RS62027B1 - Jedinjenja inhibitora autotaksina - Google Patents

Jedinjenja inhibitora autotaksina

Info

Publication number
RS62027B1
RS62027B1 RS20210786A RSP20210786A RS62027B1 RS 62027 B1 RS62027 B1 RS 62027B1 RS 20210786 A RS20210786 A RS 20210786A RS P20210786 A RSP20210786 A RS P20210786A RS 62027 B1 RS62027 B1 RS 62027B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
thio
indol
pyrazol
fluoro
Prior art date
Application number
RS20210786A
Other languages
English (en)
Inventor
John Howard Hutchinson
David Lonergan
Original Assignee
Sabre Therapeutics Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sabre Therapeutics Llc filed Critical Sabre Therapeutics Llc
Publication of RS62027B1 publication Critical patent/RS62027B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovde su opisana jedinjenja koja su inhibitori autotaksina, postupci za dobijanje takvih jedinjenja, farmaceutska jedinjenje i lekovi koji sadrže takva jedinjenja, i postupci upotrebe takvih jedinjenja u lečenju stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću autotaksina.
POZADINA
[0002] Lizofosfatidna kiselina (LPA) je lipidni posrednik koji funkcioniše, na primer, kao mitogen, hemoatraktant i faktor preživljavanja za mnoge tipove ćelija. LPA signalizacija je umešana, na primer, u rak i fibrotične bolesti.
[0003] WO 2012/166415 A1 (Amira Pharmaceuticals, Inc., 06. decembra 2012) opisuje određena jedinjenja sledeće formule koja navodno inhibiraju autotaksin i koja se navodno mogu koristiti za lečenje, prevenciju ili dijagnozu bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa aktivnošću autotaksina.
[0004] WO 2012/024620 A2 (Amira Pharmaceuticals, Inc., 23. februara 2012) opisuje određena jedinjenja sledeće formule koja navodno inhibiraju autotaksin i koja se navodno mogu koristiti za lečenje, prevenciju ili dijagnozu bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa aktivnošću autotaksina.
[0005] Barbayianni i dr., "Autotaxin inhibitors: a patent review", Expert Opin. Ther. Patents, 2013, Vol. 23, No,9, pp. 1123-1132, daje pregled rezimirajući ATX inhibitore prijavljene u patentima od 2006. do 2013. godine, opisujući njihovo obelodanjivanje i biološku procenu.
[0006] Albers i dr., "Chemical Evolution of Autotaxin Inhibitors", Chem. Rev., 2012, Vol. 112, pp. 2593-2603, daje pregled autotaksina i njegovih svojstava i funkcije, kao i nekih njegovih inhibitora.
REZIME PRONALASKA
[0007] Prvi aspekt pronalaska je jedinjenje Formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
gde,
R<1>je -Cl, -Br, ili -CN;
R<2>je Cl;
R<3>je H, F, ili Cl;
W je CH, CF ili N;
R<A>je H;
L<1>je odsutan, C1-C6alkilen, ili C3-C6cikloalkilen;
Q je -CO2H, ili -CO2(C1-C6alkiyl);
Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil;
svaki R<B>je nezavisno H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, - S(=O)2N(R<10>)2, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani fenil), supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril), supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril, ili C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril);
n je 0, 1 ili 2;
R<9>je C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, ili supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroail;
svako R<10>je nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; ili
dve R<10>grupe vezane za isti atom N uzimaju se zajedno sa atomom N za koji su vezane da bi se formirao supstituisani ili nesupstituisani heterocikl;
pri čemu su supstituisane grupe supstituisane sa jednom ili više grupa pojedinačno i nezavisno odabrane od halogena, halogena, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, - CH2CH3, -CF3, -OCH3, i -OCF3; i
pri čemu se pojam "alkil" sam ili u "heteroalkilu" takođe odnosi na tip alkil grupe u kojoj je prisutna najmanje jedna dvostruka veza ugljenik-ugljenik.
[0008] U jednom otelotvorenju, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil.
[0009] U jednom otelotvorenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:
gde,
R<A>je H;
R<B>je H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, ili C1-C6deuteroalkil;
R<1>je -Cl, -Br, ili -CN;
R<2>je Cl; i
R<3>je H, F, ili Cl;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0010] U jednom otelotvorenju, jedinjenje ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0011] U jednom otelotvorenju, R<B>je C1-C6alkil.
[0012] U jednom otelotvorenju, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil.
[0013] U jednom otelotvorenju, L<1>je odsutan.
[0014] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je:
3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina;
3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina;
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina;
3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoeva kiselina;
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina;
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina;
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0015] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je:
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0016] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je:
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0017] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je:
3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0018] Drugi aspekt pronalaska je farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje, sol ili solvat prvog aspekta i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0019] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav je u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti ili losiona.
[0020] Treći aspekt pronalaska je jedinjenje, sol ili solvat prvog aspekta za upotrebu u postupku lečenja sisara terapijom ili za upotrebu u postupku lečenja fibroze ili karcinoma sisara.
DETALJNI OPIS
[0021] Ovde opisana jedinjenja su inhibitori autotaksina (ATX). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani inhibitori autotaksina korisni su kao agensi za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u kojima ATX i/ili LPA učestvuje, uključen je u etiologiju ili patologiju bolesti ili je na neki drugi način povezan sa najmanje jednim simptom bolesti. Inhibicija fiziološke aktivnosti ATX i/ili LPA korisna je kod različitih bolesti ili stanja. Signalni put ATX-LPA umešan je u fibrotična oboljenja i rak.
[0022] Ovde opisana jedinjenja se koriste u lečenju bolesti ili stanja u kojima aktivnost autotaksina doprinosi simptomologiji ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci, jedinjenja, farmaceutski sastavi i lekovi sadrže inhibitore autotaksina.
[0023] Ovde je opisano jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
gde,
R<1>is -F, -Cl, -Br, -CN, vinil, C3-C6ciloalkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -O-C1-C4alkil, ili -S-C1-C4alkil;
R<2>je H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, - NR<10>S(=O)2R<9>, -C(=O)R<9>, -OC(=O)R<9>, -CO2R<10>, -OCO2R<9>, -N(R<10>)2, -C(=O)N(R<10>)2, - OC(=O)N(R<10>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)OR<9>, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C4heteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
Prsten A je monociklični aril, biciklični aril, monociklični heterocikloalkil, monociklični heteroaril ili biciklični heteroaril;
svaka R<A>je H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, - S(=O)2N(R<10>)2, -NR<10>S(=O)2R<9>, -C(=O)R<9>, -OC(=O)R<9>, -CO2R<10>, -OCO2R<9>, -N(R<10>)2, -C(=O)N(R<10>)2, -OC(=O)N(R<10>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)OR<9>, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
m je 0, 1, ili 2;
L<1>je odsutan, C1-C6alkilen, C1-C6fluoroalkilen, ili C3-C6cikloalkylen;
Q je -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -OH, -CN, -B(OH)2, -C(=O)NHSO2R<9>, -C(=O)N(R<10>)2, -SO2NHC(=O)R<9>, -CN, tetrazolil, -OP(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)2ili bioizostere karbonske kiseline; L<2>je odsutan, C1-C4alkilen, ili C3-C7cikloalkilen;
L<3>je -S-, S(=O), S(=O)2, ili -O-;
Prsten B je monociklični aril, biciklični aril, monociklični heteroaril ili biciklični heteroaril;
svaka R<B>je nezavisno H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, -NR<10>S(=O)2R<9>, -C(=O)R<9>, -OC(=O)R<9>, -CO2R<10>, -OCO2R<9>, - N(R<10>)2, -C(=O)N(R<10>)2, -OC(=O)N(R<10>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)OR<9>, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani fenil), supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril), supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril, ili C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril);
n je 0, 1 ili 2;
R<9>je C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, ili supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril;
svako R<10>je nezavisno izabrano iz H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; ili dve R<10>grupe vezane za isti atom N uzimaju se zajedno sa atomom N za koji su vezane da bi se formirao supstituisani ili nesupstituisani heterocikl.
[0024] Za bilo koje i sva otelotvorenja, supstituenti se biraju između podgrupa navedenih alternativa. Na primer, u nekim otelotvorenjima,, X is -O-, -S-, -S(=O)-, je -S(=O)2-. U drugim otelotvorenjima, X je -O- ili -S-. U drugim otelotvorenjima, X je -S-, -S(=O)-, ili -S(=O)2-. U nekim otelotvorenjima, X je -S-.
[0025] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -F, -Cl, -Br, -CN, vinil, ciklopropil, ciklobutil, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -O-CH3, ili -S-CH3.
[0026] U nekim otelotvorenjima, R<1>je vinil, ciklopropil ili ciklobutil
[0027] U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil ili ciklobutil
[0028] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -F, -Cl, ili -Br.
[0029] U nekim otelotvorenjima, L<2>je odsutan, ili C1-C4alkilen; L<3>je -S-, S(=O), ili S(=O)2.
[0030] U nekim otelotvorenjima, L<2>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili -CH(CH3)-.
[0031] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3) -, - CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- ,-C(CH2CH3)2-, ciklopropil-1,1-diil, ciklobutil-1,1-diil, ciklopentil-1,1-diil ili cikloheksil-1,1-diil; Q je -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -C(=O)NHSO2R<9>ili tetrazolil.
[0032] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan ili -CH2-; Q je -CO2H, ili -CO2(C1-C6alkil).
[0033] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ima sledeću strukturu Formule (II):
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0034] U nekim otelotvorenjima, prsten A je fenil, naftil, monociklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atoma i 0 ili 1 O ili S atoma, monociklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome, biciklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atomi i 0 ili 1 O ili S atomi, ili biciklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome; Prsten B je fenil, naftil, monociklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atoma i 0 ili 1 O ili S atoma, monociklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome, biciklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atomi i 0 ili 1 O ili S atomi, ili biciklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome.
[0035] U nekim otelotvorenjima, prsten A je fenil, naftil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, indolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, purinil, cinolinil, ftalazinil, pteridinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil, ili azaindolil.
[0036] U nekim otelotvorenjima, Prsten A je fenil ili naftil.
[0037] U nekim otelotvorenjima, prsten A je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0038] U nekim otelotvorenjima, Prsten A je piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili triazinil.
[0039] U nekim otelotvorenjima, Prsten A je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.
[0040] U nekim realizacijama, prsten A je hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksaliniyl, nafthiridinil, indolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, purinil, kinolinil, ftalazinil, pteridinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil, ili azaindolil.
[0041] U nekim otelotvorenjima, svaka R<A>je H, halogen, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil.
[0042] U nekim otelotvorenjima, L<3>je -S-.
[0043] U nekim otelotvorenjima, L<2>je odsutan.
[0044] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ima sledeću strukturu Formule (III):
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0045] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan; i Q je -CO2H.
[0046] U nekim otelotvorenjima, ovde je opisano jedinjenje Formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
gde,
R<1>je -Cl, -Br, -CN, ili C3-C6cikloalkil;
R<2>je H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, ili C3-C6cikloalkil;
R<3>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkiyl, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi;
W je CH, CF ili N;
svaka R<A>je H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, C1-C6alkil, ili C1-C6fluoroalkil;
L<1>je odsutan, C1-C6alkilen, ili C3-C6cikloalkilen;
Q je -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -OH, -CN, -B(OH)2, -C(=O)NHSO2R<9>, -C(=O)N(R<10>)2, -SO2NHC(=O)R<9>, -CN, tetrazolil, -OP(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)2ili bioizostere karbonske kiseline; Prsten B je monociklični heteroaril;
svaki R<B>je nezavisno H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani fenil), supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril), supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril, ili C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril);
n je 0, 1 ili 2;
R<9>je C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, ili supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroail;
svako R<10>je nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; ili
dve R<10>grupe vezane za isti atom N uzimaju se zajedno sa atomom N za koji su vezane da bi se formirao supstituisani ili nesupstituisani heterocikl.
[0047] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl, -Br, -CN, ili ciklopropil. U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil. U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl.
[0048] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3) -, - CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- ,-C(CH2CH3)2-, ciklopropil-1,1-diil, ciklobutil-1,1-diil, ciklopentil-1,1-diil ili cikloheksil-1,1-diil; i Q je -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -C(=O)NHSO2R<9>ili tetrazolil.
[0049] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil. i Q je -CO2H, ili -CO2(C1-C6alkiyl).
[0050] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan ili -CH2-; i Q je -CO2H, ili -CO2(C1-C6alkiyl).
[0051] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je monociklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atoma i 0 ili 1 O ili S atoma, ili monociklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome.
[0052] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0053] U nekim otelotvorenjima, svaka R<A>je H, halogen, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, C1-C6alkil, ili C1-C6fluoroalkil.
[0054] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil; i Q je -CO2H.
[0055] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan; i Q je -CO2H.
[0056] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (III) ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0057] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, ili -OCH2CF3; R<3>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, ili -OCH2CF3.
[0058] U nekim otelotvorenjima, R<2>je -Cl; R<3>je H, F, ili Cl.
[0059] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0060] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je pirazolil.
[0061] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (III) ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0062] U nekim otelotvorenjima, R<A>je H, halogen, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, C1-C6alkil, ili C1-C6fluoroalkil;
[0063] R<B>je H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, ili C1-C6deuteroalkil; R<1>je -Cl, -Br, -CN, ili ciklopropil; R<2>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkiyl, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi; i R<3>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0064] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl, ili -Br. U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil.
[0065] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (III) ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0066] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (III) ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0067] U nekim otelotvorenjima, R<A>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, - OCH2CF3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, ili -CD3
[0068] U nekim otelotvorenjima, R<B>je C1-C6alkil.
[0069] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, ili -OCH2CF3; R<3>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, ili -OCH2CF3.
[0070] U nekim otelotvorenjima, R<2>je -Cl; R<3>je H, F, ili Cl.
[0071] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil.
[0072] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan.
[0073] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) , Formule (II) ili Formule (III) ima sledeću strukturu Formule (IV):
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0074] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4hidroksialkil.
[0075] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, ili -CH2OH.
[0076] U nekim otelotvorenjima, R<2>je Cl.
[0077] U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4hidroksialkil.
[0078] U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, ili -CH2OH.
[0079] U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, F, ili Cl.
[0080] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je fenil, naftil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, indolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, purinil, cinolinil, ftalazinil, pteridinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil ili azaindolil.
[0081] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je fenil ili naftil.
[0082] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0083] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.
[0084] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je pirazolil.
[0085] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je pirazolil; i svaka R<B>je nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, ili C1-C6deuteroalkil; n je 1.
[0086] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili triazinil.
1
[0087] U nekim realizacijama, Prsten B je hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, indolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, purinil, kinolinil, ftalazinil, pteridinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil, ili azaindolil.
[0088] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ima sledeću strukturu Formule (V):
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0089] U nekim otelotvorenjima, R<A>je H, halogen, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil; R<B>je H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, ili C1-C6deuteroalkil; R<1>je -F, -Cl, -Br, -CN, C3-C6Cikloalkil, -NH2, ili -O-C1-C4alkil; R<2>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4hidroksialkil; R<3>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4hidroksialkil.
[0090] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -F, -Cl, -Br, -CN, ciklopropil, -NH2, ili -O-CH3. U nekim otelotvorenjima, R<1>je -F, -Cl, ili -Br. U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C6cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil.
[0091] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (V) ima sledeću strukturu Formule (VI):
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0092] U nekim otelotvorenjima, R<A>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, - OCH2CF3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, ili -CD3U nekim otelotvorenjima, R<A>je H.
[0093] U nekim otelotvorenjima, R<B>je C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima, R<B>je -CH3, -CH2CH3, ili -CH2CH2CH3, ili -CH(CH3)2.
[0094] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, ili -CH2OH. U nekim otelotvorenjima, R<2>je Cl.
[0095] U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, ili -CH2OH. U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, F, ili Cl.
[0096] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat je: 3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-1); 3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (Jedinjenje br. 1-3);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (Jedinjenje br. 1-4);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (Jedinjenje br. 1-7);
3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-2);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-10);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-16);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-13);
3-((6-Hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-34);
6-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (Jedinjenje br.1-92);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-119);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-120);
3-((1-(1-(2-(karbamoiloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-121);
3-((1-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-122);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-ureidoetil)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-123);
3-((1-(1-(3-karboksipropil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-124);
3-((1-(1-(4-amino-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-125);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-49);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-126);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(etil-d5)-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-127);
3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-31);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br. 2-1);
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br. 2-2);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.2-3);
3-((1-(1-(6-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-128);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(heks-5-in-1-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-129);
3-((1-(1-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-130); ili
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(6-(3-(3',6'-dihidroksi-3-okso-3H-spiro[izobenzofuran-1,9'-ksanten]-5-il)ureido)heksil)-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje 1-131).
[0097] Svaka kombinacija iznad opisanih grupa za različite promenljive je ovde razmatrana. Kroz specifikaciju, grupe i njihovi supstituenti biraju stručnjaci u polju da bi se obezbedili stabilni delovi i jedinjenja.
[0098] Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav koji sadrži ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav je formulisan za davanje sisaru intravenoznom primenom, subkutanom primenom, oralnom primenom, inhalacijom, nazalnom primenom, dermalnom primenom ili oftamološkom primenom. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav je u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti ili losiona.
[0099] Takođe je ovde opisan postupak za lečenje ili prevenciju bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja, koji uključuje primenu terapeutski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata, sisaru kome je to potrebno.
[0100] Takođe je ovde opisan postupak za lečenje ili prevenciju karcinoma, ili fibroze ili njihovih kombinacija kod sisara, koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata, sisaru kome je to potrebno.
[0101] Takođe je ovde opisan postupak za lečenje ili prevenciju karcinoma kod sisara koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata, sisaru kome je to potrebno. U nekim otelotvorenjima, rak je podložan lečenju inhibitorom autotaksina. U nekim otelotvorenjima, postupak dalje uključuje davanje drugog terapijskog sredstva sisaru pored ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata.
[0102] Takođe je ovde opisan postupak za lečenje ili prevenciju fibroze kod sisara koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata, sisaru kome je to potrebno. U drugim otelotvorenjima, fibroza je podložna lečenju inhibitorom autotaksina. U nekim otelotvorenjima, postupak dalje uključuje davanje drugog terapijskog sredstva sisaru pored ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata.
[0103] U daljim otelotvorenjima, efikasna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je: (a) sistemski se primenjuje kod sisara; i/ili (b) oralnom primenom se daje sisarima; i/ili (c) intravenoznom primenom se daje sisaru; i/ili (d) daje se inhalacijom; i/ili (e) t se daje nazalno; ili i/ili (f) daje se injekcijom sisaru; i/ili (g) lokalno se daje sisaru; i/ili (h) se daje oftamološkom primenom; i/ili (i) rektalno se daje sisaru; i/ili (j) nesistemski ili lokalno se daje sisaru.
[0104] Dalja otelotvorenja obuhvataju pojedinačna davanja efektivne količine jedinjenja, uključujući dalje primene u kojima se jedinjenje daje sisaru jednom dnevno ili se jedinjenje daje sisaru više puta tokom jednog dana. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se daje kontinuiranim rasporedom doziranja. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje se daje kontinuiranim dnevnim rasporedom doziranja.
[0105] Dalja otelotvorenja koja uključuju lečenje bolesti ili stanja zavisnih od ATX uključuju davanje najmanje jednog dodatnog sredstva pored davanja ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U različitim otelotvorenjima, svako sredstvo se daje u bilo kojem redosledu, uključujući istovremeno.
[0106] U bilo kojim otelotvorenjima koja su ovde obelodanjena, sisar je čovek.
[0107] U nekim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja se daju čoveku.
1
[0108] U nekim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja se daju oralno.
[0109] Proizvodi za proizvodnju, koji uključuju materijal za pakovanje, ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u materijalu za pakovanje i etiketu koja ukazuje da jedinjenje ili sastav, ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomeri, farmaceutski prihvatljivi N-oksid, farmaceutski aktivan metabolit, farmaceutski prihvatljiv prolek ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, koristi se za inhibiranje aktivnosti autotaksina ili za lečenje, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja koje bi imalo koristi od inhibicije aktivnosti autotaksin, su obezbeđeni.
[0110] Ostali objekti, karakteristike i prednosti ovde opisanih jedinjenja, postupaka i sastava postaće očigledni iz ovog detaljnog opisa. Treba razumeti, međutim, da su detaljan opis i konkretni primeri, mada ukazuju na specifična otelotvorenja, dati samo kao ilustracija, jer će različite promene i modifikacije postati stručnjacima iz ovog detaljnog opisa jasne.
DETALJNI OPIS
Autotaksin i LPA
[0111] Autotaksin (ATX, NPP2 ili E-NPP2), približno 120 kDa glikoprotein, je izlučena nukleotidna pirofosfataza/fosfodiesteraza (NPP) sa aktivnošću lizofosfolipaze D koja pretvara vanćelijski lizofosfatidilholin (LPC) i druge lizofosfosfatide L-fosfosfati u lizofosfolipaze. Smatra se da je ATX odgovoran za većinu proizvodnje LPA u opticaju.
[0112] LPA deluje preko skupova specifičnih receptora povezanih sa G proteinima (GPCR), kao što su LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6, LPA7, LPA8, na autokrini i parakrini način dajući niz različitih bioloških odgovora. Na primer, poznato je da lizofosfolipidi, poput lizofosfatidne kiseline (LPA), utiču na takve biološke funkcije kao što su ćelijska proliferacija, diferencijacija, preživljavanje, migracija, adhezija, invazija i morfogeneza. Pored toga, poznato je da LPA igra ulogu u takvim procesima kao što su aktivacija trombocita, kontrakcija glatkih mišića, stvaranje vlakna aktinskog stresa i migracija ćelija.
[0113] ATX i LPA su otkriveni u različitim biološkim tečnostima kao što su serum, plazma, cerebrospinalna tečnost, semena tečnost, urin i pljuvačka, kako kod životinja, tako i kod ljudi, što sugeriše da su potencijalni biomarkeri za predviđanje određenih bolesti. Na primer, koncentracija i aktivnost ATX u serumu su povišeni kod pacijenata sa hroničnim oboljenjima jetre i kod trudnica. Pored toga, utvrđeno je da je koncentracija ATX niža kod postoperativnih pacijenata sa rakom kao rezultat postoperativnog oštećenja ili lošeg nutritivnog stanja. Pored toga, poznato je da je ATX neophodan za normalan razvoj. Na primer, ATX-deficijentni miševi umiru u embrionalnom danu 9,5 sa dubokim vaskularnim defektima i u žumancetovoj vreći i u embrionu. Dalje, na embrionalnom danu 8,5 ATX-deficijentnih embriona utvrđeno je da imaju neispravni alantoin, defekte nervne cevi i asimetrične nabore glave.
Rak
[0114] Dokazano je da ATX povećava pokretljivost ćelija, neovaskularizaciju, proliferaciju i agresivnost tumora. Regulisan je u brojnim linijama tumora, kao što su rak dojke, bubrega, jetre, glioblastom, rak jajnika i prostate.
[0115] U nekim otelotvorenjima, ovde su obelodanjeni postupci za lečenje karcinoma sa ovde obelodanjenim jedinjenjem.
[0116] ATX je prometastatski enzim u početku izolovan iz kondicioniranog medijuma ćelija humanog melanoma. Pored toga, prekomerna ekspresija ATX često se primećuje u tkivima malignih tumora kao što su rak dojke, rak bubrega, Hodgkin limfom, hepatocelularni karcinom, rak pankreasa i glioblastom. LPA takođe doprinosi tumorigenezi povećavanjem pokretljivosti i invazivnosti ćelija.
[0117] Termin "rak", kako se ovde koristi, odnosi se na abnormalni rast ćelija koje imaju tendenciju da se nekontrolisano razmnožavaju i, u nekim slučajevima, metastaziraju (šire se). Vrste karcinoma uključuju, ali nisu ograničene na, solidne tumore (poput tumora bešike, creva, mozga, dojke, endometrijuma, srca, bubrega, pluća, jetre, materice, limfnog tkiva (limfoma), jajnika, pankreasa ili drugog endokrini organ (štitna žlezda), prostata, koža (melanom ili rak bazalnih ćelija) ili hematološki tumori (poput leukemija i limfoma) u bilo kojoj fazi bolesti sa ili bez metastaza.
Fibroza
[0118] U nekim otelotvorenjima, ovde su obelodanjeni postupci za lečenje fibroze sa ovde obelodanjenim jedinjenjem.
[0119] "Fibroza", kako se ovde koristi, odnosi se na nagomilavanje sastojaka vanćelijskog matriksa koji se javlja nakon traume, upale, popravke tkiva, imunoloških reakcija, ćelijske hiperplazije i neoplazije.
[0120] U nekim otelotvorenjima, ovde obelodanjeni postupak je smanjenje fibroze u tkivu koji uključuje kontakt fibrotične ćelije ili tkiva sa ovde otkrivenim jedinjenjem, u količini dovoljnoj da smanji ili inhibira fibrozu. U nekim otelotvorenjima, fibroza uključuje fibrotično stanje.
[0121] U nekim otelotvorenjima, smanjenje fibroze ili lečenje fibrotičnog stanja uključuje smanjenje ili inhibiciju jednog ili više od: formiranje ili taloženje proteina vanćelijskog matriksa; broj tipova profibrotičnih ćelija (npr., brojevi fibroblasta ili imunih ćelija); sadržaj ćelijskog kolagena ili hidroksiprolina u fibrotičnoj leziji; ekspresija ili aktivnost fibrogenog proteina; ili smanjenje fibroze povezane sa inflamatornim odgovorom.
[0122] U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je primarna fibroza. U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je idiopatsko. U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je povezano (npr., sekundarno je sa) bolešću; toksin; povreda (npr. opasnost po životnu sredinu); medicinski tretman ili njegova kombinacija.
[0123] U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je fibrotsko stanje pluća (plućna fibroza), fibrotično stanje jetre (renalna fibroza), fibrotično stanje srca ili vaskulature (srčana fibroza), fibrotično stanje bubrega (bubrežna fibroza), fibrotično stanje kože, fibrotično stanje gastrointestinalnog trakta ili njihova kombinacija.
[0124] U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je fibrotično stanje pluća. U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje pluća se bira između jednog ili više od: plućna fibroza, idiopatska plućna fibroza (IPF), uobičajeni intersticijski pneumonitis (UIP), intersticijska bolest pluća, kriptogeni fibrozni alveolitis (CFA), obliteranski bronhiolitis ili bronhiektazije. U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje pluća tretirano ovde opisanim postupcima povezano je sa (npr., sekundarnim) lečenjem karcinoma.
[0125] U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je fibrotično stanje jetre.
[0126] U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je fibrotično stanje srca.
[0127] U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je fibrotično stanje bubrega.
[0128] U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je fibrotično stanje kože.
[0129] U nekim otelotvorenjima, fibrotično stanje je fibrotično stanje gastrointestinalnog trakta.
Jedinjenja
[0130] Ovde opisana jedinjenja, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, aktivne metabolite i njihove farmaceutski prihvatljive solvate, su inhibitori autotaksina.
[0131] Ovde je opisano jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
gde,
R<1>is -F, -Cl, -Br, -CN, vinil, C3-C6ciloalkil, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -O-C1-C4alkil, ili -S-C1-C4alkil;
R<2>je H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, - NR<10>S(=O)2R<9>, -C(=O)R<9>, -OC(=O)R<9>, -CO2R<10>, -OCO2R<9>, -N(R<10>)2, -C(=O)N(R<10>)2, - OC(=O)N(R<10>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)OR<9>, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C4heteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični
1
heteroaril;
Prsten A je monociklični aril, biciklični aril, monociklični heterocikloalkil, monociklični heteroaril ili biciklični heteroaril;
svaka R<A>je H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, - S(=O)2N(R<10>)2, -NR<10>S(=O)2R<9>, -C(=O)R<9>, -OC(=O)R<9>, -CO2R<10>, -OCO2R<9>, -N(R<10>)2, -C(=O)N(R<10>)2, -OC(=O)N(R<10>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)OR<9>, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril;
m je 0, 1, ili 2;
L<1>je odsutan, C1-C6alkilen, C1-C6fluoroalkilen, ili C3-C6cikloalkylen;
Q je -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -OH, -CN, -B(OH)2, -C(=O)NHSO2R<9>, -C(=O)N(R<10>)2, -SO2NHC(=O)R<9>, -CN, tetrazolil, -OP(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)2ili bioizostere karbonske kiseline; L<2>je odsutan, C1-C4alkilen, ili C3-C7cikloalkilen;
L<3>je -S-, S(=O), S(=O)2, ili -O-;
Prsten B je monociklični aril, biciklični aril, monociklični heteroaril ili biciklični heteroaril;
svaka R<B>je nezavisno H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, -NR<10>S(=O)2R<9>, -C(=O)R<9>, -OC(=O)R<9>, -CO2R<10>, -OCO2R<9>, - N(R<10>)2, -C(=O)N(R<10>)2, -OC(=O)N(R<10>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)OR<9>, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani fenil), supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril), supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril, ili C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril);
n je 0, 1 ili 2;
R<9>je C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, ili supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril;
svako R<10>je nezavisno izabrano iz H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; ili dve R<10>grupe vezane za isti atom N uzimaju se zajedno sa atomom N za koji su vezane da bi se formirao supstituisani ili nesupstituisani heterocikl.
[0132] Za bilo koje i sva otelotvorenja, supstituenti se biraju između podgrupa navedenih alternativa. Na primer, u nekim otelotvorenjima,, X is -O-, -S-, -S(=O)-, je -S(=O)2-. U drugim otelotvorenjima, X je -O- ili -S-. U drugim otelotvorenjima, X je -S-, -S(=O)-, ili -S(=O)2-. U nekim otelotvorenjima, X je -S-.
[0133] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -F, -Cl, -Br, -CN, vinil, ciklopropil, ciklobutil, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -O-CH3, ili -S-CH3.
[0134] U nekim otelotvorenjima, R<1>je vinil, ciklopropil ili ciklobutil.
[0135] U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil ili ciklobutil.
[0136] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -F, -Cl, ili -Br.
[0137] U nekim otelotvorenjima, L<2>je odsutan, ili C1-C4alkilen; L<3>je -S-, S(=O), ili S(=O)2.
[0138] U nekim otelotvorenjima, L<2>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili -CH(CH3)-.
[0139] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3) -, - CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- ,-C(CH2CH3)2-, ciklopropil-1,1-diil, ciklobutil-1,1-diil, ciklopentil-1,1-diil ili cikloheksil-1,1-diil; Q je -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -C(=O)NHSO2R<9>ili tetrazolil.
[0140] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan ili -CH2-; Q je -CO2H, ili -CO2(C1-C6alkil).
1
[0141] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ima sledeću strukturu Formule (II):
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0142] U nekim otelotvorenjima, prsten A je fenil, naftil, monociklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atoma i 0 ili 1 O ili S atoma, monociklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome, biciklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atomi i 0 ili 1 O ili S atomi, ili biciklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome; Prsten B je fenil, naftil, monociklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atoma i 0 ili 1 O ili S atoma, monociklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome, biciklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atomi i 0 ili 1 O ili S atomi, ili biciklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome.
[0143] U nekim otelotvorenjima, prsten A je fenil, naftil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, indolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, purinil, cinolinil, ftalazinil, pteridinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil, ili azaindolil.
[0144] U nekim otelotvorenjima, Prsten A je fenil ili naftil.
[0145] U nekim otelotvorenjima, prsten A je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0146] U nekim otelotvorenjima, Prsten A je piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili triazinil.
[0147] U nekim otelotvorenjima, Prsten A je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.
[0148] U nekim realizacijama, prsten A je hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, indolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, purinil, kinolinil, ftalazinil, pteridinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil, ili azaindolil.
[0149] U nekim otelotvorenjima, svaka R<A>je H, halogen, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil.
[0150] U nekim otelotvorenjima, L<3>je -S-.
[0151] U nekim otelotvorenjima, L<2>je odsutan.
[0152] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ima sledeću strukturu Formule (III):
gde,
W je CH, CF ili N;
1
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0153] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan; i Q je -CO2H.
[0154] U nekim otelotvorenjima, ovde je opisano jedinjenje Formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat:
gde,
R<1>je -Cl, -Br, -CN, ili C3-C6cikloalkil;
R<2>je H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, ili C3-C6cikloalkil;
R<3>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkiyl, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi;
W je CH, CF ili N;
svaka R<A>je H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, C1-C6alkil, ili C1-C6fluoroalkil;
L<1>je odsutan, C1-C6alkilen, ili C3-C6cikloalkilen;
Q je -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -OH, -CN, -B(OH)2, -C(=O)NHSO2R<9>, -C(=O)N(R<10>)2, -SO2NHC(=O)R<9>, -CN, tetrazolil, -OP(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)2ili bioizostere karbonske kiseline; Prsten B je monociklični heteroaril;
svaki R<B>je nezavisno H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani fenil), supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril), supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril, ili C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril);
n je 0, 1 ili 2;
R<9>je C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, ili supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroail;
svako R<10>je nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; ili
dve R<10>grupe vezane za isti atom N uzimaju se zajedno sa atomom N za koji su vezane da bi se formirao supstituisani ili nesupstituisani heterocikl.
[0155] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl, -Br, -CN, ili ciklopropil. U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil. U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl.
[0156] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3) -, - CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- ,-C(CH2CH3)2-, ciklopropil-1,1-diil, ciklobutil-1,1-diil, ciklopentil-1,1-diil ili cikloheksil-1,1-diil; i Q je -CO2H, -CO2(C1-C6alkil), -C(=O)NHSO2R<9>ili tetrazolil.
[0157] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil; i Q je -
1
CO2H, ili -CO2(C1-C6alkiyl).
[0158] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3) -, - CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2-, ili -C(CH2CH3)2- . U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2-, ili -C(CH2CH3)2- . U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) - ili -C(CH3)2-. U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan ili -CH2-.
[0159] U nekim otelotvorenjima, L<1>je -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3) -, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- , ili -C(CH2CH3)2- . U nekim otelotvorenjima, L<1>je -CH2-, -CH(CH3) -, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2-, ili -C(CH2CH3)2- . U nekim otelotvorenjima, L<1>je -CH2-, -CH(CH3) -, ili -C(CH3)2-. U nekim otelotvorenjima, L<1>je -CH2-.
[0160] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan ili -CH2-; i Q je -CO2H, ili -CO2(C1-C6alkil).
[0161] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je monociklični heteroaril koji sadrži 1-4 N atoma i 0 ili 1 O ili S atoma, ili monociklični heteroaril koji sadrži 0-4 N atoma i 1 O ili S atome.
[0162] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0163] U nekim otelotvorenjima, svaka R<A>je H, halogen, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, C1-C6alkil, ili C1-C6fluoroalkil.
[0164] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil; i Q je -CO2H.
[0165] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan; i Q je -CO2H.
[0166] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (III) ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0167] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, ili -OCH2CF3; R<3>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, ili -OCH2CF3.
[0168] U nekim otelotvorenjima, R<2>je -Cl; R<3>je H, F, ili Cl.
[0169] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0170] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je pirazolil.
[0171] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (III) ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
1
[0172] U nekim otelotvorenjima, R<A>je H, halogen, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, C1-C6alkil, ili C1-C6fluoroalkil;
[0173] R<B>je H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, ili C1-C6deuteroalkil; R<1>je -Cl, -Br, -CN, ili ciklopropil; R<2>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkiyl, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi; i R<3>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0174] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl, ili -Br. U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil.
[0175] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (III) ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0176] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (III) ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0177] U nekim otelotvorenjima, R<A>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, - OCH2CF3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, ili -CD3
[0178] U nekim otelotvorenjima, R<B>je C1-C6alkil.
[0179] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, ili -OCH2CF3; R<3>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, ili -OCH2CF3.
[0180] U nekim otelotvorenjima, R<2>je -Cl; R<3>je H, F, ili Cl.
[0181] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil.
[0182] U nekim otelotvorenjima, L<1>je odsutan.
[0183] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) , Formule (II) ili Formule (III) ima sledeću strukturu Formule (IV):
2
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0184] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4hidroksialkil.
[0185] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, ili -CH2OH.
[0186] U nekim otelotvorenjima, R<2>je Cl.
[0187] U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4hidroksialkil.
[0188] U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, ili -CH2OH.
[0189] U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, F, ili Cl.
[0190] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je fenil, naftil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, indolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, purinil, cinolinil, ftalazinil, pteridinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil ili azaindolil.
[0191] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je fenil ili naftil.
[0192] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0193] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil.
[0194] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je pirazolil.
[0195] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je pirazolil; i svaka R<B>je nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, ili C1-C6deuteroalkil; n je 1.
[0196] U nekim otelotvorenjima, Prsten B je piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili triazinil.
[0197] U nekim realizacijama, Prsten B je hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, indolil, indazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzimidazolil, purinil, kinolinil, ftalazinil, pteridinil, piridopirimidinil, pirazolopirimidinil, ili azaindolil.
[0198] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ima sledeću strukturu Formule (V):
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0199] U nekim otelotvorenjima, R<A>je H, halogen, -CN, -OH, -OR<9>, -SR<9>, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil; R<B>je H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, ili C1-C6deuteroalkil; R<1>je -F, -Cl, -Br, -CN, C3-C6Cikloalkil, -NH2, ili -O-C1-C4alkil; R<2>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4hidroksialkil; R<3>je H, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4deuteroalkil, C1-C4alkoksi, ili C1-C4fluoroalkoksi ili C1-C4hidroksialkil.
[0200] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -F, -Cl, -Br, -CN, ciklopropil, -NH2, ili -O-CH3. U nekim otelotvorenjima, R<1>je -F, -Cl, ili -Br. U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl. U nekim otelotvorenjima, R<1>je C3-C6cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil.
[0201] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (V) ima sledeću strukturu Formule (VI):
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0202] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (V) ima sledeću strukturu Formule (VII):
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0203] U nekim otelotvorenjima, R<A>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, - OCH2CF3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, ili -CD3U nekim otelotvorenjima, R<A>je H.
[0204] U nekim otelotvorenjima, R<B>je C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima, R<B>je -CH3, -CH2CH3, ili -CH2CH2CH3, ili -CH(CH3)2.
[0205] U nekim otelotvorenjima, R<2>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, ili -CH2OH. U nekim otelotvorenjima, R<2>je Cl.
[0206] U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CH3, -CF3, -CD3, -OCH3, - OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3, ili -CH2OH. U nekim otelotvorenjima, R<3>je H, F, ili Cl.
[0207] U nekim otelotvorenjima, W je CH, CF ili N. U nekim otelotvorenjima, W je CH. U nekim otelotvorenjima, W je CH ili CF. U nekim otelotvorenjima, W je CF. U nekim otelotvorenjima, W je N.
[0208] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ima sledeću strukturu:
gde,
W je CH, CF ili N;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0209] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl ili ciklopropil. U nekim otelotvorenjima, R<1>je -Cl. U nekim otelotvorenjima, R<1>je ciklopropil.
[0210] U nekim otelotvorenjima, R<1>je kao što je opisano u Tabelama 1 i 2. U nekim otelotvorenjima, R<3>je kao što je opisano u Tabelama 1 i 2. U nekim otelotvorenjima, R<B>je kao što je opisano u Tabelama 1 i 2. U nekim otelotvorenjima, R<1>, R<3>i R<B>su kao što je opisano u Tabelama 1 i 2. U nekim otelotvorenjima, L<1>je kao što je opisano u Tabeli 2.
[0211] Svaka kombinacija iznad opisanih grupa za različite promenljive je ovde razmatrana. Kroz specifikaciju, grupe i njihovi supstituenti biraju stručnjaci u polju da bi se obezbedili stabilni delovi i jedinjenja.
[0212] Primeri jedinjenja uključuju sledeća jedinjenja. Ispod navedena jedinjenja koja nisu obuhvaćena priloženim patentnim zahtevima ovde su uključena kao referentni primeri.
Tabela 1:
2
2
[0213] Jedinjenja u Tabeli 1 su nazvana:
3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-1); 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-2);
3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-3);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-4);
3-((2-amino-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-5);
3-((6-hloro-2-metoksi-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.
1-6);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.
1-7);
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-8);
3-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-9);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-10);
3-((2-amino-6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-11);
3-((6-hloro-7-ciklopropil-2-metoksi-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-12);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-13);
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-14);
3-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-15);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-16);
3-((2-amino-6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-17);
3-((6-hloro-7-ciklopropil-2-metoksi-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-18);
2
3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-19); 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-20);
3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-21); 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.
1-22);
3-((2-amino-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-23);
3-((6-hloro-2-metoksi-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-24);
3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)--7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.
1-25);
3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-26);
3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-27);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-28);
3-((2-amino-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-29);
3-((6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-2-metokso-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-30);
3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-31);
3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-32);
3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-33);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-34);
3-((2-amino-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-35);
3-((6-hloro-2-metoksi-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-36);
3-((2,6-dihloro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-37); 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-38);
3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-39);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-40);
3-((2-amino-6-hloro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-41);
3-((6-hloro-2-metoksi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-42);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.
2
1-43);
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-44);
3-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-45);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-46);
3-((2-amino-6-hloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-47);
3-((6-hloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksi-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-48);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-49);
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-50);
3-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-51);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-52);
3-((2-amino-6-hloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-53);
3-((2,6-dihloro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-54);
3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.
1-55);
3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.
1-56);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-57);
3-((2-amino-6-hloro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.
1-58);
3-((6-hloro-2-metoksi-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-59);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br. 1-60);
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-61);
3-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-62);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-63);
3-((2-amino-6-hloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-64);
3-((6-hloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksi-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina (jedinjenje br.1-65);
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina
2
(jedinjenje br.1-66);
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-67);
3-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-68);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-69);
3-((2-amino-6-hloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-70);
6-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-71); 6-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.
1-72);
6-((6-bromo-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.
1-73);
6-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-74);
6-((2-amino-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-75);
6-((6-hloro-2-metoksi-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.
1-76);
6-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-77);
6-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-78);
6-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-79);
6-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-80);
6-((2-amino-6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-81);
6-((6-hloro-7-fluoro-2-metoksi-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-82);
6-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-83); 6-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-84);
6-((6-bromo-2-cijano-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-85);
6-((6-bromo-2-ciklorpopil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-86);
6-((2-amino-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-87);
6-((6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-metoksi-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-88); 6-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.
1-89);
6-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-90);
2
6-((6-hloro-2-cijano-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-91);
6-((6-hloro-2-ciklorpopil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-92);
6-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-93);
6-((6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-2-metoksi-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-94);
6-((2,6-dihloro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-95); 6-((2-bromo-6-hloro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-96);
6-((6-hloro-2-cijano-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-97);
6-((6-hloro-2-ciklorpopil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-98);
6-((2-amino-6-hloro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-99);
6-((6-hloro-2-metoksi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.
1-100);
6-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-101);
6-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-102);
6-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-103);
6-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-104);
6-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-105);
6-((6-hloro-7-fluoro-2-metoksi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-106);
6-((2,6-dihloro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-107);
6-((2-bromo-6-hloro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-108);
6-((6-hloro-2-cijano-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-109);
6-((6-hloro-2-ciklorpopil-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-110);
6-((2-bromo-6-hloro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-111);
6-((6-dihloro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-metoksi-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br. 1-112);
6-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-113);
6-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-114);
6-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-115);
6-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-116);
6-((2-amino-6-hloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-117);
6-((6-hloro-7-fluoro-1-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metoksi-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-118);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-119);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-120);
3-(1-(1-(2-(karbamoiloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-(6-hloro-2-ciklorpopil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-121);
3-(1-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-(6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-122);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-ureidoetil)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-123);
3-(1-(1-(3-karboksipropil)-1H-pirazol-4-il)-(6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-124);
3-(1-(1-(4-amino-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-(6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-125);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-126);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(<2>H5)etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; (jedinjenje br.1-127);
3-(1-(1-(6-aminoheksil)-1H-pirazol-4-il)-(6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-128);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(heks-5-inil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-129);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-130);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(6-(3-(3',6'-dihidroksi-3-okso-3H-spiro[izobenzofuran-1,9'-ksanten]-5-il)ureido)heksil)-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje 1-131);
3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(4-(metilamino)-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-132);
3-(6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-iltio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-133);
3-(1-(1-(4-amino-3,3-dimetil-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklorpopil-7-fluoro-1H-indol-3-iltio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.1-134);
6-(1-(1-(4-amino-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-(6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-135);
6-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(4-(metilamino)-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-136);
1
6-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-137);
6-(1-(1-(4-amino-3,3-dimetil-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-(6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinska kiselina (jedinjenje br.1-138).
Tabela 2:
[0214] Jedinjenja u Tabeli 2 su nazvana:
3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br. 2-
2
3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br. 2-2);
3-((6-hloro-2-ciklopropill-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br.2-3);
3-((6-hloro-2-cijano-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (jedinjenje br. 2-4);
2-(3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-5);
2-(3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-6);
2-(3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-7);
2-(3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-8);
2-(3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-9);
2-(3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-10);
2-(3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-11);
2-(3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-12);
1-(3 -((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-13);
1-(3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil) ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-14);
2-(3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-15);
1-(3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil) ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-16);
2-(3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-17);
2-(3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-18);
2-(3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-19);
2-(3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-20);
2-(3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-21);
2-(3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-22);
2-(3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-23);
2-(3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)-2metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-24);
1-(3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-25);
1-(3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-26);
1-(3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-27);
1-(3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-28);
2-(6-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)piridin-2-il)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-29);
2-(6-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)piridin-2-il)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-30);
1-(6-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)piridin-2-il)ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-31);
2-(6-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)piridin-2-il)sirćetna kiselina (jedinjenje br.2-32);
2-(6-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)piridin-2-il)-2-metilpropanska kiselina (jedinjenje br.2-33);
1-(6-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)piridin-2-il)ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje br.2-34);
[0215] Ovde su takođe opisana jedinjenja u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takođe, aktivni metaboliti ovih jedinjenja koji imaju istu vrstu aktivnosti uključeni su u obim predmetnog obelodanjivanja. Pored toga, ovde opisana jedinjenja mogu da postoje u nesolvatisanim i solvatnim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Smatra se da su ovde predstavljeni i solvatisani oblici jedinjenja koja su ovde predstavljena.
[0216] "Farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, poput nosača ili razblaživača, koji ne ukida biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja, i relativno je netoksičan, tj., materijal se daje pojedincu bez izazivanja neželjenih reakcija. bioloških efekata ili na štetan način komunicira sa bilo kojom komponentom smeše u kojoj se nalazi.
[0217] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na oblik terapeutski aktivnog sredstva koji se sastoji od katjonskog oblika terapeutski aktivnog sredstva u kombinaciji sa pogodnim anjonom, ili u alternativnim otelotvorenjima, anjonskog oblika terapeutski aktivnog sredstva u kombinaciji sa pogodnim katjonom. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Farmaceutske soli su obično rastvorljive i brže rastvorljive u želudačnim i crevnim sokovima od nejonskih vrsta, pa su korisne u čvrstim doznim oblicima. Dalje, pošto je njihova rastvorljivost često funkcija pH, moguće je selektivno rastvaranje u jednom ili drugom delu digestivnog trakta i ovom sposobnošću se može manipulisati kao jednim od aspekata ponašanja sa odloženim i odloženim oslobađanjem. Takođe, s obzirom da molekul koji stvara so može biti u ravnoteži sa neutralnim oblikom, može se prilagoditi prolazak kroz biološke membrane.
[0218] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom ovde opisanog jedinjenja sa kiselinom. U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje (tj. oblik slobodne baze) je osnovno i reaguje sa organskom kiselinom ili neorganskom kiselinom. Neorganske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu i metafosfornu kiselinu. Organske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, 1-hidroksi-2-naftojsku kiselinu; 2,2-dihlorosirćetnu kiselinu; 2-hidroksietansulfonsku kiselinu; 2-oksoglutarna kiselina; 4-acetamidobenzoeva kiselina; 4-aminosalicilna kiselina; sirćetna kiselina; adipinska kiselina; askorbinska kiselina (L); asparaginska kiselina (L); benzensulfonska kiselina; benzoeva kiselina; kamforna kiselina (+); kamfor-10-sulfonska kiselina
4
(+); kaprinska kiselina (dekanska kiselina); kapronska kiselina (heksanska kiselina); kaprilna kiselina (oktanska kiselina); ugljena kiselina; cimetna kiselina; limunska kiselina; ciklamska kiselina; dodecilsumporna kiselina; etan-1,2-disulfonska kiselina; etansulfonska kiselina; mravlja kiselina; fumarna kiselina; galaktarna kiselina; gentizinska kiselina; glukoheptonska kiselina (D); glukonska kiselina (D); glukuronska kiselina (D); glutaminska kiselina; glutarna kiselina; glicerofosforna kiselina; glikolna kiselina; hipurna kiselina; izoobutrična kiselina; mlečna kiselina (DL); laktobionska kiselina; laurinska kiselina; maleinska kiselina; jabučna kiselina (- L); malonska kiselina; mandelinska kiselina (DL); metansulfonska kiselina; naftalen-1,5-disulfonska kiselina; naftalen-2-sulfonska kiselina; nikotinska kiselina; oleinska kiselina; oksalna kiselina; palmitinska kiselina; pamoična kiselina; fosforna kisela; proprionska kiselina; piroglutaminska kiselina (-L); salicilna kiselina; sebacinska kiselina; stearinska kiselina; sukcinska kiselina; sumporna kiselina; vinska kiselina (+ L); tiocijanska kiselina; toluensulfonska kiselina (p); i undecilinska kiselina.
[0219] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje se priprema u obliku hloridne soli, sulfatne soli, soli bromida, mezilatne soli, soli maleata, citratne soli ili fosfatne soli. U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje se priprema kao hidrohloridna so.
[0220] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom ovde opisanog jedinjenja sa bazom. U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje je kiselo i reaguje sa bazom. U takvim situacijama, kiseli proton ovde opisanog jedinjenja zamenjuje se metalnim jonom, npr., litijumom, natrijumom, kalijumom, magnezijumom, kalcijumom ili jonom aluminijuma. U nekim slučajevima, ovde opisana jedinjenja se koordiniraju sa organskom bazom, kao što su, ali nisu ograničena na, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, meglumin, N-metilglukamin, dicikloheksilamin, tris (hidroksimetil) metilamin. U drugim slučajevima, ovde opisana jedinjenja formiraju soli sa aminokiselinama kao što su, ali bez ograničenja, arginin, lizin i slično. Prihvatljive neorganske baze koje se koriste za formiranje soli sa jedinjenjima koja uključuju kiseli proton uključuju, ali nisu ograničene na njih, aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja su pripremljena u obliku natrijumove soli, kalcijumove soli, kalijumove soli, magnezijumove soli, megluminske soli, N-metilglukaminske soli ili amonijumove soli. U nekim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja su pripremljena kao natrijumova so.
[0221] Treba razumeti da referenca na farmaceutski prihvatljivu so uključuje oblike dodavanja rastvarača. U nekim otelotvorenjima, solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača i nastaju tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Hidrati nastaju kada je rastvarač voda ili alkoholi nastaju kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja se pogodno pripremaju ili formiraju tokom ovde opisanih procesa. Pored toga, ovde obezbeđena jedinjenja opciono postoje u nesolvatiranom kao i u solvatnom obliku.
[0222] Ovde opisani postupci i formulacije uključuju upotrebu N-oksida (ako je prikladno), kristalnih oblika (takođe poznatih kao polimorfi) ili farmaceutski prihvatljivih soli ovde opisanih jedinjenja, kao i aktivnih metabolita ovih jedinjenja koja imaju istu vrstu aktivnosti.
[0223] U nekim otelotvorenjima, mesta na organskim radikalima (npr. alkilne grupe, aromatični prstenovi) ovde opisanih jedinjenja su osetljiva na različite metaboličke reakcije. Uključivanje odgovarajućih supstituenata u organske radikale smanjiće, umanjiti ili eliminisati ovaj metabolički put. U specifičnim otelotvorenjima, odgovarajući supstituent za smanjenje ili uklanjanje osetljivosti aromatičnog prstena na metaboličke reakcije je samo kao primer halogen, deuterijum, alkil grupa, haloalkil grupa ili deuteroalkil grupa.
[0224] U još jednom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja su obeležena izotopski (npr. sa radioizotopom) ili na neki drugi način, uključujući, ali bez ograničenja, upotrebu hromofora ili fluorescentnih delova, bioluminiscentnih etiketa ili hemiluminescentnih etiketa.
[0225] Ovde opisana jedinjenja uključuju izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onim navedenim u različitim ovde predstavljenim formulama i strukturama, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase. ili maseni broj koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ova jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora i hlora, kao što su, na primer,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<35>S,<18>F,<36>Cl. U jednom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja obeležena izotopima, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C, su korisna u testovima distribucije lekova i/ili supstrata u tkivu. U jednom otelotvorenju, supstitucija izotopima kao što je deuterijum daje određene terapeutske prednosti koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer, povećani in vivo polu-raspad ili smanjeni zahtevi za doziranjem.
[0226] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja poseduju jedan ili više stereo centara i svaki stereocentar postoji nezavisno bilo u R ili S konfiguraciji. Ovde predstavljena jedinjenja uključuju sve dijastereomerne, enantiomerne, atropisomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. Ovde navedena jedinjenja i postupci uključuju sve cis, trans, sin, anti, entgegen (E) i zusammen (Z) izomere, kao i njihove odgovarajuće smeše.
[0227] Pojedinačni stereoizomeri se dobijaju, ako se želi, postupcima kao što su stereoselektivna sinteza i/ili odvajanje stereoizomera hiralnim hromatografskim kolonama. U određenim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao njihovi pojedinačni stereoizomeri, reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje, da bi se formirao par dijastereoizomernih jedinjenja/soli, razdvajanjem dijastereomera i obnavljanjem optički čistih enantiomera. U nekim otelotvorenjima, rezolucija enantiomera se izvodi upotrebom kovalentnih dijastereomernih derivata ovde opisanih jedinjenja. U još jednom otelotvorenju, dijastereomeri su odvojeni tehnikama odvajanja/razdvajanja na osnovu razlika u rastvorljivosti. U drugim otelotvorenjima, razdvajanje stereoizomera se vrši hromatografijom ili formiranjem dijastereomernih soli i razdvajanje rekristalizacijom, ili hromatografijom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. U nekim otelotvorenjima, stereoizomeri se dobijaju stereoselektivnom sintezom.
[0228] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su pripremljena kao prolekovi. "Prolek" se odnosi na sredstvo koje se pretvara u matični lek in vivo. Prolekovi su često korisni, jer ih je u nekim situacijama lakše primenjivati od matičnih lekova. Oni su, na primer, bioraspoloživi oralnom primenom, dok roditelj nije. Dalje ili alternativno, prolek takođe ima poboljšanu rastvorljivost u farmaceutskim sastavima u odnosu na matični lek. U nekim otelotvorenjima, dizajn proleka povećava efikasnu rastvorljivost u vodi. Primer, bez ograničenja, predleka je ovde opisano jedinjenje, koje se daje kao estar („prolek“), ali se zatim metabolički hidrolizuje dajući aktivni entitet. Sledeći primer proleka je kratki peptid (poliaminokiselina) vezan za kiselinsku grupu gde se peptid metaboliše da bi se otkrio aktivni deo. U određenim otelotvorenjima, nakon primene in vivo, prolek se hemijski pretvara u biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivan oblik jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, prolek se enzimski metaboliše jednim ili više koraka ili procesa do biološki, farmaceutski ili terapeutski aktivnog oblika jedinjenja.
[0229] Prolekovi ovde opisanih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, estre, etre, karbonate, tiokarbonate, derivate N-acila, derivate N-aciloksialkil-a, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Manikove baze, Schiffove baze, konjugate aminokiselina, fosfatni estri i sulfonatni estri. Videti na primer Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 i Method in Enzymology, Widder, K. i dr., Ed.; Academic, 1985, vol.42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; i Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. U nekim otelotvorenjima, hidroksilna grupa u ovde otkrivenim jedinjenjima se koristi za formiranje predleka, pri čemu je hidroksilna grupa ugrađena u aciloksialkil estar, alkoksikarboniloksi alkil estar, alkil estar, aril estar, fosfatni estar, šećerni estar, etar i slično. U nekim otelotvorenjima, hidroksilna grupa u ovde obelodanjenim jedinjenjima je prolek u kome se hidroksil zatim metaboliše in vivo dajući grupu karboksilne kiseline. U nekim otelotvorenjima, karboksilna grupa se koristi za dobijanje estra ili amida (tj. proleka), koji se zatim metabolišu in vivo dajući grupu karboksilne kiseline. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su pripremljena kao prolekovi alkil estara.
[0230] Ovde su takođe obelodanjeni oblici ovde opisanih jedinjenja, gde se prolek metaboliše in vivo da bi se ovde dobilo jedinjenje. U nekim slučajevima, neka od ovde opisanih jedinjenja su prolek za drugi derivat ili aktivno jedinjenje.
[0231] U dodatnim ili daljim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se metabolišu nakon davanja organizmu koji treba da proizvede metabolit koji se zatim koristi za postizanje željenog efekta, uključujući željeni terapeutski efekat.
[0232] "Metabolit" ovde predstavljenog jedinjenja je derivat tog jedinjenja koje nastaje kada se jedinjenje metaboliše. Termin "aktivni metabolit" odnosi se na biološki aktivan derivat jedinjenja koji nastaje kada se jedinjenje metaboliše. Termin "metabolizovan", kako se ovde koristi, odnosi se na zbir procesa (uključujući, ali ne ograničavajući se na, reakcije hidrolize i reakcije katalizovane enzimima) pomoću kojih organizam menja određenu supstancu. Dakle, enzimi mogu proizvesti specifične strukturne promene jedinjenja. Na primer, citohrom P450 katalizuje niz oksidativnih i reduktivnih reakcija, dok uridin difosfat glukuroniltransferaze katalizuju prenos aktiviranog molekula glukuronske kiseline u aromatične alkohole, alifatske alkohole, karboksilne kiseline, amine i slobodne sulfidrilne grupe. Metaboliti ovde opisanih jedinjenja se opciono identifikuju ili davanjem jedinjenja domaćinu i analizom uzoraka tkiva domaćina, ili inkubacijom jedinjenja sa ćelijama jetre in vitro i analizom nastalih jedinjenja.
Sinteza jedinjenja
[0233] Ovde opisana jedinjenja se sintetišu korišćenjem standardnih sintetičkih tehnika ili korišćenjem postupaka poznatih u struci u kombinaciji sa ovde opisanim postupcima.
[0234] Indoli se lako pripremaju hemijskom sintezom koristeći standardne metodologije kako je opisano u pregledu "Practical methodologies for the synthesis of indoles" Humphrey and Kuethe, Chem. Rev., 2006, 106, 2875-2911. Jedinjenja se pripremaju korišćenjem standardnih tehnika organske hemije kao što su one opisane u, na primer, March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc. Alternativni uslovi reakcije za ovde opisane sintetičke transformacije mogu se primeniti, na primer, varijacija rastvarača, temperatura reakcije, vreme reakcije, kao i različiti hemijski reagensi i drugi uslovi reakcije. Početni materijali su dostupni iz komercijalnih izvora ili su odmah pripremljeni. Mnoga funkcionalna jedinjenja indola i 2-oksindola su komercijalno dostupna.
[0235] U nekim otelotvorenjima, priprema indolskih jedinjenja započinje redosledom koraka prikazanim na Šemi 1.
[0236] U nekim otelotvorenjima, 2-jodoanilini zaštićeni od Boc (I-1) tretiraju se sa TMS-acetilenom koristeći uslove unakrsnog spajanja Sonogashira da bi se dobio alkin I-2 koji se nakon obrade bazom ciklizuje dajući indol opšte strukture I-3.
[0237] U drugim otelotvorenjima, priprema indolskih jedinjenja započinje redosledom koraka prikazanim na Šemi II.
[0238] Sinteza Leimgruber-Batcho indola opisana je u Šemi II. Supstituisani O-nitro toluen II-1 može da reaguje sa dimetilformamid dimetil acetalom (DMFDMA) dajući vinilni intermedijer II-2. Reduktivna ciklizacija, na primer, nikl-borid i hidrazin, daje indol opšte strukture II-3.
[0239] U drugim otelotvorenjima, priprema indolskih jedinjenja započinje redosledom koraka prikazanim na Šemi III.
[0240] Sinteza Bartolijevog indola prikazana je na Šemi III i zahteva orto-supstituisani nitrobenzen (III-1).
Obrada III-1 vinil magnezijum Grignardovim reagensom rezultira indolom opšte strukture III-2.
[0241] U nekim otelotvorenjima, 2-H indoli su funkcionalizovani kao što je prikazano na Šemi IV.
[0242] U nekim otelotvorenjima, tretman 2-H indola opšte strukture IV-1 ili IV-2 sa NCS ili NBS u inertnom rastvaraču daje 2-hloro ili bromo indol opšte strukture IV-3 ili IV-4.
[0243] U još jednom otelotvorenju, 2-oksindoli se koriste za pripremu ovde opisanih jedinjenja, kao što je prikazano na Šemi V.
[0244] U nekim otelotvorenjima, 2-oksindoli kao što je V-1 tretirani su sa POCI3ili POBr3da bi se dobili derivati 2-hloro ili 2-bromo V-2. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje V-2 se zatim funkcionalizuje na C-3 indola da uvede 3-tioetersku grupu reakcijom sa odgovarajuće supstituisanim aril tiolom u prisustvu NCS dajući jedinjenja strukture V-3. U daljim otelotvorenjima, 2-halo supstituent se zatim pretvara u V-4 koji sadrži 2-cijano supstituent. U nekim otelotvorenjima, ova transformacija se izvodi uz upotrebu organometalnih reagensa kao što je, na primer, Zn(CN)2u prisustvu paladijumovog katalizatora kao što je Pd2(dba)3i liganda kao što je ksantfos. Mogu se koristiti alternativni izvori CN, kao što je CuCN na visokoj temperaturi. Drugi načini pripreme 2-cijanoindola uključuju dehidrataciju odgovarajućeg primarnog amida. U nekim otelotvorenjima, uvođenje 2-ciklopropilne grupe postiže se tretiranjem V-3 ciklopropilboronskom kiselinom pod parnim uslovima tipa Suzuki da bi se dobio V-5.
[0245] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja indola pripremaju se kao što je prikazano na Šemi VI.
[0246] U nekim otelotvorenjima, Fišerova indolska reakcija koja koristi hidrazin VI-1 ili VI-2 i ciklopropilketon VI-3a se koristi za pripremu 2-ciklopropil indola opšte strukture VI-4 (Šema VI). U nekim otelotvorenjima, 3-tio supstituisani 2-ciklopropil indol VI-5 se priprema upotrebom ciklopropilketona VI-3b.
[0247] N-H Indoli opšte strukture VII-1 mogu se dalje modifikovati kao što je prikazano u Šemi VII
[0248] Obrada sa bazom, kao što je NaH, praćena alkilacijom elektrofilom (na primer BrCH2CONR'R" ili BrCH2CH2CO2tBu ili ClCH2Aril) tada može da formira jedinjenja opšte strukture VII-2. Naknadne hemijske modifikacije se zatim mogu izvršiti na indol N-supstituentu pomoću standardnih hemijskih transformacija. Direktna arilacija ili heteroarilacija može se postići korišćenjem uslova tipa Ullman za generisanje VII-3.
[0249] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se sintetišu kako je navedeno u Primerima.
Određena terminologija
[0250] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći pojmovi korišćeni u ovoj prijavi imaju definicije date u nastavku. Upotreba termina „uključujući“, kao i drugih oblika, kao što su „uključuju“, „uključuje“ i „uključeno“, nije ograničavajući. Ovde su korišćeni odeljci odeljka samo u organizacione svrhe i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje opisane teme.
[0251] Kao što se ovde koristi, C1-Cxuključuje C1-C2, C1-C3... C1-Cx. Samo kao primer, grupa označena kao "C1-C4" ukazuje da u ostatku ima jedan do četiri atoma ugljenika, tj. grupe koje sadrže 1 atom ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika ili 4 atoma ugljenika. Dakle, samo kao primer, "C1-C4alkil" ukazuje da u alkilnoj grupi ima jedan do četiri atoma ugljenika, tj., alkilna grupa je izabrana između metila, etila, propila, izo-propila, n-butila ,izo-butil, sec-butil i t-butil.
[0252] "Alkil" grupa odnosi se na alifatsku ugljovodoničnu grupu. Alkil grupa je razgranati ili ravan lanac. U nekim otelotvorenjima, "alkil" grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika, tj. C1-C10alkil. Kad god se ovde pojavi, numerički opseg kao što je "1 do 10" odnosi se na svaki celi broj u datom opsegu; npr., „1 do 10 atoma ugljenika“ znači da se alkilna grupa sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika itd., do i uključujući 10 atoma ugljenika, mada sadašnja definicija takođe obuhvata pojavu izraza „alkil“ gde nije naznačen numerički opseg. U nekim otelotvorenjima, alkil je C1-C6alkil. U jednom otelotvorenju, alkil je metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil ili t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali se ni na koji način ne ograničavaju na metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, neopentil ili heksil.
[0253] "Alkilenska" grupa odnosi se na dvovalentni alkilni radikal. Bilo koja od iznad pomenutih monovalentnih alkil grupa može biti alkilen apstrakcijom drugog atoma vodonika iz alkila. U nekim otelotvorenjima, alkilen je C1-C6alkilen. U drugim otelotvorenjima, alkilen je C1-C4alkilen. Tipične alkilenske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, i slično.
[0254] "Deuteroalkil" se odnosi na alkil grupu gde su 1 ili više atoma vodonika alkila zamenjeni deuterijumom.
[0255] Termin "alkenil" odnosi se na tip alkil grupe u kojoj je prisutna najmanje jedna dvostruka veza ugljenikugljenik. U jednom otelotvorenju, alkenil grupa ima formulu -C(R)=CR2, gde se R odnosi na preostale delove alkenil grupe, koji mogu biti isti ili različiti. U nekim otelotvorenjima, R je H ili alkil. Neograničavajući primeri alkenil grupe uključuju -CH=CH2, - C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, i CH2CH=CH2.
[0256] Termin "alkinil" odnosi se na tip alkil grupe u kojoj je prisutna najmanje jedna trostruka veza ugljenikugljenik. U jednom otelotvorenju, alkenil grupa ima formulu -C≡C-R, gde se R odnosi na preostale delove alkinil grupe. U nekim otelotvorenjima, R je H ili alkil. Neograničavajući primeri alkinil grupe uključuje -C=CH, -C≡CCH3-C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH.
[0257] "Alkoksi" grupa odnosi se na (alkil)O-grupu, gde je alkil kako je ovde definisan.
[0258] Termin "alkilamin" odnosi se na -N(alkil)xHygrupu, gde je x 0 i y je 2, ili gde je x 1 i y je 1, ili gde je x 2 i y je 0.
[0259] Termin "aromatični" odnosi se na ravni prsten koji ima delokalizovani π-elektronski sistem koji sadrži 4n+2 π elektrona, gde je n ceo broj. Termin "aromatični" uključuje i karbociklične aril ("aril", npr., fenil) i heterociklične aril (ili "heteroaril" ili "heteroaromatične") grupe (npr., piridin). Termin uključuje monociklične ili policiklične grupe sa stopljenim prstenom (tj., prstenove koji dele susedne parove atoma ugljenika).
[0260] Termin "karbociklični" ili "karbociklični" odnosi se na prsten ili sistem prstena, gde su svi atomi koji čine okosnicu prstena svi atomi ugljenika. Termin tako razlikuje karbociklične od „heterocikličnih“ prstenova ili „heterocikla“ u kojima okosnica prstena sadrži najmanje jedan atom koji se razlikuje od ugljenika. U nekim otelotvorenjima, bar jedan od dva prstena bicikličnog karbocikla je aromatičan. U nekim otelotvorenjima, oba prstena bicikličnog karbocikla su aromatična.
[0261] Kako se ovde koristi, termin "aril" odnosi se na aromatični prsten u kome je svaki od atoma koji čine prsten atom ugljenika. U jednom otelotvorenju, aril je fenil ili naftil. U nekim otelotvorenjima, aril je fenil. U nekim otelotvorenjima, aril je C6-C10aril. U zavisnosti od strukture, aril grupa je monoradikalna ili diradikalna (tj., arilna grupa).
[0262] Termin "cikloalkil" odnosi se na monociklični ili policiklični alifatični nearomatični radikal, pri čemu je svaki od atoma koji čine prsten (tj. skeletni atomi) atom ugljenika. U nekim otelotvorenjima, cikloalkili su spirociklična ili premošćena jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, cikloalkili su opciono fuzionisani sa aromatičnim prstenom, a tačka vezivanja je na ugljeniku koji nije aromatični atom ugljenika u prstenu. Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil grupe se biraju između ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, ciklopentenila, cikloheksila, cikloheksenila, cikloheptila, ciklooktila, spiro[2,2]pentila, norbornila i bicikla[1,1,1]pentila. U nekim otelotvorenjima, cikloalkil je C3-C6cikloalkil.
[0263] Termin "halo" ili, alternativno, "halogen" ili "halid" označava fluoro, hloro, bromo ili jod. U nekim otelotvorenjima, halo je fluoro, hloro ili bromo.
[0264] Termin "fluoroalkil" odnosi se na alkil u kome je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom fluora. U jednom otelotvorenju, fluoralkil je C1-C6fluoroalkil.
[0265] Termin "heteroalkil" odnosi se na alkil grupu u kojoj su jedan ili više skeletnih atoma alkila izabrani iz atoma koji nije ugljenik, npr., kiseonik, azot (npr. -NH-, -N(alkil)-, sumpor ili njihove kombinacije. Heteroalkil je vezan za ostatak molekula na atomu ugljenika heteroalkila. U jednom otelotvorenju, heteroalkil je C1-C6heteroalkil.
[0266] Termin "heterocikl" ili "heterociklični" odnosi se na heteroaromatske prstenove (takođe poznate kao heteroarili) i heterocikloalkilne prstenove (takođe poznate kao heteroaliciklične grupe) koji sadrže jedan do četiri heteroatoma u prstenu (ima), pri čemu svaki heteroatom u prstenu (prstenima) se bira između O, S i N, pri čemu svaka heterociklična grupa ima od 3 do 10 atoma u svom sistemu prstenova, s tim da bilo koji prsten ne sadrži dva susedna O ili S atoma. Nearomatične heterociklične grupe (takođe poznate kao heterocikloalkili) uključuju prstenove koji imaju 3 do 10 atoma u svom prstenastom sistemu, a aromatične heterociklične grupe
4
uključuju prstenove koji imaju 5 do 10 atoma u svom prstenastom sistemu. Heterociklične grupe uključuju benzo-stopljene prstenaste sisteme. Primeri nearomatične heterociklične grupe su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, oksazolidinonil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, pyrrolin-2-yl, pyrrolin-3-yl, indolinil, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanil, 1,3-dioxolanyl, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3,1,0]heksanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil, 3H-indolil, indolin-2-onil, izoindolin-1-onil, izoindolin-1,3-dionil, 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onil, 3,4-dihydrohinolin-2(1H)-onil, isoindoline-1,3 -ditionil, benzo[d]oksazol-2(3H)-onil, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil, benzo[d]tiazol-2(3H)-onil, i hinolizinil. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, nafthiridinil, i furopiridinil. Prethodne grupe su ili vezane za C (ili povezane) ili za N-vezane tamo gde je to moguće. Na primer, grupa izvedena iz pirola uključuje i pirol-1-il (N-vezane) ili pirol-3-il (C-vezane). Dalje, grupa izvedena iz imidazola uključuje imidazol-1-il ili imidazol-3-il (oba vezana za N) ili imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il (svi vezani za C). Heterociklične grupe uključuju benzo-stopljene prstenaste sisteme. Nearomatični heterocikli su opciono supstituisani sa jednim ili dva okso (=O) dela, kao što je pirolidin-2-on. U nekim otelotvorenjima, bar jedan od dva prstena bicikličnog heterocikla je aromatičan. U nekim otelotvorenjima, oba prstena bicikličnog heterocikla su aromatična.
[0267] Termini "heteroaril" ili, alternativno, "heteroaromatični" odnose se na aril grupu koja uključuje jedan ili više prstenastih heteroatoma izabranih između azota, kiseonika i sumpora. Ilustrativni primeri heteroarilnih grupa uključuju monociklične heteroarile i biciklične heteroarile. Monociklični heteroarili uključuju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, piridazinil, triazolil. Monociklični heteroarili uključuju indolizin, indol, benzofuran, benzotiofen, indazol, benzimidazol, purin, kinolizin, kinolin, izokinolin, cinolin, ftalazin, hinazolin, kinoksalin, 1,8-naftiridin i pteridin. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 0-4 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 1-4 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 0-4 N atoma, 0-1 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril sadrži 1-4 N atoma, 0-1 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heteroaril je C1-C9heteroaril. U nekim otelotvorenjima, monociklični heteroaril je C1-C5heteroaril. U nekim otelotvorenjima, monociklični heteroaril je 5-člani ili 6-člani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, biciklični heteroaril je C6-C9heteroaril.
[0268] "Heterocikloalkil" ili "heteroaliciklična" grupa odnosi se na cikloalkil grupu koja uključuje najmanje jedan heteroatom odabran između azota, kiseonika i sumpora. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil je fuzionisan sa aril ili heteroaril. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil je oksazolidinonil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidin-2-onil, pirolidin-2,5-ditionil, pirolidin-2,5-dionil, pirolidinonil, imidazolidinil, imidazolidin-2-onil ili tiazolidin-2-onil. Termin heteroaliciklični takođe uključuje sve prstenaste oblike ugljenih hidrata, uključujući, ali ne ograničavajući se na monosaharide, disaharide i oligosaharide. U jednom otelotvorenju, heterocikloalkil je C2-C10heterocikloalkil. U drugom otelotvorenju, heterocikloalkil je C4-C10heterocikloalkil. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil sadrži 0-2 N atoma u prstenu. U nekim otelotvorenjima, heterocikloalkil sadrži 0-2 N atoma, 0-2 O atoma i 0-1 S atoma u prstenu.
[0269] Termin "veza" ili "jednostruka veza" odnosi se na hemijsku vezu između dva atoma ili dva dela kada se atomi spojeni vezom smatraju delom veće podstrukture. U jednom otelotvorenju, kada je ovde opisana grupa veza, referencirana grupa je odsutna, što omogućava stvaranje veze između preostalih identifikovanih grupa.
[0270] Termin "ostatak" odnosi se na određeni segment ili funkcionalnu grupu molekula. Hemijski ostaci su često prepoznati hemijski entiteti ugrađeni u molekul ili dodani u njega.
[0271] Termin "opciono supstituisana" ili "supstituisana" znači da je navedena grupa opciono supstituisana sa jednom ili više dodatnih grupa pojedinačno i nezavisno odabranih od halogena, -CN, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2, -OH, -CO2H, -alkil, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alkil), -C(=O)N(alkil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alkil), -S(=O)2N(alkil)2, alkil, cikloalkil, fluoroalkil, heteroalkil, alkoksi, fluoroalkoksi, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ariloksi, alkiltio, ariltio, alkilsulfoksid, arilsulfoksid, alkilsulfon i arilsulfon. U nekim drugim otelotvorenjima, opcionalni supstituenti se nezavisno biraju između halogena, -CN, -NH2, -NH(CH3), - N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alkil), -C(=O)N(C1-C4alkil)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alkil), -S(=O)2N(C1-C4alkil)2, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, C1C4fluoroalkil, C1-C4heteroalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, -SC1-C4alkil, -S(=O)C1-C4alkil, i -S(=O)2C1-C4alkil. U nekim otelotvorenjima, opcionalni supstituenti se nezavisno biraju između halogena, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, i - OCF3. U nekim otelotvorenjima, supstituisane grupe su supstituisane sa jednom ili dve od prethodnih grupa. U nekim otelotvorenjima, opcioni supstituent na alifatskom atomu ugljenika (aciklični ili ciklični) uključuje okso (=O).
[0272] Termin "prihvatljiv" u pogledu formulacije, kompozicije ili sastojka, kako se ovde koristi, znači da nema trajni štetni efekat na opšte zdravlje ispitanika koji se leči.
[0273] Termin "modulirati", kako se ovde koristi, znači interakciju sa ciljem bilo direktno ili indirektno, kako bi se izmenila aktivnost cilja, uključujući, samo kao primer, da bi se pojačala aktivnost cilja, da bi se inhibirala aktivnost cilj, da ograniči aktivnost cilja ili da produži aktivnost cilja.
[0274] Termin "modulator", kako se ovde koristi, odnosi se na molekul koji direktno ili indirektno interaguje sa metom. Interakcije uključuju, ali nisu ograničene na, interakcije agonista, delimičnog agonista, inverznog agonista, antagonista, razgrađivača ili njihovih kombinacija. U nekim otelotvorenjima, modulator je antagonist. U nekim otelotvorenjima, modulator je razgrađivač.
[0275] Termini "administriranje", "davati", "davanje" i slično, kako se ovde koriste, odnose se na postupke koji se mogu koristiti da bi se omogućila isporuka jedinjenja ili smeša do željenog mesta biološkog delovanja. Ovi postupci uključuju, ali nisu ograničene na oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralnu injekciju (uključujući intravensko, potkožno, intraperitonealno, intramuskularno, intravaskularno ili infuzijo), topikalno i rektalno davanje. Stručnjaci u ovoj oblasti su upoznati sa tehnikama davanja koje se mogu koristiti sa ovde opisanim jedinjenjima i postupcima. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja i sastavi daju se oralno.
[0276] Termini "istovremeno davanje" ili slično, kako su ovde korišćeni, podrazumevaju da obuhvataju davanje odabranih terapijskih sredstava jednom pacijentu i podrazumevaju režime lečenja u kojima se lekovi primenjuju na isti ili drugačiji način davanja ili u isto ili različito vreme.
[0277] Termini "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu sredstva ili jedinjenja koje se daje, što će donekle ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koju drugu željenu promenu biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapijsku upotrebu je količina sastava koji sadrži jedinjenje kako je ovde obelodanjeno, a koja je potrebna da obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. Odgovarajuća „efektivna“ količina u svakom pojedinačnom slučaju se opciono određuje korišćenjem tehnika, kao što je ispitivanje eskalacije doze.
[0278] Termini „pojačanje“ ili „pojačati“, kako se ovde koriste, znače da povećaju ili produžavaju željeni efekat ili u snazi ili u trajanju. Prema tome, u pogledu pojačavanja efekta terapijskih sredstava, pojam "pojačavanje" odnosi se na sposobnost povećanja ili produženja, bilo u snazi ili trajanju, dejstva drugih terapijskih sredstava na sistem. "Efektivna količina za pojačavanje", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu koja je dovoljna da pojača dejstvo drugog terapijskog sredstva u željenom sistemu.
[0279] Termin "farmaceutska kombinacija", kako se ovde koristi, označava proizvod koji nastaje mešanjem ili kombinovanjem više od jednog aktivnog sastojka i uključuje fiksne i nefiksirane kombinacije aktivnih sastojaka. Termin "fiksna kombinacija" znači da aktivni sastojci, npr. ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i sredstvo koje se zajedno daje, daju se pacijentu istovremeno u obliku pojedinačnog entiteta ili doze. Termin "ne-fiksna kombinacija" znači da aktivni sastojci, npr. ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i ko-agens, daju se pacijentu kao odvojeni entiteti, istovremeno, istovremeno ili uzastopno bez određenih interventnih vremenskih ograničenja, pri čemu takvo davanje obezbeđuje efikasne nivoe dva jedinjenja u telo pacijenta. Ovo poslednje važi i za koktel terapiju, npr. davanje tri ili više aktivnih sastojaka.
[0280] Termini „komplet“ i „proizvodni proizvod“ koriste se kao sinonimi.
[0281] Termin "ispitanik" ili "pacijent" obuhvata sisare. Primeri sisara uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog pripadnika klase sisara: ljudi, ne-humani primati kao što su šimpanze i druge čovekolike i majmunske vrste; domaće životinje kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje poput zečeva, pasa i mačaka; laboratorijske životinje, uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci i slično. U jednom otelotvorenju, sisar je čovek.
[0282] Termini "tretman", "lečiti" ili "lečenje", kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje, ublažavanje ili ublažavanje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolest ili stanje, ublažavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, ublažavanje stanja izazvanog bolešću ili stanjem ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja bilo profilaktički i/ili terapeutski.
Farmaceutski sastavi
[0283] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja su formulisana u farmaceutskim sastavima. Farmaceutski sastavi su formulisani na konvencionalan način koristeći jedan ili više farmaceutski prihvatljivih neaktivnih sastojaka koji olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se koriste farmaceutski. Pravilna formulacija zavisi od izabranog načina davanja. Rezime ovde opisanih farmaceutskih sastava nalazi se, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
[0284] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se daju ili sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijentima ili razblaživačima, u farmaceutskom sastavom. Davanje ovde opisanih jedinjenja i sastava može se izvršiti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja do mesta dejstva. Ovi postupci uključuju, mada nisu ograničene na isporuku putem enteralnih puteva (uključujući oralnu, želudačnu ili duodenalnu sondu za hranjenje, rektalne supozitorije i rektalne klistire), parenteralne puteve (injekcije ili infuzije, uključujući intraarterijske, intrakardijalne, intradermalne, intraduodenalne, intramedularne, intramuskularne, intraosealna, intraperitonealna, intratekalna, intravaskularna, intravenska, intravitrealna, epiduralna i potkožna), inhalaciona, transdermalna, transmukozna, sublingvalna, bukalna i topikalna (uključujući epikutanu, dermalnu, klistir, kapi za oči, kapi za uši, intranazalno, vaginalno), iako najprikladniji put može zavisiti, na primer, od stanja i poremećaja primaoca. Samo kao primer, ovde opisana jedinjenja mogu se primeniti lokalno u područje kome je potrebno lečenje, na primer, lokalnom infuzijom tokom operacije, topikalnom primenom kao što su kreme ili masti, injekcija, kateter ili implantat. Davanje takođe može biti direktnim ubrizgavanjem na mesto obolelog tkiva ili organa.
[0285] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi pogodne za oralno davanje predstavljene su u vidu zasebnih jedinica kao što su kapsule, kašete ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili ne vodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju. U nekim otelotvorenjima, aktivni sastojak je predstavljen u obliku bolusa, elektora ili paste.
[0286] Farmaceutski sastav koji se može upotrebiti oralno uključuju tablete, push-fit kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zapečaćene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Tablete mogu biti napravljene kompresijom ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu se pripremiti kompresovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tekućem obliku, kao što su prah ili granule, opciono pomešane sa vezivnim sredstvima, inertnim razblaživačima ili sredstvima za podmazivanje, površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u pogodnoj mašini mešavine praškastog jedinjenja navlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. U nekim otelotvorenjima, tablete su obložene ili razrezane i formulisane su tako da omogućavaju sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u dozama koje su pogodne za takvu primenu. Push-fit kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa punilom kao što je laktoza, vezivima kao što su skrobovi, i/ili lubrikanti kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatori. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja se mogu rastvoriti ili suspendovati u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. U nekim otelotvorenjima, dodaju se stabilizatori. Jezgra dražeja je obezbeđena odgovarajućim premazima. U tu svrhu mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji mogu opciono da sadrže gumi arabik, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titan dioksid, rastvore za lakove, i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu biti dodani tabletama ili prevlakama dražeja za identifikaciju ili za karakterizaciju različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0287] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi su formulisane za parenteralno davanje injekcijom, npr., bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, npr., u ampulama ili u višedoznim kontejnerima, sa dodatim konzervansom. Sastavi mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže formulaciona sredstva kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Sastavi mogu biti predstavljeni u
4
kontejnerima za jedinične doze ili u više doza, na primer u zatvorenim ampulama i bočicama, a mogu se čuvati u obliku praha ili u liofilizovanom stanju, osušenim smrzavanjem, koji zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, za na primer, fiziološki rastvor ili sterilna voda bez pirogena, neposredno pre upotrebe. Privremeni rastvori za injekcije i suspenzije mogu se pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta prethodno opisanih vrsta.
[0288] Farmaceutske smeše za parenteralno davanje uključuju vodene i nevodene (uljane) sterilne injekcione rastvore aktivnih jedinjenja koja mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju željenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu sadržati suspenzivna sredstva i sredstva za zgušnjavanje. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje ili sintetički estri masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili liposomi. Vodene suspenzije za injekcije mogu sadržati supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, poput natrijum karboksimetil celuloze, sorbitola ili dekstrana. Opciono, suspenzija takođe može da sadrži pogodne stabilizatore ili sredstva koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja kako bi se omogućila priprema visoko koncentrovanih rastvora.
[0289] Farmaceutski sastavi se takođe mogu formulisati kao depo preparati. Takve formulacije sa dugim dejstvom mogu se primeniti implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama ili kao teško rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0290] Za bukalno ili sublingvalno davanje, smeše mogu biti u obliku tableta, pastila, pastila ili gela formulisanih na uobičajeni način. Takve smeše mogu sadržati aktivni sastojak u aromatizovanoj osnovi kao što su saharoza i bagrem ili tragakant.
[0291] Farmaceutski sastavi mogu se takođe formulisati u rektalne sastave , kao što su supozitoriji ili retenzije, npr., koje sadrže uobičajene baze supozitorija kao što je kakao maslac ili drugi gliceridi.
[0292] Farmaceutski sastavi se mogu davati lokalno, to jest nesistemskim davanjem. To uključuje davanje jedinjenja kako je ovde opisano, spolja na epidermis ili bukalnu šupljinu i ukapavanje takvog jedinjenja u uho, oko i nos, tako da jedinjenje ne ulazi značajno u krvotok. Suprotno tome, sistemsko davanje se odnosi na oralno, intravensko, intraperitonealno i intramuskularno davanje.
[0293] Farmaceutski sastavi pogodni za lokalno davanje uključuju tečne ili polu tečne preparate pogodne za prodiranje kroz kožu do mesta upale kao što su gelovi, linimenti, losioni, kreme, masti ili paste i kapi pogodne za primenu u oko, uho ili nos. Aktivni sastojak može da sadrži, za lokalnu primenu, od 0,001% do 10% w/w, na primer od 1% do 2% mase formulacije.
[0294] Farmaceutski sastavi za davanje inhalacijom pogodno se isporučuju iz insuflatora, pakovanja pod pritiskom u nebulizatoru ili iz drugih pogodnih sredstava za isporuku aerosolnog spreja. Pakovanja pod pritiskom mogu sadržati pogodno potisno gorivo kao što su dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi pogodni gas. U slučaju aerosola pod pritiskom dozirna jedinica može se odrediti obezbeđivanjem ventila za doziranje dozirane količine. Alternativno, za primenu inhalacijom ili insuflacijom, farmaceutski sastavi mogu da imaju oblik suve smeše u prahu, na primer mešavina praha jedinjenja i odgovarajuća baza u prahu, poput laktoze ili skroba. Sastav praha može biti predstavljen u obliku jedinične doze, na primer u kapsulama, kertridžima, želatinu ili blister pakovanjima iz kojih se prah može davati uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
[0295] Treba razumeti da pored iznad pomenutih sastojaka, ovde opisana jedinjenja i sastavi mogu sadržati i druga sredstva uobičajena u tehnici, uzimajući u obzir vrstu formulacije u pitanju, na primer ona koja su pogodna za oralno davanje mogu uključivati i arome.
Postupci doziranja i režimi lečenja
[0296] U jednom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koriste se u pripremi lekova za lečenje bolesti ili stanja kod sisara koji bi imali koristi od inhibicije ili smanjenja aktivnosti autotaksina. Postupci za lečenje bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja kod sisara kojima je potrebno takvo lečenje uključuju davanje farmaceutskih kompozicija koje uključuju najmanje jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, aktivni metabolit, prolek ili farmaceutski prihvatljiv solvat, u terapeutski efikasnim količinama navedenom sisaru.
[0297] U određenim otelotvorenjima, sastavi koji sadrže jedinjenje(a) ovde opisano daju se za profilaktičke i/ili terapijske tretmane. U određenim terapijskim primenama, sastavi se daju pacijentu koji već pati od bolesti ili stanja, u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi bar jedan od simptoma bolesti ili stanja. Iznosi efikasni za ovu upotrebu zavise od težine i toka bolesti ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog stanja pacijenta, težine i odgovora na lekove i prosude lekara koji leči. Terapeutski efikasne količine se opciono određuju postupcima koji uključuju, ali nisu ograničene na, povećanje doze i/ili kliničko ispitivanje u rasponu doze.
[0298] U profilaktičkim primenama, smeše koje sadrže ovde opisana jedinjenja daju se pacijentu osetljivom ili na drugi način u riziku od određene bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina je definisana kao „profilaktički efikasna količina ili doza“. U ovoj upotrebi, tačne količine takođe zavise od zdravstvenog stanja pacijenta, mase i slično. Kada se koriste kod pacijenata, efikasne količine za ovu upotrebu zavisiće od mase i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog stanja pacijenta i odgovora na lekove i prosude lekara koji leči. U jednom otelotvorenju, profilaktički tretmani uključuju davanje sisaru, koji je prethodno doživeo najmanje jedan simptom bolesti koja se leči i koja je trenutno u remisiji, farmaceutskog sastava koja sadrži ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako bi se sprečilo povratak simptoma bolesti ili stanja.
[0299] U određenim otelotvorenjima u kojima se stanje pacijenta ne poboljšava, prema diskrecionoj proceni lekara, davanje jedinjenja se primenjuje hronično, odnosno tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući sve vreme trajanja pacijentovog života, u cilju poboljšanja ili kontrole na drugi ograničiti simptome bolesti ili stanja pacijenta.
[0300] U određenim otelotvorenjima u kojima se status pacijenta poboljšava, doza leka koji se daje privremeno se smanjuje ili privremeno suspenduje na određeno vreme (tj., „odmor od leka“). U određenim otelotvorenjima, dužina odmora od droge je između 2 dana i 1 godine, uključujući samo primere, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana ili više od 28 dana. Smanjenje doze tokom odmora na drogama je samo kao primer za 10% -100%, uključujući kao primer samo 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45 %, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% i 100%.
[0301] Jednom kada se dogodi poboljšanje stanja pacijenta, po potrebi se daje doza održavanja. Posle toga, u specifičnim otelotvorenjima, doza ili učestalost davanja , ili oboje, smanjuju se, u zavisnosti od simptoma, na nivo na kojem se zadržava poboljšana bolest, poremećaj ili stanje. U određenim otelotvorenjima, međutim, pacijentu je potreban dugotrajni intermitentni tretman nakon ponovnog pojave simptoma.
[0302] Količina datog sredstva koja odgovara takvoj količini varira u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njegova ozbiljnost, identitet (npr. masa, pol) ispitanika ili domaćina kome je potrebno lečenje, ali bez obzira na to određuje se u skladu sa određenim okolnostima u vezi sa slučajem, uključujući, na primer, specifično sredstvo koje se daje, način davanja, stanje koje se leči i ispitanik ili domaćin koji se leči.
[0303] Generalno, međutim, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi su obično u opsegu od 0,01 mg-5000 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi su od oko 1 mg do oko 1000 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, željena doza je pogodno predstavljena u jednoj dozi ili u podeljenim dozama koje se daju istovremeno ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više poddoza dnevno.
[0304] U jednom otelotvorenju, dnevne doze pogodne za ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, su od oko 0,01 do oko 50 mg/kg po telesnoj masi. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza ili količina aktivne supstance u doznom obliku su niže ili veće od ovde navedenih opsega, na osnovu niza promenljivih u pogledu pojedinačnog režima lečenja. U različitim otelotvorenjima, dnevne i jedinične doze se menjaju u zavisnosti od brojnih promenljivih uključujući, ali ne ograničavajući se na aktivnost jedinjenja koje se koristi, bolest ili stanje koje se leči, način davanja, zahtevi pojedinca, ozbiljnost bolesti ili stanja koje se leči i prosudu lekara.
[0305] Toksičnost i terapijska efikasnost takvih terapijskih režima određuju se standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, uključujući, ali bez ograničenja, određivanje LD50i ED50. Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapeutski indeks i izražava se kao odnos između LD50i ED50. U određenim otelotvorenjima, podaci dobijeni ispitivanjima ćelijskih kultura i ispitivanjima na životinjama koriste se za formulisanje terapeutski efikasnog opsega dnevne doze i/ili terapeutski efikasne količine jedinične doze za upotrebu kod sisara, uključujući ljude. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza ovde opisanih jedinjenja nalazi se u opsegu koncentracija u cirkulaciji koje
4
uključuju ED50sa minimalnom toksičnošću. U određenim otelotvorenjima, opseg dnevne doze i/ili jedinična količina doziranja varira unutar tog opsega u zavisnosti od oblika doziranja koji se koristi i načina davanja koji se koristi.
[0306] U nekim otelotvorenjima, toksičnost za jetru može se proceniti u pogodnim in vivo testovima. U nekim otelotvorenjima, toksičnost za jetru procenjuje se praćenjem bilo kog povećanja nivoa jetrenih markera ALT, AST, AlkP i bilirubina. Na primer, u odgovarajućem ispitivanju toksičnosti za jetru pasa, jedinjenje (1-34) je pokazalo neželjene povišene markere jetre, dok jedinjenje (1-13) nije pokazalo iste efekte. U nekim otelotvorenjima, nije primećen porast markera jetre ALT, AST, AlkP i bilirubina za jedinjenje (1-13) kada se dozira na 100mpk tokom 5 dana.
[0307] U daljim otelotvorenjima, efikasna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je: (a) sistemski se primenjuje kod sisara; i/ili (b) oralnom primenom se daje sisarima; i/ili (c) intravenoznom primenom se daje sisaru; i/ili (d) daje se injekcijom sisaru; i/ili (e) lokalno se daje sisaru; i/ili (f) nesistemski ili lokalno se daje sisaru.
[0308] Dalja otelotvorenja sadrže pojedinačna davanja efektivne količine jedinjenja, uključujući dalja otelotvorenja u kojima se (i) jedinjenje daje jednom dnevno; ili se (ii) jedinjenje daje sisarima više puta tokom jednog dana.
[0309] Dalja otelotvorenja sadrže višestruka davanja efektivne količine jedinjenja, uključujući dalja otelotvorenja u kojima se (i) jedinjenje daje kontinuirano ili sa prekidima: kao u jednoj dozi; (ii) vreme između više davanja je svakih 6 sati; (iii) jedinjenje se daje sisarima svakih 8 sati; (iv) jedinjenje se daje sisarima svakih 12 sati; (v) jedinjenje se daje sisarima svakih 24 sati. U daljim ili alternativnim otelotvorenjima, postupak obuhvata odmor na leku, pri čemu je primena jedinjenja privremeno suspendovana ili je doza jedinjenja koje se daje privremeno smanjena; na kraju odmora od leka, doziranje jedinjenja se nastavlja. U jednom otelotvorenju, dužina odmora od leka varira od 2 dana do 1 godine.
[0310] U određenim slučajevima, prikladno je primeniti bar jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav dalje sadrži jedno ili više sredstava protiv raka.
[0311] U jednom otelotvorenju, terapeutska efikasnost jednog od ovde opisanih jedinjenja poboljšava se davanjem adjuvanta (tj., sam po sebi adjuvant ima minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom, ukupna terapijska korist za pacijenta je poboljšana). Ili, u nekim otelotvorenjima, korist koju doživljava pacijent se povećava davanjem jednog od ovde opisanih jedinjenja sa drugim sredstvom (koje takođe uključuje terapijski režim) koje takođe ima terapeutsku korist.
[0312] U jednom specifičnom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se zajedno sa drugim terapeutskim sredstvom, pri čemu ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugo terapijsko sredstvo moduliraju različite aspekte bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, pružajući time ukupnu veću korist od primene bilo kog terapeutskog sredstva samog.
[0313] U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, ukupna korist koju pacijent doživljava je jednostavno dodatak dva terapijska sredstva ili pacijent doživljava sinergijsku korist.
[0314] U određenim otelotvorenjima, različite terapeutski efikasne doze ovde opisanih jedinjenja će se koristiti u formulisanju farmaceutske sastave i/ili u režimima lečenja kada se ovde opisana jedinjenja daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava, kao što je dodatni terapeutski efikasan lek, pomoćno sredstvo ili slično. Terapijski efikasne doze lekova i drugih sredstava za upotrebu u režimima kombinovanog lečenja opciono se određuju sredstvima sličnim onima gore navedenim za same lekove. Dalje, ovde opisani postupci prevencije/lečenja obuhvataju upotrebu metronomskog doziranja, tj., obezbeđivanje češćih, nižih doza kako bi se smanjili toksični neželjeni efekti. U nekim otelotvorenjima, režim kombinovanog lečenja obuhvata režime lečenja u kojima se primena ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli započinje pre, tokom ili nakon tretmana drugim ovde opisanim agensom i nastavlja do bilo koga tokom lečenje drugim sredstvom ili nakon prestanka lečenja drugim sredstvom. Takođe uključuje tretmane u kojima se ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugo sredstvo koje se koristi u kombinaciji daju istovremeno ili u različito vreme i/ili u intervalima smanjenja ili povećanja tokom perioda lečenja. Kombinovani tretman dalje uključuje periodične tretmane koji započinju i prestaju u različito vreme da bi se pomoglo kliničkom lečenju pacijenta.
[0315] Podrazumeva se da je režim doziranja za lečenje, sprečavanje ili poboljšanje stanja zbog kojih se traži
4
olakšanje modifikovan u skladu sa nizom faktora (npr., bolešću, poremećajem ili stanjem od kojeg ispitanik pati; starost, težina, pol, ishrana i zdravstveno stanje ispitanika). Prema tome, u nekim slučajevima, režim doziranja koji se stvarno koristi varira i, u nekim otelotvorenjima, odstupa od režima doziranja koji su ovde predstavljeni.
[0316] Za ovde opisane kombinovane terapije, doze jedinjenja koja se daju zajedno variraju u zavisnosti od vrste leka koji se zajedno koristi, od specifičnog leka koji se koristi, od bolesti ili stanja koje se leči i tako dalje. U dodatnim otelotvorenjima, kada se daje zajedno sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava, ovde dato jedinjenje daje se istovremeno ili sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava, ili uzastopno.
[0317] U kombinovanim terapijama, višestruka terapijska sredstva (od kojih je jedno od ovde opisanih jedinjenja) daju se u bilo kom redosledu ili čak istovremeno. Ako je primena istovremena, višestruki terapeutski agensi se, samo kao primer, isporučuju u jednom, objedinjenom obliku ili u više oblika (na primer, kao jedna tableta ili kao dve odvojene pilule).
[0318] Ovde opisana jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i kombinovane terapije, primenjuju se pre, tokom ili nakon pojave bolesti ili stanja, a vreme davanja sastava koji sadrži jedinjenje varira. Prema tome, u jednom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja se koriste kao profilaktički preparati i neprekidno se primenjuju kod ispitanika koji su skloni da razvijaju stanja ili bolesti kako bi se sprečila pojava bolesti ili stanja. U još jednom otelotvorenju, jedinjenja i smeše se daju subjektu tokom ili što je pre moguće nakon pojave simptoma. U specifičnim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje daje se čim je to moguće nakon otkrivanja ili sumnje na pojavu bolesti ili stanja i tokom određenog vremenskog perioda neophodnog za lečenje bolesti. U nekim otelotvorenjima, dužina potrebna za lečenje varira, a dužina lečenja se prilagođava specifičnim potrebama svakog ispitanika. Na primer, u specifičnim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje ili formulacija koja sadrži jedinjenje daje se najmanje 2 nedelje, otprilike 1 mesec do oko 5 godina.
[0319] U nekim otelotvorenjima, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje se u kombinaciji sa hemoterapijom, terapijom koja blokira hormone, terapijom zračenjem, monoklonskim antitelima ili njihovim kombinacijama.
[0320] Hemoterapija uključuje upotrebu sredstava protiv raka.
PRIMERI
[0321] Sledeći primeri su dati samo u ilustrativne svrhe. Ta jedinjenja koja nisu obuhvaćena priloženim patentnim zahtevima ovde su uključena kao referentni primeri.
Sinteza etil 2-fluoro-3-merkaptobenzoata (Međujedinjenje A):
[0322]
Korak 1: Sinteza etil 3-bromo-2-fluorobenzoata (2):
[0323] Mešanom rastvoru 3-bromo-2-fluorobenzoeve kiseline 1 (25,0 g, 114,15 mmol) u etanolu (400 mL) dodata je konc. H2SO4(3 mL) na sobnoj temperaturi i mešana na temperaturi refluksa tokom 24 sata. Reakcija je praćena LC-MS; po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je razblažen sa EtOAc (500 mL), ispran vodom (300 mL), slanim rastvorom (300 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 2 (26,0 g, 92%) u obliku svetlo žute boje. tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88-7,84 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 2: Sinteza etil 2-fluoro-3-((4-metoksibenzil)tio)benzoata (3):
[0324] 1,4-dioksan (250 mL) je degaziran prečišćavanjem gasom N2tokom 30 minuta i tome je dodat rastvor jedinjenja 2 (13,2 g, 53,4 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL; degasiran), (4-metoksifenil) metanetiol (PMBSH) (8,2 g, 53,4 mmol), ksantfos (1,54 g, 2,66 mmol), diizopropil etil amin (19,6 ml, 106,8 mmol) i Pd2(dba)3(1,22 g, 1,33 mmol) na RT. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C i mešana 2 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena heksanom (450 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 15
4
minuta. Dobijeni rastvor je filtriran kroz celit i ispran heksanom (100 mL). Filtrat je ispran vodom (250 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3-4% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 3 (15 g, 88%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,78-7,74 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (ESI): 89,7%; m/z 318,9 (M- H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,22 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza etil 2-fluoro-3-merkaptobenzoata (A):
[0325] Mešani rastvor jedinjenja 3 (30,0 g, 93,75 mmol) u TFA (54,5 mL) zagreva se na 80°C i meša 12 sati u inertnoj atmosferi. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u ledeno hladnoj vodi (100 mL), bazifikovan čvrstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje A (11,7 g, 62%) kao svetlo braon sirup.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,70-7,66 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 91,8%; m/z 199,0 (M- H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 2,60 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Sinteza 4-bromo-1-propil-1H-pirazola (Međujedinjenje B):
[0326]
[0327] Rastvor 4-bromo-1H-pirazola (25,0 g, 170,10 mmol) u THF (100 mL) dodat je u vidu kapi NaH (10,2 g, 255,0 mmol; 60% u ulju) u THF (200 mL) na 0°C u inertnoj atmosferi i meša se 30 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno dodatnih 45 minuta. Tome je dodat jodopropan (31,8 g, 204,12 mmol) na 0°C; zagrejano na sobnu temperaturu i mešano 12 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je ugašena vodom (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela koristeći 2-5% EtOAc/heksani da bi se dobio intermedijer B (4-bromo-1-propil-1H-pirazol; 27,3 g, 86%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,04 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 189 (M H<+>).
Sinteza 4-bromo-1-metil-1H-pirazola (Međujedinjenje C):
[0328]
[0329] Sledeći proceduru za međujedinjenje B, ali koristeći EtI umesto jodopropana, međujedinjenje C je pripremljeno kao svetlo žuta tečnost.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,45 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,79 (s, 3H).
Sinteza 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazola (Međujedinjenje D):
[0330]
[0331] Sledeći postupak za međujedinjenje B, ali koristeći SEM hlorid umesto jodopropana, međujedinjenje
4
D je pripremljeno kao žuta tečnost.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H).
Sinteza 4-bromo-1-(etil-d5)-1H-pirazola (Međujedinjenje E):
[0332]
[0333] Sledeći postupak za međujedinjenje B, ali koristeći etil jodid-d5 umesto jodopropana, međujedinjenje E je pripremljeno kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,44 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
Sinteza 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazola (Međujedinjenje F):
[0334]
[0335] Sledeći postupak za međujedinjenje B, ali koristeći 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan umesto jodopropana i Cs2CO3/DMF umesto NaH/THF, međujedinjenje F je pripremljeno kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,55 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,67 (q, 2H).
Primer 1: Sinteza 3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeve kiseline (Jedinjenje 1-1);
[0336]
Korak 1: Sinteza 2,6-dihloro-1H-indola (2):
[0337] Mešanom rastvoru 6-hloroindolin-2-on 1 (500 mg, 2,99 mmol) u toluenu (25 mL) u inertnoj atmosferi dodaju se N,N-dimetilanilin (362 mg, 2,99 mmol) i POCI3(918 g, 5,98 mmol) na RT; zagrevani su do 110 °C i mešano 1 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena sa 10% vod. NaHCO3rastvorom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3-5% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 2 (350 mg, 63%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (br s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H); MS (ESI): m/z 184 (M - H<+>)
Korak 2: Sinteza 2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indola (3):
4
[0338] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (350 mg, 1,89 mmol) u toluenu (10 mL) pod inertnom atmosferom dodaju se 4-bromo-1-propil-1 H-pirazol (međujedinjenje B; 422 mg, 2,27 mmol), kalijum fosfat (1 g, 4,72 mmol), N,N'-dimetiletilen diamin (66,7 mg, 0,75 mmol) i CuI (36 mg, 0,18 mmol) na sobnoj temperaturi; zagrevano na 120 °C i mešano 12 h u zatvorenoj cevi. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 5-7% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 3 (200 mg, 36%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 59,4%; m/z 294,2 (M+H<+>); (kolona: X Select C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,66 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza etil 3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoata (4):
[0339] Mešanom rastvoru etil 3-merkaptobenzoata (124,9 mg, 0,68 mmol) u CH2CI2(20 mL) pod inertnom atmosferom dodat je NCS (109 mg, 0,81 mmol) na 0 °C; zagrejano do sobne temperature i mešano 1 h. Ovome je dodato jedinjenje 3 (200 mg, 0,68 mmol) na 0 °C; zagrejano do sobne temperature i mešano 12 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 4 (15 mg, 5%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,37-1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 92,7%; m/z 475,8 (M H<+>); (kolona: X Select C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 5,03 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 4: Sinteza 3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoeve kiseline:
[0340] Mešanom rastvoru jedinjenja 4 (15 mg, 0,031 mmol) u THF:H2O (1:1, 5 mL) pod inertnom atmosferom dodat je LiOH.H2O (5,3 mg, 0,12 mmol) na 0 °C; zagrejano do sobne temperature i mešano 12 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak se razblaži vodom (20 mL), zakiseli limunskom kiselinom i ekstrahuje sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 1-1 iz naslova (10 mg, 71%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,12 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,31 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 446,3 (M<+>); HPLC:
98,8%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 2,94 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 2: Sinteza 3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeve kiseline (Jedinjenje 1-3)
[0341]
Korak 1: Sinteza 6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indola (2):
[0342] Mešanom rastvoru 6-hloro-1H-indol 1 (1,0 g, 6,62 mmol) u toluenu (25 mL) pod inertnom atmosferom dodaju se N,N'-dimetiletilen diamin (233 mg, 2,64 mmol), kalijum fosfat (3,50 g, 16,55 mmol) i 4-bromo-1propil-1H-pirazol (međujedinjenje B; 1,23 g, 6,62 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je 15 minuta degasirano pod argonom. Ovome se dodaje CuI (126 mg, 0,66 mmol) i epruveta se zapečati. Reakciona smeša je zagrevana na 140 °C i mešana 12 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 10-15% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 2 (1,5 g, 88%) kao žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,68 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 93,3%; m/z 260,2 (M H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,04 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 2: Sinteza etil 3-((6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoata (3):
[0343] Mešanom rastvoru etil 3-merkaptobenzoata (372 mg, 2,03 mmol) u CH2CI2(20 mL) pod inertnom atmosferom dodat je NCS (271 mg, 2,03 mmol) na 0 °C; zagrejano do sobne temperature i mešano 45 minuta. Ovome je dodato jedinjenje 2 (500 mg, 1,93 mmol) na 0 °C; zagrejano do sobne temperature i mešano 12 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (40 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 10-15% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 3 (700 mg, 83%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,24-7,23 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 72,2%; m/z 440,4 (M H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,87 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza etil 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoata (4):
[0344] Mešanom rastvoru jedinjenja 3 (100 mg, 0,22 mmol) u CCI4(10 mL) dodat je NBS (44,85 mg, 0,25 mmol) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi i mešano 12 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 10-15% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 4 (55 mg, 47%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25-7,24 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 93,3%; m/z 520,8 (M<+>+ 2); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 5,02 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 4: Sinteza etil 3-((6-hloro--2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoata (5):
[0345] Mešanom rastvoru jedinjenja 4 (200 mg, 0,38 mmol) u DMA (20 mL) u inertnoj atmosferi dodaju se cink u prahu (5,02 mg, 0,07 mmol), ZnCN2(67,8 mg, 0,58 mmol), ksantfos (89,5 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3(70,85 mg, 0,07 mmol) na sobnoj temperaturi; zagrevano na 120 °C pod mikrotalasnom pećnicom 30 minuta. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3-15% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 5 (60 mg, 33%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,99 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42-7,27 (m, 3H), 7,24-7,22 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 92,5%; m/z 465 (M H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,92 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 5: Sinteza 3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoeve kiseline:
[0346] Mešanom rastvoru jedinjenja 5 (60 mg, 0,12 mmol) u THF:MeOH:H2O (3:1:1, 5 mL) pod inertnom atmosferom dodat je LiOH.H2O (16,3 mg, 0,38 mmol) na 0 °C; zagrejano do sobne temperature i mešano 4 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom (15 mL), zakišeljen sa limunskom kiselinom do pH ∼ 2,0. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-3 (20 mg, 35%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,23 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,27
1
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI):
96,4%; m/z 435,4 (M - H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 3,19 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min); HPLC: 94,6%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 2,78 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 3: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeve kiseline (Jedinjenje 1-4)
[0347]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoata (2):
[0348] U mešani rastvor etil 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoata 1 (Primer 2, Korak 3; 100 mg, 0,19 mmol) u DME (20 mL) pod inertnom atmosferom dodaju se ciklopropil borna kiselina (16,6 mg, 0,19 mmol), KOAc (56,8 mg, 0,58 mmol) na sobnoj temperaturi i degasira 15 minuta. Ovome se doda Pd(dppf)Cl2(28,3 mg, 0,038 mmol), zagreva na 85 °C i meša 7 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 8-10% EtOAc/heksana da bi se dobilo 43 mg jedinjenja 2 sa 51% čistoće. Nečisti materijal je dalje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo čisto jedinjenje 2 (25 mg, 27%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H), 4,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,76-1,75 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87-0,84 (m, 2H); LC-MS (ESI): 89,7%; m/z 480,5 (M+H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,83 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 2: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoeve kiseline:
[0349] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (25 mg, 0,05 mmol) u THF:H2O (1:1, 5 mL) pod inertnom atmosferom dodat je LiOH.H2O (6,5 mg, 0,15 mmol) na 0 °C; zagrejano do sobne temperature i mešano 12 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak se razblaži vodom (15 mL), zakiseli limunskom kiselinom i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je triturisan sa n-pentanom (2x5 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje 1-4 (10 mg, 43%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,01-0,97 (m, 5H), 0,85-0,82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 452,3 (M+H<+>); HPLC: 86,9%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 3,00 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 4: Sinteza 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeve kiseline (Jedinjenje 1-7)
[0350]
2
Korak 1: Sinteza 6-hloro-7-fluoro-1H-indola (2):
[0351] Mešanom rastvoru 1-hloro-2-fluoro-3-nitrobenzena 1 (10,0 g, 56,98 mmol) u THF (100 mL) u inertnoj atmosferi dodat je vinil magnezijum bromid (1M u rastvoru THF; 170 ml, 170,94 mmol) na sobnoj temperaturi, ohlađeno do -40 °C i mešano 30 minuta. Reakcija je praćena pomoću TLC; nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4CI (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom NH4CI (40 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 2% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 2 (1,1 g, 11,4%) kao braon ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,36 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H).
Korak 2: Sinteza 6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indola (3):
[0352] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (1,1 g, 6,48 mmol) u toluenu (15 mL) u inertnoj atmosferi dodaju se N,N'-dimetil etilen diamin (229 mg, 2,60 mmol), kalijum fosfat (3,44 g, 16,27 mmol) , 4-bromo-1-propil-1H-pirazol (Međujedinjenje B; 1,21 g, 6,50 mmol), CuI (124 mg, 0,65 mmol) na sobnoj temperaturi, degasira se pod argonom 15 minuta; zagrevano na 140 °C i mešano 20 h u zatvorenoj cevi. Reakcija je praćena pomoću TLC; nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL), filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 8-10% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 3 (1,3 g, 72%) kao braon tečnost.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,13 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 93,5%; m/z 278,2 (M+H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,08 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza etil 3-((6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il) tio)benzoata (4):
[0353] Mešanom rastvoru etil 3-merkaptobenzoata (66 mg, 0,36 mmol) u CH2CI2(5 mL) pod inertnom atmosferom, dodat je NCS (48,2 mg, 0,36 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 50 minuta. Tome je dodato jedinjenje 3 (100 mg, 0,36 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 16 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 9% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 4 (100 mg, 61%) kao bezbojni sirup.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27-7,24 (m, 3H), 7,15-7,12 (m, 1H), 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS: 94,6%; m/z 458,4 (M+H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,91 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 4: Sinteza etil 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il) tio)benzoata (5):
[0354] Mešanom rastvoru jedinjenja 4 (150 mg, 0,32 mmol) u CH2CI2(3 mL) pod inertnom atmosferom dodat je NCS (87 mg, 0,65 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 16 h mešanja, ponovo je dodat NCS (87 mg, 0,65 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan dodatnih 24 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 7% EtOAc/n-heksana da bi se dobilo jedinjenje 5 (100 mg, 62%) kao braon čvrsta supstanca.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 1H), 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 97,6%; m/z 492,4 (M H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 5,07 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 5: Sinteza 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeve kiseline:
[0355] Mešanom rastvoru jedinjenja 5 (100 mg, 0,20 mmol) u THF:EtOH:H2O (3:1:1, 5 mL) u inertnoj atmosferi dodat je LiOH.H2O (25,6 mg, 0,61 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano tokom 5 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (10 mL), ispran sa Et2O (2 x 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N HCl i ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je triturisan sa n-pentanom (2x5 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje 1-74 (60 mg, 64%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 4H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,87-1,82 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 464,2 (M H<+>); HPLC: 99,1%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 2,94 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 5: Sinteza 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoeve kiseline (Jedinjenje 1-2);
[0356]
[0357] U mešani rastvor etil 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoata 1 (Primer 2, Korak 3; 70 mg, 0,13 mmol) u THF:H2O (1:1, 10 mL) pod inertnom atmosferom dodat je LiOH.H2O (17 mg, 0,40 mmol) na 0 °C; zagrejano do sobne temperature i mešano 12 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom (15 mL), zakišeljen sa limunskom kiselinom do pH ∼ 2,0. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-2 (50 mg, 76%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,10 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
LC-MS (ESI): 90,8%; m/z 488,8 (M - H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 3,35 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min); HPLC: 96,4%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 2,96 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 6: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeve kiseline (Jedinjenje 1-10)
[0358]
4
Korak 1: Sinteza etil 3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il) tio)benzoata (2):
[0359] U mešani rastvor etil 3-((6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoata 1 (Primer 4, Korak 3; 500 mg, 1,09 mmol) u CCI4(10 mL) pod inertnom atmosferom dodato je NBS (391 mg, 2,18 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 16 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3-10% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 2 (360 mg, 62%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (br s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 97,6%; m/z 536,8 (M+ H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 5,03 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 2: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklorpopil-7-fluoro-l-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoata (3):
[0360] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (360 mg, 0,67 mmol) u DME (5 mL) pod inertnom atmosferom dodaju se KOAc (197 mg, 2,01 mmol), Pd(dppf)Cl2(98 mg, 0,13 mmol), ciklopropilboronska kiselina ( 57,8 mg, 0,67 mmol) na sobnoj temperaturi i 20 minuta degasirano pod Ar; zagrevani su do 80 °C i mešano 16 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (40 mL), filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran vodom (25 mL), slanim rastvorom (25 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela, a zatim preparativnom HPLC da bi se dobilo čisto jedinjenje 3 (50 mg, 15%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,70-1,69 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07-1,05 (m, 2H), 0,99-0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87-0,84 (m, 2H); LC-MS (ESI): 99,7%; m/z 498,5 (M+H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 5,11 min; 5 mMNH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio) benzoeve kiseline:
[0361] Mešanom rastvoru jedinjenja 3 (50 mg, 0,10 mmol) u THF:EtOH:H2O (3:1:1, 5 mL) u inertnoj atmosferi dodat je LiOH.H2O (12,6 mg, 0,30 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano tokom 8 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (20 mL), zakišeljen sa 1N HCI do pH∼2 i ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je triturisan sa n-pentanom (2x5 mL) i osušen pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje 1-10 (25 mg, 53%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,16 (m, 3H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,87-1,78 (m, 3H), 0,95-0,92 (m, 2H), 0,87-0,80 (m, 5H); MS (ESI): m/z 470,7 (M H<+>); HPLC: 97,8%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 3,00 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 7: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline (Jedinjenje 1-16)
[0362]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il) tio)-2-fluorobenzoata (2):
[0363] U mešani rastvor etil 2-fluoro-3-merkaptobenzoata (Međujedinjenje A; 108 mg, 0,54 mmol) u CH2Cl2(3 mL) pod inertnom atmosferom dodato je NCS (72 mg, 0,54 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 1 h. Ovome, jedinjenje 1 (Primer 4, Korak 2; dodaje se 150 mg, 0,54 mmol) i meša 16 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3-10% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 2 (130 mg, 50%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 97,6%; m/z 476,7 (M H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,84 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 2: Sinteza etil 3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0364] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (200 mg, 0,42 mmol) u CCI4(3 mL) pod inertnom atmosferom dodat je NBS (150 mg, 0,84 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 16 sati. Reakcija je praćena pomoću TLC i LC-MS; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 10-15% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 3 (100 mg, 43%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,67 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 98,1%; m/z 556,2 (M<+>+ 2); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,94 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2fluorobenzoata (4):
[0365] Mešanom rastvoru jedinjenja 3 (260 mg, 0,47 mmol) u DME (5 mL) pod inertnom atmosferom dodata je ciklopropilboronska kiselina (40,4 mg, 0,47 mmol), Pd(dppf)2Cl2(69 mg, 0,09 mmol), KOAc (138 mg, 1,41 mmol) na sobnoj temperaturi; zagrevani su do 90 °C i mešano 16 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 7-9% EtOAc/heksani da bi se dobilo 70 mg jedinjenja 4 koje je dalje prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo čisto jedinjenje 4 (20 mg, 9%) u obliku žutog sirupa.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,67 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08-1,06 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87-0,84 (m, 2H); LC-MS (ESI):
99,9%; m/z 516,5 (M H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 5,00 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 4: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline:
[0366] Mešanom rastvoru jedinjenja 4 (30 mg, 0,058 mmol) u THF:EtOH:H2O (3:1:1, 2,5 mL) u inertnoj atmosferi dodat je LiOH.H2O (7,3 mg, 0,17 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano tokom 8 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (10 mL), ispran sa Et2O (2 x 10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N HCl rastvorom i ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj je triturisan sa n-pentanom (5 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje 1-16 (25 mg, 89%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,25 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,87-1,76 (m, 3H), 0,95-0,93 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 5H); MS (ESI): m/z 488,4 (M H<+>); HPLC: 99,7%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 2,88 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 8: Sinteza 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline (Jedinjenje 1-13)
[0367]
Korak 1: Sinteza etil 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (2):
[0368] U mešani rastvor etil 3-((6-hloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata 1 (Primer 7, Korak 1; 100 mg, 0,21 mmol) u CH2Cl2(3 mL) dodat je NCS (33,7 mg, 0,25 mmol) na sobnoj temperaturi pod inertnom atmosferom. Posle 8 h mešanja, dodatni NCS (33,7 mg, 0,25 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i ponovo mešan u toku 24 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 9-11% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 2 (50 mg, 47%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,67 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 98,8%; m/z 510,4 (M+H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,94 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 2: Sinteza etil 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline:
[0369] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (50 mg, 0,09 mmol) u THF:EtOH:H2O (3:1:1, 5 mL) u inertnoj atmosferi dodat je LiOH.H2O (12,3 mg, 0,29 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano tokom 5 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (10 mL), zakišeljen sa 1N HCI i ekstrahovan sa CH2Cl2(2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj je triturisan sa n-pentanom (2x5 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje 1-13 (15 mg, 34%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,24 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI): 480,1 (M - H<+>); HPLC:
97,0%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 2,86 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 9: Sinteza 3-((6-Hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje br.1-34):
Ruta 1:
[0370]
Korak 1: Sinteza 1-(2-amino-4-hloro-3-fluorofenil)-2-hloroetan-1-ona (2):
[0371] Mešanom rastvoru AlC13(10,0 g, 75,01 mmol) i BC13(1M u n-heksanu) (74 ml, 75,01 mmol) u CH2Cl2(80 mL) dodat je 3-hloro-2-fluoroanilin 1 (9,0 g, 6,18 mmol), praćen rastvorom hloroacetonitrila (11,6 g, 153,64 mmol) u CH2Cl2(20 mL) na 0 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta; zagreva se na temperaturu refluksa i održava dodatnih 14 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0 °C, dodata je vodeni rastvor 3N HCI (100 mL) i povišena temperatura do refluksa i mešana 3 sata. Po završetku reakcije pomoću TLC, reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen trituriranjem sa n-pentanom da bi se dobilo jedinjenje 2 (4,5 g, 33%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (br s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H).
Korak 2: Sinteza 6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indola (3):
[0372] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (4,5 g, 20,3 mmol) u toluenu (50 mL) dodat je ciklopropil magnezijum bromid (0,5 M u THF; 102,0 ml, 50,9 mmol) na 0 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta, a zatim je zagrejana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno dodatnih 1 h. Po završetku reakcije pomoću TLC, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 1% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 3 (2,7 g, 63%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,55 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,83-0,80 (m, 2H); LC-MS (ESI): 91,6%; m/z 208,1 (M - H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,32 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza 4-bromo-1-etil-1H-pirazola (4):
[0373] U mešani rastvor NaH (34,0 g, 0,85 mol; 60% u mineralnom ulju) u THF (400 mL) dodat je rastvor 4-bromo-1H-pirazola (50 g, 0,34 mol) u THF (100 mL) na 0 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i održavana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0 °C i dodavana je EtI (63,67 g, 0,408 mol) polako tokom 5 minuta. Dobijeni rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature, a zatim je mešan 16 sati. Po završetku reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 250 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 4-6% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 4 (43 g, 72%) u obliku svetlo žute tečnosti.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 175,0 (M H<+>).
Korak 4: Sinteza 6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indola (5):
[0374] Rastvoru jedinjenja 3 (4,3 g, 20,5 mmol) u toluenu (50 mL) dodaju se 4-bromo-1-etil-1H-pirazol 4 (4,0 g, 22,8 mmol), kalijum fosfat (11,0 g, 51,2 mmol), N,N'-dimetiletilendiamin (722 mg, 8,2 mmol) i Cu(I)I (390 mg, 2,0 mmol) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Reakcioni rastvor je pročišćen argonom 15 minuta, a zatim je zaptiven u epruveti. Reakciona smeša je zagrevana na 140 °C i mešana 16 h. Po završetku reakcije pomoću TLC, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc (50 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran vodom (40 mL), slanim rastvorom (40 mL), osušen iznad Na2SO4filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 9% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 5 (3,9 g, 63%) kao bledo smeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,76-0,72 (m, 2H); LC-MS (ESI): 98,6%; m/z 304,3 (M H<+>); (kolona: X Select C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,23 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 5: Sinteza etil 3-bromo-2-fluorobenzoata (A2):
[0375] Mešanom rastvoru 3-bromo-2-fluorobenzoeve kiseline A1 (25,0 g, 114,15 mmol) u etanolu (400 mL) dodata je konc. H2SO4(3 mL) na sobnoj temperaturi i mešana na temperaturi refluksa tokom 24 sata. Reakcija je praćena LC-MS; po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je razblažen sa EtOAc (500 mL), ispran vodom (300 mL), slanim rastvorom (300 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje A2 (26,0 g, 92%) u obliku svetlo žute boje. tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88-7,84 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 6: Sinteza etil 2-fluoro-3-((4-metoksibenzil)tio)benzoata (A3):
[0376] 1,4-dioksan (250 mL) je degaziran prečišćavanjem gasom N2tokom 30 minuta i tome je dodat rastvor jedinjenja A2 (13,2 g, 53,4 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL; degasiran), (4-metoksifenil) metanetiol (PMBSH) (8,2 g, 53,4 mmol), ksantfos (1,54 g, 2,66 mmol), diizopropil etil amin (19,6 ml, 106,8 mmol) i Pd2(dba)3(1,22 g, 1,33 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C i mešana 2 h. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena heksanom (450 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Dobijeni rastvor je filtriran kroz celit i ispran heksanom (100 mL). Filtrat je ispran vodom (250 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3-4% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje A3 (15 g, 88%) u obliku bledo žute čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,78-7,74 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (ESI):
89,7%; m/z 318,9 (M-H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,22 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 7: Sinteza etil 2-fluoro-3-merkaptobenzoata (6):
[0377] Mešani rastvor jedinjenja A3 (30,0 g, 93,75 mmol) u TFA (54,5 mL) zagreva se na 80°C i meša 12 sati u inertnoj atmosferi. Reakcija je praćena pomoću TLC; po završetku reakcije, isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u ledeno hladnoj vodi (100 mL), bazifikovan čvrstim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 3% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje 6 (11,7 g, 62%) kao bledo smeđi sirup.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,70-7,66 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 91,8%; m/z 199,0 (M-H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 2,60 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 8: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (7):
[0378] Mešanom rastvoru etil 2-fluoro-3-merkaptobenzoata 6 (2,8 g, 14,0 mmol) u CH2Cl2(30 mL) u inertnoj atmosferi dodat je NCS (1,9 g, 14,0 mmol) na sobnoj temperaturi i ostavljeno da se meša 2 sata. Ovome je dodato jedinjenje 5 (3,9 g, 12,8 mmol) u CH2Cl2(10 mL) na sobnoj temperaturi i mešano 16 sati. Po završetku reakcije pomoću TLC, reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 80 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 x 200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen trituriranjem sa n-pentanom (2 X 50 mL) da bi se dobilo 7 (5,2 g, 81%) u obliku svetlo žute čvrste supstance.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,7,60 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H); MS (ESI): m/z 502,5 (M H<+>); HPLC: 97,5%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x2,1 mm, 1,7 µ); RT 3,44 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Korak 9: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-34 natrijumova so):
[0379] 1,0 M NaOH (10,25 ml, 10,2 mmol) je dodato u rastvor jedinjenja 7 (5,14 g, 10,2 mmol) u THF/MeOH (3: 1)(56 mL). Smeša je zagrevana na 65 °C tokom 1,5 h. Dodatnih 1,0 M NaOH (0,23 ml, 0,2 mmol) je dodato u reakciju i zagrevano na 65 °C tokom 0,5 h. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom da bi se dobila sirova natrijumova so (kisela kiselina) (5,12 g, 100%) kao bledo ružičasta čvrsta supstanca. Sirova čvrsta supstanca (600 mg) u THF/EtOH (4: 1) (6 mL) i nekoliko kapi vode. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom i nastali su talozi. Čvrste materije su filtrirane i isprane sa THF/EtOH (9: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-34 natrijumova so; 449 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 3H), 6,81 (t, 1H), 6,43-6,38 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 0,96-0,93 (m, 2H), 0,84-0,80 (m, 2H); LC-MS: 474 (M<+>).
Korak 9: 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina (Jedinjenje 1-34):
[0380] Jedinjenju 1-34 natrijumove soli (50 mg, 0,10 mmol) suspendovane u CH2Cl2(1 mL) i vode (1 mL) dodata je zasićena limunska kiselina do pH 3. Suspenzija se meša dok se ne dobije bistri rastvor. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal da bi se dobilo jedinjenje B u obliku bele čvrste supstance (33 mg, 70%)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,22-7,06 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 2H); LC-MS: 474 (M<+>).
Alternativna putanja do međujedinjenja 7:
[0381]
Korak 1: Sinteza 6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indola (9):
[0382] Mešanom rastvoru 6-hloro-7-fluoro-1H-indola 8 (400 mg, 2,36 mmol) u toluenu (10 mL) dodaju se 4-bromo-1-etil-1H-pirazol 4 (Korak 3 iznad; 414 mg, 2,36 mmol), kalijum fosfat (1,25 g, 5,91 mmol), N,N'-dimetiletilendiamin (84 mg, 0,95 mmol) i Cu(I)I (45 mg, 0,24 mmol) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Dobijeni rastvor je pročišćen argonom i zaptiven u cevi. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 140 °C tokom 16 sati. Po završetku reakcije (praćeno pomoću TLC), reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena heksanom (10 mL) i filtrirana kroz kratki sloj celita. Filtrat je ispran vodom (2x10 mL), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 8-10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 9 (224 mg, 36%) u obliku svetlo smeđe guste tečnosti.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,60-6,59 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 94,7%; m/z 264,1 (M H<+>); (kolona: X Select C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 3,87 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 2: Sinteza etil 3-((6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (10):
[0383] Mešanom rastvoru etil 2-fluoro-3-merkaptobenzoata 6 (Korak 7 iznad; 212 mg, 1,06 mmol) u CH2Cl2(4 mL) pod inertnom atmosferom, dodat je NCS (156 mg, 1,16 mmol) na 0 °C i ostavljeno da se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se ohladi na 0 °C i polako se dodaje jedinjenje 3 (280 mg, 1,06 mmol) u CH2Cl2(1 mL) i meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Po završetku reakcije pomoću TLC, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(15 mL) i isprana vodom (2 x 20 mL), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da bi se dobila sirova masa. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 8-10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 10 (300 mg, 61%) kao bledo smeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,69-7,64 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,39 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 98,6%; m/z 462,3 (M H<+>); (kolona: X Select C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,70 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza etil 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (11):
[0384] Mešanom rastvoru jedinjenja 10 (200 mg, 0,43 mmol) u CCI4(10 mL) pod inertnom atmosferom dodat je NBS (178 mg, 0,99 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 16 sati. Po završetku reakcije pomoću TLC, reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na silika
1
gelu; 5-7% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 11 (180 mg, 77%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,70-7,67 (m, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 99,5%; m/z 542,4 (M<+>+ 2); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,80 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 4: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (7):
[0385] Rastvor jedinjenja 11 (150 mg, 0,27 mmol) u toluenu (10 mL) pod inertnom atmosferom pročišćen je argonom na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Ovome su na sobnoj temperaturi dodavani ciklopropilboronska kiselina (48 mg, 0,55 mmol), tricikloheksil fosfin (16 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc)2(6 mg, 0,02 mmol) i kalijum fosfat (202 mg, 0,01 mmol) na sobnoj temperaturi pod argonom. Dobijeni rastvor je ponovo pročišćen argonom na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrevana do temperature refluksa i mešana 3 sata. Reakcija je praćena pomoću TLC i LC-MS; po završetku reakcije, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc (20 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran vodom (2x10 mL) i slanim rastvorom (10 mL), osušen iznad Na2SO4filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. On je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 6% EtOAc/heksani) dajući 7 kao svetlo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,7,60 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H); LC-MS (ESI): 92,9%; m/z 502,5 (M<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,85 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min); HPLC: 93,1%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 3,44 min; ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min.
Primer 10: Sinteza 6-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinske kiseline (Jedinjenje br.1-92)
[0386]
Korak 1: Sinteza 1-(2-amino-4-hloro-3-fluorofenil)-2-hloroetan-1-ona (2):
[0387] Mešanom rastvoru AlC13(10,0 g, 75,01 mmol) i BC13(1M u n-heksanu) (74 ml, 75,01 mmol) u CH2Cl2(80 mL) dodat je 3-hloro-2-fluoroanilin 1 (9,0 g, 6,18 mmol), praćen rastvorom hloroacetonitrila (11,6 g, 153,64 mmol) u CH2Cl2(20 mL) na 0 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na
2
sobnoj temperaturi 30 minuta; zagreva se na temperaturu refluksa i održava dodatnih 14 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0 °C, dodata je vodeni rastvor 3N HCI (100 mL) i povišena temperatura do refluksa i mešana 3 sata. Po završetku reakcije pomoću (TLC), reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen trituriranjem sa n-pentanom da bi se dobilo jedinjenje 2 (4,5 g, 33%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (br s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H).
Korak 2: Sinteza 6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indola (3):
[0388] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (4,5 g, 20,3 mmol) u toluenu (50 mL) dodat je ciklopropil magnezijum bromid (0,5 M u THF; 102,0 ml, 50,9 mmol) na 0 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta, a zatim je zagrejana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno dodatnih 1 h. Nakon završetka reakcije (TLC), reakciona smeša je ugašena zas. Rastvor NH4CI (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na koloni sa silika gelom; 5-1% EtOAc/heksani dajući jedinjenje 3 (2,7 g, 63%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,55 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,83-0,80 (m, 2H); LC-MS (ESI): 91,6%; m/z 208,1 (M - H<+>); (kolona: X Select CSH C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,32 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 3: Sinteza 6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indola (5):
[0389] Rastvoru jedinjenja 3 (4,3 g, 20,5 mmol) u toluenu (50 mL) dodaju se 4-bromo-1-etil-1 H-pirazol 4 (Primer 2, Korak 3; 4,0 g, 22,8 mmol), kalijum fosfat (11,0 g, 51,2 mmol), N,N'-dimetiletilendiamin (722 mg, 8,2 mmol) i Cu(I)I (390 mg, 2,0 mmol) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Reakcioni rastvor je pročišćen argonom 15 minuta, a zatim je zaptiven u epruveti. Reakciona smeša je zagrevana na 140 °C i mešana 16 h. Po završetku reakcije pomoću (TLC), reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc (50 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran vodom (40 mL), slanim rastvorom (40 mL), osušen iznad Na2SO4filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na koloni sa silika gelom; 9% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 5 (3,9 g, 63%) kao bledo smeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,76-0,72 (m, 2H); LC-MS (ESI): 98,6%; m/z 304,3 (M H<+>); (kolona: X Select C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,23 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 4: Sinteza metil 6-((4-metoksibenzil)tio) pikolata (8):
[0390] Mešanom rastvoru metil 6-bromopikolinat 7 (8 g, 37,2 mmol) u 1,4-dioksanu (110 mL) pod inertnom atmosferom dodaju se (4-metoksifenil) metanetiol (5,7 g, 37,0 mmol), ksantfos (1,1 g, 1,9 mmol), diizopropil etil amin (13,6 ml, 74,0 mmol), Pd2(dba)3(847 mg, 0,9 mmol) na sobnoj temperaturi, plina se pod argonom 15 minuta; zagrevano do refluksa i mešano 1 h. Po završetku reakcije (TLC), reakciona smeša je razblažena vodom (500 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na koloni sa silika gelom; 10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 8 (8 g, 75%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); LC-MS:
95,7%; 290,3 (M<+>+1); (kolona: X Select C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,10 min.5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 5: Sinteza metil 6-merkaptopikolinata (6):
[0391] Mešani rastvor jedinjenja 8 (6 g, 20,7 mmol) u trifluoro sirćetnoj kiselini (50 mL) pod inertnom atmosferom zagreva se pod refluksom i meša 16 sati. Po završetku reakcije (TLC), isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc (500 mL), ispran vodenim rastvorom NaHCO3(3 x 250 mL). Organski ekstrakt je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 6 (3,5 g, sirovo) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca. LC-MS: 61,1%; 170 (M<+>+1); (kolona: X Select C-18, 50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 1,41 min.5 mM NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min).
Korak 6: Sinteza metil 6-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinata (9):
[0392] Mešanom rastvoru metil 6-merkaptopikolinata 6 (3,15 g, sirovi) u CH2Cl2(50 mL) pod inertnom atmosferom, dodat je NCS (2,49 g, 18,63 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 1 h. Ovome je dodat indol 5 (5,6 g, 18,47 mmol) u CH2Cl2(50 mL) na sobnoj temperaturi i mešano 16 sati. Nakon završetka reakcije (TLC), reakciona smeša je razblažena CH2Cl2(100 mL), isprana vodom (3 x 100 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na koloni sa silika gelom; 10% EtOAc/heksani) dajući 9 (2,8 g, 32%) u obliku bledo braon čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (q, 2H), 4,00 (s, 3H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09-1,08 (m, 2H), 0,87-0,84 (m, 2H); LC-MS: 98,4%; m/z 471,4 (M H<+>);(kolona; X-select CSH C-18, (50 × 3,0 mm, 3,5 µm); RT 4,25 min.
5,0 mM NH4OAc (Aq): ACN; 0,8 mL/min); HPLC: 98,1%; (kolona: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 µ); RT 3,02 min. ACN: 0,025% TFA (aq); 0,5 mL/min).
Korak 7: Sinteza 6-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)pikolinske kiseline natrijumove soli(Jedinjenje 1-92 natrijumova so):
[0393] Mešanom rastvoru jedinjenja 9 (2,81 g, 5,97 mmol) u THF : dodata je voda (4:1) (40 mL) 1M vodene. Rastvor NaOH (6,03 ml, 6,03 mmol) i smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1 sata. Po završetku reakcije, rastvarač je uklonjen da bi se dobilo Jedinjenje 1-92 (2,83 g, 100%) u obliku svetlo smeđe čvrste supstance.
LC-MS: 457 (M<+>+1).
Primer 11: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzovea kiselina natrijumove soli (Jedinjenje 1-119)
[0394]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-((2-(trimetilsilil) etoksi) metil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0395] Sledeći postupak iz Primera 9, Koraci 3 i 4, ali koristeći Međujedinjenje D umesto Međujedinjenja B u Koraku 3, jedinjenje iz naslova 3 je dobijeno kao svetlo braon sirup.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,95 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,79 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,42 (q, 2H), 3,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06-1,05 (m, 2H), 0,96 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 0,89-0,87 (m, 2H), 0,03 (s, 9H); LC-MS (ESI): m/z 604,6 (M H<+>).
Korak 2: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (4):
[0396] Mešanom rastvoru jedinjenja 3 (140 mg, 0,23 mmol) u EtOH (17 mL) doda se 3 N HCI (4 mL) na sobnoj temperaturi i zagreva 3 sata pod refluksom. Po završetku reakcije (TLC), pH smeše je neutralisan sa Et3N (2 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je trituriran sa n-pentanom, osušen pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4 (90 mg, 90%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,21 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,21-7,11 (m, 3H), 6,84 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34 (q, 2H), 1,81-1,76 (m, 1H), 1,32 (t, J = 8,0 Hz,
4
3H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,84-0,79 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 474,9 (M H<+>).
Korak 3: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzovea kiselina natrijumove soli (Jedinjenje 1-119)
[0397] Rastvoru jedinjenja 4 (30 mg, 0,063 mmol) u THF : dodata je voda (3:1) (4 mL) 1M vodene. Rastvor NaOH (0,063 ml, 0,063 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevati na 60 °C preko noći. Posle završetka reakcije, rastvarač je uklonjen da bi se dobilo Jedinjenje 1-119 natrijumove soli (29 mg, 100%) u obliku beličaste čvrste supstance. LC-MS: m/z 446 (M+1).
Primer 12: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-120)
[0398]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-hidroksietil)(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (2):
[0399] U mešani rastvor indol 1 (Primer 11, Korak 3; 480 mg, 1,01 mmol) u DMF (10 mL) pod inertnom atmosferom dodaju se Cs2CO3(1,32 g, 4,05 mmol) i 2-bromoetan-1-ol (152 mg, 1,27 mmol) na sobnoj temperaturi i meša se 16 sati. Kombinovane serije su razblažene sa vodom (20 mL) i izvađene sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno (silika gel; 55% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje 2 (100 mg, 19%) u obliku bezbojnog sirupa.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,62 (dt, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,41 (q, 2H), 4,36-4,34 (m, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,72 (br s, 1H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,90-0,85 (m, 2H); LC-MS: m/z 518,7 (M H<+>).
Korak 2: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-120)
[0400] Sledeći postupak iz Primera 11, Korak 3, ali koristeći Intermedijer 2 umesto Međujedinjenja 4 u Koraku 3, Jedinjenje 1-120 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 490 (M+1).
Primer 13: Sinteza 3-((1-(1-(2-(karbamoiloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-121)
[0401]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-fenoksikarbonil) oksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (2):
[0402] U mešani rastvor indol 1 (Primer 12, Korak 1; 50 mg, 0,096 mmol) u piridinu (2 mL) u inertnoj atmosferi dodat je fenil hloroformat (18 mg, 0,11 mmol) na 0 °C; zagrevani su do 60 °C i mešano 1 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL), zakišeljena sa 1 N vod. HCl (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno (silika gel; 30% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 2 (20 mg, 32%) kao žuto ulje. LC-MS (ESI): m/z 638,5 (M H<+>).
Korak 2: Sinteza etil 3-((1-(1-(2-(karbamoiloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0403] U mešani rastvor jedinjenja 2 (20 mg, 0,031 mmol) u THF (3 mL) pod inertnom atmosferom propušta se gas amonijaka na 0 °C tokom 15 minuta; zagrejano do sobne temperature i mešano 30 minuta. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen trituracijom sa n-pentanom (2 x 5 mL) i osušen pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3 (6 mg, 35%) u obliku svetlo braon ulja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,73 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 4,54-4,47 (m, 4H), 4,42 (q, 2H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07-1,05 (m, 2H), 0,91-0,88 (m, 2H); LC-MS: m/z 561,7 (M H<+>).
Korak 3: Sinteza 3-((1-(1-(2-(karbamoiloksi)etil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-121)
[0404] Rastvoru jedinjenja 3 (5 mg, 0,009 mmol) u THF : dodata je voda (3:1) (4 mL) 1M vodene. NaOH rastvor (0,009 mL, 0,009 mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Posle završetka reakcije, rastvarač je uklonjen da bi se dobilo Jedinjenje 1-121 natrijumove soli (5 mg, 100%) u obliku beličaste čvrste supstance.
LC-MS: m/z 533 (M+1).
Primer 14: Sinteza 3-((1-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-122)
[0405]
Korak 1: Sinteza etil 3-((1-(1-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0406] U mešani rastvor indol 1 (Primer 11, Korak 3; 300 mg, 0,63 mmol) u DMF (5 mL) pod inertnom atmosferom dodaju se Cs2CO3(310 mg, 0,95 mmol) i terc-butil (2-bromoetil) karbamat 2 (213 mg, 0,95 mmol) na sobnoj temperaturi i meša se 16 h. Smeša je ugašena zas. vod. NH4CI (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobila sirova prečišćena silika gel; 30% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje 3 (200 mg, 51%) u obliku bezbojnog sirupa.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,71 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,82 (br s, 1H), 4,41 (q, 2H), 4,34 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,65-2,04 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,06-1,03 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 2H); LC-MS: 517,4 (Des-Boc) (M+ H<+>).
Korak 2: Sinteza etil 3-((1-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (4):
[0407] Rastvor jedinjenja 3 (200 mg, 0,32 mmol) u 4,0 M HC1 u 1,4-dioksanu (5 mL) pod inertnom atmosferom mešan je na 0 °C-RT tokom 2 sata. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (5 mL), bazifikovan sa vod. NaHCO3(5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4 (130 mg, 81%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 3H), 6,84 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,33 (q, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,84-1,80 (m, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92-0,91 (m, 2H), 0,84-0,82 (m, 2H); MS: m/z 517,6 (M H<+>).
Korak 3: Sinteza 3-((1-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-122)
[0408] Sledeći postupak iz Primera 11, Korak 3, ali koristeći Međujedinjenje 4 umesto Međujedinjenja 4 u Koraku 3, Jedinjenje 1-122 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 489 (M+1).
Primer 15: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-ureidoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-123)
[0409]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-ureidoetil)(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (2)
[0410] U mešani rastvor indol 1 (Primer 14, Korak 2; 80 mg, 0,15 mmol) u THF (5 mL) u inertnoj atmosferi dodaju se Et3N (0,04 ml, 0,31 mmol) i trifosgen (18,3 mg, 0,06 mmol) na 0 °C, mešaju 1 sat, zagrevaju na RT i mešaju tokom 2 h. U ovaj rastvor sirovog izocijanata propušta se gas amonijaka na -78 °C tokom 10 minuta; zagrevani su do 0 °C i mešano 1 h. Kombinovane serije su razblažene sa vodom i izvađene sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno trituriranjem sa Et2O (2 x 5 mL) i osušeno pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2 (30 mg, 34%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 3H), 6,84 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,04-6,03 (m, 1H), 5,53 (br s, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92-0,91 (m, 2H), 0,87-0,85 (m, 2H); MS: m/z 560,6 (M H<+>). Korak 2: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2-ureidoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzovea kiselina natrijumove soli (Jedinjenje 1-123)
[0411] Sledeći postupak iz Primera 13, Korak 3, ali koristeći Međujedinjenje 2 umesto Međujedinjenja 3 u Koraku 3, Jedinjenje 1-123 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 532 (M+1).
Primer 16: Sinteza 3-((1-(1-(3-karboksipropil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-124)
[0412]
Korak 1: Sinteza etil 3-((1-(1-(4-(terc-butoksi)-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (2):
[0413] U mešani rastvor indol 1 (Primer 11, Korak 3; 200 mg, 0,42 mmol) u DMF (5 mL) pod inertnom atmosferom dodaju se Cs2CO3(206 mg, 0,63 mmol) i terc-butil-4-bromobutanoata (141 mg, 0,63 mmol) na sobnoj temperaturi i meša se 16 sati. Kombinovane serije su razblažene sa ledenom vodom (20 mL) i izvađene sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. On je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 20% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 2 (180 mg, 70%) kao bledo smeđe ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 (q, 2H), 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,28-2,19 (m, 4H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06-1,02 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 618,6 (M H<+>).
Korak 2: Sinteza 4-(4-(6-hloro-2-ciklopropil-3-((3-(etoksikarbonil)-2-fluorofenil)tio)-7-fluoro-1H-indol-1-il)-1H-pirazol-1-il)buterne kiseline (3):
[0414] Rastvor jedinjenja 2 (100 mg, 0,29 mmol) u 4,0 M HC1 u 1,4-dioksanu (2 mL) pod inertnom atmosferom mešan je na 0 °C-RT tokom 16 sata. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu, a ostatak je razblažen vodom (5 mL), bazifikovanom sa vod. NaHCO3(5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno kiselinsko-baznom obradom da bi se dobilo 3 (50 mg, 56%) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,75 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 3H), 6,84 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 (q, 2H), 4,22 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89-0,88 (m, 2H), 0,82-0,81 (m, 2H); MS: m/z 560,7 (M H<+>).
Korak 3: Sinteza 3-((1-(1-(3-karboksipropil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-124)
[0415] Rastvoru jedinjenja 3 (10 mg, 0,018 mmol) u THF : dodata je voda (3:1) (4 mL) 1M vodene. Rastvor NaOH (0,036 ml, 0,036 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevati na 60°C preko noći. Posle završetka reakcije, rastvarač je uklonjen da bi se dobilo Jedinjenje 1-124 natrijumove soli (10 mg, 100%) u obliku bele čvrste supstance. LC-MS: m/z 532 (M+1).
Primer 17: Sinteza 3-((1-(1-(4-amino-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzovea kiselina natrijumove soli (Jedinjenje 1-125)
[0416]
Korak 1: Sinteza etil 3-((1-(1-(4-amino-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (2):
[0417] U mešani rastvor indol 1 (Primer 16, Korak 2; 150 mg, 0,26 mmol) u DMF (3 mL) u inertnoj atmosferi dodaju se EDCI. HCl (36 mg, 0,40 mmol), HOBt (61,5 mg, 0,40 mmol), NMM (0,07 ml, 0,67 mmol) na sobnoj temperaturi i meša se 10 min. Tome je dodato NH4Cl (17,1 mg, 0,32 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 16 h. Kombinovane serije su razblažene sa vodom (30 mL) i izvađene sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2SO4) filtrirani i osušeni pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno (silika gel; 2% MeOH/CH2Cl2) dajući jedinjenje 2 (15 mg, 10%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,22-7,11 (m, 3H), 6,84 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,33 (q, 2H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08-2,02 (m, 4H), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92-0,88 (m,2H), 0,86-0,80 (m, 2H); MS: m/z 559,6 (M H<+>).
Korak 2: Sinteza 3-((1-(1-(4-amino-4-oksobutil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzovea kiselina natrijumove soli (Jedinjenje 1-125)
[0418] Sledeći postupak iz Primera 11, Korak 3, ali koristeći Intermedijer 2 umesto Međujedinjenja 4 u Koraku 3, Jedinjenje 1-125 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 531 (M+1).
Primer 18: Sinteza 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-49)
[0419]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0420] Sledeći postupak iz Primera 9, Koraci 3 i 4, ali koristeći Međujedinjenje A umesto Međujedinjenja B u Koraku 3, jedinjenje iz naslova 3 je dobijeno kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (d J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 4,40 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z 448,4 (M H<+>).
Korak 2: Sinteza etil 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (4):
[0421] Mešanom rastvoru jedinjenja 3 (150 mg, 0,33 mmol) u Et2O (10 mL) pod inertnom atmosferom dodat je SO2Cl2(87 mg, 0,65 mmol) na 0 °C i mešano 1 sati. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (10 mL) i izvađena sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (silika gel; 15% EtOAc/heksani) dajući 4 (35 mg, 22%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,72-7,68 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,08-6,79 (m, 2H), 4,42 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 1,42 (t, J= 7,0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 482,4 (M<+>).
Korak 3: Sinteza 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzovee kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-49):
[0422] Sledeći postupak iz Primera 11, Korak 3, ali koristeći Međujedinjenje 4 umesto Međujedinjenja 4 u Koraku 3, Jedinjenje 1-49 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bež čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 454 (M+1).
Primer 19: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-126)
[0423]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0424] Sledeći postupak iz Primera 9, Koraci 3 i 4, ali koristeći Međujedinjenje F umesto Međujedinjenja B u Koraku 3, jedinjenje iz naslova 3 je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,23 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,04 (q, 2H), 4,39 (q, 2H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 3H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,88-0,84 (m, 2H); MS: m/z 556,5 (M H<+>).
Korak 2: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-126)
[0425] Sledeći postupak iz Primera 11, Korak 3, ali koristeći Međujedinjenje 3 umesto Međujedinjenja 4 u Koraku 3, Jedinjenje 1-126 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 528 (M+1).
Primer 20: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(etil-d5)-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline (Jedinjenje 1-127)
[0426]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(etil-d5)-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0427] Sledeći postupak iz Primera 9, Koraci 3 i 4, ali koristeći Međujedinjenje E umesto Međujedinjenja B u Koraku 3, jedinjenje iz naslova 3 je dobijeno kao crvena čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz CDCl3): δ 7,67-7,61 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92-6,75 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 1,72-1,68 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,08-1,05 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 2H); LC-MS (ESI):
509,5 (M H<+>).
1
Korak 2: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(etil-d5)-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline (Jedinjenje 1-127):
[0428] Mešanom rastvoru indola 3 (200 mg, 0,39 mmol) u THF:MeOH:H2O (2:2:1, 5 mL) dodat je LiOH.H2O (66 mg, 1,57 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 8 sati. Isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je razblažen vodom (5 mL), zakišeljen sa 2 M vod. HCl (5 mL); dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (25 mL), triturisana sa n-pentanom (2 x 5 mL) i osušena pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno Jedinjenje 1-127 (110 mg, 59%) kao prljavo bela čvrst.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,49 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 0,91-0,90 (m, 2H), 0,82-0,80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 480,8 (M H<+>).
Primer 21: Sinteza 3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-31)
[0429]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0430] Sledeći postupak iz Primera 9, Koraci 3 i 4, ali korišćenjem indol 1 (Primer 4, Korak 1) umesto indol 3 u Koraku 3, jedinjenje 3 iz naslova je dobijeno kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,69-7,64 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,57 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
LC-MS (ESI): m/z 462,5 (M+H<+>).
Korak 2: Sinteza etil 3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoata (4):
[0431] Rastvoru jedinjenja 3 (100 mg, 0,21 mmol) u CH2Cl2(3 mL) pod inertnom atmosferom dodat je NCS (58 mg, 0,43 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 16 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (silika gel; 14-17% EtOAc/heksani) dajući 5 (35 mg, 33%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,66 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z 496,7 (M+H<+>).
Korak 3: Sinteza 3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline (Jedinjenje 1-31)
[0432] Sledeći postupak iz Primera 11, Korak 3, ali koristeći Međujedinjenje 4 umesto Međujedinjenja 4 u Koraku 3, Jedinjenje 1-31 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 468 (M+1).
Primer 22: Sinteza 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline
2
natrijumove soli (Jedinjenje 2-1)
[0433]
Korak 1: Sinteza 6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indola (2):
[0434] U mešani rastvor indol 1 (Primer 4, Korak 1; 2,0 g, 11,8 mmol) u toluenu (50 mL) dodato je 3-bromopiridin (2,9 g, 17,7 mmol), N, N'-dimetiletilendiamin (418 mg, 4,73 mmol), K3PO4(6,3 g, 29,5 mmol), CuI ( 225 mg, 1,18 mmol) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Smeša je pročišćavana argonom 15 minuta i zagrevana do 140 °C u zatvorenoj cevi 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodata je n-heksan (20 mL), mešana je 5 minuta i zatim je filtrirana. Filtrat je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (silika gel; 10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 2 (2,0 g, 69%) kao svetlo braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,84 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,82 (m, 1H).
Korak 2: Sinteza etil 3-((6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il) tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0435] Mešanom rastvoru međujedinjenja A (243 mg, 1,21 mmol) u 1,2-dihloroetanu (8 mL) pod inertnom atmosferom, dodat je NCS (163 mg, 1,21 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 1 h. Ovome se na sobnoj temperaturi dodaju jedinjenje 2 (200 mg, 0,81 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2 mL) i NaHCO3(204 mg, 2,45 mmol). Posle 24 sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (silika gel; 10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 3 (50 mg, 9%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18-8,15 (m, 1H), 7,66-7,762 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 4,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Korak 3: Sinteza etil 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il) tio)-2-fluorobenzoata (4):
[0436] Mešanom rastvoru jedinjenja 3 (50 mg, 0,11 mmol) u Et2O (10 mL) pod inertnom atmosferom dodat je SO2Cl2(18 mg, 0,13 mmol) polako na 0 °C i mešano 1 sati. Po završetku reakcije pomoću TLC, reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC dajući 4 (17 mg, 32%) u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,39-7,38 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 2H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 479,4 (M<+>).
Korak 4: Sinteza 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 2-1):
[0437] Rastvoru jedinjenja 4 (16 mg, 0,033 mmol) u THF : dodata je voda (3:1) (4 mL) 1M vodene. rastvor NaOH (0,033 ml, 0,033 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevanje na 60 °C tokom 3 sata. Posle završetka reakcije, rastvarač je uklonjen da bi se dobilo Jedinjenje 2-1 natrijumove soli (16 mg, 100%) u obliku beličaste čvrste supstance. LC-MS: m/z 451 (M+1).
Alternativna putanja za pripremanje Jedinjenja 4:
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-7-fluoro-1H-indol-3-il) tio)-2-fluorobenzoata (2):
[0439] Mešanom rastvoru međujedinjenja A (1,18 g, 1,21 mmol) u CH2Cl2(30 mL) pod inertnom atmosferom, dodat je NCS (792 mg, 1,21 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 1 h. Ovome, indol 1 (Primer 4, Korak 1; Na RT se doda 1,0 g, 5,91 mmol) u CH2Cl2(20 mL) i meša 4 sata. Po završetku reakcije pomoću TLC, reakciona smeša je razblažena vodom (40 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 60 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (silika gel; 10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 2 (1,2 g, 55%) kao svetlo braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (br s, 1H), 8,00 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS: m/z 368,6 (M H<+>).
Sinteza etil 3-((6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il) tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0440] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (200 mg, 0,54 mmol) u toluenu (5 mL) dodaju se 3-bromopiridin (131 mg, 0,81 mmol), trans-1,2-diaminocikloheksan (24,8 mg, 0,21 mmol), K3PO4( 288 mg, 1,35 mmol), Cu(I)I (10,3 mg, 0,05 mmol) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Smeša je pročišćavana argonom 15 minuta i zagrevana do 140 °C u zatvorenoj cevi 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodata je n-heksan (6 mL), mešana je 5 minuta i zatim je filtrirana. Filtrat je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (silika gel; 10-12% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 3 (130 mg, 54%) u obliku beličaste čvrste supstance.
Primer 23: Sinteza 3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline (Jedinjenje 2-2)
[0441]
Korak 1: Sinteza etil 3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il) tio)-2-fluorobenzoata (2):
[0442] U mešani rastvor indol 1 (Primer 22, Korak 2; 60 mg, 0,13 mmol) u CH2Cl2(5 mL) pod inertnom atmosferom dodato je NBS (60 mg, 0,33 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 16 h. Smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim
4
rastvorom (10 mL), osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno (silika gel; 10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 2 (35 mg, 50%) kao bledo smeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1H), 8,81-8,80 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,33 (q, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS: m/z 525,3 (M<+>+2).
Korak 2: Sinteza 3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline (Jedinjenje br.2-2);
[0443] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (35 mg, 0,06 mmol) u THF: H2O (1:1, 4 mL) je dodato LiOH.H20 (11,2 mg, 0,26 mmol) na RT i mešan je 5 h. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen vodom (5 mL), zakišeljen limunskom kiselinom i ekstrahovan EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je triturisano sa n-pentanom (2 k 5 mL) i osušeno u vakuumu da bi se dobilo Jedinjenje 2-2 iz naslova (25 mg, 76%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,41 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,81-8,80 (m, 1H), 8,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 497,3 (M<+>+2).
Primer 24: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-3)
[0444]
Korak 1: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il) tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0445] Mešanom rastvoru međujedinjenja A (190 mg, 0,95 mmol) u CH2Cl2(10 mL) pod inertnom atmosferom, dodat je NCS (128 mg, 0,95 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano 1 h. Ovome, indol 1 (Primer 9, Korak 2; Na RT se doda 200 mg, 0,95 mmol) u CH2Cl2(5 mL) i meša 12 sata. Smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. On je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 5-10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 2 (300 mg, 77%) kao ružičastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,91 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 6,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 3H), 1,15-1,10 (m, 2H), 1,08-1,03 (m, 2H); LC-MS (ESI): m/z 406,3 (M - H<+>).
Korak 2: Sinteza etil 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il) tio)-2-fluorobenzoata (3):
[0446] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (100 mg, 0,24 mmol) u toluenu (5 mL) dodaju se 3-bromopiridin (59,3 mg, 0,36 mmol), trans-1,2-diaminocikloheksan (11,2 mg, 0,098 mmol), K3PO4(130 mg, 0,65 mmol), CuI (4,6 mg, 0,024 mmol) na sobnoj temperaturi pod argonom u zatvorenoj bočici. Rastvor je pročišćen sa argonom. zagrevani su do 140 °C i mešano 40 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodata je n-heksan (6 mL), mešana je 5 minuta i zatim je filtrirana. Filtrat je razblažen vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno (silika gel; 5-10% EtOAc/heksani) dajući jedinjenje 3 (10 mg, 8,4%) kao bledo smeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (br s, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91-0,82 (m, 4H); LC-MS (ESI): m/z 485,5 (M H<+>).
Korak 3: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 2-3)
[0447] Sledeći postupak iz Primera 11, Korak 3, ali koristeći Međujedinjenje 3 umesto Međujedinjenja 4 u Koraku 3, Jedinjenje 2-3 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 457 (M+1).
Primer 25: Sinteza 3-((1-(1-(6-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-128)
[0448]
Korak 1: Sinteza terc-butil (6-hidroksiheksil)karbamata (2):
[0449] Mešanom rastvoru 6-aminoheksan-1-ola (1 g, 8,55 mmol) u THF (20 mL) dodat je Boc2O (1,86 g, 8,55 mmol) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi i mešano 6 h. Kombinovane serije su razblažene sa vodom (20 mL) i izvađene sa EtOAc (3 x 60 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (hromatografija na silika gelu; 30% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje 2 (1 g, 54%) u obliku bezbojnog sirupa.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,51 (br s, 1H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14-3,09 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,41-1,30 (m, 4H); LC-MS (ESI): m/z 118,1 (M<+>-Boc).
Korak 2: Sinteza terc-butil (6-bromoheksil)karbamata (3):
[0450] Mešanom rastvoru jedinjenja 2 (1 g, 4,61 mmol) u toluenu (30 mL) dodaju se Ph3P (1,81 g, 6,91 mmol) i CBr4(2,29 g, 6,91 mmol) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi i meša se 3 sata. Kombinovane serije su razblažene sa vodom (20 mL) i izvađene sa EtOAc (3 x 60 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen (silika gel; 20% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje 3 (1 g, 78%) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,51 (br s, 1H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 13H), 1,37-1,31 (m, 2H).
Korak 3: Sinteza 3-((1-(1-(6-aminoheksil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-128)
[0451] Sledeći postupak iz Primera 14, ali koristeći jedinjenje 3 umesto terc-butil (2-bromoetil) karbamata, Jedinjenje 1-128 iz naslova natrijumove soli je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 545 (M+1).
Primer 26: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-(heks-5-in-1-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiselina natrijumove soli (Jedinjenje 1-129)
[0452]
[0453] Sledeći postupak iz Primera 12, ali koristeći 6-bromoheks-1-in umesto 2-bromoetan-1-ola u koraku 1, Jedinjenje 1-129 iz naslova natrijumove soli je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 526 (M+1).
Primer 27: Sinteza 3-((1-(1-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline natrijumove soli (Jedinjenje 1-130)
[0454]
[0455] Sledeći proceduru iz Primera 12, ali korišćenjem 3-bromo-2,2-dimetil-propan-1-ol umesto 2-bromoetan-1-ola u koraku 1, Jedinjenje 1-130 natrijumove soli iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 481 (M+1).
Primer 28: Sinteza 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-(6-(3-(3',6'-dihidroksi-3-okso-3H-spiro[izobenzofuran-1,9'-ksanten]-5-il)ureido)heksil)-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiselina natrijumove soli (Jedinjenje 1-131)
[0456]
[0457] U mešani rastvor amina 1 (Primer 25; 11,1 mg, 0,020 mmol) u CH2Cl2(2 mL) pod inertnom atmosferom dodato je fluorescein izotiocijanat (7,6 mg, 0,020 mmol), praćeno DIEA (3,4 µL, 0,020 mmol). Smeša je zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod N2. Po završetku reakcije, smeša je isparena dok nije bilo suvo. Sirovi proizvod je zatim prečišćen pomoću Prep HPLC da bi se dobilo 3 mg naslovnog Jedinjenja 1-131 u obliku narandžaste čvrste supstance. LC-MS: m/z 934 (M+1).
Primer 29: Sinteza 2-(3-((6-hloro-2-ciklopropil-7-fluoro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorofenil)sirćetne kiseline (jedinjenje 2-7):
[0458]
[0459] U mešani rastvor 3-((6-hloro-2-ciklopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1 H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeve kiseline jedinjenja 1-34 (Primer 9; 30 mg, 0,058 mmol) u toluenu (2,0 mL) pod inertnom atmosferom dodato je tionil hlorid (0,22 ml, 3,0 mmol) i smeša je zagrevana na 85 °C tokom 2 sata. Isparljive materije su uklonjene pod redukovanim pritiskom, a ostatak je ponovo suspendovan u rastvoru toluena (2,0 mL) i (trimetilsilil) diazometana (2,0 M u heksanima, 0,88 ml, 0,88 mmol). Posle izdvajanja gasa, dodat je tbutilalkohol (2,0 mL) i smeša je zagrevana 0,5 sata na 50 °C. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% Hx/EtOAC). Posle isparavanja frakcija, ostatak je rastvoren u 4,0 M HC1 u 1,4-dioksanu (0,5 mL) i rastvor je mešan na RT tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobilo ciljano jedinjenje kao prozirni film. MS (ESI): m/z 488,0 (M+H<+>).
Primer 30: Parenteralni farmaceutski sastav
[0460] Da bi se pripremio parenteralni farmaceutski sastav pogodan za primenu injekcijom (subkutano, intravenozno), 1-100 mg u vodi rastvorljive soli ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, rastvara se u sterilnoj vodi i zatim meša sa 10 ml 0,9% sterilnog fiziološkog rastvora. Opcionalno se dodaje odgovarajući pufer, kao i kiselina ili baza za podešavanje pH. Smeša je ugrađena u jedinični oblik doziranja pogodan za primenu injekcijom.
Primer 31: Oralni rastvor
[0461] Da bi se pripremio farmaceutski sastav za oralno davanje, dovoljna količina ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dodaje se u vodu (sa opcionim solubilizatorom(-ima), opcionim puferom(-ima) i ekscipijensima koji maskiraju ukus).20 mg/ml rastvora.
Primer 32: Oralna tableta
[0462] Tableta se priprema mešanjem 20-50 mas.% Jedinjenja ovde opisanog ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 20-50 mas.% Mikrokristalne celuloze, 1-10 mas.% nisko supstituisane hidroksipropil celuloze i 1 -10 mas.% magnezijum stearata ili drugih odgovarajućih pomoćnih supstanci. Tablete se pripremaju direktnom kompresijom. Ukupna masa komprimovanih tableta održava se na 100-500 mg.
Primer 33: Oralna kapsula
[0463] Da bi se pripremio farmaceutski sastav za oralno davanje, 10-500 mg ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pomeša se sa skrobom ili drugom pogodnom mešavinom praha. Smeša je ugrađena u oralnu jedinicu za doziranje, kao što je tvrda želatinozna kapsula, koja je pogodna za oralno davanje.
[0464] U još jednom otelotvorenju, 10-500 mg ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli stavlja se u kapsulu veličine 4 ili kapsulu veličine 1 (hipromeloza ili tvrda želatina) i kapsula se zatvara.
Primer 34: Sastav topikalnog gela
[0465] Za pripremu farmaceutskog sastava topikalnog gela, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so pomeša se sa hidroksipropil celulozom, propilen glikolom, izopropil miristatom i prečišćenim alkoholom USP. Dobijena smeša gela se zatim ugrađuje u kontejnere, kao što su epruvete, pogodne za lokalno davanje.
Primer 35: Analiza humanog autotaksina
[0466] Aktivnost ATX se ispituje u koncentrovanom kondicioniranom medijumu iz ćelija Hep3B humanog ćelija hepatocelularnog karcinoma merenjem količine holina oslobođenog iz supstrata, lizofosfatidilholina (LPC) dok se deli za LPA. Kondicionirani mediji se sakupljaju iz slivajućih Hep3B ćelija i koncentrišu 20 puta pomoću Centriprep-30 filter uređaja (Millipore). Za ispitivanje inhibicije autotaksina, 10-20 µL koncentrovanog kondicioniranog medija se inkubira sa 2,5 µL test jedinjenja u DMSO i 72,5-82,5 µL lizo-PLD pufera (100 mM Tris pH 9, 500 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 5 mM CaCl2, 0,05% Triton X-100 u prisustvu ili odsustvu 0,2% humanog serumskog albumina bez masnih kiselina) tokom 15 minuta na 37 °C. Posle 15 minuta inkubacije, 5 ul 2 mM LPC (14:0; Dodaju se Avanti Polarni lipidi Cat # 855575C) razblaženi u puferu lizo-PLD za konačnu koncentraciju od 100 uM i inkubacija se nastavlja 1,5-3 sata na 37 °C.100 µl mešavine boja koja sadrži 4,5 mM 4-aminoantipirina, 2,7 mM N-etil-N-(2-hidroksi-3-sulfopropil)-m-toluidina, 21 jedinicu/ml peroksidaze hrena i 3 jedinice/ml holin oksidaze u 50 dodaje se mM Tris, pH 8, 4,5 mM MgCl2i inkubacija je nastavljena 15 minuta na sobnoj temperaturi pre očitavanja apsorbancije na 555 nm.
[0467] Ilustrativna biološka aktivnost reprezentativnih jedinjenja u ovde opisanom testu humanog autotaksina predstavljena je u sledećoj tabeli. Ispod navedena jedinjenja koja nisu obuhvaćena priloženim patentnim zahtevima ovde su uključena kao referentni primeri.
Primer 36: Analiza autotaksina ljudske celokupne krvi
[0468] Inhibicija aktivnosti ATX u celokupnoj ljudskoj krvi se ispituje merenjem koncentracije 20:4 LPA u plazmi nakon produžene inkubacije na 37 °C. Krv se uzima iz dobrovoljnih ljudskih dobrovoljaca u epruvete za vakuumsko zadržavanje heparina i 200 µl alikvota se dodaje u 2 µl test jedinjenja samo u DMSO ili DMSO. Nekoliko epruveta za nošenje se centrifugira odmah na 800 x g tokom 10 minuta na 4 °C i uklanja plazma za obradu da bi se odredila osnovna koncentracija 20:4 LPA. Preostali uzorci krvi koji sadrže nosač ili ispitivano jedinjenje inkubiraju se na 37 °C 4 sata pre centrifugiranja na 800 k g tokom 10 minuta na 4 °C da bi se dobila plazma. Plazma se obrađuje za LCMS na sledeći način: Ukloni se 40 ul plazme i doda 5 zapremina metanola koji sadrži 125 ng/ml 17:0 LPA kao unutrašnji standard i smeša se inkubira na -20 °C tokom 10 minuta pre centrifugiranja na 4000 x g tokom 10 minuta na 4 °C.150 µl supernatanta se prenese na ploču sa 96 udubljenja i razblaži sa 100 µl organskog rastvora (90:10:0,1 vode/acetonitrila/amonijum-hidroksida) za analizu koncentracije LPA od 20:4. LPA 20:4 i unutrašnji standard (LPA 17:0) su analizirani na kvadrupolnom masenom spektrometru (ABI Sciek 4000QTrap) u režimu negativnih jona (ESI) praćenjem višestruke reakcije (MRM). Pokretne faze sadrže 0,1% amonijum hidroksida u 90% vode/10% acetonitrila (rastvarač A) i 0,1% amonijum hidroksida u 90% acetonitrila/10% vode (rastvarač B). Brzina protoka je održavana na 0,8 ml/min, a ukupno vreme rada je bilo 3 minuta. Analiti su odvojeni linearnim gradijentom na sledeći način: 1) mobilna faza je održavana 0,5 minuta na 10% B; 2) B je povećan sa 10% na 90% tokom sledećih 1 minuta; 3) B se držao konstantnim tokom 0,5 min na 90%; i 4) B je vraćen u početne uslove gradijenta.
[0469] Primeri i otelotvorenja koja su ovde opisani su samo u ilustrativne svrhe.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat:
    gde, R<1>je -Cl, -Br, ili -CN; R<2>je Cl; R<3>je H, F, ili Cl; W je CH, CF ili N; R<A>je H; L<1>je odsutan, C1-C6alkilen, ili C3-C6cikloalkilen; Q je -CO2H, ili -CO2(C1-C6alkiyl); Prsten B je furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil; svaki R<B>je nezavisno H, halogen, -CN, -NO2, -OH, -OR<9>, -SR<9>, -S(=O)R<9>, -S(=O)2R<9>, -S(=O)2N(R<10>)2, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C1-C6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani fenil), supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril), supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril, ili C1-C4alkilen-(supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril); n je 0, 1 ili 2; R<9>je C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril, ili supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril; svako R<10>je nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, C1-C6deuteroalkil, C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, ili supstituisani ili nesupstituisani monociklični heteroaril; ili dve R<10>grupe vezane za isti atom N uzimaju se zajedno sa atomom N za koji su vezane da bi se formirao supstituisani ili nesupstituisani heterocikl; pri čemu su supstituisane grupe supstituisane sa jednom ili više grupa pojedinačno i nezavisno odabrane od halogena, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, - CH2CH3, -CF3, -OCH3, i -OCF3; i pri čemu se pojam "alkil" sam ili u "heteroalkilu" takođe odnosi na tip alkil grupe u kojoj je prisutna najmanje jedna dvostruka veza ugljenik-ugljenik.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, gde: L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje ima sledeću strukturu:
    gde, R<A>je H; R<B>je H, C1-C6alkil, C1-C6fluoroalkil, ili C1-C6deuteroalkil; R<1>je -Cl, -Br, ili -CN; R<2>je Cl; i R<3>je H, F, ili Cl; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, gde jedinjenje ima sledeću strukturu:
    ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, gde: RB je C1-C6 alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 3-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, gde: L<1>je odsutan, -CH2-, -CH(CH3) -, -C(CH3)2-, ili ciklopropil-1,1-diil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, gde: L<1>je odsutan.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje: 3-((2,6-dihloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina; 3-((6-hloro-2-cijano-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina; 3-((2-bromo-6-hloro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)benzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2-bromo-6-hloro-7-fluoro-1-(piridin-3-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje: 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje: 3-((2,6-dihloro-7-fluoro-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje: 3-((2,6-dihloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoeva kiselina; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
  12. 12. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  13. 13. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12, gde je farmaceutski sastav u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, suspenzije, gela, disperzije, rastvora, emulzije, masti ili losiona.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov solvat, za upotrebu u postupku lečenja sisara terapijom ili za upotrebu u postupku lečenja fibroze ili karcinoma sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210786A 2013-11-22 2014-11-20 Jedinjenja inhibitora autotaksina RS62027B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361907965P 2013-11-22 2013-11-22
US201462038121P 2014-08-15 2014-08-15
EP14864293.7A EP3071561B1 (en) 2013-11-22 2014-11-20 Autotaxin inhibitor compounds
PCT/US2014/066706 WO2015077503A1 (en) 2013-11-22 2014-11-20 Autotaxin inhibitor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62027B1 true RS62027B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=53180152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210786A RS62027B1 (sr) 2013-11-22 2014-11-20 Jedinjenja inhibitora autotaksina

Country Status (31)

Country Link
US (7) US9334261B2 (sr)
EP (2) EP3071561B1 (sr)
JP (1) JP6501367B2 (sr)
KR (2) KR102367876B1 (sr)
CN (2) CN105793253B (sr)
AU (2) AU2014352888B2 (sr)
BR (1) BR112016010220B1 (sr)
CA (1) CA2930737C (sr)
CL (1) CL2016001231A1 (sr)
CR (2) CR20190394A (sr)
CY (1) CY1124407T1 (sr)
DK (1) DK3071561T3 (sr)
EA (1) EA030068B1 (sr)
ES (1) ES2875899T3 (sr)
HR (1) HRP20210957T1 (sr)
HU (1) HUE055213T2 (sr)
IL (2) IL245383B (sr)
LT (1) LT3071561T (sr)
MX (2) MX375706B (sr)
MY (1) MY182095A (sr)
NI (1) NI201600071A (sr)
NZ (1) NZ720478A (sr)
PE (1) PE20160654A1 (sr)
PH (1) PH12016500862B1 (sr)
PL (1) PL3071561T3 (sr)
PT (1) PT3071561T (sr)
RS (1) RS62027B1 (sr)
SI (1) SI3071561T1 (sr)
SM (1) SMT202100531T1 (sr)
WO (1) WO2015077503A1 (sr)
ZA (2) ZA201603083B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
MX368615B (es) 2012-09-25 2019-10-09 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos.
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
US9714240B2 (en) 2013-09-17 2017-07-25 Pharmakea, Inc. Vinyl autotaxin inhibitor compounds
EP3046909A4 (en) 2013-09-17 2017-03-29 Pharmakea, Inc. Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
EP3049405A4 (en) 2013-09-26 2017-03-08 Pharmakea Inc. Autotaxin inhibitor compounds
EP3071561B1 (en) 2013-11-22 2021-03-24 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibitor compounds
US9926318B2 (en) 2013-11-22 2018-03-27 Pharmakea, Inc. Tetracyclic autotaxin inhibitors
DK3074400T3 (en) 2013-11-26 2018-01-15 Hoffmann La Roche Octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c '] dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
CA2937616A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CA2986759C (en) 2015-05-27 2025-06-17 Sabre Therapeutics Llc AUTOTAXIN INHIBITORS AND THEIR USES
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
JP6876685B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
WO2017050732A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
BR112017026682A2 (pt) 2015-09-24 2018-08-14 Hoffmann La Roche novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca
AU2016328436B2 (en) 2015-09-24 2020-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US11000142B2 (en) 2016-12-06 2021-05-11 John Joseph Girard Flexible floor mat incorporating LED lighting
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
JP7090099B2 (ja) 2017-03-16 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
MX2020002241A (es) 2017-08-28 2020-09-03 Angiex Inc Anticuerpos anti-tm4sf y métodos de uso de los mismos.
MX2021010254A (es) 2019-02-27 2021-09-21 Angiex Inc Conjugados de anticuerpo-farmaco que comprenden anticuerpos anti-tm4sf1 y metodos de uso de los mismos.
JP2025516335A (ja) * 2022-05-03 2025-05-27 セイバー セラピューティクス エルエルシー オートタキシン阻害剤の多形形態
CN116239577A (zh) * 2023-03-27 2023-06-09 沈阳药科大学 一种制备Cudetaxestat的方法
CN116396205B (zh) * 2023-04-20 2024-10-01 沈阳药科大学 一种n-芳基吲哚衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210574A (en) 1991-03-08 1993-05-11 Mita Industrial Co., Ltd. Photosensitive drum body-mounting mechanism including a drive coupling member with a coupling protrusion adapted to bite into the inner surface of the mechanism's photosensitive drum
US5186522A (en) 1991-09-24 1993-02-16 Midland Brake, Inc. Air dryer purge line
EP0630453B1 (en) 1992-11-10 1998-01-28 Fluid Power Industries, Incorporated Solenoid valve assembly
US5407368A (en) 1992-12-15 1995-04-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Electrode connector
US5761473A (en) 1993-01-08 1998-06-02 International Business Machines Corporation Method and system for increased instruction synchronization efficiency in a superscalar processsor system utilizing partial data dependency interlocking
US5564949A (en) 1995-01-05 1996-10-15 Thomas & Betts Corporation Shielded compact data connector
JP2664048B2 (ja) 1995-03-27 1997-10-15 科学技術庁金属材料技術研究所長 六フッ化二ケイ素の合成法
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
AU1215701A (en) 1999-10-22 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Pharmaceuticals for treating obesity
US6890933B1 (en) 2000-02-24 2005-05-10 President And Fellows Of Harvard College Kinesin inhibitors
DE60121461T2 (de) 2000-10-03 2007-02-08 Lilly Icos Llc, Wilmington Kondensierte pyridoindolderivate
US6710068B2 (en) 2001-04-11 2004-03-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phenylindoles for the treatment of HIV
HRPK20040271B3 (en) 2001-09-27 2006-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Indole derivatives as cox ii inhibitors
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
CN100457730C (zh) 2002-08-29 2009-02-04 默克公司 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
EP1546142A4 (en) 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
MXPA05012459A (es) 2003-05-19 2006-02-22 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresoras.
PL1701940T3 (pl) 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
WO2005111278A1 (ja) 2004-05-19 2005-11-24 Sumitomo Electric Industries, Ltd. Ｉｉｉ族窒化物半導体結晶およびその製造方法ならびにｉｉｉ族窒化物半導体デバイス
KR101141650B1 (ko) 2004-09-30 2012-05-17 엘지전자 주식회사 매체접속제어 계층에서의 데이터 처리 방법 및 이동통신용단말
WO2006041961A1 (en) 2004-10-05 2006-04-20 GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTHAND HUMAN SERVICES Arylthioindole tubulin polymerization inhibitors and methods of treating or preventing cancer using same
US20080319044A1 (en) 2004-11-01 2008-12-25 Nuada, Llc Compounds and Methods of Use Thereof
WO2007134169A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
US20060270634A1 (en) 2005-05-06 2006-11-30 Miller Duane D Acetal phosphate-derived LPA mimics, PPARgamma activators, and autotaxin inhibitors
AR054394A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
US7921385B2 (en) 2005-10-03 2011-04-05 Luminescent Technologies Inc. Mask-pattern determination using topology types
JP5081161B2 (ja) 2005-12-19 2012-11-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
US8722649B2 (en) 2007-06-15 2014-05-13 University Of Utah Research Foundation Alpha-chloro and alpha-bromo phosphonate analogs of lysophosphatidic acid and methods of making and using thereof
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
DE102007047738A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
DE102007047735A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
US8268891B1 (en) 2007-11-13 2012-09-18 University Of Memphis Research Foundation Autotaxin inhibitors
US8378100B2 (en) 2008-01-09 2013-02-19 University Of Virginia Patent Foundation Phosphonate derivatives as autotaxin inhibitors
WO2009151644A2 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Yale University Small molecule inhibitors of autotaxin methods of use
US8022239B2 (en) 2008-10-03 2011-09-20 The University Of Memphis Research Foundation Mechanism-based inactivators of autotaxin
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
CN102216299B (zh) 2008-12-01 2015-02-11 默克专利有限公司 作为自体毒素抑制剂的2,5-二氨基取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物
CN102369186B (zh) 2009-04-02 2014-07-09 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物
MX2011010218A (es) * 2009-04-02 2011-10-10 Merck Patent Gmbh Inhibidores de autotaxina.
EA201101399A1 (ru) * 2009-04-02 2012-08-30 Мерк Патент Гмбх Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов аутотаксина
US8445200B2 (en) 2009-04-15 2013-05-21 The Regents Of The University Of California Genotoxicity as a biomarker for inflammation
CN102481271A (zh) 2009-05-11 2012-05-30 博格生物系统有限责任公司 利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂治疗代谢障碍的方法
CN105935365B (zh) 2009-05-20 2018-12-21 Eth苏黎世公司 用于代谢紊乱的靶向微小rna
WO2011002918A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 The University Of Memphis Research Foundation Novel diverse lead compound autotaxin inhibitors
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
DE102009049211A1 (de) 2009-10-13 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Sulfoxide
WO2011049433A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Diagnosis and treatment of pruritis
WO2011053597A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 The University Of Memphis Research Foundation Pipemidic acid derivative autotaxin inhibitors
US8497371B2 (en) 2009-10-26 2013-07-30 University Of Memphis Research Foundation Pipemidic acid derivative autotaxin inhibitors
WO2011103430A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
AU2011232058B2 (en) 2010-03-26 2016-09-08 Merck Patent Gmbh Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors
WO2011130729A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Salk Institute For Biological Studies Methods for treating metabolic disorders using fgf
EP2606031B1 (en) * 2010-08-20 2017-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
US8771696B2 (en) 2010-11-23 2014-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing the severity of stress hyperglycemia with human antibodies to the glucagon receptor
WO2012100018A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 University Of Tennessee Research Foundation Inhibitors of autotaxin
WO2012112964A2 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. PYRIDO[4,3-b]INDOLE AND PYRIDO[3,4-b]INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
US8791132B2 (en) 2011-02-18 2014-07-29 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US20140086839A1 (en) 2011-03-17 2014-03-27 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Quinolone analogs for treating autoimmune diseases
EP2714680B1 (en) * 2011-05-27 2015-11-25 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
GB2494154B (en) 2011-08-31 2017-11-29 Metaswitch Networks Ltd Conditional telecommunications
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
WO2013061297A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Pfizer Limited Pyridazine Derivatives Useful in Therapy
JP2013129632A (ja) 2011-12-22 2013-07-04 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｎｐｐ２阻害化合物
US20130270634A1 (en) 2012-04-12 2013-10-17 Richtek Technology Corporation High voltage device and manufacturing method thereof
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
WO2014031170A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
MX368615B (es) 2012-09-25 2019-10-09 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos.
US9630945B2 (en) 2012-12-19 2017-04-25 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
TWI499591B (zh) 2013-01-11 2015-09-11 Lilly Co Eli 雙環嘧啶化合物
US9714240B2 (en) 2013-09-17 2017-07-25 Pharmakea, Inc. Vinyl autotaxin inhibitor compounds
EP3046909A4 (en) 2013-09-17 2017-03-29 Pharmakea, Inc. Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
EP3049405A4 (en) * 2013-09-26 2017-03-08 Pharmakea Inc. Autotaxin inhibitor compounds
AU2014345594B2 (en) 2013-11-05 2018-11-08 Elanco Animal Health Gmbh Substituted benzamides for the treatment of arthropods
UA117151C2 (uk) 2013-11-22 2018-06-25 Басф Се N-ациліміногетероциклічні сполуки
CL2016001118A1 (es) 2013-11-22 2016-12-02 Basf Se Compuestos heterocíclicos de n-acilimino
US9926318B2 (en) 2013-11-22 2018-03-27 Pharmakea, Inc. Tetracyclic autotaxin inhibitors
EP3071561B1 (en) 2013-11-22 2021-03-24 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibitor compounds
US9051320B1 (en) * 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
CA2986759C (en) 2015-05-27 2025-06-17 Sabre Therapeutics Llc AUTOTAXIN INHIBITORS AND THEIR USES

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020009780A (es) 2020-10-12
US11344533B2 (en) 2022-05-31
CL2016001231A1 (es) 2017-01-20
US20180243267A1 (en) 2018-08-30
DK3071561T3 (da) 2021-06-21
US9468628B2 (en) 2016-10-18
MX375706B (es) 2025-03-06
CA2930737A1 (en) 2015-05-28
BR112016010220A2 (pt) 2018-05-02
CN105793253A (zh) 2016-07-20
HUE055213T2 (hu) 2021-11-29
US10688081B2 (en) 2020-06-23
IL245383B (en) 2019-11-28
AU2019213425B2 (en) 2021-01-07
US20240189281A1 (en) 2024-06-13
ZA202005029B (en) 2022-02-23
PH12016500862A1 (en) 2016-07-18
US20160046614A1 (en) 2016-02-18
HRP20210957T1 (hr) 2021-09-17
JP2016537389A (ja) 2016-12-01
AU2014352888A1 (en) 2016-06-09
CN110372671A (zh) 2019-10-25
NZ720478A (en) 2022-02-25
US11779568B2 (en) 2023-10-10
CY1124407T1 (el) 2022-07-22
KR102367876B1 (ko) 2022-02-24
EP3071561A1 (en) 2016-09-28
EP3071561A4 (en) 2017-04-12
KR102515248B1 (ko) 2023-03-29
EA201690881A1 (ru) 2016-12-30
US12268668B2 (en) 2025-04-08
US20160374991A1 (en) 2016-12-29
US20200268713A1 (en) 2020-08-27
CA2930737C (en) 2023-02-21
JP6501367B2 (ja) 2019-04-17
WO2015077503A1 (en) 2015-05-28
EA030068B1 (ru) 2018-06-29
PT3071561T (pt) 2021-06-25
MX2016006623A (es) 2017-03-10
WO2015077503A8 (en) 2015-07-16
US20160235713A1 (en) 2016-08-18
AU2014352888B2 (en) 2019-05-09
PE20160654A1 (es) 2016-07-15
PL3071561T3 (pl) 2021-11-08
SI3071561T1 (sl) 2021-11-30
IL270168B (en) 2022-02-01
EP3071561B1 (en) 2021-03-24
US20220265608A1 (en) 2022-08-25
CR20160289A (es) 2016-09-27
SMT202100531T1 (it) 2021-11-12
LT3071561T (lt) 2021-08-25
NI201600071A (es) 2016-09-21
AU2019213425A1 (en) 2019-08-29
CR20190394A (es) 2019-10-29
ZA201603083B (en) 2022-03-30
PH12016500862B1 (en) 2020-12-09
KR20220027276A (ko) 2022-03-07
US9999615B2 (en) 2018-06-19
BR112016010220B1 (pt) 2023-05-09
HK1226075A1 (zh) 2017-09-22
IL245383A0 (en) 2016-06-30
EP3878848A1 (en) 2021-09-15
US9334261B2 (en) 2016-05-10
KR20160079082A (ko) 2016-07-05
ES2875899T3 (es) 2021-11-11
CN110372671B (zh) 2023-02-21
CN105793253B (zh) 2019-08-23
MY182095A (en) 2021-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12268668B2 (en) Autotaxin inhibitor compounds
JP6905530B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体アゴニストとその使用
EP3265445B1 (en) Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
US9926318B2 (en) Tetracyclic autotaxin inhibitors
US20180186755A1 (en) Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
HK40012668A (en) Autotaxin inhibitor compounds
HK40012668B (en) Autotaxin inhibitor compounds
HK1226075B (zh) 自分泌运动因子抑制剂化合物