RS62074B1 - Upotrebe derivata benzimidazola za noćni proboj kiseline - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Predmetni prikaz se odnosi na jedinjenja derivate benzimidazola kao što je prikazano u tekstu ispod za upotrebu u prevenciji i lečenju noćnog proboja kiseline (NAB).

Prethodno stanje tehnike

[0002] Do sada, u lečenju gastroezofagealne refluksne bolesti (GERD), inhibitori protonske pumpe (PPI) su korišćeni praktično kao standardna terapija, i antagonisti histaminskog H2-receptora i antaciti su korišćeni kao njihovi pomoćni/komplementarni lekovi.

[0003] Kod pacijenata koji boluju od gastroezofagealne refluksne bolesti, standardna doza PPI je generalno prepisana za pacijente koji boluju od erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti, i polovina standardne doze je prepisana za pacijente koji boluju od ne-erozivne gastroezofagealne refluksne bolesti. Međutim, 20 do 30% pacijenata koji uzimaju dnevnu standardnu dozu PPI ne dobijaju dovoljan efekat u lečenju gastroezofagealne refluksne bolesti, i pate od bolova uzrokovanih sa noćnim probojem kiseline (NAB). U ovom slučaju, u zavisnosti od smernica za lečenje, preporučuje se uzimanje polovina standardne doze PPI dva puta dnevno ili povećanje doze PPI dva puta.

[0004] Posebno, iako oko 60 do 70% pacijenata koji boluju od gastroezofagealne refluksne bolesti uzimaju PPI, oni boluju od gorušice izazvane iznenadnim padom pH želuca u zoru u skladu sa pojavom noćnog proboja kiseline (NAB). Prema tome, postoji problem u ponavljanju gastroezofagealne refluksne bolesti, i noćni san je ometen, tako da značajno pogoršaju ukupan kvalitet života. Dalje, noćni proboj kiseline je problem kojeg treba rešiti jer uzrokuje bolove kod pacijenata koji pate od Baretovog jednjaka i poremećaja pokretljivosti jednjaka kao i GERD.

[0005] U međuvremenu, dekslansoprazol, koji se nedavno pojavio kao novi tip druge generacije PPI, je poznat kao najefikasniji PPI u suprimiranju noćnog proboja kiseline (videti B. Skrzyd o-Radomanska et al., GASTROENTEROLOGY REVIEW, vol.10, no.4, 2015, strane 191-196).

Prikaz

Tehnički problem

[0006] Prema tome, predmetni pronalazači su uložili izrazite napore da pronađu materijal koji ima odličan efekat, u poređenju sa konvencionalnim dekslansoprazolom, koji bi izuzetno suprimirao fenomen noćnog proboja kiseline koji se dešava čak nakon uzimanja PPI. Kao rezultat, prvo su pronašli da specifična jedinjenja koja su derivati benzimidazola imaju izvrsne efekte supresije noćnog proboja kiseline u poređenju sa konvencionalnim terapeutskim lekovima, kao što je dekslansoprazol. Na osnovu ovog otkrića, završen je predmetni pronalazak.

Tehničko rešenje

[0007] Da bi se postigli gore navedeni ciljevi, aspekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji ili lečenju noćnog proboja kiseline, uključujući: jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 u tekstu ispod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao aktivni sastojak.

[Hemijska formula 1]

[0008] Drugi aspekt predmetnog pronalaska je da se obezbedi jedinični dozni oblik za upotrebu u prevenciji ili lečenju noćnog proboja kiseline, uključujući: 50 mg do 200 mg jedinjenja predstavljenog sa hemijskom formulom 1 gore u tekstu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Efekti pronalaska

[0009] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može efektivnije da spreči i leči gastroezofagealnu refluksnu bolest efikasnom prevencijom i lečenjem noćnog proboja kiseline prateći primenu inhibitora protonske pumpe.

[0010] Dalje, potvrđeno je da njihovi efekti traju dug vremenski period. Prema tome, prednosti je u tome što je pogodnost uzimanja lekova izuzetno velika zbog toga što se primenom jedinjenja jednom dnevno mogu pokazati dovoljni efekti bez dodatnog davanja jedinjenja u zoru.

Opis slika nacrta

[0011]

SL. 1 je blok dijagram koji prikazuje raspored ispitanika u kliničkom ispitivanju u skladu sa predmetnim eksperimentalnim primerom.

SL.2 je grafik koji prikazuje promene u pH želuca tokom vremena kod svakog ispitanika (promene u srednjim vrednostima pH želuca, merene u prosečnom intervalu od 15 minuta) tokom noći, nakon davanja formulacija prema predmetnom pronalasku i formulacije dekslansoprazola kao kontrolne grupe, u ciljane ispitanike tokom noći.

Najbolji način pronalaska

[0012] Aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u prevenciji ili lečenju noćnog proboja kiseline, uključujući: jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 u tekstu ispod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivnog sastojka.

[0013] Drugi aspekt iz predmetnog pronalaska obezbeđuje jedinični dozni oblik za upotrebu u prevenciji ili lečenju noćnog proboja kiseline, uključujući: 50 mg do 200 mg jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 u tekstu ispod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[Hemijska formula 1]

[0014] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 gore u tekstu je takođe naznačeno kao "4-(5,7-difluorohroman-4-iloksi)-N,N,2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-karboksamid" .

[0015] Jedinjenje može biti izolovano iz prirodnog izvora, može se dobiti hemijskim modifikovanjem ili reformiranjem proizvoda dobijenog iz prirodnog izvora, ili se mogu dobiti hemijskom sintezom prema postupku sinteze (Objava Međunarodnog patenta WO 2007/072146) koji je poznat stručnjacima iz oblasti tehnike. Alternativno, jedinjenje može biti komercijalno dostupno.

[0016] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 gore u tekstu prema predmetnom pronalasku uključuje ne samo jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so već takođe sve solvate, hidrate i stereoizomere koje je moguće dobiti od njih i ispoljavaju istu efikasnost unutar obima predmetnog pronalaska.

[0017] Farmaceutska kompozicija iz predmetnog pronalaska može uključiti jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 gore u tekstu ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli u količini od 10 mg do 500 mg, specifično, u količini od 50 mg do 200 mg, ili nije time ograničena.

[0018] U predmetnom prikazu, "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so koja se dobija reagovanjem sa bilo kojom neorganskom kiselinom, organskom kiselom ili bazom, koji ne izazivaju ozbiljne stimulanse u organizmu kome se daju i ne pogoršavaju biološku aktivnost i fizička svojstva jedinjenja. Kao so, soli su uobičajeno korišćene u oblasti tehnike, kao što su kisele adicione soli obrazovane sa farmaceutski prihvatljivim slobodnim kiselinama, koje se mogu koristiti.

[0019] U predmetnom prikazu, "prevencija" uključuje sva dejstva za supresiju ili odlaganje pojave noćnog proboja kiseline (NAB) ili bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom, kao što je erozivna gastroezofagealna refluksna bolest, ne-erozivna gastroezofagealna refluksna bolest (NERD), i želudačni ulcer davanjem kompozicije ili jediničnog doznog oblika iz predmetnog prikaza, i "lečenje" uključuje sva dejstva za poboljšanje ili ublažavanje simptoma noćnog proboja kiseline ili bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom korišćenjem kompozicije ili jediničnog doznog oblika prema predmetnom prikazu.

[0020] U predmetnom prikazu, " noćni proboj kiseline (NAB)" je bolest ili simptom koji je prisutan kod pacijenata koji uzimaju inhibitor protonske pumpe, i posebno se odnosi na fenomen u kome je želudačna kiselina refluksovana tokom noći. Generalno, noćni proboj kiseline (NAB) je definisan kao slučaj gde je pH želuca održavana na vrednosti nižoj od 4, u trajanju od 1 h ili više tokom noći. Gorušica može biti uzrokovana zbog iznenadnog pada pH želuca u zoru sa noćnim probojem kiseline. Prema tome, bolesti u vezi da želudačnom kiselinom, kao što je gastroezofagealna refluksna bolest, prilično se ponavljaju, uzrokujući ozbiljan problem ometanjem spavanja tokom noći. Međutim, nisu razvijena terapeutska sredstva koja su sposobna za rešavanje simptoma noćnog proboja kiseline praćena davanjem PPI.

[0021] U predmetnom prikazu, "bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom" uključuju poremećaje ili bolesti koji se mogu pojaviti u gastroezofagealnom regionu izazvane želudačnom kiselinom ili sličnim, i njihovi ne-ograničavajući primeri mogu uključiti erozivnu gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERD), ne-erozivnu gastroezofagealnu refluksnu bolest (NERD), čir na želucu, Baretov jednjak, i poremećaj pokretljivosti jednjaka

[0022] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 gore u tekstu prema predmetnom pronalasku deluje kao inhibitor protonske pumpe tako da ima ne samo efekat lečenja i poboljšanja bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom već takođe efekat prevencije ponovnog pojavljivanja bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom supresijom pridruženom noćnog proboja kiseline.

[0023] Specifično, predstavljeno hemijskom formulom 1 gore u tekstu prema predmetnom pronalasku je konfigurisano tako da procenat vremena kada se pH želuca iznad 4 tokom 24 h nakon davanja jedinjenja je 50% ili više, specifično 70% ili više, i specifičnije 80% ili više. Prema tome, utvrđeno je da jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 održava pH vrednost želuca u fazi visoke vrednosti pH za relativno dug vremenski period.

[0024] Posebno, (i) procent vremena kada se pH želuca održava iznad 4 je izračunat da bude 60% ili više, specifično 65% ili više, specifičnije 70% ili više, i još specifičnije 75%, za privih 12 h na nakon davanja jedinjenja (12 h tokom noći), i (ii) procent vremena kada se pH želuca održava iznad 4 da bude 50% ili više, specifično 70% ili više, i specifičnije 85% ili više, za 12-24 h nakon davanja jedinjenja (12 h tokom dana)

[0025] Dalje, utvrđeno je da jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 gore u tekstu prema predmetnom prikazu povećava pH želuca do 4 ili više tokom 2 h nakon davanja jedinjenja.

[0026] Farmaceutska kompozicija ili jedinični dozni oblik uključujući jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 gore u tekstu ili farmaceutski prihvatljivom soli može dalje uključiti nosač, ekscipijens ili razblaživač koji se generalno koriste.

[0027] U predmetnom prikazu, "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje nosače ili rastvarače koji ne pogoršavaju biološku aktivnost i fizička svojstva ubrizganog jedinjenja istovremenom kada ne stimulišu organizma. Vrsta nosača koji se može koristiti u predmetnom prikazu nije posebno ograničena, i bilo koji nosač se može koristiti sve dok se generalno koristi u oblasti tehnike i farmaceutski je prihvatljiv. Ne-ograničavajući primeri nosača mogu uključiti slani rastvor, sterilan rastvor, Ringerov rastvor, puferski slani rastvor, rastvor za ubrizgavanje albumuna, rastvor dekstroze, rastvor maltodekstrina, glicerol, i etanol. Mogu se koristiti nezavisno ili u obliku smeše dva ili više. Dalje, ukoliko je potrebno, nosač se takođe može koristiti zajedno sa drugim opštim aditivima, kao što je antioksidans, puferski rastvor i/ili bakteriostatsko sredstvo.

[0028] Sadržaj jedinjenja koji je predstavljen hemijskom formulom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so nije posebno ograničen, ali može biti 0.01 mas% do 50.0 mas%, specifično, 0.1 mas% do 10.0 mas%, u odnosu na ukupnu masu kompozicije ili jediničnog doznog oblika.

[0029] Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za prevenciju ili lečenje noćnog proboja kiseline ili bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom, uključujući korak davanja ispitaniku farmaceutske kompozicije ili jediničnog doznog oblika.

[0030] Farmaceutska kompozicija ili jedinični dozni oblik mogu se primeniti kod sumnjivog ispitanika u farmaceutski efikasnoj količini za svrhu prevencije ili lečenje noćnog proboja kiseline ili bolesti koje su u vezi sa želudačnom kiselinom. Farmaceutska kompozicija ili jedinični dozni oblik mogu se dati nezavisno, ili se mogu koristiti u kombinaciji sa operacijom, terapijom zračenjem, hormonskom terapijom, hemijskom terapijom, i terapijom modifikovanja biološkog odgovora.

[0031] U predmetnom prikazu, vrste sumnjivih ispitanika nisu posebno ograničavajuće, i bilo koji ispitanik može biti primenjen sve dok ukazuje na simptom noćnog proboja kiseline, i, posebno, generiše ili može generisati bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom. Specifični primeri ispitanika mogu uključiti ne-humane životinje, kao što su majmuni, psi, mačke, zečevi, marmoti, pacovi, miševi, krave, ovce, svinje i koze, i ljudi. Ispitanik može efikasno biti tretiran davanjem farmaceutske kompozicije ili jediničnog doznog oblika uključivanjem jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sumnjivom ispitaniku.

[0032] U predmetnom prikazu, "davanje" se odnosi na slučaj ubrizgavanja farmaceutske kompozicije ili jediničnog doznog oblika iz predmetnog prikaza u sumnjivog ispitanika na bilo koji pogodan način. Farmaceutska kompozicija ili jedinični dozni oblik iz predmetnog pronalaska mogu se davati preko različitih oralnih ili parentalnih načina davanja kroz koje farmaceutska kompozicija ili jedinični dozni oblik mogu dostići ciljna tkiva. Specifično, fаrmaceutska kompozicija ili jedinični dozni oblik predmetnog pronalaska mogu se primeniti postupkom oralnog davanja, ali predmetni pronalazak time nije ograničen.

[0033] Predmetni prikaz obezbeđuje upotrebu jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli za dobijanje farmaceutske kompozicije, jediničnog doznog oblika ili leka za prevenciju, lečenje ili poboljšanje noćnog proboja kiseline ili bolesti u vezi sa želudačnom kiselinom.

Načini izvođenja pronalaska

[0034] U daljem tekstu predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan pozivanjem na sledeće Primere. Ovi primeri su predstavljeni da ilustruju predmetni prikaz, i obim predmetnog prikaza time nije ograničen.

Primer 1: dobijanje farmaceutske kompozicije (1): CJ-1242050mg

[0035] Pripremljena je formulacija koja sadrži 50 mg 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksil-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida kao glavnog sastojka. U dobijanju formulacije, manitol, mikrokristalna celuloza, i natrijum kroskarmeloza su pomešani sa glavnim sastojkom, punioci su se nalazili u opsegu 1% do 99% (manitol 50 mg, mikrokristalna celuloza 80 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije, i dezintegrant je korišćen u opsegu od 1% do 20% (natrijum kroskarmeloza 10 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije.

[0036] Rastvor za vezivanje koji se sastoji iz hidroksipropil celuloze i prečišćene vode je dodat u ovu smešu da bi se smeša granulisala, tako da se dobiju granule. Sredstvo za povezivanje je korišćeno unutar opsega od 4% do 40% (hidroksipropil celuloza 6 mg) u odnosu na delove po masi aktivnog sastojka.

[0037] Granule su osušene i nakon toga su samlevene. Samlevene granule su pomešane sa mikrokristalnom celulozom, natrijum kroskarmelozom, koloidnim silicijum dioksidom, i magenzijum stearatom.

[0038] Rastvarač je korišćen u opsegu od 1% do 10% (koloidni silicijum dioksid 2 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije, lubrikant je korišćen u opsegu od 1% do 10% (magnezijum stearat 2 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije, i dobijena smeša je komprimovana da bi se obrazovala tableta.

[0039] Tableta je obložena sa sredstvom za oblaganje filmom. Sredstvo za oblaganje filmom je primenjeno u masenom odnosu 2% do 6% (6 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije. Primer 2: dobijanje farmaceutske formulacije (2): CJ-12420100mg

[0040] Dobijena je formulacija koja sadrži 100 mg 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-hromen-4-il)oksi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-karboksamida kao glavnog sastojka. U dobijanju formulacije, manitol, mikrokristalna celuloza, i natrijum kroskarmeloza su pomešani sa glavnim sastojkom, punioci su se nalazili u opsegu 1% do 99% (manitol 100 mg, mikrokristalna celuloza 160 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije, i dezintegrant je korišćen u opsegu od 1% do 20% (natrijum kroskarmeloza 20 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije.

[0041] Rastvor za vezivanje koji sadrži hidroksipropil celulozu i prečišćenu vodu je dodat u ovu smešu da bi se smeša granulisala, tako da se dobiju granule. Sredstvo za vezivanje je korišćeno u opsegu 4% do 40% (hidroksipropil celuloza 12 mg) u odnosu na delove po masi aktivnog sastojka.

[0042] Granule su osušene i nakon toga su samlevene. Samlevene granule su pomešane sa mikrokristalnom celulozom, natrijum kroskarmelozom, kolidnim silicijum dioksidom, i magnezijum stearatom.

[0043] Rastvarač je korišćen u opsegu od 1% do 10% (koloidni silicijum dioksid 4 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije, lubrikant je korišćen u opsegu od 1% do 10% (magnezijum stearat 4 mg) u odnosu na delove po masi finalne formulacije, i dobijena smeša je komprimovana da se obrazuje tableta.

[0044] Tableta je obložena sa sredstvom za oblaganje filma. Sredstvo za oblaganje filmom je primenjeno u masenom odnosu 2% do 6% (12 mg) u odnosu na masene delove u finalnoj formulaciji.

Uporedni primer: dobijanje formulacije dekslansoprazola

[0045] U dobijanju formulacije dekslansoprazola, kapsule Dexilant DR (dekslansoprazol 60 mg) komercijalno dostupne od Takeda Pharmaceuticals Co., Ltd. su kupljene i korišćene.

Eksperimentalni primer: kliničko ispitivanje

1. Selekcija ispitanika za ispitivanje

[0046] Da bi se ispitali inhibitorni efekti noćnog proboja kiseline jedinjenja hemijske formule 1 prema predmetnom prikazu, klinička ispitivanja su dizajnirana randomizovanim, otvorenim, jednodoznim, uravnoteženim nepotpunim ukrštanjem blokova. Ukupno 24 ispitanika u ispitivanju su uključeni za 12 sekvenci, sa dva ispitanika po ispitivanju dodeljenim po sekvenci. Svi subjekti po ispitivanju su završili planirani raspored kliničkog ispitivanja (SL.1 i Tabela 1).

Kriterijum uključivanja

[0047] Od ispitanika u ispitivanju je zahtevano da zadovolje svaki od sledećih selekcionih kriterijuma da bi učestvovao u kliničkom ispitivanju, osim ukliko nije drugačije naznačeno.

(1) Zdravi muški volonteri koji su stari 20 do 45 godina

(2) Osobe sa indeksom telesne mase (BMI) 19 kg/m<2>do 28 kg/m<2>i telesnu težinu od 50 kg ili više (3) Medicinski zdrave osobe bez klinički značajnih vitalnih znakova (krvni pritisak u sedećem položaju, brzina pulsa)

■ 90 mmHg ≤ sistolni krvni pritisak ≤ 140 mmHg

■ 50 mmHg ≤ diastolni krvni pritisak ≤ 95 mmHg

■ 45 (vremena/min) ≤ brzina pulsa ≤ 95 (times/min)

(4) Osobe koje razumeju zahteve za usaglašenost ovog kliničkog ispitivanja i dobrovoljno pristaju da učestvuju u ovom kliničkom ispitivanju

(5) Osobe koje su se složile da koriste efikasnu metodu kontracepcije i ne obezbeđuju spermu, tokom perioda koji počinje od dana prve probne primene leka, završavajući 30 dana nakon poslednje probne primene leka

(6) Ispitanici koji ne konzumiraju duvan ili osobe koje su prekinule sa konzumacijom u trajanju od jedne godine ili više

(7) H.pylori-negativne osobe kod Testa daha za ureu.

Kriterijum za isključivanje

[0048] Osobe koje odgovaraju bar jednom od sledećih kriterijuma su isključene iz ovog kliničkog ispitivanja.

(1) Osoba koju je ispitivač odredio da ugrožava sopstvenu bezbednost ili da čini negativan uticaj na validnost rezultata kliničkog ispitivanja zbog njene klinički značajne istorije bolesti kao što je bolest digestivnog sistema, bolest bubrega, bolest jetre, bolest nervnog sistema, bolest tumora krvnog sistema, bolest endokrinog sistema, respiratorna bolest, bolest imunog sistema, psihijatrijska bolest, mišićno-skeletna bolest, kardiovaskularna bolest, i itd.

(2) Osoba sa istorijom alergija ili preosetljivosti prema lekovima uključujući abnormalni odgovor prema inhibitorima sekrecije želudačne kiseline (PPI (omeprazol, rabeprazol, lansoprazol), P-CAB, itd.)

(3) Osoba koja je imala operaciju koja utiče na apsorpciju, distribuciju, metabolizam i ekskreciju medicinskih kliničkih lekova ili koja je određena da bude u takvom medicinskom stanju od strane rukovodioca ispitivanja ili menadžera

(4) Osoba koja je tretirana medicinskim lekovima za druga klinička ispitivanja tokom 90 dana pre selekcije

(5) Osoba koja je napravila donaciju pune krvi tokom 60 dana pre selekcije ili koji je napravio donaciju sastojaka krvi ili je primio transfuziju krvi tokom 30 dana pre selekcije

(6) Osoba koja sprovodi specijalnu dijetu ili je promenila navike ishrane tokom 30 dana pre selekcije (7) Osoba koja je tretirana sa lekovima koji se izdaju na recept (ETC) tokom 14 dana pre selekcije ili koji su lečeni sa lekovima bez recepta (OTC) uključujući biljne proizvode (orijentalne lekove) tokom 7 dana pre selekcije

(8) Osoba koja uzima alkohol više od 21 jedinica nedeljno (alkohol > 21 jedinica/nedeljno) (9) Osoba koja ima unos napitka koje sadrži kafein više od 5 jedinica po danu (napitak koji sadrži kafein > 5 jedinica/danu)

(10) Osoba koja pokazuje pozitivnu reakciju u testu za skrining leka u urinu ili testa prisustva nikotina u urinu

(11) Osoba koja pokazuje pozitivnu reakciju za virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis tipa B, hepatitis tipa C, ili sifilis

(12) Osoba koja pokazuje klinički značajne abnormalne numeričke vrednosti u testu funkcije jetre (npr., slučaj u kome numeričke vrednosti ALT, AST i ukupnog bilirubina je 1.5 puta ili više od normalne gornje granice)

(13) Osoba koja ne može da podnese ubacivanje pH katetera

(14) Osoba koja ima istoriju simptomatskog GERD, erozivnog ezofagitisa, čira na dvanaestopalačnom crevu, čira na želucu, Baretovog jednjaka, ili Zollinger-Ellison-ovog sindroma (15) Osoba koja ima klinički značajno mišljenje ispitivača da ispitanik nije pogodan za klinička ispitivanja

[Tabela 1]

(nastavak)

[0049] U Tabeli 1, JEDINJENJE I 50mg je grupa za davanje formulacije pripremljene u Primeru 1, JEDINJENJE I 100mg je grupa za davanje formulacije pripremljene u Primeru 2, i JEDINJENJE I 200mg je grupa za davanje dve formulacije pripremljene u Primeru 2.

2. Upotreba, doza, i period davanja

Raspored davanja leka

[0050] Rasporedi davanja leka u kliničkim ispitivanjima koji su izvedeni prema predmetnom prikazu predstavljeni su u Tabeli 2 u tekstu ispod.

[Tabela 2]

Postupak davanja

[0051] Lekovi ispitivanja su davani između P.M. 08:30 i P.M 10:30 zajedno sa 200 mL vode u stanju gde je unos vode ograničen 1 h pre davanja leka koji se ispituje. Ispitivač je dao uputstva ispitanicima u istraživanju da uzimaju lekove koji su se ispitivali, i proverio je oralne šupljine ispitanika da li su uzeli sve lekove koji se ispituju. Ispitanicima koji se ispituju je naloženo da ne ležu 3 h nakon davanja lekova koji se ispituju, ali nisu bili ograničeni kada moraju leći ili da budu u polu-ležećem položaju tokom postupka izvođenja kliničke procedure (na primer, ispitivanje elektrokardiogramom). Ispitanici u ispitivanju su mogli da zauzmu pravilan stav ukoliko se bilo koja reakcija pojavi u bilo kojoj tački. Unos hrane i vode

[0052] Insercija pH senzora (PH probe) je započeta u stanju gde su ispitanici u istraživanju mogli slobodno da uzimaju vodu do 1 h pre insercije pH senzora (PH probe) ali nakon toga nisu mogli da uzimaju vodu.

1

[0053] Ispitanicima u ispitivanju je omogućeno da uzmu malu količinu vode (150 mL ili manje) da bi se jednostavno insertovao pH senzor. Unos pijaće vode i hrane je bio zabranjen tokom 4 h nakon insercije pH senzora, i, posebno, unos vode je ograničen 4 h nakon davanja lekova koji se ispituju (U danu pre davanja (-1D), za 4 h nakon procenjenog vremena davanja leka). Nakon što su se ispitanici probudili sledećeg dana, mala količina vode (oko 50 mL) je obezbeđena ispitanicima u intervalima od 2 h tokom 12 do 24 h nakon davanja lekova koji se ispituju (U danu pre davanja (-1D), tokom 12 do 24 h nakon vremena davanja leka), i unos vode nije bio ograničen tokom vremena obroka. U međuvremenu, standardni obrok je obezbeđen u obliku tečnog obroka ili polu-tečnog, i večera je završena bar 3 h pre vremena davanja leka (U danu pre davanja (-1D), procenjeno vreme davanja leka). Nakon večere, stanje praznog stomaka je održavano do doručka sledećeg jutra.

Zabrana primene u kombinaciji sa drugim lekovima

[0054] Osim kada je dozvoljeno od stane ispitivača, ispitivanim subjektima je regulisano da ne uzimaju lekove uključujući druge lekove koji se ispituju ili biljne proizvode tokom perioda u kome je započeto ispitivanje ispitanika do kada je završena konačna procena bezbednosti, i regulisani su da se prvo konsultuju sa ispitivačem kada se lekovi koji se izdaju bez recepta, lekovi koji se prodaju bez recepta, ili orijentalni lekovi koriste u terapeutske svrhe zbog pojave simptoma.

[0055] Kada je ispitivanim subjektima bio potreban lek koji nije specifično naveden u ovom planu, bilo je potrebno da ispitivač utvrdi da li subjekti koji su deo ispitivanja u kontinuitetu učestvuju u kliničkom ispitivanju ili zaustavljaju kliničko ispitivanje uzimajući u obzir farmakološke i farmakokinetičke (PK) karakteristike leka, vreme davanja leka, i slično. Svi lekovi koji su uzeti od strane ispitivanih subjekata u toku ispitivanja su zabeleženi.

3. Procena farmakokinetičkih parametara

[0056] Teške abnormalne reakcije nisu se pojavile tokom ovog kliničkog ispitivanja, i nije bilo ispitanika sa srednjim osipanjem usled abnormalnih reakcija. Mereni su farmakokinetički parametri na želudačnoj pH. Izmereni farmakokinetički parametri su predstavljeni u Tabeli 3.

Tabela 3

[0057] Specifično, za analizu farmakokinetičkih parametara, praćene su promene prosečne 15-min srednje vrednosti pH želuca tokom vremena. Srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara su predstavljene gore u tekstu su izračunate korišćenjem podataka od ukupno 24 osoba dobijenih praćenjem pH želuca. Vremenska funkcija farmakokinetičkih parametara je šematski ilustrovana da bi se izračunali farmakokinetički parametri, i ovi farmakokinetički parametri su prikazani korišćenjem deskriptivnih statistika (aritmetička srednja vrednost (srednja vrednost), standardna devijacija (SD), koeficijent varijacije (CV (%)), veličina uzorka (N), minimalna vrednost (min), maksimalna vrednost (max), i srednja vrednost (medijana)).

[0058] U međuvremenu, praćenje pH je izvedeno kao što sledi.

- Period 1: za svaki period ispitivanja, 24h za -1D (pre davanja) , 24h za svaki 1D i 7D (posle davanja)

- Period 2: 24h za 1D (posle davanja)

1 [Tabela 7] Procena farmakokinetičkih parametara nakon davanja formulacije dekslansoprazola (dekslansoprazol 60mg) iz uporednog Primera

[0059] Iz rezultata procene farmakokinetičkih parametara, grupa kojoj je davano jedinjenje hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku ispoljava tendenciju brzog povećanja pH želuca, u poređenju sa grupom kojoj je davan dekslansoprazol, što je grupa za poređenje. Odnosno, prosečna pH je dostigla 4 ili više tokom 2 h nakon davanja svih doza grupama (50mg, 100mg, i 200mg) jedinjenja hemijske formule 1, pri čemu je pH prvo dostigao 4 ili više oko 7 h nakon davanja dekslansoprazola.

[0060] Dalje, pH vrednosti želuca grupa kojima je davano jedinjenje hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku pokazuje promenu koja zavisi od doze. Odnosno, tokom perioda posmatranja od 24 h, procenat vremena kada je pH želuca iznad 4 od ukupnog perioda posmatranja (ovde posle "vreme pH>4") bio je 58.55% u grupi koja je primila 50mg, 70.07% u grupi koja je primila 100mg, i 81.73% u grupi koja je primila 200mg.

[0061] Posebno, kada se uporede farmakokinetički parametri između različitih doza za period do 12 h tokom noći, grupa koja je primila 50mg i grupa koja je primila 100mg bile su relativno slične jedna drugoj. Odnosno, u grupi koja je primila 50mg i grupi koja je primila 100mg, procenti vremena pH>4 bili su 65.11% i 65.61%, redom, i srednje vrednosti integrisane kiselosti (IA) bile su 170.73 mmol·hr/L i 161.88 mmol·hr/L, redom. Međutim, u grupi koja je primila 200mg, procent vremena pH>4 je bio 78.15%, i procent vrednosti integrisane kiselosti (IA) je bio 116.11 mmol·hr/L, i samim tim je uočena tendencija inhibicije kiselosti želuca.

[0062] Dalje, kada se porede farmakokinetički parametri između različitih doza za period od 12 h do 24 h at tokom dana, u grupi koja je primila 50mg i grupi koja je primila 100mg, procenti vremena pH>4 bili su 52.06% i 74.57%, redom, i srednje vrednosti integrisane kiselosti (IA) bile su 184.29 mmol·hr/L i 67.72 mmol·hr/L, redom, i stoga je uočena promena koja zavisi od doze. U grupi koja je primila 200mg, procent vremena pH>4 je bio 85.34%, i srednja vrednost integrisane kiselosti (IA) je bila 25.51 mmol·hr/L.

[0063] U međuvremenu, u slučaju grupe koja je primila 60mg dekslansoprazola, što je grupa za poređenje, srednja vrednost procenta vremena pH>4 za 24 h i srednja vrednost procenta vremena pH>6 bile su 60.55% i 25.85%, redom, koje su bile slične onima kod grupe koja je primila 50 mg jedinjenja hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku, i vrednost integrisane kiselosti (IA) bila je najveća među svim grupama koje su primile jedinjenja.

[0064] Posebno, kada se uporede farmakokinetički parametri za period do 12 h tokom noći, u grupi koja je primila 60mg dekslansoprazola, procenat vremena pH>4 je bio 37.78% i procenat vremena pH>6 je bio 17.76%, koji su niži od vrednosti u svim grupama koje su primile jedinjenje hemijske formule 1. U međuvremenu, kada se uporede farmakokinetički parametri za period od 12 h do 24 h tokom dana, procenat vremena pH>4 je bio 83.05%, i srednja vrednost IA bila je 22.89 mmol·hr/L. Uočeno je da povećanje u pH vrednosti želuca nakon davanja leka počinje kasnije u odnosu na jedinjenje hemijske forumule 1. Farmakodinamičke karakteristike su ispoljene u meri sličnoj 200mg jedinjenja hemijske formule 1 posle 12 h, i sveukupne srednje vrednosti tokom 24 h su slične 50mg jedinjenja hemijske formule 1.

[0065] Rezimiranje rezultata kliničkih ispitivanja, kada je jedinjenje hemijske formule 1 davano tokom noći, u svim doznim grupama, srednja vrednost pH želuca dostigla je 4 ili više tokom 2 h nakon davanja. Prema tome, srednja vrednost pH želuca grupe koja je primila jedinjenje formule 1 ima tendenciju brzog rasta u odnosu na grupu koja je dobila dekslansoprazol, u kojoj je srednja vrednost pH želuca dostigla 4 ili više posle 7 h.

[0066] Dalje, kada su izračunati farmakokinetički parametri među grupama koje su primile jedinjenja 24 h i upoređena međusobno, grupa koja je primila 60mg dekslansoprazola pokazala je generalno sličan obrazac grupi koja je primila 50mg jedinjenja hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku, pokazala je tendeciju inhibicije želudačne kiseline nižu od one kod svih grupa koje su primile jedinjenje hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku tokom perioda do 12 h tokom noći, i pokazala je sličnu tendenciju sa grupom koja je primila 200mg hemijske formule 1 prema predmetnom pronalasku tokom perioda od 12 h tokom dana.

1

Claims (11)

1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji ili lečenju noćnog proboja kiseline, koja sadrži: jedinjenje dole predstavljeno hemijskom formulom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivni sastojak. [Hemijska formula 1]
2. 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde kompozicija uključuje 50 mg do 200 mg jedinjenja predstavljenog gore prikazanom hemijskom formulom 1 ili njegove farmaceutski prihvatljve soli.
3. 3. Jedinični dozni oblik za upotrebu u prevenciji ili lečenju noćnog proboja kiseline, koji sadrži: 50 mg do 200 mg jedinjenja dole predstavljenog hemijskom formulom 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. [Hemijska formula 1]
4. 4. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 3, koji sadrži: farmaceutski prihvatljiv nosač.
5. 5. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu se jedinični dozni oblik daje pacijentu koji boluje od bolesti koja je izabrana iz grupe koja se sastoji iz bolesti erozivnog gastroesofagealnog refluksa (GERD), ne-erozivne bolesti gastroezofagealnog refluksa (NERD), čira na želucu, Baretovog jednjaka, i poremećaja pokretljivosti jednjaka.
6. 6. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu jedinični dozni oblik ublažava ili umanjuje simptome gorušice.
7. 7. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu se jedinični dozni oblik daje pre večere ili spavanja.
8. 8. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu se jedinični dozni oblik daje jednom do tri puta dnevno do najniže prihvatljive dnevne doze.
9. 9. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu je jedinični dozni oblik za oralno davanje.
10. 10. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 3, gde procenat vremena kada je pH želuca održavan na 4 ili više od 12 h nakon davanja jediničnog doznog oblika je 65% ili više. 1
11. 11. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema zahtevu 3, gde pH želuca dostiže 4 tokom 2 h nakon davanja jediničnog doznog oblika. 1