RS61936B1 - Spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-on jedinjenja i derivati kao mdm2-p53 inhibitori - Google Patents

Spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-on jedinjenja i derivati kao mdm2-p53 inhibitori

Info

Publication number
RS61936B1
RS61936B1 RS20210700A RSP20210700A RS61936B1 RS 61936 B1 RS61936 B1 RS 61936B1 RS 20210700 A RS20210700 A RS 20210700A RS P20210700 A RSP20210700 A RS P20210700A RS 61936 B1 RS61936 B1 RS 61936B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
6alkyl
formula
compound according
intermediates
Prior art date
Application number
RS20210700A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Gollner
Joachim Broeker
Nina Kerres
Christiane Kofink
Juergen Ramharter
Harald Weinstabl
Annika Gille
Stefan Goepper
Manuel Henry
Guenther Huchler
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS61936B1 publication Critical patent/RS61936B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nova spiro[3H-indol-3,2 ́-pirolidin]-2(1H)-on jedinjenja i derivate formule (I)
u kojoj grupe R<1>do R<4>, R<7>, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r i q imaju značenja data u zahtevima i specifikaciji, njihova upotreba kao inhibitora MDM2-p53 interakcije, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja ove vrste, njihova upotreba kao lekova, posebno kao sredstva za lečenje i/ili prevencije onkoloških bolesti, i sintetički intermedijeri.
Stanje tehnike
Tumor supresor protein p53 je sekvenca specifični transkripcioni faktor i ima centralnu ulogu u regulaciji nekoliko ćelijskih procesa, uključuju ći zaustavljanje rasta i ćelijskog ciklusa, apoptozu, popravku DNK, senescenciju, angiogenezu i urođeni imunitet. MDM2 (engl. Mouse Double Minute 2) protein (ili njegov humani homolog poznat i kao HDM2) deluje regulacijom na dole u aktivnosti p53 na autoregulišući način i pod normalnim ćelijskim uslovima (odsustvo stresa), MDM2 protein služi za održavanje aktivnost p53 na niskim nivoima. MDM2 direktno inhibira funkciju transaktivacije p53, izvozi p53 iz jezgra i promoviše razgradnju p53 posredovanu proteasomom kroz njegovu aktivnost E3 ubikvitin ligaze.
Deregulacija ravnoteže MDM2/p53 prekomernom ekspresijom MDM2 ili mutacijom p53 ili gubitkom dovodi do maligne transformacije normalnih ćelija. Trenutno je poznato da p53 ima ključnu ulogu u praktično svim vrstama karcinoma čoveka, i da mutacija ili gubitak gena p53 se može identifikovati u više od 50% svih humanih karcinoma čoveka širom sveta. Analiu toku 28 različitih vrsta humanog karcinoma u skoro 4.000 uzoraka pokazala je da je MDM2 amplifikovan u 7% humanih karcinoma i da se prekomerna ekspresija MDM2 uz pomoć amplifikacie i mutacije p53 uglavnom međusobno isključuju (Momand et al., Nucleic Kiselina Res (1998) 26:3453-3459).
Zbog moćne funkcije p53 kao supresora tumora, reaktivacija p53 se dugo ispitivala kao potencijalno nova terapijska strategija karcinoma. U tumoru u kome se nalazi p53 divljeg tipa, MDM2 je primarni ćelijski inhibitor aktivnosti p53, a prekomerna ekspresija MDM2 pronađena je u mnogim humanim tumorima. Budući da MDM2 inhibira p53 direktnom interakcijom protein-protein, blokiranje ove interakcije malim molekulima sprovodilo se u nekoliko akademskih i industrijskih farmaceutskih laboratorija u poslednjoj deceniji. Raznovrsni mali pepetidi, slični lekovima, mali molekuli kao na pr. imidazolova jedinjenja (na pr. Nutlins ili RG7112), benzodiazepinedionska jedinjenja, spirooksindolna jedinjenja (na pr. MI-219), supstituisana piperidinska, pirolidinonska jedinjenja (na pr. PKSN820-dl) i njihove modifikacije su odabrane i dizajnirane su kako bi se blokirala interakcija MDM2/p53 kao način da se reaktivira p53 u ćelijama (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Grasberger et al., J Med Chem (2005) 48:909-912; Parks et al., Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:765; Ding et al., J Am Soc (2005) 127:10130-10131; WO 2010/028862, US Patent 7,884,107, WO 2008/119741). Brojni moćni MDM2/p53 inhibitori su evaluirani na životinjskim modelima humanog kancera zbog njihove antitumorske aktivnosti (Vassilev et al., Science (2004) 303:844-848; Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 – 2597; Ding et al , Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56 (14): 5979 – 5983; Rew et al, Journal of Medicinal Chemistry (2012) 55: 4936 – 4954; Sun et al, Journal of Medicinal Chemistry (2014) 57 (4): 1454 – 1472).
U programu pedijatrijskog pretkliničkog ispitivanja (PPTP) sprovednom u NCI, rani dokazi o vizokom nivou antiproliferativne aktivnosti RG7112, inhibitora MDM2-p53 interakcije, mogli su da se primete u vitro i u vivo. Konkretno, RG-7112 je pokazao citotoksičnu aktivnost sa nižim srednjim vrednostima IC50za p53 divljeg tipa u odnosu na p53 mutirane ćelijske linije (Carol et al., Pediatric Blood i Cancer (2013) 60(4):633-641). Štaviše, inhibicija rasta tumora indukovana sa RG-7112 u modelima ksenografta solidnog tumora bila je posebno efikasna u akutnoj limfoblastnoj leukemiji (ALL) u modelima ksenografta sa preuređivanjem leukemije mešanih loza (MLL), (Carol et al., Pediatric Blood i Cancer (2013) 60(4):633-641). Pored toga, primećena je antiproliferativna i proapoptotična aktivnost RG7112 na humanim akutnim mijeloidnim leukemijama (AML) i modelima ksenografta humanog tumora prostate koji sadrže p53 divljeg tipa (Tovar et al, Cancer Res (2013) 73 (8): 2587 – 2597).
Shodno tome, inhibitori malih molekula koji deluju na interakcija MDM2 proteina nude važan pristup terapiji karcinoma, bilo kao pojedinačno sredstvo, bilo u kombinaciji sa širokim spektrom antitumorskih terapija, pa postoji potreba za daljim MDM2 inhibitorima koji mogu biti korisni u lečenju karcinoma.
Sledeći dokumenti iz stanja tehnike otkrivaju jedinjenja spiro oksindola kao inhibitore interakcije MDM2-p53:
WO 2007/104664; WO 2007/104714; WO 2008/141917; WO 2008/141975; WO 2009/077357; WO 2009/080488; WO 2010/084097; WO 2010/121995; WO 2011/067185; WO 2011/101297; WO 2011/134925; WO 2012/038307; WO 2012/022707; WO 2012/116989; WO 2006/091646; WO 2008/036168; WO 2011/060049; WO 2012/065022; WO 2012/155066; WO 2010/028862; WO 2011/153509, WO 2012/121361, WO 2015/155332, WO 2016/001376 i WO 2016/026937.
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja koja se mogu koristiti za prevenciju i/ili lečenja bolesti i/ili stanja koja se karakterišu prekomernom ili abnormalnom proliferacijom ćelija, naročito bolesti i/ili stanja u kojoj inhibicija interakcija između MDM2 i p53 je od terapijske koristi.
Jedinjenja prema pronalasku karakterišu se snažnim inhibitornim efektom na interakciju između MDM2 i p53 i zauzvrat vizokom efikasnošću u vitro protiv tumorskih ćelija, na pr. osteosarkoma, ALL itd., koja je posredovana inhibicijom interakcije između MDM2 i p53 što je preduslov za odgovarajuću efikasnost u u vivo modelima i budućim pacijentima. Pored inhibitornog efekta i ćelijske potencije, jedinjenja pokazuju dobra PK svojstva i selektivnost prema mutiranim ćelijskim linijama p53. Pored toga, imaju dobru metaboličku stabilnost, što je ključni zahtev za aktivnim farmaceutskim sastojkom da dostigne mesto njegovog delovanja i da se omogući dugotrajna efikasnost. Konačno, u poređenju sa mnogim jedinjenjima poznatim iz stanja tehnike, jedinjenja imaju dobru hemijsku stabilnost, na primer ona su manje sklona epimerizaciji, što je problem identifikovan za mnoge poznate predstavnike spiro oksindola u stanju tehnike. (videti na pr. Zhao et al. J. Am. Chem. Soc 2013, 135, 7223-7234; Shu et al. Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256; WO 2012/065022). Takođe je naglašeno da je izgradnja skeleta jedinjenja (I), odnosno skeleta svake podgrupe (Ia), (Ib) i (Ic), sama po sebi bez presedana i trebaju vizoko sofisticirani sintetički pristupi za dobijanje ovih jedinjenja vizoko strukturnih složenost.
Detaljan opis pronalaska
Sada je utvrđeno, iznenađujuće, da jedinjenja sa formulom (I) u kojoj grupe R<1>do R<4>, R<7>, A, D, E, F, V, W, X, Y, n, r i q koja imaju značenja data u daljem tekstu deluju kao inhibitori interakcije specifičnih proteina koji su uključeni u kontrolu proliferacije ćelija. Prema tome, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste, na primer, za lečenje bolesti povezanih sa ovom interakcijom protein-protein i koje karakteriše prekomerna ili abnormalna proliferacija ćelija.
Predmetni pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenje sa formulom (I)
kojoj
[A0]
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-
10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<b1>je nezavisno odabran od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>,
halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>,
-NHC(O)R<c1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>i dvovalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d1>i/ili R<e1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran od -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>,
halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>,
-NHC(O)R<e1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>i dvovalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<f1>i/ili R<g1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<f1>je nezavisno odabran od -OR<g1>, -NR<g1>R<g1>,
halogen, -CN, -C(O)R<g1>, -C(O)OR<g1>, -C(O)NR<g1>R<g1>, -S(O)2R<g1>, -S(O)2NR<g1>R<g1>, -NHC(O)R<g1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<g1>i dvovalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova;
svaki R<g1>je nezavisno odabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
[B0]
R<2>i R<3>, svaki nezavisno, je izabran od vodonika, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil, u kojoj said C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<b2>i/ili R<c2>;
svaki R<b2>je nezavisno odabran od -OR<c2>, -NR<c2>R<c2>,
halogen, -CN, -C(O)R<c2>, -C(O)OR<c2>, -C(O)NR<c2>R<c2>, -S(O)2R<c2>, -S(O)2NR<c2>R<c2>, -NHC(O)R<c2>, -N(C1-4alkil)C(O)R<c2>i dvovalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova;
svaki R<c2>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d2>i/ili R<e2>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d2>je nezavisno odabran od -OR<e2>, -NR<e2>R<e2>,
halogen, -CN, -C(O)R<e2>, -C(O)OR<e2>, -C(O)NR<e2>R<e2>, -S(O)2R<e2>, -S(O)2NR<e2>R<e2>, -NHC(O)R<e2>, -N(C1-4alkil)C(O)R<e2>i dvovalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova;
svaki R<e2>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu koja je izabrana od C1-
6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
[C0]
A je izabran od fenila i 5-6 članog heteroarila ako F je ugljenik ili
A je 5-6 člani heteroaril koji sadrži azot ako F je azot;
svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-
6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>,
halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>, -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>i dvovalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova;
svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d4>i/ili R<e4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d4>je nezavisno odabran od -OR<e4>, -NR<e4>R<e4>,
halogen, -CN, -C(O)R<e4>, -C(O)OR<e4>, -C(O)NR<e4>R<e4>, -C(O)NR<g4>OR<e4>, -S(O)2R<e4>, -S(O)2NR<e4>R<e4>, -NHC(O)R<e4>, -N(C1-4alkil)C(O)R<e4>i dvovalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova;
svaki R<e4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<f4>i/ili R<g4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<f4>je nezavisno odabran od -OR<g4>, -NR<g4>R<g4>,
halogen, -CN, -C(O)R<g4>, -C(O)OR<g4>, -C(O)NR<g4>R<g4>, -C(O)NR<g4>OR<g4>, -S(O)2R<g4>, -S(O)2NR<g4>R<g4>, -NHC(O)R<g4>, -N(C1-4alkil)C(O)R<g4>i dvovalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova;
svaki R<g4>je nezavisno odabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
[D0]
n označava broj 1, 2 ili 3;
[E0]
svaki R<7>je nezavisno odabran od halogen, C1-4alkil, -CN, C1-4haloalkil, -OC1-4alkil i -OC1-
4haloalkil;
q označava broj 0, 1, 2 ili 3;
[F0]
W, X i Y je svaki nezavisno odabran od –N= i –CH=
uz uslov da vodonik u svakom može biti zamenjen supstituentom R<7>ako je prisutan i da maksimalno dva od W, X i Y može biti –N=;
[G0]
V je kiseonik ili sumpor;
[H0]
D je azot, E je ugljenik i F je ugljenik; ili
D je ugljenik, E je azot i F je ugljenik; ili
D je ugljenik, E je ugljenik i F je azot;
ili na njegovu so.
U jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ia)
ili na njegovu so.
U jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ib)
ili na njegovu so.
U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ic)
ili na njegovu so.
U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ia*)
ili na njegovu so.
U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ib*)
ili na njegovu so.
U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (Ic*)
ili na njegovu so.
Treba razumeti da jedinjenja (Ia), (Ib) i (Ic) svaki su podskup jedinjenja (I) i da kad god pojam „jedinjenje(a)“ (I)” je korišćen do takođe uključuje jedinjenje(a) (Ia), (Ib) i (Ic) osim ukoliko nije navedeno drugačije.
Treba razumeti da jedinjenja (Ia*), (Ib*) i (Ic*) svaki su podskup jedinjenja (Ia), (Ib) i (Ic), redom i da kad god je (Ia), (Ib) ili (Ic) korišćeno do takođe uključuje jedinjenje(a) (Ia*), (Ib*) i (Ic*), redom, osim ukoliko nije navedeno drugačije.
1
U drugom aspektu [A1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-
10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<b1>je nezavisno odabran od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>,
halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d1>i/ili R<e1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran od -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>,
halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<f1>i/ili R<g1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<f1>je nezavisno odabran od -OR<g1>, -NR<g1>R<g1>,
halogen, -CN, -C(O)R<g1>, -C(O)OR<g1>, -C(O)NR<g1>R<g1>, -S(O)2R<g1>, -S(O)2NR<g1>R<g1>, -NHC(O)R<g1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<g1>;
svaki R<g1>je nezavisno odabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; ili na njegovu so.
U drugom aspektu [A2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil i C3-7cikloalkil;
svaki R<b1>je nezavisno odabran od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>,
halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d1>i/ili R<e1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran od -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>,
halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog je izabran od nekog od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkil-O-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [A3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C1-6haloalkil i C3-7cikloalkil;
svaki R<b1>je nezavisno odabran od -OR<c1>, halogen i -S(O)2R<c1>;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C6-10aril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran od -OR<e1>, -CN i halogen;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog je C1-6alkil ili C1-6alkil-O-C1-6alkil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [A4] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil i C1-6haloalkil;
svaki R<b1>je nezavisno odabran od -OR<c1>i -S(O)2R<c1>;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C3-7cikloalkil i C6-10aril; svaki R<d1>je nezavisno odabran od -OR<e1>, -CN i halogen;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog je C1-6alkil ili C1-6alkil-O-C1-6alkil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [A5] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil i C1-6haloalkil;
svaki R<b1>je nezavisno odabran od -OR<c1>i -S(O)2R<c1>;
svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<d1>i/ili R<e1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C3-7cikloalkil i fenil;
svaki R<d1>je nezavisno odabran od -OR<e1>, -CN i halogen;
svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog je C1-6alkil ili C1-6alkil-O-C1-6alkil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [A6] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<1>je izabran od nekog od C1-6alkil, C3-7cikloalkil-C1-6alkil i C2-6alkenil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [A7] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<1>je C3-7cikloalkil-C1-6alkil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [A8] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<1>je ciklopropilmetil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [B1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
R<2>i R<3>, svaki nezavisno, je izabran od nekog od vodonika, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil, u kojoj said C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<b2>i/ili R<c2>;
svaki R<b2>je nezavisno odabran od -OR<c2>, -NR<c2>R<c2>,
halogen, -CN, -C(O)R<c2>, -C(O)OR<c2>, -C(O)NR<c2>R<c2>, -S(O)2R<c2>, -S(O)2NR<c2>R<c2>,
-NHC(O)R<c2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c2>;
svaki R<c2>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d2>i/ili R<e2>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d2>je nezavisno odabran od -OR<e2>, -NR<e2>R<e2>,
halogen, -CN, -C(O)R<e2>, -C(O)OR<e2>, -C(O)NR<e2>R<e2>, -S(O)2R<e2>, -S(O)2NR<e2>R<e2>,
-NHC(O)R<e2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e2>;
1
svaki R<e2>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu koja je izabrana od C1-
6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [B2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
jedan od R<2>i R<3>je vodoniki drugi je izabran od jednog od fenil i 5-6 člani heteroaril, gde navedeni fenil i 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<b2>i/ili R<c2>;
svaki R<b2>je nezavisno odabran od -OR<c2>, -NR<c2>R<c2>, halogen, -CN, -C(O)R<c2>, -C(O)OR<c2>, -C(O)NR<c2>R<c2>, -S(O)2R<c2>, -S(O)2NR<c2>R<c2>, -NHC(O)R<c2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c2>;
svaki R<c2>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu koja je izabrana od C1-
6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, fenil, 5-6 člani heteroaril i 3-7 člani heterociklil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [B3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
jedan od R<2>i R<3>je vodoniki drugi je izabran od jednog od fenil i 5-6 člani heteroaril, gde navedeni fenil i 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnim ili različitim supstituentima koji su izabrani od -OC1-6alkil, halogen, C1-6alkil i C1-6haloalkil; ili na njegovu so.
U drugom aspektu [B4] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
jedan od R<2>i R<3>je vodoniki drugi je izabran od jednog od fenil, tienil i piridil, gde navedeni fenil, tienil i piridil je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnim ili različitim supstituentima koji su izabrani od -OC1-6alkil, halogen, C1-6alkil i C1-6haloalkil;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [B5] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
jedan od R<2>i R<3>je vodoniki drugi je izabran od jednog od 3-hlor fenil, 3-hlor-2-fluoro fenil i 3-bromo 2-fluoro fenil;
ili na njegovu so.
U daljim aspektima [B6], [B7], [B8], [B9], [B10] i [B11] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) sa strukturnim aspektima [B0], [B1], [B2] [B3], [B4] i [B5], u kojoj
R<3>je vodonik;
ili na njegovu so.
U daljim aspektima [B12], [B13], [B14], [B15], [B16] i [B17] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) sa strukturnim aspektima [B0], [B1], [B2] [B3], [B4] i [B5], u kojoj
R<2>je vodonik;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [C1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
A je izabran od fenil i 5-6 člani heteroaril ako F je ugljenik ili
A je 5-6 člani heteroaril koji sadrži azot ako F je azot;
svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-
6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>,
halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d4>i/ili R<e4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d4>je nezavisno odabran od -OR<e4>, -NR<e4>R<e4>,
halogen, -CN, -C(O)R<e4>, -C(O)OR<e4>, -C(O)NR<e4>R<e4>, -C(O)NR<g4>OR<e4>, -S(O)2R<e4>, -S(O)2NR<e4>R<e4>, -NHC(O)R<e4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e4>;
svaki R<e4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<f4>i/ili R<g4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i
1
3-10 članog heterociklil;
svaki R<f4>je nezavisno odabran od -OR<g4>, -NR<g4>R<g4>,
halogen, -CN, -C(O)R<g4>, -C(O)OR<g4>, -C(O)NR<g4>R<g4>, -C(O)NR<g4>OR<g4>, -S(O)2R<g4>, -S(O)2NR<g4>R<g4>, -NHC(O)R<g4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<g4>;
svaki R<g4>je nezavisno odabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [C2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ia*) ili (Ib*), u kojoj
A je fenil i F je ugljenik;
svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>,
halogen, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>i -NHC(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d4>i/ili R<e4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C1-
6haloalkil, C3-7cikloalkil i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<d4>je nezavisno odabran od -OR<e4>, -NR<e4>R<e4>i -S(O)2R<e4>;
svaki R<e4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<f4>i/ili R<g4>, koji su izabrani od C1-6alkil i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<f4>je -OR<g4>;
svaki R<g4>je nezavisno odabran od vodonika i C1-6alkil;
r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [C3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
A je izabran od fenil i 5-6 člani heteroaril ako F je ugljenik ili
A je 5-6 člani heteroaril koji sadrži azot ako F je azot;
svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više,
1
identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-
6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>,
halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NHOR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog je izabran od nekog od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil;
r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [C4] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
A je izabran od fenila i piridila ako F je ugljenik ili
A je piridil ako F je azot;
svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je C1-6alkil opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<b4>;
svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>,
halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog je izabran od nekog od vodonika i C1-6alkil;
r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [C5] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
A je izabran od fenila i piridila ako F je ugljenik ili
A je piridil ako F je azot;
svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je C1-6alkil opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<b4>;
svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, halogen, -CN, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>i -S(O)2R<c4>;
svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog je izabran od vodonika i C1-6alkil;
1
r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [C6] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ia*) ili (Ib*), u kojoj
A je fenil i F je ugljenik;
svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>;
svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je C1-6alkil opciono supstituisani sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<b4>;
svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, halogen, -CN, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>i -S(O)2R<c4>;
svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog je izabran od vodonika i C1-6alkil;
r označava broj 0, 1, 2 ili 3;
ili na njegovu so.
U daljim aspektima [C7], [C8], [C9], [C10], [C11], [C12] i [C13] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) sa strukturnim aspektima [C0], [C1], [C2], [C3], [C4], [C5] i [C6], u kojoj
r označava broj 1 ili 2;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [C14] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ia*) ili (Ib*), u kojoj
A zajedno sa r supstituentima R<4>je
;
R<8>je izabran od vodonika, C1-6alkil, -OC1-6alkil,
halogen, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -C(O)N(C1-6alkil)2i -S(O)2C1-6alkil;
R<9>je izabran od vodonika, C1-6alkil, -OC1-6alkil,
halogen, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -C(O)N(C1-6alkil)2i -S(O)2C1-6alkil;
R<10>je izabran od vodonika, C1-6alkil, -OC1-6alkil,
1
halogen, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -C(O)N(C1-6alkil)2i -S(O)2C1-6alkil;
uz uslov da najmanje jedan od R<8>do R<10>ali ne svi od R<8>do R<10>je/su vodonik;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [C15] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ia*) ili (Ib*), u kojoj
A zajedno sa r supstituentima R<4>je
;
R<8>je -C(O)OH;
jedan od R<9>i R<10>je C1-4alkil i drugi je vodonik;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [D1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
n označava broj 1 ili 2;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [D2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
n je 1;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [D3] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
n je 2;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [E1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
svaki R<7>nezavisno je halogen ili -CN i q je 1 ili 2;
ili na njegovu so.
1
U drugom aspektu [E2] pronalazak se odnosi na jedinjenje formulome (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
svaki R<7>nezavisno je hlor ili fluor i q je 1 ili 2;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [F1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
W, X i Y su uz uslov da vodonik u svakom može biti zamenjen supstituentom R<7>ako je prisutan;
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [EF1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
6-člani prsten koji obuhvata W, X i Y zajedno sa q substituents R<7>ima podstrukturu koja je izabrana od (i) i (ii)
ili na njegovu so.
U drugom aspektu [G1] pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*), u kojoj
V je kiseonik;
ili na njegovu so.
Svi gore navedeni strukturni aspekti A1 do A8, B1 do B17, C1 do C15, D1 do D3, E1 i E2, F1, G1 i EF1 su poželjna rešenja odgovarajućih aspekata A0, B0, C0, D0, E0, F0, EF0 i G0, redom u kojoj EF0 (EF) predstavlja kombinaciju E0 (E) i F0 (F). Strukturni aspekti A0 do A8, B0 do B17, C0 do C15, D0 do D3, E0 do E2, F0 i F1, EF0 i EF1, i G0 i G1 koji se odnose na različite molekularne delove jedinjenja (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) i (Ic*) prema pronalasku mogu se permutirati jedni s drugima po želji u kombinacijama ABCDEFG, tako da se dobiju poželjna jedinjenja (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) i (Ic*) (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija ABCDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove jedinjenja prema pronalasku.
2
Poželjna rešenja pronalaska sa strukturom (Ia) su primeri jedinjenja Ia-1 do Ia-57.
Poželjna rešenja pronalaska sa strukturom (Ib) su primeri jedinjenja Ib-1 do Ib-254.
Poželjna rešenja pronalaska sa strukturom (Ic) su primeri jedinjenja Ic-1 do Ic-38.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-3 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
B-3
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<7>, V, W, X, Y, q i n u B-3 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V. R je karboksilna zaštitna grupa, na primer, C1-6alkil ili t-Bu.
Poželjni intermedijeri B-3 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-3 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti (uključujući definicije za R) mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BDEFGR, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-3 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BDEFGR predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-3.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-3 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-4 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja sa formulom (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, V, W, X, Y, q i n u B-4 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V. R je karboksilna zaštitna grupa, na primer, C1-6alkil ili t-Bu.
Poželjni intermedijeri B-4 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-4 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A8] za R<1>, [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti (uključujući definicije za R) mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama ABDEFGR, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-4 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija ABDEFGR predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-4.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-4 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-7 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
B-7
Definicije za grupe R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, V, W, X, Y, q i n u B-7 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-7 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-7 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A8] za R<1>, [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama ABDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-7 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija ABDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-7.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-7 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-6 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<7>, V, W, X, Y, q i n u B-6 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-6 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-6 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-6 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BDEFG
2
predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-6.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-6 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-8 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, V, W, X, Y, q i n u B-8 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-8 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-8 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A8] za R<1>, [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama ABDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-8 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija ABDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-8.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-8 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-10 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r, q i n u B-10 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-10 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-10 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A8] za R<1>, [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama ABCDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-10 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija ABCDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-10.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-10 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-11 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
B-11
2
Definicije za grupe R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r, q i n u B-11 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-11 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-11 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A8] za R<1>, [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama ABCDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-11 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija ABCDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-11.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-11 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-12 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
B-12
Definicije za grupe R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r, q i n u B-12 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [A0] za R<1>, [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-12 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-12 imaju strukturne aspekte odabrane od [A0] do [A8] za R<1>, [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [D0] do [D3] za n, [E0]
2
do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama ABCDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-12 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija ABCDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-12.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-12 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-16 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
B-16
Definicije za grupu R<4>, A i r u B-16 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [C0] za A/R<4>/r.
Poželjni intermedijeri B-16 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-16 imaju strukturne aspekte odabrane od [C0] do [C15] za A/R<4>/r svaki definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-16. Poželjni intermedijeri B-16 su izabrani od intermedijera B-16a do B-16f (videti tabelu 15-2 u nastavku), uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-16 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-16
2
<B-16>, ili na njegovu so,
koja uključuje bromovanje jedinjenja formule B-15
<B-15>, ili na njegovu so, u kojoj
reakcija je izvedena u rastvaraču sa izvorom elektrofilnog broma u prisustvu paladijumskog katalizatora kiselog aditiva, i R<4>, A i r je kako je prethodno definisano. (KORAK A)
Rešenja/uslovi za KORAK A:
Rastvarač koji će biti izabran može biti organski rastvarač, poželjno izabran od grupe koja se sastoji od karboksilne kiseline, karboksilni estar, neki alkan i neki aromatični rastvarač, ili njihova mešavina. Poželjnije, rastvarač je odabran od grupe koja se sastoji od AcOH, nBuOAc, iPrOAc, MCH, nHep, toluen i ksilol (ili njihove mešavine, na primer, nBuOAc/AcOH (9:1), iPrOAc/AcOH (9:1), toluen/AcOH (9:1)). Najpoželjniji je AcOH.
Izvor elektrofilnog broma može, na primer, biti izabran iz grupe koja se sastoji od NBS, N-bromsaharin i 1,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoin. Poželjno, NBS je izabran kao izvor elektrofilnog broma.
Poželjno, paladijumski katalizator koji će se koristiti može biti Pd(II) katalizator, na primer, Pd(II) katalizator izabran iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2i Pd(OC(O)CF3)2. Poželjan Pd(II) katalizator je Pd(OAc)2.
Što se tiče kiselog aditiva on je poželjno aromatična kiselina, poželjno aromatična sulfonska kiselina. Najpoželjniji kiseli aditiv je TsOH ili njegov hidrat.
Reakcija može biti izvedena u temperaturnom opsegu od oko 70°C do oko 100°C, poželjno na od oko 60°C do oko 90°C. Najpoželjnije, temperaturni opseg je od oko 60°C do oko 80°C.
2
Poželjni intermedijeri B-16 koji mogu biti sintetisani uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-16a do B-16f (videti tabelu 15-2 u nastavku), uključujući njihove soli. Prednost koraka bromiranja kao što je ovde opisano je u njegovoj efikasnosti i visokom prinosu zbog gotovo potpune kontrole regiohemije za naknadnu instalaciju linkera između supstituisanog prstenastog sistema A i isatina (oksindol) skafolda na koji takođe pozitivno utiče zaštitna grupa anilida, temperaturnog opsega koji je primenjen i u izboru AcOH kao reakcionog rastvarača. Pored toga, upotreba NBS je pogodna za proces.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-17 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupu R<4>, A i r u B-17 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [C0] za A/R<4>/r.
Poželjni intermedijeri B-17 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-17 imaju strukturne aspekte odabrane od [C0] do [C15] za A/R<4>/r svaki definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-17. Poželjni intermedijeri B-17 su izabrani od intermedijera B-17a do B-17f (videti tabelu 15-3 u nastavku), uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-17 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-17
2
, ili za njegovu so,
koje sadrži reakciono jedinjenje formule B-16
<B-16>, ili njegove soli,
sa prop-2-inil-karbaminska kiselina terc-butil estrom
, u kojoj
reakcija je izvedena u rastvaraču u prisustvu paladijumskog katalizatora, liganda, baze i, opciono, bakarnog ko-katalizatora, i R<4>, A i r je kako je prethodno definisano. (KORAK B)
Rešenja/uslovi za KORAK B:
Rastvarač koji će biti izabran može biti organski rastvarač, poželjno izabran od grupe koja se sastoji od DMSO, DMF, ACN, THF, dioksan, NMP, iPrOAc, toluen, nBuOH, ili njihova mešavina. Najpoželjniji je DMSO.
Poželjno, paladijumski katalizator koji će se koristiti je Pd(II) ili Pd(0) katalizator, na primer, paladijumski katalizator izabran iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2i Pd2(dba)3. Poželjan paladijumski katalizator je Pd2(dba)3.
Ligand koji će se koristiti u reakciji je poželjno organofosforno jedinjenje, na primer, ligand odabran iz grupe koja se sastoji od [(tBu)3PH]BF4, RuFos i Xfos. Poželjan ligand koji će se koristiti je [(tBu)3PH]BF4.
Bakarni ko-katalizator, ako je prisutan, poželjno je bakarna so, još poželjnije Cu(I) so, na primer, izabran iz grupe koja se sastoji od CuI, CuCl i Cu2O. Poželjan bakarni ko-katalizator je CuI.
Baza koja će se koristiti je poželjno organska baza, još poželjnije aminska baza, na primer, sekundarni amin. Najpoželjnije je korišćenje DIPA.
Reakcija može biti izvedena u temperaturnom opsegu od oko 20°C do oko 70°C, poželjno na od oko 20°C do oko 40°C. Najpoželjnije, temperaturni opseg je od oko 20°C do oko 30°C. Poželjni intermedijeri B-17 koji mogu biti sintetisani uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-17a do B-17f (videti tabelu 15-3 u nastavku), uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-18 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupu R<4>, A i r u B-18 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [C0] za A/R<4>/r.
Poželjni intermedijeri B-18 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-18 imaju strukturne aspekte odabrane od [C0] do [C15] za A/R<4>/r svaki definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-18. Poželjni intermedijeri B-18 su izabrani od intermedijera B-18a do B-18l (videti tabele 15-4 i 15-5 u nastavku), uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-18 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-18
1
, ili za njegovu so,
koji obuhvata hidrataciju i deprotekciju jedinjenja formule B-17
, ili njegovu so, u kojoj
korak hidratacije je izveden u prisustvu paladijumskog katalizatora u rastvaraču i korak deprotekcije je izveden u prisustvu kiseline, i R<4>, A i r je kako je prethodno definisano.
(KORAK C)
Rešenja/uslovi za KORAK C:
Rastvarač koji će biti izabran može biti organski rastvarač, poželjno karboksilna kiselina. Najpoželjniji je AcOH.
Poželjno, paladijumski katalizator koji će se koristiti je Pd(II) katalizator, na primer, Pd(II) katalizator izabran iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2, PdCl2i Pd(OC(O)CF3)2. Poželjan Pd(II) katalizator je Pd(OAc)2.
Kiselina koja će se koristiti u koraku deprotekcije je poželjno vodeni rastvor neorganske kiseline, na primer, izabrane iz grupe koja se sastoji od vodenog rastvora HCl, HBr i H2SO4. Najpoželjniji je vodeni rastvor HCl.
Korak hidratacije može biti izvedena u temperaturnom opsegu od oko 20°C do oko 80°C, poželjno u opsegu od oko 20°C do oko 50°C. Najpoželjniji je opseg od oko 20°C do oko 30°C.
Korak deprotekcije može biti izveden u temperaturnom opsegu od oko 20°C do oko 80°C.
2
Poželjni intermedijeri B-18 koji mogu biti sintetisani uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-18a do B-18l (videti tabele 15-4 i 15-5 u nastavku) i njihove soli. Intermedijerni proizvod dobijen nakon koraka hidratacije, tj. B-18 koji i dalje ima acetil i Boc protektivnu grupu, je takođe deo predmetnog pronalaska.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-19 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q u B-19 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [C0] za A/R<4>/r, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-19 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-19 imaju strukturne aspekte odabrane od [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama CEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-19 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija CEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-19. Poželjni intermedijeri B-19 su izabrani od intermedijera B-19a do B-19f (videti tabelu 15-6 u nastavku), uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera sa formulom B-19 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-19
<B-19>, ili njegove soli,
koji sadrži reakciono jedinjenje formule B-18
, ili njegovu so,
sa jedinjenjem formule S-1
, ili njegove soli,
u kojoj reakcija je izvedena u rastvaraču u prisustvu kiseline i baze, i R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q je kako je prethodno definisano. (KORAK D)
Rešenja/uslovi za KORAK D:
Rastvarač koji će biti izabran može biti organski rastvarač, poželjno izabran od grupe koja se sastoji od MeOH, DMF, ACN, NMP i THF, ili njihova mešavina. Najpoželjnija je mešavina sa MeOH i DMF.
Kiselina koja će se koristiti je poželjno organska kiselina, još poželjnije karboksilna kiselina. Najpoželjnije je korišćenje AcOH.
Baza koja će se koristiti je poželjno organska baza, još poželjnijen aminska baza, na primer, tercijarni amin. Tercijarni amin je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od TEA, DIPEA i N-etil-dicikloheksil amin. Najpoželjnije je korišćenje TEA.
4
Reakcija može biti izvedena u temperaturnom opsegu od oko - 10°C do oko 50°C, poželjno na od oko 10°C do oko 20°C.
Poželjni intermedijeri B-19 koji mogu biti sintetisani uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-19a do B-19l (videti tabelu 15-6 u nastavku) uključujući njihove soli. U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere sa formulom B-20 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja sa formulom (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q u B-20 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-20 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-20 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-20 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BCEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-20. Poželjni intermedijeri B-20 su izabrani od intermedijera B-20a do B-20f (videti tabelu 15-7 u nastavku), uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-20 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-20
, ili na njegovu so,
koje sadrži reakciono jedinjenje formule B-2
, ili njegovu so,
sa jedinjenjem formule B-19
, ili njegovu so, u kojoj
reakcija je izvedena u rastvaraču u prisustvu baze, i R<2>, R<3>,R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q je kako je prethodno definisano. (KORAK E)
Rešenja/uslovi za KORAK E:
Rastvarač koji će biti izabran je organski rastvarač ili mešavina sa nekim organskim rastvaračem i vodom. Poželjno, organski rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od MeTHF, dioksan, DCM, ACN, toluen, 2-metil-2-butanol i iPrOH, ili njihove mešavine, ili mešavina sa nekim organskim rastvaračem(ima) i vodom. Najpoželjnija je mešavina sa toluenom i vodom.
Baza koja će se koristiti je poželjno organska baza, još poželjnije aminska baza. Aminska baza je poželjno izabrana iz grupe koja se sastoji od N-metilpirolidin, N-etilpirolidin, Nmetilpiperidin, 1-(2-hidroksietil)-pirolidin, 3-kinuklidinol i DABCO. Najpoželjnije je korišćenje N-metilpirolidina.
Reakcija može biti izvedena u temperaturnom opsegu od oko 35°C do oko 110°C, poželjno na od oko 40°C do oko 85°C.
Poželjni intermedijeri B-20 koji mogu biti sintetisani uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-20a do B-20f (videti tabelu 15-7 u nastavku) uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za hiralnu separaciju smeše koja sadrži oba enantiomera intermedijera formule B-20
koja obuhvata taloženja soli jednog nastalog enantiomera sa hiralnom kiselinom.
Rešenja/uslovi za hiralnu separaciju:
Hiralna kiselina koji će se koristiti je, na primer, poželjno izabrana od (+)-Di-O,O’-dibenzoil-D-tartarna kiselina, (-)-Di-O,O’-dibenzoil-L-tartarna kiselina, (+)-Di-O,O’-p-toluoil-D-tartarna kiselina, (-)-Di-O,O’-p-toluoil-L-tartarna kiselina, (1S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina, (1R)-(-)-kamfor-10-sulfonska kiselina, (R)-(-)-mandelinska kiselina, (S)-(+)-mandelinska kiselina, L-piroglutaminska kiselina, D-piroglutaminska kiselina L-(+)-tartarna kiselina i D-(-)-tartarna kiselina. Najpoželjnija je (1R)-(-)- i (1S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina. So enantiomera je istaložena iz rastvora ili suspenzije jedinjenja B-20 u odgovarajućem rastvaraču, poželjno ACN. Bez želje da se vezuje za neku teoriju, pretpostavljalo se da je stvaranje labilnih solvata acetonitrila iz precipitirajuće soli kamfor-10-sulfonske kiseline možda odgovorno za rastvaranje racemskih smeša najpoželjnijih jedinjenja. So se selektivno taloži, tj. jedan enantiomer se taloži u obliku soli hiralne kiseline, dok drugi enantiomer ostaje/je u velikoj meri rastvoren pod primenjenim uslovima. Slobodni enantiomer se može dobiti iz soli uz pomoć jonske razmene. Gore opisani postupak takođe se može primeniti za obogaćivanje jednog enantiomera u odnosu na drugi ako se ne može postići potpuno razdvajanje ili se koraci mogu ponoviti nekoliko puta, da bi se postiglo potpuna separacija. Separacija znači da je odgovarajući enantiomer/so dobijen u obliku koji je u osnovi slobodan od drugog enantiomera. Poželjno, hiralna kiselina se koristi u substehiometrijskim količinama u odnosu na to koji se enantiomer odvaja, tj. poželjno u rasponu od 0,5 - 0,9 ekv. (oko 0,6 ekv. je najpoželjnije). Ukupna koncentracija racemata u rastvoru/suspenziji pre razdvajanja je poželjno u rasponu od 50 - 150 g/L, oko 100 g/L je najpoželjnije.
Poželjni hiralni intermedijeri B-20 koji se mogu razdvojiti od njihovog enantiomera uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-20g do B-20l (videti tabelu 15-7 u nastavku) uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-21 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q u B-21 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-21 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-21 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-21 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BCEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-21. Poželjni intermedijeri B-21 su izabrani od intermedijera B-21a do B-21f (videti tabelu 15-8 u nastavku), uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-21 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-21
, ili njegovu so,
koja obuhvata hidrogenovanje jedinjenja formule B-20,
, ili njegovu so, u kojoj
reakcija je izvedena u rastvaraču u prisustvu Pt katalizatora, i R<2>, R<3>,R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q je kako je prethodno definisano.
Rešenja/uslovi za ovaj KORAK:
Rastvarač koji će biti izabran može biti organski rastvarač. Poželjno, organski rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od MeTHF, THF, MeOH, nBuOAc i iPrOAc, ili njihove mešavine. Najpoželjniji je MeTHF.
Poželjno, Pt katalizator koji će se koristiti je Pt/C.
Reakcija može biti izvedena u temperaturnom opsegu od oko 20°C do oko 100°C, poželjno na od oko 20°C do oko 30°C.
Pritisak H2koji se primenjuje za hidrogenizaciju je poželjno u opsegu od oko 20 bar do oko 70 bar. Najpoželjniji pritisak H2je u opsegu od oko 60 bar do oko 70 bar.
Poželjni intermedijeri B-21 koji mogu biti sintetisani uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-21a do B-21f (videti tabelu 15-8 u nastavku) uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-22 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q u B-22 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri B-22 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-22 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-22 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BCEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-22. Poželjni intermedijeri B-22 su izabrani od intermedijera B-22a do B-22f (videti tabelu 15-8 u nastavku), uključujući njihove soli.
4
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-22 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-22
, ili na njegovu so,
koja obuhvata hidrogenovanje jedinjenje formule B-21,
, ili njegovu so, u kojoj
Reakcija je izvedena u rastvaraču u prisustvu Pt katalizatora i V katalizatora, i R<2>, R<3>,R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q je kako je prethodno definisano.
Rešenja/uslovi za ovaj korak:
Rastvarač koji će biti izabran može biti organski rastvarač. Poželjno, organski rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od MeTHF, THF, MeOH, nBuOAc i iPrOAc, ili njihova mešavina. Najpoželjniji je MeTHF.
Poželjno, Pt katalizator koji će se koristiti je Pt/C.
Poželjno, V katalizator koji će se koristiti je V(IV) katalizator. Najpoželjniji je VO(acac)2.
Reakcija može biti izvedena u temperaturnom opsegu od oko 20°C do oko 60°C, poželjno na od oko 20°C do oko 30°C.
Pritisak H2koji se primenjuje za hidrogenizaciju je poželjno u opsegu od oko 3 do oko 70 bar. Najpoželjniji pritisak H2je u opsegu od oko 60 bar do oko 70 bar.
Poželjni intermedijeri B-22 koji mogu biti sintetisani uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-22a do B-22f (videti tabelu 15-8 u nastavku) uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za hiralnu separaciju smeše koja sadrži oba enantiomera intermedijera formule B-22
B-22
koja obuhvata taloženja soli jednog nastalog enantiomera sa hiralnom kiselinom.
Rešenja/uslovi za hiralnu separaciju:
Hiralna kiselina koji će se koristiti je, na primer, poželjno ona koja je izabrana od (+)-Di-O,O’-dibenzoil-D-tartarna kiselina, (-)-Di-O,O’-dibenzoil-L-tartarna kiselina, (+)-Di-O,O’-p-toluoil-D-tartarna kiselina, (-)-Di-O,O’-p-toluoil-L-tartarna kiselina, (1S)-(+)-kamfor-10-sulfonska kiselina, (1R)-(-)-kamfor-10-sulfonska kiselina, (R)-(-)-mandelinska kiselina, (S)-(+)mandelinska kiselina, L-piroglutaminska kiselina, D-piroglutaminska kiselina, L-(+)-tartarna kiselina, D-(-)-tartarna kiselina, L-(+)-mlečna kiselina i L-(+)-mlečna kiselina. Najpoželjnija je (+)-Di-O,O’-p-toluoil-D-tartarna kiselina i (-)-Di-O,O’-p-toluoil-L-tartarna kiselina. So enantiomera je istaložena iz rastvora ili suspenzije jedinjenja B-22 u odgovarajućem rastvaraču, poželjno ACN. So selektivno precipitira, tj. jedan enantiomer se taloži u obliku soli hiralne kiseline dok drugi enantiomer ostaje/je u velikoj meri rastvoren pod primenjenim uslovima. Slobodni enantiomer može biti izdvojen iz soli uz pomoć jonske razmene. Gore opisani postupak takođe se može primeniti za obogaćivanje jednog enantiomera u odnosu na drugi ako se ne može postići potpuno razdvajanje ili se koraci mogu ponoviti nekoliko puta, da bi se postiglo potpuna separacija. Separacija znači da je odgovarajući enantiomer/so dobijen u obliku koji je u osnovi slobodan od drugog enantiomera. Poželjno, hiralna kiselina se koristi u substehiometrijskim količinama u odnosu na to koji se enantiomer odvaja, tj. poželjno u rasponu od 0,5 - 1 ekv. (1 ekv. je najpoželjnije). Ukupna koncentracija racemata u rastvoru/suspenziji pre razdvajanja je poželjno u rasponu od 50 - 150 g/L, oko 100 g/L je najpoželjnije.
Poželjni hiralni intermedijeri B-22 koji se mogu razdvojiti od njihovog enantiomera uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-22a do B-22f (videti tabelu 15-7 u nastavku) uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule B-23 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ia) i (Ia*):
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q u B-23 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
4
Poželjni intermedijeri B-23 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ia) i (Ia*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za B-23 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri B-23 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BCEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera B-23. Poželjni intermedijeri B-23 su izabrani od intermedijera B-23a do B-23f (videti tabelu 15-9 u nastavku), uključujući njihove soli.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule B-23 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ia) i (Ia*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-23
, ili na njegovu so,
koja obuhvata oksidaciju jedinjenja formule B-22,
, ili na njegovu so, u kojoj
reakcija je izvedena u rastvaraču u prisustvu katalizatora i oksidujućeg sredstva, i R<2>, R<3>,R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, r i q je kako je prethodno definisano.
Rešenja/uslovi za ovaj korak:
Rastvarač koji će biti izabran je organski rastvarač ili mešavina sa organskim rastvaračem i vodom. Poželjno, organski rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od DCM i toluena, ili njihove mešavine, ili mešavine sa organskim rastvaračem(ima) i vodom. Najpoželjnija je mešavina sa DCM i vodom.
Katalizator koji će se koristiti može biti Mo-, V- ili W-katalizator. Poželjno, katalizator je izabran iz grupe koja se sastoji od (NH4)2MoO4, Na2MoO4, VO(acac)2, MoO2(acac)2, Na2WO4*2H2O. Najpoželjniji je Na2WO4*2H2O.
Što se tiče sredstva za oksidaciju H2O2je poželjno koristiti, posebno H2O2u vodi.
Reakcija može biti izvedena u temperaturnom opsegu od oko 0°C do oko 50°C, poželjno na od oko 35°C do oko 40°C.
Poželjni intermedijeri B-23 koji mogu biti sintetisani uz pomoć ove metode su izabrani od bilo kog od intermedijera B-23a do B-23f (videti tabelu 15-9 u nastavku) uključujući njihove soli. Koraci sinteze B-20 Æ B-21, B-21 Æ B-22 i B-22 Æ B-23 se takođe mogu izvesti sa racemskim intermedijerom B-20, B-21 i B-22, redom (ukoliko hiralna separacija za B-20 nije izvedena). Racemski B-21, B-22 i B-23 i odgovarajući reakcioni koraci sa racemskim intermedijerima su takođe deo pronalaska.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu nekog intermedijera formule B-18 koja obuhvata KORAK A kao što je prethodno opisano (VARIJANTA 1). U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-18 koja obuhvata KORAK A i KORAK B kao što je prethodno opisano (VARIJANTA 2). U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-18 koja obuhvata KORAK A i KORAK B i KORAK C kao što je prethodno opisano (VARIJANTA 3). Sinteze prema VARIJANTAMA 1 do 3 su u prednosti nad alternativnim pristupima koji se mogu razmatrati i omogućavaju poboljšanu ukupnu sintetičku efikasnost i protok, niže troškove i smanjenje rastvarača i otpada.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-20 koji obuhvata KORAK D kao što je prethodno opisano (VARIJANTA 4). U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-20 koja
4
obuhvata KORAK D i KORAK E kao što je prethodno opisano (VARIJANTA 5). U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu intermedijera formule B-20 koji obuhvata KORAK A i KORAK B i KORAK C i KORAK D i KORAK E kao što je prethodno opisano (VARIJANTA 6).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na metod za sintezu jedinjenja formule (Ia) i (Ia*) koji obuhvata varijantu odabranu od VARIJANTI 1 do 6.
Svi koraci kao što je prethodno ovde navedeno uključuju sva rešenja/uslove o tome kako koraci mogu biti izvedeni, kako je prethodno otkriveno.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-12 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (Ib*):
A-12
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<7>, V, W, X, Y, n i q u A-12 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri A-12 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ib) i (Ib*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za A-12 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri A-12 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera A-12.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule A-12 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ib) i (Ib*).
4
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-13 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (Ib*):
A-13
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, n, q i r u A-13 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri A-13 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ib) i (Ib*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za A-13 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri A-13 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BCDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera A-13.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formulome A-13 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ib) i (Ib*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-14 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (Ib*):
4
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, n, q i r u A-15 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri A-14 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ib) i (Ib*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za A-14 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri A-14 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BCDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera A-14.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule A-14 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ib) i (Ib*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-15 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (Ib*):
4
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, V, W, X, Y, n, q i r u A-15 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r, [D0] za n, [E0] za R<7>/q, [F0] za W/X/Y i [G0] za V.
Poželjni intermedijeri A-15 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ib) i (Ib*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za A-15 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r, [D0] do [D3] za n, [E0] do [E2] za R<7>/q, [F0] i [F1] za W/X/Y, [G0] i [G1] za V i [EF0] i [EF1] za R<7>/q/W/X/Y u celosti. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCDEFG, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri A-15 (aspekti E i F mogu biti zamenjeni kombinacijom aspekta EF). Svaka kombinacija BCDEFG predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera A-15.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule A-15 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ib) i (Ib*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-17 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (Ib*):
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, A i r u A-17 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I),
4
(Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>i [C0] za A/R<4>/r.
Poželjni intermedijeri A-17 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ib) i (Ib*) prema predmetnom pronalasku, tj. poželjna rešenja za A-17 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>i [C0] do [C15] za A/R<4>/r. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BC, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri A-17. Svaka kombinacija BC predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera A-17.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule A-17 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ib) i (Ib*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-18 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (Ib*):
A-18
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, A i r u A-18 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>i [C0] za A/R<4>/r.
Poželjni intermedijeri A-18 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ib) i (Ib*) prema pronalasku, tj. poželjna rešenja za A-18 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>i [C0] do [C15] za A/R<4>/r. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BC, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri A-18. Svaka kombinacija BC predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera A-18.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule A-18 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ib) i (Ib*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-20 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (Ib*):
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, A, n i r u A-20 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r i [D0] za n.
Poželjni intermedijeri A-20 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ib) i (Ib*) prema pronalasku, tj. poželjna rešenja za A-20 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r i [D0] do [D3] za n. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCD, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri A-20. Svaka kombinacija BCD predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera A-20.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule A-20 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ib) i (Ib*).
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na sintetičke intermedijere formule A-21 i na njihove soli, koji se mogu koristiti kao ključni intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (Ib*):
Definicije za grupe R<2>, R<3>, R<4>, A, n i r u A-21 odgovaraju onima koje su date za jedinjenje (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) gore, tj. [B0] za R<2>/R<3>, [C0] za A/R<4>/r i [D0] za n.
1
Poželjni intermedijeri A-21 su oni koji vode do poželjnih jedinjenja (Ib) i (Ib*), tj. poželjna rešenja za A-21 imaju strukturne aspekte odabrane od [B0] do [B17] za R<2>/R<3>, [C0] do [C15] za A/R<4>/r i [D0] do [D3] za n. Ovi strukturni aspekti mogu se međusobno permutirati po želji u kombinacijama BCD, tako da se mogu dobiti poželjni intermedijeri A-21. Svaka kombinacija BCD predstavlja i definiše pojedinačna rešenja ili generičke podskupove intermedijera A-21.
U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na korišćenje sintetičkih intermedijera formule A-21 ili na njihove soli (i na različita rešenja i podgrupe kako je ovde opisano i/ili definisano) u sintezi jedinjenja (Ib) i (Ib*).
Predmetno pronalazak se dalje odnosi na hidrate, solvate, polimorfe, metabolite, derivate, izomere i prolekove jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*).
Jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) koja na primer, nose estarske grupe su potencijalni prolekovi gde se estar cepa pod fiziološkim uslovima.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*).
Predmetno pronalazak se dalje odnosi na ko-kristal, poželjno farmaceutski prihvatljiv kokristal, jedinjenja formulome (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*).
U jednom aspektu, jedinjenja (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) su u amorfnom obliku.
Predmetno pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
Definicije
Terminima koji ovde nisu posebno definisani treba dati značenja koja bi im dala osoba sa veštinom u stanju tehnike u svetlu otkrivanja i konteksta. Međutim, kako se koristi u specifikaciji, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći izrazi imaju naznačeno značenje i sledećih konvencija su priključene za:
Korišćenje prefiksa Cx-y, u kome x i y svaki predstavljaju prirodni broj (x < y), ukazuje na to da lančana ili prstenasta struktura ili kombinacija lančane ili prstenaste strukture u celini,
2
specificirana i pomenuta u direktnoj vezi, može sadržati maksimalno od y i minimalno od x ugljenikovih atoma.
Oznaka broja članova u grupama koje sadrže jedan ili više heteroatoma (na primer, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil) se odnosi na ukupan broj atoma svih članova prstena ili članova lanca ili ukupan broj svih članova prstena i lanca. Oznaka broja ugljenikovih atoma u grupama koje se sastoje od kombinacije ugljeničnog lanca i strukture ugljeničnog prstena (na primer, cikloalkilalkil, arilalkil) se odnosi na ukupan broj ugljenikovih atoma za sve članove ugljeničnih prstenova i lanaca. Očigledno, prstenasta struktura ima najmanje tri člana.
Generalno, za groupe koje obuhvataju dve ili više podgrupe (na primer, heteroarilalkil, heterociklilalkil, cikloalkilalkil, arilalkil) poslednja imenovana podgrupa je tačka radikalnog vezivanja, na primer, supstituent aril-C1-6alkil označava neku aril grupu koja je vezana za C1-
6alkil grupu, od kojih je ovaj drugi vezan za jezgro ili za grupu za koju je supstituent pričvršćen.
Alkil označava monovalentne, zasićene lance ugljovodonika, koji mogu biti prisutni i u linearnom (nerazgranatom) i u razgranatom obliku. Ako je alkil supstituisan, supstitucija se može odvijati nezavisno jedna od druge, mono- ili poli-supstitucijom u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji prenose vodonik.
Izraz uključuje na primer H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Dalji primeri za alkil su metil (Me; -CH3), etil (Et; -CH2CH3), 1-propil (n-propil; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr; izo-propil; -CH(CH3)2), 1-butil (n-butil;
n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (izo-butil; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sek-butil; sek-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (terc-butil; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (izo-pentil; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neo-pentil; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (n-heksil; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil
(-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butil (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butil (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentil
(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentil (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptil (n-heptil), 2-metil-1-heksil, 3-metil-1-heksil, 2,2-dimetil-1-pentil, 2,3-dimetil-1-pentil, 2,4-dimetil-1-pentil, 3,3-dimetil-1-pentil, 2,2,3-trimetil-1-butil, 3-etil-1-pentil, 1-oktil (n-oktil), 1-nonil (n-nonil); 1-decil (n-decil) itd.
Pod izrazima propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil itd. bez ikakve dalje definicije se misli na zasićene ugljovodonične grupe sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, u koje su uključeni svi izomerni oblici.
Gornja definicija za alkil takođe se primenjuje ako alkil je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer Cx-yalkilamino ili Cx-yalkiloksi.
Izraz alkilen može se takođe izvesti iz alkil. Alkilen je dvovalentni, za razliku od alkil, i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, sekundarna valencija je dobijena uz pomoć uklanjanja vodonikovog atoma u nekom alkilu. Odgovarajuće grupe su na primer -CH3i -CH2-, -CH2CH3i -CH2CH2- ili >CHCH3itd.
Izraz uključuje na primer -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-,
-(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-,
-(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-,
-(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CH(CH(CH3))2)-i -C(CH3)(CH2CH3)-.
Ostali primeri za alkilen su metilen, etilen, propilen, 1-metiletilen, butilen, 1-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen, 1,2-dimetiletilen, pentilen, 1,1-dimetilpropilen, 2,2-dimetilpropilen, 1,2-dimetilpropilen, 1,3-dimetilpropilen, heksilen itd.
Pod generičkim izrazima propilen, butilen, pentilen, heksilen itd. bez ikakve dalje definicije se misli na sve zamislive izomerne oblike sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, tj. propilen uključuje 1-metiletilen i butilen uključuje 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen i 1,2-dimetiletilen.
4
Gornja definicija za alkilen takođe se primenjuje ako alkilen je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-Cx-yalkilenamino ili H2N-Cx-yalkilenoksi.
Za razliku od alkil, alkenil se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma, pri čemu najmanje dva susedna ugljenikova atoma su spojena zajedno uz pomoć C-C dvostruke veze i ugljenikov atom može biti deo samo jedne C-C dvostruke veze. Ako u alkilu kako je prethodno definisano, koji ima najmanje dva ugljenikova atoma, dva vodonikova atoma na spojenim ugljenikovim atomima su formalno uklonjena i slobodne valencije su zasićene da formiraju sekundarne veze, odgovarajući alkenil je formiran.
Primeri za alkenil su vinil (etenil), prop-1-enil, alil (prop-2-enil), izopropenil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-prop-2-enil, 2-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metilidenpropil, pent-1-enil, pent-2-enil, pent-3-enil, pent-4-enil, 3-metil-but-3-enil, 3-metil-but-2-enil, 3-metil-but-1-enil, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil, heks-5-enil, 2,3-dimetil-but-3-enil, 2,3-dimetil-but-2-enil, 2-metiliden-3-metilbutil, 2,3-dimetil-but-1-enil, heksa-1,3-dienil, heksa-1,4-dienil, penta-1,4-dienil, penta-1,3-dienil, buta-1,3-dienil, 2,3-dimetilbuta-1,3-diene itd.
Pod generičkim izrazima propenil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, heptadienil, oktadienil, nonadienil, dekadienil itd. bez ikakve dalje definicije se misli na sve zamislive izomerne oblike sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, tj. propenil uključuje prop-1-enil i prop-2-enil, butenil uključuje but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil itd.
Alkenil može opciono biti prisutan u cis ili trans ili E ili Z orijentaciji s obzirom na dvostruku vezu(e).
Gornja definicija za alkenil takođe se primenjuje kada alkenil je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u Cx-yalkenilamino ili Cx-yalkeniloksi.
Za razliku od alkilen, alkenilen se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma, pri čemu najmanje dva susedna ugljenikova atoma su spojena zajedno uz pomoć C-C dvostruke veze i ugljenikov atom može biti deo samo jedne C-C dvostruke veze. Ako u alkilenu kako je prethodno definisano koji ima najmanje dva ugljenikova atoma, dva vodonikova atoma na susednim ugljenikovima atomima su formalno uklonjena i slobodne valencije su zasićene da formiraju sekundarne veze, odgovarajući alkenilen je formiran.
Primeri za alkenilen su etenilen, propenilen, 1-metiletenilen, butenilen, 1-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen, 1,2-dimetiletenilen, pentenilen, 1,1-dimetilpropenilen, 2,2-dimetilpropenilen, 1,2-dimetilpropenilen, 1,3-dimetilpropenilen, heksenilen itd.
Pod generičkim izrazima propenilen, butenilen, pentenilen, heksenilen itd. bez ikakve dalje definicije se misli na sve zamislive izomerne oblike sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, tj. propenilen uključuje 1-metiletenilen i butenilen uključuje 1-metilpropenilen, 2-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen i 1,2-dimetiletenilen.
Alkenilen može opciono biti prisutan u cis ili trans ili E ili Z orijentaciji s obzirom na dvostruku vezu(e).
Gornja definicija za alkenilen takođe se primenjuje kada alkenilen je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-Cx-yalkenilenamino ili H2N-Cx-
yalkenilenoksi.
Za razliku od alkil, alkinil se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma, pri čemu najmanje dva susedna ugljenikova atoma su spojena zajedno uz pomoć C-C trostruke veze. Ako u alkilu kako je prethodno definisano koji ima najmanje dva ugljenikova atoma, dva vodonikova atoma u svakom slučaju na susednim ugljenikovima atomima su formalno uklonjena i slobodne valencije su zasićene tako da bi se formirale još dve veze, odgovarajući alkinil je formiran.
Primeri za alkinil su etinil, prop-1-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-2-inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil, 3-metil-but-1-inil, heks-1-inil, heks-2-inil, heks-3-inil, heks-4-inil, heks-5-inil itd.
Pod generičkim izrazima propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil, decinil itd. bez ikakve dalje definicije se misli na sve zamislive izomerne oblike sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, tj. propinil uključuje prop-1-inil i prop-2-inil, butinil uključuje but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-1-inil,1-metil-prop-2-inil, itd.
Ukoliko ugljovodonični lanac nosi obe a najmanje jednu dvostruku vezu i takođe najmanje jednu trostruku vezu, po definiciji on pripada alkinil podgrupi.
Gornja definicija za alkinil takođe se primenjuje ako alkinil je deo druge (kombinovane) grupe, kao što je na primer u Cx-yalkinilamino ili Cx-yalkiniloksi.
Za razliku od alkilen, alkinilen se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma, pri čemu najmanje dva susedna ugljenikova atoma su spojena zajedno uz pomoć C-C trostruke veze. Ako u alkilenu kako je prethodno definisano, koji ima najmanje dva ugljenikova atoma, dva vodonikova atoma u svakom slučaju na susednim ugljenikovima atomima su formalno uklonjena i slobodne valencije su zasićene tako da bi se formirale još dve veze, odgovarajući alkinilen je formiran.
Primeri za alkinilen su etinilen, propinilen, 1-metiletinilen, butinilen, 1-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen, 1,2-dimetiletinilen, pentinilen, 1,1-dimetilpropinilen, 2,2-dimetilpropinilen, 1,2-dimetilpropinilen, 1,3-dimetilpropinilen, heksinilen itd.
Pod generičkim izrazima propinilen, butinilen, pentinilen, heksinilen itd. bez ikakve dalje definicije se misli na sve zamislive izomerne oblike sa odgovarajućim brojem ugljenikovih atoma, tj. propinilen uključuje 1-metiletinilen i butinilen uključuje 1-metilpropinilen, 2-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen i 1,2-dimetiletinilen.
Gornja definicija za alkinilen takođe se primenjuje ako alkinilen je deo druge (kombinovane) grupe, kao što je na primer u HO-Cx-yalkinilenamino ili H2N-Cx-yalkinilenoksi.
Pod heteroatomi se misli na kiseonikove, azotne i sumporne atome.
Haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) je dobijen iz prethodno definisanog alkil (alkenil, alkinil) uz pomoć zamene jednog ili više vodonikovih atoma iz ugljovodoničnog lanca nezavisno jedan od drugog sa halogenim atomima, koji mogu biti identični ili različiti. Ako haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) treba dalje da bude supstituisan, supstitucije se mogu izvršiti nezavisno jedna od druge, u vidu mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik.
Primeri za haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) su -CF3, -CHF2, -CH2F,
-CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CŁC-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3itd.
Iz prethodno definisanog haloalkil (haloalkenil, haloalkinil) su takođe izvedeni izrazi haloalkilen (haloalkenilen, haloalkinilen). Haloalkilen (haloalkenilen, haloalkinilen), za razliku od haloalkil (haloalkenil, haloalkinil), je dvovalentni i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, sekundarna valencija je formirana uz pomoć uklanjanja vodonikovog atoma iz haloalkil (haloalkenil, haloalkinil).
Odgovarajuće grupe su na primer -CH2F i -CHF-, -CHFCH2F i -CHFCHF- ili >CFCH2F itd. Gornje definicije se takođe primenjuju ako odgovarajuće grupe koje sadrže halogen deo su druge (kombinovane) grupe.
Halogen se odnosi na fluor, hlor, brom i/ili jod atome.
Cikloalkil je sačinjen od podgrupa monociklični ugljovodonični prstenovi, biciklični ugljovodonični prstenovi i spiro-ugljovodonični prstenovi. Sistemi su zasićeni. U bicikličnim ugljovodoničnim prstenovima dva prstena su spojena zajedno tako da oni imaju najmanje dva ugljenikovia atoma zajedno. U spiro-ugljovodoničnim prstenovima jedan ugljenikov atom (spiroatom) je satavni deo dva spojena prstena.
Ukoliko cikloalkil treba da bude supstituisan, supstitucije se mogu izvršiti nezavisno jedna od druge, u vidu mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Cikloalkil sam po sebi može biti povezan kao supstituent za molekul preko svakog pogodnog položaja iz sistema prstena.
Primeri za cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.0]heksil, biciklo[3.2.0]heptil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[4.3.0]nonil (oktahidroindenil), biciklo[4.4.0]decil (dekahidronaftil), biciklo[2.2.1]heptil (norbornil), biciklo[4.1.0]heptil (norkaranil), biciklo[3.1.1]heptil (pinanil), spiro[2.5]oktil, spiro[3.3]heptil itd.
Gornja definicija za cikloalkil takođe se primenjuje ako cikloalkil je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u Cx-ycikloalkilamino, Cx-ycikloalkiloksi ili Cx-ycikloalkilalkil.
Ukoliko je slobodna valencija iz cikloalkil zasićena, tada aliciklična grupa je dobijena.
Izraz cikloalkilen se može tako izvesti iz prethodno definisanog cikloalkil. Cikloalkilen, za razliku od cikloalkil, je dvovalentni i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, sekundarna valencija je dobijena uz pomoć uklanjanja vodonikovog atoma iz cikloalkil. Odgovarajuće grupe su na primer:
cikloheksil i ili ili (cikloheksilen).
Gornja definicija za cikloalkilen takođe se primenjuje ako cikloalkilen je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-Cx-ycikloalkilenamino ili H2N-Cx-ycikloalkilenoksi.
Cikloalkenil je takođe sačinjen od podgrupa monociklični ugljovodonični prstenovi, biciklični ugljovodonični prstenovi i spiro-ugljovodonični prstenovi. Međutim, sistemi su nezasićeni, tj. tu je bar jedna C-C dvostruka veza ali nema aromatskog sistema. Ako u cikloalkil kako je prethodno definisano, dva vodonikova atoma kod susednih cikličnih ugljenikovih atoma su formalno uklonjena i slobodne valencije su zasićene da formiraju sekundarne veze, odgovarajući cikloalkenil je dobijen.
Ukoliko cikloalkenil treba da bude supstituisan, supstitucije se mogu izvršiti nezavisno jedna od druge, u vidu mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Cikloalkenil sam po sebi može biti povezan kao supstituent za molekul preko svakog pogodnog položaja iz sistema prstena.
Primeri za cikloalkenil su cikloprop-1-enil, cikloprop-2-enil, ciklobut-1-enil, ciklobut-2-enil, ciklopent-1-enil, ciklopent-2-enil, ciklopent-3-enil, cikloheks-1-enil, cikloheks-2-enil, cikloheks-3-enil, ciklohept-1-enil, ciklohept-2-enil, ciklohept-3-enil, ciklohept-4-enil, ciklobuta-1,3-dienil, ciklopenta-1,4-dienil, ciklopenta-1,3-dienil, ciklopenta-2,4-dienil, cikloheksa-1,3-dienil, cikloheksa-1,5-dienil, cikloheksa-2,4-dienil, cikloheksa-1,4-dienil, cikloheksa-2,5-dienil, biciklo[2.2.1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), biciklo[2.2.1]hept-2-enil (norbornenil), spiro[4,5]dec-2-enil itd.
Gornja definicija za cikloalkenil takođe se primenjuje kada cikloalkenil je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u Cx-ycikloalkenilamino, Cx-ycikloalkeniloksi ili Cx-ycikloalkenilalkil.
Ukoliko je slobodna valencija iz cikloalkenil zasićena, tada nezasićena aliciklična grupa je dobijena.
Izraz cikloalkenilen se može tako izvesti iz prethodno definisanog cikloalkenil.
Cikloalkenilen, za razliku od cikloalkenil, je dvovalentni i zahteva dva vezujuća partnera.
Formalno, sekundarna valencija je dobijena uz pomoć uklanjanja vodonikovog atoma iz cikloalkenil. Odgovarajuće grupe su na primer:
ciklopentenil i ili ili ili (ciklopentenilen) itd.
Gornja definicija za cikloalkenilen takođe se primenjuje ako cikloalkenilen je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-Cx-ycikloalkenilenamino ili H2N-Cx-ycikloalkenilenoksi.
Aril označava mono-, bi- ili triciklične karbocikle sa najmanje jednim aromatičnim karbociklom. Poželjno, on označava monocikličnu grupu sa šest ugljenikovih atoma (fenil) ili bicikličnu grupu sa devet ili deset ugljenikovih atoma (dva šestočlana prstena ili jedan šestočlani prsten sa petočlanim prstenom), u kojoj drugi prsten može takođe biti aromatični ili, međutim, može takođe biti zasićen.
Ukolikon aril treba da bude supstituisan, supstitucije se mogu izvršiti nezavisno jedna od druge, u vidu mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim ugljenikovim atomima koji nose vodonik. Aril sam po sebi može biti povezan kao supstituent za molekul preko svakog pogodnog položaja iz sistema prstena.
Primeri za aril su fenil, naftil, indanil (2,3-dihidroindenil), indenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil (1,2,3,4-tetrahidronaftil, tetralinil), dihidronaftil (1,2- dihidronaftil), fluorenil itd. Gornja definicija za aril takođe se primenjuje ako aril je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u arilamino, ariloksi ili arilalkil.
Ukoliko je slobodna valencija za neki aril zasićena, tada aromatična grupa je dobijena.
Izraz arilen može se takođe izvesti iz prethodno definisanog aril. Arilen, za razliku od aril, je dvovalentni i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, sekundarna valencija je formirana uz pomoć uklanjanja vodonikovog atoma iz aril. Odgovarajuće grupe su na primer:
fenil I ili ili fenilen),
naftil I ili ili
Gornja definicija za arilen takođe se primenjuje ako arilen je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-arilenamino ili H2N-arilenoksi.
Heterociklil označava sistem prstenova, koji su izvedeni iz prethodno definisanog cikloalkil, cikloalkenil i aril uz pomoć zamene jedne ili više grupa -CH2- nezavisno jedan od drugog u ugljovodoničnim prstenovima sa grupama -O-, -S- ili -NH- ili uz pomoć zamene jedne ili više grupa =CH- sa grupom =N-, u kojoj ukupno ne više od pet heteroatoma mogu biti prisutna, mora biti prisutan najmanje jedan ugljenikov atom između dva kiseonikova atoma i između dva sumporova atoma ili između jednog kiseonikovog i jednog sumporovog atoma i prsten u celini mora imati hemijsku stabilnost. Heteroatomi mogu opciono biti prisutni u svim mogućim oksidacionim stanjima (sumpor Æ sulfoksid -SO-, sulfon -SO2-; azot Æ N-oksid). U heterociklilu nema heteroaromatičnog prstena, tj. ni jedan heteroatom nije deo aromatičnog sistema.
Direktan rezultat izvođenja iz cikloalkil, cikloalkenil i aril je da heterociklil je sačinjen od podgrupa monociklični heteroprstenovi, biciklični heteroprstenovi, triciklični heteroprstenovi i spiro-heteroprstenovi, koji mogu biti prisutni u zasićenom ili nezasićenom obliku.
Pod nezasićeni se podrazumeva da postoji najmanje jedna dvostruka veza u sistemu prstenova o kojima je reč, ali se ne formira heteroaromatični sistem. U bicikličnim heteroprstenovima, dva prstena su povezana zajedno tako da imaju najmanje dva zajednička (hetero) atoma. U spiro-heteroprstenovima, jedan ugljenikov atom (spiroatom) je satavni deo dva spojena prstena.
Ukoliko heterociklil je supstituisan, supstitucije se mogu izvršiti nezavisno jedna od druge, u vidu mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svakom ugljeniku koji nosi vodonikove i/ili atome azota. Heterociklil sam po sebi može biti povezan kao supstituent za molekul preko svakog pogodnog položaja iz sistema prstena.
Primeri za heterociklil su tetrahidrofuril, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, tiazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, oksiranil, aziridinil, azetidinil, 1,4-dioksanil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homopiperidinil,
1
homopiperazinil, homotiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-dioksid, 1,3-dioksolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, [1,4]-oksazepanil, tetrahidrotienil, homotiomorfolinil-S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidro-pirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil-S-oksid, tetrahidrotienil-S,S-dioksid, homotiomorfolinil-S-oksid, 2,3-dihidroazet, 2H-pirolil, 4H-piranil, 1,4-dihidropiridinil, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 8-aza-biciklo[5.1.0]oktil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, 1-aza-biciklo[2.2.2]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktil, 3,9-diazabiciklo[4.2.1]nonil, 2,6-diaza-biciklo[3.2.2]nonil, 1,4-dioksa-spiro[4.5]decil, 1-oksa-3,8-diazaspiro[4.5]decil, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptil, 2,7-diaza-spiro[4.4]nonil, 2,6-diaza-spiro[3.4]oktil, 3,9-diaza-spiro[5.5]undecil, 2.8-diaza-spiro[4,5]decil itd.
Dalji primeri su strukture ilustrovane u nastavku, koje se mogu vezati preko svakog atoma koji nosi vodonik (zamenjen za vodonik):
2
4
Poželjno, heterociklil su 4 do 8 člani, monociklični i imaju jedan ili dva heteroatoma
nezavisno odabrana od kiseonik, azot i sumpor.
Poželjni heterociklil su: piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil.
Gornja definicija za heterociklil takođe se primenjuje ako heterociklil je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u heterociklilamino, heterocikliloksi ili heterociklilalkil.
Ukoliko je slobodna valencija iz heterociklil zasićena, tada heterociklična grupa je dobijena.
Izraz heterociklilen je takođe izveden iz prethodno definisanog heterociklil.
Heterociklilen, za razliku od heterociklil, je dvovalentni i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, sekundarna valencija je dobijena uz pomoć uklanjanja vodonikovog atoma iz heterociklil. Odgovarajuće grupe su na primer:
piperidinil i ili ili ,
2,3-dihidro-1H-pirolil i itd.
Gornja definicija za heterociklilen takođe se primenjuje ako heterociklilen je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-heterociklilenamino ili H2N-heterociklilenoksi.
Heteroaril označava monociklične heteroaromatične prstenove ili policiklične prstenove sa najmanje jednim heteroaromatičnim prstenom, koji u upoređenju sa odgovarajućim aril ili cikloalkil (cikloalkenil) sadrži, umesto jednog ili više ugljenikovih atoma, jedan ili više identičnih ili različitih heteroatoma, izabranih nezavisno jedan od drugog između azota, sumpora i kiseonika, pri čemu rezultujuća grupa mora biti hemijski stabilna. Preduslov za prisustvo heteroarila je heteroatom i heteroaromatični sistem.
Ukoliko heteroaril treba da bude supstituisan, supstitucije se mogu izvršiti nezavisno jedna od druge, u vidu mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svakom ugljeniku koji nosi vodonikove i/ili atome azota. Heteroaril sam po sebi može biti povezan kao supstituent za molekul preko svakog pogodnog položaja iz sistema prstena, i ugljenika i azota.
Primeri za heteroaril su furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, isotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, piridil-N-oksid, pirolil-N-oksid, pirimidinil-N-oksid, piridazinil-N-oksid, pirazinil-N-oksid, imidazolil-N-oksid, izoksazolil-N-oksid, oksazolil-N-oksid, tiazolil-N-oksid, oksadiazolil-N-oksid, tiadiazolil-N-oksid, triazolil-N-oksid, tetrazolil-N-oksid, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolil, indazolil, izokinolinil, kinolinil, kinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, benzotriazinil, indolizinil, oksazolopiridil, imidazopiridil, naftiridinil, benzoksazolil, piridopiridil, pirimidopiridil, purinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridil, imidazotiazolil, kinolinil-N-oksid, indolil-N-oksid, izokinolil-N-oksid, kinazolinil-N-oksid, kinoksalinil-N-oksid, ftalazinil-N-oksid, indolizinil-N-oksid, indazolil-N-oksid, benzotiazolil-N-oksid, benzimidazolil-N-oksid itd.
Dalji primeri su strukture ilustrovane u nastavku, koje se mogu vezati preko svakog atoma koji nosi vodonik (zamenjen za vodonik):
Poželjno, heteroaril su 5-6 člani monociklični ili 9-10 člani biciklični, svaki sa 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih od kiseonik, azot i sumpor.
Gornja definicija za heteroaril takođe se primenjuje ako heteroaril je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u heteroarilamino, heteroariloksi ili heteroarilalkil.
Ukoliko je slobodna valencija iz heteroaril zasićena, heteroaromatična grupa je dobijena.
Izraz heteroarilen je takođe izveden iz prethodno definisanog heteroaril. Heteroarilen, za razliku od heteroaril, je dvovalentni i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, sekundarna valencija je dobijena uz pomoć uklanjanja vodonikovog atoma iz heteroaril. Odgovarajuće grupe su na primer:
pirolil i itd.
Gornja definicija za heteroarilen takođe se primenjuje ako heteroarilen je deo druge (kombinovane) grupe kao što je na primer u HO-heteroarilenamino ili H2N-heteroarilenoksi.
Pod supstituisan se podrazumeva da atom vodonika koji je vezan direktno za atom koji je razmatran zamenjen je drugim atomom ili drugom grupom atoma (substituent). U zavisnosti od početnih uslova (broja atoma vodonika) može doći do mono- ili polisupstitucije na jednom atomu. Zamena sa određenim supstituentom je moguća samo ako dozvoljene valencije supstituenta i atoma koji treba da bude supstituisan odgovaraju jedno drugom i supstitucija vodi do stabilnog jedinjenja (tj. do jedinjenja koje se ne konvertuje spontano, na pr. preuređivanjem, ciklizacijom ili eliminacijom).
Dvovalentni supstituenti kao što su =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2ili slično, mogu biti samo supstituenti na ugljenikovim atomima, pri čemu dvovalentni substituent =O može takođe biti substituent na sumporu. Generalno, supstitucija se može izvršiti dvovalentnim supstituentom samo na sistemu prstenova i zahteva zamenu dva geminalna atoma vodonika, tj. atoma vodonika koji su vezani za isti atom ugljenika koji je zasićen pre supstitucije. Zamena dvovalentnim supstituentom je stoga moguća samo na grupi -CH2- ili na sumpornom atomu (samo =O) sistema prstena.
Stereohemija/solvat/hidrat: Ukoliko nije posebno naznačeno, u celoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, data hemijska formula ili naziv obuhvataće tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (na primer, enantiomere, dijastereomere, E/Z izomere itd.) i njihove racemate, kao i smeše u različitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeše dijastereomera ili smeše bilo kog od prethodno navedenih oblika gde postoje takvi izomeri i enantiomeri, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate, kao što je na primer hidrat, uključujući solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.
Soli: Fraza “farmaceutski prihvatljiv” koja se ovde koristi, odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdravog medicinskog prosuđivanja, prikladni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora , ili drugog problema ili komplikacija, srazmerna razumnom odnosu koristi/rizika.
Kao što je ovde korišćeno “farmaceutski prihvatljive soli” se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja, pri čemu je matično jedinjenje modifikovano pravljenjem njihove kiseline ili bazne soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično
Na primer, takve soli uključuju soli iz amonijaka, L-arginin, betain, benetamin, benzatin, kalcijum hidroksid, holin, deanol, dietanolamin (2,2 ́-iminobis(etanol)), dietilamin, 2-(dietilamino)-etanol, 2-(dimetilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilendiamin, N-etil-glukamin, hidrabamin, 1H-imidazol, lizin (L-lizin), prolin (L-prolin), magnezijum hidroksid, 4-(2-hidroksietil)-morfolin, morfolin, piperazin, kalijum hidroksid, 1-(2-hidroksietil)-pirolidin, 1-(2-hidroksietil)-pirolidon, natrijum hidroksid, trietanolamin (2,2 ́,2 ́ ́-nitrilotris(etanol), trometamin, cink hidroksid, sirćetna kiselina, 2,2-dihlor sirćetna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, askorbinska kiselina (L), L-asparaginska kiselina, benzenesulfonska kiselina, benzoeva kiselina, 2,5-dihidroksibenzoeva kiselina, 4-acetamidobenzoeva kiselina, (+)-kamforna kiselina, (+)-kamfor-10-sulfonska kiselina, karbonska kiselina, cimetna kiselina, limunska kiselina, ciklamska kiselina, dekanoična kiselina (kaprinska kiselina), dodecilsumporna kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, etanesulfonska kiselina, 2hidroksietanesulfonska kiselina, etilendiamintetrasirćetna kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, galakratna kiselina, gentizinska kiselina, D-glukoheptonska kiselina, D-glukonska kiselina, D-glukuronska kiselina, glutaminska kiselina, glutarna kiselina, 2-oksoglutarna kiselina, glicerofosforna kiselina, glicin, glikolna kiselina, heksanska kiselina (kapronska kiselina), hipurna kiselina, bromovodonična kiselina, hlorovodonična kiselina, izobuterna kiselina, DL-mlečna kiselina, laktobionska kiselina, laurinska kiselina, maleinska kiselina, (-)-L-jabučna kiselina, malonska kiselina, DL-mandelinska kiselina, metanesulfonska kiselina, naftalen-1,5-disulfonska kiselina, naftalen-2-sulfonska kiselina, 1-hidroksi-2-naftoična kiselina, nikotinska kiselina, azotna kiselina, oktanska kiselina (kaprilna kiselina), oleinska kiselina, orotska kiselina, oksalna kiselina, palmitinska kiselina, pamoična kiselina (embonska kiselina), fosforna kiselina, propionska kiselina, (-)-L-piroglutaminska kiselina, salicilna kiselina, 4-amino-salicilna kiselina, sebačna kiselina, stearinska kiselina, jantarna kiselina, sumporna kiselina, taninska kiselina, (+)-L-tartarna kiselina, tiocijanska kiselina, ptoluensulfonska kiselina i undecilinska kiselina.
Soli uključuju acetat, askorbate, benzenesulfonate, benzoate, bezilate, bikarbonat, bitartrate, bromide/hidrobromide, Ca-edetate/edetate, kamsilate, karbonat, kamforsulfonate, hloride/hidrohloride, hlorteofillinate, citrate, edizilate, etan disulfonate, estolate ezilate, fumarate, gluceptate, glukonate, glukuronate, glutamate, glikolate, glikolilarsnilate, heksilrezorcinate, hipurate, hidrabamine, hidroksimaleate, hidroksinaftoate, jodid, izetionate, izotionate, laktate, laktobionate, laurilsulfate, malate, maleate, mandelate, metanesulfonate, mezilate, metilbromide, metilnitrate, metilsulfate, mukate, naftoate, napsilate, nitrate, oktadekanoate, oleate, oksalate, pamoate, pantotenate, fenilacetat, fosfate/difosfate, poligalakturonate, propionate, salicilate, stearat subacetat, sukcinate, sulfamide, sulfate, sulfosalicilate, tanate, tartrate, teoklate, toluensulfonate, trietijodid, trifluoroacetat, amonijum, benzatine, hlorprokaine, holine, dietanolamine, etilendiamine, meglumine i prokaine.
Druge farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formirane sa katjonima iz metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink i slično (takođe videti Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Farmaceutski prihvatljive soli iz predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane iz polaznog jedinjenja koje sadrži bazne ili kiselinske ostatke uz pomoć konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodne kiseline ili baznog oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču poput etra, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila, ili u njihovoj smeši.
Soli drugih kiselina pored gore pomenutih, koje su, na primer, korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja iz ovog pronalaska (na pr. soli trifluoro acetata), takođe čine deo ovog pronalaska.
Predmetni pronalazak takođe uključuje ko-kristale bilo kog jedinjenja prema pronalasku, tj. one kristalne forme sastavljene od najmanje dve komponente (jedna je jedinjenje prema pronalasku, a druga ko-kristalni tvorci) formirajući jedinstvenu kristalnu strukturu bez, za razliku od kristalnih soli, prenosa protona sa jedne komponente na drugu. Potencijalni kokristalni tvorci su kiseline i baze kao što je gore navedeno za soli/formere soli.
U prikazima kao što je na primer
slovo A ima funkciju oznake prstena u cilju kako bi olakšalo, na primer, označavanje vezivanja prstena od interesa za druge prstenove.
Za dvovalentne grupe u kojima je presudno odrediti koje susedne grupe one vezuju i sa kojom valencijom, odgovarajući partneri za vezivanje su naznačeni u zagradama gde je to potrebno radi pojašnjenja, kao u sledećim prikazima:
ili (R<2>) -C(O)NH- ili (R<2>) -NHC(O)-;
Grupe ili supstituenti se često biraju između niza alternativnih grupa/supstituenata sa odgovarajućom oznakom grupa (npr. R<a>, R<b>itd.). Ako se takva grupa više puta koristi za definisanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku u različitim delovima molekula, ističe se da se različita upotreba mora smatrati potpuno neovisnom jedna od druge.
Pod terapeutski efektivnom količinom u svrhu ovog pronalaska podrazumeva se količina supstance koja je sposobna da ublaži simptome bolesti ili da spreči ili ublaži ove simptome ili koja produžava opstanak lečenog pacijenta
Termin „oko“ kada se koristi za određivanje temperature ili temperaturnog opsega obično označava zadatu temperaturu ± 5 °C, kada se koristi za određivanje pritiska ili opseg pritiska, zadati pritisak ± 0,5 bara. U svim ostalim slučajevima „oko“ uključuje opseg ± 5%
1
oko određene date vrednosti.
Spisak skraćenica
2
Karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska postaće očigledne iz sledećih detaljnih primera koji na primerima ilustruju principe pronalaska bez ograničavanja njegovog obima:
Dobijanje jedinjenja prema predmetno pronalasku
Generalno
Osim ukoliko nije navedeno drugačije, sve reakcije su izvedene u komercijalno dotupnim aparaturama korišćenjem metoda koje se uobičajeno koriste u hemijskim laboratorijama. Polazni materijali koji su senzitivni na vazduh i/ili vlagu su skladišteni pod zaštitnim gasom i odgovarajuće reakcije i manipulacije sa njima su izvedene pod zaštitnim gasom (azot ili argon).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su imenovana u skladu sa CAS pravilima korišćenjem softvera Autonom (Beilstein). Ako jedinjenje treba predstaviti strukturnom formulom i nomenklaturom, u slučaju sukoba odlučujuća je strukturna formula.
Mikrotalasne reakcije nekom inicijator/reaktoru od proizvođDča Biotage ili u nekom Explorer-u koji je proizveo CEM ili u Synthos 3000 ili Monowave 3000 koji je proizveo Anton
4
Paar u zapečDćenim kontejnerima (poželjno 2, 5 ili 20 mL), poželjno uz mešanje.
Hromatografija
Tankoslojna hromatografija se izvodi na gotovim pločama od 60 TLC silikagela na staklu (sa fluorescentnim indikatorom F-254) koju proizvodi kompanija Merck.
Preparativna hromatografija visokog pritiska (RP HPLC) za primer jedinjenja prema predmetnoj pronalasku izvedena je na sistemima Agilent ili Gilson sa kolonama koje je proizveo Waters (imena: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50 x 150 mm ili SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µm, 30 x 50 mm ili XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50 x 150 mm ili XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 µm, 30 x 150 mm ili XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 µm, 30 x 50 mm) i YMC (imena: Actus-Triart Prep C18, 5 µm, 30 x 50 mm).
Za eluiranje jedinjenja koriste se različiti gradijenti H2O/acetonitril, dok se za sisteme Agilent u vodu (kiseli uslovi) dodaje 5% kiseli modifikator (20 ml. HCOOH na 1 L H2O/acetonitril (1/1)). Za Gilson sisteme u vodu se dodaje 0,1% HCOOH.
Za hromatografiju pod osnovnim uslovima za sisteme Agilent koriste se i gradijenti H2O/acetonitril, dok se voda alkalizuje dodavanjem 5% osnovnog modifikatora (50 g NH4HCO3+ 50 mL NH3(25 % u H2O) do 1 L sa H2O). Za Gilson sisteme voda postaje alkalna na sledeći način: 5 mL rastvora NH4HCO3(158 g u 1 L H2O) i 2 ml NH3(28% u H2O) dopunjuje se do 1 L sa H2O.
Superkritična fluidna hromatografija (SFC) za intermedijere i primer jedinjenja prema pronalasku se izvodi na JASCO SFC-sistemu sa sledećim kolonama: Hiralnicel OJ (250 x 20 mm, 5 µm), Hiralnipak AD (250 x 20 mm, 5 µm), Hiralnipak AS (250 x 20 mm, 5 µm), Hiralnipak IC (250 x 20 mm, 5 µm), Hiralnipak IA (250 x 20 mm, 5 µm), Hiralnicel OJ (250 x 20 mm, 5 µm), Hiralnicel OD (250 x 20 mm, 5 µm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 µm).
Analitička HPLC (kontrola reakcije) za intermedijere i krajna jedinjenja vrši se pomoću kolona kompanije Waters (imena: XBridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 20 mm ili XBridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm ili Aquity UPLC BEH C18, 1.7 µm, 2.1 x 50mm) i YMC (imena: Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm) i Phenomenex (imena: Luna C18, 5.0 µm, 2.0 x 30 mm). Analitička oprema je takođe opremljena detektorom mase u svakom slučaju.
HPLC-masena spektroskopija/UV-spektrometrija
Retenciona vremena/ MS-ESI<+>za karakterizaciju primera jedinjenja prema predmetnom pronalasku proizvedena su pomoću HPLC-MS aparature (tečna hromatografija visokih performansi sa detektorom mase). Jedinjenjima koja se eluiraju na vrhuncu ubrizgavanja daje se retenciono vreme tRet.= 0.00.
HPLC-metode:
Metod A
HPLC Agilent 1100 Series
MS Agilent LC/MSD SL
kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 20 mm, Part.No.186003201 rastvarač A: 20 mM NH4HCO3/NH3pH 9
B: acetonitril (HPLC stepena čistoće)
detekcija MS: pozitivan i negativan
opseg mase: 120 – 900 m/z
fragmentor: 120
napredak EMV: 1
prag: 150
veličina koraka: 0.2
UV: 315 nm
širina trake: 170 nm
bazna linija: isključena
opseg: 230 - 400 nm
opseg merenja: 1.00 nm
širina signala: < 0.01 min
tačnost signala: 1 nm
ubrizgavanje 5 µL
protok 1.00 mL/min
temperatura kolone 60 °C
gradijent 0.00 min 10 % B
0.00 – 1.50 min 10 % Æ 95 % B
1.50 – 2.00 min 95 % B
2.00 – 2.10 min 95 % Æ 10 % B
Metod B
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm rastvarač A: 20 mM NH4HCO3/NH3u vodi; pH 9.3
B: acetonitril (HPLC stepena čistoće)
detekcija MS:
polarnost: pozitivna
jonizator: MM-ES+APCI
opseg mase: 150 – 750 m/z
vrednosti fragmentora:
napredak EMV: 1.00
prag: 150
veličina koraka: 0.2
UV:
254 nm: bazna linija isključena
214 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 2.00 nm
prag: 1.00 mAU
širina signala: 0.0025 min (0.05 s)
tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 1.00 min 15 % -> 95 % B
1.00 – 1.30 min 95 % B
Metod C
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC stepena čistoće) detekcija MS:
polarnost: pozitivna
opseg mase: 150 – 750 m/z
vrednosti fragmentora:
napredak EMV: 1.00
prag: 150
Veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: bazna linija isključena
214 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 4.00 nm
prag: 1.00 mAU
širina signala: 0.005 min (0.1 s) tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 100 % B 1.00 – 1.13 min 100 % B
Metod D
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm rastvarač A: 20 mM NH4HCO3/NH3u vodi; pH 9.3 B: acetonitril (HPLC stepena čistoće) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna jonizacija: MM-ES
opseg mase: 150 – 750 m/z
vrednosti fragmentora:
napredak EMV: 1.00
prag: 150
Veličina koraka: 0.2
UV:
254 nm: bazna linija isključena
214 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 2.00 nm
prag: 1.00 mAU
širina signala: 0.0025 min (0.05 s)
tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 95 % B
1.00 – 1.30 min 95 % B
Metod E
HPLC Agilent 1200 Series:
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm Kolona XP; Part.No.
186006028
rastvarač A: 20 mM NH4HCO3/NH3u vodi; pH 9.3
B: acetonitril (HPLC stepena čistoće)
detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna
jonizator: API-ES
opseg mase: 150 – 750 m/z
vrednosti fragmentora:
napredak EMV: 1.00
prag: 150
Veličina koraka: 0.2
UV:
254 nm: bazna linija isključena
214 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 2.00 nm
prag: 1.00 mAU
širina signala: 0.0025 min (0.05 s)
tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 95 % B
1.00 – 1.30 min 95 % B
Metod F
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC stepena čistoće) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna opseg mase: 150 – 750 m/z
vrednosti fragmentora:
napredak EMV: 1.00
prag: 150
Veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: bazna linija isključena
214 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 4.00 nm
prag: 1.00 mAU
širina signala: 0.0063 min (0.13 s)
tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 100 % B
1.00 – 1.13 min 100 % B
Metod G
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC stepena čistoće) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna opseg mase: 150 – 750 m/z
vrednosti fragmentora:
napredak EMV: 1.00
prag: 150
Veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: bazna linija isključena
230 nm: bazna linija isključena
214 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 4.00 nm
prag: 1.00 mAU
širina signala: 0.005 min (0.1 s) tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 1.00 min 15 % Æ 100 % B
1.00 – 1.13 min 100 % B
Metod H
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm
1
rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC stepena čistoće) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna opseg mase: 200 – 800 m/z
fragmentor : 70
napredak: 1.00
prag: 150
Veličina koraka: 0.20
UV:
254 nm: bazna linija isključena
230 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 2.00 nm
širina signala: >0.01 min (0.2 s) tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 1.0 µL
protok 1.000 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 0.10 min 5 % B
0.10 – 1.85 min 5% B Æ 95.0 % B
1.85 – 1.90 min 95 % B
1.95 – 1.92 min 95 % B Æ 5.0 % B
Metod I
HPLC Agilent 1200 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril 0.1 % HCOOH (HPLC stepena čistoće) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna opseg mase: 200 – 800 m/z
fragmentor: 70
napredak: 1.00
prag: 150
Veličina koraka: 0.20
2
UV:
254 nm: bazna linija isključena
230 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 2.00 nm širina signala: > 0.01 min (0.2 s) tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 1.0 µL
protok 1.000 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 0.10 min 15 % B
0.10 – 1.55 min 15% B Æ 95.0 % B 1.55 – 1.90 min 95 % B
1.95 – 1.92 min 95 % B Æ 15.0 % B Metod J
HPLC Agilent 1260 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS kolona YMC, Triart C18, 3.0 µm, 2.0 x 30 mm, 12 nm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril (HPLC stepena čistoće) detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna
opseg mase: 100 – 800 m/z fragmentor: 70
napredak: 1.00
prag: 100
Veličina koraka: 0.15
UV:
254 nm: bazna linija isključena
230 nm: bazna linija isključena
opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 4.00 nm širina signala: > 0.013 min (0.25 s) tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 1.00 min 5% Æ 100 % B
1.00 – 1.37 min 100% B
1.37 – 1.40 min 100% Æ 5 % B
Metod K
HPLC Agilent 1260 Series
MS Agilent 6130 Quadropole LC/MS
kolona Waters, Xbridge<TM>C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm rastvarač A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3u vodi
B: acetonitril (HPLC stepena čistoće)
detekcija MS:
polarnost: pozitivna negativna opseg mase: 100 – 800 m/z
fragmentor: 70
napredak: 1.00
prag: 100
Veličina koraka: 0.15
UV:
254 nm: bazna linija isključena
230 nm: bazna linija isključena opseg: 190 – 400 nm
opseg merenja: 4.00 nm
širina signala: > 0.013 min (0.25 s)
tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.400 mL/min
temperatura kolone 45 °C
gradijent 0.00 – 0.01 min 5 % B
0.01 – 1.00 min 5 % Æ 100% B
1.00 – 1.37 min 100 % B
1.37 – 1.40 min 100 % Æ 5 % B
Metod L
HPLC/MS Waters UPLC-micromasa Triple quad
kolona Aquity UPLC BEH C18, 1.7 µM, 2.1 x 50 mm rastvarač A: voda 0.1 % HCOOH
B: acetonitril (HPLC stepena čistoće) 0.1 % HCOOH
4
detekcija MS:
ES/APCI pozitivan i negativan modus opseg mase: 100 – 1000 m/z napon kapilare: 3500 V
napon konusa:30 - 50 V
gas za rastvaranje: 600 L/h temperatura rastvaranja: 300 °C UV:
širina trake: 190 nm
opseg: 210 - 400 nm
rastvaranje: 1.20 nm
stopa uzorkovanja: 5 ubrizgavanje 0.5 µL
protok 0.400 mL/min
temperatura kolone 40 °C
gradijent 0.00 – 1.80 min 0 % B
1.80 – 3.80 min 0 % Æ 75 % B 3.80 – 4.50 min 75 % Æ 95 % B 4.50 – 6.00 min 95 % B
6.00 – 6.01 min 95 % Æ 0 % B Metod M
HPLC/MS Agilent 1200, 6120MS
kolona Luna C18(2) 5µm, 30 x 2.0 mm rastvarač A: voda 0.037 % TFA
B: acetonitril 0.018 % TFA detekcija MS: pozitivan i negativan modus opseg mase: 100 – 1000 m/z fragmentor: 70
napredak EMV: 1
prag: 150
Veličina koraka: 0.1
UV: 220/254 nm
širina trake: 200 nm
bazna linija: isključena
opseg: 200 – 400 nm
opseg merenja: 0.4 nm
Širina signala: > 0.05 min
Tačnost signala: 4 nm
ubrizgavanje 0.5 µL
protok 1.0 mL/min
temperatura kolone 50 °C
gradijent 0.00 – 0.30 min 0 % B
0.30 – 1.40 min 0 % Æ 60 % B
1.40 – 1.55 min 60 % B
1.55 – 1.56 min 60 % Æ 0 % B
1.56 – 2.00 min 0 % B
Jedinjenja prema pronalasku su dobijena metodama sinteze koji su opisani u daljem tekstu, u kojima supstituenti opštih formula imaju značenja data ranije. Ove metode su namenjene kao ilustracija pronalaska bez ograničavanja njegove sadržine i obima jedinjenja za koja se zahtevaju ovi primeri. Tamo gde dobijanje polaznih jedinjenja nije opisano, ona se komercijalno mogu dobiti ili se mogu dobiti analogno za poznata jedinjenjenja iz stanja tehnike ili ovde opisanim metodama. Supstance opisane u literaturi su dobijene prema objavljenim metodama sinteze.
Jedinjenja (Ia)
Opšta šema reakcije i rezime puta sinteze
Šema 1
Šema 2
* Mesto prekomerne oksidacije/stvaranja N-oksida nije potpuno jasno. B-13 kako je prikazan u šemi 2 izgleda da je verovatan
Nova jedinjenja strukture (la) mogu se pripremiti postepeno, počev od puta sinteze prikazanog u šemi 1, iz derivata izatina S-1 dekarboksilativnom 1,3 dipolarnom cikloadicijom sa aminokiselinom B-1 (metod A) ili B-5 ( metod D) i nitroetenom B-2 za izgradnju spiro sistema B-3 i B-6 kao racemske smeše potencijalno zajedno sa drugim regio- i / ili dijastereoizomerima B-3 i B-6. Enantiomeri B-3 i B-6 mogu se u ovoj fazi odvojiti hiralnim SFC ili alternativno racemska smeša može se odvojiti u bilo kojoj kasnijoj fazi sinteze.
Takođe, sva druga sredstva poznata za razdvajanje enantiomera mogu se primeniti ovde ili posle bilo kog ovde kasnije opisanog koraka sinteze, na pr. kristalizacija, hiralna rezolucija, hiralna HPLC itd. (videti takođe Enantiomers, racemate, i rerastvors, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley i Sons, NY, 1981).
B-3 i B-6 mogu da reaguju sa aldehidima ili ketonima u reakciji reduktivne aminacije da bi se dobili B-4 (metod B) i B-7 (metod E). Alternativno, reakcija alkilacije, adicije, aciliranja ili sulfonilacije može se izvršiti sa B-3 i B-6 da bi se dobili intermedijari B-4 i B-7.
Intermedijer B-4 se može redukovati sa DIBAL-om ili drugim redukcionim reagensom, a zatim će se time dobiti i intermedijeri B-7 (metod C).
Hidoksi grupa intermedijera B-7 je oksidovana, na pr. sa DESS-MARTIN perjodinanom, IBX ili alternativnim oksidacionim reagensom, u odgovarajuće karbonilno jedinjenje B-8 (metod F, šema 2) koje dalje može da reaguje sa nukleofilima, posebno organometalnim reagensima poput GRIGNARD ili organo-cink reagensima (koji se mogu dobiti iz B-9 preko reakcije razmene metal-halogen) do intermedijera B-10 kao smeša dva dijastereomera (metod G). Dijastereoizomeri intermedijera B-10 se ne odvajaju i koriste se kao smeša za dalje reakcije.
Intermedijeri B-10 mogu se oksidisati u ketonske intermedijere B-11 uz pomoć primene DESS-MARTIN perjodinana, IBX ili drugih metoda oksidacije (metod H).
Redukcija obe nitro grupe intermedijera B-11 i naknadna reduktivna ciklizacija pokreće se tretiranjem intermedijera B-11 sa vodonikom pod RANEI-Ni katalizom, ili sa alternativnim sredstvima za redukciju, i daje intermedijere B-12 kao smešu dva dijastereoizomera (metod I). Dijastereomeri intermedijera B-12 se ne odvajaju i koriste se kao smeša za dalje reakcije. Oksidativnom ciklizacijom intermedijera B-12 uz pomoć tretiranja sa OKSONE® (kalijum peroksimonosulfatom) u smeši vode i DCM, ili uz pomoć tretiranja sa alternativnim oksidacionim agensima dobijaju se jedinjenja (la) prema pronalasku (metod J). Ako dođe do prekomerne oksidacije kada se tretira sa OKSONE®, može se izvršiti naknadno redukovanje sirove smeše koja sadrži proizvod prekomerne oksidacije B-13 sa bis (pinakolato)diboronom ili nekom drugom redukcijom kako bi se dobilo jedinjenje (la).
Jedinjenja (la) koja su inicijalno dobijena iz B-12 ili B-13 mogu se derivatizovati u opcionim koracima derivatizacije koji nisu eksplicitno prikazani u šemima u svim ostacima, posebno u R<4>, ako oni nose funkcionalne grupe, koje se mogu dalje modifikovati, kao što su na primer atomi halogena, amino i hidroksi grupe (uključujući ciklične amine), karboksilne kiseline ili estarske funkcije, nitrili itd. do daljih jedinjenja (Ia) uz pomoć dobro uspostavljenih organskim hemijskih transformacija kao što su reakcije unakrsnog spajanja katalizovane metalima, acilacija, amidiranje, adicija, redukcija ili (reduktivna) alkilacija ili cepanje zaštitnih grupa. Ovi dodatni koraci nisu prikazani u opštim šemama. Isto tako, takođe je moguće uključiti ove dodatne korake u sintetičke puteve prikazane u opštim šemama, tj. sprovesti reakcije derivatizacije sa intermedijarnim jedinjenjima. Pored toga, takođe može biti moguće da se koriste gradivni blokovi koji nose zaštitne grupe, tj. neophodni su dalji koraci za uklanjanje zaštite.
Alternativno, jedinjenja (la) se takođe mogu dobiti sa sledećom reakcionom sekvencom: Polazeći od anilina ili amino heteroarila B-14, amino funkcija se može acetilirati anhidridom sirćetne kiseline ili drugim standardnim metodama acetilacije dajući intermedijere B-15. Intermedijeri B-15 su bromovani sa NBS, TsOH i Pd(OAc)2da bi se dobili bromo intermedijeri B-16. SONOGASHIRA spajanje sa Boc-prop-2-inil-aminom pod Pd i Cu katalizom daje intermedijere B-17 koji se hidratacijom u kiselim uslovima pod Pd(OAc)2katalizom, praćenom globalnom deprotekcijom u kiselim uslovima (HCl), dobijaju amini B-18. Tako dobijene modifikacije intermedijera, na pr. esterifikacija slobodnih karboksilnih grupa (ako je jedan od R<4>= COOH) sa SOCl2i MeOH ili alternativni metod esterifikacije, daju dodatne intermedijere B-18. Stvaranje imina intermedijera B-18 sa izatinima S-1 daje imin intermedijere B-19, koji zatim mogu da reaguju u 1,3 dipolarnoj cikloadiciji sa nitro-etenima B-2 dajući racemske intermedijere B-20 zajedno sa ostalim regio- i stereoizomerima. Enantiomeri B-20 se u ovoj fazi mogu odvojiti uz pomoć hiralnih SFC ili alternativno racemska smeša može se odvojiti u bilo kojoj kasnijoj fazi sinteze, na pr. kada se dostigne intemedijer B-22. Takođe, sva druga sredstva poznata za razdvajanje enantiomera mogu se primeniti ovde ili posle bilo kog sledećeg koraka sinteze koji je ovde opisan, na pr. kristalizacija, hiralna rezolucija, hiralna HPLC itd. (videti takođe Enantiomers, racemate, i rerastvors, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley i Sons, NY, 1981). Redukcija i ciklizacija intermedijera B-20 sa H2pod Pt/C katalizom daje intermedijere B-21 koji se naknadno mogu redukovati dodavanjem VO(acac)2u reakcionu smešu i nastavkom mešanja pod pritiskom H2dajući intermedijere B-22. Oksidativnom ciklizacijom intermedijara B-22 sa N Na2WO4dihidratom i H2O2, ili uz pomoć tretmana sa alternativnim oksidacionim agensima, dobijaju se intermedijeri B-23 koji se mogu konvertovati u jedinjenja (Ia) uz pomoć reakcija sa aldehidima ili ketonima u reakciji reduktivne aminacije. Alternativno, reakcija alkilacije, adicije, aciliranja ili sulfonilacije može se izvršiti sa B-23 da bi se dobila dodatna jedinjenja (la).
Jedinjenja (la) su testirana da li njihova aktivnost utiče na interakciju MDM2-p53 u njihovom racemičnom obliku ili alternativno kao enantio čist oblik (posebno (la*)). Svaki od dva enantiomera racemske smeše može imati aktivnost protiv MDM2, mada sa drugačijim načinom vezivanja. Enantio čista jedinjenja su označena oznakom "hiralni". Jedinjenja navedena u bilo kojoj donjoj tabeli koja su označena kao „hiralna“ (oba intermedijara kao i jedinjenja (Ib) prema pronalasku) mogu se odvojiti hiralnom SFC hromatografijom od njihovog enantiomera ili sintetizovati iz enantio čistog polaznog materijala koji je odvojen sa hiralnim SFC.
Primer:
Struktura A definiše racemsku smešu jedinjenja sa strukturama B i C, tj. struktura A obuhvata dve strukture (jedinjenja B i C), dok su strukture B, odnosno C enantio čiste i definišu samo jedno specifično jedinjenje. Dakle, formule (Ia) i (Ia*)
sa setom specifičnih definicija za grupe R<1>do R<4>, R<7>, V, W, X, Y, n, r i q, predstavljaju racemsku smešu dva enantiomera (Æ (Ia); struktura A gore je jedan specifičan primer takve racemske smeše) ili pojedinačni enantiomer (Æ (la*); gore navedena struktura B je jedan specifični enantiomer), osim ako u jednom ili više supstituenata postoje dodatni stereocentri. Ista definicija važi i za sintetičke intermedijere.
1
Sinteza intermedijera B-6
Eksperimentalna procedura za sintezu B-6a (metod D)
S-1aB-6a
6-Hlorisatin S-1a (31.5 g, 174 mmol), 1-(3-hlor-2-fluoro-fenil)-2-nitroeten B-2a (35 g, 174 mmol) i L-homoserin B-5a (20.7 g, 174 mmol) su refluksovani u MeOH u toku 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena uz pomoć kristalizacije ili hromatografije ako je neophodno.
Sledeći intermedijeri B-6 (tabela 1) su dostupni na analogan način polazeći od različitih prstenastih 1H-pirol-2,3-diona S-1, aminokiselina B-5 i nitroetena B-2.
Tabela 1
2
Sinteza intermedijera B-7
Eksperimentalna procedura za sintezu B-7a (metod E)
U rastvor sa ciklopropankarbaldehidom (1.7 mL, 22.7 mmol) u AcOH (19.5 mL) je dodat intermedijer B-6a (1.60 g, 3.8 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 15 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (1.34 g, 6.3 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana preko noći. Voda je dodata u reakcionu smešu i ona je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod B-7a je prečišćen uz pomoć hromatografije ako je neophodno.
Sledeći intermedijeri B-7 (tabela 2) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-6 i aldehida.
4
Tabela 2
Sinteza intermedijera B-3
Eksperimentalna procedura za sintezu B-3a (metod A)
S-1aB-3a
6-Hlorisatin S-1a (5 g, 27,0 mmol), 1-(3-hlor-2-fluoro-fenil)-2-nitroeten B-2a (5.5 g, 27.0 mmol) i amino kiselina B-1a (4.4 g, 27.0 mmol) su refluksovani u MeOH u toku 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena uz pomoć kristalizacije ili hromatografije ako je neophodno.
Sledeći intermedijeri B-3 (tabela 3) su dostupni na analogan način polazeći od različitih prstenastih 1H-pirol-2,3-diona S-1, aminokiselina B-1 i nitroetena B-2.
Tabela 3
Sinteza intermedijera B-4
Eksperimentalna procedura za sintezu B-4a (metod B)
U rastvor sa ciklopropankarbaldehidom (0.64 g, 8.9 mmol) u AcOH (0.5 mL) je dodat intermedijer B-3a (2.68 g, 4.4 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 15 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (2.8 g, 13.3 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana preko noći. Voda je dodata u reakcionu smešu i ona je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod B-4a je prečišćen uz pomoć hromatografije ako je neophodno.
Sledeći intermedijeri B-4 (tabela 4) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-3 i različitih aldehida.
Tabela 4
Sinteze dodatnih intermedijera B-7
Eksperimentalna procedura za sintezu B-7t (metod C)
U rastvor sa B-4a (2.38 g, 4.0 mmol) u DCM je dodat DIBAL (18.0 mL, 18 mmol, 1.0 M u DCM) polako na 0 °C i reakciona smeša je mešana u toku 1 h. U reakcionu smešu je dodata voda i zasićeni vodeni rastvor kalijum natrijum tartrata i smeša je mešana preko noći na st. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod B-7t je prečišćen uz pomoć hromatografije ako je neophodno.
Sledeći intermedijeri B-7 (tabela 5) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-4.
1
Tabela 5
Sinteza intermedijera B-8
Eksperimentalna procedura za sintezu B-8b (metod F)
U rastvor sa intermedijerom B-7b (1 g, 2.02 mmol) u ACN (20 mL) je dodat NaHCO3(0.34 g, 4.05 mmol) i mešan je u toku 5 min pre nego DESS-MARTIN perjodinan (1.72 g, 4.05 mmol) je dodat u porcijama u smešu. Reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 30 min pre nego je razblažena sa H2O, zasićenim rastvorom NaHCO3i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod B-8b je prečišćen uz pomoć hromatografije ako je neophodno.
Sledeći intermedijeri B-8 (tabela 6) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-7.
1 1
Tabela 6
12
1
14
Sinteza intermedijera B-10
Eksperimentalna procedura za sintezu B-10a (metod G)
Rastvor sa 4-jodo-3-nitro-benzoeva kiselina metil estrom B-9a (2.60 g, 8.48 mmol) u THF (17 mL) je ohlađen do – 50 °C i fenilmagnezijum hloride (4.05 mL, 8.09 mmol, 2 M) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 30 min na – 50 °C. Rastvor sa
1
intermedijerom B-8b (1.90 g, 3.85 mmol) u THF (7.7 mL) je dodat u reakcionu smešu u kapima na – 50 °C i reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 15 min na istoj temperaturi. Reakciona smeša je polako zagrejana do st i mešana je u toku dodatnih 2 h pre nego zasićeni vodeni rastvor KHSO4rastvor i EtOAc je dodat. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod B-10a je prečišćen uz pomoć hromatografije. B-10a je dobijena kao smeša dva dijastereomera koja je korišćena za sledeći korak bez razdvajanja.
Sledeći intermedijeri B-10 (tabela 7) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-8 i različitih jodida B-9.
Tabela 7
1
1
1
1
11
Sinteza intermedijera B-9
Eksperimentalna procedura za sintezu B-9b
B-9b
U rastvor sa 4-amino-2-metil-3-nitro-benzoeva kiselina metil estrom (2.4 g, 11.0 mmol) u HCl (25 mL) na 0 °C polako je dodat natrijum nitrit i smeša je mešana u toku 30 min na istoj temperaturi. Kalijum jodid (5.7 g, 34.0 mmol) je dodat u porcijama na 0 °C i smeša je mešana na st u toku 1 h. U reakcionu smešu je dodata voda i Et2O. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod B-9b je prečišćen uz pomoć hromatografije ako je neophodno.
Eksperimentalna procedura za sintezu B-9c
B-9c
U rastvor sa 2-hidroksi-4-jodo-3-nitro-benzoeva kiselina metil estrom (1.0 g, 3.1 mmol) je dodat kalijum karbonat (1.3 g, 9.3 mmol) i metil jodid (0.4 mL, 6.2 mmol) na st. Reakciona smeša je mešana na st u toku 4 h. Voda je dodata u smešu i formirana čvrsta supstanca je filtrirana i osušena kako bi se dobio intermedijer B-9c.
Tabela 8
Sinteza intermedijera B-11
Eksperimentalna procedura za sintezu B-11a
U rastvor sa intermedijerom B-10a (1 g, 1.49 mmol) u THF (10 mL) je dodat NaHCO3(0.34 g, 1.49 mmol) i mešan je u toku 5 min pre nego DESS-MARTIN perjodinan (1.26 g, 2.97 mmol) je dodat u porcijama u smešu. Reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 2 h na st pre nego je razblažena sa H2O, zasićenim NaHCO3i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod B-11a je prečišćen uz pomoć hromatografije ako je neophodno.
Sledeći intermedijeri B-11 (tabela 9) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-10.
Tabela 9
11
11
11
11
Sinteza intermedijera B-12
Eksperimentalna procedura za sintezu B-12a (metod I)
U rastvor sa intermedijerom B-11a (1.10 g, 1.60 mmol) u MeOH (6 mL) i DCM (9 mL) u nekom autoklavu je dodata katalitička količina RENI nikal i reakciona smeša je mešana u toku 24 h pod atmosferom vodonika (8 bar). Dodatni RENI nikal je dodat i reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 24 h pod atmosferom vodonika (8 bar). Reakciona smeša je filtrirana (Celite<®>) i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3je dodat. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod B-12a je prečišćen uz pomoć hromatografije ako je neophodno. Intermedijer B-12a je dobijen kao smeša dva dijastereomera koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg
11
razdvajanja.
Sledeći intermedijeri B-12 (tabela 10) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-11.
Tabela 10
11
12
12
Sinteza jedinjenja (Ia) prema predmetnom pronalasku
Eksperimentalna procedura za sintezu Ia-1 (metod J)
U rastvor sa intermedijerom B-12a (329 mg, 0.65 mmol) u DCM (7 mL) je dodat rastvor sa Oksone<®>(793 mg, 1.29 mmol) u H2O (7 mL) na 0 °C u kapima. Dvofazna reakciona smeša je snažno mešana u toku 20 min na 0 °C i za dodatna 2 h na st. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije što daje jedinjenje Ia-1.
Sledeća jedinjenja (Ia) (tabela 11) su dostupna na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-12.
Tabela 11
12
12
12
12
Sinteza dodatnih jedinjenja (Ia) prema predmetnom pronalasku Eksperimentalna procedura za sintezu Ia-20 (metod J metod K)
12
* Lokacija prekomerne oksidacije/stvaranja N-oksida nije potpuno jasna. B-13a kako je prikazan izgleda da je verovatan.
U rastvor sa intermedijerom B-12j (417 mg, 0.68 mmol) u DCM (10 mL) je dodat rastvor sa Oksone<®>(841 mg, 1.37 mmol) u H2O (7 mL) na 0 °C u kapima. Dvofazna reakciona smeša je snažno mešana u toku 20 min na 0 °C i u toku dodatnih 6 h na st. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu što daje sirovu smešu sa Ia-20 i nekom oksidovanom formom B-13a (M+H = 621). Ova smeša je rastvorena u MeCN (4.2 mL) i bis(pinakolat)diboron (326 mg, 1.28 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem do 100 °C u toku 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije što daje jedinjenje Ia-20.
Sledeća jedinjenja B-13 sa prekomernom oksidacijom (tabela 12) su dostupna na neki analogan način polazeći od različitih intermedijera B-12 i mogu biti redukovana kako bi se dobila dodatnah jedinjenja (Ia) (tabela 13).
Tabela 12
1
11
Tabela 13
12
Sinteza daljih jedinjenja (Ia) putem saponifikacije estra
Eksperimentalna procedura za sintezu Ia-25
Ia-1 (405 mg, 0.69 mmol) je rastvoren u THF (30 mL) i vod. NaOH rastvor (2 mL, 8 M) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 70 °C u toku 8 h. Nakon zakišeljavanja sa 2 M vod. HCl i ekstrakcije sa EtOAc organska faza je osušena sa MgSO4. Prečišćavanje sa reverzno faznom HPLC vodi do čistog Ia-25.
1
Sledeća jedinjenja (Ia) (tabela 14) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ia).
Tabela 14
1 4
1
1
1
1
Sinteza daljih jedinjenja (Ia) putem amidacije
Eksperimentalna procedura za sintezu Ia-46
Ia-26 (10 mg, 0.02 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF (1 mL) i HATU (8 mg, 0.02 mmol) je dodat na st. Nakon dodatka DIPEA (3.4 mg, 0.03 mmol) reakciona smeša je ostavljena da se meša na st u toku 15 min.1-amino-2-metilpropan-2-ol (2 M u THF, 1.5 mg, 0.02 mmol) je dodat i reakcija je ostavljena da se meša u toku dodatnih 60 min. Sirova reakciona smeša koja je podvrgnuta reverzno fazna hromatografija u koloni daje čist Ia-46.
1
Sledeća jedinjenja (Ia) (Tabela 15) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ia).
Tabela 15
14
Sinteza polaznog materijala S-1
Eksperimentalna procedura za sintezu S-1b
3,3-dibrom-6-hlor-1,3-dihidro-pirolo[2,3-b]piridin-2-on (7.6 g, 23.3 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (500 mL) i vodi (25 mL). AgNO3(8.9 g, 52.7 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Acetonitril je uklonjen pod redukovanim pritiskom i EtOAc je dodat. Faze su razdvojene i organski sloj je osušen sa MgSO4. Uklanjanje rastvarača daje čist 6-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2,3-dion S-1b.
Sinteza intermedijera B-15
Eksperimentalna procedura za sintezu B-15a
14
B-15a
U rastvor sa B-14a (1 ekv.) u toluenu je dodat Ac2O (1.05 ekv.) u kapima pri refluksu i smeša je mešana pri refluksu u toku nekoliko minuta. Proizvod B-15a može biti izdvojen iz smeše kristalizacijom uz pomoć hlađenja i daljim rastvaranjem.
Sledeći intermedijeri B-15 (tabela 15-1) su dostupna na analogan način polazeći od različitih anilina B-14.
Tabela 15-1
Sinteza intermedijera B-16
Eksperimentalna procedura za sintezu B-16a
B-16aB-15a
U rastvor sa B-15a (1 ekv.) u AcOH su dodati TsOH monohidrat (0.5 ekv.) i Pd(OAc)2(0.03 ekv.). Smeša je zagrevana sve do 75-80 °C i NBS (1.1 ekv.) je dodat u porcijama. Nakon mešanja na 75-80 °C u toku nekoliko minuta, rastvor je ohlađen i voda je dodata. Proizvod B-16a može biti izdvojen uz pomoć filtracije.
Sledeći intermedijeri B-16 (tabela 15-2) su dostupni na analogan način polazeći od različitih acetamida B-15.
Tabela 15-2
14
Sinteza intermedijera B-17
Eksperimentalna procedura za sintezu B-17a
B-17a
U suspenziju sa B-16a (1 ekv.) u DMSO su dodati Boc-prop-2-inil-amin (1.3 ekv.), CuI (0.02
14
ekv.), Pd2(dba)3(0.01 ekv.), [(tBu)3P]BF4(0.04 ekv.) i DIPA (5 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Nakon hlađenja suspenzije i dodatka vode, proizvod B-17a može biti izdvojen uz pomoć filtracije.
Sledeći intermedijeri B-17 (tabela 15-3) su dostupni na analogan način polazeći od različitih brom acetamida B-16.
Tabela 15-3
14
Sinteza intermedijera B-18
Eksperimentalna procedura za sintezu B-18a
U rastvor sa B-17a (1 ekv.) u AcOH je dodat Pd(OAc)2(0.02 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve do potpune konzumacije B-17a. Nakon toga voda i konc. HCl su dodati. Nakon cepanja Boc grupe (smanjenja CO2formiranja), smeša je zagrevana sve do 70 °C i mešana na toj temperaturi u toku 3 dana. Proizvod B-18a može biti izdvojen iz reakcione smeše kristalizacijom uz pomoć hlađenja.
Sledeći intermedijeri B-18 (tabela 15-4) su dostupni na analogan način polazeći od različitih fenil alkinila B-17.
14
Tabela 15-4
14
Eksperimentalna procedura za sintezu B-18g
U suspenziju sa B-18a (1 ekv.) u MeOH je dodat SOCl2(3 ekv.) u kapima na 60°C i smeša je mešana preko noći na toj temperaturi. Nakon hlađenja do sobne temperature smeša je filtrirana preko filtera od aktivnog uglja i rastvarači su nakon toga uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Proizvod B-18g može biti prečišćena uz pomoć kristalizacije.
Sledeći intermedijeri estara benzoeve kiseline B-18 (tabela 15-5) su dostupni na analogan način polazeći od različitih benzoevih kiselina B-18 inicijalno dobijenih.
Tabela 15-5
1
11 Sinteza intermedijera B-19
Eksperimentalna procedura za sintezu B-19a
U suspenziju sa B-18g (1 ekv.) u MeOH je dodat 6-hlorisatin S-1a (1.1 ekv.), AcOH (2.4 ekv.) i TEA (2 ekv.). Nakon 3 dana mešanja na sobnoj temperaturi proizvod B-19a može biti filtriran.
Sledeći iminski intermedijeri B-19 (tabela 15-6) su dostupni na analogan način polazeći od različitih estara benzoeve kiseline B-18.
Tabela 15-6
1 2
1
Sinteza intermedijera B-20
Eksperimentalna procedura za sintezu B-20a
B-19a B-20a
1-hlor-2-fluoro-3-(E)-2-nitro-vinil)-benzen (1.1 ekv.) je suspendovan u toluenu i vodi i zagrevan. Nakon toga imin B-19a (1 ekv.) i 1-metilpirolidin (4 ekv.) su dodati. Smeša je mešana pod refluksom. Reakcija je kvenčovana na 0 °C uz pomoć dodavanja AcOH. Organska faza je isprana sa vodom i slanim rastvorom i tada je dodat u kapima u nHep. Proizvod B-20a može biti prečišćen uz pomoć kristalizacije.
Ukoliko hiralna separacija enantiomera iz racemske smeše intermedijera B-20a je poželjna tada kristalizacija sa hiralnim kiselinama kao što je na primer, (S,S)-(+)-2,3-dibenzoil-D-tartarna kiselina, (S,S)-(+)-2,3-p-toluil-D-tartarna kiselina, (1S)-(+)kamfor-10-sulfonska kiselina, (1R)-(-)kamfor-10-sulfonska kiselina, (R)-(-)-mandelinska kiselina, L-piroglutaminska kiselina ili (S,S)-D-(-)-tartarna kiselina može biti razmatrana. Upotreba (1R)-(-)kamfor-10-sulfonske kiseline je poželjna.
Sledeći intermedijeri B-20 (tabela 15-7) su dostupni na analogan način polazeći od različitih
1 4
imina B-19.
Tabela 15-7
1
1
Sinteza intermedijera B-22 Eksperimentalna procedura za sintezu B-22a
1
U rastvor sa B-20g (1 ekv.) u MeTHF je dodata voda i Pt/C (15 wt%). Smeša je hidrogenovana u toku 3 dana na 30 °C pod 70 bar H2pritiskom. Nakon završene konverzije do B-21a, VO(acac)2(0.11 ekv.) je dodat i smeša je dalje hidrogenovana na 30 °C na 70 bar u toku 2 dana. Katalizatori su odfiltrirani i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Proizvod B-22a je rastvoren u toluenu i uz pomoć dodavanja 2 M H2SO4(1.11 ekv.) sulfat iz B-22a može biti istaložen.
Reakciona sekvenca B-20 Æ B-21 Æ B-22 je takođe moguća sa racemskim B-20 (ako ne postoji hiralno razdvajanje B-20). U tom slučaju hiralna separacija se takođe može izvesti u fazi sa B-22 uz pomoć kristalizacije sa hiralnim kiselinama kao što je na primer, (S,S)-(+)-2,3-dibenzoil-D-tartarna kiselina, (S,S)-(+)-2,3-p-toluil-D-tartarna kiselina, (1S)-(+)kamfor-10-sulfonska kiselina, (R)-(-)-mandelinska kiselina, L-piroglutaminska kiselina, (S,S)-D-(-)-tartarna kiselina, (S)-(-)-L-jabučna kiselina ili L-(+)-mlečna kiselina ((S,S)-(+)-2,3-p-toluil-D-tartarna kiselina je poželjna).
Sledeći intermedijeri B-21 i B-22 (tabela 15-8) su dostupni na analogan način polazeći od
1
različitih intermedijera B-20.
Tabela 15-8
1
1
11
Sinteza intermedijera B-23
Eksperimentalna procedura za sintezu B-23a
B-22a B-23a
U suspenziju sa B-22a (1 ekv.) u CH2Cl2i vodi (4:1) je dodat Na2WO4dihidrat (0.01 ekv.) i H2O2rastvor (30 % u vodi, 2.5 ekv.) i smeša je mešana pod refluksom u toku 2 h. Tada rastvor sa K2CO3(2 ekv.) u vodi je dodat i CH2Cl2je uklonjen pod redukovanim pritiskom. ývrst proizvod B-23a može biti prečišćena uz pomoć kaše u nekom odgovarajućem rastvaraču.
Sledeći intermedijeri B-23 (tabela 15-10) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera B-22.
Tabela 15-9
1 2
1
Jedinjenja (Ib)
Opšta šema reakcije i rezime puta sinteze Šema 3
1 4
Nova jedinjenja sa strukturom (Ib) mogu se dobiti postepeno uz pomoć sintetskog puta polazeći od zaštićenih aminokiselina A-1 (šema 3). Prvo, neka reakcija acilacije primenom derivata akrilne kiseline A-2 daje jedinjenje sa strukturom A-3 (metod A). Akrilne kiseline koje nisu direktno dostupne mogu biti dobijene na primer, uz pomoć WITTIG reakcije (D-1, D-2, nije prikazano u šemi 3). Tretman intermedijera A-3 pod kiselim uslovima, poželjno sa trifluoro sirćetnom kiselinom, formira slobodne nezasićene derivate aminokiselina A-4 (metod B). Dekarboksilativna 1,3-dipolar cikloadicija A-4 i isatin derivata S-1 daje cikloadukte A-5 kao smeša dijastereoizomera i gradi spiro sistem (metod C). Dijastereomeri mogu biti razdvojeni, na primer, uz pomoć HPLC ili SFC. Dostupna racemska smeša može biti razložena uz pomoć hiralne SCF separacije ili ili u bilo kojoj kasnijoj fazi sinteze. Takođe
1
i sva druga sredstva poznata za odvajanje enantiomera mogu da se primene ovde ili nakon bilo kog kasnije opisanog sintetičkog koraka, na primer, kristalizacija, hiralno rastvaranje, hiralni HPLC itd. (videti takođe Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley i Sons, NY, 1981).
Alternativno cikloadukt A-5 može se dobiti uz pomoć 1,3-dipolarne cikloadicije amina A-8 i isatin derivata S-1 kao smeša dijastereoizomera (metod E). Intermedijer A-8 može se dobiti u jednom sudu iz amina A-6 uz pomoć neke reakcije acilacije primenom derivata akrilne kiseline A-2 i naknadnim cepanjem Boc-zaštitne grupe uz pomoć adicije HCl (metod D).
Intermedijer A-5 može da reaguje sa aldehidima ili ketonima u reakciji reduktivne aminacije kako bi se dobio intermedijer A-9 (uvođenje R<1>, metod F). Alternativno, neka reakcija alkilacije, adicija, acilacija ili sulfonilacija može biti izvedena sa A-5 kako bi se dobio dodatni intermedijer sa formulom A-9. Podvrgavanje intermedijera A-9 reakcijama unakrsnog spajanja uz katalizu metalima (na primer, BUCHWALD amidacija) sa supstituisanim nitro (hetero)aril halidom A-10 dovodi do nastajanja intermedijera A-11 (metod G). Reduktivna ciklizacija intermedijera A-11 uz pomoć tretmana sa prahom gvožđa u sirćetnoj kiselini, ili alternativnim redukcionim sredstvima dovodi do nastajanja jedinjenja (Ib).
Jedinjenja (Ib) koja su inicijalno dobijena mogu biti derivatizovana u opcionim koracima derivatizacije koji nisu eksplicitno prikazani u šemama u svim ostacima, posebno u R<4>, ako oni nose funkcionalne grupe, koje se mogu dalje modifikovati kao što su na primer, atomi halogena, amino i hidroksi grupe (uključujući ciklične amine), karboksilnu kiselinu ili estarske funkcije, nitrile itd. do daljih jedinjenja (Ia) uz pomoć dobro uspostavljenih organskih hemijskih transformacija kao što su reakcije unakrsnog spajanja koje su katalizovane metalom, acilacija, amidacija, adicija, redukcija ili (reduktivna) alkilacija ili cepanje zaštitnih grupa. Ovi dodatni koraci nisu prikazani u opštim šemama. Na isti način,takođe je moguće da se ti dodatni koraci uključe u sintetske puteve koji su prikazani opštim šemama, tj. da se izvedu reakcije derivatizacije sa intermedijernim jedinjenjima. Pored toga, takođe može biti moguće da se koriste gradivni blokovi koji nose zaštitne grupe, tj. neophodni su dalji koraci za uklanjanje zaštite.
1
Šema 4
Alternativno, nova jedinjenja sa strukturom (Ib) mogu se dobiti postepeno uz pomoć sintetskog puta polazeći od intermedijera A-5 (šema 4). Intermedijeri A-5 su tretirani sa sirćetnim anhidridom u mravljoj kiselini kako bi se generisao intermedijer A-12 (metod I). Podvrgavanje intermedijera A-12 reakcijama unakrsnog spajanja uz katalizu metalima (na primer, BUCHWALD amidacija) sa supstituisanim nitro (hetero)aril halidom A-10 dovodi do nastajanja intermedijera A-13 (metod G). Reduktivna ciklizacija intermedijera A-13 uz pomoć tretmana sa prahom gvožđa u sirćetnoj kiselini, ili alternativnim redukcionim sredstvima, dovodi do nastajanja intermedijera A-14. Deformilacija posredovana sa hlorovodoničnom kiselinom u MeOH dovodi do nastajanja intermedijera A-15 (metod J). Intermedijer A-15 može da reaguje sa aldehidima ili ketonima u reakciji reduktivne aminacije kako bi se dobilo jedinjenje (Ib) (uvođenje R<1>, metode K i L). Alternativno, neka reakcija alkilacije, adicija, acilacija ili sulfonilacija može biti izvedena sa A-15 kako bi se dobila dodatna jedinjenja sa formulom (Ib).
1
Šema 5
Alternativno, nova jedinjenja sa strukturom (Ib) mogu se dobiti postepeno uz pomoć sintetskog puta polazeći od diamino (hetero)arila A-16 (šema 5). Prvo, neka reakcija acilacije primenom derivata akrilne kiseline A-2 daje jedinjenje sa strukturom A-17 (metod M). Akrilne kiseline koje nisu direktno dostupne mogu biti dobijene na primer, uz pomoć WITTIG reakcije (D-1, D-2, nije prikazano u šemi 5). Tretman intermedijera A-17 sa hlorovodoničnom kiselinom dovodi do nastajanja kondenzovanog imidazola (na primer, benzimidazol) intermedijera A-18 (metod N). Alkilacija intermedijera A-18 sa bromidom A-19, ili sa alternativnim sredstvom za alkilaciju, dovodi do nastajanja intermedijera A-20 (metod O). Tretman intermedijera A-20 pod kiselim uslovima, poželjno sa trifluoro sirćetnom kiselinom, formira slobodne nezasićene aminske derivate A-21 (metod P). A 1,3-dipolarna cikloadicija A-21 i isatin derivata S-1 daje cikloadukte A-15 kao smešu dijastereoizomera i gradi spiro sistem (metod Q). Intermedijeri A-15, kao što je ranije opisano, može da reaguje
1
sa aldehidima ili ketonima u reakciji reduktivne aminacije kako bi se dobila jedinjenja (Ib) (uvođenje R<1>, metode K i L). Alternativno, neka reakcija alkilacije, adicija, acilacija ili sulfonilacija može biti izvedena sa A-15 kako bi se dobila dodatna jedinjenja sa formulom (Ib).
Jedinjenja (Ib) su testirani na njihovu aktivnost u uticaju na MDM2-p53 interakciji u njihovoj racemskoj formi ili alternativno u vidu enantio čistom obliku. Svaki od dva enantiomera iz racemske smeše može biti aktivan prema MDM2 iako sa različitim modusima vezivanja. Enantio čista jedinjenja su obeležena sa oznakom “Hiralni”. Jedinjenja navedena u bilo kojoj tabeli dole that su labeled koja su označena sa “Hiralni” (i intermedijeri i jedinjenja (Ib) prema predmetnom pronalasku) mogu biti razdvojeni uz pomoć hiralne SFC hromatografije iz svojih enantiomera ili su sintetisana iz enantio čistog polaznog materijala koji je razdvojen uz pomoć hiralne SFC.
Primer:
Struktura A definiše racemsku smešu jedinjenja sa strukturomB i C, tj. struktura A obuhvata dve strukture (jedinjenja B i C), dok strukture B i C, redom su enantio čiste i definišu samo jedno specifično jedinjenje. Prema tome, formule (Ib) i (Ib*)
sa setom specifičnih definicija za grupe R<1>do R<4>, R<7>, V, W, X, Y, n, r i q predstavljaju racemsku smešu dva enantiomera (Æ (Ib); struktura A gore je jedan specifičan primer za
1
takvu racemsku smešu) ili pojedinačni enantiomer (Æ (Ib*); struktura B gore je jedan specifičan enantiomer), osim ako postoje dodatni stereo centri prisutni u jednom ili više supstituenata. Ista definicija važi i za sintetičke intermedijere.
Sinteza intermedijera A-2
Eksperimentalna procedura za sintezu A-2a
2-hlor-3-fluoro-piridin-4-karbaldehid D-1a (1 g, 6.3 mmol) je rastvoren u anhidrovanom MTBE (10 mL) pod atmosferom argona. Metil (trifenilfosforaniliden)acetat (2.1 g, 6.3 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Voda i EtOAc su dodati i faze su razdvojene. Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć reverzno fazne hromatografije u koloni pri tom dajući metil estar (E)-3-(2-hlor-3-fluoro-piridin-4-il)-akrilne kiseline D-2a.
D-2a (780 mg, 3.6 mmol) je rastvoren u THF (3 mL) i 2 M NaOH je dodat (3.6 mL, 7.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 1 h pre nego što je kvenčovana uz pomoć dodavanja 2 M HCl. Ekstrakcije sa EtOAc i naknadno sušenje organske faze primenom MgSO4daje sirovi A-2a nakon uklanjanja rastvarača pod redukovanim pritiskom. Reverzno fazna hromatografija u koloni daje čistu (E)-3-(2-hlor-3-fluoro-piridin-4-il)-akrilnu kiselinu A-2a.
Dalji gradivni blokovi A-2 su dostupni na analogan način polazeći od različitih karbaldehida D-1.
Tabela 16
1
Sinteza intermedijera A-3 (metod A)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-3a
3-hlor-2-fluoro cimetna kiselina A-2b (10.3 g, 50.67 mmol) je suspendovana u anhidrovanom DMF (300 mL) na 0 °C i DIPEA (19.5 mL, 120.65 mmol) i HATU (20.39 g, 53.09 mmol) su dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min. Rastvor sa (S)-4-amino-2-terc-butoksikarbonilamino-buterna kiselina terc-butil estar hidrohloridom A-1a (15.0 g, 48.26 mmol) u DMF (100 mL) je dodat u kapima tokom perioda od 15 min. Reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 60 min i zas. vod. NH4Cl rastvor je dodat. Dejonizovana voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa 1:1 smešom sa EtOAc i cikloheksanom. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa dejonizovanom vodom i osušeni sa MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i terc-butil estar (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-4-[(E)-3-(3-hlor-2-fluoro-fenil)-akriloilamino]-buterne kiseline A-3a je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Sledeći intermedijeri A-3 (tabela 17) su dostupni na analogan način polazeći od različitih akrilnih kiselina A-2 i zaštićenih aminokiselina A-1.
Tabela 17
1 1
12
Sinteza intermedijera A-4 (metod B)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-4a
terc-butil estar (S)-2-terc-Butoksikarbonilamino-4-[(E)-3-(3-hlor-2-fluoro-fenil)-akriloilamino]-buterne kiseline A-3a (22.4 g, 48.9 mmol) je rastvoren u DCM (150 mL). TFA (35 mL) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je polako zagrejana do st. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u toku 24 h. Pre nego što je koncentrovana u vakuumu, vod. NaOH (4 M) je dodat na 0 °C sve dok pH 12 nijje postignut. Adicija vod. HCl (2 M) dovodi do formiranja taloga na pH 6-7 koji je uklonjen filtracijom. ývrsti ostatak (S)-2-amino-4-[(E)-3-(3-hlor-2-fluoro-fenil)-akriloilamino]-buterna kiselina hidrohlorid A-4a je ispran sa vodom i acetonitrilom i osušen na 50 °C pod redukovanim pritiskom.
1
Sledeći intermedijeri A-4 (tabela 18) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-3.
Tabela 18
1 4
Sinteza intermedijera A-5 (metod C)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-5a i A-5c
(S)-2-Amino-4-[(E)-3-(3-hlor-2-fluoro-fenil)-akriloilamino]-buterna kiselina A-4a (0.34 g, 1.13 mmol), 6-hlor-1H-indol-2,3-dion S-1a (2.1 g, 1.13 mmol) i samlevena, aktivirana 4 Å molekularna sita su suspendovani u anhidrovanom MeOH (15 mL) u mikrotalasnim posudama. Reakciona posuda je zapečDćena sa Teflonskim poklopcem i zračena u toku 30 min na krajnjoj temperaturi od 100 °C. Nakon hlađenja do st, sirova smeša je filtrirana preko jastučLća od Celite<©>i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Sirova reakciona smeša je prečišćena uz pomoć reverzno fazne HPLC što dovodi do nastajanja dijastereomera A-5a i A-5c.
Sledeći intermedijeri A-5 (Tabela 19) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-4 i S-1.
Tabela
1
1
1
Sinteza intermedijera A-8 (metod D)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-8a
A-6a
(E)-3-(4-hlor-tiofen-2-il)-akrilna kiselina A-2c (554 mg, 2.94 mmol) je suspendovana u anhidrovanom DMF (5 mL) na 0 °C i DIPEA (1.14 g, 129.3 mmol) i HATU (1.34 g, 3.52 mmol) su dodati u reakcionu smešu. Smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min. Rastvor sa terc-butil estrom (2-amino-etil)karbaminske kiseline A-6a (470 mg, 2.94 mmol) u DMF (1 mL) je dodat u kapima tokom perioda od 15 min. Reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 30 min. Koncentrovana HCl (2.89 g, 29.37 mmol) je dodata i smeša je zagrevana do 90 °C i mešana je u toku 90 min. Natrijum hidroksid (8 N u H2O) je dodat sve dok pH 12 nije postignut i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa dejonizovanom vodom i osušena sa MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod
1
redukovanim pritiskom i sirova reakciona smeša je prečišćena uz pomoć reverzno fazne HPLC ako je neophodno da bi se dobio intermedijer A-8a.
Sledeći intermedijeri A-8 (tabela 20) su dostupni na analogan način polazeći od različitih akrilnih kiselina A-2 i amina A-6.
Tabela 20
Sinteze dodatnih intermedijera A-5 (metod E)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-5r i A-5t
(E)-N-(2-Amino-etil)-3-(4-hlor-tiofen-2-il)akrilamid A-8a (0.37 g, 1.60 mmol), 6-hlor-1H-indol-2,3-dion S-1a (306 mg, 1.60 mmol) i trietilamin (162 mg, 1.60 mmol) su suspendovani u anhidrovanom NMP (12 mL) u mikrotalasnim posudama. Reakciona posuda je zapečDćena
1
sa Teflonskim poklopcem i zračena u toku 30 min na krajnjoj temperaturi od 110 °C. Nakon hlađenja do st rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Proizvod je korišćen sirov za naredni korak ili je prečišćen uz pomoć reverzno fazne HPLC što dovodi do nastajanja dijastereomera A-5r i A-5t.
Sledeći intermedijeri A-5 (tabela 21) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera S-1 i A-8.
Tabela 21
1
11
Sinteza intermedijera A-9 (metod F) Eksperimentalna procedura za sintezu A-9a
1 2
A-5a (120 mg, 0.29 mmol) i izobutiraldehid (62 mL, 0.86 mmol) su rastvoreni u AcOH (5 mL), i natrijum triacetoksiborohidrid (0.30 g, 1.43 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na st u toku 30 min i još jedna porcija sa natrijum triacetoksiborohidridom (0.30 g, 1.43 mmol) je dodata i mešanje je nastavljeno u toku dodatnih 30 min pre nego dejonizovana voda je dodata. EtOAc je dodat i faze su razdvojene. Nakon ispiranja sa vodom, organska faza je osušena sa MgSO4i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Ako je potrebno, proizvod je prečišćen primenom reverzno fazne HPLC što dovodi do prečišćenog A-9a.
Sledeći intermedijeri A-9 (tabela 22) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-5.
Tabela 22
1
14
1
1
1
1 Sinteza intermedijera A-11 (metod G)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-11a
Intermedijer A-9a (400 mg, 0.84 mmol), metil estar 4-bromo-3-nitro-benzoeve kiseline (A-10a, 334 mg, 0.1.26 mol), cezijum karbonat (410 mg, 1.26 mmol), Ksantfos (97.2 mg, 0.17 mmol), i paladijum trifluoroacetat (Pd(TFA)2; 28 mg, 0.08 mmol) su suspendovani u 1,4-dioksanu (8 mL) u mikrotalasnim posudama. Reakcija je zapečDćena i mešana na 130 °C u toku 5 h. Nakon potrošnje polaznog materijala, reakcija je razblažena sa acetonitrilom i filtrirana kroz čep od silicijum dioksida. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom pri tom dajući sirovi A-11a koji je prečišćen uz pomoć reverzno fazne hromatografije u koloni ako je neophodno.
Sledeći intermedijeri A-11 (tabela 23) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-9 i A-10.
Tabela 23
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
24
Sinteza jedinjenja (Ib) prema predmetnom pronalasku (metod H)
Eksperimentalna procedura za sintezu Ib-1
A-11a (533 mg, 0.8 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 mL) i gvožđe u prahu (469 mg, 8.4 mmol) je dodato. Suspenzije je zagrevana do 130 °C preko noći. Nakon dodatka EtOAc i zasićenog vodenog rastvora Na2CO3, faze su razdvojene i organska faza je osušena uz pomoć dodavanja MgSO4. Uklanjanje rastvarača daje sirovi Ib-1, koji je sa dovoljnom čistoćom za dalju derivatizaciju ili je prečišćen uz pomoć reverzno fazne hromatografije u koloni.
Sledeća jedinjenja (Ib) prema predmetnom pronalasku (tabela 24) su dostupna na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-11.
Tabela 24
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
22
Sinteza intermedijera A-12 (metod I)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-12a
A-5a A-12a
Intermedijer A-5a (2.0 g, 4.8 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (10 mL) i acetatni anhidrid je dodat (3.5 mL, 38.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C u toku 16 h i nakon toga kvenčovan uz pomoć dodavanja vode. Prečišćavanje uz pomoć reverzno fazne hromatografije u koloni dovodi do intermedijera A-12a.
Sledeći intermedijeri A-12 (Tabela 25) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-5.
Tabela 25
Sinteza intermedijera A-13 (metod G)
Sinteza A-13a
Intermedijer A-13 može biti sintetisan iz intermedijera A-12 na analogan način kao sinteza intermedijera A-11 iz intermedijera A-9 (metod G, videti gore).
Tabela 26
22
Sinteza intermedijera A-14 (metod H)
Sinteza A-14a
Intermedijer A-14 može biti sintetisan iz intermedijera A-13 na analogan način kao sinteza jedinjenja (Ib) prema predmetnom pronalasku iz intermedijera A-11 (metod H, videti gore).
Tabela 27
22 Sinteza intermedijera A-15 (metod J)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-15a
A-14a A-15a
A-14a (840 mg, 1.45 mmol) je rastvoren u MeOH (2 mL) i konc. HCl (37 %, 500 µL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C u toku 30 min. Reakcija je kvenčovana uz pomoć dodavanja zas. vod. NaHCO3i nakon toga je ekstrahovana sa EtOAc. Faze su razdvojene i organska faza je osušena sa MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Reverzno fazna kolonska hromatografija daje čist A-15a.
Sledeća jedinjenja A-15 (tabela 28) su dostupna na analogan način polazeći od različitih jedinjenja A-14.
Tabela 28
22
Sinteza intermedijera A-17 (metod M) Eksperimentalna procedura za sintezu A-17a
22
3-hlor-2-fluoro cimetna kiselina A-2b (3.0 g, 14.81 mmol) je suspendovana u anhidrovanom DMF (25 mL) na 0 °C i DIPEA (3.6 mL, 22.21 mmol) i HATU (5.6 g, 14.73 mmol) su dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min. Rastvor sa metil estrom 3,4-diamino-benzoeve kiseline A-16a (2.95 g, 17.77 mmol) u DMF (5 mL) je dodat u kapima tokom perioda od 15 min. Reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 3 h i vod. K2CO3rastvor (8 mL, 2 N) je dodat. Dejonizovana voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa dejonizovanom vodom i osušena sa MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i smeša je korišćena bez daljeg prečišćavanja ili je prečišćena uz pomoć reverzno fazne hromatografije u koloni kako bi se dobio A-17a.
Sledeći intermedijeri A-17 (tabela 29) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-2 i A-16.
Tabela 29
Sinteza intermedijera A-18 (metod N)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-18a
Intermedijer A-17a (839 mg, 2.4 mmol) je rastvoren u dioksanu (5 mL) i konc. HCl (1.76 g) i MeOH (24 mL) je dodat. Dobijena smeša je mešana u toku 15 h na 70 °C. Smeša je razblažena sa EtOAc i vod. NaOH (4 N) je dodat sve dok pH = 10 nije postignut. Konc. HCl je dodat i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena uz pomoć filtracije. Intermedijer A-18a je korišćen bez daljeg prečišćavanja za naredni korak.
Sledeći intermedijeri A-18 (tabela 30) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-17.
22
Tabela
Sinteza intermedijera A-20 (metod O)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-20a i A-20b
Intermedijer A-18a (100 mg, 0.30 mmol) je rastvoren u NMP (3 mL) i NaH (38 mg, 1.51 mmol) je dodat na st. Dobijena smeša je mešana u toku 5 min i A-19a je dodat. Reakciona smeša je mešana na 70 °C u toku 15 h. Dejonizovana voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa dejonizovanom vodom i osušena sa MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i smeša je prečišćen uz pomoć reverzno fazne hromatografije u koloni kako bi se dobio A-20a i A-20b.
Sledeći intermedijeri A-20 (tabela 31) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-18 i/ili A-19.
Tabela 31
22
Sinteza intermedijera A-21 (metod P)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-21a
Intermedijer A-20a (50 mg, 0.05 mmol) je rastvoren u DCM (1 mL). TFA (40 µL) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je polako zagrejana do st. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u toku 24 h i koncentrovana u vakuumu.Ostatak je rastvoren u EtOAc i voda i vod. NaOH (4 M) je dodat sve dok pH 12 nije postignut. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i smeša je prečišćena uz pomoć reverzno fazne hromatografije u koloni kako bi se dobio A-21a.
Sledeći intermedijeri A-21 (Tabela 32) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-20.
Tabela 32
2
Sinteze dodatnih intermedijera A-15 (metod Q)
Eksperimentalna procedura za sintezu A-15c (alternativne sinteze, videti takođe metod J)
Intermedijer A-21a (20 mg, 0.027 mmol), 6-hlor-1H-indol-2,3-dion S-1a (5 mg, 0.027 mmol) i trietilamin (17 µL, 0.13 mmol) su suspendovani u anhidrovanom NMP (500 µL) u mikrotalasnim posudama. Reakciona posuda je zapečDćena sa Teflonskim poklopcem i zračena u toku 45 min na krajnjoj temperaturi od 100 °C. Nakon hlađenja do st rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Proizvod je prečišćen uz pomoć reverzno fazne HPLC što dovodi do nastajanja intermedijera A-15c.
Sledeći intermedijeri A-15 (tabela 33) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-21 i/ili S-1.
2 1
Tabela 33
22
A-15aIb-64
A-15a (0.030 g, 0.054 mmol) i 3-metil-butiraldehid (0.14 mg, 0.163 mmol) su rastvoreni u sirćetnoj kiselini (1 mL) i natrijum triacetoksiborohidrid (0.06 g, 0.272 mmol) je dodat. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h pre nego što je kvenčovana uz pomoć pažljivog dodavanja zas. vod. NaHCO3rastvora na 0 °C. Dejonizovana voda i EtOAc su dodati i faze su razdvojene. Nakon ispiranja sa zas. vod. NaHCO3i vodom, organska faza je osušena sa MgSO4i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Reverzno fazna hromatografija u koloni daje čist Ib-64.
Sledeća jedinjenja (Ib) (tabela 34) su dostupna na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-15.
Tabela 34
2
24
2
2
2
2
2
24
A-15aIb-100
(3,3-difluorociklobutil)metanol (100 mg, 0.819 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (500 µL) i IBX (298 mg, 1.065 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku 3 h pre nego što je filtriran kroz čep sa Celite<®>. U filtrat, rastvor sa A-15a (30 mg, 0.054 mmol) u sirćetnoj kiselini (500 µL) je dodat na st. Natrijum triacetoksiborohidrid (58 mg, 0.272 mmol) je dodat u jednoj porciji u reakcionu smešu i reakcija je ostavljena da se meša na st u toku 30 min pre nego što je kvenčovana uz pomoć pažljivog dodavanja zas. vod. NaHCO3rastvora na 0 °C. Dejonizovana voda i EtOAc su dodati i faze su razdvojene. Nakon ispiranja sa zas. vod. NaHCO3i vodom, organska faza je osušena sa MgSO4i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Reverzno fazna hromatografija u koloni daje čist Ib-100.
Sledeća jedinjenja (Ib) (tabela 35) su dostupna na analogan način polazeći od različitih intermedijera A-15 i/ili različitih alkohola.
Tabela 35
24
Sinteza daljih jedinjenja (Ib) uz pomoü saponifikacija estara
Eksperimentalna procedura za sintezu Ib-106
Ib-3 Ib-106
Ib-3 (484 mg, 0.8 mmol) je rastvoren u MeOH (10 mL) i vod. NaOH rastvor (2 mL, 4 M) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u toku 1 h. Nakon zakišeljavanja sa 2 M vod. HCl i ekstrakcije sa EtOAc organska faza je osušena sa MgSO4. Prečišćavanje sa reverzno faznom HPLC vodi do čistog Ib-106.
Sledeća jedinjenja (Ib) (Tabela 36) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ib).
Tabela 36
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
2
21 Sinteza daljih jedinjenja (Ib) uz pomoü amidacije
Eksperimentalna procedura za sintezu Ib-209
Ib-107 (52 mg, 0.09 mmol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (1 mL) i HATU (40 mg, 0.11 mmol) je dodat na st. Nakon dodatka DIPEA (44.7 µL, 0.26 mmol) reakciona smeša je ostavljena da se meša na st u toku 15 min. Metil amin (2 M u THF, 52.6 µL, 0.11 mmol) je dodat i reakcija je ostavljena da se meša u toku dodatnih 30 min. Sirova reakciona smeša koja je podvrgnuta reverzno faznoj hromatografiji u koloni daje čist Ib-209.
Sledeća jedinjenja (Ib) (tabela 37) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ib).
Tabela 37
2 2
2
24
2
2
2
2
2
2
21
22
Sinteza daljih jedinjenja (Ib) uz pomoü redukcije estra
Eksperimentalna procedura za sintezu Ib-245
Ib-3 Ib-245
Ib-3 (30 mg, 0.05 mmol) je rastvoren u anhidrovanom toluenu (1 mL) i rastvor sa Red-Al<®>(60 % u toluenu, 48 µL) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 90 °C u toku 16 h. Nakon tog perioda vremena, dodatni Red-Al<®>(24 µL) je dodat i zagrevanje je nastavljeno u toku 1 h. Reakcija je kvenčovana uz pomoć dodavanja vode i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen sa MgSO4i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom. Reverzno fazna hromatografija u koloni daje čist Ib-245.
2
Sledeća jedinjenja (Ib) (tabela 38) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ib).
Tabela 38
Sinteza daljih jedinjenja (Ib) uz pomoü deacilacije
Eksperimentalna procedura za sintezu Ib-247
Ib-59 (55 mg, 0.09 mmol) je rastvoren u MeOH (500 µL) i konc. vod. HCl (37 %, 40 µL) je dodata. Reakciona smeša je zagrevana do 65 °C u toku 3 h. Reakcija je kvenčovana uz pomoć dodavanja 4 M NaOH i EtOAc. Faze su razdvojene i organska faza je osušena sa
2 4
MgSO4. Nakon uklanjanja rastvarača pod redukovanim pritiskom, reverzno fazna hromatografija u koloni dovodi do nastajanja Ib-247.
Sledeća jedinjenja (Ib) (tabela 39) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ib).
Tabela 39
2
Sinteza daljih jedinjenja (Ib) uz pomoü reduktivne aminacije
Eksperimentalna procedura za sintezu Ib-249
-Ib-249
Glutiraldehid (25 % u vodi, 20 µL, 0.055 mmol) je rastvoren u DMF (600 µL) i Ib-247 (10 mg, 0.018 mmol) je dodat u vidu rastvora u DMF (400 µL). Reakciona smeša je tretirana sa AcOH (5.1 µL, 0.05 mmol) i mešana na st u toku 15 min. Nakon tog perioda vremena, natrijum triacetoksiborohidrid (11.3 mg, 0.05 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je kvenčovana uz pomoć dodavanja vode, filtrirana kroz injekcioni filter i prečišćena uz pomoć reverzno fazne hromatografije u koloni kako bi se dobio Ib-249.
Sledeća jedinjenja (Ib) (Tabela 40) su dostupna na analogan način polazeći od različitih jedinjenja (Ib).
Tabela
2
2 Sinteza daljih jedinjenja (Ib) uz pomoü cepanja amina
Eksperimentalna procedura za sintezu Ib-253
Ib-247Ib-253
Ib-247 (12 mg, 0.021 mmol) je dodat u smešu sa hipofosfornom kiselinom (50 % u vodi, 300 µL, 2.7 mmol), sumpornom kiselinom (15 µL, 0.26 mmol), i bakar(II)sulfatom (3.75 mg, 0.023 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 5 min pre nego natrijum nitrit (6 mg, 0.085 mmol) i par kapi vode su dodati. Reakcija je ostavljena da se meša u toku 5 min. Nakon kvenčinga uz pomoć dodavanja razblaženog NaOH i ekstrakcije sa EtOAc, faze su razdvojene i organska faza je osušena sa MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom i reverzno fazna hromatografija u koloni dovodi do čistog Ib-253.
Sledeća jedinjenja (Ib) (tabela 41) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ib).
Tabela 41
2
Jedinjenja (Ic)
Opšta šema reakcije i rezime puta sinteze
Šema 6
Nova jedinjenja sa strukturom (Ic) mogu se dobiti postepeno uz pomoć sintetskog puta prikazanog u šemi 6 polazeći od (hetero)aril amina C-1 preko trokomponentne reakcije spajanja koja je katalizovana bakrom sa zaštićenim alkinilaminima C-2 (na primer, bis- ili mono-Boc zaštićen) i nekim Įȕ-nezasićenim aldehidom C-3 kako bi se izgradio imidazo sistem prstenova (na primer, imidazopirimidil) C-4 (Angew. Chem. Int. Ed.2010, 49, 2743). Zaštitna grupa(e) na C-4 može biti uklonjena uz pomoć nekog odgovarajućeg metoda. U slučaju sa mono- ili di-Boc zaštitom kiseli uslovi, kao što je TFA u dioksanu, mogu biti korišćeni kako bi se generisao intermedijer C-5. Intermedijeri C-6 mogu biti dobijeni iz intermedijera C-5 i isatin derivata S-1 putem 1,3-dipolarne cikloadicije kako bi se izgradili spiro sistemi u vidu racemske smeše potencijalno pored drugih regio- i/ili dijastereoizomera iz C-6. Enantiomeri iz C-6 mogu biti razdvojeni u ovoj fazi uz pomoć hiralne SFC ili alternativno racemska smeša može biti razdvojena u bilo kojoj kasnijoj fazi sinteze. Takođe i sva druga sredstva poznata za odvajanje enantiomera mogu da se primene ovde ili nakon bilo kog kasnije opisanog sintetičkog koraka, na primer, kristalizacija, hiralno rastvaranje, hiralni HPLC itd. (videti takođe Enantiomers, racemates, and resolutions, Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen John Wiley i Sons, NY, 1981).
2
C-6 može da reaguje sa aldehidima ili ketonima u reakciji reduktivne aminacije kako bi se dobila jedinjenja (Ic). Alternativno, neka reakcija alkilacije, adicija, acilacija ili sulfonilacija može biti izvedena sa C-6 da bi se dobila dodatna jedinjenja (Ic).
Jedinjenja (Ic) koja su inicijalno dobijena iz C-6 mogu biti derivatizovana u opcionim koracima derivatizacije koji nisu eksplicitno prikazani u šemama u svim ostacima, posebno u R<4>, ako oni nose funkcionalne grupe, koje se mogu dalje modifikovati kao što su na primer, atomi halogena, amino i hidroksi grupe (uključujući ciklične amine), karboksilna kiselina ili estarske funkcije, nitrili itd. do daljih jedinjenja (Ic) uz pomoć dobro uspostavljenih organskih hemijskih transformacija kao što su reakcije unakrsnog spajanja koje su katalizovane metalom, acilacija, amidacija, adicija, redukcija ili (reduktivna) alkilacija ili cepanje zaštitnih grupa. Ovi dodatni koraci nisu prikazani u opštim šemama. Na isti način,takođe je moguće da se ti dodatni koraci uključe u sintetske puteve koji su prikazani opštim šemama, tj. da se izvedu reakcije derivatizacije sa intermedijernim jedinjenjima. Pored toga, takođe može biti moguće da se koriste gradivni blokovi koji nose zaštitne grupe, tj. neophodni su dalji koraci za uklanjanje zaštite.
Jedinjenja (Ic) su testirana na njihovu aktivnost u uticaju na MDM2-p53 interakciji u njihovoj racemskoj formi ili alternativno u vidu enantio čistom obliku. Svaki od dva enantiomera iz racemske smeše može biti aktivan prema MDM2 iako sa različitim modusima vezivanja. Enantio čista jedinjenja su obeležena sa oznakom “Hiralni”. Jedinjenja navedena u bilo kojoj tabeli dole koja su označena sa “Hiralni” (i intermedijeri i jedinjenja (Ic) prema predmetnom pronalasku) mogu biti razdvojena uz pomoć hiralne SFC hromatografije iz svojih enantiomera ili su sintetisana iz enantio čistog polaznog materijala koji je razdvojen uz pomoć hiralne SFC.
Primer:
Struktura A definiše racemsku smešu jedinjenja sa strukturomB i C, tj. struktura A obuhvata
2
dve strukture (jedinjenja B i C), dok strukture B i C, redom su enantio čiste i definišu samo jedno specifično jedinjenje. Prema tome, formule (Ic) i (Ic*)
(Ic) (Ic*)
sa setom specifičnih definicija za grupe R<1>do R<7>, A, V, W, X, Y, n, r i q predstavljaju racemsku smešu dva enantiomera (Æ (Ic); struktura A gore je jedan specifičan primer za takvu racemsku smešu) ili pojedinačni enantiomer (Æ (Ic*); struktura B gore je jedan specifičan enantiomer), osim ako postoje dodatni stereo centri prisutni u jednom ili više supstituenata. Ista definicija važi i za sintetičke intermedijere.
Sinteza intermedijera C-3
Eksperimentalna procedur
D-1a
C-3a
2-hlor-3-fluoro-piridin-4-karbaldehid D-1a (1.00 g, 6.27 mmol) i (trifenilfosforaniliden) acetaldehid (1.91 g, 6.27 mmol) su rastvoreni u DMF i mešani na st u toku 16 h. Smeša je potopljena u led-vodu i talog je filtriran. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografija kako bi se dobio intermedijer C-3a.
Sledeći intermedijeri C-3a (tabela 42) su dostupni na analogan način polazeći od različitih aldehida D-1.
2 1
Tabela 42
Sinteza intermedijera C-4
Eksperimentalna procedura za sintezu C-4a (metod A)
Metil estar 2-amino-izonikotinske kiseline C-1a (1.00 g, 6.572 mmol), N-Boc prop-2-inilamin C-2a (1.12 g, 7.230 mmol), E-3-(3-hlor-2-fluorofenil)propenal C-3b (1.34 g, 7.23 mmol), Cu(OTf)2(0.24 g, 0.66 mmol) i CuCl (0.06 g, 0.07 mmol) su rastvoreni u toluenu pod argonom i mešani na 100 °C u toku 20 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografija kako bi se dobio intermedijer C-4a.
Sledeći intermedijeri C-4 (tabela 43) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera C-1, C-2 i C-3.
Tabela 43
2 2
2
Sinteza intermedijera C-5
Eksperimentalna procedura za sintezu C-5a (metod B)
Intermedijer C-4a (1.00 g, 1.372 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu i mešan na st u toku 3 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije ako je neophodno kako bi se dobio intermedijer C-5a.
Sledeći intermedijeri C-5 (tabela 44) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera C-4.
Tabela 44
2 4
2
Sinteza intermedijera C-6
Eksperimentalna procedura za sintezu C-6a (metod C)
Rastvor sa intermedijerom C-5a (735 mg, 1.792 mmol), 6-hlorisatin S-1a (813 mg, 4.479 mmol) i N-metilpirolidin (763 mg. 8.958 mmol) u MeOH (30 mL) je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 120 °C u toku 20 min. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i ekstrahovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je razdvojen i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom i nastali sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije i reverzno fazne HPLC kako bi se dobio intermedijer C-6a.
Sledeći intermedijeri C-6 (tabela 45) su dostupni na analogan način polazeći od različitih intermedijera C-5 i S-1.
Tabela 45
2
2
2
2
Sinteza jedinjenja (Ic) prema predmetnom pronalasku
Eksperimentalna procedura za sintezu Ic-1 (metod D)
U rastvor sa ciklopropankarbaldehidom (2.7 mg, 0.039 mmol) u AcOH (1 mL) je dodat intermedijer C-6a (18 mg, 0.033 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 15 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (14.2 g, 0.065 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana preko noći. Voda je dodata u reakcionu smešu i ona je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografija kako bi se dobilo jedinjenje Ic-1.
Sledeća jedinjenja (Ic) (tabela 46) su dostupna na analogan način polazeći od različitih intermedijera C-6 i različitih aldehida.
Tabela 46
1
2
Sinteza daljih jedinjenja (Ic) uz pomoü saponifikacija estara Eksperimentalna procedura za sintezu Ic-15 (metod E)
4
Ic-1 (12 mg, 0.022 mmol) je rastvoren u THF (0.5 mL) i vodi (1 mL) i NaOH s (25 mg, 0.45 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 70 °C u toku 8 h. Nakon zakišeljavanja sa 2 M vod. HCl i ekstrakcije sa EtOAc organska faza je osušena sa MgSO4. Prečišćavanje sa reverzno faznom HPLC vodi do čistog Ic-15.
Sledeća jedinjenja (Ic) (tabela 47) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ic).
Tabela 47
Sinteza daljih jedinjenja (Ic) uz pomoü amidacije
Eksperimentalna procedura za sintezu Ic-29 (metod F)
Ic-23 Ic-29
Ic-23 (7 mg, 0.012 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF (1 mL) i HATU (5 mg, 0.05 mmol) je dodat na st. Nakon dodatka DIPEA (5 mg, 0.05 mmol) reakciona smeša je ostavljena da se meša na st u toku 15 min. Dimetilamin (4 mg, 0.035 mmol) je dodat i reakcija je ostavljena da se meša u toku dodatnih 60 min. Sirova reakciona smeša koja je podvrgnuta reverzno faznoj hromatografiji u koloni daje čist Ic-29.
Sledeća jedinjenja (Ic) (tabela 48) su dostupna na analogan način polazeći od inicijalno dobijenih jedinjenja (Ic).
Tabela 48
1
11
Sledeći primeri opisuju biološku aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku, bez ograničavanja pronalaska na ove primere.
Jedinjenja sa formulama (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) i (Ic*) se karakterišu njihovim brojnim mogućim primenama u terapijskom polju. Posebno treba pomenuti one primene u kojima inhibirajući efekat na proliferaciju kultivisanih ćelija humanog tumora, ali i na proliferaciju
12
drugih ćelija, kao što su endotelne ćelije, na primer, su uključeni.
Mdm2-p53 inhibicija sa AlphaScreen
Ovaj test se koristi da se odredi da li jedinjenja inhibiraju interakciju p53-MDM2 i na taj način obnavljaju funkciju p53.
15 µL jedinjenja u 20 % DMSO (urađena su prethodna serijska razblaženja jedinjenja u 100 % DMSO) je pipetirano u bunarčLće bele OptiPlate-96 (PerkinElmer). Smeša koja se sastoji od 20 nM GST-MDM2 proteina (aa 23-117) i 20 nM biotinilizovanog p53 wt peptida (koji obuhvata aa 16-27 iz wt humanog p53, sa aminokiselinskom sekvencom QETFSDLWKLLP-Ttds-Lys-Biotin, molekulske težine 2132.56 g/mol) je pripremljena u puferu za analizu (50 mM Tris/HCl pH 7.2; 120 mM NaCl; 0.1 % goveđi serumski albumin (BSA); 5 mM ditioteitol (DTT); 1 mM etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); 0.01 % Tween 20).30 µL od smeše je dodato u rastvore jedinjenja i to je inkubirano u toku 15 min na st uz blago šejkiranje ploče na 300 krugova u minuti (rpm). Nakon toga 15 µL od prethodno pomešanog AlphaLISA Glutatione Acceptor Beads i AlphaScreen Streptavidin Donor Beads iz PerkinElmer (u puferu za analizu pri koncentraciji od 10 µg/mL svaki) su dodati i uzorci su inkubirani u toku 30 min na st u mraku (uz šejkiranje 300 rpm). Nakon toga, signal je meren u PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader primenom AlphaScreen protokola iz PerkinElmer.
Svaka ploča sadrž negativne kontrole u kojima su biotinilizovan p53-peptid i GST-MDM2 izostavljeni i zamenjeni sa puferom za analizu. Vrednosti negativne kontrolne se unose kao niska osnovna vrednost kada se koristi softver GraphPad Prism za kalkulaciju. Osim toga, pozitivna kontrola (5 % DMSO umesto testiranog jedinjenja; sa protein/peptid smešom) je pipetirana. Određivanja vrednosti IC50su izvedena primenom GraphPad Prism 3.03 softvera (ili njegovom nadgradnjom).
Tabela 49 pokazuje IC50vrednosti jedinjenja iz primera koje su određene primenom gore navedene analize.
Tabela 49
1
14
Analize üelijske proliferacije
Glo analiza ćelijskog titra za na pr., SJSA-1, SKOV-3, RS4-11 i KG-1 ćelije:
SJSA-1 ćelije (osteosarkom, divlji tip p53, ATCC CRL-2098TM) su zasejane u duplikatima na dan 1. u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčLća sa ravnim dnom (bela Packard View Plate
1
96 well Cat. No.6005181) u 90 µL RPMI medijuma, 10% fetalnog telećeg seruma (FCS, od na pr. JRH Biosciences #12103-500M, Lot: 3N0207) pri gustini od 2500 ćelija/bunarčLću. Moguć je bilo koji drugi oblik ploče kompatibilne sa luminiscencijom. Na sličan način, p53 mutirane ćelije SKOV-3 (adenokarcinom jajnika, ATCC HTB-77™) zasejane su u duplikatu u mikrotitarsku ploču sa 96 bunarčLća sa ravnim dnom u 90 µL McCoy medijuma, 10% FCS pri gustini od 3000 ćelija/bunarčLću.
Drugog dana, 5 µL razblaženja ispitivanih jedinjenja koja pokrivaju opseg koncentracija između oko 0,6 i 50000 nM su dodati u ćelije. ûelije se inkubiraju tri dana u navlaženom inkubatoru sa kontrolisanim CO2na 37 °C.
ûelije divljeg tipa p53 RS4-11 (akutna limfoblastna leukemija, ATCC CRL-1873):
Dan 1: RS4-11 ćelije se asejavaju u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčLća sa ravnim dnom (bela Packard View Plate 96 well Cat. No. 6005181) u 90 µL RPMI medijuma, 10% fetalnog telećeg seruma (FCS, od na pr. JRH Biosciences #12103-500M, Lot: 3N0207) pri gustini od 5000 ćelija/bunarčLću.
Moguć je bilo koji drugi oblik ploče kompatibilne sa luminiscencijom.
Dan 2.: 5 µL razblaženja ispitivanih jedinjenja koja pokrivaju raspon koncentracija između približno 0,3 i 25000 nM (moguće su alternativne šeme razblaženja) je dodato u ćelije. ûelije se inkubiraju tri dana u navlaženom inkubatoru sa kontrolisanim CO2na 37 °C. Konačna koncentracija DMSO je 0,5%.
p53 mutantne ćelije KG-1 (akutna mijelogena leukemija, ATCC CCL-246):
Dan 1: KG-1 ćelije koje sadrže mutaciju p53 na mestu davaoca spoja ekson 6/intron 6 zasejavaju se u mikrotitarske ploče sa 96 bunarčLća sa ravnim dnom (bela Packard View Plate 96 well Cat. No. 6005181) u 90 µL IMDM medijuma, 10 % FCS (JRH Biosciences #12103-500M, Lot: 3N0207) pri gustini od 10000 ćelija/bunarčLću. Moguć je bilo koji drugi oblik ploče kompatibilne sa luminiscencijom.
Dan 2.: 5 µL razblaženja ispitivanih jedinjenja koja pokrivaju raspon koncentracija između približno 0,3 i 25000 nM (moguće su alternativne šeme razblaženja) su dodata u ćelije. ûelije se inkubiraju tri dana u navlaženom inkubatoru sa kontrolisanim CO2na 37 °C. Konačna koncentracija DMSO je 0,5%.
1
Procena svih Glo analiza ćelijskog titra vrši se 5. dana nakon zasejavanja. Na dan 5., 95 µL reagensa Cell Titer Glo (Cell titer Glo Luminescent Cat. Br. G7571, Promega) je dodato u svaki bunarčLć i inkubirano je dodatnih 10 minuta na sobnoj temperaturi (uz mešanje). Luminescencija se meri na Wallac Victor-u pomoću standardnog očitavanja luminiscencije. Vrednosti IC50izračunavaju se pomoću standardnih Levenburg Markuard algoritama (GraphPad Prism).
Pored toga, nekoliko drugih ćelijskih linija kancera različitog porekla tkiva osetljivo je na jedinjenja (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) i (Ic*). Primeri uključuju NCI-H460 (pluća), Molp-8 (mijelom) i MV4-11 (AML).
Na osnovu njihovih bioloških svojstava, jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) prema pronalasku, njihovi tautomeri, racemati , enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i soli svih gore pomenutih oblika pogodni su za lečenje bolesti koje karakteriše prekomerna ili abnormalna proliferacija ćelija.
virusne infekcije (na primer, HIV i Kaposijev sarkom); inflamatorne i autoimune bolesti (na primer, kolitis, artritis, Alchajmer-ova bolest, glomerulonefritis i zarastanje rana); bakterijske, gljivične i/ili parazitske infekcije; leukemije, limfomi i solidni tumori (na primer, karcinomi i sarkomi), kožne bolesti (na primer, psorijaza); bolesti zasnovane na hiperplaziji koje se karakterišu sa povećanjem broja ćelija (na primer, fibroblasti, hepatociti, kosti i ćelije koštane srži, hrskavice ili ćelije glatkih mišića ili epitelne ćelije (na primer, hiperplazija endometrijuma); bolesti kostiju i kardiovaskularne bolesti (na primer, restenoza i hipertrofija). Takođe su prikladni za zaštitu proliferirajućih ćelija (na primer, kose, creva, krvi i progenitornih ćelija) od oštećenja DNK uzrokovanih uz pomoć zračenja, UV tretmana i/ili citostatskog tretmana.
Na primer, sledeći karcinomi/proliferativne bolesti mogu se lečiti jedinjenjima prema pronalasku, bez da postoje ograničenja na njih:
tumori mozga kao što su na primer akustični neurinomi, astrocitomi kao što su pilocitni astrocitomi, fibrilarni astrocitom, protoplazmatski astrocitom, gemistocitarni astrocitom, anaplastični astrocitom i glioblastom, gliom, limfomi mozga, metastaze u mozgu, hipofizni tumorkao što je prolaktinom, tumor koji proizvodi HGH (humani hormone rasta) i tumor koji proizvodi ACTH (adrenokortikotropni hormon), kraniofaringiomi, meduloblastomi, meningeomi i oligodendrogliomi; nervni tumori (neoplazme) kao što su na primer tumori vegetativnog nervnog sistema poput neuroblastoma simpatikusa, ganglioneuroma, paraganglioma (feohromocitom, hromafinom) i tumora glomus-karotikuma, tumori na
1
perifernom nervnom sistemu kao što su amputacijski neurom, neurofibrom, neurinom (neurilom, Švanom) i maligni Švanom, kao i tumori centralnog nervnog sistema poput tumora mozga i koštane srži; intestinalni karcinomi kao što je na primer karcinom rektuma, karcinom kolona, kolorektalni karcinom, analni karcinom, karcinom debelog creva, tumori tankog creva i duodenuma;
tumori kapaka kao što su bazaliom ili karcinom bazalnih ćelija; rak pankreasa ili karcinom pankreasa; rak bešike ili karcinom bešike i drugi urotelijalni karcinomi; karcinom pluća (bronhijalni karcinom) kao što su na primer bronhijalni karcinomi malih ćelija (karcinomi oat ćelija) i bronhijalni karcinomi ne-malih ćelija (NSCLC) kao što su karcinomi epitelnih ploča, adenokarcinomi i bronhijalni karcinomi velikih ćelija; karcinom dojke, na primer karcinom mlečnih žlezda, kao što je infiltrirajući duktalni karcinom, koloidni karcinom, lobularni invazivni karcinom, tubularni karcinom, adenocistični karcinom i papilarni karcinom, rak dojke pozitivan na hormonske receptore (rak dojke pozitivan na estrogenske receptore, rak dojke pozitivan na receptore progesterona) Her2 pozitivan rak dojke, trostruki negativni rak dojke; ne-Hodžkinovi limfomi (NHL), kao što su na primer Burkitov limfom, ne-Hodžkin-ovi limfomi (NHL) i funkoidi mukoze; rak materice ili karcinom endometrijuma ili karcinom korpusa; CUP sindrom (rak nepoznate primarne vrste); rak jajnika ili karcinom jajnika, poput mucinoznog, endometrijskog ili seroznog karcinoma; rak žučne kese; rak žučnih kanala, kao što je na primer Klatskin tumor; rak testisa, kao što su na primer seminomi i ne-seminomi; limfom (limfosarkom) kao što su na primer maligni limfom, Hodžkinova bolest, ne-Hodžkinovi limfomi (NHL) kao što je hronična limfna leukemija, leukemična retikuloendotelioza, imunocitom, plazmocitom, multipli mijelom (MM), imunoblastom, Burkitov limfom, T-zonski mikozni fungoidi, anaplastični limfoblastom velikih ćelija i limfoblastom; karcinom grkljana, kao što su na primer tumori glasnih žica, supraglotalni, glotalni i subglotalni tumori grkljana; rak kostiju, na primer osteohondrom, hondrom, hondroblastom, hondromiksoidni fibrom, osteom, osteoidni osteom, osteoblastom, eozinofilni granulom, tumor džinovskih ćelija, hondrosarkom, osteosarkom, Evingov sarkom, retikulo-sarkom, sarkom mekog tkiva, liposarkom,plazmocitom, fibrozna displazija, juvenilne koštane ciste i aneurizmatične koštane ciste; tumori glave i vrata, kao što su na primer tumori usana, jezika, dna usta, usne šupljine, desni, nepca, pljuvačnih žlezda, grla, nosne šupljine, paranazalnih sinusa, larinksa i srednjeg uva; karcinom jetre kao što je na primer karcinom jetrenih ćelija ili hepatocelularni karcinom (HCC); leukemije, kao što su na primer akutne leukemije poput akutne limfne/limfoblastne leukemije (ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML); hronične leukemije poput hronične limfne leukemije (CLL), hronične mijeloidne leukemije (CML); mijelodisplastični sindromi (MDS); rak želuca ili karcinom želuca, kao što su na primer
1
papilarni, tubularni i mucinozni adenokarcinom, karcinom prstenastih ćelija sa signetom, adenoskvamozni karcinom, karcinom malih ćelija i nediferencirani karcinom; melanomi kao što su na primer površinski šireći, nodularni, lentigo-maligni i akralno-lentiginozni melanom; rak bubrega kao što je na primer karcinom bubrežnih ćelija ili hipernefrom ili Gravic-ov tumor; rak jednjaka ili karcinom jednjaka; rak penisa; rak prostate (na pr. rak prostate otporan na kastraciju); rak grla ili karcinomi ždrela, kao što su na primer karcinomi nazofarinksa, karcinomi orofarinksa i karcinomi hipofarinksa; retinoblastom, vaginalni karcinom ili vaginalni karcinom, mezoteliom; karcinomi epitelnih ploča, adenokarcinomi, in situ karcinomi, maligni melanomi i sarkomi; karcinomi štitaste žlezde kao što su, na primer, papilarni, folikularni i medularni karcinom štitaste žlezde, kao i anaplastični karcinomi; spinalioma, epidormoidni karcinom i pločasti epitelni karcinom kože; timomi, rak uretre, rak grlića materice, adenoidni cistični karcinom (AdCC), adrenokortikalni karcinom i rak vulve.
Poželjno, proliferativne bolesti/karcinomi koji se leče imaju funkcionalni status p53 i/ili p53 divljeg tipa. Funkcionalni p53 znači da se p53 može vezati za DNK i aktivirati transkripciju ciljnih gena.
Nova jedinjenja se mogu koristiti za prevenciju, kratkotrajno ili dugotrajno lečenje gore pomenutih bolesti, opciono i u kombinaciji sa radioterapijom ili sa drugim jedinjenjima iz „stanja tehnike“, kao što su na primer, citostatične ili citotoksične supstance, inhibitori ćelijske proliferacije, anti-angiogene supstance, steroidi ili antitela.
Jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema predmetnom pronalasku, opciono takođe u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama.
Terapeutska sredstva (=citostatske i/ili citotoksične aktivne supstance) koja se mogu davati u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku, uključuju, bez ograničenja na njih, hormone, analoge hormona i antihormone (na primer, tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimestaron, medroksiprogestaron, oktreotid), inhibitore aromataze (na primer, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan), LHRH agoniste i antagoniste (na primer, goserelin acetat, luprolid), inhibitore faktora rasta (faktori rasta kao što je na primer faktor rasta koji „potiče od trombocita (PDGF)“, „faktor rasta fibroblasta
1
(FGF)“, „faktor vaskularnog endotelnog rasta (VEGF)“, „ faktor epidermalnog rasta (EGF)“, “faktori rasta slični insulinu (IGF)“, „humani faktor epidermalnog rasta (HER, na primer, HER2, HER3, HER4)“ i „faktor rasta hepatocita (HGF)“), inhibitori su na primer, “antitela faktora rasta“, „antitela faktora rasta receptora“ i inhibitori tirozin kinaze, kao što je primer cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib, bosutinib i trastuzumab); antimetaboliti (na primer, antifolat kao što su metotreksat, raltitreksed, analogi pirimidina kao što su 5-fluorouracil (5-FU), kapecitabin i gemcitabin, purin i adenozin analozi kao što su merkaptopurin, tioguanin, kladribin I pentostatin, citarabin (ara C), fludarabin); antitumorski antibiotici (na primer, antraciklini kao što su doksorubicin, doksil (pegilirani lipozomski doksorubicin hidrohlorid, miocet (nepegilirani lipozomski doksorubicin), daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plikamicin, streptozocin); derivati platine (na primer, cisplatin, oksaliplatin, karboplatin); agensi za alkilaciju (na primer, estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozoureje kao što je na primer karmustin i lomustin, tiotepa); antimitotska sredstva (na primer, alkaloidi vinke kao što je na primer vinblastin, vindesin, vinorelbin i vinkristin; i taksani kao što su paklitaksel, docetaksel); inhibitori angiogeneze (na primer, taskinimod), inhibitori tubulina;
inhibitori sinteze DNK (na primer, sapacitabin), PARP inhibitori, inhibitori topoizomeraze (na primer, epipodofilotoksini kao što je na primer etopozid i etopofos, tenipozid, amsacrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron), serin/treonin kinaze inhibitori (na primer, PDK 1 inhibitori, Raf inhibitori, A-Ra inhibitori f, B-Raf inhibitori, C-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, mTORC1/2inhibitori, PI3K inhibitori, PI3KĮ inhibitori, dvojni mTOR/ PI3K inhibitori, STK 33 inhibitori, AKT inhibitori, PLK 1 inhibitori, inhibitori CDK-a, Aurora kinaze inhibitori), inhibitori tirozin kinaze (na primer, PTK2/FAK inhibitori), inhibitori interakcije protein-protein (na primer, IAP aktivator, Mcl-1, MDM2/MDMX), MEK inhibitori (na primer, pimasertib), ERK inhibitori, FLT3 inhibitori (na primer, kvizartinib), BRD4 inhibitori, IGF-1R inhibitori, TRAILR2 agonisti, Bcl-xL inhibitori, Bcl-2 inhibitori (na primer, venetoklaks), Bcl-2/Bcl-xL inhibitori, ErbB receptor inhibitori, BCR-ABL inhibitori, ABL inhibitori, Src inhibitori, analozi rapamicina (na primer, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus), inhibitori sinteze androgena (na primer, abirateron, TAK-700), inhibitori androgenih receptora (na primer, enzalutamid, ARN-509), imunoterapija (na primer, sipuleucel-T), DNMT inhibitori (na primer, SGI 110, temozolomid, vosaroksin), HDAC inhibitori (na primer, vorinostat, entinostat, pracinostat, panobinostat), ANG1/2 inhibitori (na primer, trebananib), CIP17 inhibitori (na primer, galeteron), radiofarmaceutici (na primer, radijum-223, alfaradin), imunoterapijska sredstva (na primer, vakcina na bazi
2
poksvirusa, ipilimumab, inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka) i razni hemoterapeutski agensi kao što su amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer. Ostali mogući partneri u kombinaciji su 2-hlordezoksiadenozin, 2 fluorodezoksicitidin, 2-metoksioestradiol, 2C4, 3-aletin, 131-I-TM-601, 3CPA, 7 etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, ABT-199, ABT-263/navitoklaks, ABT-737, A 105972, A 204197, aldesleukin, alisertib/MLN8237, alitretinoin, allovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikuon, apomin aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), AMG-232, AMG-511, AMG 2520765, AMG 2112819, ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/ AZD-8330, ATSP-7041, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-1480, AZD-4547, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, AZD-7762, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin (5-aza), azaepotilon B, azonafid, barasertib/AZD1152, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235/daktolizib, birikodar dicitrat, birinapant, BCX-1777, BKM-120/buparlisib, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992/afatinib, BIBF 1120/nintedanib, BI 836845, BI 2536, BI 6727/volasertib, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BIIB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostallicin, busulfan, BYL-719/alpelisib, CA-4 prolek, CA-4, kabazitaksel, kabozantinib, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CCI-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefikim, ceflatonin, ceftriakson, celecoksib, celmoleukin, cemadotin, CGM-097, CH4987655/RO-4987655, hlortrianizen, cilengitid, ciklosporin, CD20 antitela, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolcicin, kombretastatin A4, COT inhibitori, CHS-828, CH-5132799, CLL-Tera, CMT-3 kriptoficin 52, CPI-613, CTP-37, CTLA-4 monoklona antitela (na primer, ipilimumab), CP-461, krizotinib, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, dasatinib, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksicoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, DS-3032, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, elesklomol, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, EPZ-004777, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan metilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFOKS4, FOLFIRI, formestan, fostamatinib, fotemustin, galarubicin, galjium maltolat, ganetespib, gefinitib, gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, gimatekan, glufosfamid, GCS-IOO,
21
GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT immunogen, GMK, GMKS-1778, GPKS-100, gp100-peptidne vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-1995010, GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GSK-2636771, GSK-525762A/I-BET-762, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogestaron kaproat, HDM-201, ibandronat, ibritumomab, ibrutinib/PCI-32765, idasanutlin, idatreksat, idelalisib/CAL-101, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitors, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, jonafarnib, iproplatin, irofulven, isohomohalihondrin-B, isoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRKS-2, JSF-154, JQ-1, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketoconazol, KW-2170, KW-2450, KU-55933, LCL-161, lobaplatin, leflunomid, lenalidomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lovastatin, lutetium teksafirin, lometreksol, lonidamin, losoksantron, LU 223651, lurbinektedin, lurtotekan, LY-S6AKT1, LY-2780301, LY-2109761/galunisertib, mafosfamid, marimastat, masoprokol, mehloretamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDKS-H210, MDKS-447, MDKS-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, MLN-0128, MLN-2480, moteksafin gadolinijum, MS-209, MS-275, MKS6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, NU-7441 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, olaparib, oncofag, onkoVEKS<GM-CSF>, ormiplatin, ortataksel, OKS44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, onapriston, palbociklib/PD-0332991, panitumumab, panobinostat, patupilon, pazopanib, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PD0325901, PD-1 i PD-L1 antitela (na primer, pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, MEDI-4736/durvalumab, RG-7446/atezolizumab), PD-616, PEG-paclitaksel, albuminstabilizovan paclitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PF-3758309, FA-665752, FT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifosin, perililalkohol, pertuzumab, pevonedistat, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TKSL, PG2, PLKS-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLKS-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PKS-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plicamicin, poliprenska kiselina, ponatinib, porfiromicin, posakonazol, prednizon, prednizolon, PRT-062607, kinamed, kuinupristin, kuizartinib/AC220, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnas, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, rebekcamicin analozi, receptor tirozin kinaze (RTK) inhibitori, revimid,
22
RG-7167, RG-7112, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG-7356, RG 7440, RG-7775, rizoksin, ru-MAb, rigosertib rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, romidepsin, RO-4929097, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RKS-0201, ruksolitinib, S-9788, sabarubicin, SAHA, sapacitabin, SAR-405838, sargramostim, satraplatin, SB-408075, SB-431542, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDKS-101, selineksor, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, STF-31, suberanilohidroksaminska kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAE-684, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, tanespimicin, Tarceva, tarikvitar, tasisulam, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosterone propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tocladesin, tomudeks, toremofin, tosedostat. trabectedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valproinska kiselina, valrubicin, vandetanib, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, vismodusgib, vosaroksin, WX-UK1, WX-554, vektibiks, XAV-939, kseloda, KSELOKS, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, ZSTK-474, zoldronat i zosukvidar.
Naročito poželjne su metode lečenja u medicinskoj upotrebi, koje uključuju upotrebu jedinjenja (I) iz pronalaska u kombinaciji sa imunoterapeutskim agensima, na primer, inhibitorima kontrolne tačke, uključujući anti-PD-1 i anti-PD-L1 agense (kao što je na primer, pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, MEDI-4736/durvalumab i RG-7446/atezolizumab) i agensi protiv LAG3. Prema tome, jedan aspekt pronalaska su metode lečenja u medicinskoj upotrebi, uključujući upotrebu jedinjenja (I) iz pronalaska u kombinaciji sa anti-PD-1 ili anti-PD-L1 agensom (kao što je na primer, pembrolizumab , nivolumab, pidilizumab, MEDI-4736/durvalumab i RG-7446/atezolizumab). Drugi aspekt pronalaska su metode lečenja u medicinskoj upotrebi, koje uključuju upotrebu jedinjenja (I) iz pronalaska u kombinaciji sa anti-LAG3 agensom. Dalji aspekt pronalaska su metode lečenja u medicinskoj upotrebi, koje uključuju upotrebu jedinjenja (I) iz pronalaska u kombinaciji sa anti PD-1 agensom i nekim anti LAG3 agensom.
Pogodni preparati uključuju, na primer, tablete, pilule, kapsule, supozitorije, pastile, pastrve, rastvore - naročito rastvore za injekcije (s.c., i.v., i.m.) i infuzije (injekcije) -eliksire, sirupe, kesice, emulzije, inhalatore ili disperzibilne praškove. Sadržaj
2
farmaceutski aktivnih jedinjenja treba da bude u opsegu od 0,1 do 90 mas.%, poželjno 0,5 do 50 mas.% od kompozicije u celini, odnosno u količinama koje su dovoljne za postizanje opsega doziranja navedenog u nastavku. Navedene doze mogu se, ako je potrebno, davati nekoliko puta dnevno.
Pogodne tablete mogu se dobiti, na primer, mešanjem aktivne(ih) supstance(i) sa poznatim ekscipijentima, na primer inertnim razblaživačima kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, dezintegrantima kao što je kukuruzni skrob ili alginska kiselina, vezivima kao što su skrob ili želatin, lubrikantima kao što su magnezijum stearat ili talk, agensima za odloženo oslobađanje, kao što su karboksimetil celuloza, celulozni acetat ftalat ili polivinil acetat, nosači, pomoćna sredstva, tenzidi. Tablete takođe mogu imati nekoliko slojeva.
Obložene tablete mogu se pripremiti u skladu sa oblaganjem jezgara proizvedenih analogno sa tabletama supstanci koje se obično koriste za obloge tableta, na primer kolidon ili šelak, guma arapika, talk, titanijum dioksid ili šećer. Da bi se postiglo odloženo oslobađanje ili sprečilo nekompatibilnost, jezgro se takođe može sastojati od više slojeva. Slično tome, obloga tablete može se sastojati od više slojeva da bi se postiglo odloženo oslobađanje, verovatno koristeći gore pomenute pomoćne supstance za tablete.
Sirupi ili eliksiri koji sadrže aktivne supstance ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu dodatno da sadrže zaslađivač kao što je saharin, ciklamat, glicerol ili šećer i pojačivač ukusa, na pr. aroma poput ekstrakta vanile ili narandže. Oni takođe mogu sadržati dodatke za suspenzije ili sredstva za zgušnjavanje kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sredstva za vlaženje kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom, ili konzervanse poput p-hidroksibenzoata.
Rastvori za injekcije i infuzije pripremaju se na uobičajeni način, na pr. sa dodatkom izotoničnih sredstava, konzervansa poput p-hidroksibenzoata ili stabilizatora kao što su soli alkalnih metala sa etilendiamin tetrasirćetne kiseline, opciono uz upotrebu emulgatora i/ili dispergatora, dok se voda koristi kao rastvarač, na primer, organski rastvarači se mogu opciono koristiti kao agensi za sovaciju ili za stvaranje i za prenošenje u bočice za injekcije ili ampule ili bočice za infuziju.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacije aktivnih supstanci mogu se na primer pripremiti mešanjem aktivnih supstanci sa inertnim nosačima kao što
24
su laktoza ili sorbitol i njihovim pakovanjem u želatinske kapsule.
Pogodne supozitorije mogu se napraviti, na primer, mešanjem sa nosačima predviđenim u tu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilen glikol ili njihovi derivati.
Pomoćne supstance koje se mogu koristiti uključuju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (na pr. naftne frakcije), biljna ulja (na pr. ulje kikirikija ili susama), mono- ili polifunkcionalne alkohole (na pr. etanol ili glicerol), nosače kao što su na primer prirodni mineralni prah (na pr. kaolini, gline, talk, kreda), sintetički mineralni prah (na pr. visoko dispergovana silicijumova kiselina i silikati), šećeri (na pr. šećer od trske, laktoza i glukoza), emulgatori (na pr. lignin, istrošeni sulfitni likvori, metilceluloza, skrob i polivinilpirolidon) i lubrikante (na pr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).
Preparati se primenjuju uobičajenim metodama, poželjno oralnim ili transdermalnim putem, najpoželjnije oralnim putem. Za oralnu primenu tablete mogu naravno sadržati, osim gore pomenutih nosača, aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat, zajedno sa raznim dodacima poput skroba, poželjno krompirovog skroba, želatina i slično. Štaviše, maziva kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk mogu se istovremeno koristiti za postupak tabletiranja. U slučaju vodenih suspenzija, aktivne supstance se mogu kombinovati sa raznim pojačivačima ukusa ili bojama pored gore pomenutih pomoćnih supstanci.
Za parenteralnu upotrebu mogu se koristiti rastvori aktivnih supstanci sa pogodnim tečnim nosačima.
Raspon doziranja jedinjenja sa formulom (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*) primenljivog po danu je obično od 1 mg do 2000 mg, poželjno od 50 do 1000 mg, još poželjnije od 100 do 500 mg.
Doza za intravensku upotrebu je od 1 mg do 1000 mg na sat, poželjno između 5 mg i 500 mg na sat.
Međutim, ponekad će biti potrebno odstupiti od navedenih količina, u zavisnosti od telesne težine, rute administracije, individualnog odgovora na lek, kao i od prirode njegove formulacije i vremena ili intervala tokom kojeg se lek daje. Prema tome, u nekim
2
slučajevima može biti dovoljno koristiti manju dozu od prethodno date minimalne doze, dok će u drugim slučajevima gornja granica možda biti prekoračena. Kada se daju velike količine, možda bi bilo poželjno podeliti ih u nekoliko manjih doza raspoređenih tokom dana.
Primeri formulacija koji slede ilustruju ovaj pronalazak bez ograničavanja njegovog obima (aktivna supstanca u svim primerima je jedinjenje prema formuli (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ia*), (Ib*) ili (Ic*)):
Primeri za farmaceutske formulacije
A)
Fino samlevena aktivna supstanca, laktoza i deo kukuruznog skroba mešaju se zajedno. Smeša se proseje, a zatim se navlaži rastvorom polivinilpirolidona u vodi, oblikuje se, mokro granulira i osuši. Granule, preostali kukuruzni skrob i magnezijum stearat se prosejavaju i mešaju zajedno. Smeša se komprimuje da bi se proizvele tablete odgovarajućeg oblika i veličine.
B)
g
Fino mlevena aktivna supstanca, neki od kukuruznih skrobova, laktoza, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon pomešaju se zajedno, smeša se preseje i obrađuje sa preostalim kukuruznim skrobom i vodom da bi se dobio granulat koji se osuši i preseje. Dodaju se natrijumkarboksimetil skrob i magnezijum stearat i mešaju i smeša se
2
g Aktivna supstanca, laktoza i celuloza se mešaju zajedno. Smeša se presijava, a zatim navlaži vodom, umesi, mokro-granulira i osuši ili suvo-granulira ili direktno konačna mešavina sa magnezijum-stearatom se kompresuje u tablete odgovarajućeg oblika i veličine. Kada se mokro granulira, doda se dodatna laktoza ili celuloza i magnezijum stearat i smeša se komprimuje da bi se proizvele tablete odgovarajućeg oblika i veličine. D)
Aktivna supstanca se rastvara u vodi pri sopstvenom pH ili po izboru pri pH 5,5 do 6,5 i dodaje se natrijum hlorid da bi postala izotonična. Dobijeni rastvor se filtrira bez pirogena i filtrat se pod aseptičnim uslovima prenosi u ampule koje se zatim sterilisu i zapečate fuzijom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne supstance.
2

Claims (36)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) kojoj --R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<b1>je nezavisno odabran od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>i bivalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova; svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d1>i/ili R<e1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2- 6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<d1>je nezavisno odabran od -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>i bivalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova; svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<f1>i/ili R<g1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2- 6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<f1>je nezavisno odabran od -OR<g1>, -NR<g1>R<g1>, halogen, -CN, -C(O)R<g1>, -C(O)OR<g1>, -C(O)NR<g1>R<g1>, -S(O)2R<g1>, -S(O)2NR<g1>R<g1>, 2 -NHC(O)R<g1>, -N(C1-4alkil)C(O)R<g1>i bivalentni supstituent =O, dok =O može biti supstituent samo u nearomatičnim sistemima prstenova; svaki R<g1>je nezavisno odabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1- 6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; --jedan od R<2>i R<3>je vodoniki, a drugi je izabran od fenila i 5-6 članog heteroarila, gde navedeni fenil i 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<b2>i/ili R<c2>; svaki R<b2>je nezavisno odabran od -OR<c2>, -NR<c2>R<c2>, halogen, -CN, -C(O)R<c2>, -C(O)OR<c2>, -C(O)NR<c2>R<c2>, -S(O)2R<c2>, -S(O)2NR<c2>R<c2>, -NHC(O)R<c2>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c2>; svaki R<c2>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu koja je izabrana od C1- 6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C4-6cikloalkenil, fenil, 5-6 članog heteroaril i 3-7 članog heterociklil; --A je izabran od fenila i 5-6 članog heteroaril ako F je ugljenik ili A je 5-6 člani heteroaril koji sadrži azot ako F je azot; svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>; svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1- 6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>, halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NR<g4>OR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d4>i/ili R<e4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2- 6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<d4>je nezavisno odabran od -OR<e4>, -NR<e4>R<e4>, halogen, -CN, -C(O)R<e4>, -C(O)OR<e4>, -C(O)NR<e4>R<e4>, -C(O)NR<g4>OR<e4>, -S(O)2R<e4>, -S(O)2NR<e4>R<e4>, -NHC(O)R<e4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e4>; svaki R<e4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<f4>i/ili R<g4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<f4>je nezavisno odabran od -OR<g4>, -NR<g4>R<g4>, halogen, -CN, -C(O)R<g4>, -C(O)OR<g4>, -C(O)NR<g4>R<g4>, -C(O)NR<g4>OR<g4>, -S(O)2R<g4>, -S(O)2NR<g4>R<g4>, -NHC(O)R<g4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<g4>; svaki R<g4>je nezavisno odabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1- 6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; r označava broj 0, 1, 2 ili 3; --n označava broj 1 ili 2; --svaki R<7>je nezavisno odabran od halogen, C1-4alkil, -CN, C1-4haloalkil, -OC1-4alkil i -OC1- 4haloalkil; q označava broj 0, 1, 2 ili 3; --W, X i Y su uz uslov da vodonik u svakom može biti zamenjen supstituentom R<7>ako je prisutan; --V je kiseonik ili sumpor; --D je azot, E je ugljenik i F je ugljenik; ili D je ugljenik, E je azot i F je ugljenik; ili D je ugljenik, E je ugljenik i F je azot; ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule (Ia) ili (Ib) ili (Ic)
    ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2 formule (Ia*) ili (Ib*) ili (Ic*)
    ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kome R<1>je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b1>i/ili R<c1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<b1>je nezavisno odabran od -OR<c1>, -NR<c1>R<c1>, halogen, -CN, -C(O)R<c1>, -C(O)OR<c1>, -C(O)NR<c1>R<c1>, -S(O)2R<c1>, -S(O)2NR<c1>R<c1>, -NHC(O)R<c1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c1>; svaki R<c1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<d1>i/ili R<e1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2- 6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<d1>je nezavisno odabran od -OR<e1>, -NR<e1>R<e1>, halogen, -CN, -C(O)R<e1>, -C(O)OR<e1>, -C(O)NR<e1>R<e1>, -S(O)2R<e1>, -S(O)2NR<e1>R<e1>, -NHC(O)R<e1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<e1>; svaki R<e1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu, opciono supstituisanu sa jednim ili više, identičnim ili različitim R<f1>i/ili R<g1>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2- 6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; svaki R<f1>je nezavisno odabran od -OR<g1>, -NR<g1>R<g1>, halogen, -CN, -C(O)R<g1>, -C(O)OR<g1>, -C(O)NR<g1>R<g1>, -S(O)2R<g1>, -S(O)2NR<g1>R<g1>, -NHC(O)R<g1>i -N(C1-4alkil)C(O)R<g1>; svaki R<g1>je nezavisno odabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1- 6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril i 3-10 člani heterociklil; ili njegova so. 1
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome jedan od R<2>i R<3>je vodoniki, a drugi je izabran od fenila i 5-6 članog heteroarila, gde navedeni fenil i 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više, identičnim ili različitim substituentima koji su izabrani od -OC1-6alkil, halogen, C1-6alkil i C1-6haloalkil; ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kome R<3>je vodonik; ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kome A je izabran od fenila i 5-6 članog heteroarila ako F je ugljenik ili A je 5-6 člani heteroaril koji sadrži azot ako F je azot; svaki R<4>je nezavisno odabran od R<a4>i R<b4>; svaki R<a4>nezavisno jedan od drugog je grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više, identičnih ili različitih R<b4>i/ili R<c4>, koji su izabrani od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1- 6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; svaki R<b4>je nezavisno odabran od -OR<c4>, -NR<c4>R<c4>, halogen, -CN, -C(O)R<c4>, -C(O)OR<c4>, -C(O)NR<c4>R<c4>, -C(O)NHOR<c4>, -S(O)2R<c4>, -S(O)2NR<c4>R<c4>, -NHSO2R<c4>, -N(C1-4alkil)SO2R<c4>, -NHC(O)R<c4>i -N(C1-4alkil)C(O)R<c4>; svaki R<c4>nezavisno jedan od drugog je izabran od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2- 6alkinil, C1-6haloalkil, C3-7cikloalkil, C4-7cikloalkenil, C6-10aril, 5-10 članog heteroaril i 3-10 članog heterociklil; r označava broj 0, 1, 2 ili 3; ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kome A zajedno sa r supstituentima R<4>je
    ; R<8>je izabran od vodonika, C1-6alkil, -OC1-6alkil, halogen, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -C(O)N(C1-6alkil)2i -S(O)2C1-6alkil; 2 R<9>je izabran od nekog o vodonika, C1-6alkil, -OC1-6alkil, halogen, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -C(O)N(C1-6alkil)2i -S(O)2C1-6alkil; R<10>je izabran od vodonika, C1-6alkil, -OC1-6alkil, halogen, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6alkil, -C(O)N(C1-6alkil)2i -S(O)2C1-6alkil; uz uslov da najmanje jedan od R<8>do R<10>ali ne svi od R<8>do R<10>je/su vodonik; ili njegova so.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kome svaki R<7>nezavisno je halogen ili -CN i q je 1 ili 2; ili njegova so.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva izabrano od
    4
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule 4
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule 41
  25. 25. Jedinjenje prema zahtevu 10 formule
  26. 26. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od jedinjenja prema bilo kom od zahteva 11 do 25.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 25 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu kao lek.
  28. 28. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 25 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti i/ili stanja izabranog od virusne infekcije (npr. HIV i Kaposijev sarkom); inflamatorne i autoimune bolesti (npr. kolitis, artritis, Alzhajmer-ova bolest, glomerulonefritis i zarastanje rana); bakterijske, gljivične i/ili parazitske infekcije; leukemije, limfomi i solidni tumori(na pr. karcinomi i sarkomi), oboljenja kože (na pr. psorijaze); bolesti zasnovane na hiperplaziji koje karakteriše porast broja ćelija (na pr. fibroblasti, hepatociti, ćelije kosti i koštane srži, hrskavice ili ćelije glatkih mišića ili epitelne ćelije (na pr. hiperplazija endometrijuma); 42 bolesti kostiju i kardiovaskularne bolesti (na pr. restenoza i hipertrofija). Takođe su pogodni za zaštitu proliferirajućih ćelija (na pr. ćelija kose, creva, krvi i progenitora) od oštećenja DNK izazvanog zračenjem, UV tretmanom i/ili citostatskim tretmanom; tumori mozga kao što su na primer akustični neurinomi, astrocitomi kao što su pilocitni astrocitomi, fibrilarni astrocitom, protoplazmatski astrocitom, gemistocitarni astrocitom, anaplastični astrocitom i glioblastom, gliom, limfomi mozga, metastaze u mozgu, hipofizni tumorkao što je prolaktinom, tumor koji proizvodi HGH (humani hormone rasta) i tumor koji proizvodi ACTH (adrenokortikotropni hormon), kraniofaringiomi, meduloblastomi, meningeomi i oligodendrogliomi; nervni tumori (neoplazme) kao što su na primer tumori vegetativnog nervnog sistema poput neuroblastoma simpatikusa, ganglioneuroma, paraganglioma (feohromocitom, hromafinom) i tumora glomus-karotikuma, tumori na perifernom nervnom sistemu kao što su amputacijski neurom, neurofibrom, neurinom (neurilom, Švanom) i maligni Švanom, kao i tumori centralnog nervnog sistema poput tumora mozga i koštane srži; intestinalni karcinomi kao što je na primer karcinom rektuma, karcinom kolona, kolorektalni karcinom, analni karcinom, karcinom debelog creva, tumori tankog creva i duodenuma; tumori kapaka kao što su bazaliom ili karcinom bazalnih ćelija; rak pankreasa ili karcinom pankreasa; rak bešike ili karcinom bešike i drugi urotelijalni karcinomi; karcinom pluća (bronhijalni karcinom) kao što su na primer bronhijalni karcinomi malih ćelija (karcinomi oat ćelija) i bronhijalni karcinomi ne-malih ćelija (NSCLC) kao što su karcinomi epitelnih ploča, adenokarcinomi i bronhijalni karcinomi velikih ćelija; karcinom dojke, na primer karcinom mlečnih žlezda, kao što je infiltrirajući duktalni karcinom, koloidni karcinom, lobularni invazivni karcinom, tubularni karcinom, adenocistični karcinom i papilarni karcinom, rak dojke pozitivan na hormonske receptore (rak dojke pozitivan na estrogenske receptore, rak dojke pozitivan na receptore progesterona) Her2 pozitivan rak dojke, trostruki negativni rak dojke; ne-Hodžkinovi limfomi (NHL), kao što su na primer Burkitov limfom, ne-Hodžkin-ovi limfomi (NHL) i funkoidi mukoze; rak materice ili karcinom endometrijuma ili karcinom korpusa; CUP sindrom (rak nepoznate primarne vrste); rak jajnika ili karcinom jajnika, poput mucinoznog, endometrijskog ili seroznog karcinoma; rak žučne kese; rak žučnih kanala, kao što je na primer Klatskin tumor; rak testisa, kao što su na primer seminomi i neseminomi; limfom (limfosarkom) kao što su na primer maligni limfom, Hodžkinova bolest, ne-Hodžkinovi limfomi (NHL) kao što je hronična limfna leukemija, leukemična retikuloendotelioza, imunocitom, plazmocitom, multipli mijelom (MM), imunoblastom, Burkitov limfom, T-zonski mikozni fungoidi, anaplastični limfoblastom velikih ćelija i limfoblastom; karcinom grkljana, kao što su na primer tumori glasnih žica, supraglotalni, glotalni i subglotalni tumori grkljana; rak kostiju, na primer osteohondrom, hondrom, 4 hondroblastom, hondromiksoidni fibrom, osteom, osteoidni osteom, osteoblastom, eozinofilni granulom, tumor džinovskih ćelija, hondrosarkom, osteosarkom, Evingov sarkom, retikulo-sarkom, sarkom mekog tkiva, liposarkom,plazmocitom, fibrozna displazija, juvenilne koštane ciste i aneurizmatične koštane ciste; tumori glave i vrata, kao što su na primer tumori usana, jezika, dna usta, usne šupljine, desni, nepca, pljuvačnih žlezda, grla, nosne šupljine, paranazalnih sinusa, larinksa i srednjeg uva; karcinom jetre kao što je na primer karcinom jetrenih ćelija ili hepatocelularni karcinom (HCC); leukemije, kao što su na primer akutne leukemije poput akutne limfne/limfoblastne leukemije (ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML); hronične leukemije poput hronične limfne leukemije (CLL), hronične mijeloidne leukemije (CML); mijelodisplastični sindromi (MDS); rak želuca ili karcinom želuca, kao što su na primer papilarni, tubularni i mucinozni adenokarcinom, karcinom prstenastih ćelija sa signetom, adenoskvamozni karcinom, karcinom malih ćelija i nediferencirani karcinom; melanomi kao što su na primer površinski šireći, nodularni, lentigo-maligni i akralno-lentiginozni melanom; rak bubrega kao što je na primer karcinom bubrežnih ćelija ili hipernefrom ili Gravic-ov tumor; rak jednjaka ili karcinom jednjaka; rak penisa; rak prostate (na pr. rak prostate otporan na kastraciju); rak grla ili karcinomi ždrela, kao što su na primer karcinomi nazofarinksa, karcinomi orofarinksa i karcinomi hipofarinksa; retinoblastom, vaginalni karcinom ili vaginalni karcinom, mezoteliom; karcinomi epitelnih ploča, adenokarcinomi, in situ karcinomi, maligni melanomi i sarkomi; karcinomi štitaste žlezde kao što su, na primer, papilarni, folikularni i medularni karcinom štitaste žlezde, kao i anaplastični karcinomi; spinalioma, epidormoidni karcinom i pločasti epitelni karcinom kože; timomi, rak uretre, rak grlića materice, adenoidni cistični karcinom (AdCC), adrenokortikalni karcinom i rak vulve.
  29. 29. Jedinjenje prema zahtevu 28 za primenu u lečenju i/ili prevenciji karcinoma pluća odabranog iz grupe koja se sastoji od karcinoma malih ćelija bronhija i karcinoma nemalih ćelija bronhija (NSCLC) kao što su karcinomi epitelnih ploča, adenokarcinomi i karcinomi velikih ćelija bronhija.
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 28 za primenu u lečenju i/ili prevenciji bolesti i/ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od sarkoma mekog tkiva i liposarkoma.
  31. 31. Jedinjenje prema zahtevu 28 za primenu u lečenju i/ili prevenciji tumora na mozgu odabranog iz grupe koja se sastoji od akustični neurinom, astrocitomi, glioblastom, gliom, moždani limfomi, metastaze u mozgu, hipofizni tumor kao što je prolaktinom, tumor koji proizvodi HGH i tumor koji proizvodi ACTH, kraniofaringiomi, meduloblastomi, 44 meningeomi i oligodendrogliomi.
  32. 32. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 25 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji raka, infekcija, upala ili autoimunih bolesti.
  33. 33. Jedinjenje – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za upotrebu prema zahtevu 28 u lečenju karcinoma.
  34. 34. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 25 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  35. 35. Farmaceutski preparat koji obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 25 – ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so – i najmanje jednu citostatsku i/ili citotoksičnu aktivnu supstancu.
  36. 36. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 25 – ili njegova farmaceutski prihvatljiva so – za primenu u lečenju i/ili prevenciji raka, infekcija, upala ili autoimunih bolesti u kojoj navedeno jedinjenje se daje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom citostatskom i/ili citotoksičnom aktivnom supstancom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20210700A 2015-10-09 2016-10-07 Spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-on jedinjenja i derivati kao mdm2-p53 inhibitori RS61936B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15189210 2015-10-09
PCT/EP2016/074008 WO2017060431A1 (en) 2015-10-09 2016-10-07 Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
EP16778038.6A EP3359542B1 (en) 2015-10-09 2016-10-07 Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61936B1 true RS61936B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=54292702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210700A RS61936B1 (sr) 2015-10-09 2016-10-07 Spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-on jedinjenja i derivati kao mdm2-p53 inhibitori

Country Status (31)

Country Link
US (4) US10144739B2 (sr)
EP (1) EP3359542B1 (sr)
JP (1) JP6602470B2 (sr)
KR (2) KR20240158360A (sr)
CN (5) CN119569741A (sr)
AR (1) AR106314A1 (sr)
AU (1) AU2016333721B2 (sr)
BR (1) BR112018007155B1 (sr)
CL (1) CL2018000666A1 (sr)
CO (1) CO2018003565A2 (sr)
CY (1) CY1124284T1 (sr)
DK (1) DK3359542T3 (sr)
EA (1) EA036013B1 (sr)
ES (1) ES2873895T3 (sr)
HR (1) HRP20210960T1 (sr)
HU (1) HUE054985T2 (sr)
IL (1) IL258073B (sr)
LT (1) LT3359542T (sr)
MA (1) MA50065B1 (sr)
MX (1) MX377009B (sr)
MY (1) MY199688A (sr)
PE (1) PE20181205A1 (sr)
PH (1) PH12018500763A1 (sr)
PL (1) PL3359542T3 (sr)
PT (1) PT3359542T (sr)
RS (1) RS61936B1 (sr)
SA (1) SA518391307B1 (sr)
SI (1) SI3359542T1 (sr)
TW (1) TWI737635B (sr)
UA (1) UA123905C2 (sr)
WO (1) WO2017060431A1 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6577958B2 (ja) 2014-04-11 2019-09-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン誘導体およびＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としてのそれらの使用
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
JP6591532B2 (ja) 2014-08-21 2019-10-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
HUE054985T2 (hu) * 2015-10-09 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és számrazékok, mint MDM2-P53 inhibitorok
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
MX2019011945A (es) * 2017-04-05 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion contra cancer.
EA202091583A1 (ru) * 2017-12-29 2020-10-08 Ган Энд Ли Фармасьютикалз Соединения, которые могут применяться в качестве ингибитора опухоли, способ их получения и их применение
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
US12480163B2 (en) * 2018-07-18 2025-11-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification assessment, prevention, and treatment of Ewing sarcoma using TP53 dependency biomarkers and modulators
US10590147B1 (en) 2019-09-10 2020-03-17 King Saud University Spirooxindole-pyrrolothiazole heterocyclic hybrids
EP4054585A1 (en) * 2019-11-05 2022-09-14 Abbvie Inc. Dosing regimens for use in treating myelofibrosis and mpn-related disorders with navitoclax
CN116034106B (zh) 2020-06-02 2025-11-04 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物
EP4178955A1 (en) 2020-07-11 2023-05-17 Pfizer Inc. Antiviral heteroaryl ketone derivatives
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN112047951A (zh) * 2020-10-16 2020-12-08 吉林大学 手性螺[吡咯-2，2’-呋喃]化合物及其制备方法
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2023016977A1 (en) 2021-08-09 2023-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral composition comprising a mdm2-antagonist for cancer therapy
CR20240233A (es) 2021-12-01 2024-07-17 Univ Vanderbilt Tiofenos 2-amino-3-ciano anulados y derivados para el tratamiento del cáncer
EP4441050A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
EP4441051A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
TW202337432A (zh) 2021-12-01 2023-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
TW202340208A (zh) 2021-12-01 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
US20240217985A1 (en) * 2022-12-22 2024-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF AN MDM2-p53 INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
TW202438039A (zh) 2022-12-23 2024-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於製造mdm2-p53拮抗劑之新方法
WO2024238404A2 (en) * 2023-05-12 2024-11-21 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of cancer
US20250019385A1 (en) 2023-05-30 2025-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
JP2026520494A (ja) 2023-05-31 2026-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がん処置の応答性を予測するためのバイオマーカーとしてのサバイビン
EP4776361A1 (en) 2024-11-08 2026-07-15 LG Energy Solution, Ltd. Voltage measuring unit, battery cell pressing jig including same, and charging and discharging device including battery cell pressing jig
WO2026114918A1 (en) 2024-11-27 2026-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic annulated 2-amino-3-cyano thiophene derivatives as kras inhibitors for the treatment of cancer
WO2026114957A1 (en) 2024-11-27 2026-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic annulated 2-amino-3-cyano thiophene derivatives as kras degraders for the treatment of cancer
US20260146049A1 (en) 2024-11-27 2026-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
US20260146050A1 (en) 2024-11-27 2026-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising spirocyclic annulated 2 amino-3-cyano thiophenes

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
US4219560A (en) 1978-04-17 1980-08-26 Sandoz, Inc. Piperidine and pyrrolidine alcohols
US5574044A (en) 1994-10-27 1996-11-12 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
WO1999012904A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 Arqule, Inc. Spiro[pyrrolidine-2,3'-oxindole] compounds and methods of use
CA2371618A1 (en) 1999-04-28 2000-11-09 Yuji Ishihara Cyclic amide compounds, their production and use
AU2006216780B8 (en) 2005-02-22 2010-04-22 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
JP2006234861A (ja) 2005-02-22 2006-09-07 Fujinon Sano Kk 光学ガラスの製造方法，偏光変換素子の製造方法及び偏光変換素子
US20090111805A1 (en) 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
DE602007011902D1 (de) 2006-03-13 2011-02-24 Hoffmann La Roche Spiroindolinon-derivate
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
WO2008005268A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CA2661354C (en) 2006-08-30 2012-12-18 The Regents Of The University Of Michigan New small molecule inhibitors of mdm2 and the uses thereof
BRPI0810082A2 (pt) 2007-03-29 2014-10-21 Novartis Ag 3-imidazolil-indóis para o tratamento de doenças proliferativas
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US8134001B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
US20100190814A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Li Chen Spiroindolinone derivative prodrugs
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
CN104876938A (zh) * 2009-11-12 2015-09-02 密歇根大学董事会 螺-吲哚酮mdm2拮抗剂
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
PE20140408A1 (es) 2010-11-12 2014-04-10 Univ Michigan Derivados espiro-oxindol como antagonistas de mdm2
US20130053410A1 (en) 2011-03-03 2013-02-28 David Joseph Bartkovitz Substituted heteroaryl 2',3',7',7a'-tetrahydrospiro[pyrrole-3,6'-pyrrolo[1,2-c]imidazole]-1',2(1h,5'h)-dione
TR201807311T4 (tr) 2011-03-10 2018-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropirolidin derivesi.
JO3363B1 (ar) 2011-04-13 2019-03-13 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
MX346375B (es) 2011-05-11 2017-03-16 Univ Michigan Regents Antagonistas de espiro-oxindol de mdm2.
CN102443004A (zh) 2011-11-01 2012-05-09 南京工业大学 有机发光材料6,7,14,15-四氢-5,13-二取代苯并[1,2-c:4,5-c’]二吖啶类化合物、合成方法及应用
CN103910746B (zh) * 2014-02-28 2016-08-03 中山大学 一类海洋真菌来源的Berkeleyones化合物及其制备方法和应用
JP6577958B2 (ja) 2014-04-11 2019-09-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン誘導体およびＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としてのそれらの使用
AU2015247646B2 (en) 2014-04-17 2019-06-06 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
CN105829318B (zh) 2014-08-18 2018-10-02 哈德森生物医药有限公司 作为mdm2抑制剂的螺吡咯烷
NO2721710T3 (sr) 2014-08-21 2018-03-31
JP6591532B2 (ja) 2014-08-21 2019-10-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
PL3359541T3 (pl) 2015-10-09 2021-01-11 AbbVie Overseas S.à r.l. N-SULFONYLOWANE PIRAZOLO[3,4-b]PIRYDYNO-6-KARBOKSAMIDY I SPOSÓB ZASTOSOWANIA
HUE054985T2 (hu) 2015-10-09 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és számrazékok, mint MDM2-P53 inhibitorok
CN108137484B (zh) 2015-10-09 2021-02-12 西北大学 作为用于治疗癫痫、成瘾和肝细胞癌的gaba氨基转移酶灭活剂的化合物
JP2018017594A (ja) * 2016-07-27 2018-02-01 セイコーエプソン株式会社 動力伝達装置、ロボットおよびプリンター
CN106967049B (zh) 2017-03-22 2018-06-26 杭州师范大学 一种白藜芦醇系列荧光标记分子及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN119569741A (zh) 2025-03-07
PE20181205A1 (es) 2018-07-23
MX377009B (es) 2025-03-07
TW201722961A (zh) 2017-07-01
US20180273541A1 (en) 2018-09-27
CN119569739A (zh) 2025-03-07
KR102722493B1 (ko) 2024-10-29
BR112018007155B1 (pt) 2022-12-13
MX2018004207A (es) 2018-07-06
US10144739B2 (en) 2018-12-04
SA518391307B1 (ar) 2021-11-25
KR20180058832A (ko) 2018-06-01
SI3359542T1 (sl) 2021-08-31
NZ740312A (en) 2024-11-29
US10882866B1 (en) 2021-01-05
EA201890888A1 (ru) 2018-10-31
WO2017060431A1 (en) 2017-04-13
CN113214270A (zh) 2021-08-06
AR106314A1 (es) 2018-01-03
CA3000063A1 (en) 2017-04-13
CO2018003565A2 (es) 2018-07-10
EA036013B1 (ru) 2020-09-14
CY1124284T1 (el) 2022-07-22
BR112018007155A2 (pt) 2018-11-06
PL3359542T3 (pl) 2021-09-20
IL258073B (en) 2021-05-31
KR20240158360A (ko) 2024-11-04
PH12018500763A1 (en) 2018-10-29
CN119569740A (zh) 2025-03-07
CN108137590A (zh) 2018-06-08
UA123905C2 (uk) 2021-06-23
JP2018533558A (ja) 2018-11-15
IL258073A (en) 2018-05-31
HK1252365A1 (en) 2019-05-24
LT3359542T (lt) 2021-05-25
HUE054985T2 (hu) 2021-11-29
US10717742B2 (en) 2020-07-21
MA50065A (fr) 2018-08-15
PT3359542T (pt) 2021-05-25
USRE50594E1 (en) 2025-09-23
CL2018000666A1 (es) 2018-08-10
AU2016333721B2 (en) 2020-07-16
HRP20210960T1 (hr) 2021-09-03
MA50065B1 (fr) 2021-06-30
EP3359542A1 (en) 2018-08-15
AU2016333721A1 (en) 2018-03-22
JP6602470B2 (ja) 2019-11-06
US20170174695A1 (en) 2017-06-22
TWI737635B (zh) 2021-09-01
ES2873895T3 (es) 2021-11-04
MY199688A (en) 2023-11-17
CN108137590B (zh) 2021-04-09
EP3359542B1 (en) 2021-03-17
DK3359542T3 (da) 2021-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE50594E1 (en) Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors
CA2956129C (en) New spiro[3h-indole-3,2&#39;-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
EP3129380B1 (en) Spiro[3h-indole-3,2&#39;-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
JP2017527532A (ja) ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
CA3000063C (en) Spiro[3h-indole-3,2&#39;-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
HK1252365B (en) Spiro[3h-indole-3,2’-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors