RS62110B1 - Derivati žučnih kiselina kao agonisti fxr/tgr5 i postupci njihove upotrebe - Google Patents

Derivati žučnih kiselina kao agonisti fxr/tgr5 i postupci njihove upotrebe

Info

Publication number
RS62110B1
RS62110B1 RS20210895A RSP20210895A RS62110B1 RS 62110 B1 RS62110 B1 RS 62110B1 RS 20210895 A RS20210895 A RS 20210895A RS P20210895 A RSP20210895 A RS P20210895A RS 62110 B1 RS62110 B1 RS 62110B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
disease
group
Prior art date
Application number
RS20210895A
Other languages
English (en)
Inventor
Guoqiang Wang
Yat Sun Or
Ruichao Shen
Xuechao Xing
Jiang Long
Peng Dai
Brett Granger
Jing He
Original Assignee
Enanta Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Enanta Pharm Inc filed Critical Enanta Pharm Inc
Publication of RS62110B1 publication Critical patent/RS62110B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0001] Predmetni pronalazak se generalno odnosi na jedinjenja koja su korisna kao modulatori FXR/TGR5 i na njihove farmaceutske kompozicije. Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na derivate žučnih kiselina i postupke za njihovu pripremu i upotrebu.
POZNATO STANJE TEHNIKE
[0002] Farnezoidni X receptor (FXR) je orfanski nuklearni receptor koji je prvobitno identifikovan u okviru cDNK biblioteke jetre pacova (BM. Forman i saradnici, Cell, 1995, 81(5), 687-693), kao najsrodniji ekdizonskom receptoru insekata. FXR je član familije nuklearnih receptora tipa transkripcionih faktora koji se aktiviraju ligandom, koja obuhvata i receptore za steroidne, retinoidne i tireoidne hormone (DJ. Mangelsdorf i saradnici, Cell, 1995, 83(6), 841-850). Relevantni fiziološki ligandi FXR su žučne kiseline (D. Parks i saradnici, Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). Najpotentniji od njih je henodezoksiholna kiselina (CDCA), koja reguliše ekspresiju nekoliko gena koji učestvuju u homeostazi žučnih kiselina. Za farnezol i derivate, zajednički označne kao farnezoidi, prvobitno je opisano da u visokoj koncentraciji aktiviraju ortolog pacova, ali i da ne aktiviraju humani ili mišji receptor. FXR se eksprimira u jetri, duž celokupnog gastrointestinalnog trakta, uklјučujući jednjak, želudac, dvanaestopalačno crevo, tanko crevo, debelo crevo, ali i u jajniku, nadbubrežnoj žlezdi i bubregu. Pored kontrole unutarćelijske genske ekspresije, deluje da je FXR uklјučen i u parakrinu i endokrinu signalizaciju, pozitivnom regulacijom ekspresije citokina, i to faktora rasta fibroblasta (J. Holt i saradnici, Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; T. Inagaki i saradnici, Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225).
[0003] Jedinjenja tipa malih molekula, koja deluju kao FXR modulatori, opisana su u sledećim publikacijama: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO 2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2008/025539 i WO 2008/025540. Nedavno, objavljen je i revijski pregled dodatnih FXR modulatora tipa malih molekula (R C Buijsman i saradnici, Curr. Med. Chem.2005, 12, 1017-1075).
[0004] Receptor TGR5 je receptor kuplovan sa G-proteinom koji je identifikovan kao receptor na površini ćelije i aktivira se žučnim kiselinama (BA, od engl. bile acids). Utvrđeno je i da su primarna struktura TGR5 i njegova reaktivnost na žučne kiseline visoko očuvani kod TGR5 lјudi, goveda, zečeva, pacova i miševa, što stoga ukazuje da je TGR5 sa važnim fiziološkim funkcijama. Utvrđeno je takođe da je TGR5 široko rasprostranjen ne samo u limfoidnim tkivima, već i u ostalim tkivima. Visoki nivoi TGR5 iRNK su detektovani u placenti, slezini i monocitima/makrofagima. Pokazano je i da žučne kiseline indukuju internalizaciju TGR5 fuzionog proteina sa ćelijske membrane u citoplazmu (Kawamata i saradnici, J. Bio. Chem., 2003, 278, 9435). Utvrđeno je takođe da je TGR5 identičan hGPCR19 koga su prijavili Takeda i saradnici, FEBS Lett.2002, 520, 97-101.
[0005] Utvrđena je povezanost TGR5 sa unutarćelijskim nakupljanjem cAMP-a, koji je šrioko eksprimiran u raznim vrstama ćelija. Dok aktivacija ovog membranskog receptora u makrofagima smanjuje proizvodnju proinflamatornih citokina (Kawamata Y. i saradnici, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440), stimulacija TGR5 sa BA u adipocitima i miocitima pojačava potrošnju energije (Watanabe M. i saradnici, Nature. 2006, 439, 484-489). Drugonavedeno dejstvo uključuje indukciju jodotironin dejodinaze tipa 2 (D2) koja je zavisna od cAMP-a, a koja, lokalnim prevođenjem T4 u T3, povećava aktivnost tiroidnih hormona. U skladu sa ulogom TGR5 u kontroli energetskog metabolizma, ženke miševa kojima je genetičkim inžinjeringom inaktiviran TGR5 (engl. konck-out) karakteriše značajno nagomilavanje masti, uz povećanje telesne težine, prilikom izlaganju ishrani sa visokim procentom masti, što ukazuje da nedostatak TGR5 smanjuje potrošnju energije i izaziva gojaznost (Maruyama T. i saradnici, J. Endocrinol. 2006, 191, 197-205). Dodatno, i u skladu sa učešćem TGR5 u energetskoj homeostazi, prijavljeno je i da aktivacija membranskih receptora sa žučnim kiselinama podstiče proizvodnju peptida sličnog glukagonu tipa 1 (GLP-1) u mišjim enteroendokrinim ćelijskim linijama (Katsuma S., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 329, 386-390). Na osnovu svih prethonavedenih zapažanja, TGR5 je privlačan ciljni molekul za lečenje oboljenja, npr. gojaznosti, dijabetesa i metaboličkog sindroma.
[0006] Pored upotrebe TGR5 agonista za lečenje i prevenciju metaboličkih bolesti, jedinjenja koja modulišu TGR5 modulatore su takođe korisna za lečenje drugih oboljenja, npr. oboljenja centralnog nervnog sistema, kao i inflamatornih oboljenja (WO 01/77325 i WO 02/84286). Modulatori TGR5 takođe obezbeđuju postupke regulacije homeostaze žučnih kiselina i holesterola, apsorpcije masnih kiselina i digestije proteina i uglјenih hidrata. Gioiello i saradnici, Bioorganic & Medicinal Chemistry, tom 19, str. 2650-2658 (2011) opisuju 23-N-(karbocinamiloksi)-3alfa,7alfa-dihidroksi-6alfa-etil-24-nor-5beta-holan-23-amin, koji je sintetisan i čija je sposobnost da aktivira i moduliše biološki odgovor FXR receptora ispitivana, opisujući dalje i da se derivat 6alfa-etil-24-norholanil-23-amina ponaša kao potpuni FXR agonista sa visokim afinitetom i efikasnošću vezivanja.
[0007] Postoji potreba za razvojem FXR i/ili TGR5 modulatora za lečenje i prevenciju oboljenja. Predmetni pronalazak je identifikovao jedinjenja koja sadrže amino, ostatke uree, sulfoniuree ili sulfonamida i koja modulišu FXR i/ili TGR, kao i postupke upotrebe ovih jedinjenja za lečenje oboljenja.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0008] Prema jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja predstavlјena Formulom I, ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli:
gde:
Raje izabran iz grupe koja se sastoji od:
1) Vodonika;
2) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C6alkoksi;
3) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil;
4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil;
5) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil;
6) Supstituisane ili nesupstituisane C3-C6-cikloalkil;
7) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil;
8) Supstituisane ili nesupstituisane aril. i
9) Heteroaril grupe;
Rbje izabran iz grupe koja se sastoji od:
1) Vodonika;
2) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil;
3) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil;
4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil;
5) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil;
6) Supstituisane ili nesupstituisane aril grupe;
7)-C(O)NR10R11;
8)-C(O)NHSO2R1;
9)-SO2R1; i
10)-C(O)R1;
ili Rai Rb, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju heterocikličan prsten.
R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
1) Halogena;
2) Hidroksilne grupe;
3) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil;
4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil;
5) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil;
6) Supstituisane ili nesupstituisane -C3-C8cikloalkil;
7) Supstituisane ili nesupstituisane aril;
8) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil;
9) Supstituisane ili nesupstituisane heterocikloalkil;
10) Supstituisane ili nesupstituisane heteroaril;
11) Supstituisane ili nesupstituisane heteroarilalkil grupe; i
12)-NR10R11.
R2je izabran iz grupe koja se sastoji od:
1) Vodonika;
2) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil;
3) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil;
4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil;
5) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil; i
6) Supstituisane ili nesupstituisane aril grupe.
Poželjno, R2je vodonik ili metil grupa.
Rcje izabran iz grupe koja se sastoji od:
1) Vodonika;
2) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil;
3) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil;
4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil;
5) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil;
6) Supstituisane ili nesupstituisane aril grupe.
ili R2i Rc, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju cikličan prsten, poželjno cikloalkilni ili cikloalkilenski prsten. m je izabran od 0, 1, 2 i 3, a poželjno je da je m od 0 do 2.
R3je vodonik, hidroksilna grupa, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2ili -OPO3<2->; poželjno, R3je vodonik.
R4je vodonik, halogen, CN,N3, hidroksilna grupa, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2, -OPO3<2->, - SR2ili -NHR2, gde je R2kao što je to prethodno definisano; poželjno, R4je vodonik. ili R3i R4, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, obrazuju -CH=CH- ili cikloalkilni prsten ili heterocikloalkilni prsten, kao što je, ali bez ograničavanja samo na, ciklopropilni ili epoksidni.
R5i R6su nezavisno izabrani od vodonika ili zaštitne grupe za hidroksilnu grupu, kao što su to, ali ne ograničavajući se samo na, acetil, trimetil silil ili benzil grupa; poželjno, R5i R6su vodonik.
R7je izabran iz grupe koja se sastoji od:
2) Halogena;
3) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil;
4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil;
5) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil; i
6) Supstituisane ili nesupstituisane -C3-C8cikloalkil grupe; poželjno, R7je C1-C4-alkil, a poželjnije, R7je etil.
[0009] Svaki od Rio i R11je nezavisno izabran od vodonika, supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil, supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil, supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil i supstituisane ili nesupstituisane -C3-C8cikloalkil grupe, ili Rio i R11, zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikličan prsten.
[0010] Svaka od prethodno navedenih poželjnih grupa može biti uzeta u kombinaciju sa jednom, bilo kojom, ili sa svim ostalim poželjnim grupama.
[0011] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efektivnu količinu jedinjenja ili kombinaciju jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih oblika soli, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili eksipijensom.
[0012] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska za upotrebu u prevenciji ili lečenju oboljenja ili stanja posredovanog sa FXR. Upotreba obuhvata primenu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I). Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremu medikamenta za prevenciju ili lečenje oboljenja ili stanja posredovanog sa FXR. Opisan je takođe postupak za prevenciju ili lečenje oboljenja ili stanja posredovanog sa TGR5. Postupak obuhvata primenu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I). Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremu medikamenta za prevenciju ili lečenje oboljenja ili stanja posredovanog sa TGR5.
[0013] Oboljenje u koje je uključena modulacija TGR5 receptora može biti izabrano od metaboličke bolesti, inflamatornog oboljenja, oboljenja jetre, autoimunog oboljenja, oboljenja srca, oboljenja bubrega, kancera i gastrointestinalnog oboljenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Prvi primer izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavlјeno Formulom I, kao što je to prethodno opisano, ili je njegova farmaceutski prihvatlјiva so. U poželјnim jedinjenjima Formule I, svaki od R2, Rc, R3, R4, R5i R6je vodonik, a R7je etil.
[0015] U poželјnim primerima izvođenja, jedinjenja pronalaska su sa stereohemijom koja je navedena u Formuli IA:
[0016] U određenim primerima izvođenja za jedinjenja pronalaska, Ra je C1-C4-alkil; halogenovana C1-C4-alkil; C1-C4-alkenil; fenil-C1-C4-alkil; supstituisana ili nesupstituisana C3-C6-cikloalkil; C1-C6-cikloalkil-C1-C4-alkil; heteroaril, kao što je 5- ili 6-člana heteroaril; ili supstituisana ili nesupstituisana aril, kao što je supstituisana ili nesupstituisana fenil ili naftil grupa. U ovom primeru izvođenja, poželjno je da je Rbvodonik ili C1-C4-alkil, a poželjnije je da je vodonik ili metil grupa.
[0017] U određenim primerima izvođenja za jedinjenja pronalaska, Ra je izabran iz grupe koja se sastoji od metil, etil, izopropil, butil, t-butil, propil, benzil, vinil, alil, CF3,
[0018] U ostalim primerima izvođenja za jedinjenja pronalaska, Ra, Rb, i atom azota za koji su oni vezani, obrazuju heterocikloalkilni ili heterocikloalkenilni prsten, poželjno 3 do 8-člani heterocikloalkil ili 3 do 8-člani heterocikloalkenil i još poželjnije, 3 do 6-člani heterocikloalkil ili 3 do 6-člani heterocikloalkenil. U određenim primerima izvođenja, Ra, Rb, i atom azota za koji su oni vezani, obrazuju C3-C8-heterocikloalkil ili C3-C8-heterocikloalkenil prsten, poželjnije C3-C6-heterocikloalkilni ili C3-C6-heterocikloalkenilni prsten. U određenim primerima izvođenja, Ra, Rbi atom azota za koji su oni vezani obrazuju prsten izabran od:
[0019] U određenim primerima izvođenja za jedinjenja pronalaska, Rbje -C(O)NHSO2R1, -SO2R1ili -C(O)R1. Poželjno je da je R1amino, alkilamino, dialkilamino, halogena, C1-C4-alkil; halogenovana C1-C4-alkil; C1-C4-alkenil; fenil-C1-C4-alkil; supstituisana ili nesupstituisana C3-C6-cikloalkil; C3-C6-cikloalkil-C1C4-alkil; C3-C6-heterocikloalkil; C3-C6-heterocikloalkil-C1-C4-alkil; heteroaril grupa, kao što je 5- ili 6-člana heteroaril grupa; ili supstituisana ili nesupstituisana aril grupa, kao što je supstituisana ili nesupstituisana fenil ili naftil grupa, uključujući 4-t-butilfenil grupu. Ra je poželjno vodonik ili C1-C4-alkil, poželjnije vodonik ili metil i najpoželjnije vodonik.
[0020] U određenim primerima izvođenja za jedinjenja pronalaska, R1je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, amino, metil, etil, izopropil, butil, t-butil, propil, benzil, alil, vinil, CF3, cikloheksil, ciklopentil i grupa koje su navedene u nastavku teksta:
[0021] Drugi primer izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavljeno Formulom II ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su Ra, Rb, Rc, R2, R3, R4, R7i m kao što je to prethodno definisano.
[0022] Takođe je opisano jedinjenje predstavljeno Formulom III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su Ra, Rb, Rc, R2, R3, R7i m kao što je to prethodno definisano.
[0023] Treći primer izvođenja pronalaska su jedinjenja predstavljena jednom od formula (III‑1∼III‑18), gde su Ra, Rb, Rc, R1, R2, R7i m kao što je to prethodno definisano:
[0024] Četvrti primer izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavljeno Formulom IV ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su Ra, Rb, i m kao što je to prethodno definisano.
[0025] Reprezentativna jedinjenja pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničena na, jedinjenja koja slede (od jedinjenja 1 do jedinjenja 99 u Tabeli 1) prema Formuli IV, pri čemu su Ra, Rbi m naznačeni za svako jedinjenje u Tabeli 1.
Tabela 1
[0026] Peti primer izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavljeno formulom V ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R1i m kao što je to prethodno definisano.
[0027] Reprezentativna jedinjenja pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničena na, jedinjenja koja slede (od jedinjenja 100 do jedinjenja 180 u Tabeli 2) prema Formuli V, pri čemu su R1i m naznačeni za svako jedinjenje u Tabeli 2.
Tabela 2
[0028] Šesti primer izvođenja pronalaska je jedinjenje predstavljeno formulom VI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R1i m kao što je to prethodno definisano.
[0029] Reprezentativna jedinjenja pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničena na, jedinjenja koja slede (od jedinjenje 181 do jedinjenja 261 u Tabeli 3) prema Formuli VI, pri čemu su R1i m naznačeni za svako jedinjenje u Tabeli 3.
Tabela 3
[0030] Potrebno je napomenuti da opis predmetnog pronalaska treba tumačiti u skladu sa zakonima i principima hemijskog vezivanja. U pojedinim slučajevima, može biti potrebno ukloniti atom vodonika da bi se na bilo kojoj datoj lokaciji mogao smestiti supstituent.
[0031] Potrebno je takođe napomenuti da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i da mogu postojati u racemskim, dijastereoizomernim i optički aktivnim oblicima. Potrebno je još napomenuti da određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u različitim tautomernim oblicima. Smatra se da svi tautomeri pripadaju oblasti predmetnog pronalaska. U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u prevenciji ili lečenju oboljenja ili stanja posredovanog sa FXR. Upotreba obuhvata primenu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I). Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremu medikamenta za prevenciju ili lečenje oboljenja ili stanja posredovanog sa FXR.
[0032] U određenim primerima izvođenja, oboljenje ili stanje posredovano sa FXR je kardiovaskularno oboljenje, ateroskleroza, arterioskleroza, hiperholesteremija ili hiperlipidemija hronična bolest jetre, gastrointestinalno oboljenje, bubrežno oboljenje, metabolička bolest, kancer (tj. kancer debelog creva) ili je neka od neuroloških indikacija kao što je moždani udar.
[0033] U određenim primerima izvođenja, hronična bolest jetre je primarna bilijarna ciroza (PBC), cerebrotendinozna ksantomatoza (CTX), primarni sklerozirajući holangitis (PSC), holestaza izazvana lekovima, intrahepatička holestaza u trudnoći, holestaza povezana sa parenteralnom ishranom (PNAC), holestaza povezana sa prekomernim rastom bakterija ili sepsom, autoimuni hepatitis, hroničan virusni hepatitis, alkoholna bolest jetre, nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), bolest “kalem-protiv-domaćina” povezana sa transplantacijom jetre, regeneracija jetre nakon translantacije iz živog davaoca, urođena hepatična fibroza, holedoholitijaza, granulomatozna bolest jetre, intra- ili ekstrahepatični malignitet, Sjogrenov sindrom, sarkoidoza, Vilsonova bolest, Gošerova bolest, hemohromatoza ili deficijencija alfa 1-antitripsina. U određenim primerima izvođenja, gastrointestinalno oboljenje je inflamatorna bolest creva (IBD) (uklјučujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis), sindrom iritabilnog creva (IBS), prekomeran rast bakterija, malapsorpcija, kolitis nakon zračenja ili mikroskopski kolitis.
[0034] U određenim primerima izvođenja, renalno oboljenje je dijabetska nefropatija, fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS), hipertenzivna nefroskleroza, hronični glomerulonefritis, hronična transplantaciona glomerulopatija, hronični intersticijski nefritis ili policistična bolest bubrega.
[0035] U određenim primerima izvođenja, kardiovaskularno oboljenje je ateroskleroza, arterioskleroza, dislipidemija, hiperholestarolemija ili hipertrigliceridemija.
[0036] U određenim primerima izvođenja, metabolička bolest je insulinska rezistencija, dijabetes tipa I i tipa II ili gojaznost.
[0037] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja ili farmaceutske kompozicije pronalaska u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju oboljenja kod subjekta u kome je prisutna modulacija TGR5 receptora. Takođe je opisan postupak lečenja ili prevencije oboljenja u kome je prisutna modulaciju TGR5 receptora kod subjekta, primenom jedinjenja ili farmaceutske kompozicije pronalaska.
[0038] Oboljenje u koje je uključena modulacije TGR5 receptora je izabrano od metaboličke bolesti, inflamatornog oboljenja, oboljenja jetre, autoimune bolesti, oboljenja srca, oboljenja bubrega, kancera i gastrointestinalnog oboljenja.
[0039] Ovde je opisana i uporeba u kojoj oboljenje predstavlja inflamatornu bolest izabranu od alergije, osteoartritisa, upale slepog creva, bronhijalne astme, pankreatitisa, alergijskog osipa i psorijaze. Takođe je opisan postupak lečenja ili prevencije inflamatornog oboljenja izabranog od alergije, osteoartritisa, upale lepog creva, bronhijalne astme, pankreatitisa, alergijskog osipa i psorijaze.
[0040] Opisana je i upotreba u kojoj oboljenje predstavlja autoimuno oboljenje izabrano od reumatoidnog artritisa, multiple skleroze i dijabetesa tipa I. Takođe je opisan postupak lečenja ili prevencije autoimunog oboljenja izabranog od reumatoidnog artritisa, multiple skleroze i dijabetesa tipa I.
[0041] Opisana je i upotreba u kojoj oboljenje predstavlja gastrointestinalno oboljenja izabrano od inflamatorne bolesti creva (Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa), sindroma kratkog creva (kolitisa nakon zračenja), mikroskopskog kolitisa, sindroma iritabilnog creva (malapsorpcije) i prekomernog rasta bakterija. Opisan je takođe postupak lečenja ili prevencije gastrointestinalnog oboljenja izabranog od inflamatorne bolesti creva (Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa), sindroma kratkog creva (kolitisa nakon zračenja), mikroskopskog kolitisa, sindroma iritabilnog creva (malapsorpcije) i prekomernog rasta bakterija.
[0042] Opisana je takođe upotreba u kojoj oboljenje predstavlja oboljenje bubrega izabrano od dijabetske nefropatije, hronične bubrežne insuficijencije, hipertenzivne nefroskleroze, hroničnog glomerulonefritisa, hronične transplantacione glomerulopatije, hroničnog intersticijskog nefritisa i policistične bolesti bubrega. Opisan je takođe postupak lečenja ili prevencije oboljenja bubrega izabranog od dijabetske nefropatije, hronične bubrežne insuficijencije, hipertenzivne nefroskleroze, hroničnog glomerulonefritisa, hronične transplantacione glomerulopatije, hroničnog intersticijskog nefritisa i policistične bolesti bubrega.
[0043] Opisana je i upotreba u kojoj oboljenje predstavlja kancer izabran od kancera debelog creva, kancera jetre, hepatocelularnog karcinoma, holangio karcinoma, renalnog kancera, kancera želuca, kancera pankreasa, kancera prostate i insulanoma. Opisan je takođe postupak lečenja ili prevencije kancera izabranog od kancera debelog creva, kancera jetre, hepatocelularnog karcinoma, holangio karcinoma, kancera bubrega, kancera želuca, kancera pankreasa, kancera prostate i insulanoma.
[0044] Prema jednom aspektu, jedinjenje je pre selektivni agonista FXR nego aktivator TGR5.
[0045] Prema jednom aspektu, jedinjenje je pre selektivni agonista TGR5 nego aktivator FXR.
[0046] Opisano je i jedinjenje koje je dvostruki agonista i za FXR i za TGR5.
[0047] Dodatni aspekt predmetnog pronalaska je još i proces pravljenja bilo kog od jedinjenja koja su ovde naznačena, korišćenjem bilo kog načina sinteze koji je ovde naznačen.
DEFINICIJE
[0048] U nastavku teksta su navedene definicije raznih termina upotrebljavanih za opisivanje ovog pronalaska. Navedene definicije se odnose na termine koji su upotrebljavani kroz ovu specifikaciju i patentne zahteve, ukoliko isti nisu drugačije ograničeni u određenim slučajevima, bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.
[0049] Termin "alkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na zasićenu, monovalentnu uglјovodoničnu grupu pravog ili razgranatog lanca Poželјni alkil radikali obuhvataju C1-C6alkil i Ci-Cs alkil radikale. Primeri C1-C6alkilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc-butil, neopentil, n-heksil grupe; dok primeri C1-C8alkilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc-butil, neopentil, n-heksil, heptil i oktil grupe.
[0050] Termin "alkenil", kako se ovde upotrebljava, označava monovalentnu grupu izvedenu iz ostatka ugljovodonika uklanjanjem jednog atoma vodonika, pri čemu ostatak ugljovodonika sadrži najmanje jednu dvostruku vezu tipa uglјenik-uglјenik. Poželјne alkenilne grupe obuhvataju C2-C6alkenil i C2-C8alkenil grupe. Alkenilne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, na primer, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, heptenil, oktenil grupu i slične.
[0051] Termin "alkinil", kako se ovde upotrebljava, označava monovalentnu grupu izvedenu iz ostatka ugljovodonika uklanjanjem jednog atoma vodonika, pri čemu ostatak ugljovodonika sadrži najmanje jednu trostruku vezu tipa ugljenik-uglјenik. Poželjne alkinilne grupe obuhvataju C2-C6alkinil i C2-C8alkinil grupe. Reprezentativne alkinilne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, na primer, etinil, 1-propinil, 1-butinil, heptinil, oktinil grupu i slične.
[0052] Termin "karbociklična grupa" se odnosi na zasićeni (npr. "cikloalkilni"), delimično zasićen (npr. "cikloalkenilni" ili "cikloalkinilni") ili potpuno nezasićen (npr. "arilni") sistem prstena koji sadrži nula heteroatoma u prstenu. "Atomi prstena" ili "članovi prstena" su atomi koji su povezani zajedno tako da obrazuju prsten ili prstenove. Kada je karbociklična grupa dvovalentan ostatak koji povezuje dva druga elementa u prikazanoj hemijskoj strukturi (kao što je Z u Formuli IA), karbociklična grupa može biti vezana za druga dva elementa preko bilo koja dva atoma prstena koji se mogu supstituisati. C4-C6karbociklična grupa sadrži 4-6 atoma u prstenu.
[0053] Termin "cikloalkil", kako se ovde upotrebljava, označava monovalentnu grupu izvedenu iz monocikličnog ili policikličnog zasićenog karbocikličnog prstena jedinjenja, uklanjanjem jednog atoma vodonika. Poželјne cikloalkilne grupe obuhvataju C3-C8cikloalkilne i C3-C12cikloalkilne grupe. Primeri C3-C8-cikloalkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentil i ciklooktil grupu; dok primeri C3-C12-cikloalkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo [2.2.1] heptil i biciklo [2.2.2] oktil grupu.
[0054] Termin "cikloalkenil", kako se ovde upotrebljava, označava monovalentnu grupu izvedenu iz monocikličnog ili policikličnog karbocikličnog prstena jedinjenja koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu tipa uglјenik-uglјenik, uklanjanjem jednog atoma vodonika. Poželјne cikloalkenilne grupe obuhvataju C3-C8cikloalkenilne i C3-C12cikloalkenilne grupe. Primeri C3-C8-cikloalkenilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil grupu i slične; dok primeri C3-C12-cikloalkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil grupu i slične.
[0055] Termin "aril", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na mono- ili bicikličan karbociklični sistem prstena koji sadrži jedan ili dva aromatična prstena, uključujući, ali ne ograničavajući se na, fenilni, naftilni, tetrahidronaftilni, indanilni, indenilni i slične.
[0056] Termin "arilalkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na C1-C3alkil ili C1-C6alkil radikal koji je vezan za arilni prsten. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, benzil, fenetil grupu i slične. Termin "supstituisan arilalkil" označava arilalkilnu funkcionalnu grupu u kojoj je arilna grupa supstituisana.
[0057] Termin "heteroaril", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na mono-, bi- ili tricikličan aromatični radikal ili prsten koji sadrži od pet do deset atoma u prstenu, pri čemu je najmanje jedan atom prstena izabran od S, O i N; pri čemu, bilo koji N ili S koji se nalazi u prstenu, može biti po izboru oksidovan. Poželјne heteroarilne grupe su monociklične ili biciklične. Heteroarilne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, piridinil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofenil, furanil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzooksazolil, hinoksalinil grupu i slične.
[0058] Termin "heteroarilalkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na C1-C3alkil ili C1-C6alkil radikal koji je vezan za heteroarilni prsten. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piridinilmetil, pirimidiniletil grupu i slične. Termin "supstituisan heteroarilalkil" označava heteroarilalkilnu funckionalnu grupu u kojoj je heteroarilna grupa supstituisana.
[0059] Kao što se ovde upotrebljava, termin "alkoksi", upotrebljen samostalno ili u kombinaciji sa drugim terminima, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil grupu koja sadrži naznačen broj atoma ugljenika povezan sa ostatkom molekula preko atoma kiseonika, kao što su to, na primer, metoksi, etoksi, 1-propoksi, 2-propoksi (izopropoksi) grupa i viši homolozi i izomeri. Poželjne alkoksi grupe su (C1-C3) alkoksi grupe.
[0060] Termin "supstituisan", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na nezavisnu zamenu jednog, dva ili tri ili više atoma vodonika u okviru molekula, sa supstituentima koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, deuterijum, -F, -Cl, -Br, -J, -OH, zaštitnu grupu hidroksilne grupu, -NO2, -CN, - NH2, N3,zaštitinu grupu amino grupe, alkoksi, tioalkoksi, okso, C1-C12-alkil, C2-C12-alkenil, C2-C12-alkinil, C3-C12-cikloalkil -halo- C1-C12-alkil, -halo- C2-C12-alkenil, -halo- C2-C12-alkinil, -halo-C3-C12-cikloalkil, -NH -C1-C12-alkil, -NH -C2-C12-alkenil, -NH -C2-C12-alkinil, -NH - C3-C12-cikloalkil, -NH -aril, -NH -heteroaril, -NH -heterocikloalkil, -dialkilamino, - diarilamino, -diheteroarilamino, -O-C1-C12-alkil, -O-C2-C12-alkenil, -O-C2-C12-alkinil, -O-C3-C12-cikloalkil, -O-aril, -O-heteroaril, -O-heterocikloalkil, -C(O)-C1-C12-alkil, - C(O)-C2-C12-alkenil, -C(O)-C2-C12-alkinil, ‑C(O)-C3-C12-cikloalkil, -C(O)-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)heterocikloalkil, -CONH2, -CONH- C1-C12-alkil, -CONH- C2-C12-alkenil, -CONH- C2-C12-alkinil, -CONH-C3-C12-cikloalkil, -CONH-aril, -CONH-heteroaril, ‑CONH-heterocikloalkil, -OCO2-C1-C12-alkil, -OCO2-C2-C12-alkenil, - OCO2-C2-C12-alkinil, ‑OCO2-C3-C12-cikloalkil, -OCO2-aril, -OCO2-heteroaril, -OCO2-heterocikloalkil, -OCONH2, -OCONH- C1-C12-alkil, ‑OCONH- C2-C12-alkenil, - OCONH- C2-C12-alkinil, -OCONH- C3-C12-cikloalkil, -OCONH- aril, -OCONH-heteroaril, -OCONH- heterocikloalkil, -NHC(O)- C1-C12-alkil, -NHC(O)-C2-C12-alkenil, -NHC(O)-C2-C12-alkinil, -NHC(O)-C3-C12-cikloalkil, -NHC(O)-aril, -NHC(O)-heteroaril, -NHC(O)-heterocikloalkil, ‑NHCO2-C1-C12-alkil, -NHCO2-C2-C12-alkenil, -NHCO2-C2-C12-alkinil, -NHCO2-C3-C12-cikloalkil, -NHCO2- aril, -NHCO2- heteroaril, -NHCO2- heterocikloalkil, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- C1-C12-alkil, -NHC(O)NH-C2-C12-alkenil, -NHC(O)NH-C2-C12-alkinil, -NHC(O)NH-C3-C12-cikloalkil, -NHC(O)NH-aril, -NHC(O)NH-heteroaril, -NHC(O)NH-heterocikloalkil, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- C1-C12-alkil, -NHC(S)NH-C2-C12-alkenil, ‑NHC(S)NH-C2-C12-alkinil, -NHC(S)NH-C3-C12-cikloalkil, -NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, ‑NHC(S)NH-heterocikloalkil, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- C1-C12-alkil, -NHC(NH)NH-C2-C12-alkenil, ‑NHC(NH)NH-C2-C12-alkinil, -NHC(NH)NH-C3-C12-cikloalkil, -NHC(NH)NH-aril, -NHC(NH)NH-heteroaril, ‑NHC(NH)NH-heterocikloalkil, -NHC(NH)-C1-C12-alkil, -NHC(NH)-C2-C12-alkenil, -NHC(NH)-C2-C12-alkinil, -NHC(NH)-C3-C12-cikloalkil, -NHC(NH)-aril, -NHC(NH)-heteroaril, - NHC(NH)-heterocikloalkil, ‑C(NH)NH-C1-C12-alkil, -C(NH)NH-C2-C12-alkenil, -C(NH)NH-C2-C12-alkinil, - C(NH)NH-C3-C12-cikloalkil, ‑C(NH)NH-aril, -C(NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH-heterocikloalkil, -S(O)-C1-C12-alkil, - S(O)-C2-C12-alkenil, - S(O)-C2‑C12-alkinil, - S(O)-C3-C12-cikloalkil, -S(O)-aril, - S(O)-heteroaril, - S(O)-heterocikloalkil ‑SO2NH2, ‑SO2NH-C1-C12-alkil, -SO2NH-C2-C12-alkenil, -SO2NH- C2-C12-alkinil, -SO2NH-C3-C12-cikloalkil, ‑SO2NH-aril, -SO2NH-heteroaril, -SO2NH-heterocikloalkil, -NHSO2-C1-C12-alkil, -NHSO2-C2-C12-alkenil, - NHSO2-C2-C12-alkinil, -NHSO2-C3-C12-cikloalkil, -NHSO2-aril, -NHSO2-heteroaril, -NHSO2-heterocikloalkil, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -aril, -arilalkil, -heteroaril, - heteroarilalkil, -heterocikloalkil, ‑C3-C12-cikloalkil, polialkoksialkil, polialkoksi, -metoksimetoksi, - metoksetoksi, -SH, -S-C1-C12-alkil, -S-C2-C12-alkenil, -S-C2-C12-alkinil, -S-C3-C12-cikloalkil, -S-aril, -S-heteroaril, -S-heterocikloalkil, metiltiometil ili -L'-R’, gde je L' C1-C6alkilen, C2-C6alkenilen ili C2-C6alkininilen, a R’ je aril, heteroaril, heterocikličan, C3-C12cikloalkil ili C3-C12cikloalkenil grupu. Podrazumeva se da arili, heteroarili, alkili i slično, mogu biti dodatno supstituisani. U pojedinim slučajevima, svaki supstituent u supstituisanom ostatku je dodatno po izboru supstituisan sa jednom ili sa više grupa, pri čemu je svaka grupa nezavisno izabrana od -F, -Cl, -Br, -J, -OH, -NO2, -CN ili -NH2.
[0061] U skladu sa pronalaskom, bilo koji od arila, supstituisanih arila, heteroarila i supstituisanih heteroarila koji su ovde opisani, može biti bilo koja aromatična grupa. Aromatične grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0062] "Alifatična grupa" je nearomatičan ostatak koji može sadržavati bilo koju kombinaciju atoma uglјenika, atoma vodonika, atoma halogena, kiseonika, azota ili drugih atoma, a po izboru sadrži i jednu ili više od jedinica nezasićenosti, npr. dvostruku i/ili trostruku vezu. Alifatična grupa može biti pravog lanca, razgranata ili ciklična, a poželјno je da sadrži između oko 1 i oko 24 atoma uglјenika, uobičajenije između oko 1 i oko 12 atoma uglјenika. Pored alifatičnih uglјovodoničnih grupa, alifatične grupe obuhvataju, na primer, polialkoksialkile, kao što su polialkilen glikol, poliamini i poliimini, na primer. Takve alifatične grupe mogu biti dalјe supstituisane. Podrazumeva se da alifatične grupe mogu biti upotrebljene umesto alkilnih, alkenilnih, alkinilnih, alkilenskih, alkenilenskih i alkininilenskih grupa koje su ovde opisane.
[0063] Termin "alicikličan", kako se ovde upotrebljava, označava monovalentnu grupu izvedenu iz monocikličnog ili policikličnog zasićenog karbocikličnog prstena jedinjenja uklanjanjem jednog atoma vodonika. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo [2.2.1] heptil i biciklo [2.2.2] oktil grupu. Takve aliciklične grupe mogu biti dalјe supstituisane.
[0064] Termin "heterocikloalkil" i "heterocikličan" mogu biti upotrebljavani naizmenično i odnose se na nearomatičan prsten ili na bi- ili tri-cikličnu grupu kondenzovanog, premošćenog ili spiro sistema, gde: (i) svaki prsten sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno izabran od kiseonika, sumpora i azota; (ii) svaki sistem prstena može biti zasićen ili nezasićen, (iii) heteroatomi tipa azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani, (iv) heteroatom tipa azota može po izboru biti kvaternizovan, (v) bilo koji od prethodno navedenih prstenova može biti kondenzovan sa aromatičnim prstenom i (vi) preostali atomi prstena su atomi uglјenika koji po izboru mogu biti supstituisani sa okso grupom. Reprezentativne heterocikloalkilne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, 1,3-dioksolan, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, hinoksalinil, piridazinonil i tetrahidrofuril grupu. Takve heterociklične grupe mogu biti dalјe supstituisane. Heteroarilne ili heterociklične grupe mogu biti vezane za C ili N (gde je to moguće). Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, 3-azabiciklo[3.3.1]nonanil, 2-oksa-7-azasprio[4.4]nonanil grupu i slične.
[0065] U raznim primerima izvođenja pronalaska, biće očigledno da je predviđeno da supstituisana ili nesupstituisana alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, arilalkil, heteroarilalkil i heterocikloalkil grupa, bude jednovalentna ili dvovalentna. Prema tome, alkilenske, alkenilenske i alkinilenske, cikloaklilenske, cikloalkenilenske, cikloalkilenske, arilalkilenske, hetoerarilalkilenske i heterocikloalkilenske grupe bi trebale da budu uklјučene u prethodne definicije, odnosno da budu takve da se mogu primeniti, a da bi se obezbedile formule koje su ovde navedene sa ispravnom valencom.
[0066] Termin "hidroksilna aktivirajuća grupa", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na labilan hemijski ostatak za koga je u oblasti tehnike poznato da aktivira hidroksilnu grupu tako da ona biva uklonjena iz reakcije tokom procedure sinteze, kao što je to slučaj u reakcijama supstitucije ili eliminacije. Primeri grupa koje aktiviraju hidroksilnu grupu obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mezilatne, tozilatne, triflatne, p-nitrobenzoatne, fosfonatne i slične grupe.
[0067] Termin "aktivirana hidroksilna grupa", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na hidroksilnu grupu koja je aktivirana sa grupom koja aktivira hidroksilnu grupu, kao što su to one koje su prethodno definisane, uključujući mezilatne, tozilatne, triflatne, p-nitrobenzoatne, fosfonatne grupe, na primer.
[0068] Termin "zaštićena hidroksilna grupa", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na hidroksilnu grupu koja je zaštićena sa zaštitnom grupom hidroksilne grupe, kao što one koje su prethodno definisane, uključujući benzoilne, acetilne, trimetilsililne, trietilsililne i metoksimetilne grupe.
[0069] Termin "zaštitna grupa hidroksilne grupe", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na labilan hemijski ostatak za koga je u oblasti tehnike poznato da štiti hidroksilnu grupu od neželјenih reakcija tokom procedura sinteze. Nakon navedene(ih) procedure(a) sinteze, zaštitna grupa hidroksilne grupe, koja je kao što je to ovde opisano, može biti selektivno uklonjena. Zaštitne grupe hidroksilne grupe poznate u oblasti tehnike, u glavnim crtama su opisane u T.H. Greene i P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons, New York (1999). Primeri hidroksilnih zaštitnih grupa obuhvataju benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 4‑metoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, izopropoksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, 2‑furfuriloksikarbonil, aliloksikarbonil, acetil, formil, hloroacetil, trifluoroacetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, benzoil, metil, t-butil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsilil etil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3‑metil- 3 - butenil, alil, benzil, para-metoksibenzildifenilmetil, trifenilmetil (tricil), tetrahidrofuril, metoksimetil, metiltiometil, benziloksimetil, 2,2,2-trihloroetoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, metansulfonil, para-toluensulfonil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil grupu i slične. Poželјne zaštitne grupe hidroksilne grupe za predmetni pronalazak su acetil (Ac ili -C(O)CH3), benzoil (Bz ili ‑C(O)C6H5) i trimetilsilil (TMS ili-Si(CH3)3) grupa.
[0070] Termini "halo" i "halogen", kako se ovde upotrebljavaju, odnose se na atom izabran od fluora, hlora, broma i joda.
[0071] Termin "vodonik" obuhvata vodonik i deuterijum. Dodatno, navođenje atoma elementa uključuje sve izotope tog elementa, sve dok je rezultujuće jedinjenje farmaceutski prihvatljivo.
[0072] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja svake od formula koje su ovde navedene, obuhvata izotopski obeležena jedinjenja. „Izotopski obeleženo jedinjenje“ je jedinjenje u kome je najmanje jedna atomska pozicija obogaćena specifičnim izotopom naznačenog elementa do nivoa koji je značajno veći od onog koji predstavlja prirodnu zastupljenost tog izotopa. Na primer, jedna ili više pozicija atoma vodonika u jedinjenju može biti obogaćena deuterijumom do nivoa koji je značajno veći od prirodne zastupljenosti deuterijuma, na primer obogaćenje može biti do nivoa od najmanje 1%, poželjno najmanje 20% ili najmanje 50%. Takvo deuterizovano jedinjenje se može, na primer, metabolisati sporije od njegovog nedeuterizovanog analoga i stoga ga karakteriše duži poluživot prilikom primene subjektu. Takva jedinjenja mogu biti sintetisana upotrebom postupaka koji su poznati u oblasti tehnike, na primer, upotrebom deuterizovanih početnih materijala. Ukoliko nije naznačeno suprotno, izotopski obeležena jedinjenja su farmaceutski prihvatljiva.
[0073] Termin "odlazeća grupa" označava funkcionalnu grupu ili atom koji mogu biti zamenjeni drugom funkcionalnom grupom ili atomom u reakciji supstitucije, kao što je nukleofilna supstituciona reakcija. Primera radi, reprezentativne odlazeće grupe obuhvataju hloro, bromo i jodo grupe; sulfonske estarske grupe, kao što su mezilatna, tozilatna, brozilatna, nozilatna i slične; i aciloksi grupe, kao što su acetoksi, trifluoroacetoksi i slične.
[0074] Termin "subjekat", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na sisara. Subjekat se stoga odnosi, na primer, na pse, mačke, konje, krave, svinje, zamorce i slično. Poželјno je da subjekat bude čovek. Kada je subjekat čovek, subjekat se ovde može označavati i kao pacijent.
[0075] Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatlјiva so" se odnosi na one soli jedinjenja koje se obrazuju procesima predmetnog pronalaska, a koje su pogodne, u okvirima dobre medicinske procene, za upotrebu u kontaktu sa tkivima lјudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnog, ali i tako da su sa razumnim odnosom koristi i rizika. Farmaceutski prihvatlјive soli su dobro poznate u oblasti tehnike.
[0076] Berge i saradnici detalјno opisuje farmaceutski prihvatlјive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Soli mogu biti pripremljene in situ, tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja pronalaska, ili odvojeno, reakcijom funkcionalne grupe slobodne baze sa pogodnom organskom kiselinom. Primeri farmaceutski prihvatlјivih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, netoksične kisele adicione soli, npr. soli amino grupe koje su obrazovane sa neorganskim kiselinama poput hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline i perhlorne kiseline ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina, ili upotrebom drugih postupaka koji se upotrebljavaju u obasti tehnike, poput jonske izmene. Ostale farmaceutski prihvatlјive soli obuhvataju, ali nisu ograničene na, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocijanat, p-toluensulfonat, andekanoat, valeratne soli i slično. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slične. Dodatne farmaceutski prihvatlјive soli obuhvataju, kada je to pogodno, netoksične amonijumske, kvarterne amonijumske i aminske katjone obrazovane upotrebom jona suprotnog naelektrisanja poput halida, hidroksida, karboksilata, sulfata, fosfata, nitrata, alkila sa od 1 do 6 atoma uglјenika, sulfonata i aril sulfonata.
[0077] Farmaceutski prihvatlјive soli mogu takođe biti pripremljene deprotonizacijom matičnog jedinjenja sa pogodnom bazom, čime se obrazuje anjonska konjugaciona baza matičnog jedinjenja. U takvim solima, jon suprotonog naelektrisanja je katjon. Pogodni katjoni obuhvataju amonijumske i metalne katjone, kao što su katjoni alkalnih metala, uključujući Li<+>, Na<+>, K<+>i Cs<+>, i katjoni zemnoalkalnih metala, kao što su to Mg<2+>i Ca<2+>.
[0078] Termin "amino zaštitna grupa", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na labilan hemijski ostatak za koga je u oblasti tehnike poznato da štiti amino grupu od neželјenih reakcija tokom procedura sinteze. Nakon navedene(ih) procedure(a), amino zaštitne grupe koje su ovde opisane, mogu biti selektivno uklonjene. Amino zaštitne grupe koje su poznate u oblasti tehnike, u glavnim crtama su opisane u T.H. Greene i P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons, New York (1999). Primeri amino zaštitnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, t-butoksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, benziloksikarbonil grupu i slične.
[0079] Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatlјiv estar" se odnosi na estre jedinjenja koji su obrazovani procesima predmetnog pronalaska i koji hidrolizuju in vivo, odnosno koji obuhvataju one koji se lako razgrađuju u lјudskom organizmu, čime se zapravo dobija matično jedinjenje ili njegova so. Pogodne estarske grupe obuhvataju, na primer, one izvedene iz farmaceutski prihvatlјivih alifatičnih karboksilnih kiselina, prevashodno alkanske, alkenske, cikloalkanske i alkandionske kiseline, pri čemu je prednost da svaka od ovih alkilnih ili alkenilnih grupa ne sadrži više od 6 atoma uglјenika. Primeri konkretnih estara obuhvataju, ali nisu ograničeni na, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate.
[0080] Termin "lečenje", kako se ovde upotrebljava, označava ublažavanje, smanjivanje, umanjivanje, uklanjanje, modulaciju ili pobolјšanje, tj. prouzrokovanje regresije oboljenja ili bolesnog stanja. Lečenje može takođe obuhvatati inhibiranje, tj. zaustavlјanje razvoja postojećeg oboljenja ili bolesnog stanja i olakšanje ili ublažavanje, tj. prouzrokovanje regresije postojećeg oboljenja ili bolesnog stanja, na primer, kada oboljenje ili bolesno stanje već može biti prisutno.
[0081] Termin "prevencija", kako se ovde upotrebljava, označava da se u potpunosti ili gotovo u potpunosti zaustavlja pojava oboljenja ili bolesnog stanja kod pacijenta ili subjekta, posebno kada je pacijent ili subjekat sa predispozicijom da oboli ili je sa rizikom da oboli od bolesti ili bolesnog stanja.
[0082] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer, soli jedinjenja, mogu postojati bilo u hidratisanom ili nehidratisanom (anhidrovanom) obliku ili kao solvati sa drugim molekulima rastvarača. Neograničavajući primeri hidrata obuhvataju monohidrate, dihidrate itd. Neograničavajući primeri solvata obuhvataju etanolne solvate, acetonske solvate itd.
[0083] "Solvati" označavaju adicione oblike sa rastvaračem koji sadrže bilo stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Pojedina jedinjenja ispoljavaju tendenciju da "hvataju" fiksan molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, obrazujući tako solvat. Ukoliko je rastvarač voda, obrazovani solvat je hidrat, dok kada je rastvarač alkohol, obrazovani solvat je alkoholat. Hidrati se obrazuju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednom od supstanci u kojima voda zadržava svoje molekulsko stanje kao H2O, a takva kombinacija je u stanju da obrazuje jedan ili više hidrata.
[0084] Kao što se ovde upotrebljava, termin "analog" se odnosi na hemijsko jedinjenje koje je strukturno slično drugom, ali se neznatno razlikuje po sastavu (kao što je to slučaj pri zameni jednog atoma sa atomom drugog elementa ili kada je po sredi prisustvo određene funkcionalne grupe, ili pri zameni jedne funkcionalne grupe sa drugom funkcionalnom grupom). Prema tome, analog je jedinjenje koje je po funkciji i izgledu slično ili uporedivo sa referentnim jedinjenjem.
[0085] Termin "aprotičan rastvarač", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na rastvarač koji je relativno inertan u pogledu protonske aktivnosti, tj. koji ne deluje kao donor protona. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, uglјovodonike poput heksana i toluena, na primer, halogenovane uglјovodonike, kao što su, na primer, metilen hlorid, etilen hlorid, hloroform i slični, heterociklična jedinjenja, kao što su, na primer, tetrahidrofuran i N-metilpirolidinon, i etre, kao što su dietil etar, bis-metoksimetil etar. Ovakvi rastvarači su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike, a pojedinačni rastvarači ili njihove smeše mogu biti poželјni za specifična jedinjenja i reakcione uslove, u zavisnosti od faktora kao što su rastvorlјivost reagenasa, reaktivnost reagenasa i poželјni temperaturni opsezi, na primer. Dodatna razmatranja aprotičnih rastvarača se mogu pronaći u udžbenicima organske hemije ili u specijalizovanim monografijama, na primer: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. izdanje, urednici: John A. Riddick i saradnici, tom II, u Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
[0086] Termini "protogeni organski rastvarač" ili "protičan rastvarač", kako se ovde upotrebljavaju, odnose se na rastvarač koji teži da obezbedi protone, kao što je to alkohol, na primer, metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol i slično. Ovakvi rastvarači su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike, a pojedinačni rastvarači ili njihove smeše mogu biti poželјni za specifična jedinjenja i reakcione uslove, u zavisnosti od faktora kao što su rastvorlјivost reagenasa, reaktivnost reagenasa i poželјni temperaturni opsezi, na primer. Dodatna razmatranja protogenih rastvarača se mogu pronaći u udžbenicima organske hemije ili u specijalizovanim monografijama, na primer: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. izdanje, urednici: John A. Riddick i saradnici, tom II, u Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
[0087] Kombinacije supstituenata i promenljivih predviđenih ovim pronalaskom su samo one koje dovode do obrazovanja stabilnih jedinjenja. Termin "stabilan", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na jedinjenja koja poseduju stabilnost koja je dovoljna da se omogući proizvodnja i da se održi integritet jedinjenja tokom dovoljnog vremenskog perioda, odnosno da bi bila korisna u svrhe koje su ovde detaljno opisane (npr. za terapijsku ili profilaktičku primenu subjektu).
[0088] Sintetisana jedinjenja mogu biti izdvojena iz reakcione smeše i dalјe prečišćena postupcima poput hromatografije na koloni, tečne hromatografije pod visokim pritiskom ili rekristalizacije. Dodatno, razni koraci sinteze mogu biti izvedeni po alternativnom redosledu ili nizu, da bi se dobila želјena jedinjenja. Pored toga, ovde su navedeni rastvarači, temperature, trajanja reakcija itd. za koje je predviđeno da posluže samo u ilustrativne svrhe, dok se promenama uslova reakcija mogu proizvesti željeni premošćeni makrociklični proizvodi predmetnog pronalaska. Transformacije sintetske hemije i metodologije zaštitnih grupa (uvođenja i uklanjanja zaštitnih grupa) koje su od koristi u sintezi jedinjenja koja su ovde opisana, obuhvataju, na primer, one opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izdanje, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser i M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ur., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
[0089] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti modifikovana dodavanjem raznih funkcionalnih grupa, načinima sinteze koji su ovde naznačeni, da bi se poboljšala selektivna biološka svojstva. Takve modifikacije obuhvataju one koje povećavaju biološku penetraciju u dati biološki sistem (npr. krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećavaju oralnu dostupnost, povećavaju rastvorljivost da bi se omogućila primena injeciranjem, menjaju metabolizam i menjaju stopu izlučivanja.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0090] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska sadrže terapijski efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska, formulisanog zajedno sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatlјivih nosača. Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatlјiv nosač" označava netoksičan, inertan čvrst, polučvrst ili tečan ispunjivač, razblaživač, materijal za inkapsulaciju ili pomoćnu supstancu za formulisanje bilo kog tipa. Pojedini primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatlјivi nosači su šećeri poput laktoze, glukoze i saharoze; skrob poput kukuruznog skroba i skroba krompira; celuloza i njeni derivati poput natrijum karboksimetil celuloze, etil celuloze i celuloznog acetata; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; eksipijensi poput putera kakaa i voskova za supozitorije; ulјa poput ulja kikirikija, ulja semena pamuka; suncokretovog ulјa; susamovog ulјa; maslinovog ulјa; ulja kukuruza i sojinog ulja; glikoli; poput propilen glikola; estri poput etil oleata i etil laurata; agar; sredstva za puferisanje kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda oslobođena od pirogena; izotoničan fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i rastvori puferisani fosfatima, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti poput natrijum lauril sulfata i magenzijum stearata. U kompoziciji mogu biti prisutne i boje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisi, konzervansi i antioksidansi, a shodno proceni stručnjaka koja priprema formulaciju. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti primenjene ljudima i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (u vidu praškova, masti ili kapi), bukalno ili u vidu oralnog ili nazalnog spreja.
[0091] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti primenjene oralno, parenteralno, putem spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem implantiranog rezervoara, a poželјno oralno ili primenom putem injeciranja. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu sadržavati bilo koji konvencionalan netoksičan farmaceutski prihvatlјiv nosač, adjuvans ili medijum. U pojedinim slučajevima, pH formulacije može biti podešena sa farmaceutski prihvatlјivim kiselinama, bazama ili puferima da bi se pobolјšala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika za isporuku. Termin parenteralan, kako se ovde upotrebljava, obuhvata tehnike supkutanog, intrakutanog, intravenskog, intramuskularnog, intraartikulatnog, intraarterijskog, intrasinovijalnog, intrasternalnog, intratekalnog, intralezijskog i intrakranijalnog injeciranja ili infuzije.
[0092] Tečni dozni oblici za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatlјive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu saržavati inertne razblaživače koji se obično upotrebljavaju u oblasti tehnike, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju i emulgatori poput etil alkohola, izopropil alkohola, etil karbonata, etil acetata, benzil alkohola, benzil benzoata, propilen glikola, 1,3-butilen glikola, dimetilformamida, ulјa (prevashodno ulja semena pamuka, orašastih plodova, kukuruza, klica, kao i maslinovo, ricinusovo i ulјe susama), glicerola, tetrahidrofurfuril alkohola, polietilen glikola i estara masnih kiselina sorbitana, kao i njihovih smeša. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe sadržavati adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za resuspendovanje, zaslađivači, arome i parfemi.
[0093] Preparati za injeciranje, na primer, sterilne vodene ili ulјane suspenzije za injeciranje, mogu biti formulisani shodno poznatom stanju tehnike, upotrebom pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za resuspendovanje. Sterilan preparat za injeciranje takođe može biti sterilan rastvor, suspenzija ili emulzija za injeciranje, u netoksičnom, parenteralno prihvatlјivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, može biti u vidu rastvora u 1, 3-butanediolu. Među prihvatlјivim nosačima i rastvaračima koji mogu biti upotrebljavani su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Dodatno, kao rastvarači ili medijum za resuspendovanje, konvencionalno se koriste sterilna, neisparljiva ulјa. U tu svrhu, može biti upotrebljeno bilo koje blago neisparljivo ulјe, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, u pripremi preparata za injeciranje se upotrebljavaju masne kiseline poput oleinske kiseline.
[0094] Formulacije za injeciranje mogu biti sterilisane, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugradnjom sredstava za sterilizaciju u vidu sterilnih čvrstih kompozicija, koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za injeciranje pre upotrebe.
[0095] Da bi se produžio efekat leka, često je poželјno usporiti apsorpciju leka iz supkutane ili intramuskularne injekcije. Navedeno se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorlјivošću u vodi. Stopa apsorpcije leka tada zavisi od stope njegove stope rastvaranja, što, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i vrste kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka se postiže rastvaranjem ili resuspendovanjem leka u ulјanom nosaču. Oblici za injeciranje u vidu depoa se pripremaju obrazovanjem matrica za mikroinkapsuliranje leka od biorazgradivih polimera poput polilaktidpoliglikolida. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i od prirode određenog polimera koji se koristi, moguće je kontrolisati stopu oslobađanja leka. Primeri drugih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Formulacije za injeciranje u vidu depoa se takođe pripremaju ugradnjom leka u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima organizma.
[0096] Poželjno je da su kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu u vidu supozitorija koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima poput putera kakaa, polietilen glikola ili voska za supozitorije, a koji su čvrsti na sobnoj temperaturi i tečni na telesnoj temperaturi i stoga se tope u šupljini rektuma ili vagine, čime se oslobađa aktivno jedinjenje.
[0097] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatlјivim eksipijensom ili nosačem poput natrijum citrata ili dikalcijum fosfata i/ili sa: a) ispunjivačima ili ekstenderima kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumska kiselina, b) sredstvima za povezivanje, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i gel akacijae, c) humektantima poput glicerola, d) sredstvima za raspadanje kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstvima za usporavanje rastvaranja, poput parafina, f) akceleratorima apsorpcije, poput kvarternih amonijumskih jedinjenja, g) sredstvima za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima poput kaolina i bentonit gline i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik takođe može sadržavati puferska sredstva.
[0098] Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe mogu koristiti kao punjenja u mekim i čvrsto ispunjenim želatinskim kapsulama, upotrebom eksipijenasa poput laktoze ili mlečnog šećera, kao i upotrebom polietilen glikola velike molekulske težine i sličnog.
[0099] Aktivna jedinjenja mogu takođe biti u mikroinkapsuliranom obliku, sa jednim ili sa više ekscipijenasa koji su prethodno navedeni. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula, mogu biti pripremljeni sa premazima i oblogama poput enteričkih premaza, obloga za kontrolu oslobađanja i drugih obloga koje su dobro poznate u oblasti pripreme farmaceutskih formulacija. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe sadržavati, kao što je uobičajena praksa, dodatne supstance drugačije od inertnih razblaživača, npr. lubrikante za tabletiranje i druga pomagala za tabletiranje, kao što su to magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe sadržavati sredstva za puferisanje. Oni mogu po izboru sadržavati i opacifikatore i mogu takođe biti sastava koji je takav da se oslobađa(ju) samo aktivan sastojak(sastojci) ili, što je poželjno, da se isti oslobađa(ju) u određenom delu crevnog trakta, po izboru, na odložen način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje mogu biti upotrebljene, obuhvataju polimerne materijale i voskove.
[0100] Dozni oblici za topikalnu i transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalska obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalatore ili flastere. Aktivna komponenta se meša sa farmaceutski prihvatlјivim nosačem i svim potrebnim konzervansima ili puferima u sterilnim uslovima, ukoliko je to potrebno. Oftalmička formulacija, kapi za uši, masti za oči, praškovi i rastvori se takođe razmatraju kao oni koji pripadaju oblasti pronalaska.
[0101] Masti, paste, kreme i gelovi mogu sadržavati, pored aktivnog jedinjenja ovog pronalaska, eksipijense kao što su to životinjske i bilјne masti, ulјa, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumska kiselina, talk i cink oksid ili njihove smeše.
[0102] Praškovi i sprejevi mogu sadržavati, pored jedinjenja ovog pronalaska, eksipijense kao što su laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prah ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno sadržavati uobičajene potisne gasove poput hlorofluoro ugljovodonika.
[0103] Transdermalni flasteri su sa dodatnom prednošću da obezbeđuju kontrolisanu isporuku jedinjenja u organizam. Takvi dozni oblici mogu biti napravljenji rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Da bi se povećao prolazak jedinjenja kroz kožu, mogu biti uporebljeni i pojačivači apsorpcije. Stopa može biti kontrolisana bilo obezbeđivanjem membrane za kontrolu stope isporuke ili dispergovanjem jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.
Skraćenice
[0104] Skraćenice koje su upotrebljene u opisima šema i primerima koji slede su:
ACN za acetonitril;
BME za 2-merkaptoetanol;
BOP za benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat;
BzCl za benzoil hlorid;
CDI za karbonildiimidazol;
COD za ciklooktadien;
DABCO za 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan;
DAST za dietilaminosumpor trifluorid;
DABCYL za 6-(N-4'-karboksi-4-(dimetilamino)azobenzen)- aminoheksil-1-O-(2-cijanoetil)-(N,N-diizopropil)-fosforamidit;
DBU za 1, 8-diazabicikloandek-7-en;
DCC za N,N'-dicikloheksilkarbodiimid;
DCM za dihlorometan;
DIAD za diizopropil azodikarboksilat;
DIBAL-H za diizobutilaluminijum hidrid;
DIPEA za diizopropil etilamin;
DMAP. za N,N-dimetilaminopiridin;
DME za dimetil etar etilen glikola;
DMEM za Eagles-ov medijum modifikovan po Dulbecco-u;
DMF za N,N-dimetil formamid;
DMSO za dimetilsulfoksid;
DSC za N,N'-disukcinimidil karbonat;
DPPA za difenilfosforil azid;
DUPHOS za
EDANS za 5-(2-amino-etilamino)-naftalen-1-sulfonsku kiselinu;
EDCI ili EDC za 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid;
EtOAc za etil acetat;
EtOH za etil alkohol;
HATU za O (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'- tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HCl za hlorovodoničnu kiselinu;
Hoveyda kat. za dihloro(o-izopropoksifenilmetilen) (tricikloheksilfosfin)rutenijum(II); In za indijum;
KHMDS je kalijum bis(trimetilsilil) amid;
Ms za mezil grupu;
NMM za N-4-metilmorfolin;
NMI za N-metilimidazol;
NMO za N-4-metilmorfolin-N-oksid;
PyBrOP za bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat;
Ph za fenil;
RCM za metatezu zatvaranja prstena;
RT za postupak reverzne transkripcije;
RT-PCR za postupak reverzne transkripcije praćen lančanom reakcijom polimeraze; TBME za terc-butil metil etar;
TEA za trietil amin;
Tf2O za trifluorometansulfonski anhidrid;
TFA za trifluorosirćetnu kiselinu;
THF za tetrahidrofuran;
TLC za tankoslojnu hromatografiju;
(TMS)2NH za heksametildisilazan;
TMSOTf za trimetilsilil trifluorometansulfonat;
TBS za t-butildimetilsilil;
TMS za trimetilsilil;
TPAP tetrapropilamonijum perutenat;
TPP ili PPh3za trifenilfosfin;
TrCl za tricil hlorid;
DMTrCl za 4,4'-dimetoksitricil hlorid;
tBOC ili Boc za terc-butiloksi karbonil.
Postupci sinteze
[0105] Bolje razumevanje jedinjenja i postupaka predmetnog pronalaska je obezbeđeno putem šema sinteze koje slede i koje ilustruju postupke kojima se jedinjenja pronalaska mogu pripremiti, a za koje je predviđeno da posluže samo kao ilustracija i da ne ograničavaju oblast pronalaska. Raznovrsne promene i modifikacije opisanih primera izvođenja će biti očigledne stručnjacima iz oblasti tehnike i takve promene i modifikacije obuhvataju, bez ograničavanja samo na one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate i/ili postupke pronalaska, i one koje mogu biti urađene tako da se mogu smatrati onima koje pripadaju oblasti zaštite priloženim patentnim zahtevima.
[0106] Kao što je prikazano na Šemi 1, novi analozi žučnih kiselina u vidu jedinjenja formule (1-7), pripremaju se od jedinjenja formule (1-1), gde su R1, R2, Rc, m i R7kao što je to prethodno definisano, dok je R8je supstituisana ili nesupstituisana -C1-C8alkil; supstituisana ili nesupstituisana -C2-C8alkenil; supstituisana ili nesupstituisana -C2-C8alkinil; supstituisana ili nesupstituisana arilalkil; ili supstituisana ili nesupstituisana aril grupa; dok su Pi i P2zaštitne grupe hidroksilne grupe. Tako, dve hidroksilne grupe jedinjenja formule (1-1) su zaštićene sa P1i P2grupama, da bi se dobilo jedinjenje formule (1-2). P1i P2mogu biti iste ili različite. P1i P2mogu biti bilo koja zaštitna grupa hidroksilne grupe, kao što je to, ali bez ograničavanja samo na, Ac, Bz, hloroacetil, TES, TBS, MOM i Bn. Detalјnije razmatranje procedura, reagenasa i uslova uvođenja zaštitne hidroksilne grupe je opisano u literaturi, na primer, od strane T.W. Greene-a i P.G.M. Wuts-a u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Son, Inc., 1999. Jedinjenje formule (1-2) zatim reaguje sa N,O-dimetilhidroksiamin hidrohloridom da bi se dobilo jedinjene formule (1-3), u prisustvu kuplujućeg reagensa kao što je, ali ne ograničavajući se samo na, HATU, EDCI, DCC, HBTU itd. i baze kao što je, ali ne ograničavajući se samo na, TEA, DIPEA, DMAP itd. Jedinjenje formule (1-3) se prevodi u keton formule (1-4), reagovanjem sa Grignardovim reagensom R2MgX ili litijumskim reagensom R2Li.
Reakcioni rastvarač može biti, ali bez ograničavanja samo na, THF, etar i toluen. Poželjan rastvarač je THF. Reakciona temperatura je od -78°C∼40°C. Jedinjenje formule (1-4) se zatim prevodi u alkohol formule (1-5), reagovanjem sa Grignardovim reagensom RcMgX ili litijumskim reagensom RcLi. Reakcioni rastvarač može biti, ali nije ograničen na, THF, etar i toluen. Poželjan rastvarač je THF. Reakciona temperatura je od -78°C∼40°C. Reagovanjem sa sulfonil izocijanatima ili sulfonil karbamati dobija se jedinjenje formule (1-6). Uklanjaju se zatim zaštitne P1i P2grupe, da bi se dobilo jedinjenje sulfoniluree formule (1-7). Detalјnije razmatranje procedura, reagenasa i uslova uklanjanja zaštitnih hidroksilnih grupa je opisano u literaturi, na primer, od strane T.W. Greene-a i P.G.M. Wutsa u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Son, Inc., 1999.
Alternativno, ukoliko je Rc= R2, međuproizvod formule (1-5) može biti dobijen iz estra jedinjenja formule (1-2), reagovanjem sa Grignardovim reagensom RcMgX ili litijumskim reagensom RcLi u višku.
Šema 1
[0107] Kao što je prikazano na Šemi 2, alternativno, jedinjenje formule (2-3) se priprema od jedinjenja formule (1-2). P1i P2mogu biti iste ili različite. P1i P2može biti bilo koja zaštitna grupa hidroksilne grupe kao što je to, ali bez ograničavanja samo na, Ac, Bz, hloroacetil, TES, TBS, MOM i Bn. Detalјnije razmatranje procedura, reagenasa i uslova za zaštitu hidroksilne grupe je opisano u literaturi, na primer, od strane T.W. Greene-a i P.G.M. Wuts-a u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Son, Inc., 1999.
[0108] Jedinjenje formule (1-2) se zatim prevodi u alkohol formule (2-1) upotrebom odgovarajućeg redukcionog reagensa kao što je, ali bez ograničavanja samo na, LiAlH4, BH3itd. Reakcioni rastvarač može biti, ali nije ograničen na, THF, etar i toluen. Poželjan rastvarač je THF. Reakciona temperatura je od -20°C∼40°C. Reagovanjem sa sulfonil izocijanatima ili sulfonil karbamatima, dobija se jedinjenje formule (2-2). Zatim se uklanjaju zaštitne P1i P2grupe, da bi se dobilo jedinjenje sulfoniluree formule (2-3). Detalјnije razmatranje procedura, reagenasa i uslova za uklanjanje zaštitnih hidroksilnih grupa je opisano u literaturi, na primer, od strane T.W. Greene-a i P.G.M. Wuts-a u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Son, Inc., 1999.
Šema 2
[0109] Šema 3 ilustruje pripremu karbamatnog jedinjenja formule (3-2) iz jedinjenja formule (1-5), gde su R2, Ra, Rc, m, R7i R8kao što je to prethodno definisano, dok su Pi i P2zaštitne grupe hidroksilne grupe. Prema tome, jedinjenje formule (1-5) reaguje sa izocijanatima ili karbamatama da bi se dobilo jedinjenje formule (3-1), u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se samo na, DBU, TEA, DIPEA, DMAP. itd... Uklanjaju se zatim zaštitne P1i P2grupe, da bi se dobilo jedinjenje uree, formule (3-2). Detalјnije razmatranje procedura, reagenasa i uslova za uklanjanje zaštitnih hidroksilnih grupa je opisano u literaturi, na primer, od strane T.W. Greene-a i P.G.M. Wuts-a u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Son, Inc., 1999.
Šema 3
[0110] Šema 4 ilustruje alternativan postupak za pripremu karbamatnih jedinjenja formule (4-3) i (1-7) od jedinjenja formule (1-5), gde su R1, R2, Ra, Rb, Rc, m i R7kao što je to prethodno definisano, dok su P1i P2zaštitne grupe hidroksilne grupe. Prema tome, jedinjenje formule (1-5) se prevodi u jedinjenje formule (4-1) reagovanjem sa CDI u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, DBU, TEA, DIPEA i DMAP. Jedinjenje formule (4-1) reaguje zatim u jednom koraku sa aminom RaNHRb ili sulfonamidom R1SO2NH2, da bi se dobila karbamatna jedinjenja formule (4-2) i (1-6). Dalje se uklanjanju zaštitne grupe hidroksilne grupe, P1i P2, da bi se dobilo jedinjenja formule (4-3) i (1-7). Detalјnije razmatranje procedura, reagenasa i uslova uklanjanja zaštitnih hidroksilnih grupa je opisano u literaturi, na primer, od strane T.W. Greene-a i P.G.M. Wuts-a u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Son, Inc., 1999.
Šema 4
[0111] Alternativna procedura pripreme karbamatnih jedinjenja formule (4-2) i (1-7) je ilustrovana na Šemi 5, gde su R1, R2, Ra, Rb, Rc, m i R7kao što je to prethodno definisano, dok su P1i P2zaštitne grupe hidroksilne grupe. Jedinjenje formule (1-3) reaguje sa p-nitrofenil hloroformatom, da bi se dobilo karbonatno jedinjenje formule (5-1), u prisustvu baze. Pogodne baze obuhvataju, ali nisu ograničene na, trietilamin, diizopropiletilamin, DBU, N-metilmorfolin i DMAP. Reakcija se izvodi u aprotičnom rastvaraču kao što je, ali bez ograničavanja samo na, CH2Cl2, DMF ili THF. Reakciona temperatura može varirati od 0°C do oko 50°C. Jedinjenje formule (5-1) reaguje u jednom koraku sa aminom RaNHRb ili sulfonamidom R1SO2NH2, da bi se dobila karbamatna jedinjenja formule (4-2) i (1-6). Daljim uklanjanjem zaštitne grupe hidroksilne grupe P1i P2, dobijaju se jedinjenja formule (4-3) i (1-7). Detalјnije razmatranje procedura, reagenasa i uslova za uvođenje i uklanjanje zaštitnih hidroksilnih grupa i amino zaštitnih grupa je opisano u literaturi, na primer, od strane T.W. Greene-a i P.G.M. Wuts-a u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, John Wiley & Son, Inc., 1999.
Šema 5
[0112] Postupcima koji slede, ali bez ograničavanja samo na njih, može biti sintetisan R1S(O)2NH2koji je prikazan na Šemi 4 i Šemi 5.
Postupak 1
[0113]
Korak 1-1. Sinteza M1-3
[0114] Smeša CuJ (230 mg; 1,2 mmol) i 1,10-fenantrolina (220 mg; 1,2 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana na ST tokom 10 minuta, pod N2. Zatim su u smešu dodati 4-bromo-N,N-bis(4-metoksibenzil)benzensulfonamid (jedinjenje M1-1, 480 mg; 1 mmol), 1H-pirazol (210 mg; 3 mmol) i t-BuONa (300 mg; 3 mmol). Nakon dodavanja, ova smeša je mešana na 120 °C tokom 15 sati, pod N2. Dobijena smeša je dalje presuta u vodu (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, profiltrirani i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, sa gradijentom elucije od 20 do 50% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva, da bi se dobilo željeno jedinjenje M1-3 (150 mg; 32%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 1-2. Sinteza Sulfonamida 1-1
[0115] N,N-bis(4-metoksibenzil)-4-(1H-pirazol-1-il)benzensulfonamid (jedinjenje M1-3; 150 mg; 0,32 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL) i smeša je mešana na 40 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana, pa je dodata voda (10 mL) i pH je podešen na 8 sa zasićenim rastvorom NaHCO3, nakon čega je smeša ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 2). Organske faze su spojene, osušene upotrebom anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i uparene da bi se dobilo željeno jedinjenje (63 mg; 82%) kao bela čvrsta supstanca.
[0116] Korišćenjem prethodno opisanog postupka 1 su sintetisani sulfonamidi koji slede.
Postupak 2
[0117]
Korak 2-1. Sinteza M2-1
[0118] Smeša 4-bromo-N,N-bis(4-metoksibenzil)benzensulfonamida (jedinjenja M1-1; 192 mg; 0,4 mmol), azetidina (96 mg; 1,6 mmol), t-BuONa (80 mg; 0,8 mmol), Pd2(dba)3CHCl3(40 mg; 0,04 mmol) i X-Phos (76 mg; 0,16 mmol) u toluenu (10 mL), mešana je na 120 °C tokom 15 sati, pod N2. Dobijena smeša je zatim presuta u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 20 do 50% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobilo željeno jedinjenje (100 mg; 55%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 2-2. Sinteza Sulfonamida 2-1
[0119] 4-(Azetidin-1-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)benzensulfonamid (jedinjenje M2-1; 90 mg; 0,2 mmol) je rastvoren u TFA (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na 40 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i dodata je voda (100 mL), nakon čega je pH podešen na 8 sa zasićenim NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 40 do 60% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobilo željeno jedinjenje (35 mg; 83%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z(ES<+>) [M<∗>2+H]<+>= 424,95.
[0120] Korišćenjem opšte procedure iz postupka 2 su sintetisani sulfonamidi koji slede.
Postupak 3
[0121]
refluks
korak 3-3 korak 3-4 Sulfonamid 3-1
Korak 3-1. Sinteza M3-2
[0122] U sumporizocijanatidni hlorid (jedinjenje M3-1; 12,5 g; 100 mmol) u DCM-u (50 mL), na 0 °C je tokom 10 minuta pod azotom u kapima dodavan 2-bometanol (14,2 g; 100 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 0,5 sati. Reakciona smeša je direktno upotrebljena u sledećem koraku.
Korak 2-3. Sinteza M3-3
[0123] U rastvor metil 2-aminoacetata (8,9 g; 100 mmol) i Et3N (20,2 g; 200 mmol) u DMF-u (100 mL) dodat je 2-bromoetil hlorosulfonilkarbamat (jedinjenje M3-2; 26,6 g; 100 mmol), tokom perioda od 40 minuta i uz hlađenje u ledenom kupatilu, u atmosferi azota. Smeša je zatim mešana na 0 °C tokom 5 sati, a dalje i 12 sati na ST. Potom je dodat DCM (500 mL) i smeša je sekvencijalno isprana sa IN HCI (200 mL x 2) i slanim rastvorom (200 mL x 2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 20 do 40% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobilo željeno jedinjenje (8,9 g; 37%) kao žuta čvrsta supstance.
Korak 3-3. Sinteza M3-4
[0124] U fenilmetanamin (1,28 g; 12 mmol) i Et3N (3,1 g; 30 mmol) u CH3CN (50 mL), dodat je metil 2-(2-oksooksazolidin-3-sulfonamido)acetat (jedinjenje M3-3; 2,38 g; 10 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na temperaturi refluksa tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 20 do 50% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobilo željeno jedinjenje (1,5 g; 58%) kao žuta čvrsta supstance.
Korak 3-4. Sinteza Sulfonamida 3-1
[0125] EtONa (5,1 g; 75 mmol) je dodat u metil 2-(N-benzilsulfamoilamino)acetat (jedinjenje M3-4; 3,9 g; 15 mmol) u EtOH (50 mL) na ST. Smeša je mešana na 50 °C tokom 5 sati. Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 30 do 70% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobilo željeno jedinjenje (1,2 g; 35%) kao žuta čvrsta supstanca.
Postupak 4
[0126]
Sulfonamid 4-1
Korak 4-1. Sinteza M4-2
[0127] U 6-hloropiridin-3-sulfonil hlorid (jedinjenje M4-1; 2,0 g; 9,48 mmol) u MeCN (5 mL) je dodat amonijak (20 mL). Smeša je zatim mešana na ST tokom 30 minuta. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom ((IntelFlash-1): Kolona, C18; mobilna faza MeCN/H2O=0/100 uz porast do MeCN/H2O=10/90 u roku od 20 minuta; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobio PH-ETA-C-330-1 (1,45 g; 79,6%) kao bela čvrsta supstanca. m/z(ES<+>) [M+H]<+>= 192,70; HPLC tR = 0,403 min.
Korak 4-2a. Sinteza Sulfonamida 4-1
[0128] U rastvor 6-hloropiridin-3-sulfonamida (jedinjenje M4-2; 400 mg; 2,08 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat piperidin (4 mL). Smeša je zatim mešana preko noći na 90 °C. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom ((IntelFlash-1): Kolona, C18; mobilna faza MeCN/H2O=0/100 uz porast do MeCN/H2O=20/80 u roku od 20 minuta; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobio PH-ETA-C-330-2 (280 mg; 55,8%) kao žuta čvrsta supstance. m/z(ES<+>) [M+H]<+>= 241,95; HPLC tR = 0,787 min.
Korak 4-2b. Sinteza Sulfonamida 4-2
[0129]
Korak 4-2a
[0130] U rastvor M4-2 (400 mg; 2,08 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat morfolin (4 mL). Smeša je zatim mešana preko noći na 90 °C. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom ((IntelFlash-1): Kolona, C18; mobilna faza MeCN/H2O=0/100 uz porast do MeCN/H2O=20/80 u roku od 20 minuta; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobio PH-ETA-C-331-1 (290 mg; 57,4%) kao žuta čvrsta supstance. m/z(ES-) [M-H]<->= 242,00; HPLC tR = 0,496 min.
[0131] Korišćenjem opšte procedure iz postupka 4 su sintetisani sulfonamidi koji slede.
Postupak 5
[0132]
Sulfonamid 5-1
[0133] U fenilboronsku kiselinu (300 mg; 2,4 mmol), 5-bromotiofen-2-sulfonamid (500 mg; 2 mmol) i K2CO3(1,2 g; 10 mmol) u THF-u (10 mL) i H2O (2 mL) je dodat Pd(PPh3)4(115 mg; 0,05 mmol). Smeša je zatim mešana na 90 °C tokom 1 sata. Reakcija smeše je zaustavljena dodavanjem vode, nakon čega je smeša ekstrahovana etil acetatom (50 mL), osušena upotrebom Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 50 do 100% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310 mg; 62,8%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z(ES-)[M-H]<->= 237,95; tR = 0,892 min.
[0134] Korišćenjem opšte procedure iz postupka 5 su sintetisani sulfonamidi koji slede.
Postupak 6
[0135]
Sulfonamid 6-1
[0136] U 2-(tributilstanil)pirimidin (375 mg; 1,02 mmol), 4-bromobenzensulfonamid (200 mg; 0,85 mmol) i Cu2O (12 mg; 0,08 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je dodat Pd(PPh3)4(98 mg; 0,08 mmol). Smeša je zatim mešana na 100 °C preko noći, pod N2. Reakciona smeša je dalje razblažena petroletrom, nakon čega je dodat zasićen rastvor KF i istaloženi stanil fluorid je izvojen filtriranjem. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL), ispran vodom (10 mL), osušen upotrebom Na2SO4, profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 50 do 100% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobio željeni Sulfonamid 6-1 (120 mg; 60%) kao bela čvrsta supstanca. m/z(ES<+>)[M<∗>2+H]<+>= 470,85; tR = 0,602 min.
Postupak 7
[0137]
Sulfonamid 7-1
[0138] Rastvor bifenil-4-sulfanil hlorida (200 mg; 0,79 mmol) u NH3/MeOH (3 mL; 7 M) je mešan preko noći na ST. Metanol je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom i dodat je EtOAc (10 mL). Smeša je dalje sekvencijalno isprana sa vodom (10 mL) i zasićenim NaCl (10 mL). Organska faza je osušena upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltrirana i uparena da bi dobio bifenil-4-sulfonamid 7-1 (170 mg; 93%) kao bela čvrsta supstanca. m/z(ES-) [M-H]-= 232,10; HPLC tR = 0,650 min.
[0139] Korišćenjem opšte procedure iz postupka 7 su sintetisani sulfonamidi koji slede.
Postupak 8
[0140]
Sulfonamid 8-1
[0141] 4-Hidroksibenzensulfonamid (500 mg; 2,89 mmol) je rastvoren u DMA (5 mL). Dobijeni rastvor je zatim zagrejan do 50 °C, nakon čega je polako dodat 50% KOH (0,5 mL). Smeša je dalje držana na 60 °C tokom oko 30 minuta. Nastala voda je uparena pod sniženim pritiskom. Potom je polako dodat i 2,2,2-trifluoroetil 4-metilbenzensulfonat, uz održavanje temperature reakcione smeše između 120 °C i 140 °C, nakon čega je reakciona smeša mešana na 130 °C tokom 3 sata. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa EtOAc (20 mL<∗>3). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom: Kolona, C18; mobilna faza, MeCN/H2O=0/100 uz porast do MeCN/H2O=55/45 u roku od 30 minuta; Detektor, UV 254 nm, da bi se dobio željeni sulfonamid 8-1, 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzensulfonamid, (300 mg; 40%) kao žuta čvrsta supstance. m/z(ES-) [M-H]<->= 253,95; HPLC tR = 1,172 min.
Postupak 9
[0142]
Sulfonamid 9-1
Korak 9-1. Sinteza M9-2
[0143] Smeša 4-(1H-tetrazol-1-il)benzoeve kiseline (jedinjenje M9-1; 500 mg; 2,64 mmol), DPPA (868 mg; 3,16 mmol), Et3N (800 mg; 7,92 mmol) i BnOH (5,7 g; 53 mmol) u 1,4-dioksanu/DMSO (15 mL/10 mL) je mešana na 100 °C tokom 5 sati, pod N2. Dobijena smeša je zatim presuta u vodu (200 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (100 mL x 2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 30 do 50% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva, da bi se dobilo željeno jedinjenje (600 mg; 72%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 9-2. Sinteza M9-3
[0144] U rastvor benzil 4-(1H-tetrazol-1-il)fenilkarbamata (jedinjenje M9-2; 295 mg; 1 mmol) u MeOH (20 mL) je dodat Pd/C (100 mg; 10%), pod N2. Suspenzija je degasirana pod vakuumom, nakon čega je produvavana nekoliko puta sa H2. Smeša je zatim mešana pod balonom sa H2, na ST i tokom 2 sata. Filtriranjem je konačno izvdvojen Pd/C i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje (152 mg; 93%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 9-3. Sinteza M9-4
[0145] U rastvor 4-(1H-tetrazol-1-il)benzenamina (jedinjenje M9-3; 113 mg; 0,7 mmol) i konc. HCl (2,8 mL) u CH3CN/CH3COOH (8 mL/1 mL), na -10 °C je dodat NaNO2(58 mg; 0,875 mmol) u vodi (1 mL). Smeša je zatim mešana na 0 °C tokom 0,5 sati, nakon čega je u kapima dodat zasićen SO2u AcOH (5 mL; 1,4 mmol), brzinom koja je održavala reakcionu temperaturu ispod 5 °C. U kapima je dalje dodat i rastvor bakar(I) hlorid dihidrata (148 mg; 0,875 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, a zatim na ST tokom 3 sata. Smeša je dalje presuta u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku.
Korak 9-4. Sinteza Sulfonamida 9-1
[0146] U rastvor 4-(1H-tetrazol-1-il)benzen-1-sulfonil hlorida (jedinjenje M9-4; 122 mg; 0,5 mmol) u CH3CN (5 mL) dodat je amonijum hidroksid (2 mL). Smeša je zatim mešana na ST tokom 30 minuta. Dodata je dalje voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je koncentrovan, da bi se dobio željeni 4-(1H-tetrazol-1-il)benzensulfonamid, sulfonamid 9-1, (80 mg; 71%) kao žuta čvrsta supstanca.
Postupak 10
[0147]
Sulfonamid 10-1 Sulfonamid 10-2
[0148] U rastvor 4-fluorobenzensulfonamida (175 mg; 1 mmol) i 1H-1,2,4-triazola/1H-1,2,3-triazola (140 mg; 2 mmol) u DMSO-u (10 mL), pod azotom je dodat t-BuONa (200 mg; 2 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 48 sati. Dodata je zatim i voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 20 do 40% EtOAc u petroletru. Čiste frakcije su uparene do suva, da bi se dobio Sulfonamid 10-1, 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzensulfonamid, (95 mg; prinos = 42%) kao žuta čvrsta supstanca. HPLC tR = 0,482 min. ili Sulfonamid 10-2, 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzensulfonamid, prinos = 49%; HPLC tR = 0,492 min.
Postupak 11
[0149]
Korak 11-1. Sinteza M11-1
[0150] Smeša 4-bromo-N,N-bis(4-metoksibenzil)benzensulfonamida (jedinjenje M1-1; 200 mg; 0,42 mmol), 1H-imidazola (86 mg; 1,26 mmol), CuJ (96 mg; 0,51 mmol), t-BuONa (121 mg; 1,26 mmol) i 1,10-fenantrolina (91 mg; 0,50 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) je mešana na 120 °C tokom 16 sati, pod N2. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 0 do 10% MeOH u DCM-u. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobio željeni sulfonamid 11-1 (120 mg; prinos = 61,5%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z(ES<+>) [M+H]<+>= 464,10; HPLC tR = 0,780 min.
Korak 11-2. Sinteza Sulfonamida 11-1
[0151] 4-(1H-imidazol-1-il)-N,N-bis(4-metoksibenzil)benzensulfonamid (jedinjenje M11-1; 120 mg; 0,26 mmol) je rastvoren u TFA (2 mL). Dobijeni rastvor je zatim mešan na 40 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je dalje koncentrovana i dodata je voda (100 mL), nakon čega je pH podešen na 8 sa zasićenim NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i uparen da bi se dobio željeni sulfonamid 11-1 (50 mg; prinos = 86%) kao žuta čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. m/z(ES<+>) [M+H]<+>= 223,90; HPLC tR = 0,187 min.
Postupak 12
[0152]
-
Korak 12-1. Sinteza M12-1
[0153] Rastvor 2-feniloksazola (200 mg; 1,4 mmol) u sulfurohloridnoj kiselini (5 mL) je mešan 15 sati na 100 °C pod N2. Dobijena smeša je zatim presuta u ledenu vodu (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je koncentrovan da bi se dobio sirovo jedinjenje M12-1 (180 mg; 52%) kao žuto ulje.
Korak 12-2. Sinteza Sulfonamida 12-1
[0154] U rastvor 4-(oksazol-2-il)benzen-1-sulfonil hlorida (jedinjenje M12-1; 121 mg; 0,5 mmol) u CH3CN (5 mL), na 0 °C je dodat amonijum hidroksid (2 mL). Smeša je zatim mešana na ST tokom 30 minuta. Dodata je potom i voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je koncentrovan da bi se dobio željeni sulfonamid 12-1, 3-(oksazol-2-il)benzensulfonamid (98 mg; 87%) kao žuta čvrsta supstance.
Postupak 13
[0155]
Sulfonamid 13-1
[0156] 6-Hloropiridin-3-sulfonamid (200 mg; 1,04 mmol) je dodat smeši 1H-1,2,4-triazola (72 mg; 1,04 mmol) i K2CO3(287 mg; 2,08 mmol) u DMSO-u (2 mL) na 100 °C. Smeša je zatim mešana 16 sati na 100 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana je sa zasićenim NaCl (10 mL<∗>2). Organska faza je osušena upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltrirana i uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 0 do 10% MeOH u DCM-u. Čiste frakcije su uparene do suva da bi se dobio željeni sulfonamid 13-1, 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-sulfonamid (70 mg; prinos = 61,5%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z(ES<+>) [M+H]<+>= 225,85; HPLC tR = 0,417 min.
[0157] Upotrebom opšte procedure iz postupka 13 su sintetisani sulfonamidi koji slede.
Postupak 14
[0158]
-
[0159] U epruvetu za grejanje mikrotalasima od 10 mL koja je držana u atmosferi azota, sipani su 2-(tributilstanil) oksazol (jedinjenje M14-1; 358 mg; 1 mmol), 6-hloropiridin-3-sulfonamid (jedinjenje M4-1; 174 mg; 0,9 mmol), Cu2O (143 mg; 1 mmol), Pd(PPh3)4(115,5 mg; 0,1 mmol) i dioksan (5 mL). Dobijena smeša je mešana uz grejanje mikrotalasima na 100 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do ST, rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u etil acetatu (20 mL), pa je rastvor ispran vodom (10 mL∗2) i zasićenim NaCl (10 mL<∗>2). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silka gelu, uz gradijent elucije od 0 do 10% MeOH u DCM-u, da bi se dobio željeni sulfonamid 14-1, 6-(oksazol-2-il)piridin-3-sulfonamid kao žuta čvrsta supstanca (60 mg; 26,7 %). m/z(ES<+>)[M+H]<+>= 225,80.
Postupak 15
[0160]
Korak 15-1. Sinteza M15-1
[0161] Smeša 2-(tributilstanil)oksazola (310 mg; 0,867 mmol) 4-bromo-N,N-bis(4-metoksibenzil)benzensulfonamida (282 mg; 0,788 mmol), Cu2O (75 mg; 0,525 mmol) i Pd(PPh3)4(61 mg; 0,053 mmol) u dioksanu (10 mL) je grejana na 100 °C i pod N2tokom 1 sata. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom, upotrebom PE/EA=3/1, da bi se dobilo 200 mg (prinos = 82%) N,N-bis(4-metoksibenzil)-4-(oksazol-2-il)benzensulfonamida kao bele čvrste supstance. m/z(ES<+>) [M+H]<+>= 465,20.
Korak 15-2. Sinteza Sulfonamida 15-1
[0162] Smeša N,N-bis(4-metoksibenzil)-4-(oksazol-2-il)benzensulfonamida (200 mg; 0,43 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na 40 °C tokom 3 sata, nakon čega je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (10 mL), pa je sekvencijalno ispran sa zasićenim NaHCO3(10 mL<∗>1) i slanim rastvorom (10 mL<∗>1), nakon čega je organska faza osušena upotrebom Na2SO4, profiltrirana i koncentrovana, da bi se dobilo 90 mg (prinos=93%) sulfonamida 15-1, 4-(oksazol-2-il)benzensulfonamida kao žute čvrste supstance koja je upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. m/z(ES<+>) [M+H]<+>= 224,90.
Postupak 16
[0163]
[0164] U M4-1 (200 mg; 1,04 mmol) i pirazol (142 mg; 2,08 mmol) u DMSO-u (5 mL) je dodat t-BuOK (176 mg; 1,57 mmol). Smeša je zatim grejana u mikrotalasnom aparatu na 120 °C tokom 120 minuta. Smeša je dalje razblažena vodom (20 mL) i pH je podešen na 7 sa 1N HCI. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL<∗>3). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom: Kolona, C18; mobilna faza, MeCN/H2O=0/100 uz porast do MeCN/H2O=25/75 u roku od 30 minuta; Detektor, UV 254 nm, da bi se dobio PH-ETA-C-332-1 (150 mg; 42,7%) kao žuta čvrsta supstanca, Sulfonamid 16-1. m/z(ES<+>) [M+H]<+>= 224,80; HPLC tR = 0,395 min.
Primeri
[0165] Jedinjenja i postupci predmetnog pronalaska će biti razumljiviji nakon primera koji slede, za koje je predviđeno da posluže samo kao ilustracija i da ne ograničavaju područje pronalaska. Raznovrsne promene i modifikacije opisanih primera izvođenja će biti očigledne stručnjacima iz oblasti tehnike i takve promene i modifikacije obuhvataju, bez ograničavanja samo na one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate i/ili postupke pronalaska, i one koje mogu biti urađene tako da se mogu smatrati onima koje pripadaju oblasti zaštite priloženim patentnim zahtevima.
Primer 1:
[0166]
Korak 1-1
[0167]
[0168] MEMCI je dodat mešanom rastvoru (1-1) (4,35 g; 10,0 mmol) i DIPEA (10,3 mL; 30 mmol) u DCM-u (100 mL) na 0 °C, pod N2. Dobijena reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći, nakon čega je reakcija zaustavljena dodavanjem vode (50 mL) i 1 N HCI (50 mL). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, a dalje je i profiltriran i koncentrovan, da bi se dobilo 6,5 g sirovog proizvoda (1-2), koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku. LC-MS postupkom je utvrđen 2M+NH4= 1062,83 (izrač.1062,81).
Korak 1-2
[0169]
[0170] Prethodno naveden sirovi proizvod (1-2) (4,18 g; 8,0 mmol) je najpre rastvoren u THF-u (30 mL), na 0 °C i pod N2, nakon čega je dodat suv MeOH (1,28 mL; 32 mmol), a potom je sledilo i sporo dodavanje LiBH4(697 mg; 32 mmol). Smeša je dalje mešana na 0 °C tokom 6 sati, kada su TLC i LC-MS analize ukazale na delimično prevođenje počenog materijala i kada je dodato još LiBH4(348 mg; 16 mmol). Smeša je dalje ostavljena da se zagreje do sobne temperature, nakon čega je mešana preko noći, pa je reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 M vodenog rastvora NaOH (20 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, upotrebom smeše heksana/acetona (od 100/0 do 60/40, 10 min) da bi se dobio alkoholni proizvod (1-3) (3,2 g; prinos 94% na osnovu konverzije od 86%) kao bela pena. LC-MS postupkom je utvrđen 2M+NH4= 1006,83 (izrač.1006,83).
Korak 1-3
[0171]
[0172] U mešani rastvor alkohola (1-3) (99 mg; 0,2 mmol) i DIPEA (35 μL, 0,2 mmol) u THF-u (3 mL), na sobnoj temperaturi je u kapima dodat p-toluensulfonil izokanat (31 μL; 0,2 mmol). Dobijena smeša je zatim mešana na ST tokom 30 minuta, nakon čega je reakcija zaustavljena dodavanjem slanog rastvora (10 mL). Smeša je dalje ekstrahovana sa etil acetatom (40 mL), dok je organski sloj ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, upotrebom smeše heksana/acetona (od 100/0 do 60/40, 10 min), da bi se dobio sulfonil karbamat (1-4) kao bezbojno ulje (69 mg; 50%).
LC-MS postupkom je utvrđen M-1 = 690,33 (izrač.690,41).
Korak 1-4
[0173]
[0174] Karbamat (1-4) (69 mg; 0,1 mmol) je najpre rastvoren u THF-u (2 mL), na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodata 37% HCl (0,1 mL; 1,2 mmol). Smeša je zatim mešana na ST tokom 2 sata, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, upotrebom smeše heksana/acetona (od 100/0 do 60/40, 10 min), da bi se obezbedio željeni karbamat primera 1 (30 mg; 50%) kao bela čvrsta supstanca, liofilizacijom preko noći iz MeCN/H2O (1/1, 2 mL). LC-MS postupkom je utvrđen M-1 = 602,29 (izrač.602,33).
Primer 2:
[0175]
Korak 2-1
[0176]
[0177] Rastvor alkohola (1-3) (99 mg; 0,2 mmol) i CDI (65 mg; 0,4 mmol) u MeCN/THF-u (1/1, 1 mL) je mešan na ST tokom 1,5 h, nakon čega su dodati cikloheksansulfonamid (98 mg; 0,6 mmol) i DBU (89 µL; 0,6 mmol). Dobijena reakciona smeša je zatim mešana na ST tokom 1 sata, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem slanog rastvora i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, upotrebom smeše heksana/acetona (od 100/0 do 60/40, 10 min) da bi se dobio sulfonil karbamat (2-1) (100 mg; 73%) kao bezbojno ulje.
LC-MS postupkom je utvrđen M-1 = 682,36 (izrač.682,44).
Korak 2-2
[0178]
[0179] Karbamat (2-1) (100 mg; 0,15 mmol) je najpre rastvoren u THF-u (3 mL), na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodata 37% HCl (0,1 mL; 1,2 mmol). Smeša je zatim mešana na ST tokom 1 sata i reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHCO3, pa je smeša ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, upotrebom smeše heksana/acetona (od 100/0 do 60/40, 10 min) da bi se dobio željeni karbamata iz primera 2 (45 mg; 45%) kao bela čvrsta supstanca, liofilizacijom preko noći iz MeCN/H2O (1/1, 2 mL). LC-MS postupkom je utvrđen M-1 = 594,31 (izrač.594,39).
Primer 3:
[0180]
Korak 3-1
[0181]
[0182] Rastvor alkohola (1-3) (99 mg; 0,2 mmol) i CDI (65 mg; 0,4 mmol) u MeCN/THF (1/1, 1 mL) su mešani na ST tokom 1,5 h, nakon čega su dodati 4-terc-butilanilin (90 mg; 0,6 mmol) i DBU (89 μL; 0,6 mmol). Dobijena reakciona smeša je zatim mešana na ST tokom 18 h, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem slanog rastvora i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, upotrebom smeše heksana/acetona (od 100/0 do 60/20, 10 min) da bi se dobio karbamat (3-1) (87 mg; 65%) kao bezbojno ulje.
LC-MS postupkom je utvrđen M+NH4= 687,64 (izrač.687,53).
Korak 3-2
[0183]
[0184] Karbamat (3-1) (87 mg; 0,13 mmol) je najpre rastvoren u THF-u (3 mL) na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodata 37% HCl (0,1 mL; 1,2 mmol). Smeša je zatim mešana na ST tokom 1 sata, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHCO3i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, upotrebom smeše heksana/acetona (od 100/0 do 60/30, 10 min) da bi se obezbedio željeni karbamat iz primera 3 (65 mg; 87%) kao bela čvrsta supstanca, liofilizacijom preko noći iz MeCN/H2O (1/1, 2 mL). LC-MS postupkom je utvrđen M+NH4= 599,48 (izrač.599,47).
Primer 4:
[0185]
Korak 4-1:
[0186]
[0187] U jedinjenje 4-1 (15,0 g) u MeOH (100 mL), na 0 °C je dodata HCl (10 mL; 37%). Rastvor je zatim mešan na ST tokom 1 h, pa je uparen do suva, nakon čega je ostatak razblažen sa EtOAc (200 mL) i sekvencijalno ispran sa zasićenim NaHCO3(30 mLx 2) i zasićenim NaCl (30 mL x 1). Organski sloj je dalje osušen upotrebom Na2SO4, pa je profiltriran i uparen da bi se dobilo jedinjenje 4-2 (15,6g; 95,7%) kao bela čvrsta supstanca koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku.
Korak 4-2:
[0188]
[0189] U jedinjenje 4-2 (15,6 g; 36 mmol), TEA (10,9 g; 108 mmol) i DMAP (0,22 g; 1,8 mmol) u DMF-u (50 mL), na 0 °C je dodat TBSCI (10,9 g; 72 mmol). Smeša je zatim mešana na ST tokom 3 sata, nakon čega je dodato 200 mL vode i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Organske faze su spojene, isprane sa zasićenim NaCl (100 mL x 3), pa osušene upotrebom Na2SO4, profiltrirane i uparene. Ostatak je prečišćen na silika gelu (20 do 40% EtOAc u petroletru) da bi se dobilo jedinjenje 4-3 (15,8 g; 82%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 4-3:
[0190]
[0191] U jedinjenje 4-3 (15,8g; 28,83 mmol) u THF-u (100 mL), na -78 °C i tokom 1 h, u kapima je dodavan NaHMDS (2,0 M u THF-u, 30 mL; 60,54 mmol). Smeša je zatim mešana na - 78 °C tokom 1,5 h, nakon čega je u reakcionu smešu u kapima dodat i PhSeBr (8,16 g; 34,6 mmol) u THF-u (40 mL). Smeša je dalje mešana na -78 °C tokom 2,5 sata, a zatim i na ST tokom 30 min. Na 0 °C je zatim dodat NH4Cl (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2). Organske faze spojene, isprane zasićenim NaCl (30 mLxl), osušene upotrebom Na2SO4i profiltrirane. Rastvor u EtOAc je dalje tretiran sa 30% H2O2(10 mL) na 0 °C, pa je mešan na ST tokom 40 minuta. Rastvor je sekvencijalno ispran sa zasićenim NaHCO3(30 mL) i zasićenim NaCl (30 mL). Organska faza je osušena upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltrirana i uparena. Ostatak je prečišćen na silika gelu (10 do 20% EtOAc u petroletru) da bi se dobilo jedinjenje 4-4 (10,6 g; 67,9%) kao žuto ulje.
Korak 4-4:
[0192]
[0193] U jedinjenje 4-4 (10,6 g; 19,4 mmol) u DCM-u (100 mL), na -78 °C je tokom 1 h u kapima dodat DIPALH (1,0 M u PhMe, 85 mL; 85 mmol). Rastvor je zagrejan do 0 °C tokom 30 minuta, nakon čega je dodat MeOH (100 mL) da bi se reakcija zaustavila. U zamućenu smešu je dalje dodata Rošelova so (vodeni rastvor, 100 mL) i reakciona smeša je snažno mešana tokom 12 sati. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), pa je sekvencijalno isprana vodom i slanim rastvorom (100 mL x 3), osušena i profiltrirana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (20 do 40% EtOAc u petroletru) da bi se dobilo jedinjenje 4-5 (7,5 g; 74,6%) kao bela čvrsta supstanca. Korak 4-5:
[0194] U jedinjenje 4-5 (7,5 g; 14,48 mmol) i RuCl3(0,155 g; 0,72 mmol) u CCl4(30 mL), MeCN (30 mL) i H2O (50 mL), na 0 °C je dodat NaJO4(13,5 g; 59,37 mmol). Smeša je zatim mešana na ST tokom 3 sata. Reakcija smeše je zaustavljena dodavanjem vode, nakon čega je smeša ekstrahovana sa EtOAc (100 mL), isprana vodom i slanim rastvorom (100 mL x 3), osušena i profiltrirana da bi se dobilo jedinjenje 4-6 (6,6 g; sirovo) kao crna čvrsta supstanca koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku.
Korak 4-6:
[0195]
[0196] U jedinjenje 4-6 (6,6 g; 13 mmol) u THF-u (60 mL), na 0 °C je dodat LiAlH4(1,48 g; 39 mmol). Dobijena smeša je mešana na ST tokom 3 sata. Reakcija smeše je zaustavljena dodavanjem vode na 0 °C, nakon čega je smeša ekstrahovana sa EA (100 mL x 3), pa su organske faze su spojene, isprane slanim rastvorom (100 mL∗3), osušene i profiltrirane. Ostatak je prečišćen na silika gelu (50 do 100% EtOAc u petroletru) da bi se dobilo jedinjenje 4-7 (3,5g; 49,3% iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 4-7:
[0197]
[0198] CDI (0,95 g; 5,9 mmol) je dodat alkoholu 4-7 (2,40 g; 4,9 mmol) i DIEA (0,95 g; 7,3 mmol) u DCM-u (30 mL), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 2 sata. Ostatak je uparen i razblažen sa EtOAc (50 mL), pa je sekvencijalno ispran zasićenim NaHCO3(20 mL x 2) i vodom (20 mL x 1). Organski sloj je zatim osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom (0 do 50% EtOAc u petroletru) da bi se dobilo jedinjenje 4-8 (2,40 g; 84,0%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 4-8:
[0199]
[0200] Jedinjenje 4-8 (100 mg; 0,17 mmol) je na sobnoj temperaturi dodato u p-<t>BuPhSO2NH2(0,26 mmol) i K2CO3(70,5 mg; 0,51 mmol) u DMF-u (2 mL), nakon čega je smeša mešana na 50∼80 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 2), pa je osušena upotrebom Na2SO4, profiltrirana i uparena. Ostatak je rastvoren u MeOH (2 mL) i dodata je 1 kap 37% HCl. Smeša je mešana na ST tokom 10 minuta, nakon čega je razblažena sa EtOAc (50 mL) i sekvencijalno isprana zasićenim NaHCO3(10 mL x 2) i slanim rastvorom (10 mL x 1). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom ((IntelFlash-1): Kolona, C18; mobilna faza, MeCN/H2O; Detektor, UV 254) da bi se dobilo jedinjenje iz primera 4, ESIMS m/z = 616,40 [M+H]<+>.
[0201] Primeri 5-44 i primeri 44a-44p navedeni ispod, u Tabeli 4, pripremani su praćenjem procedura koje su bile slične onima opisanim u Primeru 4.
Tabela 4
Primer 45:
[0202]
Korak 45-1:
[0203]
[0204] LiAH4(2,6 g; 0,067 mol) je dodat jedinjenju 45-1 (7 g; 0,014 mol) u THF-u (150 mL), na 0 °C i pod N2, nakon čega je dobijena smeša mešana na ST tokom 1 sata. Dodato je zatim 300 mL vode na 0 °C i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), dok su organske faze spojene, osušene uptorebom Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen na silika gelu (20 do 40% EtOAc u petroletru) da bi se dobilo ciljno jedinjenje 45-2 (5,4 g; 79,3%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 45-2:
[0205]
[0206] Jedinjenju 45-2 (5,3 g; 10,5 mmol) i DIEA (2,03 g; 15,7 mmol) u DCM-u (30 mL), dodat je CDI (2,03 g; 12,2 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 2 sata. Ostatak je uparen i razblažen sa EtOAc (50 mL), nakon čega je sekvencijalno ispran sa zasićenim NaHCO3(20 mL x 2) i vodom (20 mL x 1). Organski sloje je osušen upotrebom Na2SO4, pa je profiltriran i uparen. Ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom (0 do 50% EtOAc u petroletru) da bi se dobilo jedinjenje 45-3 (4,6 g; 73,2%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 45-3:
[0207]
[0208] Jedinjenje 45-3 (100 mg; 0,17 mmol) je na sobnoj temperaturi dodato u p-<t>BuPhSO2NH2(0,25 mmol) i K2CO3(70,5 mg; 0,51 mmol) u DMF-u (2 mL), nakon čega je smeša mešana na 50∼80 °C tokom 4 sata. Nakon hladjenja do sobne temperature, dodata je i voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 2), pa je osušena upotrebom Na2SO4, profiltrirana i uparena. Ostatak je rastvoren u MeOH (2 mL) i dodata je 1 kap 37% HCl. Smeša je zatim mešana na ST tokom 10 minuta, a zatim je razblažena sa EtOAc (50 mL) i sekvencijalno isprana sa zasićenim NaHCO3(10 mL x 2) i slanim rastvorom (10 mL x 1). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom ((IntelFlash-1): Kolona, C18; mobilna faza, MeCN/H2O; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo ciljno jedinjenje primera 45, ESIMS m/z = 596,60 [M+1-2H2O]<+>.
[0209] Primeri 46-104 i primeri 104a-104k navedeni ispod, u Tabeli 5, pripremani su praćenjem procedura sličnih onima opisanim u Primeru 45.
Tabela 5
Primer 105
[0210]
Korak 105-1:
[0211]
[0212] U međuproizvod 45-3 (400 mg; 0,67 mmol) u Et20 (2 mL), na 0 °C je dodat TfOMe (164 mg; 1,00 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 1 sata. Smeša je zatim profiltrirana i jedinjenje 105-2 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (430 mg; 84,4%).
Korak 105-2:
[0213]
[0214] U tiazol-2-sulfonamid (0,32 mmol) u THF-u, na 0 °C je dodat NaH (30 mg; 0,5 mmol, 60%), nakon čega je smeša mešana na 0 °C tokom 1 sata. U prethodnu smešu je zatim dodato jedinjenje 105-3 (190 mg; 0,25 mmol), ponovo na 0 °C, i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija smeše je zaustavljena dodavanjam zasićenog NH4Cl (10 mL), nakon čega je smeša ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2), osušena upotrebom Na2SO4, profiltrirana i uparena. Ostatak je rastvoren u MeOH (2 mL), a zatim je dodata 1 kap 37% HCl. Smeša je dalje mešana na ST tokom 10 minuta, pa je razblažena sa EtOAc (50 mL) i sekvencijalno isprana zasićenim NaHCO3(10 mL x 2) i slanim rastvorom (10 mL x 1). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom ((IntelFlash-1): Kolona, C18; mobilna faza, MeCN/H2O; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo ciljno jedinjenje iz primera 105, ESIMS m/z = 581,10 [M-1]-.
[0215] Primeri 106-109 navedeni ispod, u Tabeli 6, pripremani su praćenjem procedura sličnih onima opisanim u Primeru 105.
Tabela 6
Primer 110:
[0216]
[0217] U rastvor 109 (30 mg) u MeOH (2 mL) dodat je Pd-C (3 mg; 10%), pod N2. Suspenzija je degasirana pod vakuumom i produvavana je nekoliko puta sa H2. Smeša je zatim mešana u balonu ispunjenom sa H2, na ST tokom 1 sata, nakon čega je profiltrirana i filtrat je uparen do suva, da bi se dobilo jedinjenje 110 (23 mg; 91,9%) kao bela čvrsta supstanca, ESIMS m/z = 553,10 [M-1]-.
Primer 111:
[0218]
Korak 111-1:
[0219]
[0220] U rastvor jedinjenja 4-1 (6,5 g; 15,5 mmol) u MeOH (130 mL) je dodata sumporna kiselina (98%; 0,13 mL). Rastvor je zatim mešan na 23°C tokom 24 sata, nakon čega je koncentrovan pod vakuumom. Prečišćavanjem ostatka na silika gelu (105 g), sa 0 - 30% acetona u heksanu, obezbeđeno je jedinjenje 111-2 (6,6 g; prinos 98%).
Korak 111-2:
[0221]
[0222] U rastvor jedinjenja 111-2 (6,39 g; 14,7 mmol) u DMF-u (30 mL), dodati su imidazol (2,20 g; 32,3 mmol) i TBSCI (2,33 g; 15,5 mmol). Smeša je zatim mešana na 23°C tokom 20 h, nakon čega je reakcija zaustavljena sa puferom pH 7 i smeša je ekstrahovana sa MTBE. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaCl, pa je osušen upotrebom Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Prečišćavanje ostatka na silika gelu (105 g), sa 0 - 50% EtOAc/heksanom, obezbedilo je jedinjenje 111-3 (7,59 g; prinos 94%).
Korak 111-3:
[0223]
[0224] U rastvor 111-3 (7,59 g; 13,85 mmol) u THF-u, u kapima su dodati LiBH4(2,0 M u THF-u, 41,6 mmol, 20,8 mL) i anhidrovani MeOH (1,7 mL; 41,6 mmol). Smeša je zatim mešana na 23°C tokom 15 sati, nakon čega je reakcija polako zaustavljena dodavanjem vode (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1 M HC1 do pH 5 i dalje je ekstrahovan sa EtOAc (2 x), dok su organski slojevi spojeni, isprani sa 1 M rastvorom HCl, zasićenim NaCl, pa osušeni upotrebom Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje ostatka na silika gelu (105 g), sa 0 - 30% EtOAc/heksanom, obezbedilo je jedinjenje 111-4 (6,5 g) u prinosu od 90%.
Korak 111-4:
[0225]
[0226] U alkohol 111-4 (1,00 g; 1,9 mmol) i DIEA (0,37 g; 2,9 mmol) u DCM-u (20 mL), dodat je CDI (0,37 g; 2,3 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 2 sata. Rastvor međuproizvoda 111-5 je dobijen i dalje direktno upotrebljen.
Korak 111-5:
[0227]
[0228] Smeša p-<t>BuPhSO2NH2(0,3 mmol) i DBU (92,6 mg; 0,61 mmol) u DMF-u (2 mL) je dodata u jednu seriju međuproizvoda 111-5 koji je prethodno naveden, nakon čega je smeša mešana na ST preko noći. Nakon hladjenja do ST, dodata je i voda (10 mL), pa je smeša ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 2) i dalje osušena upotrebom Na2SO4, pa profiltrirana i uparena. Ostatak je rastvoren u MeOH (2 mL), a zatim je dodata 1 kap 37% HCl. Smeša je dalje mešana na ST tokom 10 minuta, pa je razblažena sa EtOAc (50 mL) i sekvencijalno isprana sa zasićenim NaHCO3(10 mL x 2) i slanim rastvorom (10 mL x 1). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom ((IntelFlash-1): Kolona, C18; mobilna faza, MeCN/H2O; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo ciljno jedinjenje iz primera 111 ESIMS m/z = 644,40 [M-1]-.
[0229] Primeri 112-120 navedeni ispod, u Tabeli 7, pripremani su praćenjem procedura sličnih onima opisanim u Primeru 111.
Tabela 7
Primer 209
[0230]
[0231] U rastvor (R)-pirolidin-2-ilmetanola (51 mg; 0,501 mmol) i DBU (127 mg; 0,833 mmol) u DCM-u (5 mL), dodato je jedinjenje 45-3 (100 mg; 0,167 mmol). Dobijena smeša je mešana na ST preko noći. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Organske faze su spojene, osušene upotrebom Na2SO4, pa profiltrirane i koncentrovane.
[0232] Ostatak je rastvoren u MeOH (2 mL). U rastvor je zatim dodato 5 μL 37% HCl i smeša je mešana na ST tokom 10 minuta, nakon čega je smeša razblažena sa EtOAc (20 mL) i sekvencijalno isprana zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, pa je profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen Flash-Prep-HPLC postupkom ((IntelFlash-1): Kolona, C18; mobilni sloj, MeCN/H2O; Detektor, UV 254 nm) da bi se dobilo 16,6 mg jedinjenja iz Primera 209 kao bele čvrste supstance. [M-1]-, 518,20.
[0233] Primeri 121-208 i primeri 210-218 navedeni ispod, u Tabeli 8, pripremani su praćenjem procedura sličnih onima opisanim u Primeru 209 počev od jedinjenja 4-8, 111-5 ili 45-3.
Tabela 8
BIOLOŠKA ISPITIVANJA
Analiza humanog FXR (NR1H4)
[0234] Utvrđivanje transaktivacije pokrenute Gal4 promotorom i posredovane ligandom, radi kvantifikacije aktivacije FXR. Komplet za analizu reportera FXR je nabavljen od kompanije Indigo Bioscience (kataloški broj: IB00601) da bi se utvrdila potencija i efikasnost jedinjenja razvijenog od strane kompanije Enanta, a koje može indukovati aktivaciju FXR. Princip primene ovog reporterskog sistema za analizu je kvantifikacija funkcionalne aktivnost humanog FXR. Analiza koristi ćelije sisara različitog od čoveka, odnosno CHO ćelije (jajnika kineskog hrčka), koje su genetički izmenjene tako da eksprimiraju humani NR1H4 protein (označen kao FXR). Reporterske ćelije takođe sadrže cDNK koja kodira luciferazu buba, a koja zapravo katalizuje i omogućava emisiju fotona sa supstrata. Intenzitet luminiscencije reakcije je kvantifikovan upotrebom luminometra za očitavanje ploča kompanije Envision. Reporterske ćelije sadrže luciferazni reporterski gen koji je funkcionalno povezan sa promotorom koji se aktivira sa FXR. Prema tome, kvantifikovanje promena u ekspresiji luciferaze, u tretiranim reporterskim ćelijama, obezbeđuje osetlјivu surogatnu meru promena u FXR aktivnosti. EC50i efikasnost (normalizovani u odnosu na CDCA kojoj je dodeljena vrednost od 100%) određuju se sa XLFit. Analiza se vrši prema uputstvima proizvođača. Ukratko, analiza se vrši na belim pločama sa 96 ležišta, upotrebom finalne zapremine od 100ul, u kojoj su sadržane ćelije sa različitim dozama jedinjenja, odnosno: Preuzeti reporterske ćelije iz štoka za skladištenja na -80°C. Izvršiti brzo odmrzavanje zamrznutih ćelija, prebacivanjem zapremine od 10 ml medijuma za oporavak ćelija, zagrejanog na 37°C, u epruvetu sa smrznutim ćelijama. Zatvoriti epruvetu sa reporterskim ćelijama i odmah je staviti u vodeno kupatilo na 37°C, pa inkubirati tokom od 5 do 10 minuta. Izvaditi epruvetu sa suspenzijom reporterskih ćelija iz vodenog kupatila. Sterilisati spoljnu površinu epruvete brisanjem sa 70% alkoholom, pa prebaciti epruvetu u laminar za kulturu ćelija. Raspodeliti po 90 μl suspenzije ćelija u svaki bunarić ploče za analizu sa 96 ležišta. Prebaciti ploču u inkubator sa 37°C, što omogućava ćelijama da se zalepe za dno bunarića. Razblažiti jedinjenja u ploči za razblaživanje (DP), pa primeniti razblaženja na ćelije u ploči za analizu (AP). Sadržaj DMSO u uzorcima je održavan na 0,2%. Pre merenja aktivnosti luciferaze, ćelije su inkubirane još dodatna 22 sata. Trideset minuta pre predviđene kvatifikacije FXR aktivnosti, ukloniti Substrat za detekciju i Pufer za detekciju iz frižidera i staviti ih u područje slabog osvetlјenja, da bi se temperatura podesila do sobne. Skloniti poklopac sa ploče i ukloniti sav sadržaj medijuma, njegovim izbacivanjem u odgovarajući spremnik za otpad. Lagano tapkati obrnutu ploču na čistim upijajućim papirnim ubrusima, da bi se uklonile zaostale kaplјice. Ćelije će ostati čvrsto zalepljene za dna bunarića. Dodati po 100 μl Reagensa za detekciju luciferaze u svaki bunarić ploče za analizu. Ostaviti ploču za analizu na sobnoj temperaturi tokom najmanje 5 minuta nakon dodavanja LDR. Podesite instrument (Envision) tako da izvrši jedno „treskanje ploče“, u trajanju od 5 sekundi, pre prvog očitavanja bunarića. Vreme očitavanja može biti 0,5 sekundi (500mSec) po bunariću. EC50i Efikasnost (normalizovani u odnosu na CDCA kojoj je dodeljena vrednost od 100%) određuje se upotrebom XLFit.
In vitro analiza aktivnosti humanog TGR5 (GPBAR1)
[0235] Potencija i efikasnost jedinjenja pronalaska u odnosu na TGR5 receptor, ispitivane su upotrebom in vitro analiza koje su vršene upotrebom kompleta za brzu kvantifikaciju kompanije DiscoverX (cAMP Hunter™ eXpress GPBAR1 CHO-K1 GPCR test; kataloški broj: 95-0049E2CP2S) GPBAR1 (receptor žučnih kiselina kuplovan sa G proteinom, tipa 1) kodira člana superfamilije receptora kuplovanih sa G proteinom (GPCR). Aktivacija GPBAR1, nakon vezivanja liganda, pokreće seriju kaskada sekundarnih glasnika, koja dovodi do ćelijskog odgovora. Tretiranje CHO ćelija koje eksprimiraju GPBAR1, sa žučnim kiselinama, indukuje proizvodnju unutarćelijskog cAMP-a i internalizaciju receptora. Potencija i efikasnost jedinjenja za aktivaciju GPBAR1, meri se posredstvom nivoa cikličnog adenozin monofosfata (cikličnog AMP ili cAMP) u živim ćelijama, upotrebom kompetitivnog testa zasnovanog na Komplementaciji enzimskih fragmenata (EFC).
[0236] Ukratko, nakon zasejavanja ćelija u bele mikrotitar ploče sa 96 ležišta, postaviti ploče u vlažan inkubator na 37°C i sa 5% CO2, 18-24 sata pre testiranja. Drugog dana, nastaviti sa odgovarajućim cAMP Hunter eXpress protokolom, prema uputstvima proizvođača. Rastvoriti agonističko jedinjenje u DMSO-u, u želјenoj osnovnoj koncentraciji, i pripremiti trostruka serijska razblaženja agonističkog jedinjenja u Ćelijskom puferu za analizu. Koncentracija svakog razblaženja bi trebala da bude pripremljena u vidu razblaženja od 4X u odanosu na konačnu koncentraciju za skrining (tj. 15 μl jedinjenja 45 μl Ćelijskog pufera za analizu/reagensa za cAMP antitelo). Za svako razblaženje, finalna koncentracija rastvarača bi trebala da ostane konstantna. Preneti po 15 μl razblaženog jedinjenja u ploču za analizu i inkubirati ploču 30 minuta na 37°C. Nakon inkubacije sa agonistom, dodati po 60 μl radnih Reagenasa za detekciju cAMP/Smeše cAMP rastvora (cAMP pufera za lizu, Supstratnog reagensa 1, cAMP Rastvora D) u odgovarajuće bunariće. Inkubirati 1 sat na sobnoj temperaturi (23°C), zaštićeno od svetlosti. U odgovarajuće bunariće zatim dodati po 60 μl cAMP rastvora A. Inkubirati sa zaštitom od svetlosti, 3 sata na sobnoj temperaturi (23°C),. Očitati uzorke na standardnom čitaču ploča za luminiscenciju kompanije Envision. Izračunati prosečnu EC50vrednost nakon logaritmske transformacije.
[0237] Da bi se ispitala agonistička potencija jedinjenja iz primera za FXR, kao i za referentnog jedinjenja, određivani su opsezi potencija u analizama za humani FXR (NR1H4), kao što je to navedeno u Tabeli 9. Efikasnost je normalizovana u odnosu na CDCA kome je dodeljena vrednost od 100%. (A=EC50< 0,1 μM; B = 0,1 μM < EC50 < 1,0 μM; C = 1,0 μM < EC50 < 10 μM; D = EC50 > 10 μM).
Tabela 9
[0238] Iako je predmetni pronalazak preciznije prikazan i opisan pozivanjem na njegove poželjne primere izvođenja, podrazumeva se da stručnjaci iz oblasti tehnike mogu učiniti raznovrsne promene u obliku i detaljima, čime područje zaštite ostaje u okvirima pridruženih patentnih zahteva.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  2. gde: Raje izabran iz grupe koja se sastoji od: 1) Vodonika; 2) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C6alkoksi; 3) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil; 4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil; 5) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil; 6) Supstituisane ili nesupstituisane C3-C6-cikloalkil; 7) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil; 8) Supstituisane ili nesupstituisane aril; i 9) Heteroaril grupe; Rbje izabran iz grupe koja se sastoji od: 1) -SO2R1; 2) -C(O)R1; 3) -C(O)NHSO2R1; 4) -C(O)NR10R11; 5) Vodonika; 6) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil; 7) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil; 8) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil; 9) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil; i 10) Supstituisane ili nesupstituisane aril grupe; ili Rai Rb, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju heterocikličnu grupu; R1je izabran iz grupe koja se sastoji od: 1) Halogena; 2) Hidroksilne grupe; 3) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil; 4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil; 5) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil; 6) Supstituisane ili nesupstituisane -C3-C8cikloalkil; 7) Supstituisane ili nesupstituisane aril; 8) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil; 9) Supstituisane ili nesupstituisane heterocikloalkil; 10) Supstituisane ili nesupstituisane heteroaril; 11) Supstituisane ili nesupstituisane heteroarilalkil grupe; i 12) -NR10R11; R2je izabran iz grupe koja se sastoji od: 1) Vodonika; 2) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil; 3) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil; 4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil; 5) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil; i 6) Supstituisane ili nesupstituisane aril grupe; Rcje izabran iz grupe koja se sastoji od: 1) Vodonika; 2) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil; 3) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil; 4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil; 5) Supstituisane ili nesupstituisane arilalkil; i 6) Supstituisane ili nesupstituisane aril grupe; ili R2i Rc, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju cikličan prsten; m je izabran od 0, 1, 2 i 3; R3je vodonik, hidroksilna grupa, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2ili -OPO3<2->; R4je vodonik, halogen, CN, N3, hidroksilna grupa, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2, -OPO3<2->, - SR2ili -NHR2; ili R3i R4, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, obrazuju -CH=CH- ili cikloalkilni prsten ili heterocikloalkilni prsten; R5i R6su nezavisno vodonik ili zaštitna grupa hidroksilne grupe; R7je izabran iz grupe koja se sastoji od: 1) Halogena; 2) Supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil; 3) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil; 4) Supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkinil; i 5) Supstituisane ili nesupstituisane -C3-C8cikloalkil grupe; i svaki R10i R11je nezavisno izabran od vodonika, supstituisane ili nesupstituisane -C1-C8alkil, supstituisane ili nesupstituisane -C2-C8alkenil, supstituisane ili nesupstituisane -C2-Cs alkinil, supstituisane ili nesupstituisane -C3-C8cikloalkil grupe, ili R10i R11, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju heterocikličan prsten. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno Formulom II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  3. gde su Ra, Rb, Rc, R2, R3, R4, R7i m kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno jednom od formula (III-1∼III-18), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  4. gde su Ra, Rb, Rc, R1, R2, R7i m kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno Formulom IV, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  5. gde su Ra, Rbi m kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, izabrano od jedinjenja Formule IV, gde su Ra, Rb i m za svako jedinjenje naznačeni u Tabeli 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: Tabela 1
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno Formulom V,
  7. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, koje je izabrano od jedinjenja Formule V, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R1i m za svako jedinjenje navedeni u Tabeli 2: Tabela 2
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od jedinjenja Formule VI:
    pri čemu su R1i m za svako jedinjenje navedeni u Tabeli 3, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so: Tabela 3
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od jedinjenja navedenih u nastavku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje je strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje je strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje je strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje je strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje je strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje je strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, za upotrebu u prevenciji ili lečenju oboljenja ili stanja posredovanog sa FXR.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je oboljenje ili stanje posredovano sa FXR izabrano iz grupe koja se sastoji od hronične bolesti jetre, gastrointestinalnog oboljenja, renalnog oboljenja, kardiovaskularnog oboljenja i metaboličke bolesti.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu oboljenje ili stanje posredovano sa FXR predstavlja hroničnu bolest jetre izabranu iz grupe koja se sastoji od primarne bilijarne ciroze, cerebrotendinozne ksantomatoze, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, holestaze izazvane lekovima, intrahepatične holestaze u trudnoći, holestaze povezane sa parenteralnom ishranom, holestaze povezane sa prekomernim rastom bakterija ili sepsom, autoimunog hepatitisa, hroničnog virusnog hepatitisa, alkoholne bolesti jetre, nealkoholne bolesti masne jetre, nealkoholnog steatohepatitisa, bolesti “kalem-protiv-domaćina” povezane sa transplantacijom jetre, regeneracije jetre nakon translantacije iz živog davaoca, urođene hepatične fibroze, holedoholitijaze, granulomatozne bolesti jetre, intra- ili ekstrahepatičnog malignog oboljenja, Sjogrenovog sindroma, sarkoidoze, Vilsonove bolesti, Gošerove bolesti, hemohromatoze ili deficijencije alfa 1-antitripsina.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu oboljenje ili stanje posredovano sa FXR predstavlja renalno oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od dijabetske nefropatije, fokalne segmentalne glomeruloskleroze, hipertenzivne nefroskleroze, hroničnog glomerulonefritisa, hronične transplantacione glomerulopatije, hroničnog intersticijskog nefritisa ili policističnog oboljenja bubrega.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu oboljenje ili stanje posredovano sa FXR predstavlja kardiovaskularno oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od (a) ateroskleroze, arterioskleroze, dislipidemije, hiperholesterolemije i hipertrigliceridemije; ili je (b) metabolička bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od insulinske rezistencije, dijabetesa tipa I i tipa II ili gojaznosti.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15 i farmaceutski prihvatljiv nosač. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210895A 2015-03-31 2016-03-30 Derivati žučnih kiselina kao agonisti fxr/tgr5 i postupci njihove upotrebe RS62110B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562140927P 2015-03-31 2015-03-31
US201662287267P 2016-01-26 2016-01-26
EP16774118.0A EP3277286B1 (en) 2015-03-31 2016-03-30 Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
PCT/US2016/025035 WO2016161003A1 (en) 2015-03-31 2016-03-30 Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62110B1 true RS62110B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=57007583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210895A RS62110B1 (sr) 2015-03-31 2016-03-30 Derivati žučnih kiselina kao agonisti fxr/tgr5 i postupci njihove upotrebe

Country Status (27)

Country Link
US (4) US10457703B2 (sr)
EP (1) EP3277286B1 (sr)
JP (1) JP6785788B2 (sr)
KR (1) KR102681304B1 (sr)
CN (1) CN107427527B (sr)
AU (1) AU2016242861B2 (sr)
CA (1) CA2981503C (sr)
CY (1) CY1124404T1 (sr)
DK (1) DK3277286T3 (sr)
ES (1) ES2886766T3 (sr)
HR (1) HRP20211066T1 (sr)
HU (1) HUE054960T2 (sr)
IL (1) IL254288B (sr)
LT (1) LT3277286T (sr)
MX (1) MX379579B (sr)
MY (1) MY192135A (sr)
NZ (1) NZ735126A (sr)
PH (1) PH12017501586A1 (sr)
PL (1) PL3277286T3 (sr)
PT (1) PT3277286T (sr)
RS (1) RS62110B1 (sr)
RU (1) RU2712099C2 (sr)
SG (2) SG10201910670RA (sr)
SI (1) SI3277286T1 (sr)
SM (1) SMT202100593T1 (sr)
WO (1) WO2016161003A1 (sr)
ZA (2) ZA201707212B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3871693A1 (en) 2005-09-27 2021-09-01 Special Water Patents B.V. Compositions for oral care
HK1243930A1 (zh) 2014-11-06 2018-07-27 英安塔制药有限公司 作爲fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物和其使用方法
WO2016086115A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
HK1244708A1 (zh) 2014-11-26 2018-08-17 英安塔制药有限公司 作爲fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法
WO2016161003A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Enanta Phamraceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
EP3409684B1 (en) * 2016-01-28 2024-01-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Steroid derivative fxr agonist
WO2017147137A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzoic acid derivatives of bile acid as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10323061B2 (en) 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl containing bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
WO2017147159A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
EA038580B9 (ru) * 2016-05-18 2021-10-05 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Агонист fxr, представляющий собой производное стероидов
CN110121347A (zh) 2016-11-29 2019-08-13 英安塔制药有限公司 制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法
CN108218945B (zh) * 2016-12-15 2021-05-28 宁波百纳西药业有限公司 去氧胆酸衍生物、其制备方法、药物组合物及用途
CN108218946B (zh) * 2016-12-15 2021-04-16 宁波百纳西药业有限公司 一种去氧胆酸类化合物、其制备方法及应用
US10472386B2 (en) 2017-02-14 2019-11-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
BR112019020780A2 (pt) * 2017-04-07 2020-04-28 Enanta Pharm Inc processo para preparação de derivados de ácido biliar de carbamato de sulfonila
KR20250109791A (ko) 2017-06-23 2025-07-17 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 담즙산 유도체 제조를 위한 방법 및 중간체
WO2019020067A1 (zh) * 2017-07-26 2019-01-31 正大天晴药业集团股份有限公司 甾体类衍生物fxr激动剂的制备方法
GB201812382D0 (en) 2018-07-30 2018-09-12 Nzp Uk Ltd Compounds
AU2020312735A1 (en) 2019-07-18 2021-12-16 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
BR112022006546A2 (pt) 2019-10-07 2022-08-30 Kallyope Inc Agonistas de gpr119
US20230060715A1 (en) 2020-01-15 2023-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of fxr agonists for treating an infection by hepatitis d virus
CA3173731A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Kallyope, Inc. Gpr40 agonists
US12215127B2 (en) 2020-04-17 2025-02-04 Cornell University Compositions and methods for profiling of gut microbiota-associated bile salt hydrolase (BSH) activity
US12030912B2 (en) * 2020-05-15 2024-07-09 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds with urethane linkages
CN116323608A (zh) 2020-05-19 2023-06-23 卡尔优普公司 Ampk活化剂
EP4172162A4 (en) 2020-06-26 2024-08-07 Kallyope, Inc. AMPK ACTIVATORS
US20240100125A1 (en) 2021-01-14 2024-03-28 Enyo Pharma Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection
CN117320722A (zh) 2021-04-28 2023-12-29 埃尼奥制药公司 使用fxr激动剂作为联合治疗强烈增强tlr3激动剂的作用
WO2023288123A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Interecept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation of 3.alpha.,7.alpha.,11.beta.-trihydroxy-6.alpha.-ethyl-5.beta.-cholan-24-oic acid
GB202416085D0 (en) 2024-10-31 2024-12-18 Nzp Uk Ltd Reduction process

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1592791A (en) 1977-01-07 1981-07-08 Radiochemical Centre Ltd Selenium- or tellurium-containing bile acids and derivatives thereof
US4917826A (en) 1985-10-18 1990-04-17 The Upjohn Company Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain
US5571809A (en) 1989-04-20 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
IT1255449B (it) 1992-06-30 1995-10-31 Fabio Berlati Uso di nor- e omo-derivati di acidi biliari come promotori di assorbimento di farmaci.
IT1255485B (it) 1992-08-04 1995-11-06 Erregierre Ind Chim Processo per preparare gli acidi biliari coniugati con la glicina e relative composizioni terapeutiche per il trattamento dell'insufficienza epatica
TW289757B (sr) 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag
TW289020B (sr) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
US5541348A (en) * 1994-03-10 1996-07-30 National Research Council Of Canada Bile acids for biological and chemical applications and processes for the production thereof
CN1087725C (zh) 1994-03-25 2002-07-17 同位素技术有限公司 用氘代方法增强药物效果
US5646316A (en) 1994-04-08 1997-07-08 Osteoarthritis Sciences, Inc. Bile acid inhibitors of metalloproteinase enzymes
JPH1160594A (ja) 1997-08-25 1999-03-02 Sankyo Co Ltd 胆汁酸誘導体
JP3865890B2 (ja) * 1997-09-30 2007-01-10 富士フイルムホールディングス株式会社 ポジ型感光性組成物
ES2326850T3 (es) 1998-12-23 2009-10-20 Glaxo Group Limited Ensayos para ligandos de receptores nucleares.
US20020132223A1 (en) 1999-03-26 2002-09-19 City Of Hope Methods for modulating activity of the FXR nuclear receptor
ATE433752T1 (de) 1999-04-30 2009-07-15 Univ Michigan Verwendung von benzodiazepinen zur behandlung von autoimmunischen krankheiten, entzündungen, neoplasien, viralen infektionen und atherosklerosis
AU2002211863A1 (en) 2000-10-06 2002-04-15 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US20020098999A1 (en) * 2000-10-06 2002-07-25 Gallop Mark A. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
ATE303399T1 (de) 2001-03-12 2005-09-15 Intercept Pharmaceuticals Inc Steroide als agonisten für fxr
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
CA2482195A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 The University Of Chicago Farnesoid x-activated receptor agonists
ITMI20021080A1 (it) 2002-05-21 2003-11-21 Marcello Izzo Associazioni farmaceutiche per uso topico a base di chelati del ferroinibitori delle metalloproteasi e fattore xiii per il trattamento dell
WO2004046162A2 (en) 2002-11-14 2004-06-03 The Scripps Research Institute Non-steroidal fxr agonists
JP2006515838A (ja) 2002-11-22 2006-06-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
US20070054902A1 (en) 2003-12-02 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Isoxazole derivatives as peroxisome proliferator-activated receptors agonists
EP1568706A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR
PL1734970T3 (pl) 2004-03-12 2015-05-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Leczenie zwłóknienia z zastosowaniem ligandów FXR
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
WO2007076260A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
KR20080110998A (ko) 2006-01-30 2008-12-22 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｊａｋ­２ 조절자로서 ４­아릴­２­아미노­피리미딘 또는 4­아릴­２­아미노알킬­피리미딘 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
EP1978968A2 (en) 2006-02-01 2008-10-15 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial compositions for treating or preventing hiv infections
JP5301286B2 (ja) 2006-02-03 2013-09-25 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｘ受容体を調節するための化合物及び方法
WO2007095174A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated diseases or conditions
US20090131384A1 (en) 2006-03-22 2009-05-21 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with er stress
DK2029547T3 (da) 2006-05-24 2010-07-26 Lilly Co Eli FXR-agonister
PE20080344A1 (es) 2006-06-27 2008-06-09 Sanofi Aventis Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1
CN101522703B (zh) 2006-06-27 2013-04-17 英特塞普特医药品公司 胆酸派生物及其在制备预防或治疗fxr介导的疾病或状况的药物中的应用
RU2009105179A (ru) 2006-07-17 2010-08-27 Новартис АГ (CH) Сульфониламинокарбонилпроизводные амидов холевой кислоты для применения в качестве иммуномодуляторов
WO2008127349A2 (en) 2006-08-15 2008-10-23 Novartis Ag Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
BRPI0716777A2 (pt) 2006-09-15 2017-04-25 Volvo Lastvagnar Ab método para adaptação de uma transmissão mecânica automática em um veículo pesado
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
EP1918281A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
JP2010513458A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク Ｈ−ｐｇｄｓの阻害剤としてのニコチンアミド誘導体、およびプロスタグランジンｄ２の仲介による疾患を治療するためのその使用
JP5292310B2 (ja) * 2007-01-19 2013-09-18 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｇｒ５調節剤としての２３−置換胆汁酸およびその使用方法
EP1947108A1 (en) 2007-01-19 2008-07-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. TGR5 modulators and methods of use thereof
JP2010521463A (ja) 2007-03-15 2010-06-24 シェーリング コーポレイション グルカンシンターゼの阻害剤として有用なピペラジン置換ビリダジノン誘導体
EA200901512A1 (ru) 2007-06-13 2010-06-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Агонисты фарнезоидных х-рецепторов
AU2008270784A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Glaxosmithkline Llc Farnesoid X receptor agonists
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
US8338628B2 (en) 2007-08-28 2012-12-25 City Of Hope Method of synthesizing alkylated bile acid derivatives
WO2009032321A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Genaera Corporation A method for treating diabetes
US20090163474A1 (en) 2007-10-19 2009-06-25 Wyeth FXR Agonists for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver and Cholesterol Gallstone Diseases
KR101239008B1 (ko) * 2008-03-31 2013-03-04 한양대학교 산학협력단 바일산 유도체 및 그의 응용
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
EA020310B1 (ru) 2008-07-30 2014-10-30 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы рецептора tgr5 и их применение
EP2350068B1 (en) 2008-10-23 2017-08-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
US8785488B2 (en) 2009-02-12 2014-07-22 Exelixis Patent Company Llc Triazole and imidazole derivatives for use as TGR5 agonists in the treatment of diabetes and obesity
US8329904B2 (en) 2009-05-12 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Azacyclic derivatives
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
WO2011021645A1 (ja) 2009-08-19 2011-02-24 大日本住友製薬株式会社 ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
SI2496582T1 (sl) 2009-11-05 2016-04-29 Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company Benzodiazepinski inhibitor bromodomene
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2655368A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Irm Llc Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
US20140039007A1 (en) 2010-12-20 2014-02-06 David C. Tully Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CA2842707A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pancreatitis
WO2013037482A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
US11154559B2 (en) 2011-09-29 2021-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and compositions of bile acids
KR20150004894A (ko) 2012-05-01 2015-01-13 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 스타틴 및 ｆｘｒ 작용제의 지방산 컨쥬게이트들； 조성물 및 이용 방법
PT3336097T (pt) 2012-06-19 2020-10-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparação da forma não cristalina de ácido obeticólico
US9079935B2 (en) 2012-08-13 2015-07-14 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease
WO2014036379A2 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Metselex Bile acids prevent or abolish progression of parkinson's and related neurodegenerative diseases
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140206657A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 City Of Hope Bile acid analog tgr5 agonists
CA2912139C (en) 2013-05-14 2021-04-20 Roberto Pellicciari 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators
EP3027637B1 (en) 2013-08-01 2019-10-09 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services The glycine conjugate of beta-muricholic acid as an inhibitor of the farnesoid x receptor for the treatment of obesity, insulin resistance or non-alcoholic fatty liver disease
PL3043865T3 (pl) 2013-09-11 2021-07-05 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) SPOSOBY I KOMPOZYCjE FARMACEUTYCZNE W LECZENIU ZAKAŻENIA WIRUSEM ZAPALENIA WĄTROBY TYPU B
US20150112089A1 (en) 2013-10-22 2015-04-23 Metselex, Inc. Deuterated bile acids
EP3626725B1 (en) 2014-05-29 2022-11-30 Bar Pharmaceuticals S.r.l. Cholane derivatives for use in the treatment and/or prevention of fxr and tgr5/gpbar1 mediated diseases
HK1243930A1 (zh) 2014-11-06 2018-07-27 英安塔制药有限公司 作爲fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物和其使用方法
CN105669811B (zh) 2014-11-17 2020-09-04 正大天晴药业集团股份有限公司 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US20160176917A1 (en) 2014-11-26 2016-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile Acid Derivatives as FXR/TGR5 Agonists and Methods of Use Thereof
HK1244708A1 (zh) 2014-11-26 2018-08-17 英安塔制药有限公司 作爲fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法
WO2016086115A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
KR20170095965A (ko) 2014-12-18 2017-08-23 노파르티스 아게 간 및 위장 질환의 치료에 사용하기 위한 fxr 효능제로서의 아자비시클로옥탄 유도체
MX2017010376A (es) 2015-02-11 2017-12-20 Enanta Pharm Inc Análogos de ácido biliar como agonistas de fxr/tgr5 y métodos para el uso de los mismos.
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
WO2016161003A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Enanta Phamraceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2016173493A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Shanghai De Novo Pharmatech Co. Ltd. Sulfonylaminocarbonyl derivative, pharmaceutical composition and uses thereof
US20180148470A1 (en) 2015-04-28 2018-05-31 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Cholic acid derivative, and preparation method and medical use thereof
TW201704251A (zh) 2015-04-29 2017-02-01 正大天晴藥業集團股份有限公司 鵝去氧膽酸衍生物
AU2016280806B2 (en) 2015-06-19 2021-01-28 Intercept Pharmaceuticals, Inc. TGR5 modulators and methods of use thereof
JP2018522054A (ja) 2015-08-07 2018-08-09 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 胆汁酸およびその誘導体の調製のための方法
CN105175473B (zh) 2015-08-19 2018-12-21 丽珠医药集团股份有限公司 一种奥贝胆酸晶型i及其制备方法、药物组合物和用途
CN106478759A (zh) 2015-08-31 2017-03-08 陕西合成药业股份有限公司 奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途
CN106518946A (zh) 2015-09-10 2017-03-22 上海迪诺医药科技有限公司 磺酰脲衍生物、其药物组合物及应用
CN108350020A (zh) 2015-09-24 2018-07-31 英特塞普特医药品公司 用于制备胆汁酸衍生物的方法和中间体
KR20180061351A (ko) 2015-10-07 2018-06-07 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 파네소이드 x 수용체 조절제
CN106946867B (zh) 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
CN106995416A (zh) 2016-01-26 2017-08-01 上海翰森生物医药科技有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
WO2017128896A1 (zh) 2016-01-26 2017-08-03 江苏豪森药业集团有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
EP3409684B1 (en) 2016-01-28 2024-01-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Steroid derivative fxr agonist
CN107021957A (zh) 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
WO2017133521A1 (zh) 2016-02-01 2017-08-10 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
ES2878575T3 (es) 2016-02-22 2021-11-19 Novartis Ag Métodos para usar agonistas del FXR
US10323061B2 (en) 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl containing bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
WO2017147159A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017147137A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzoic acid derivatives of bile acid as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
EA038632B1 (ru) 2016-03-11 2021-09-27 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. 7,11-дигидрокси-6-этил-5-холан-24-овая кислота и фармацевтические композиции на ее основе для лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованных фарнезоидным х-рецептором (fxr)
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CA3252823A1 (en) 2016-06-13 2025-02-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted tert-butyl-3-(2-chloro-phenyl)-3-hydroxyazetidine-1-carboxylate compounds
BR112018075734A2 (pt) 2016-06-13 2019-04-02 Gilead Sciences, Inc. composto, composição farmacêutica, método para tratar um paciente com uma doença ou condição mediada pelo menos em parte por fxr, e, uso de um composto.
AR108711A1 (es) 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
EP3504205B1 (en) 2016-08-23 2021-08-04 Ardelyx, Inc. Hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
WO2018067704A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
CN107973790A (zh) 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
BE1025121B1 (fr) 2016-11-17 2018-11-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Constructions antigeniques du virus zika
CN110121347A (zh) 2016-11-29 2019-08-13 英安塔制药有限公司 制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法
CN106588804B (zh) 2016-12-09 2018-11-09 都创(上海)医药科技有限公司 一种作为类法尼醇x受体(fxr)的化合物的制备方法
CN106632294A (zh) 2016-12-15 2017-05-10 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物及其药物用途
WO2018133730A1 (zh) 2017-01-20 2018-07-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN108341822B (zh) 2017-01-23 2021-04-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和应用
US10472386B2 (en) 2017-02-14 2019-11-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US20200131129A1 (en) 2017-03-15 2020-04-30 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
BR112019020780A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Enanta Pharm Inc processo para preparação de derivados de ácido biliar de carbamato de sulfonila
WO2018190643A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
KR102725185B1 (ko) 2017-05-26 2024-11-01 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 Fxr 수용체 작용제로서 락탐 화합물
US11352358B2 (en) 2017-07-06 2022-06-07 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. FXR agonist
US10829486B2 (en) 2018-02-14 2020-11-10 Enanta Pharmacueticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN109053751A (zh) 2018-08-30 2018-12-21 成都海博锐药业有限公司 具有螺环结构的fxr调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP3277286B1 (en) 2021-04-21
NZ735126A (en) 2022-10-28
DK3277286T3 (da) 2021-07-05
RU2712099C2 (ru) 2020-01-24
US20240327452A1 (en) 2024-10-03
ES2886766T3 (es) 2021-12-20
KR102681304B1 (ko) 2024-07-03
SG11201707263XA (en) 2017-10-30
IL254288A0 (en) 2017-10-31
US10457703B2 (en) 2019-10-29
EP3277286A1 (en) 2018-02-07
SI3277286T1 (sl) 2021-09-30
AU2016242861A1 (en) 2017-09-21
AU2016242861B2 (en) 2020-08-20
CA2981503C (en) 2023-09-19
US11958879B2 (en) 2024-04-16
MY192135A (en) 2022-07-29
SG10201910670RA (en) 2020-01-30
PH12017501586B1 (en) 2018-02-05
US20220402966A1 (en) 2022-12-22
EP3277286A4 (en) 2018-10-24
MX379579B (es) 2025-03-11
LT3277286T (lt) 2021-07-26
RU2017134013A (ru) 2019-04-30
CY1124404T1 (el) 2022-07-22
IL254288B (en) 2021-04-29
BR112017020917A2 (pt) 2018-07-10
PT3277286T (pt) 2021-07-01
PH12017501586A1 (en) 2018-02-05
HK1250622A1 (zh) 2019-01-11
HRP20211066T1 (hr) 2021-10-29
JP2018510176A (ja) 2018-04-12
HUE054960T2 (hu) 2021-10-28
ZA201707212B (en) 2021-08-25
PL3277286T3 (pl) 2021-11-08
RU2017134013A3 (sr) 2019-08-08
JP6785788B2 (ja) 2020-11-18
SMT202100593T1 (it) 2021-11-12
CA2981503A1 (en) 2016-10-06
US20200109164A1 (en) 2020-04-09
KR20170131558A (ko) 2017-11-29
US20160289262A1 (en) 2016-10-06
CN107427527B (zh) 2021-01-26
ZA202102769B (en) 2022-04-28
WO2016161003A1 (en) 2016-10-06
CN107427527A (zh) 2017-12-01
MX2017012558A (es) 2018-04-20
US11040998B2 (en) 2021-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12281140B2 (en) Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
JP6785788B2 (ja) Ｆｘｒ／ｔｇｒ５アゴニストとしての胆汁酸誘導体およびその使用方法
US11578097B2 (en) Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3223823A1 (en) Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
AU2016219266A1 (en) Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3215179A1 (en) Bile acid analogs an fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017147174A1 (en) Heteroaryl containing bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017147159A1 (en) Deuterated bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2016086134A1 (en) Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017147137A1 (en) Benzoic acid derivatives of bile acid as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
BR112017020917B1 (pt) Derivados de ácido biliar como agonistas de fxr/tgr5, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
HK1250622B (en) Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
BR112017011126B1 (pt) Composto, uso do mesmo, e composição farmacêutica