RS61955B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži darunavir i postupak za njegovo dobijanje - Google Patents

Description

Opis

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na oralne dozne oblike za trenutno oslobađanje darunavir propilen glikolata i postupke za njihovo dobijanje.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] HumanI imunodeficijentni virus (HIV) je lentivirus koji ima dve glavne vrste, HIV-1 koji izazva većinu epidemija, i HIV-2, bliski rođak čija je rasprostranjenost koncentrovana u Zapadnoj Africi. U 1985, HIV je identifikovan kao uzročnik sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) i njegov kompletni genom je bio odmah dostupan. Ovo saznanje je otvorilo put razvoju selektivnih inhibitora.

[0003] Posle otkrića HIV proteaze trebalo je samo 10 godina da se njeni prvi inhibitori pojave na tržištu. Prvi izveštaji o visokoselektivnim antagonistima protiv HIV proteaze su se pojavili 1987. Klinička ispitivanja faze I sakvinavira su počela u 1989 i bio je prvi HIV proteazni inhibitor koji je odobren za upotrebu na recept u 1995. Proteazni inhibitori (PIs) su klasa antivirusnih lekova koja se široko koristi u lečenju HIV/AIDS i hepatititisa izazavanog sa virusom C hepatitisa. Proteazni inhibitori sprečavaju virusnu replikaciju selektivnim vezivanjem za virusne proteaze i blokiranjem proteolitičkoh cepanja prekursora proteina koji su neophodni za proizvodnju infektivnih virusnih čestica.

[0004] Druga generacija PIs je kasnije uvedena da bi se bavila sa ozbiljnim neželjenim dejstvima, toksičnošću leka i osetljivošću 1. generacije PIs da stvaraju mutacije otporne na lek. Darunavir je 2. generacija PI koji je privukao mnogo pažnje u trenutku jer njegovo puštanje predstalja važnu opciju pri lečenju pacijenata koji su otporni na lekove protiv HIV-a.

[0005] Darunavir, a naročito solvat propilen glikolata ima hemijsko ime solvat (3R,3aS,6aR)-heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilestar.1,2-propanediol [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (2-metil-propil) amino]-2-hidroksi-1-(fenil metil)-propil] karbaminske kiseline. Molekulska formula je C27H37N3O7S.C3H8O2koja odgovara molekulskoj masi od 623.73. To je beličasti blago higroskopni prah koji je slabo rastvorljiv u metanolu i naročito nerastvorljiv u vodi.

[0006] WO-A-2009/013356 opisuje formulaciju tablete koja sadrži jezgro koje sadrži 0.1 do 1.5% masenih (mas/mas) koloidnog silicijum dioksida, 0.4 do 0.9% masenih (mas/mas) lubrikanta, darunavira, dezintegranta i smeše mikrokristalne celuloze i koloidnog silicijum dioksida sušene raspršivanjem kao punioca.

[0007] WO-A-2013/004816 opisuje kompoziciju darunavir granulata koja se sastoji od aktivnog farmaceutskog sastojka, hipromeloze i bilo koje zaostale vode od granulacije.

[0008] WO-A-2013/108105 opisuje formulaciju tablete koja sadrži darunavir propilen glikolat, mikrokristalnu celulozu i krospovidon.

[0009] Mada svi gornji patenti predstavljaju pokušaj da se obezbedi dozni oblik tablete darunavira, još uvek postoji potreba za aleterativnom kompozicijom.

SUŠTINA PRONALASKA

[0010] Prema tome cilj prikazanog pronalaska je da se obezbedi stabilno trenutno oslobađanje čvrste oralne dozne formulacije koja sadrži darunavir propilen glikolat, kao aktivno sredstvo.

[0011] Još jedan cilj prikazanog pronalaska je da se obezbedi kompozicija za oralno davanje koja sadrži darunavir propilen glikolat, koji je biodostupan, sa dovoljnim sopstvenim životom i dobrim farmakotehničkim osobinama.

[0012] Drugi cilj prema prikazanom pronalasku je da se obezbedi čvrsti dozni oblik za oralno davanje koji sadrži darunavir propilen glikolat, koji može biti formulisan u dozne oblike različite jačine proporcionalim prilagođavanjem količine farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, kao i aktivnog jedinjenja. Dozni oblici prema prikazanom pronalasku su karakterisani farmakotehničkom linearnošću, bez bilo kakvog uticaja na profil rastvaranja i biodostupnost pomenutog leka.

[0013] Drugi prilaz prikazanog pronalaska je da se obezbedi dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži darunavir propilen glikolat koji se dobija brzim, jednostavnim i ekonomičnim postupkom.

[0014] U vezi sa gore pomenutim ciljevima prikazanog pronalaska, obezbeđena je oralna tableta sa trenutnim oslobađanjem darunavir propilen glikolata koja sadrži smešu laktoze i mikrokirstalne celuloze zajedno sušene raspršivanjem i dodatno povidon kao vezivno sredstvo.

[0015] Prema još jednom izvođenju prikazanog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem darunavir propilen glikolata za oralno davanje koji sadrži sledeće korake:

- mešanje darunavir propilen glikolata sa smešom laktoze i mikrokristalne celuloze zajedno sušene raspršivanjem uporedo sa dezintegrantom i glidantom;

- mešenje sa vodenim rastvorom vezivnog sredstva;

- sušenje granula;

- podmazivanje granula;

- kompresiju granula u tabletu;

- nanošenje opcione obloge filma na tablete.

[0016] Drugi ciljevi i prednosti prikazanog pronalaska će biti očigledni stručnjacima iz ove oblasti u odnosu na sledeći detaljni opis.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0017] Za svrhe prikazanog pronalaska, farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivni sastojak se smatra da je "stabilna" ukoliko se pomenuti sastojak raspada manje ili znatno sporije nego kada je sam i/ili u poznatim farmaceutskim kompozicijama. Kao što je već poznato glavni cilj prikazanog pronalaska je da se obezbedi kompozicija sa trenutnim oslobađanjem darunavir propilen glikolata koja je jednostavna za proizvodnju, biodostupna, jeftina, stabilna i poseduje dobre farmakokinetičke osobine.

[0018] Darunavir postoji u nekoliko pseudopolimorfnih oblika kao i u amorfnom obliku. Lek koji je na tržištu sadrži darunavir u njegovom monoetanolatnom obliku iz kojeg se pretvara u ili amorfni ili hidratni oblik posle izlaganja toploti i niskoj i visokoj vlažnosti, tim redom.

[0019] U prikazanom pronalasku darunavir propilen glikolat je izabran kao farmaceutski aktivni sastojak i iznenađujuće je nađeno da smeša laktoze i mikrokristalne celuloze zajedno sušena raspršivanjem obezbeđuje hemijsku i fizičku stabilnost gotovog doznog oblika. Dodatno, upotreba povidona kao vezivnog sredstva u količini od 1% do 5% masenih obezbeđuje kompaktne osobine kao i osobine rastvaranja tablete prema prikazanom pronalasku.

[0020] Poželjno, smeša se sastoji od 75% masenih laktoze i 25% mikrokristalne celuloze zajedno sušenih raspršivanjem. Podvrgavanjem ta dva ekscipijenta ovoj tehnici dobija se monopartikluarni sistem koji ima dva mehanizma komprimovanja, lomljenem i plastičnom deformacijom. Ovo vodi do poboljšanog komprimovanja i superiornih protočnih osobina granula u poređenju sa pojedinačnim mešanjem dva ekscipijenta.

[0021] Požejno, količina smeše laktoze i mikrokristlne celuloze zajedno sušene raspršivanjem u kompoziciji prema pronalasku može btii između 10% i 20% masenih ukupne mase kompozicije.

[0022] Poželjno, tablete sa trenutnim oslobađanjem darunavir propilen glikolata dodatno sadrže krospovidon. Ovo je superdezintegrant čije se dejstvo oslanja na kombinaciju bubrenja i apsorbovanja tečnosti u tabletu da bi došlo do brzog raspadanja. Čestice krospovidona su granularne i porozne u poređenju sa drugim superdezintegrantima i u kombinaciji sa njihovom malom veličinom obe obezbeđuju oblast sa velikom površinom. Oblast sa velikom površinom sa jedinstvenom hemijom dovodi do visoke međufazne aktivnosti koja pospešuje rastvaranje slabo rastvornih lekova na način koji nije moguć drugim tehnologijama dezintegracije.

[0023] Poželjno, količina krospovidona u kompoziciji prema prikazanom pronalasku je između 5% i 15% masenih ukupne mase kompozicije.

[0024] Pored toga, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu sadržati takođe jedan ili više dodatnih ekscipijenata za formulsanje kao što su razblaživači, dezintegratori, vezivna sredstva, lubrikatni i glidanti, uz uslov da su kompatibilni sa aktivnim sastojkom kompozicje, tako da ne utiču na kompoziciju u smislu povećanja stabilnosti leka i samostalnog života farmaceutskog proizvoda.

[0025] Razblaživači mogu biti, na primer, , dekstrati, dekstroza, fruktoza, manitol, sorbitol, skob, preželetinizirani skrob, saharoza, ksilitol, maltoza, maltodekstrin, maltitol.

[0026] Dezintegranti mogu biti izabrani između alginske kiseline, ugljen dioksida, kalcijum karboksimetilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze, natrijum kroskarameloze, guar gume, metilceluloze, polakrilin kalijuma, poloksamera, natrijum alginata.

[0027] Vezivna sredstva mogu biti, na primer, alginska kiselina, karbomer, etil celuloza, želatin, tečna glukoza, guar guma, hidroksietil celuloza, povidon, metilceluloza, polidekstroza, polietilen oksid.

[0028] Takođe, bar je lubirkant ugrađen u formulaciju koja sprečava prah da prione na probojce za tabletiranje u toku postupka komprimovanja. Lubrikanti mogu biti, na primer talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, gliceril behenat, hidrogenisano ricinusovo ulje, stearinska kiselina, natrijum lauril sulfat.

[0029] Glidanti su korišćeni da pospešuju protok praha smanjivanjem trenja i kohezije među česticama. Oni su korišćeni u kombinaciji sa lubrikantima jer oni nemaju sposobnost da smanje trenje o zid kalupa. Glidanti mogu biti, na primer, koloidni silicijum dioksid, kalcijum silikat, tribazni kalcijum fosfat.

[0030] Veoma važan parametar za farmaceutsku industriju je postizanje linearnosti između jačine i formulacije. Prikazani pronalazak obezbeđuje čvrste dozne oblike koji pokazuju linearnost između jačine formulacije leka i ukupne mase formulacije sa proporcionalnim porastom količine lekovite supstance i ekscipijenata u formulaciji.

[0031] Još jedno izvođenje prema pronalasku je upotreba jeftinog postupka za dobijanje čvrstih doznih oblika kao što su tablete koje sadrže darunavir propilen glikolat.

[0032] Prema tome, prema prikazanom pronalasku, upotreba vlažnog postupka za granulaciju čvrstih doznih oblika kao što su tablete koje sadrže darunavir propilen glikolat je korišćena jer je standardna oprema uključena i tablete dobijene ovim postupkom su takođe karakterisane zadovoljavajućom fizičkom otpornošću bez potrebe za specijalnim pakovanjem.

[0033] Tablete prema prikazanom pronalasku mogu takođe imati oblogu od filma nanetu na jezgro koja poboljšava izgled kao i olakšava gutanje doznog oblika.

PRIMERI

Primer 1 (nije tražena zaštita)

[0034] Mikrokristalna celuloza je korišćena u formulaciji prema primeru 1 kao razblaživač u cilju obezbeđivanja kompresibilnosti i poboljšanja protočnih osobina mešavine praha. I direktna kompresija i vlažna granulacija su primenjene kao postupci za proizvodnju i testirane su fizičke karakteristike formulacije .

Tabela 1: Kompozicija prema primeru 1

Postupak proizvodnje 1A (direktna kompresija):

[0035]

1. Mešanje API sa MCC, krospovidonom i koloidnim silicijum dioksidom.

2. Dodavanje magnezijum stearata i mešanje u toku 3 min.

3. Komprimovanje u tablete

4. Oblaganje tableta filmom

Postupak proizvodnje 1B (vlažna granulacija):

[0036]

1. Mešanje API sa MCC, krospovidonom i koloidnim silicijum dioksidom.

2. Mešenje sa vodom i zatim sušenje na 40°C.

3. Dodavanje magnezijum stearata i mešanje u toku 3 min.

4. Komprimovanje u tablete

5. Oblaganje tableta filmom

Tabela 2:Fizičke karakteristike tableta iz primera 1

Primer 2 (nije tražena zaštita)

[0037] Za tabletu iz primera 2, mikrokristalna celuloza je zamenjena sa laktozom sušenom raspršivanjem u cilju da se smanji tvrdoća i vreme dezintegracije. Kao gore, korišćeni su postupci i suvog mešanja (2A) i vlažne granulacije (2B) i testirane su fizičke osobine tableta.

Tabela 3: Kompozicija prema primeru 2

Tabela 4:Fizičke karakteristike tableta prema primeru 2

Primer 3 (nije tražena zaštita)

[0038] Fizička smeša mikrokristalne celuloze i laktoze u odnosu 1 prema 3 je ispitivana za tablete primera 3 u cilju kombinovanja korisnih osobina dva ekscipijenta kako je prikazano u prethodnim primerima. Ponovo su kao gore primenjeni postupci i suvog mešanja (3A) i vlažne granulacije (3B) i testirane su fizičke osobine tableta.

Tabela 5: Kompozicija prema primeru 3

Tabela 6:Fizičke karakteristike tableta primera 3

Primer 4 (nije tražena zaštita)

[0039] Smeša mikrokristalne celuloze i laktoze zajedno sušena raspršivanjem koja se porodaje pod trgovačkim nazivom Microcelac® 100 je naknadno testriana kao razblaživač. Kao u ranijim primerima testirana su dva postupka dobijanja i merene su fizičke osobine tableta.

Tabela 7: Kompozicija prema primeru 4

Tabela 8: Fizičke karakteristike tableta iz primera 4

Primer 5

[0040] Kao što je očigledno iz gornjih primera postupak vlažne granulacije obezbeđuje najpoželjnije fizičke osobine dobijenih tableta. Međutim, u cilju daljeg porasta tvrdoće i poboljšanja osobina komprimovanja, korišćena je smeša povidona kao vezujućeg sredstva u količinama od 1%, 2%, 5% & 7%. Takođe, količina krospovidona je smanjena na 8% i 6% jer je dezintegracija bila vrlo brza.

Tabela 9: Kompozicije prema primeru 5

Postupak proizvodnje

[0041]

1. Mešanje API sa Microcelac® 100, Krospovidonom, i koloidnim silicijum dioksidom. 2. Rastvaranje povidona u vodi

3. Mešenje sa rastvorom povidona i zatim sušenje na 40°C.

4. Dodavanje magnezijum stearata i mešanje u toku 3 min.

5. Komprimovanje i oblaganje tableta filmom

[0042] Takođe, testiran je profil rastvaranja tableta primera 5 u aparatu sa, sa 900ml pufera sa pH 3 i 2% Tween® 20 na brzini od 75 oum. Rezultati su prikazani dole u Tabeli 11.

Tabela 11: Profil rastvaranja tableta iz primera 5

[0043] Može se zaključiti da upotreba povidona u količinama do 5% obezbeđuje prihvatljive fizičke osobine. Tablete iz probe 7 pokazuju najpogodniji profil rastvaranja od tri kompozicije prema prikazanom primeru. Prema tome, oni su čuvane pod normalnim, srednjim i ubrzanim uslovima i ispitivane su na nečistoće u odgovarajučim vremenskim tačkama u cilju testiranja njihove stabilnosti.

Tabela 12: Rezultati stabilnosti tableta iz probe 7

[0044] Gore prikazani rezultati potvrđuju da su tablete iz probe 7 stabilne posle 6 meseci skladištenja pod normalnim, srednjim i ubraznim uslovima.

[0045] Dok je prikazani pronalazak opisan u odnosu na određena izvođenja, biće očigledno stručnjacima iz ovde oblasti da različite promene i modifikacije mogu biti učinjene u pronalasku bez odstupanja od njegove suštine i obima, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

1

Claims (9)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tableta darunavir propilen glikolata sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži efikasnu količinu smeše laktoze i mikrokristalne celuloze zajedno sušene raspršivanjem i povidona u količini od 1% do 5% masenih ukupne mase kompozicije.

2. Tableta sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 1, pri čemu se smeša zajedno sušena raspršivanjem sastoji od 75% masenih laktoze i 25% masenih mikrokristalne celuloze.

3. Tableta sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 1, pri čemu je smeša zajedno sušena raspršivanjem količina od 10% do 20% masenih u odnosu na ukupnu masu kompozicije .

4. Tableta sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 1, što sadrži još dezintegrante u količini od oko 5% do 15% masenih u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

5. Tableta sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevima 3 i 4, što sadrži još i glidant i lubrikant.

6. Tableta sa trenutnim oslobađanjem prema zahtevu 5, gde je dezintegrant krospovidon, glidant je koloidni silicijum dioksid i lubrikant je magnezijum stearat.

7. Postupak za dobijanje tablete sa trenutnim oslobađanjem darunavir propilen glikolata kao aktivnom supstancom i efikasnom količinom smeše laktoze i mikrokristalne celuloze zajedno sušene raspršivanjem i povidona u količini od 1% do 5% masenih u odnosu na ukupnu masu kompozicije, gde pomenuti postupak obuhvata korake:

-mešanja darunavir propilen glikolata sa smešom laktoze i mikrokristalne celuloze zajedno sušene raspršivanjem, glidanta i dezintegranta;

-rastvaranja povidona u vodi;

-mešenja sa rastvorom povidona smeše iz prvog stupnja i zatim sušenje na 40°C; -dodavanja lubrikanta i mešanje u toku 3 min;

-kompresije granula u tablete i opciono nanošenja film-obloge.

8. Postupak prema zahtevu 7, gde se smeša zajedno sušena raspršivanjem sastoji iz 75% masenih laktoze i 25% masenih mikrokristalne celuloze.

9. Postupak prema zahtevu 7, gde je smeša zajedno sušena raspršivanjem količina od 10% do 20% masenih u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5