RS62018B1 - Jedinica lek-uređaj koja sadrži hinagolid - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na čvrstu polimernu jedinicu lek-uređaj za kontrolisano oslobađanje leka napravljenu od poliuretanskog blok kopolimera i koja obuhvata dopamin-agonist hinagolid, kako je definisano zahtevima, posebno u obliku vaginalnog prstena namenjenog za produženo oslobađanje leka pacijentu. Polimerna jedinica lek-uređaj je posebno, mada ne isključivo, namenjena lečenju endometrioze.

STANJE TEHNIKE

[0002] Endometrioza je hronična ginekološka bolest zavisna od estrogena, koju patološki karakteriše prisustvo tkiva sličnih endometrijumu izvan materice, koje se uglavnom nalazi na peritoneumu koji postavlja trbušnu šupljinu, jajnike i rektovaginalni septum. Endometrioza je glavni faktor bolova u karlici i smanjene plodnosti Na ćelije slične endometrijumu u oblastima izvan materice (endometrioza) utiču hormonalne promene i reaguju na način sličan ćelijama koje se nalaze unutar materice, što dovodi do inflamatornog odgovora praćenim angiogenezom, adhezijama, fibrozom, ožiljcima, neuronskom infiltracijom i anatomskim izobličenjem. Endometrioza je povezana sa različitim uznemirujućim simptomima, uključujući dismenoreju, dispareuniju, bol u karlici i neplodnost. U subpopulaciji pacijenata endometrioza se može razviti u agresivnu, iscrpljujuću bolest.

[0003] Endometrioza ne može da se leči, ali kod mnogih žena se smanjuje nakon menopauze. Kod pacijenata u reproduktivnim godinama, endometriozom se samo upravlja i uključuje ponovljene kurseve medicinske terapije, hirurške terapije ili obe. Cilj je pružanje ublažavanja bolova, ograničavanje napredovanja bolesti i obnavljanje ili očuvanje plodnosti tamo gde je to potrebno. Medicinske terapije endometrioze uključuju: lečenje progesteronom ili progestinima, terapiju hormonskom kontracepcijom, supresivne steroide sa androgenom aktivnošću, kao što su danazol i gesteron, lečenje agonista hormona koji oslobađa gonadotropin i inhibitore aromataze koji blokiraju stvaranje estrogena. Sve ove medicinske terapije imaju anti-ovulacijski efekat koji negativno utiče na plodnost.

[0004] Primena hinagolida za lečenje endometrioze predložena je u patentima US2012/0157489, US2010/0113499 i US2008/0293693. Konkretno, US2012/0157489 predlaže lečenje endometrioze isporukom hinagolida vaginalnom administracijom, na primer vaginalnim pesarom ili tabletom ili vaginalnim prstenom.

[0005] Hinagolid je agonist D2receptora dopamina koji se primenjuje za lečenje povišenih nivoa prolaktina. Komercijalno je dostupan pod trgovačkim nazivom NORPROLAC® i proizvodi se i primenuje u obliku hidrohloridne soli. Hinagolid ima formulu:

i je N,N-dieti)-N'-[(3S,4aS,10aR)-6-hidroksi-1-propil-1 ,2,3,4,4a,5,10,1 0aoktahidrobenzo[g]hinolin-3-il]sulfamid. Primena hinagolida za lečenje hiperprolaktinemije je otkriveno u Eur. J. Endocrinol 1. februara 2006. godine 154 na strani 187-195.

[0006] Primena vaginalnih prstenova za administriranje lekova na način produženog oslobađanja poznata je iz niza ranijih referenci. WO2009/094573 otkriva primenu poliuretanskih vaginalnih prstenova za isporuku progesterona. Druge publikacije otkrivaju primenu vaginalnih poliuretanskih prstenova za produženu isporuku različitih lekova, uključujući WO2010/019226, WO2004/096151, US4,235,988 i WO2005/004837, WO2013/013172.

Prethodno objavljena patentna prijava WO2008/007046 kompanije Controlled Therapeutics otkriva primenu hidrofilnih termoplastičnih poliuretanskih elastomernih polimera koji su pogodni za proizvodnju kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem za oslobađanje farmaceutski aktivnih sredstava tokom produženog vremenskog perioda; i posebno njihova primena u pesarima, supozitorijama ili vaginalnim prstenovima. Primena polietar uretanskih elastomera za isporuku anti-HIV lekova takođe je otkrivena u M.R. Clark i saradnici, Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 101, br.2, februar 2012. godine i takođe WO2012/066000.

SUŠTINA PRONALASKA

[0007] Predmetni pronalazak zasnovan je na identifikaciji kohorte poliuretanskih blok kopolimera koji su posebno pogodni za primenu u farmaceutskim polimernim jedinicama lek-uređaj i koji nude poboljšanu kontrolu oslobađanja leka. Konkretno, polimeri olakšavaju kontrolu i manipulaciju kako početnom kinetikom tako i kinetikom produženog oslobađanja i/ili karakteristikama/svojstvima. Kada se napune hinagolidom, utvrđeno je da identifikovani poliuretanski blok kopolimeri nude bolju kontrolu nad njegovim početnim i dugotrajnim oslobađanjem. Predmetni pronalazak dalje leži u iznenađujućem otkriću da je hinagolid isporučen na način produženog oslobađanja koristeći vaginalni prsten formiran od (ili sadrži) polimere ovde otkrivene, efikasan u lečenju i/ili prevenciji hroničnih stanja, endometrioze.

[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske polimerne jedinice lek-uređaj za kontrolisano oslobađanje leka koje obuhvataju, sa inkorporisanim ili imaju raspršeni hinagolid u njima, kako je definisano zahtevima. Preciznije, polimerne jedinice lek-uređaj ovog pronalaska su za kontrolisanu i/ili produženu isporuku hinagolida i napravljene su, dizajnirane i prilagođene da se primenjuju, administriraju ili nose intravaginalno.

[0009] Polimerne jedinice lek-uređaj ovog pronalaska nalaze posebnu primenu u lečenju i/ili prevenciji endometrioze. Treba razumeti da termini "lečenje" i "prevencija" sadrže svako smanjenje ili uklanjanje simptoma kod žena koje pate od endometrioze, kao i svaku opštu inhibiciju i/ili usporavanje napredovanja/razvoja endometrioze. Na primer, termini "lečenje" i/ili "prevencija" mogu da obuhvate bilo kakvo smanjenje, poboljšanje ili uklanjanje simptoma povezanih ili koji se mogu pripisati bolovima u karlici (na primer dismenoreja i nemenstrualni bol u karlici (NMPP)). Bez namere da se ograničimo na teoriju, predlaže se da se stepen karličnog bola (i njegove promene) može proceniti analizom promena srednjih dnevnih rezultata numeričke skale (NRS) za ukupni bol u karlici (uključujući bol povezan sa dismenorejom i/ili NMPP). Takva analiza može se desiti tokom perioda koji se izjednačava ili odgovara 1-12, na primer, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 ili čak, na primer, 4-6 menstrualnih ciklusa. Efektivnost i efikasnost bilo kog lečenja i/ili prevencije endometrioze zasnovane na jedinici lek-uređaj može se dalje ili alternativno proceniti analizom srednjeg dnevnog NRS rezultata za dispareuniju tokom perioda koji odgovara ili se izjednačava sa oko, na primer,1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 ili čak, na primer, 4-6 menstrualnih ciklusa. Dodatno ili alternativno, efektivnost i efikasnost bilo kog lečenja i/ili prevencije endometrioze zasnovane na jedinici lek-uređaj može se proceniti nakon ili tokom oko 2, 3, 4, 5 i/ili 6 menstrualnih ciklusa, na primer, analizom ili utvđivanjem srednjih individualnih i kompozitnim ukupnih simptoma i znakova težine rezultata na Biberoglu i Behrman skali (B&B), upitnicima o kvalitetu života (kao što je EHP-5) ili upitnicima globalnih kategorija za poboljšanje pacijenta (PGIC) i smanjenje primene (učestalost i količine) analgetskih lekova.

[0010] Stručnjak iz oblasti tehnike će prepoznati da kada se procena efektivnosti i/ili efikasnosti jedinice lek-uređaj procenjuje na osnovu nekog stanja bola (kao što je gore opisano), smanjenje pojačanog bola kod subjekta kome se administrira ili koji nosi jedinicu lek-uređaj ovog pronalaska može ukazivati na uspešno lečenje i/ili prevenciju endometrioze.

[0011] Prema prvom aspektu, obezbeđena je polimerna jedinica lek-uređaj koja obuhvata:

(i) poliuretanski blok kopolimer koji se može dobiti reagovanjem zajedno:

(a) poli (alkilen oksida);

(b) difunkcionalnog jedinjenja;

(c) difunkcionalnog izocijanata; i

(d) opciono blok kopolimera koji obuhvata poli (alkilen oksid) blokove; i

(ii) hinagolid kao farmaceutski aktivno sredstvo.

[0012] Polimerna jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku može se nazvati polimernom jedinicom kombinacije lek-uređaj - treba razumeti da su ova dva pojma sinonimi.

[0013] S obzirom na gore navedeno, jedinica polimernog uređaja za lekove prema ovom pronalasku može da obuhvati poliuretanski blok kopolimer i aktivno sredstvo (na primer hinagolid), koje je aktivno sredstvo raspoređeno u polimeru. Tako da jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku su konstruisane kao uređaji koji sadrže lek ili aktivni sastojak/sredstvo. Odnosno, jedinice lek-uređaj iz ovog pronalaska deluju aktivno kao nosači ili uređaji za kontrolisano oslobađanje leka. Termin "jedinica lek-uređaj" je namenjen da podrazumeva kombinaciju proizvoda leka i uređaj/nosač (gde uređaj ili nosač mogu delovati aktivno ili pasivno) koji zahvaljujući svom dizajnu, fizičkim karakteristikama i/ili svojstvima formulacije, omogućava da oslobađanje leka bude kontrolisano. Jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku je integrisana jedinica koja može da obuhvati polimerni sistem sa inkorporisanim lekom (aktivnim sredstvom) ili polimerni uređaj sa inkorporisanim lekom (aktivnim sredstvom) koji je u primeni sposoban za distribuciju i/ili eluiranje aktivnog sredstva. Jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu biti za kontrolisanu i/ili produženu isporuku aktivnog sredstva. Treba napomenuti da, iako je ovaj pronalazak opisan sa referencom na polimernu jedinicu lek-uređaj, mogu se razmotriti i drugi oblici jedinice lek-uređaj (svaki obuhvata hinagolid), uključujući, na primer, transdermalne flastere (i slično) impregnirane sa ili koji sadrže hinagolid.

[0014] Kao što je detaljnije opisano u daljem tekstu, jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu imati oblik polimernih prstenova i/ili pesara sa inkorporisanim lekom (aktivnim sredstvom) za intravaginalnu primenu. Bez namere da se ograniči na teoriju, tvrdi se da pored prednosti povezanih sa kontrolom bilo kog početnog i produženog oslobađanja leka, jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku nude i određena poboljšanja u odnosu na formulacije za oralnu primenu. Na primer, primena intravaginalne jedinice lek-uređaj kako je ovde opisano, omogućava povoljnu distribuciju aktivnog sredstva (na primer hinagolida) iz vagine u lezije endometrioze u karličnoj šupljini bez ikakvog efekta prvog prolaska. Pored toga, pronalazači su pokazali da su jedinice lekuređaj ovog pronalaska bezbedne i da ih korisnici dobro podnose (kao što je prikazano u kliničkoj studiji 000155; placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj, paralelnoj, randomizovanoj studiji; videti stranicu 38 za dalji opis).. Dalje, jedinice lek-uređaj se formiraju i prilagođavaju tako da se zadržavaju u vagini duži vremenski period. Dalje, jedinice lek-uređaj se samoodržavaju. Hinagolid (C20H33N3O3S) je selektivni agonist D2receptora sa molekulskom masom od oko 395 g/mol. Predmetni pronalazak se odnosi na jedinice lek-uređaj koje su „opterećene“ hinagolidom ili imaju dispegovani hinagolid. Hinagolid je dostupan pod trgovačkim imenom Norprolac® i, kako se ovde koristi, termin "hinagolid" uključuje sve komercijalno dostupne oblike, kao i funkcionalne derivate i njihove varijante. Termin "hinagolid" takođe obuhvata sve farmaceutski prihvatljive (i aktivne) soli i estre, uključujući, na primer, hinagolid hidrohlorid. Hinagolid hidrohlorid je beli kristalni prašak visoke tačke topljenja (231-237°C pri raspadanju), koji je teško rastvorljiv u vodi.

[0015] Termin "hinagolid" takođe obuhvata bilo koje identifikovane aktivni enantiomere (na primer (-) enantiomer (videti formulu 1 ispod). Kao što je prikazano u Formuli 1 i 2 ispod, hinagolid hidrohlorid (C20H33N3O3S, HCI) je racemat koji sadrži dva enantiomera apsolutne konfiguracije (3S, 4aS, 10aR) i (3R, 4aR, 10aS) redom u odnosu 1:1.

[0016] Dva glavna metabolita hinagolida, N-desetil (takođe označen kao M1 ili SDZ 214-368) i N,N-didesetil N-desetil (takođe označen kao M1 ili SDZ 214-368) i N,N-didesetil (takođe se naziva M2 ili SDZ 214-992), mogu imati sličan D2safinitet i moć vezivanja kaa hinagolid; kao takav, termin "hinagolid" kako se ovde koristi, može se proširiti na hinagolid M1 i M2 metabolite.

[0017] S obzirom da su metaboliti hinagolida (M1/M2) aktivni (i oni korisni u lečenju i/ili prevenciji endometrioze, predmetni pronalazak se može proširiti na metabolite hinagolida (M1/M2) (ili bilo koje druge aktivne soli hinagolida, derivate i/ili ovde opisane enantiomere) za primenu u lečenju i/ili prevenciji endometrioze. Dalje, pronalazak se može proširiti na primenu metabolita hinagolida (M1/M2) (ili bilo koje druge aktivne soli hinagolida, derivata i/ili ovde opisanih enantiomera) u proizvodnji lekova za lečenje i/ili prevenciju endometrioze. Pronalazak može dalje da obuhvata postupke lečenja ili prevencije endometrioze, pomenuti postupci obuhvataju korak administriranja subjektu kome je to potrebno, terapijski efikasne količine metabolita hinagolida (M1/M2) (ili bilo koje druge aktivne soli hinagolida, derivate i/ili ovde opisane enantiomere).

[0018] Kao takva, polimerna jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku može da obuhvati poliuretanski blok kopolimer kako je gore opisano i količinu hinagolid hidrohlorida kojom je o ili koja je dispergovana u njemu.

[0019] Treba napomenuti da u ovoj specifikaciji termin "obuhvata" se primenjuje da označi da tehnička rešenja predmetnog pronalska "obuhvataju" poznate karakteristike i kao takve, takođe da uključuju i druge karakteristike. Međutim, u kontekstu ovog pronalaska, termin "obuhvata" može takođe da sadrži tehnička rešenja u kojima se pronalazak "sastoji u osnovi od" relevatnih karakteristika ili se "sastoji od" relevantnih karakteristika.

[0020] Komponenta (a) može da obuhvati jedan ili više poli(alkilen oksida). Poli(alkilen oksidi) sadrže vezujući etar koji se ponavlja -R-O-R- i mogu imati dve ili više hidroksilnih grupa kao terminalne funkcionalne grupe. Mogu se proizvesti katalizovanim dodavanjem cikličnih etara inicijatoru u reakciji polimerizacije anijonskog prstena. Na primer, ciklični etri, kao što je etilen oksid i propilen oksid, reaguju sa aktivnim jedinjenjima koja sadrže vodonik (inicijatori), kao što je voda, glikol, poliol i amin. U nekim slučajevima se može koristiti katalizator. Na primer, kalijum hidroksid ili natrijum hidroksid se često koriste kao osnovni katalizatori. Nakon postizanja željenog stepena polimerizacije, katalizator se može neutralisati, ukloniti filtracijom i dodati aditivi kao što su antioksidansi.

[0021] Može se napraviti širok spektar korisnih poliuretanskih blok kopolimera različitih struktura, dužina lanca i molekulskih težina. Na primer, odabirom oksida ili oksida, inicijatora, i reakcionih uslova i katalizatora, moguće je polimerizovati niz polietar poliola koji se kreću od poli(alkilen-oksida) male molekulske težine do polimera velike molekulske težine. Ovi polimeri se takođe nazivaju polialkilen glikoli ili poliglikoli.

[0022] U poliuretanskim blok kopolimerima koji se koriste u predmetnom pronalasku, poli(alkilen oksid) može biti polietilen glikol (PEG), polipropilen glikol (PPG), poli (tetrametilen oksid) (PTMO) ili poli (heksametilen oksid) (PHMO). Poli(alkilen oksid) može biti polipropilen glikol.

[0023] Polipropilen glikoli sadrže ponavljajuću jedinicu (CH2CH2O) i mogu imati strukturu HO(CH2CH2O)nH pri čemu n je ceo broj različite veličine u zavisnosti od molekulske težine polipropilen glikola. Polipropilen glikoli koji se primenjuju u predmetnom pronalasku su generalno linearni polipropilen glikoli i/ili generalno imaju molekulsku težinu od 200 do 35,000 g/mol, naročito od 1,000 do 10,000 g/mol i posebno od 1,500 do 5,000 g/mol. Na primer, polipropilen glikol može imati molekulsku težinu od približno 2,000 g/mol.

[0024] Polipropilen glikoli sadrže ponavljajuću jedinicu (CH2CH(CH3)O) i mogu imati strukturu HO(CH2CH(CH3)O)nH, pri čemu n je ceo broj različite veličine u zavisnosti od molekulske težine polipropilen glikola. Polipropilen glikoli koji se primenjuju u predmetnom pronalasku su generalno linearni polipropilen glikoli i/ili generalno imaju molekulsku težinu od 200 do 35,000 g/mol, naročito od 1,000 do 10,000 g/mol i posebno od 1,500 do 5,000 g/mol. Na primer, polipropilen glikol može imati molekulsku težinu od približno 2,000 g/mol.

[0025] Polipropilen glikol ima jedinstvena fizička i hemijska svojstva zbog istovremene pojave i primarnih i sekundarnih hidroksilnih grupa tokom polimerizacije, i zbog mnoštva metilnih bočnih lanaca na polimerima. Konvencionalna polimerizacija propilen glikola dovodi do ataktičkog polimera. Izotaktični polimeri uglavnom postoje u laboratoriji. Takođe se mogu pojaviti smeše ataktičkih i izotaktičnih polimera. Polipropilen ima mnoga zajednička svojstva sa polietilen glikolom. Polipropilen glikoli svih molekulskih težina su uglavnom bistre, viskozne tečnosti sa niskom tačkom prelivanja i koje pokazuju obrnut odnos temperature i rastvorljivosti, zajedno sa brzim smanjenjem rastvorljivosti u vodi kako molekularna težina raste. Krajnje hidroksilne grupe prolaze kroz tipične reakcije primarnog i sekundarnog alkohola. Sekundarna hidroksilna grupa polipropilen glikola nije tako reaktivna kao primarna hidroksilna grupa u polietilen glikolima.

[0026] Poliuretanski blok kopolimeri primenjeni u predmetnom pronalasku mogu se dobiti regovanjem blok kopolimera koji obuhvata poli(alkilen oksid) blok zajedno sa komponentama (a), (b) i (c). Blok kopolimer koji obuhvata poli(alkilen oksid) blok može biti poli(alkilen oksid) blok kopolimer. Blok kopolimer može obuhvatiti blokove polietilen glikola, polipropilen glikola, poli(tetrametilen oksid) (PTMO), poli(heksametilen oksid) (PHMO) i/ili polisiloksane, kao što su polidimetilsiloksan (PDMS). Blok kopolimer može obuhvatiti blokove polietilen glikola i polipropilen glikola.

[0027] Proizvodnja blok kopolimera na bazi propilen oksida i etilen oksida može se započeti sa etilen glikolom, glicerinom, trimetiloletanom, trimetilolpropanom, pentaeritritolom, sorbitolom, saharozom i nekoliko drugih jedinjenja. Takođe se mogu proizvoditi mešani i naizmenični blok kopolimeri. Kada su sekundarne hidroksilne grupe PPG zatvorene etilen oksidima, dobijaju se blok kopolimeri PEG i PPG sa terminalnim primarnim hidroksilnim grupama. Primarne hidroksilne grupe su reaktivnije sa izocijanatima od sekundarnih hidroksilnih grupa. PEG-PPG-PEG i PPG-PEG-PPG kopolimeri koji se primenjuju u predmetnom pronalasku su uglavnom linearni i imaju molekulsku težinu u opsegu od 200 do 14,000 g/mol. Na primer, PEG-PPG-PEG i PPG-PEG-PPG blok kopolimeri koji se primenjuju u predmetnom pronalasku mogu imati molekulsku težinu od približno 2,000 g/mol.

[0028] Kao što će stručnjaku iz date oblasti biti jasno, sadržaj PEG u blok kopolimeru može da varira. Na primer, može se primeniti PEG-PPG-PEG kopolimer koji obuhvata približno 10 tež% PEG. U drugim primerima, može se primeniti PPG-PEG-PPG kopolimer koji obuhvata približno 50 tež% PEG. Ovi primeri blok kopolimeri su obično komercijalno dostupni. Međutim, imaće se na umu da se blok kopolimeri koji imaju alternativni opseg kompozicije mogu primeniti da obezbede farmaceutske uređaje za isporuku prema pronalasku.

[0029] U ovom opisu termin "ekvivalentna težina" se primenjuje u značenju prosečne molekulske težine podeljene sa funkcionalnosti jedinjenja.

[0030] Komponenta (b) može da obuhvati jedno ili više difunkcionalnih jedinjenja. Difunkcionalno jedinjenje je reaktivno sa difunkcionalnim izocijanatom. Pogodna difunkcionalna jedinjenja uključuju, na primer, diole, diamine i amino alkohole.

[0031] Generalno, diol kratkog lanca se koristi kao difunkcionalno jedinjenje. Na primer, mogu se koristiti dioli u opsegu od C3do C20, naročito od C4do C10, posebno od C4do C6. Diol može biti zasićeni ili nezasićeni diol. Mogu se primeniti dioli sa razgranatim ili ravnim lancem. Reprezentativni primeri pogodnih diola uključuju (ali nisu ograničeni na) 1,4-butandiol, 1,5-pentandiol, 1,6-heksandiol, 1,10-dekandiol, 1,12-dodekandiol i 1,16-heksadekandiol. U nekim slučajevima, primena difunkcionalnog jedinjenja slabijeg topljenja, kao što je pentandiol (npr.1,5-pentandiol), može povećati lakoću proizvodnje polimera. Na primer, primena pentandiola može biti naročito korisna pri proizvodnji polimera reaktivnim postupkom ekstruzije.

[0032] Komponenta (c) može da obuhvati jedan ili više difunkcionalnih izocijanata. Difunkcionalni izocijanat može biti aromatični diizocijanat, kao što je difenilmetan-4,4'-diizocijanat. Difunkcionalni izcijanat može biti alifatski diizocijanat, kao što je dicikloheksilmetan-4,4'-diizocijanat (DMDI), heksametilen diizocijanat (HMDI) itd. U jednom tehničkom rešenju, difunkcionalni izocijanat je DMDI.

[0033] Generalno, kombinovani molarni odnos početnih komponenata (a), (b) i (d) treba da bude jednak molarnom odnosu početne komponente (c). Pridržavanje ovog opšteg principa može obezbediti uravnoteženu stehiometriju i olakšati potpunu (ili suštinski potpunu) reakciju svih polaznih polimernih komponenti. Tokom reakcije početnih komponenti, jedan ili više reakcionih parametara mogu se nadgledati kako bi se procenila stehiometrija i/ili napredak reakcije/potrošnje početnih komponenti. Molarni odnos komponenata (a) prema (b) prema (c) je generalno u opsegu 0.05-0.75 prema 1 prema 1.00-2.00. U onim slučajevima gde je komponenta (d), odnos komponenata (a) prema (b) prema (c) prema (d) je generalno u opsegu 0.05-0.75 prema 1 prema 1.00-2.00 prema 0.01-0.50. U nekim slučajevima molarni odnos može biti u opsegu 0.05-0.25 prema 1 prema 1.05-1.5 prema 0.025-0.30. U drugim slučajevima, molarni odnos komponenata može biti u opsegu 0.05-0.20 prema 1 prema 1.1-1.4 prema 0.03-0.25. Na primer, molarni odnos komponenata može biti približno 0.16 prema 1 prema 1.21 prema 0.06.

[0034] Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblati, gornji molarni odnosi komponenata su zasnovani na komponentama (a) i (d) koje imaju idealizovane molekulske težine. Kao primer, tamo gde komponenta (a) je PPG i/ili komponenta (b) je PPG-PEG-PPG blok kopolimer, gornji molarni odnosi se primenjuju na svaku od tih komponenti koje imaju idealizovanu molekulsku težinu od 2000. Prema tome, da bi se osiguralo da težinski procenti komponenata (a), (b), (c) i opciono (d) ostanu dosledni u poliuretanskom blok kopolimeru kada se primenjuju različite sirovine, stručnjak iz date oblasti tehnike može podesiti molarni odnos prema potrebi (npr. utvrđivanja tačne prosečne molekulske težine komponenata (a) i (d)).

[0035] Polimeri ovog pronalaska se generalno proizvode reagovanjem jedne ili više komponenata (na primer komponenata (a), (b) i (c) gore)) zajedno u prisustvu katalizatora. Pogodni katalizatori mogu da uključuju, na primer, katalizatore bez kalaja na bazi metalnih karboksilata, npr. bizmut ili cink alkanoat katalizatori. Takvi katalizatori mogu se zasnivati na kompleksiranju bizmuta ili cinka sa organskim kiselinama koje sadrže od 2 do 12 atoma ugljenika i koje mogu biti razgranati ili ravnolančani, npr. bizmut neodekanoat. Reprezentativni primeri mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, katalizatore koji se prodaju pod trgovačkim imenom BiCat® ili Borchi® Kat. Ostali katalizatori koji se mogu primeniti uključuju, na primer, feri hlorid, bizmut hlorid, cink hlorid i aluminijum hlorid. Alternativno, mogu se primeniti katalizatori na bazi kalaja (kao što je kalaj oktoat), i/ili katalizatori na bazi amina (npr, trietilendiamin (TEDA) ili 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO)).

[0036] Katalizator se može dodati jednoj ili više komponenata u obliku u kojem se isporučuje ili u čistom obliku. Alternativno, katalizator se može dodati jednoj ili više komponenata kao rastvor ili disperzija. Na primer, katalizator se može razblažiti u rastvaraču ili poliolnoj komponenti reakcije pre primene. Pogodni rastvarači mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohole (kao što je etanol), aromatične rastvarače (kao što je ksilen), ili drugi organski rastvarači (kao što je butil acetat ili metoksipropilacetat).

[0037] Polimerna jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku može da obuhvati (ili se sastoji u osnovi ili sastoji od) poliuretanski blok kopolimer napravljen od polaznih polimernih kompozicija identifikovanih u Tabeli 1 ispod:

Tabela 1: Primer recepta početnih polimernih kompozicija za izradu poliuretanskog blok kopolimera za primenu u vaginalnom prstenu.

[0038] Termin "polazne polimerne komozicije" odnosi se na one komponente i/ili kompozicije koje se primenjuju u, na primer, reaktivnoj ekstruziji i/ili drugim procesima polimerizacije za pripremu poliuretanskih blok kopolimera ovog pronalaska. Štaviše, iako termin obuhvata one polazne kompozicije identifikovane u Tabeli 1, u zavisnosti od polimera koji se pravi, mogu se primenjivati i druge polazne kompozicije i/ili količine.

[0039] Polimerna jedinica lek-uređaj može da obuhvati jedan ili više ovde opisanih poliuretanskih blok kopolimera. Polimerna jedinica lek-uređaj može da obuhvati strukturu monolitnog tipa ili jednu matricu koja obuhvata jedan ili više opisanih polimera. Alternativno, polimerna jedinica lekuređaj može da obuhvati strukturu tipa rezervoara. Na primer, polimerna jedinica lek-uređaj može da obuhvati slojevitu strukturu, svaki sloj obuhvata jedan ili više ovde opisanih polimera. U takvim tehničkim rešenjima, unutrašnji sloj može biti opterećen aktivnim sastojkom, kao što je hinagolid. Polimerna jedinica lek-uređaj tipa rezervoar može da obuhvati strukturu unutrašnjeg jezgra ili sloj koji obuhvata (ili se sastoji u osnovi ili se sastoji od) jednog ili više ovde opisanih poliuretanskih blok kopolimera. Polimerna jedinica lek-uređaj može dalje da obuhvata spoljni sloj kao omotač ili oblogu koji u potpunosti, suštinski ili barem delimično pokriva ili obavija strukturu unutrašnjeg jezgra ili sloj. Spoljni sloj može da obuhvati, sastojati se u osnovi ili se sastojati od jednog ili više ovde opisanih polimernih blok kopolimera. Struktura unutrašnjeg jezgra ili sloj može da obuvata aktivno sredstvo (na primer hinagolid). Aktivno sredstvo može biti odsutno iz spoljnjeg sloja, omotača ili obloge. Bez namere da se ograničimo na teoriju, veruje se da prednost takve strukture tipa rezervoara je što značajno poboljšava karakteristike uređaja kontrolu početnih i dugoročnih oslobađanja.

[0040] Unutrašnje jezgro može da obuhvati, sastoji se u osnovi ili se sastoji od ekstrudirane podloge. Podloga za ekstrudiranje može biti u obliku paste ili gela i može da obuhvati smešu polimernih materijala, polimera farmaceutskog kvaliteta, ekscipijenasa, razblaživača i slično. Ove ekstrudirane podloge mogu se mešati sa aktivnim sredstvom (na primer hinagolidom) i unositi, umetati ili spakovati u šuplju cev koja obuhvata jedan ili više ovde opisanih poliuretanskih blok kopolimera.

[0041] Slojeviti tip struktura gore opisanih mogu se formirati postupkom koekstruzije ili postupkom koinjektiranja. Alternativno, polimerna jedinica lek-uređaj tipa rezervoara može se formirati kombinacijom ekstruzije cevi i postupka punjenja cevi.

[0042] Pronalazači su otkrili da ovde opisani poliuretanski blok kopolimeri ne samo da olakšavaju produženu i kontinuiranu isporuku farmaceutski aktivnih sredstava kao što je hinagolid, već takođe pružaju polimerne jedinice lek-uređaj koje bolje kontrolišu početno oslobađanje inkorporisanog aktivnog sredstva. Na primer, polimeri i/ili polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu ograničiti ili smanjiti bilo koje "naglo oslobađanje" farmaceutski aktivnog sredstva.

[0043] Termin "naglo oslobađanje" odnosi se na brzo i/ili nekontrolisano oslobađanje farmaceutski aktivnog sredstva iz polimerne jedinice lek-uređaj tokom relativno kratkog vremenskog perioda. Naglo oslobađanje farmaceutski aktivnog sredstva iz polimerne jedinice lekuređaj može biti naročito izraženo u početnim fazama primene i/ili nakon stavljanja u medijum za oslobađanje. Iako bilo koji efekat "naglog oslobađanja" može biti privremen i/ili kratkotrajan, to je poseban problem za polimerne jedinice lek-uređaj sa kontrolisanim oslobađanjem, jer početna velika doza (nagla) može imati štetni farmakološki efekat i može smanjiti efektivni životni vek polimerne jedinice lek-uređaj sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0044] Predmetni pronalazak se delimično zasniva na zapažanjima da farmaceutske polimerne jedinice lek-uređaj koje obuhvataju polimere prema ovom pronalasku, pokazuju bolju kontrolu oslobađanja farmaceutskih aktivnih sredstava koja su dispergovana ili se nalaze u njima. Na primer, polimerne jedinice lek-uređaj koje obuhvataju bilo koji od ovde otkrivenih polimera, pokazuju u primeni (na primer nakon intravaginalne administracije subjektu kome je to potrebno), smanjeno naglo oslobađanje bilo kojih farmaceutskih sredstava koja su dispergovana ili se nalaze u njima. Ovo se posebno odnosi na polimerne jedinice lek-uređaj koje obuhvataju ili su u njima dispergovane, hinagolid; u takvim uređajima oslobađanje hinagolida je bolje kontrolisano i manje podleže fenomenu naglog oslobađanja kako je gore opisano.

[0045] Polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu da obuhvate poliuretanske blok kopolimere koji ograničavaju ili sadrže bilo kakvo naglo oslobađanje farmaceutski aktivnog sredstva. Kontrola bilo kog naglog oslobađanja može biti takva da subjekat koji se leči nije izložen toksičnoj ili štetnoj "nagloj" dozi.

[0046] Polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu da obuhvate poliuretanske blok kopolimere koji ograničavaju ili sadrže početno naglo oslobađanje aktivnog sredstva u odnosu na stabilno oslobađanje aktivnog sredstva. Količnik izračunat deljenjem procenta oslobađanja tokom početnog 24-časovnog perioda sa procentom oslobađanja tokom kasnijeg perioda (npr. period jednak 7- 14 dana nakon administriranja) može obezbediti indikaciju relativne magnitude naglog oslobađanja. Na primer, niži količnik oslobađanja može ukazivati na smanjeno naglo oslobađanje u odnosu na stabilno stanje. Ovde opisani polimeri mogu da obezbede količnik između 0.05 i 10. U nekim primerima, polimerne kompozicije mogu da obezbede količnike između oko 0.1 i 0.5, ili između 0.2 i 0.4. Određene polimerne jedinice lek-uređaj tipa rezervoara mogu da obezbede niske količnike oslobađanja.

[0047] Ovde opisani poliuretanski blok kopolimeri mogu imati molekulsku težinu u opsegu između oko 45,000 Da i 150,000 Da, ili između oko 50,000 Da i 100,000 Da. Na primer, poliuretanski blok kopolimeri mogu imati molekulsku težinu od oko 60,000 Da, oko 70,000 Da ili 80,000 Da. Stručnjaku iz date oblasti biće jasno da molekulska težina poliuretanskog blok kopolimera može zavisiti od postupka proizvodnje polimera.

[0048] Indeks polidisperznosti (PDI) (ponekad se naziva indeks disperznosti ili heterogenosti) je mera raspodele molekularne težine u uzorku polimera. PDI se može izračunati pomoću sledeće formule:

pri čemu Mw je prosečna masena molekulska težina i Mn je prosečna brojčana molekulska težina.

[0049] Poliuretanski blok kopolimeri mogu imati PDI u opsegu od oko 1 do 5. U mnogim slučajevima poliuretanski blok kopolimeri mogu imati PDI između oko 1 i 2. Na primer, poliuretanski blok kopolimeri mogu imati PDI od oko 1.5 ili 1.6.

[0050] Kao što je detaljnije opisano u nastavku, poliuretanski blok kopolimeri za primenu prema ovom pronalasku su elastični, deformabilni/fleksibilni i/ili mekani. Elastomerna svojstva polimera su posledica dva primarna faktora: mikrofazno razdvajanje čvrstih i mekih blokova; i polukristalne prirode polimera čija amorfna faza ima nisku temperaturu prelaska u staklo. Čvrsti blokovi se tipično formiraju od difunkcionalnog jedinjenja i diizocijanata. Meki blokovi se tipično formirajui od poli(alkilen oksida) i, opciono, od blokova kopolimernih poli(alkilen oksida). Elastičnost može zavisiti od odnosa čvrstih i mekih blokova i može se predstaviti merenjem tvrdoće po Shoreu. Alternativno ili dodatno, elastičnost polimera može se odrediti merenjem zatezanja.

[0051] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsti blok može da obuhvati između 30 i 70 tež%, naročito između 40 i 60 tež%, ukupne težine polimera. Suprotno tome, meki blok može da obuhvati između 30 i 70 tež%, naročito između 40 i 60 tež%, ukupne težine polimera. U poželjnim tehničkim rešenjima, polimer može da obuhvati 50 tež% čvrstog bloka i približno 50 tež% mekog bloka, na osnovu ukupne težine polimera.

[0052] Poliuretanski blok kopolimeri mogu imati temperaturu staklenog prelaza (Tg) između oko -60 i -20 °C. Na primer, poliuretanski blok kopolimeri mogu imati temperaturu staklenog prelaza oko -40 °C. Kristalna temperatura topljenja (Tm) poliuretanskih blok kopolimera može se povećavati sa količinom čvrstog bloka prisutnog u polimeru. Kristalna temperatura topljenja poliuretanskog blok kopolimera može biti između oko 10 i 50 °C. Na primer, kristalna temperatura topljenja može biti oko 20 °C, oko 25 °C ili oko 30 °C.

[0053] Polimerne jedinice lek-uređaj pema ovom pronalasku mogu da obuhvate poliuretanske blok kopolimere koji ne samo da olakšavaju željeni profil eluiranja leka (tj. suštinsku, kontinuiranu, produženu isporuku bez značajnog naglog oslobađanja), već mogu pokazati mehanička svojstva koja odgovaraju, olakšavaju ili dozvoljavaju primenu i/ili lokaciiju u vaginalnoj šupljini. Na primer, poliuretanski blok kopolimeri za primenu u polimernim jedinicama lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu biti elastični, deformabilni, meki i/ili fleksibilni. Poliuretanski blok kopolimer može pokazati stepen memorije takav da se može deformisati da omogući ugradnju i umetanje, i zatim otpustiti da bi u suštini nastavio svoj prvobitni oblik kada je in situ. Polimerna jedinica lek-uređaj može se uklopiti i/ili prilagoditi unutrašnjem profilu i/ili konturama vaginalne šupljine. Meka, fleksibilna, deformabilna i elastična priroda polimera za primenu obezbeđuje da polimerne jedinice lek-uređaj koje sadrže iste ne samo da su udobne za nošenje, već ostaju na mestu tokom i uprkos kretanju korisnika/pacijenta.

[0054] Da bi obezbedili polimernu jedinicu lek-uređaj pogodnu za primenu, lokaciju i/ili zadržavanje u vaginalnoj šupljini, mehanička svojstva komercijalno dostupnog proizvoda (NuvaRing®, Merck) su primenjena za poređenje (kao što je prikazano u tabeli 2 ispod).

Tabela 2: Mehanička svojstva komercijalno dostupnog intravaginalnog prstena

[0055] Bez ograničavanja na bilo koji određeni poliuretanski blok kopolimer, polimeri za primenu prema ovom pronalasku mogu imati vrednosti modula elastičnosti i/ili zatezanja koje su slične onima NuvaRing®.

[0056] Polimerna jedinica lek-uređaj može imati modul elastičnosti ozmeđu oko 5 i 100 MPa. Na primer, polimerne jedinice lek-uređaj mogu imati modul elastičnosti između oko 5 i 30 MPa. Polimerna jedinica lek-uređaj može imati modul elastičnosti između oko 10 i 20 MPa. U nekim slučajevima, polimerna jedinica lek-uređaj može imati modul elastičnosti između oko 10 i 20 MPa kada je u hidratisanom stanju.

[0057] Poliuretanski blok kopolimeri za primenu prema ovom pronalasku mogu se lako (injektirati) oblikovati, ekstrudirati ili na drugi način oblikovati u cevi sa prečnikom poprečnog preseka negde između 1mm i oko 10mm. Na primer, prečnik poprečnog preseka polimernih cevi može biti oko 2mm, 3mm, 4mm, 5mm, 6mm, 7mm, 8mm ili 9mm.

[0058] Polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu imati oblik prstenova koji su zbog svoje polimerne kompozicije po svojoj prirodi meki, fleksibilni, elastični i/ili se deformišu. Prstenovi mogu biti izrađeni od spojenih cevastih dužina polimera. Prstenovi mogu imati pravilni ili promenljivi prečnik poprečnog preseka kako je gore opisano. Vaginalni prstenovi prema ovom pronalasku mogu biti toroidalnog oblika. Intravaginalna polimerna jedinica lek-uređaj koja je u obliku prstena može imati spoljni (glavni) prečnik u opsegu od oko 40 mm do 80 mm (npr. od oko 50 mm do 70 mm, ili oko 50 mm ili 60 mm).

[0059] Na primer, prstenovi za primenu u lečenju i/ili prevenciji endometrioze mogu da obuhvate poliuretanski blok kopolimer opterećen hinagolidom kako je ovde opisano, gde poliuretanski blok kopolimer opterećen hinagolidom ima oblik mekog, fleksibilnog prstena sa poprečnim presekom (manji) prečnik oko 4mm.

[0060] Iako su polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku uglavnom prstenovi za (intra) vaginalnu primenu, u drugim tehničkim rešenjima, polimerne jedinice lek-uređaj prema pronalasku mogu da uključe supozitorije, pesare za vaginalnu primenu, bukalne umetke za oralnu administraciju, flastere za transdermalnu administraciju itd.

[0061] Polimerne jedinice lek-uređaj prema predmetnom pronalasku mogu da obuhvate hinagolid (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so: na primer hinagolid hidrohlorid) u količini ili dozi od oko 25 do oko 15000 mikrograma (µg), ili oko 200 do 5000 µg. Na primer polimerna jedinica lekuređaj može da obuhvata hinagolid u dozi od oko 400-3000 µg. Tipično, oko 200 µg, oko 400 µg, oko 800 µg, oko 1200 µg, oko 1500 µg oko 2400 µg i oko 3000 µg hinagolida se nalazi (ili disperguje) unutar polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku.

[0062] U primeni, polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu da demonstriraju ili postignu kontinuirano oslobađanje hinagolida u vaginalna tkiva. Stručnjaku iz date oblasti biće jasno da magnituda ili količina hinagolida koji se kontinuirano oslobađa iz polimerne jedinice lekuređaj prema ovom pronalasku variraće u zavisnosti od količine koja je inkorporisana i/ili dispergovana u polimernoj jedinici lek-uređaj. Tipično, oslobađanje može biti stabilno i konstantno tokom određenog/unapred određenog vremena. Polimerna jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku može da kontinuirano oslobađa bilo gde između oko 1 i oko 100 µg, 150 µg ili 350 µg hinagolida dnevno; na primer 1 i oko 50 µg hinagolida dnevno. U zavisnosti od formulacije (i možda drugih faktora) polimerna jedinica lek-uređaj može da kontinuirano oslobađa oko 5, oko 10, oko 15, oko 20 ili oko 30 µg hinagolida dnevno. Polimerna jedinica lek-uređaj može da kontinuirano oslobađa najmanje oko 5, najmanje oko 10, najmanje oko 15, najmnanje oko 20 ili najmanje oko 30 µg hinaholida dnevno. Kao još jedan primer, jedinica lek-uređaj može da kontinuirano oslobađa oko 45, oko 40, oko 35, oko 30 ili oko 25 µg hinagolida dnevno.

[0063] Oslobađanje hinagolida iz polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku može se proceniti, nadgledati ili odrediti primenom metoda ili protokola koji određuju oslobađanje hinagolida u medijumu za rastvaranje (puferu, kao što je voda) na nekoj unapred određenoj temperaturi ili temperaturama – na primer na oko 37°C (±0.5°C). Odgovarajući protokol može da primenjuje zapreminu vode koja je prikladna da obezbedi potapajuće uslove za oslobađanje analita (u ovom slučaju "hinagolida"). Uzorak (na primer uzorak ili test jedinica lek-uređaj predmetnog pronalska) može se nalaziti u zatvorenoj posudi, na primer u boci duran ili slično, tokom unapred određenog vremenskog perioda (na primer oko 35 dana - međutim tačno vreme može da varira u zavisnosti od uslova i protokola). Zatvorene posude mogu da se mešaju i/ili tresu/mešaju tokom određenog ili dužeg vremenskog perioda tokom protokola.

[0064] Alternativno ili dodatno, polimerne jedinice lek-uređaj predmetnog pronalaska mogu se primeniti za postizanje terapijski efikasne koncentracije hinagolida u plazmi kod pacijenta bez štetnih i/ili toksičnih efekata. Na primer, jedinice lek-uređaj predmetnog pronalaska mogu se formulisati zako da koncentracije hinagolida u plazmi je na ili ispod nekog unapred određenog sigurnog (netoksičnog nivoa). Na primer (i bez namere da se ograničimo teorijom ili primerima), polimerne jedinice lek-uređaj mogu da obezbede koncentraciju hinagolida manju od ili jednaku oko 50 pg/ml u plazmi. Polimerne jedinice lek-uređaj mogu da obezbede suštinski konstantan nivo hinagolida u krvnoj plazmi između oko 1 i 100 pg/ml ili između oko 1 i 50 pg/ml, npr. između oko 1 i 20 pg/ml tokom dužeg vremenskog perioda (npr. tokom 21 dana, tokom 28 dana ili tokom 35 dana). Suštinski konstantna koncentracija hinagolida u plazmi može se postići u roku od 1 do 48 sati (na primer primer za oko 36 do oko 46 sati (ili više (u originalnim vrednostima pacijenta) nakon administracije.

[0065] Prema tome, bez namere da se ograničimo teorijom, polimerne jedinice lek-uređaj mogu da obezbede sigurniji postupak administriranja hinagolida pacijentu. Ovde otkriveni poliuretanski blok kopolimeri moduliraju početno naglo oslobađanje i stabilno oslobađanje hinagolida u roku od 12-36 sati (npr. u roku od oko 24 sata) nakon početne administracije polimerne jedinice lekuređaj. Dalje, primenom polimernih jedinica lek-uređaj prema pronalasku, može se postići suštinski konstantan nivo hinagolida u krvnoj plazmi tokom dužeg vremenskog perioda (npr. tokom 21 dana, preko 28 dana ili preko 35 dana).

[0066] Hinagolid se može napuniti u polimernu jedinicu lek-uređaj kao granulisana formulacija, npr. vlažno granulisana formulacija. Takve formulacije hinagolida mogu delovati da vežu hinagolid i dalje sprečavaju oslobađanje hinagolida iz polimerne jedinice lek-uređaj koja se primenjuje. Prema tome, formulacija hinagolida može pomoći u kontrolisanju (npr. minimiziranju) i početnog i/ili dugotrajnog oslobađanja hinagolida iz polimerne jedinice lek-uređaj.

[0067] Stručnjaku iz date oblasti je poznato da bi se obezbedila vlažno granulisana formulacija aktivnog sredstva, u praškasta sredstva može da se doda tečnost za granulaciji ili vlaženje. Mešanje smeše tečnost/prah dovodi do obezbeđenja vlažnih granula koje se zatim mogu osušiti za primenu. Tečnost za granulaciju ili vlaženje može da obuhvati rastvarač, na primer isparljivi rastvarač Rastvarač može da obuhvata vodu, alkohole (npr. izopropil alkohol (IPA)) ili njihove smeše. Jednom navlažen, materijal koji se granulira može se provući kroz mrežu u obliku granula.

[0068] Hinagolid za primenu može se mešati, kombinovati i/ili formulisati sa jednom ili više eksipijenasa. Ekscipijensi se mogu odabrati od prirodnih polimera, celuloze (kao što je mikrokristalna celuloza), i njihovih derivata (kao što je etil celuloza, (hidroksipropil)metil celuloza (HPMC) i hidroksipropil celuloza (HPC)). Ostali ekscipijensi koji se mogu primenjivati uključuju polisaharide (kao što su preželatizirani skrob i pululan), zein) i polivinilpirolidon (PVP). Na primer, hinagolid može biti formulisan sa mikrokristalnom celulozom (kao što je Avicil®) i etil celulozom.

[0069] Granulisana fprmulacija može da obuhvata između oko 1 i 99 tež% ekscipijenasa. Na primer, granulisana formulacija može da obuhvata između oko 50 i 99 tež% ekscipijenasa. U nekim slučajevima, granulisana formulacija može da obuhvata između oko 5-15 tež% etil celuloze (npr. 7 tež%) i/ili oko 50-95 tež% mikrokristalne celuloze.

[0070] Da bi se dalje pomoglo u punjenju hinagolida u poliuretanski blok kopolimer, može se primeniti antistatički aditiv. Takav aditiv može biti od posebne koristi prilikom punjenja hinagolida postupkom ekstruzije vrelim topljenjem. U takvim procesima, aktivno sredstvo (obično u granularnom ili praškastom obliku) je generalno distribuirano u polimerno napajanje pomoću gravimetrijske hranilice. Primena antistatičkog aditiva može poboljšati protok aktivnog sredstva iz gravimetrijske hranilice. Prema tome, ovaj aditiv može pomoći u obezbeđenju povećane ujednačenosti aktivnog sredstva (hinagolida) u poliuretanskom blok kopolimeru.

[0071] Antistatičko sredstvo može biti pirogeni silicijum dioksid (npr. Aerosil). Granulisana formulacija hinagolida može da obuhvata između oko 0.5 i 5 tež% antistatičkog sredstva. Na primer, antistatičko sredstvo može biti prisutno u količini od približno 1.5 tež% granulisane formulacije. Treba napomenuti da se može primeniti bilo koje pogodno antistatično sredstvo i stručnjaku u ovoj oblasti biće poznat određeni broj pogodnih sredstava.

[0072] Imajući u vidu gore navedeno, kao dalji primer, polimerne jedinice lek-uređaj prema pronalasku mogu da obuhvate granulisane formulacije hinagolida koje imaju sledeće komozicije (granulisane formulacije hinagolida nastaju, na primer, vlažnom granulacijom):

Tabela 3: Primeri granulisanih formulacija hinagolida

K

H M

E

H

*

4

[0073] Da bi se pripremile jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku, komponenta leka (hinagolid) i bilo koji ekscipijensi/sredstva za vlaženje (na primer mikrokristalna celuloza, etil celuloza i 2-propanol) mogu biti podvrgnuti procesu granulisanog formulisanja leka. Na primer, komponente se mogu mešati da bi se iniciralo stvaranje vlažno granulisane mase koja se može prosejati. Zatim se granule mogu osušiti i pomešati sa antistatičkim sredstvom (na primer hidrofilnim pirogenim silicijum dioksidom). Smeša se može ponovo prosejati.

[0074] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju poliuretanskog blok kopolimera. Poliuretanski blok kopolimer se može proizvesti postupkom reaktivne ekstruzije ili šaržnim postupkom.

[0075] Postupak može obuhvatati topljenje i sušenje poli(alkilen oksida), difunkcionalnog jedinjenja i opciono blok poli(alkilen oksid) kopolimer pre reakcije. Na primer, ove komponente se mogu sušiti na temperaturi od 85°C do 100°C pod vakuumom. Ove komponente se obično suše odvojeno.

[0076] Postupak može obuhvatati mešanje, u bilo kom pogodnom redosledu, polaznih komponenata (a), (b), (c) i (d). Na primer, komponente (a), (b) i (d) mogu se kombinovati pre dodavanja (c). Alternativno, postupak može obuhvatiti mešanje komponenata (a), (c) i (d) pre dodavanja difunkcionalnog jedinjenja (komponente (b)).

[0077] Pronalazak dalje obezbeđuje postupak za proizvodnju polimerne jedinice lek-uređaj. Postupak može obuhvatati punjenje hinagolida u poliuretanski blok kopolimer. Hinagolid se može ubaciti u polimer procesom mešanja vrelim topljenjem. Na primer, proces mešanja vrelim topljenjem može biti proces ektruzije vrelim topljenjem. Pre koraka punjenja, hinagolid se može formulisati u granule kako je ovde opisano.

[0078] Kao što je navedeno, jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu imati oblik prstenova za intravaginalnu primenu. Prstenovi se mogu formirati procesom ekstruzije u kome se kratke dužine ekstrudiranog polimera formiraju u prstenove sa krajevima spojenim bilo kojim pogodnim postupkom, uključujući, na primer lepljenje (korišćenjem, na primer, medicinskog aheziva), zavarivanje, lasersko zavarivanje i pričvršćivanje. Alternativno, jedinice lek-uređaj u obliku prstena mogu se formirati procesom koji uključuje injekciono presovanje.

[0079] Pored gore navedenog, drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje polimernu jedinicu lekuređaj prema ovom pronalaska za primenu u lečenju i/ili prevenciji endometrioze.

[0080] U trećem aspektu, pronalazak može dalje da obezbedi primenu polimerne jedinice lekuređaj prema ovom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju endometrioze.

[0081] Štaviše, u četvrtom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja i/ili prevencije endometrioze, gde pomenuti postupak obuhvata administriranje subjektu kome je to potrebno, polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku. Postupak može obuhvatati umetanje jedinice lek-uređaj u vaginu subjekta (na primer pacijenta), ostavljajući uređaj in situ za unapred određeni ili propisani vremenski period i nakon toga uklanjanje navedene jedinice. Subjektu se dalje može administrirati jedinica lek-uređaj.

[0082] Subjekat kome je to potrebno ili zaista subjekat kome se administrira polimerna jedinica lek-uređaj, komozicija ili lek prema ovom pronalasku može biti bilo koji subjekat koji pati ili pokazuje simptome endometrioze. Onim podložnim ili predisponiranim za razvoj endometrioze takođe se može administrirati uređaj ili kompozicija/lek prema ovom pronalaska.

[0083] Treba imati na umu da se jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku mogu sami administrirati. To jest, jedinice lek-uređaj mogu da administriraju subjekti koji se leče. Subjekat kome je potrebna ili propisana jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku može, na primer, ukloniti uređaj iz bilo kog pakovanja i stisnuti, ili deformisati (ručno) jedinicu lek-uređaj (koja je oblika prstena) tako da se može ubaciti u vaginalnu šupljinu. Jednom oslobođena, jedinica lekuređaj (može povratiti svoj toroidalni oblik i) može da se uhvati i prilagodi unutrašnjem profilu/konturama vaginalne šupljine. Na ovaj način, jedinica lek-uređaj može ostati in situ za neophodan vremenski period i/ili dok je ne ukloni (možda subjekat/nosilac) i zameni drugom.

[0084] Subjektu kome se administrira jedinica lek-uređaj prema ovom pronalaska može se administrirati jedna jedinica lek-uređaj po menstrualnom ciklusu. Stručnjaku iz date oblasti je poznato da trajanje menstrualnog ciklusa između ženskih subjekata, čak i kod bilo koje žene, može da varira. Uzimajući u obzir ovu varijaciju, bilo koji subjekat može ubaciti ili administrirati jedinicu lek-uređaj jednom u 21-35 dana, tačno vreme zavisi od dužine ciklusa; prsten može biti prisutan in situ tokom celog ili bar dela celokupnog menstrualnog ciklusa. Kao što je rečeno, kada se ciklus završi (tj. menstruacija završi)

[0085] Jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku može se administrirati (tj. ubaciti u vaginu) rano, ili na početku menstruacije (ili u neko drugo vreme u zavisnosti od subjekta i/ili drugih faktora kao što je trajanje ciklusa i/ili težina bolesti koja se leči). Na primer, jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku može se administrirati oko 1. dana do oko 7. dana, na primer 2, 3, 4, 5 ili 6. dana menstrualnog ciklusa. Jedinica lek-uređaj može ostati in situ tokom menstrualnog ciklusa i može se ukloniti u bilo koje vreme tokom ciklusa, opciono da bi je zamenila druga jedinica lekuređaj. U primeni, jedinica lek-uređaj ne može se ukloniti dok se ciklus ne završi ili dok samo što je ciklus završen. Jedinica lek-uređaj može se ukloniti ili zameniti sa novom jedinicom lek-uređaj oko 1. dana do oko 7. dana drugog ili sledećeg menstrualnog ciklusa. Ovaj režim administriranja može se ponoviti onoliko često koliko je potrebno sa jedinicama lek-uređaj prema ovom pronalasku koje se ubacuju i/ili uklanjaju rano u menstruaciji i/ili oko 1. dana do oko 7. dana bilo kog datog menstrualnog ciklusa. Takođe treba imati na umu da se jedinica lek-uređaj prema ovom pronalasku može ukloniti ili ostaviti in situ tokom (ili za) seksualnog odnosa. Ako se prsten ukloni i zameni nakon nekoliko sati, ne bi trebalo da ima uticaja na ukupnu efikasnost jedinice lek-uređaj.

[0086] U petom aspektu, pronalazak dalje obezbeđuje kit koji obuhvata jednu ili više polimernih jedinica lek-uređaj kao što je ovde opisano i jedan ili više aplikatora. Na primer, kit može da sadrži jednu (opciono umotanu/upakovanu) jedinicu lek-uređaj prema ovon pronalasku i aplikator ili više jedinica lek-uređaj i odgovarajući broj aplikatora. Kit može da sadrži dovoljno jedinica lek-uređaj (i aplikatora) da obezbedi tok lečenja. Na primer, kit može da sadrži dovoljno jedinica lek-uređaj za primenu tokom 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više menstrualnih ciklusa i/ili za primenu tokom/preko 1-12, 1-4, 1-6, 1-8, 1-10 meseci, na primer tokom ili preko 2-10, 3-8 meseci ili 4-6 meseci. Jedinice lekuređaj mogu biti spakovane i zatvorene. Na primer, jedinice lek-uređaj mogu biti spakovane i zatvorene u folijske kese. Jedinice lek-uređaj i/ili bilo koji aplikatori mogu biti pojedinačno upakovani. Jedinice lek-uređaj možda neće biti sterilene.

[0087] Aplikator može olakšati umetanje polimerne jedinice lek-uređaj u pacijenta. Na primer, aplikator može olakšati umetanje polimerne jedinice lek-uređaj (kao što je vaginalni prsten) u vaginalnu šupljinu.

[0088] U kitu, polimerna jedinica lek-uređaj može biti unapred napunjena unutar ili na aplikatoru.

[0089] Kit može biti u sterilnoj ambalaži.

[0090] Podrazumeva se da one karakteristike koje su detaljno opisane za prvi aspekt pronalaska mogu biti podjednako primenljive na drugi, treći, četvrti i peti aspekt pronalaska.

Detaljan opis

[0091] Predmetni pronalazak će sada biti detaljno opisan pozivajući se na sledeće slike koje pokazuju:

Slika 1:

Opšti pregled primera proizvodnog postupka za polimernu jedinicu lek-uređaj prema jednom tehničkom rešenju pronalaska.

Slika 2:

In vitro profili brzine rastvaranja koji pokazuju oslobađanje hinagolida iz raznih lekom opterećenih poliuretanskih blok kopolimera (1.0% m/m, blokovi 4x4mm) tokom perioda od 28 dana.

Slika 3:

In vitro profili brzine rastvaranja koji pokazuju oslobađanje hinagolida iz lekom opterećenih polimera RLST0183 i RLST0157.

Slika 4:

In vitro profili brzine rastvaranja koji pokazuju oslobađanje hinagolida iz dodatnih lekom opterećenih polimera RLST0072 i RLST0154 (0.5% m/m, blokovi 4x4mm) tokom perioda od 28 dana.

Slika 5:

In vitro profili brzine rastvaranja koji pokazuju oslobađanje hinagolida iz lekom opterećenih poliuretanskih blok kopolimera u poređenju sa RLST0072 i RLST0154 tokom perioda od 10 dana.

Slika 6:

In vitro profili brzine rastvaranja za šarže QH12019, QH12020 i QH12022 koji pokazuju oslobađanje hinagolida tokom perioda od 20 dana.

Slika 7:

Oslobađanje hinagolida in vivo iz šarži QH12020 i QH12022 tokom perioda od 28 dana u prvoj studiji na ovcama.

Slika 8:

Oslobađanje hinagolida in vivo iz šarži QH13005 i QH13006 tokom perioda od 28 dana u drugoj studiji na ovcama.

Slika 9:

Prosečna dnevna brzina oslobađanja hinagolid hidrohlorida in vivo iz šarži QH12020, QH12022, QH13005 i QH13006, kako je utvrđeno u prvoj i drugoj studiji na ovcama tokom perioda od 28 dana.

Slika 10:

Koncentracije hinagolida (Q) i aktivnih metabolita (M1 i M2) u plazmi tokom perioda od 28 dana tokom prve i druge studije na ovcama.

Slika 11:

Profili brzine rastvaranja koekstrudiranih šarži QH13017-QH13024 koji pokazuju oslobađanje hinagolida tokom perioda od 28 dana

Slika 12:

In vivo profil oslobađanja vaginalnih prstenova kod ovaca. Koncentracije hinagolida u (Q: 400ug (panel A): 800ug (panel B): 1100 ug (panel C)) i aktivnih metabolita (M1 i M2) u plazmi tokom perioda od 35 dana.

Slika 13:

Metaboliti hinagolida M1 i M2.

Slika 14:

Vremenski tok hinagolida kod ovaca sa administracijom vaginalnog prstena. Srednja koncentracija hinagolida u plazmi kod ovaca lečenih vaginalnim prstenom hinagolida tokom 28 dana. Brzine oslobađanja su bile 5µg/dan (plava), 10µg/dan (crveno) i 15µg/dan (crno).

Slika 15:

Podaci na ljudima pokazuju srednje koncentracije hinagolida sa vaginalnim prstenom produženog oslobađanja koji je opterećen sa 400, 800 ili 1200 µg.

Slika 16:

Dijagram koji pokazuje primer/moguću terapiju zasnovanu na jedinici lek-uređaj tokom tri menstrualna ciklusa. Na ovoj Slici prva jedinica lek-uređaj prema pronalasku je umetnuta rano u ciklusu 1 (koji u ovom primeru traje 28 dana) i ostavljena in situ do početka ciklusa 2 kada je prvi uređaj uklonjen i druga jedinica lek-uređaj prema pronalasku je umetnuta. Ova druga jedinica lek-uređaj je zatim zadržana in situ tokom prostalog perioda od 28 dana trajanja drugog ciklusa. Početkom ciklusa 3 (koji takođe traje 28 dana) druga jedinica lekuređaj je uklonjena i treća jedinica lek-uređaj ovog pronalaska je umetnuta. Ovaj proces može se ponoviti kroz ili tokom sledežih ciklusa. Treba napomenuti da ciklus u ovom primeru traje 28 dana, međutim dužina ciklusa može varirati u zavisnosti od subjekta.

Pregled proizvodnog procesa

[0092] Opšti pregled primera proizvodnog postupka polimerne jedinice lek-uređaj prema ovom pronalasku prikazan je na Slici 1.

[0093] Pet glavnih faza proizvodnog procesa prikazano je u kutijama 100, 105, 110, 115 i 120.

[0094] Prva faza uključuje pripremu sirovina i katalizatora (kutija 100).

[0095] Poliuretanski blok kopolimer može se proizvesti primenom reaktivne ekstruzije, šaržnim procesom ili bilo kojim drugim pogodnim postupkom (kutija 105).

[0096] Odvojeno, i opciono paralelno, aktivno sredstvo može se pripremiti u obliku granulisane formulacije (kutija 110).

[0097] Sledeža faza obuhvata punjenje polimera sa aktivnim sredstvom (kutija 115). Granulisani lek je ravnomerno inkorporiran ili sjedinjen sa polimerom.

[0098] Peta faza procesa obuhvata stvaranje proizvoda u obliku prstena. Prstenovi mogu biti formirani bilo kojim brojem pogodnih postupaka, uključujući, na primer, lepljenje zajedno krajeva ekstrudiranih cilindričnih polimernih cevi pomoću medicinskog adheziva ili zavarivanje, na primer toplotno zavarivanje ili lasersko zavarivanje. Alternativno, prsten se može formirati procesom ubrizgavanja u kalupe.

[0099] Proizvod u obliku prstena se zatim pakuje da omogući skladištenje. Na primer, proizvod u obliku prstena se može staviti u ambalažu koja štiti od prodora vlage i/ili gasova.

[0100] Svaka od faza proizvodnog procesa biće dalje opisana u sledećim primerima.

Sinteza polimera

Priprema sirovina za proizvodnju polimera

[0101] Polazne polimerne kompozicije (poli(alkilen oksid), difunkcionalno jedinjenje i (gde je prisutno) poli(alkilen oksid) blok kopolimer) su sušene da bi se voda uklonila zagrevanjem pod vakuumom.

[0102] Difunkcionalni izocijanat je mešan i zagrevan pod azotom pre primene.

Priprema katalizatora

[0103] Katalizator se može pripremiti za primenu kao disperzija ili rastvor ili primeniti čist. Može se primeniti bilo koji od ovde opisanih katalizatora.

[0104] Na primer bizmutov katalizator (BiCat) (npr. bizmut neodekanoat) (10 g) je rastvoren u etanolu. 1,5-pentandiola (100 g) je dodato rastvoru i zatim je etanol uklonjen primenom rotacionog isparivača da se dobije disperzija BiCat u 1,5-pentandiolu (10 tež%).

Proizvodnja polimera procesom reaktivne ekstruzije

[0105] Reaktanti (poli(alkilen oksid), difunkcionalno jedinjenje, difunkcionalni izocijanat i (gde je prisutan) poli(alkilen oksid) blok kopolimer) se distribuiraju u ekstruder primenom sistema tečnog punjenja. Katalizator ili disperzija katalizatora se istovremeno distribuiraju u ekstruder iz špriceva kalibrisanih zapreminom pomoću pumpe za špric.

[0106] Primenom postupaka koji bi bili poznati stručnjacima u ovoj oblasti tehnike, brzina protoka svakog pojedinačnog toka tečnosti u ekstruder je fiksirana kako bi se osiguralo da konačni polimer sadrži odgovarajući udeo svakog od početnih kompozitnih materijala.

[0107] Poliuretanski blok kopolimer se ispušta iz ekstrudera kao pramen. Pramen se prenosi kroz vodeno kupatilo i rashladni kalem u peletizator. Nakon peletiranja, polimerne pelete se čuvaju na sobnoj temperaturi do upotrebe. Pelete se mogu oblikovati u jedinicu lek-uređaj prema ovom pronalasku (na primer, vaginalni prsten) procesom ubrizgavanja u kalup.

Proizvodnja polimera šaržnim procesom

[0108] Tipični šaržni reaktor obuhvata posudu i mešalicu koji mogu biti obloženi sistemom za grejanje/hlađenje. Kada se dostigne početna temperatura, reaktor se puni sa reaktantima i katalizatorom. Alternativno ili dodatno, temperatura se podešava nakon unošenja reaktanata u posudu reaktora. Reakciona temperatura i obrtni momenat prate se tokom trajanja polimerizacije. Smatra se da je polimerizacija završena kada je nivo obrtnog momenta dostigao ravnotežu. Polimer se zatim ispušta iz reaktora i peletira.

Priprema granulisane formulacije leka

[0109] Hinagolid hidrohlorid se može pripremiti kao granulisana formulacija leka primenom, na primer, procesa vlažne granulacije, kao što je opisano u nastavku.

[0110] Hinagolid hidrohlorid (QH) se meša direktno sa mikrokristalnom celulozom (npr. Avicel PH101). U slučajevima kada su potrebne niže doze hinagolid hidrohlorida, hi lid hid ohlorid je dodat kao rastvor u izopropanolu (IPA) mikrokristalnoj celulozi. Smeša eti IPA je zatim dodata smeši hinagolid hidroksihlorid/mikrokristalna celuloza.

[0111] Vlažna smeša je propuštena kroz sito granulatora da bi se formirale g nule se suše u peći.

[0112] Kada se osuše, granule se mešaju sa hidrofilnim pirogenim silicijum dioksidom (npr. Aerosil 200VV) pre dodatnog smanjenja veličine primenom sitnijeg sita granulatora.

[0113] Krajnji materijal se zatim ručno proseje.

[0114] Svaka šarža granula je testirana kako bi se osigurala ujednačenost sadržaja i praćenje nivoa zaostale vode i IPA.

Primer proizvodnje uređaja za lek

[0115] Dioli sa dugim lancem koji formiraju polimerni glavni lanac, PPG-2000 i PPG-PEG2000 mogu se na kraju zatvoriti sa DMDI i lanac produžiti primenom 1,5-pentandiola. Reakcija se može katalizovati primenom bizmut neodekanoata. Pre izvođenja reakcije, sadržaj vode u diolima može se smanjiti (na primer sušenjem) na manje od 1.0%. Polazni materijali se mogu distribuirati u ektruder gde reaguju u procesu reaktivne ekstruzije da se formira polimer (gore opisan). Zatim se polimer može ekstrudirati, peletirati i sakupiti. U sledećim koracima, granulisana formulacija leka i polimerne pelete mogu se napuniti u odvojene hranilice. Ovi hranilice se mogu primeniti za tačno distribuiranje njihovih materijala u ekstruder gde postoji ekstruzija vrućim topljenjem granula i polimera. Ekstrudirani pramen se može iseći na dužinu i oblikovati u odgovarajuće jedinice lekuređaj (naime "prstenovi") primenom, na primer, medicinskog adheziva. Postoji niz kontrola procesa u svim fazama procesa.

Proračun kompozicije granula

[0116] Kao što je poznato, tačne količine soli hinagolida i drugih komponenata koje su primenjene tokom pripreme granula zavise od željene doze u finalnoj jedinici lek-uređaj. Da bi se dobila željena doza aktivnog sredstva u krajnjoj jedinici uređaja za lek, stručnjak će morati da uzme u obzir ciljanu brzinu protoka procesa ekstruzije u sledećem koraku punjenja leka, koncentraciju aktivnog sredstva u granulama i takođe ciljana težinu jedinice lek-uređaj.

[0117] Samo kao primer, usvojeni su sledeći parametri:

• Ciljana težina vaginalnog prstena: 2.4 g

• Ciljana koncentracija hinagolid HCI granule u polimeru: 2%

• Ciljana brzina protoka hranilice leka tokom ekruzije: 40 g/sat

• Ciljana brzina protoka hranilice polimera tokom ekruzije: 1960 g/sat

• Veličina šarže hinagolid HCI granule u pripremi: 300 g

• Ciljane doze hinagolid HCI u vaginalnom prstenu: 400 mcg, 800 mcg i 1200 mcg

[0118] Koncentracija hinagolid hidrohlorida potrebna za ovu određenu veličinu šarže, težinu prstena i ciljanih doza može se izračunati kako je prikazano u Tabeli 4 ispod:

[0119] Tabela 4: proračun koncentracije hinagolid hidrohlorida za ciljane doze 400 mcg, 800 mcg i 1200 mcg

[0120] Koncentracije i količine ostalih ekscipijenasa prisutnih u primeru šarži granula su prikazane u Tabelama 5, 6 i 7.

Tabela 5: Ciljana doza od 400mcg hinagolid hidrohlorida u vaginalnom prstenu

M ij l % / li P b k liči ( )

Tabela 7: Ciljana doza od 1200mcg hinagolid hidrohlorida u vaginalnom prstenu

Inkorporiranje aktivnog sredstva u polimer primenom ekstruzije vrelim topljenjem

[0121] Granule koje obuhvataju hinagolid hidrohlorid su sjedinjene sa unapred pripremljenim polimernim peletama primenom procesa ekstruzije vrelim topljenjem. Ekstruzija vrelim topljenjem je široko primenjen postupak inkorporisanja aktivnih sredstava u polimere u farmaceutskoj industriji.

[0122] Granulisana formulacija leka i polimerne pelete su šaržirane u gravimetrijske hranilice i distribuirane u ekstruder brzinom da bi se obezbedila željena doza aktivnog sredstva u krajnjem proizvodu u obluku prstena. Odabran je odgovarajući set vijaka za sjedinjavanje, brzina i temperaturni profil. Kao što je poznato, tačno odabrani parametri mogu zavisiti od prirode polimernih kompozicija, granula i ciljane doze u krajnjem proizvodu. Odgovarajući odabir takvih parametara bio bi u okviru mogućnosti stručnjaka iz date oblasti tehnike.

[0123] Nakon ekstruzije, polimerni pramen sa inkorporisanim lekom provučen je kroz jedinicu za sečenje i isečen na potrebnu dužinu. Dužina pramena određuje obim krajnjeg proizvoda u obliku prstena. Zbog toga potrebna dužina zavisi od ciljanih dimenzija krajnjeg proizvoda u obliku prstena.

[0124] Isečene dužine pramena su zatim zatvore u kese od folije i čuvaju u zamrzivaču do sledećeg procesa formiranja prstena.

Formiranje prstena

[0125] Prajmer se distribuira na cilindrične krajeve polimernog pramena iz sprejnog dispenzera pod pritiskom, pre primene medicinskog adheziva na prvi kraj pramena primenom peristaltičke pumpe dispenzera. Prvi kraj pramena je zatim spojen sa drugim krajem pramena da formira proizvod u obliku vaginalnog prstena.

[0126] Kao što je poznato, mogu se primeniti drugi postupci za spajanje krajeva pramena da bi se formirao proizvod u obliku vaginalnog prstena. Na primer, krajevi se mogu lepiti (primenom medicinskog adheziva) ili zavarivati zajedno procesom toplotnog ili laserskog zavarivanja. Alternativno, prsten se može formirati injekcionim presovanjem. U takvim slučajevima, ekstrudirani polimerni pramen može se peletirati, pre nego što se prenese u kalup za injektiranje. U takvim slučajevima, polimer se formira direktno u obliku prstena.

[0127] Nakon formiranja, proizvodi u obliku prstena se pakuju u pojedinačnu kesu od folije.

Polimerne kompozicije

[0128] Poliuretanski blok kopolimeri se mogu dobiti reagovanjem komponenata zajedno:

(a) poli(alkilen oksida);

(b) difunkcionalnog jedinjenja;

(c) difunkcionalnog izocijanata; i

(d) opciono blok kopolimera koji obuhvata poli(alkilen oksid) blokove.

[0129] Polazne polimerne kompozicije identifikovane u Tabli 8 primenjene su za pripremu poliuretanskih blok kopolimera, koje su zatim ispitane za primenu u jedinicama lek-uređaj koje obuhvataju hinagolid.

[0130] Relativne količine i priroda ovih komponenata prikazani su u Tabeli 8.

Tabela 8: Primer polaznih polimernih kompozicija primenjenih za pripremu poliuretanskih blok kopolimera za primenu kao jedinica lek-uređaj koje sadrže hinagolid.

[0131] Blok kopolimeri primenjeni u primerima kompozicija su sledeći:

PPG-PEG-PPG2000 obuhvata približno 50 tež% PEG. Na primer, blok kopolimer koji ima procentualni odnos težine približno 25:50:25 svojih sastavnih blokova.

PEG-PPG-PEG2000 obuhvata približno 10 tež% PEG. Na primer, blok kopolimer koji ima procentualni odnos težine približno 5:90:5 svojih sastavnih blokova.

Evaluacija poliuretanskih blok kopolimera

Ispitivanje brzine rastvaranja

[0132] Dozni oblik kada se stavi u posudu koja sadrži tečni medijum oslobađa lek na definisan način koji nalaže formulacija. Ovaj proces, poznat kao brzina rastvaranja, može se primeniti kao in vitro ocena mehanizma oslobađanja u telu. Uzorkovanje se vrši u propisanim intervalima i količina leka u uzorku se analizira spektrofotometrom ili HPLC. Podaci se obično predstavljaju kao oslobađanje obeleženog sadržaja sa vremenom.

Ispitivanje zatezanjem

[0133] Filmovi za svaki polimer su pripremljeni primenom kalupa od 2 mm na toploj presi izrađenoj po meri. Temperatura podešena na toploj presi varirala je u zavisnosti od polimerne kompozicije kako bi se osiguralo linearno topljenje i dobio se odgovarajući film. Polimerni filmovi od 2 mm uklonjeni su iz kalupa i izbušeni ručnom presom za sečenje Rai-Ran da se dobije oblik pseće kosti tipa 2 dimenzije kao što je navedeno u ISO standardu (International Organisation Standardisation) 37:2005(E) ili uzorak cilindrične dužine.

[0134] Primenjen je mehanički ispitivač Instron 3343 i uzorci su testirani do uništavanje brzinom od 200 mm/min i snimljeni su dijagrami naprezanja. Kapacitet merne ćelije primenjene za ovaj test je 1000 N.

[0135] Ispitivanje zatezanjem je takođe izvedeno na formiranim prstenovima u suvom, hidratisanom, praznom i stanju sa inkorporisanim lekom

Dinamička mehanička analiza (DMA)

[0136] Dinamički mehanički analizator je primenjen za snimanje modula skladištenja i gubitka (G' i G") i tangete gubitka (G'/G") u funkciji temperature. Uzorci su ohlađeni ispod temperature prelaza stakla pre zagrevanja brzinom od 2 °C/min. Uzorci (1 mm) su pripremljeni u skladu sa gore opisanim postupkom pod "Ispitivanje zatezanjem").

Gel permeaciona hromatografija (GPC)

[0137] Analiza molekularne težine (Mw, Mn i indeks polidisperznosti (PDI)) polimera izvedena je gel permeacionom hromatografijom (GPC.) Svaki uzorak je rastvoren u tetrahidrofuranu (THF.) Eluent sistema je konvertovan u THF najmanje 24 sata pre pokretanja uzorka. Oprema je kalibrisana primenom polistirenskih uskih i širokih standarda i postavljena sa 2 x PLgel MIXED-C, 5 µm, 300 x 7.5 mm kolone (uključujući zaštitnu kolonu) pre primene. Uzorci su pokrenuti pri brzini protoka od 1 ml min<-1>.

Oslobađanje hinagolida

[0138] Da bi se obezbedila početna analiza pogodnosti poliuretanskih blok kopolimera za isporuku hinagolida, različiti polimeri su opterećeni hinagolidom i procenjeni su njihovi profili oslobađanja.

[0139] Poliuretanski blok kopolimeri opterećeni lekom su pripremljeni sjedinjavanjem hinagolida i peletiranog poliuretanskog blok kopolimera u šaržnom reaktoru. Dobijeni 1.0% m/m polimeri opterećeni lekom su obrađeni u uzorku blokova (4x4 mm) i izvršeno je ispitivanje brzine rastvaranja.

[0140] Rezultati su prikazani u Tabeli 9 i na Slici 2.

Tabela 9: Oslobađanje hinagolida iz različitih polimernih kompozicija sa inkorporisanim lekom (1.0% m/m, blokovi 4x4mm) tokom perioda od 28 dana.

[0141] Količnik (24 h oslobađanje/ 7-14 dnevno oslobađanje) obezbeđuje merenje "naglog oslobađanja" aktivnog sredstva u odnosu na oslobađanje u stabilnom stanju. U Tabeli 9, količnik je izračunat deljenjem procenta oslobođenog leka u početnomo periodu od 24 sata sa procentom oslobođenog leka između 7 i 14 dana (predstavljajući stabilno stanje za jednomesečni proizvod)

[0142] Polimeri RLST0072 i RLST0044 su dali niže vrednosti količnika što ukazuje da su takvi polimeri pogodni za profil oslobađanja sa minimalnim naglim oslobađanjem. Ostali polimeri, RLST0027, RLST0047, RLST1015 i RLST0098, su dali veće vrednosti količnika i korisni su kada je potrebna veća početna brzina isporuke hinagolida.

[0143] Oslobađanje hinagolida iz polimera RLST0183 i RLST0157 takođe je prikazano na Slici 3.

[0144] Kao posledica toga, razvijena je šarža polimera RLST0154 i profil njenog oslobađanja je upoređen sa profilom RLST0072. Oba polimera su sjedinjena sa hinagolidom u šaržnom reaktoru da se dobije 0.5% m/m polimer sa inkorporisanim lekom i obrađena u blokove i ispitana je brzina rastvaranja (kao što je prikazano u Tabeli 10 i na Slici 4).

Tabela 10: Oslobađanje hinagolida iz dva polimera sa inkorporisanim lekom (0.5% m/m, blokovi 4x4 mm) tokom perioda od 28 dana.

[0145] Rezultati su dokazali da polimer RLST0154 obezbeđuje blago smanjeno uporedno naglo oslobađanje (niža vrednost količnika) i sličan profil oslobađanja u poređenju sa polimerom RLST0072.

[0146] Doziranje aktivnog sredstva u polimeru takođe utiče na relativno naglo oslobađanje u poređenju sa oslobađanjem sredstva iz polimera u stabilnom stanju. Ovo je pokazano primerom sa različitim vrednostima količnika posmatranim za polimer RLST0072 kada je opterećen sa 1.0% m/m i 0.5% m/m hinagolida (0.9 i 3.5 redom).

[0147] Da bi se razvio polimer koji obezbeđuje sporiju brzinu oslobađanja od RLST0154 i RLST0072, određeni broj polimera je proizveden modulacijom polaznih polimernih kompozicija primenjenih za pripremu polimera RLST0154. Procenjene su relativne performanse ovih novih šarži polimera protiv RLST0072 i RLST0154 i rezultati su predstavljeni u Tabeli 11 i na Slici 5.

Tabela 11: Oslobađanje hinagolida iz dodatnih polimera sa inkorporisanim lekom u poređenju sa RLST0072 i RLST0154, uključujući dozni oblik i detalje o punjenju.

Studija ispitivanja na ovcama

[0148] Šarže polimera su opterećene sa hinagolidom i proizvedene u obliku prstena za studiju na ovcama.

[0149] Tabela 12 obezbeđuje detalje proizvodnje piliuretanskih blok kopolimera i Tabela 13 obezbeđuje detalje o mehaničkim svojstvima. Treba imati na umu da je ekstruzija vrelim topljenjem primenjena za sjedinjavanje leka sa polimerom i da je hinagolid suvo pomešan sa Avicelom kako bi se omogućilo distribuiranje leka hranilicom za prah u ekstruder da se postignu niske doze sa dobrom uniformnim sadržajem. Matrijal ekstriziran vrelim dopljenje je proizveden u obliku prestenova primenom procesa toplog zaptivanja.

Tabela 12: Šarže polimera primenjene u prvoj studiji na ovcama.

Tabela 13: Detalji formulacije suve mešavine i mehanička svojstva formulacija primenjenih u prvoj studiji na ovcama.

[0150] Profili brzina rastvaranja za QH12019, QH12020 i QH12022 su prikazani na Slici 6.

[0151] Intravaginalni prstenovi su postavljeni u ovce i količina hinagolida oslobođenog in vivo je nadgledana tokom perioda od 28 dana. Rezultati prve studije na ovcama su prikazani u Tabeli 14 ispod i ilustrovani na Slici 7.

Tabela 14: Oslobađanje hinagolida in vivo tokom perioda od 28 dana u prvoj studiji na ovcama.

[0152] Za potrebe poređenja, in vitro oslobađanje hinagolida iz QH12020 i QH12022 je takođe prikazano na Slici 7.

[0153] Druga studija na ovcama sprovedena je primenom polimernih šarži na bazi RLST0157. Pokazalo se da ovaj polimer ima sporiji profil oslobađanja od RLST0072. Tabele 15 i 16 ispod prikazuju detalje formulacije i mehaničke podatke za ispitivane polimera.

Tabela 15: Šarže polimera primenjene u drugoj studiji na ovcama.

Šarža Dimenzije prstena & lek lek Količnik polimera detalji o punjenju oslobođen oslobođen oslobađanje

Tabela 16: Detalji formulacije suve mešavine i mehanička svojstva formulacija primenjenih u drugoj studiji na ovcama.

[0154] Intravaginalni prstenovi su postavljeni u ovce i količina hinagolida oslobođenog in vivo je nadgledana tokom perioda od 28 dana. Rezultati prve studije na ovcama su prikazani u Tabeli 17 ispod i ilustrovani na Slici 8.

Tabela 17: Oslobađanje hinagolida in vivo tokom perioda od 28 dana u drugoj studiji na ovcama.

[0155] Za potrebe poređenja, in vitro oslobađanje hinagolida iz QH13005 i QH13006 je takođe prikazano na Slici 8.

[0156] Prosečna dnevna brzina oslobađanja hinagolid hidrohlorida iz šarži QH12020, QH12022, QH13005 i QH13006, kako je pronađena u prvoj i drugoj studiji na ovcama, dalje je ilustrovana na Slici 9 (videti Tabele 14 i 17 za dozu hinagolida).

[0157] Tokom prvog i drugog ispitivanja na ovcama, koncentracija hinagolida (Q) u plazmi je praćena tokom perioda od 28 dana. Koncentracije aktivnih metabolita (M1 i M2: videti Sliku 13) u plazmi takođe su nadgledane kod ovaca. Rezultati su ilustrovani na Slici 10 (videti Tabele 14 i 17 za dozu hinagolida).

[0158] Pronađeno je da je primena intravaginalnih prstenova napravljenih od šarži QH12022, QH12020 i QH13006 obezbedila suštinski konstantne nivoe hinagolida u plazmi tokom perioda od 28 dana. Dalje, koncentracija hinagolida u plazmi nije prelazila 50 pg/ml ni u jednom trenutku tokom studije. Nivoi aktivnih metabolita M1 i M2 bili su prisutni u plazmi pri približno desetostruko nižim molarnim koncentracijama od hinagolida.

[0159] Dalja studija je sprovedena na ovcama da bi se utvrdilo in vivo oslobađanje tokom perioda od 35 dana za polimerne prstenove sa hinagolidnim opterećenjem usmerenim na isporuku od 5, 10 i 15 µg/dan. Tabela 18 ispod prikazuje da su postignute brzine oslobađanja bile gotovo identične ciljanim i da je početno oslobađanje prvog dana smanjeno.

Tabela 18: In vivo profil oslobađanja vaginalnih prstenova kod ovaca.

Poređenje sa podacima prikazanim u Tabeli 18, Tabela19 (ispod) prikazuje in-vivo profil oslobađanja vaginalnih prstenova u kliničkoj studiji 000155 (placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj, paralelnoj, randomizovanoj studiji. U ovoj studiji, tri dozne jačine 400, 800, i 1200 µg hinagolida sa očekivanim brzinama oslobađanja od 5, 10 i 15 µg/dan i placebo vaginalni prsten administrirani su tokom sledećih perioda trajanja: 7 dana: 12 subjekata (aktivno) 14 dana: 12 subjekata (aktivno) 28 dana: 32 subjekata (24 aktivno 8 placebo) 35 dana: 12 subjekata (aktivno); 68 zdravih žena, starosti od 18-40 godina sa BMI od 18-30 kg/m2, sa redovnim menstrualnim ciklusom)

Tabela 19

Jedinice lek-uređaj tipa rezervoara

[0160] Vaginalni prstenovi hinagolida tipa rezervoara su proizvedeni primenom ekscipijns mešavine hinagolid HCI sa Avicel u koncentraciji leka od 3.5 % sjedinjeni sa RLST072 kao jezgrom i koekstrudirani sa RLST072 ili RLST0047 ili RLST0046 kao omotačem ili poklopcem (koji ne sadrži hinagolid HCI) koji okružuju jezgro da formiraju koekstrudirane cevi koje se seku po dužini i oblikuju u prstenove.

[0161] Podaci za brzini rastvaranja za prstenove tipa rezervoara su prikazani na Slici 11 i Tabeli 20 ispod.

Tabela 20: Detalji o kompoziciji i oslobađanju za prstenove tipa rezervoara.

[0162] Primećeno je da su ovi vaginalni prstenovi tipa rezervoara mogli da obezbede oslobađanje u osnovi nultog reda sa malim ili nikakvim naglim oslobađanjem i niskim stabilnim oslobađanjem. Količnik % oslobađanja 24 sata podeljen sa % oslobođenog leka između 7. i 14. dana za prstenove tipa rezervoara bio je izuzetno nizak (0.09 do 0.35).

Tabela 21: Kratak pregled PK promenljivih za hinagolid administriran intravaginalnim prstenom u kliničkoj studiji 000155.

Nakon intravaginalne administracije koncentracija hinagolida u plazmi povećala se i dostigla maksimum približno 37-39 sati sa naknadnim polaganim padom dok prsten nije uklonjen (videti Sliku 15). Srednje vreme za postizanje maksimalne koncentracije u serumu bilo je slično između sve tri dozne grupe, ali sa značajnim interindividualnim varijacijama. Cmaxse povećavao sa povećanjem doze, dok su procene srednjeg terminalnog poluvremena bile odgovarajuće iste u sve tri doze (Tabela 21: gore).

Modulacija mehaničkih svojstava

[0163] Dalji razvojni rad usredsređen je na modulaciju mehaničkih svojstava polimera. Pronađeno je da RLST0157 (koji ima Jangov modul približno 52 MPa) obezbeđuje relativno kruti polimerni prsten lek-uređaj. Postojalo je interesovanje za razvoj dodatnih kompozicija sa smanjenom krutošću koje bi se krajnjem korisniku mogle pokazati ugodnijima.

[0164] Tabela 22 ispod obezbeđuje detalje o ostalim polimerima koji su proizvedeni.

Tabela 22: Polimeri proizvedeni tokom ispitivanja mehaničkih svojstava

<1>Sadržaj čvrstog segmenta je kombinovani tež% komponenata diola i diizocijanata.

[0165] Ispitana su mehanička svojstva ovih polimera i rezultati su upoređeni sa RLST0157 kao što je prikazano u Tabeli 23 ispod.

Tabela 23: Mehanička svojstva različitih polimera.

[0166] Kao što se može videti iz gornje tabele, svi ispitani polimeri su pokazali niže vrednosti modula elastičnosti od RLST0157. Na osnovu mehaničkih podataka, RLST0210 je odabran za dalje istraživanje kao vodeći polimer za proizvodnju kliničkih studija.

Dinamička mehanička analiza

[0167] Dinamička termičko-mehanička analiza uzoraka izvršena je u režimu zatezanja (Tabela 24).

Tabela 24. Termalni prelazi utvrđeni primenom DMA za primere polimera

[0168] Stakleni prelaz (Tg) i niske temperature topljenja (Tm1, Tm2) su uočeni u svim primerima polimera. Svi polimeri pokazuju Tg oko -40 °C koji odgovora amorfnom mekom segmentu. Uočeno je postepeno povećanje Tm1 kako se povećavala količina čvrstog segmenta.

[0169] Uočeno je da je pik topljenja bio posebno širok za polimer RLST0208 (46% čvrsti segment). Poliuretanski blok kopolimeri retko se fazno odvajaju, već se podvrgavaju mešanju tečnost-tečnost. Ovaj fenomen može otežati jasno određivanje vrhova topljenja drugih nego ih pripisuju kristalnim segmentima teleheličnih diola i segmentima koji sadrže karbamat (čvrsti segment).

Analiza gel permeacionom hromatografijom (GPC)

[0170] Analiza molekularne težine primera polimera izvedena je pomoću GPC (videti Tabelu 25).

Tabela 25: Molekularne težine utvrđene pomoću GPC

[0171] Nije bilo značajnih razlika u indeksu polidisperznosti (PDI) kod primera polimera i uočena varijacija je bila unutar očekivane margine greške od 20%. GPC elastomera RLST0212-001 nije pokrenut zbog nedovoljne količine uzorka.

Vlažno granulisane formulacije

[0172] Da bi se poboljšala uniformnost sadržaja hinagolida u linearnom polimeru i da bi se olakšala dalja kontrola tokom početnog naglog oslobađanja, razvijena je vlažno granulisana formulacija (primenom RLST0210 kao osnovnog polimera). Formulacija je primenila eksipijense koji se vezuju za lek i sprečavaju njegovo oslobađanje. U početku je ispitana podobnost različitih vezivnih sredstava poput zeina, PVP K10 i etil celuloze. Zbog svoje rastvorljive prirode u vodi, zein i PVP K 10 su odbačeni. Međutim, pronađeno je da je vlažno granulisana formulacija na bazi etil celuloze efikasna u minimiziranju naglog oslobađanja. Ispitane su različite koncentracije etil celuloze i odabran je optimizovani nivo od 7% m/m za buduće šarže.

[0173] Iako je vlažna granulacija značajno poboljšala uniformnost sadržaja pronađeno je da je zbog elektrostatičkih naelektrisanja u prašku protok praška iz ovih formulacija bio nepravilan. Da bi se rešio ovaj problem, inkorporirano je 1.5% m/m pirogenog silicijum dioksida (komercijalni naziv Aerosil®). Ovo je poboljšalo protočnost, kao i ujednačenost sadržaja krajnjeg proizvoda.

[0174] Detalji formulacije i mehanički podaci za sve ispitane RLST0210 razvojne šarže su prikazani u Tabeli 26 ispod i njihova svojstva oslobađanja mogu se pronaći u Tabeli 27. Pronađeno je da kombinacija polimera i vlažno granulisane formulacije hinagolida značajno smanjuje količnik % oslobađanja 24 sata podeljen sa % oslobođenog leka između 7. i 14 .dana za ove formulacije (0.24 -0.33).

Tabela 26: Detalji formulacije i mehanički podaci za RLST0210 razvojne šarže.

Tabela 27: Podaci oslobađanja za različite RLST02010 formulacije opisane u Tabeli 24.

[0175] Da bi se obezbedila mehanička svojstva prstenova in vivo, šarže QH13067R, QH13068R i QH13069R su takođe procenjene nakon hidratacije tokom perioda od 48 sati. Rezultati su ilustrovani u Tabeli 28 ispod.

Tabela 28: Mehanička svojstva nakon 48 sati hidratacije.

[0176] Primećeno je da se nakon hidratacije modul elastičnosti RLST0210 smanjuje na oko13-16 MPa. Prema tome, nakon hidratacije ovaj polimer ima modul elastičnosti uporediv sa modulom elastičnosti komercijalno dostupnog proizvoda Nuvaring®.

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Polimerna jedinica lek-uređaj koja obuhvata:

(i) poliuretanski blok kopolimer koji se može dobiti reagovanjem zajedno:

(a) poli(alkilen oksida);

(b) difunkcionalnog jedinjenja;

(c) difunkcionalnog izocijanata; i

(d) opciono blok kopolimera koji obuhvata poli(alkilen oksid) blokove; i

(ii) farmaceutski aktivno sredstvo, pri čemu farmaceutski aktivno sredstvo je odabrano iz grupe koja se sastoji od hinagolida, N-desetila metabolita hinagolida i N,N-didesetila metabolita hinagolida, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Polimerna jedinica lek-uređaj prema patentnom zahtevu 1, pri čemu poli(alkilen oksid) je:

polietilen glikol (PEG), koji opciono ima molekulsku težinu od 200 do 35,000 g/mol ili molekulsku težinu približno 2,000 g/mol; ili

polipropilen glikol (PPG), koji opciono ima molekulsku težinu od 200 do 35,000 g/mol ili približno 2,000 g/mol.

3. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu:

(a) poli(alkilen oksid) blok kopolimer obuhvata blokove polietilen glikola i polipropilen glikola;

(b) difunkcionalno jedinjenje je odabrano iz grupe koja se sastoji od diola; diamina; i amino alkohola; opciono, pri čemu diol je C3do C20diol ili difunkcionalno jedinjenje je odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1,4-butandiola; 1,5-pentandiola; 1,6-heksandiola; 1,10-dekandiola; 1,12-dodekandiola; i 1,16-heksadekandiola; i/ili

(c) difunkcionalni izocijanat je aromatični diizocijanat ili alifatični diizocijanat; opciono, pri čemu difunkcionalni izocijanat je difenilmetan-4,4'-diizocijanat, dicikloheksilmetan-4,4'-diizocijanat (DMDI) ili heksametilen diizocijanat (HMDI).

4. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu molarni odnos komponenata (a) prema (b) prema (c) je u opsegu 0.05-0.75 prema 1 prema 1.00-2.00, ili pri čemu odnos komponenata (a) prema (b) prema (c) prema (d) je u opsegu 0.05-0.75 prema 1 prema 1.00-2.00 prema 0.01-0.50, ili pri čemu odnos komponenata (a) prema (b) prema (c) prema (d) je u opsegu 0.05-0.20 prema 1 prema 1.1-1.4 prema 0.03-0.25.

5. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu polimerna jedinica lek-uređaj obuhvata više od jednog poliuretanskog blok kopolimera, pri čemu svaki poliuretanski blok kopolimer se može dobiti reagovanjem zajedno:

(a) poli(alkilen oksida);

(b) difunkcionalnog jedinjenja;

(c) difunkcionalnog izocijanata; i

(d) opciono blok kopolimera koji obuhvata poli(alkilen oksid) blokove.

6. Polimerna jedinica lek-uređaj prema patentnom zahtevu 5, pri čemu polimerna jedinica lekuređaj obuhvata polimernu strukturu monolitnog tipa ili jednu matričnog tipa; strukturu tipa rezervoara; slojevitu strukturu, pri čemu svaki sloj obuhvata jedan ili više poliuretanskih blok kopolimera; ili unutrašnju strukturu jezgra ili sloj i spoljni sloj, poklopac, omotač, ili oblogu, opciono pri čemu unutrašnja struktura jezgra ili sloj su opterećeni farmaceutski aktivnim sredstvom, ili pri čemu farmaceutski aktivno sredstvo je odsutno iz spoljnjeg sloja ili obloge.

7. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu:

(a) polimerna jedinica lek-uređaj obuhvata elastični, deformabilni/fleksibilni i/ili meki polimer;

(b) polimerna jedinica lek-uređaj ima modul elastičnosti između oko 5 i 100 MPa; opciono pri čemu modul elastičnosti između oko 5 i 30 MPa, između 10 i 20 MPa ili između oko 10 i 20 MPa kada je u hidratisanom stanju; i/ili

(c) polimerna jedinica lek-uređaj ima oblik prstena za umetanje i/ili postavljanje u vaginalnu šupljinu.

8. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu: (a) polimerna jedinica lek-uređaj obuhvata farmaceutski aktivno sredstvo u dozi od oko 25 do oko 15000 mikrograma µg; opciono pri čemu polimerna jedinica lek-uređaj obuhvata farmaceutski aktivno sredstvo u dozi od oko 200 do 5000 µg, oko 400-1500 µg, oko 200 µg, oko 400 µg, oko 800 µg, oko 1200 µg, oko 2400 µg ili oko 3000 µg farmaceutski aktivnog sredstva; i/ili

(b) hinagolid je odabran iz grupe koja se sastoji od hinagolida, farmaceutski prihvatljive soli hinagolida, hinagolid hidrohlorida, bilo kog aktivnog enantiomera i enantiomera hinagolid hidrohlorida apsolutne konfiguracije 3S, 4aS, 10aR.

9. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu:

(a) u primeni, početno oslobađanje farmaceutski aktivnog sredstva odgovara količniku oslobađanja između 0.05 i 10, pri čemu se količnik oslobađanja izračunava kao procenat oslobađanja tokom početnog perioda od 24 sata podeljen procentom oslobađanja farmaceutski aktivnog sredstva tokom perioda od 7-14 dana nakon administracije;

(b) polimerna jedinica lek-uređaj obezbeđuje kontinuirano oslobađanje farmaceutski aktivnog sredstva u vaginalna tkiva; opciono, pri čemu polimerna jedinica lek-uređaj kontinuirano oslobađa farmaceutski aktivno sredstvo tokom perioda od oko 21, 28 ili 35 dana; i/ili

(c) u primeni, polimerna jedinica lek-uređaj oslobađa između oko 1 i oko 150 µg ili 300 µg ili između oko 1 i oko 50 µg farmaceutski aktivnog sredstva /dan; opciono, pri čemu polimerna jedinica lek-uređaj oslobađa oko 5, oko 10, oko 15, oko 20 ili oko 30 µg farmaceutski aktivnog sredstva /dan.

10. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu:

(a) uređaj se može dobiti reagovanjem zajedno komponenata (a), (b), (c) i opciono (d) u prisustvu katalizatora; opciono, pri čemu katalizator je feri hlorid i/ili katalizatori na bazi bizmuta; i/ili

(b) farmaceutski aktivno sredstvo se puni u polimernu jedinicu lek-uređaj kao granulisana formulacija, npr. vlažno granulisana formulacija.

11. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu:

(a) farmaceutski aktivno sredstvo je formulisano sa jednim ili više ekscipijenasa; opciono, pri čemu ekscipijensi su odabrani iz grupe koja se sastoji od celuloze, mikrokristalne celuloze, derivata celuloze, etil celuloze, (hidroksipropil)metil celuloze (HPMC) i hidroksipropil celuloze (HPC)), polisaharida, preželatiniranog skroba i pululana, zeina i polivinilpirolidona (PVP); i/ili

(b) farmaceutski aktivno sredstvo se puni u uređaj primenom antistatičkog aditiva; opciono, pri čemu antistatički aditiv je pirogeni silicijum dioksid.

12. Postupak izrade polimerne jedinice lek-uređaj za intravaginalnu administraciju farmaceutski aktivnog sredstva, pri čemu pomenuti postupak obuhvata reagovanje zajedno:

(a) poli(alkilen oksida);

(b) difunkcionalnog jedinjenja;

(c) difunkcionalnog izocijanata; i

(d) opciono blok kopolimera koji obuhvata poli(alkilen oksid) blokove; da se obezbedi poliuretanski blok kopolimer; i

punjenje farmaceutski aktivnog sredstva u poliuretanski blok kopolimer,

pri čemu farmaceutski aktivno sredstvo je odabrano iz grupe koja se sastoji od hinagolida, N-desetila metabolita hinagolida i N,N-didesetila metabolita hinagolida, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, pri čemu postupak obuhvata najmanje jedno od sledećeg:

(a) poliuretanski blok kopolimer koji je pripremljen procesom reaktivne ektruzije ili šaržnim procesom;

(b) farmaceutski aktivno sredstvo koje je inkorporisano u poliuretanski blok kopolimer putem procesa ekstruzije vrelim topljenjem; i

(c) farmaceutski aktivno sredstvo koje je formulisano u granule pre punjenja.

14. Polimerna jedinica lek-uređaj prema bilo kom patentnom zahtevu 1-11 ili pripremljena postupkom prema bilo kom od patentnih zahteva 12-13, za primenu u lečenju i/ili prevenciji endometrioze.

15. Polimerna jedinica lek-uređaj prema patentnim zahtevima 14, za primenu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu lečenje i/ili prevencija endometrioze obuhvata najmanje jedno od:

postupka u kome jedinica lek-uređaja se nosi intravaginalno tokom celog ili dela mentrualnog ciklusa; i

postupka u kome nova jedinica lek-uređaj se administrira na početku svakog novog menstrualnog ciklusa.

16. Kit koji sadrži najmanje jednu ili više polimernih jedinica lek-uređaj prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 ili pripremljenu postupkom prema bilo kom od patentnih zahteva 12-13; opciono, pri čemu kit dalje sadrži jedan ili više aplikatora i/ili uputstava za primenu; dalje opciono pri čemu aplikator olakšava umetanje polimerne jedinice lek-uređaj u vaginalnu šupljinu; opciono pri čemu polimerna jedinica lek-uređaj kita je prethodno napunjena u ili na aplikator.