RS61999B1 - Jedinjenja - Google Patents

Jedinjenja

Info

Publication number
RS61999B1
RS61999B1 RS20210722A RSP20210722A RS61999B1 RS 61999 B1 RS61999 B1 RS 61999B1 RS 20210722 A RS20210722 A RS 20210722A RS P20210722 A RSP20210722 A RS P20210722A RS 61999 B1 RS61999 B1 RS 61999B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
methyl
treatment
phenyl
compound
Prior art date
Application number
RS20210722A
Other languages
English (en)
Inventor
David Bates
Jonathan Morris
Hamish Toop
Jennifer Batson
Andrew David Morley
Original Assignee
Exonate Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exonate Ltd filed Critical Exonate Ltd
Publication of RS61999B1 publication Critical patent/RS61999B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na anti-angiogene tretmane i jedinjenja za upotrebu u anti-angiogenim tretmanima, posebno stanja koja se karakterišu neovaskularizacijom, kao što su, na primer, starosna makularna degeneracija i rak.
[0002] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na lečenje poremećaja hiperpermeabilnosti i jedinjenja za upotrebu u lečenju poremećaja hiperpermeabilnosti.
[0003] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na lečenje neuropatskih i neurodegenerativnih poremećaja i jedinjenja za upotrebu u lečenju neuropatskih i neurodegenerativnih poremećaja, kao što je, na primer, Alchajmerova bolest.
[0004] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na tretmane bola i jedinjenja za upotrebu u lečenju bolova.
[0005] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke lečenja ili prevencije fibroze, na primer idiopatske plućne fibroze, i jedinjenja za upotrebu u takvim postupcima.
Stanje tehnike
[0006] Starosna makularna degeneracija (AMD), bolest koja uzrokuje gubitak vida i zahvata centralno područje makule, vodeći je uzrok slepila kod ljudi starijih od 50 godina (Bressler, 2004). Eksudativni AMD je najteži oblik AMD (Ferris i dr., 1984) koji prvenstveno potiče iz horoidalne cirkulacije ispod makule i karakteriše se horoidalnom neovaskularizacijom (CNV). Smatra se da CNV, abnormalni rast novih sudova iz horoida u retinalni pigmentisani epitel (RPE) (Patz i dr., 1977), dovodi do gubitka vida usled curenja krvi i serozne tečnosti ispod RPE što na kraju dovodi do gubitka fotoreceptora, odvajanja mrežnjače i gustog ožiljka na makuli (Fine i dr., 2000; Campochiaro i dr., 2006). Faktor vaskularnog endotelnog rasta (VEGF), ključni faktor u angiogenezi i vaskularnom curenju (Dvorak i dr., 1995), regulisan je tokom progresije CNV (D'Amore, 1994; Spilsbury i dr., 2000; Anderson i dr., 2002; Das i dr., 2003) i postala je vodeća terapijska meta za lečenje eksudativne AMD.
[0007] VEGF je složeni gen koji se alternativno spaja da bi se formirala porodica višestrukih izoformi (Leung i dr., 1989; Jingjing i dr., 1999), svaka izoforma se razlikuje po biološkim svojstvima, aktivnosti i funkciji (Houck i dr., 1991). Većina ćelija obično ekspimira izoforme VEGF121, VEGF165, i VEGF189, gde su VEGF145i VEGF206relativno retke. Većina izooblika VEGF sadrži eksone 1-5 (izuzetak je VEGF111 (Mineur i dr., 2007)), ali različite delove eksona 6 i 7 koji kodiraju domene vezivanja heparin sulfata (HS).
[0008] 2002. godine je demonstrirano diferencijalno spajanje osmog egzona sa proksimalnog mesta spajanja (PSS) na distalno mesto spajanja (DSS) 66 baza nizvodno (Bates i dr., 2002; Woolard i dr., 2004). Alternativno spajanje u ovom regionu stvorilo je drugu porodicu izoformi (VEGFxxxb), zapaženu po svojim anti-angiogenim svojstvima (Perrin i dr., 2005). WO 03/012105 opisuje alternativno spojene izoforme i njihov terapeutski značaj.
[0009] Tokom patološke angiogeneze pro-angiogene izoforme selektivno se regulišu (Bates i dr., 2002; Varey i dr., 2008; Pritchard-Jones i dr., 2007), što sugeriše da VEGFxxxi VEGFxxxb mogu imati odvojene regulatorne puteve. Ovi anti-angiogeni izoformi, kao što su VEGF165b i VEGF121b, pokazali su se snažno anti-angiogenim na životinjskim modelima mrežnjače i horoidne neovaskularizacije, nakon intraokularne injekcije (Hua i dr 2008), i rezultiraju endotelnom i retinalnom epitelnom ćelijom citoprotekcija (Magnussen i dr 2010).
[0010] Prva terapija koja je FDA odobrila za lečenje neovaskularne AMD u decembru 2004. bio je VEGF165, VEGF189i VEGF206specifični aptamer, pegaptamib natrijum (Macugen). Tokom kliničkih ispitivanja pegaptamib je zavisno od doze smanjio rizik od ozbiljnog gubitka oštrine vida i usporio napredovanje neovaskularne AMD, ali nije rezultirao značajnim poboljšanjem vida.2006. Ranibizumab (Lucentis), novi humanizovani fragment antitela na VEGF, odobren je od strane FDA za lečenje neovaskularne AMD. Njegovo odobrenje zasnovano je na rezultatima tri klinička ispitivanja gde je približno 95% pacijenata koji su se mesečno lečili Lucentisom (0,5 mg) održavalo oštrinu vida (definisano kao gubitak < 15 slova) i ≤ 40% poboljšan vid (definisano kao dobitak od ≥15 slova) tokom jedne godine u poređenju sa 11% u grupi koja je tretirana sa lažnom kontrolom (Rosenfeld i dr., 2006; Brown i dr., 2006; Brown i dr., 2009). Trenutni režimi lečenja zahtevaju davanje Lucentisa intraokularnom injekcijom onoliko često koliko mesečno (Brovn i dr., 2009; Schmidt-Erfuth i dr., 2011). Takve intraokularne injekcije rezultiraju povećanim očnim pritiskom (Good i dr., 2010) i rizikom, doduše manjim, od endoftalmitisa i drugih ozbiljnih neželjenih efekata (Jager i dr., 2004). Dalje, pokazano je da bevicizumab (Avastin), antitelo protiv VEGF iz kojeg je izvedeno Lucentis, vezuje VEGF165bjednakom snagom za VEGF165, ciljajući tako pro i anti-angiogene VEGF izoforme (Varei i dr 2008). Kako su i anti-angiogeni i angiogeni izoformi VEGF izvedeni iz istog gena, kontrola porodice izoformi rezultat je kontrole alternativnog spajanja. Nedavno smo identifikovali neke puteve koji kontrolišu spajanje VEGF na proksimalnom mestu spajanja, implicirajući protein RNK koji veže SRSF1 (Nowak i dr., 2008; Amin i dr., 2011) i njegova kinaza SRPK1 (Sanford i dr., 2005) kao ključni zahtevi za odluku ćelija da koriste proksimalno mesto spajanja i tako generišu pro-angiogene izoforme VEGF (Nowak i dr., 2008; Nowak i dr., 2010). Nokdaun SRPK1 snažno je smanjio angiogenezu posredovanu VEGF in vivo u tumorima i inhibiciju SRPK1 i 2 smanjio angiogenezu in vivo (Amin i dr., 2011).
[0011] WO 2008/110777, WO 2009/106855, WO 2010/058227, i WO 2011/148200 opisuju terapeutsku i drugu fiziološku upotrebu sredstava koja usmeravaju ekspresiju u korist izoformi VEGFxxxb. SRPK inhibitori u principu mogu da čine takva sredstva.
[0012] WO 2005/063293 opisuje klasu SRPK inhibitora, uključujući SRPIN340 i njihove derivate i njihove analoge.
[0013] WO 2014/060763 opisuje SRPK inhibitore koji ciljaju SRPK1 posebno za upotrebu kao anti-angiogena sredstva, neuroprotektivna sredstva, sredstva za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja hiperpermeabilnosti, kao sredstva za lečenje bola i kao sredstva za smanjenje rizika ili lečenja, preeklampsija.
[0014] Razvoj sredstava za usmeravanje ekspresije izoformi VEGFxxxb predstavlja novo doba ne samo u lečenju, na primer, neovaskularne AMD, već i svih drugih bolesti u koje je umešan VEGFxxxb.
[0015] Predmetni pronalazak se delimično zasniva na novim inhibitorima malih molekula koji ciljaju SRPK1 posebno za upotrebu kao anti-angiogena sredstva, neuroprotektivna sredstva, sredstva za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja hiperpermeabilnosti, kao sredstva za lečenje bola i kao sredstva za lečenje ili prevenciju fibroze.
[0016] Predmetni pronalazak se takođe bazira barem delimično na iznenađujućem otkriću da bi se ova jedinjenja sa niskom molekularnom masom mogla lokalno koristiti za inhibiciju progresije CNV.
SUŠTINA PRONALASKA
[0017] U prvom aspektu pronalazak daje jedinjenje Formule (I):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat; gde:
R1je CF3, metil, CHF2, Cl, ili ciklopropil; i bilo
R<2>je metil, 5- ili 6-člani aromatični heterocikl, fenil ili kondenzovani aromatični heterocikl, od kojih svaki opciono može imati jedan ili više supstituenata; i
R<3>je 5-člani aromatični heterocikl koji može opciono imati jedan ili više supstituenata; ili
R<2>je metil, 6-člani aromatični heterocikl, fenil ili kondenzovani aromatični heterocikl, od kojih svaki opciono može imati jedan ili više supstituenata; i
R<3>je kondenzovani aromatični heterocikl, koji opciono može imati jedan ili više supstituenata; za upotrebu u lečenju ili prevenciji očne neovaskularizacije.
[0018] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (la):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat; gde:
R1je CF3, metil, CHF2, Cl, ili ciklopropil;
R<2>je metil, 5- ili 6-člani aromatični heterocikl, fenil ili kondenzovani aromatični heterocikl, od kojih svaki opciono može imati jedan ili više supstituenata;
R4je vodonik ili C1-6alkil grupa koja može opciono imati jedan ili više supstituenata; W je CH, O, N ili S;
X je C ili N;
Y je CH, O, N ili S; i
Z je CH, N ili S;
za upotrebu u lečenju ili prevenciji očne neovaskularizacije.
[0019] Radi izbegavanja sumnje,
"Heterocikl" se odnosi na 5-člani aromatični heterocikl, sa bilo kojim uzorkom supstitucije za položaje W, X, Y i Z u granicama definisanim iznad, sve dok 5-člani heterocikl ostaje aromatičan i neutralnog naelektrisanja, a svaki atom ima punu valenciju , sa vodonikom koji upotpunjuje valenciju za bilo koji atom ugljenika čiji supstituenti nisu drugačije navedeni. Razumeće se da se ova definicija odnosi samo na neutralna jedinjenja Formule (la) i da odgovarajuće soli mogu stvoriti pozitivne naelektrisanja na ovom 5-članom aromatičnom heterociklu.
[0020] Prvi aspekt pronalaska takođe omogućava odgovarajuće postupke lečenja ili prevencije očne neovaskularizacije davanjem jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia) ispitaniku kome je takav tretman potreban, i odgovarajuću upotrebu jedinjenja Formule (I) ili Formula (Ia) u pripremi leka za lečenje ili prevenciju očne neovaskularizacije, na primer kao topikalni tretman.
[0021] Ova jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati su nova i kao jedinjenja sama po sebi (kao i njihova upotreba u ovde opisanim tretmanima) predstavljaju dalji aspekt predmetnog pronalaska.
[0022] Prema tome, u drugom aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
[0023] Iznenađujuće je i ne očekuje se iz stanja tehnike da jedinjenja korišćena u predmetnom pronalasku omogućavaju efikasno lečenje ili prevenciju očne neovaskularizacije ili topikalni tretman ili prevenciju očne neovaskularizacije.
[0024] Farmaceutski sastavi koje sadrže nova jedinjenja i upotrebu novih jedinjenja i farmaceutskih smeša koje ih sadrže u antiangiogenim tretmanima (uključujući lečenje i prevenciju poremećaja i bolesti koje karakteriše abnormalna ili prekomerna angiogeneza), lečenju karcinoma, lečenju poremećaja hiperpermeabilnosti lečenje neuropatskih i neurodegenerativnih poremećaja, lečenje ne inflamatornog bola i postupci lečenja ili sprečavanja fibroze čine dalji aspekti predmetnog pronalaska.
[0025] Prema tome, predmetni pronalazak takođe omogućava (i) postupke lečenja ili prevencije poremećaja i bolesti koje karakterišu abnormalna ili prekomerna angiogeneza kako su ovde definisane; (ii) postupke lečenja ili sprečavanja poremećaja hiperpermeabilnosti kako su ovde definisane; (iii) postupke lečenja ili prevencije neuropatskih i neurodegenerativnih poremećaja kako su ovde definisani; (iv) postupke lečenja ili sprečavanja ne inflamatornog bola; i (v) postupke lečenja ili prevencije fibroze, koje uključuju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia) pacijentu kome je to potrebno.
[0026] Specifična jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia) i poželjne ili primere podklase jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia) o kojima se govori u daljem tekstu mogu se posebno pomenuti za upotrebu u predmetnom pronalasku.
[0027] Primeri jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia) koji se mogu pomenuti uključuju ona u kojima je R1CF3ili Cl.
[0028] Posebno pomenuta jedinjenja su ona u kojima je R25- ili 6-člani aromatični heterocikl, na primer 5- ili 6-člana heteroarilna grupa koja sadrži kiseonik ili 5- ili 6-člana heteroarilna grupa koja sadrži azot, na primer furanil grupa, pirolil grupa, oksazolil grupa, izoksazolil grupa, triazolil grupa, oksadiazolil grupa, pirazolil grupa, tiazolil grupa, imidazolil grupa ili piridinil grupa, od kojih svaka može opciono imati jednog ili više supstituenata. U nekim primerima, R2je furan-2-il grupa ili piridin-2-il grupa, od kojih svaka može opciono imati jedan ili više supstituenata, na primer furan-2-il grupa sa tetrahidropiranil supstituentom ili piridinil supstituentom. U nekim primerima, R2može biti furan-2-il grupa sa 2-piridil supstituentom.
[0029] U nekim primerima, R2je kondenzovani aromatični heterocikl, koji opciono može imati jedan ili više supstituenata. Na primer, R2može biti indolil grupa, izoindolil grupa, benzoksazolil grupa, benzimidazolil grupa, kumarinil grupa, hinolil grupa ili izokinolil grupa.
[0030] U nekim primerima, R2je izabran iz grupe koju čine:
od kojih svaki može opciono imati jedan ili više supstituenata.
[0031] Posebno pomenuta jedinjenja Formule (I) su ona u kojima je R3Formule (I) 5-člani aromatični heterocikl, na primer 5-člana heteroarilna grupa koja sadrži kiseonik ili 5-člana heteroarilna grupa koja sadrži azot koji mogu sadržati jedan ili više dodatnih heteroatoma. Na primer, R3Formule (I) može biti furanil grupa, pirolil grupa, oksazolil grupa, izoksazolil grupa, triazolil grupa, oksadiazolil grupa, pirazolil grupa, tiazolil grupa ili imidazolil grupa, svaka od koji opciono mogu imati jedan ili više supstituenata.
[0032] Posebno pomenuta jedinjenja Formule (I) su ona koja su predstavljena Formulom (Ia). Konkretno, jedinjenja Formule (Ia) uključuju ona u kojima je Z = CH ili N. Druga posebno pomenuta jedinjenja Formule (Ia) su ona u kojima je X = C. Druga posebno pomenuta jedinjenja Formule (Ia) su ona u kojima je X = N. Podrazumeva se da kada je bilo koji od W, X, Y ili Z C ili CH, da će bar jedan od preostalih položaja sadržavati O, N ili S kako bi se održala heteroatomska priroda ciklusa. Na primer, posebno pomenuta jedinjenja su ona Formule (Ia) u kojoj su W, X, Y i Z izabrani tako da je 5-člani aromatični heterocikl izabran iz grupe koju čine:
[0033] Od ovih jedinjenja, R4može biti vodonik ili metil grupa, koja opciono može imati supstituent. Na primer, R4može biti metil grupa supstituisana fenil grupom ili 5- ili 6-člani aromatični heterocikl kako je ovde opisano.
[0034] Posebno pomenuta jedinjenja su ona Formule (Ia) u kojima je R1CF3ili Cl; R2je 5- ili 6-člani aromatični heterocikl; R4je vodonik ili metil i Z = CH ili N.
[0035] Posebno navedena jedinjenja Formule (I) su ona u kojima:
R1je CF3,vodonik, metil, CHF2, Cl, ili ciklopropil;
R<2>je metil, 6-člani aromatični heterocikl, fenil ili kondenzovani aromatični heterocikl, od kojih svaki opciono može imati jedan ili više supstituenata; i
R<3>je kondenzovani aromatični heterocikl, koji opciono može imati jedan ili više supstituenata.
[0036] Od ovih, posebno pomenuta jedinjenja Formule (I) su ona u kojima je R26-člani aromatični heterocikl koji sadrži azot, na primer 2-, 3- ili 4-piridilna grupa, a R3je indolina grupa, izoindolina grupa, benzoksazolil grupa, benzimidazolil grupa, kumarinil grupa, hinolil grupa ili izohinolil grupa.
[0037] Posebno pomenuta jedinjenja Formule (I) su ona u kojima je R22-piridil grupa, a R3je indolil grupa, izoindolil grupa, benzoksazolil grupa, benzimidazolil grupa, kumarinil grupa, hinolil grupa ili izohinolil grupa.
[0038] U jednom primeru, jedinjenje Formule (I) nije N-(2-(4-((1H-indol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid.
[0039] Posebna jedinjenja koja se mogu pomenuti uključuju:
N-(2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5 -(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5 -metilfuran-2-karboksamid;
5-metil-N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
5-metil-N-(2-(4-((furan-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furan-2-karboksamid; N-(2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furan-2-karboksamid N-(2-(4-((1H-imidazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furan-2-karboksamid N-(2-(4-((1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(oksazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-
1
karboksamid;
N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(oksazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-l-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furan-2-karboksamid 5-(piridin-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
5-(piridin-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
5-(piridin-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(5-hloro-2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid; N-(5-hloro-2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid; N-(2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-pikolinamid;
N-(5-hloro-2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazm-1-il)fenil)pikolinamid;
N-(2-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-pikolinamid;
N-(2-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-pikolinamid;
N-(2-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-pikolinamid;
N-(2-(4-((1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)pikolinamid;
N-(2-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pikolinamid; N-(2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-izonikotinamid;
N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-pikolinamid;
N-(2-(4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid;
N-(2-(4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pikolinamid;
N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-pikolinamid;
N-(2-(4-(1H-imidazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-pikolinamid;
N-(2-(4-((1H-imidazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan2-karboksamid;
N-(2-(4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-metilfuran-2-karboksamid; 5-metil-N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((5-metilfuran-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid; N-(2-(4-((1H-indol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pikolinamid;
N-(2-(4-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)furan-2-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)oksazol-2-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)izoksazol-5-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)benzofuran-2-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oksazol-2-karboksamid;
N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-l-il)-5-(trifluorometil)fenil)oksazol-4-karboksamid; N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pikolinamid;
N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pikolinamid;
N-(2-(4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-((1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(izoksazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pikolinamid;
N-(2-(4-(izoksazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid; N-(2-(4-(izoksazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(izoksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(izoksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid; N-(2-(4-(izoksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-pikolinamid;
N-(2-(4-(izoksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(izoksazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid;
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(2-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid;
N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)benzamid;
N-(2-(4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pikolinamid;
N-(2-(4-(1H-imidazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)pikolinamid;
N-(2-(4-((1H-indol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid; i
N-(2-(4-((1H-indol-3-il)metil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)furan-2-karboksamid.
Detaljni opis pronalaska
[0040] Jedinjenja predmetnog pronalaska su inhibitori specifični za SRPK1 i stoga se mogu koristiti u postupcima lečenja ili sprečavanja bilo koje bolesti ili stanja u kojima je SRPK1 umešan. Sada će biti opisani takvi uslovi i tretmani.
Anti-angiogeni tretman
[0041] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se koristiti u anti-angiogenim tretmanima. Anti-angiogeni tretman poželjno uključuje lečenje ili prevenciju bilo koje bolesti ili poremećaja povezanog sa abnormalnom angiogenezom ili abnormalnom prekomernom proizvodnjom pro-angiogenih VEGF izoformi (VEGFxxx). Takve bolesti i poremećaji uključuju, na primer, vaskularne bolesti (npr., vazokonstrikciju i poremećaje koje karakteriše vazokonstrikcija i kardiovaskularne bolesti), maligne i benigne neoplazije (npr. karcinomi zavisni od angiogeneze, na primer tumorski karcinomi), metastaze tumora, inflamatorni poremećaji, dijabetes, dijabetična retinopatija i druge komplikacije dijabetesa (npr. dijabetička neovaskularizacija), trahom, retrolentalna hiperplazija, neovaskularni glaukom,
1
starosna makularna degeneracija, hemangiom, imunološko odbacivanje ugrađenog tkiva rožnjače, angiogeneza rožnjače povezana sa povredom ili infekcijom oka, Osler-Webberov sindrom, angiogeneza miokarda, granulacija rana, teleangiektazija, hemofilični zglobovi, angiofibroma, teleangiektazija psorijaza skleroderma, piogeni granulom, rubeoza, gojaznost, artritis (npr. reumatski artritis), hematopoeza, vaskulogeneza, gingivitis, ateroskleroza, endometrioza, neointimalna hiperplazija, psorijaza, hirzutizam i proliferativna retinopatija. Anti-angiogeni tretman prema predmetnom pronalasku može takođe da uključuje ne terapijske tretmane koji se izvode na zdravim ispitanicima, na primer za inhibiciju vaskularnog razvoja u kozmetičke svrhe. Za dalje detalje o bolestima i poremećajima povezanim sa abnormalnom angiogenezom i o anti-angiogenim tretmanima, videti WO 2008/110777.
[0042] Konkretno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji očne neovaskularizacije, što može uključivati neovaskularizaciju mrežnjače ili horoidalnu neovaskularizaciju ili makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem. Pored toga, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji malignih neoplazija ili karcinoma, na primer karcinoma prostate, melanoma, kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke.
Mikrovaskularni poremećaji hiperpermeabilnosti, poremećaji preživljavanja epitelnih ćelija i poremećaji fenestracija epitelne filtracione membrane
[0043] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao SRPK1 inhibitori, mogu se takođe koristiti kao terapeutska sredstva u lečenju drugih poremećaja u kojima je umešana alternativno spojena izoforma VEGFxxxb. Na primer, u WO 2010/058227 je pokazano da je VEGFxxxb aktivan protiv niza poremećaja mikrovaskularne hiperpermeabilnosti, poremećaja preživljavanja epitelnih ćelija i poremećaja fenestracije epitelne filtracione membrane.
[0044] Mikrovaskularna hiperpermeabilnost, poremećaji regulacije pro-angiogenih svojstava propustljivosti VEGFxxxizoformi, poremećaji preživljavanja i propusnosti epitelnih ćelija i/ili poremećaji u prirodi (na primer gustina broja i/ili veličina) fenestracija epitelne filtracije membrane su u osnovi brojnih ozbiljnih medicinskih stanja.
[0045] Primeri takvih stanja uključuju, na primer, proteinuriju, uremiju, mikroalbuminuriju, hipoalbuminemiju, hiperfiltraciju bubrega, nefrotski sindrom, bubrežnu insuficijenciju, plućnu hipertenziju, hiperpropusnost kapilara, mikroaneurizme, edeme i vaskularne komplikacije dijabetesa.
[0046] Primeri takvih vaskularnih komplikacija dijabetesa uključuju, na primer, dijabetičku retinopatiju, i proliferativnu i neproliferativnu, i dijabetičku nefropatiju. Vaskularne komplikacije dijabetesa mogu biti povezane sa dijabetesom tipa I ili tipa II.
[0047] Mikrovaskularni poremećaj hiperpermeabilnosti može naročito biti bubrežni poremećaj, na primer poremećaj permeabilnosti GFB, na primer poremećaj permeabilnosti podocita.
[0048] Primeri poremećaja kod kojih bi tretman za podršku preživljavanju epitelnih ćelija bio efikasan su sledeći:
akutna plućna fibrotična bolest, respiratorni distres sindrom odraslih, respiratorni distres sindrom odraslih, napredni rak, alergijska respiratorna bolest, alveolarna povreda, angiogeneza, artritis, ascites, astma, astma ili edem nakon opekotina, ateroskleroza, autoimune bolesti, resorpcija kostiju, bulozni poremećaj povezan sa subepidermalnim stvaranjem blistera, uključujući bulozni pemfigoid, kardiovaskularno stanje, određene bolesti bubrega povezane sa proliferacijom glomerularnih ili mesangijalnih ćelija, hronična i alergijska upala, hronična plućna bolest, hronična okluzivna plućna bolest, ciroza, angiogeneza rožnjače, vaskularna koronarna i cerebralna kolateralna vaskularizacija, koronarna restenoza, oštećenja usled bolesti srca , dermatitis herpetiformis, dijabetes, dijabetička nefropatija, dijabetična retinopatija, endotoksični šok, multiformni eritem, fibroza, glomerularni nefritis, glomerulonefritis, odbacivanje transplantata, gram negativna sepsa, hemangiom, hepatična ciroza, hepatična insuficijencija, Herpes Zoster, reakcija efuzije i ishemije bubrega, jetre, srca i kože), oštećeno zarastanje rana u infekciji, infekcija Herpes simplekom, infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV), upala, rak, inflamatorna bolest creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), inflamatorna stanja, restenoza u stentu, stenoza u stentu, ishemija, ishemijska okluzija mrežnjače, ishemijska retinopatija, Kaposijev sarkom, keloid, oboljenja jetre tokom akutne upale, odbacivanje plućnog alografta (obliterativni bronhitis), limfoidni malignitet, makularna degenerativna retinopatija nedonoščadi, mijelodisplastični sindromi, angiogeneza miokarda, neovaskularni glaukom, dijabetes melitus koji nije zavisan od insulina, obliterativne bolesti ili retralne bolesti povezane sa retralnim oboljenjima, bronhoiolitisom, očnim oboljenjima, bronhiolitisom,
1
olitnim transplantatom širenje brodova, Osier-Veber-Renduova bolest, osteoartritis, sindrom hiperstimulacije jajnika, Pačetova bolest, pankreatitis, pemfigoid, policistična bolest bubrega, polipi, postmenopauzalna osteoperoza, preeklampsija, psorijaza, plućni edem, plućna fibroza, plućna sarkoidoza, restenoza, restenoza, retinopatija, uključujući dijabetičku retinopatiju, retinopatiju nedonoščadi i starosnu degeneraciju makule; reumatoidni artritis, reumatoidni artritis, rubeoza, sarkoidoza, sepsa, moždani udar, sinovitis, sistemski eritematozni lupus, tiroiditis, sindromi trombične mikoangiopatije, odbacivanje transplantata, trauma, angiogeneza povezana sa tumorom, restenoza vaskularnih transplantata, vaskularna rezplanta, von Hoppel Lindau bolest, zarastanje rane.
[0049] Predmetni pronalazak se može koristiti u lečenju makularne distrofije. Ovo obuhvata: Stargardtova bolest/fundus flavimaculatus; Makularna distrofija nalik Stargardtu; Makularna distrofija nalik Stargardtu; Autosomno dominantna makularna distrofija "bikovskog oka" Najbolja makularna distrofija; Viteliformna distrofija odraslih; Distrofija uzorka; Distrofija mrežnjače; Makularna distrofija Severne Karoline; Autosomno dominantna makularna distrofija nalik MCDR1; Makularna distrofija nalik Severnoj Karolini povezana sa gluvoćom; Progresivna bifokalna horioretinalna atrofija; Distrofija fundusa Sorsbija; Distrofija horoidne žlezde centralne areole; Dominantna cistoidna makularna distrofija; Juvenile retinoschisis; Okultna makularna distrofija; Neporodicna okultna makularna distrofija.
[0050] Poremećaj može naročito biti poremećaj retinalnog epitela, kao što je geografska atrofija ili starosna degeneracija makule.
[0051] Za dalje detalje o mikrovaskularnim poremećajima hiperpermeabilnosti, poremećajima preživljavanja epitelnih ćelija i poremećajima fenestracija membrana epitelne filtracije i njihovom lečenju, videti WO 2010/058227.
Neuropatski i neurodegenerativni poremećaji
[0052] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao SRPK1 inhibitori, mogu se takođe koristiti kao terapeutska sredstva u lečenju drugih poremećaja u kojima je umešana alternativno spojena izoforma VEGFxxxb. Na primer, u WO 2009/106855 je pokazano da VEGFxxxb ima neuroprotektivne i neuroregenerativne efekte.
[0053] Neuropatski poremećaji koji se leče ili sprečavaju prema predmetnom pronalasku
1
uključuju neuropatski bol i dijabetičke i druge neuropatije.
[0054] Neurodegenerativni poremećaji koji se leče ili sprečavaju prema predmetnom pronalasku uključuju neurodegeneraciju kognitivnog i nekognitivnog tipa, neuromuskularnu degeneraciju, motorno-senzornu neurodegeneraciju, očnu neurodegeneraciju.
[0055] Predviđa se da aktivnosti proteina iz porodice VEGFxxxb aktivno sprečavaju i aktivno preusmeravaju iznad opisana stanja i poremećaje.
[0056] Dalje, pošto je blaga kognitivna disfunkcija često povezana sa normalnim stanjem kod određenih klasa zdravih ljudi, na primer starijih, osoba pod stresom, umornih ili iscrpljenih osoba, ovaj pronalazak je primenljiv i na neterapijske tretmane zdravih ljudi radi prilagođavanja ili normalizuju njihovu kognitivnu funkciju i ponašanje, uključujući razmišljanje, pamćenje, učenje, koncentraciju i rasuđivanje.
[0057] Još dalje, s obzirom da neuroregeneracija može pomoći u normalizaciji moždanih neuronskih mreža kod ispitanika koji imaju psihijatrijske abnormalnosti ili poremećaje u ponašanju, bez obzira da li se mogu dijagnostikovati kao jedno ili više prepoznatih psihijatrijskih stanja, ovaj pronalazak je takođe primenljiv na terapijski tretman osoba koje imaju psihijatrijske poremećaje i na neterapijski tretman fizički zdravih ljudi radi prilagođavanja njihove kognicije i ponašanja normalnom stanju.
[0058] Na primer, predmetni pronalazak obezbeđuje lečenje ili prevenciju: bol (na primer, neuropatski bol), demencija, starosno kognitivno oštećenje, Alchajmerova bolest, senilna demencija Alchajmerovog tipa (SDAT), Levijeva demencija tela, vaskularna demencija, Parkinsonova bolest, postencefalitični parkinsonizam, depresija, šizofrenija, mišićna distrofija facioskapulohumeralna mišićna distrofija (FSH), Dišenova mišićna distrofija, Bekerova mišićna distrofija i Burkeova mišićna distrofija, Fuksova distrofija, miotonična distrofija, distrofija rožnjače, sindrom refleksne simpatičke distrofije (RSDSA), neurovaskularna distrofija, miastenija gravis, Lambert Eatonova bolest, Huntingtonova bolest, bolesti motornih neurona uključujući amiotrofičnu ALS, sklerozu, lateralnu ALS, sklerozu multipla skleroza, posturalna hipotenzija, traumatična neuropatija ili neurodegeneracija npr. nakon moždanog udara ili nesreće (na primer, traumatična povreda glave ili povreda kičmene moždine), Batenova bolest, Cockaineova sindrom, Daunov
1
sindrom, kortikobazalna ganglijska degeneracija, višestruka atrofija sistema, cerebralna atrofija, olivopontocerebelarna atrofija, dentatorubralna atrofija, atrofija palidoluizija, spinobul, optički neuritis, sklerozirajući pan-encefalitis (SSPE), poremećaj deficita pažnje, post-virusni encefalitis, post-poliomijelitis, Fahrov sindrom, Joubertov sindrom, Guillain-Barreov sindrom, lizencefalija, Mojamoja bolest, poremećaji neuronske migracije, autistični sindrom, poli glutamin, Niemann-Pick bolest, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, pseudotumor cerebri, Refsumova bolest, Zellvegerov sindrom, supranuklearna paraliza, Friedreichova ataksija, spinocerebelarna ataksija tip 2, Retov sindrom, Shi-Drager sindrom, tuberkulozna skleroza, Pikova bolest, sindrom hroničnog umora, neuropatije uključujući naslednu neuropatiju, dijabetičku neuropatiju i mitotsku neuropatiju, prion , uključujući Creutzfeldt-Jakobovu bolest (CJD), varijanta CJD, nova varijanta CJD, spužvasta encefalopatija goveda (BSE), GSS, FFI, kuru i Alperov sindrom, Džozefova bolest, akutni diseminovani encefalomielitis, arahnoiditis, vaskularne lezije centralnog nervnog sistema, gubitak funkcije neurona ekstremiteta, Charcot-Marie-Tooth bolest, Krabbe-ova bolest, leukodistrofija, osetljivost na srčanu insuficijenciju, astmu, epilepsiju, slušnu neurodegeneraciju, makularnu degeneraciju, pigmentni retinitis i degeneraciju optičkog nerva izazvanu glaukomom.
[0059] Uopšteno govoreći, mentalni poremećaji se ne dijagnostikuju kao „psihijatrijski poremećaji“, osim ako povezano ponašanje ili misli ne uzrokuju značajnu uznemirenost pojedinca ili ne remete njegovo svakodnevno funkcionisanje. Stoga postoji granica između dijagnostifikovanih poremećaja i sličnih, ali manje ozbiljnih ili remetilačkih, psiholoških funkcija čiji bi tretman trebalo smatrati neterapeutskim (videti ispod).
[0060] Primeri psihijatrijskih poremećaja kojima se odnosi predmetni pronalazak uključuju, bez ograničenja: anksiozni poremećaji (na primer, akutni stresni poremećaj, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, specifična fobija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, seksualni anksiozni poremećaji, post traumatski stresni poremećaj, telesni dismorfični poremećaj i generalizovani anksiozni poremećaj), poremećaji u detinjstvu (na primer , poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD), Aspergerov poremećaj, autistični poremećaj, poremećaj ponašanja, opozicioni prkosni poremećaj, anksiozni poremećaj razdvajanja i Turetov poremećaj), poremećaji ishrane (na primer, anoreksija nervosa i bulimija nervosa), poremećaji raspoloženja (na primer, depresija, veliki depresivni poremećaj, bipolarni poremećaj (manična depresija), sezonski afektivni poremećaj (SAD),
1
ciklotimični poremećaj i distimični poremećaj), poremećaji spavanja, kognitivni psihijatrijski poremećaji ( na primer, delirijum, amnestični poremećaji), poremećaji ličnosti (na primer, paranoični poremećaj ličnosti, šizoidni poremećaj ličnosti, šizotipni poremećaj ličnosti, antisocijalni poremećaj ličnosti, granični poremećaj ličnosti, histrionski poremećaj ličnosti, narcisoidni poremećaj ličnosti, izbegavajući poremećaj ličnosti, zavisni poremećaj ličnosti i opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti), psihotični poremećaji (na primer, šizofrenija, zabluda, kratki psihotični poremećaj, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj i zajednički psihotični poremećaj), i poremećaji povezani sa supstancama (na primer, zavisnost od alkohola, zavisnost od amfetamina, zavisnost od kanabisa, zavisnost od kokaina, zavisnost od halucinogena, zavisnost od inhalatora, zavisnost od nikotina, zavisnost od opioida, zavisnost od fenciklidina i sedativa).
[0061] Za dalje detalje o neuropatskim i neurodegenerativnim poremećajima i njihovom lečenju, videti WO 2009/106855.
Lečenje bola
[0062] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao SRPK1 inhibitori, mogu se takođe koristiti kao terapeutska sredstva u lečenju drugih poremećaja u kojima je umešana alternativno spojena izoforma VEGFxxxb. Na primer, u WO 2011/148200 je pokazano da VEGFxxxb ima analgetički efekat na ne inflamatorni bol posredovan VEGFR2 kod sisara.
[0063] Ne-inflamatorni bol posredovan VEGFR2 koji se leči ili sprečava prema predmetnom pronalasku uključuje ne inflamatorni neuropatski i nociceptivni bol gde je VEGFR2 receptor uključen u uzrok ili prenos bola. Na primer, predviđa se da jedinjenja prema predstavljenom pronalasku deluju protiv ne-inflamatornih alodinija i bolova (antialodijska i analgetička aktivnost). Na primer, predviđa se da jedinjenja prema predmetnom pronalasku deluju protiv ne-inflamatornih alodinija i bolova (antialodijska i analgetička aktivnost). Takva stanja bola mogu da uključuju, na primer, bolove u krstima, neuralgiju, atipične bolove kao što su atipični bolovi u licu, bolovi izloženi posle operacije, posle povrede (na primer, posle operacije ili povrede koja izazivaju oštećenje nerva) ili u vezi sa rakom sa terapijom karcinoma kao što je citotoksična ili terapija zračenjem, ili neuropatijom povezanom sa dijabetesom (dijabetička neuropatija, insulinski neuritis) ili drugim sistemskim ili autoimunim bolestima ili patologijama, ili njihovim lečenjem, alkoholizmom ili HIV infekcijom, neuropatijom povezanom sa starenjem ili neuropatijom nepoznatog porekla .
1
[0064] Predviđa se da aktivnosti proteina agonista VEGFR2, na primer porodice VEGFxxxb, aktivno sprečavaju i aktivno preusmeravaju ne-inflamatorni bol posredovan VEGFR2.
[0065] Međutim, s obzirom na anti-angiogenu aktivnost proteina iz porodice VEGFxxxb, upotreba jedinjenja iz predmetnog pronalaska biće ograničena na bol u kontekstima kada moguća inhibicija angiogeneze ne bi bila štetna za pacijenta.
[0066] Jedinjenja korišćena u predmetnom pronalasku mogu se koristiti zajedno sa jednim ili više različitih sredstava za lečenje bola u svrhu normalizacije osetljivosti na bol ispitanika koji se leči (ili koji se istovremeno leči) sa navedenim jednim ili više različitih sredstava za lečenje bola. Termin „normalizovanje“ podrazumeva pomeranje osetljivosti na bol za bol prema normalnom nivou i može uključivati pojačanje osetljivosti ako jedno ili više različitih sredstava za lečenje bola uzrokuje prekomerno smanjenje osećaja ili osetljivosti na bol. Jedno ili više različitih sredstava za lečenje bola mogu se odabrati između sredstava za lečenje bolova koja su trenutno poznata ili tek treba da se osmisle. Takav odabir će biti u skladu sa veštinom osobe uobičajene veštine u ovom stanju tehnike. Takvi kombinovani tretmani mogu omogućiti finu kontrolu osetljivosti na bol kod ispitanika i minimiziranje ukupnih neželjenih efekata u skladu sa određenim stanjem i potrebama ispitanika.
[0067] Za dalje detalje o bolu i lečenju, videti WO 2011/148200.
Fibroza
[0068] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao SRPK1 inhibitori, mogu se takođe koristiti kao terapeutska sredstva u lečenju drugih poremećaja u kojima je umešana alternativno spojena izoforma VEGFxxxb. Na primer, dokazano je da VEGFxxxb sprečava bolesti povezane sa fibrozom, na primer idiopatsku plućnu fibrozu, stanje koje uzrokuje ožiljke na plućima zbog prekomerne proizvodnje fibroblasta. Pošto su se anti-VEGF sredstva kao što je nintedanib pokazala efikasnim u lečenju plućne fibroze, jedinjenja predmetnog pronalaska takođe pronalaze upotrebu u postupcima prevencije plućne fibroze, na primer idiopatske plućne fibroze zahvaljujući svojoj sposobnosti da izazovu alternativno spajanje da smanje nivoe VEGFxxxa i povećati nivo VEGFxxxb. Prema tome, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za sprečavanje ili lečenje fibroze, na primer plućne fibroze, davanjem jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia) ispitaniku kome je to potrebno.
2
Aktivna jedinjenja
[0069] Jedinjenja predmetnog pronalaska su onako kako su definisana Formulom (I) i pokazalo se da su inhibitori kinaze SRPK1, pa su stoga korisna u lečenju bolesti kako je ovde opisano u kojima se pokazalo da su umešani VEGFxxxb i/ili SRPK1. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti SRPK1-specifični inhibitori.
[0070] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati bilo kojim poznatim postupkom. Primer sinteze je opisan u nastavku u Primerima.
Zajedničko davanje
[0071] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se, ako se žele, davati zajedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava, na primer jednim ili više sredstava izabranih, ali ne ograničavajući se na inhibitore holinesteraze, agoniste dopamina (npr. L-dopa), COMT inhibitori, MAO-B inhibitori, antiholinergici, agonisti acetilholina, agonisti serotonina, agonisti AMPA receptora, agonisti GABA receptora, agonisti NMDA receptora, agonisti badrenoceptora, digoksin, dobutamin, antiinflamatorni, neurotrofni faktori, statini, statin, receptori antagonisti, inhibitori aldoza reduktaze, imunomodulatori, kanabinoidni agonisti, interferon ili triciklični antidepresivi.
Definicije
[0072] U definiciji Formule (I) ili Formule (Ia) ovde:
"C1-6alkil grupa" odnosi se na linearnu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži jedan do šest atoma ugljenika, koja je monovalentna grupa izvedena uklanjanjem proizvoljnog atoma vodonika iz alifatskog ugljovodonika koji se sastoji od jednog do šest ugljenika. Konkretno, C1-6alkil grupa uključuje, na primer, metil grupu, etil grupu, a 1-propil grupu, 2-propil grupu, 2-metil-1-propil grupu, 2-metil-2-propil grupu, 1-butil grupu, 2-butil grupu, 1-pentil grupu, 2-pentil grupu, 3-pentil grupu, 2-metil-1-butil grupu, 3-metil-1-butil grupu, 2-metil-2-butil grupu, 3-metil-2-butil grupu, 2,2-dimetil-1-propil grupu, 1-heksil grupu, 2-heksil grupu, 3-heksil grupu, 2-metil-1-pentil grupu, 3-metil-1-pentil grupu, a 4-metil-1-pentil grupu, 2-metil-2-pentil grupu, 3-metil-2-pentil grupu, 4-metil-2-pentil grupu, 2-metil-3-pentil grupu, 3-metil-3-pentil grupu, 2,3-dimetil-1-butil grupu, 3,3-dimetil-1-butil grupu, 2,2-dimetil-1-butil grupu, 2-etil-1-butil grupu, 3,3-dimetil-2-butil grupu, i 2,3-dimetil-2-butil grupu;
"heterocikl" ili "heterociklična grupa" se odnosi na aromatični ili nearomatični prsten koji može sadržati dvostruke veze unutar prstena, pri čemu su najmanje jedan, na primer jedan ili dva, atoma koji čine prsten heteroatomi;
"aromatični heterocikl" ili "heteroaromatični prsten" odnosi se na jedan aromatični ciklus ili prsten koji sadrži delokalizovanu elektronsku strukturu u kojoj su najmanje jedan, na primer jedan ili dva, atoma koji čine prsten heteroatomi;
"heterocikl koji sadrži azot" ili "heterociklična grupa koja sadrži jedan ili više atoma azota" odnosi se na aromatični ili nearomatični prsten koji može sadržati dvostruke veze u prstenu, pri čemu najmanje jedan, na primer jedan ili dva, od atoma koji čine prsten su atomi azota;
"heterocikl koji sadrži kiseonik" ili "heterociklična grupa koja sadrži jedan ili više atoma kiseonika" odnosi se na aromatični ili nearomatični prsten koji može sadržati dvostruke veze u prstenu, pri čemu je najmanje jedan, na primer jedan ili dva, od atoma koji čine prsten su atomi kiseonika;
"heteroatom" se odnosi na atom sumpora, atom kiseonika ili atom azota;
"azotni 5- ili 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži azot" ili "5- ili 6-člana heteroaromatična grupa koja sadrži azot" odnosi se na jedan aromatični prsten u kome pet ili šest atoma čini prsten, pri čemu najmanje jedan od atoma sadrži koji čini prsten je atom azota, i jedan ili više heteroatoma koji nisu atomi azota mogu dalje biti sadržani. Konkretno, 5- ili 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži azot uključuje, na primer, pirolni prsten, imidazolni prsten, triazolni prsten, diazolni prsten, piridinski prsten, piridazinski prsten, pirimidinski prsten i pirazin prsten;
"5- ili 6-člana heteroarilna grupa koja sadrži azot" odnosi se na mono- ili dvovalentnu grupu izvedenu uklanjanjem jednog ili dva proizvoljna atoma vodonika iz gore definisanog "5- ili 6-članog aromatičnog heterocikla". Konkretno, 5- ili 6-člana heteroaril grupa koja sadrži azot uključuje, na primer, pirolil grupu, imidazolil grupu, diazolil grupu, triazolil grupu, piridil grupu, piridazinil grupu, pirimidinil grupu i pirazinil grupa;
"5- ili 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži kiseonik" ili "5- ili 6-člani heteroarilni prsten koji sadrži kiseonik" odnosi se na jedan aromatični prsten u kome pet ili 6 atoma čini prsten, pri čemu najmanje jedan od atoma koji čini prsten je atom kiseonika, i jedan ili više heteroatoma koji nisu atomi kiseonika mogu dalje biti sadržani. Konkretno, 5- ili 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži kiseonik uključuje, na primer, furanov prsten ili piranski prsten;
"5- ili 6-člana heteroarilna grupa koja sadrži kiseonik" odnosi se na mono- ili dvovalentnu grupu izvedenu uklanjanjem jednog ili dva proizvoljna atoma vodonika iz iznad definisanog "5- ili 6-članog aromatičnog heterocikla koji sadrži kiseonik". Konkretno, „heteroarilna grupa koja sadrži kiseonik koja sadrži 5 ili 6 članova“ uključuje, na primer, furanil grupu i piranil grupu;
"Kondenzovani aromatični heterocikl" odnosi se na prstenastu strukturu u kojoj je aromatični heterociklični deo fuzionisan, na primer orto-kondenzovan, sa aromatičnim prstenom, kao što je benzenski prsten. Aromatični heterociklični deo može biti gore definisani aromatični heterocikl;
"Kondenzovana aromatična heterociklična grupa" odnosi se na mono- ili dvovalentnu grupu izvedenu uklanjanjem jednog ili dva proizvoljna atoma vodonika iz iznad definisanog "kondenzovanog aromatičnog heterocikla". Aromatični heterociklični deo je iznad definisana heterociklična grupa;
Kondenzovana aromatična heterociklična grupa uključuje, na primer, indolil grupu, indolinil grupu, izoindolil grupu, izoindolinil grupu, benzoksazolil grupu, benzimidazolil grupu, kumarinil grupu, hinolil grupu, izokinolil grupu i 1, 2, 3,4-tetrahidrokinolinil grupa;
"5- ili 6-člani nearomatični heterocikl koji sadrži kiseonik" odnosi se na zasićeni ugljenični prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma, na primer tetrahidrofuranski prsten ili tetrahidropiranski prsten;
"5- ili 6-člana nearomatična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik" odnosi se na mono- ili dvovalentnu grupu izvedenu uklanjanjem jednog ili dva proizvoljna atoma vodonika iz gore definisanog 4- do 8-članog heterocikličnog prstena. Konkretno, „4-do 8-člana nearomatična heterociklična grupa“ može se odnositi na tetrahidrofuranil grupu ili tetrahidropiranil grupu;
Ovde se "halogenizovana C1-6alkil grupa" odnosi na grupu u kojoj je najmanje jedan proizvoljan atom vodonika u iznad definisanoj "C1-6alkil grupi" zamenjen sa iznad definisanim "atomom halogena". Halogenizovana C1-6alkil grupa uključuje, na primer, trifluorometil grupu, difluorometil grupu i monofluorometil grupu.
[0073] Ovde, fraza „može imati jedan ili više supstituenata“ znači da je određena grupa ili jedinjenje u prvom stepenu nesupstituisana, ali da po izboru može imati proizvoljan izbor ili kombinaciju jednog ili više supstituenata na zamenjivim pozicijama. Konkretno, supstituenti mogu da uključuju, na primer, atome ili grupe odabrane između jednog ili više od: halogen,
2
hidroksil, hidroksimetil, hidroksietil, merkapto, nitro, cijano, formil, karboksil, trifluorometil, trifluorometoksi, amino, okso, imino, C1-6alkil (na primer metil), C1-6alkoksi (na primer, metoksi), C1-6tioalkil (na primer tiometil), C2-6alkenil, C2-6alkinil; C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilsulfonil, C6-10cikloalkil, C6-10aril, benzil, heteroaril (na primer piridil), fenil ili C6-10cikloalkil, C6-10aril ili benzil ili fenil ili heteroaril (na primer piridil) supstituisan sa jednim ili više halogena, hidroksil, hidroksimetil, hidroksietil, merkapto, nitro, cijano, formil, karboksil, trifluorometil, trifluorometoksi, amino, okso, imino, C1-6alkil (na primer metil), C1-6tioalkil (na primer tiometil), C2-6alkenil, C2-6alkinil; C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilsulfonil ili C1-6alkoksi (na primer, metoksi).
[0074] "C2-6alkenil grupa" se odnosi na linearnu ili razgranatu alkenil grupu koja sadrži dva do šest ugljenika. Konkretno, C2-6alkenil grupa uključuje, na primer, vinil grupu, alil grupu, 1-propenil grupu, 2-propenil grupu, 1-butenil grupu, 2-butenil grupu, 3-butenil grupu, pentenil grupa i heksenil grupa;
"C2-6alkinil grupa" se odnosi na linearnu ili razgranatu alkinil grupu koja sadrži dva do šest ugljenika. Konkretno, C2-6alkinil grupa uključuje, na primer, etinil grupu, 1-propinil grupu, 2-propinil grupu, butinil grupu, pentinil grupu i heksinil grupu.
[0075] "C1-6alkoksi grupa" odnosi se na oksi grupu za koju je povezana iznad definisana "C1-
6alkil grupa". Konkretno, C1-6alkoksi grupa uključuje, na primer, metoksi grupu, etoksi grupu, 1, 1-propiloksi grupu, 2-propiloksi grupu, 2-metil-1-propiloksi grupu, 2-metil-2-propiloksi grupu, 1-butiloksi grupu, 2-butiloksi grupu, 1-pentiloksi grupu, 2-pentiloksi grupu, 3-pentiloksi grupu, 2-metil-1-butiloksi grupu, 3-metil-1-butiloksi grupu, 2-metil-2-butiloksi grupu, 3-metil-2-butiloksi grupu, 2,2-dimetil-1-propiloksi grupu, 1-heksiloksi grupu, 2-heksiloksi grupu, 3-heksiloksi grupu, 2-metil-1-pentiloksi grupu, 3-metil-1-pentiloksi grupu, 4-metil-1-pentiloksi grupu, 2-metil-2-pentiloksi grupu, 3-metil-2-pentiloksi grupu, 4-metil-2-pentiloksi grupu, 2-metil-3-pentiloksi grupu, 3-metil-3-pentiloksi grupu, 2,3-dimetil-1-butiloksi grupu, 3,3-dimetil-1-butiloksi grupu, 2,2-dimetil-1-butiloksi grupu, 2-etil-1-butiloksi grupu, a 3,3-dimetil-2-butiloksi grupu, i 2,3-dimetil-2-butiloksi grupu;
"C1-6alkiltio grupa" odnosi se na tio grupu za koju je povezana iznad definisana "C1-6alkil grupa". Konkretno, "C1-6alkiltio grupa" uključuje, na primer, metiltio grupu, etiltio grupu, 1-propiltio grupu, 2-propiltio grupu, butiltio grupu i pentiltio grupu;
[0076] "C1-6alkoksikarbonil grupa" se odnosi na karbonil grupu na koju je vezana iznad definisana "C1-6alkoksi grupa". Konkretno, C1-6alkoksikarbonil grupa uključuje, na primer, metoksi karbonil grupu, etoksi karbonil grupu, 1-propiloksikarbonil grupu i 2-propiloksikarbonil grupu;
"C1-6alkilsulfonil grupa" se odnosi na sulfonil grupu za koju je povezana iznad definisana "C1-6alkil grupa". Konkretno, C1-6alkilsulfonil grupa uključuje, na primer, metilsulfonilnu grupu, etilsulfonilnu grupu, 1-propilsulfonilnu grupu i 2-propilsulfonilnu grupu.
[0077] "Atom halogena" odnosi se na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda; "C6-10cikloalkil" se odnosi na nearomatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 6 do 10 atoma ugljenika. Naročito, grupa "C6-10cikloalkil" uključuje, na primer, cikloheksil grupu i dekalinsku grupu.
[0078] "C6-10aril grupa" odnosi se na aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži šest do deset atoma ugljenika. Konkretno, C6-10aril grupa uključuje, na primer, fenil grupu, 1-naftil grupu i 2-naftil grupu;
"So" nije naročito ograničena, sve dok je farmaceutski prihvatljiva so koja se formira sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Takve soli uključuju, na primer, soli neorganske kiseline, organske soli, neorganske bazne soli, organske bazne soli i kisele ili bazne aminokiselinske soli. Primeri poželjnih soli neorganske kiseline uključuju: hidrohlorid, hidrobromat, sulfat, nitrat i fosfat. Primeri poželjnih organskih soli uključuju: acetat, sukcinat, fumarat, maleat, tartrat, citrat, laktat, stearat, benzoat, metansulfonat i p-toluen sulfonat.
[0079] Primeri poželjnih baznih neorganskih soli uključuju: soli alkalnih metala, kao što su natrijumove soli i kalijumove soli; soli zemnoalkalnih metala, kao što su soli kalcijuma i magnezijuma; soli aluminijuma; i soli amonijaka. Primeri poželjnih baznih organskih soli uključuju: soli dietilamina, soli dietanol amina, soli meglumina i soli N,N'-dibenziletilendiamina.
[0080] Primeri poželjnih kiselih aminokiselinskih soli uključuju: aspartat i glutamat. Primeri poželjnih baznih aminokiselinskih soli uključuju: soli arginina, soli lizina i soli ornitina.
[0081] Kada se ostave na vazduhu, jedinjenja iz predmetnog pronalaska ponekad upijaju vlagu, a ponekad se prikače za upijenu vodu ili pretvore u hidrate. Takvi hidrati su takođe
2
uključeni u predmetni pronalazak.
[0082] Dalje, jedinjenja iz predmetnog pronalaska se ponekad pretvaraju u solvate, upijajući neka druga rastvarače. Takvi solvati su takođe uključeni u predmetni pronalazak.
[0083] Bilo koji organski rastvarač se u principu može koristiti za pripremu solvata jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0084] Solvat može da sadrži i vodu zajedno sa jednim ili više organskih rastvarača.
[0085] Tako, na primer, rastvarač može biti izabran između ketona, alkohola, etara, estara, aromatičnih rastvarača i, gde je to moguće, njihovih mešavina, međusobno, sa drugim organskim rastvaračima i/ili sa vodom.
Sastavi i davanje
[0086] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se primenjivati u obliku smeše koja sadrži aktivno sredstvo i bilo koju pogodnu dodatnu komponentu. Sastav može, na primer, biti farmaceutski sastav (lek), pogodan za lokalno davanje (npr., kao kapke za oči ili krema ili losion), ili enteralno davanje (npr., u obliku tablete ili kapsule ili kapi) ili parenteralno davanje (npr., injekciju, implantaciju ili infuzija). Sastav može alternativno, na primer, biti namirnica, dodatak ishrani, piće ili dodatak piću.
[0087] Termin "farmaceutski sastav" ili "lek" u kontekstu predmetnog pronalaska označava sastav koji sadrži aktivno sredstvo i sadrži dodatno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Sastav može dalje sadržati sastojke odabrane između, na primer, razblaživača, dodataka, pomoćnih supstanci, nosača, sredstava za konzerviranje, punila, sredstava za raspadanje, ovlaživača, emulgatora, suspenzija, zaslađivača, sredstava za aromatizaciju, sredstava parfemi, antibakterijskih sredstava, antimikotička sredstva, maziva i dispergujuća sredstva, u zavisnosti od prirode načina primene i oblika doziranja. Sastavi mogu imati oblik, na primer, tableta, dražeja, prahova, eliksira, sirupa, tečnih preparata, uključujući suspenzije, sprejeve, inhalante, tablete, pastile, emulzije, rastvore, kašete, granule, kapsule i supozitorije, kao i tečnosti preparati za injekcije, uključujući preparate lipozoma. Tehnike i formulacije se obično mogu naći u Remingtonu, The Science and Practice of Pharmaci, Mack Publishing Co., Easton, PA, najnovije izdanje.
2
[0088] Preparati u tečnom obliku uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Kao primer mogu se pomenuti rastvori vode ili vode-propilen glikola za parenteralnu injekciju ili topikalno davanje. Tečni preparati se takođe mogu formulisati u rastvoru u vodenom rastvoru polietilen glikola.
[0089] Takođe su obuhvaćeni preparati u čvrstom obliku koji su namenjeni pretvaranju, neposredno pre upotrebe, u preparate u tečnom obliku za lokalno, oralno ili parenteralno davanje. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi posebni preparati u čvrstom obliku su najpogodniji u obliku jedinične doze i kao takvi se koriste za dobijanje jedne tečne dozne jedinice. Naizmenično, može se obezbediti dovoljno čvrste supstance, tako da se nakon pretvaranja u tečni oblik mogu dobiti višestruke pojedinačne doze tečnosti merenjem unapred određenih zapremina preparata u tečnom obliku kao pomoću šprica, kašičice ili drugog volumetrijskog kontejnera ili aparata. Preparati u čvrstom obliku namenjeni za pretvaranje u tečni oblik mogu pored aktivnog materijala da sadrže arome, boje, stabilizatore, pufere, veštačka i prirodna zaslađivače, dispergense, zgušnjivače, sredstva za rastvaranje i slično. Tečnost koja se koristi za pripremu tečnog preparata može biti voda, izotonična voda, etanol, glicerin, propilen glikol i slično, kao i njihove smeše. Prirodno, upotrebljena tečnost će biti izabrana s obzirom na način primene, na primer, tečni preparati koji sadrže velike količine etanola nisu pogodni za lokalnu ili parenteralnu upotrebu.
[0090] Sastav može biti u formulaciji namenjenoj za lokalno davanje. Formulacija može biti gelirajuća formulacija za kontrolu oslobađanja i prema tome dostupnost aktivnog sredstva nakon topikalnog davanja. Formulacija može sadržati jedno ili više sredstava za želiranje, na primer hidroksipropil metilceluloza. Formulacija može sadržati jednu ili više površinski aktivnih supstanci, na primer nejonski tečni polimer, čiji primeri uključuju Tyloxapol i Pluronics® poloksamere kompanije BASF. Formulacija može sadržati jedan ili više rastvarača, na primer dekstrozu ili sorbitol. Formulacija može sadržati jedno ili više antimikrobnih ili antiseptičnih sredstava, na primer benzalkonijum hlorid. Iznad pomenuta imenovana sredstva za želiranje, površinski aktivne supstance, solubilizatori i antimikrobna sredstva navedeni su samo kao primer i biće poznato da su poznati i druga sredstva koji obavljaju ove funkcije.
[0091] Doze mogu da variraju u zavisnosti od zahteva pacijenta, težine stanja koje se leči i
2
jedinjenja koje se koristi. Određivanje odgovarajuće doze za određenu situaciju je u okviru veštine tehnike. Generalno, lečenje se započinje sa manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga doziranje se povećava malim koracima dok se ne postigne optimalni efekat u datim okolnostima. Radi pogodnosti, ukupna dnevna doza se po potrebi može podeliti i davati u delovima tokom dana.
[0092] Režim doziranja za davanje aktivnog sredstva može, na primer, da sadrži ukupnu dozu do 1 µg, na primer do 500 ng, na primer do 50 ng, na primer manje od 20 ng aktivnog sredstva u periodu doziranja u rasponu na primer između 1 i 14 dana. Na primer, može se davati ukupna doza manja od 18 ng, 17 ng, 16 ng, 15, ng, 14 ng, 13 ng, 12 ng, 11 ng ili 10 ng.
[0093] Režim doziranja za davanje aktivnog sredstva može, na primer, da sadrži ukupnu dozu do 10 µg, na primer do 5 mg, na primer do 500 ng, na primer manje od 200 ng aktivnog sredstva u periodu doziranja u rasponu na primer između 1 i 14 dana. Na primer, može se davati ukupna doza manja od 180 ng, 170 ng, 160 ng, 150 ng, 140 ng, 130 ng, 120 ng, 110 ng ili 100 ng.
[0094] Režim doziranja za davanje aktivnog sredstva može, na primer, da sadrži ukupnu dozu do 10 mg, na primer do 5 mg, na primer do 500 µg, na primer manje od 200 µg aktivnog sredstva u periodu doziranja u rasponu na primer između 1 i 14 dana. Na primer, može se davati ukupna doza manja od 180 µg, 170 µg, 160 µg, 150 µg, 140 µg, 130 µg, 120 µg, 110 µg ili 100 µg.
[0095] Jedinjenje Formule (I) ili Formula (Ia) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili prolek mogu se davati u terapeutski efikasnoj količini. Terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule (I) ili Formule (Ia) za lokalnu primenu za lečenje CNV može biti najmanje oko 5 µg/ 10 µl nosača za isporuku. Alternativno, terapeutski efikasna količina može biti najmanje oko 100 µg/ml, na primer najmanje oko 200 µg/ml, najmanje oko 300 µg/ml, najmanje oko 400 µg/ml, najmanje oko 500 µg/ml, najmanje oko 600 µg/mL, najmanje oko 700 µg/mL, najmanje oko 800 µg/mL, najmanje oko 900 µg/mL, ili najmanje oko 1000 µg/mL. Alternativno, terapeutski efikasna količina može biti najmanje oko 1 mg/ml, na primer najmanje oko 2 mg/ml, najmanje oko 3 mg/ml, najmanje oko 4 mg/ml, najmanje oko 5 mg/ml. Alternativno, terapeutski efikasna količina može biti manja od oko 5 mg/ml, na primer manje od oko 4 mg/ml, manje od oko 3 mg/ml, manje od oko 2 mg/ml,
2
manje od oko 1 mg/ml. Terapeutski efikasna količina može se davati svakodnevno, tokom perioda doziranja, koji se kreće, na primer, između 1 i 14 dana. Terapeutski efikasna količina može biti ukupna dnevna doza koja se može podeliti i davati u delovima tokom dana, na primer dva puta dnevno.
[0096] Terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule (I) Formule (Ia) za anti-angiogeno lečenje ispitanika sisara, ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja mikrovaskularne hiperpermeabilnosti ili za regulisanje pro-angiogenih svojstava prometalnosti VEGFxxxizoforme, ili kao podrška preživljavanju epitelnih ćelija bez povećane propustljivosti, ili u smanjenju prirode (na primer gustine broja i/ili veličine) fenestracija membrana epitelne filtracije, ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuropatskih i neurodegenerativnih poremećaja, ili za upotreba kao neuroprotektivnog ili neuroregenerativnog agensa in vivo ili in vitro, ili za upotrebu u lečenju ili prevenciji ne inflamatornog bola posredovanog VEGFR2, ili za upotrebu u prevenciji fibroze može se izračunati prema telesnoj masi ispitanika koji se leči i može se biti najmanje oko 20 mg/kg, na primer najmanje oko 30 mg/kg, najmanje oko 40 mg/kg, najmanje oko 50 mg/kg, najmanje oko 60 mg/kg, najmanje oko ut 70 mg/kg, najmanje oko 80 mg/kg, najmanje oko 90 mg/kg, najmanje oko 100 mg/kg. Alternativno, terapeutski efikasna količina može biti manja od oko 100 mg/kg, na primer manja od oko 90 mg/kg, manja od oko 80 mg/kg, manja od oko 70 mg/kg, manja od oko 60 mg/kg, manje od oko 50 mg/kg, manje od oko 40 mg/kg, manje od oko 30 mg/kg ili manje od oko 20 mg/kg, na primer manje od oko 10 mg/kg, manje od oko 5 mg/kg.
„Lečenje ili sprečavanje“
[0097] Termin „lečenje ili sprečavanje“ i analogni izrazi koji se ovde koriste odnose se na sve oblike zdravstvene zaštite namenjene uklanjanju ili izbegavanju poremećaja ili ublažavanju njegovih simptoma, uključujući preventivnu, kurativnu i palijativnu negu, kako se ocenjuje prema bilo kom od testova dostupnih prema preovlađujuća medicinska i psihijatrijska praksa. Intervencija koja cilja sa razumnim očekivanjima da postigne određeni rezultat, ali to ne čini uvek, uključena je u izraz „lečenje ili sprečavanje“. Intervencija koja uspe da uspori ili zaustavi napredovanje poremećaja obuhvaćena je terminom „lečenje ili sprečavanje“.
[0098] Određeni neurološki i psihijatrijski poremećaji smatraju se uslovima „spektra“, u kojima pojedinci mogu pokazivati neke ili sve od niza mogućih simptoma, ili mogu pokazivati samo blagi oblik poremećaja. Dalje, mnoga neurološka i psihijatrijska stanja su
2
progresivna, počev od relativno blago abnormalnih simptoma i prelazeći u ozbiljnije abnormalne simptome. Predmetni pronalazak uključuje lečenje i prevenciju svih neuroloških i psihijatrijskih stanja bilo koje vrste i stadijuma.
"Podložan"
[0099] Termin „osetljiv na“ i analogni termini koji se ovde koriste odnose se naročito na pojedince sa većim rizikom od normalnog za razvoj medicinskog ili psihijatrijskog poremećaja ili promene ličnosti, procenjeno korišćenjem poznatih faktora rizika za pojedinca ili poremećaj. Takve osobe mogu, na primer, biti kategorisane kao osobe koje imaju značajan rizik od razvoja jednog ili više određenih poremećaja ili promena ličnosti, do te mere da bi se tom pojedincu propisali lekovi i/ili davale posebne preporuke o ishrani, načinu života ili slične.
"Neterapijski postupak"
[0100] Termin "neterapijski postupak" koji se ovde koristi odnosi se naročito na intervenciju izvedenu na pojedincu koji je neurološki ili psihološki u granicama normale, radi normalizacije ili poboljšanja ili poboljšanja funkcije neurološke ili psihološke vrste.
Neurološka funkcija koja se na odgovarajući način može lečiti ne terapeutski može uključivati, na primer, kogniciju (uključujući razmišljanje, rasuđivanje, pamćenje, opoziv, maštanje i učenje), koncentraciju i pažnju, posebno prema blažem kraju skale stanja i blagu nenormalne osobine ponašanja ili ličnosti. Psihološka funkcija koja se na odgovarajući način može tretirati ne terapeutski može uključivati, na primer, ljudsko ponašanje, raspoloženje, ličnost i socijalnu funkciju, na primer tuga, anksioznost, depresija, neraspoloženje, mrzovoljnost, tinejdžerska raspoloženja, poremećeni obrasci spavanja, živo sanjarenje, noćne more i mesečarenje.
[0101] Postoji granica između neuroloških i psihijatrijskih poremećaja koji se mogu dijagnostikovati i neuroloških i psiholoških funkcija koje se ne mogu dijagnostikovati unutar normalnog opsega. Prema tome, pored iznad navedenih primera neuroloških i psiholoških funkcija koji se mogu lečiti prema ne terapijskim postupcima predmetnog pronalaska, blagi oblici neuroloških i psihijatrijskih poremećaja, koji se ne mogu dijagnostikovati, jer povezana ponašanja ili misli nemaju koji uzrokuju značajnu uznemirenost pojedinca ili ne narušavaju njegovo svakodnevno funkcionisanje, takođe se moraju smatrati uslovima koji se mogu lečiti ne terapeutski prema ovom pronalasku.
"Normalizovati"
[0102] Temin "normalizovati" i analogni termini koji se ovde koriste posebno se odnose na fiziološko prilagođavanje ka stanju karakterističnom za opšte normalno neurološko ili psihijatrijsko zdravlje, bez obzira da li je stvarno postignuto stanje koje bi se moglo okarakterisati kao normalno.
Sisari
[0103] Pored toga što je koristan za lečenje kod ljudi, predmetni pronalazak je takođe koristan kod niza sisara. Takvi sisari uključuju primate koji nisu ljudi (npr. majmuni, majmuni i lemuri), na primer u zoološkim vrtovima, životinje pratioce poput mačaka ili pasa, radne i sportske životinje poput pasa, konja i ponija, domaće životinje, na primer svinje, ovce, koze, jeleni, volovi i goveda i laboratorijske životinje poput glodara (npr. zečevi, pacovi, miševi, hrčci, skočimiševi ili zamorci).
[0104] Tamo gde su poremećaji ili funkcije koje treba lečiti isključivi za ljude, tada će se razumeti da je sisar koji se leči čovek. Isto se odnosi i na bilo koju drugu vrstu sisara ako su poremećaj ili funkcija koja se leči isključivi za tu vrstu.
Kratak opis slika
[0105] Otelotvorenja predmetnog pronalaska će sada biti opisana, samo kao primer, i uz pozivanje na prateće crteže, u kojima:
Slika 1a prikazuje aktivnost jedinjenja 5 protiv SRPK1 u poređenju sa referentnim jedinjenjem, a Slika 1b prikazuje aktivnost jedinjenja 16-18 u odnosu na isto referentno jedinjenje;
Slika 2 prikazuje aktivnost jedinjenja 8 i 43 protiv SRPK1 u poređenju sa referentnim jedinjenjima;
Slika 3 pokazuje efekat jedinjenja 17 na spajanje između različitih VEGF izoforma u retinalnim pigmentisanim epitelnim ćelijama u odnosu na DMSO kontrolu;
Slike 4a i b pokazuju da jedinjenje 17 ima istu anti-angiogenu aktivnost na veličinu lezije i istu efikasnost kao referentna jedinjenja u lasersko indukovanom mišjem modelu CNV;
Na Slici 4c prikazane su slike fluoresceinske angiografije koje pokazuju da jedinjenje 17 ima istu anti-angiogenu aktivnost na veličinu lezije kao referentna jedinjenja u
1
laserski indukovanom modelu miša CNV;
Slika 5 prikazuje rezultate dvostrukih kapi za oči jedinjenja 17 tokom 14 dana na usporenom rastu CNV lezije, vizualizovano sa izolektinom B4 (gornji red); CD45 (srednji red) i DAPI (donji red), u odnosu na referentno jedinjenje;
Slika 6 prikazuje efekat jedinjenja 17 na regrutovanje imunih ćelija u odnosu na referentno jedinjenje u istom 14-dnevnom protokolu lečenja kao na Slici 5;
Slike 7a i 7b prikazuju kvantifikaciju intenziteta područja bojenja izolektinom B4 iz istog 14-dnevnog protokola tretmana kao na Slici 5;
Slike 8 i 9 pokazuju da jedinjenje 14 menja alternativno spajanje da bi smanjilo ekspresiju izoformi VEGF-A165a/VEGF165b mRNK u endotelnim ćelijama;
Slika 10 prikazuje specifičnost izabranih jedinjenja za SRPK1 utvrđenu korišćenjem diferencijalne skenirajuće fluorimetrije; i
Slika 11 pokazuje da jedinjenja predmetnog pronalaska povećavaju odnos proteina VEGF-A165bNEGF -A165a u ćelijama PC-3.
Postupci
Sintetički protokol
[0106] Opšti sintetički protokol za jedinjenja prikazan je u Šemi 1 i detaljno opisan u nastavku, u kome su R<1>, R<2>i R<3>kako su ovde definisani. Varijacije ovog protokola za sintezu drugih ovde opisanih jedinjenja su u okviru kvalifikovane osobe.
Sinteza anilina 2
[0107] Rastvor Boc-piperazina (1 ekv.), jedinjenja 1 (1 ekv.) (R1je kako je definisano na drugom mestu) i natrijum bikarbonat (2,5 ekv.) u THF (1 M) zagreva se 16 sati pod refluksom. Rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu i reakcioni rastvor je filtriran kroz kratki sloj celita, eluiran etil acetatom. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim
2
pritiskom da bi se dobilo Boc-zaštićeno nitro jedinjenje, koje je bilo dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku.
[0108] Kap po kap je dodan hidrazin hidrat (25 ekv.) u suspenziju nitro-jedinjenja zaštićenog od Boc (1 ekv.), gvožđa (III) hlorid heksahidrata (20 mol.%) i aktivnog uglja (20% mas./mas.) u metanolu (0,1 M) na sobnoj temperaturi. Rastvor je zagrevan uz refluks tokom 2 h. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature zatim je filtriran kroz kratki sloj celita, eluiran etil acetatom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom (× 3). Organski ekstrakti su kombinovani i osušeni (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance koja je bila dovoljno čistoće za upotrebu u sledećem koraku.
Sinteza aromatičnih piperazina 3
[0109] Rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (2 M, 3 ekv.) dodat je kap po kap rastvoru anilina 2 (1 ekv.) u dihlormetanu (0,5 M) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega je dodat kap po kap na sobnoj temperaturi rastvor etil estra (R2je kako je definisano na drugom mestu) (1 ekv.) u dihlorometanu (1 M). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dodatnih 16 sati. Da bi se zaustavila reakcija, dodavan je kap po kap zasićeni vodeni rastvor soli Rochelle-a, na sobnoj temperaturi i rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi narednih 15 minuta. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana dihlorometanom (× 3). Organski ekstrakti su kombinovani i isprani vodom i slanim rastvorom, zatim osušeni (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na deaktiviranom silika gelu da bi se dobio proizvod.
[0110] Za jedinjenje 37: U rastvor anilina (1 ekv.) u 1,2-dimetoksietanu (0,3 M) na 0°C dodat je kap po kap acetil hlorid (1,5 ekv.). Rastvor je mešan na ovoj temperaturi 15 minuta, zatim je uklonjeno hladno kupatilo i ostavljeno je da se rastvor zagreje do sobne temperature pre zagrevanja na refluksu tokom 17 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom, zatim osušen (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na deaktiviranom silikagelu, eluiranjem sa 20% etil acetata/n-heksana, da bi se dobio proizvod.
[0111] TFA (20 ekvivalenata) se dodaje, na 0°C, u 0,15 M rastvor dobijenog Boc-zaštićenog piperazina (1 ekvivalenta) u CH2Cl2. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva na sobnu temperaturu tokom 4 sata. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i dobijeni vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(x 3) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje 3 iz naslova. Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Opšti postupak za sintezu jedinjenja 4
[0112] Piperazin 3 (1 ekv.) i natrijum cijanoborohidrid (2 ekv.) dodati su sukcesivno u čvrstom obliku u 0,1M rastvor R3aldehida (R3kako je definisano na drugom mestu) (1 ekv.) u metanolu. Rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 40 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana dihlorometanom (× 3). Organski ekstrakti su kombinovani i isprani slanim rastvorom, zatim osušeni (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na deaktiviranom silikagelu, eluiranjem sa 2 - 5% metanol/etil acetat, da bi se dobio proizvod.
[0113] Analitički podaci za sva jedinjenja predstavljeni su u Tabeli 3.
Analiza in vitro kinaze
[0114] Jedinjenja kandidata su testirana na inhibiciju SRPK1 primenom testa Kinase-Glo (Promega, Southampton, UK32). Reakcioni pufer koji sadrži 40 mM Tris-HCl pH od 7,5 i 20 mM MgCl2dodat je 86,5 µM SRSF1Arg-Ser (RS) peptidu (NH2-RSPSIGRSRSRSRSRSRSRSRSNSRSRSI-OH) (SEQ ID NO:1) i 0,1 µg prečišćene SRPK1 kinaze. Kandidatna jedinjenja su serijski razblažena sa 10 µM na 0,5 nM i dodata reakcionoj smeši, udubljenja sa izostavljenom SRPK1 kinazom i izostavljena jedinjenja su takođe dodati kao kontrole. Sva udubljenja su sadržala 1% DMSO (Fisher Scientific, Loughborough, UK). Dodat je jedan mikromolarni ATP, udubljenja minus ATP su korišćene kao pozadinske kontrole. Ploča je zatim inkubirana na 30°C tokom 10 minuta. Jednaka zapremina Kinaze-Glo (25 µL; Promega) je dodat u svako udubljenje i na ploči je očitana luminiscencija korišćenjem Fluostar Optime (BMG Labtech).
In vivo test angiogeneze: Protokol horoidalne neovaskularizacije (CNV) izazvan laserom
4
[0115] Ženke miševa C57/B6 starih 6-8 nedelja su anestezirane intraperitonealnom injekcijom smeše od 50 mg/kg ketamina i 0,5 mg/kg medetomidina. Zenice su odmah proširene lokalnom (kapi za oči) dilatatorom kao što je 5% fenilefrin hidrohlorid i 1% tropikamid. Četiri lezije fotokoagulacija isporučene su zelenim laserom Merilas 532α (450 mV, 130 ms) između "velikih" mrežnjača u čistom prostoru bez sudova u peripapilarnom rasporedu na rastojanju od 1-2 prečnika diska u svakom oku. U ispitivanje su bile uključene samo čiste laserske lezije sa subretinalnim balonom u vreme lečenja. Odmah nakon laserske fotokoagulacije, životinjama su davane topikalne kapi za oko kandidata jedinjenja dva puta dnevno (10 µl, oči zadržane 30 sekundi kako bi se sprečilo brisanje životinja).
[0116] Posle nedelje, miševi su anestezirani intraperitonealnom injekcijom smeše od 50 mg/kg ketamina i 0,5 mg/kg medetomidina. Zenice su odmah proširene lokalnom (kapi za oči) dilatatorom kao što je 5% fenilefrin hidrohlorid i 1% tropikamid. Miševima je data intraperitonealna injekcija natrijum fluoresceina (10%). Fazni kontrast i zeleni fluorescentni fundus snimljeni su angiografskim mikroskopom i kamerom sa fokusom svake lezije. Miševi su ubijeni postupkom prema rasporedu 1, a oči su ili odvezane za disekciju mrežnjače i ekstrakciju proteina, ili su fiksirane i enukleovane, a horoidi obojeni i pregledani.
Diferencijalna skenirajuća fluorimetrija
[0117] Diferencijalna skenirajuća fluorimetrija izvedena je kako je opisano u Federov i dr (2011). Vrednosti za ΔTm (°C) na grafikonu prikazanom na Slici 10 pokazuju specifičnost ovih jedinjenja za SPRK1 u odnosu na druge kinaze.
Konvencionalni PCR i qRT-PCR.
Konvencionalni RT-PCR
[0118] Primarne humane epitelne ćelije mrežnjače lizovane su u reagentu Trizol i mRNK je ekstrahovana metodom Chomczinskog i Sacchi, ili pomoću RNeasi RNK ekstrakcionog kompleta (Kiagen, UK). mRNK je obrnuto transkribovana upotrebom termoskriptne reverzne transkriptaze (Fisher Scientific, UK). CDNK je pojačana upotrebom prajmera dizajniranih da pojačaju region koji obuhvata proksimalno i distalno mesto spajanja u humanim VEGF-A165a i VEGF-A165b, da bi se pojačale obe izoforme i napravila razlika između njih zbog činjenice da je izoform koji sadrži ekson 8b 66- bp kraći od izoforme koja sadrži ekson 8a. Korišćeni prajmeri bili su; 5'-AAGGCGAGGCAGCTTGAGTTA-3' (SEQ ID NO:2) i 5'-TCTGTATCAGTCTTTCCTGGTGAGAG-3' (SEQ ID NO:3) sa sledećim uslovima; 96°C tokom 2 minuta, a zatim 45 ciklusa na 96°C-30s, 60°C-30s i 72°C -30 s. Kombinacija PCR sastojala se od DNK: 200 ng, MgCl20,25 mM, osnovni premaz 1 nM, Taq polimeraza 1 jedinica i dH2O do 25 µl. Kontrolna koncentracija plazmida: VEGF165a 500 ng i VEGF165b 1 µg. PCR proizvodi su korišćeni na 3% agaroznim gelovima koji su sadržavali 0,5 µg/ml etidijum bromida.
RT-qPCR za pojačavanje humanih VEGF-A165a i VEGF-A165b
[0119] RNK je izolovana i obrnuto transkribovana kako je iznad opisano. Kvantitativna PCR (qPCR) je izvršena sa LightCicler 480 (Roche) q-PCR mašinom. Mešavina qPCR je uključivala dH2O sa 3 ml za PCR, Primer za PCR (1 µM) 2 µl. Taq-Man Master Mik, 2× konc. 10 µl, cDNK 5 µl (od 20 ng/µl). Koncentracija MgCl2je bila 0,25 mM, korišćeni prajmeri su bili napred: 5'-GAGCAAGACAAGAAAATCCC-3' (SEQ ID NO:4) i VEGF165a-R- 5'-CCTCGGCTTGTCACATCTG-3' (SEQ ID NO:5), VEGF165b-R- 5'-GTGAGAGATCTGCAAGTACG-3' (SEQ ID NO:6). qPCR ciklus je bio 95°C na 4 minuta praćeno sa 40 ciklusa na 95°C-30s 60°C-30s i 72 °C -30 s.
VEGF ELISA sa VEGF165a i VEGF165b hvata antitela
[0120] Prozirna mikroploča sa 96 udubljenja (termo Imulon visoke osetljivosti ili kostar 9018) obložene su sa 100 µL 10 µg/ml VEGFxxxb ili 0,25 µg/ml anti-hVEGF165a po udubljenju. Ploča je zapečaćena parafilmom i inkubirana preko noći na mućkalici na sobnoj temperaturi. Svako udubljenje je aspirirani i isprani puferom za ispiranje (200 µl PBS-Tween 0,05%), dva puta za ukupno tri ispiranja. Nakon poslednjeg pranja, preostali pufer za pranje uklonjen je okretanjem ploče i upijanjem u čisti papirnati ubrus. Ploče su blokirane dodavanjem 100 µl rastvarača reagensa (1% BSA/PBS) u svako udubljenje i inkubirane na sobnoj temperaturi na mućkalici tokom 2 sata. Ponovljen je korak aspiracije/pranja. U svako udubljenje je dodato 100 µL standarda ili uzoraka u 1% BSA/PBS, pokriveno parafilmom i inkubirano 2 sata na sobnoj temperaturi. Aspiracija/ispiranje je ponovljeno i u svako udubljenje je dodato 100 µL detekcionog antitela od 100 ng/ml (BAF293), razblaženo u razblaživaču reagensa, koje je prekriveno parafilmom i inkubirano 2 sata na sobnoj temperaturi. Aspiracija/ispiranje je ponovljeno i u svako udubljenje je dodato 100 µL radnog razblaženja Streptavidin-HRP (razblaženje 1:200). Ploča je pokrivena i inkubirana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ploča je isprana i u svako udubljenje je dodato 100 µL rastvora supstrata (1:1 A: B iz DY999) i inkubirano je 20-60 minuta na sobnoj temperaturi. U svako udubljenje je dodato 50 µL zaustavnog rastvora (1M Hcl). Optička gustina svakog udubljenja je odmah izmerena, koristeći čitač mikroploča postavljen na 450 nm.
Rezultati
SRPK1 Inhibicija
[0121] Skrining niza molekula identifikovanih jedinjenja (Jedinjenja 5, 8, 16 do 18 i 43 iz tabele 3) koja su imala poboljšanu snagu protiv SRPK1 u odnosu na niz analognih jedinjenja u kojima R3grupa odgovarajućih jedinjenja iz predmetnog pronalaska (kao definisano Formulom I) zamenjen je piridilnim prstenom (Slike 1 i 2, u kome su referentna jedinjenja imala IC50od 6,00 nM i DTm od 12,8°C (Slika 1); IC50od 38,8 nM (Slika 2a) i IC50od 3,8 nM (Slika 2b)) kako je određeno kinaznim testom ili diferencijalnom skenirajućom fluorimetrijom (temperaturna razlika, ΔTm je obrnuto proporcionalna logKd, tj. povećana temperaturna razlika ukazuje na veći afinitet a samim tim i snažniji inhibitor). Uključili su furan, oksazol, pirazol, tiazol, metil-pirazol i oksadiazol. Zamena piridinskog prstena indolilnog jedinjenja 38 u Tabeli 3 sa furanovim prstenom rezultirala je padom potencije (23,9 nM za jedinjenje 38 naspram 65 nM za rezultujući analog furana).
[0122] Otkrivanjem poboljšane potencije odlučeno je da se ispita obim ove vrste supstitucije. Kao posledica toga, generisali smo biblioteku petočlanih heteroarilnih analoga i ovi podaci su predstavljeni u Tabelama 1 i 2. Kao što se može videti iz ovih podataka, generisani su neki izuzetno moćni molekuli, sa N- (2- (4-(oksazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid, N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid i N-(2-(4-(oksazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid (jedinjenja 16 do 18) koji su sub-nanomolarni u svojoj aktivnosti protiv SRPK1.
5-člana heteroarilna jedinjenja prebacuju ekspresiju na anti-angiogene izoforme.
[0123] Da bi se utvrdilo da li ova jedinjenja mogu da zamene spajanje izoformi VEGF, izmeren je VEGF u pigmentisanim epitelnim ćelijama mrežnjače pomoću ELISA specifičnog za izoform. Slika 3 pokazuje da je tretman sa N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil) fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamidom (jedinjenje 17) rezultiralo je porastom VEGF165b, ali ne i VEGF165proteina.
[0124] Alternativno spajanje VEGF-A dalje je mereno u pigmentisanim epitelnim ćelijama mrežnjače pomoću qRT-PCR i konvencionalne PCR. Slike 8 i 9 pokazuju da je tretman jedinjenjem 14 promenio nivo VEGF165b u odnosu na VEGF165RNK smanjenjem VEGF165 u primarnim RPE ćelijama i ARPE-19 ćelijama.
[0125] Slika 11 prikazuje primere drugih 5-članih heteroarilnih jedinjenja koja takođe prelaze na ekspresiju VEGF-A izoforme na nivou proteina pomoću izoforme specifične ELISA u ćelijama PC-3.
Anti-angiogena aktivnost
[0126] Stoga smo testirali dejstvo N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamida kao kapljica oka u angiogenom modelu makularne degeneracije makule povezane sa godinama. N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid je upoređen u odgovoru na dozu ispitivanje protiv analognog jedinjenja u kome je R3piridil grupa (IC50za SRPK16nM). N-(2-(4-(oksazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-2-karboksamid imao je istu efikasnost kao kapi za oči u poređenju sa najnižom dozom pri kojoj je referentno jedinjenje bilo efikasno (2µg/ml) (Slika 4-7), što je faktor 10 efikasnije od poznatog tretmana kapi za oko za AMD na bazi pazopaniba.
[0127] Ovde predstavljeni podaci pokazuju inhibitore jedinjenja male molekulske mase za smanjenje CNV posredovanog pro-angiogenim VEGF povezanim sa AMD-om. Dalje, pokazali smo da jedinjenja predmetnog pronalaska prodiru u zadnji deo oka, efikasna su u smanjenju CNV nakon lokalnog davanja miševima i sigurna su na testovima koji su do sada preduzeti.
Tabela 1 IC50podaci za jedinjenja Formule (I) testirana u testu inhibicije SRPK1
4 Tabela 2 DSF podaci za testirana jedinjenja Formule (I)
Tabela 3: Analitički podaci za sintetizovana jedinjenja
4
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
Reference
[0128]
Bressler, S., Bressler, N. M., Clemons, T., Ferris, F. L., Milton, R. C., Klien, R., Klien, B. and Age-Related Eye Dis Study, G. (2004) 'Ocular risk factors for developing neovascular AMD in the fellow eyes of patients with unilateral neovascular AMD', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 45, U924-U924. Ferris, F. L., Fine, S. L. and Hyman, L. (1984) 'Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy', Archives of Ophthalmology, 102(11), 1640-1642.
Patz, A., Fine, S. L., Finkelstein, D. and Yassur, Y. (1977) 'Diseases of macula -diagnosis and management of choroidal neovascularization', Transactions American Academy of Ophthalmology and Otolaryngology, 83(3), 468-475.
Fine, S. L., Berger, J. W., Maguire, M. G. and Ho, A. C. (2000) 'Drug therapy: Agerelated macular degeneration', New England Journal of Medicine, 342(7), 483-492. Campochiaro, P. A., Nguyen, Q. D., Shah, S. M., Klein, M. L., Holz, E., Frank, R. N., Saperstein, D. A., Gupta, A., Stout, J. T., Macko, J., DiBartolomeo, R. and Wei, L. L.
(2006) 'Adenoviral vector-delivered pigment epithelium-derived factor for neovascular age-related macular degeneration: Results of a phase I clinical trial', Human Gene Therapy, 17(2), 167-176.
Dvorak, H. F., Brown, L. F., Detmar, M. and Dvorak, A. M. (1995) 'Vascularpermeability factor vascular endothelial growth-factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis', American Journal of Pathology, 146(5), 1029-1039.
D'Amore, P. A., Shima, D. T., Adamis, A. P., Yeo, K. T., Yeo, T. K., Allende, R. and Folkman, J. (1994) 'differential regulation of VEGF/VPF and basic FGF by hypoxia', Faseb Journal, 8(4), A116-A116.
Spilsbury, K., Garrett, K. L., Shen, W. Y., Constable, I. J. and Rakoczy, P. E. (2000) 'Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the retinal pigment epithelium leads to the development of choroidal neovascularization', American Journal of Pathology, 157(1), 135-144.
Anderson, D. H., Mullins, R. F., Hageman, G. S. and Johnson, L. V. (2002) 'Perspective - A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye', American Journal of Ophthalmology, 134(3), 411-431.
Das, A., Fanslow, W., Cerretti, D., Warren, E., Talarico, N. and McGuire, P. (2003) 'Angiopoietin/Tek interactions regulate MMP-9 expression and retinal neovascularization', Laboratory Investigation, 83(11), 1637-1645.
Leung, D. W., Cachianes, G., Kuang, W. J., Goeddel, D. V. and Ferrara, N. (1989) 'Vascular endothelial growth-factor is a secreted angiogenic mitogen', Science, 246(4935), 1306-1309.
Jingjing, L., Xue, Y., Agarwal, N. and Roque, R. S. (1999) 'Human Muller cells express VEGF183, a novel spliced variant of vascular endothelial growth factor', Iovs, 40(3), 752-759.
Houck, K. A., Ferrara, N., Winer, J., Cachianes, G., Li, B. and Leung, D. W. (1991) 'The vascular endothelial growth-factor family - identification of a 4th molecularspecies and characterization of alternative splicing of ma', Molecular Endocrinology, 5(12), 1806-1814.
Mineur, P., Colige, A. C., Deroanne, C. F., Dubail, J., Kesteloot, F., Habraken, Y., Noel, A., Voo, S., Waltenberger, J., Lapiere, C. M., Nusgens, B. V. and Lambert, C. A. (2007) 'Newly identified biologically active and proteolysis-resistant VEGF-A isoform VEGF111 is induced by genotoxic agents', Journal of Cell Biology, 179(6),
4
Tischer, E., Gospodarowicz, D., Mitchell, R., Silva, M., Schilling, J., Lau, K., Crisp, T., Fiddes, J. C. and Abraham, J. A. (1989) 'Vascular endothelial growth-factor - a new member of the platelet-derived growth-factor gene family', Biochemical and Biophysical Research Communications, 165(3), 1198-1206.
Neufeld, G., Cohen, T., Gengrinovitch, S. and Poltorak, Z. (1999) 'Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors', Faseb Journal, 13(1), 9-22.
Bates, D. O., Cui, T. G., Doughty, J. M., Winkler, M., Sugiono, M., Shields, J. D., Peat, D., Gillatt, D. and Harper, S. J. (2002) 'VEGF(165)b, an inhibitory splice variant of vascular endothelial growth factor, is down-regulated in renal cell carcinoma', Cancer Research, 62(14), 4123-4131.
Woolard, J., Wang, W. Y., Bevan, H. S., Qiu, Y., Morbidelli, L., Pritchard-Jones, R. O., Cui, T. G., Sugiono, M., Waine, E., Perrin, R., Foster, R., Digby-Bell, J., Shields, J. D., Whittles, C. E., Mushens, R. E., Gillatt, D. A., Ziche, M., Harper, S. J. and Bates, D. O. (2004) 'VEGF(165)b, an inhibitory vascular endothelial growth factor splice variant: Mechanism of action, in vivo effect on angiogenesis and endogenous protein expression', Cancer Research, 64(21), 7822-7835.
Perrin, R. M., Konopatskaya, O., Qiu, Y., Harper, S., Bates, D. O. and Churchill, A. J. (2005) 'Diabetic retinopathy is associated with a switch in splicing from anti- to proangiogenic isoforms of vascular endothelial growth factor', Diabetologia, 48(11), 2422-2427.
Varey, A. H. R., Rennel, E. S., Qiu, Y., Bevan, H. S., Perrin, R. M., Raffy, S., Dixon, A. R., Paraskeva, C., Zaccheo, O., Hassan, A. B., Harper, S. J. and Bates, D. O.
(2008) 'VEGF(165)b, an antiangiogenic VEGF-A isoform, binds and inhibits bevacizumab treatment in experimental colorectal carcinoma: balance of pro- and antiangiogenic VEGF-A isoforms has implications for therapy', British Journal of Cancer, 98(8), 1366-1379.
Pritchard-Jones, R. O., Dunn, D. B. A., Qiu, Y., Varey, A. H. R., Orlando, A., Rigby, H., Harper, S. J. and Bates, D. O. (2007) 'Expression of VEGF(xxx)b, the inhibitory isoforms of VEGF, in malignant melanoma', British Journal of Cancer, 97(2), 223-230.
Hua, J., Spee, C., Kase, S., Rennel, E. S., Magnussen, A. L., Qiu, Y., Varey, A., Dhayade, S., Churchill, A. J., Harper, S. J., Bates, D. O. and Hinton, D. R. (2010) 'Recombinant Human VEGF(165)b Inhibits Experimental Choroidal Neovascularization', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 51(8), 4282-4288.
Magnussen, A. L., Rennel, E. S., Hua, J., Bevan, H. S., Long, N. B., Lehrling, C., Gammons, M., Floege, J., Harper, S. J., Agostini, H. T., Bates, D. O. and Churchill, A. J. (2010) 'VEGF-A(165)b Is Cytoprotective and Antiangiogenic in the Retina', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 51(8), 4273-4281.
Rosenfeld, P. J., Rich, R. M. and Lalwani, G. A. (2006) 'Ranibizumab: Phase III clinical trial results', Ophthalmology clinics of North America, 19(3), 361-72.
Brown, D. M., Kaiser, P. K., Michels, M., Soubrane, G., Heier, J. S., Kim, R. Y., Sy, J. P., Schneider, S. and Grp, A. S. (2006) 'Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration', New England Journal of Medicine, 355(14), 1432-1444.
Brown, D. M., Michels, M., Kaiser, P. K., Heier, J. S., Sy, J. P. and Ianchulev, T. (2009) 'Ranibizumab versus Verteporfin Photodynamic Therapy for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Two-Year Results of the ANCHOR Study', Ophthalmology, 116(1), 57-65.
Schmidt-Erfurth, U., Eldem, B., Guymer, R., Korobelnik, J.-F., Schlingemann, R. O., Axer-Siegel, R., Wiedemann, P., Simader, C., Gekkieva, M., Weichselberger, A. and Grp, E. S. (2011) 'Efficacy and Safety of Monthly versus Quarterly Ranibizumab Treatment in Neovascular Age-related Macular Degeneration: The EXCITE Study', Ophthalmology, 118(5).
Good, T. J. and Kahook, M. Y. (2010) 'The role of endothelin in the pathophysiology of glaucoma', Expert Opinion on Therapeutic Targets, 14(6), 647-654.
Jager, R. D., Aiello, L. P., Patel, S. C. and Cunningham, E. T. (2004) 'Risks of intravitreous injection: A comprehensive review', Retina-the Journal of Retinal and Vitreous Diseases, 24(5), 676-698.
Nowak, D. G., Amin, E. M., Rennel, E. S., Hoareau-Aveilla, C., Gammons, M., Damodoran, G., Hagiwara, M., Harper, S. J., Woolard, J., Ladomery, M. R. and Bates, D. O. (2010) 'Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Splicing from Pro-angiogenic to Anti-angiogenic Isoforms a novel therapeutic strategy for angiogenesis', Journal of Biological Chemistry, 285(8), 5532-5540.
Amin, E. M., Oltean, S., Hua, J., Gammons, M. V. R., Hamdollah-Zadeh, M., Welsh, G. I., Cheung, M.-K., Ni, L., Kase, S., Renne, E. S., Symonds, K. E., Nowak, D. G., Royer-Pokora, B., Saleem, M. A., Hagiwara, M., Schumacher, V. A., Harper, S. J., Hinton, D. R., Bates, D. O. and Ladomery, M. R. (2011) 'WT1 Mutants Reveal SRPK1 to Be a Downstream Angiogenesis Target by Altering VEGF Splicing', Cancer Cell, 20(6), 768-780.
Sanford, J. R., Ellis, J. D., Cazalla, D. and Caceres, J. F. (2005a) 'Reversible phosphorylation differentially affects nuclear and cytoplasmic functons of splicing factor 2/alternative splicing factor', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(42), 15042-15047.
Nowak, D. G., Woolard, J., Amin, E. M., Konopatskaya, O., Saleem, M. A., Churchill, A. J., Ladomery, M. R., Harper, S. J. and Bates, D. O. (2008) 'Expression of pro- and anti-angiogenic isoforms of VEGF is differentially regulated by splicing and growth factors', Journal of Cell Science, 121(20), 3487-3495.
Doukas, J., Mahesh, S., Umeda, N., Kachi, S., Akiyama, H., Yokoi, K., Cao, J., Chen, Z., Dellamary, L., Tam, B., Racanelli-Layton, A., Hood, J., Martin, M., Noronha, G., Soll, R. and Campochiaro, P. A. (2008) 'Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema', Journal of Cellular Physiology, 216(1), 29-37.
Fukuhara, T., Hosoya, T., Shimizu, S., Sumi, K., Oshiro, T., Yoshinaka, Y., Suzuki, M., Yamamoto, N., Herzenberg, L. A. and Hagiwara, M. (2006) 'Utilization of host SR protein kinases and RNA-splicing machinery during viral replication', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(30), 11329-11333.
Rennel, E. S., Regula, J. T., Harper, S. J., Thomas, M., Klein, C. and Bates, D. O. (2011) 'A Human Neutralizing Antibody Specific to Ang-2 Inhibits Ocular Angiogenesis', Microcirculation, 18(7).
Aubol, B. E., Chakrabarti, S., Ngo, J., Shaffer, J., Nolen, B., Fu, X. D., Ghosh, G. and Adams, J. A. (2003) 'Processive phosphorylation of alternative splicing factor/splicing factor 2', Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100(22), 12601-12606.
Velazquez-Dones, A., Hagopian, J. C., Ma, C. T., Zhong, X. Y., Zhou, H. L., Ghosh, G., Fu, X. D. and Adams, J. A. (2005) 'Mass spectrometric and kinetic analysis of ASF/SF2 phosphorylation by SRPK1 and Clk/Sty', Journal of Biological Chemistry, 280(50), 41761-41768.
Ngo, J. C. K., Chakrabarti, S., Ding, J. H., Velazquez-Dones, A., Nolen, B., Aubol, B. E., Adams, J. A., Fu, X. D. and Ghosh, G. (2005) 'Interplay between SRPK and Clk/Sty kinases in phosphorylation of the splicing factor ASF/SF2 is regulated by a docking motif in ASF/SF2', Molecular Cell, 20(1), 77-89.
Xu, J., Dou, T., Liu, C., Fu, M., Huang, Y., Gu, S., Zhou, Y. and Xie, Y. (2011) 'The evolution of alternative splicing exons in vascular endothelial growth factor A', Gene, 487(2).
Caires, K. C., de Avila, J. M., Cupp, A. S. and McLean, D. J. (2012) 'VEGFA Family Isoforms Regulate Spermatogonial Stem Cell Homeostasis in Vivo', Endocrinology, 153(2).
Zhao, M., Shi, X., Liang, J., Miao, Y., Xie, W., Zhang, Y. and Li, X. (2011) 'Expression of pro- and anti-angiogenic isoforms of VEGF in the mouse model of oxygen-induced retinopathy', Experimental Eye Research, 93(6), 921-926.
Harris, S., Craze, M., Newton, J., Fisher, M., Shima, D. T., Tozer, G. M. and Kanthou, C. (2012) 'Do Anti-Angiogenic VEGF (VEGFxxxb) Isoforms Exist? A Cautionary Tale', Plos One, 7(5).
McFee, R. M., Rozell, T. G. and Cupp, A. S. (2012) 'The balance of proangiogenic and antiangiogenic VEGFA isoforms regulate follicle development', Cell and Tissue Research, 349(3).
Ishida, S., Usui, T., Yamashiro, K., Kaji, Y., Amano, S., Ogura, Y., Hida, T., Oguchi, Y., Ambati, J., Miller, J. W., Gragoudas, E. S., Ng, Y. S., D'Amore, P. A., Shima, D. T. and Adamis, A. P. (2003) 'VEGF(164)-mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia-induced retinal neovascularization', Journal of Experimental Medicine, 198(3), 483-489.
Geroski, D. H. and Edelhauser, H. F. (2000) 'Drug delivery for posterior segment eye disease', Investigative Ophthalmology & Visual Science, 41(5), 961-964.
Keyt, B. A., Nguyen, H. V., Berleau, L. T., Duarte, C. M., Park, J., Chen, H. and Ferrara, N. (1996) 'Identification of vascular endothelial growth factor determinants for binding KDR and FLT-1 receptors - Generation of receptor-selective VEGF variants by site-directed mutagenesis', Journal of Biological Chemistry, 271(10), 5638-5646.
Stalmans, I., Ng, Y. S., Rohan, R., Fruttiger, M., Bouche, A., Yuce, A., Fujisawa, H., Hermans, B., Shani, M., Jansen, S., Hicklin, D., Anderson, D. J., Gardiner, T., Hammes, H. P., Moons, L., Dewerchin, M., Collen, D., Carmeliet, P. and D'Amore, P. A. (2002) 'Arteriolar and venular patterning in retinas of mice selectively expressing VEGF isoforms', Journal of Clinical Investigation, 109(3).
Gammons, M.V., Dick, A.D., Harper, S.J., Bates, D. O. (2013) SRPK1 Inhibition Modulates VEGF Splicing to Reduce Pathological Neovascularization in a Rat Model of Retinopathy of Prematurity Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. vol.54(8) 5797-5806. Gammons, M.V., Fedorov, O., Ivison, D., Du, C., Clark, T., Hopkins, C., Hagiwara, M., Dick, A.D., Cox, R., Harper, S.J., Hancox, J.C. and Bates, D.O. (2013) Topical Antiangiogenic SRPK1 Inhibitors Reduce Choroidal Neovascularization in Rodent Models of Exudative AMD Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.54(9) 6052-6062.
Federov O, Niesen FH, Knapp S. Kinase Inhibitor Selectivity Profiling Using Differential Scanning Fluorimetry. In: Kuster B, ed. Kinase Inhibitors: Methods and Protocols: Springer, 2011: 109-18.
Carter JG, Gammons MV, Damodaran G, Churchill AJ, Harper SJ, Bates DO. (2015) The carboxyl terminus of VEGF-A is a potential target for anti-angiogenic therapy. Angiogenesis 18(1), 23-30.
Chomczynski, P., and Sacchi, N. Single-step method of RNA isolation by acid quanidinium thiocyanate phenol hloroform extraction. Anal. Biochem., 162: 156-159, 1987.
1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):
  2. ili, farmaceutski prihvatljiva so, hidrat gde: R1je CF3, metil, CHF2, Cl, ili ciklopropil; i bilo R<2>je metil, 5- ili 6-člani aromatični heterocikl, fenil ili kondenzovani aromatični heterocikl, od kojih svaki opciono može imati jedan ili više supstituenata; i R<3>je 5-člani aromatični heterocikl koji može opciono imati jedan ili više supstituenata; ili R<2>je metil, 6-člani aromatični heterocikl, fenil ili kondenzovani aromatični heterocikl, od kojih svaki opciono može imati jedan ili više supstituenata; i R<3>je kondenzovani aromatični heterocikl, koji opciono može imati jedan ili više supstituenata. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje Formule (Ia):
  3. ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat; gde: R1je CF3, metil, CHF2, Cl, ili ciklopropil; R<2>je metil, 5- ili 6-člani aromatični heterocikl ili kondenzovani aromatični heterocikl, od kojih svaki opciono može imati jedan ili više supstituenata; R4je vodonik ili C1-6alkil grupa koja može opciono imati jedan ili više supstituenata; 2 W je CH, O, N ili S; X je C ili N; Y je CH, O, N ili S; i Z je CH, N ili S. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, gde je R2odabran iz grupe koju čine:
  4. od kojih svaki može opciono imati jedan ili više supstituenata, na primer gde je R2furan-2-il grupa sa tetrahidropiranil supstituentom ili piridinil supstituentom. 4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 2 ili 3, naznačeno time što su W, X, Y i Z izabrani tako da je 5-člani aromatični heterocikl izabran iz grupe koju čine:
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 2 do 4, naznačeno time što je R4vodonik ili metil grupa, koja može imati supstituent, na primer gde je R4metil grupa supstituisana fenilom ili 5- ili 6-članim aromatičnim heterociklom.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde: R1je CF3, metil, CHF2, Cl, ili ciklopropil; R<2>je metil, 6-člani aromatični heterocikl, fenil ili kondenzovani aromatični heterocikl, od kojih svaki opciono može imati jedan ili više supstituenata; i R3je indolil grupa, izoindolil grupa, benzoksazolil grupa, benzimidazolil grupa, kumarinil grupa, hinolil grupa ili izokinolil grupa.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1, 2 ili 4 do 6, naznačeno time što je R2indolil grupa, izoindolil grupa, benzoksazolil grupa, benzimidazolil grupa, kumarinil grupa, hinolil grupa ili izokinolil grupa.
  8. 8. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, opciono jedan ili više drugih aktivnih sastojaka i farmaceutski prihvatljiv nosač, opciono u obliku pogodnom za intraokularnu injekciju ili u obliku pogodnom za topikalnu primenu u oko.
  9. 9. Jedinjenje Formule (I) kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu kao lek.
  10. 10. Jedinjenje Formule (I) kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju ili prevenciji očne neovaskularizacije, na primer gde lečenje ili prevencija očne neovaskularizacije obuhvata lečenje ili prevenciju starosne makularne degeneracije ili dijabetičara retinopatija.
  11. 11. Jedinjenje Formule (I) kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju karcinoma kod sisara.
  12. 12. Jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja mikrovaskularne hiperpermeabilnosti ili za regulisanje proangiogenih svojstava propusnosti VEGFxxxizoformi ili za podršku preživljavanju epitelnih ćelija bez povećana propusnost ili u smanjenju prirode (na primer gustine broja i/ili veličine) fenestracija epitelnih membrana za filtriranje, pri čemu je upotreba izabrana iz lečenja ili prevencije jednog ili više edema, sindroma respiratornih bolesti odraslih, proteinurije, uremija, mikroalbuminurija, hipoalbuminemija, bubrežna hiperfiltracija, nefrotski sindrom, bubrežna insuficijencija, bolesti bubrega povezane sa proliferacijom glomerularnih ili mezangijskih ćelija, dijabetička nefropatija, 4 glomerulonefritis i policistična bolest bubrega.
  13. 13. Jedinjenje Formule (I) kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuropatskih i neurodegenerativnih poremećaja, ili za upotrebu kao neuroprotektivni ili neuroregenerativni agens in vivo.
  14. 14. Jedinjenje Formule (I) kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju ili prevenciji ne-inflamatornog bola posredovanog VEGFR2.
  15. 15. Jedinjenje Formule (I) kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju ili prevenciji fibroze kod sisara, na primer u prevenciji idiopatske plućne fibroze, kod sisara.
RS20210722A 2015-10-16 2016-10-14 Jedinjenja RS61999B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1518365.0A GB201518365D0 (en) 2015-10-16 2015-10-16 Compounds
PCT/GB2016/053199 WO2017064512A1 (en) 2015-10-16 2016-10-14 Compounds
EP16784265.7A EP3362444B1 (en) 2015-10-16 2016-10-14 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61999B1 true RS61999B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=55131166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210722A RS61999B1 (sr) 2015-10-16 2016-10-14 Jedinjenja

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10696661B2 (sr)
EP (1) EP3362444B1 (sr)
JP (1) JP6866381B2 (sr)
CN (1) CN108738319B (sr)
AU (1) AU2016337309B2 (sr)
CA (1) CA3001789A1 (sr)
CY (1) CY1124699T1 (sr)
DK (1) DK3362444T3 (sr)
ES (1) ES2876351T3 (sr)
GB (1) GB201518365D0 (sr)
HR (1) HRP20210896T1 (sr)
HU (1) HUE054351T2 (sr)
LT (1) LT3362444T (sr)
PL (1) PL3362444T3 (sr)
PT (1) PT3362444T (sr)
RS (1) RS61999B1 (sr)
SI (1) SI3362444T1 (sr)
SM (1) SMT202100338T1 (sr)
WO (1) WO2017064512A1 (sr)
ZA (1) ZA201802648B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019063996A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Exonate Limited INHIBITORS OF SRPK1
CN108774215A (zh) * 2018-08-15 2018-11-09 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108912116A (zh) * 2018-08-15 2018-11-30 翟学旭 一种含氮杂环类衍生物及其在视网膜疾病中的应用
GB201820166D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB202010829D0 (en) * 2020-07-14 2020-08-26 Exonate Ltd Compounds for treatment of neovascular diseases
CN112480020B (zh) * 2020-12-11 2023-10-10 东华理工大学 一种2-取代苯并恶唑化合物
US20240221945A1 (en) * 2023-01-03 2024-07-04 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Server and method for predicting incidence of moyamoya disease through learning of fundus image
CN120917015A (zh) * 2023-01-20 2025-11-07 元启(苏州)生物制药有限公司 Srpk1抑制剂和使用方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60235761D1 (de) 2001-08-01 2010-05-06 Univ Bristol Clifton Isoform des vegfs
US7569536B2 (en) 2003-12-26 2009-08-04 Masatoshi Hagiwara Method for controlling SR protein phosphorylation, and antiviral agents whose active ingredients comprise agents that control SR protein activity
JP5182088B2 (ja) * 2006-04-19 2013-04-10 アステラス製薬株式会社 アゾールカルボキサミド誘導体
WO2008054702A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
GB0704678D0 (en) 2007-03-09 2007-04-18 Univ Bristol Pro- and anti-angiogenic treatments
GB0803912D0 (en) 2008-02-29 2008-05-07 Univ Bristol Novel Uses of VEGFxxxb
JP2012509306A (ja) 2008-11-22 2012-04-19 ザ ユニバーシティ オブ ブリストル ＶＥＧＦｘｘｘｂの新規な使用
GB201009173D0 (en) 2010-05-28 2010-07-14 Univ Bristol Treatment of pain
JP2016504270A (ja) * 2012-10-17 2016-02-12 ザ ユニバーシティ オブ ブリストル 眼血管形成（ｏｃｕｌａｒｎｅｏｖａｓｃｕｌａｎ）を治療するのに有用な化合物
GB201406956D0 (en) 2014-04-17 2014-06-04 Univ Nottingham Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT3362444T (pt) 2021-06-15
AU2016337309A1 (en) 2018-05-24
CA3001789A1 (en) 2017-04-20
JP2018538357A (ja) 2018-12-27
JP6866381B2 (ja) 2021-04-28
HUE054351T2 (hu) 2021-09-28
ZA201802648B (en) 2021-04-28
ES2876351T3 (es) 2021-11-12
US20190062317A1 (en) 2019-02-28
CN108738319A (zh) 2018-11-02
PL3362444T3 (pl) 2021-11-29
EP3362444B1 (en) 2021-03-10
US10696661B2 (en) 2020-06-30
SMT202100338T1 (it) 2021-07-12
CN108738319B (zh) 2023-09-29
LT3362444T (lt) 2021-06-25
DK3362444T3 (da) 2021-06-14
SI3362444T1 (sl) 2021-08-31
GB201518365D0 (en) 2015-12-02
AU2016337309B2 (en) 2021-02-25
HRP20210896T1 (hr) 2021-08-20
EP3362444A1 (en) 2018-08-22
CY1124699T1 (el) 2022-07-22
WO2017064512A1 (en) 2017-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3362444B1 (en) Compounds
EP3131886B1 (en) Piperazine derivatives for treating disorders
JP6738512B2 (ja) 眼血管形成（ｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｎ）を治療するのに有用な化合物
US20220389015A1 (en) Srpk1 inhibitors