RS61833B1 - Derivati piridohinazolina korisni kao inhibitori proteinske kinaze - Google Patents

Description

Opis

Polje pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove 11-okso-11H-pirido[2,1-b] hinazolin-6-karboksamid derivate konvencionalno supstituisane kao potentne inhibitore barem jedne protein kinaze, naro čito kinaze izabrane iz grupe koja se sastoji od AMPK-srodne kinaze ARK5 i Janus kinaze JAK3 i Janus kinaze TYK2.

[0002] Ostali ciljevi predmetnog pronalaska je da se obezbedi postupak za pripremu ovih jedinjenja; farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu ovih jedinjenja, upotrebu jedinjenja za proizvodnju medikamenta za lečenje patoloških stanja ili bolesti koje se mogu poboljšati inhibicijom barem jedne kinaze izabrane od ARK5, JAK3 i TYK2, kao što su autoimune bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, alopecija areatu, lupus, inflamatornu bolest creva uključujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, karcinom kao što je karcinom krvi, karcinom želuca, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, karcinom jetre, karcinom plu ća, karcinom pankreasa, karcinom dojke i drugi čvrsti tumori, i druge bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata, hematološka bolest, uveitis, suvo oko i alergijski konjuktivitis, između ostalih.

Trenutna faza razvoja

[0003] Proteinske kinaze su enzimi koji imaju važne regulatorne uloge u skoro svakom aspektu ćelijske biologije. Ovi enzimi učestvuju u modulima signalne transdukcije koji regulišu apoptozu, progresiju ćelijskog ciklusa, preuređivanje citoskeleta, diferencijaciju, razvoj, imuni odgovor, funkciju nervnog sistema i transkripciju. Proteinske kinaze predstavljaju atraktivne ciljeve lekova jer se njihova disregulacija javlja kod različitih bolesti uključujući karcinom, autoimuni dijabetes, kardiovaskularne, inflamatorne i nervne poremećaje. (Roskoski, R., Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes, Pharmacological Research 103 (2016) 26-48).

[0004] AMP aktivirana proteinska kinaza (AMPK) je proteinska kinaza za koju je otkriveno da je glavni senzor i regulator energetske homeostaze. Njena aktivnost se reguliše povećanim intracelularnim AMP:ATP odnosom u ćelijama pod metaboličkim stresom (hipoksija, toplotni šok i ishemija).

[0005] U prethodnom periodu, identifikovano je dvanaest kinaza povezanih sa AMPK (ARK) koje su pokazale veliku sekventnu homeologiju sa katalitičkim domenom AMPK. Jedna od ovih ARK je ARK5 (takođe poznat kao NUAK1: nova familija kinaze (Sun, X et al, The regulation and function of the NUAK family, Journal of Molecular Endocrinology (2013) 51, R15-R22)), koja može imati ulogu u regulisanju proliferacije tumora i preživljavanju kroz metaboličke promene. ARK5 je prekomerno eksprimiran kod maligniteta kao što je karcinom dojke, kolorektalni karcinom i hepatocelularni karcinom; pacijenti sa prekomernom ekspresijom ARK5 često imaju lošu prognozu. (Xu, T et al, ARK5 promotes doxorubicin resistance in hepatocellular carcinoma via epithelial-mesenchymal transition, Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.026 and references therein).

[0006] Konkretno, postoje studije koje pokazuju da je ARK5 nezavisan prognostički faktor ukupnog preživljavanja kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC). Visoka ekspresija ARK5 kod tumora je u snažnoj korelaciji sa veličinom tumora, histološkom diferencijacijom, i stadijumom metastaze tumorskih čvorova (TNM). Ova saznanja ukazuju da se ARK5 može koristiti kao novi biomarker i potencijalni terapeutski cilj za HCC. (Cui, J et al, Overexpression of ARK5 is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma, Tumor Biol.2013, DOI 10.1007/s13277-013-0735-x).

[0007] Otkriveno je da je ARK5 posebno potreban za održivost ćelija koje prekomerno eksprimiraju MYC, onkoprotein koji doprinosi genezi mnogih ljudskih tumora (Liu et al, Deregulated MYC expression induces dependence upon AMPK-related kinase 5, Nature 2012, 483, 608). Funkcija MYC je usko povezana sa nivoima MYC, stoga inhibicija ARK5 nudi terapeutsku strategiju za eliminisanje ćelija tumora koje eksprimiraju deregulisan MYC (Li et al, MYC-mediated synthetic lethality for treating tumors, Current Cancer Drug Targets 2015, 15, 99-115).

[0008] Trenutno je poznato da su Janus kinaze (JAK) familija intracelularnih, nereceptorskih tirozin kinaza koje su važni signalni transduktori mnogih citokina, faktora rasta i interferona. U prethodnim godinama, otkriveno je da postoji značajno poboljšanje kod ekspresije JAK u ćelijama karcinoma i kod ćelija transfektovanih sa onkogenima. Takođe je opisano da ekspresija JAK ima blisku povezanost sa inflamacijom i autoimunim bolestima i imunim odbacivanjem transplantata. (Aggarwal, B B et al, Signal Transducer and Activator of Transcription-3, Inflammation, and Cancer How Intimate Is the Relationship? Ann. N.Y. Acad. Sci.1171: 59-76 (2009) and references therein).

[0009] JAK su familija nereceptorskih tirozin kinaza koje su relativno veliki molekuli. Postoje četiri člana porodice JAK: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. JAK1, JAK2 i TYK2 postoje u raznim tkivima i ćelijama, dok JAK3 postoji samo u srži i limfnom sistemu. JAK transmituju ekstracelularni stimulans signalima koji se generišu relevantnim receptorima. Receptori i/ili JAK selektivno aktiviraju signalnu transdukciju i signalni transduktor i aktivator transkripcije (STAT) proteina različitim mestima fosforilacije. (Jiang JJJ et al, Advances in the Inhibitors of Janus Kinase, Med Chem, 2014, 4: 540-548 and references therein).

[0010] Selektivna inhibicija JAK kinaza unutar JAK familije je željeni cilj istraživača kako bi se maksimizovala efikasnost istovremeno minimizovanjem neželjenih dejstava i razumela uloga u bolesti pojedinačnih JAK izoformi i obezbedila najefikasnija terapija za svaku indikaciju. Razgrani čenje uloge svake kinaze postaje moguće pomoću selektivnih inhibitora malih molekula, ali moraju biti selektivni unutar kinoma kao i JAK familije. Ovaj izazov nije trivijalan. Homologija između JAK kinaza je visoka i sličnosti na njihovim mestima vezivanja ATP su značajne. Uprkos ovim teškim preprekama, nedavni napredak na tom polju je impresivan. Sada postoje selektivni inhibitori za svaki od članova JAK familije, sa očekivanjem da će neki od njih u bliskoj budućnosti ući u kliniku (B.W. Dymock et al, Selective JAK inhibitors, Future Med Chem 2014, 6, 1439).

[0011] U konkretnom slučaju JAK3, to je ključni molekul ćelijskog signaliranja kod imunog odgovora, koji je specifično raspoređen u limfnom sistemu; u kom interleukin-2 (IL2) može aktivirati JAK3 tokom veoma kratkog vremenskog perioda. Nakon perioda signalne transdukcije, JAK3 se može defosforilisati i postati neaktivan, tako da signali koji generišu gašenje olakšavaju sledeću rundu transmisije stimulativnog signala. Stoga, inhibicija JAK3 aktivnosti će sprečiti neželjena dejstva izazvana štetom na drugim tkivima. (Jiang JJJ et al, Advances in the Inhibitors of Janus Kinase, Med Chem, 2014, 4: 540-548 and references therein).

[0012] Trenutno, razvijeno je nekoliko malih molekula inhibitora JAK sa obećavajućim rezultatima. Jedan od njih, Tofacitinib, je potentni inhibitor JAK3 i JAK1 sa nekom aktivnosti protiv JAK2. Odobren je u nekoliko zemalja za lečenje reumatoidnog artritisa (RA) i nalazi se u naprednim kliničkim fazama za lečenje pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom. (Ghoreschi, K et al, Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases, Experimental Dermatology, 2014, 23, 7-11) y (Chiricozzi A et al, Tofacitinib for the treatment of moderate-tosevere psoriasis, Expert Rev. Clin. Immunol. Early online, 1-13 (2015)).

[0013] Tofacitinib se takođe ispituje za lečenje Kronove bolesti, inflamatorne bolesti tankog i debelog creva koju karakterišu naizmenični periodi relapsa i remisije, kod pacijenata sa umerenom do te škom slikom, iako nije bilo značajnijih razlika u procentu pacijenata sa umerenom do te škom slikom koji su postigli kliničke odgovore nakon 4 nedelje primene Tofacitiniba ili placeba. Stoga, potrebne su dodatne studije kako bi se utvrdilo da li je Tofacitinib efikasan u lečenju Kronove bolesti. (Sandborn, W et al, A Phase 2 Study of Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Patients with Crohn’s Disease, Current, Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Sep;12(9):1485-93).

[0014] Drugi inihibitori JAK su u kliničkim fazama za lečenje psorijaze ili RA, između ostalih stanja. Jedan od njih je ASP015K (peficitinib), selektivni inhibitor JAK3, koji je podvrgnut ispitivanju za lečenje umerene do teške psorijaze. (Armstrong AW, JAK Inhibitors: Treatment Efficacy and Safety Profile in Patients with Psoriasis, Journal of Immunology Research, Volume 2014, Article ID 283617, 7 pages). Dodatno, poznati su drugi selektivni inhibitori JAK3, kao što je VX-509 (decernotinib). Među njima, VX-509 je u kliničkoj fazi za lečenje RA a R348 je u kliničkoj fazi za lečenje eritemskog lupusa. (Ghoreschi, K et al, Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases, Experimental Dermatology, 2014, 23, 7-11) y (Chiricozzi A et al, Tofacitinib for the treatment of moderate-to-severe psoriasis, Expert Rev. Clin. Immunol. Early online, 1-13 (2015)).

[0015] TD-1473 je još jedan potentni inhibitor JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 na ljudskim domenima JAK kinaze, koji se smatra novim inhibitorom pan-JAK, osmišljenim da inhibira JAK u gastro intestinalnom (Gl) traktu nakon oralnog doziranja. Jedinjenje je prikazalo povoljan profil sigurnosti i podno šljivosti u inicijalnom kliničkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca, tako da je planirana faza 1b ispitivanja kod pacijenata, kako bi se razvio tretman za ulcerativni kolitis i ostale inflamatorne intestinalne bolesti. (Beattie D et al, TD-1473, a novel, potent, and orally administered, GI targeted, pan-Janus kinase (JAK) inhibitor, Theravance Biopharma, South San Francisco, Poster presentations: Basic science (2016)).

[0016] U odnosu na inflamatorne bolesti creva (IBD), koje se smatraju hroničnim i onesposobljavajućim stanjima, i obuhvataju dve glavne forme intestinalne inflamacije: ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, postoje klinički dokazi efikasnosti Tofacitiniba kod ulcerativnog kolitisa (UC). (Vuitton, L et al, Janus Kinase Inhibition with Tofacitinib: Changing the Face of Inflammatory Bowel Disease Treatment, Current Drugs Targets, 2013, 14, 1385-1391).

[0017] Tofacitinib se takođe ispituje za lečenje Kronove bolesti, inflamatorne bolesti tankog i debelog creva koju karakterišu naizmenični periodi relapsa i remisije, kod pacijenata sa umerenom do te škom slikom, iako ne postoje značajne razlike u procentu pacijenata sa umerenom do te škom slikom koji su postigli kliničke odgovore nakon 4 nedelje primene Tofacitiniba ili paceba. Stoga, potrebne su dodatne studije kako bi se utvrdilo da li je Tofacitinib efikasan za lečenje Kronove bolesti. (Sandborn, W et al, A Phase 2 Study of Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Patients with Crohn’s Disease, Current, Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Sep;12(9):1485-93).

[0018] Shodno tome, očekuje se da bi inhibicija JAK3 mogla dovesti do sprečavanja i tretmana bolesti uključujući ulcerativni kolitis, Hronovu bolest, astmu, alergijski rinitis, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikariju, ekcem, psorijazu, alergijski konjunktivitis i uveitis, izme đu ostalih. (EP2380877 i njegove reference).

[0019] Sa druge strane, enzim TYK2 je prikazao važnu ulogu u signalnoj transdukciji u odgovoru na širok spektar citokina, uključujući tip I IFN, IL-6, IL-10, IL-12 i IL-23. Odgovarajuća ekspresija signaliranja posredovanog sa TYK2 bi mogla biti esencijalna za održavanje normalnih imunih odgovora iako u patološkim stanjima promovišu proizvodnju autoimuno povezanih komponenti, koje su implicirane u patogenezu autoimunih bolesti, kao što je reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, multipla skleroza. Aberantna ekspresija TYK2 je uočena kod mnogih autoimunih stanja. (Yan Liang et al, Therapeutic potential of tyrosine kinase 2 in autoimmunity, Expert Opin. Ther. Targets (2014) 18(5):571-580). Postoje podaci koji podržavaju ideju da selektivni inhibitori TYK2 mogu biti potencijalne nove terapije za lečenje psorijaze i IBD bez neželjene široke imunosupresije. (Dymock B W et al, Selective JAK inhibitors, Future Med. Chem. (2014) 6(12), 1439-1471).

[0020] Uprkos visokom nivou interesa za selektivne inhibitore JAK i njihov terapeutski potencijal, TYK2 ostaje najmanje istražen član ove familije. Do danas je objavljeno samo nekoliko otkrića koja zahtevaju selektivne inhibitore TYK2, a nije poznato da su selektivni inhibitori TYK2 u klini čkim ispitivanjima. Jedini molekul trenutno u kliničkom ispitivanju koji zahteva inhibiciju TYK2 je jedinjenje od Pfizer: pan-inhibitor PF-06263726 (topikalno, psorijaza). (Menet C J, Toward selective TYK2 inhibitors as therapeutic agents for the treatment of inflammatory diseases, Pharm. Pat. Anal. (2014) 3(4), 449-466).

[0021] Uzevši prethodno navedeno u obzir, većina do sada razvijenih inhibitora JAK je selektivna za druge kinaze, ali, kao što je napomenuto u prethodnom tekstu, ne diskrimini šu dobro među članovima JAK familije. Takva promiskuitetnost inhibicije često dovodi do zabrinutosti oko toksičnosti i neprihvatljivih neželjenih efekata; deluje da je toksičnost inhibitora JAK ograničena iako njihova dugoročna toksičnost nije u potpunosti utvrđena. Stoga, generisanje visoko selektivnih inhibitora, bez vanciljne aktivnosti protiv drugih JAK, može dovesti do povećane efikasnosti i sigurnosti. (Ghreschi K, et al, Jakpot! New small molecules in autoimmune and inflammatory diseases, Experimental Dermatology, 2014, 23, 7-11). Konkretno, u slučaju JAK2, usled njegove uloge u nekoliko ključnih fizioloških procesa, kao što su funkcije eritropoeze i neutrofila, posebno je poželjno izbeći njegovu inhibiciju. (Goedken ER et al, Tricyclic Covalent Inhibitors Selectively Target Jak3 through an Active Site Thiol, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 290, NO. 8, pp. 4573-4589, February 20, 2015).

[0022] Autori predmetnog pronalaska su razvili nove 11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid derivate kao potentne i selektivne inhibitore proteinskih kinaza, posebno za najmanje jedan enzim izabran od ARK5, JAK3 i TYK2.

REZIME PRONALASKA

[0023] U jednom od svojih aspekata (aspekt 1), predmetni pronalazak se odnosi na nove 11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid derivate formule (I):

gde:

R<1>predstavlja grupu izabranu od:

a) C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa grupom izabranom od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija,

b) fenil opciono supstituisan grupom izabranom od atoma halogena i linearnog ili razgranatog C1-C6alkila,

c) C4-C6heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S i koji je opciono supstituisan grupom izabranom od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija,

d) atom fluorina ili bromina,

e) cijano grupa,

f) linearni ili razgranati C1-C3alkoksi opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 atoma halogena,

g) linearni ili razgranati C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 atoma halogena,

h) -OH

R<2>i R<6>nezavisno predstavljaju grupu izabranu od:

a) atom halogena,

b) linearni ili razgranati C1-C6alkil,

c) linearni ili razgranati C1-C6haloalkil,

d) C3-C6cikloalkil opciono supstituisan grupom izabranom od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i linearnog ili razgranatog C1-C2alkoksija,

m i n su celi brojevi nezavisno odabrani između 0 i 1,

R<3>predstavlja petočlani do desetočlani, zasićeni, cikl koji opciono sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana između N i O, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane između atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, linearnog ili razgranatog C1-C6alkoksija, -OH i -NR<4>R<5>,

R<4>i R<5>predstavljaju nezavisno grupu odabranu između atoma vodonika, C3-C4cikloalkil grupe i linearnog ili razgranatog C1-C4alkila,

uz uslov da je jedinjenje formule:

izuzeto,

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0024] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na procese pripreme jedinjenja aspekta 1.

[0025] U trećem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadr že jedinjenje aspekta 1 i diluent ili nosač farmaceutskog aspekta.

[0026] U četvrtom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije u skladu sa trećim aspektom opisanim u prethodnom tekstu koje dalje sadrže terapeutski efikasnu količinu terapeutskog agensa odabranu od agensa korisnog za lečenje autoimunih bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, alopecija areatu, lupus, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, karcinome kao što je karcinom krvi, karcinom želuca, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, karcinom jetre, karcinom plu ća, karcinom pankreasa, karcinom dojke, i druge čvrste tumore, i druge bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata, hematološka bolest, uveitis, suvo oko i alergijski konjunktivitis, između ostalih.

[0027] U petom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja aspekta 1 u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti ili patološkog stanja koje se može poboljšati inhibicijom najmanje jednog enzima odabranog od ARK5, JAK3 i TYK2, kao što su autoimune bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, alopecija areatu, lupus, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, karcinome kao što su krvi, želuca, debelog creva, kolorektalni, jetre, pluća, pankreasa, dojke, i drugi čvrsti tumori, i druge bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata, hematološka bolest, uveitis, suve oči i alergijski konjunktivitis, između ostalih.

[0028] U šestom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na metode lečenja bolesti koje se mogu poboljšati inhibicijom najmanje jednog enzima odabranog od ARK5, JAK3 i TYK2 primenom jedinjenja prvog aspekta ili farmaceutskih kompozicija drugog ili trećeg aspekta opisanih u prethodnom tekstu, nad subjektom sa potrebom za takvim tretmanom; bolesti su odabrane od autoimunih bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, alopeciju areatu, lupus, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, karcinome kao što je karcinom krvi, karcinom želuca, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, karcinom jetre, karcinom pluća, karcinom pankreasa, karcinom dojke, i drugi čvrsti tumori, i druge bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata, hematološka bolest, uveitis, suvo oko i alergijski konjunktivitis, između ostalih.

[0029] U sedmom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju proizvoda jedinjenja prvog aspekta opisanog u prethodnom tekstu sa još jednim terapeutskim agensom koji je poznat kao koristan u lečenju bolesti izabranih od takvih kao što su autoimune bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, alopeciju areatu, lupus, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, karcinom kao što je karcinom krvi, karcinom želuca, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, karcinom jetre, karcinom pluća, karcinom pankreasa, karcinom dojke, i drugi čvrsti tumori, i druge bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata, hematološka bolest, uveitis, suvo oko i alergijski konjunktivitis, između ostalih.

[0030] U osmom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje aspekta 1 za upotrebu tretmanu bolesti ili patološkog stanja koje se može poboljšati inhibicijom najmanje jednog enzima izabranog od ARK5, JAK3 i TYK2, kao što su autoimune bolesti koje uključuju psorijazu, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, alopecija areatu, lupus, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, karcinome kao što su krvi, želuca, debelog creva, kolorektalni, jetre, pluća, pankreasa, dojke, i drugi čvrsti tumori, i druge bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata, hematološka bolest, uveitis, suve oči i alergijski konjunktivitis, između ostalih.

[0031] Kao što je rečeno ranije, 11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid derivati pronalaska su korisni u lečenju ili prevenciji bolesti poznatih kao podložne poboljšanju tretmanom inhibitorima najmanje jedne enzimske kinaze izabrane od ARK5, JAK3 i TYK2 kao što su autoimune bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, alopecija areatu, lupus, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, karcinome kao što su krvi, želuca, debelog creva, kolorektalni, jetre, pluća, pankreasa, dojke, i drugi čvrsti tumori, i druge bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata, hematološka bolest, uveitis, suve oči i alergijski konjunktivitis, između ostalih. U poželjnoj izvedbi, jedinjenja formule (I), usled njihovog niskog do umerenog sistemskog izlaganja nakon oralne administracije i posledično nižeg rizika od izazivanja neželjenih efekata, su posebno pogodna za topikalni/lokalni tretman bolesti kao što su, na primer, psorijaza, atopijski dermatitis, alopecija areata, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), uveitis, suvo oko i alergijski konjunktivitis.

[0032] Shodno tome, derivati predmetnog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i/ili njihove soli, se mogu koristiti u metodi lečenja patoloških stanja ili bolesti ljudskog tela što obuhvata primenu nad subjektom sa takvom potrebom, efikasne količine 11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid derivata pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0033] Kao što je ovde korišćeno, pojam Ca-Cbcikloalkil obuhvata ugljovodonične ciklične grupe koje imaju a do b atome ugljenika. Takve cikloalkil grupe uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0034] Kao što je korišćeno ovde, pojam Ca-Cbalkil uključuje linearne ili razgranate ugljovodonične radikale, koji imaju od a do b atoma ugljenika. Preferirani radikali uklju čuju 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri linearnih ili razgranatih alki grupa su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, i-butil, sek-butil, terc-buti, pentil i heksil.

[0035] Kao što je korišćeno ovde, pojam linearni ili razgranati Ca-Cbalkoksi je korišćen za označavanje radikala koji sadrže linearne ili razgranate Ca-Cbalkil radikale povezane sa atom kiseonika (CxH2x+1-O-). Preferirani alkoksi radikali uključuju, na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi.

[0036] Kao što je ovde korišćeno, pojam Ca-Cbheterociklični prsten obuhvata zasićeni ili nezasićeni prsten koji ima a do b atome ugljenika i najmanje heteroatom odabran izme đu N, O i S koji čine deo prstena. Takav heterociklični prsten uključuje, na primer, piridinil, pirimidinil, piperazinil, furil, tienil, piperazinil, morfolinil. Preferirani radikali su opciono supstituisana piridinil, piperazinil i morfolinil grupa. Pomenuti heterociklični prstenovi su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana između atoma halogena, C1-C6alkila linearnog ili razgranatog i C1-C4alkoksija linearnog ili razgranatog. Supstituenti heterocikličnog prstena mogu zameniti atom vodonika bilo kog od atoma ugljenika u prstenu ili atom vodonika bilo kog od atoma azota u prstenu.

[0037] Kao što je ovde korišćeno, pojam atom halogena uključuje atome hlorina, fluorina, bromina i jodina, preferirano atome fluorina, hlorina i bromina. Pojam halo, kada se koristi kao prefiks, ima isto značenje.

[0038] Kao što se ovde koristi, pojam petočlani do desetočlani, zasićeni, cikl obuhvata petočlane do desetočlane prstenaste sisteme koji sadrže atome ugljenika i opciono 1 do 2 heteroatoma odabrana od N i O. Pomenuti prstenasti sistemi mogu biti monociklični ili policiklični a policiklični prstenasti sistem uključuje sisteme sa fuzionisanim prstenovima (to jest, prstenove koji dele dva prstenasta atoma), premošćenim prstenovima (to jest, prstenovi koji dele više od dva prstenasta atoma) i spiranic sistemi (to jest gde dva prstena dele samo jedan prstenast atom). Pomenuti cikli uklju čuju, primera radi, sledeće monociklične prstenaste sisteme: ciklopentil, cikloheksil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil i piperidinil, i sledeće policiklične premošćene prstenaste sisteme: biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil 7-aza-biciklo[2.2.1]heptanil i adamantil. Pomenuti cikli su opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od C1-C6 alkila linearnog ili razgranatog, C1-C6 alkoksija linearnog ili razgranatog, -OH i aminama. Supstituenti petočlanog do desetočlanog cikla mogu zameniti atom vodonika bilo kog od atoma ugljenika u ciklu ili atom vodonika bilo kog od atoma azota u ciklu.

[0039] U izvedbi, petočlani do desetočlani, zasićeni, policiklični prstenasti sistemi obuhvataju dva ili više fuzionisanih ili premošćenih prstenova od kojih se svaki sastoji od 3 do 7 atoma, pri čemu 1 ili 2 atoma mogu biti heteroatomi odabrani od N i O.

[0040] Kao što se ovde koristi, neki atomi, radikali, lanci ili cikli prisutni u op štim strukturama pronalaska su „opciono supstituisani“. Ovo znači da ovi atomi, radikali, lanci ili cikli mogu biti ili nesupstituisani ili supstituisani u bilo kojoj poziciji sa jednim ili vi še, na primer 1, 2, 3 ili 4, susptituenata, gde su atomi vodonika vezani za nesupstituisane atome, radikale, lance ili cikle zamenjeni hemijski prihvatljivim atomima, radikalima, lancima ili ciklima. Kada je prisutno dva ili vi še supstituenata, svaki supstituent može biti isti ili različit.

[0041] Kao što se ovde koristi, pojam farmaceutski prihvatljiva so se koristi za označavanje soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive kiseline uklju čuju i neorganske kiseline, na primer, hlorovodoničnu, sumpornu, fosfornu, difosfornu, bromovodoničnu, jodovodoničnu i azotnu kiselinu, i organske kiseline, na primer, citričnu, fumarnu, maleinsku, jabučnu, mandelinsku, askorbinsku, oksalnu, sukcinatnu, vinsku, benzoevu, acetatnu, metansulfonsku, etansulfonsku, benzensulfonsku ili p-toluensulfonsku kiselinu. Farmaceutski prihvatljive baze uključuju alkalne metale (na primer, natrijum ili kalijum), hidrokside zemnoalkalnih metala (na primer, kalcijum ili magnezijum), i organske baze, na primer alkil amini, arilalkil amini i heterociklični amini.

[0042] Druge preferirane soli prema pronalasku su kvaternarna amonijum jedinjenja pri čemu ekvivalent anjona (X<-n>) je povezan sa pozitivnim nabojem N atoma. X<-n>može biti anjon različitih mineralnih kiselina kao što su, na primer, hlorid, bromid, jodid, sumpor, nitrat, fosfat, ili anjon organske kiseline kao što je, na primer, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, malat, mandelat, trifluoroacetat, metansulfonat i p-toluensulfonat. X<-n>je preferirano anjon odabran od hlorida, bromida, jodida, sulfata, nitrata, acetata, maleata, oksalata, sukcinata ili trifluoroacetata. Preferiranije, X<->je hlorid, bromid, trifluoroacetat ili metansulfonat.

[0043] Prema jednoj izvedbi predmetnog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<1>predstavlja grupu odabranu od:

- C3-C6cikloalkil opciono supstituisan grupom odabranom od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija,

- C5-C6heterociklični prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N i O i koji je opciono supstituisan grupom odabranom od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija.

- linearni ili razgranati C1-C3alkoksi.

[0044] U preferiranoj izvedbi R<1>predstavlja grupu odabranu od:

- C3-C4cikloalkil opciono supstituisan grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija,

- šestočlani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N i O i koji je opciono supstituisan grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija.

- metoksi grupa.

[0045] U preferiranoj izvedbi, R<1>predstavlja ciklopropil grupu opciono supstituisanu grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija.

[0046] Prema drugoj izvedbi predmetnog pronalaska u jedinjenju formule (I) m i n imaju vrednost 0.

[0047] U izvedbi, R<3>predstavlja petočlani do desetočlani zasićen monociklični prstenasti sistem koji sadrži atome ugljenika i opciono 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N i O.

[0048] Prema drugoj izvedbi predmetni pronalazak u jedinjenjima formule (I), R<3>predstavlja petočlani do šestočlani zasićen cikl koji opciono sadrži jedan atom kiseonika i koji je opciono supstituisan grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i -OH.

[0049] U preferiranijoj izvedbi, R<3>predstavlja grupu odabranu od ciklopentila i cikloheksil grupu opciono supstituisanu jednom grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i -OH.

[0050] Prema sledećoj izvedbi predmetnog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<4>i R<5>predstavljaju atom vodonika.

[0051] Prema jednoj izvedbi predmetnog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<1>predstavlja grupu odabranu od, metoksi grupe, ciklopropil grupa opciono supstituisana grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija i šestočlani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N i O i koji je opciono supstituisan grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, m i n imaju vrednost 0 a R<3>predstavlja grupu odabranu od ciklopentil i cikloheksil grupe opciono supstituisane jednom grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i -OH.

[0052] Prema jednoj izvedbi predmetnog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<1>predstavlja grupu odabranu od šestočlanog heterocikličnog prstena koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N i O i koji je opciono supstituisan grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, m i n imaju vrednost 0 a R<3>predstavlja grupu odabranu od ciklopentil i cikloheksil grupe opciono supstituisane jednom grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i -OH.

[0053] Prema jednoj izvedbi predmetnog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<1>predstavlja ciklopropil grupu opciono supstituisanu grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i linearnog li razgranatog C1-C2alkoksija, n i m imaju vrednost 0 a R<3>predstavlja cikloheksil grupu opciono supstituisanu grupom odabranom od linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i -OH.

[0054] Određena pojedinačna jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju:

N-cikloheksil-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-ciklopentil-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-11-okso-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-((1R,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-(2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-((1R,4R)-4-aminocikloheksil)-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-11-okso-N-(tetrahidrofuran-3-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-ciklopropil-N-(4,4-difluorocikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-ciklopropil-8-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-(4,4-difluorocikloheksil)-2-fluoro-8-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-ciklopentil-2-hidroksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-2-hidroksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-2-methoksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-11-okso-2-(trifluoromethoksi)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-2-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-11-okso-2-(trifluorometil)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-2-fluoro-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-bromo-N-ciklopentil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-bromo-N-cikloheksil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-bromo-N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-11-okso-2 -fenil-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-2-(4-fluorofenil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-11-okso-2-(tiofen-2-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

2-cijano-N-cikloheksil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-ciklopentil-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-ciklopentil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

N-cikloheksil-2-morfolino-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid.

[0055] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu pripremati korišćenjem procedura opisanih u nastavku teksta. Da bi se pojednostavio opis procedura, kori šćeni su konkretni primeri ali oni na bilo koji način ne ograničavaju opseg predmetnog pronalaska. Sinteza jedinjenja formule (i) je podvu čena u šemi 1.

[0056] U prethodno navedenoj šemi, jedinjenja formule (I) su jedinjenja prema predmetnom pronalasku gde su R<1>, R<2>, R<3>i R<6>kao što je prethodno definisano.

[0057] Reagensi i stanja:

Korak a) R<1>-B(OH)2, Pd-Cat.; ili amini

Korak b) HCl, Izopropanol 24 sata, 100ºC.

Korak c) EDC, HOBt, EDIA, DMF, sobna temperatura.

[0058] Derivati opšte formule (V) se pripremaju iz komercijalno dostupnih opciono supstituisanih 2-aminobenzoevih kiselina ili etil ili metil opciono supstituisani 2-aminobenzoati ili odgovaraju ći opciono supstituisani aminoheteroaril karboksilati (III) i opciono supstituisana 2-hloronikotinska kiselina ili opciono supstituisane hlorheteroakrilne kiseline (IV), prema šemi 1. U nekim slučajevima, taj reagens (III) nije dostupan, može biti dobijen, na primer, supstitucijom atoma bromida iz odgovaraju ćih karboksilnih kiselina ili derivata karboksilata formule (II). Polazni reagensi (III) i (IV) su reagovani ciklizacionom reakcijom u kiselim uslovima u izopropanolu, dioksanu ili ksilenu na temperaturama između 80º i 110ºC kako bi se dobile kiseline formule (V). Reakcijom ovih kiselina sa aminima (VI) u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su DCM, THF, acetonitril ili DMF u prisustvu kuplujućeg reagensa kao što je HATU, EDC, HOBt ili T3P i temperaturama koje variraju između 0ºC do 80ºC su dobijena jedinjenja formule (I), koja su cilj predmetnog pronalaska.

[0059] Drugi način za dobijanje u određenim pozicijama supstituisanih jedinjenja formule (I) se postiže, na primer, nukleofilnom supstitucijom bromovanih derivata (VII) i (VIII) sa aminima ili kuplujućom reakcijom ovih derivata, na primer sa aril ili heteroaril bornim kiselinama pod Suzuki uslovima prema šemi 2. Takva jedinjenja formule (la) i (lb) su posebni slučajevi predmetnog pronalaska.

[0060] Reagensi i uslovi:

Korak d) R<1>-B(OH)2, Pd-Cat.; ili amini

Korak e) R<6>-B(OH)2, Pd-Cat.

[0061] U gore navedenoj šemi, jedinjenja formule (I) su jedinjenja prema predmetnom pronalasku pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>i R<6>kao što je prethodno definisano.

Farmakološka aktivnost

Funkcionalne analize proteinskih kinaza

[0062] Analize funkcionalnosti proteinskih Janus kinaza su sprovedene na pločama sa 384 otvora upotrebom konačne zapremine od 30 uL. Reakcija je počela kombinacijom između enzima kinaze i peptičkih supstrata (naznačeno u tabeli pri čemu prefiks 5-FAM ukazuje na to da je amino terminalna grupa peptida povezana za 5-karboksifluorescein a CONH2ukazuje da je terminalna grupa karboksilne kiseline amidirana) u koncentraciji od 1,5 uM uz prisustvo ATP i neATP kontrola. Reakcija je o čitana u "Caliper EzReader LabChip 3000" (Caliper, Hopkinton, MA) čitaču, na osnovu elektroforetske mobilnosti fluorescentnog supstrata i fosforilisanog proizvoda.

[0063] Procenti inhibicije su izračunati poređenjem kontrolnih reakcija, za 100% inhibicije i reakcija uz samo DMSO za 0% inhibicije. Reakcioni uslovi su bili sledeći:

Test inhibicije ARK5 aktivnosti

[0064] Test aktivnosti je sproveden upotrebom kompleta od Reaction Biology (CAT#: ARK5/NUAK1). Test koristi ljudski enzim ARK5/NUAK1 a supstrat je peptid KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR (Sekvenca identifikacionog broja: 1), 20 uM i ATP 10 uM. Ostali reagensi su sledeći: bazni reakcioni pufer; 20 mM Hepes (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 mg/ml BSA, 0,1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO.

[0065] Reakcija je sprovedena praćenjem instrukcija proizvođača. Ukratko, kinaza/supstrat parovi su pripremani u reakcionom puferu. Jedinjenja su isporučena u reakciju, nakon 20 minuta dodavanjem smeše ATP (Sigma, St. Louis MO) i<33>P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) konačnoj koncentraciji od 10 uM. Reakcije su sprovedene na sobnoj temperaturi tokom 120 minuta, a zatim su reakcije spoting na P81 filter papiru jonske razmene (Whatman Inc., Piscataway, NJ). Nevezani fosfat je uklonjen ekstenzivnim ispiranjem filtera u 0,75% fosforne kiseline. Nakon suptrakcije pozadine izvedene iz kontrolnih reakcija koje sadrže neaktivni enzim, podaci aktivnosti kinaze su izraženi kao procenat preostale aktivnosti kinaze u testnim uzorcima u poređenju sa reakcijama nosača (dimetil sulfoksid). IC50vrednosti i preklapanje krivih je dobijeno upotrebom Prism (GraphPad softver).

Rezultati

[0066] Tabela 1 prikazuje rezultate različitih jedinjenja predmetnog pronalaska u klasifikaciji na tri nivoa prema vrednostima (IC50) njihove enzimske aktivnosti.

Tabela 1

Rasponi:

[0067] Jedinjenju se dodeljuje ocena A kada je njegova IC50niža od 100 nM.

[0068] Jedinjenju se dodeljuje ocena B kada njegova IC50varira između 100 nM i manje od 1 uM.

[0069] Jedinjenju se dodeljuje ocena C kada je njegova IC50veća od 1 uM.

[0070] Kao što se može videti iz rezultata opisanih u tabeli 1, jedinjenja predmetnog pronalaska su potentni inhibitori najmanje jedne kinaze odabrane od ARK5, JAK3 i TYK2, što pokazuje dobru selektivnost prema JAK1 i JAK2 enzimima.

[0071] Derivati pronalaska su korisni u tretmanu ili prevenciji bolesti za koje je poznato da su podložne poboljšanju tretmanom inhibitorom najmanje jedne proteinske kinaze odabrane od ARK5, JAK3 i TYK2. Takve bolesti su autoimune bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, reumatoidni artritis, multipla sklerozu, alopeciju areatu, lupus, inflamatorne bolesti creva uklju čujući ulcerativni kolitis i Hronovu bolest, karcinom kao što je karcinom krvi, karcinom želuca, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, karcinom jetre, karcinom pluća, karcinom pankreasa, karcinom dojke, i drugi čvrsti tumori, i druge bolesti kao što je astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), odbacivanje transplantata, hematološka bolest, uveitis, suvo oko i alergijski konjunktivitis, između ostalih.

[0072] Shodno tome, derivati pronalaska i njihove farmakološki prihvatljive soli, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i/ili njihove soli, se mogu koristiti u metodi lečenja poremećaja ljudskog tela što obuhvata primenu nad subjektom sa takvom potrebom efektivne količine 11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid derivata pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0073] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju, kao aktivni sastojak, najmanje 11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid derivate formule (I) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa, drugim terapeutskim agensima farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta kao što je nosač ili diluent. Aktivni sastojak može sadržati 0,001% do 99% mase, preferirano 0,01% do 90% mase kompozicije u zavisnosti od prirode formulacije i da li treba izvršiti dodatno razblaživanje pre primene.

[0074] Preferirano, jedinjenja formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije su napravljene u formi pogodnoj za oralnu, topikalnu, nazalnu, rektalnu, perkutanu ili injektabilnu primenu.

[0075] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, koji su pomešani sa aktivnim jedinjenjem ili solima takvog jedinjenja, da bi se formirale kompozicije ovog pronalaska, su dobro poznati per se, a stvarni korišćeni ekscipijenti zavise od između ostalog od predviđenog načina primene kompozicija.

[0076] Jedinjenja formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije ovog pronalaska su preferirano prilagođene za injektabilnu i per os primenu. U ovom slučaju, kompozicije za oralnu primenu mogu biti u obliku tableta, retard tableta, sublingvalnih tableta, kapsula, inhalacionih aerosoli, inhalacionih rastvora, inhalacije suvog praha, ili te čnih preparata, kao što su smeše, eliksiri, sirupi ili suspenzije, sve sadrže jedinjenje pronalaska; takvi preparati se mogu napraviti dobro poznatim metodama u struci.

[0077] Diluenti, koji se mogu koristiti u pripremi kompozicija, uključuju tečne i čvrste diluente, koji su kompatibilni sa aktivnim sastojkom, zajedno sa agensima bojenja i arome, po želji. Tablete ili kapsule mogu pogodno sadržati između 2 i 500 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentnu količinu njegove soli.

[0078] Tečna kompozicija prilagođena za oralnu upotrebu može biti u formi rastvora ili suspenzija. Rastvori mogu biti vodeni rastvori rastvorljive soli ili drugi derivati aktivnog jedinjenja zajedno sa, na primer, saharozom kako bi se napravio sirup. Suspenzije mogu sadržati nerastvorljivo aktivno jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa vodom, zajedno sa suspenduju ćim agensom ili agensom arome.

[0079] Kompozicije za parenteralnu injekciju se mogu pripremati iz rastvorljivih soli, koje mogu ili ne moraju biti osušene zamrzavanjem i koje se mogu rastvoriti vodenom medijumu bez pirogena ili drugoj odgovarajućoj tečnosti parenteralne injekcije.

[0080] Efikasne doze su obično u rasponu od 2-2000 mg aktivnog sastojka dnevno. Dnevne doze mogu biti primenjene u jednom ili više tretmana, preferirano od 1 do 4 tretmana, dnevno.

[0081] Predmetni pronalazak će biti dodatno ilustrovan sledećim primerima. Sledeće je dato radi ilustracije i ne ograničava opseg pronalaska na bilo koji način. Sinteza jedinjenja pronalaska je ilustrovana sledećim primerima uključujući pripremanje intermedijera, koje ne ograničava opseg pronalaska na bilo koji način.

Skraćenice

[0082] U predmetnoj aplikaciji su korišćene sledeće skraćenice, sa odgovarajućim definicijama:

HCI: hlorovodonična kiselina

HATU:N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid

EDC: N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid

HOBt: 1-Hidroksibenzotriazol

T3P: 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid

EDIA: diizopropiletilamin

DIPEA: N,N-Diizopropiletilamin

THF: tetrahidrofuran

DCM: dihlorometan

DMF: dimetilformamid

CDCl3: deuterisani hloroform

DMSO: dimetilsulfoksid

Pd-Cat: paladijum katalizator

Pd(AcO)2: paladijum (II) acetat

R<1>-B(OH)2: R<1>derivat boronske kiseline

MeOH: metanol

AcOH: acetatna kiselina

PRIMERI

[0083] Opšte. Reagensi, rastvarači i polazni proizvodi su dobijeni iz komercijalnih izvora. Pojam „koncentracija“ se odnosi na vakuumsku evaporaciju upotrebom Büchi rotavapor. Kada je nazna čeno, reakcioni proizvodi su prečišćeni „fleš“ hromatografijom na silika gelu (60-63 uM) sa naznačenim sistemom rastvarača. Spektroskopski podaci su izmereni Varian Mercury 400 spektrometrom. Tačke topljenja su izmerene Büchi 535 instrumentom. HPLC-MS je sprovedeno na Gilson instrumentu opremljenom sa Gilson 321 piston pumpom, Gilson 864 vakuum degaserom, Gilson 189 injekcionim modulom, 1/1000 Gilson razdvajačem, Gilson 307 pumpom, Gilson 170 detektorom i Thermoquest Fennigan aQa detektorom.

Intermedijer 1: metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoat

[0084] Smeša metil 2-amino-5-bromobenzoat (800 mg, 4,18 mmol), ciklopropilboronska kiselina (776 mg, 10,87 mmol), K3PO4(2,44 g, 14,0 mmol), Pd(AcO)2(64 mg, 0,33 mmol) i P(Cy)3(176 mg, 0,79 mmol) je suspendovana u toluenu (15 mL) i vodi (0,8 mL) pod atmosferom azota i zagrevana 2 sata na 100ºC. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i organska faza je razdvojena, isušena i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, čime je dobijeno 0,65g (prinos 81%).

<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,60 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 1,81 (m, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), HPLC-MS: Rt: 4,656 min, m/z: 192,0 (MH<+>).

Intermedi jer 2: metil 4-amino-[1,1’-bifenil]-3-karboksilat

[0085] Smeša metil 2-amino-5-bromobenzoat (1000 mg, 4,35 mmol), fenilboronska kiselina (1060 mg, 8,70 mmol), K3PO4(2330 mg, 10,88 mmol), Pd(AcO)2(80 mg, 0,35 mmol) i P(Cy)3(220 mg, 0,80 mmol) je suspendovana u toluenu (20 mL) i vodi (1,0 mL) pod atmosferom azota i zagrevana 2 sata na 100ºC. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i organska faza je razdvojena, isušena i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, čime je dobijen 931 mg (prinos 95%).

<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,13 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). HPLC-MS: Rt: 5,051 min, m/z: 228,1 (MH<+>).

Intermedi jer 3: metil 4-amino-4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-karboksilat

[0086]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,06 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), HPLC-MS: Rt: 5,156 min, m/z: 246,0 (MH<+>).

Intermedi jer 4: metil 2-amino-5-(tiofen-2-il)benzoat

[0087]

[0088]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,11 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).

HPLC-MS: 4,752 min, m/z: 252,9 (MH<+>).

Intermedi jer 5: 2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina

[0089] Smeša metil 2-amino-5-ciklopropilbenzoat (631 mg, 3,3 mmol), 2-hloronikotinska kiselina (521 mg, 3,3 mmol) i hlorovodonična kiselina (0,54 mL, 17,8 mmol) u etanolu (8 mL) je mešana na 80ºC 48 sati. Nakon hlađenja, suspenzija je filtrirana, isprana sa hladnim etanolom i n-pentanom i isu šena. Dobijeno je 0,5g proizvoda (54% prinos).

<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,02 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (dd, 2H), 7,25 (t, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 2,36 min, m/z: 281,1 (MH<+>).

[0090] Sledeći intermedijeri 6 - 17 su sintetisani upotrebom odgovarajućih komercijalnih derivata metil 2-aminobenzoata i 2-hloronikotinske kiseline.

Intermedi jer 6: 2-fluoro-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina

[0091]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,04 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,30 (t, 1H).

HPLC-MS: Rt: 1,35 min, m/z: 259,0 (MH<+>).

Intermedi jer 7: 2-bromo-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina

[0092]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16,29 (s, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,30 (t, 1H).

HPLC-MS: Rt: 1,74 min, m/z: 321,0 (MH<+>).

Intermedi jer 8: 2-hidroksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina

[0093]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,01 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 4,43 (s, 1H).

HPLC-MS: Rt: 5,27 min, m/z: 254,1 (MH<+>).

Intermedi jer 9: 2-metoksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina

[0094]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,03 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 3,94 (s, 3H).

HPLC-MS: Rt: 1,731 min, m/z: 271,0 (MH<+>).

Intermedi jer 10: 11-okso-2-(trifluorometoksi)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina [0095]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,05 (dd, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,33 (t, 1H).

HPLC-MS: Rt: 2,854 min, m/z: 325,0 (MH<+>).

Intermedi jer 11: 2-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina

[0096]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,03 (dd, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,92 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 2,50 (s, 3H).

HPLC-MS: Rt: 1,27 min, m/z: 259,0 (MH<+>).

Intermedi jer 12: 11-okso-2-fenil-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina

[0097]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,07 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,53 (t, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,29 (t, 1H).

HPLC-MS: Rt: 3,068 min, m/z: 317,0 (MH<+>).

Intermedi jer 13: 2-(4-fluorofenil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina [0098]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,09 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (t, 1H).

HPLC-MS: Rt: 3,157 min, m/z: 335,0 (MH<+>).

Intermedi jer 14: 11-okso-2-(tiofen-2-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina [0099]

[0100]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,78 (s, 1H), 9,07 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H).

HPLC-MS: Rt: 3,083 min, m/z: 323,0 (MH<+>).

Intermedi jer 15: 2-ciklopropil-8-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina [0101]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,85 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 2,917 min, m/z: 295,0 (MH<+>).

Intermedi jer 16: 11-okso-2-(trifluorometil)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina [0102]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,12 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,37 (t, 1H).

HPLC-MS: Rt: 2,845 min, m/z: 309,0 (MH<+>).

Intermedi jer 17 : 2-fluoro-8-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina [0103]

[0104]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,88 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).

HPLC-MS: Rt: 2,431 min, m/z: 272,8 (MH<+>).

Primeri

Primer 1: N-cikloheksil-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid [0105] Smeša 2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksilna kiselina (220 mg, 0,78 mmol), EDC (166 mg, 0,86 mmol) i HOBt (117 mg, 0,86 mmol) u DMF (1 mL) je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat cikloheksanilamin (0,108 mL, 0,94 mmol) i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Proizvod je precipitiran u hladoj vodi, filtriran, isu šen i prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (heksani:AcOEt 8:2). (76% prinos).

<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,11 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 -7,61 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,49 (d, 6H), 1,08 (d, 2H), 0,82 (d, 2H).

HPLC-MS: Rt: 5,55 min, m/z: 362,1 (MH<+>).

Primer 2: N-ciklopentil-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid [0106]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,05 (d, 1H), 8,94 (dd, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,75 (m, 8H), 1,07 (m, 2H), 0,80 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 5,25 min, m/z: 348,1 (MH<+>).

Primer 3: 2-ciklopropil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid [0107]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,05 (d, 1H), 8,97 (dq, 1H), 8,53 (dq, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,16 (td, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,07 (dt, 2H), 0,81 (dt, 2H).

HPLC-MS: Rt: 3,29 min, m/z: 377,1 (MH<+>).

Primer 4: 2-ciklopropil-11-okso-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0108]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,12 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (dt, 2H), 3,54 (ddd, 2H), 2,18 (tt, 1H), 1,97 (dd, 2H), 1,67 (dtd, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,81 (dt, 2H).

HPLC-MS: Rt: 3,73 min, m/z: 364,1 (MH<+>).

Primer 5: 2-ciklopropil-N-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0109]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,25 (d, 1H), 8,97(dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,16 (dt, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 0,99 (d, 3H), 0,81 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,991 min, m/z: 378,0 (MH<+>).

P rimer 6: 2-ciklopropil-N-((1R,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-ll-okso-llH-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0110]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,10 (d, 1H), 8,96 (m, 1H), 8,57 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,60 (6H), 1,22 (s, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,627 min, m/z: 392,1 (MH<+>).

Pr imer 7: 2-ciklopropil-N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0111]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,01 (d, 1H), 8,95 (dq, 1H), 8,54 (dq, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,15 (td, 1H), 4,63 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,89 (dd, 2H), 1,42 (m, 4H), 1,07 (m, 2H), 0,80 m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 3,42 min, m/z: 378,1 (MH<+>).

Primer 8: 2-ciklopropil-N-(2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0112]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,47 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (m 2H) 7,16 (t, 1H), 5,02 (d, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (m, 5H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,07 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,874 min, m/z: 378,0 (MH<+>).

Primer 9: 2-ciklopropil-N-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0113]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,11 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (m 2H) 7,17 (dt, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,315 (m, 5H), 1,07 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,891 min, m/z: 378,0 (MH<+>).

Primer 10: 2-ciklopropil-N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0114]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,47 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (m 2H) 7,16 (t, 1H), 5,02 (d, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (m, 5H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,07 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,819 min, m/z: 378,0 (MH<+>).

Primer 11: 2-ciklopropil-N-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0115]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,47 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (m 2H) 7,16 (t, 1H), 5,02 (d, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (m, 5H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,07 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,818 min, m/z: 378,0 (MH<+>).

Primer 12: 2-ciklopropil-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0116]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,11 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (m 2H) 7,17 (dt, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,315 (m, 5H), 1,07 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,855 min, m/z: 378,0 (MH<+>).

Primer 13: N-((1R,4R)-4-aminocikloheksil)-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0117]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,02 (d, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,31(m, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,13 (m, 5H), 1,53 (m, 4H), 1,07 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 3,01 min, m/z: 377,2 (MH<+>).

Primer 14: 2-ciklopropil-11-okso-N-(tetrahidrofuran-3-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0118]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,27 (d, 1H), 8,96 (dd, 1H), 8,54 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,66 (dt, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,74 (dd, 1H), 2,31 (ddd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (ddd, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,633 min, m/z: 350,0 (MH<+>).

Primer 15: 2-ciklopropil-N-(4,4-difluorocikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0119]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,48 (d, 1H), 9,04 (dd, 1H), 8,76 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,12 (m, 7H), 1,87 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 0,85 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 5,621 min, m/z: 398,1 (MH<+>).

Primer 16: N-cikloheksil-2-ciklopropil-8-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid [0120]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,37 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,08 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 5H), 1,09 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 6,363 min, m/z: 375,47 (MH<+>).

Primer 17: N-(4,4-difluorocikloheksil)-2-fluoro-8-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0121]

[0122]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 11,33 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,19 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 5,373 min, m/z: 389,9 (MH<+>).

Primer 18: N-ciklopentil-2-hidroksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0123]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,07 (d, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,11 (t, 1H), 4,32 (dt, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,67 (m, 4H).

HPLC-MS: Rt: 4,223 min, m/z: 324,0 (MH<+>).

Primer 19: N-cikloheksil-2-hidroksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0124]

[0125]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,10 (d, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,12 (t, 1H), 3,93 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 4,518 min, m/z: 337,9 (MH<+>).

Primer 20: N-cikloheksil-2-metoksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0126]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,28 (d, 1H), 9,04 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,54 (m, 6H). HPLC-MS: Rt: 5,376 min, m/z: 352,1 (MH<+>).

Primer 21: N-cikloheksil-11-okso-2-(trifluorometoksi)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid [0127]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,09 (d, 1H), 9,04 (dd, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,48 (m, 5H).

HPLC-MS: Rt: 5,998 min, m/z: 406,1 (MH<+>).

Primer 22: N-cikloheksil-2-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0128]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,10 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 -7,61 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,49 (d, 6H).

Primer 23: N-cikloheksil-11-okso-2-(trifluorometil)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid [0129]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,06 (d, 1H), 9,08 (dd, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,57 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt 5,917 min, m/z: 389,8 (MH<+>).

Primer 24: N-cikloheksil-2-fluoro-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0130]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,93 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 3,94 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,48 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 5,03 min, m/z: 340,1 (MH<+>).

Primer 25: 2-bromo-N-ciklopentil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0131]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,88 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 4,32 (dd, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,68 (m, 4H).

HPLC-MS: Rt: 5,626 min, m/z: 385,9 (MH<+>).

Primer 26: 2-bromo-N-cikloheksil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0132]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,08 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,53 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 5,877 min, m/z: 399,9 (MH<+>).

P rimer 27: 2-bromo-N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0133]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,35 (m, 1H), 9,04 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,83 (m, 6H), 1,56 (m, 2H). HPLC-MS: Rt: 4,757 min, m/z: 417,0 (MH<+>).

Primer 28: N-cikloheksil-11-okso-2-fenil-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0134]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,31 (d, 1H), 9,07 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,47 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 6,304 min, m/z: 398,1 (MH<+>).

Primer 29: N-cikloheksil-2-(4-fluorofenil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0135]<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 11,29 (d, 1H), 9,07 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 5H).

HPLC-MS: Rt: 6,208 min, m/z: 416,1 (MH<+>).

Pri mer 30: N-cikloheksil-11-okso-2-(tiofen-2-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0136]

[0137] HPLC-MS: Rt: 5,803 min, m/z: 404,1 (MH<+>).

Primer 31: 2-cijano-N-cikloheksil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0138] Smeša 2-bromo-N-cikloheksil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid (70 mg, 0,175 mmol) i bakar cijanid (24 mg, 0,263 mmol), u NMP (0,8 mL) je mešana pod atmosferom azota na 150ºC 48 sati. Proizvod je precipitiran u zasićenom vodenom NaHCO3, filtriran i dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u AcOEt (10 mL), isprana sa zasićenim vodenim NH4OH/ NH4Cl (3X), isušena nad MgSO4, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (heksani: AcOEt 4:1) čime je dobijeno 18 mg čistog proizvoda kao čvrste supstance žute boje (30% prinos).

<1>H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ= 10,94 (d, 1H), 9,08 (dd, 1H), 8,97 (m, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,53 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 5,080 min, m/z: 347,1 (MH<+>).

Primer 32: N-ciklopentil-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0139] Smeša 2-bromo-N-ciklopentil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid (50 mg, 0,13 mmol), piridin-4-il boronska kiselina (22 mg, 0,18 mmol), Pd(PPh3)4(3 mg, 0,0026 mmol) i 2N Cs2CO3(0,13 mL, 0,26 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) je mešana pod atmosferom azota na 60ºC tokom 20 sati. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz silika gel, isprana sa 1N NaOH, zasićenog vodenog NaHCO3i slanim rastvorom, isušena nad MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Proizvod je izolovan nakon ispiranja sa hladnim EtOH i pentanom. 45% prinos.

<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,01 (d, 1H), 9,01 (dd, 1H), 8,69 (d, 2H), 8,62 (m, 2H), 8,39 (dd, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 4,34 (d, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,72 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 4,714 min, m/z: 385,0 (MH<+>).

Primer 33: N-cikloheksil-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid [0140]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ =11,04 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H), 8,67 (m, 4H), 8,41 (dd, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,24 (t, 1H), 3,97 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,51 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 5,025 min, m/z: 399,1 (MH<+>).

Prime r 34: N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0141]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,48 (d, 1H), 9,05 (dd, 1H), 8,69 (m, 4H), 8,44 (dd, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 5,08 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 1,72 (m, 6H), 1,36 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 4,083 min, m/z: 415,1 (MH<+>).

Primer 35: N-ciklopentil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0142] Smeša 2-bromo-N-ciklopentil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid (50 mg, 0,13 mmol), 1-metilpiperazin (0,014 mL, 0,13 mmol), Pd2(dba)3(6 mg, 0,007 mmol), ksantfos (8 mg, 0,013 mmol) i Cs2CO3(51 mg, 0,16 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 mL) je mešana pod atmosferom azota na 90ºC tokom 20 sati. Dobijena suspenzija je podeljena na AcOEt i zasićen vodeni NaHCO3, ekstraktovana, isušena nad MgSO4, filtrirana i koncentrovana a zatim filtracija i prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (DCM:MeOH 90:10). 49% prinos.

<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,06 (d, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (m, 4H).

HPLC-MS: Rt: 4,631 min, m/z: 406,0 (MH<+>).

Primer 36: N-cikloheksil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0143]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,09 (d, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,47 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 4,975 min, m/z: 420,2 (MH<+>).

Primer 37: N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid

[0144]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,46 (d, 1H), 8,94 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 5,01 (d, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (m, 6H), 1,38 (m, 2H).

HPLC-MS: Rt: 3,992 min, m/z: 436,2 (MH<+>).

Pr imer 38: N-cikloheksil-2-morfolino-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid [0145]<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,09 (d, 1H), 8,93 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47 (m, 6H).

HPLC-MS: Rt: 5,134 min, m/z: 407,1 (MH<+>).

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

   pri čemu: - R<1>predstavlja grupu izabranu od: a) C3-C6cikloalkila opciono supstuisanog grupom izabranom od halogen atoma, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija, b) fenila opciono supstituisanog grupom izabranom od halogen atoma i linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, c) C4-C6heterocikličnog prstena koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S i koji je opciono supstituisan grupom izabranom od halogen atoma, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija, d) fluorin ili bromin atoma, e) cijano grupe, f) linearnog ili razgranatog C1-C3alkoksija opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 halogen atoma. g) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 halogen atoma. h) -OH, - R<2>i R<6>nezavisno predstavljaju grupu izabranu od: a) halogen atoma, b) linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, c) linearnog ili razgranatog C1-C6haloalkila, d) C3-C6cikloalkila opciono supstituisanog grupom izabranom od halogen atoma, linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i linearnog ili razgranatog C1-C2alkoksija, - m i n su celi brojevi nezavisno izabrani od 0 i 1, - R<3>predstavlja petočlani do desetočlani, zasićeni, cikl koji opciono sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N i O, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe izabrane od halogen atoma, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, linearnog ili razgranatog C1-C6alkoksija, -OH i -NR<4>R<5>, - R<4>i R<5>predstavljaju nezavisno grupu izabranu od vodonik atoma, C3-C4cikloalkil grupe i linearnog ili razgranatog C1-C3alkila, uz uslov da jedinjenje formule:

   - je isključeno, i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu R<1>predstavlja grupu izabranu od: - C3-C6cikloalkila opciono supstituisanog grupom izabranom od halogen atoma, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija, - C5-C6heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N i O i koji je opciono supstituisan grupom izabranom od halogen atoma, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i lineanog ili razgranatog C1-C4alkoksija, - linearnog ili razgranatog C1-C3alkoksija.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 pri čemu R<1>predstavlja grupu izabranu od: - C3-C4cikloalkil opciono supstituisan grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija, - šestočlanog heterocikličnog prstena koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N i O i koji je opciono supstituisan grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija, - metoksi grupe.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3 pri čemu R<1>predstavlja ciklopropil grupu opciono supstituisanu grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4 pri čemu m i n imaju vrednost 0.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 pri čemu R<3>predstavlja petočlani do desetočlani zasićeni cikl koji opciono sadrži jedan atom kiseonika i koji je opciono supstituisan jednom grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i -OH.
7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 pri čemu R<3>predstavlja grupu izabranu od ciklopentil i cikloheksil grupe opciono supstituisanu grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i -OH.
8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu R<1>predstavlja grupu izabranu od metoksi grupe, ciklopropil grupe, opciono supstituisanu grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksija, i šestočlani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N i O i koji je opciono supstituisan grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, m i n imaju vrednost 0, i R<3>predstavlja grupu izabranu od ciklopentil i cikloheksil grupe opciono supstituisanu jednom grupom izabranom od lineanog ili razgranatog C1-C6alkila i -OH.
9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu R<1>predstavlja grupu izabranu od šestočlanog heterocikličnog prstena koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N i O i koji je opciono supstituisan grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila, m i n imaju vrednost 0, a R<3>predstavlja grupu izabranu od ciklopentil i cikloheksil grupe opciono supstituisanu jednom grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i -OH.
10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu R<1>predstavlja ciklopropil grupu opciono supstituisanu grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i linearnog ili razgranatog C1-C2alkoksija, m i n imaju vrednost nula i R<3>predstavlja cikloheksil grupu opciono supstituisanu grupom izabranom od linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i -OH.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je jedno od: N-cikloheksil-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-ciklopentil-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-(1-methilpiperidin-4-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-11-okso-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-(3-methiltetrahidro-2H-piran-4-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-((1R,4R)-4-hidroksi-4-methilcikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-((1R,4R)-4-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-(2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-((1R,4R)-4-aminocikloheksil)-2-ciklopropil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-11-okso-N-(tetrahidrofuran-3-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-ciklopropil-N-(4,4-difluorocikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-ciklopropil-8-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-(4,4-difluorocikloheksil)-2-fluoro-8-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-ciklopentil-2-hidroksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-hidroksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-metoksi-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-11-okso-2-(trifluorometoksi)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-metil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-11-okso-2-(trifluorometil)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-fluoro-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-bromo-N-ciklopentil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-bromo-N-cikloheksil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-bromo-N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-11-okso-2-fenil-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-(4-fluorofenil)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-11-okso-2-(tiofen-2-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid 2-cijano-N-cikloheksil-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-ciklopentil-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-11-okso-2-(piridin-4-il)-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-ciklopentil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid N-cikloheksil-2-morfolino-11-okso-11H-pirido[2,1-b]hinazolin-6-karboksamid.
12. 12. Jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 za upotrebu u tretmanu bolesti ili patološkog stanja koje se može poboljšati inhibicijom najmanje jedne enzimske kinaze izabrane iz grupe koja se sastoji od ARK5, JAK3 i TYK2, pri čemu bolest je izabrana od autoimunih bolesti izabranih od psorijaze, atopijskog dermatitisa, reumatoidnog artritisa, multipla skleroze, alopecije areata, lupusa, inflamatornih bolesti creva izabranih od ulcerativnog kolitisa i Kronove bolesti, karcinoma izabranih od karcinoma krvi, karcinoma želuca, karcinoma debelog creva, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jetre, karcinoma pluća, karcinoma pankreasa, karcinoma dojke, i drugih čvrstih tumora, i drugih bolesti izabranih od astme, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), odbacivanja transplantata, hematološke bolesti, uveitisa, suvog oka i alergijskog konjunktivitisa.
13. 13. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 i farmaceutski prihvatljiv dluent ili nosač.
14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13 koja dodatno sadr ži terapeutski efikasnu količinu terapeutskog agensa izabranog od agensa korisnog za lečenje autoimunih bolesti izabranih od psorijaze, atopijskog dermatitisa, reumatoidnog artritisa, multipla skleroze, alopecije areata, lupusa, inflamatornih bolesti creva izabranih od ulcerativnog kolitisa i Kronove bolesti, karcinoma izabranih od karcinoma krvi, karcinoma želuca, karcinoma debelog creva, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jetre, karcinoma pluća, karcinoma pankreasa, karcinoma dojke, i drugih čvrstih tumora, i drugih bolesti izabranih od astme, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), odbacivanja transplantata, hematološke bolesti, uveitisa, suvog oka i alergijskog konjunktivitisa.
15. 15. Kombinovani proizvod obuhvatajući jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 i u najmanjem terapeutski agens izabran od agensa korisnog za lečenje autoimunih bolesti izabranih od psorijaze, atopijskog dermatitisa, reumatoidnog artritisa, multipla skleroze, alopecije areata, lupusa, inflamatornih bolesti creva izabranih od ulcerativnog kolitisa i Kronove bolesti, karcinoma izabranih od karcinoma krvi, karcinoma želuca, karcinoma debelog creva, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jetre, karcinoma pluća, karcinoma pankreasa, karcinoma dojke, i drugih čvrstih tumora, i drugih bolesti izabranih od astme, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), odbacivanja transplantata, hematološke bolesti, uveitisa, suvog oka i alergijskog konjunktivitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5