RS61905B1 - Hemihidrat slobodne baze n-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-n-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, postupci njegove proizvodnje i upotrebe - Google Patents

Description

Opis

Oblast ovog pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oblast antivirusnih aktivnih agenasa, određenije na oblik hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida (u nastavku takođe označenog i kao "pritelivir" i/ili "hemihidrat slobodne baze") kao i na postupke njegove proizvodnje. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu gornjeg jedinjenja u lečenju humanih infekcija virusom herpesa i u pripremi farmaceutskih preparata koji obuhvataju pomenuto jedinjenje.

Pozadina

[0002] N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamid je poznato antivirusno jedinjenje koje se koristi u lečenju virusa herpes simpleksa (virus herpes simpleks 1 i 2, tim redom) kako je otkriveno u WO2006103011A1. Infekcije HSV-1 i/ili 2 su uzrok bolesti kao što je labijalni herpes (groznice uglavnom usled infekcija sa HSV-1), genitalni herpes (uglavnom usled HSV-2 infekcija), ali retko takođe mogu da uzrokuju ozbiljne bolesti kao što su keratitis i encefalitis. Virusi su ubikvitarno rasprostranjeni po celom svetu. Dobro poznati lek koji se koristi u lečenju infekcija herpes simpleksa je aciklovir (2-amino-1,9-dihidro-9-((2-hidroksietoksi)metil)-6H-purin-6-on), koji je specifičan inhibitor virusne DNK polimeraze.

[0003] Antivirusni lekovi protiv virusa herpesa mogu da se daju pacijentu na više načina , npr., sistemski, topikalno, i parenteralno. Kao i sa svim lekovima, stabilnost tokom čuvanja i kada se koristi na ili kod pacijenata je od najvećeg značaja. Dok je stabilnost N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida već dobra, ovde je cilj da se obezbede čak stabilnija, na primer, stabilnija tokom čuvanju i fotostabilna jedinjenja koja obezbeđuju farmaceutske kompozicije sa veoma visokim stepenom čistoće.

[0004] Stabilnost inventivnog jedinjenja osigurava da su farmaceutske kompozicije formulisane tako da obuhvataju hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida sa suštinski smanjenom količinom proizvoda raspadanja/razgradnje. Drugim rečima, aktivni sastojak je prisutan pri većoj čistoći (tj. nižoj količini proizvoda razgradnje) ili je doza aktivnog jedinjenja po jedinici zapremine viša. Ova karakteristika omogućava smanjenje početne količine aktivnog N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida nakon formulacije farmaceutskih kompozicija, jer se efikasna koncentracija po jedinici zapremine datog farmaceutskog preparata postiže u odgovarajućoj nižoj količini i može da se održava duži vremenski period u poređenju sa formulacijama koje nisu bazirane na obliku hemihidrataN-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida.

[0005] Dalje, ovde opisani inventivni proizvodni postupak hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida obezbeđuje da su nečistoće koje nastaju iz proizvodnog postupka, npr. od rastvarača, ili proizvoda razgradnje ili aktivnog jedinjenja ili drugih jedinjenja koja se koriste u proizvodnom postupku suštinski nisu prisutne niti mogu da se detektuju analitičkim postupcima. Nasuprot tome, poznato je da mezilatne soli aktivnih jedinjenja predstavljaju primer suštinski stabilnog oblika, ali sadrže potencijalno štetne nečistoće koje nastaju u konvencionalno proizvedenim jedinjenjima koja nose, npr., potencijalni rizik od genotoksičnih nečistoća ili proizvoda razgradnje nastalih tokom proizvodnog postupka ili nastalih tokom čuvanja.

[0006] Stoga, ovaj pronalazak obezbeđuje neočekivano stabilne oblike N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida u obliku hemihidrata slobodne baze koji sam po sebi ima visok stepen nečistoća nakon proizvodnje i zbog stabilnosti može da se čuva tokom produženih vremenskih perioda. Dalje, nakon formulacije u obliku farmaceutskih preparata i čuvanja aktivni sastojak N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamid je prisutan u visokim koncentracijama suštinski bez ili sa ekstremno malim raspadanjem koje obezbeđuje da terapijski efikasna koncentracija po jedinici zapremine farmaceutskog preparat ostaje visoka bez bilo kakvog značajnog smanjenja sadržaja aktivne supstance usled procesa razgradnje.

Kratak opis crteža:

[0007]

Fig.1: Analiza difrakcije X-zraka praha (XRPD) hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Fig.2: Mikroskopske slike pokazuju da se hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida sastoji od kristala poput štapića koji pokazuju dvostruko prelamanje pod mikroskopom

Fig.3:<1>H-NMR spektar hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Fig.4.<13>C-NMR spektar hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Fig.5 - DSC hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.

Fig.6 - DVS ciklus hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida pokazuje da nema značajnog gubitka/povećanja mase i ukazuje da oblik C predstavlja hemihidrat. A): masa nasuprot relativne vlažnosti, B): merenje tokom vremena. Fig.7 - TGA hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida ukazuje da gubitak rastvarača.2,1 mas.% odgovara obliku hemihidrata. Fig.8 A) i B) pokazuju Ortep plot oblika C hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida iz različitih uglova

Fig.9 - Infracrveni spektroskopski podaci hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida

Detaljan opis ovog pronalaska

[0008] Pre detaljnog opisa ovog pronalaska, smatra se korisnim da se obezbede definicije za određene tehničke pojmove koji se koriste u ovom opisu. Iako će ovaj pronalazak biti detaljno opisan u smislu određenih načina ostvarivanja, ovaj opis ne bi trebalo da se tumači u ograničavajućem smislu. Pre detaljnog opisa primera načina ostvarivanja ovog pronalaska, date su definicije važne za razumevanje ovog pronalaska.

Definicije

[0009] Kako se koriste u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine "neki" i "jedan" takođe označavaju odgovarajuće oblike množine ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0010] U kontekstu ovog pronalaska, pojmovi "oko" i "približno" označavaju interval tačnosti koji će stručnjak razumeti kako bi se i dalje osigurao tehnički efekat karakteristike o kojoj se radi. Pojam obično označava devijaciju od označene numeričke vrednosti ±20 %, poželjno ±15 %, poželjnije ±10 %, i čak poželjnije ±5 %.

[0011] Podrazumeva se da pojam "koja obuhvata" nije ograničavajući. Za svrhe ovog pronalaska pojam "koji se sastoji od" se smatra poželjnim načinom ostvarivanja pojma "koji obuhvata'. Ukoliko je neka grupa u nastavku definisana da obuhvata najmanje određen broj načina ostvarivanja, to takođe znači da obuhvata grupu koja se poželjno sastoji samo od ovih načina ostvarivanja.

[0012] Dalje, pojmovi "prvi", "drugi", "treći" ili "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" itd. i njima slični u opisu i u zahtevima, se koriste za pravljenje razlike između sličnih elemenata a ne nužno za opisivanje uzastopnog ili hronološkog redosleda. Podrazumeva se da se pojmovi samim tim koriste naizmenično u određenim okolnostima i da ovde opisani načini ostvarivanja ovog pronalaska mogu da funkcionišu u drugim sekvencama od onih koje su ovde opisane ili ilustrovane.

[0013] U slučaju da se pojmovi "prvi", "drugi", "treći" ili "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" itd. odnose na faze postupka ili upotrebu ne postoji usklađenost vremena ili vremenskog intervala između faza, tj. faze mogu biti izvedene istovremeno ili mogu postojati vremenski intervali u sekundama, minutima, satima, danima, nedeljama, mesecima ili čak godinama između takvih faza, ukoliko nije drugačije naznačeno u prijavi kako je prethodno ili u nastavku definisano.

[0014] Prema ovom pronalasku, pojam "antivirusna efikasna količina" označava ukupnu količinu svake aktivne komponente koja je dovoljna kako bi se kod pacijenta ispoljila značajna korist, tj. koja leči akutna stanja okarakterisana inhibicijom infekcije virusom herpesa. Kada se primenjuje na pojedinačni aktivni sastojak, koji se daje sam, pojam se odnosi na sam taj sastojak. Kada se primenjuje na kombinaciju, pojam se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje dovode do terapijskog efekta, bilo da se daju u kombinaciji, serijski ili istovremeno.

[0015] Pojmovi "leči, koji leči, lečenje" kako se ovde koriste i u zahtevima znače sprečavanje ili poboljšavanje bolesti povezanih sa infekcijom virusom herpesa. Pojmovi "profilaksa ili sprečavanje" kako se ovde upotrebljavaju i u zahtevima se odnose davanje ili upotrebu ovde otkrivenih jedinjenja ili kompozicija kako bi se zaštitio neinficirani organizam ili neinficirana ćelija organizma od toga da budu inficirani, tj., organizam može biti inficiran virusom, ali širenje virusa u organizmu (od ćelije do ćelije) ili unutar socijalnog okruženja organizama je sprečeno. Taj organizam može biti čovek ili drugi sisar. U jednom aspektu ovog pronalaska, organizam kojem se jedinjenje ili farmaceutska kompozicija daju je čovek koji je inficiran virusom herpesa, npr., HSV-1 i/ili HSV-2, ili čovek koji je u opasnosti da se inficira takvim virusima.

[0016] Fizička karakterizacija hemihidrata slobodne baze označena ovde je izvedena upotrebom kompendijalnih postupaka prema Evropskoj farmakopeji (Ph. Eur.) i/ili U.S. farmakopejskoj konvenciji (USP).

[0017] Ovde dalje u nastavku, razni načini ostvarivanja ovog pronalaska su detaljnije objašnjeni. Gde god, odgovarajuće alternative, u smislu sastojaka u kompozicijama, tipova farmaceutskih kompozicija, koncentracija sastojaka, perioda vremena davanja, učestalosti davanja, medicinskih indikacija koje se leče su pomenute, stručnjak će odmah shvatiti da pojedinačne kombinacije mogu da se naprave sve dok su tehnički moguće ili ukoliko izričito nije drugačije naznačeno.

[0018] U jednom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida molekulske formule C18H18N4O3S2x 0.5 H2O. Ortep plot jedinjenja je prikazana na Fig.8A i B.

[0019] Hemihidrat slobodne baze obuhvata dva molekula formule (I):

[0020] Ova dva molekula formule (I) su međusobno povezana jednim molekulom vode koji se iznenađujuće nalazi između dva aromatična prstena redom pronađena na krajnjim jedinjenjima. Ova iznenađujuća konformacija obezbeđuje hemihidrat neobično visoke stabilnosti koja nije prisutna kod drugih polimorfa, soli, polimorfa soli i solvata/hidrata identifikovanih u skriningu polimorfa na oblik monohidrata gornjeg jedinjenja formule (I) kako je opisano u odeljku sa primerima. U jednom načinu ostvarivanja, čvrste materije koje obuhvataju ili koje se sastoje od hemihidrata su izuzetno stabilne za čuvanje i takođe pokazuju iznenađujuću fotostabilnost.

[0021] Kako se ovde upotrebljavaju, pojmovi "stabilan prilikom čuvanja" ili "fotostabilan" i odgovarajući pojmovi znače da se hemihidrat ne raspada niti razgrađuje tokom produženih vremenskih perioda. Ovo znači da koncentracija hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida ostaje konstantno veoma visoka kao što može biti izmereno pomoću standardnog postupka merenja čime se omogućava identifikacija pomenutog jedinjenja i/ili njegovih proizvoda raspadanja, npr. postupcima HPLC, XRPD, i<13>C- i<1>H-NMR-spektroskopije koji pokazuju standardni profil N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida. Kao što je prethodno pomenuto, fizička karakterizacija hemihidrata slobodne baze označena ovde je izvedena pomoću kompendijalnih postupaka prema Evropskoj farmakopeji (Ph. Eur.) i/ili U.S. farmakopejskoj konvenciji (USP).

[0022] Zbog generalnog odsustva nečistoća (ili iz proizvodnog postupka ili usled raspadanja slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida ili hemihidrata N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, čistoća N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2- [4-(2-piridinil)fenil]acetamida u proizvodnom proizvodu i tokom formulacije kompozicija ili lekova koja inicijalno obuhvata hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida je veoma visoka, tj. postignuta je visoka koncentracija N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida po jedinici zapremine. Ovo je veoma korisno kada se jedinjenje ovog pronalaska koristi u formulaciji farmaceutskih preparata i lekova, zato što je efikasna koncentracija aktivnog jedinjenja veoma visoka. Ovo omogućava smanjenje količine inventivnog hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida nakon formulacije pri čemu se istovremeno zadržava pogodno visoka efikasna doza aktivnog jedinjenja. Ovo je naročito poželjno za farmaceutske preparata koji se koriste kao topikalne kompozicije (za razliku od pojedinačnih jediničnih oblika, npr. suštinski čvrstih farmaceutskih oblika u obliku tableta, itd., ili – kao drugi primer – doznih oblika za rekonstituciju u farmaceutski prihvatljivoj podlozi ili nosaču za neposrednu upotrebu kao što će stručnjaku biti jasno, npr., za sistemsku ili parenteralnu upotrebu), zato što je aktivni sastojak u topikalno primenjenim farmaceutskim preparatima podvrgnut grubim uslovima spoljašnje sredine u smislu promena u temperaturi, izlaganju svetlosti kao što je UV iradijacija, vlažnost, mehanički stres nakon primene na zahvaćenim mestima kože ili sluzokože, i njima slični. U tako grubim uslovima, važno je da se dovoljno visoka i terapijski efikasna koncentracija aktivnog jedinjenja postigne što je pre moguće na tretiranim površinama i u ćelijama koje čine površine (npr. epidermalni slojevi kože gde su virusi herpesa oštećuju zahvaćene ćelije). Kada se efikasna antivirusna koncentracija postigne brzo u zahvaćenoj oblasti (ćelijama, organima, npr. koži ili njenim delovima), broj virusa herpesa u tretiranoj oblasti se smanjuje. Ovo takođe smanjuje broj virusa, određenije virusa herpes simpleks, u zahvaćenoj oblasti koji mogu da inficiraju nervne ćelije u kojima ovi virusi mogu da opstanu u stanju latentnosti, gde može ponovo da ih aktivira fizičko-hemijski stimulans, na primer, promene u ćelijama usled fiziološkog stresa, UV-stresa, ili bilo koji drugi faktor koji pomera ravnotežu u zahvaćenoj ćeliji sa latentnošću virusa herpesa (i ekspresije odgovarajućih virusno kodiranih polipeptida i/ili polinukleotida) na reaktivaciju virusa herpesa. Reaktivacija uzrokuje da virus herpesa izađe iz stanja inkubacije i napusti ćelije čime se obrazuje rezervoar inkubacije samo da bi se inficirale i produktivno proliferisale ćelije koje su kasnije uništene, ili samim virusima ili mehanizmima odbrane domaćina, npr. imunim ćelijama.

[0023] Dalji način ostvarivanja ovog pronalaska je postupak lečenja ili supresije incidence infekcije virusom herpes simpleks podtipa 1 ili 2, ili supresije transmisije infekcije virusom herpes simpleks podtipa 1 ili 2, koja obuhvata davanje subjektu kojem je potrebna efikasne količine kompozicije kristalnog hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida.

[0024] Pojam(ovi) "profilaksa i/ili sprečavanje" ili slični pojam(ovi) u tehnici koji se odnose na trenutni pronalazak, stručnjaku jasno označavaju supresiju ili smanjenje ponovnog javljanja infekcije ili supresije ili smanjenja transmisije infekcije virusom herpes simpleks podtipa 1 ili 2. U kontekstu ovog pronalaska, pojam(ovi) "profilaksa i/ili sprečavanje" ne znači, čak i u najširem razumnom tumačenju, potpuno i ukupno odsustvo bilo kojih infektivnih virusnih čestica ili inficiraninh ćelija iz pacijenta. Uz pozadinu ovog pronalaska, takva pozicija je razumna u tehnici koja se odnosi na otkriveni predmet. U prilog ovim definicijama pojma(ova) "profilaksa i/ili sprečavanje"navedene su sledeće publikacije:

Abdool Karim,S.S., et al. (2015). Tenofovir Gel for the Prevention of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection. N Engl. J Med 373, 530-539.

Andrei,G. et al (2011). Topical tenofovir, a microbicide effective against HIV, inhibits herpes simplex virus-2 replication. Cell Host. Microbe 10, 379-389.

Corey, L., et al., (2004). Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N. Engl. J. Med.350, 11-20.

Kleymann, G., et al. (2002). New helicase-primase inhibitors as drug candidates for the treatment of herpes simplex disease. Nat. Med.8, 392-398.

Mertz, G.J., et al., (1985). Frequency of acquisition of first-episode genital infection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic source contacts. Sex Transm. Dis.12, 33-39.

Reitano, M., et al., (1998). Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J. Infect. Dis.178, 603-610.

Schiffer, J.T., et al., (1997). Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women. Effect of acyclovir treatment. J. Clin Invest 99, 1092-1097.

Wald, A., et al. (2014). Helicase-primase inhibitor pritelivir for HSV-2 infection. N Engl. J Med 370, 201-210.

Wald, A., et al. (2000). Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N. Engl. J. Med.342, 844-850.

Zhu, J., et al. (2007). Virus-specific CD8+ T cells accumulate near sensory nerve endings in genital skin during subclinical HSV-2 reactivation. J. Exp. Med.204, 595-603.

Gold, D., and Corey,L., MINIREVIEW Acyclovir Prophylaxis for Herpes Simplex Virus Infection.

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar.1987, p.361-367.

Tyring, S., Baker,D., Snowden, W., Valacyclovir for Herpes Simplex Virus Infection: Long-Term Safety and Sustained Efficacy after 20 Years' Experience with Acyclovir. The Journal of Infectious Diseases 2002; 186(Suppl 1):S40-6.

[0025] Ovi dokumenti podržavaju korelaciju između inhibicije helikaze-primaze i sprečavanja ili sprečavanja transmisije infekcije virusom herpes simpleksa kako je pokazano u tehnici. Dalje, gorepomenuti Kleymann, 2002, na strani 396 u donjem levom stupcu govori o tome da su rekurentna bolest i širenje asimptomatičnog virusa gotovo u potpunosti suprimirani inhibitorima helikaze-primaze, koji bi trebalo da smanje transmisiju sa osobe na osobu, tj. da efikasno spreče transmisiju HSV.

Gorepomenuto otkrivanje kod Corey, 2004, govori u donjem delu 11. strane i na 17. strani u prvom stupcu, da supresivna terapija koja se uzima jednom dnevno sa valaciklovirom značajno smanjuje rizik transmisije, tj. sprečava transmisiju, genitalnog herpesa među heteroseksualcima, HSV-2 neusklađenim parovima. Ispitivanje je postiglo ove rezultate lekom za koji se pokazalo da suzbija širenje HSV tipa 2 (HSV-2) površinama genitalne sluzokože. Videti gornji deo 11. strane. Dalje, zaključeno je da učestalost i količina HSV koji se subklinički širi na površinama genitalne sluzokože predstavljaju glavni izvor prenesenih infekcija. Videti navode 20-22, iz 1997., 1998. i 1997. tim redom kako su navedeni. Kao takav, pristup da se smanji učestalost i količina HSV koji se subklinički širi na površinama genitalne sluzokože predstavlja način da se postigne sprečavanje transmisije herpesa.

[0026] Karim, 2015, u donjem delu 530. strane govori o tome da je na osnovu tamo datog ispitivanja, pokazano da je perikoitalna primena gela tenofovira smanjila dobijanje HSV-2 kod žena, tj., sprečila dobijanje HSV. Efikasnost je predstavljala smanjenje od 51%. Videti stranu 534, drugi stubac. U ranijem ispitivanju koje je uradila ista grupa iz 2010. (videti navod 6 u ovom pozivanju), pokazano je da perikoitalna primena topikalne vaginalne formulacije gela tenofovira smanjila dobijanje HIV. Dok je HIV različit virus, stručnjacima nije neverovatno u smislu gore navedenog da lek može da spreči dobijanje virusne infekcije. Štaviše, to je izričito potvrdio Karim da se desilo u slučaju HSV. Gold i Corey iz marta 1987. podržavaju dobro poznatu efikasnu profilaksu aciklovira (tj., inhibitora virusne DNK polimeraze).

[0027] Stručnjak je svestan da u slučaju HSV-1 i HSV-2 infekcije, iako su virusi prisutni unutar tela usled infekcije, ne postoji simptomatsko izbijanje zato što N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamid efikasno suzbija virusno širenje i izbijanje, koje predstavlja "profilaksu" ili "suzbijanje" protiv stečenih simptoma HSV-1 i HSV-2 infekcije. Dalje u prilog aspekta profilakse = suzbijanja ovog pronalaska, gore pomenuti navodi za valaciklovir (tj. Tyring et al.2002) i aciklovir (tj. Gold et al.1987) su ponovljeni, koji takođe dokazuju da je dobro utvrđeno da su HSV infekcije kod normalnih pojedinaca asimptomatične, i šta profilaktička/supresivna terapija predstavlja u tehnici. Štaviše, efikasna HSV-profilaksa je klinički utvrđena u humanim ispitivanjima, i kao takva. U ovom smislu, poster iz ICAAC 2014 za indikaciju HSV-2 genitalnog herpesa je inkorporisan po referenci (Wald et al., 2014, supra). Konačno, stručnjak poznaje da po analogiji sa tenofovirom, N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamid kao inhibitor helikaze-primaze je poznat da ima čak veću antivirusnu efikasnost od tenofovira u slučaju HIV, i stoga, za stručnjaka, od N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida će se takođe očekivati da ima izraženiju profilaktičku efikasnost. U ovom smislu, naročito su relevantne objave od strane Andrei et al. i Kleymann et al. kao što je prethodno pomenuto. Tamo su se IC50-vrednosti za tenofovir pokazale značajno veće u odnosu na N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamid.

[0028] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisano u prethodnom načinu ostvarivanja sa relativnom molekulskom masom od Mr411.50.

[0029] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisano u prethodnim načinima ostvarivanja sa XRPD pikovima na 5,940, 11,880 i 17,8402teta. Primer analize hemihidrata slobodne baze je obezbeđen supra u odeljku sa eksperimentima.

[0030] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisano u prethodnim načinima ostvarivanja, koji ima tačku topljenja od oko 204°C do 212°C, određenije 205°C do 211°C, određenije 206°C do 210°C, određenije 207°C do 209°C, npr. oko 208,2°C. Stručnjak zna da određivanje tačke topljenja može da zavisi od raznih parametara iz spoljašnje sredine, kao što je vlažnost, itd.

[0031] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisano u prethodnim načinima ostvarivanja izračunate pKa vrednosti od 4,53.

[0032] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisano u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja koeficijenta raspodele oktanola/vode od 0,911±0,891 na 25°C.

[0033] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, čija je stabilnost pri pH u opsegu od 4,5 do 7,0 od 90 do 100%.

[0034] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata ili koja je formulisana da inicijalno obuhvata hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisano u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu pomenuta kompozicija dalje obuhvata najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0035] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja može da se dobije formulisanjem hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Farmaceutska kompozicija koja može da se dobije prema prethodnom načinu ostvarivanja dalje može da obuhvata druga aktivna jedinjenja, na primer, aktivna jedinjenja izabrana iz grupe koja obuhvataju anti-zapaljenske agense, anti-virusne agense, analgetike sa centralnim i perifernim dejstvom, (lokalne) anestetike, itd.

[0036] Kako se ovde upotrebljavaju, pojam "anti-zapaljenski agens" se generalno odnosi na jedinjenje ili kombinaciju jedinjenja koja, nakon davanja pojedincu koji ima zapaljenje, ima tendenciju da smanji takvo zapaljenje, npr. steroide, i nesteroidne anti-zapaljenske lekove (NSAID) kako je takođe definisano u odeljku supra.

[0037] Kako se ovde upotrebljavaju "analgetici sa centralnim i perifernim dejstvom" obuhvataju opioidne analgetike. Opioidni analgetici obuhvataju, npr. buprenorfin ili njegovu fiziološki prihvatljivu so ili estar, pogodni opioidni analgetici uključuju alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, butorfanol, klonitazen, ciklazocin, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetilbutirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, fentanil, heroin, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalbufin, nalorfin, nalokson, naltrekson, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profadol, profeptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen, sufentanil, tilidin i tramadol. Takođe su uključeni estri, soli i mešavine bilo kog od gore navedenog.

[0038] Kako se ovde upotrebljavaju, neopioidni analgetici obuhvataju, npr. NSAID, triciklični antidepresiv (npr. amitriptilin), antikonvulzant (npr. gabapentin) ili jedinjenje protiv migrene (npr. sumatriptan ili naratriptan). NSAID može biti ciklooksogenaza (COX) COX-1 ili COX-2 inhibitor. Konkretni primeri NSAID uključuju ibuprofen, flurbiprofen, diklofenak, indometacin, piroksikam, ketoprofen, etodolak, difluzinal, meloksikam, aklofenak, fenoprofen, naproksen, tiaprofensku kiselinu, tolmetin, celekoksib i rofekoksib, i njihove fiziološki prihvatljive soli i estre. Pogodne soli su alkalne adicione soli kao što su so kalijuma ili natrijuma.

[0039] U kompozicijama ovog pronalaska, mogu da se koriste isparljivi anestetici sa dugim i kratkim dejstvom koji su izabrani iz grupe koja obuhvata bupivakain, lidokain, ksiklokain, tetrodotoksin (TTX), saksitoksin (STX), itd.

[0040] U jednom načinu ostvarivanja farmaceutska kompozicija koja može da se dobije formulisanjem hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida obuhvata lokalni anestetik.

[0041] U jednom načinu ostvarivanja farmaceutska kompozicija koja može da se dobije formulisanjem hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida obuhvata lokalni anestetik, pri čemu je taj lokalni anestetik lidokain.

[0042] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, dalje koja obuhvata ili koja je formulisana da inicijalno obuhvata aktivni sastojak izabran iz grupe koja obuhvata anti-zapaljenske agense, anti-virusne agense, analgetike sa centralnim i perifernim dejstvom, (lokalne) anestetike.

[0043] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, dalje koja obuhvata agens koji blokira sunčeve zrake ili koji blokira UV. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je oktisalat. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je titanijumdioksid. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je cinkoksid. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je PABA. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je homosalat. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je trolaminsalicilat. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je dioksibenzon. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je sulizobenzon. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je oksibenzon. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je avobenzon. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je ekasmul. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je meradimat. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je cinoksat. U jednom načinu ostvarivanja agens koji blokira sunce ili UV je oktokrilen. U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je pomenuta kompozicija izabrana iz grupe koja obuhvata topikalne formulacije za stavljanje na flaster, kremove, masti, meleme, gelove, losione za kožu, formulacije voska, sredstva za negu usana, tonike, i/ili gelove, sprejove, topikalna ulja, rastvore, filmove, itd.

[0044] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida ima fotostabilnost u smislu oporavaka srednjeg procenta od oko 102 do 105% (103,61 do 105,11) kako je izmereno prema ICH smernici Q1B.

[0045] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida ima fotostabilnost u smislu srednje čistoće od oko 100% oblasti/oblasti kako je izmereno prema ICH smernici Q1B.

[0046] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je izmereno HPLC-om u Franz difuznoj ćeliji sa rastvorom od 2 mas.% Brij 98 u PBS-u kao primaocem tečnosti ima procenat oporavka od oko 90 do 110 % (92,24 do 114,49) na t=0, oko 102 do 105 % (103,16 do 103,71%) na t=24 na 2 do 8°C i oko 100 do 102 (101,47 do 101,70) na 37°C na t=25 sati, oko 102 do 108 (103,57 do 106,24) na t=48 sati na 2 do 8 °C, i 104 do 118 (105,42-116,70) na t=48 sati na 37 °C; oko 102 do 107 (103,78 do 105,69) na t=120 sati na 2 do 8 °C, i oko 84 do 98 (85,85-96,40) na t=120 sati na 37 °C.

[0047] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida inicijalno formulisan tako da bude sadržan u količini od oko 0,1 do oko 10 mas.%. Količina slobodne baze u farmaceutskim preparatima može da se odredi pomoću opisanih postupaka, npr., HPLC, NMR spektroskopijom, XRPD postupcima, itd.

[0048] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida inicijalno formulisan tako da bude sadržan u količini od oko 1,0 do oko 7,5 mas.%.

[0049] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida inicijalno formulisan tako da bude sadržan u količini od oko 2,5 do oko 6,0 mas.%.

[0050] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili topikalnu farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida inicijalno formulisan tako da bude sadržan u količini od oko 5,0 mas.%.

[0051] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida inicijalno formulisan tako da bude sadržan u količini od 5,0 mas.%, pri čemu farmaceutska kompozicija predstavlja mast.

[0052] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida inicijalno formulisan tako da bude sadržan u količini od oko 1,0 do oko 7,5 mas.%, određenije oko 5,0 mas.%, pri čemu farmaceutska kompozicija predstavlja mast, i pri čemu se ta mast primenjuje 1 do 10 puta dnevno, ili 2 do 10 puta dnevno, ili 3 do 8 puta dnevno, ili 3 do 7 puta dnevno, ili 4 do 6 puta dnevno, ili 5 puta dnevno. Jasno je da svaka od koncentracija može da se daje u skladu sa bilo kojom od goreopisanih učestalosti. Svaka kombinacija predstavlja jedan način ostvarivanja ovog pronalaska kao što će stručnjak i shvatiti.

[0053] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od 1,0 do 7,5 mas.%, određenije 5,0 mas.% nakon formulacije, pri čemu ta farmaceutska kompozicija predstavlja mast, i pri čemu se ta mast primenjuje 1 do 10 puta dnevno, ili 2 do 10 puta dnevno, ili 3 do 8 puta dnevno, ili 3 do 7 puta dnevno, ili 4 do 6 puta dnevno, ili 5 puta dnevno, i pri čemu se ta mast primenjuje tokom perioda od 2 do 14 dana, 3 do 10 dana, 3 do 7 dana, 4 do 5 dana, ili tokom 5 dana, ili tokom 4 dana. Jasno je da svaka od koncentracija može da se primenjuje u skladu sa bilo kojom od gore pomenutih učestalosti i u svakom od odgovarajućih vremenskih perioda. Stoga, svaka moguća kombinacija van ovih lista koncentracija/količina, učestalosti davanja i vremenskih perioda predstavlja odgovarajući način ostvarivanja ovog pronalaska što bi stručnjak razumeo.

[0054] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od 5,0 mas.%, pri čemu farmaceutska kompozicija predstavlja mast, i pri čemu se ta mast primenjuje 5 puta dnevno, i pri čemu se ta mast primenjuje tokom perioda od 4 dana.

[0055] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od 5,0 mas.%, pri čemu ta farmaceutska kompozicija predstavlja gel,i pri čemu se taj gel primenjuje 5 puta dnevno, i pri čemu se ta mast primenjuje tokom perioda od 4 dana.

U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od 5,0 mas.%, pri čemu ta farmaceutska kompozicija predstavlja krem, i pri čemu se taj krem primenjuje 5 puta dnevno, i pri čemu se ta mast primenjuje tokom perioda od 4 dana.

[0056] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je definisana u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini dovoljnoj da se postigne koncentracija od >10 nM u epidermisu ili dermisu pojedinca podvrgnutog lečenju pomenutom kompozicijom.

[0057] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u prethodnim načinima ostvarivanja za upotrebu kao lek.

[0058] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija virusom herpesa.

[0059] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija virusom herpesa, pri čemu su pomenuti virusi herpesa izabrani iz reda virusa simpleks.

[0060] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija virusom herpesa kako je definisan u prethodnim načinima ostvarivanja, pri čemu je pomenuti virus izabran od virusa herpes simpleks 1 (HSV-1) i virusa herpes simpleks 2 (HSV-2).

[0061] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u oralnoj farmaceutskoj formulaciji u lečenju i/ili sprečavanju infekcije virusom herpes, određenije infekcija herpes simpleksom, kod subjekta kojem je to potrebno.

[0062] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u topikalnoj farmaceutskoj formulaciji u lečenju i/ili sprečavanju infekcije virusom herpes, određenije infekcijama herpes simpleksom, kod subjekta kojem je to potrebno.

[0063] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu kod topikalnog davanja subjektu kojem je potreban, pri čemu pomenuta topikalna primena predstavlja nanošenje na površine kože ili sluzokože, npr. generalno nanošenje na kožu, konkretnije nanošenje na lice, nanošenje na usta, genitalije, i/ili oči.

[0064] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u sistemskom davanju subjektu kojem je potreban.

[0065] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju rekurentnog herpesa labialisa.

[0066] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju rekurentnog herpesa labialisa izabranog iz grupe pacijenata koji pokazuju znake prodromalne faze herpesa labialisa, pacijenata sa eritemom, pacijenata sa bubuljicama na ustima, pacijenata sa plikovima na usnama, pacijenata sa čirevima na usnama i/ili mekanim krastama, pacijenata sa tvrdim krastama na usnama, pacijenata sa zaostalim eritemom na usnama.

[0067] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju herpesa genitalisa.

[0068] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju herpesa keratitisa.

[0069] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju herpesa meningitisa i/ili encefalitisa.

[0070] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju infekcija herpesom kod novorođenčadi.

[0071] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju infekcija herpesom kod imunokompetentnih i/ili imunokompromitovanih pojedinaca.

[0072] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida za upotrebu u lečenju infekcija herpesom kod imunokompromitovanih pojedinaca, pri čemu su imunokompromitovani izabrani iz grupe koja obuhvata primaoce transplantata organa, pojedince koji imaju infekciju drugim virusom ili bakterijom, naročito infekcijom HIV-om i/ili drugim virusom herpesa, i pojedince inficirane virusom herpes simpleks koji je otporan na najmanje jedan anti-virusni aktiv.

[0073] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na postupak lečenja i/ili profilaksu infekcije virusom herpes koja obuhvata davanje hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida subjektu kojem je potreban.

[0074] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na postupak proizvodnje hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeće faze:

a) Mešanje 4-piridin-2il-fenil)-sirćetne kiseline i amida aminotiazol sulfokiseline u N-metoilpirorolidonu (NMP);

b) Hlađenje mešavine dobijene u fazi a);

c) Dodavanje N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodimimidhidrohlorida (EDC x HCl) pomenutoj mešavini u b);

d) Mešanje rastvora dobijenog pod c) i dodavanje prečišćenoj H2O;

e) Filtriranje rastvora dobijenog pod d);

f) Pranje kolača proizvoda dobijenog pod e) sa H2O;

g) Sušenje proizvoda dobijenog pod f);

h) Dodavanje prečišćene H2O rastvoru dobijenom pod g);

i) Mešanje suspenzije dobijene pod h);

j) Hlađenje suspenzije dobijene pod i);

k) Mešanje suspenzije dobijene pod j) ;

l) Izolovanje proizvoda filtracijom iz suspenzije dobijene pod n);

m) Pranje proizvoda dobijenog pod o) sa vodom;

n) Sušenje proizvoda dobijenog pod p).

[0075] U drugom načinu ostvarivanja, postupak proizvodnje hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeće faze:

a) Mešanje 4-piridin-2il-fenil)-sirćetne kiseline (5,5-6,3 kg, npr.5,905 kg) i amida aminotiazol sulfokiseline (5,855 kg) u N-metoilpirorolidonu (NMP) (6,5-7,5L, npr.7L) i THF-u (34-39L, npr.36,5L) na (temperaturi približno 15-25°C npr.20°C)

b) Hlađenje mešavine dobijene u fazi a) do oko -2 do 2°C, npr.0°C;

c) Dodavanje N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodimimidhidrohlorida (EDC x HCl) - (postepeno dodavanje, npr. u oko 4 porcije od približno 1,6 kg svaki put) u količini od 6,2 do 6,8kg, npr., 6,538kg) mešavini dobijenoj u fazi pod b);

d) Mešanje rastvora dobijenog u fazi c) polako tokom 1,5-2,5h, npr., tokom 2h, i dodavanje prečišćenoj H2O 70-76L, npr., 731);

e) Filtriranje rastvora dobijenog u fazi pod d) pod pritiskom od 1000-1400 mbar, npr., 1200 mbar; f) Pranje kolača proizvoda dobijenog u fazi e) (prečišćenom H2O, npr., sa tri ispiranja od 2,5-3,5, npr., 3L svako (8,5-9,5L, npr., 9L));

g) Sušenje proizvoda dobijenog u fazi f) u protoku azota (u vakuumu na 20-25°C, npr., 22°C, sušenjem na višoj temperaturi kao što je 35-40°C je takođe moguće

h) Dodavanje prečišćene H2O (73 7L) na povišenoj (, npr., 50 - 55°C) temperaturi do proizvoda dobijenog u fazi g);

i) Mešanje suspenzije dobijene u fazi h) tokom najmanje 2-6, , npr., tokom 4 sata;

j) Hlađenje suspenzije dobijene u fazi i) do 0-10°C, npr., na 5°C

k) Mešanje suspenzije dobijene u fazi j) tokom najmanje 15-45 min, npr., 30 min

l) Izolovanje proizvoda dobijenog u fazi k) filtracijom pod pritiskom, npr., 1200-6000 mbar m) Pranje proizvoda dobijenog u fazi 1) prečišćenom H2O oko 3 puta sa 15-20L, npr. sa 18L pod pritiskom od oko 6000 mbar;

n) Sušenje proizvoda dobijenog u fazi m)(na 60- 70°C, npr., na 65°C, npr., u vakuumu).

[0076] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il] -N-metil-2- [4-(2-piridinil)fenil]acetamida koji može da se dobije u postupku prema prethodnom načinu ostvarivanja.

[0077] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja može da se dobije formulacijom hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida koji može da se dobije u postupku prema prethodnim načinima ostvarivanja sa najmanje jednim farmaceutskim ekscipijensom.

[0078] U drugom načinu ostvarivanja ova prijava se odnosi na upotrebu hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida koji može da se dobije u postupku prema prethodnom načinu ostvarivanja kao lek.

[0079] Hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida prema ovom pronalasku je korisno jedinjenje za lečenje i/ili profilaksu infektivnih bolesti i/ili sprečavanje transmisije infektivnih bolesti.

[0080] Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2- [4-(2-piridinil)-fenil]acetamida je izuzetno aktivan protiv virusa herpesa i infekcija uzrokovanih virusima herpesa i/ili transmisije virusa herpesa ili virusa herpesa. Stoga, hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida je posebno koristan za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili profilaksu bolesti, koje su uzrokovane virusima herpesa ili uzrokovane transmisijom virusa herpesa ili više virusa herpesa.

[0081] Hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida je naročito koristan za lečenje i/ili profilaksu infekcija, koje su uzrokovane virusima herpes simpleksa, ili za sprečavanje transmisije virusa herpesa ili više virusa herpesa.

[0082] Infekcije virusom herpes simpleksa (HSV, podtip 1 i 2) su kategorisane u jedan od nekoliko različitih poremećaja na osnovu mesta infekcije. Infekcija orofacijalnim herpes simpleksom, čiji kolokvijalno vidljivi simptomi nazivani groznice ili žvale, zahvataju lice i usta. Orofacijalni herpes je najuobičajeniji oblik infekcije. Genitalni herpes je drugi uobičajeni oblik infekcije herpes simpleksom. Iako se za genitalni herpes u velikoj meri veruje da je uzrokovan samo HSV-2, genitalne HSV-1 infekcije su u porastu. Drugi poremećaji kao što su herpetične zanoktice, herpes gladiatorum, očni herpes (keratitis), infekcija cerebralnim herpes encefalitisom, Molaretov meningitis, neonatalni herpes, i moguće Beloav paraliza su takođe uzrokovani virusom herpes simpleksa.

[0083] Hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida je samim tim koristan za lečenje i/ili profilaksu infekcija koje su uzrokovane virusima herpes simpleksa i/ili za sprečavanje transmisije virusa herpes simpleksa kao takvog.

[0084] Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida ovog pronalaska može da se kombinuje i daje zajedno sa drugim aktivnim sastojcima, npr., anti-zapaljenskim agensima kao što su acetilsalicijalna kiselina i acetaminofen, ili sa (lokalnim) anesteticima, drugim antivirusinim agensima, itd.

[0085] Kombinacije inventivnog hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida sa anesteticima kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže takvu kombinaciju predstavljaju jedan način ostvarivanja ovog pronalaska.

[0086] Dalje, inventivni hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenyl]acctamida takođe može da se kombinuje i da se koristi u kombinaciji sa antivirusinim agensom.

[0087] Kombinacija inventivnog hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida i dalje aktivnog agensa kao što je anti-zapaljenski, imunomodulatorni, ili anti-virusni agens, kao što su terapijske vakcine, siRNK, antisens oligonukleotidi, nanočestice ili inhibitori unosa virusa kao što je n-dokozanol, može da se daje istovremeno u pojedinačnoj farmaceutskoj kompoziciji ili u više od jedne farmaceutske kompozicije, pri čemu svaka kompozicija obuhvata najmanje jedan aktivni agens.

[0088] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti pripremljene u konvencionalnom čvrsto i konvencionalno farmaceutski napravljenom adjuvansu na poznati način na pogodnom doznom nivou. Poželjni preparati mogu biti prilagođeni oralnoj primeni. Ovi oblici davanja uključuju, na primer, pilule, tablete, film tablete, obložene tablete, formulacije sa produženim otpuštanjem, i kapsule.

[0089] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu da obuhvataju 1 do 70 mas.% poželjnije 1 do 30%, npr.1 do 10mas.% hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida (svi procentualni podaci su dati u masenim procentima na osnovu mase farmaceutskog preparata).

[0090] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može biti pogodno formulisana za sistemsko, oralno, topikalno ili parenteralno davanje.

[0091] Kao farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens i/ili razblaživači mogu da se koriste nosači kao što su poželjno inertni nosač kao što je laktoza, skrob, saharoza, celuloza, magnezijumstearat, dikalcijumfosfat, kalcijumsulfat, talk, manitol, etilalkohol (kapsule napunjene tečnošću); pogodna sredstva za vezivanje uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, natrijumalginat, karboksimetilceluloza, polietilenglikol i voskovi, šećeri kao što je saharoza, skrobovi dobijeni iz pšeničnog kukuruznog pirinča i krompira, prirodne gume kao što su akacija, želatin i tragakant, derivati morske trave kao što su alginska kiselina, natrijumalginat i amonijumkalcijumalginat, celulozni materijali kao što je metilceluloza, natrijumlarboksimetilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, i neorganska jedinjenja kao što je magneziujumaluminijumsilikat; lubrikansi kao što su borna kiselina, natrijumbenzoat, natrijumacetat, natrijumhlrorid,magnezijumstearat, kalcijumstearat, ili kalijumstearat, stearinska kiselina, voskovi koji se tope na visokim tačkama topljenja, i drugi lubrikanti rastvorljivi na visokim temperaturama, i drugi lubrikanti rastvorljivi u vodi kao što su natrijumhlorid, natrijumbenzoat, natrijumacetat, natrijumoleat, polietilenglikoli i D,L-leucin; agensi za dezintegraciju (dezintegransi) kao što su skrob, metilceluloza, guar guma, modifikovani skrobovi kao što je natrijumkarboksimetil skrob, prirodne ili sintetičke gume kao što skrob, karaja, guar, tragakant i agar, derivati celuloze i natrijumkarboksimetilceluloza, mikrokristalne celuloze, umrežene mikrokristalne celuloze kao što su kroskarmeloza, alginati kao što je alginska kiselina natrijumalginat, gline kao što su bentoniti, i efikasne mešavine; agensi za bojenje, agensi za zaslađivanje, arome, konzervansi; sredstva za klizanje su na primer silicijumdioksid i talk; pogodni adsorbensi su glina, aluminijumoksid, pogodni razblaživači su voda ili rastvori vode/propilenglikola za parenteralne injekcije, sok, šećeri kao što su laktoza, saharoza, manitol, i sorbitol, skrobovi dobijeni iz pšenice, kukuruznog pirinča, i krompira, i celuloza kao što je mikrokristalna celuloza.

[0092] Jedinjenje i kompozicija ovog pronalaska takođe mogu da se primenjuju upotrebom flastera koji se nanose na delove tela organizma, npr. čoveka, koji je inficiran virusom herpesa, npr. HSV-1 i/ili HSV-2. Određenije, takav pronalazak flastera obuhvata sloj koji se lepi na kožu, potporni sloj i odstranjivi sloj filma, pri čemu sloj koji se lepi na kožu obuhvata hemihidrat ovog pronalaska i/ili druga aktivna jedinjenja rastvorena u nisko isparljivom rastvaraču i polimerno adhezivnom rastvorljivom u visoko isparljivim rastvaračima. Antivirusni agens može biti inkorporiran u adhezivni sloj u terapijski i/ili profilaktički efikasnoj količini, npr., od 0,1 do 10 mas.% osušenog adhezivnog sloja, rastvorenog u rastvaraču male isparljivosti. Rastvarači mogu biti klasifikovani po funkciji njihovih fizičko-hemijskih svojstava. Ključna svojstva, između ostalih, uključuju gustinu, viskoznost, dielektričnu konstantu, dipolni momenat, tačku topljenja i ključanja. Rastvarači u velikoj meri mogu biti klasifikovani kao nisko, srednje ili visoko ključajući prema temperaturi ključanja od 1 bara: Nisko ključanje: opsezi ključanja ispod 100°C; srednje ključanje: opsezi ključanja između 100°C i 150°C; Visoko ključanje: opsezi ključanja iznad 150°C. Rastvarač niskog ključanja je izuzetno isparljiv rastvarač dok rastvarač visokog ključanja ima blagu tendenciju da isparava tako da može biti definisan kao nisko isparljivi rastvarač. Primer nisko isparljivog rastvarača prema ovom pronalasku je dimetilsulfoksid koji može biti prisutan u količini od 10 do 50 mas.% u odnosu na suvi adhezivni sloj. Adhezivni polimer je izabran iz grupe koju čine pektin, agar guma, akacija guma, ksantan guma, polivinil alkohol, polimetakrilna kiselina, polimetakrilat, akrilati/kopolimeri alkilmetakrilata, bilo koji akrilni kopolimer estra, aminoalkilni metakrilatni kopolimer, polivinilpirolidon, celuloza ili derivati celuloze, kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, ili njihove mešavine. Adhezivni sloj može biti formiran od rastvora adhezivnog polimera u visoko isparljivom rastvaraču, tj. sa niskom tačkom ključanja (u opsegu od 40°C-100°C) i pod visokim pritiskom pare. Pomenuti rastvarač zatim obično isparava tokom postupka proizvodnje čak i ako određena količina, do 15 mas.%, može biti ostavljena u adhezivnom sloju nakon sušenja. Adhezivni polimer ili mešavina adhezivnog polimera može biti prisutna u količini od 20 do 50 mas.% u odnosu na suvi adhezivni sloj. Flaster dalje može da sadrži limunsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, mlečnu kiselinu i njihove estre kao nepolimerne inhibitore kristalizacije, u količini od, npr., 0,5 do 15 mas.% u odnosu na suvi adhezivni sloj. Flaster takođe može da sadrži druge ekscipijense kao što su umreživači, pojačivači penetracije, omekšivači, konzervansi, antioksidansi, mirisi, emolijensi. Pozadinski sloj može biti transparenta, poluokluzivan ili okluzivan, propusan za kiseonik, npr., koji se sastoji od etra poliuterana ili filma estra, polietilena, etilenvinilacetata ili filma poliolefinskog filma sa MVTR (brzinom transmisije pare usled vlage) od 50 do 3500 g/m2/dnevno i gustine od 20 do 150 µm. Pozadinski sloj bi trebalo da bude veoma fleksibilan i mekan, providan ili obojen i može biti okluzivan ili koji diše, koji obezbeđuje efekat maskiranja kraste. Štaviše, štiti oštećenu kožu i virusne lezije od spoljašnjeg kontakta, čime se smanjuje bol pacijenta i mogućnost daljih kontaminacija ili infekcija, i čime se poboljšava postupak ponovne epitelizacije. Adhezivni sloj je zaštićen od spoljašnje sredine kroz odstranjivanje zaštitnog filma, koji mora da se ukloni pre nanošenja flastera na mesto tela zahvaćeno virusnim lezijama. Kada se flaster nanese, putem samolepljivog sloja, može da se drži na mestu do 6 do 24 sata,čime se aktivni sastojak isporučuje u i po koži. Flasteri se pripremaju postupkom koji obuhvata faze mešanja rastvora adhezivnih polimera u visoko isparljivim rastvaračima zajedno sa drugim komponentama a zatim izlivanja mešavine na zaštitnom filmu obloženom silicijumom, pre sušenja i konačne laminacije. Visoko isparljivi rastvarači isparavaju, čime ostavljaju film na zaštitnom filmu koji se odstranjuje pri čemu nisko isparljivi rastvarač ostaje na adhezivnom sloju čime se sprečava kristalizacija leka. Polimeri koji se koriste prema ovom pronalasku su oni koji se normalno koriste da bi se proizveli adhezivi osetljivi na pritisak (PSA) ili bioadhezivni film u organskom ili vodenom rastvoru, u koncentraciji koja je u opsegu od 20% do 80%, poželjno od 20 do 50% kompozicije adhezivne mešavine, dok su koncentracije visoko isparljivog rastvarača od 10% do 50%. Druge komponente adhezivnog sloja ili sloja rezervoara uključuju agense za zgušnjavanje, pojačivače hemijske permeacije, inhibitore nepolimerne kristalizacije, arome, surfaktante, umreživače, pufere, plastifikatore, konzervanse, antioksidanse, pigmente. Izabrani rastvarači i polimeri moraju naravno biti kompatibilni i formirati homogeni rastvor koji može biti uniformno izliven. Rastvarači sa niskom tačkom ključanja, tj. visoko isparljivi rastvarači sa tačkom ključanja ne većom od 100°C, su poželjno voda, etanol, metanol, izopropilalkohol, etilacetat, poželjnije voda. Stoga, moguće je da se proizvede anti-herpes flaster, sa efikasnom količinom efikasnog leka hemihidrata koji može kontinuirano da se isporuči na mesto primene. Nisko isparljivi rastvarači pomažu da se izbegne kristalizacija čuvanjem rastvorenih aktivnih supstanci u matrici i utiču na difuzivnost leka kroz matricu, kako bi se došlo do kože i mesta dejstva. Matrica može biti izabrana prema fizičko-hemijskim svojstvima nisko isparljivih rastvarača ili mešavina rastvarača. Polimer može da obezbedi dobru koheziju sa finalnim proizvodom. Kvantitativna kompozicija adhezivne mešavine je izabrana kako bi se imao prihvatljiv film u smislu debljine, svojstava kohezije, mehaničke otpornosti, prijanjanja na kožu, svojstava ljuštenja i rukovanja. Opseg polimerne mešavine u suvoj matrici je 5%-50%, najpoželjnije 20%-35%, solubilizovan u rastvaraču niske tačke ključanja ili mešavini rastvarača. Procentualni opsezi rastvarača od 20% do 70%, poželjno od 35% do 55%, u mešavini koja bi trebalo da bude izlivena da bi se proizveo adhezivni sloj ili sloj rezervoara. U suvoj matrici količina rastvarača niske tačke ključanja ne sme da prelazi 15 mas.%. Nisko isparljivi rastvarači, su umesto toga uključeni u suvu matricu, koja je uvučena u polimer i koja rastvara aktivne sastojke. Količina ovih rastvarača u suvom stanju je u opsegu 10%-50%, ali poželjno u opsegu 30%-55%.

[0093] Sledeći primeri su uključeni da bi se utvrdili poželjni načini ostvarivanja ovog pronalaska.

Stručnjaci će razumeti da tehnike otkrivene u primerima, koje slede, predstavljaju tehnike koje je pronalazač otkrio kako bi dobro funkcionisale u praksi ovog pronalaska, i samim tim može da se smatra da čine poželjne režime rada za svoju praksu. Međutim, stručnjaci bi, u smislu ovog otkrivanja, trebalo da cene da mnoge promene mogu da se naprave u specifičnim načinima ostvarivanja koji su otkriveni i koji i dalje dobijaju sličan ili sličan rezultat bez odstupanja od duha i opsega ovog pronalaska.

[0094] Dalje modifikacije i alternativni načini ostvarivanja raznih aspekata ovog pronalaska će biti očigledni stručnjacima u pogledu ovog opisa. Shodno tome, ovaj opis bi trebalo da se tumači samo kao ilustrativan i u svrhu učenja stručnjaka opštem načinu izvođenja ovog pronalaska. Podrazumeva se da oblici ovog pronalaska ovde prikazani i opisani su uzeti kao primeri načina ostvarivanja ovog pronalaska. Elementi i materijali mogu biti supstituisani za one ovde ilustrovane i opisane, delovi i postupci mogu biti obrnuti, a određene karakteristike ovog pronalaska mogu biti iskorišćene nezavisno, sve kao što bi bilo očigledno stručnjaku nakon imanja koristi od ovog pronalaska. Promene mogu biti načinjene u ovde opisanim elementima bez odstupanja od duha i opsega ovog pronalaska kako je opisano u sledećim zahtevima.

Eksperimenti

Primer 1 – Identifikacija hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]acetamida

[0095] Hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida je identifikovan pomoću opsežnog skrininga polimorfnog hidrata počevši od N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida na obliku monohidrata gornjeg jedinjenja formule (I) da bi se identifikovao pogodan ili najstabilniji oblik pomenutog jedinjenja u formuli I (slobodna baza mezilata N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida):

[0096] Nekoliko polimorfa/solvata su identifikovani i okarakterisani pojedinačnom XRPD i DSC, Karl Fischer-ovim sadržajem vode. Iznenađujuće, hemihidrat slobodne baze je bio jedini stabilan polimorf. Skrining polimorfizma je izveden upotrebom pristupa da se pronađu kinetički poželjni polimorfi kao i termodinamički poželjni ili drugim rečima stabilniji polimorfi. Kinetički poželjni polimorfi su ispitani upotrebom uparavanja i kristalizacija hlađenja, pri čemu su termodinamički poželjni polimorfi ispitani pomoću eksperimenata sa suspendovanjem. Nomenklatura koja se koristi za ovu kategorizaciju različitih oblika je sledeća: oblici su obično hronološki označeni početnim slovima. Prvi materijal izolovan i analiziran difrakcijom X-zraka praha je nazvan oblik A. Radi skrinovanja dve različite serije polaznih materijala se koriste, istog oblika prema XRPD: oblik B, koji je monohidrat.

Postupak skrininga uparavanja

[0097] Radi eksperimenata uparavanja približno 100 mg oblika monohidrata B je suspendovano/rastvoreno u svakom od navedenih rastvarača (maks.4 mL) u tabeli 1 u nastavku.

Rastvarači su izabrani tako da imaju visoku raznolikost, npr. u polaritetu, protično/aprotično, prihvatljivosti prema ICH smernicama, čime se podrazumeva određena rastvorljivost slobodne baze mezilata. Eksperimenti gde nije došlo do rastvaranja na sobnoj temperaturi su zagrevani do maksimalnih 60°C i u slučaju da ni tada nije došlo do rastvaranja, filtrirani su na povišenoj temperaturi kako bi se dobio koncentrovaniji polazni rastvor. Rastvori su uparavani u suvoj pećnici počevši od 25°C i 850 mbar uz konstanti protok azota pri čemu se vakuum smanjuje nakon 3 dana750 mbar; nakon 5 dana preostali rastvori su koncentrovani pomoću toka azota. Dobijene čvrste materije su vizuelno ispitane i u slučajevima gde je dovoljna količina čvrste materije dobijena, izvedena je difrakcija X-zraka praha. Ukupno 15 različitih oblika polimorfa je identifikovano (uključujući početni oblik B)

Hlađenje i postupak skrininga taloženja:

[0098] Radi eksperimenata hlađenja približno 100 mg oblika B monohidratnog polimorfa je suspendovano u svakom od rastvarača navedenih u nastavku (maks.4 mL) i dobijene suspenzije su zagrevane do maksimalnih 65°C. U slučaju da ne dođe do rastvaranja suspenzije su filtrirane ili dekantovane a zatim je matični likvor naglo ohlađen u ledenom kupatilu (približno -10°C) do dobijanja suspenzije. Nakon približno 15 minuta na niskoj temperaturi, rastvori bez spontane nukleacije su tretirani anti-rastvaračem kako je prikazano na tabeli 2 u nastavku. Dobijene suspenzije su filtrirane, čvrste materije blago osušene i ispitane XRPD-om.

Tabela1: Rezultati skrininga uparavanja. Oblik X označava dodatne reflekse koji ne odgovaraju ni jednom drugom primećenom obliku.

Tabela 2: Rezultati skrininga hlađenja/ taloženja. Tmaks u °C

blik

Postupak skrininga suspenzije

[0099] Eksperimenti sa suspenzijom su izvedeni uzimajući približno 100 mg monohidratnog oblika B i suspendovanje u svakoj od mešavina rastvarača kako je detaljno prikazano u tabeli u nastavku upotrebom magnetnog štapića za mešanje. Kako je fokus stavljen na oblike hidrata uglavnom su mešavine vodenih rastvarača korišćene kako je prikazano u tabeli 3.

Tabela 3: Rezultati skrininga suspenzije

[0100] Identifikovani oblici su dalje okarakterisani pomoću nekoliko postupaka: XRPD, optička mikroskopija,<1>H-NMR, DSC, TGA, i DVS. Fizička karakterizacija hemihidrata slobodne baze označena ovde je izvedena pomoću kompendijalnih postupaka prema Evropskoj farmakopeji (Ph. Eur.) i/ili U.S. farmakopejskoj konvenciji (USP).

Tačka topljenja putem DSC

Princip: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija sa kompenzacijom snage

[0101] Oprema: DSC-sistemi (DSC 822e - Mettler Toledo) /postupak analitičke mikro ravnoteže: tačno izmerena količina uzorka (obično 1-5mg), je stavljena u čist i suv aluminijumski tigl i zatvorena aluminijumskom kapicom sa rupom. Drugi tigl je referentni tigl.

Uslovi:

[0102]

TGA isparljive komponente

[0103]

Princip: termogravimetrija.

Oprema: TGA 851e uređaj koji obuhvata pećnicu, senzor temperature u pećnici i senzor temperature uzorka / posuda od aluminiujmoksida / analitički mikrobalans.

Postupak: Prazna posuda od aluminijumoksida se koristi za sakupljanje pozadinske krive. Nakon toga tačno izmerena količina uzorka (obično 10 mg) je stavljena u čistu i suvu posudu. Merenje se izvodi kako je opisano u analitičkom uputstvu.

Uslovi:

[0104]

<1>H NMR

[0105]

Oprema: Bruker AVANCE 400 MHz

Rastvarač: DMSO-D6 ili CDCl3

Interni standard: Tetrametilsilan (TMS) ili pik rastvarača

Odvajanje: Inverzno odvajanje rama

Ispitivanja: ispitivanja su određena pomoću makro za ACD/Spec Manager 9 poređenjem oblasti integracije jedinjenja sa onima od internog standarda (obično hidrohinondimetiletra) su upoređeni.

[0106] Svetlosna mikroskopija sa opremom Hot Stage:

Olympus BX41 sa Di-Li 5MP kamerom i softverom zgrabi i izmeri

Hotstage Mettler Toledo FP90 sa FP 82 stolom za zagrevanje

Postupak: uzorci su pripremljeni sa četkicama na držačima predmeta. Praćenje je izvedeno sa nepolarizovanom svetlošću ili polarizovanom svetlošću pomoću filtera za polarizaciju na uvećanju od 40, 100, 200 ili 400x. Slike su uzete softverom i izvezene kao JPEG, pri čemu je razmer samo približan i nije validiran.

Difrakcija X-zraka praha (XRPD)

[0107]

Oprema: MiniFlex od Rigaku Corporation koji koristi silicijumske niske pozadinske držače uzorka (prečnik 24 mm, jama 0,2 mm); epruveta: Cu, 1 = 1.54056 Å, 15 kV

Postupak: ugao: 2θ=2° do 2θ=40°; širina uzorkovanja 0,02 [2θ]; vreme merenja: 75 minuta.

Priprema: uzorci su uzemljeni sa tarionikom sa pistolom kada je izolovana dovoljna količina; ovo dovodi do konzistentnijih rezultata, manje poželjne orijentacije i boljeg rukovanja materijalom sa velikom veličinom čestica. Čvrsta materija koja se nalazi na držaču uzorka pripremljena sa mašću i poravnana je diskom stakla.

HPLC

[0108] Postupak u nastavku predstavlja laboratorijski postupka da se brzo odredi koncentracija i različita je od postupka koji se koristi da bi se pratila sinteza C-019998.

[0109] Kolona: Fenomenex Luna 3 µm C18 (50X4.6 mm), detekcija: DAD detektor, koji snima na 240 nm; razblaživač: 0,2 mg/mL u ACN / H2O 1:9 1% TFA; eluenti: A = "H2O 0.05% CF3COOH"; B = "CH3CN 0,05% CF3COOH"; postupak: injekcija 5 µL; protok: 1,0 mL/min

[0110] Skriningom je identifikovano ukupno 14 različitih oblika; dodatni oblik je pronađen tokom faze transfera na industrijski nivo. Od većine oblika identifikovanih XRPD-om dovoljne količine da bi se izvela dodatna analitika su i dalje dostupne u fazi skrininga. Prva mikroskopija (navika, aspekt) i NMR (struktura konformacija, rezidualni rastvarači) su izvedeni a ukoliko je više materijala dostupno, izvedeni su takođe DSC i TGA da bi se dobila ideja kako su rezidualni rastvarači uključeni i kakva vrsta konverzije oblika bi se desila. Sledeće tabele pokazuju sažetak analitičkih podataka koji su sakupljeni nakon faze skrininga kao i tokom faze transfera na industrijski nivo.

[0111] Za TGA gubitak mase, dat je temperaturni opseg. DSC podaci pokazuju endotermičke i egzotermičke događaje kao i tačke topljenja; temperatura koja je data predstavlja najvišu temperaturu. Sakupljeni podaci oko sadržaja rastvarača zajedno sa TGA podacima su korišćeni kako bi se isključila serija oblika iz daljeg posla karakterizacije jer se pretpostavlja da su ovi oblici solvati ili najmanje oblici koji intenzivno uključuju rastvarače. Sledeći oblici su isključeni:

- Oblik B: monohidrat koji otpušta vodu već blago iznad ambijentalne temperature.

- Oblik F: solvat metanola.

- Oblik G: solvat etanola.

- Oblik H: oblik koji uključuje metanol i dihlorometan u velikim količinama.

- Oblik K: verovatno solvat metanola.

- Oblik L: dihidrat, koji otpušta vodu iz 40 do 160°C.

- Oblik M: solvat izopropanola.

- Oblik N: solvat acetonitrila

- Oblik O: solvat metanola.

- Oblik P: solvat TBME

[0112] Od preostalih oblika samo oblik C, tj. hemihidrat N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida je uzet u sledećoj fazi kao jedini hidratni oblik. Oblik E ne može jasno biti označen kao solvat ili nesolvatisani oblik ali se podrazumeva da je solvat kanala. U slučaju da se pretpostavlja da je oblik E nesolvatisan oblik koji uključuje rastvarače trenutno prisutne u eksperimentu sa kristalizacijom, mora se posmatrati kao prilično stabilan oblik koji se javlja istovremeno sa oblikom A koji predstavlja najstabilniji nesolvat. U ovom slučaju to izuzetno zavisi od kompozicije sistema kristalizacije; neko može doći do zaključka da se oblik A verovatno neće konvertovati u oblik A kada rastvarači nisu prisutni. Neki oblici sadrže rastvarače od 0,5 do 1 ekvivalenata i označeni su kao solvati.

Prema DSC/TGA hidrati izgleda da imaju jasan redosled stabilnosti: C > L > B ali eksperimenti za proizvodnju oblika L (dihidrat) označava da je oblik L prilično nestabilan. Većina oblika obezbeđuje dovoljno prostora u kristalnoj mreži kako bi se uključili voda ili rastvarač. Inkluzija vode u potencijalnim razmacima i smanjenje rizika visokih nivoa rezidualnih rastvarača je poželjno. Poželjno, oblik C hemihidrata obezbeđuje dovoljnu stabilnost niskog rizika dehidracije kada se čuva u zatvorenom kontejneru na ambijentalnoj temperaturi.

Primer 2

XRPD-Analiza hemihidrata slobodne baze N45-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida

[0113]

Priprema uzorka: Da bi se dobio obrazac difrakcije praha dobijene čvrste materije, približno 20 mg belog praha se pripremi u standardnim držačima uzorka korišćenjem dve folije poliacetata i naknadno se analiziraju kako je opisano u nastavku.

Sakupljanje podataka: obrasci difrakcije praha su dobijeni na Bruker D8 Advance Series 2Theta/Theta sistemu difrakcije praha pomoću CuKα1-radijacije (1.54060 Å) u transmisionoj geometriji. Sistem je opremljen sa VǍNTEC-1 pojedinačnim brojanjem fotona PSD, germanijum monohromatorom, fazom uzorka auto izmenjivača sa devedeset položaja, fiksiranim divergentnim prorezima i radijalnim solerom. Programi koji se upotrebljavaju: sakupljanje podataka sa DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 I procena sa EVA V.12.0 i Microsoft Excel-om. Uzorci su izmereni u 20-minutnim skenovima u opsegu od 4° do 40° u 2θ (veličina faze: 0.016°).

Obrasci difrakcije X-zraka praha

[0114] Obrasci difrakcije X-zraka praha hemihidrata slobodne baze (Fig.1) predstavljaju visoko kristalnu čvrstu materiju. Karakteristični pikovi su obeleženi. Tabela 7 u nastavku prikazuje listu pikova PXRD obrasca hemihidrata slobodne baze predstavljenih na Fig.1. Karakteristični pikovi su označeni masnim slovima.

Rastvorljivost i relativna stabilnost oblika.

[0115] Za analizu stabilnosti oblika, slobodni oblici hidrata i rastvarača su odvojeno istraženi.

Hidrati

[0116] Oblik C hemihidrata je izolovan na višem nivou transfera. Polazni materijal za skrining (oblik B) je monohidrat. Dodatno potencijalni dihidrat (oblik L) je identifikovan. DVS je ukazao da monohidrat (oblik B) deluje da otpušta i apsorbuje vodu brže nego oblik C (hemihidrat). Tokom vremena DVS eksperimenta (< 600 min za oblik C) gotovo da nije primećena promena na 25°C. Kako bi se produžilo izlaganje vrednostima različite relativne vlažnosti (RH) male fiole su napunjene čvrstim/zasićenim rastvorima sa otvorenom posudom oblika C na vrhu i zaptivene fiole su čuvane tokom 5 dana (videti podatke u nastavku za različite nivoe vlažnosti). Dobijeni hemihidrat je proveren XRPD-om i za sve uzorke je potvrđeno da su oblika C (hemihidrat slobodne baze).

Tabela 8 – So i rastvori za stimulisanje različitih vrednosti relativne vlažnosti

NH4Cl (

voda

[0117] U kombinaciji sa rezultatima od TGA i DSC gde približno razlika od 60°C između temperatura dehidracije može biti primećena za stabilnost oblika B i C za hemihidrat je mnogo veća u poređenju sa drugim hidratnim oblicima.

Detaljna karakterizacija oblika C hemihidrata:

[0118] Opšta svojstva hemihidrata N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida su data u tabeli 9:

Tabela 9

[0119] Mikroskopske slike su prikazane na Fig.2 čime se pokazuje da se oblik C sastoji od kristala koji podsećaju na štapiće koji pokazuju dvostruko prelamanje pod mikroskopom.

[0120] Skrining kristalizacije je izveden pomoću 3 različita rastvarača (etanol/voda 8:2, acetonitril/voda 8:2 i THF/voda 9:1), kako bi se dobili kristali pogodni za pojedinačnu analizu difrakcije X-zraka kristala. Opšti postupak: hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida)(50 mg) je rastvoren u minimalnoj količini rastvarača na 60°C, i rastvor je ohlađen do sobne temperature i polako uparavan. Rezultati: pojedinačni kristali su dobijeni pomoću etanola/vode i acetonitrila/vode kao rastvarača. Međutim, samo kristali dobijeni u etanolu/vodi su odgovarali obliku C (P067-01-EOH-H2O-01). Uzorak je okarakterisan pojedinačnom difrakcijom X-zraka kristala (SCXRD). Asimetrična jedinica sadrži dva nezavisna molekula organskog jedinjenja i jedan molekul vode. Izmereni kristal u tabeli 10 u nastavku odgovara hemihidratu kako je prikazano na Fig.1.

Tabela 10 Karakterizacija prema pojedinačnoj difrakciji X-zraka kristala (SCXRD)

Sintetički put - Proizvodnja hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridipil)-fenil]-acetamida

[0121] Polazni materijali (4-piridin-2-il-fenil)-sirćetna kiselina (PP-sirćetna kiselina; C-023930) amid aminotiazol sulfokiseline (C-023936) su spojeni upotrebom uslova standardne reakcije (N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodimimidhidrohlorid (EDC x HCl), tetrahidrofuran (THF)/N-metilpirolidon (NMP) za isporučivanje hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida (C-023931). Da bi se dobilo hemihidrat, slobodna baza hemihidrata N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida je rekristalizovana iz THF/vode. Tok postupka koji pokazuje sintezu N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida je obezbeđen u reakcionoj šemi u nastavku 1.

Opis proizvodnog postupka hemihidrata slobodne baze N-[5-(ammosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida

[0122] PP-sirćetna kiselina i amid aminotiazol sulfokiseline su pomešani u THF/NMP, pri čemu je ta mešavina ohlađena a zatim je dodat EDC x HCl u porcijama. Reakciona mešavina je mešana nekoliko sati, a zatim je polako dodata prečišćenoj vodi. Suspenzija je mešana i filtrirana; kolač proizvoda je opran i prečišćen vodom i osušen na sobnoj temperaturi u protoku azota i pod vakuumom. Prečišćena voda se dodaje polako pri povišenoj temperaturi, pri čemu se ta suspenzija meša tokom nekoliko sati. Suspenzija se hladi do 5°C i dalje se meša tokom nekoliko sati. Proizvod je izolovan filtracijom i opran prečišćenom vodom. Proizvod je osušen na 65°C u vakuumu dok se ne postigne kriterijum za sadržaj vode. Glavna prednost sinteze hemihidrata slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida je odsustvo nečistoća povezano sa prisustvom estra mezilata koji može biti prisutan u mezilatu N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)-fenil]-acetamida.

[0123] Prema<1>H-NMR spektru obliku C hemihidrata slobodne baze (Fig.3) rastvarači nisu vidljivi.

[0124] Dobijeni infracrveni spektroskopski podaci su konzistentni sa hemijskom strukturom kako je pokazano označavanjem maksimuma pojasa funkcionalnim grupama molekula (Fig.9).

Komparativna rastvorljivost slobodne baze i hemihidrata slobodne baze u individualnim ekscipijensima

[0125] Hemihidrat slobodne baze je pokazao sličnu ili blago višu rastvorljivost glavnih rastvarača u poređenju sa slobodnom bazom; stoga bilo koji fizičko-hemijski podaci za slobodnu bazu mogu biti ekstraploatisani do hemihidrata slobodne baze .

[0126] Zasićena rastvorljivost (mas.%) dva oblika pritelivira (šarže BXR2KVE za slobodnu bazu i M023862-CA15-033 za pritelivir hemihidrat) u PEG 400 i propilenglikolu, srednja vrednost (opseg, n=3) su prikazani u tabeli 11 u nastavku.

Tabela 11

Ispitivanje fotostabilnosti trenutne kliničke formulacije O1v3

[0127] Formulacija O1v3 obuhvata sledeće ekscipijense i aktivne sastojke (u mas.%)

[0128] Ispitivanje fotostabilnosti vodeće formulacije O1v3 koja sadrži hemihidrat pritelivir radi potvrde formulacije koja se priprema pomoću ovog oblika pritelivira je bilo stabilno nakon izlaganja svetlosti. Uzroci punih borosilikatnih fiola koje sadrže O1v3 su izložene svetlosti prema ICH smernicama Q1B a oporavak pritelivira i nivoi čistoće su sažeto prikazani u tabelama 12 i 13, tim redom.

[0129] Formulacija je izložena UV svetlosti u ICH uslovima (1,2 miliona luks sati i tokom preko 200 vat sati po kvadratnom metru).

[0130] Ti podaci ilustruju da se nakon izlaganja UV svetlosti pritelivir u formulaciji (O1v3) ispostavio kao stabilan usled male promene u procentualnom oporavku i čistoći pritelivira od t=0.

Tabela 12: Srednji procenat oporavka pritelivir hemihidrata (%) na t=0 i nakon izlaganja UV svetlu prema Q1B srednjoj vrednosti ICH smernica (opseg n=3)

Tabela 13: Srednji nivoi čistoće pritelivir hemihidrata (% a/a) na t=0 i nakon izlaganja UV svetlu prema srednjoj vrednosti prema ICH smernicama (opseg n=3)

Sažetak nekih načina ostvarivanja

[0131]

1. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida molekulske formule C18H18N4O3S2x 0,5 H2O.

2. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema načinu ostvarivanja 1 sa relativnom molekulskom masom od Mr411,50.

3. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 i 2, koji obuhvata XRPD pikove na 5,9, 11,7, 15,5 i 18,72teta.

4. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 3, koji ima tačku topljenja od 205°C do 211°C.

5. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 4 izračunate pKa vrednosti od 4,53.

6. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 5 koeficijenta raspodele oktanola/vode od 0,911+0,891 na 25°C.

7. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 6 čija je stabilnost pri pH u opsegu od 4,5 do 7,0 od 90 - 100%.

8. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja, pri čemu pomenuta kompozicija dalje obuhvata najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

9. Farmaceutska kompozicija koja može da se dobije formulisanjem hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od prethodnih načina ostvarivanja 1 do 7 sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 8 i 9, koja dalje obuhvata aktivni sastojak izabran iz grupe koja obuhvata anti-zapaljenske agense, anti-virusne agense, analgetike sa centralnim i perifernim dejstvom, anestetike.

11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 10 koja dalje obuhvata agens za blokiranje UV.

12. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u načinima ostvarivanja 8 do 11, pri čemu je pomenuta kompozicija izabrana iz grupe koja obuhvata topikalne formulacije za stavljanje na flaster, kremove, masti, meleme, gelove, losione za kožu, formulacije voska, sredstva za negu usana, tonike, gelove, pene, sprejove, filmove, emulzije, paste, rastvore, ulja i gelove za usne, i flastere.

13. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 12, pri čemu hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il] -N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida ima foto-osetljivost u smislu oporavka srednjeg procenta od 95 do 107%, određenije oko 103,61 do 105,11% kako je izmereno prema ICH smernici Q1B.

14. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 13, pri čemu taj hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida ima fotosenzitivnost prema ICH smernici Q1B u smislu srednje čistoće od oko 95 do 105 % oblast/oblast, poželjno u opsegu od 98 do 102% oblast/oblast.

15. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 14, pri čemu hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je izmeren HPLC-om u Franz difuznoj ćeliji sa rastvorom od 2 mas.% Brij 98 u PBS kao primaocem tečnosti ima procenat oporavka od oko 90 do 118 % (92,24 do 114,49) na t=0, oko 102 do 105 % (103,16 do 103,71%) na t=24 na 2 do 8°C i oko 100 do 102 (101,47 do 101,70) na 37°C na t=25 sati, oko 102 do 108 (103,57 do 106,24) na t=48 sati na 2 do 8 °C, i 104 do 118 (105,42-116,70) na t-48 sati na 37 °C; oko 102 do 107 (103,78 do 105,69) na t=120 sati na 2 do 8 °C, i oko 84 do 98 (85,85-96,40) na t=120 sati na 37 °C.

16. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 15, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od oko 0.1 do oko 10 mas.%.

17. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 16, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od oko 1,0 do oko 7,5 mas.%.

18. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 17, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od oko 2,5 do oko 6,0 mas.%.

19. Farmaceutska kompozicija ili topikalna farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 18, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3,-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od oko 5,0 mas.%.

20. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 19, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il] -N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od 5,0 mas.%, pri čemu ta farmaceutska kompozicija predstavlja mast.

21. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 20, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od oko 1,0 do oko 7,5 mas.%, određenije oko 5,0 mas.%, pri čemu ta farmaceutska kompozicija predstavlja mast, i pri čemu se ta mast primenjuje 1 do 10 puta dnevno, ili 2 do 10 puta dnevno, ili 3 do 8 puta dnevno, ili 3 do 7 puta dnevno, ili 4 do 6 puta dnevno, ili 5 puta dnevno.

22. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 21, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od 1,0 do 7,5 mas.%, određenije 5,0 mas.%, pri čemu ta farmaceutska kompozicija predstavlja mast, i pri čemu se ta mast primenjuje 1 do 10 puta dnevno, ili 2 do 10 puta dnevno, ili 3 do 8 puta dnevno, ili 3 do 7 puta dnevno, ili 4 do 6 puta dnevno, ili 5 puta dnevno, i pri čemu se ta mast primenjuje tokom perioda od 2 do 14 dana, 3 do 10 dana, 3 do 7 dana, 4 do 5 dana, ili tokom 5 dana, ili tokom 4 dana.

23. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 22, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od 5,0 mas.%, pri čemu ta farmaceutska kompozicija predstavlja mast, i pri čemu se ta mast primenjuje 5 puta dnevno, i pri čemu se ta mast primenjuje tokom perioda od 4 dana.

24. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od načina ostvarivanja 8 do 23, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N- [5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini dovoljnoj da se postigne koncentracija od >10 nM u epidermisu i dermisu pojedinca podvrgnutog lečenju pomenutom kompozicijom.

25. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu kao lek. 26. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija virusom herpesa.

27. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija virusom herpesa, pri čemu su pomenuti virusi herpesa izabrani iz reda virusa simpleks.

28. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija virusom herpesa prema načinu ostvarivanja 27, pri čemu je pomenuti virus izabran od virusa herpes simpleks 1 (HSV-1) i virusa herpes simpleks 2 (HSV-2).

29. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u oralnoj farmaceutskoj formulaciji u lečenju i/ili sprečavanju infekcije virusom herpesa kod subjekta kojem je to potrebno.

30. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil]-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u topikalnoj farmaceutskoj formulaciji u lečenju i/ili sprečavanju infekcije virusom herpesa kod subjekta kojem je to potrebno.

31. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u topikalnoj farmaceutskoj formulaciji u lečenju i/ili preventivnom lečenju subjekta kojem je to potrebno, pri čemu pomenuti subjekat ima infekciju virusom herpesa ili je podložan infekciji virusom herpesa.

32. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu kod topikalnog davanja subjektu kojem je lečenje i/ili preventivno lečenje potrebno, pri čemu je pomenuto topikalno davanje generalno za primenu na koži, na licu, i/ili ustima, genitalijama, i/ili očima.

33. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u sistemskom davanju subjektu kojem je lečenje i/ili preventivno lečenje potrebno, pri čemu je pomenuti subjekat pod sumnjom da ima infekciju virusom herpesa ili je podložan infekciji virusom herpesa.

34. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju rekurentnog herpesa labialisa.

35. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju rekurentnog herpesa labialisa izabranog iz grupe pacijenata sa znacima prodromalne faze herpes labialisa, pacijenata sa eritemom, pacijenata sa bubuljicama na ustima, pacijenata sa plikovima na usnama, pacijenata sa čirevima na usnama i/ili mekanim krastama, pacijenata sa tvrdim krastama na usnama, pacijenata sa zaostalim eritemom na usnama.

36. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju herpesa genitalisa.

37. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju herpesa keratitisa.

38. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju herpes meningitisa i/ili encefalitisa.

39. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija herpesom kod novorođenčadi.

40. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija herpesom kod imunokompetentnih i/ili imunokompromitovanih pojedinaca.

41. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija herpesom kod imunokompromitovanih pojedinaca, pri čemu su imunokompromitovani izabrani iz grupe koja obuhvata primaoce transplantata organa, pojedince koji imaju infekciju drugim virusom ili bakterijom, naročito infekcijom HIV-om i/ili drugim virusom herpesa, i pojedince inficirane virusom herpes simpleks koji je otporan na najmanje jedan anti-virusni aktiv.

42. Postupak lečenja i/ili profilakse infekcije virusom herpes koja obuhvata davanje hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7 subjektu kojem je potreban.

43. Postupak proizvodnje hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od načina ostvarivanja 1 do 7, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeće faze:

a) Mešanje 4-piridin-2il-fenil)-sirćetne kiseline i amida aminotiazol sulfokiseline u N-metilpirorolidonu (NMP);

b) Hlađenje mešavine dobijene u fazi a);

Claims (11)

1. c) Dodavanje N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimidhidrohlorida (EDC x HCl) pomenutoj mešavini dobijenoj u fazi b);

   d) Mešanje rastvora dobijenog u fazi c) i dodavanje prečišćenoj H2O;

   e) Filtriranje rastvora dobijenog u fazi d);

   f) Pranje kolača proizvoda dobijenog u fazi e);

   g) Sušenje proizvoda dobijenog u fazi f);

   h) Dodavanje H2O rastvoru dobijenom u fazi g);

   i) Mešanje suspenzije dobijene u fazi h);

   j) Hlađenje suspenzije dobijene u fazi i);

   k) Mešanje suspenzije dobijene u fazi j);

   l) Izolovanje proizvoda filtracijom suspenzije dobijene u fazi k);

   m) Pranje proizvoda dobijenog u fazi 1) sa H2O;

   n) Sušenje proizvoda dobijenog u fazi m).

   44. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida koji može da se dobije u postupku prema načinu ostvarivanja 43.

   45. Farmaceutska kompozicija koja može da se dobije formulacijom hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida koji može da se dobije u postupku prema načinu ostvarivanja 43 sa najmanje jednim farmaceutskim ekscipijensom.

   46. Upotreba hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida koji može da se dobije u postupku prema načinu ostvarivanja 43 kao lek.

   Patentni zahtevi

   1. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida molekulske formule C18H18N4O3S2x 0,5 H2O.
2. 2. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema zahtevu 1, koji obuhvata XRPD pikove na 5,9, 11,7, 15,5 i 18,7.
3. 3. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuta kompozicija dalje obuhvata najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
4. 4. Farmaceutska kompozicija koja može da se dobije formulisanjem hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisana u bilo kom od prethodnih zahteva 1 i 2 sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
5. 5. Farmaceutska kompozicija kako je definisana u bilo kom od zahteva 3 i 4, pri čemu je hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prisutan u količini od oko 0,1 do oko 10 mas.%.
6. 6. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida prema bilo kom od zahteva 1 i 2 za upotrebu kao lek.
7. 7. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od zahteva 1 i 2 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija virusom herpesa.
8. 8. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od zahteva 1 i 2 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcija virusom herpesa, pri čemu su pomenuti virusi herpesa izabrani iz reda virusa simpleks.
9. 9. Hemihidrat slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od zahteva 1 i 2 za upotrebu u lečenju i/ili sprečavanju infekcije virusom herpes prema zahtevu 8 izabranom iz grupe koja obuhvata rekurentni herpes labialis, herpes genitalis, herpes keratitis, herpes meningitis i/ili encefalitis, i infekcija herpesom kod novorođenčadi.
10. 10. Postupak proizvodnje hemihidrata slobodne baze N-[5-(amino-sulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida kako je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu pomenuti postupak obuhvata sledeće faze:

    a) Mešanje (4-piridin-2-il-fenil)-sirćetne kiseline i amida aminotiazol sulfokiseline u N-metilpirolidonu (NMP);

    b) Hlađenje mešavine dobijene u fazi a);

    c) Dodavanje N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimidhidrohlorida (EDC x HCl) pomenutoj mešavini dobijenoj u fazi b);

    d) Mešanje rastvora dobijenog u fazi c) i dodavanje prečišćenoj H2O;

    e) Filtriranje rastvora dobijenog u fazi d);

    f) Pranje kolača proizvoda dobijenog u fazi e);

    g) Sušenje proizvoda dobijenog u fazi f);

    h) Dodavanje H2O rastvoru dobijenom u fazi g);

    i) Mešanje suspenzije dobijene u fazi h);

    j) Hlađenje suspenzije dobijene u fazi i);

    k) Mešanje suspenzije dobijene u fazi j);

    l) Izolovanje proizvoda filtracijom suspenzije dobijene u fazi k);

    m) Pranje proizvoda dobijenog u fazi 1) sa H2O;

    n) Sušenje proizvoda dobijenog u fazi m).
11. 11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata hemihidrat slobodne baze N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida koji može da se dobije u postupku prema zahtevu 10.