RS62130B1 - Antihelmintička depsipeptidna jedinjenja - Google Patents

Description

Opis pronalaska

POZIVANJE NA SLIČNE PRIJAVE

[0001] Ova prijava se poziva na prioritet SAD privremene prijave br. 62/163,997 podnete 20.5.2015.

OBLAST PRONALASKA

[0002] Ovaj pronalazak je usmeren na nova antihelmintička depsipeptidna jedinjenja sa poboljšanom aktivnošću protiv endoparazita i ektoparazita. Pronalazak je takođe usmeren na kompozicije koje sadrže jedinjenja, postupke i upotrebu jedinjenja za iskorenjivanje, kontrolu i sprečavanje parazitske infestacije i/ili infekcije kod životinja. Jedinjenja prema pronalasku mogu se davati životinjama, posebno sisarima, ribama i pticama, da bi se sprečile ili lečile parazitske infekcije.

OSNOVA PRONALASKA

[0003] Životinje, kao što su sisari i ptice, često su podložne parazitskim infestacijama. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti, kao što su buve i krpelji. Životinje i ljudi takođe boluju od endoparazitnih infekcija, uključujući, na primer helmintijazu, koju najčešće uzrokuje grupa parazitskih crva opisanih kao nematode ili valjkasti crvi. Ovi paraziti uzrokuju ozbiljne ekonomske gubitke kod svinja, ovaca, konja i goveda, kao i kod životinja pratilaca (npr. mačaka i pasa) i živine. Među ostale parazite spadaju oni koji se javljaju u gastrointestinalnom traktu životinja, uključuju i ljude Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius i paraziti koji se nalaze u krvi ili drugim tkivima i organima, kao što su filarijalni crvi i ekstrainterstinalni stadijumi Strongyloides, Toxocara i Trichinella.

[0004] Jedna vrsta endoparazita koja ozbiljno šteti sisarima je Dirofilaria immitis, poznata i kao srčani crv. Ostali filarijalni endoparaziti uključuju Dirofilaria repens i Dirofilaria honkongensis koji takođe mogu zaraziti ljude. Najčešći domaćini su psi i mačke, ali mogu biti zaraženi i drugi sisari kao što su feretke i rakuni. Srčane crvi prolaze kroz nekoliko životnih stadijuma pre nego što postanu adulti koji zaražavaju plućnu arteriju sisara domaćina. Crvi zahtevaju komarca kao srednjeg domaćina da bi kompletirali svoj životni ciklus. Period između inicijalne infekcije kada psa ujede komarac i sazrevanja crva u adulte koje žive u srcu i plućnim arterijama kod pasa je šest do sedam meseci i poznat je kao „prepatentni period“. Larve L3 migriraju tokom hranjenja komarca krvlju do vrha delova usta komaraca (labijum), napuštaju komarca i talože se na koži psa gde zatim migriraju kroz ranu od ugriza u domaćina. Većina larvi L3 presvlači se u larve četvrtog stadijuma (L4s) u potkožnom tkivu pasa u roku od 1-3 dana nakon infekcije. Zatim migriraju u mišiće grudnog koša i stomaka, a 45 do 60 dana nakon infekcije presvlače se u peti stadijum (L5, nezreo adult). Između 75 i 120 dana nakon infekcije, ovi nezreli srčani crvi zatim ulaze u krvotok i pronose se kroz srce da bi boravili u plućnoj arteriji. Otprilike sedam meseci nakon infekcije, adulti Dirofilaria immitis dostiu zrelost i polno se razmnožava u plućnim arterijama i desnoj komori. Adultni mužjaci imaju dužinu oko 15 cm, a ženke oko 25 cm i njihov uobičajeni životni vek kao adulata računa se na oko 5 godina.

[0005] Infekcija srčanim crvima je teška i bolest opasna po život. Infekcija pasa srčanim crvima se može sprečiti, a profilaktičko lečenje je prioritet u endemskim područjima srčanih crva. Lečenje infekcija zrelim srčanim crvima sa adulticidima (npr. melarsomin dihidrohlorid) je skupo i može prouzrokovati ozbiljne neželjene efekte, pa se široko koristi prevencija mesečnim davanjem lekova koji prekidaju razviće larvi. Cilj plasiranih preventivnih terapija protiv srčanih crva kod pasa je sprečavanje razvoja parazita do adulta srčanih crva prekidanjem životnog ciklusa Dirofilaria immitis nakon infekcije.

[0006] Makrociklični laktoni (MLs, npr. ivermektin, eprinomektin, milbemicin oksim, moksidektin i selamektin) su najčešće korišćena sredstva za hemoprofilaksu i daju se u intervalima od mesec dana ili šest meseci. Ovi lekovi su efikasni protiv infektivnih larvi trećeg stadijuma Dirofilaria immitis (L3) koje je deponovao komarac, kao i zrelih larvi četvrtog stadijuma (L4). Kada se daju mesečno, MLs ubijaju larve L3 i L4 stečene u prethodnih 30 dana, i na taj način sprečavaju bolesti izazvane adultnim crvima. MLs se takođe mogu koristiti mesečno kod zaraženih pasa za suzbijanje razmnožavanja kod adultnih crva i uklanjanje mikrofilarija, čime se smanjuje prenos i postepeno uzrokuje odumiranje odraslih crva (Vet. Parasitol.2005 Oct 24133(2-3) 197-206).

[0007] Poslednjih godina zabeležen je povećan broj slučajeva nedostatka efikasnosti (LOE), u kojima psi razvijaju infekcije zrelim srčanim crvima uprkos primanju mesečnih profilaktičkih doza lekova makrocikličnih laktona. Na primer, Atkins i sar. (Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113) nedavno su saopštili da je povećani broj slučajeva kod pasa koji su testirani bili pozitivni na prisustvo antigena srčanog crva dok su primali lekove za sprečavanje srčanih crva, što sugeriše da neke populacije Dirofilaria immitis imaju razvijenu selekcionu rezistenciju na sprečavanje srčanih crva (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5.). Stoga postoji stalna potreba za razvojem novih antihelmintičkih sredstava sa poboljšanom aktivnošću protiv Dirofilaria immitis i drugih endoparazita.

[0008] U tehnici postoje različiti paraziticidi za lečenje endoparazitskih infekcija kod životinja. Pored makrocikličnih laktona, poznati su i ciklični depsipeptidi sa antiparazitskom aktivnošću. PF1022A, 24-člani ciklooktadepsipeptid izolovan iz gljive Mycelia sterilia od strane Sasaki i sar. (videti J. Antibiotics 45: 692-697 (1992)), utvrđeno je da pokazuje široku antihelmintičku aktivnost protiv različitih endoparazita in vivo sa niskom toksičnošću. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u U.S: patentima Br-evi. 5,514,773; 5,747,448; 5,646,244; 5,874,530; među ostalima. Emodepsid je polusintetski analog PF1022A koji obuhvata morfolinsku grupu u para položaju arilnog prstena u fenil laktatnim grupama. Emodepsid je potentan antihelmintik koji se koristi u kombinaciji sa prazikvantelom u proizvodu Profender® za lečenje parazitskih crva kod mačaka i pasa. Međutim, antiparazitska aktivnost PF1022A i emodepsida nije zadovoljavajuća za lečenje određenih parazita, posebno za kontrolu Dirofilaria immitis kod sisara da bi se sprečilo uspostavljanje bolesti srčanim crvima. Dakle, u tehnici postoji potreba za efikasnijim antiparazitskim agensima za lečenje i zaštitu životinja, npr. sisara, riba i ptica protiv parazita, posebno unutrašnjih parazita, uključujući nematode i filarijske crve kao što je srčani crv.

[0009] Izričito se napominje da citiranje ili identifikacija bilo kog dokumenta u ovoj prijavi nije priznanje da je takav dokument dostupan kao prethodna tehnika prema ovom pronalasku.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0010] Pronalazak obezbeđuje nova i inventivna ciklična depsipeptidna jedinjenja sa superiornom antihelmintičkom aktivnošću i takođe superiornom aktivnošću protiv ektoparazita. Pored toga, pronalazak obezbeđuje kompozicije koje sadrže nova depsipeptidna jedinjenja i postupke i upotrebu za lečenje i sprečavanje parazitske infekcije i moguće infestacije životinja upotrebom jedinjenja.

[0011] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje ciklična depsipeptidna jedinjenja formule (I) prikazane u nastavku:

ili njegovu veterinarski prihvatljivu so, pri čemu su značenja promenljivih R1, R2, R3, R4, Cy1, Cy2, Ra, Rb, R’, R", R’" i R’’’’ onakva kako je opisano u nastavku. Pronalazak takođe obezbeđuje veterinarske kompozicije koje sadrže inventivna jedinjenja, ili njegove soli, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razređivačem.

[0012] Jedinjenja prema pronalasku su namenjena da obuhvate racemske smeše, specifične stereoizomere i tautomerne oblike jedinjenja. Sledeći aspekt prema pronalasku je oblik soli jedinjenja prema pronalasku.

[0013] Inventivna jedinjenja i kompozicije koje sadrže jedinjenja su visoko efikasni za lečenje i profilaksu unutrašnjih parazita kod sisara, riba i ptica, a posebno mačaka, pasa, konja, pilića, svinja, ovaca i goveda sa ciljem da se ovi domaćini oslobode od svih endoparazita sa kojima se često susreću sisari, ribe i ptice.

[0014] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su visoko efikasni protiv endoparazita, kao što su filarije (npr. srčani crvi), ankilokije, valjkasti crvi iz roda Trichuris i valjkasti crvi u digestivnom traktu životinja i ljudi. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su efikasna protiv izolata Dirofilaria immitis (srčani crv) koji su manje osetljivi na lečenje sa makrocikličnim laktonima. U još jednom primeru izvođenja, novi i inventivni depsipeptidi prema pronalasku su efikasni u lečenju i sprečavanju infekcija životinja sa nematodama koje su manje osetljive na lečenje sa komercijalno dostupnim ili poznatim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvima.

[0015] U određenim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompozicije koje sadrže kombinaciju novog depsipeptida prema pronalasku u kombinaciji sa najmanje sekundarnim aktivnim sredstvom, što proširuje obim zaštite koja se pruža životinjama protiv endoparazita i moguće takođe ektoparazita.

[0016] Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupke za lečenje i sprečavanje parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, koji sadrže primenu najmanje jednog od jedinjenja formule (I) prema pronalasku na životinji. Takođe su u ovaj pronalazak uključene upotrebe jedinjenja za lečenje i/ili sprečavanje parazitskih infekcija i infestacija kod životinja i upotreba jedinjenja u pripremi leka za lečenje i/ili sprečavanje parazitske infekcije kod životinje.

[0017] Cilj pronalaska je da ne obuhvati bilo koji prethodno poznati proizvod, postupak izrade proizvoda ili postupak upotrebe proizvoda, tako da podnosioci zahteva zadržavaju pravo na ovaj pronalazak i ovim otkrivaju izjavu o odricanju odgovornosti od bilo kog ranije poznatog proizvoda ili postupka.

[0018] Primećuje se da u ovom otkriću, a posebno u patentnim zahtevima i/ili pasusima, termini kao što su „sadrži“, „sadržano“, „koji sadrži“ i slično mogu imati značenje koje mu se pripisuje u SAD zakonu o patentima; npr. mogu značiti „uključuje“, „uključeno“, „koji uključuje“ i slično; i da termini kao što su „koji se u suštini sastoje od’ i „u suštini se sastoji od‘ imaju značenje koje im je pripisano u SAD zakonu o patentima; npr., oni omogućavaju elemente koji nisu eksplicitno navedeni, ali isključuju elemente koji se nalaze u prethodnoj tehnici ili koji utiču na osnovnu ili novu karakteristiku pronalaska.

[0019] Ovi i drugi primeri izvođenja su otkriveni ili su očigledni iz, i obuhvaćeni su sledećim detaljnim opisom pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0020] Ovaj pronalazak obezbeđuje nova i inventivna ciklična depsipeptidna jedinjenja formule (I) koja imaju antiparazitsko dejstvo protiv endoparazita, a takođe i protiv ektoparazita u određenim primerima izvođenja, ili njihove veterinarski soli, i kompozicije koje sadrže jedinjenja ili soli za lečenje ili sprečavanje parazitskih infekcija i/ili infestacija kod životinje. Takođe su obezbeđeni postupci za lečenje ili sprečavanje parazitskih infestacija i/ili infekcija kod životinja, koji sadrže primenjivanje efikasne količine depsipeptidnog jedinjenja prema pronalasku, ili njegove soli, na životinjama.

[0021] Ovde opisani novi i inventivni ciklični depsipeptid formule (I) i njihove veterinarski prihvatljive soli su posebno efikasni za kontrolu endoparazita. Endoparaziti uključuju, ali se ne ograničavaju na, nematode (kao što su valjkasti crvi iz roda Toxocara, ankilokije i valjkasti crvi iz roda Trichuris) i filarijske crve kao što je Dirofilaria immitis (srčani crv). U određenim primerima izvođenja, pronađeno je da novi ciklični depsipeptidi prema pronalasku imaju značajno veću efikasnost protiv endoparazita u poređenju sa poznatim cikličnim depsipeptidima, uključujući PF1022A i emodepsid. Dalje, otkriveno je da su novi ciklični depsipeptidi prema pronalasku značajno otporniji na metaboličke modifikacije u telu životinja tako da održavaju veću koncentraciju u telu životinje domaćina i viši nivo aktivnosti protiv unutrašnjih parazita tokom dužeg vremenskog perioda.

[0022] U jednom primeru izvođenja, utvrđeno je da su ciklični depsipeptidi prema pronalasku visoko efikasni protiv filarijalnih crva kao što je Dirofilaria immitis (mikrofilarijalni i larvalni stadijumi), uključujući izolate parazita koji su otporni na makrociklične laktone. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su efikasna protiv endoparazita koji nisu efikasno kontrolisani poznatim cikličnim depsipeptidima kao što su PF1022A i emodepsid.

[0023] U još jednom primeru izvođenja, utvrđeno je da ciklični depsipeptidi prema pronalasku imaju aktivnost protiv ektoparazita kao što su buve i krpelji. Prema tome, u određenim primerima izvođenja ciklični depsipeptidi mogu imati aktivnost endektocida protiv unutrašnjih i spoljnih parazita.

[0024] Pronalazak uključuje najmanje sledeće karakteristike:

(a) u jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje nova ciklična depsipeptidna jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, koji su aktivni protiv endoparazita, a u nekim slučajevima takođe aktivni protiv ektoparazita; (b) veterinarske kompozicije koje sadrže antiparazitsku efikasnu količinu cikličnih depsipeptidnih jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, u kombinaciji sa farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim nosačem ili razređivačem;

(c) veterinarske kompozicije koje sadrže antiparazitsku efikasnu količinu cikličnih depsipeptidnih jedinjenja prema pronalasku, ili njihove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, u kombinaciji sa još jednim aktivnim sredstvima i farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim nosačem ili razređivačem;

(d) obezbeđuje postupke za lečenje parazitske infestacije/infekcije u ili na životinji koji sadrže primenjivanje antiparazitski efikasne količine cikličnog depsipeptidnog jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli, izborno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava, na životinjama kojima je to potrebno;

(e) postupke za sprečavanje parazitske infestacije/infekcije životinje, koji sadrže primenjivanje antiparazitski efikasne količine cikličnog depsipeptidnog jedinjenja formule (I), ili njegovih farmaceutski ili veterinarski prihvatljivih soli, izborno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava, na životinjama kojima je to potrebno;

(f) upotrebe cikličnih depsipeptidnih jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski ili veterinarski prihvatljivih soli, za lečenje ili sprečavanje infekcije parazitima, a možda i parazitske infestacije kod životinje;

(g) upotrebe cikličnih depsipeptidnih jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski ili veterinarski prihvatljivih soli, u proizvodnji veterinarskog leka za lečenje ili sprečavanje infekcije parazitima kod životinje; i

(h) postupke za pripremu jedinjenja formule (I).

Definicije

[0025] Termini upotrebljeni ovde imaće svoja uobičajena značenja u tehnici, osim ako nije određeno. Organski delovi pomenuti u definicijama promenljivih cikličnog depsipeptida formule (I) slični su terminu halogen - tj. zbirni termini za pojedinačne liste pojedinih članova grupe - fluoro, hloro, bromo i jodo u odnosu na halogen. Prefiks Cn-Cmu svakom slučaju ukazuje na mogući broj atoma ugljenika u grupi.

[0026] Termin "alkil" odnosi se na zasićene ravne, razgranate, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 12 atoma. U nekim primerima izvođenja, alkil grupe će uključiti C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4or C1-C3alkil grupe. Primeri C1-C10alkil uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1- dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2- etilheksil, nonil i decil i njihovi izomeri. C1-C4-alkil znači na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.

[0027] Ciklične alkil grupe, mogu se označiti kao "cikloalkil" i uključuju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koji imaju pojedinačne ili više spojenih prstenova. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa uključuju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.

[0028] Karbociklične grupe su ciklične grupe sastavljene isključivo od ugljenika. Karbociklične grupe uključuju i aromatične prstenove kao što su fenilne i nearomatične prstenove kao što su cikloheksil i uključuju one sa 3 do 14 atoma ugljenika koji imaju jedan ili više spojenih prstenova.

[0029] Ovde opisane alkilne i cikloalkilne i karbociklične grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više delova odabranih iz grupe koja se sastoji od alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonska kiselina, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamoil, estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestar, tioetar, kiselinski halogenid, anhidrid, oksim, hidrazin, karbamat, fosfonska kiselina, fosfat, fosfonat ili bilo koja druga održiva funkcionalna grupa koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja prema pronalasku, bilo nezaštićena, ili zaštićena po potrebi, kako je poznato stručnjacima u tehnici, na primer, kako je učeno u Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999.

[0030] Termin "alkenil" odnosi se i na ravne i na razgranate lance ugljenika koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu da uključuju C2-C12alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil uključuje C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je 1-3; u drugom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza je jedan. Takođe se razmatraju i drugi rasponi dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i brojevi ugljenika, u zavisnosti od lokacije alkenilnog dela na molekulu. "C2-C10-alkenil" grupe mogu uključivati više od jedne dvostruke veze u lancu. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, etenil, 1- propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1- metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil- 1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil- 3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil- 1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil- 1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4- pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1- butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil- 1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.

[0031] "Cikloalkenil" se odnosi na monovalentne ciklične alkenilne grupe od 4 do 10 atoma ugljenika, poželjno 5 do 8 atoma ugljenika, koje imaju jedan ili više fuzionisanih prstenova, koji fuzionisani prstenovi mogu ili ne moraju biti cikloalkenil, pod uslovom da je tačka vezivanja za atom cikloalkenilnog prstena. Primeri cikloalkenil grupa uključuju, kao na primer, ciklopenten-4-il, ciklookten-5-il i slično. Alkenil i cikloalkenil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata kako je prethodno opisano za alkil.

[0032] "Alkinil" se odnosi i na ravne i na razgranate lance ugljenika koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. U jednom primeru izbođenja alkinila, broj trostrukih veza je 1-3; u drugom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza je jedan. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe uključuju od 2 do 12 atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu da uključuju C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Ostali opsezi trostrukih veza ugljenik-ugljenik i brojevi ugljenika se takođe razmatraju u zavisnosti od mesta alkenilnog dela na molekulu. Na primer, termin "C2-C10-alkinil", kako je upotrebljen ovde, odnosi se na ravanu ili razgranatu grupu nezasićenog ugljovodonika, koji ima 2 do 10 atoma ugljenika i obuhvata najmanje jednu trostruku vezu, kao što je etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1- in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1- in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1- il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4- il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.

[0033] Termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena. Na primer C1-C4-haloalkil uključuje, ali se na ograničava na, hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2-hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.

[0034] Termin "fluoroalkil", kako je upotrebljen ovde, odnosi se na alkil u kome je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima fluora, na primer difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1,2,2-tetrafluoroetil ili pentafluoroetil.

1

[0035] Termin "haloalkenil" odnosi se na alkenilnu grupu, kako je ovde definisana, koja je supstituisana jednim ili više atoma halogena.

[0036] Termin "haloalkinil" odnosi se na alkinil grupu, kako je ovde definisana, koja je supstituisana jednim ili više atoma halogena.

[0037] "Alkoksi" se odnosi na alkil-O-, pri čemu je alkil kako je prethodno definisan. Slično, termini "alkeniloksi," "alkiniloksi," "haloalkoksi," "haloalkeniloksi," "haloalkiniloksi," "cikloalkoksi," "cikloalkeniloksi," "halocikloalkoksi," i "halocikloalkeniloksi" se odnosi na grupe alkenil-O-, alkinil-O-, haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, halocikloalkil-O-, i halocikloalkenil-O-, respektivno, pri čemu su alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, halocikloalkil, i halocikloalkenil kako je prethodno definisano. Primeri C1-C6-alkoksi uključuju, ali se ne ograničavaju na, metoksi, etoksi, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-butoksi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2- dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.

[0038] "Aril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 atoma ugljenika koja ima jedan prsten ili više fuzionisanih prstenova. Aril grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, fenil, bifenil i naftil. U nekim primerima izvođenja aril uključuje tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više delova odabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, halocikloalkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinil-sulfinil, haloalkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, haloalkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, -SF5, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di (alkil) amino, di (alkenil) -amino, di (alkinil) amino ili trialkilsilil.

[0039] Termin "aralkil" odnosi se na aril grupu koja je vezana za matično jedinjenje preko diradikalnog alkilenskog mosta (-CH2-)n, gde je n 1-12 i gde je "aril" kako je prethodno definisano.

[0040] "Heteroaril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota i sumpora u prstenu, poželjno 1 do 4 heteroatoma ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani. Takve heteroarilne grupe mogu imati jedan prsten (npr. piridil ili furil) ili više fuzionisanih prstenova, pod uslovom da je tačka vezivanja preko atoma heteroarilnog prstena. Primeri heteroarila uključuju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, furanil, tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil benzofuranil, benzotiofenil, imidazopiridil, imidazopirimidil ili pirolopirimidil. Heteroarilni prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani jednim ili više delova kao što je prethodno opisano za aril.

[0041] "Heterociklil," "heterociklik" ili "heterociklo" odnosi se na potpuno zasićene ili nezasićene ciklične grupe, na primer, monociklični od 3 do 7 članova, biciklični od 7 do 11 članova ili triciklični sistem prstenova od 10 do 15 članova, koji imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Azotni i sumporni heteroatomi mogu izborno biti oksidovani, a azotni heteroatomi mogu izborno biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika u prstenu ili prstenastom sistemu i može biti nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više delova kao što je prethodno opisano za aril grupe.

[0042] Ogledne monociklične heterociklične grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, aziridinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.

[0043] Ogledne biciklične heterociklične grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, koumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil]ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično.

[0044] Termin "alkiltio" odnosi se na alkil-S-, gde je "alkil" kao što je prethodno definisano. U nekim primerima izvođenja, alkil komponenta alkiltio grupe će uključiti C1-C10, C1-C8, C1C6, C1-C4ili C1-C3alkil grupe. Na primer, C1-C4-alkiltio uključuje, ali se ne ograničava na, metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio ili 1,1-dimetiletiltio.

[0045] Slično, termini "haloalkiltio," "cikloalkiltio," "halocikloalkiltio" odnosi se na grupe -S-haloalkil, -Scikloalkil, i -S-halocikloalkil, respektivno, gde su terimini "haloalkil," "cikloalkil," i "halocikloalkil" kako su prethodno definisani.

[0046] Termin"alkilsulfinil" odnosi se na grupu alkil-S(=O)-, gde je "alkil" kao što je prethodno definisano. U nekim primerima izvođenja, alkil komponenta u alkilsulfinil grupama će uključiti C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C4ili C1-C3alkil grupe. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, - SO-CH3, -SO-C2H5, n-propilsulfinil, 1-metiletilsulfinil, n-butilsulfinil, 1- metilpropilsulfinil, 2-metilpropilsulfinil, 1,1-dimetiletilsulfinil, n-pentilsulfinil, 1-metilbutilsulfinil, 2-metilbutilsulfinil, 3-metilbutilsulfinil, 1,1-dimetilpropilsulfinil, 1,2-dimetilpropilsulfinil, 2,2-dimetilpropilsulfinil, 1- etilpropilsulfinil, n-heksilsulfinil, 1-metilpentilsulfinil, 2-metilpentilsulfinil, 3-metilpentilsulfinil, 4-metilpentilsulfinil, 1,1-dimetilbutilsulfinil, 1,2-dimetilbutilsulfinil, 1,3-dimetilbutilsulfinil, 2,2-dimetilbutilsulfinil, 2,3- dimetilbutilsulfinil, 3,3-dimetilbutilsulfinil, 1-etilbutilsulfinil, 2-etilbutilsulfinil, 1,1,2-trimetilpropilsulfinil, 1,2,2-trimetilpropilsulfinil, 1-etil-1-metilpropilsulfinil ili 1-etil-2-metilpropilsulfinil.

[0047] Slično, termini "alkenilsulfinil," "alkinilsulfinil," "haloalkilsulfinil," "haloalkenilsulfinil," i "haloalkinilsulfinil" odnose se na grupe alkenil-S(=O)-, alkinil-S(=O)-, i haloalkil-S(=O)-, haloalkenil-S(=O)-, i haloalkinil-S(=O)-, gde su termini "alkenil," "alkinil," "haloalkil," "haloalkenil," i "haloalkinil" kao što je prethodno definisano.

[0048] Termin "alkilsulfonil" odnosi se na grupu alkil-S(=O)2-, gde je terimin "alkil" kao što je prethodno definisano. U nekim primerima izvođenja, alkil komponenta u alkilsulfonil grupama će uključiti C1-C12,C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4alkil grupe. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, - SO2-CH3, -SO2-C2H5, n-propilsulfonil, -SO2-CH(CH3)2, nbutilsulfonil, 1- metilpropilsulfonil, 2-metilpropilsulfonil, -SO2-C(CH3)3, n-pentilsulfonil, 1-metilbutilsulfonil, 2-metilbutilsulfonil, 3-metilbutilsulfonil, 1,1-dimetilpropilsulfonil, 1,2-dimetilpropilsulfonil, 2,2-dimetilpropilsulfonil, 1-etilpropilsulfonil, n-heksilsulfonil, 1-metilpentilsulfonil, 2-metilpentilsulfonil, 3-metilpentilsulfonil, 4-metilpentilsulfonil, 1,1-dimetilbutilsulfonil, 1,2-dimetilbutilsulfonil, 1,3-dimetilbutilsulfonil, 2,2-dimetilbutilsulfonil, 2,3- dimetilbutilsulfonil, 3,3-dimetilbutilsulfonil, 1-etilbutilsulfonil, 2-etilbutilsulfonil, 1,1,2-trimetilpropilsulfonil, 1,2,2-trimetilpropilsulfonil, 1-etil-1-metilpropilsulfonil ili 1-etil-2-metilpropilsulfonil i slično.

1

[0049] Termini "alkenilfulfonil," "alkinilsulfonil," "haloalkilsulfonil," "haloalkenilsulfonil," i "haloalkinilsulfonil" se odnose na grupe alkenil-S(=O)2-, alkinil-S(=O)2-, i haloalkil-S(=O)2-, haloalkenil-S(=O)2-, i haloalkinil-S(=O)2-, gde su termini "alkenil," "alkinil," "haloalkil," "haloalkenil," i "haloalkinil" kao što je prethodno definisano.

[0050] Termini "alkilamino," "dialkilamino," "alkenilamino," "alkinilamino," "di(alkenil)amino," i "di(alkinil)amino" odnose se na grupe -NH(alkil), -N(alkil)2, -NH(alkenil), -NH(alkinil), -N(alkenil)2i -N(alkinil)2, gde su termini "alkil," "alkenil," i "alkinil" kao što je prethodno definisano. U nekim primerima izvođenja, alkil komponenta u alkilamino ili dialkilamino grupama će uključiti C1-C12,C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4alkil grupe.

Jedinjenja prema pronalasku:

[0051] Jedinjenja prema pronalasku su ciklična depsipeptidna jedinjenja sa 24 člana koja imaju potentnu aktivnost protiv endoparazita kao što su nematode i filarijalni crvi (mikrofilarijalni i larvalni stadijumi), a takođe u nekim slučajevima i protiv ektoparazita kao što su buve i krpelji. U jednom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje ciklična depsipeptidna jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli:

pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno aril, karbociklički, heteroarilni ili heterociklični, izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5,

R<5>S(O)-, R<5>S(O)<2>-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-,

R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2;

R<5>i R<6>su nezavisni halogen, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom(atomima) sa kojima su povezani i formiraju C3-C6 cikličnu grupu;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisni halogen ili C1-C3 alkil;

R<a>i R<b>su nezavisni halogen, C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil; i

R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su definisani pridruženim patentnim zahtevima; pri čemu je halogen fluor.

Cy<1>i Cy<2>grupe

[0052] U jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil izborno supstituisani sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, pri čemu su R<5>i R<6>kako je prethodno definisano za formulu (I).

[0053] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, heteroaril ili heterociklil izborno nezavisno supstituisani sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino,

1

alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svakicikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

[0054] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno biciklične arilne ili heteroarilne grupe od 6-12 članova izborno supstituisane sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

[0055] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno biciklične heterociklične grupe izborno supstituisane sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

1

[0056] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil, bifenilen, fluoren, antracen, acenaften, fenantren ili indanil izborno supstituisani sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

[0057] U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil,pirolil, indolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, furanil, tiofenil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotiofenil, imidazopiridil, imidazopirimidil ili pirolopirimidil izborno supstituisani sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

[0058] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuranil, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid,

1

tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil ili triazinil izborno supstituisani sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

[0059] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno indolil, izoindolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benz[d]izoksazolil, benzotriazolil, benzodioksolil, benzotienil, hinuklidinil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, hromonil, kumarinil, kinolinil, indazolil, pirolopiridil, ftalazinil, 1,2,3-benzotriazinil, 1,2,4-benzotriazinil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-oksohinazolinil), tetrahidrohinolinil ili tetrahidroizohinolinil izborno supstituisani sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

[0060] U jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa heterociklilom. U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril grupom sa 6 članova supstituisali sa heterociklilom. U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heterociklil supstituisani sa heterociklil grupom. U još jednom primeru izvođenja,

1

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili tetrazinil supstituisani sa heterociklilom.

[0061] U jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili tetrazinil supstituisani sa morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, pirolidin ili piperidin.

[0062] U jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, heteroarilni prsten sa 5 ili 6 članova izborno supstituisani sa halogenom, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, -SF5, amino, alkilamino ili dialkilamino.

[0063] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, heteroarilni prsten sa 5 ili 6 članova izborno supstituisani sa alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil.

[0064] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, heteroarilni prsten sa 5 ili 6 članova izborno supstituisani sa C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, C2-C4alkenil, C2-C4haloalkenil, C2-C4alkinil, C2-C4haloalkinil, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, C1-C3alkilamino ili C1-C3dialkilamino.

[0065] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, heteroarilni prsten sa 5 ili 6 članova izborno supstituisani sa metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3ili -CF2CF3.

[0066] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, heteroarilni prsten sa 5 ili 6 članova izborno supstituisani sa fluorom, hlorom, bromom ili jodom.

[0067] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, heteroarilni prsten sa 5 ili 6 članova izborno supstituisani sa hidroksi, metoksi, trifluorometoksi, - OCH2CF3, -OCHFCF3, -OCF2CF3, -SCH3, -SCF3, -SCH2CF3, -SCHFCF3, -SCF2CF3, -S(O)CH3, -S(O)CF3, -S(O)CH2CF3, -S(O)CHFCF3, -S(O)CF2CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CF3, -S(O)2CHFCF3, -S(O)2CF2CF3ili SF5.

[0068] U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili tetrazinil izborno supstituisani sa halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino ili dialkilamino.

[0069] U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili tetrazinil izborno supstituisani sa alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil ili haloalkinil.

[0070] U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil,

1

pirazinil ili tetrazinil izborno supstituisani sa C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, C2-C4alkenil, C2-C4haloalkenil, C2-C4alkinil, C2-C4haloalkinil, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, C1-C3alkilamino ili C1-C3dialkilamino.

[0071] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, heteroarilni prsten sa 5 ili 6 članova izborno supstituisani sa metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3ili -CF2CF3.

[0072] U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili tetrazinil izborno supstituisani sa fluorom, hlorom, bromom ili jodom.

[0073] U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil, tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili tetrazinil izborno supstituisani sa hidroksi, metoksi, trifluorometoksi, -OCH2CF3, -OCHFCF3, -OCF2CF3, -SCH3, -SCF3, -SCH2CF3, -SCHFCF3ili -SCF2CF3, -S(O)CH3, -S(O)CF3, -S(O)CH2CF3, -S(O)CHFCF3, -S(O)CF2CF3, -S(O)2CH3, - S(O)2CF3, -S(O)2CH2CF3, -S(O)2CHFCF3, -S(O)2CF2CF3ili SF5.

[0074] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno jedan od R1 do R8 prikazanih u nastavku:

pri čemu Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>, Y<8>i Y<9>su svaki nezavisno C, CH ili N; i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>su nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, heteroaril pri čemu je svaki

2

cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, , pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

[0075] U jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R1 do R8 pri čemu Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>, Y<8>i Y<9>su svaki nezavisno C, CH ili N; i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>su nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, tioamido, amino, alkilamino ili dialkilamino.

[0076] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R1 do R8 pri čemu Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>, Y<8>i Y<9>su svaki nezavisno C, CH ili N; i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil.

[0077] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R1 do R8 pri čemu Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>, Y<8>i Y<9>su svaki nezavisno C, CH ili N; i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>su nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, CF3, - CH2CF3, -CHFCF3ili CF2CF3.

[0078] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R1 do R8 pri čemu Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>, Y<8>i Y9 su svaki nezavisno C, CH ili N; i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>su nezavisno vodonik, fluor, hlor, brom ili jod.

[0079] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R1 do R8, pri čemu Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>, Y<8>i Y9 su svaki nezavisno C, CH ili N; i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>su nezavisno vodonik, hidroksi, metoksi, trifluorometoksi, -OCH2CF3, -OCHFCF3, - OCF2CF3, metiltio, trifluorometiltio, -SCH2CF3, -SCHFCF3, -SCF2CF3ili SF5.

[0080] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R9 do R11 prikazani u nastavku:

pri čemu X<1>, X<2>i X<3>su nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, heteroaril pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2, , pri čemu su R<5>i R<6>kao što je prethodno definisano za formulu (I).

[0081] U jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R9 do R11, pri čemu X<1>, X<2>i X<3>su nezavisno vodonik, halogen, alkil ili haloalkil. U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R9 do R11, pri čemu X<1>, X<2>i X<3>su nezavisno vodonik, fluor, hlor, brom ili jod. U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R9 do R11, pri čemu X<1>, X<2>i X<3>su nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, CF3, -CH2CF3, -CHFCF3ili CF2CF3. U još jednom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su nezavisno R9 do R11, pri čemu X<1>, X<2>i X<3>su nezavisno vodonik, hidroksi, metoksi, trifluorometoksi, -OCH2CF3, -OCHFCF3, -OCF2CF3, metiltio, trifluorometiltio, -SCH2CF3, -SCHFCF3, -SCF2CF3ili SF5.

[0082] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i/ili Cy<2>su nezavisno fenil, p-morfolinfenil, pfluorofenil, p-OCF3-fenil, p-CF3-fenil, 3,4,5-trifluoro-fenil, p-tetrahidropiranil-4-il-fenil, 2-(morfolin-4-il)piridin-5-il, 5-(morfolin-4-il)pridin-2-il, p-tiosulfonilmorfolin-4-il-fenil, p-NH2-fenil, p-(1-Me-1H-tetrazol-5-tiolil)fenil, p-NH2- fenil, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, 4-(morfolin-4-il)ciklilheksanil, p-iodofenil, p-bromofenil, p-nitrofenil i p-terc-butilfenil.

[0083] U drugom primeru izvođenja, Cy<1>i Cy<2>su grupe prikazane u Tabeli 1 u nastavku: Tabela 1:

(nastavak)

2 (nastavak)

(nastavak)

R<a>i R<b>

[0084] R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil. U jednom primeru izvođenja, R<a>i R<b>su nezavisno vodonik ili metil. U drugom primeru izvođenja, R<a>i R<b>su nezavisno vodonik, metil, etil ili propil. U drugom primeru izvođenja, R<a>i R<b>su nezavisno vodonik, metil ili CF3. U još jednom primeru izvođenja, R<a>i R<b>su oba metil. U još jednom primeru izvođenja, R<a>i R<b>su oba vodonik.

R’, R", R’’’ i R’’’’

[0085] U jednom primeru izvođenja, svaki od R’, R", R’’’ i R’’’’ su nezavisno vodonik ili C1-C3alkil. U drugom primeru izvođenja, svaki od R’, R", R’’’ i R’’’’ su nezavisno vodonik ili metil. U drugom primeru izvođenja, svaki od R’, R", R’’’ i R’’’’ su nezavisno vodonik, metil ili etil.

R<1>, R<2>, R<3>i R<4>

[0086]

(a) R<1>i R<3>su svaki nezavisno C1-C3alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<2>i R<4>su svaki nezavisno C1-C3alkyl; ili

(b) R<2>i R<4>su svaki nezavisno C1-C3alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<1>i R<3>su svaki nezavisno C1-C3alkyl; ili

(c) R<1>i R<2>su svaki nezavisno C1-C3alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<3>i R<4>su svaki nezavisno C1-C3alkyl; ili

2

(d) R<1>i R<4>su svaki nezavisno C1-C3alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno C1-C3alkyl; ili

(e) R<2>i R<3>su svaki nezavisno C1-C3alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<1>i R<4>su svaki nezavisno C1-C3alkyl; ili

(f) R<3>i R<4>su svaki nezavisno C1-C3alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<1>i R<2>su svaki nezavisno C1-C3alkyl.

[0087] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, dva od R<1>do R<4>su grupa G-1:

pri čemu su R<1D>i R<1E>vodonik; R<1A>je halogen; R<1B>i R<1C>su nezavisno C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; i ostali od R<1>do R<4>, ako je primenljivo, su nesupstituisani C1-C8alkil.

[0088] U drugom primeru izvođenja, dva od R<1>do R<4>su G-1; i dva druga od R<1>do R<4>su nesupstituisani 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0089] U drugom primeru izvođenja, R<1>i R<3>su G-1, pri čemu R<1A>je F, i R<1B>i R<1C>su metil ili trifluorometil; i R<2>i R<4>su 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil. U drugom primeru izvođenja, R<2>i R<4>su G-1, pri čemu R<1A>je F, i R<1B>i R<1C>su metil ili trifluorometil; i R<1>i R<3>su 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil. U drugom primeru izvođenja, R<1>i R<2>su G-1, pri čemu R<1A>je F, i R<1B>i R<1C>su metil ili trifluorometil; i R<3>i R<4>su 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil. U još jednom primeru izvođenja, R<2>i R<3>su G-1, pri čemu R<1A>je F, i R<1B>i R<1C>su metil ili trifluorometil; i R<1>i R<4>su 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil. U drugom primeru izvođenja, R<1>i R<4>su G-1, pri čemu R<1A>je F, i R<1B>i R<1C>su metil ili trifluorometil; i R<2>i R<3>su 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0090] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili naftil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil,

2

haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5,

R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-,

R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ au svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil;

R<1>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od aril, heteroaril, heterociklil, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkoksialkoksi, okso, ciano, amino, alkilamino i dialkilamino;

R<2>i R<4>su nezavisno nesupstituisani C1-C6alkyl; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani čine C3-C6cikličnu grupu.

[0091] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili naftil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-,

R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2,

cikloalkil, heterociklil, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil; i

2

R<1>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<2>i R<4>su nezavisno nesupstituisani C1-C6alkyl; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3.

[0092] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil,

SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2,

fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0093] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, R<5>R<6>NC(O)-, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C6heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C6heterociklil ili -S-C4-C6heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata

2

odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, NO2, SF5, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen;

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0094] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, NO2, SF5, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, C3-C6cikloalkil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin, pri čemu svaki je C3-C6cikloalkil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen; i

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0095] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil, -S-tetrazolil ili pirolidinil, pri čemu je svaki ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen; i

2

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0096] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno -CH2CF(CH3)2; i

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0097] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili naftil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil SF5,

R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-,

R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil;

R<2>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od aril, heteroaril, heterociklil, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkoksialkoksi, okso, ciano, amino, alkilamino i dialkilamino;

R<1>i R<3>su nezavisno nesupstituisani C1-C6alkil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani čine C3-C6cikličnu grupu.

[0098] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili naftil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-,

R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2,

cikloalkil, heterociklil, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil;

R<2>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranih iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<1>i R<3>su nezavisno nesupstituisani C1-C6alkil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3.

[0099] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil,

SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2,

fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil,

1

heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<2>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranih iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0100] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, R<5>R<6>NC(O)-, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C6heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C6heterociklil ili -S-C4-C6heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, NO2, SF5, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<2>i R<4>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen;

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0101] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, NO2, SF5, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, C3-C6cikloalkil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin, pri čemu svaki je C3-C6cikloalkil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe

2

koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<2>i R<4>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen;

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil

[0102] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil, -S-tetrazolil ili pirolidinil, pri čemu je svaki ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<2>i R<4>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen; i

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0103] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<2>i R<4>su nezavisno -CH2CF(CH3)2; i

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0104] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-,

R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil; i

R<1>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od aril, heteroaril, heterociklil, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkoksialkoksi, okso, ciano, amino, alkilamino i dialkilamino;

R<2>i R<4>su nezavisno nesupstituisani C1-C6alkil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani čine C3-C6cikličnu grupu.

[0105] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od

4

halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil;

R<1>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više aril, heteroaril, heterociklil ili halogen;

R<2>i R<4>su nezavisno nesupstituisani C1-C6alkil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3.

[0106] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil ili tetrazinil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranih iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0107] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil ili tetrazinil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, R<5>R<6>NC(O)-, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C6heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C6heterociklil ili -S-C4-C6heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, NO2, SF5, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<3>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen;

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0108] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridinil, pirimidinil, piridazinil ili pirazinil, supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, NO2, SF5, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, C3-C6cikloalkil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin, pri čemu svaki je C3-C6cikloalkil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen; i

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0109] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil, -S-tetrazolil ili pirolidinil, pri čemu je svaki ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<3>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen; i

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0110] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno -CH2CF(CH3)2; i

R<2>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0111] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-,

R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil;

R<2>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od aril, heteroaril, heterociklil, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkoksialkoksi, okso, ciano, amino, alkilamino i dialkilamino;

R<1>i R<3>su nezavisno nesupstituisani C1-C6alkil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani čine C3-C6cikličnu grupu.

[0112] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil;

R<2>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više aril, heteroaril, heterociklil ili halogen;

R<1>i R<3>su nezavisno nesupstituisani C1-C6alkil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3.

[0113] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil ili tetrazinil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranih iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0114] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil ili tetrazinil supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, R<5>R<6>NC(O)-, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C6heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C6heterociklil ili -S-C4-C6heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, NO2, SF5, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<2>i R<4>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen;

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0115] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridinil, pirimidinil, piridazinil ili pirazinil, supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, CN, NO2, SF5, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, C3-C6cikloalkil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin, pri čemu svaki je C3-C6cikloalkil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<2>i R<4>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen; i

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0116] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil, -S-tetrazolil ili pirolidinil, pri čemu je svaki ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, morfolin, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidin ili pirolidin izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<2>i R<4>su nezavisno -CH2CX(CH3)2pri čemu je X halogen; i

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0117] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil,

4

tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<2>i R<4>su nezavisno -CH2CF(CH3)2; i

R<1>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0118] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil,

SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2,

fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<2>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, aril, heteroaril ili heterociklil;

R<3>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0119] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil,

SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2,

fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<3>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, aril, heteroaril ili heterociklil;

R<1>i R<2>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0120] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil,

SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2,

fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<2>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, aril, heteroaril ili heterociklil;

R<1>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0121] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstiuenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil,

SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, aril, heteroaril ili heterociklil;

R<2>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0122] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<2>su -CH2CF(CH3)2; i

R<3>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0123] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji

4

od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<3>i R<4>su -CH2CF(CH3)2; i

R<1>i R<2>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0124] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<2>i R<3>su -CH2CF(CH3)2; i

R<1>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0125] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno heteroaril supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>i R<4>su -CH2CF(CH3)2; i

R<2>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0126] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<2>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<3>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0127] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

4

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<3>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<1>i R<2>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0128] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<2>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<1>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0129] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil,

4

C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<2>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0130] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<2>su -CH2CF(CH3)2; i

R<3>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0131] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

4

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<3>i R<4>su -CH2CF(CH3)2; i

R<1>i R<2>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0132] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<2>i R<3>su -CH2CF(CH3)2; i

R<1>i R<4>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0133] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se

4

sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>i R<4>su -CH2CF(CH3)2; i

R<2>i R<3>su nezavisno 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0134] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani sa jednim ili više halogena, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<4>je 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0135] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-

4

C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>, R<2>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani halogenom, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<3>je 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0136] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>, R<3>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani halogenom, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<2>je 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0137] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani halogenom, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil;

R<1>je 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0138] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>, R<2>i R<3>su -CH2CF(CH3)2; i

R<4>je 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

1

[0139] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>, R<2>i R<4>su -CH2CF(CH3)2; i

R<3>je 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0140] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>, R<3>i R<4>su -CH2CF(CH3)2; i

R<2>je 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0141] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil,

2

morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<2>, R<3>i R<4>su -CH2CF(CH3)2; i

R<1>je 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil.

[0142] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil, C1-C3haloalkil, SF5, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, fenil, C3-C6cikloalkil, C4-C7heterociklil, C5-C6heteroaril, -O-C5-C6heteroaril, -S-C5-C6heteroaril, -O-C4-C7heterociklil ili -S-C4-C7heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, fenil ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil;

R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno C1-C6alkil supstituisani halogenom, izborno supstituisani sa fenil ili izborno supstituisani sa heteroaril odabranim iz grupe koja se sastoji od tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil i tetrazinil; i

R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.

[0143] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule (I) pri čemu:

Cy<1>i Cy<2>su nezavisno fenil ili piridil supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, NO2, SF5, metil, CF3, OCF3, cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ili pirolidinil, pri čemu je svaki cikloheksil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, piperidinil ili pirolidinil izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkoksi, C1-C3alkiltio, C1-C3haloalkiltio, amino, C1-C3alkilamino, C1-C3dialkilamino, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil;

R<a>i R<b>mogu nezavisno biti vodonik, metil ili CF3;

R’, R", R’’’ i R’’’’ su svaki nezavisno vodonik ili metil; i

R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su svaki -CH2CF(CH3)2.

[0144] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) prikazanih u Tabelama 2 do 39 u nastavku, pri čemu R’, R", R’" i R"" su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil; i Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2,>R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabelama 2 do 39 u nastavku. U tabelama, Me ukazuje na metil.

le (I), u kojoj su Cy<1>i Cy<2>a b nesupstitui<1>4 Tabela 2: Jedinjenja formu sani fenil, i R , R , R do R su kao što je prikazano.

4

l<1>Cy<2>a b

Tabea 3: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i p-fluorofenil, i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy<1>i Cy<2>a b Tabela 4 p-trifluorometilfenil, i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano u tabeli 2.

<1 2>a b 1 Tabela 5: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy p-trifluorometoksifenil, i R , R , R do R<4>su kao što e prikazano.

Tabela 6: Jedinjenja formule (I), u kojoj su C<1>2

[0145] y i Cy

i

a b 1 4

R , R , R do R su kao što je prikazano.

<1>2

[0146] Tabela 7: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

1

2

<1>2

[0147] Tabela 8: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

Tabela 9: Jedinjenja formule (I), u kojoj su C<1>2

[0148] y i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

4

149] Tabela 10: Jedinjenja formule (I), u kojo<1>2

[0 j su Cy i Cy

iRa ,Rb ,R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

[ bela 11: Jed<1>2 0150] Ta injenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

[ bela 12: Jed<1>2 0151] Ta injenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

[ bela 13: Jed<1>2 0152] Ta injenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

1

<1>2

[0153] Tabela 14: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

2

<1>2

[0154] Tabela 15: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

4

[ bela 16: Jed<1>2 0155] Ta injenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

<1>2

[0156] Tabela 17: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

[ bela 18: Jed<1>2 0157] Ta injenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

<1>2

[0158] Tabela 19: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

<1 2>a b<1>4 Tabela 20: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy 3,4,5-trifluorofenil; i R , R , R do R su kao što je prikazano.

1

<1 4>bela 21: Jedinjenja formule (I), u kojoj su C<1 2>a b Ta y i Cy p-aminofenil; i R , R , R do R su kao što je prikazano.

2

<1 4>bela 22: Jedinjenja formule (I), u kojoj su C<1 2>a b Ta y i Cy p-jodofenil; i R , R , R do R su kao što je prikazano.

4

y<1>i Cy<2>a b

Tabela 23: Jedinjenja formule (I), u kojoj su C p-bromofenil; i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

<1>i Cy<2>a b

abela 24: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy p-cijanofenil; i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

<1>2

[0159] Tabela 25: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i nesupstituisani fenil, redom; i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano

<1>2

[0160] Tabela 26: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

p-jodofenil, redom; i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

<1>2

[0161] Tabela 27: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i nesupstituisani fenil, redom; i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

1

2

y<1>i Cy<2>a b

Tabela 28: Jedinjenja formule (I), u kojoj su C p-nitrofenil; i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

<1>2

[0162] Tabela 29: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

4

<1>2

[0163] Tabela 30: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

[ bela 31: Jed<1>2 0164] Ta injenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

[ bela 32: Jed<1>2 0165] Ta injenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

<1>2

[0166] Tabela 33: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

1

11

<1>2

[0167] Tabela 34: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

12

<1>2

[0168] Tabela 35: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

1

, R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

14

<1>2

[0169] Tabela 36: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

1

1

<1>2

[0170] Tabela 37: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

1

<1>2

[0171] Tabela 38: Jedinjenja formule (I), u kojoj su Cy i Cy

a b

i R , R , R<1>do R<4>su kao što je prikazano.

1

1

[0172] Određeni primeri izvođenja jedinjenja prema pronalasku su dalje opisani u Tabelama 39-112 pri čemu su značenja varijablni Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je opisano za Tabele 2-38, respektivno, sa izuzetkom da su R’, R", R’" i R"" u nastavku svaki specifično definisan.

[0173] Tabela 39: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 2, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0174] Tabela 40: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 3, i R’, R", R’" i R’" su svaki metil.

[0175] Tabela 41: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 4, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0176] Tabela 42: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 5, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0177] Tabela 43: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 6, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0178] Tabela 44: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 7, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0179] Tabela 45: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 8, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0180] Tabela 46: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 9, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0181] Tabela 47: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 10, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0182] Tabela 48: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 11, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0183] Tabela 49: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 12, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

11

[0184] Tabela 50: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 13, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0185] Tabela 51: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 14, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0186] Tabela 52: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 15, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0187] Tabela 53: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 16, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0188] Tabela 54: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 17, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0189] Tabela 55: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 18, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0190] Tabela 56: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 19, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0191] Tabela 57: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 20, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0192] Tabela 58: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 21, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0193] Tabela 59: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 22, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0194] Tabela 60: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 23, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0195] Tabela 61: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 24, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0196] Tabela 62: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 25, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0197] Tabela 63: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 26, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0198] Tabela 64: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 27, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0199] Tabela 65: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 28, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0200] Tabela 66: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 29, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0201] Tabela 67: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 30, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0202] Tabela 68: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 31, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0203] Tabela 69: Jedinjenja formule (I), pri čemu Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kako je pokazano u Tabeli 32, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0204] Tabela 70: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 33, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0205] Tabela 71: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 34, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0206] Tabela 72: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 35, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0207] Tabela 73: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 36, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0208] Tabela 74: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 37, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0209] Tabela 75: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 38, i R’, R", R’" i R"" su svaki metil.

[0210] Tabela 76: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 2, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0211] Tabela 77: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 3, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0212] Tabela 78: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 4, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0213] Tabela 79: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 5, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0214] Tabela 80: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 6, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0215] Tabela 81: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 7, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0216] Tabela 82: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 8, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0217] Tabela 83: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 9, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0218] Tabela 84: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 10, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0219] Tabela 85: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 11, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0220] Tabela 86: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 12, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0221] Tabela 87: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 13, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0222] Tabela 88: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 14, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0223] Tabela 89: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 15, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0224] Tabela 90: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 16, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0225] Tabela 91: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 17, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0226] Tabela 92: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 18, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0227] Tabela 93: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 19, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0228] Tabela 94: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 20, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0229] Tabela 95: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 21, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0230] Tabela 96: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 22, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0231] Tabela 97: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 23, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0232] Tabela 98: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 24, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0233] Tabela 99: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 25, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0234] Tabela 100: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 26, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

11

[0235] Tabela 101: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 27, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0236] Tabela 102: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 28, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0237] Tabela 103: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 29, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0238] Tabela 104: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 30, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0239] Tabela 105: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 31, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0240] Tabela 106: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 32, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0241] Tabela 107: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 33, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0242] Tabela 108: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 34, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0243] Tabela 109: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 35, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0244] Tabela 110: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 36, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0245] Tabela 111: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 37, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0246] Tabela 112: Jedinjenja formule (I), pri čemu su Cy<1>, Cy<2>, R<a>, R<b>, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kako je pokazano u Tabeli 38, i R’, R", R’" i R"" su svaki vodonik.

[0247] Iznenađujuće, utvrđeno je da supstitucija alkilnih grupa R<1>, R<2>, R<3>i R<4>, koje su 2-metilpropilne grupe u parentalnom cikličnom depsipeptidu PF1022, a takođe i u emodepsidu, sa određenim grupama poboljšava in vitro metaboličku stabilnost jedinjenja i takođe može poboljšati aktivnost jedinjenja protiv endoparazita i ektoparazita. Štaviše, iznenađujuće je otkriveno da supstitucija jedinjenja formule (I) sa određenim grupama Cy<1>i/ili Cy<2>takođe značajno poboljšava in vitro metaboličku stabilnost jedinjenja prema pronalasku u poređenju sa PF1022 i emodepsidom. Prema tome, utvrđeno je da jedinjenja prema pronalasku gde su grupe Cy<1>i/ili Cy<2>i najmanje jedan od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>supstituisani sa određenim supstituentima imaju značajno poboljšanu metaboličku stabilnost i jednaku ili značajno poboljšanu efikasnost protiv endoparazita, uključujući Dirofilaria immitis mikrofilarije i/ili larve L3 i L4 i/ili larve Haemonchus contortus. U primerima izvođenja, jedinjenja formule (I) sa određenim supstituentima će takođe pokazati poboljšanu aktivnost protiv ektoparazita.

[0248] Takođe, iznenađujuće je utvrđeno da prostorni redosled supstitucije od R<1>do R<4>takođe ima značajan uticaj na aktivnost jedinjenja. Na primer, pronađeno je da kada su prirodno prisutne 2-metilpropil grupe PF1022A i emodepsid predstavljeni pozicijama identifikovanim kao R<1>i R<3>u jedinjenju formule (I), aktivnost jedinjenja se značajno poboljšava u odnosu na jedinjenja gde su 2-metilpropil grupe na pozicijama R<2>i R<4>supstituisane.

[0249] Takođe je iznenađujući uticaj određenih supstituenata na jedan ili više R<1>, R<2>, R<3>i R<4>. Tako je utvrđeno da supstitucija jednog ili više R<1>, R<2>, R<3>i R<4>fluorom značajno poboljšava in vitro aktivnost jedinjenja formule (I) na pokretljivost larvi Haemonchus contortus i mikrofilarija Dirofilaria immitis u poređenju sa nesupstituisanim jedinjenjima (npr. PF1022 ili analozi gde su Cy<1>i/ili Cy<2>supstituisani fenil, ali R<1>do R<4>su 2-metilpropil) ili jedinjenja u kojima prirodno prisutne 2-metilpropilne grupe PF1022A i emodepsid, predstavljene pozicijama identifikovanim kao R<1>i R<3>u jedinjenju formule (I), su supstituisane metil grupom. Pored toga, utvrđeno je da supstitucija R<1>i R<3>grupa fluorom rezultuje značajno poboljšanom in vitro aktivnošću protiv larvi H. contortus i mikrofilarija D. immitis u poređenju sa jedinjenjima supstituisanim fluorom na R<2>ili drugim kombinacijama. Očigledno je da tip supstitucije u grupama R<1>, R<2>, R<3>i R<4>, kao i koji su od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>supstituisani, imaju značajan uticaj na aktivnost jedinjenja.

[0250] Scherkenbeck et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998), 1035-1040) su opisali da je zamena ostataka N-metil leucina za seriju srodnih N-metiliranih aminokiselina kao što su izoleucin, valin, norvalin, alanin i fenilalanin rezultovala skoro potpunim gubitkom antihelmintičke efikasnosti nakon oralne primene kod ovaca. Štaviše, publikacijom se saopštava da je modifikacija polovine ostataka N-metil leucina sa bilo metil ili n-propil bočnim lancima takođe iznenađujuće rezultovala značajno smanjenom aktivnošću. Zaključeno je da su ostaci (L) -N-metil leucina u cikličnom depsipeptidu PF1022A kritični deo farmakofore i neophodni za aktivnost in vivo.

[0251] Stoga je iznenađujuće i neočekivano da modifikacija grupa R<1>do R<4>u jedinjenju formule (I), koje odgovaraju ostacima N-metil leucina u PF1022A ili emodepsidu, rezultuje povećanom in vitro metaboličkom stabilnošću i/ili poboljšanom aktivnošću u poređenju sa jedinjenjima koja obuhvataju nemodifikovane ostatke N-metil leucina. Takođe je vrlo iznenađujuće i neočekivano da jedinjenja formule (I) u kojima su alkilne grupe predstavljene sa R<1>i R<3>supstituisane sa određenim grupama pokazuju značajno poboljšanu efikasnost

11

protiv endoparazita u poređenju sa jedinjenjima koja su supstituisana sa istim grupama na R<2>i R<4>ili u drugim kombinacijama. Pored toga, uključivanje određenih supstituenata u grupe R<1>do R<4>i Cy<1>i Cy<2>rezultuje u poboljšanoj in vitro metaboličkoj stabilnosti u poređenju sa nesupstituisanim jedinjenjima. Iz toga sledi da odgovarajuća kombinacija supstitucije na Cy<1>i Cy<2>i R<1>do R<4>u jedinjenjima formule (I) rezultuje u značajno poboljšanoj aktivnosti protiv endoparazita i poboljšanoj metaboličkoj stabilnosti kod životinja.

[0252] Štaviše, utvrđeno je da supstitucija prirodno prisutnih 2-metilpropil grupa PF1022A i emodepsida, predstavljenih pozicijama R<1>i R<3>u jedinjenju formule (I), sa određenim supstituentima, uključujući fluor i metil, poboljšava in vitro permeabilnost jedinjenja. Na primer, pronađeno je da jedinjenja formule (I) pri čemu su Cy<1>i Cy<2>ili nesupstituisan fenil ili p-fluorofenil grupe, a R<2>i R<4>, respektivno, su supstituisani sa 2-metilpropil fluorom, imaju značajno poboljšanu permeabilnost u poređenju sa jedinjenjima gde R<2>i R<4>su nesupstituisani sa 2-metilpropil. Dalje, utvrđeno je da jedinjenja gde su Cy<1>i Cy<2>p-morfolin fenil, a R<2>i R<4>su metil supstituisani 2-metilpropil imaju značajno poboljšanu permeabilnost u poređenju sa emodepsidom (R<2>i R<4>= 2-metilpropil).

[0253] Očekuje se da gore opisane karakteristike jedinjenja formule (I) rezultuju jedinjenjima sa superiornom antiparazitskom efikasnošću protiv endoparazita i ektoparazita u ili na životinjama.

Stereoizomerni i polimorfni oblici

[0254] Stručnjaci u tehnici će znati da jedinjenja prema pronalasku mogu postojati i biti izolovana kao optički aktivni i racemični oblici. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, uključujući i onaj na atomu sumpora, mogu biti prisutna kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri ili kao smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Na primer, u tehnici je dobro poznato da sulfoksidna jedinjenja mogu biti optički aktivna i mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri ili racemske smeše. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu da uključuju jedan ili više hiralnih centara, što rezultuje teoretskim brojem optički aktivnih izomera. Tamo gde jedinjenja prema pronalasku uključuju n hiralnih centara, jedinjenja mogu sadržati do 2<n>optičkih izomera. Ovaj pronalazak obuhvata specifične enantiomere ili dijastereomere svakog jedinjenja, kao i smeše različitih enantiomera i/ili dijastereomera jedinjenja prema pronalasku koja poseduju ovde opisana korisna svojstva. Optički aktivni oblici se mogu pripremiti, na primer, rezolucijom racemskih oblika tehnikama selektivne kristalizacije, sintezom iz optički

11

aktivnih prekursora, hiralnom sintezom, hromatografskim razdvajanjem pomoću hiralne stacionarne faze ili enzimatskom rezolucijom.

[0255] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe biti prisutna u različitim čvrstim oblicima kao što su različiti kristalni oblici ili u obliku amorfne čvrste supstance. Ovaj pronalazak obuhvata različite kristalne oblike kao i amorfne oblike jedinjenja prema pronalasku.

[0256] Dodatno, jedinjenja prema pronalasku mogu postojati kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača je povezana sa molekulom u kristalnom obliku. Hidrati i sovati jedinjenja hormule (I) su takođe predmet pronalaska.

Soli

[0257] Pored neutralnih jedinjenja formule (I), oblici soli jedinjenja su takođe aktivni protiv endoparazita. Termin “vetrinarski prihvatljiva so” se koristi kroz celu specifikaciju da bi se opisale bilo koje soli jedinjenja koje su prihvatljive za primenu u veterinarskoj primeni i koje obezbeđuju aktivno jedinjenje nakon primene.

[0258] U slučajevima kada su jedinjenja dovoljno bazična ili kisela da formiraju stabilne netoksične kiseline ili bazne soli, jedinjenja mogu biti u obliku veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli. Veterinarski prihvatljive soli uključuju soli dobijene iz veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina. Pogodne soli uključuju one koje sadrže alkalne metale kao što su litijum, natrijum ili kalijum, zemnoalkalne metale kao što su kalcijum, magnezijum i barijum. Takođe su pogodne i soli koje sadrže prelazne metale, uključujući, ali ne ograničavajući se na, mangan, bakar, cink i gvožđe. Pored toga, pronalaskom su obuhvaćene soli koje sadrže amonijum katjone (NH4<+>), kao i supstituisane amonijum katjone, u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno alkil ili aril grupama.

[0259] Soli dobijene iz neorganskih kiselina, uključujući, ali se ne ograničavaju na, hidrohalogene kiseline (HCl, HBr, HF, HI), sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično su posebno pogodne. Pogodne neorganske soli takođe uključuju, ali se ne ograničavaju na, bikarbonatne i karbonatne soli. U nekim primerima izvođenja, primeri veterinarski i poljoprivredno prihvatljivih soli su adicione soli organskih kiselina nastale sa organskim kiselinama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, maleat, dimaleat, fumarat, tozilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorbat , α -ketoglutarat i α -glicerofosfat. Naravno, mogu se koristiti i druge prihvatljive organske kiseline.

11

[0260] Soli jedinjenja alkalnih metala (na primer, natrijum, kalijum ili litijum) ili zemnoalkalnih metala (na primer kalcijum) mogu se takođe dobiti reakcijom dovoljno kiselog ostatka na jedinjenjima sa hidroksidom alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala.

[0261] Veterinarski prihvatljive soli mogu se dobiti korišćenjem standardnih postupaka dobro poznatih u tehnici, na primer reakcijom dovoljno baznog jedinjenja, kao što je amin, sa odgovarajućom kiselom funkcionalnom grupom prisutnom u jedinjenju, ili reakcijom pogodne kiseline sa odgovarajuće baznom funkcionalnom grupom na jedinjenju prema pronalasku.

Procesi pripreme jedinjenja formule (I):

[0262] Jedinjenja formule (I) pogu se pripremiti procesima prijlagođenim onima opisanim u US Patentima Br-jevi. 5,514,773; 5,747,448; 5,874,530; 5,856,436; 6,033,879; 5,763,221; 6,329,338, 5,116,815; 6,468,966; 6,369,028; 5,777,075; i 5,646,244. Dodatno, različiti sintetički postupci za ciklične depsipeptide su saopšteni u hemijskoj literaturi (videti Luttenberg et al., Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757-760; Scherkenbeck et al., Eur. J. Org. Chem., 2012, 1546-1553; Biosci. Biotech. Biochem., 1994, 58(6), 1193-1194; i Scherkenbeck et al., Tetrahedron, 1995, 51(31), 8459-8470). Stručnjaci u tehnici će podrazumevati da određene funkcionalne grupe u jedinjenjima i međuproduktima mogu biti nezaštićene ili zaštićene odgovarajućim zaštitnim grupama, kako podučava Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4th edition 2006. Dalje, stručnjacima u tehnici biće jasno da jedinjenja i međuprodukti mogu biti izolovani u standardnim vodenim uslovima rada i izborno prečišćeni. Na primer, jedinjenja ili međuprodukti mogu biti prečišćeni hromatografskim postupcima ili kristalisani da bi se dobio željeni proizvod odgovarajuće čistoće.

[0263] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Cy<1>i Cy<2>kako je prethodno definisano i R’, R", R’" i R"" su metil su pripremljeni prema opštem procesu opisanom u Shemi 1 u nastavku:

11

[0264] P1i P2su zaštitne grupe amina i karboksilne kiseine, respektivno, obično korišćene u tehnici (videti, na primer, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4th edition 2006) i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Cy<1>i Cy<2>su kako je prethodno definisano.

11

[0265] Dalje, spajanje amina sa karboksilnim kiselinama da bi se formirali amidi je dobro poznato u tehnici i mogu se koristiti standardni reagensi za spajanje fragmenta sa nezaštićenim aminom sa drugim fragmentom koji ima slobodnu grupu karboksilne kiseline (videti na primer, Peptide Synthesis by Miklos Bodanszky and Miguel Ondetti, Interscience Publishers, 1966; Amino Acid and Peptide Synthesis, 2nd Ed. By John Jones, Oxford University Press, 2002). Jedinjenja se mogu pripremiti sintezom u fazi rastvora ili upotrebom sinteze u čvrstoj fazi sa polimernim nosačima. Na primer, formiranje amidnih veza može biti posredovano aktiviranjem reagenasa kao što su karbodiimidni reagensi (npr. dicikloheksildiimid, diizopropildiimid i (N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilkarbodiimid • HCl) u kombinaciji sa aditivima kao što je N-hidroksibenzotriazol (HOBt) i slično. Pored toga, formiranje amidnih veza u sintezi može se postići upotrebom fosfonijumskih reagensa kao što je BOP (benzotriazol-1-iloksi-tris (dimetilamin) - fosfonijum heksafluorofosfat), PyBOP (benzotriazol-1-iloksi -tripirolidin-fosfonijum heksafluorofosfat), PyBrOP (brom-tripirolidinfosfonijum heksa-fluorofosfat) i slično.Drugi korisni reagensi za formiranje amidnih veza jedinjenja prema pronalasku su takozvani aminijum/uronijum-imonijumski reagensi kao što je TBTU/HBTU (2- (1HBenzotriazol-1-il) -N, N, N, N'-tetrametilaminijum tetrafluoroborat/heksafluorofosfat), HATU (2- (7-Aza-1H-benzotriazol-1-il) -N, N, N ', N'-tetrametilaminijum heksafluorofosfat) i slično. Ovi reagensi i postupci u kojima se koriste ovi reagensi za pripremanje amidnih veza dobro su poznati u tehnici.

Veterinarske kompozicije:

[0266] Jedinjenja formule (I) i kompozicije koje sadrže jedinjenja su korisni za sprečavanje i lečenje parazitskih infestacija/infekcija kod životinja. Kompozicije prema pronalasku sadrže efikasnu količinu najmanje jednog cikličnog depsipeptidnog jedinjenja formule (I), ili njegovu veterinarski prihvatljivu so, u kombinaciji sa veterinarski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem i izborni drugim neaktivnim ekscipijentima. Kompozicije mogu biti u raznim čvrstim i tečnim oblicima koji su pogodni za različite oblike primene na životinji. Na primer, veterinarske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku mogu biti u formulacijama pogodnim za oralnu primenu, primenu ubrizgavanjem, uključujući potkožnu i parenteralnu primenu, i topikalnu primenu (npr. tačno na određenom mestu ili nalivanjem duž veće površine), dermalnu ili subdermalnu primenu. Formulacije su namenjene da se daju životinjama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sisare, ptice i ribe. Primeri sisara uključuju, ali se ne ograničavaju na ljude, goveda, ovce, koze, lame, alpake, svinje, konje,

12

magarce, pse, mačke i drugu stoku ili domaće sisare. Primeri ptica uključuju ćurke, piliće, nojeve i drugu stoku ili domaće ptice. Posebno je korisna upotreba jedinjenja formule (I) za zaštitu životinja pratilaca kao što su psi i mačke od endoparazita.

[0267] Kao što je prethodno razmotreno, kompozicije prema pronalasku mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (videti, npr., SAD patent br. 4,564,631), dijetetski suplementi, male kružne pastile, pastile, žvakaće tablete, tvrde ili meke kapsule, bolus, emulzije, vodene ili uljane suspenzije, vodeni ili uljani rastvori, oralne formulacije za ispiranje, disperzibilni praškovi ili granule, premiksi, sirupi ili eliksiri, enteričke formulacije ili paste. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, a takve kompozicije mogu obuhvatiti jedno ili više sredstava za zaslađivanje, sredstava za gorčinu, sredstava za aromu, sredstava za bojenje i konzervansa da bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati.

[0268] Tablete mogu obuvhatiti aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granuliranje i raspadanje, na primer, kukuruzni skrob ili algininska kiselina; sredstva za vezivanje, na primer skrob, želatin ili bagrem i sredstva za podmazivanje, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti bez premaza ili mogu biti premazani poznatim tehnikama da bi se odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo održivo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal sa vremenskim odlaganjem kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Oni takođe mogu biti premazani tehnikom opisanom u SAD patentima brojevi 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 da bi se formirale osmotske terapijske tablete za kontrolisano oslobađanje.

[0269] Oralne formulacije uključuju tvrde želatinske kapsule, pri čemu je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom. Kapsule takođe mogu biti mekane želatinske kapsule, pri čemu je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili mešajućim rastvaračima kao što su propilen glikol, PEGs i etanol ili uljani medijum, na primer ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.

[0270] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) mogu se primenjivati u kompozicijama tableta za žvakanje ili mekim žvakaćim kompozicijama, kao što su one opisane u US 2013/0203692 A1, US 2010/0087492, US 2006/0222684, US 2004/0151759, US 7955632 Veterinarske kompozicije mogu biti u obliku meke formulacije za žvakanje ("mekano žvakanje") koja je ukusna i prihvatljiva za životinje. Pored aktivnih sastojaka, mekano žvakanje prema pronalasku može sadržati jednu ili više sledećih komponenti: rastvarač ili smešu rastvarača, jedno ili više punioca, jedno ili više vezivača, jedno ili više surfaktanata, jedno ili više više ovlaživača, jedno ili više sredstava za podmazivanje, jedan ili više sredstava za razgrađivanje, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više antimikrobnih sredstava, jedan ili više antioksidanata, jedan ili više modifikatora pH i jedno ili više sredstava za aromu.

[0271] Rastvarači koji se mogu koristiti u kompozicijama prema pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, različite graduse tečnog polietilen glikola (PEG), uključujući PEG 200, PEG 300, PEG 400 i PEG 540; propilen karbonat; propilen glikol; trigliceride, uključujući, ali ne ograničavajući se na kaprilne/kaprinske trigliceride, kaprilne/kaprinske/linolne trigliceride (npr. MIGLYOL ® 810 i 812, kaprilne/kaprinske/sukcinske trigliceride, propilen glikol dikaprilat/dikaprat i slično; vodu, rastvor sorbitrola, glicerol kaprilat/kaprat i poliglikolizovane gliceride (GELUCIRE ®), ili njihovu kombinaciju.

[0272] Razni punioci poznati u tehnici mogu se koristiti u mekim žvakaćim kompozicijama prema pronalasku. Punioci uključuju, ali se ne ograničavaju na, kukuruzni skrob, prethodno želatinizirani kukuruzni skrob, usitnjene sojine proteine, kukuruzni klip i kukuruzni glutenski obrok i slično. U nekim primerima izvođenja, može se koristiti kombinacija dva ili više punioca u kompozicijama.

[0273] Vezivači koji se mogu koristiti u kompozicijama prema pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, polivinilpirolidon (npr. Povidon), umreženi polivinilpirolidon (Crospovidon), polietilen glikoli različitih gradusa, uključujući PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 pa čak i PEG 20,000, i slično; ko-polimeri vinilpirolidona i vinil acetata (npr. kopovidona) kao što je proizvod koji BASF prodaje pod trgovačkim imenom Kollidon® VA 64 i slično; skrob kao što je krompirov, tapiokinov ili kukuruzni; melase, kukuruzni sirup, med, javorov sirup i šećeri različitih vrsta; ili kombinacija dva ili više vezivača.

[0274] Ovlaživači koji se mogu koristiti u kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na, glicerol (ovde takođe označen kao glicerin), propilen glikol, cetil alkohol i glicerol monostearat, i slično. Polietilen glikoli različitih gradusa takođe se mogu koristiti kao ovlaživači.

[0275] Surfaktanti mogu biti prisutni u kompoziciji da bi poboljšali njihovu rastvorljivost i apsorpciju nakon gutanja. Surfaktanti su tipično prisutni u koncentraciji od oko 1 do 10% (tež./tež.), tipičnije oko 1 do oko 5% (tež./tež.). Primeri surfaktanata koje se mogu koristiti u kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na, gliceril monooleat, estere polioksietilen sorbitan masnih kiselina, estere sorbitana uključujući sorbitan monooleat (Span® 20), polivinil alkohol, polisorbate uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, d -α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), natrijum lauril sulfat, ko-polimeri etilen oksida i propilen oksida (npr. poloksameri kao što su LUTROL® F87 i slično), derivati ricinusovog ulja polietilen glikola uključujući ricinusovo ulje polioksil 35 (Cremophor ® EL), polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40), polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH60); propilen glikol monolaurat (LAUROGLYCOL®); gliceridni estri, uključujući glicerol kaprilat/kaprat (CAPMUL® MCM), poliglikolizovani gliceridi (GELUCIRE®), PEG 300 kaprilni/kaprinski gliceridi (Softigen® 767), PEG 400 kaprilni/kaprinski gliceridi (Labrasol®), PEG 300 oleinski gliceridi (Labrafil® M-1944CS), PEG 300 linolni gliceridi (Labrafil® M-2125CS); polietilen glikol stearati i polietilen glikol hidroksi stearati, uključujući polioksil 8 stearat (PEG 400 monostearat), polioksil 40 stearat (PEG 1750 monostearat, i slično.

[0276] Formulacije prema pronalasku mogu obuhvatati druge inertne sastojke kao što su antioksidanti, konzervansi ili stabilizatori pH. Ova jedinjenja su dobro poznata u tehnici formulacije. Kompozijama prema pronalasku mogu se dodati antioksidanti da bi inhibirali razgradnju aktivnih sredstava. Pogodni antioksidanti uključuju, ali se ne ograničavaju na, alfa tokoferol, askorbinsku kiselinu, askrobil palmitat, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, natrijum askorbat, natrijum metabisulfat, n-propil galat, BHA (butilovani hidroksi anizol), BHT (butilovani hidroksi toluen) monotioglicerol i slično.

[0277] Kompozicije prema pronalasku mogu takođe da uključuju jedno ili više sredstava za podmazivanje i/ili pomoćnih sredstava za preradu. U nekim slučajevima, sredstvo za podmazivanje/pomoćno sredstvo za preradu može se takođe ponašati i kao rastvarač, i shodno tome, neke od komponenata kompozicija prema pronalasku mogu imati dvostruke funkcije. Sredstva za podmazivanje/pomoćna sredstva za preradu uključuju, ali se ne ograničavaju na polietilen glikole različitih raspona molekularne težine, uključujući PEG 3350 (Dow Chemical) i PEG 4000, kukuruzno ulje, mineralno ulje, hidrogenizovana biljna ulja (STEROTEX ili LUBRITAB), ulje kikirikija i/ili ricinusovo ulje.

[0278] Mnogo sredstava za aromu može se koristiti u kompozicijama prema pronalasku za poboljšanje ukusa oralnih veterinarskih formulacija. Poželjna sredstva za aromu su ona koja nisu izvedena iz životinjskih izvora. U različitim prmerima izvođenja mogu se koristiti aromatične komponente izvedene od voća, mesa (uključujući, ali ne ograničavajući se na svinjetinu, govedinu, piletinu, ribu, živinu i slično), povrća, sira, slanine, sira-slanine i/ili veštačkih aroma. Aromatična komponenta se obično bira na osnovu razmatranja u vezi sa organizmom koji će progutati mekano žvakanje. Na primer, konj može preferirati komponentu

12

arome jabuke, dok pas može peferirati komponentu arome mesa. Iako su poželjne komponente arome dobijene iz neživotinjskih izvora, u nekim primerima izvođenja mogu se koristiti prirodne arome koje obuhvataju ekstrakte govedine ili jetre, itd., kao što su dinstani ukus govedine, veštački praškasti ukus goveđeg mesa, ukus pečene govedine i aromatizirani slani ukus govedine između ostalog.

[0279] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivna kompozicija se može primeniti putem ispiranja i može se primenjivati topikalno ili oralno. Formulacije za ispiranje su one u kojima se kompozicije koje obuhataju tečnost prema pronalasku primenjuju u usta ili grlo životinje ili izlivaju na kožu ili premazuju životinje.

[0280] Kompozicije prema pronalasku mogu takođe biti u obliku emulzija ulje u vodi ili voda u ulju. Uljana faza je možda biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili arahijsko ulje, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili njihove smeše. Pogodni emulgatori uključuju prirodno prisutne fosfatide, na primer, soju, lecitin i estre ili delimične estre izvedene iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, sorbitan monoleat i proizvode kondenzacije pomenutih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer , polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe da obuhvataju sredtva za zaslađivanje, sredstva za gorčinu, sredstva za aromu i/ili konzervanse.

[0281] U jednom pimeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku može biti u obliku mikroemulzije. Mikroemulzije su vrlo pogodne kao nosači tečnog sredstva. Mikroemulzije su kvaternarni sistemi koji sadrže vodenu fazu, fazu ulja, surfaktant i kosurfaktant. Oni su prozirne i izotropne tečnosti.

[0282] Mikroemulzije se sastoje od stabilnih disperzija mikrokapljica vodene faze u fazi ulja ili, obratno, od mikrokapljica faze ulja u vodenoj fazi. Veličina ovih mikrokapljica može biti manja od 200 nm (1000 do 100,000 nm za emulzije). Interfacijalni film može da se sastoji od naizmeničnih površinski aktivnih (SA) i ko-površinskih aktivnih molekula (Co-SA) molekula koji, smanjenjem interfacijalne napetosti, omogućavaju spontano stvaranje mikroemulzije.

[0283] U jednom primeru izvođenja faze ulja, faza ulja može biti formirana od mineralnih ili biljnih ulja, od nezasićenih poliglikoziliranih glicerida ili od triglicerida, ili alternativno od smeša takvih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja faze ulja, faza ulja se može sastojati od triglicerida; u drugom primeru izvođenja faze ulja, trigliceridi su srednje lančani trigliceridi, na primer C8-C10kaprilni/kaprinski trigliceridi. U drugom primeru izvođenja izvođenju faze ulja mikroemulzije mogu predstavljati opseg% zapr./zapr. od oko 2 do oko 15%; oko 7 do oko 10%; i oko 8 do oko 9% zapr./ zapr.

[0284] Vodena faza može da uključuje, na primer, vodu ili derivate glikola, kao što su propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. U jednom primeru izvođenja, glikol može biti propilen glikol, dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monoetil etar ili njihove smeše. Generalno, vodena faza će predstavljati proporciju od oko 1 do oko 4% zapr./zapr. u mikroemulziji.

[0285] Surfaktanti za mikroemulziju mogu da uključuju dietilen glikol monoetil etar, dipropielen glikol monometil etar, poliglikolizovane C8-C10gliceride ili poligliceril-6 dioleat. Pored ovih surfaktanata, kosurfaktanti mogu uključivati i alkohole sa kratkim lancima, kao što je etanol i propanol.

[0286] Neka jedinjenja su zajednička za tri prethodno razmotrene komponente, tj. vodenu fazu, surfaktant i kosurfaktant. Međutim, u nivou veštine lekara je da koristi različita jedinjenja za svaku komponentu iste formulacije. U jednom primeru izvođenja za količinu surfaktanta/kosurfaktanta, odnos kosurfaktanta i surfaktanta biće od oko 1/7 do oko 1/2. U drugom primeru izvođenja za količinu kosurfaktanta, u mikroemulziji će biti od oko 25 do oko 75% zapr./zapr. surfaktanta i od oko 10 do oko 55% zapr./zapr. kosurfaktanta.

[0287] Uljane suspenzije mogu se formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, arahijskom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu obuhvatati sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađivanje kao što su saharoza, saharin ili aspartam, sredstva za gorčinu i sredstva za aromatizaciju mogu se dodati da bi se obezbedio ukusan oralni preparat. Ove kompozicije se mogu sačuvati dodavanjem antioksidansa kao što je askorbinska kiselina ili drugih poznatih konzervansa.

[0288] Vodene suspenzije mogu obuhvatati aktivni materijal u smeši sa ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi uključuju sredstva za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, natrijum alginat, polvinilpirolidon, tragakant gume i bagrem gume; sredstva za dispergovanje ili vlaženje uključuju prirodno prisutan fosfatid, na primer lecitin, ili proizvode kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili proizvode kondenzacije etilen oksida sa dugolančanih alifatičnih alkohola, na primer, heptadekaetilenoksicetanol ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estarima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili produkti kondenzacije etilen oksida, sa delimičnim estarima izvedenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe obuhvatati jedan ili više konzervansa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedno ili

12

više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za aromatizaciju i jedno ili više sredstava za zaslađivanje i/ili sredstava za gorčinu, kao što su ona prethodno prikazana.

[0289] Disperzibilni praškovi i granule pogodni za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode mogu obezbediti aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspenziju i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje se ogledaju onim koja su već prethodno pomenuta. Takođe mogu biti prisutni dodatni ekscipijenti, na primer sredstva za zaslađivanje, gorčinu, aromatizaciju i bojenje.

[0290] Sirupi i eliksiri mogu se formulisati sa sredstvima za zaslađivanje, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe obuhvatiti sredstvo za umirivanje, konzervans, sredstvo(a) za aromatizaciju i/ili sredstvo(a) za bojenje.

[0291] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija može biti u obliku paste. Primeri primera izvođenja u obliku paste uključuju, ali se ne ograničavaju na, one opisane u SAD patentima brojevi 6,787,342 i 7,001,889. Pored jedinjenja prema pronalasku, pasta može dalje obuhvatiti upareni silicijum dioksid; modifikator viskoznosti; nosač; izborno, apsorbent; i izborno, bojilo, stabilizator, surfaktant ili konzervans.

[0292] U jednom primeru izvođenja prema formulaciji, formulacija može biti pasta koja obuhvata jedinjenja prema pronalasku, upareni silicijum dioksid, modifikator viskoznosti, apsorbent, bojilo; i hidrofilni nosač koji je triacetin, monoglicerid, diglicerid ili triglicerid.

[0293] Pasta takođe može sadržati modifikator viskoznosti. Pogodni modifikatori viskoznosti uključuju, ali se ne ograničavaju na, polietilen glikole (PEG), uključujući, ali se ne ograničavajući na, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; monoetanolamin, trietanolamin, glicerol, propilen glikol, polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat (polisorbat 80 ili Tween 80) ili poloksameri (npr. Pluronic L 81); apsorbent kao što je magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, skrob i celuloza i njegovi derivati; i bojilo koje uključuje, ali se ne ograničava na, titan-dioksid-gvožđe-oksid ili FD&C Blue # 1 Aluminium Lake.

[0294] U nekim primerima izvođenja, kompozicije mogu biti u obliku sterilne ubrizgavajuće vodene ili uljaste suspenzije. Ova suspenzija se može formulisati u skladu sa poznatom tehnikom, koristeći ona pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspendovanje koja su prethodno pomenuta. Sterilni ubrizgavajući preparat može takođe biti sterilni ubrizgavajući rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim sredstvima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor

12

natrijum hlorida. Takođe se mogu koristiti korastvarači kao što su etanol, propilen glikol, glicerol formal ili polietilen glikoli. Mogu se koristiti konzervansi, kao što je fenol ili benzil alkohol.

[0295] Pored toga, sterilna, fiksna ulja mogu se konvencionalno koristiti kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što su oleinske kiseline pronalaze upotrebu u pripremi injekcija.

[0296] Topikalne, dermalne i subdermalne formulacije mogu uključivati, putem neograničavajućih primera, emulzije, kreme, masti, gelove, paste, praškove, šampone, formulacije za nalivanje, formulacije gotove za upotrebu, rastvor za primenu na maloj površini i suspenzije, umakače i sprejeve. Topikalna primena jedinjenja prema pronalasku ili kompozicije koja uključuje najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku među aktivnom sredstvu (sredstvima) u njemu, u obliku kompozicije koja se primenjuje na maloj površini, prskanjem ili prelivanjem, može omogućiti da kompozicija prema pronalasku bude apsorbovana kroz kožu da bi postigao sistemski nivo, distribuira se kroz lojne žlezde ili na površini kože postižući nivoe kroz celokupan premaz. Kada se jedinjenje distribuira kroz lojne žlezde, one mogu delovati kao rezervoar, pri čemu može doći do dugotrajnog efekta (do nekoliko meseci). Formulacije koje se primenjuju na maloj površini se obično primenjuju u lokalizovanom regionu koji se odnosi na područje koje nije celokupna životinja. U jednom primeru izvođenja, lokacija može biti između ramena. U drugom primeru izvođenja to može biti pruga, npr. pruga od glave do repa životinje.

[0297] Formulacije za nalivanje su opisane u SAD patentu br. 6,010,710. Formulacije za nalivanje mogu biti povoljno uljane i generalno sadrže razblaživač ili sredstvo, a takođe i rastvarač (npr. organski rastvarač) za aktivni sastojak ako poslednji nije rastvorljiv u razblaživaču.

[0298] Organski rastvarači koji se mogu koristiti u pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, acetiltributil citrat, estere masnih kiselina kao što su dimetil estar, diizobutil adipat, aceton, acetonitril, benzil alkohol, etil alkohol, butil diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, dipropilen glikol n-butil etar, etanol, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečni polioksietilen glikoli, propilen glikol, 2-pirolidon (npr. N-metilpirolidon), dietilen glikol monoetil etar, etilen glikol, triacetin, C1-C10estri karboksilnih kiselina kao što su butil ili oktil acetat i dietil ftalat, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.

12

[0299] Rastvarač će se koristiti proporcionalno koncentraciji jedinjenja aktivnog sredstva i njegovoj rastvorljivosti u ovom rastvaraču. Nastojaće se da ima najmanju moguću zapreminu. Sredstvo čini razliku do 100%.

[0300] Sredstvo ili razblaživač za formulacije može da uključuje dimetil sulfoksid (DMSO), derivate glikola, kao što su, na primer, propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. Kao sredstvo ili razređivač mogu se pomenuti i biljna ulja kao što su, ali ne ograničavajući se na sojino ulje, ulje kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, ulje pamuka, maslinovo ulje, ulje semenki grožđa, suncokretovo ulje itd.; mineralna ulja kao što su, ali se ne ograničavaju na, petrolatum, parafin, silikon itd.; alifatski ili ciklični ugljovodonici ili alternativno, na primer, srednjelančani (kao što su C8do C12) trigliceridi.

[0301] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, može se dodati sredstvo za omekšavanje i/ili sredstvo za širenje i/ili stvaranje filma. U jednom primeru izvođenja, sredstvo za omekšavanje i/ili sredstvo za širenje i/ili stvaranje filma može biti:

(a) polivinilpirolidon, polivinil alkoholi, kopolimeri vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikoli, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenirani sorbitanski estri; lecitin, natrijum karboksimetilceluloza, silikonska ulja, polidiorganosiloksanska ulja (kao što su ulja polidimetilsiloksana (PDMS)), na primer ona koja obuhvataju funkcije silanola ili ulja 45V2,

(b) anjonski surfaktanti kao što su alkalni stearati, natrijum, kalijum ili amonijum stearati; kalcijum stearat, trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati (npr. natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat); natrijum dodecilbenzensulfonat, natrijum dioktilsulfosukcinat; masne kiseline (npr. one dobijene iz kokosovog ulja),

(c) katjonski surfaktanti uključuju rastvorljive u vodi kvaternarne amonijumove soli formule N<+>R'R"R"'R"", Y<->u kojoj su radikali R izborno hidroksilirani ugljovodonični radikali, a Y<->je anjon jake kiseline kao što su halidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je među katjonskim surfaktantima koji se mogu koristiti, (d) aminske soli formule N<+>HR’R’R’’’ u kojima su radikali R izborno hidroksilisani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je među katjonskim surfaktantima koji se mogu koristiti,

(e) nejonski surfaktanti kao što su sorbitan estri, koji su izborno polioksietilenirani (npr. polisorbat 80), polioksietilenirani alkil etri; polioksipropilirani masni alkoholi kao što je polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearat, polioksietilenirani derivati

12

ricinusovog ulja, poliglicerol esteri, polioksietilenirani masni alkoholi, polioksietilenirane masne kiseline, kopolimeri etilen oksida i propilen oksida,

(f) amfoterni surfaktanti kao što su supstituisana jedinjenja lauril betaina; ili

(g) smeša najmanje dva od ovih sredstava.

[0302] U jednom primeru izvođenja količine omekšivača, upotrebljeno sredstvo za omekšavanje može biti u proporciji od oko 0.1 do 50% ili 0.25 do 5% zapremine. U drugom primeru izvođenja, upotrebljeni omekšivač može biti u proporciji od oko 0.1% do oko 30%, oko 1% do oko 30%, oko 1% do oko 20%, ili oko 5% do oko 20% zapremine.

[0303] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija može biti u obliku rastvora gotovog za upotrebu, kao što je opisano u SAD patentu br. 6,395,765. Pored jedinjenja prema pronalasku, rastvor spreman za upotrebu može da obuhvati inhibitor kristalizacije i organski rastvarač ili smešu organskih rastvarača. U nekim primerima izvođenja, voda može biti uključena sa organskim rastvaračem.

[0304] U različitim primerima izvođenja prema pronalasku, kompozicije mogu uključivati inhibitor kristalizacije u količini od oko 1 do oko 50% (tež./zapr.) ili oko 5 do oko 40% (tež./zapr.) na osnovu ukupne težine formulacije. U drugim primerima izvođenja, količina inhibitora kristalizacije u formulacijama prema pronalasku može biti oko 1% do oko 30%, oko 5% do oko 20%, oko 1% do oko 15%, ili oko 1% do oko 10% (tež./tež.). Tip inhibitora kristalizacije koji se koristi u formulacijama prema pronalasku nije ograničen sve dok deluje da inhibira kristalizaciju aktivnih ili neaktivnih sredstava iz formulacije. Na primer, u određenim primerima izvođenja prema pronalasku, rastvarač ili ko-rastvarač formulacije takođe može funkcionisati kao inhibitor kristalizacije ako dovoljno inhibira stvaranje kristala tokom vremena kada se primenjuje formulacija.

[0305] Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak uključuju, ali se ne ograničavaju na:

(a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikole, benzil alkohol, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, 2-pirolidon, N-metilpirolidon, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovani estri sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilceluloza; ili derivati akrila, kao što su akrilati ili metakrilati ili njihovi polimeri ili kopolimeri, polietilenglikoli (PEG) ili polimeri koji obuhvataju polietilenglikole, kao što je glikofurol i slično, i druge;

(b) anjonske surfaktante, kao što su alkalni stearati (npr. natrijum, kalijum ili amonijum stearat); kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfati, koji

12

uključuju, ali se ne ograničavaju na natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (npr. kokosovo ulje);

(c) katjonske surfaktante, kao što su rastvorljive u vodi kvaternarne amonijumove soli formule N<+>R'R"R"'R""Y-, u kojoj su R radikali identični ili različiti, izborno hidroksilisani ugljovodonični radikali i Y- je anjon jake kiseline, kao što su halogenidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedno od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti;

(d) aminske soli formule N<+>HR’R’’R’’’ u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilirani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedno od katjonskih surfaktanata koje se mogu koristiti;

(e) nejonske surfaktante, kao što su izborno polioksietilenirani estri sorbitana, npr. Polisorbat 80 ili polioksietilenirani alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenirani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenirani masni alkoholi, polioksietilenirane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida i propilen oksida;

(f) amfoterne surfaktante, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betain;

(g) smešu najmanje dva jedinjenja prethodno navedena u (a) - (f); ili

(h) organski rastvarač ili smešu rastvarača koji inhibiraju stvaranje kristala ili amorfne čvrste supstance nakon primene formulacije.

[0306] U jednom primeru izvođenja inhibitora kristalizacije, koristiće se par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi uključuju, na primer, kombinaciju sredstva za stvaranje filma polimernog tipa i površinski aktivnog sredstva. Ova sredstva će biti odabrana iz prethodno navedenih jedinjenja kao inhibitor kristalizacije.

[0307] U nekim primerima izvođenja, organski rastvarač(i) mogu imati dielektričnu konstantu između oko 10 i oko 35 ili između oko 20 i oko 30. U drugim primerima izvođenja, organski rastvarač može imati dielektričnu konstantu između oko 10 i oko 40 ili između oko 20 i oko 30. Sadržaj ovog organskog rastvarača ili smeše rastvarača u celokupnoj kompoziciji nije ograničen i biće prisutan u količini dovoljnoj da se željene komponente rastvore do željene koncentracije. Kao što je prethodno razmotreno, organski rastvarač takođe može funkcionisati kao inhibitor kristalizacije u formulaciji.

[0308] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više organskih rastvarača mogu imati tačku ključanja ispod oko 100 °C ili ispod oko 80 °C. U drugim primerima izvođenja, organski

1

rastvarači mogu imati tačku ključanja od ispod oko 300 °C, ispod oko 250 °C, ispod oko 230 °C, ispod oko 210 °C ili ispod oko 200 °C.

[0309] U nekim primerima izvođenja gde postoji smeša rastvarača, tj. rastvarač i ko-rastvarač, rastvarači mogu biti prisutni u kompoziciji u odnosu težina/težina (tež./tež.) od oko 1/50 do oko 1/1. Tipično rastvarači će biti u odnosu od oko 1/30 do oko 1/1, oko 1/20 do oko 1/1, ili oko 1/15 do oko 1/1 težine. Poželjno je da su dva rastvarača prisutna u odnosu težina/težina od oko 1/15 do oko 1/2. U nekim primerima izvođenja, najmanje jedan od prisutnih rastvarača može delovati kao poboljšanje rastvorljivosti aktivnog sredstva ili kao pokretač sušenja. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan od rastvarača će biti pomešan sa vodom.

[0310] Formulacija takođe može sadržati antioksidativno sredstvo namenjeno inhibiciji oksidacije u vazduhu, ovo sredstvo može biti prisutno u proporciji od oko 0.005 do oko 1% (tež./zapr.), oko 0.01 do oko 0.1% ili oko 0.01 do oko 0.05% .

[0311] U jednom primeru izvođenja sredstva za formiranje filma, sredstva su polimernog tipa koji uključuju, ali se ne ograničavaju na različite graduse polivinilpirolidona, polivinil alkohola i kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona.

[0312] U jednom primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na one napravljene od nejonskih surfaktanata; u drugom primeru izvođenja površinskih aktivnih sredstava, sredstvo je polioksietilenirani estri sorbitana i u još jednom primeru izvođenja površinskog aktivnog sredstva, sredstva uključuju različite graduse polisorbata, na primer polisorbat 80.

[0313] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, sredstvo za formiranje filma i površinski aktivno sredstvo mogu se ugraditi u sličnim ili identičnim količinama u granicama ukupnih količina inhibitora kristalizacije, pomenutih na drugom mestu.

[0314] Inhibitor kristalizacije inhibira stvaranje kristala na površini i poboljšava održavanje kozmetičkog izgleda kože ili krzna; to jest bez tendencije lepljenja ili lepljivog izgleda, uprkos visokoj koncentraciji aktivnog materijala. Druge supstance koje nisu ovde pomenute mogu se koristiti kao inhibitori kristalizacije u ovom pronalasku. U jednom primeru izvođenja, efikasnost inhibitora kristalizacije može se pokazati testom prema kojem se 0.3 mL rastvora koji sadrži 10% (tež./zapr.) aktivnog sredstva u odgovarajućem rastvaraču kako je prethodno definisano i 10% (tež./zapr.) jedinjenja koje deluje kao inhibitor kristalizacije stavljaju na staklenu pločicu na 20 °C tokom 24 sata, nakon čega se golim okom na staklenoj pločici vidi manje od 10 kristala, poželjno 0 kristala.

[0315] U jednom primeru izvođenja antioksidativnih sredstava, sredstva su ona uobičajena u tehnici i uključuju, ali se ne ograničavaju na, butilirani hidroksianizol, butilirani

1 1

hidroksitoluen, askorbinsku kiselinu, natrijum metabisulfit, propil galat, natrijum tiosulfat ili smešu najmanje dva jedinjenja sa antioksidativnim svojstvima.

[0316] Prethodno diskutovani ađuvanti formulacije dobro su poznati stručnjaku u tehnici i mogu se dobiti komercijalno ili poznatim tehnikama. Ove koncentrovane kompozicije se uglavnom pripremaju jednostavnim mešanjem sastojaka kako je prethodno definisano; povoljno, početna tačka je mešanje aktivnog materijala u glavnom rastvaraču, a zatim se dodaju ostali sastojci ili ađuvanti.

[0317] Zapremina primenjene formulacije zavisiće od vrste životinje i veličine životinje, kao i od snage formulacije i potencije aktivnih sredstava. U jednom primeru izvođenja, količina od oko 0.1 do oko 20 ml formulacije može se primeniti na životinju. U drugom primeru izvođenja za zapremine, zapremina može biti oko 0.1 do oko 10 ml, oko 0.1 do oko 5 ml, oko 0.5 ml do oko 10 ml ili oko 0.3 do oko 3 ml.

[0318] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, primena formulacije na maloj površini prema ovom pronalasku može takođe obezbediti dugotrajnu efikasnost i efikasnost širokog spektra kada se rastvor primenjuje na sisara ili pticu. Tačkaste formulacije obezbeđuju topikalnu primenu koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za naizmeničnu primenu na maloj površini na životinji, uglavnom između dva ramena (rastvor tačkastog tipa).

[0319] Za tačkaste formulacije, nosač može biti tečni nosač sredstva kako je opisano u SAD patentu br. 6,426,333, koji u jednom primeru izvođenja tačkaste formulacije može sadržati rastvarač ili smešu rastvarača, uključujući, ali ne ograničavajući se na, aceton, alifatični alkohol kao što je metanol, etanol, propanol, butanol, izopropanol, pentanol, heksanol, heptanol, oktanol, nonanol, ciklopentanol, cikloheksanol, etilen glikol, propilen glikol i slično; aromatični alkohol kao što je fenol, krezola naftol, benzil alkohol i slično; acetonitril, butil diglikol, organski amid kao što je dimetilacetamid, dimetilformamid, monometilacetamid, 2-pirolidon, N-metilpirolidon, vinilpirolidon i slično; propilen ili etilen karbonat, dimetilsulfoksid (DMSO), glikol polimer ili njegov etar, kao što je polietilen glikol (PEG) različitih gradusa, polipropilen glikoli različitih gradusa, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, dietilen glikol monoetil etar, etilen glikol, dietil ftalat estara masnih kiselina, kao što su dietil estar ili diizobutil adipat, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.

[0320] Tečni nosač sredstva može izborno obuhvatati inhibitor kristalizacije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, one prethodno opisane u (a) do (h), ili jedinjenje koje može delovati i

1 2

kao rastvarač i kao inhibitor kristalizacije (kako je prethodno definisano), ili smešu ovih inhibitora kristalizacije.

[0321] Tačkaste formulacije mogu se pripremiti rastvaranjem aktivnih sastojaka u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom sredstvu. Alternativno, tačkasta formulacija može se pripremiti inkapsulacijom aktivnog sastojka da bi ostao ostatak terapeutskog sredstva na površini životinje. Ove formulacije će se razlikovati u odnosu na težinu terapijskog sredstva u kombinaciji, u zavisnosti od vrste životinje domaćina koja se leči, ozbiljnosti i vrste infekcije i telesne težine domaćina.

[0322] Oblici doziranja obično mogu obuhvatati od oko 0.1 mg do oko 5 g. U drugim primerima izvođenja, oblik doziranja može obuhvatiti oko 0.5 mg do oko 5 g aktivnog sredstva. U jednom primeru izvođenja oblika doziranja, doza može obuhvatiti od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sredstva, obično oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 800 mg ili oko 1000 mg.

[0323] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivno sredstvo može biti prisutno u formulaciji u koncentraciji od oko 0.05 do oko 10% težine/zapremine. U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivno sredstvo može biti prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 0.1 do oko 2% težine/zapremine. U još jednom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivno sredstvo može biti prisutno u formulaciji kao koncentracija od oko 0.25 do oko 1.5% težine/zapremine. U još jednom primeru izvođenja prema pronalasku, aktivno sredstvo može biti prisutno u formulaciji kao koncentracija oko 1% težine/zapremine.

II. Postupci lečenja:

[0324] Kao što je prethodno pomenuto, jedinjenja formule (I) su efikasna protiv endoparazita i mogu se koristiti za lečenje i sprečavanje parazitskih infekcija u ili na životinjama. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanja infekcije endoparazitima u ili na životinji (npr. sisaru ili ptici), koji sadrži primenu endoantiparazitski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegovih veterinarski prihvatljivih soli, ili kompozicije prema pronalasku, na životinji.

[0325] Jedinjenja formule (I) takođe mogu biti efikasna protiv ektoparazita i mogu se koristiti za lečenje i sprečavanje ektoparazitskih infestacija na životinjama. U drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanja ektoparazitske infestacije na životinji (npr. sisaru ili ptici), koji sarži primenu ektoantiparazitski efikasne

1

količine jedinjenja formule (I), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, ili kompoziciju prema pronalasku, na životinji.

[0326] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili sprečavanje infekcije endoparazitima i ektoparazitske infestacije u i na životinji, koji sadrži primenu kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I) u kombinaciji sa efikasnom količinom od najmanje drugog aktivnog sredstva ili njegove veterinarski prihvatljive soli na životinji.

[0327] U još jednom primeru izvođenja prema pronalasku, obezbeđen je postupak za lečenje ili sprečavanje parazitske infestacije na mestu, koji sadrži davanje ili primenu antiparazitski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove veterinarski prihvatljive soli, na mestu. Što se tiče primene na zdravlje životinja, „mesto“ podrazumeva stanište, uzgajalište, područje, materijal ili životnu sredinu u kojoj parazit raste ili može rasti, isključujući u ili na životinji.

[0328] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke i upotrebu jedinjenja formule (I) za suzbijanje štetočina kod biljaka i useva ili za zaštitu struktura koje obuhvataju drvo.

[0329] Sisari koji se mogu lečiti uključuju, ali se ne ograničavaju na ljude, mačke, pse, goveda, piliće, krave, bizone, jelene, koze, konje, lame, kamile, svinje, ovce i jakove. U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, lečeni sisari su ljudi, mačke ili psi.

[0330] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja formule (I) imaju superiornu efikasnost protiv endoparazita, a naročito protiv endoparazita koji su otporni na aktivna sredstva makrociklične klase laktona. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su efikasni za suzbijanje Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta i Trichostrongylus colubriformis kod sisara ili ptica.

[0331] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje parazitske infestacije ili infekcije kod životinje, koji sadrži primenu efikasne količine antihelmintičkog jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa efikasnom količinom aktivatora GABA receptora beskičmenjaka uključujući avermektin ili milbemicin na životinji kojoj je to potrebno. Avermektini koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin i selamektin. Jedinjenja milbemicina koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, milbemektin, milbemicin D, moksidektin i nemadektin. Takođe su uključeni derivati 5-okso i 5-oksim pomenutih avermektina i milbemicina.

1 4

[0332] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu se koristiti za lečenje ili sprečavanje infekcije endoparazitima, sledećih parazita: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, i njihovih kombinacija.

[0333] U posebno poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku se koriste za lečenje ili sprečavanje infekcije Dirofilaria immitis. Utvrđeno je da su jedinjenja formule (I) visoko efikasna protiv mikrofilarija D. immitis i L4 larvi. Prema tome, jedinjenja formule (I) mogu se koristiti za zaštitu životinja od razvoja bolesti srčanog crva ubijanjem nezrelih stadijuma D. immitis pre nego što se razviju u adultne crve. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) i kompozicije koje sadrže jedinjenja mogu se koristiti za sprečavanje razvoja bolesti srčanog crva ubijanjem nezrelih stadija D. immitis koji su otporni na makrociklične laktone. U drugom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku se koriste za lečenje ili sprečavanje infekcije Dirofilaria repens ili Dirofilaria hongkongensis.

[0334] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, parazit je Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus i njihove kombinacije.

[0335] U drugom primeru izvođenja za lečenje protiv i endoparazita i ektoparazita kada se kombinuju sa ektoantiparazitskim sredstvima, ektoparazit je jedan ili više insekata ili arahnida uključujući one iz rodova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes, i Felicola.

[0336] U drugom primeru izvođenja za lečenje protiv ektoparazita, ektoparazit je iz rodova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes i/ili Boophilus. Lečeni ektoparaziti uključuju, ali se ne ograničavaju na, buve, krpelje, grinje, komarce, muve, vaši, muve zunzare i njihove kombinacije. Specifični primeri uključuju ali se ne ograničavaju na buve mačaka i pasa (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. i slično), krpelje (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. i slično), i grinje (Demodex spp., Sarcoptes

1

spp., Otodectes spp. i slično), vaši (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., i slično), komarci (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., i slično) i muve (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., i slično). U još jednom primeru izvođenja za lečenje protiv ektoparazita, ektoparazit je buva i/ili krpelj.

[0337] Dodatni primeri ektoparazita uključuju ali se ne ograničavaju na rod krpelja Boophilus, posebno one vrste microplus (krpelj goveda), decoloratus i annulatus; mijaza kao što je Dermatobia hominis (poznata kao Berne u Brazilu) i Cochliomyia hominivorax (muva zelenica); mijaze ovaca kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (poznata kao napad leteće muve u Australiji, Novom Zelandu i Južnoj Africi). Prave muve, naime one čiji adult čini parazita, kao što je Haematobia irritans (muva roga); vaši kao što je Linognathus vitulorum, itd.; i grinje kao što je Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis. Prethodno navedena lista nije iscrpna i za druge ektoparazite se u tehnici dobro zna da su štetni za životinje i ljude. Tu spadaju, na primer, larve migrirajućih dvokrilaca.

[0338] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su pogodne za suzbijanje štetočina kao što su insekti odabrani iz grupe koja se sastoji od Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum i njihovih kombinacija.

[0339] Fitoparazitske nematode uključuju, na primer, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.

[0340] Pored toga, sa ili bez drugih pesticidnih sredstava dodatih u kompoziciju, pronalazak se takođe može koristiti za tretiranje drugih štetočina koje uključuju, ali se ne ograničavaju na štetočine:

(1) iz reda Isopoda, na primer Oniscus asellus, Armadillidium vulgare i Porcellio scaber;

(2) iz reda Diplopoda, na primer Blaniulus guttulatus;

(3) iz reda Chilopoda, na primer Geophilus carpophagus and Scutigera spp.;

(4) iz reda Symphyla, na primer Scutigerella immaculata;

(5) iz reda Thysanura, na primer Lepisma saccharina;

(6) iz reda Collembola, na primer Onychiurus armatus;

1

(7) iz reda Blattaria, na primer Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae i Blattella germanica;

(8) iz reda Hymenoptera, na primer Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis i Vespa spp.;

(9) iz reda Siphonaptera, na primer Xenopsylla cheopis i Ceratophyllus spp.;

(10) iz reda Anoplura (Phthiraptera), na primer, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) iz klase Arachnida, na primer, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;

(12) iz klase Bivalva, na primer, Dreissena spp.;

(13) iz reda Coleoptera, na primer, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

(14) iz reda Diptera, na primer, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp.,

1

Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;

(15) iz klase Gastropoda, na primer, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;

(16) klasa helminta, na primer, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Strongyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;

(17) iz reda Heteroptera, na primer, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;

(18) iz reda Homoptera, na primer, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis

1

juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatellafurcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;

(19) iz reda Isoptera, na primer, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;

(20) iz reda Lepidoptera, na primer, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;

1

(21) iz reda Orthoptera, na primer, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.;

(22) iz reda Thysanoptera, na primer, Baliothrips biformis, Enneothrips jlavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.; (23) iz klase Protozoa, na primer, Eimeria spp.

[0341] U svakom aspektu prema pronalasku, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu se primeniti protiv pojedinačne štetočine ili njihovih kombinacija.

III. Smeše da drugim aktivnim sredstvima

[0342] U drugom primeru izvođenja, kompozicije koje sadrže ciklične depsipeptide formule (I) mogu takođe uključiti druga veterinarska terapeutska sredstva. Veterinarska farmaceutska sredstva koja mogu biti uključena u kompozicije prema pronalasku su dobro poznata u tehnici (videti npr. Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i uključuju ali se ne ograničavaju na akarbozu, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetna kiselina, acetohidroksamična kiselina, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproična kiselina, aminopentamid hidrogen sulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron, amitriptilin, amlodipin besilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, kalijum-klavulanat, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacidi (oralni), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinska kiselina, asparaginaza, aspirin, atenolol, atipamezol, atrakurijum besilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukoza, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituati, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bismut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromidi, bromokriptin mesilat, budesonid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin lososa, kalcitrol, soli kalcijuma, kaptopril, karbenicilin indanil natrijuma, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijuma, cefiksim, klorsulon, cefoperazon natrijuma, cefotaksim natrijuma, cefotetan dinatrijuma, cefoksitin natrijuma, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur natrijuma, ceftiofur, ceftiakson natrijuma, cefaleksin, cefalosporini, cefapirin, ugalj (aktivirani), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /- klidinijum

14

bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hromijum, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, claritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol natrijuma, klorazepat dikalijuma, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kolhicin, kortikotropin (ACTH), kosintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijuma, danazol, dantrolen natrijuma, dapson, dekohinat, deferoksamin mesilat, derakoksib, deslorelin acetat, dezmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksrazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), dihlorfenamid, diklofenak natrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokusat/DSS, dolasetron mesilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum, kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoetin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinska kiselina/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju sa pentobarbitalom, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, gvožđe sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukosamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, griseofulvin, guaifenesin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparin, hidroksietil skrob, hialuronat natrijum, hidralazin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, imipenem-cilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani recombinant), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodat natrijum, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoksuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktuloza, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain, linkomicin, liotironin natrijum, lisinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminska kiselina, medetomidin, trigliceridi srednjeg lanca, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikam, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin, mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksital natrijum, metotreksat, metoksifluran, metilen plavo, metilfenidat, metilprednisolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, misoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotic (opijat) protiv analgetika, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, natrijum nitroprusid, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, antidijaroici, orbifloksacin, oksacillin natrijum, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankrelipaza, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, opšte informacije penicilini, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazokin, pentobarbital natrijum, pentosan polisulfat natrijum, pentoksifilin, pergolid mesilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, feilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromoni, parenteralni fosfati, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatizovani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednisolon/prednison, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, ubrizgavanje Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilijum hidrofilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, hinakrin, hinidin, ranitidin, rifampin, s-adenosil-metionin (SAMe), fiziološki rastvor/hiperosmotički laksativ, selamektin, selegilin/1-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/mlečni čkalj, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spectinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahlorpiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmikosin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, tolfenamična kiselina, topiramat, tramadol, triamcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartarat sa prednizolonom, tripelenamin, tilosin, urdosiol, valproinska kiselina, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove smeše.

[0343] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, arilpirazolna jedinjenja kao što su fenilpirazoli mogu biti uključeni u veterinarske kompozicije prema pronalasku. Arilpirazoli su poznati u tehnici i pogodni su za kombinovanje sa cikličnim depsipeptidima formule (I) u kompozicijama prema pronalasku. Primeri takvih arilpirazolnih jedinjenja uključuju ali se ne ograničavaju na one opisane u SAD patentima brojevi 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954, 6,998,131 i 7,759,381. Posebno poželjan arilpirazol aktivni sastojak je fipronil.

[0344] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, jedan ili više makrocikličnih laktona, koji deluju kao akaricid, antihelmintičko sredstvo i/ili insekticid, može se uključiti u kompozicije prema pronalasku u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I). Da bi se izbegla zabuna, termin "makrociklični lakton" kako je upotrebljen ovde uključuje i prirodno i sintetičke ili polu-sintetički nastala avermektinska i milbemicinska jedinjenja.

[0345] Makrociklični laktoni koji mogu biti korišćeni u kompozicijama prema pronalasku uključuju, ali se ne ograničavaju na, prirodno nastala avermektinska (npr. uključujući komponente označene kao Aia, Aib, A2a, A2b, Bia, Bib, B2a i B2b) i milbemicinska jedinjenja, polu-sintetičke avermektine i milbemicine, avermektin monosaharidna jedinjenja i avermektin aglikon jedinjenja. Primeri monocikličnih laktonskih jedinjenja koji mogu biti korišćeni u kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na, abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ML-1,694,554 i milbemicine uključujući, ali ne ograničavajući se na, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin i nemadektin. Takođe uključeni su 5-okso i 5-oksim derivati pomenutih avermektina i milbemicina.

[0346] Makrociklična laktonska jedinjenja su poznata u tehnici i mogu se lako dobiti komercijalno ili kroz tehnike sinteze poznatih u tehnici. Pozivanje je načinjeno sa široko dostupnom tehničkom i komercijalnom literaturom. Za avermektine, ivermektin i abamektin, može se napraviti pozivanje, na primer, sa radom "Ivermectin and Abamectin", 1989, od M.H. Fischer i H. Mrozik, William C. Campbell, objavljenog od Springer Verlag., ili Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin, "Veterinary Parasitology", vol.49, No.1, July 1993, 5-15 može se konsultovati. Za milbemicine, može se napraviti povezivanje, između ostalog, sa Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, SAD patentom br.4,134,973 i EP 0677 054.

14

[0347] Strukture avermektina i milbemicina su blisko povezane, npr., deljenjem kompleksa makrocikličnog prstena laktona od 16 članova. Prirodni proizvodi avermektina su otkriveni u SAD patentu br.4,310,519 i 22,23- dihidro avermektin jedinjenja su otkrivena u SAD patentu br. 4,199,569. Pomenuto je takođe napravljeno u SAD patentima brojevi 4,468,390, 5,824,653, EP 0 007 812 A1, U.K. Patentna specifikacija 1 390 336, EP 0 002 916, i novozelandskom patentu br. 237086, između ostalog. Prirodno pojavljivanje milbemicina je opisano u SAD patentu br.3,950,360 kao i u različitim referencama navedenim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Polusintetički derivati ovih klasa jedinjenja su dobro poznati u tehnici i opisani su, na primer, u SAD patentima brojevi 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 i EP 0667 054.

[0348] U jednom primeru izvođenja, veterinarske kompozicije prema pronalasku sadrže efikasnu količinu najmanje jednog od abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihovu kombinaciju. U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje veterinarsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog od abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin, ili njihovu kombinaciju. U još jednom primeru izvođenja, veterinarske kompozicije prema pronalasku sadrže efikasnu količinu najmanje jednog od ivermektin, milbemektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju.

[0349] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, obezbeđene su kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa klasom akaricida ili insekticida poznatih kao regulatori rasta insekata (IGRs). Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi su dobro poznata lekaru i predstavljaju širok opseg različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju tako da ometaju razviće ili rast insekata štetočina. Regulatori rasta insekata su opisani, na primer, u SAD patentima brojevi 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0179 022 ili U.K.2 140 010 kao i SAD patentima brojevi 6,096,329 i 6,685,954.

[0350] U jednom primeru izvođenja kompozicije prema pronalasku mogu uključiti IGR jedinjenje koje imitira juvenile hormone ili koje modulira nivoe juvenilnih hormona kod insekata. Primeri imitatora juvenilnih hormona uključuju azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin i 4-hloro-2(2-hloro-2metil-propil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridazin-3(2H)-on. U drugom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku sadrže jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa metopren ili piriproksifen i farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0351] U drugom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku uključuju IGR jedinjenje koje je inhibitor sinteze hitina. Inhibitori sinteze hitina uključuju hlorofluazuron, ciromazin, diflubenzuron, fluazuron, flucikloksuron, flufenoksuron, heksaflumoron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilurea, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)-fenilurea i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilurea.

[0352] U nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu uključiti jedan ili više antinematodnih sredstava uključujući, ali ne ograničavjući se na, aktivna sredstva u benzimidazolima, imidazotiazolima, tetrahidropirimidinima i klasi jedinjenja organofosfata. U nekim primerima izvođenja, u kompozicije mogu biti uključene benzimidazoli uključujući, ali ne ograničavajući se na, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegovi o,o-dimetil analozi.

[0353] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu uključiti imidazotiazolna jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na, tetramizol, levamizol i butamizol.

[0354] U još nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu uključiti tetrahidropirimidin aktivna sredstva uključujući, ali ne ograničavajući se na, pirantel, oksantel, i morantel.

[0355] Pogodni organofosfati aktivnih sredstava uključuju, ali se ne ograničavaju na, kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP, i tetrahlorvinfos.

[0356] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključiti antinematodalna jedinjenja fenotiazin, piperazin kao neutralno jedinjenje i u različitim oblicima soli, dietilkarbamazin, fenoli kao što su disofenol, arsenike kao što je arsenamid, etanolamine kao što je befenium, tenium closilat, i metiridin; cijaninske boje uključujući pirvinium hlorid, pirvinium pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum, ftalofin, i različite prirodne proizvode uključujući, ali ne ograničavajući se na, higromicin B, α-santonin i kainsku kiselinu.

[0357] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu uključiti antitrematodna sredstva. Pogodna antitrematodna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju

14

na, miracile kao što je miracil D i mirasan; prazikvantel, klonazepam i njegovi 3-metil derivati, oltipraz, lucanton, hicanton, oksamnihin, amoscanat, niridazol, nitroksinil, različita bisfenolna jedinjenja poznata u tehnici uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita salicilanilidna jedinjenja uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, nitroksinil, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.

[0358] Anticestodna jedinjena mogu takođe biti pogodno korišćena u kompozicijama prema pronalasku uključujući, ali ne ograničavajući se na arekolin u različitim oblicima soli, bunamidin, niklosamid, nitroskanat, paromomicin, paromomicin II, prazikvantel i epsiprantel.

[0359] U još nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu uključiti druga aktivna sredstva koja su efikasna protiv artropodnih parazita. Pogodna aktivna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na, bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention,, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, runel, stirofos, aletrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrini, resmetrin, benzil benzoat, karbon disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocianat acetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, deet, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9bheksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7atetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio)etanol (MGK-874).

[0360] U drugom primeru izvođenja, antiparazitsko sredstvo koje može biti uključeno u veterinarsku kompoziciju koje obuhvata jedinjenje formule (I) može biti biološki aktivan peptid ili protein koji uključuje, ali se ne ograničava na, depsipeptide drugačije od jedinjenja formule (I). Oni uključuju PF1022A ili njegove analoge i emodepsid. Ova jedinjenja deluju na nervno-mišičnom spoju stimulišući presinaptičke receptore koji pripadaju familiji sekretornih receptora što rezultuje paralizom i smrću parazita. U jednom primeru izvođenja depsipeptida, depsipeptid je emodepsid (videti Wilson et al., Parasitology, Jan.2003, 126(Pt 1):79-86).

[0361] U drugom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu sadržati aktivno sredstvo iz klase neonikotinoida paraziticida. Neonikotinoidi vezuju i inhibiraju specifične nikotinske acetilholinske receptore insekata. U jednom primeru izvođenja, neonikotinoidno insekticidno sredstvo koje se može kombinovati sa jedinjenjem formule (I) u kompoziciji prema pronalasku je imidakloprid. Sredstva ove klase su opisana, na primer, u SAD patentu

14

br. 4,742,060 ili u EP 0892 060. U drugom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu sadržati nitenpiram, drugo aktivno sredstvo neonikotinoidne klase pesticida. Upotreba nitenpirama za kontrolisanje buva je opisana u SAD patentu br.5,750,548.

[0362] U određenim drugim primerima izvođenja prema pronalasku, ciklični depsipeptid formule (I) koji se može kombinovati sa kompozicijama prema pronalasku je semikarbazon, kao što je metaflumizon.

[0363] U drugom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu pogodno uključiti smešu jedne ili više drugih izoksazolin jedinjenja poznatih u tehnici, pored ili na mesto izoksazolin aktivnih sredstava prethodno opisanih. Izoksazolin aktivna sredstva su visoko efikasna protiv raznih ektoparazita i kombinacija sa cikličnim depsipeptidom formule (I) bi proširila obim efikasnosti protiv ovih parazita. Posebno korisna izoksazolin aktivna sredstva koja mogu biti kombinovana sa jedinjenjima formule (I) uključuje afoksolaner (uključujući suštinski čist aktivni enantiomer), sarolaner, fluralaner (uključujući suštinski čist aktivni enantiomer) i lotilaner. Ova aktivna sredstva su opisana u US7,964,204, US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126, US 8822466, US8383659, US8853186, US 9221835, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 8410153, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 2015/0126523, WO 2010/003923, WO 2010/003877, WO 2010/072602, WO 2014/134236, US 7897630, i SAD 7951828.

[0364] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku, nodulosporna kiselina i njihovi derivati mogu biti dodati u kompozicije prema pronalasku. Ova jedinjenja se koriste u lečenju ili sprečavaju infekcija kod ljudi i životinja i opisani su, na primer, u SAD patentu br.

5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu uključiti jedan ili više derivata nodulosporne kiseline poznatih u tehnici, uključujući stereoizomere, kao što su oni opisani u literaturi prethodno navedenoj.

[0365] U drugim primerima izvođenja, antihelmintička jedinjenja amino acetonitril klase (AAD) jedinjenja kao što je monepantel (ZOLVIX) i slično mogu biti dodati u kompozicije

14

prema pronalasku. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u US 7,084,280 od Ducray et al.; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181.

[0366] Kompozicije prema pronalasku mogu takođe uključiti ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što su ona opisana u SAD patentu br. 8,088,801 od Soll et al., i tioamidne derivate ovih jedinjnja, kako je opisano u SAD patentu br. 7,964,621 od Le Hir de Fallois. Ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivna sredstva, koja sistematično deluju protiv endoparazita, mogu biti korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I) u veterinarskm kompozicijama prema pronalasku.

[0367] Kompozicije prema pronalasku mogu takođe uključiti paraherkvamidna jedinjenja i derivata ovih jedinjenja, koja uključuju derkvantel (videti Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; and Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Paraherkvamidna familija jedinjenja je poznata klasa jedinjenja koja uključuje spirodoksepin indol jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (videti Tett. Lett.

1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, and J. Antibiotics 1991, 44, 492). Dodatno, strukturno bliski markfortin famiiji jedinjenja, kao što su markfortini A-C, su takođe poznati i mogu biti kombinovani sa formulacijama prema pronalasku (videti J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 and Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dalja povezivanja sa derivatima paraherkvamida mogu se pronaći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 i US 2010/0197624, SAD patentu 5,703,078 i SAD patentu 5,750,695.

[0368] U drugom primeru izvđenja prema pronalsku, kompozicije mogu uključiti spinosin aktivno sredstvo nastalo zeljišnom aktinomicetom Saccharopolyspora spinosa (videti, na primer Salgado V.L. and Sparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance," in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005) ili polusintetičko spinosoidno aktivno sredstvo. Spinosini su tipično označeni kao faktori ili komponente A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W, ili Y, i bilo koje od ovih komponenti, ili njihove kombinacije, mogu se koristiti u kompozicijama prema pronalasku. Spinosin jedinjenje može biti 5,6,5- triciklični sistem prstena, fuzionisan sa makrocikičnim laktonom od 12 članova, neutralnim šećerom (ramnoza), i amino šećerom (forosamin). Ova i druga prirodna spinosin jedinjenja, koja uključuju 21-butenil spinosin proizveden od Saccharopolyspora pagona, koja se mogu koristiti u kompozicijama prema pronalasku, mogu biti proizvedena putem fermentacije konvencionalnim tehnikama poznatim u tehnici. Druga spinosin jedinjenja koja mogu biti korišćena u kompozicijama prema

14

pronalasku su otkrivena u SAD patentima brojevi 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 i 6,001,981. Spinosin jedinjenja mogu uključiti, ali se ne graničavaju na, spinosin A, spinosin D, spinosad, spinetoram, ili njihove kombinacije. Spinosad je kombinacija spinosin A i spinosin D, i spinetoram je kominacija 3’-etoksi-5,6-dihidro spinosin J i 3’-etoksi spinosin L.

[0369] Generalno, dodatna aktivna sredstva (druga od jedinjenja formule (I) prethodno opisanih) je uključeno u jedinice doziranja prema pronalasku u količini od između oko 0.1 mg i oko 1000 mg. Tipično, aktivo sredstvo može biti uključeno u količini od oko 10 mg do oko 500 mg, oko 10 mg do oko 400 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 200 mg ili oko 10 mg do oko 100 mg. Tipičnije dodatno aktivno sredstvo će biti prisutno u količini od oko 5 mg do oko 50 mg u kompozicijama prema pronalasku.

[0370] Koncentraija dodatnog aktivnog sredstva u kompozicijama prema pronalasku će tipično biti od oko 0.01% do oko 30% (tež./tež.) u zavisnosti od potencije aktivnog sredstva. U određenim primerima izvođenja za veoma potentna aktivna sredstva koja uključuju, ali se ne ogrančavaju na aktivno sredstvo makrociklični lakton, koncentracija aktivnog sredstva će tipično biti od oko 0.01% do oko 10% (tež./tež.), od oko 0.01 do oko 1% (tež./tež.), od oko 0.01% do oko 0.5% (tež./tež.), od oko 0.1% do oko 0.5% (tež./tež.) ili od oko 0.01% do oko 0.1% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, koncentracija aktivnog sredstva će tipično biti od oko 0.1% do oko 2% (tež./tež.) ili oko 0.1% do oko 1% (tež./tež.).

[0371] U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo će tipično biti prisutno na višim koncentracijama da se postigne željena efikasnost. U nekim primerima izvođenja, akivno sredtstvo će biti prisutno u koncentraciji od oko 1% do oko 30% (tež./tež.), oko 1% do oko 20% (tež./tež.) ili oko 1% do oko 15% (tež./tež.). U još nekim primerima izvođenja, aktivno sredstvo će biti prisutno u koncentraciji od oko 5% do oko 20% (tež./tež.) ili oko 5% do oko 15% (tež./tež.) u kompoziciji.

[0372] U razičitim primerima izvođenja prema pronalasu, može se uključiti dodatno aktivno sredstvo u kompoziciju da isporuči dozu od oko 0.001 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine životinje. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo će tipično biti prisutno u dovoljnoj količini da ispruči dozu od oko 0.05 mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo će biti prisutno u dovoljnoj količini da ispruči dozu od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg po telesnoj težni životinje.

14

[0373] U određenim primerima izvođenja prema pronalasku gde je dodatno aktivno sredstvo veoma potentno jedinjenje kao što je makrociklični lakton ili druga potetna jedinjenja, aktivno sredstvo će biti prisutno u koncentraciji da obezbedi dozu od oko 0.001 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 0.001 mg/kg do oko 0.1 mg/kg ili oko 0.001 mg/kg do oko 0.01 mg/kg. U još drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo je prisutno u količini dovoljnoj da isporuči dozu od oko 0.01 mg/kg do oko 2 mg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg po telesnoj težini živoinje. U još drugim primerima izvođenja, dodatno aktvno sredstvo može biti prisutno u količini da isporuči dozu od oko 1 mg/kg do oko 200 mg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg težine životinje.

[0374] Pored drugih prethodno pomenutih akivnih sredstava, mogu se koristiti kombinacije dva ili više aktivnih sredstava sa jedinjenjima prema pronalasku u kompoziciji za lečenje željenog spektra pesticida i parazita. Bilo bi dobro na nivou veštine lekara da odluči koje individualno jedinjenje može da se koristi u formulaciji prema pronalasku za lečenje određene infekcije insekta.

[0375] Pronalazak će sada dalje biti opisan sledećim neograničavajućim primerima.

PRIMERI

Lista skraćenica:

[0376]

ACN acetonitril

AIBN azobisisobutironitril

BSA albumin goveđeg seruma

BOC terc-butoksikarbonil

BOP-Cl Bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinični hlorid

DCC N,N’-Dicikloheksilkarbodiimid rastvor

DCM dihlorometan

DEAD Dietil azodikarboksilat

DIEA diizopropiletilamin

DMF N,N-dimetilformamid

1

DMAP 4-(Dimetilamino)piridin

DMSO dimetilsulfoksid

EDAC N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid

ES elektrosprej

EtOAc ili EA etil acetat

HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5 b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat

HOBt ili HOBT 1 -hidroksibenzotriazol

KHMDS kalijum heksametildisilazid, preciznije kalijum bis(trimetilsilil)amid

MeOH metanol

PE petrol etar

TBAF terc-butil amonijum fluorid

THF tetrahidrofuran

TLC hromatografija tankog sloja

Primeri pripreme

[0377] Primeri pripreme u nastavku su neograničavajući primeri postupaka koji se koriste za pripremu primera prema pronalasku. Reagens 4-fluoro-N-metil leucin zaštićen tercbutiloksikarbonilnom grupom (BOC) prikazan u nastavku se koristi u pripremi polaznog materijala prikazanog u shemama 1 i 2.

Ovo jedinjenje se priprema prema standardnim postupcima iz komercijalno dostupnih 4-fluoroleucin (Registarski broj hemijskih sažetaka 857026-04-1). Podrazumeva se da se i druge grupe R<1>do R<4>mogu na sličan način pripremiti sa različitim analozima leucina. Na primer, 3-fluoroleucin (Registarski br. hemijskih sažetaka 171077-98-8, na primer videti Kaneko et al., Chem. Pharm Bull., 1995, 43 (5), 760-765) i 5-fluoroleucin (Registarski broj hemijskih

1 1

sažetaka 159415-71-1, videti Moodi et al., Tett. Lett., 1994, 35 (30), 5485-8) takođe su poznati i mogu se koristiti za pripremu jedinjenja gde su R<1>do R<4>različito supstituisani fluoro leucin ostacima. Pored toga, podrazumevaće se da se alternativne aminokiseline sa različitim bočnim lancima mogu takođe koristiti za pripremu alternativnih jedinjenja prema pronalasku.

[0378] Kao što je prethodno prikazano na Shemi 1, priprema jedinjenja prema pronalasku sprovodi se ciklizacijom prekursora 1-7 nakon uklanjanja zaštite krajnjih aminskih i karboksilno kiselinskih grupa. Stručnjaci u tehnici će podrazumevati da se korišćenjem opšteg postupka prikazanog na Šemi 1 može pripremiti širok spektar jedinjenja prema pronalasku izborom odgovarajućih monomernih početnih materijala sa željenim grupama R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Cy<1>i Cy<2>na mestu i priprema dimera opštih formula 1-1, 1-2, 1-3 i 1-4 uklanjanjem zaštite sa odgovarajućih karoksilno kiselinskih i amino grupa i stvaranjem amida.

[0379] Primeri pripreme 1-28, prikazani u nastavku, obezbeđuju postupke za pripremu različitih monomernih jedinjenja M1 do M49 supstituisanih širokim spektrom grupa R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Cy<1>i Cy<2>koji omogućavaju pripremu raznolikog skupa dimerastih jedinjenja koja se koriste pripremu jedinjenja prema pronalasku.

Primer pripreme 1: Priprema monomera M1.

[0380] Monomer M1 se pripremao postupkom prikazanim na Shemi 2 u nastavku.

1 2

Eksperimentalni detalji

[0381]

[0382] 1-benzil 4-metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] butandioat: U 20 L boce sa tri grla sa okruglim dnom, prečišćene i održavane u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4-metoksi-4-oksobutanoične kiseline (150 g, 606.69 mmol, 1.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (5 L), Cs2CO3(396 g, 1.22 mol, 2.00 ekviv.), BnBr (124 g, 725.02 mmol, 1.20 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj

1

temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 10 L EA. Dobijena smeša je isprana sa 3×5 L H20. Dobijena smeša je isprana sa 3×5 L slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Rezultat je 170 g (83%) 1-benzil 4-metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] butandioata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 338 (M H).

.

[0383] 1-benzil 4-metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] butandioat: U 10 L boce sa tri grla sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor 1-benzil 4-metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] butandioata (170 g, 503.90 mmol, 1.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (5 ml), Ag2O (348 g, 3.00 ekviv.), CH3I (1433 g, 10.10 mol, 20.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 60 °C u uljanom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 10 L EA. Dobijena smeša je isprana sa 3×8 L H20. Dobijena smeša je isprana sa 3×8 L slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 159 g (90%) 1-benzil 4-metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] butandioata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 352 (M H).

[0384] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metoksi-4-oksobutanoična kiselina: U 10 L boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljen je rastvor 1- benzil 4-metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] butandioat (159 g) u metanolu (3 L), paladijum na ugljeniku (15.9 g, 0.10 ekviv.), H2(gas) (dovoljno). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 115 g (97%) (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil)

1 4

amino] -4-metoksi-4-oksobutanoične kiseline u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 262 (M H).

[0385] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-hidroksi-4-metilpentanoične kiseline: U 3 L boce sa tri grla sa okruglim dnom prečišćene i održavane u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metoksi-4-oksobutanoične kiseline (114 g) u tetrahidrofuranu (4 L), CH3MgBr (874 mL, 6.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na -30 °C u hladnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1000 mL NH4CI/H2O. Vrednost pH rastvora je podešena na 3∼4 sa hlorovodonikom/H2O. Dobijeni rastvor je razblažen sa 6 L H20. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×4 L etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 2×5 L slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 90 g (sirovog) (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-hidroksi-4-metilpentanoične kiseline u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 262 (M H).

[0386] Metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) aminol-4-hidroksi-4-metilpentanoat: U 3 L boce sa tri grla sa okruglim dnom prečišćene i održavane u inertnoj atmosferi azota , stavljen je rastvor (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-hidroksi-4-metilpentanoične kiseline (90 g) u dihlorometanu (4 L), (diazometil) trimetilsilanu (340 mL, 2.00 ekviv., 2M). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi u ledenom/

1

slanom kupatilu. Dobijena smeša je isprana sa 2×3 L H20. Dobijena smeša je isprana sa 2×3 L slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 92 g (sirovog) metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-hidroksi-4-metilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 276 (M H).

[0387] Metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat: U 3 L boce sa tri grla sa okruglim dnom prečišćene i održavane u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-hidroksi-4-metilpentanoata (90 g) u dihlorometanu (3.0 L), DAST (106 g, 2.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na -30 °C u hladnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1 L NaHC03na 0 °C. Dobijena smeša je isprana sa 2×1 L H20. Dobijena smeša je isprana sa 2×1 L slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 100~1: 20). Ovo je rezultovalo sa 15 g (16%) metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] - 4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 278 (M H).

[0388] (S) -2- (terc-butoksikarbonil (metil) amino) -4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (M1): U 500 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljen je rastvor (S) -metil 2- (tercbutoksikarbonil (metil) amino) -4-fluoro-4-metilpentanoat (15 g) u MeOH (80 mL), LiOH

1

(11.4 g, 5.00 ekviv.) u H2O (150 ml). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata. Vrednost pH slojeva vode podešena je na 3∼4 sa hlorovodonikom/H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 2×5 L slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 12.6 g (89%) (S) -2-(terc-butoksikarbonil (metil) amino) -4-fluoro-4-metilpentanoične kiseline u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 264 (M+H).

Primer pripreme 2: Priprema monomera M2.

[0389] Monomer M2 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 3 u nastavku.

[0390] (R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometil) fenil] propanoična kiselina: U 500 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljena je (R) -2-amino-3- [4- ( trifluorometil) fenil] propanoična kiselina (20 g, 85.77 mmol, 1.00 ekviv.), sumporna kiselina (0.5 M) (340 mL). Nakon toga je dodavat rastvor NaN02(35.5 g, 514.49 mmol, 6.00 ekviv.) u vodi (80 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 h na 0 ° C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. To je rezultovalo sa 17.5 g (87%) (R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometil)

1

fenil] propanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 233 (M-H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.63 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.21-4.17 (m, 1 H), 3.09-3.03 ( m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1 H).

[0391] Benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometil) fenil] propanoat (M2): U 500 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljen je (2R) -2-hidroksi-3- [ 4- (trifluorometil) fenil] propanoična kiselina (17.5 g, 74.73 mmol, 1.00 ekviv.), (bromometil) benzen (15.3 g, 89.46 mmol, 1.20 ekviv.), kalijum karbonat (31 g, 224.30 mmol, 3.00 ekviv.), N, N-dimetilformamid (100 mL). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0 ° C i ostavljen da dostigne sobnu temperaturu uz mešanje preko noći. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 250 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×150 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×250 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 6) da bi se dobilo 10.6 g (44%) benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometil) fenil] propanoata u obliku bele čvrste supstance.

<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.39-7.27 (m, 5 H), 5.72 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H).

Primer pripreme 3: Priprema monomera M3.

[0392] Monomer M3 je pripremljen postupkom prikazanom na Shemi 4 u nastavku.

1

Eksperimentalni detalji

[0393]

[0394] (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoična kiselina: U 500 mL boce sa četiri grla okruglim dnom, stavljena je (2R) -2-amino-3- (4-fluorofenil) propanoična kiselina ( 10 g, 54.59 mmol, 1.00 ekviv.), sumporna kiselina (218.6 mL, 2.00 ekviv.). Sledilo je dodavanje rastvora NaN02(23 g, 333.33 mmol, 6.00 ekviv.) u vodi (15 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na 5 °C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 5×40 mL natrijum hlorida. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 12 g (sirove) (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 183 (M-H).

[0395] benzil (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoat (M3): benzil (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoat (M3): u 50 mL boce sa tri grla okruglim dnom, stavljena je (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoična kiselina (7 g, 38.01 mmol, 1.00 ekviv.), N, N-dimetilformamid (30 mL), kalijum karbonat (16 g, 115.77 mmol , 3.00 ekviv.). Nakon toga je dodavat BnBr (7.8 g, 45.61 mmol, 1.20 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatnih 14 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Ostatak je nanet na kolonu silika gela

1

sa etil acetatom/petrol etrom (1:30). Sakupljene frakcije se kombinuju i koncentruju pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 6 g (58%) benzil (2R) -3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoata u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.41-7.22 (m, 7H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.31-4.27 (m, 1 H), 2.99- 2.93 (m, 1 H), 2.88-2.81 (m, 1H).

Primer pripreme 4: Priprema monomera M4.

[0396] Monomer M4 se pripremao postupkom koji je prikazan na Shemi 5 u natavku.

Eksperimentalni detalji

[0397]

[0398] (2R) -3- (4-bromfenil) -2-hidroksipropanoična kiselina: U 2000 mL boce sa četiri grla sa okruglim dnom stavljena je (2R) -2-amino-3- (4-bromfenil) propanoična kiselina (150 g, 614.54 mmol, 1.00 ekviv., sumporna kiselina (0.5 M/L) (2500 mL). Nakon toga je dodat

1

rastvor NaNO2(256 g, 3.71 mol, 6.00 ekviv.) u vodi (900 mL) u kapima uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan 48 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Čvrsta supstanca je sušena u peći pod smanjenim pritiskom. To je rezultovalo sa 240 g (80%) (2R) 3- (4-bromfenil) -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 243 (M-H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.59 (br s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 2H), 5.34 (br s, 1 H), 4.16- 4.12 (m, 1 H), 2.97-2.91 (m, 1 H), 2.80-2.70 (m, 1 H).

[0399] Benzil (2R) -3- (4-bromfenil) -2-hidroksipropanoat: U 2000 mL boce sa četiri grla sa okruglim dnom stavljena je (2R) -3- (4-bromfenil) -2-hidroksipropanoična kiselina (60 g, 244.83 mmol, 1.00 ekviv., kalijum karbonat (67.6 g, 489.11 mmol, 2.00 ekviv.), N, N-dimetilformamid (1000 mL). Nakon toga, dodat je BnBr (50.3 g, 294.10 mmol, 1.20 ekviv.) ukapavanjem uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 2000 mL H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 3×500 mL vode i 1×500 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Ovo je rezultovalo sa 62 g (76%) benzil (2R) -3- (4-bromfenil) -2-hidroksipropanoata u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.49 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 7.41-7.34 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 5.28-5.15 ( m, 2H), 4.55-4.51 (m, 1 H), 3.23-3.16 (m, 1 H), 3.07-3.01 (m, 1H).

1 1

[0400] Benzil (2R) -3- (4-bromofenil) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] propanoat: U 2L boce sa četiri grla sa okruglim dnom stavljen je benzil (2R) -3- (4- bromofenil) -2-hidroksipropanoat (60 g, 179.00 mmol, 1.00 ekviv.), N, N-dimetilformamid (1000 mL), 1H-imidazol (24.5 g, 359.89 mmol, 2.00 ekviv.). Nakon toga je dodat TBDMSCI (32.4 g, 1.20 ekviv.) u kapima uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 2 L H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 3×500 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:50). Ovo je rezultovalo sa 78 g (97%) benzil (2R) -3- (4-bromfenil) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] propanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 449 (M H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.44 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 7.40-7.31 (m, 5 H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 4.50-4.46 (m, 1 H), 3.03-2.98 (m, 1 H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 0.73 (s, 9 H), -0.15 (s, 3 H) , -0.25 (s, 3H).

[0401] Benzil (2R) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoat: U 2 L boce sa četiri grla sa okruglim dnom prečišćene i održavane u inertnoj atmosferi azota, stavljen je benzil (2R) -3- (4-bromfenil) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] propanoat (78 g, 173.54 mmol, 1.00 ekviv.), X-fos (8.27 g, 0.10 ekviv.) , Pd (OAc)2(1.95 g, 8.69 mmol, 0.05 ekviv.), toluen (1500 mL), morfolin (45.3 g, 519.97 mmol, 3.00 ekviv.), Cs2CO3(170 g, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 16 h na 90 °C. Čvrste materije su filtrirane. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 5). Ovo je rezultovalo sa 64 g (81%) benzil (2R) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 456 (M H);<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7.34-7.31 (m, 5 H), 7.12 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 6.90-6.80 (m, 2 H), 5.20-5.10 (m, 2 H), 4.36-4.32 (m, 1 H), 3.90-3.80 (m, 4 H), 3.13-3.05 (m, 4 H), 3.04-2.95 (m, 1 H), 2.89-2.82 (m, 1 H), 0.79 (s, 9H), -0,15 (s, 3H), -0,20 (s, 3H).

1 2

[0402] Benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoat (M4): U 2000 mL boce sa četiri grla sa okruglim dnom stavljen je benzil (2R) -2- [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoat (60 g, 131.68 mmol, 1.00 ekviv.), tetrahidrofuran (1200 mL). Nakon toga je dodat TBAF (51.7 g, 197.74 mmol, 1.20 ekviv.), u delovima na 0 ° C. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 2000 mL H20. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 3×500 mL vode i 1 × 500 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 3). Ovo je rezultovalo sa 42 g (93%) benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoata u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 342 (M H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.40-7.27 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 1 H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 4H), 2.91-2.74 (m, 2H).

Način pripreme 5: Priprema monomera M5.

[0403] Monomer M5 je pripreman pomoću postupka prikazanog u nastavku:

[0404] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoična kiselina (M5): U 3000 mL boce sa okruglim dnom stavljen je tetrahidrofuran (2 L), (2S) -2 - [[(terc-

1

butoksi) karbonil] amino] -4,4-dimetilpentanoična kiselina (30 g, 122.29 mmol, 1.00 ekviv.), natrijum-hidrid (48 g, 2.00 mol, 16.35 ekviv.), CH3I (348 g, 2.45 mol, 20.05 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 35 ° C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 2000 mL vode/leda. Vrednost pH rastvora podešena je na 4 hlorovodonikom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×2 L etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 23 g (73%) (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoične kiseline u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 260 (M H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.92-4.88 (m, 0.5H), 4.68-4.64 (m, 0.5H), 2.83-2.80 (m, 3H), 1.91-1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.96 (s, 9H). Primer pripreme 6: Priprema monomera M8

[0405] Monomer M8 je pripreman postupkom prikazanom na Shemi 6 u nastavku.

Shema 6

Eksperimentalni detalji

[0406]

1 4

[0407] (2R) -3- (4-terc-butilfenil) -2-hidroksipropanoična kiselina: U 2000 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljen je rastvor (2R) -2-amino-3- (4- terc-butilfenil) propanoična kiselina (30 g, 135.57 mmol, 1.00 ekviv.) u sumpornoj kiselini (0.5M) (480 mL), rastvor NaNO2(94 g, 1.36 mol, 10.00 ekviv.) u vodi (180 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi u ledenom/slanom kupatilu. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Dobijeno je 20.0 g (66%) (2R) -3- (4-terc-butilfenil) -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 221 (M-H).

[0408] (2R) -3- (4-terc-butilfenil) -2-hidroksipropanoat (M8): U 2000 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljen je rastvor (2R) 3- (4-terc-butilfenil ) -2-hidroksipropanoična kiselina (40 g, 179.95 mmol, 1.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (1000 mL), kalijum karbonatu (50 g, 361.77 mmol, 2.00 ekviv.), BnBr (61 g, 356.66 mmol, 2.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 2000 mL EA. Dobijena smeša je isprana sa 3×2000 mL vode. Dobijena smeša je isprana sa 2×2000 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 50<1:10). Ovo je rezultovalo sa 42 g (75%) benzil (2R) -3- (4-terc-butilfenil) -2-hidroksipropanoata u obliku žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3):

1

δ 7.40-7.27 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.14-2.93 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).

Primer pripreme 7: Priprema monomera M9.

[0409] Monomer M9 je pripemljen procesom prikazanim na Shemi 7 u nastavku.

Shema 7

Eksperimentalni detalji

[0410]

[0411] (2R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propanoična kiselina: U 1000 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljena je (2R) 2-amino-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propanoična kiselina hidrohlorid (10 g, 35.01 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat rastvor NaNO2(29 g, 420.29 mmol, 12.00 ekviv.) u vodi (150 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Tome je dodata sumporna kiselina (0.5M/L) (300 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×200 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×200 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 11 g (sirovog) (2R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propanoične kiseline u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 249 (M-H).

1

[0412] Benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propanoat (M9): U 1000 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljen je (2R) 2-hidroksi-3- [4- ( trifluorometoksi) fenil] propanoične kiseline (11 g, 43.97 mmol, 1.00 ekviv.), N, N-dimetilformamid (300 mL), kalijum karbonat (12 g, 86.82 mmol, 2.00 ekviv.). Nakon toga je dodavan (bromometil) benzen (9 g, 52.62 mmol, 1.20 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×150 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×200 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 7.6 g (51%) benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propanoata u obliku žutog ulja.

<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.45-7.30 (m, 7H), 7.25-7.17 (m, 2H), 5.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H) , 4.34-4.32 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H).

Primer pripreme 8: Priprema monomera M10.

[0413] Monomer M10 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 8 u nastavku.

1

Eksperimentalni detalji

[0414]

[0415] 4- (5-bromopiridin-2-il) morfolin: U 1 L boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor 5-bromo-2-hloropiridina (50 g, 259.82 mmol, 1.00 ekviv.) u N, N- dimetilformamid (300 mL), morfolin (91 g, 1.04 mol, 4.00 ekviv.), kalijum karbonat (108 g, 781.42 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 120 ° C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5 × 150 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×100 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Dobijena smeša je isprana sa PE: EA = 1: 5. To je rezultovalou 80 g (63%) 4- (5-bromopiridin-2-il) morfolina u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 243 (M H);<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 4 H).

1

[0416] metil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoat: U 250 mL boce sa okruglim dnom i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor 4- (5-bromopiridin-2-il) morfolina (5 g, 20.57 mmol, 1.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (120 mL), metil prop-2-enoatu (3.54 g, 41.12 mmol, 2.00 ekviv.), Pd (OAc)2(92 mg, 0.41 mmol, 0.02 ekviv.), natrijum bikarbonat (3.46 g, 41.19 mmol, 2.00 ekviv.), Bu4NCI (11.4 g, 41.02 mmol, 2.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na 100 °C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5 × 150 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×100 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Čvrste materije su filtrirane. To je rezultovalo sa 11.5 g (56%) metil (2E) -3-[6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoata u obliku svetlo smeđe čvrste supstance. MS (ES, m/z): 249 (M H);<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8.30 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 6.64 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 7 H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4 H).

[0417] (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoična kiselina: U 500 ml boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor metil (2E) -3 - [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoat (11 g, 44.31 mmol, 1.00 ekviv.) u metanol/H2O (60:60 mL), LiOH (10.6 g, 442.59 mmol, 10.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na 80 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 150 mL vode. Vrednost pH rastvora je podešena na 6∼7 sa NaHCO3(zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5×150 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×150 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 10.4 g (sirovog) (2E) -3- [6-

1

(morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoične kiseline u obliku svetlo smeđe čvrste supstance. MS (ES, m/z): 245 (M H).

[0418] benzil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoat: U 250 mL boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoične kiseline (4 g, 17.08 mmol, 1.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (70 mL), kalijum karbonatu (7.1 g, 51.37 mmol, 3.00 ekviv.), (bromometil) benzen (4.4 g, 25.73 mmol, 1.50 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5×150 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×150 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Dobijena smeša je isprana sa 1×70 mL PE. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Ovo je rezultovalo sa 10 g (72%) benzil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop-2-enoata u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 325 (M H);<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8.30 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 5H), 6.63 (d, J = 4.5Hz, 1H) , 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 3.63-3.60 (m, 4 H).

[0419] (2R, 3S) -2,3-dihidroksi-3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoat: U 100 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljen je terc-butanol: H2O (20:20 mL), AD-mešavina-α (8.6 g). Ovo je praćeno dodavanjem benzil (2E) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] prop -2-enoata (2 g, 6.17 mmol, 1.00 ekviv.) i MeSO2NH2(586 g, 6.17 mol, 1.00 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena

1

dodavanjem Na2SO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 × 150 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:1). Ovo je rezultovalo sa 5.4 g (49%) benzil (2R, 3S) -2,3-dihidroksi-3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoata u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 359 (M H).

[0420] benzil (2R) -2-hidroksi-3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoat (M10): U 100 mL boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor benzila (2R, 3S) -2,3-dihidroksi-3- [6-(morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoat (1.5 g, 4.19 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlormetanu (15 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL), Et3SiH (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na 50 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode/leda. Vrednost pH rastvora podešena je na 9 sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×40 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 2). Ovo je rezultovalo sa 2.3 g (27%) benzil (2R) -2-hidroksi-3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] propanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 343 (M H);<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 6H), 6.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.52 -4.46 (m, 1H), 3.84 (t, J = 7.8Hz, 4H), 3.48 (t, J = 4.8Hz, 4H) 3.05-3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H ).

Primer pripreme 9: Priprema monomera M11.

[0421] Monomer M11 je pripreman prema procesu prikazanom na Shemi 9 u nastavku.

Shema 9

1 1

Eksperimntalni detalji

[0422]

[0423] (2R) -3- (4-cijanofenil) -2-hidroksipropanoična kiselina: U 500 mL boce sa tri grla sa okruglim dnom stavljena je (2R) 2-amino-3- (4-cijanofenil) propanoična kiselina (10 g, 52.58 mmol, 1.00 ekviv.), 0.5M sumporne kiseline (100 mL). Nakon toga je dodat rastvor NaN02(21.8 g, 315.94 mmol, 5.98 ekviv.) u vodi (20 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2×500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska smeša je isprana sa 2×500 mL slanog rastvora i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 9 g (sirove) (2R) -3-(4-cijanofenil) -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku svetlo žute tečnosti. MS (ES, m/z): 190 (M-H).

[0424] benzil (2R) -3- (4-cijanofenil) -2-hidroksipropanoat (M11): U 250 mL boce sa okruglim dnom stavljena je (2R) 3- (4-cijanofenil) -2-hidroksipropanoična kiselina (9 g , 47.08 mmol, 1.00 ekviv.), N, N-dimetilformamid (150 mL). Nakon toga je dodat kalijum karbonat (20.6 g, 149.05 mmol, 3.17 ekviv.) u delovima na 0 °C. Tome se dodaje BnBr (16.9

1 2

g, 98.81 mmol, 2.10 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 16 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 50 mL vode i ekstrahovan sa 2×200 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani. Kombinovana smeša je isprana sa 3×150 mL vodenog rastvora NaCl i osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1/10-1/5). Ovo je rezultovalo sa 2.5 g (19%) benzil (2R) -3- (4-cijanofenil) -2-hidroksipropanoata u obliku svetlo žute tečnosti.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.43-7.32 (m, 5 H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 5.31-5.13 ( m, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H).

Primer pripreme 10: Priprema monomera M16.

[0425] Monomer M16 je pripreman postupkom prikazanim na Shemi 10 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

[0426]

[0427] Benzil (2R) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (4,4-difluoropiperidin-1-il) fenil] propanoat: U 250 ml boce sa okruglim dnom prečišćene i održavane sa inertnim atmosferskim azotom, stavljen je benzil (2R) -3- (4-bromofenil) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] propanoat (14.53 g, 32.33 mmol, 1.00 ekviv.), 4.4-difluoropiperidin (6.2 g , 51.19 mmol, 1.20 ekviv., Cs2CO3(19 g, 3.00 ekviv.), X-FOS (309 mg, 0.02 ekviv.), Toluen (50 mL), Pd

1

(OAc)2(145 mg, 0.65 mmol, 0.02 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 16 h na 90 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:6). Ovo je rezultovalo sa 12.28 g (78%) benzil (2R) -2 - [(tercbutildimetilsilil) oksi] -3- [4- (4,4-difluoropiperidin-1-il) fenil] propanoata u obliku ulja bez boje.

[0428] Benzil (2R) -3- [4- (4,4-difluoropiperidin-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (M16): U 100 mL boce sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je benzil (2R) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (4,4-difluoropiperidin-1-il) fenil] propanoat (12.28 g, 25.08 mmol, 1.00 ekviv.), tetrahidrofuran (30 mL), TBAF ( 8.4 g, 32.13 mmol, 1.20 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 mL etil acetata. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 6.8 g (72%) benzil (2R) -3- [4- (4,4-difluoropiperidin-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 376 (M H).

Primer pripreme 11: Priprema monomera M17.

[0429] Monomer M17 je pripreman postupkom prikazanom na Shemi 11 u nastavku.

Shema 11

Eksperimentalni detalji

[0430]

1 4

[0431] benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4,4,4-trifluorobutanoat: U 100 mL boce sa okruglim dnom stavljen je N, N-dimetilformamid (15 mL), 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4,4,4-trifluorobutanoična kiselina (1.5 g, 5.83 mmol, 1.00 ekviv.), Cs2CO3(5.7 g, 17.49 mmol, 3.00 ekviv.), BnBr (1.1 g, 6.43 mmol, 1.10 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 mL vode, ekstrahovan sa 3×30 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 1×40 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:20). To je rezultovalo sa 1.3 g (64%) benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4,4,4-trifluorobutanoata kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.40-7.34 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.60-4.59 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

[0432] benzil -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4,4-trifluorobutanoat: U 250 mL boce sa okruglim dnom stavljen je N, N-dimetilformamid (25 mL), benzil -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] amino] -4,4,4-trifluorobutanoat (3.1 g, 8.93 mmol, 1.00 ekviv.), Ag2O (5.4 g), CH3I (17 g, 119.77 mmol, 13.42 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 60 ° C. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je razblažen sa 80 mL vode, ekstrahovan sa 3 × 50 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 1×20 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 2.8 g (87%) benzil -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4,4-trifluorobutanoata u obliku žutog ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.38-7.35 (m, 5H), 5.26-5.20 (m, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.79-2.63 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 9H).

1

[0433] 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4,4-trifluorobutanoična kiselina (M17): U 100 mL boce sa okruglim dnom stavljen je etil acetat (20 mL), benzil - 2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4,4-trifluorobutanoat (3.1 g, 8.58 mmol, 1.00 ekviv.). U prethodni vodonik je uveden paladijum na ugljeniku (300 mg). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 2.1 g (90%) 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4,4-trifluorobutanoične kiseline u obliku žutog ulja. Primer pripreme 12: Priprema monomera M19.

[0434] Monomer M19 je pripreman postupkom prikazanom na Shemi 12 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

[0435]

[0436] terc-butil (2S) -2 - [(difenilmetiliden) amino] -4-metilpent-4-enoat: U 500 mL boce sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je terc-butil 2 - [(difenilmetiliden) amino] acetat ( 15 g, 50.78 mmol, 1.00 ekviv., 1-bromopropan-2-on (8.2 g, 59.86 mmol, 1.20 ekviv.), toluen (150

1

mL), hlorometan (65 mL). Nakon toga dodat je CAS: 200132-54-3 (1.57 g, 2.59 mmol, 0.05 ekviv.), u delovima na -20 °C. Ovome je dodat rastvor kalijum hidroksida (28.6 g, 510.71 mmol, 10.00 ekviv.) u vodi (30 mL) u kapima uz mešanje na -20 ° C. Dobijeni rastvor je mešan 48 sati na -20 ° C. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je ispran vodom (50 mL × 3) i slanim rastvorom (50 mL × 1). Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom pod sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, CH3CN/H2O (0.5% NH3H2O); Detektor, UV 254 nm. Ovo je rezultovalo sa 12.0 g (68%) terc-butil (2S) -2 -[(difenilmetiliden) amino] -4-metilpent-4-enoata kao bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 350 (M H);<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7.64-7.61 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 6H), 7.19-7.16 (m, 2H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.10 -4.06 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

[0437] terc-butil (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enoat: U 250 ml boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor terc-butil (2S) -2 - [(difenilmetiliden) amino] - 4-metilpent-4-enoat (10 g, 28.62 mmol, 1.00 ekviv.) u 2N HCI (100 mL). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL n-heksana i vodeni sloj je kombinovan. Vrednost pH vodene faze podešena je na 9 sa NaHCO3(zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 4×30 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeno je 4.2 g (79%) terc-butil (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 186 (M H).

[0438] (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enoična kiselina: U 250 mL bocu sa okruglim dnom stavljen je rastvor terc-butil (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enoata (4.2. g, 22.67 mmol, 1.00

1

ekviv.) u dihlormetanu (20 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 3 g (sirove) (2S) -2-amino-4-metilpent-4-enoične kiseline u obliku smeđeg ulja. MS (ES, m/z): 128 (M-H).

[0439] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4-metilpent-4-enoična kiselina: U 250 mL boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor (2S) -2-amino- 4-metilpent-4-enoične kiseline (3 g, 23.23 mmol, 1.00 ekviv.) u dioksanu (100 mL), (Boc)2O (7.5 g, 34.36 mmol, 1.50 ekviv.), rastvor natrijum hidroksida (3 g, 75.00 mmol, 3.00 ekviv.) u vodi (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2×20 mL nheksana i vodena faza je kombinirana. Vrednost pH vodene faze podešena je na 6-5 sa HCl (2N.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL etil acetata i organski slojevi su kombinirani. Organska faza je isprana sa 3×30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 3.5 g (66%) (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4-metilpent-4-enoične kiseline u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 228 (M-H).

[0440] benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4-metilpent-4-enoat: U 250 mL boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor (2S) -2 - [[ (terc-butoksi) karbonil] amino] -4-metilpent-4-enoična kiselina (3.5 g, 15.27 mmol, 1.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (80 mL), BnBr (3.2 g, 18.71 mmol, 1.20 ekviv.), kalijum karbonat (6.3 g, 45.58 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (100 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×40 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod

1

vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 4 g (82%) benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4-metilpent-4-enoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 320 (M H);<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7.39-7.33 (m, 5 H), 5.23-5.12 (m, 2 H), 4.96-4.94 (m, 1 H), 4.80 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 4.47-4.46 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).

[0441] benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpent-4-enoat: U 250 mL boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor benzil (2S) - 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -4-metilpent-4-enoat (5.2 g, 16.28 mmol, 1.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (100 mL), Ag2O (11.2 g, 3.00 ekviv.), AcOH (1 g, 16.65 mmol, 1.00 ekviv.), CH3I (23 g, 162.04 mmol, 10.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat se razblaži vodom (200 mL) i ekstrahovan sa 3 × 70 ml etil acetata i kombinovani su organski slojevi. Organska faza je isprana sa 2×50 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 4 g (74%) benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpent-4-enoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 334 (M H);<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7.36 (s, 5H), 5.23 (s, 2H), 5.13-5.06 (m, 0.5 H), 4.83-4.73 (m, 2.5 H), 2.83-2.77 ( m, 3H), 2.66-2.46 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.47-1.33 (m, 9H).

[0442] benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-oksopentanoat: U 100 mL boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor benzil (2S) -2 - [[ (terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpent-4-enoat (4 g, 12.00 mmol, 1.00 ekviv.) u CH3CN: H2O: EA (mL), RuCl3(124 mg, 0.05 ekviv.), NaIO4(10.3 g, 4.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×60 mL etil acetata i organski slojevi

1

su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 3 g (75%) benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-oksopentanoata u obliku svetlo braon ulja. MS (ES, m/z): 336 (M H);<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7.35 (s, 5H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 2.94-2.74 (m, 5H), 2.24-2.22 (m, 3H), 1.49-1.31 (m, 9H).

[0443] benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-difluoropentanoat: U 30 mL bočice stavljen je rastvor benzil (2S) -2 - [[( terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-oksopentanoat (500 mg, 1.49 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (3 mL), metanol (0.01 mL). Ovo je praćeno dodavanjem DAST (1.5 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode/leda. Vrednost pH rastvora je podešena na 9 sa NaHCO3(zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×50 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 1.8 g (42%) benzil (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-difluoropentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 338 (M H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.37-7.33 (m, 5H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.82-4.59 (m, 1H), 2.77-2.76 (m, 3H), 2.57 -2.47 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 3H), 1.41-1.30 (m, 9H).

[0444] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-difluoropentanoična kiselina (M19): U 100 ml boce sa okruglim dnom stavljen je rastvor benzil (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-difluoropentanoat (900 mg, 2.52 mmol, 1.00 ekviv.) u metanolu (20 mL). U prethodno navedeni vodonik je uveden paladijumu na ugljeniku (50

1

mg). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 700 mg (sirovog) (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-difluoropentanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 268 (M H).

Primer pripreme 13: Priprema monomera M20.

[0445] Monomer M20 je pripremljen postupkom prikazanom na Shemi 13 u nastavku.

Shema 13

Eksperimentalni detalji

[0446]

[0447] terc-butil (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -3-hidroksipropanoat: U 2 L bocu sa okruglim dnom stavljen je (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -3-hidroksipropanoična kiselina (50 g, 209.01 mmol, 1.00 ekviv.), acetonitril (400 mL), kalijum

1 1

kalijum metaneperoksoat (180 g, 1.29 mol, 6.50 ekviv.), benziltrietilazanijum hlorid (47 g, 206.35 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 2-bromo-2-metilpropan (250 mL, 10.20 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 50 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 1.5 L etil acetata. Dobijena smeša je isprana sa 1×500 mL H2O. Organski sloj je ispran sa 2×400 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 39 g (63%) terc-butil (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -3-hidroksipropanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 296 (M H).

[0448] terc-butil (2R) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -3-jodopropanoat: U 250 mL boce sa okruglim dnom, stavljen je N, N-dimetilformamid (150 mL), terc-butil (2S) -2 -[[(benziloksi) karbonil] amino] -3-hidroksipropanoat (20 g, 67.72 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat metiltrifenoksifosfonijum jodid (43 g, 95.09 mmol, 1.30 ekviv.) u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C sa vodenim/ ledenim kupatilom. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 30 g natrijum bikarbonata. Dobijeni rastvor je razblažen sa 260 mL H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×300 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 2×200 mL vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.05 mol/L). Organski slojevi su isprani sa 1×200 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 100-1: 30). Ovo je rezultovalo sa 20 g (73%) terc-butil (2R) 2 -[[(benziloksi) karbonil] amino] -3-jodopropanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 406 (M H).

1 2

[0449] terc-butil (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4-hidroksi-4-(trifluorometil) pentanoat: U 250 mL boce sa okruglim dnom prečišćene i održavane sa inertnom atmosferom azota, stavljen je N, N-dimetilformamid (50 mL), cink (16 g, 244.61 mmol, 5.00 ekviv.), dijodan (1.25 g, 4.92 mmol, 0.10 ekviv.), smeša je mešana, a zatim kada je reakciona smeša postala bezbojna, u reakcionu smešu su dodati terc-butil (2R) 2 -[[((benziloksi) karbonil] amino] -3-jodopropanoat (20 g, 49.35 mmol, 1.00 ekviv.) i 12 (1.25 g, 4.92 mmol, 0.10 ekviv.). Nakon toga je dodat rastvor heksafluoropropan-2-on (100 mL, 3.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamid (50 mL) na -30 °C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 500 mL ledene vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×200 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 3×100 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC pod sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, CH3CN/H2O = 30% u porastu do CH3CN/H2O = 65% u roku od 20 minuta; Detektor, UV 220 nm. Ovo je rezultovalo sa 17 g (77%) terc-butil (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4-hidroksi-4- (trifluorometil) pentanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 446 (M H);<1>HNMR (300 MHz, CDC13): δ 7.52-7.3 (m, 5H), 6.15-5.80 (br, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).

[0450] terc-butil (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoata: U 250 mL bocu sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu inertnom atmosferim azotom, stavljen je Tol (50 mL), terc-butil (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4-hidroksi-4- (trifluorometil) pentanoat ( 12.34 g, 27.71 mmol, 1.00 ekviv.), fenil 2-hloro-2-oksoacetat (7.4 g, 40.09 mmol, 1.45 ekviv.). Nakon toga je dodat piridin (3 g, 37.93 mmol, 1.40 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C tokom 1 sata. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Tome se dodaju AIBN (1.8 g, 10.96 mmol, 0.40 ekviv.) i sirovi proizvod u Tributiltin hidrid (14.4 g, 49.65 mmol, 1.80 ekviv.) i toluen na 100 ° C u uljanom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan

1

tokom 1 h na 100 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 mL etra. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 30 g KF/Al2O3. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 100-1: 30). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC pod sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, CH3CN/H2O = 40%, u porastu do CH3CN/H2O = 78% u roku od 20 minuta; Detektor, UV 254 nm. Ovo je rezultovalo sa 1.2 g (10%) terc-butil (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 430 (M H);<1>H NMR: (300MHz, CDC13, ppm): 7.46-7.31 (m, 5H), 5.46-5.30 (br, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.50-4.30 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.45-2.00 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).

[0451] terc-butil (2S) -2-amino-5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat: U 100 mL boce sa okruglim dnom stavljen je paladijum na ugljeniku (400 mg), metanol (40 mL), tercbutil (2S) -2 - [[(benziloksi) karbonil] amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat (2.1 g, 4.89 mmol, 1.00 ekviv.), da bi se uveo prethodni vodonik. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 1.4 g (97%) terc-butil (2S) -2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 296 (M H).

[0452] terc-butil (2S) -2- [benzil (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat: U 250 mL boce sa okruglim dnom stavljen je tetrahidrofuran (40 mL), terc-butil (2S) -2-amino-5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat (1.35 g, 4.57 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat benzaldehid (1.17 g, 11.03 mmol, 2.50 ekviv.) u kapima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Ovome je dodat NaBH3CN (820 mg,

1 4

13.23 mmol, 3.00 ekviv.) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeši je dodat formaldehid (330 mg, 10.99 mmol, 2.50 ekviv.) u delovima na 0 °C. Ovome je dodat NaBH3CN (820 mg, 13.23 mmol, 3.00 ekviv.) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (etar: n-heksan = 1: 1). To je rezultovalo sa 800 mg (44%) terc-butil (2S) -2- [benzil (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 400 (M H).

[0453] terc-butil (2S) -5,5,5-trifluoro-2- (metilamino) -4- (trifluorometil) pentanoat: U bocu od 50 ml sa okruglim dnom stavljen je terc-butil (2S) -2- [ benzil (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat (240 mg, 0.60 mmol, 1.00 ekviv.), etil acetat (10 mL), paladijum na ugljeniku (50 mg) da bi se uveo prethodni H2(gas). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Ovo je rezultovalo sa 130 mg (70%) terc-butil (2S) -5,5,5-trifluoro-2- (metilamino) -4- (trifluorometil) pentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 310 (M H).

[0454] terc-butil (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat: U bocu od 8 mL sa okruglim dnom, stavljen je dioksan (2 mL), voda (1 kap), terc-butil (2S) -5,5,5-trifluoro-2- (metilamino) -4-(trifluorometil) pentanoat (130 mg, 0.42 mmol , 1.00 ekviv.), NaHCO3(43 mg, 0.51 mmol, 1.20 ekviv.), 9H-fluoren-9-ilmetil hloroformat (120 mg, 0.46 mmol, 1.10 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EtOAc: PE = 1: 5). To je rezultovalo sa

1

150 mg (67%) terc-butil (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 554 (M Na).

[0455] (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil) pentanoična kiselina (M20): u bocu od 50 mL sa okruglim dnom, stavljen je dihlorometan (10 mL), terc-butil (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 ekviv.). Ovo je praćeno dodavanjem trifluorosirćetne kiseline (3 mL) u kapima uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 210 mg (2S) -2 - [[(9Hfluoren-9-ilmetoksi) karbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoične kiseline u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 476 (M H);<1>H NMR: (300 MHz, CDC13, ppm): 7.82-7.78 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 4.82-4.30 (m, 5H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.60-2.20 (m, 2H).

Primer pripreme 14: Priprema monomera M21.

[0456] Monomer M21 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 14 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

[0457]

1

[0458] 4- (4-bromo-2-fluorofenil) morfolin: U bocu od 1 L sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor 4-bromo-2-fluoro-1-jodbenzen (15 g, 49.85 mmol, 1.00 ekviv.) u toluen (300 mL). Pd2(dba) 3 (1.3 g, 1.42 mmol, 0.03 ekviv.). Cs2CO3(41 g, 125.45 mmol, 2.50 ekviv.). KsantFos (2.9 g, 5.01 mmol, 0.10 ekviv.). morfolin (4.3 g, 49.36 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 100 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom / petrol etrom (1:15). Dobijeno je 10.5 g (81%) 4- (4-bromo-2-fluorofenil) morfolina u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 260 (M H).

[0459] Benzil (2E) -3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] prop-2-enoat: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu sa inertnim atmosferskim azotom, stavljen je 4- (4-bromo-2-fluorofenil) morfolin (1.25 g, 4.81 mmol, 1.00 ekviv.). Pd (OAc)2(50 mg, 0.22 mmol, 0.05 ekviv.). rastvor natrijum bikarbonata (810 mg, 9.64 mmol, 2.00 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (30 mL). Bu4NCl (2.7 g, 9.72 mmol, 2.00 ekviv.). benzil prop-2-enoat (1.6 g, 9.87 mmol, 2.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 36 h na 100 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 4×100 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×60 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Ovo je rezultovalo sa 10.5 g (80%) benzil (2E) -3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] prop-2-enoata kao žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 342 (M H).

1

[0460] Benzil (2R, 3S) -3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] -2,3-dihidroksipropanoat: U bocu od 250 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je rastvor AD-miks-α (12.3 g) u tercbutanolu/H20 (60:60 mL). Nakon toga je dodat benzil (2E) -3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] prop-2-enoat (3 g, 8.79 mmol, 1.00 ekviv.), u delovima na 0 °C. Tome je dodat MeSO2NH2(1.23 g, 1.00 ekviv.), u delovima na 0 ° C. Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem Na2SO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×60 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 1). Dobijeno je 9.5 g (72%) benzil (2R, 3S) -3- [3-fluoro-4-(morfolin-4-il) fenil] -2,3-dihidroksipropanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 376 (M H).

[0461] Benzil (2R) -3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (M21): U bočicu od 40 mL stavljen je rastvor benzil (2R, 3S) - 3- [3-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil] -2,3-dihidroksipropanoata (900 mg, 2.40 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (2 mL), Et3SiH (4 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL). Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×80 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×60 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:3). Ovo je rezultovalo sa 4.1 g (48%) benzil (2R) - 3- [3-fluoro-4-(morfolin-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoata u obliku crvenkastog ulja. MS (ES, m/z): 360 (M H).

1

Primer pripreme 15: Priprema monomera M24.

[0462] Monomer M24 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 15 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

[0463]

[0464] Benzil (2R) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] propanoat: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljena je (4-fluorofenil) boronska kiselina (1 g, 7.15 mmol, 1.50 ekviv.), dioksan (20 mL), voda (2 mL), benzil (2R) 3- (4-bromofenil) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] propanoat (2 g, 4.45 mmol, 1.00 ekviv.), natrijum-karbonat (1.2 g, 11.32 mmol, 2.50 ekviv.), Pd (PPh3)4(250 mg, 0.22 mmol, 0.05 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na 70 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa petrol etrom. Ovo je rezultovalo sa 2.1 g (sirovog) benzil (2R) 2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] propanoata u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.70-7.54 (m, 4H), 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 8 H), 7.16 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.53-4.47 (m, 1 H), 3.06-2.86 (m, 2 H), 0.73 (s, 9 H), -0,13 (s, 3 H) , -0,23 (s, 3H).

1

[0465] Benzil (2R) -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] -2-hidroksipropanoat (M24): (2R) 2 - [(terc butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] propanoat (2.1 g, 4.52 mmol, 1.00 ekviv.), tetrahidrofuran (50 mL). Nakon toga je dodavat TBAF (1.5 g, 5.74 mmol, 1.30 ekviv.) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 40 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×60 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×50 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 1.2 g (76%) benzil (2R) 3- [4- (4-fluorofenil) fenil] -2-hidroksipropanoata u obliku bele sirove čvrste supstance.<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 7H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 5.27-5.15 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 2H).

Primer pripreme 16: Priprema monomera M25.

[0466] Monomer M25je pripreman procesom prikazanim na Shemi 16 u nastavku.

Shema 16

Eksperimentalni detalji

[0467]

1

[0468] Benzil (2R) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il) fenil] propanoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom prečišćenu i održavu u inertnoj atmosferi azota, stavlja se benzil (2R) 3- (4-bromofenil) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] propanoat (1.58 g, 3.52 mmol, 1.00 ekviv.), 2- (4,4- dimetilcikloheks-1-en-1-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1 g, 4.23 mmol, 1.20 ekviv.), K3PO4(1.86 g, 8.76 mmol, 2.50 ekviv.) , Pd (dppf) 2Cl2(130 mg, 0.18 mmol, 0.05 ekviv.), dioksan (25 mL), voda (2.5 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 75 °C. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:50). To je rezultovalo sa 1.5 g (89%) benzil (2R) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3-[4- (4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il) fenil] propanoata u obliku žutog ulja.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.40-7.28 (m, 7H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.23-5.13 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.04-2.03 ( m, 2 H), 1.57 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.01 (s, 6 H), 0.85 (s, 9 H), -0.07 (s, 3 H), -0.15 (s, 3 H).

[0469] Benzil (2R) -3- [4- (4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (M25): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je benzil (2R) 2 - [(tercbutildimetilsilil) oksi] -3- [4- (4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il) fenil] propanoat (1.5 g, 3.13 mmol, 1.00 ekviv.), tetrahidrofuran (25 mL). Nakog toga je dodat rastvor TBAF (980 mg, 3.75 mmol, 1.20 ekviv.) u tetrahidrofuranu (5 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 12 mL vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×25 mL etil acetata i organski slojevi su

1 1

kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×30 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:20). Ovo je rezultovalo sa 1 g (88%) benzil (2R) 3-[4- (4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 365 (M H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.41-7.28 (m, 7H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.08-6.06 (m, IH), 5.20 (s, 2H) , 4.53-4.49 (m, 1 H), 3.20-3.09 (m, 1 H), 3.02-2.98 (m, 1 H), 2.45-2.40 (m, 2 H), 2.02-2.00 (m, 2 H) , 1.60-1.52 (m, 2H), 0.99 (s, 6H).

Primer pripreme 17: Priprema monomera M28.

[0470] Monomer M28 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 17 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

[0471]

[0472] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoična kiselina: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, stavljen je tetrahidrofuran (140 ml), (2S) -2-amino-3- (4-terc-butilfenil) propanoična kiselina (7 g, 31.63 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat rastvor kalijum karbonata (10.9 g, 78.87 mmol, 2.50 ekviv.) u H2O (25 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Tome se dodaje rastvor Boc2O (10.2 g, 46.74 mmol, 1.50 ekviv.) u tetrahidrofuranu (5 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na

1 2

sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora je podešena na 6 hlorovodonikom (3 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 3×50 mL slanog rastvora. Slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 14 g (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 322 (M+H).

[0473] Metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoat: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je N, N-dimetilformamid (80 mL), (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoična kiselina (10.1 g, 31.42 mmol, 1.00 ekviv.), Ag2O (14.6 g, 2.00 ekviv.), CH3I (5.4 g, 38.04 mmol, 1.10 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 60 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 mL ledene vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 3×50 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeno je 11.7 g (sirovog) metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 336 (M+H).

[0474] Metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom i sa 3 grla stavljen je N, N-dimetilformamid (150 mL), metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoat (11.7 g, 34.88 mmol, 1.00 ekviv.), Ag2O (16 g, 3.00 ekviv.), CH3I (14.7 g, 103.56 mmol, 2.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 60 °C. Reakciona smeša je ohlađena. Dobijeni

1

rastvor je razblažen sa 400 mL ledene vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×300 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski slojevi su isprani sa 3×100 mL slanog rastvora. Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeno je 13.7 g (sirovog) metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoata u obliku svetlo žutog ulja.

[0475] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoična kiselina (M28): U bocu od 500 mL sa okruglim dnom, stavljen je metanol ( 200 mL), metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoat (13.7 g, 39.20 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat kap po kap rastvor LiOH (9.4 g, 392.48 mmol, 10.00 ekviv.) u H2O (40 mL) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Vrednost pH rastvora je podešena na 7 sa hlorovodonikom (12 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. To je rezultovalo sa 10 g (76%) (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoične kiseline u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 336(Ms+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.17-7.11(m, 2H), 4.90-4.63 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.15-2.89 (m, 1H), 2.75 (d, J=22.8Hz, 3H),1.47-1.23 (m, 18H).

Primer pripreme18: Priprema monomera M29.

[0476] Monomer M29 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 18 u nastavku.

Shema 18

1 4

Eksperimentalni detalji

[0477]

[0478] Benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-fenilfenil) propanoat: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je N, N-dimetilformamid (20 mL), (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-fenilfenil) propanoična kiselina (3 g, 8.79 mmol, 1.00 ekviv.), Cs2CO3(9 g, 27.62 mmol, 3.14 ekviv.), BnBr (1.6 g, 9.36 mmol, 1.06 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:4). To je rezultovalo sa 4.5 g benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- (4-fenilfenil) propanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 432(M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.11(m, 14H), 5.23-5.19(m, 2H), 5.05-5.04(m, 0.5H), 4.72-4.65(m, 0.5H), 3.15-3.14(m, 2H), 1.44(s,9H).

[0479] Benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoat: Benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] - 3- (4-fenilfenil) propanoat (4.5 g, 10.43 mmol, 1.00 ekviv.), Ag2O (4.8 g), CH3I (7.4 g, 52.13 mmol, 5.00 ekviv.). Dobijeni

1

rastvor je mešan 3 sata na 60 °C. Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). To je rezultovalo sa 2.4 g (52%) benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 446 (M+H);<1>HNMR (300 MHz,CD3OD): δ 7.59-7.28 (m, 14H), 5.22(s, 2H), 4.80-4.71(m, 1H), 3.37-3.11(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.48-1.45(m, 9H)

[0480] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoična kiselina (M29): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, stavljen je etil acetat (10 mL), benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoat (2.4 g, 5.39 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (0.4 g), vodonik (dovoljno g). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 1.4 g (73%) (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoične kiseline u obliku bezbojnog ulja.

Primer pripreme 19: Priprema monomera M30.

[0481] Monomer M30 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 19 u nastavku.

Shema 19

1

Eksperimentalni detalji

[0482]

[0483] (2R) -3- (4-bromfenil) -2-hidroksipropanoična kiselina: U bocu od 5 L sa okruglim dnom i 4 grla smeštena je sumporna kiselina/H2O (0.5 mol/L) (3.2 L), (2R) 2-amino-3- (4-bromfenil) propanoična kiselina (100 g, 409.69 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodavat rastvor NaNO2(350 g, 5.07 mol, 12.38 ekviv.) u H2O (500 mL) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Čvrsta supstanca je sušena u peći pod smanjenim pritiskom. Ovo je rezultovalo sa 146 g (73%) (2R) 3- (4-bromfenil) -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 243(M-H).

1

[0484] (2R) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoična kiselina: U bocu od 1 L sa okruglim dnom ispranu i održavanu u inertnoj atmosferi azota , stavljen je dioksan (500 mL), H2O (50 mL), (2R) -3- (4-bromfenil) -2-hidroksipropanoična kiselina (30 g, 122.41 mmol, 1.00 ekviv.), 2- (3,6-dihidro -2H-piran-4-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (40 g, 190.41 mmol, 1.60 ekviv.), K3PO4(65 g, 306.21 mmol, 2.50 ekviv.), Pd (dppf) Cl2(4.5 g, 6.15 mmol, 0.05 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 75 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 100 mL etra. Čvrste materije su filtrirane. Čvrste materije su rastvorene u 10 mL H2O i 500 mL THF. Vrednost pH rastvora je podešena na 4-5 sa hlorovodonikom (12 mol/L). Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 28 g (92%) (2R) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4- il) fenil] -2-hidroksipropanoične kiseline kao svetlo smeđe čvrste supstance. MS (ES, m/z): 249 (M H).

[0485] Benzil (2R) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (M30): U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je toluen (300 mL), (2R) 3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoična kiselina (9 g, 36.25 mmol, 1.00 ekviv.), fenilmetanol (10.3 g, 95.25 mmol, 2.50 ekviv., TsOH (2 g, 11.61 mmol, 0.30 ekviv.), 4 AMS (5.4 g). Dobijeni rastvor je mešan 40 minuta na 110 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 10-1: 3). To je rezultovano u 24 g (98%) benzil (2R) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 339 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.30 (m, 7H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.12-6.10 (m,1H), 5.24 (s,2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.16-2.95 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H).

Primer pripreme 20: Priprema monomera M33.

1

[0486] Monomer M33 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 20 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

[0487]

[0488] terc-butil (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2 - [(difenilmetiliden) amino] propanoat: U bocu od 1000 mL sa okruglim dnom i 3 grla stavljen je terc-butil 2-[(difenilmetiliden) amino] acetat (30 g, 101.57 mmol, 1.00 ekviv.), toluen (315 mL), rastvor 1-bromo-4- (bromometil) -2-fluorobenzena (54 g, 201.55 mmol, 1.98 ekviv.) u hloroformu (135 mL), O-alil-N- (9-antracenilmetil) cinhonidinijum bromid (1.1 g, 2.09 mmol, 0.02 ekviv.), kalijum hidroksid (56 g, 998.04 mmol, 9.83 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na -20 ° C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 1000 mL EA. Dobijena smeša je isprana sa 3×1000 mL H2O. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na C18 kolonu obrnute faze sa H2O/ACN (1/9). Ovo je rezultovalo sa 28 g (57%) terc-butil (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -

1

2 - [(difenilmetiliden) amino] propanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 482 (M H).

[0489] terc-butil (2S) -2-amino-3- (4-bromo-3-fluorofenil) propanoat: U bocu od 2 L sa okruglim dnom i sa 3 grla stavljen je terc-butil (2S) -3- (4 -bromo-3-fluorofenil) -2 -[(difenilmetiliden) amino] propanoat (28 g, 58.04 mmol, ekviv.), tetrahidrofuran (580 mL), limunska kiselina (580 mL). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je razblažen sa 1000 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×200 mL etra i vodeni slojevi su kombinovani. Vrednost pH vodenog sloja podešena je na 8 sa natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa 3×300 mL etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeno je 14.8 g (80%) terc-butil (2S) -2-amino-3- (4-bromo-3-fluorofenil) propanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 318 (M H).

[0490] (2S) -2-amino-3- (4-bromo-3-fluorofenil) propanoična kiselina: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je terc-butil (2S) -2-amino-3- (4- bromo-3-fluorofenil) propanoat (5.9 g, 18.54 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (200 mL), trifluorosirćetna kiselina (21 g, 185.77 mmol, 10.02 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na C18 kolonu obrnute faze sa H2O/ACN (1/3). Ovo je rezultovalo sa 5.4 g (sirovog) (2S) -2-amino-3- (4-bromo-3-fluorofenil) propanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 262 (M H).

2

[0491] (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2-hidroksipropanoična kiselina: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljena je (2S) -2-amino-3- (4-bromo -3-fluorofenil) propanoična kiselina (5.4 g, 20.60 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćetna kiselina (28.3 g, 250.35 mmol, 12.15 ekviv.), voda (180 mL), u prethodno navedeno polako je dodat rastvor NaNO2(17.1 g, 247.83 mmol, 12.03 ekviv.) u vodi (180 mL). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Ovo je rezultovalo sa 3.1 g (57%) (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku svetlo žute čvrste supstance.

[0492] (2S) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoična kiselina: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom i sa 3 grla prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, stavljena je (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2-hidroksipropanoična kiselina (3 g, 11.40 mmol, 1.00 ekviv.), 2- (3,6-dihidro-2H -piran-4-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (4.8 g, 22.85 mmol, 2.00 ekviv.), K3PO4(7.28 g, 34.30 mmol, 3.01 ekviv.), dioksan (180 mL), voda (18 mL), Pd (dppf) Cl2(1.67 g, 2.28 mmol, 0.20 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na 80 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijena smeša je razblažena sa 900 mL etra. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Čvrste materije su rastvorene u 200 mL tetrahidrofurana. Vrednost pH rastvora podešena je na 3-4 sa hlorovodonikom. Čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1/10). Ovo je rezultovalo sa 2.63 g (87%) (2S) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ES, m/z): 265 (M-H).

2 1

[0493] Benzil (2S) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoat (M33): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom je stavljen (2S) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoična kiselina (1 g, 3.76 mmol, 1.00 ekviv.), BnOH (1.1 g) , TsOH (160 mg, 0.93 mmol, 0.25 ekviv.), 4A-Ms (1 g), toluen (20 mL). Dobijeni rastvor je mešan 4 h na 110 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1/4). To je rezultovalo sa 350 mg (26%) benzil (2S) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoata u obliku smeđeg ulja.<1>HNMR (300 MHz,CD3OD): δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.02 (br, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.92-3.885 (m, 2H), 3.33-2.90 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H).

Primer pripreme 21: Priprema monomera M34.

[0494] Monomer M34je pripreman procesom prikazanim na Shemi 21 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

2 2

[0496] (2S) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoična kiselina: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom ispranom i održavanom u inertnoj atmosferi azota, stavljen je dioksan/H2O (20/2 mL), (2S) -3- (4-bromo-3-fluorofenil) -2-hidroksipropanoična kiselina (830 mg, 3.16 mmol, 1.00 ekviv.), 2- (cikloheks-1- en-1-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (790 mg, 3.80 mmol, 1.20 ekviv.), Pd (dppf) Cl2(115 mg, 0.16 mmol, 0.05 ekviv.) , K3PO4(2 g, 9.42 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 80 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 20 mL etra. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 20 mL THF. Vrednost pH rastvora je podešena na 4 sa hlorovodonikom (12 mol/L). Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 1 g (2S) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ES, m/z): 263 (M-H).

[0497] Benzil (2S) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoat (M34): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je tol (40 mL), (2S) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoična kiselina (1 g, 3.78 mmol, 1.00 ekviv.), BnOH (0.8 g, 2.00 ekviv.), TsOH (130 mg, 0.75 mmol, 0.20 ekviv.), 4A-Ms (0.3 g). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 110 ° C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Dobijena

2

smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 20-1: 10). Ovo je rezultovalo sa 730 g (sirovog) benzil (2S) -3- [4-(cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 355 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.33 (m, 5H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 5.25 (s,2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 3.13-2.91 (m,2H), 2.35 (br, 2H), 2.22 (br, 2H), 1.87-1.58 (m, 4H).

Primer pripreme 22: Priprema monomera M35.

[0498] Monomer M35je pripreman procesom prikazanim na Shemi 22 u nastavku.

Shema 22

Eksperimentalni detalji

[0499]

[0500] Benzil (2R) -2 - [(terc-butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] propanoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, stavljen je benzil (2R) -3- (4-bromofenil) -2 - [(terc butildimetilsilil) oksi] propanoat (5 g, 11.12 mmol, 1.00 ekviv.), toluen (100 mL), 3,3- difluoropirolidin hidrohlorid (4.7 g, 32.74 mmol, 3.00 ekviv.), X-fos (2.1 g, 0.40 ekviv.), Pd (OAc)2(500 mg, 2.23 mmol, 0.20 ekviv.), Cs2CO3(14.3 g, 43.89 mmol, 4.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 90 °C. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom.

2 4

Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:30). Ovo je rezultovalo sa 4.2 g (79%) benzil (2R) -2 - [(terc butildimetilsilil) oksi] -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] propanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 476 (M+H);<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.37-7.30 (m, 5 H), 7.10 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 6.50 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 5.20-5.10 (m, 2 H), 4.38-4.33 (m, 1 H), 3.66 (t, J=13.2 Hz, 2 H), 3.51 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.90-2.83 (m, 1 H), 2.58-2.46 (m, 2 H), 0.79 (s, 9 H), -0.10 (s, 3 H), -0.15 (s, 3 H).

[0501] Benzil (2R) -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (M35): U bocu od 250 mL sa okruglim dnom i sa 3 grla stavljen je benzil (2R) -2 - [(tercbutildimetilsilil) oksi] -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] propanoat (4.2 g, 8.83 mmol, 1.00 ekviv.), tetrahidrofuran (80 mL). Nakon toga je dodat TBAF (4.6 g, 17.59 mmol, 2.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 mL vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×50 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:15). To je rezultovalo sa 2.5 g (78%) benzil (2R) -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 362 (M+H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.04 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.51 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 5.54-5.52 (m, 1 H), 5.08 (s, 2H), 4.25-4.19 (m, 1 H), 3.64 (t, J=13.5 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.90-2.74 (m, 2 H), 2.58-2.44 (m, 2 H).

Primer pripreme 23: Priprema monomera M45.

[0502] Monomer M45 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 23 u nastavku.

Shema 23

2

Eksperimentalni detalji

[0503]

[0504] Metil (2R) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoat: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom prečišćenom i održavanom sa inertnom atmosferom azota, stavljen je Zn (1.35 g), N, N-dimetilformamid (100 mL). Nakon toga je dodat I2 (188.1 mg) u nekoliko serija na 50 °C u 10 minuta. Tome je dodat metil (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3-jodopropanoat (6 g, 18.23 mmol, 1.00 ekviv.) u nekoliko serija na 0 °C u 30 minuta. Smeši je dodat 2-bromo-5- (trifluorometil) piridin (3.3 g, 14.60 mmol, 0.80 ekviv.) u nekoliko serija na 0 °C. Smeši je dodat Pd (PPh3)2Cl2(1.04 g, 1.48 mmol, 0.08 ekviv.) u nekoliko serija na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na 50 °C. Reakciona smeša je ohlađena. Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je razblažen sa 50 mL H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 6×100 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:4). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. To je rezultovalo sa 5 g (79%) metil (2R) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 349 (M+H);<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.80 (s, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.80-5.60 (m, 1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.42-3.41 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).

2

[0505] (2R) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoična kiselina: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, stavljen je metil (2R ) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoat (5 g, 14.35 mmol, 1.00 ekviv.), metanol (60 mL), u prethodno je dodat rastvor natrijum hidroksida (1.7 g, 42.50 mmol, 2.96 ekviv.) u vodi (15 mL). Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je razblažen sa 10 mL H2O. Vrednost pH rastvora podešena je na 6 pomoću sumporne kiseline (1 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×50 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×100 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 4.2 g (88%) (2R) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoične kiseline u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 335 (M H).

[0506] (2R) -2-amino-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoična kiselina: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljena je (2R) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [5-(trifluorometil) piridin-2-il] propanoična kiselina (3 g, 8.97 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (30 mL), trifluorosirćetna kiselina (6 mL). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 4 g (sirove) (2R) -2-amino-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoične kiseline; trifluorosirćetne kiseline u obliku smeđeg ulja. MS: (ES, m/z): 235 (M+H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.89 (s, 1 H), 8.22-8.21 (br s 3 H), 8.19-8.18 (m, 1 H), 7.65-7.54 (m, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 3.50-3.35 (m, 2 H).

2

[0507] (2R) -2-hidroksi-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoična kiselina: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljena je voda (76 mL). Nakon toga dodata je sumporna kiselina (7.5 g, 76.47 mmol, 6.34 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Tome je dodata (2R) -2-amino-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoična kiselina; trifluorosirćetna kiselina (4.2 g, 12.06 mmol, 1.00 ekviv.), NaNO2(1.75 g, 25.36 mmol, 2.10 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 25 °C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×100 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeno je 2.5 g (88%) (2R) -2-hidroksi-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoične kiseline u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 236 (M H).

[0508] Benzil- (2R) -2-hidroksi-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoat (M45): U bocu od 250 ml sa okruglim dnom stavljen je (2R) -2-hidroksi-3 - [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoična kiselina (2 g, 8.50 mmol, 1.00 ekviv.), N, N dimetilformamid (100 mL), Cs2CO3(13.87 g, 42.57 mmol, 5.01 ekviv.). Nakon toga je dodat (bromometil) benzen (2.89 g, 16.90 mmol, 1.99 ekviv.) u kapima na 0 °C u 10 min. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 25 °C. Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 mL H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 6×100 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:4). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Dobijeno je 1.9 g (69%) benzil (2R) -2-hidroksi-3- [5-

2

(trifluorometil) piridin-2-il] propanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 326 (M+H);<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.85 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.10-8.07 (m, 1 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.38-7.29 (m, 5 H), 5.74-5.65 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.61-4.54 (m, 1 H), 3.25-3.11 (m, 2 H).

Primer pripreme 24: Priprema monomera M46.

[0509] Monomer M46 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 24 u nastavku.

Shema 24

Eksperimentalni detalji

[0510]

2

[0511] Metil 4- (5-bromopiridin-2-il) oksan-4-karboksilat: U bocu od 1000 mL sa okruglim dnom stavljen je tetrahidrofuran (300 mL), 5-bromo-2-fluoropiridin (13 g, 73.87 mmol, 1.00 ekviv.), metil-oksan-4-karboksilat (17 g, 117.92 mmol, 1.60 ekviv.). Ovo je praćeno dodavanjem KHMDS (300 mL) u kapima uz mešanje na -30 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 mL NH4CI. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 × 120 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Rezultat je 22 g (99%) metil 4- (5-bromopiridin-2-il) oksan-4-karboksilata u obliku čvrste supstance. MS (ES, m/z): 301 (M H).

[0512] 4- (5-bromopiridin-2-il) oksan-4-karboksilna kiselina: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je metanol (5 mL), voda (1 mL), metil 4- (5-bromopiridin- 2-il) oksan-4-karboksilat (500 mg, 1.67 mmol, 1.00 ekviv.), LiOH (80 mg, 3.34 mmol, 2.01 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Rezultat je 420 mg (88%) 4- (5-bromopiridin-2-il) oksan-4-karboksilne kiseline u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 287 (M H).

21

[0513] 5-bromo-2- (oksan-4-il) piridin: U bocu od 1000 mL sa okruglim dnom stavljen je DMSO (200 mL), 4- (5-bromopiridin-2-il) oksan-4-karboksilna kiselina (20 g, 69.90 mmol, 1.00 ekviv.), voda (60 mL), natrijum hlorid (16 g). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na 150 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 500 mL vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×300 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeno je 10 g (59%) 5-bromo-2- (oksan-4-il) piridina u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 243 (M H).

[0514] Metil- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom i 3 grla, stavljen je N, N-dimetilformamid (40 mL), Zn (26 g), I2(4 g), metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3-jodopropanoat (10 g, 30.38 mmol, 1.00 ekviv., Pd (PPh3)2Cl2(1.6 g, 2.28 mmol, 0.08 ekviv.), 5-bromo-2-(oksan-4-il) piridin (17 g, 70.22 mmol, 2.31 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 50 °C. Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×50 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (3:1). To je rezultovalo sa 4 g (36%) metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 365 (M H).

[0515] (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoična kiselina: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljena je voda (2 mL), metanol (10 mL), LiOH (420 mg, 17.54 mmol, 3.20 ekviv.), metil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [6- (oksan- 4-il) piridin-3-il] propanoat (2 g, 5.49 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 1.5 g (78%) (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [6-(oksan-4-il) piridin-3-il] propanoične kiseline u obliku žute sirove čvrste supstance. MS (ES, m/z): 351 (M H).

[0516] (2S) -2-amino-3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoična kiselina: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (10 mL), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] amino] -3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoična kiselina (900 mg, 2.57 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćetna kiselina (3 mL). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 700 mg (sirove) (2S) -2-amino-3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoične kiseline. MS (ES, m/z): 251 (M H).

[0517] (2S) -2-hidroksi-3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoična kiselina: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljena je voda (20 mg), trifluorosirćetna kiselina ( 1.6 g, 14.15 mmol, 5.90 ekviv.), (2S) -2-amino-3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoične kiseline (600 mg, 2.40 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat rastvor NaNO2(1 g, 14.49 mmol, 6.05 ekviv.) u vodi (10 mL) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen u DCM: MeOH (15: 1, 50 ml). Čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Rezultat toga je 300 mg (50%) (2S) -2-hidroksi-3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoične kiseline u obliku žutog sirovog ulja. MS (ES, m/z): 252 (M H).

[0518] Benzil- (2S) -2-hidroksi-3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoat (M46): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je N, N-dimetilformamid (15 mL), (2S) -2-hidroksi-3-[6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoična kiselina (2 g, 7.96 mmol, 1.00 ekviv.), Cs2CO3(5 g, 15.35 mmol, 1.93 ekviv.), BnBr (2.6 g, 15.20 mmol, 1.91 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 2.7 g (99%) benzil (2S) -2-hidroksi-3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 342 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.06 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.14-2.89 (m,3H), 1.89-1.82 (m, 4H).

Primer pripreme 25: Priprema monomera M47.

[0519] Monomer M47 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 25 u nastavku.

Shema 25

Eksperimentalni detalji

[0520]

21

[0521] (2R) -3- [4- (4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoična kiselina: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom ispranu i održavanu sa inertnom atmosferom azota , stavljen je dioksan/H2O (88 mL), (2R) -3- (4-bromofenil) -2-hidroksipropanoična kiselina (4 g, 16.32 mmol, 1.00 ekviv.), 2- (4,4-difluorocikloheks-1-en -1-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (4.0 g, 16.39 mmol, 1.00 ekviv.), Pd (dppf) Cl2(640 mg, 0.87 mmol, 0.05 ekviv.), K3PO4(11 g, 51.82 mmol, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 80 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 50 mL etra. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Čvrste materije su rastvorene u 50 mL THF. Vrednost pH rastvora je podešena na 5 sa hlorovodonikom (12 mol/L). Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 mL etil acetata. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Filtrat je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 4.5 g (98%) (2R) -3- [4- (4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoične kiseline u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 281 (M-H).

[0522] Benzil- (2R) -3- [4- (4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (M47): U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je toluen ( 200 mL), (2R) -3- [4- (4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoična kiselina (4.5 g, 15.94 mmol, 1.00 ekviv.), BnOH (2.24 g , 1.30 ekviv., TsOH (540 mg, 3.14 mmol, 0.20 ekviv.), 4A-MS (2 g). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 110 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena. Čvrste materije su filtrirane. Smeša filtrata je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 20-1: 10). Ovo je rezultovalo sa 5 g (84%) benzil (2R) -3- [4- (4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoata u obliku svetlo žute čvrste supstance.<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.30 (m, 7H), 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.89 (br,1H), 5.21 (s,2H), 4.52-4.48 (m,1H), 3.16-2.95 (m,2H), 2.71-2.67 (m,4H), 2.25-2.12 (m,2H).

Primer pripreme 26: Priprema monomera M48.

[0523] Monomer M48 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 26 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

[0524]

[0525] 4- (4-Bromonaftalen-1-il) morfolin: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, stavljen je 4-bromonaftalen-1-amin (5 g, 22.51 mmol, 1.00 ekviv.), 1-bromo-2- ( 2-bromoetoksi) etan (8 g, 34.50 mmol, 1.53 ekviv.), N, N-metilformamid (100 mL), kalijum karbonat (14 g, 101.30 mmol, 4.50 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 110 °C. Čvrste materije su

21

filtrirane. Dobijeni rastvor je ugašen sa 200 mL vode, ekstrahovan sa 2×50 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 2×20 mL vode. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 5). To je rezultovalo sa 3.5 g (53%) 4- (4-bromonaftalen-1-il) morfolina u obliku smeđeg ulja. MS (ES, m/z): 292 (M+H);<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.29-8.25 (m, 2 H), 7.73 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 6.98 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.11 (t, J=4.5 Hz, 4 H).

[0526] Benzil (2E) -3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] prop-2-enoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je 4- (4-bromonaftalen-1-il) morfolin (3 g, 10.27 mmol, 1.00 ekviv.), benzil prop-2-enoat (2.0 g, 12.33 mmol, 1.20 ekviv.), N, N-dimetilformamid (100 mL), Bu4NCl (5.7 g, 20.51 mmol, 2.00 ekviv.), natrijum bikarbonat (4.3 g, 51.18 mmol, 4.98 ekviv.), Pd (OAc)2(230 mg, 1.02 mmol, 0.10 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 110 °C. Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je ugašen sa 200 mL vode, ekstrahovan sa 2×50 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 2×30 mL vode i 1×30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 2.3 g (60%) benzil (2E) -3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] prop-2-enoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 374 (M H).

[0527] Benzil (2R, 3S) -2,3-dihidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] propanoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljen je benzil (2E) -3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] prop-2-enoat (2.1 g, 5.62 mmol, 1.00 ekviv.), terc-butanol (40 mL), voda (40 mL), metan-

21

sulfonamid (600 mg, 6.31 mmol, 1.12 ekviv.), AD-miks-α (8 g). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 11.5 g Na2SO3. Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 mL vode, ekstrahovan sa 2×50 mL etil acetata i kombinovani su organski slojevi. Organska faza je isprana sa 2×30 mL vode i 1×30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:4). To je rezultovalo sa 1.6 g (70%) benzil (2R, 3S) -2,3-dihidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] propanoata u obliku smeđeg ulja. MS (ES, m/z): 408 (M+H);<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.34-8.31 (m, 1 H), 8.06-8.03 (m, 1 H), 7.66 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.41-7.31 (m, 5 H), 7.13 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 5.84 (br s 1 H), 5.34-5.21 (m, 2 H), 4.73 (br s, 1 H), 4.63-4.60 (m, 1 H), 4.00 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.80-3.66 (m, 1 H), 3.16-3.11 (m, 4H).

[0528] Benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] propanoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljen je benzil (2R, 3S) -2, 3-dihidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] propanoat (1.6 g, 3.93 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (100 mL), Et3SiH (1.35 g, 11.61 mmol, 2.96 ekviv.), trifluorosirćetna kiselina (1.3 g, 11.50 mmol, 2.93 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 40 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2×50 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×30 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Ovo je rezultovalo sa 600 mg (39%) benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] propanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 392 (M+H);<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.38-8.36 (m, 1 H), 8.11-8.08 (m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.40-7.28 (m, 6 H), 7.08 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.24-5.14 (m, 2 H), 4.66-4.62 (m, 1 H), 4.07 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.37-3.29 (m, 1 H), 3.19-3.10 (m, 4 H).

Primer pripreme 27: Priprema monomera M49.

21

[0529] Monomer M49 je pripreman procesom prikazanim na Shemi 27 u nastavku.

Eksperimentalni detalji

[0530]

[0531] metil (2R) -2- (terc-butoksikarbonilamino) -3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] propanoat: U mešanu smešu cinkovog praha (0.7 g, 11 mmol) i joda (0.1 g, 0,4 mmol ) u 5 mL DMF pod atmosferom azota i ohlađenu na 0 °C dodat je u kapima rastvor (S) -N-tercbutoksikarbonil-beta-jodoalanin metil estra (2.5 g, 7.6 mmol) u 10 mL DMF i smeša je mešana 30 min. Smeša je zatim tretirana sa 5-bromo-2-trifluorometilpiridinom (1.7 g, 7.6 mmol) i bis-trifenilfosfin-paladijum (II) hloridom (0.26 g, 0.4 mmol) i zagrevana 5 h na 50 °C. Smeša je zatim ohlađena na sobnoj temperaturi, filtrirana kroz čep od celita, filtrat je razblažen sa 200 mL vode i ekstrahovan u 200 mL etil acetata. Organski sloj je ispran sa 100 mL 20% rastvora LICl, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom/heptanima da bi se dobilo ciljano jedinjenje u obliku žutog ulja. Prinos: 1.4 g, 54%. MS (CI, m/z): 349

21

(M+H);<1>H NMR (CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 1.41 (s, 9H);<19>F NMR (CDCl3): δ 67.35 (s, 3F).

[0532] (2R) -2- (terc-butoksikarbonilamino) -3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] propanoična kiselina: U mešani rastvor metil (2R) -2- (terc-butoksikarbonilamino) -3- [6 -(trifluorometil) -3-piridil] propanoata (1.4 g, 4.0 mmol) u 15 mL 2:1 metanola: THF je dodat rastvor natrijum hidroksida (0.32 g, 8.1 mmol) u 7 mL vode i smeša je mešana 1 h . Smeša je razblažena sa 60 mL vode, zakiseljena do pH 2 sa 1 M HCl i ekstrahovana u 75 mL etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo ciljano jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 1.4 g (kvantitativno). MS (CI, m/z): 335 (M H).

[0533] (2R) -2-amino-3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] propanoična kiselina hidrohloridna so: U 10 mL 4 M rastvora HCl u dioksanu je dodato (2R) -2- (tercbutoksikarbonilamino) -3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] propanoična kiselina (1.4 g, 4.0 mmol) i smeša je mešana 1 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je osušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo ciljano jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 1.1 g (kvantitativni). Masena spektrometrija (CI) m/z: (M+H)+ 235.

21

[0534] (2R) -2-hidroksi-3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] propanoična kiselina: U mešanu smešu (2R) -2-amino-3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] hidrohloridne soli propanoične kiseline (1.1 g, 4.0 mmol) u 16 mL 0.5 M rastvora sumporne kiseline (8.0 mmoL), ohlađenog na 0 °C, dodata je kap po kap rastvora natrijum nitrita (1.7 g, 24 mmol) u 6 mL vode i smeša je mešana 1 sat. Smeša je razblažena sa 50 mL vode i ekstrahovana u 75 mL etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo ciljano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance. Prinos (0.90 g, 94%). MS (CI, m/z): 236 (M+H);<1>H NMR (CDCl3): δ 8.67 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H);<19>F NMR (CDCl3): δ 67.35 (s, 3F).

[0535] benzil (2R) -2-hidroksi-3- [6- (trifluorometil) -3-piridil] propanoat (M49): U mešani rastvor (2R) -2-hidroksi-3- [6- (trifluorometil) -3 -piridil] propanoične kiseline (0.90 g, 3.8 mmol) u 10 mL DMF, dodat je cezijum karbonat (1.2 g, 3.8 mmol) i smeša je mešana 30 min. Smeša je zatim tretirana benzil bromidom (0.65 g, 3.8 mmol) i smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa 60 mL vode i ekstrahovana u 75 mL etil acetata. Organski sloj je ispran sa 50 mL 20% rastvora LICl, ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom/heptanima da bi se dobilo ciljano jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 0.57 g, 46%. MS (CI m/z): 326 (M+H);<1>H NMR (CDCl3): δ 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 5.22, (q, J = 11.9 Hz, 2

22

H), 4.52 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H);<19>F NMR (CDCl3): δ 67.87 (s, 3F).

[0536] Primeri pripreme 28-82 u nastavku pokazuju kako se pripremaju različita dimerna jedinjenja od određenih momomera M1 do M49 prethodno opisanih, koji se koriste za pripremu jedinjenja prema pronalasku.

Primer pripreme 28: Priprema dimera D1.

[0537] Dimer Dl je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0538] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometil) fenil] propan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D1): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoične kiseline (200 mg, 0.82 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4-(trifluorometil) fenil] propanoat (152 mg, 0.47 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (10 mL). Nakon toga je dodat DCC (140 mg, 0.68 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (83 mg, 0.68 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBT (116 mg, 0.86 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:20). Ovo je rezultovalo sa 159.3 mg (35%) (2R) 1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometil) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [[(terc- butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 552 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.47 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 4H), 5.32 -5.28 (m, 1H), 4.18-4.99 (m, 2H), 4.97-4.67 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.62 (d, J=21.9 Hz, 3H), 1.60-1.14 (m, 12H), 0.93 (d, J=12.0 Hz, 6H).

Primer pripreme 29: Priprema dimera D2.

[0539] Dimer D2 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0540] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometil) fenil] propan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D2): U bocu od 1000 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor (2S) -2 - [[(terc butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (15 g, 56.97 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (400 mL), benzil (2R) 2-hidroksi-3-[4- (trifluorometil ) fenil] propanoatu (12 g, 37.00 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat HOBT (7.5 g, 55.51 mmol, 1.20 ekviv.), DCC (11 g, 53.31 mmol, 1.20 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridin (6.8 g, 55.66 mmol, 1.20 ekviv.) respektivnou delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 21 g (65%) (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4-(trifluorometil) fenil] propan-2-il (2S) -2 - [[(terc- butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku crvenog ulja. MS (ES, m/z): 570 (M H).

Primer pripreme 30: Priprema dimera D3.

[0541] Dimer D3 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0542] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometil) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoat (D3): U bocu od 50 mL sa okruglim dnom i sa 3 grla stavljen je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4dimetilpentanoična kiselina (4 g, 15.42 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4-(trifluorometil) fenil] propanoat (5 g, 15.42 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (40 mL). Nakon toga su dodati DCC (4.1 g, 1.30 ekviv.), HOBT (2.7 g, 1.30 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridin (2.5 g, 1.30 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:50). Ovo je rezultovalo sa 6 g (69%) (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometil) fenil] propan-2-il- (2S) - 2 - [[terc -butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoat u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 566 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.61-7.59 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.29 (br, 2H), 5.41-5.35 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.90-4.85 (m, 0.5H), 4.59 (br, 0.5H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.37 (d, J=21.0 Hz, 9H), 0.83 (s, 9H).

Primer pripreme 31: Priprema dimera D4.

[0543] Dimer D4 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0544] (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-fluorofenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D4): U bocu od 250 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je benzil (2R) 3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoat (1.5 g, 5.47 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (1.5 g, 6.11 mmol, 1.10 ekviv.), dihlorometan (80 mL). Nakon toga je dodat DCC (1.2 g, 5.82 mmol, 1.10 ekviv.), HOBT (0.8 g, 1.10 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (0.7 g, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 13 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Dobijeno je 1.5 g (55%) (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-fluorofenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 502 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.41-7.21 (m, 7H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.31-5.29 (m, 1H),

22

5.13 (s, 2H), 4.82-4.78 (m, 0.5H), 4.58-4.54 (m, 0.5H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.52-1.23 (m, 12H), 0.90-0.79 (br, 6H).

Primer pripreme 32: Priprema dimera D5.

[0545] Dimer D5 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0546] (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-fluorofenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro -4-metilpentanoat (D5): U bocu od 100 mL sa 3 grla sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je dihlorometan (60 mL), (2S) -2 - [[(terc-butoksi ) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoične kiseline (2.8 g, 10.63 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2R) 3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoat (2.9 g, 10.57 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat DCC (2.4 g, 88.75 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (1.4 g, 11.46 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBT (1.58 g, 49.62 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 100-1: 50). Ovo je rezultovalo sa 3.8 g (sirovog) (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-fluorofenil) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] ( metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 520 (M H).

Primer pripreme 33: Priprema dimera D6.

[0547] Dimer D6 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0548] (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-fluorofenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4 -dimetilpentanoat (D6): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlormetan (20 mL), benzil (2R) 3- (4-fluorofenil) -2-hidroksipropanoat (2 g, 7.29 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoična kiselina (2 g, 7.71 mmol, 1.06 ekviv.). Nakon toga je dodat DCC (4.6 g, 22.29 mmol, 3.06 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (2.2 g, 18.01 mmol, 2.47 ekviv.) i HOBT (2.4 g, 17.76 mmol, 2.44 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 5). Ovo je rezultovalo sa 2.6 g (69%) (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-fluorofenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 416 (M H -Boc).

Primer pripreme 34: Priprema dimera D7.

[0549] Dimer D7 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0550] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D7): U bocu od 250 mL sa okruglim dnom i 3 grla stavljen je benzil (2R) 2-hidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoat ( 10 g, 29.29 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (7.9 g, 32.20 mmol, 1.10 ekviv.), dihlorometan (180 mL). Nakon toga je dodat DCC (6.6 g, 31.99 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridin (3.9 g, 31.92

22

mmol, 1,10 ekviv.) i HOBT (4.3 g, 31.82 mmol, 11.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 14 g (84%) (2R) 1- (benziloksi) -3- [4-(morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[ (terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 569 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.36 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.85 (br, 2H), 5.26-5.23 (m, 1H), 5.19-5.11 (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 0.5H), 4.77-4.72 (m, 0.5H), 3.89 (br, 4H), 3.16-3.03 (m, 6H), 2.67 (d, J=8.4 Hz, 3H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.49 (d, J=15.9 Hz, 9H), 0.92 (d, J=6.0 Hz, 6H).

Primer pripreme 35: Priprema dimera D8.

[0551] Dimer D8 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0552] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D8): U bocu od 100 mL sa 3 grla sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je dihlorometan (10 mL, 1.10 ekviv.), benzil ( 2R) -2-hidroksi-3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoat (130 mg, 0.38 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino-4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (100 mg, 0.38 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat HOBT (57 mg, 0.42 mmol, 1.10 ekviv.), DCC (86 mg, 0.42 mmol, 1.10 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridin (51 mg, 0.42 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Rezultat je 180 mg (80.5%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4-(morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku svetlo žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 587 (M+H);<1>H

22

NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 4H), 5.27-5.18 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 2H), 5.08-4.83 (m, 1H), 4.01 (br, 4H), 3.23 (br, 4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28-1.91 (m, 2H), 1.51-1.28 (m, 15H).

Primer pripreme 36: Priprema dimera D9.

[0553] Dimer D9 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0554] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D9): u bocu od 2 L sa okruglim dnom, koja je prečišćena i održavana u inertnoj atmosferi azota, stavljen je tetrahidrofuran (1.5 L), (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (50 g, 203.82 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (36.7 g, 203.66 mmol, 1.00 ekviv.), trifenilfosfan (85 g, 324.07 mmol, 1.50 ekviv.). Nakon toga je dodat kap po kap DEAD (56.5 g, 324.43 mmol, 1.20 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 50-1: 10). Ovo je rezultovalo sa 82 g (99%) (2R) 1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku ružičastog ulja. MS (ES, m/z): 408 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.31 (m, 5H), 5.31-5.10 (m, 3H), 5.01-4.73 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.47(s, 9H), 0.96-0.94 (m, 6H).

Primer pripreme 37: Priprema dimera D10.

[0555] Dimer D10 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

22

[0556] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D10): U bocu od 50 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je tetrahidrofuran (10 mL), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (100 mg, 0.38 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (69 mg, 0.38 mmol, 1.00 ekviv.), trifenilfosfan (150 mg, 0.57 mmol, 1.50 ekviv.). Nakon toga je dodat DEAD (99 mg, 0.57 mmol, 1.50 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 100-1: 50). Ovo je rezultovalo sa 106 mg (66%) (2R) 1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro -4-metilpentanoata u obliku beličastog ulja. MS (ES, m/z): 426 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.32 (m, 5H), 5.23-5.10 (m, 3H), 5.09-4.82 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.31-2.06 (m, 2H), 1.54-1.27 (m, 18H).

Primer pripreme 38: Priprema dimera D11.

[0557] Dimer D11 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0558] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoat (D11): U bocu od 1000 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4- dimetilpentanoična kiselina (18 g, 69.41 mmol, 1.00 ekviv.) u tetrahidrofuranu (500 mL), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (12.5 g, 69.37 mmol, 1.00

22

ekviv.), PPh3(22 g, 83.88 mmol, 1.20 ekviv.). Nakon toga je dodat kap po kap DEAD (14.5 g, 83.26 mmol, 1.20 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi u ledenom/slanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je razblažen sa 1000 mL EA. Dobijena smeša je isprana sa 2×1000 mL slanog rastvora. Organski sloj je sakupljen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:20~1:10). Ovo je rezultovalo sa 25.3 g (86%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4, 4-dimetilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 422 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.33 (m, 5H), 5.23-4.79 (m, 4H), 2.75 (d, J=8.4Hz, 3H), 1.85-1.61 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (s, 9H).

Primer pripreme 39: Priprema dimera D12.

[0559] Dimer D12 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0560] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3-fenilpropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D12): U bocu od 250 mL sa 3 grla sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino)] -4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (1.2 g, 4.56 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (100 mL), benzil (2R) -2-hidroksi-3-fenilpropanoatu (1.17 g, 4.57 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat DCC (1.13 g, 5.48 mmol, 1.20 ekviv.), HOBT (740 mg, 5.48 mmol, 1.20 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (670 mg, 5.48 mmol, 1.20 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Dobijeno je 1.52 g (66%) (2R) 1- (benziloksi) -1-okso-3-fenilpropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino)] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 502 (M+H).

22

Primer pripreme 40: Priprema dimera D13.

[0561] Dimer D13 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0562] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoat (D13): U bocu od 250 mL sa 3 grla i okruglim dnom stavljeno je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4, 4-dimetilpentanoične kiseline (3.8 g, 14.65 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2R) 2-hidroksi-3- [4-(morfolin-4-il) fenil] propanoata (5 g, 14.65 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometana (20 mL). Nakon toga je dodat DCC (3.3 g, 1.10 ekviv.), HOBT (2 g, 1.10 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (2.2 g, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 6.5 g (76%) (2R) 1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[( terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 583 (M+H).

Primer pripreme 41: Priprema dimera D14.

[0563] Dimer D14 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

2

[0564] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il-(2S) -2 - [[( terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D14): U bocu od 1000 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (200 mL), benzil (2R) -3- [4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (12 g, 35.46 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] - 4-metilpentanoična kiselina (10.6 g, 43.21 mmol, 1.22 ekviv.), HOBT (6 g, 44.40 mmol, 1.25 ekviv.), DCC (9 g, 43.62 mmol, 1.23 ekviv.), 4-dimetilaminopiridin (6 g, 49.11 mmol, 1.38 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrisan pod vakuumom. Filtrat je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Ovo je rezultovalo sa 18.0 g (90%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 566 (M+H)

Primer pripreme 42: Priprema dimera D15.

.[0565] Dimer D15 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0566] (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-terc-butilfenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4 -metilpentanoat (D15): U bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljen je rastvor benzil (2R) -3- (4-terc-butilfenil) - 2-hidroksipropanoata (5.3 g, 16.97 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (90 mL), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil]

2 1

(metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (4.2 g, 17.12 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat DCC (3.85 g, 18.66 mmol, 1.10 ekviv.), HOBT (2.52 g, 18.65 mmol, 1.10 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (2.28 g, 18.66 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 ° C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:8). Ovo je rezultovalo sa 10 g (sirovog) (2R) 1- (benziloksi) -3- (4-terc-butilfenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 562 (M+Na).

Primer pripreme 43: Priprema dimera D16.

[0567] Dimer D16 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0568] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D16): U bocu od 250 mL sa 3-grla sa okruglim dnom, stavljen je benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propanoat (4.0 g, 11.75 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (2.94 g, 11.98 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (100 mL). Nakon toga je dodat DCC (2.72 g, 13.18 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (1.61 g, 13.18 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBt (1.78 g, 13.17 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:30). To je rezultovalo sa 4.5 g (67%) (2R) -1-(benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [[terc -butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 568 (M+H).

Primer pripreme 44: Priprema dimera D17.

2 2

[0569] Dimer D17 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0570] (2R) -1- (benziloksi) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D17): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je rastvor benzil (2R) -2-hidroksi-3- [6- (morfolin-4-il) ) piridin-3-il] propanoata (1.36 g, 3.97 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino-4-metilpentanoična kiselina (980 mg, 3.99 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (40 mL). Nakon toga je dodat DCC (900 mg, 4.36 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (540 mg, 4.42 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBT (740 mg, 5.48 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Ovo je rezultovalo sa 1.2572 g (56%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku beličaste čvrste supstance. MS (ES, m/z): 570 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.05-4.99 (m, 0.5H), 4.78-4.73 (m, 0.5H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.49 (br, 4H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.68 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.64-1.57 (m, 3H), 1.48 (d, J=12.9 Hz, 9H), 0.97-0.91 (m, 6H).

Primer pripreme 45: Priprema dimera D18.

[0571] Dimer D18 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

2

[0572] (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-cijanofenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D18): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je benzil (2R) -3- (4-cijanofenil) -2-hidroksipropanoat (2 g, 7.11 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) - 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (2.3 g, 9.38 mmol, 1.30 ekviv.), dihlorometan (40 mL). Nakon toga je dodat DCC (1.6 g, 7.75 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (960 mg, 7.86 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBT (1.1 g, 8.14 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 17 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 3.3 g (91%) (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-cijanofenil) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 509 (M+H).

Primer pripreme 46: Priprema dimera D19.

[0573] Dimer D19 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0574] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il-(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D19): U bocu od 500 mL sa okruglim dnom, stavljen je dihlorometan (400 mL), (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoične kiseline (20 g, 75.96 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2R) -3- [4- (3,6-dihidro-2H- piran-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoata (25,8 g, 76.24 mmol, 1.00 ekviv.). Nako toga je dodat HOBT (12 g, 88.81 mmol, 1.15 ekviv.), DCC (18 g, 87.24 mmol, 1.15 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (10.7 g, 87.58 mmol, 1.15 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10-1:5). To je rezultovalo sa 80 g (90%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog

2 4

ulja. MS (ES, m/z): 584 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.16 (m, 7H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15-5.13 (m, 2H), 5.12-4.81 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.68 (d, J=12.9 Hz, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J=16.8 Hz, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

Primer pripreme 47: Priprema dimera D20.

[0575] Dimer D20 je pripreman postupkom prikazanom na Shemi 28 u nastavku.

Shema 28

Eksperimentalni detalji

[0576]

[0577] 2-bromo-5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je dioksan (2 mL), voda (1

2

mL), 2-bromo-5-jodopiridin (100 mg, 0.35 mmol, 1.00 ekviv.), 2- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (104 mg, 0.50 mmol, 1.30 ekviv.), kalijum karbonat (120 mg, 0.86 mmol, 3.00 ekviv.), Pd (PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol, 0.10 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EtOAc: PE = 1: 1). To je rezultovalo sa 50 mg (59%) 2-bromo-5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridina u obliku bezbojnog ulja.. MS (ES, m/z): 240 (M+H).

[0578] (2R) -1- (benziloksi) -3- [5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-ol: u bocu od 250 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je tetrahidrofuran (200 mL), 2-bromo-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin (4 g, 16.66 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat butillitijuma (8.7 mL, 1.30 ekviv.) u kapima uz mešanje na -78 °C. Ovome je dodat BF3.Et2O (2.8 mL, 1.00 ekviv.) na -78 °C. Smeši je dodat rastvor (2R) -2 - [(benziloksi) metil] oksirana (3.6 g, 21.92 mmol, 1.30 ekviv.) u tetrahidrofuranu (10 mL) na - 78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na -78 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 mL NH4CI (vod. rastvor). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Organski sloj je ispran sa 3×50 mL slanog rastvora. Organski sloj je sakupljen i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 1). Ovo je rezultovalo sa 2 g (37%) (2R) -1-(benziloksi) -3- [5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2- ola u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 326 (M+H).

2

[0579] (2R) -1- (benziloksi) -3- [5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-il-(2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je dihlorometan (50 mL), (2R) -1- (benziloksi) -3- [5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-ol (1.84 g, 5.65 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino-4-fluoro-4-metilpentanoične kiselina (3.4 g, 12.91 mmol, 2.50 ekviv.). Nakon toga je dodat 4-dimetilaminopiridina (1.4 g, 11.46 mmol, 2.00 ekviv.), HOBT (1.5 g, 47.11 mmol, 2.00 ekviv.) i DCC (2.3 g, 85.05 mmol, 2.00 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:1). Ovo je rezultovalo sa 4.0 g (2R) -1- (benziloksi) -3- [5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku žute čvrste supstance. MS (ES, m/z): 571 (M+H).

[0580] (2R) -1-hidroksi-3- [5- (oksan-4-il) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, stavljen je Pd (OH)2/C (4 g), (2R) -1- (benziloksi) -3- [5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il] propan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro -4-metilpentanoat (4 g, 7.01 mmol, 1.00 ekviv.). Ovo je praćeno dodavanjem etil acetata (100 mL). Vodonik je uveden u prethodno navedeno. Dobijeni rastvor je mešan 8 sati na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:1). Ovo je rezultovalo sa 800 mg (2R) -1-hidroksi-3- [5- (oksan-4-il) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi ) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ES, m/z): 483 (M+H).

2

[0581] (2R) -2 - [(2S) -2- [terc-butoksikarbonil (metil) amino] -4-fluoro-4-metil-pentanoil] oksi-3- (5-tetrahidropiran-4-il-2-piridil) propanoična kiselina: U bočicu od 8 mL stavljen je (2R) -1-hidroksi-3- [5- (oksan-4-il) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (20 mg, 0.04 mmol, 1.00 ekviv.), CH3CN (1 mL), hloroform (1 mL), voda (2 mL), natrijum perjodat (44 mg, 0.21 mmol, 5.00 ekviv.), trihlororutenijum (1 mg, 0.10 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. MS (ES, m/z): 497 (M+H).

Primer pripreme 48: Priprema dimera D21.

[0582] Dimer D21 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0583] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] ( metil) amino] -4-metilpentanoat (D21): U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je benzil (2R) -2-hidroksi-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoat (500 mg, 1.54 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoične kiseline (489.9 mg, 2.00 mmol, 1.30 ekviv.), 4-dimetilaminopiridin (206.4 mg, 1.69 mmol, 1.10 ekviv.), HOBT (230.1 mg, 1.70 mmol, 1.11 ekviv.), dihlorometan (10 mL). Nakon toga je dodat DCC (348.5 mg, 1.69 mmol, 1.10 ekviv.) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 0-25 °C. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 281.2 mg (33%) (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [5-

2

(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il (2S) -2- [ [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 553 (M+H).

Primer pripreme 49: Priprema dimera D22.

[0584] Dimer D22 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0585] (2R)-1-(benziloksi)-3-[6-(oksan-4-il)piridin-3-il]-1-oksopropan-2-il (2S)-2-[[(tercbutoksi)karbonil](metil) amino]-4-fluoro-4-metilpentanoat (D22): U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je tetrahidrofuran (5 mL), benzil (2S) -2-hidroksi-3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] propanoat (900 mg, 2.64 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [(terc-butoksi ) karbonil] (metil) amino-4-fluoro-4-metilpentanoične kiseline (1.1 g, 4.18 mmol, 1.58 ekviv.), PPh3(1.7 g, 6.48 mmol, 2.46 ekviv.), DEAD (1.3 g, 7.46 mmol, 2.83 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:1). To je rezultovalo sa 1.7 g (2R) -1- (benziloksi) -3- [6- (oksan-4-il) piridin-3-il] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2- [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 587 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s,1H), 7.50-7.49 (br, 1H), 7.37-7.31(m, 5H), 7.12 (br, 1H), 5.32-5.12 (m,3H), 4.92-4.63 (m,1H), 4.13-4.09 (m,2H), 3.61-3.56 (m,2H), 3.17-3.16 (m,2H), 2.98 (br, 1H), 2.74-2.66 (m,3H), 2.29-1.96 (m,2H), 1.87-1.85 (4H), 1.51-1.27 (m, 15)

Primer pripreme 50: Priprema dimera D23.

[0586] Dimer D23 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

2

[0587] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] ( metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D23): U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanoične kiseline (526 mg, 2.00 mmol, 1.30 ekviv.), benzil (2R) -2-hidroksi-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propanoat (500 mg, 1.54 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (10 mL). Nakon toga je dodat 4-dimetilaminopiridin (206.4 mg, 1.69 mmol, 1.10 ekviv.), HOBT (230.1 mg, 1.70 mmol, 1.10 ekviv.) i DCC (348.6 mg, 1.69 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u nekoliko serija na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 25 °C. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Sakupljene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 305 mg (27%) (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [5-(trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il- (2S) -2- [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 571 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 6H), 5.63 -5.58 (m, 1H), 5.31-5.17 (m, 2H), 5.12-4.71(m, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.69 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.29-1.83 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 15H).

Primer pripreme 51: Priprema dimera D24.

[0588] Dimer D24 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0589] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [5- (trifluorometil) piridin-2-il] propan-2-il (2S) -2 - [[(terc- (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-cijanofenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D24 ): U bocu od 100 mL sa

24

okruglim dnom sa 3 grla stavljena je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (5.2 g, 19.75 mmol, 1.00 ekviv)., benzil (2R) -3- (4-cijanofenil) -2-hidroksipropanoat (4.25 g, 15.11 mmol, 1.30 ekviv.), dihlorometan (40 mL). Nakon toga je dodat DCC (3.4 g, 16.48 mmol, 1.10 ekviv.)., 4-dimetilaminopiridin (2 g, 16.37 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBt (2.2 g, 16.28 mmol, 1.10 ekviv.), respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 17 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 3.2 g (31%) (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-cijanofenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 527 (M+H).

Primer pripreme 52: Priprema dimera D25.

[0590] Dimer D25 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0591] 2- (Benziloksi) -2-oksoetil- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metil pentanoat (D25): U 250-mL boce sa 3 grla sa okruglim dnom prečišćene i održavane u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor benzil 2-hidroksiacetata (3.5 g, 21.06 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometana (100 mL), (2S) -2 - [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino-4-metilpentanoične kiseline (5.2 g, 21.20 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat DCC (5.21 g, 25.25 mmol, 1.20 ekviv.), HOBT (3.42 g, 25.31 mmol, 1.20 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (3.1 g, 25.37 mmol, 1.20 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:20-1:5). Ovo je rezultovalo sa 5.3 g (64%) 2- (benziloksi) -2-oksoetil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 394 (M+H).

Primer pripreme 53: Priprema dimera D26.

[0592] Dimer D26 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0593] (2R) -1- (benziloksi) -3- [3-fluoro-4- (oksan-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (D26): U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, stavljen je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (900 mg, 3.67 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (30 mL), benzil (2S) -3- [3-fluoro-4- (oksan-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (620 mg, 1.73 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat DCC (570 mg, 2.76 mmol, 1.10 ekviv.), HOBT (373 mg, 2.76 mmol, 1.10 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (340 mg, 2.78 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). To je rezultovalo sa 1.2 g (56%) (2R) 1- (benziloksi) -3- [3-fluoro-4- (oksan-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) - 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 586 (M+H).

Primer pripreme 54: Priprema dimera D27.

[0594] Dimer D27 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0595] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] -1-oksopropan-2-il-(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat: U bocu od 250-mL sa 3 grla i sa okruglim dnom stavljen je benzil (2R) -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (1.5 g, 4.15 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (1 g, 4.08 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (80 mL). Nakon toga je dodat DCC (1.1 g, 5.33 mmol, 1.20 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (600 mg, 4.91 mmol, 1.20 ekviv.) i HOBT (700 mg, 5.18 mmol, 1.20 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:15). To je rezultovalo sa 1.7 g (70%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4-(3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 589 (M+H).

Primer pripreme 55: Priprema dimera D28.

[0596] Dimer D28 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0597] (2R) -1- (benziloksi) -3- [3-fluoro-4- (oksan-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D28): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino ] -4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (700 mg, 2.66 mmol, 1.00 ekviv.), DCM (30 mL), benzil (2S) -3-[3-fluoro-4- (oksan-4-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (513 mg, 1.43 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat HOBT (262 mg, 1.94 mmol, 1.10 ekviv.), DCC (442 mg, 2.14 mmol, 1.10 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (290 mg, 2.37 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Ovo je rezultovalo sa 850 mg (53%) (2R) -1- (benziloksi) -3-

24

[3-fluoro-4- (oksan-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 604 (M+H).

Primer pripreme 56: Priprema dimera D29.

[0598] Dimer D29 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0599] (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-terc-butilfenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanoat (D29): U bocu od 1000 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je rastvor (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanoične kiseline (25 g, 94.95 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (1000 mL), benzil (2R) -3- (4-terc-butilfenil) -2-hidroksipropanoat (30 g, 96.03 mmol, 1.00 ekviv.), DCC (40 g, 193.86 mmol, 2.00 ekviv.), HOBT (26 g, 192.42 mmol, 2.00 ekviv.), 4-dimetilaminopiridin (23.5 g, 192.35 mmol, 2.00 ekviv.) Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi u ledenom/slanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 50~1: 10). Ovo je rezultovalo sa 50 g (94%) (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-terc-butilfenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) ) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 558 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 7H), 7.12-7.09 (m, 2H), 5.27-4.62 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.20-1.82 (m, 2H), 1.61-1.31 (m, 24H).

Primer pripreme 57: Priprema dimera D30.

[0600] Dimer D30 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0601] [(1R) -1-benzil-2-benziloksi-2-okso-etil] - (2S) -2- [terc-butoksikarbonil (metil) amino] -4,4-dimetil-pentanoat (D30): U mešani rastvor N-terc-butoksikarbonil-N-metilgama-metil-L-leucina (0.8 g, 3.1 mmol), benzil R-2-hidroksi-3-fenilpropionata (0.8 g, 3.1 mmol) i DMAP (kat.) u 8 mL DCM, ohlađenog do 0 °C, dodat je EDAC (1.0 g, 4.6 mmol) i smeša je mešana preko noći, ostavljajući da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 70 mL DCM, isprana sa 70 mL vode, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom/heptanima da bi se dobilo ciljano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 1.46 g, 95%.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7.28 (m, 10H), 5.28 (m, 1H), 5.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.89 (m, 0.5 H), 4.63 (m, 0.5H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 5H), 1.35 (s, 4H).

Primer pripreme 58: Priprema dimera D31.

[0602] Dimer D31 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0603] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoat (D31): U bocu od 8 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (4 mL), (2S) -2- [[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoična kiselina (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2R) - 2-hidroksi-3- [4-(morfolin-4-il) fenil] propanoat (173 mg, 0.51 mmol, 1.20 ekviv.). Nakon toga je dodat HOBT (70 mg, 0.52 mmol, 1.20 ekviv.), DCC (104 mg, 0.50 mmol, 1.20 ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (62 mg, 0.51 mmol, 1.20 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na

24

0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EtOAc: PE = 1:3). To je rezultovalo sa 177 mg (53%) (2R) - 1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenila ] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil] (metil) amino] -5,5,5-trifluoro-4- (trifluorometil) pentanoata u obliku prljavo bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 799 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.81-7.78 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.48-7.28 (m, 11H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 2H), 5.13-4.94 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 3H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.01 (br, 4H), 3.20-3.07 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H).

Primer pripreme 59: Priprema dimera D32.

[0604] Dimer D32 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0605] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] propanoat (D32): u bocu od 250 mL sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljen je tetrahidrofuran (100 mL), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] propanoična kiselina (5 g, 24.60 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (4.43 g, 24.58 mmol, 1.00 ekviv.), PPh3(8.4 g, 32.03 mmol, 1.30 ekviv.) Nakon toga je dodat kap po kap DEAD (5.6 g, 32.16 mmol, 1.30 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:30-1:15). To je rezultovalo sa 9 g (100%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] propanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m / z): 366 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.32 (m, 5H), 5.24-5.12 (m, 3H), 5.03-4.69 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 15H).

Primer pripreme 60: Priprema dimera D33.

24

[0606] Dimer D33 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0607] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3-metilbutanoat (D33): u bocu od 250 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljena je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3-metilbutanoična kiselina (2 g, 8.65 mmol, 1.00 ekviv.), tetrahidrofuran (80 mL), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (1.6 g, 8.88 mmol, 1.00 ekviv.), PPh3(4.6 g, 17.54 mmol, 2.00 ekviv.). Nakon toga je dodat kap po kap DEAD (3 g, 17.23 mmol, 2.00 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1/9). Ovo je rezultovalo sa 3.3 g (97%) (2R) - 1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3 –metilbutanoata u obliku ružičaste tečnosti. MS (ES, m/z): 394 (M+H).

Primer pripreme 61: Priprema dimera D34.

[0608] Dimer D34 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0609] 2- (benziloksi) -2-oksoetil- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetil pentanoat (D34): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, stavljen je (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoična kiselina (1 g, 3.86 mmol, 1.00 ekviv.), benzil 2-hidroksiacetat (770 mg, 4.63 mmol, 1.20 ekviv.), dihlorometan (25 mL). Nakon toga je dodat DCC (950 mg, 4.60 mmol, 1.20 ekviv.), HOBt (630 mg, 4.66 mmol, 1.20

24

ekviv.) i 4-dimetilaminopiridina (570 mg, 4.67 mmol, 1.20 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:9). Dobijeno je 1.15 g (73%) 2- (benziloksi) -2-oksoetil- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetil pentanoata u obliku bezbojnog ulja . MS (ES, m/z): 408 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.34 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 5.09-4.71 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.94 (s, 9H).

Primer pripreme 62: Priprema dimera D36.

[0610] Dimer D36 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0611] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3,3-dimetilbutanoat (D36): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, koja je prečišćena i održavana u inertnoj atmosferi azota, stavljena je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3,3-dimetilbutanoična kiselina (1.5 g, 6.11 mmol, 1.00 ekviv.), tetrahidrofuran (40 mL), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (1.1 g, 6.10 mmol, 1.00 ekviv.), PPh3(1.92 g, 7.32 mmol, 1.20 ekviv.). Nakon toga je dodat DEAD (1.27 g, 7.29 mmol, 1.20 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 2 g (80%) (2R) -1-(benziloksi) -l-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3, 3-dimetilbutanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 408 (M+H).

Primer pripreme 63: Priprema dimera D37.

[0612] Dimer D37 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

24

[0613] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] pentanoat (D37): U bocu od 100 mL sa 3 grla sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljena je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] pentanoična kiselina (800 mg, 3.46 mmol, 1.00 ekviv.), tetrahidrofuran (60 mL), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (623 mg, 3.46 mmol, 1.00 ekviv.), PPh3(1.8 g, 6.86 mmol, 1.99 ekviv.). Nakon toga je dodat kap po kap DEAD (1.20 g, 6.89 mmol, 2.00 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1/9). To je rezultovalo sa 1.05 g (77%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] pentanoata u obliku bezbojne tečnosti. MS (ES, m/z): 394 (M+H).

Primer pripreme 64: Priprema dimera D38.

[0614] Dimer D38 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0615] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3-metilpentanoat (D38): u bocu od 250 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljena je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3-metilpentanoična kiselina (4 g, 16.31 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (3.2 g, 17.76 mmol, 1.09 ekviv.), tetrahidrofuran (100 mL), PPh3(5.3 g, 20.21 mmol, 1.24 ekviv.). Nakon toge je dodat DEAD (4.1 g, 23.54 mmol, 1.44 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). Dobijeno je 4.2 g (63%) (2R) -1- (benziloksi) - 1-oksopropan-2-

24

il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3 –metilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 408 (M+H).

Primer pripreme 65: Priprema dimera D40.

[0616] Dimer D40 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0617] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (4-fluorofenil) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino ] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D40): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je rastvor (2S) - 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanoična kiselina (1.2 g, 4.56 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (30 mL), benzil (2R) 3- [4- (4-fluorofenil) fenil] -2-hidroksipropanoat (900 mg, 2.57 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat 4-dimetilaminopiridin (500 mg, 4.09 mmol, 1.10 ekviv.), DCC (780 mg, 3.78 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBT (510 mg, 3.77 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 2 g (74%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4-(4-fluorofenil) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 596 (M+H).

Primer pripreme 66: Priprema dimera D41.

[0618] Dimer D41 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

2

[0619] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D41): U bocu od 100 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljena je (2S) -2 - [[(terc-butoksi ) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (542 mg, 2.06 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2R) 3- [4- (4,4-dimetilcikloheks-1-en-1- il) fenil] -2-hidroksipropanoat (750 mg, 2.06 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (60 mL). Nakon toga je dodat DCC (467 mg, 2.26 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridin (276 mg, 2.26 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBt (306 mg, 2.26 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:20). To je rezultovalo sa 850 mg (68%) (2R) -1-(benziloksi) -3- [4- (4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il) fenil] -1-oksopropan-2-il - (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 610 (M+H).

Primer pripreme 67: Priprema dimera D42.

[0620] Dimer D42 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0621] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-terc-butilfenil) propanoat ( D42): U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je tetrahidrofuran (20 mL), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-

2 1

terc-butilfenil) propanoična kiselina (1 g, 2.98 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2S) -2-hidroksipropanoat (530 mg, 2.94 mmol, 1.00 ekviv.), PPh3(1 g, 3.81 mmol, 1.30 ekviv.). Nakon toga je dodat DEAD kap po kap (670 mg, 3.85 mmol, 1.30 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). To je rezultovalo sa 1.4 g (94%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -3 - (4-terc-butilfenil) propanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m / z): 498 (M+H).

Primer pripreme 68: Priprema dimera D43.

[0622] Dimer D43 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0623] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoat (D43): U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je tetrahidrofuran (10 mL), benzil (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3- (4-fenilfenil) propanoat ( 1 g, 2.24 mmol, 1.00 ekviv.), benzil- (2S) -2-hidroksipropanoat (760 mg, 4.22 mmol, 1.88 ekviv.), PPh3(1.5 g, 5.72 mmol, 2.55 ekviv.). Nakon toga je dodat DEAD kap po kap (960 mg, 5.51 mmol, 2.46 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). To je rezultovalo sa 1.1 g (91%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -3 - (4-fenilfenil) propanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 518 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.30 (m, 14H), 5.27-5.15 (m, 3H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.06-2.82 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 3H), 1.55-1.52 (m, 3H), 1.46-1.22 (m, 12H).

2 2

Primer pripreme 69: Priprema dimera D44.

[0624] Dimer D44 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0625] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D44): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (morfolin-4- il) naftalen-1-il] propanoat (600 mg, 1.53 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina ( 600 mg, 2.28 mmol, 1.49 ekviv.), dihlorometan (20 mL). Nakon toga je dodat HOBt (410 mg, 3.03 mmol, 1.98 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (370 mg, 3.03 mmol, 1.98 ekviv.) i DCC (470 mg, 2.28 mmol, 1.49 ekviv.) repektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 600 mg (61%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) naftalen-1-il] -1-oksopropan-2-il (2S) - 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 637 (M+H).

Primer pripreme 70: Priprema dimera D45.

[0626] Dimer D45 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

2

[0627] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -1-oksopropan-2-il-(2S) -2 - [[(terc -butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D45): U bocu od 100 mL sa 3 grla sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je tetrahidrofuran (25 mL), benzil (2S) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoat (710 mg, 2.00 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2- [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino-4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (527 mg, 2.00 mmol, 1.00 ekviv.), PPh3(790 mg, 3.01 mmol, 1.50 ekviv.). Nakon toga je dodat kap po kap DEAD (517 mg, 2.97 mmol, 1.50 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom razvijenom sa etil acetatom/PE (1/5). Ovo je rezultovalo sa 710 mg (59%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 600 (M+H).

Primer pripreme 71: Priprema dimera D46.

[0628] Dimer D46 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0629] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D46):

U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (50 mL), benzil (2R) -3- [4 -(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il) fenil] -2-hidroksipropanoat (2 g, 5.37 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino-4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (1.42 g, 5.39 mmol, 1.10 ekviv.). Nakon toga je dodat HOBT (870 mg, 6.44 mmol, 1.20 ekviv.), u delovima. Ovome je u delovima dodat DCC (1.33 g, 6.45 mmol, 1.20 ekviv.). Smeši se u delovima dodaje 4-dimetilaminopiridin (780 mg, 6.38 mmol, 1.20 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom.

2 4

Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:20-1:15). Ovo je rezultovalo sa 3.2 g (96%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il) fenil] -1-oksopropan-2-il - (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 618 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.34 (m, 5H), 7.26-7.25 (m,2H), 7.14-7.11 (m,2H), 5.89 (br, 1H), 5.29-5.23 (m,1H), 5.18-5.06 (m,2H), 4.89-4.78 (m,1H), 3.17-3.10 (m,2H), 2.77-2.65 (m,7H), 2.23-1.97 (m,2H), 1.59-1.15 (m,17H).

Primer pripreme 72: Priprema dimera D47.

[0630] Dimer D47 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0631] (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D47): U bocu od 250 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4- fluoro-4-metilpentanoična kiselina (3.1 g, 11.77 mmol, 1.00 ekviv.), benzil (2R) -2-hidroksi-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propanoat (4 g, 11.75 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (120 mL). Nakon toga je dodat DCC (2.7 g, 13.09 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (1.6 g, 13.10 mmol, 1.10 ekviv.) i HOBt (1.7 g, 12.58 mmol, 1.10 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 3.5 g (51%) (2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [[terc -butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 586 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.37 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 5.30-5.27 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 5.05-4.82 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.66 (d, J=22.5 Hz, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.51-1.33 (m, 15H).

2

Primer pripreme 73: Priprema dimera D48.

[0632] Dimer D48 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0633] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2- [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D48): U bocu od 250 mL sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je benzil (2S) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoat (700 mg, 1.96 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoične kiseline (776 mg, 2.95 mmol, 1.50 ekviv.), PPh3(1.03 g, 3.93 mmol, 2.00 ekviv.), tetrahidrofuran (50 mL). Nakon toga je dodat kap po kap DEAD (684 mg, 3.93 mmol, 2.00 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1/4). Ovo je rezultovalo sa 950 mg (80%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluorofenil] -1-oksopropan- 2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 602 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.28 (m, 5H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.03 (br, 1H), 5.33-5.31 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 0.5H), 4.73-4.56 (m, 0.5H), 4.34-4.23 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.50 (br, 2H), 2.31-1.97 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 15H).

Primer pripreme 74: Priprema dimera D49.

[0634] Dimer D49 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

2

[0635] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -1-oksopropan-2-il-(2S) -2 - [[(terc -butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (D49): U bocu od 100 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je tetrahidrofuran (25 mL), benzil (2S) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -2-hidroksipropanoat (710 mg, 2.00 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2- [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino-4-fluoro-4-metilpentanoična kiselina (527 mg, 2.00 mmol, 1.00 ekviv.), PPh3(790 mg, 3.01 mmol, 1.50 ekviv.). Nakon toga je dodat kap po kap DEAD (517 mg, 2.97 mmol, 1.50 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom razvijenom sa etil acetatom/PE (1/5). Ovo je rezultovalo sa 710 mg (59%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (cikloheks-1-en-1-il) -3-fluorofenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 600 (M+H);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m,5H), 7.15-7.11 (m,1H), 6.87-6.82 (m,2H), 5.91 (br,1H), 5.30-5.06 (m,3H), 4.94-4.65 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.74-2.68 (m,3H), 2.22-1.96 (m,2H), 1.80-1.70 (m,4H), 1.69-1.25 (m,19H).

Primer pripreme 75: Priprema dimera D50.

[0636] Dimer D50 je pripreman postupkom prikazanom na Shemi 29 u nastavku.

Shema 29

2

Eksperimentalni detalji

[0637]

[0638] (2S) -1- (benziloksi) -3-fluoropropan-2-ol: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, stavljen je rastvor (2R) -2 - [(benziloksi) metil] oksirana (3 g, 18.27 mmol, 1.00 ekviv.) u heptanu (50 mL), TBABF (15 g, 3.00 ekviv.), KHF2(3.2 g, 3.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na 130 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 200 mL vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×50 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. To je rezultovalo sa 3.1 g (92%) (2S) -1- (benziloksi) -3-fluoropropan-2-ola u obliku bezbojnog ulja.<1>HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.29 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.60-4.51 (m,1H), 4.39-4.36 (m,1H), 4.13-4.00 (m,1H), 3.64-3.54 (m,2H);<19>F NMR (300 MHz, CDCl3): δ 232.19

[0639] (2S) -1- (benziloksi) -3-fluoropropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom, stavljen je dihlorometan (200 mL), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-

2

metilpentanoična kiselina (14.6 g, 59.52 mmol, 1.10 ekviv.), (2S) -1- (benziloksi) -3-fluoropropan-2-ol (10 g, 54.29 mmol, 1.00 ekviv.), DCC (14 g., 67.85 mmol, 1.25 ekviv.), 4-dimetilaminopiridin (8 g, 65.48 mmol, 1.21 ekviv.), HOBT (8.8 g, 65.13 mmol, 1.20 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). Ovo je rezultovalo sa 16 g (72%) (2S) -1- (benziloksi) -3-fluoropropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4 –metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 412(M+H).

[0640] (2S) -1-fluoro-3-hidroksipropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, stavljen je metanol (30 mL), (2S) -1- (benziloksi) -3-fluoropropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4- metil pentanoat (7 g, 17.01 mmol, 1.00 ekviv.) i paladijum na ugljeniku (2 g). U prethodno navedenu smešu je uveden vodonik. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 5.3 g (97%) (2S) -1-fluoro-3-hidroksipropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 322 (M+H).

[0641] (2S) -2- [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi] -3-fluoropropanoična kiselina (D50): U bocu od 1000 mL sa okruglim dnom, stavljena je voda (100 mL), hloroform (150 mL), ACN (150 mL), (2S) -1-fluoro-3-hidroksipropan-2-il (2S) -2 - [[(terc- butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (6 g, 18.67 mmol, 1.00 ekviv.), RuCl3(2.1 g), NaIO4(20 g). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi.

2

Čvrste materije su filtrirane. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×50 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×60 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 4.2 g (67%) (2S) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi] -3-fluoropropanoične kiseline u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 236 (M+H - Boc);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.42 (br,1H), 4.92-4.63 (m, 3H), 2.85-2.82 (m, 3H), 1.83-1.53 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.02-0.86 (m, 6H).

Primer pripreme 76: Priprema dimera D51.

[0642] Dimer D51 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0643] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] -1-oksopropan-2-il-(2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino]-4-metilpentanoat (D51): U bocu od 250 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je benzil (2R) -3- [4- (3,3-difluoropirolidin-1-il) ) fenil] -2-hidroksipropanoat (1.5 g, 4.15 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoična kiselina (1 g, 4.08 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (80 mL). Nakon toga je dodat DCC (1.1 g, 5.33 mmol, 1.20 ekviv.), 4-dimetilaminopiridina (600 mg, 4.91 mmol, 1.20 ekviv.) i HOBT (700 mg, 5.18 mmol, 1.20 ekviv.) respektivno u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:15). To je rezultovalo sa 1.7 g (70%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4-(3,3-difluoropirolidin-1-il) fenil] -1-oksopropan-2-il (2S) - 2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 589 (M+H).

Primer pripreme 77: Priprema dimera D52.

2

[0644] Dimer D52 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0645] [(1R) -1-benzil-2-benziloksi-2-okso-etil]- (2S) -2- [terc-butoksikarbonil (metil) amino] -4,4-dimetil-pentanoat (D52): U mešani rastvor N-terc-butoksikarbonil-N-metilgama-metil-L-leucina (0.8 g, 3.1 mmol), benzil R-2-hidroksi-3-fenilpropionata (0.8 g, 3.1 mmol) i DMAP (kat.) u 8 mL DCM, ohlađenog do 0 °C, dodat je EDAC (1.0 g, 4.6 mmol) i smeša je mešana preko noći, ostavljajući da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 70 mL DCM, isprana sa 70 mL vode, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom/heptanima da bi se dobilo ciljano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. Prinos: 1.46 g, 95%.<1>HNMR (DMSO-d6): δ 7.28 (m, 10H), 5.28 (m, 1H), 5.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.89 (m, 0.5 H), 4.63 (m, 0.5H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 5H), 1.35 (s, 4H).

Primer pripreme 78: Priprema dimera D53.

[0646] Dimer D53 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0647] [(1R) -2-benziloksi-1-metil-2-okso-etil] - (2S) -2- [terc-butoksikarbonil (metil) amino] -4,4-dimetil-pentanoat (D53): U mešani rastvor N-terc-butoksikarbonil-N-metil-

2 1

gama-metil-L-leucin (0.8 g, 3.1 mmol), benzil L-laktat (0.56 g, 3.1 mmol) i trifenilfosfin (1.0 g, 3.7 mmol) u 8 mL THF ohlađenog do 0 °C je dodat u kapima rastvor diizobutilazodikarboksilata (0.76 g, 3.7 mmol) u 2 mL THF i smeša je mešana preko noći, ostavljajući da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 100 mL etil acetata, isprana sa 100 mL vode, isprana slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem etil acetatom i heptanima da bi se dobilo ciljno jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 1.3 g (kvantitativno).<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7.36 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.90 (m, 0.5H), 4.69 (m, 0.5), 2.65 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.40 (m, 12H), 0.89 (m, 9H).

Primer pripreme 79: Priprema dimera D54.

[0648] Dimer D54 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0649] [(1R) -2-benziloksi-1 - [(6-morfolin-3-piridil) metil] -2-okso-etil] - (2S) -2- [tercbutoksi-karbonil (metil) amino] -4 -fluoro-4-metil-pentanoat (D54): U mešani rastvor N-terc-butoksikarbonil-N-metil-gamafluoro-L-leucina (0.31 g, 1.2 mmol), benzil R-2-hidroksi-3-[2- (4-morfolin) -5-piridil] propionat (0.4 g, 1.2 mmol) i DMAP (kat.) u 5 mL DCM ohlađenog do 0 °C dodat je EDAC (0.34 g, 1.8 mmol) i smeša je mešana preko noći omogućavajući mu da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 50 mL DCM, isprana sa 50 mL vode, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom i heptanima da bi se dobilo ciljno jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 0.56g, 82%. MS (CI, m/z): 588 (M+H).

Primer pripreme 80: Priprema dimera D55.

2 2

[0650] Dimer D55 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0651] [(1R) -2-benziloksi-2-okso-1 - [[6- (trifluorometil) -3-piridil] metil] etil] - (2S) -2-[terc-butoksi-karbonil (metil) amino] -4-fluoro-4-metil-pentanoat (D55): U mešani rastvor N-terc-butoksi-karbonil-N-metil-gama-fluoro-L-leucina (0.46 g, 1.7 mmol), benzil R-2 -hidroksi-3- [2- (trifluoro-metil) -5-piridil] propanoat (0.56 g, 1.7 mmol) i DMAP (kat.) u 6 mL DCM ohlađenog do 0 °C dodat je EDAC (0.51 g, 2.6 mmol ) i smeša je mešana preko noći omogućavajući joj da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 50 mL DCM, isprana sa 50 mL vode, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom i heptanima da bi se dobilo ciljno jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 0.80g, 81%. MS (CI, m/z): 571 (M+H);<1>H NMR (CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 5.33 (m, 1H), 5.12 (m, 2.5H), 4.87 (m, 0.5H), 3.26 (m, 2H), 2.66 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.49 (s, 4H), 1.38 (m 9H).

Primer pripreme 81: Priprema dimera D56.

[0652] Dimer D56 je pripreman reakcijom prikazanom u nastavku.

[0653] [(1R) -2-benziloksi-2-okso-1 - [[6- (trifluorometil) -3-piridil] metil] etil] - (2S) -2-[terc-butoksi-karbonil (metil) amino] - 4-metil-pentanoat (D56): U mešani rastvor N-terc-

2

butoksikarbonil-N-metil-gamafluoro-L-leucina (0.46 g, 1.7 mmol), benzil R-2-hidroksi-3- [2-(trifluorometil) -5-piridil] propanoat (0.56 g, 1.7 mmol) i DMAP (kat.) u 6 mL DCM ohlađenog do 0 °C dodat je EDAC (0.51 g, 2.6 mmol) i smeša je mešana preko noći, omogućavajući da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 50 mL DCM, isprana sa 50 mL vode, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom i heptanima da bi se dobilo ciljno jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 0.80g, 81%. MS (CI, m/z): 553 (M+H).

Primer pripreme 82: Priprema dimera D57.

[0654] Dimer D57 je pripreman postupkom prikazanom na Shemi 30 u nastavku.

Shema 30

Eksperimentalni detalji

[0655]

2 4

[0656] benzil (2S) -2- (trifluorometilsulfoniloksi) propanoat: U rastvor benzil (S) -laktata (3.5 g, 17.5 mmol) i 2,6-lutidina (2.0 g, 18.4 mmol) u 100 mL DCM ohlađenog do 0 °C je dodat triflični anhidrid (5.3 g, 18.4 mmol) i smeša je mešana 1 sat. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom i heptanima da bi se dobilo ciljno jedinjenje u obliku svetlo ružičastog ulja. Prinos: 3.8 g, 70%.<1>H NMR (CD2Cl2): δ 7.38 (m, 5H), 5.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H);<19>F NMR (CD2Cl2): δ 75.70 (s, 3F).

[0657] terc-butil N - [(1S) -1- (hidroksimetil) -3-metil-butil] -N-metil-karbamat: U rastvor N-boc-N-metil- (L) leucina (4.0 g, 16 mmol) u 20 mL THF dodato je 18 mL 1M kompleksa boran-THF u THF i smeša je mešana 30 min. Smeša je ugašena sa 10 mL metanola i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u 150 mL etil acetata, ispran sa 100 mL vode, ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo ciljno jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 3.5 g, 93%.<1>H NMR (CD2Cl2): δ 4.19 (m, 1H), 3.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (m, 1H), 1.1 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).

[0658] benzil (2R) -2 - [(2S) -2- [terc-butoksikarbonil (metil) amino] -4-metil-pentoksi] propanoat (D57): U rastvor terc-butil N - [(1S) -1 - (hidroksimetil) -3-metil-butil] -N-metilkarbamata (2.8 g, 12 mmol) u 35 mL THF pod atmosferskim azotom ohlađen do -78 °C dodato je kap po kap 7.6 mL 1.6 M rastvora butillitijuma u THF i smeša je mešana 30 min. omogućavajući mu da se zagreje do -20 °C. Smeša je ponovo ohlađena do -78 °C i tretirana u kapima sa rastvorom benzil (2S) -2- (trifluorometil-sulfoniloksi) propanoata (3.8 g, 12 mmol) u 10 mL THF i mešana preko noći ostavljajući da se zagreje do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 100 mL vode i ekstrahovana u 100 mL etil acetata. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je

2

prečišćen na koloni silika gela eluiranjem sa etil-acetatom i heptanima da bi se dobilo ciljano jedinjenje u obliku bistrog ulja. Prinos: 0.35 g, 7.8%. MS (CI, m/z): 294 (M+H -Boc);<1>H NMR (CD2Cl2): δ 7.33 (m, 5H), 5.16 (m, 1H), 4.73 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 1.44 (m, 15H), 0.91 (m, 6H).

Primer pripreme 83: Priprema jedinjenja 4-18

[0659]

[0660] Jedinjenje 4-18 je pripremano u skladu sa Shemana 31 do 33 prikazanim u nastavku.

2

�

1. Priprema intermedijera DC2

[0661]

[0662] (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- [4- (trifluorometil) fenil] propanoična kiselina: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu vodonikom, stavljen je metanol (10 mL), 2R) -1- (benziloksi) -1-okso-3- [4- (trifluorometil) fenil] propan-2 -il (2S) -2 - [[(terc-butoksi)

2

karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (3.5 g, 6.14 mmol, 1.00 ekviv.), Pd/C (500 mg, 0.40 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 2.8 g (95%) (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] - 3- [4- (trifluorometil) fenil] propanoična kiselina (DC2) u obliku svetlo žutog ulja. MS (ES, m/z): 480 (M+H).

2. Priprema intermedijera DA9

[0663]

[0664] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoat:

U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, stavljen je dihlorometan (15 mL), ( 2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (2.5 g, 6.13 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćetna kiselina (4 mL, 20.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora podešena je na 9 sa natrijum bikarbonatom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×20 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 2 g (95%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoata u obliku bezbojnog ulja.

3. Priprema intermedijera TP4-18

[0665]

2

[0666] TA4-18: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (30 mL), (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino) -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3-[4- (trifluorometil) fenil] propanoična kiselina (2 g, 4.17 mmol, 1.00 ekviv.), (2R) -1-(benziloksi) -1-oksopropan-2 -il (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoat (2 g, 6.51 mmol, 1.56 ekviv.), BOP-Cl (2.2 g, 8.64 mmol, 2.00 ekviv.), DIEA (1.1 g, 8.51 mmol, 2.04 ekviv.) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 2.8 g (87%) TP4-18 u obliku žutog ulja.

4. Sinteza intermedijera TA4-18

[0667]

[0668] TA4-18: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (15 mL), TP4-18 (700 mg, 0.91 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćetna kiselina (4 mL, 20.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora podešena je na 9 sa natrijum bikarbonatom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. To je rezultovalo sa 600 mg (99%) TA4-18 u obliku žutog ulja.

5. Sinteza intermedijera TC4-18

2

[0670] TC4-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu vodonikom, stavljen je metanol (10 mL), TP4-18 (700 mg, 0.91 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (70 mg, 0.40 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom, da bi se dobio TC4-18 (610 mg, 98%) u obliku bele čvrste supstance.

6. Sinteza OP4-18

[0671]

[0672] OP4-18: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (20 mL), TC4-18 (700 mg, 1.03 mmol, 1.00 ekviv.), TA4-18 (700 mg, 1.05 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (530 mg, 2.08 mmol, 2.02 ekviv.), DIEA (270 mg, 2.09 mmol, 2.03 ekviv.) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Ostatak je koncentrovan pod vakuumom i nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:2) da bi se dobio OP4-18 (500 mg, 36%) u obliku svetlo žutog ulja.

7. Sinteza intermedijera OA4-18

2 1

[0674] OA4-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (10 mL), intermedijer OP4-18 (600 mg, 0.45 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćetna kiselina (4 mg, 0.04 mmol, 20.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora podešena je na 9 sa natrijum bikarbonatom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL etil acetata. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 520 mg (94%) OA4-18 u obliku svetlo žutog ulja.

Sinteza intermedijera OAC4-18

[0675]

2 2

[0676] OAC4-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu vodonikom, stavljen je metanol (15 mL), intermedijer 4-18-9 (400 mg, 0.33 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (100 mg, 0.60 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 340 mg (92%) OAC4-18 u obliku bezbojne čvrste supstance.

9. Priprema jedinjenja 4-18

[0677]

[0678] 4-18: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je OAC4-18 (300 mg, 0.26 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (50 mL), BOP-Cl (168 mg, 0.66 mmol, 2.00 ekviv.), DIEA (85 mg, 0.66 mmol, 2.50 ekviv.) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC pod sledećim uslovima: Kolona, SunFire Prep C18 5um 19*150 mm; pokretna faza, voda (sadrži 0.05% trifluorosirćetne kiseline) i CH3CN; Gradijent: 75% do 88% za 8 min; Detektor, 254 nm. Ovo je rezultovalo sa 101.1 mg (34%) 4-18 u obliku bele čvrste supstance. (ES, m/z): 1120.5 (izračunato, M), 1121.5 (pronađeno, M+H)<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.56 (m, 4H), 7.39 -7.28 (m, 4H), 5.76 - 5.70 (m, 2H), 5.42 -5.15 (m, 5H), 4.51 (m, 1H), 3.2 - 3.07 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 10H), 2.21 - 1.91 (m, 4H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.52-1.27 (m, 19H), 1.17-0.80 (m, 15H). [α]=-50.08° (T=27.2°C, c 0.86g/100mL u MeOH).

Primer pripreme 84: Priprema jedinjenja 6-18

[0679]

2

[0680] Jedinjenje 6-18 je pripremljeno na sličan način kao jedinjenje 4-18 prema Shemama 34 do 36 prikazanim u nastavku.

2 4

�

�

1. Sinteza D8

[0681]

2

[0682] (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, 0 °C, stavljen je dihlorometan (50 mL), benzil (2R) -2-hidroksi -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] propanoat (2.72 g, 7.97 mmol, 1.00 ekviv.), (2S) -2 - [(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino-4-fluoro- 4-metilpentanoična kiselina (2.1 g, 7.98 mmol, 1.00 ekviv.), HOBT (1.2 g, 8.89 mmol, 1.10 ekviv.), DCC (1.8 g, 8.74 mmol, 1.10 ekviv.), 4-dimetilaminopiridin (1.1 g, 9.00 mmol, 1.10 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10-1:5). To je rezultovalo sa 3.5 g (75%) (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[ (terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoata u obliku bezbojnog ulja.

2. Sinteza DC8

[0683]

[0684] (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- [4- (morfolin-4- il) fenil] propanoična kiselina: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu vodonikom, stavljen je etil acetat (10 mL), Pd/C (130 mg), (2R) -1- (benziloksi) -3 - [4- (morfolin-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (650 mg, 1.11 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 540 mg (98%) (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] - 3- [4-(morfolin-4-il) fenil] propanoičnom kiselinom u obliku bele čvrste supstance.

3. Sinteza DA9

2

[0686] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoat: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je dioksan/HCl (10 mL), (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (460 mg, 1.13 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 mL NaHCO3(vodeni rastvor). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×20 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×5 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 340 mg (98%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoata (DA9) u obliku bezbojnog ulja.

4. Sinteza TP6-18

[0687]

[0688] TP6-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (10 mL), (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino) -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3-[4- (morfolin-4-il) fenil] propanoična kiselina (540 mg, 1.09 mmol, 1.00 ekviv.), (2R) -1-(benziloksi) -1 -oksopropan-2-il- (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoat (DC8, 340 mg, 1.11 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (554 mg, 2.18 mmol, 2.00 ekviv.). Nakon toga je dodat DIEA (280 mg, 2.17 mmol, 2.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan

2

preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EA:PE = 1:2). To je rezultovalo sa 510 mg (60%) TP6-18 u obliku bezbojnog ulja.

5. Sinteza TC6-18

[0689]

[0690] TC6-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu vodonikom, stavljen je etil acetat (10 mL), Pd/C (52 mg), TP6-18 (260 mg, 0.33 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 230 mg (100%) TC6-18 u obliku bele čvrste supstance.

6. Sinteza TA6-18

[0691]

[0692] TA6-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je dioksan/HCl (10 mL), TP6-18 (250 mg, 0.32 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 mL NaHCO3(vodeni rastvor). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×20 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×5 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i

2

koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 215 mg (99%) TA6-18 u obliku bezbojnog ulja.

7. Sinteza OP6-18

[0693]

[0694] OP6-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (10 mL), TC6-18 (218 mg, 0.31 mmol, 1.00 ekviv.), TA6-18 (215 mg, 0.31 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (159 mg, 0.62 mmol, 2.00 ekviv.). Nakon toga je dodat DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 2.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EA:PE = 1:1). Ovo je rezultovalo sa 280 mg (66%) OP6-18 u obliku bele čvrste supstance.

8. Sinteza OA6-18

[0695]

[0696] OA6-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je dioksan/HCl (10 mL), OP6-18 (280 mg, 0.21 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 mL NaHCO3(vodeni rastvor). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×20 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×5 mL slanog rastvora. DCM faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata

2 1

i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 250 mg (96%) OA6-18 u obliku bezbojnog ulja.

9. Sinteza OAC6-18

[0697]

[0698] OAC6-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je etil acetat vodonik (10 mL), Pd/C (50 mg), OA6-18 (250 mg, 0.20 mmol, 1.00 ekviv.). Boca je evakuisana i isprana tri puta sa vodonikom, praćeno ispiranjem sa vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 200 mg (86%) OAC6-18 u obliku bele čvrste supstance.

10. Sinteza 6-18

[0699]

[0700] 6-18: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, stavljen je dihlorometan (100 mL), OAC6-18 (200 mg, 0.17 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (86 mg, 0.34 mmol, 2.00 ekviv.). Nakon toga je dodat DIEA (44 mg, 0.34 mmol, 2.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC pod sledećim uslovima Kolona:

2 2

SunFire Prep C18 5um 19<∗>150 mm; pokretna faza: voda (sadrži 0.1% mravlje kiseline i CH3CN; Gradijent: 15% do 25% za 4 min., 25% do 60% za 6 min.; Stopa protoka: 15 mL/min.; Detektor UV talasne dužine: 254 nm. To je rezultovalo sa 45.6 mg (23%) 6-18 u obliku bele čvrste supstance. (ES, m/z): 1154.6 (izračunato, M), 1156.0 (pronađeno, M+H).<1>H NMR: (300 MHz, CD3OD): δ 7.21-7.16 (m,4H), 6.95-6.91 (m,4H), 5.83-5.10 (m,7H), 4.97-4.90 (m,1H), 3.91-9.79 (m,8H), 3.18-2.81 (m,24H), 2.41-2.02 (m,4H), 1.83-1.31 (m,21H), 1.2-0.75 (m,15H), [α]= -62° (T=27.2°C, c 0.528 g/100mL u MeOH).

Primer pripreme 85: Priprema jedinjenja 7-27:

[0701]

[0702] Jedinjenje 7-27 je pripremano prema Shemama 37-39 u nastavku:

Shema 37

2

Shema 38

24

Shema 39

2

Eksperimentalni detalji

[0703]

[0704] (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi] -3- [4- (oksan-4-il) fenil] propanoična kiselina: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu vodonikom, stavljen je metanol (50 mL), (2R) -1- (benziloksi) -3- [4-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metil pentanoat (7 g, 12.37 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (2 g, 0.60 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa je 5 g (85%) (2R) -2 -[[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi] -3- [4 - (oksan-4-il) fenil] propanoična kiselina u obliku svetlo žutog ulja, MS (ES, m/z): 478 (M H).

[0705] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoat:

U bocu od 250 mL sa okruglim dnom, stavljen je dihlorometan (25 mL), ( 2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (5.0 g, 12.27 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćetne kiseline (6 mL, 20.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora podešena je na 9 sa natrijum bikarbonatom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×20 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 3.6 g (95%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoata u obliku žutog ulja, MS (ES, m/z): 308 (M H).

2

[0706] TP7-27: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljen je (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi) ] -3- [4- (oksan-4-il) fenil] propanoična kiselina (6 g, 12.56 mmol, 1.00 ekviv.), (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il-(2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoat (5 g, 16.27 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (6.4 g, 25.14 mmol, 2.00 ekviv.), DIEA (3.2 g, 24.76 mmol, 1.97 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 4.5 g (47%) TP7-27 u obliku žutog ulja, MS (ES, m/z): 767 (M H).

2

[0707] TC7-27: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu vodonikom, stavljen je TP7-27 (4.6 g, 6.00 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (2 g, 0.50 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 4.0 g (99%) TC7-27 kao čvrste supstance, MS (ES, m/z): 677 (M H).

[0708] TA7-27: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljena je TP7-27 (4.8 g, 6.26 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćetna kiselina (5 mL, 20.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora podešena je na 9 sa natrijum bikarbonatom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL dihlorometana i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeno je 4.0 g (96%) TA7-27 u obliku svetlo žutog ulja, MS (ES, m/z): 677 (M H).

2

[0709] OP7-27: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je TA7-27 (4.2 g, 6.30 mmol, 1.00 ekviv.), TC7-27 (4.0 g, 5.91 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (3.1 g, 12.18 mmol, 1.93 ekviv.), DIEA (1.7 g, 13.15 mmol, 2.09 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10). To je rezultovalo sa 3.5 g (42%) OP7-27 u obliku bele čvrste supstance, MS (ES, m/z): 1326 (M H).

[0710] OA7-27: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je OP7-27 (3.5 g, 2.64 mmol, 1.00 ekviv.), trifluorosirćetna kiselina (5 mL, 20.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora podešena je na 9 sa natrijum bikarbonatom (2 mol/L). Dobijena smeša je isprana sa 3×30 mL DCM. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 3.1 g (96%) OA7-27 u obliku bele čvrste supstance, MS (ES, m/z): 1226 (M H).

2

[0711] OAC7-27: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu vodonikom, stavljen je OC7-27 (3.1 g, 2.53 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (1.5 g, 0.50 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 2.7 g (94%) OAC7-27 u obliku bele čvrste supstance, MS (ES, m/z): 1136 (M H).

2

[0712] 7-27: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je OAC7-27 (2.7 g, 2.38 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (2 g, 7.86 mmol, 2.00 ekviv.), DIEA (1 g, 7.74 mmol, 3.25 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC pod sledećim uslovima: SunFire Prep C18 5um 19<∗>150 mm; pokretna faza, voda (sadrži 0.05% trifluorosirćetne kiseline) i CH3CN; Gradijent: 87% do 90% za 8 min; Stopa protoka: 20 mL/min; Detektor UV talasne dužine: 254 nm. To je rezultovalo sa 350.1 mg (13%) 7-27 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1116.7 (izračunato, M), 1118.0 (pronađeno, M+H);<1>HNMR (300MHz, CD3OD): δ 7.26 - 7.24 (m, 8H), 5.81- 5.73 (m,2H), 5.55 - 5.43 (m, 5H), 4.88 (m,1H), 4.06 - 4.03 (m, 4H), 3.56- 3.53 (m, 4H), 3.35 - 3.08 (m, 4H), 2.95 -2.93 (m,7H), 2.87 - 2.80 (m, 7H), 1.81 - 1.37 (m, 22H), 1.07 -0.81 (m, 28H).

Primer pripreme 86: Priprema jedinjenja 18-19

[0713]

[0714] Jedinjenje 18-19 je pripremljeno prema Shemama 40-42

2 1

22

�

Eksperimentalni detalji

24

[0716] (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi] -3- (4-terc-butilfenil) propanoična kiselina: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-terc-butilfenil) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (1 g, 1.85 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (200 mg), metanol (30 mL). U prethodno navedeno uveden je vodonik gas. Dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 830 mg (100%) (2R) -2 - [[(2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi] -3- (4 -terc-butilfenil) propanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 450 (M H).

[0717] (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi] -3- (4-terc-butilfenil) propanoična kiselina: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljena je (2R) -1- (benziloksi) -3- (4-terc-butilfenil) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (1 g, 1.85 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (200 mg), metanol (30 mL). U prethodno navedeno uveden je vodonik gas. Dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 830 mg (100%) (2R) -2 - [[(2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil] oksi] -3- (4 -terc-butilfenil) propanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 450 (M H).

2

[0718] TP18-19: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je (2R) 2 - [[(2S) -2 -[[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoil ] oksi] -3- (4-terc-butilfenil) propanoična kiselina (1 g, 2.22 mmol, 1.00 ekviv.), (2R) 1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -4-fluoro- 4-metil-2- (metilamino) pentanoat (760 mg, 2.34 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (100 mL). Nakon toga je dodat BOP-Cl (1.2 g, 4.71 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima i DIEA (603 mg, 4.67 mmol, 2.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Smeša ostataka je naneta na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). To je rezultovalo sa 900 mg (53%) TP18-19 u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 757 (M H).

2

[0719] TC18-19: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je TP18-19 (450 mg, 0.59 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (200 mg) i metanol (40 mL). U prethodno navedeno je uveden vodonik gas. Dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 420 mg (sirovog) TC18-19 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 667 (M H).

2

[0720] TA18-19: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je TP18-19 (450 mg, 0.59 mmol, 1.00 ekviv.), dioksan (16 mL), u prethodno navedeno uveden je HCl(g). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora je podešena na 8 sa natrijum bikarbonatom (zasićen). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×15 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani i isprani sa 3×20 mL slanog rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 400 mg (sirovog) TA18-19 u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 657 (M H).

[0721] OP18-19: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je TC18-19 (406 mg, 0.61 mmol, 1.00 ekviv.), TA18-19 (400 mg, 0.61 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (25 mL). Nakon toga je dodat BOP-Cl (311 mg, 2.00 ekviv.) u delovima i DIEA (157.4 mg, 1.22

2

mmol, 2.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:3). To je rezultovalo sa 460 mg (58%) OP18-19 u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 1306 (M H).

[0722] OA18-19: U bocu od 100 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je OP18-19 (460 mg, 0.35 mmol, 1.00 ekviv.), dioksan (15 mL). U prethodno navedeno uveden je HCl(g). Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora je podešena na 8 sa natrijum bikarbonatom (zasićen). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×20 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani i isprani sa 3×30 mL slanog rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 350 mg (82%) OA18-19 u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 1206 (M H).

2

[0723] OAC18-19: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je OC18-19 (350 mg, 0.29 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (300 mg) i metanol (30 mL). U prethodno navedeno je uveden vodonik gas. Dobijeni rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 300 mg (93%) OAC18-19 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1116 (M H).

[0724] 18-19: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je OAC18-19 (300 mg, 0.27 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (300 mL). Nakon toga je dodat BOP-Cl (137.2 mg, 0.54 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima i DIEA (69.4 mg, 0.54 mmol, 3.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC pod sledećim uslovima: Kolona, SunFire Prep C18 5um 19<∗>150 mm; mobilna faza, voda i CH3CN; Gradijent: 90% do 95% za 20 min; Detektor, 220 nm. To je rezultovalo sa 37.4 mg (13%) 18-19 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1096.7 (izračunato, M), 1098.0 (pronađeno, M+H);<1>H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.50-7.30 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.90-5.10 (m, 7H), 4.87-4.70 (m, 1H), 3.34-2.80 (m, 16H), 2.50-1.92 (m, 4H), 1.71-1.20 (m, 40H), 1.10-0.80 (m, 14H); [α]=-45.82°(T=27.2°C, C=0.625 g/100mL u MeOH).

Primer pripreme 87: Priprema jedinjenja 7-18

[0725]

1

[0726] Jedinjenje 7-18 je pripremano prema Shemama 43-45 u nastavku:

2

�

Eksperimentalni detalji

[0727]

[0728] (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- [4- (oksan-4- il) fenil] propanoična kiselina U bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljen je paladijum na ugljeniku (1.8 g), etil acetat (150 mL), (2R) -1-(benziloksi) -3- [4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil] -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(tercbutoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4 -metilpentanoat (8.8 g, 15.08 mmol, 1.00 ekviv.). Boca je evakuisana i isprana tri puta azotom, nakon čega je isprana vodonikom. Smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 7 g (sirovog) (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3 - [4- (oksan-4-il) fenil] propanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 496 (M H).

[0729] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoat:

U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je dioksan/HCl (10 mL), (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-metilpentanoat (460 mg, 1.13 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 mL NaHCO3(vodeni rastvor). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×20 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 3×5 mL slanog rastvora. Smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 340 mg (98%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoata u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 308 (M H).

[0730] TP7-18: U bocu od 8 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (80 mL), (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino) -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- [4-(oksan-4-il) fenil] propanoična kiselina (3.8 g, 7.67 mmol, 1.00 ekviv.), (2R) -1- (benziloksi) -1 -oksopropan-2-il (2S) -4-metil-2- (metilamino) pentanoat (2.8 g, 9.11 mmol, 1.20 ekviv.). Nakon toga je dodat BOP-Cl (3.9 g, 15.32 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima na 0 °C. Ovome je dodat DIEA (3 g, 23.22 mmol, 3.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen u 200 mL DCM i ispran slanim rastvorom 50 mL×3. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10-1:3). To je rezultovalo sa 4.5 g (75%) TP7-18 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 785 (M H).

[0731] TC7-18: U rastvor TP7-18 (1 g, 1.27 mmol, 1.00 ekviv.) u etil acetatu (10 mL) stavljen je paladijum na ugljeniku (200 mg). Boca je evakuisana i isprana tri puta azotom, nakon čega je isprana vodonikom. Smeša je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 880 mg (sirovog) TC7-18 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 695 (M H).

[0732] TA7-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je hlorovodonik u dioksanu (10 mL), TP7-18 (500 mg, 0.64 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 470 mg (sirovog) TA7-18 u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 685 (M H).

[0733] OP7-18: U rastvor TC7-18 (440 mg, 0.63 mmol, 1.00 ekviv.), TA7-18 (433 mg, 0.63 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (8 mL) stavljen je BOP-Cl (403 mg, 1.58 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima na 0 °C. Nakon toga je dodat DIEA (408 mg, 3.16 mmol, 4.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen u 50 mL DCM i ispran slanom vodom 10 mL×3. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5-1:1). To je rezultovalo sa 760 mg (88%) OP7-18 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1384 (M Na).

[0734] OC7-18: U rastvor OP7-18 (760 mg, 0.56 mmol, 1.00 ekviv.) u etil acetatu (10 mL) stavljen je paladijum na ugljeniku (150 mg). Boca je evakuisana i isprana tri puta azotom, nakon čega je isprana sa vodonikom. Smeša je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 710 mg (100%) OC7-18 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1262 (Ms H - Boc).

[0735] OAC7-18: U bocu od 50 mL sa okruglim dnom stavljen je hlorovodonik/dioksan (10 mL), OC7-18 (710 mg, 0.56 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 678 mg (sirovog) OAC7-18 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1172 (M H).

1

[0736] 7-18: Rastvoru OAC7-18 (500 mg, 0.43 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (40 mL) dodat je BOPCl (217 mg, 0.85 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima na 0 °C. Nakon toga je dodat DIEA (275 mg, 2.125 mmol, 5.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je razblažen u 50 mL DCM i ispran slanom vodom 10 mL×3. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC pod sledećim uslovima (Intel-Flash-1): Kolona, C18; mobilna faza, CH3CN/H2O = 50% u porastu do CH3CN/H2O = 80% u roku od 20 minuta; Detektor, UV 254 nm. To je rezultovalo sa 294 mg (60%) 7-18 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1152.6 (izračunato, M), 1154.0 (pronađeno, M+H);<1>HNMR (300 MHz,CD3OD3): δ 7.28-7.22 (m, 8H), 5.73-5.24 (m, 7H), 4.88 (m, 1H), 4.06-4.02 (d, J = 11.1Hz, 4H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.11-2.80 (m, 14H), 2.30-1.91 (m, 4H), 1.80-1.63 (m, 12H), 1.51-1.29 (m, 17H), 0.97-0.82(m, 15H);

[α]= -61.3° (T=24.7°C, c=0.82g/100mL u MeOH).

Primer pripreme 88: Priprema jedinjenja 7-32:

[0737]

[0738] Jedinjenje 7-32 je pripremano prema Shemama 46-48 u nastavku.

11

��

�

Eksperimentalni detalji

[0739]

[0740] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoat: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je hlorovodonik (gas) u dioksanu (200 mL), (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4- dimetil pentanoat (23 g, 54.56 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 26 g (sirovog) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -4,4-dimetil-2-(metilamino) pentanoata u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 322 (M H).

[0741] TP7-32: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je dihlorometan (400 mL), (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -4,4 -dimetil-2- (metilamino) pentanoat (14 g, 43.56 mmol, 1.00 ekviv.), (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4 -fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- [4- (oksan-4-il) fenil] propanoična kiselina (21.58 g, 43.54 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat BOP-Cl (22 g, 86.42 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima na 0 °C. Ovome je dodat DIEA (22 g, 170.23 mmol, 4.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10-1:5). To je rezultovalo sa 32 g (92%) TP7-32 u obliku bezbojnog ulja. MS (ES, m/z): 799 (M H).

14

[0742] TC7-32: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je paladijum na ugljeniku (3.2 g), etil acetat (300 mL), TP7-32 (16 g, 20.03 mmol, 1.00 ekviv.). Boca je evakuisana i isprana tri puta azotom, nakon čega je isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 14 g (99%) TC7-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 709 (M H).

1

[0743] TA7-32: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je hlorovodonik u dioksanu (300 mL), TP7-32 (16 g, 20.03 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 15 g (sirovog) TA7-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 699 (M H).

[0744] OP7-32: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (400 mL), TA7-32 (14 g, 20.03 mmol, 1.00 ekviv.), TC7-32 (13.8 g, 19.47 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat BOP-Cl (10 g, 39.28 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima na 0 °C. Ovome je dodat DIEA (10 g, 77.38 mmol, 4.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10-1:2). To je rezultovalo sa 26.7 g (96%) OP7-32 u obliku beličastog ulja. MS (ES, m/z): 1412 (M Na).

1

[0745] OC7-32: U bocu od 1 L sa okruglim dnom stavljen je paladijum na ugljeniku (5 g), etil acetat (500 mL), OP7-32 (26.7 g, 19.22 mmol, 1.00 ekviv.). Boca je evakuisana i isprana tri puta azotom, nakon čega je isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 24.8 g (99%) OC7-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1300 (M H).

1

[0746] OAC7-32: U bocu od 1 L sa okruglim dnom stavljen je hlorovodonik/dioksan (500 mL), OC7-32 (24.8 g, 19.09 mmol, 1.00 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 24 g (sirovog) OAC7-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1200 (M H).

[0747] 7-32: U bocu od 1 L sa okruglim dnom stavljen je dihlorometan (800 mL), OAC7-32 (24 g, 20.02 mmol, 1.00 ekviv.). Nakon toga je dodat BOP-Cl (10 g, 39.28 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima na 0 °C. Tome je dodat DIEA (10 g, 77.38 mmol, 4.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Flash-Prep-HPLC pod sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, C18 silika gel; mobilna faza, CH3CN/H2O = 60% u porastu do CH3CN/H2O = 90% u roku od 20 minuta; Detektor, UV 220 nm. To je rezultovalo sa 14.5 g (61%) 7-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1180.7 (izračunat, M), 1182.0 (pronađen, M+H);<1>H NMR: (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.22-7.09 (m,8H), 5.77-5.31 (m,8H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.11-4.07 (m,4H), 3.57-3.50 (m,4H), 3.18-3.0 (m,6H), 2.83-2.72 (m, 12H), 2.4-1.7 (m,15H), 1.52-0.78 (m,40H); [α]= -53.26° (T=27.2°C, c= 0.52g/100mL u MeOH).

1

Primer pripreme 89: Priprema jedinjenja 5-32

[0748] Jedinjenje 5-32 je pripremano prema postupku prikazanom na Shemama 49-51 u nastavku.

1

Eksperimentalni detalji

[0749]

2

[0750] (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propanoična kiselina: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljen je (2R) -1- (benziloksi) -3- [4- (trifluorometoksi) fenil] propan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (3 g, 5.25 mmol, 1.00 ekviv.), Pd/C (500 mg), metanol (80 mL). U prethodno navedeno je uveden vodonik gas. Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 2 g (77%) (2R) -2 -[[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] - 3- [4-(trifluorometoksi) fenil] propanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 496 (M H).

[0751] (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoat: u bocu od 250 mL sa okruglim dnom stavljen je (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4,4-dimetilpentanoat (3 g, 7.12 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (80 mL). U prethodno navedeno uveden je HCl (gas). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora je podešena na 8 sa natrijum bikarbonatom (zasićen). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×70 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani i isprani sa 3×100 mL slanog rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 2.1 g (92%) (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il- (2S) -4,4-dimetil-2-(metilamino) pentanoata u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 322 (M H).

21

[0752] TP5-32: U bocu od 250 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljena je (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4- fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- [4-(trifluorometoksi) fenil] propanoična kiselina (2 g, 4.04 mmol, 1.00 ekviv.), (2R) -1-(benziloksi) -1-oksopropan-2-il ( 2S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoat (1.3 g, 4.04 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (100 mL). Nakon toga je dodat BOP-Cl (2.1 g, 8.25 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima uz mešanje na 0 °C. Tome je u kapima dodat DIEA (1.1 g, 8.51 mmol, 2.00 ekviv.) uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak smeše je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:5). To je rezultovalo sa 1.4 g (43%) TP5-32 u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 799 (M H).

22

[0753] TC5-32: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je TP5-32 (700 mg, 0.88 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (120 mg), metanol (30 mL). U prethodno navedeno je uveden vodonik gas. Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 610 mg (98%) TC5-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 709 (M H).

2

[0754] TA5-32: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je TP5-32 (700 mg, 0.88 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (35 mL). U prethodno navedeno uveden je HCl (gas). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora podešena je na 8 sa natrijum bikarbonatom (zasićen). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani i isprani sa 3×30 mL slanog rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 600 mg (98%) TA5-32 u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 699 (M H).

24

[0755] OP5-32: U bocu od 250 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je TA5-32 (600 mg, 0.86 mmol, 1.00 ekviv.), TC5-32 (609 mg, 0.86 mmol, 1.00 ekviv.), dihlormetan (80 mL). Nakon toga je dodat BOP-Cl (439 mg, 1.72 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima uz mešanje na 0 °C. Tome je dodat DIEA (222 mg, 1.72 mmol, 2.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:2). To je rezultovalo sa 830 mg (70%) OP5-32 u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 1390 (M H).

[0756] OA5-32: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je OP5-32 (830 mg, 0.60 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (50 mL). U prethodno navedeno uveden je H2(gas). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Vrednost pH rastvora podešena je na 8 sa natrijum bikarbonatom (zasićen). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×30 mL dihlormetana i organski slojevi su kombinovani. Organska faza je isprana sa 3×30 mL slanog rastvora i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 700 mg (91%) OA5-32 u obliku žutog ulja. MS (ES, m/z): 1290 (M H).

2

[0757] OAC5-32: U bocu od 100 mL sa okruglim dnom stavljen je OA5-32 (700 mg, 0.54 mmol, 1.00 ekviv.), paladijum na ugljeniku (150 mg), metanol (40 mL). U prethodno navedeno uveden je H2(gas). Dobijeni rastvor je mešan 1.5 h na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 600 mg (92%) OAC5-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1200 (M H).

2

[0758] 5-32: U bocu od 250 mL sa 3 grla sa okruglim dnom stavljen je proizvod OAC5-32 (600 mg, 0.50 mmol, 1.00 ekviv.), dihlorometan (120 mL). Nakon toga je dodat BOP-Cl (255 mg, 1.00 mmol, 2.00 ekviv.) u delovima uz mešanje na 0 °C. Tome je dodat DIEA (129 mg, 1.00 mmol, 2.00 ekviv.) u kapima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep-HPLC pod sledećim uslovima: Kolona, SunFire Prep C185um 19<∗>150 mm; mobilna faza, voda i CH3CN; Gradijent: 90% do 95% za 20 min.; Detektor, 220 nm. To je rezultovalo sa 350 mg (59%) 5-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1180.5 (izračunato, M), 1181.5 (pronađeno, M+H);<1>HNMR (300 MHz,CD3OD): δ 7.48-7.40 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 4H), 5.68-4.89 (m, 8H), 3.34- 2.82 (m, 16H), 2.30-1.70 (m, 8H), 1.60-1.10 (m, 18H), 1.05 - 1.02 (m, 2H), 0.99-0.80 (m, 16H); [α]= -34.64°, T=27.2°C, c=1.085g/100mL u MeOH.

Primer pripreme 90: Jedinjenje 18-32

[0759] Jedinjenje 18-32 je pripremano prema postupku prikazanom na Shemama 52-54 u nastavku.

2

�

Eksperimentalni detalji

[0760]

2

[0761] (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- (4-terc-butilfenil) propanoična kiselina: U rastvor (2R) -1-(benziloksi) -3- (4-terc-butilfenil) -1-oksopropan-2-il (2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoat (15 g, 26.90 mmol, 1.00 ekviv.) u metanolu (150 mL) dodat je paladijum na ugljeniku (1.5 g, 0.10 ekviv.). Boca je evakuisana i isprana tri puta azotom, nakon čega je isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ovo je rezultovalo sa 12.0 g (95%) (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc-butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] - 3- (4-terc-butilfenil) propanoične kiseline u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 488 (M H).

[0762] TP18-32: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor (2R) -2 - [[(2S) -2 - [[(terc- butoksi) karbonil] (metil) amino] -4-fluoro-4-metilpentanoil] oksi] -3- (4-terc-butilfenil) propanoične kiseline (12 g, 25.66 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (150 mL), (2R) -1- (benziloksi) -1-oksopropan-2-il (2S) -4,4-dimetil-2- (metilamino) pentanoat hidrohlorid (9.13 g, 25.51 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (13.0 g, 51.07 mmol, 2.00 ekviv.), DIEA (6.6 g, 51.07 mmol, 2.00 ekviv.) na 0 ° C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:100~1:10). Ovo je rezultovalo sa 17.14 g (87%) TP18-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 771 (M H).

[0763] TA18-32: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom sa 3 grla stavljen je rastvor TP18-32 (9.57 g, 12.41 mmol, 1.00 ekviv.), hlorovodonik (gas) u dioksanu (200 mL). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeno je 9.22 g (sirovog) TA18-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 671 (M H).

1

[0764] TC18-32: Rastvoru TP18-32 (9.57 g, 12.41 mmol, 1.00 ekviv.) u metanolu (100 mL) dodat je paladijum na ugljeniku (957 mg, 0.10 ekviv.). Boca je evakuisana i isprana tri puta azotom, nakon čega je isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. To je rezultovalo sa 8.33 g (99%) TC18-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 681 (M

[0765] OP18-32: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor TA18-32 (8.54 g, 12.07 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlormetanu (150 mL) , TC18-32 (8.23 g, 12.09 mmol, 1.00 ekviv.), BOP-Cl (6.15 g, 24.16

2

mmol, 2.00 ekviv.), DIEA (3.12 g, 24.14 mmol, 2.00 ekviv.) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1: 50~1: 10). To je rezultovalo sa 13.0 g (81%) OP18-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1356 (M Na).

[0766] OC18-32: Rastvoru OP18-32 (13 g, 9.75 mmol, 1.00 ekviv.) u metanolu (150 mL) dodat je paladijum na ugljeniku (1.3 g, 0.10 ekviv.). Boca je evakuisana i isprana tri puta azotom, nakon čega je isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 11.52 g (95%) OC18-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1266 (M Na).

[0767] OAC18-32: Rastvoru OC18-32 (11.52 g, 9.27 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (150 mL) dodat je hlorovodonik (gas) u dioksanu. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. To je rezultovalo sa 10.1 g (95%) OAC18-32 u obliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1144 (M H).

4

[0768] 18-32: U bocu od 500 mL sa okruglim dnom sa 3 grla, prečišćenu i održavanu u inertnoj atmosferi azota, stavljen je rastvor OAC18-32 (10.1 g, 8.84 mmol, 1.00 ekviv.) u dihlorometanu (150 mL), BOP-Cl (4.5 g, 17.68 mmol, 2.00 ekviv.), DIEA (2.3 g, 17.80 mmol, 2.00 ekviv.) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:100~1:20). To je rezultovalo sa 5.452 g (55%) 18-32 u oliku bele čvrste supstance. MS (ES, m/z): 1124.7 (izračunato, M), 1126.0 (pronađeno, M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 4H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 5.49-5.29 (m, 5H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 6H), 2.98-2.60 (m, 10H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.51-0.70 (m, 56H); [α]= -37° (T=27.2°C, c= 1.0g/100mL u MeOH).

[0769] Pored depsipeptidnih jedinjenja prema pronalasku opisanih u primerima 83-90, dodatna numerisana jedinjenja prikazana u tabeli 113 u nastavku (koja su prethodno opisana u tabelama 2 do 112, pri čemu je svaki R ', R ", R"' i R "" metil), pripremljeni su u skladu sa sintetičkim postupcima opisanim u primerima, s tim što su izabrana različita jedinjenja dimera (npr. od dimera D1 do D57) koja imaju željenu funkcionalnost za pripremu željenih depsipeptidnih jedinjenja. Zauzvrat, odabrani dimeri se pripremaju od potrebnih jedinjenja monomera (npr. od jedinjenja monomera M1 do M49). Stručnjaku će biti jasno da se upotrebom ove metodologije mogu pripremiti dodatna depsipeptidna jedinjenja prema pronalasku koristeći druge komponente monomera i dimera.

Tabela 113. Pripremljena dodatna jedinjenja formule (I)

4

41

[0770] Podaci LCMS prethodno prikazani u tabeli 113 prikupljeni su na više instrumenata i za analizu je korišćen različiti softver. Zbog toga su neke tačke podataka automatski zaokružene/skraćene da bi se prikazao jedan izotop, a neke pokazuju nedostatak mase.

PRIMERI BIOLOŠKE AKTIVNOSTI

POSTUPAK A: Skrining postupak za testiranje aktivnosti jedinjenja protiv Haemonchus contortus.

[0771] Dvadeset L1 larvi Haemonchus contortus je dodato u udubljenja mikrotitarske pločice koja sadrži hranljivi medijum i testirano jedinjenje u DMSO. Analiza je sprovedena u 4 dana da bi se utvrdio stepen razvića larvi. Larve izložene samo DMSO služile su kao kontrola. Potencije jedinjenja su procenjene u MIC90i/ili EC50formatu. Jedinjenja 2-3, 2-4, 2-15, 3-20, 3-26, 3-27, 3-31, 4-20, 4-27, 6-3, 6-7, 6-24, 6 -26, 6-33, 6-39, 7-38, 7-49, 7-50, 10-18, 11-18, 15-27, 16-27, 18-19 i 23-27 pokazala su srednje MIC90vrednosti između 1.0 i 10 µM, jedinjenja 2-16, 2-20, 33-18, 4-26, 4-31, 5-27, 6-20, 6-32, 7-42, 26-27, 27 -27, 35-27 i 36-18 pokazala su srednje vrednosti MIC90između 0.1 µM i 1.0 µM, a jedinjenja 2-18, 30-18 i 30-27 pokazale su srednje vrednosti MIC90manje od 0.1 µM kada se procenjuje na 4-dnevnoj vremenskoj tački. Za poređenje, PF1022A i emodepsid pokazuju srednje vrednosti MIC90između 1 µM i 0.1 µM u ovoj analizi. Jedinjenja 6-16, 6-42, 6-45, 7-18, 7-27, 7-40, 7-45, 18-18, 18-32, 32-27, 35-32 i 37-18 pokazuju srednje vrednosti EC50između 1.0 i 10 µM, jedinjenja 3-18, 4-18, 5-32, 6-18, 6-44, 7-31, 7-37 i 30-32 pokazale su srednje vrednosti EC50između 0.1 µM i 1.0 µM, a jedinjenja 7-32, 7-44, 31-18, 31-27 i 35-18 pokazale su srednje vrednosti EC50manje od 0.1 µM kada se procenjuju u 4-dnevnoj vremenskoj tački. Kao poređenje, emodepsid je pokazao srednje vrednosti EC50između 1 µM i 0.1 µM u ovoj analizi.

42

POSTUPAK B: Skrining postupak za testiranje aktivnosti jedinjenja protiv mikrofilarija Dirofilaria immitis.

[0772] Mikrofilarije Dirofilaria immitis su dodate u udubljenja mikrotitarske pločice koja sadrži pufer i testirana jedinjenja u DMSO. Sprovedena je procena na 72 sata da bi se utvrdilo preživljavanje mikrofilarija. Mikrofilarije izložene samo DMSO služile su kao kontrole. Jedinjenja 3-6, 3-7, 3-19, 3-26, 6-18, 6-19, 6-26, 6-36, 6-37, 6-38, 6-40, 6-41, 6 -43, 6-45, 6-46, 7-41, -19, 9-27, 10-27, 13-18, 14-27, 18-6, 19-18, 19-27, 21-27, 24-18, 24-27 i 32-32 pokazali su srednje vrednosti EC50između 1 µM i 10 µM, jedinjenja 2-10, 3-8, 4-19, 4-32, 5-32, 6-3, 6 -6, 6-7, 6-8, 6-20, 6-24, 6-33, 6-39, 6-42, 7-38, 7-46, 7-49, 7-50, 9-6 , 9-18, 10-18, 11-27, 20-27, 22-27, 25-8, 28-27, 32-27, 35-32, 37-18 i 38-18 pokazali su srednje vrednosti EC50od između 0.1 µM i 1.0 µM, i jedinjenja 2-3, 2-4, 2-6, 2-8, 2-15, 2-16, 2-18, 2-20, 3-18, 3-20, 3 -27, 3-31, 4-18, 4-20, 4-26, 4-27, 4-31, 5-27, 6-16, 6-18, 6-32, 6-44, 7-18, 7-27, 7-31, 7-32, 7-37, 7-40, 7-42, 7-44, 7-45, 11-18, 15-27, 16-27, 18-18, 18- 19, 18-32, 23-27, 25-6, 26-27, 27-27, 30-18, 30-27, 30-32, 31-18, 31-27, 32-18, 35-18, i 36-18 pokazali su srednje vrednosti EC50manje od 0.1 µM. Kao poređenje, emodepsid je pokazao srednju vrednost ECC50između 1 µM i 0.1 µM u ovoj analizi, a PF1022A je pokazao srednju vrednost EC50manju od 0.1 µM.

POSTUPAK C: Skrining postupak za testiranje aktivnosti jedinjenja protiv buva nakon ingestije.

[0773] Cilindrična probna posuda napunjena je sa 10 odraslih Ctenocephalides felis. Cilindrično udubljenje je na jednom kraju zatvoreno samozaptivajućim fleksibilnim filmom i postavljen na vrh testirane posude u takvom položaju da buve mogu probšiti film i hraniti se sadržajem cilindra. Tada se rastvor testiranog jedinjenja pipetira u goveđu krv i dodaje u udubljenje. Deo posude sa Ctenocephalides felis držan je na 20-22 °C i 40-60% relativne vlažnosti, dok je deo dubljenja koji sadrži tretiranu krv držan na 37 °C i 40-60% relativne vlažnosti. Procena je izvršena 72 sata nakon primene u poređenju sa ne tretiranim kontrolama. Sva jedinjenja 6-7, 6-8, 6-16, 6-19, 6-20, 7-27, 7-32 & 7-42 pokazala su srednje vrednosti EC50od 10-50 ppm. Sva jedinjenja 3-18, 4-26, 5-27, 6-32, 6-39, 6-41, 27-27, 30-27 & 36-18 su pokazala srednju vrednost EC50od 50-200 ppm. Kao poređenje, Emodepside je pokazao srednju vrednost EC50od 10-50 ppm.

4

POSTUPAK D: Skrining postupak za procenu efikasnosti jedinjenja protiv Dirofilaria immits in vivo.

[0774] Bigl psi su testirani na mikrofilarije i antigen srčanih crva i dobili su puni fizički pregled pre uključivanja u studiju. Svakom psu je inokulirano 50 infektivnih larvi trećeg stadjuma D. immitis na 30 ili 29 dan (koristeći izolate ili sa smanjenom osetljivošću na makrociklične laktone, uključujući ivermektin (R), ili one koji su osetljivi na makrociklične laktone u standardnim dozama (S) u studijama 1 ili 2 respektivno). Testiranje antigena izvršeno na krvi prikupljenoj 90- og dana potvrdilo je da životinje nisu bile izložene D. immitis pre izazvane infekcije.

[0775] U studiji 1 formirano je pet blokova od po četiri psa na osnovu pada telesne težine od 14 dana do 7 dana. Unutar blokova, psi su lutrijom nasumično raspoređeni u jednu od pet grupa za lečenje i tretirani oralno pet puta u mesečnim intervalima oralnim rastvorom ivermektina i jedinjenjem ovog pronalaska u intervalima mesečnog doziranja prema tabeli 114 u nastavku.

[0776] U studiji 2, formirana su dva bloka od po četiri psa na osnovu pada telesnih težina od 3 dana do dana 0. Unutar blokova, psi su lutrijom nasumično raspoređeni u jednu od dve grupe za lečenje i tretirani oralnim rastvorom jedinjenja ovog pronalaska u dve doze i dva različita intervala doziranja: bilo upotrebom 3 mesečne doze plus jedne doze 1 dan pre nekropsije ili primenom 5 mesečnih intervala doziranja kako je opisano u sledećoj tabeli 114.

Tabela 114. Efikasnost protiv D. immitis kod biglova.

44

[0777] Sve životinje su humano eutanazirane 150-og ili 155-og dana (studije 1 i 2, respektivno), a izvršena je nekropsija radi oporavka parazita i brojanja živih D. immitis za pojedinačne pse. Procenat efikasnosti prema lečenoj grupi naveden je u tabeli 114.

[0778] U studiji # 1, jedinjenja iz ovog pronalaska (@ 1.0 ili 2.5 mg/kg) primenjivana su oralno (u rastvoru) u kombinaciji sa ivermektinom (@ 6 µg/kg) u pet mesečnih doza, obezbedila su 100% efikasnost protiv indukovanih infekcija R izolata Dirofilaria immitis. Emodepsid je obezbedio 98.8% efikasnosti kada je primenjivan na isti način (u rastvoru @ 2.5 mg/kg sa 6 µg/kg ivermektina).

[0779] U studiji #2, jedinjenje 7-18 iz ovog pronalaska (@ 2.5 ili 0.5 mg/kg) koje je primenjivano oralno (u rastvoru) u četiri ili pet doza respektivno, obezbeđuje 100% efikasnost protiv indukovanih infekcija S izolata Dirofilaria immitis.

[0780] Nakon što su tako detaljno opisani poželjni primeri izvođenja prema ovom pronalasku, treba podrazumevati da pronalazak definisan prethodnim pasusima nije ograničen na određene detalje prikazane u prethodnom opisu, jer su moguće mnoge njegove očigledne varijacije bez odstupanja od obima ovog pronalaska.

4

Claims (4)

1. Patentni zahtevi 1. Ciklično depsipeptidno jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so:

   naznačeno time da: Cy<1>i Cy<2>su nezavisno aril, karbocikličan, heteroaril ili heterocikličan izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, i - NO2; R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, tioalkil, alkiltioalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, ili grupa -CH2C(O)NHCH2CF3; ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani čine C3-C6cikličnu grupu; R’, R", R’" i R"" su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3alkil; R<a>i R<b>su nezavisno vodonik, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; i (a) R<1>i R<3>su svaki nezavisno C1-C8alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<2>i R<4>su svaki nezavisno C1-C8alkil; ili 4 (b) R<2>i R<4>su svaki nezavisno C1-C8alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<1>i R<3>su svaki nezavisno C1-C8alkil; ili (c) R<1>i R<2>su svaki nezavisno C1-C8alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<3>i R<4>su svaki nezavisno C1-C8alkil; ili (d) R<1>i R<4>su svaki nezavisno C1-C8alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno C1-C8alkil; ili (e) R<2>i R<3>su svaki nezavisno C1-C8alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<1>i R<4>su svaki nezavisno C1-C8alkil; ili (f) R<3>i R<4>su svaki nezavisno C1-C8alkil supstituisani jednim ili više halogena; i R<1>i R<2>su svaki nezavisno C1-C8alkil; pri čemu je halogen fluor.
2. 2. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da su R<1>i R<3>C1-C8alkil supstituisani halogenom.
3. 3. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da su R<2>i R<4>C1-C8alkil supstituisani halogenom.
4. 4. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da dva od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su G-1:

   pri čemu: R<1D>i R<1E>su vodonik; R<1A>je halogen; R<1B>i R<1C>su nezavisno C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil. 4 5. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 4, naznačen time da: R<1A>je fluor; R<1B>i R<1C>su nezavisno metil ili trifluorometil; i R<1D>i R<1E>su vodonik. 6. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 4 ili prema patentnom zahtevu 5, naznačen time da druga dva od R<1>-R<4>su 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil. 7. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da su dva od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>odabrana od CH2F, CHF2i CF3, i druga dva od R1, R2, R3i R4su nesupstituisani 2-metilpropil ili 2,2-dimetilpropil. 8. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema bilo kom od patentnih zahteva, naznačen time da su Cy<1>i Cy<2>nezavisno fenil, heteroaril sa 5 ili 6 članova izborno supstituisani sa halogenom, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkylamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, -NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, -O-heteroaril, -S-heteroaril, -O-heterociklil ili -S-heterociklil, pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, aril ili heteroaril izborno dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2. 9. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 8, naznačen time da su Cy<1>i Cy<2>nezavisno fenil, heteroaril sa 5 ili šest članova supstituisan sa halogenom, -CN, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R<6>R<6>NC(O)- i heterociklil. 10. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 9, naznačen time da su Cy<1>i Cy<2>nezavisno fenil, heteroaril sa 5 ili šest članova supstituisan sa heterociklil, fluor, trifluorometil, trifluorometoksi ili cijano. 4 11. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 10, naznačen time da su Cy<1>i Cy<2>nezavisno fenil ili piridinil supstituisan sa morfolinil, tetrahidropiranil, tetrazolil ili -S-tetrazolil. 12. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 9, naznačen time da su Cy<1>i Cy<2>nezavisno fenil, tienil, oksazolil, izotiazolil, 1,3-4-tiadazolil, pirazolil, furil, imidazolil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili tetrazinil nezavisno izborno supstituisan sa R<5>R<6>NC(O)-, pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno vodonik, -CH2C(O)NHCH2CF3ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su povezani zajedno čine C3-C6ciklični amin. 13. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da su Cy<1>i Cy<2>nezavisno odabrani od R<1>do R<8>:

   pri čemu Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>, Y<8>i Y<9>su svaki nezavisno C, CH ili N; i X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>su nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN, - NO2, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril ili heteroaril pri čemu je svaki cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril ili heteroaril izborno dalje nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, tioamido, amino, alkilamino, dialkilamino, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, SF5, R<5>S(O)-, R<5>S(O)2-, R<5>C(O)-, R<5>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, R<5>OC(O)-, R<5>C(O)O-, R<5>C(O)NR<6>-, -CN i -NO2. 14. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 13, naznačen time da su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, alkiltio, haloalkiltio, R<6>R<6>NC(O)-, R<5>R<6>NC(O)NR<5>-, tioamido, amino, alkilamino ili dialkilamino. 15. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 13, naznačen time da su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>nezavisno odabrani od vodonik, alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil i haloalkinil. 16. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 13, naznačen time da su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>nezavisno vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, CF3, - CH2CF3, -CHFCF3ili CF2CF3. 17. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 13, naznačen time da su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>i X<7>nezavisno vodonik, hidroksi, metoksi, trifluorometoksi, -OCH2CF3, -OCHFCF3, - OCF2CF3, metiltio, trifluorometiltio, -SCH2CF3, -SCHFCF3ili -SCF2CF3. 18. Antihelmintička veterinarska kompozicija koja sadrži antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu so, u kombinaciji sa veterinarski prihvatljivim nosačem. 19. Antihelmintička veterinarska kompozicija koja sadrži antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu so, u kombinaciji sa sekundarnim antiparazitskim aktivnim sredstvom i veterinarski prihvatljivim nosačem. 20. Antihelmintički ciklični depsipeptid prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju ili sprečavanju infekcije parazitima ili parazitske infestacije kod životinje. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5