RS61827B1

RS61827B1 - Farmaceutska kompozicija, postupci za lečenje i njihova primena

Info

Publication number: RS61827B1
Application number: RS20210582A
Authority: RS
Inventors: Uli Broedl; Eynatten Maximilian Von; Odd-Erik Johansen; Thomas Klein; Gerd Luippold
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-03
Publication date: 2021-06-30
Also published as: CN106692126A; DK2729151T3; AR087729A1; US20130035298A1; WO2013007557A1; US20220096505A1; ES2871904T3; CY1124307T1; HRP20210978T1; AU2012283229A1; PT2729151T; CA2837787A1; MX2014000010A; US20230405032A1; US20200268777A1; US20180214468A1; EP3854404A1; EP2729151A1; JP2016121156A; KR20140041697A

Description

Oblast Tehnike

Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor za primenu u postupku za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje bubrežne hiperfiltrativne povrede kod pacijenta sa dijagnozom dijabetes melitusa tipa 1. Dalje, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za primenu u postupku za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje bubrežne hiperfiltracije kod pacijenta sa dijagnozom dijabetes melitusa tipa 1.

Stanje Tehnike

Bubrezi su organi u obliku pasulja, smešteni blizu sredine leđa. Unutar svakog bubrega oko milion sitnih struktura nazvanih nefroni filtrira krv. Uklanjaju otpadne proizvode i suvišnu vodu koja postaje urin. Oštećenje nefrona predstavlja jedan oblik bolesti bubrega. Ova oštećenja mogu bubrezima onemogućiti uklanjanje otpada. Neka oštečenja, npr. oštećenja vezana za hiperfiltraciju mogu se javljati polako tokom godina, u po četku često bez očiglednih simptoma.

„Hiperfiltrativna hipoteza“ podrazumeva da višak potražnje za ograničenom bubrežnom rezervom proizvodi adaptivne i na kraju patološke promene u bubregu koje konačno dovode do „iscrpljivanja nefrona“. Na nivou jednog nefrona pretpostavlja se da je hiperfiltracija rana karika u lancu događaja koji vode od intraglomerularne hipertenzije do albuminurije i, posledično, do smanjenja stope glomerularne filtracije (GFR). Na osnovu ove hipoteze, takav nalaz stoga predstavlja rizik za naknadnu povredu bubrega i mogao bi se klasifikovati kao rana manifestacija oštećenja bubrega koja se često naziva hiperfiltrativnom fazom. Takva hiperfiltracija bubrega može dovesti do ranih glomerularnih lezija i do mikroalbuminurije, koja sama po sebi može dovesti do makroalbuminurije i do završne faze bubrežne bolesti.

Uticaj hiperfiltracije na opadanje bubrežne funkcije najtemeljitije je procenjen kod primalaca i davalaca transplantata bubrega, kao i kod pacijenata neinfektromizovanih zbog stečene bubrežne bolesti, ali i kod pacijenata sa dijabetes melitusom (Magee et al. Diabetologia 2009; 52: 691–697). U teoriji, svako smanjenje funkcionalnog broja nefrona dovešće do adaptivne glomerularne hipertenzije i hiperfiltracije bilo genetski, hirurški ili stečenom bubrežnom bolešću. Štaviše, pokazalo se da se hiperfiltracija javlja u određenim patofiziološkim uslovima čak i kada je bubrežna masa netaknuta, npr. kod dijabetesa.

Zbog toga postoji medicinska potreba za postupcima, lekovima i farmaceutskim kompozicijama sa dobrom efikasnošću u pogledu bubrežne hiperfiltrativne povrede.

Vallon et al., Journal of the American Society of Nephrology, vol.10, br.12, 1999, stranice 2569-2576, opisati glomerularnu hiperfiltraciju kod eksperimentalnog dijabetes melitusa i ulogu tubularne reabsorpcije. Da bi se ispitala uloga Na+ / glukoze kotransportera u povećanoj tubularnoj reapsorpciji, smanjenoj koncentraciji elektrolita u ranoj distalnoj tubularnoj tečnosti i glomerularnoj hiperfiltraciji kod pacova, u rani proksimalni tubul je nanet florizin, inhibitor kotransporta Na+ / glukoze kontrolnih pacova i pacova sa eksperimentalnim dijabetesom izazvanim streptozotocinom.

WO 2008/055940 A2 se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže SGLT2 inhibitor i antidijabetički agens odabran iz grupe kako je navedeno.

Yao et al., J. Med. Chem.2011, 54, 166-178 opisuje otkriće novih derivata N-beta-D-ksilozilindola kao SGLT2 inhibitore za lečenje hiperglikemije kod dijabetesa.

Kratak opis pronalaska

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za primenu u postupku za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje bubrežne hiperfiltrativne povrede kod pacijenta sa dijagnozom dijabetes melitusa tipa 1 kome je to potrebno.

U jednom aspektu, pacijent je pojedinac kome je dijagnostikovano ili pokazuje jedno ili više sledećih stanja:

(a) dijabetes melitus;

(b) urođena ili stečena opstruktivna uro / nefropatija;

(c) progresivna hronična bolest bubrega (CKD);

(d) akutna bubrežna insuficijencija (ARF);

(e) primaoci bubrežne transplantacije;

(f) donatori za transplantaciju bubrega; ili

(g) jednostrani totalni ili delimični nefrektomizirani pacijenti.

U jednom aspektu, pacijent ima GFR jednak ili veći od 125 mL/min/1.73 m<2>. U drugom aspektu, pacijent ima GFR jednak ili veći od 140 mL/min/1.73 m<2>.

U jednom aspektu, pacijent:

(1) je pojedinac kome je dijagnostikovno jedan ili više stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine, gojaznosti, visceralne gojaznosti i abdominalne gojaznosti; ili

(2) je pojedinac koji pokazuje jedan, dva ili više sledećih stanja:

(a) koncentracija glukoze u krvi ili glukoze u serumu natašte veća od 100 mg/dL, naročito veća od 125 mg/dL;

(b) glukoza u plazmi nakon obroka jednaka ili veća od 140 mg/dL;

(c) vrednost HbA1c jednaka ili veća od 6.0%, posebno jednaka ili veća od 6.5%, posebno jednaka ili veća od 8.0%; ili

(3) je pojedinac u kome su prisutni jedan, dva, tri ili više sledećih stanja:

(a) gojaznost, visceralna gojaznost i / ili abdominalna gojaznost,

(b) nivo triglicerida u krvi 150 mg/dL,

(c) nivo HDL-holesterola u krvi <40 mg/dL kod žena i <50 mg/dL kod muškaraca, (d) sistolni krvni pritisak 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak 85 mm Hg, (e) nivo glukoze u krvi natašte 100 mg/dL; ili

(4) je osoba sa morbidnom gojaznošću.

U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži SGLT-2 inhibitor u opsegu od oko 10 mg do 25 mg. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži 10 mg ili 25 mg SGLT-2 inhibitora.

U daljem izvođenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za primenu u postupku za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje bubrežne hiperfiltrativne povrede kod pacijenta sa dijagnozom dijabetes melitusa tipa 1.

(a) dijabetes melitus;

(b) urođena ili stečena opstruktivna uro / nefropatija;

(c) progresivna hronična bolest bubrega (CKD);

(d) akutna bubrežna insuficijencija (ARF);

(e) primaoci bubrežne transplantacije;

(f) donatori za transplantaciju bubrega; ili

(g) jednostrani totalni ili delimični nefrektomizirani pacijenti.

U jednom aspektu, pacijent:

(2) je pojedinac koji pokazuje jedan, dva ili više sledećih stanja:

(b) glukoza u plazmi nakon obroka jednaka ili veća od 140 mg/dL;

(c) vrednost HbA1c jednaka ili veća od 6.0%, posebno jednaka ili veća od 6.5%, posebno jednaka ili veća od 8.0%;

(3) je pojedinac u kome su prisutni jedan, dva, tri ili više sledećih stanja:

(a) gojaznost, visceralna gojaznost i / ili abdominalna gojaznost,

(b) nivo triglicerida u krvi 150 mg/dL,

(4) je osoba sa morbidnom gojaznošću.

U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži SGLT-2 inhibitor u opsegu od oko 10 mg do 25 mg. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži 10 mg ili 25 mg SGLT-2 inhibitor.

Definicije

Izraz "aktivni sastojak" farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku označava SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku. "Aktivni sastojak" se ovde takođe naziva i "aktivna supstanca“.

Izraz "hiperfiltracija" je definisan kao povišenje brzine filtracije bubrežnih glomerula. U jednom aspektu, hiperfiltracija je definisana kao brzina filtracije celog bubrega jednaka ili veća od 125 ml/min/1.73 m<2>, posebno jednaka ili veća od 140 ml/min/1.73 m<2>, mereno upotrebom dole opisanog postupka. Hiperfiltracija se takođe može definisati kao povezana sa apsolutnim GFR većim do 90. ili 95. procenata u ispitivanoj populaciji nakon prilagođavanja pola, starosti, težine, visine i upotrebe ACE inhibitora ili ARB (videti Melsom et al. Diabetes Care 2011; DOI: 10.2337/dc11-0235).

Izraz "brzina glomerularne filtracije (GFR)" je definisan kao zapremina tečnosti koja se filtrira iz bubrežnih (renalnih) glomerularnih kapilara u Bowman-ovu kapsulu po jedinici vremena. To je indikativno za ukupnu funkciju bubrega. Brzina glomerularne filtracije (GFR) može se izračunati merenjem bilo koje hemikalije koja ima stabilan nivo u krvi, i koja se slobodno filtrira ali ni reapsorbovanjem niti lučenjem od strane bubrega. Stoga je izmerena brzina količina supstance u urinu koja potiče iz izračunave zapremine krvi. GFR se obično beleži u jedinicama zapremina po vremenu, npr., mililitri po minuti i formula u nastavku se može iskoristiti:

GFR = (Koncentracija Urina X Zapremina Urina) / Koncentracija Plazme

GFR se može odrediti ubrizgavanjem inulina u plazmu. Budući da se inulin niti reapsorbuje niti luči od strane bubrega nakon glomerularne filtracije, njegova brzina izlučivanja je direktno proporcionalna brzini filtracije vode i rastvorenih supstanci kroz glomerularni filter. Normalna vrednost je: GFR = 90-125 mL/min/1.73 m<2>, naročito GFR = 100-125 mL/min/1.73 m<2>.

Ostali principi za određivanje GFR uključuju merenje 51Cr-EDTA, [125I]iotalamata ili ioheksola.

"Procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR)" definisana je kao izvedena prilikom skrininga iz vrednosti serumskog kreatinina na osnovu, na primer, jednačine Hronične Bubrežne Epidemiološke Saradnje (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)), Cockcroft-Gault-ove formule ili Modifikovanja Dijete kod Bubrežne Bolesti (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)) formule, koje su sve poznate u tehnici.

Subjekti sa normalnom bubrežnom funkcijom su definisani kao eGFR 90 ml/min. Subjekti sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije kako je definisano eGFR 60 i < 90 ml/min).

Subjekti sa umerenim oštećenjem kako je definisano kao eGFR 30 i < 60 ml/min). Subjekti sa teškim oštećenjem kako je definisano kao eGFR 15 i < 30 ml/min.

Izraz “povreda bubrežne hiperfiltracije” je definisan kao manifestacija bubrežnog oštećenja izazvanog pretežno bubrežnom hiperfiltracijom, koja je često rana karika u lancu događaja do daljeg oštećenja bubrega, priznajući da hiperfiltracija često deluje zajedno sa drugim faktorima rizika od hronične bubrežne bolesti u patogenezi bubrežne povrede.

Izraz " indeks telesne mase " ili "BMI" ljudskog pacijenta definiše se kao težina u kilogramima podeljena kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinice kg/m².

Izraz "prekomerna težina" je definisan kao stanje u kojem odrasla osoba evropskog porekla ima BMI veći od ili 25 kg/m² i manji od 30 kg/m². Kod ispitanika azijskog porekla izraz "prekomerna težina" je definisan kao stanje u kojem odrasla osoba ima BMI veći od ili 23 kg/m², a manji od 25 kg/m². Izrazi „prekomerna telesna težina“ i „pre-gojazni“ koriste se naizmenično.

Izraz "gojaznost" je definisan kao stanje u kojem odrasla osoba evropskog porekla ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema definiciji SZO, pojam gojaznosti može se kategorisati na sledeći način: izraz "gojaznost I klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 30 kg/m², ali niži od 35 kg/m²; izraz "gojaznost klase II" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 35 kg/m², ali niži od 40 kg/m²; izraz "gojaznost III klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 40 kg/m². Kod ispitanika azijskog porekla izraz "gojaznost" je definisan kao stanje u kojem odrasla osoba ima BMI jednak ili veći od 25 kg/m². Gojaznost kod Azijata može se dalje kategorisati na sledeći način: izraz "gojaznost I klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 25 kg/m², ali niži od 30 kg/m²; izraz "gojaznost klase II" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 30 kg/m².

Izraz "visceralna gojaznost" je definisan kao stanje u kome se meri odnos struka i kukova veći ili jednak 1.0 kod muškaraca i 0.8 kod žena. Definiše rizik za rezistenciju na insulin i razvoj pred-dijabetesa.

Izraz "abdominalna gojaznost" je obično definisan kao stanje u kome je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca i > 35 inča ili 94 cm kod žena (za uobičajeni raspon populacije, videti na primer “Joint scientific statement (IDF, NHLBI, AHA, WHO, IAS, IASO). Circulation 2009; 120:1640-1645“). Što se tiče japanske nacionalnosti ili japanskih pacijenata, abdominalna gojaznost se može definisati kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena (videti npr. Istražni odbor za dijagnozu metaboličkog sindroma u Japanu).

Izraz "morbidna gojaznost" je ovde definisan kao stanje u kojem pojedinac evropskog porekla ima BMI > 40 ili BMI > 35 i komorbiditet poput dijabetes melitusa ili hipertenzije (videti Svetska Zdravstvena Organizacija. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation. World Health Organ Tech Rep Ser.2000; 894: i– xii, 1–253).

Izraz "euglikemija" je definisan kao stanje u kojem ispitanik ima koncentraciju glukoze u krvi natašte u normalnom opsegu, veću od 70 mg/dl (3,89 mmol/L) i manju od 100 mg/dL (5.6 mmoI/L) , i 2h koncentracije glukoze nakon obroka manje od 140 mg/dl. Reč "natešte“ ima uobičajeno značenje kao medicinski izraz.

Izraz "hiperglikemija" je definisan kao stanje u kojem ispitanik ima koncentraciju glukoze u krvi natašte iznad normalnog opsega, veću od 100 mg/dl (5.6 mmoI/L). Reč "post" ima uobičajeno značenje kao medicinski izraz.

Izraz "hipoglikemija" je definisan kao stanje u kojem ispitanik ima koncentraciju glukoze u krvi ispod normalnog opsega, posebno ispod 70 mg/dL (3.89 mmol/L).

Izraz "postprandialna hiperglikemija" je definisan kao stanje u kojem ispitanik ima 2 sata koncentracije glukoze u krvi ili glukoze u serumu nakon obroka veću od 200 mg/dL (11.11 mmol/L).

Izraz "oštećena glukoza u krvi natašte" ili "IFG" je definisan kao stanje u kojem ispitanik ima koncentraciju glukoze u krvi natašte ili koncentraciju glukoze u serumu natašte u opsegu od 100 do 125 mg/dl (tj. od 5.6 do 6.9 mmol/l. Osoba sa "normalnom glukozom natašte" ima koncentraciju glukoze natašte manju od 100 mg/dl, odnosno manju od 5.6 mmol/l.

Izraz "oštećena tolerancija glukoze" ili "IGT" je definisan kao stanje u kojem ispitanik ima 2 sata koncentracije glukoze u krvi ili glukozi u serumu nakon obroka veću od 140 mg/dI (7.78 mmol/L) i manje od 200 mg/dl (11,11 mmol/L). Nenormalna tolerancija glukoze, tj.2 sata koncentracije glukoze u krvi nakon obroka ili koncentracije glukoze u serumu mogu se meriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dL plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon posta. Subjekat sa "normalnom tolerancijom glukoze“ ima koncentraciju glukoze u krvi ili serumsku glukozu koja je manja od 2 sata nakon obroka 140 mg/dI (7.78 mmol/L).

Izraz "hiperinsulinemija" je definisan kao stanje u kojem osoba sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima koncentraciju insulina u serumu ili postprandialu iznad ili iznad normalnih, vitke osoba bez insulinske rezistencije, koje imaju odnos struka prema kukovima < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).

Izrazi "senzibilizacija za insulin", "poboljšanje insulinske rezistencije" ili "snižavanje insulinske rezistencije" su sinonimi i koriste se naizmenično.

Izraz "insulinska rezistencija" je definisan kao stanje u kojem su potrebni cirkulišući nivoi insulina koji prelaze normalni odgovor na opterećenje glukozom da bi se održalo euglikemijsko stanje (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Postupak određivanja insulinske rezistencije je test euglikemijsko-hiperinsulinemijske stezaljke. Odnos insulina i glukoze određuje se u okviru kombinovane tehnike infuzije insulina i glukoze. Otkriveno je da postoji insulinska rezistencija ako je apsorpcija glukoze ispod 25. procenata istražene populacije u pozadini (definicija SZO). Prilično manje mukotrpni od testa stezaljke su takozvani minimalni modeli u kojima se tokom intravenskog testa tolerancije na glukozu koncentracije insulina i glukoze u krvi mere u određenim vremenskim intervalima i iz njih se izračunava insulinska rezistencija. Ovim postupkom nije moguće razlikovati hepatičnu i perifernu rezistenciju na insulin.

Dalje, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta sa insulinskom rezistencijom na terapiju, osetljivost na insulin i hiperinsulinemija mogu se kvantifikovati procenom „ocene modela homeostaze na insulinsku rezistenciju (HOMA-IR)“, pouzdanog pokazatelja insulinske rezistencije (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Dalje se upućuju na metode za određivanje HOMA-indeksa za osetljivost na insulin (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i na studiju euglikemijske stezaljke. Pored toga, nivoi adiponektina u plazmi mogu se nadgledati kao potencijalni surogat osetljivosti na insulin. Procena insulinske rezistencije pomoću modela procene homeostaze (HOMA) -IR izračunava se pomoću formule (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [insulina u serumu natašte (µU/mL)] x [glukoza u plazmi natašte (mmol/L)/22.5]

Po pravilu se u svakodnevnoj kliničkoj praksi koriste drugi parametri za procenu rezistencije na insulin. Poželjno je da se koristi koncentracija triglicerida kod pacijenta, na primer, pošto povećani nivoi triglicerida značajno koreliraju sa prisustvom insulinske rezistencije.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji su rezistentni na insulin. Tipičan pacijent sa insulinskom rezistencijom obično ima prekomernu težinu ili gojaznost. Ako se može otkriti insulinska rezistencija, ovo je posebno jak pokazatelj prisustva pre-dijabetesa. Stoga može biti da je čoveku potrebno 2-3 puta više insulina da bi se održala homoeostaza glukoze nego zdravoj osobi, a da to ne rezultira kliničkim simptomima.

Metode za ispitivanje funkcije beta-ćelija pankreasa slične su gore navedenim u pogledu osetljivosti na insulin, hiperinsulinemije ili insulinske rezistencije: Poboljšanje funkcije betaćelija može se meriti, na primer, određivanjem HOMA-indeksa za beta-ćelije funkciju (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosom netaknutog proinsulina prema insulinu (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), sekrecija insulina / C-peptida nakon oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa tolerancije na obrok, ili primenom studije hiperglikemijske stezaljke i / ili minimalnog modeliranja nakon često uzorkovanog testa tolerancije glukoze na glukozu (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

Izraz "pre-dijabetes" je stanje u kojem je pojedinac predodređen za razvoj dijabetesa tipa 2. Pre-dijabetes proširuje definiciju oštećene tolerancije na glukozu tako da uključuje osobe sa glukozom u krvi natašte u visokim granicama normale 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al.

Diabetes 2003; 52:1475-1484) i hiperinsulinemija natašte (povišena koncentracija insulina u plazmi). Naučna i medicinska osnova za prepoznavanje pre-dijabetesa kao ozbiljne opasnosti po zdravlje izložena je u Izjavi o položaju pod naslovom "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" zajednički izdali Američko udruženje za dijabetes i Nacionalni institut za dijabetes i digestivne i bubrežne bolesti (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Pojedinci koji će verovatno imati insulinsku rezistenciju su oni koji imaju dva ili više sledećih atributa: 1) prekomernu težinu ili gojaznost, 2) visok krvni pritisak, 3) hiperlipidemiju, 4) jednog ili više rođaka 1. stepena sa dijagnozom IGT ili IFG ili dijabetes tipa 2. Otpornost na insulin može se potvrditi kod ovih osoba izračunavanjem HOMA-IR rezultata. U svrhu ovog pronalaska, insulinska rezistencija je definisana kao kliničko stanje u kojem pojedinac ima HOMA-IR skor > 4.0 ili HOMA-IR skor iznad gornje granice normale kako je definisano za laboratoriju koja vrši testove glukoze i insulina , ili vrednosti iznad 75 procenata referentne populacije.

Izraz "dijabetes tipa 2" je definisan kao stanje u kojem ispitanik natašte (tj., nema kalorijski unos tokom 8 sati) koncentraciju glukoze u krvi ili koncentracije glukoze u serumu veću od 125 mg/dL (6.94 mmol/L), kada se meri u najmanje dve nezavisne prilike. Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardni postupak u rutinskoj medicinskoj analizi. Dijabetes tipa 2 je takođe definisan kao stanje u kojem ispitanik ima HbA1c jednak ili veći od 6.5 %, dvosatne glukoze u plazmi koja je jednaka ili veća od 200 g/dL (11.1 mmol/L) tokom oralne tolerancije glukoze test (OGTT) ili slučajna koncentracija glukoze jednaka ili veća od 200 mg/dL (11.1 mmol/L) u vezi sa klasičnim simptomima hiperglikemije ili hiperglikemijske krize. U odsustvu nejednake hiperglikemije, kao i kod većine dijagnostičkih testova, treba ponoviti dijagnostički nalaz dijabetesa da bi se isključila laboratorijska greška. Procena HbA1c treba da se izvrši primenom metode koja je sertifikovana od strane Nacionalnog programa za standardizaciju glikohemoglobina (NGSP) i koja je standardizovana ili može da se prati referentnim testom za kontrolu dijabetesa i komplikacije (DCCT). Ako se izvrši OGTT, nivo šećera u krvi dijabetičara biće viši od 200 mg glukoze po dL (11,1 mmol/l) plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se daje oralno pacijentu koji se testira nakon aminimuna od 8 sati, tipično posle 10-12 sati, natašte, a nivo šećera u krvi beleži se neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata posle uzimajući ga. U zdravog subjekta, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze biće između 60 i 110 mg po dL

1

plazme, manje od 200 mg po dL 1 sat nakon uzimanja glukoze i manje od 140 mg po dL nakon 2 sata. Ako je nakon 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, to se smatra abnormalnom tolerancijom glukoze.

Izraz "kasni stadijum dijabetes melitusa" uključuje pacijente sa dugotrajnim dijabetesom, sekundarnim otkazivanjem lekova, indikacijom za terapiju insulinom i potencijalnom progresijom do mikro- i makrovaskularnih komplikacija, npr. dijabetička nefropatija ili koronarna bolest srca (CHD).

Izraz "dijabetes tipa 1" je definisan kao stanje u kojem subjekat ima, u prisustvu autoimunosti prema beta-ćeliji pankreasa (tj., otkrivanje autoantitela cirkulišućih ostrvskih ćelija [„dijabetes melitus tipa 1A“], tj., najmanje jedno od : GAD65 [dekarboksilaza glutaminske kiseline-65], ICA [citoplazma ćelija ostrvca], IA-2 [intracitoplazmatski domen proteina sličnog tirozin-fosfatazi IA-2], ZnT8 [transporter cinka-8] ili anti-insulin; drugi znaci automatizma bez prisustva tipičnih autoantitela u cirkulaciji [dijabetes tipa 1B], tj., otkriveni biopsijom pankreasa ili slikanjem), koncentracija glukoze u krvi ili serumske glukoze u krvi natašte (tj., bez kalorijskog unosa 8 sati) veća od 125 mg/dL (6,94 mmol/L). Dijabetes tipa 1 je takođe definisan kao stanje u kojem ispitanik ima, u prisustvu autoimunosti prema betaćeliji pankreasa, HbA1c jednak ili veći od 6.5%, dvosatne glukoze u plazmi koja je jednaka ili veća od 200 g/dL (11,1 mmol/L) tokom oralnog testa tolerancije na glukozu (OGTT) ili slučajne glukoze jednake ili veće od 200 mg/dL (11,1 mmol/L) u vezi sa klasičnim simptomima hiperglikemije ili hiperglikemijske krize. U odsustvu neegzivalne hiperglikemije, kao i kod većine dijagnostičkih testova, dijagnostički nalaz dijabetesa treba ponoviti da bi se isključila laboratorijska greška. Merenje vrednosti glukoze u krvi standardna je procedura u rutinskoj medicinskoj analizi. Procena HbA1c treba da se izvrši primenom metode koja je sertifikovana od strane Nacionalnog programa za standardizaciju glikohemoglobina (NGSP) i koja je standardizovana ili može da se prati do referentne tačke za ispitivanje dijabetesa i komplikacija test. Ako se izvrši OGTT, nivo šećera u krvi dijabetičara biće viši od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak, u prisustvo autoimunosti prema beta ćeliji pankreasa. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se daje oralno pacijentu koji se testira nakon najmanje 8 sati posta, obično 10-12 sati posta, a nivo šećera u krvi beleži se neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Tipično je prisutna genetska predispozicija (npr. HLA, INS VNTR i PTPN22), ali to nije uvek slučaj.

Izraz "MODY" („dijabetes kod mladih koji počinje sa zrelošću“) opisuje monogenski oblik dijabetesa koji je, prema uticaju gena, podeljen na MODY varijante, npr., MODY 1,2.3.4 itd.

Izraz “LADA” (“latentni autoimuni dijabetes kod odraslih”) se odnosi na pacijente koji imaju kliničku dijagnozu dijabetesa tipa 2, ali za koje se utvrdi da imaju autoimunost prema beta ćeliji pankreasa.

Izraz "HbA1c" se odnosi na proizvod neenzimatske glikacije lanca hemoglobina B. Njegovo određivanje je dobro poznato stručnjaku. U praćenju lečenja dijabetes melitusa, vrednost HbA1c je od izuzetne važnosti. Kako njegova proizvodnja u osnovi zavisi od nivoa šećera u krvi i života eritrocita, HbA1c u smislu „memorije šećera u krvi“ odražava prosečne nivoe šećera u krvi u prethodne 4-6 nedelja. Pacijenti sa dijabetesom čija se vrednost HbA1c konstantno dobro prilagođava intenzivnim lečenjem dijabetesa (tj. < 6.5 % ukupnog hemoglobina u uzorku), značajno su bolje zaštićeni od dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, metformin sam postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetičara reda 1.0 – 1.5 %. Ovo smanjenje vrednosti HbA1C nije dovoljno kod svih dijabetičara da bi se postigao željeni opseg cilja < 6.5 % i poželjno < 6 % HbA1c.

Izraz " nedovoljna glikemijska kontrola" ilir "neadekvatna glikemijska kontrola" pod obimom predmetnog pronalaska podrazumeva se stanje kod kojeg pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5 %, posebno iznad 7.0 %, još poželjnije iznad 7.5 %, posebno iznad 8 %.

“Metabolički sindrom”, takođe nazvan „sindrom X“ (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan „dismetabolički sindrom“ je sindromski kompleks čija je kardinalna karakteristika insulinska rezistencija (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Prema ATP III/NCEP smernicama (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma vrši se kada su prisutna tri ili više od sledećih faktora rizika:

1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili s obzirom na japansku nacionalnost ili japanske pacijente definisane kao opseg struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena; ili na neki drugi način specifičan za populaciju;

2. Trigliceridi: 150 mg/dL

3. HDL-holesterol < 40 mg/dL kod muškarca i <50 kod žene

4. Krvni pritisak 130/85 mm Hg (SBP 130 ili DBP 85)

5. Glukoza u krvi natašte 100 mg/dL

Definicije NCEP su potvrđene (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi takođe se mogu odrediti standardnim metodama u medicinskoj analizi i opisani su na primer u Thomas L (Urednik): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

Prema uobičajenoj definiciji, hipertenzija se dijagnostikuje ako sistolni krvni pritisak (SBP) pređe vrednost od 140 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak (DBP) pređe vrednost od 90 mm Hg. Ako pacijent pati od manifestnog dijabetesa, trenutno se preporučuje da se sistolni krvni pritisak smanji na nivo ispod 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak spusti na ispod 80 mm Hg.

Definicije NODAT (dijabetes koji se javlja nakon transplantacije) i PTMS (metabolički sindrom nakon transplantacije) blisko prate definicije dijagnostičkih kriterijuma za dijabetes tipa 2 Američkog udruženja za dijabetes i Međunarodne federacije za dijabetes (IDF) i Američkog udruženja za srce / Nacionalni institut za srce, pluća i krv, za metabolički sindrom. NODAT i / ili PTMS povezani su sa povećanim rizikom od mikro i makrovaskularnih bolesti i događaja, odbacivanja transplantata, infekcije i smrti. Brojni prediktori su identifikovani kao potencijalni faktori rizika povezani sa NODAT i / ili PTMS, uključujući višu starost kod transplantacije, muški pol, indeks telesne mase pre transplantacije, dijabetes pred transplantaciju i imunosupresiju.

Izraz " gestacijski dijabetes" (dijabetes u trudnoći) označava oblik dijabetesa koji se razvija tokom trudnoće i obično prestaje odmah nakon porođaja. Gestacijski dijabetes dijagnostikuje se skrining testom koji se često izvodi između 24. i 28. nedelje trudnoće, ali bi se mogao sprovesti bilo kada tokom trudnoće, posebno ako je dijagnostikovan prethodni gestacijski dijabetes. Obično je to jednostavan test u kome se meri nivo šećera u krvi, npr. Jedan sat nakon primene 50 g rastvora glukoze. Ako je ovaj nivo od 1 h iznad 140 mg/dl, sumnja se na gestacijski dijabetes. Konačnu potvrdu može se dobiti standardnim testom tolerancije glukoze, na primer sa 75 g glukoze; koji takođe služe kao dijagnostički test u odsustvu izazova od 50 g.

Izraz "hiperurilemija" označava stanje visokog nivoa ukupnog urata u serumu. U ljudskoj krvi, koncentracije mokraćne kiseline između 3.6 mg/dL (oko 214 µmol/L) i 8.3 mg/dL (oko 494 µmol/L) smatraju se normalnim od strane Američkog Lekarskog udruženja. Visok nivo ukupnog urata u serumu ili hiperuricemija često su povezani sa nekoliko bolesti. Na primer, visoki nivoi ukupnog urata u serumu mogu dovesti do vrste artritisa u zglobovima koji su oboleli od gihta. Giht je stanje stvoreno nakupljanjem kristala mononatrijum-urata ili mokraćne kiseline na zglobnoj hrskavici zglobova, tetiva i okolnih tkiva zbog povišenih koncentracija ukupnih nivoa urata u krvotoku. Nakupljanje urata ili mokraćne kiseline na ovim

1

tkivima izaziva inflamatornu reakciju tih tkiva. Nivoi zasićenja mokraćne kiseline u urinu mogu rezultirati stvaranjem bubrežnih kamenaca kada mokraćna kiselina ili urati kristališu u bubregu. Pored toga, visoki nivoi ukupnog urata u serumu često su povezani sa takozvanim metaboličkim sindromom, uključujući kardiovaskularne bolesti i hipertenziju.

Izraz "SGLT2 inhibitor" u obimu predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja, posebno na derivate glukopiranozil, odn., na jedinjenja koja imaju glukopiranozil ostatak, koja pokazuju inhibitorni efekat na natrijum-glukozni transporter 2 (SGLT2), naročito na humani SGLT2 (hSGLT2). Inhibitorni efekat na hSGLT2 izmeren kao IC50 je poželjno ispod 1000 nM, još poželjnije ispod 100 nM, najpoželjnije ispod 50 nM. Inhibitorni efekat na hSGLT2 može se odrediti postupcima poznatim u literaturi, posebno onim koji su opisani u prijavi WO 2005/092877 ili WO 2007/093610 (stranice 23/24). Izraz "SGLT2 inhibitor" takođe obuhvata sve njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate, uključujući odgovarajuće kristalne oblike.

Izrazi "lečenje" i "koji leči" obuhvataju terapeutsko lečenje pacijenata koji su već razvili navedeno stanje, posebno u manifestnom obliku. Terapeutsko lečenje može biti simptomatsko lečenje u cilju ublažavanja simptoma specifične indikacije ili uzročnog lečenja kako bi se preokrenuli ili delimično preokrenuli uslovi indikacije ili zaustavio ili usporio napredovanje bolesti. Prema tome, kompozicije i postupci predmetnog pronalaska mogu se koristiti, na primer, kao terapeutsko lečenje tokom određenog vremenskog perioda, kao i za hroničnu terapiju.

Izrazi "profilaktičko lečenje", "prevenciono lečenje" i "koji sprečava" se koriste naizmenično i obuhvataju lečenje pacijenata sa rizikom da razviju prethodno pomenuto stanje, čime se smanjuje navedeni rizik.

Izraz "tableta" obuhvata tablete bez obloge i tablete sa jednom ili više obloga. Dalje, izraz "tableta" obuhvata tablete koje imaju jedan, dva, tri ili čak više slojeva i presvučene tablete, pri čemu svaka od prethodno pomenutih vrsta tableta može biti bez ili sa jednim ili više obloga. Izraz "tableta" takođe uključuje mini, topljene, žvakaće, šumeće i oralno raspadajuće tablete.

Izrazi "farmakopea" i "farmakopeje" odnose se na standardne farmakopeje kao što su „USP 31 – NF 26 do drugog dodatka“ (United States Pharmacopeial Convention) ili „Evropska farmakopeja 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).

Kratak Opis Slika

Slika 1 prikazuje rentgenski difraktogram u prahu kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9). Slika 2 prikazuje termoanalizu i određivanje tačke topljenja putem DSC kristalnog oblika (I9.X) jedinjenja (I.9).

Detaljan Opis

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje hiperfiltrativne povrede bubrega kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 1. Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje bubrežne hiperfiltracije kod pacijenta sa dijagnozom dijabetes melitusa tipa 1. Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska sadrže SGLT-2 inhibitor 1-hloro-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen.

SGLT2 inhibitori predstavljaju novu klasu agenasa koji se razvijaju za lečenje ili poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Derivati benzena supstituisani glukopiranozilom su u stanju tehnike opisani kao SGLT2 inhibitori, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Derivati benzena supstituisani glukopiranozilom su predloženi kao induktori urinarnih šećernih izlučivanje i kao lekovi za lečenje dijabetesa.

Bubrežna filtracija i ponovno uzimanje glukoze doprinosi, između ostalih mehanizama, ravnotežnoj koncentraciji glukoze u plazmi i stoga može poslužiti kao antidijabetička meta. Ponovno uzimanje filtrirane glukoze preko epitelnih ćelija bubrega odvija se preko natrijum zavisnih kotransportera glukoze (SGLT) koji se nalaze u graničnim četkastim membranama u tubulima duž gradijenta natrijuma. Postoje najmanje 3 izooblika SGLT koja se razlikuju u svom ekspresijskom obrascu, kao i u fizičko-hemijskim svojstvima. SGLT2 se gotovo isključivo eksprimira u bubrezima, dok se SGLT1 dodatno eksprimira u drugim tkivima poput creva, debelog creva, skeletnog i srčanog mišića. Utvrđeno je da je SGLT3 senzor glukoze u intersticijskim ćelijama creva bez ikakve transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali još uvek neokarakterisani geni mogu dodatno doprineti ponovnom unosu bubrežne glukoze. Pod normoglikemijom, glukoza se u potpunosti resorbuje SGLT u bubrezima, dok je kapacitet ponovnog uzimanja bubrega zasićen pri koncentraciji glukoze većoj od 10 mM, što rezultira glukozurijom („dijabetes melitus“). Ova granična koncentracija se može smanjiti inhibicijom SGLT2. U eksperimentima sa SGLT inhibitorom florizinom pokazalo se da će

1

inhibicija SGLT delimično inhibirati ponovno preuzimanje glukoze iz glomerularnog filtrata u krv što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i do glukozurije.

U jednom aspektu, pacijent u kontekstu predmetnog pronalaska je pojedinac koji pokazuje bubrežnu hiperfiltraciju ili je u riziku od razvoja bubrežne hiperfiltracije. Takav pacijent je pojedinac kome je dijagnostikovan ili pokazuje dijabetes melitus tipa 1 (videti na primer Melsom et al. Diabetes Care 2011; DOI: 10.2337/dc11-0235). Takav pacijent je na primer pojedinac kome je dijagnostikovan ili pokazuje dijabetes melitus tipa 1, MODY, LADA, predijabetes, morbidnu gojaznost, urođenu ili stečenu opstruktivnu uro/nefropatiju, progresivnu hroničnu bolest bubrega (CKD) i / ili akutnu bubrežnu insuficijenciju (ARF). Takav pacijent je takođe na primer primalac bubrežne transplantacije, davalac transplantacije bubrega ili jednostrani totalni ili delimični nefrektomizirani pacijent.

U drugom aspektu, pacijent u kontekstu predmetnog pronalaska je pojedinac sa brzinom glomerularne filtracije (GFR) jednakom ili većom od 125 ml/min / 1.73 m<2>. U daljem aspektu, pacijent u kontekstu predmetnog pronalaska je pojedinac koji ima GFR jednak ili veći od 140 ml/min / 1.73 m<2>. GFR pojedinca se meri postupkom poznatim u tehnici ili kako je ovde opisano.

U jednom aspektu, pacijent:

(1) je pojedinac kome je dijagnostikovan jedan ili više uslova izabranih iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine, gojaznosti, visceralne gojaznosti i abdominalne gojaznosti; ili

(2) je pojedinac koji pokazuje jedan, dva ili više sledećih stanja:

(a) koncentracija glukoze u krvi natašte ili koncentracija glukoze u serumu veća od 100 mg/dL, naročito veće od 125 mg/dL;

(b) glukoza u plazmi nakon obroka jednaka ili veća od 140 mg/dL;

(c) vrednost HbA1c jednaka ili veća od 6.0%, posebno jednaka ili veća od 6.5%, posebno jednaka ili veća od 8.0 %;

(3) je pojedinac u kome su prisutni jedan, dva, tri ili više sledećih uslova:

(a) gojaznost, visceralna gojaznost i / ili abdominalna gojaznost,

(b) triglicerida u krvi 150 mg/dL,

(c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dL kod žena i < 50 mg/dL kod muškaraca,

(d) sistolni krvni pritisak 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak 85 mm Hg, (e) nivo glukoze u krvi natašte 100 mg/dL; ili

(4) je individua sa morbidnom gojaznosti.

1

SGLT2 inhibitor je derivat benzena supstituisan glukopiranozilom formule (I.9)

Jedinjenje formule (I.9) i postupci njegove sinteze opisani su, na primer, u sledećim patentnim prijavama: WO 2005/092877, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2011/039107, i WO 2011/039108.

Prema ovom pronalasku, treba razumeti da definicija gore navedenog glukopiranozilsupstituisanog derivata benzena formule (I.9) takođe uključuje njegove hidrate, solvate i njegove polimorfne oblike i njegove prolekove. U pogledu jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj prijavi patenta WO 2006/117359 i WO 2011/039107. Kristalni oblik poseduje dobra svojstva rastvorljivosti koja omogućavaju dobru bioraspoloživost SGLT2 inhibitora. Dalje, kristalni oblik je fizičko-hemijski stabilan i tako obezbeđuje dobru stabilnost farmaceutskog agensa.

Poželjni kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9) može se okarakterisati rendgenskim uzorkom difrakcije praha koji sadrži vrhove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 24 (±0.1 stepen 24, pri čemu je navedeni obrazac difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD) je napravljen pomoću CuKDzračenja.

Naročito navedeni rendgenski uzorak difrakcije praha sadrži vrhove na 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 i 25.21 stepeni 24 (±0.1 stepen 24, pri čemu navedeni rendgenski uzorak difrakcije praha je napravljen pomoću CuKDzračenja.

Naročito navedeni rendgenski uzorak difrakcije praha sadrži vrhove na 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 i 25.65 stepeni 24 (±0.1 stepen 24, pri čemu je navedeni obrazac difrakcije rendgenskog zraka u prahu (XRPD) je napravljen pomoću CuKDzračenja.

1

Tačnije, kristalni oblik (I.9X) je okarakterisan sa rendgenskim obrazacem difrakcije praha, napravljen pomoću CuKDzračenja, koja obuhvata vrhove u stepenima 24 (±0.1 stepen 24 kako je sadržano u Tabeli 1.

Tabela 1: Uzorak difrakcije rentgenskog praha kristalnog oblika (I.9X) (samo pikovi sve do 30° u 24 su navedeni):

1

Još preciznije, kristalni oblik (I.9X) je okarakterisan sa rendgenskim obrazacem difrakcije praha, napravljen pomoću CuKDzračenja, koja obuhvata vrhove u stepenima 24 (±0.1 stepen 24 kao što je prikazano na Slici 1.

Dalje kristalni oblik (I.9X) je okarakterisan sa tačkom topljenja od oko 149°C ± 3°C (određen putem DSC; procenjuje se kao početna temperatura; brzina grejanja 10 K/min). Dobijena DSC kriva prikazana je na Slici 2.

Uzorci difrakcije rendgenskog zraka u prahu se beleže, u okviru predmetnog pronalaska, upotrebom STOE - STADI P-difraktometra u režimu prenosa opremljenog detektorom osetljivim na lokaciju (OED) i Cu-anode kao izvor X-zraka (CuKD zračenje, O = 1,54056 Å , 40kV, 40mA). U Tabeli 1 iznad vrednosti "24 [°]" označavaju ugao difrakcije u stepenima i vrednosti "d [Å]" označavaju navedena rastojanja u Å između rešetkastih ravni. Intenzitet prikazan na Slici 1 dat je u jedinicama cps (brojanje u sekundi).

Da bi se omogućila eksperimentalna greška, gore opisane 24 vrednosti treba smatrati tačnim do ± 0.1 stepeni 24, naročito ± 0.05 stepeni 24. To će reći, kada se procenjuje da li je dati uzorak kristala jedinjenja (I.9) kristalni oblik u skladu sa pronalaskom, 24 vrednost koja se eksperimentalno posmatra za uzorak treba smatrati identičnom sa prethodno opisanom

1

karakteristikom ako potpada unutar ± 0.1 stepen 24 karakteristične vrednosti, naročito ako potpada unutar ± 0.05 stepeni 24 karaktersitične vrednosti.

Tačka topljenja je određena sa DSC (Diferencijalna Skenirajuća Kalorimetrija (Differential Scanning Calorimetry)) koristeći DSC 821 (Mettler Toledo).

U jednom rešenju, farmaceutska kompozicija ili oblik doze prema predmetnom pronalasku sadrži jedinjenje (I.9), pri čemu je najmanje 50 težinskih % jedinjenja (I.9) u obliku njegovog kristalnog oblika (I.9X) kako je definisano ovde ranije. Poželjno je da je u navedenoj kompoziciji ili doznom obliku najmanje 80 težinskih %, poželjnije najmanje 90 težinskih % jedinjenja (I.9) u obliku njegovog kristalnog oblika (I.9X) kako je ovde prethodno definisano.

Što se tiče aktivnih farmaceutskih sastojaka, može se utvrditi da na svojstva rastvaranja farmaceutske kompozicije i oblika doziranja utiču, između ostalog, veličina i raspodela čestica odgovarajućeg aktivnog farmaceutskog sastojka.

U farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, aktivni farmaceutski sastojci imaju poželjno raspodelu veličine čestica tako da najmanje 90% odgovarajućih čestica aktivnih farmaceutskih sastojaka, s obzirom na zapreminsku raspodelu, ima veličinu čestica manju od 200 µm, odn. X90 < 200 µm.

Naročito, s obzirom na glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (I), posebno jedinjenje (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X), utvrđeno je da veličina čestica utiče na proizvodljivost, u naročito da premalene čestice lepe ili snimaju utiču na mogućnost izrade. S druge strane, prevelike čestice negativno utiču na svojstva rastvaranja farmaceutske kompozicije i oblika doziranja, a time i na bioraspoloživost. U sledećim poželjnim opsezima raspodele veličine čestica su opisani.

Stoga, u jednom aspektu, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, glukopiranozil-supstituisani derivat benzena (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I9.X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (zapreminsko) tako da najmanje 90% odgovarajućeg aktivnog farmaceutskog sastojka ima veličinu čestica manju od 200 µm, odn. X90 < 200 µm, poželjno X90 d 150 µm. Poželjnije je raspodela veličine čestica takva da X90 d 100 µm, još poželjnije X90 d 90 µm. Pored toga, raspodela veličine čestica je poželjno takva da X90 t 1 µm, poželjnije X90 t 5 µm, još poželjnije X90 t 10 µm. Stoga su poželjne raspodele veličine čestica takve da 1 µm d X90 < 200 µm, naročito 1 µm d X90 d 150 µm,

2

poželjno 5 µm d X90 d 150 µm, još poželjnije 5 µm d X90 d 100 µm, još poželjnije 10 µm d X90 d 100 µm. Poželjan primer X90 d 75 µm. Drugi poželjan primer je 20 µm d X90 d 50 µm.

Dalje, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I9.X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (zapreminski) tako da X50 d 90 µm, poželjno X50 d 75 µm, još poželjnije X50 d 50 µm, najpoželjnije X50 d 40 µm. Pored toga, raspodela veličine čestica je poželjno takva da X50 t 1 µm, poželjnije X50 t 5 µm, još poželjnije X50 t 8 µm. Stoga su poželjne raspodele veličine čestica takve da 1 µm d X50 d 90 µm, naročito 1 µm d X50 d 75 µm, poželjno 5 µm d X50 d 75 µm, još poželjnije 5 µm d X50 d 50 µm.

Poželjan primer je 8 µm d X50 d 40 µm.

Dalje, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I9.X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (zapreminski) tako da X10 t 0.1 µm, poželjno X10 t 0.5 µm, još poželjnije X10 t 1 µm, naročito X10 t 2 µm.

Prema tome, farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik prema predmetnom pronalasku mogu se poželjno okarakterisati gore navedenom raspodelom veličine čestica X90, X50 i/ili X10 li jednim od sledećih rešenja:

X10 t 0.5 µm

Vrednost X90 odnosi se na 90% vrednosti raspodele zapremine izmerene laserskim difraktometrom. Drugim rečima, za potrebe ovog pronalaska, vrednost X90 označava veličinu čestica ispod koje se na osnovu zapreminske raspodele pronađe 90% količine čestica. Analogno tome, vrednost X50 se odnosi na vrednost od 50% (medijanu) zapreminske raspodele izmerene laserskim difrakterometrom. Drugim rečima, za potrebe ovog pronalaska, vrednost X50 označava veličinu čestica ispod koje se na osnovu zapreminske raspodele pronađe 50% količine čestica. Analogno tome, vrednost X10 se odnosi na vrednost od 10% zapreminske raspodele izmerene laserskim difraktometrom. Drugim rečima, za potrebe ovog pronalaska, vrednost X10 označava veličinu čestica ispod koje se na osnovu zapreminske raspodele pronađe 10% količine čestica.

Poželjno je da su sve X90, X50, X10 vrednosti ovde prethodno i u daljem tekstu zapremine i određene laserskom difrakcionom metodom, posebno laserskim rasejanjem niskog ugla, odn. Fraunhoferovom difrakcijom. Poželjni test je opisan u eksperimentalnom delu. Metoda laserske difrakcije osetljiva je na zapreminu čestice i obezbeđuje prosečnu veličinu čestica po zapremini, što je ekvivalentno prosečnoj veličini čestica ako je gustina konstantna.

Stučnjak iz ove oblasti zna da rezultati određivanja raspodele veličine čestica jednom tehnikom mogu biti u korelaciji sa rezultatima druge tehnike, na primer na empirijskoj osnovi rutinskim eksperimentisanjem. Raspodela veličine čestica u farmaceutskoj kompoziciji ili doziranom obliku može se odrediti mikroskopijom, posebno elektronskom mikroskopijom ili skenirajućom elektronskom mikroskopijom.

U nastavku su detaljno opisani pogodni ekscipijensi i nosači u farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku tipično sadrži jedan ili više razblaživača, jedan ili više agenasa za raspadanje i opciono jedno ili više vezivnih supstanci. Neki od ekscipijenasa mogu istovremeno imati dve ili više funkcija, npr. deluju kao punilo i veziva supstanca.

Pogodni razblaživači prema pronalasku su, na primer, laktoza, posebno laktoza monohidrat, celuloza i derivati, kao što je celuloza u prahu, mikrokristalna ili silicifikovana mikrokristalna celuloza, celulozni acetat, skrobovi i derivati poput preželatinizovanog skroba, kukuruznog skroba, pšeničnog skroba, pirinča skrob, krompirov skrob, kukuruz koji se može sterilizovati, natrijum hlorid, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, posebno dvobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dikalcijum ili trikalcijum fosfat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, šećeri i derivati poput poslastičarskog šećera, fruktoze, saharoze, dekstrata, dekstrin, D-sorbitol sulfobutileter ß-ciklodekstrin, dekstroza, polidekstroza, trehaloza, maltoza, maltitol, manitol, maltodekstrin, sorbitol, inulin, ksilitol, eritritol, izomalt, kaolin i laktitol. Poželjni razređivači su laktoza monohidrat i mikrokristalna celuloza.

Pogodni dezintegranti prema pronalasku su na primer celuloza u prahu, krospovidon, natrijum kroskarmeloza, natrijum dokusat, hidro supstanca hidroksipropil celuloza, magnezijum aluminijum silikat, mikrokristalna celuloza, polacrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, skrob, naročito preželatinizovani skrob i kukuruzni skrob. Poželjni dezintegrant je natrijum kroskarmeloza.

Bilo koja vezivna susptancao koja se obično koristi u farmaceutskim kompozicijama može se koristiti u kontekstu ovog pronalaska. Vezivne supstance su, na primer, prirodni ili delimično ili potpuno sintetički polimeri odabrani od bagrema, agara, alginske kiseline, karbomera, natrijum karmeloze, karagenana, celuloznog acetata ftalata, ceratonije, hitozana, poslastičarskog šećera, kopovidona, povidona, ulja semenki pamuka, dekstrata, dekstrina, dekstroza, polidekstroza, maltodekstrin, maltoza, celuloza i njihovi derivati, kao što su mikrokristalna celuloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil metilceluloza, hidroksipropil celuloze, karboksimetilceluloze, hipromeloze (njihovi celulozni hidroksipropileni derivati metil-etil eter) hidroksipropil skrob, kukuruzni škrob, želatina, gliceril behenat, tragakant, guar guma, hidrogenizovana biljna ulja, inulin, poloksamer, polikarbofili, polietilen oksid, kopolimeri N-vinilpirolidona i vinil acetata, polimetaginilat-glikol-acetat, polimetaginilat-glikolat-acetati želatin, saharoza, suncokretovo ulje, zein, kao i njihovi derivati i smeše. Poželjne vezivne supstance su mikrokristalna celuloza i hidroksipropil celuloza.

Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku takođe može sadržati jedno ili više lubrikanata. Pogodni lubrikanti prema pronalasku su stearinska kiselina, kao i njene soli, uključujući talk, natrijum stearat, kalcijum stearat, cinkov stearat, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, gliceril monostearat, posebno magnezijum stearat, polietilen glikoli, posebno polietilen glikol sa molekularnom molekulom težina u opsegu od oko 4400 do oko 9000, hidrogenirano ricinusovo ulje, masna kiselina, na primer fumarna kiselina, i soli masnih kiselina, posebno njihove kalcijum, magnezijum, natrijum ili potazijeve soli, na primer kalcijum behenat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat (for example (npr. HyQual®, Mallinckrodt), gliceridi kao što je gliceril behenat (Compritol<®>888), Dynasan<®>118 ili Boeson<®>VP.

Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku takođe može sadržati jedan ili više glidanata. Pogodni glidanti prema pronalasku su silicijum dioksid, naročito koloidni

2

silicijum dioksid (npr. Aerosil®, Cab-O-Sil®), stearinska kiselina kao i njihove soli uključujući natrijum stearat, kalcijum stearat, cinkov stearat, magnezijum stearat, magnezijum silikat, kalcijum silikat, magnezijum trisilikat i talk. Poželjni glidanti su koloidni silicijum dioksid i talk.

U durgom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži

Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

U durgom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži

Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

U durgom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži

Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

U durgom rešenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži

Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

U jednom rešenju, odnos navedenog dezintegranta i navedene vezivne susptance u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska je između 1.5:3.5 i 1:1.

U jednom rešenju, aktivni sastojak predstavlja 25% ili manje težine farmaceutske kompozicije. Poželjno, aktivni sastojak predstavlja 0.5 % do 25 % težine farmaceutske kompozicije. Još poželjnije, aktivni sastojak predstavlja 1.0 % do 20 % težine farmaceutske kompozicije. Još poželjnije, aktivni sastojak predstavlja 2.0 % do 15 % težine farmaceutske kompozicije.

U nastavku su opisani poželjni opsezi količine glukopiranozil supstituisanog benzen derivata koji se koristi u farmaceutskom doznom obliku prema ovom pronalasku. Ovi opsezi se odnose na količine koje se daju dnevno u odnosu na odraslog pacijenta, posebno na čoveka, na primer od približno 70 kg telesne težine, i mogu se u skladu s tim prilagoditi u pogledu primene 1, 2, 3, 4 ili više puta dnevno, s obzirom na druge načine primene i s obzirom na starost pacijenta. Opsezi doziranja i količine izračunati su za aktivni sastojak.

Poželjna količina glukopiranozil supstituisanog benzen derivata (I.9) ili njegovog kristalnog oblika (I.9X) je u rasponu od 0.5 do 100 mg, poželjno od 0.5 do 50 mg, još poželjnije od 1 do 25 mg, još poželjnije 5 do 25 mg, naročito 10 do 25 mg. Poželjne doze derivata benzena supstituisanih glukopiranozil su, na primer 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg i 50 mg, naročito 10 mg i 25 mg.

2

Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se može sastojati od tablete, kapsule ili filmom obložene tablete.

U jednom rešenju, tableta koja sadrži farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku sadrži lubrikant, kao što je magnezijum stearat. Takav lubrikant može biti prisutan u koncentraciji od 0.25 – 2 % u navedenoj tableti.

U jednom rešenju, tableta koja sadrži farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku sadrži glidant, kao što je koloidni silicijum dioksid. Takav glidant može biti prisutan u koncentraciji od 0.25 – 2 % u navedenoj tableti.

Tableta prema pronalasku može biti obložena filmom. Tipično filmska obloga predstavlja 2-5 % po težini ukupne kompozicije i poželjno sadrži agens za formiranje filma, plastifikator, agens za klizanje i opciono jedan ili više pigmenata. Primerna obložena kompozicija može da sadrži hidroksipropilmetil-celulozu (HPMC), polietilen glikol (PEG), talk, titanijum dioksid i opciono oksid gvožđa, uključujući crveni i / ili žuti oksid gvožđa.

U jednom rešenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima svojstva rastvaranja takva da se posle 45 minuta rastvara najmanje 75 %, poželjno najmanje 90 težinskih % farmaceutskog aktivnog sastojka. U drugom rešenju, posle 30 minuta rastvori se najmanje 75 %, poželjno najmanje 90 % težine farmaceutskog aktivnog sastojka. U drugom rešenju, posle 15 minuta rastvara se najmanje 75 %, poželjno najmanje 90 težinskih % farmaceutskog aktivnog sastojka. Osobine rastvaranja mogu se odrediti standardnim testom rastvaranja, na primer onako kako je opisano u farmakopejama, kao što je USP31-NF26 S2, poglavlje 711 (rastvaranje).

U jednom rešenju, farmaceutski oblik doziranja prema pronalasku ima dezintegraciona svojstva takva da se u roku od 40 minuta, alternativno u roku od 30 minuta, poželjno u roku od 20 minuta, još poželjnije u roku od 15 minuta, farmaceutski dozni oblik rastvara. Osobine raspadanja mogu se utvrditi standardnim testom raspadanja, na primer onako kako je opisano u farmakopejama, kao što je USP31-NF26 S2, poglavlje 701 (dezintegracija).

U jednom rešenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima uniformnost visokog sadržaja, poželjno u opsegu od 85 do 115 %, još poželjnije od 90 do 110 %, još poželjnije od 95 do 105 težinskih % u odnosu na farmaceutski sastojak. Uniformnost sadržaja može se odrediti u standardnom testu koristeći na primer nasumično odabranih 10 farmaceutskih doznih oblika, na primer onako kako je opisano u farmakopejama.

2

Dozni oblik prema ovom pronalasku, poput tablete, kapsule ili filmom obložene tablete, može se pripremiti postupcima dobro poznatim stručnjaku u ovoj oblasti.

Pogodne metode proizvodnje tablete uključuju kompresiju farmaceutske kompozicije u obliku praha, odn. direktnu kompresiju ili kompresiju farmaceutske kompozicije u obliku granula, i ako je potrebno sa dodatnim ekscipijensima.

Granule farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti postupcima dobro poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Poželjne metode za granulaciju aktivnih sastojaka zajedno sa ekscipijenskima uključuju vlažnu granulaciju, na primer vlažnu granulaciju sa visokim smicanjem i vlažnu granulaciju u fluidizovanom sloju, suvu granulaciju, koja se naziva i valjkasto zbijanje.

U procesu vlažne granulacije tečnost za granulaciju predstavlja rastvarač sam ili preparat jednog ili više vezivnih susptanci u rastvaraču ili smeši rastvarača. Pogodne vezivne supstance su ovde opisana ranije. Primeri su hipromeloza, hidroksipropil celuloza, povidon i kopovidon. Pogodni rastvarači su na primer prečišćena voda, etanol, metanol, izopropanol, aceton, poželjno prečišćena voda, uključujući njihove smeše. Rastvarač je isparljiva komponenta koja ne ostaje u konačnom proizvodu. Jedan ili više aktivnih sastojaka i drugi ekscipijensi, posebno jedan ili više razblaživača i jedan ili više sredstava za raspadanje, obično sa izuzetkom maziva, prethodno se pomešaju i granuliraju sa tečnošću za granulaciju, na primer pomoću granulatora sa visokim smicanjem. Korak vlažne granulacije obično prati jedan ili više koraka sušenja i prosejavanja. Na primer, za sušenje se mogu koristiti rerna za sušenje ili sušač sa fluidnim slojem.

Osušene granule su prosejane kroz odgovarajuće sito. Posle opcionog dodavanja ostalih ekscipijenasa, naročito dezintegratora, vezivne supstance, punila i / ili glidanta, sa izuzetkom lubrikanta, smeša se meša u odgovarajućem blenderu, na primer blenderu sa slobodnim padom, nakon čega sledi dodavanje jednog ili više lubrikanata, na primer magnezijum stearat, i konačno mešanje u blenderu.

Primerni postupak vlažne granulacije za dobijanje farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku obuhvata korake:

(1) mešanje aktivnog sastojka i glavnog dela ekscipijenasa, uključujući vezivnu susptancu, u mešač za dobijanje predmešavine;

(2) granuliranje predmešavine iz koraka (1) dodavanjem tečnosti za granulaciju, poželjno prečišćene vode;

(3) sušenje granula iz koraka (2) u sušaču sa fluidizovanim slojem ili peći za sušenje;

2

(4) opciono suvo prosejavanje osušenih granula iz koraka (3);

(5) mešanje osušenih granula iz koraka (4) sa preostalim ekscipijensima poput punila, vezivne susptance, sredstva za dezintegraciju i / ili glidanta u mikseru da bi se dobila glavna smeša;

(6) mešanje glavne mešavine iz koraka (5) sa lubrikantom u mikseru da bi se dobila konačna smeša;

(7) tabletiranje konačne smeše iz koraka (6) kompresovanjem na odgovarajuću presu za tablete da bi se proizvela jezgra tableta;

(8) opciono presvlačenje jezgara tableta iz koraka (7) nefunkcionalnim slojem.

Predemetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se može dobiti gore navedenim postupkom.

Primerni postupak direktne kompresije prema predmetnom pronalasku za dobijanje farmaceutske kompozicije sadrži korake:

(1) mešanje aktivnog sastojka i glavnog dela ekscipijenasa u mešalici radi dobijanja predmešavine;

(2) opciono suvo proseavanje predmešavine kroz sito radi razdvajanja kohezivnih čestica i poboljšanja uniformnosti sadržaja;

(3) mešanje predmešavine iz koraka (1) ili (2) u mikseru, opciono dodavanjem preostalih ekscipijenasa smeši i nastavkom mešanja;

(4) tabletiranje konačne smeše iz koraka (3) kompresovanjem na odgovarajućoj presi za tablete da bi se proizvele jezgre tableta;

(5) opciono oblaganje jezgara tableta iz koraka (4) nefunkcionalnim slojem.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se može dobiti gore navedenim postupkom.

Primerni postupak suve granulacije prema predmetnom pronalasku za dobijanje farmaceutske kompozicije obuhvata korake:

(1) mešanje aktivnog sastojka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa bilo kojim ili jednim od ekscipijenasa u mešalici;

(2) zbijanje smeše iz koraka (1) na odgovarajućem valjkastom kompaktoru;

(3) redukovanje vrpci dobijenih tokom koraka (2) na male granule odgovarajućim koracima mlevenja ili prosejavanja;

(4) opciono mešanje granula iz koraka (3) sa preostalim ekscipijentima u mikseru da bi se dobila konačna smeša;

2

(5) tabletiranje granula iz koraka (3) ili konačne smeše iz koraka (4) kompresovanjem na odgovarajuću presu za tablete da bi se proizvele jezgre tableta;

(6) opciono oblaganje jezgara tableta iz koraka (5) nefunkcionalnim slojem.

U jednom rešenju, veličina granula prema predmetnom pronalasku je u opsegu od 25 do 800 µm, na primer od 40 µm do 500 µm. Veličina granula se može meriti analizom sita, na primer zvučnim prosejavanjem. U jednom rešenju, najmanje 80 %, najmanje 90 % ili najmanje 95 % težine granula je u datom opsegu.

Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno lečenje ili prevencija, on se prvenstveno odnosi na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali farmaceutska kompozicija se takođe može koristi u skladu sa tim u veterinarskoj medicini kod sisara. U obimu ovog pronalaska, odrasli pacijenti su poželjno ljudi starosti 18 godina ili više. Takođe u okviru ovog pronalaska, pacijenti su adolescentni ljudi, odn. ljudi starosti od 6 do 17 godina, na primer 10 do 17 godina, poželjno od 13 do 17 godina.

Kao što je prethodno opisano administracijom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, a posebno s obzirom na visoku SGLT2 inhibitornu aktivnost SGLT2 inhibitora u njemu, prekomerna glukoza u krvi se izlučuje kroz urin pacijenta, tako da se ne dobija na težini ili može doći i do smanjenja telesne težine. Prema tome, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je pogodno pogodan kod onih pacijenata kojima je takvo lečenje ili profilaksa potreban dijagnostikovan jedan ili više stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine i gojaznosti, naročito gojaznosti klase I, klase II gojaznost, gojaznost III klase, morbidne gojaznosti, visceralne gojaznosti i abdominalne gojaznosti. Pored toga, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je povoljno pogodan kod onih pacijenata kod kojih bi poželjno trebalo izbegavati povećanje telesne težine. Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku omogućava smanjenje vrednosti HbA1c na željeni ciljni opseg, na primer < 7 %, a poželjno < 6.5 %, za veći broj pacijenata i za duže vreme terapijskog lečenja u poređenju sa odgovarajućim monoterapija ili terapija koja koristi samo dva partnera u kombinaciji.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, a posebno SGLT2 inhibitor, pokazuje vrlo dobru efikasnost u pogledu kontrole glikemije, posebno s obzirom na smanjenje glukoze u plazmi natašte, glukoze u plazmi nakon obroka i / ili glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, može se postići smanjenje HbA1c jednako ili veće od poželjno 0.5 %, još poželjnije jednako ili veće od 1.0 %, a smanjenje je naročito u opsegu od 1.0 % do 2.0 %.

2

Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedan, dva ili više sledećih stanja:

(b) glukoza u plazmi nakon obroka jednaka ili veća od 140 mg/dL;

(c) vrednost HbA1c jednaka ili veća od 6.0 %, jednaka ili veća od 6.5 %, jednaka ili veća od 7.0 %, jednaka ili veća od 7.5 %, ili jednaka ili veća od 8.0 %.

U sledećim poželjnim opsezima količine SGLT2 inhibitora koja se koristi u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u postupcima prema ovom pronalasku su opisani. Ovi rasponi se odnose na količine koje se daju dnevno u odnosu na odraslog pacijenta, posebno na čoveka, na primer od približno 70 kg telesne težine, i mogu se u skladu s tim prilagoditi u pogledu primene 1, 2, 3, 4 ili više puta dnevno, s obzirom na druge načine primene i s obzirom na starost pacijenta.

U okviru ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija se poželjno daje oralno. Drugi oblici administracije su mogući i opisani u daljem tekstu. Poželjno je da su jedan ili više oblika doze koji sadrže SGLT2 inhibitor oralni ili obično dobro poznati.

Uopšteno, količina SGLT2 inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u postupcima prema ovom pronalasku je poželjno količina koja se obično preporučuje za monoterapiju upotrebom navedenog SGLT2 inhibitora.

Poželjni opseg doziranja SGLT2 inhibitora je u opsegu od 0.5 mg do 200 mg, još poželjnije od 1 do 100 mg, najpoželjnije od 1 do 50 mg dnevno. Poželjna je oralna primena. Prema tome, farmaceutska kompozicija može sadržati gore pomenute količine, posebno od 1 do 50 mg ili 1 do 25 mg. Posebne jačine doziranja (npr. po tableti ili kapsuli) su na primer 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 ili 50 mg, naročito 10 mg ili 25 mg SGLT2 inhibitora formule (I .9) ili njegov kristalni oblik (I.9X). Primena aktivnog sastojka se može dogoditi do tri puta dnevno, poželjno jedan ili dva puta dnevno, najpoželjnije jednom dnevno.

Gore navedeni i u daljem tekstu opisane farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima primenjuju se primenom farmaceutske kompozicije koja sadrži SGLT2 inhibitor (I.9) na pacijenta. Poželjna je oralna primena.

U jednom izvođenju farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku SGLT2 inhibitora, naročito jedinjenje (I.9) je jedini aktivni farmaceutski sastojak koji se daje pacijentu. Prema tome, farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima odnose se na monoterapiju.

U još jednom izvođenju farmaceutskih kompozicija za upotrebu u postupcima prema predmetnom pronalasku, SGLT2 inhibitor (I.9) se daje pacijentu u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih farmaceutskih sastojaka. Stoga se metode odnose na kombinovanu terapiju. Poželjno je da je drugi aktivni farmaceutski sastojak lek za lečenje dijabetes melitusa, naročito dijabetes melitus tipa 1 ili dijabetes melitus tipa 2. Stoga se farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima prema predmetnom pronalasku takođe odnose na kombinovanu terapiju sa jednim ili više drugih antidijabetika.

Drugi aktivni farmaceutski sastojak kao lek za lečenje dijabetes melitusa poželjno je izabran iz grupe koju čine metformin, DPPIV inhibitor, insulin, agonist PPARgama, agonist GLP-1 receptora, glinid, sulfonilurea ili alfa - blokator glukozidaze, uključujući njihove kombinacije. Specifični primeri drugih farmaceutskih sastojaka su metformin, linagliptin, repaglinid, liraglutid, pioglitazon i glimepirid. Kombinacije inhibitora SGLT2 i antidijabetičkog aktivnog farmaceutskog sastojka su opisane, na primer, u WO 2008/055940.

Farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima prema predmetnom pronalasku mogu biti od posebne prednosti kod onih pacijenata koji su prethodno tretirani antidijabetičkim lekom i koji rizikuju da razviju hiperfiltraciju ili kojima je dijagnostikovana hiperfiltracija. Istovremena primena SGLT2 inhibitora (I.9) u kombinaciji sa drugim antidijabetkom može omogućiti lečenje hiperfiltracije, uključujući smanjenje rizika od nastanka hiperfiltracije, dok istovremeno smanjuje nivo glukoze u krvi kroz izlučivanje glukoze urinom i na taj način imajući priliku da smanji dozu drugog antidijabetičkog leka. Dalja prednost istovremene primene SGLT2 inhibitora je ta što se može postići gubitak težine i / ili smanjenje telesne masti ili sprečiti ili umanjiti povećanje telesne težine i / ili telesne masti koje bi izazvao drugi antidijabetik . Pored toga, upotrebom SGLT2 inhibitora može se smanjiti krvni pritisak, što je posebna prednost kod pacijenata sa povišenim rizikom od visokog krvnog pritiska ili sa dijagnozom visokog krvnog pritiska.

SGLT2 inhibitor (I.9) i drugi aktivni farmaceutski sastojak, posebno antidijabetik, mogu se formulisati u jednu farmaceutsku kompoziciju za kombinovanu primenu ili u zasebne farmaceutske kompozicije za kombinovanu ili odvojenu primenu.

Izraz metformin uključuje njegove soli, kao što je metformin hidrohlorid. Dalje, metformin može biti sadržan u farmaceutskoj kompoziciji za trenutno oslobađanje, za modifikovano oslobađanje, produženo ili produženo oslobađanje. Metformin se može primenjivati oralno

1

koristeći farmaceutske kompozicije, doze i šeme administracije poznate u stanju tehnike. Poželjni opseg doziranja za metformin je 500 do 2000 mg jednom ili dva puta dnevno, na primer 500 mg, 850 mg ili 1000 mg, poželjno jednom ili dva puta dnevno. U farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku, SGLT2 inhibitor (I.9) i metformin mogu se primenjivati u kombinaciji, na primer istovremeno, i kada se primenjuju naizmenično, na primer sukcesivno u odvojenim formulacijama. Metode kombinovane primene SGLT2 inhibitora i metformina opisane su, na primer, u WO 2008/055940. Farmaceutske kompozicije koje sadrže SGLT2 inhibitora, posebno jedinjenje (I.9) i metformin su opisane u WO 2011/039337. Poželjne doze kombinovanog jedinjenja (I.9) / metformin su na primer 5 mg/ 500 mg, 12.5 mg/ 500 mg, 5 mg/ 850 mg, 12.5 mg/ 850 mg, 5 mg/ 1000 mg i 12.5 mg/ 1000 mg.

DPPIV inhibitor se može odabrati iz grupe koju čine linagliptin, sitagliptin, saksagliptin, vildagliptin, alogliptin, denagliptin, melogliptin, karmegliptin, dutogliptin, tenegliptin, gozogliptin, anagliptin, gemgliliptin i bisegliptin. DPPIV inhibitor se može primeniti oralno upotrebom farmaceutskih kompozicija, doza i šema administracije poznatih u stanju tehnike. Poželjni DPPIV inhibitor je linagliptin. Kako se linagliptin primarno izlučuje žučom i crevima, primećuje se veća sigurnost kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjima ili disfunkcijom. Zbog toga je kombinacija jedinjenja (I.9) sa linagliptinom od posebnog interesa za farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku. Poželjni opseg doziranja za linagliptin je 0.5 do 20 mg jednom ili dva puta dnevno, na primer 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg ili 10 mg, poželjno jednom dnevno. U farmaceutskim kompozicijama za upotrebu u postupcima prema ovom pronalasku, SGLT2 inhibitor, posebno jedinjenje (I.9), i DPPIV inhibitor, na primer linagliptin, mogu se davati u kombinaciji, na primer istovremeno, i kada su primenjuje se naizmenično, na primer sukcesivno u odvojenim formulacijama. Metode kombinovane primene inhibitora SGLT2 i inhibitora DPPIV su opisane, na primer u WO 2009/022007.

Farmaceutske kompozicije koje sadrže SGLT2 inhibitor, posebno jedinjenje (I.9) i DPPIV inhibitor, na primer linagliptin, opisane su u WO 2010/092124. Poželjne doze kombinovanog jedinjenja (I.9) / linagliptina su na primer 10 mg/ 5 mg, 12.5 mg/ 5 mg i 25 mg/ 5 mg.

Pored toga, farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima prema predmetnom pronalasku se odnose na primenu SGLT2 inhibitora (I.9) i DPPIV inhibitora, na primer linagliptina, u kombinaciji ili naizmenično sa drugim aktivnim farmaceutskim sastojkom za lečenje dijabetesa mellitus. Primer drugog aktivnog farmaceutskog sastojka je metformin. Kombinacije SGLT2 inhibitora, DPPIV inhibitora i trećeg aktivnog farmaceutskog sastojka su opisane u WO 2010/092125.

2

PPARgama agonist je poželjno tiazolidindion, naročito pioglitazon ili rosiglitazon. Izraz "pioglitazon" kako se ovde koristi odnosi se na pioglitazon, uključujući njegove enantiomere, njegove smeše i njegov racemat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je hidrohloridna so. Izraz "rosiglitazon", kako je ovde korišćen, odnosi se na rosiglitazon, uključujući njegove enantiomere, njegove smeše i njegov racemat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, poput maleatne soli.

Izraz "insulin" u okviru ovog pronalaska odnosi se na insulin i analoge insulina koji se koriste u terapiji pacijenata, naročito ljudi, što uključuje normalni insulin, humani insulin, derivate insulina, cinkove insuline i analoge insulina, uključujući njihove formulacije sa izmenjenim profilima oslobađanja. naročito kao što se koristi u terapiji ljudi. Izraz "insulin" u obimu ovog pronalaska obuhvata sledeće vrste insulina:

- brzo delujući insulini,

- kratkotrajni insulini,

- srednje delujući insulini,

- dugotrajni insulini,

i njihove smeše, na primer smeše kratkotrajnog ili brzo delujućeg insulina sa dugotrajnim insulinom. Izraz "insulin" u okviru ovog pronalaska obuhvata insuline koji se daju pacijentu injekcijom, infuzijom, uključujući pumpe, inhalacijom, oralno, transdermalno ili drugim načinima davanja. Primeri insulina su redovni insulin ili humani insulin, NPH insulin, poznat i kao Humulin N, Novolin N, Novolin NPH i izofanski insulin, lente insulini, kao što su Semilente ili Monotard, insulin glargin, insulin detemir ili insulin degludek, insulin lispro PEGilirani, amidovani insulin glargin.

Izraz "agonist GLP-1 receptora" u obimu ovog pronalaska uključuje, bez ograničenja, egzogeni GLP-1 (prirodni ili sintetički), analoge GLP-1 i druge supstance (bilo peptidne ili nepeptidne, npr. male molekule) ) koji promovišu signalizaciju kroz GLP-1 receptor.

Egzogeni GLP-1 uključuje prirodni i sintetički GLP-1, naročito humani GLP-1. Analozi GLP-1 uključuju analoge dužeg dejstva koji su takođe otporni na ili imaju smanjenu podložnost enzimskoj razgradnji, na primer DPP-4 i / ili NEP 24.11. Primeri analoga GLP-1 su izabrani iz grupe koja se sastoji od eksenatida (eksendin-4); eksenatid LAR (formulacija eksenatida sa dugim dejstvom); liraglutid; taspoglutid; semaglutid; albiglutid; liksisenatid; dulaglutid; i PEGilirano jedinjenje GLP-1, koje sadrži aminokiselinsku sekvencu prema zahtevu 1 WO 2006/124529 (čije je otkriće ovde uključeno) i derivat GLP-1 koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prema SEQ ID NO: 21 kao što je otkriveno u WO 2009/020802 (čije je otkrivanje ovde uključeno).

Kombinacije insulina i agonista GLP-1 receptora, posebno GLP-1 analoga, mogu se koristiti u kombinaciji sa SGLT-2 inhibitorom (I.9) u farmaceutskim kompozicijama za upotrebu u postupcima prema ovom pronalasku, takođe.

Primeri glinida su repaglinid i nateglinid. Primeri sulfoniluree su glibenklamid, tolbutamid, glimepirid, glipizid, gliburid, gliklazid. Primeri blokatora alfa-glukozidaze su miglitol, akarboza i vogliboza.

Prema prvoj rešenju, proizvodnja sadrži (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku i (b) etiketu ili uložak pakovanja koji sadrži uputstva da se lek daje.

Željena doza farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se može povoljno predstaviti jednom dnevno ili u podeljenoj dozi koja se daje u odgovarajućim intervalima, na primer u dve, tri ili više doza dnevno.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularnu, subkutanu i intravensku) primenu u tečnom ili čvrstom obliku ili u obliku pogodnom za davanje putem udisanje ili insuflacija. Poželjna je oralna primena. Formulacije mogu, prema potrebi, biti prikladno predstavljene u diskretnim doznim jedinicama i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj umetnosti. Sve metode uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, poput tečnih nosača ili fino podeljenih čvrstih nosača, ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku tableta, granula, finih granula, praškova, kapsula, kapsula, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa, tableta za žvakanje, pastrvki, šumećih tableta, kapi, suspenzije, brzo se rastvara tablete, oralne tablete za brzo dispergovanje itd..

Farmaceutska kompozicija i oblici doziranja poželjno sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji moraju biti "prihvatljivi" u smislu da budu kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da ne budu štetni za primaoca. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača poznati su stručnjaku u ovoj oblasti.

Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu se povoljno predstaviti u vidu zasebnih jedinica kao što su kapsule, uključujući meke želatinske kapsule, kašete ili tablete,

4

od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor, suspenzija ili kao emulzija, na primer u obliku sirupa, eliksira ili samoemulgacionih sistema za isporuku (SEDDS). Aktivni sastojci se takođe mogu predstaviti u obliku bolusa, elektroterapije ili paste. Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu sadržati konvencionalne pomoćne supstance kao što su vezivna sredstva, punila, maziva, sredstva za raspadanje ili sredstva za vlaženje. Tablete se mogu premazati prema postupcima dobro poznatim u struci. Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljnih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za pripremu sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive kao što su suspenzijski agensi, emulgatori, nevodni nosači (koji mogu uključivati jestiva ulja) ili konzervanse.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku takođe može biti formulisana za parenteralnu primenu (npr. injekcijom, na primer bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i može se predstaviti u obliku jedinične doze u ampulama, prethodno napunjenim špricama, infuzijama sa malom količinom ili u više dozirne posude sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu da imaju oblike u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljnim ili vodenim nosačima i mogu sadržati agense za formulisanje kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizovanje i / ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku praha, dobijeni aseptičnom izolacijom sterilne čvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora, za pripremu sa pogodnim nosačem, npr. pre upotrebe sterilna voda bez pirogena.

Farmaceutske kompozicije pogodne za rektalnu primenu u kojima je nosač čvrsta supstanca, najpoželjnije su predstavljene u obliku supozitorija jedinične doze. Pogodni nosači uključuju kakao puter i druge materijale koji se uobičajeno koriste u tehnici, a supozitorije mogu pogodno da se formiraju dodavanjem aktivnog(ih) jedinjenja(a) sa omekšanim ili rastopljenim nosačima, praćenim hlađenjem i oblikovanjem u kalupima.

Farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima prema ovom pronalasku pokazuju povoljne efekte u lečenju i prevenciji onih bolesti i stanja kako su prethodno opisani. Povoljni efekti se mogu videti na primer u pogledu efikasnosti, jačine doziranja, učestalosti doziranja, farmakodinamičkih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, manje neželjenih efekata, pogodnosti, usklađenosti itd..

Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njegovih prolekova poznati su stručnjaku u ovoj oblasti. Poželjno je da se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu dobiti sintetičkim postupcima kako je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave kako su ovde prethodno citirane. Poželjni postupci proizvodnje opisani su u WO 2006/120208 i WO 2007/031548. Što se tiče jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj prijavi patenta WO 2006/117359 i WO 2011/039108.

Bilo koja od gore pomenutih farmaceutskih kompozicija i postupaka u okviru pronalaska može se testirati na životinjskim modelima poznatim u tehnici.

Farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima prema ovom pronalasku se mogu testirati na genetski hiperinsulinemičnim ili dijabetičarima poput db/db miševa, ob/ob miševa, Zucker masnih (fa/fa) pacova ili Zucker dijabetičkih masnih pacova. Pored toga, mogu se testirati na životinjama sa eksperimentalno izazvanim dijabetesom poput pacova HanWistar ili Sprague Dawley, prethodno tretiranih streptozotocinom.

Farmakološki Primeri

Sledeći primeri pokazuju blagotvorno dejstvo na kontrolu glikemije i hiperfiltraciju farmaceutskih kompozicija prema ovom pronalasku. SGLT-2 inhibitor je 1-hloro-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, poželjno u kristalnom obliku (I.9X).

Primer 1: Lečenje hiperfiltracije

U kliničkim studijama koje su trajale različite dužine (npr. od 1 dana do 24 meseca) uspeh lečenja kod pacijenata sa hiperfiltracijom je provereno određivanjem promene brzine glomerularne filtracije (GFR) nakon lečenja SGLT-2 inhibitorom pod kontrolisanim uslovima euglikemije i hiperglikemije. Subjektima se daje 25 mg SGLT-2 inhibitora jednom.

Značajna promena GFR kod pacijenata sa hiperfiltracijom, tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom ili grupom kojoj je data drugačija terapija, dokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u lečenju hiperfiltracije. GFR se određuje kako je ovde opisano.

Takođe se mogu meriti dodatni parametri bubrežne funkcije. Ovi uključuju:

- Promenu hemodinamske funkcije bubrega: efikasni protok bubrežne plazme (ERPF), bubrežni protok krvi (RBF), frakcija filtracije (FF) i vaskularni otpor bubrega (RVR);

- Promenu sistemske hemodinamske funkcije: srednji arterijski pritisak (MAP) i krutost arterija;

- Promenu nivoa cirkulišućih medijatora uključenih u aktivaciju sistema Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAAS) i markera simpatičke aktivnosti;

- Promenu u urinarnom merenju izlučivanja azotnog oksida, prostanoida i albumina.

Parametri se određuju upotrebom tehnika poznatih u tehnici.

Primeri Formulacija

Sledeći primeri formulacija, koji se mogu dobiti analogno postupcima poznatim u struci, služe za potpunu ilustraciju predmetnog pronalaska bez ograničavanja na sadržaj ovih primera. Izraz "aktivna supstanca" označava SGLT-2 inhibitor formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

Aktivni farmaceutski sastojak ili aktivna supstanca, odn. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), melje se odgovarajućim mlinom kao što je pin-mlazni mlin kako bi se dobila željena raspodela veličine čestica pre proizvodnje farmaceutske kompozicije ili oblika doziranja.

Primeri tipičnih vrednosti raspodele veličine čestica X90, X50 i X10 za poželjni aktivni farmaceutski sastojak prema pronalasku su prikazani u donjoj tabeli.

Tipični rezultati raspodele veličine čestica

Primer 1: Suva ampula koja sadrži 50 mg aktivne supstance per 10 ml

Kompozicija:

Aktivna supstanca 50.0 mg

Manitol 50.0 mg

voda za injekcije ad 10.0 ml

Priprema:

Aktivna supstanca i manitol su rastvoreni u vodi. Posle pakovanja rastvor je osušen zamrzavanje. Kako bi se proizveo rastvor koji je spreman za upotrebu, proizvod je rastvoren u vodi za ubrizgavanje.

Primer 2: Suva ampula koja sadrži 25 mg aktivne supstance per 2 ml

Kompozicija:

Aktivna supstanca 25.0 mg

Manitol 100.0 mg

voda za injekcije ad 2.0 ml

Priprema:

Primer 3: Tableta koja sadrži 50 mg aktivne supstance

Kompozicija:

(1) Aktivna supstanca 50.0 mg

(2) Manitol 98.0 mg

(3) Kukuruzni skrob 50.0 mg

(4) Polivinilpirolidone 15.0 mg

(5) Magnezijum stearat 2.0 mg

215.0 mg

Priprema:

(1), (2) i (3) su izmešani zajedno i granulisani sa vodenim rastvorom (4). (5) je dodat osušenom granulisanom materijalu. Iz ove smeše tablete su presovane, biplanarne, okrenute na obe strane i sa usekom za podelu na jednoj strani.

Prečnik tableta: 9 mm.

Primer 4: Kapsule koje sadrže 50 mg aktivne supstance

Kompozicija:

(1) Aktivna supstanca 50.0 mg

(2) Osušeni kukuruzni skrob 58.0 mg

(3) Manitol 50.0 mg

(4) Magnezijum stearat 2.0 mg

160.0 mg

Priprema:

(1) je trituiran sa (3). Oba trituracija je dodata smeši (2) i (4) uz snažno mešanje. Praškasta smeša je pakovana u veličinu 3 čvrste želatinizovane kapsule u mašini za punjenje kapsula.

Primer 5: Tablete koje sadrže 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg aktivne supstance

Primer 6: Proces proizvodnje tableta

<Korak>OPREMA MATERIIJALI OPERACIJA KONTROLE U PROCESU

1 Sito, blender i

granulator sa ĺ

visokim

smicanjem

<ĺ>

<>

<ĺ>

<>

<ĺ>

<>

<ĺ>

2 Granulator ĺ

visokog

smicana

4

6 Mlin, blender Magnezijum Stearat

7 Presa za Težina tableta, tablete visina, čvrstoća na lomljenje, krhkost,

raspadanje

Ļ

Jezgro tableta

8

Primer 7: Farmaceutska kompozicija koja sadrži druga punila

Kopovidon se rastvara u prečišćenoj vodi na sobnoj temperaturi dajući granulacionu tečnost. Glukopiranozil supstituisani derivat benzena prema predmetnom pronalasku, manitol, preželatinizovani skrob i kukuruzni skrob se mešaju u pogodnom mikseru da bi se dobila predmešavina. Prethodna smeša je navlažena sa tečnošću za granulaciju, a zatim granulira. Vlažni granulat je prosejan kroz odgovarajuće sito. Granulat je osušen na temperaturi dolaznog vazduha na oko 60 °C u sušaču sa fluidnim slojem dok se ne dobije gubitak pri vrednosti sušenja od 1-4 %. Osušeni granulat je prosejan kroz sito veličine mrežice 1.0 mm.

Magnezijum stearat je propušten kroz sito za uklanjanje i dodat granulatu. Potom je konačna smeša proizvedena konačnim mešanjem u pogodnom blenderu tokom tri minuta i kompresovana u jezgra tableta.

Hidroksipropil metilceluloza, polietilen glikol, talk, titan dioksid i gvožđe oksid suspenduju se u prečišćenoj vodi u odgovarajućem mešaču na sobnoj temperaturi da bi se dobila suspenzija za oblaganje. Jezgra tableta su presvučena suspenzijom za oblaganje do povećanja mase od oko 3 % da bi se proizvele filmom obložene tablete. Mogu se dobiti sledeće varijante formulacije:

Primer 8: Farmaceutska kompozicija koja sadrži drugi dezintegrator

Krospovidon se dodaje osušenom granulatu i meša 5 minuta da bi se dobila glavna mešavina. Magnezijum stearat se propušta kroz sito za uklanjanje i dodaje glavnoj mešavini. Potom se konačna smeša proizvodi konačnim mešanjem u odgovarajućem blenderu tokom tri minuta i kompresuje se u 8 mm okrugle jezgre tablete sa silom kompresije 16 kN.

Tvrdoća tablete, krhkost, ujednačenost sadržaja, vreme raspadanja i svojstva rastvaranja određuju se kako je prethodno opisano.

Primer 9: Formulacija direktne kompresije

1. Prosejati aktivni sastojak, mikrokristalnu celulozu, kroskarmelozni natrijum i hidroksipropil celulozu ili polietilen glikol u prahu kroz sito od 20 otvora.

2. Dodati gore navedene sastojke u mikser sa visokim smicanjem i mešati dva minuta. 3. Napravite predsmešu (~ 1/1) laktoze i koloidnog silicijum dioksida.

4. Prosejati predsmešu kroz sito od 20 otvora i dodati u mikser.

5. Presejati preostalu laktozu kroz sito od 20 otvora i dodati u mikser.

6. Mešati komponente u mikseru 2 minuta.

7. Prosejati magnezijum stearat kroz sito od 30 otvora i dodati u mikser.

8. Mešati 1 minut i 30 sekundi da bi se dobila konačna smeša.

9. Tabletirati konačnu smešu na odgovarajućoj presi za tabletiranje.

10. Po želji obložiti jezgre tableta.

4

Primer 10: Tablete koje sadrže 0.5 mg, 5 mg, 25 mg, 100 mg aktivne supstance

Aktivna supstanca, npr. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), hidroksipropil celuloza i kroskarmeloza natrijum su izmešani u blenderu. Ova predsmeša je pomešana sa laktozom monohidratom i delom mikrokristalne celuloze. Dobijena smeša je granulirana prečišćenom vodom. Prema potrebi, za pojedinu seriju tableta mogu se proizvesti više delova granulacije, u zavisnosti od veličine šarže i opreme koja se koristi.

Granulacija je ispuštena na posude za sušenje i suši. Zatim je granulacija samlevena.

Ostatak mikrokristalne celuloze je dodat (kao predsmeša sa koloidnim silicijum dioksidom za sve jačine osim 0.5 mg) u mlevenu granulaciju, i izmešan. Magnezijum stearat je prethodno pomešan sa delom smeše, prosejana u ostatak granulacije i izmešan.

Finalna mešavina tableta je kompresovana u tablete pomoću prese za tablete. Gotove tablete su pakovane koristeći odgovarajući sistem za zatvaranje kontejnera.

Primer 11: Tablete koje sadrže 1 mg, 5 mg, 25 mg aktivne supstance

Aktivna supstanca, odn. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), je propuštena kroz sito i dodata u blender ili granulator sa visokim smicanjem. Hidroksipropil celuloza i natrijum kroskarmeloza su propušteni kroz sito, dodati su supstanci leka, i izmešani.

Unutarnji granulirani deo mikrokristalne celuloze je propušten kroz sito u granulator sa visokim smicanjem i izmešan sa predsmešom supstance leka. Zatim je dodata laktoza propuštanjem materijala kroz sito u granulator i mešanjem. Dobijena smeša je granulirana prečišćenom vodom. Za veće serije mogu se proizvesti višestruki delovi granulacije za pojedinu seriju tableta, prema potrebi, u zavisnosti od veličine šarže i opreme koja se koristi.

Granulacija je ispuštena na posude za sušenje i osušena. Zatim je granulacija propuštena kroz mlin u blender. Koloidni silicijum-dioksid je prethodno pomešan sa delom ekstra granularne mikrokristalne celuloze. Ova predsmeša je propuštena kroz mlin u blender,

4

praćeno sa preostalom ekstra-granularnom mikrokristalnom celulozom i izmešana sa mlevenom granulacijom. Magnezijum stearat je prethodno izmešan sa delom smeše, propušten kroz mlin u ostatak granulacije i izmešan.

Konačna mešavina tableta je kompresovana u tablete pomoću prese za tablete. Gotove tablete su upakovano pomoću odgovarajućeg sistema za zatvaranje kontejnera.

Primeri testova u vezi sa svojstvima farmaceutskih kompozicija i farmaceutskih oblika doziranja

1. Test Dezintegracije

Test dezintegracije je izveden kako je opisano u USP31-NF26 S2, poglavlje 701 (dezintegracija).

2. Test Rastvorljivosti

Standardni test rastvaranja je opisan u USP31-NF26 S2, poglavlje 711 (rastvaranje).

Korišćena je metoda vesla (Aparat 2) sa brzinom mešanja od 50 o/min. Medijum za rastvaranje je 900 ml 0.05 M kalijum-fosfatnog pufera pH 6.8 na temperaturi od 37 °C. Uzorci su uzimeti nakon 10, 15, 20, 30 i 45 minuta. Uzorci su analizirani putem HPLC.

3. Merenje raspodele veličine čestica laserskom difrakcijom

Merenje raspodele veličine čestica vrši se za prajmer pomoću tehnike rasipanja svetlosti ili laserske difrakcije. Da bi se utvrdila veličina čestica, prah se pomoću laserske difrakcije ubacuje u laserski difrakcioni spektrometar za prajmer. Metoda ispitivanja je detaljno opisana u nastavku:

Oprema: Laser Diffraction Spectrometer Sympatec HELOS Particle Sizer. Sočiva: R31 (0.5/0.9ȝm – 175ȝm)

Jedinica za raspršivanje uzoraka: Dry disperser RODOS/M

Vakuum: Nilfisk

Uređaj za snabdevanje: ASPIROS

Brzina Snabdevanja: 60.00 mm/s

Primarni pritisak: 2.00 bar

Depresija injektora: maximize (mbar)2

Referentno merenje: 10 sekundi

Vreme ciklusa: 100 msec

Uslovi okidača: Start 0.0 sekundi nakon optičke koncentracije 1% važi uvek

4

Zaustavite se nakon 5.0 sekundi optičke koncentracije 1% ili nakon 30 sekundi realnog vremena

Optička Koncentracija: Približni opseg 3 – 12 %

Evaulacija: HRLD

Veličina Uzorka: Približno 100 mg

Broj merenja: 2 (duplikat)

Instrument je podešen prema preporukama proizvođDča i uz upotrebu softvera koji je obezbedio proizvođDč. Posuda za uzorak se temeljno pomeša i baci pre uklanjanja dela uzorka kako bi se osiguralo da se testira reprezentativni uzorak. Dvostruki uzorci se pripremaju pomoću špatule za prenošenje približno 100 mg uzorka u staklene bočice ASPIROS i zatvaranje bočica. Zatvoreni ciali se stavljaju u hranilicu.

4. Tvrdoća i krhkost tableta

Ispitivanje tvrdoće i krhkosti tableta je izvedeno kako je opisano u USP31-NF26 S2, poglavlje 1217 (sila lomljenja tableta).

Primer: Farmaceutska kompozicija jedinjenja (I.9) i linagliptina

U nastavku je dat primer farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje (I.9) (API 1) i linagliptin (API 2) i njihova proizvodnja. Aktivni farmaceutski sastojci API 1 i API 2 su obrađeni u jednom koraku granulacije i jednoslojna tableta je presovana. Na početku je kopovidon rastvoren u prečišćenoj vodi na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) dajući granulacionu tečnost. API 1, API 2, manitol, preželatinizovani skrob i kukuruzni skrob su izmešani u odgovarajućem mikseru kako bi se proizvela predsmeša. Predsmeša je navlažena tečnošću za granulaciju, a zatim granulirana. Vlažni granulat je prosejan kroz odgovarajuće sito. Granulat je osušen na temperaturi dolaznog vazduha na oko 60 °C u sušaču sa fluidnim slojem dok se ne dobije gubitak pri sušenju od 1-4 %. Osušeni granulat je prosejan kroz sito veličine oka 1.0 mm.

Krospovidon i talk su dodati u osušeni granulat i izmešani 5 minuta da bi se dobila glavna smeša. Magnezijum stearat je propušten kroz sito za uklanjanje i dodat je glavnoj smeši. Potom je konačna smeša proizvedena konačnim mešanjem u odgovarajućem blenderu tokom tri minuta i kompresovana je u 8 mm okrugle jezgre tablete sa silom kompresije od 16 kN.

Hidroksipropil metilceluloza, polietilen glikol, talk, titan dioksid, manitol i oksid gvožđa suspendovani su u prečišćenoj vodi u pogodnom mikseru na sobnoj temperaturi kako bi se

4

dobila suspenzija za oblaganje. Jezgra tableta su presvučena suspenzijom za oblaganje do povećanja telesne mase od oko 3 % kako bi se proizvele filmom obložene tablete. Mogu se dobiti sledeće varijante formulacije:

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za primenu u postupku za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenja bubrežne hiperfiltrativne povrede kod pacijenta kome je dijagnostikovan dijabetis melitus tipa 1 kome je to potrebno.

2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za primenu u postupku za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenja bubrežne hiperfiltracije kod pacijenta kome je dijagnostikovan dijabetis melitus tipa 1.

3. Farmaceutska kompozicija za primenu u postupku prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je pacijent pojedinac kome je dijagnostikovano ili pokazuje jedno ili više sledećih stanja: (a) diabetis mellitus;

(b ) urođena ili stečena opstruktivna uro / nefropatija;

(c) progresivna hronična bolest bubrega (CKD);

(d) akutna bubrežna insuficijencija (ARF);

(e) primaoci transplantata bubrega;

(f) donatori za transplantaciju bubrega; ili

(g) jednostrani totalni ili delimični nefrektomizirani pacijenti.

4. Farmaceutska kompozicija za primenu u postupku prema prema bilo kom od predhodnih zahteva, pri čemu pacijent ima GFR jednak ili veći od 125 mL/min/1.73 m<2>.

5. Farmaceutska kompozicija za primenu u postupku prema prema bilo kom od predhodnih zahteva, pri čemu pacijent ima GFR jednak ili veći od 140 mL/min/1.73 m<2>.

6. Farmaceutska kompozicija za primenu u postupku prema prema bilo kom od predhodnih zahteva, pri čemu pacijent:

(1) je pojedinac kome je dijagnostikovano jedno ili više stanja odabranih između grupe koja se sastoji od prekomerne težine, gojaznosti, visceralne gojaznosti i abdominalne gojaznosti; ili

(2) je pojedinac koji pokazuje jedan, dva ili više sledećih stanja:

(a) koncentracija glukoze u krvi natašte ili koncentracija glukoze u serumu veća od 100 mg/dL, posebno veća od 125 mg/dL;

(b) glukoza u plazmi nakon obroka jednaka ili veća od 140 mg/dL;

4

(c) vrednost HbA1c jednaka ili veća od 6.0 %, jednaka ili veća od 6.5%, ili jednaka ili veća od 8.0 %; ili

(3) je pojedinac pri čemu su prisutna jedan, dva, tri ili više sledećih stanja:

(a) gojaznost, visceralna gojaznost i / ili abdominalna gojaznost,

(b) nivo triglicerida u krvi 150 mg/dL,

(c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dL kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dL kod muških pacijenata,

(4) je osoba sa morbidnom gojaznošću.

7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde farmaceutska kompozicija dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde farmaceutska kompozicija sadrži inhibitor SGLT-2 u opsegu od 1 mg do 25 mg.

9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg or 25 mg SGLT-2 inhibitora.