RS62142B1 - Peritonealna terapeutska tečnost - Google Patents

Description

Opis

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na peritonealnu terapeutsku tečnost koja pokazuju povećanu biokompatibilnost.

[0002] Različite peritonealne terapije obuhvataju peritonealnu ishranu, peritonealnu dijalizu, peritonealnu detoksifikaciju u slučaju otkazivanja jetre ili zloupotrebe lekova, lečenje primarnog ili sekundarnog kancera, lečenje peritonealnih infekcija i peritonitisa, pre- ili post operativnih peritonealnih lečenja ili jednostavno periotonealno davanje sistemske terapije. One se izvode primenom peritonealne tečnosti za terapiju u peritoneum.

[0003] Takve tečnosti sadrže aktivne farmaceutske sastojke (APIs) i jedinjenja da bi se uspostavio fiziološki osmotski pritisak. Uobičajeno korišćena jedinjenja za postizanje osmotskog pritiska u peritonealnoj tečnosti za terapiju su ista kao ona koje se koriste kao osmotska sredstva u slučaju dijalize, u koncentracijama između 0.5 i 20%, kao što su soli, mono-ili oligo-saharidi kao što su glukoza i oligomeri glukoze ili drugi saharidi, aminokiseline mono-ili multimeri, PEGs ili proteini, derivati i/ili njihove kompozicije.

[0004] Peritonealna dijaliza (PD) je najčešća peritonealna terapija koja se primenjuje kod pacijenata. Ona je oblik dijalize, koja predstavlja alternativu vantelesnoj hemodijalizi (HD). Njena je prednost što je nezavisna od teških instrumenata, i može se obavljati kod kuće. U postupku se koristi pacijentov visoko kapilarizovani peritoneum u abdomenu kao membrana kroz koju se tečnosti i rastvorene supstance (elektroliti, urea, glukoza i drugi mali molekuli) razmenjuju iz krvi. Da bi se to postiglo, tečnost za peritonealnu dijalizu se uvodi kroz stalnu cev u abdomenu i ispira se ili svake noći dok pacijent spava (automatska peritonealna dijaliza) ili redovnim razmenama tokom dana (kontinualna ambulantna peritonealna dijaliza). Specifičnost peritonealne dijalize leži u činjenici da jedinjenje(a) koja uspostavljaju osmotski pritisak predstavlja(ju) u isto vreme aktivno faramaceutsko(a) sredstvo(a), jer cilj peritonealne dijalize je da eliminiše tečnost i otpadne proizvode iz krvi u perotonealni dijalizat. Trenutno dostupne peritonealne tečnosti za dijalizu (eng. peritoneal dialysis fluids (PDFs)) izazivaju citotoksičnost usled visoke koncentracije glukoze, preuzimanja glukoze iz dijalizata, prisustva degradacionih proizvoda glukoze (eng. glucose degradation products (GDPs), niskog pH i suprafizioloških koncentracija laktatnog pufera. Bakterijski "sporedni proizvodi" (Mangramet al. 1998) i infektivne komplikacije vode do inflamatornih reakcija (ter Wee et al. 2007) . Svi ovi sporedni efekti vode do fibroze peritoneuma, smanjujući njegovu efikasnost pri dijalizi u toku dužeg perioda. Ali čak i bez infektivnih ili inflamatornih reakcija, može se primetiti značajna fibrotička aktivnost u periotenumu PD-pacijenata (Reimold et al.2013). In vitro ispitivanja su pokazala citotoksičnost rastvora za dijalizu na periotonealnim mezotelijalnim ćelijama (Ha et al.2000), koja se može pripisati visokoj osmolarnosti, niskom pH, i GDPs.

[0005] GDPs se obrazuju u toku sterilizacije toplotm rastvora koji sadrže glukozu. Uporedivi degradacioni proizvodi nastaju kada se zagreva rastvor koji sadrži šećer bilo koje vrste. Nastanak GDP u toku sterilizacije toplotom je u većoj meri smanjen, mada ne može se potpuno izbeći, pri kiselim pH. Prema tome, prva generacija PD rastvora je uravnotežena na ph 5 do 6, jer je obrazovanje GDP smanjeno, i takav pH može biti brzo uravnotežen u pacijentovom peritoneumu. Najniže obrazovanje GDP javlja se na pH3 do 3.5. Prema tome druga generacija PD rastvora je obezbeđena u dva odeljka za primenu, jedan sadrži glukozni rastvor na pH 3 do 3.5, drugi odeljak sadrži soli i pufere da bi se postigao neutralni pH rastvor mešanjem dva odeljka, neposredno pre primene peritonealnom dijalizom. GDPs ili uporedni degradacioni proizvodi mogu obrazovati napredne krajnje proizvode glikacije (eng. advanced glycation end products (AGEs), koji su proteini sa kovalento vezanim uljenim hidratima. Smatra se da su AGEs faktor koji utiče na starenje, vaskularne komplikacije, šećernu bolest i zapaljenje.

[0006] Način da se tretiraju visoke glukozne koncentracije PDFs je upotreba maltodekstrina kao alternativnih osmotskih sredstava do glukoze. Ikodekstrin je takav maltodekstrin koji je izveden iz skroba; on je smeša glukoznih polimera korišćenih kao koloidni rastvor u PDFs. Izo-osmolarni PDFs koji sadrži ikodekstrin se nalaze na tržištu pod imenom "Extraneal" (Baxter, USA). Isporučuje se pod kiselim pH, i značajno povećanje u PDF nivoima je otkriveno u prekonoćnoj otpadnoj vodi PD pacijenata, 6 meseci nakon prelaska na ikodekstrinski PDF (Moriishi et al.2008).

[0007] EP 2774915 A1 obezbeđuje novu klasu derivata resveratrola koji ima korisne fizičko-hemijske osobine kada sa koristi sa samim resveratrolom. Ova jedinjenja su naročito pogodna kao prekursori (prolekovi) i nosači resveratrola u preparatima korišćenim kao dijetetski integratori ili u farmaceutskim kompozicijama: stabilni su naspram oksidativne degradacije dajući dugo vreme trajanja i imaju pogodnu reaktivnost da regenerišu i dostave resveratrol pod fiziološkim uslovima.

[0008] US 2009/035240 A1 opisuje kozmetičku kompoziciju zasnovanu na vodi koja sadrži bar jedan derivat resveratrola i vodenu fazu koja sadrži bar jednu vodenu fazu sredstva za strukturiranje; ili kompoziciju emulzije koja sadrži bar jednu vodenu fazu, bar jednu uljanu fazu koja sadrži bar jedan neisparljiv silikon i bar jedan derivat resveratrola.

[0009] WO 2009/017866 A1 opisuje kozmetičku kompoziciju zasnovanu na vodi, emulziju ili anhidrovani oblik koji sadrži bar jedan derivat resveratrola.

[0010] Kako što stanje tehnike prikazuje, još uvek postoji značajna potreba za smanjenim neželjenim dejstvima tretmana dijalize. Smanjenje generalne citotoksičnosti će potencijalno smanjiti dugoročnu fibrozu, održavajući efikasnost peritoneuma za dijalizu, i tako prolongirajući prostečni vremenski prozor za terapiju peritonealnom dijalizom na duže staze.

SUŠTINA PRONALASKA

[0011] Prikazani pronalazak obezbeđuje peritonealnu terapeutsku tečnost i kontejner ili kit kako je definisano u patentim zahtevima i u sledećem opisu.

[0012] Opisana je peritonealna terapeutska tečnost, koja sadrži jedno ili nekoliko sredstava za poboljšanje biokopatibilnosti (BCA) i za upotrebu kao peritonelne tečnosti za dijalizu, ili kao peritonealne terapeutske tečnosti sa smanjenom citotoksičnošću na humanim peritonealnim mezotelijalnim ćelijama.

[0013] BCA može biti karakterisan smanjivanjem toksičnosti na humane mezotelijalne ćelije peritoneuma ili peritonealne ćelijske toksičnosti. Peritonealna terapeutska tečnost prema prikazanom pronalasku može bit korišćena za gore pomenute svrhe i druge pomenute svrhe u ovom opisu.

[0014] Naročito pogodna polifenolna jedinjenja su resveratrol i piceid (polidatin). Naročito ova jedinjenja pokazuju efekat na povećanje vijabilnosti ćelija, spašavanje humanih mezotelijalnih ćelija peritoneuma (HPMC) od citotoksičnosti izazvane sa PDF -om.

[0015] Prikazani pronalazak obezbeđuje peritonealni terapeutski rastvor koji sadrži jedan ili više BCAs, izabranih iz grupe koju čine polifenolno jedinjenje, so polifenolnog jedinjenja, poželjno farmaceutski prihvatljivu so ili glikozid polifenolnog jedinjenja.

[0016] Neki derivati su navedenu u primeru resveratrola. So polifenolnog jedinjenja je dobijena deprotonovanjem polifenolnog jedinjenja na jednoj ili više fenolnih hidroksilnih grupa.

[0017] Gore pomenuti BCA se takođe zove "jedinjenje koje smanjuje citotoksičnost", "sredstvo za samnjenje citotoskičnosti" ili "jedinjenje koje smanjuje ćelijsku citotoksičnost", ili jednostavno " (prvo) jedinjenje". Prema tome, u prikazanim patentim zahtevima, BCA može takođe biti nazivan "jedinjenje". Izraz "smanjenje citotoksičnosti" i "smanjenje ćelijske toksičnosti" su gore detaljnije objašnjeni u vezi sa izrazom BCA. "Smanjenje citotoksičnosti" poželjno označava da peritonealna terapeutska tečnost prema pronalasku pokazuje nižu citotoksičnost od peritonealne terapeutske tečnosti koja ne sadrži jedinjenje koje smanjuje citotoksičnost prema pronalasku, i poželjno ima isti sastav drugih sastojaka kao PTF prema pronalasku. Posebno, peritonealna terapeutska tečnost prema pronalasku pokazuje veću vijabilnost ćelija, poželjno humanih mezotelijalnih ćelija peritoneuma, u odnosu na peritonealnu terapeutsku tečnost koja ne sadrži jedinjenje koje smanjuje toksičnost prema pronalasku.

[0018] Poželjni glikozid je glukozid. U glukozidu, glukozni deo je vezan za polifenolno jedinjenje, poželjno preko hidroksilne grupe .

[0019] BCA, posebno polifenolno jedinjenje, u peritonealnoh terapeutskoj tečnosti može biti izabrano iz grupe koju čine stilbenoidi, fenolne kiseline, i flavonoidi.

[0020] Stilbenoidi su supstance koje se javljaju u prirodi čija struktura odgovara C6-C2-C6, poželjno polifenoli ili derivati polifenola, koji pripadaju familiji fenilpropanoida. Dobro proučeni stilbeni su resveratrol (trans-3,5,4’-trihidroksistilben), pinosilvin, piceatanol, pterostilben, i glikozid, piceid (resveratrol-3-O-β-mono-D-glukozid, takođe imenovan kao trans-3,5,4’-trihidroksistilben-3-O-β-D-glukopiranozid).

[0021] U jednom specifičnom izvođenju, BCA, poželjno polifenolno jedinjenje je izabrano između resveratrola, dole opisanih derivata resveratrola, dihidro-resveratrola, i njegovih glikozida, kao što je astringin, piceid (polidatin), piceatanol, pterostilben, piceid glukozid. Ova jedinjenja su specifična, ali nisu organičavajući primeri za stilbenoide. U piceid glukozidu, bar još jedan glukozni deo je vezan za resveratrol preko druge funkcionalne grupe, tj.5-hidroksilne grupe i/ili 4’-hidroksilne grupe piceida.

[0022] U drugom specifičnom izvođenju, BCA, poželjno polifenolno jedinjenje, je kofeinska kiselina, koja je specifičan ali neograničavajući primer fenolne kiseline.

[0023] U još jednom specifičnom izvođenju, BCA, poželjno polifenolno jedinjenje , je izabrano između luteolina ili delfinidina, koji su specifični, ali neograničavajući primeri za flavonoid.

[0024] Derivati resveratrola su na primer opisani u John M Pezzuto et al., Resveratrol derivatives: a patent review (2009 --2012), Expert Opin. Ther. Patents (2013) 23(12).

[0025] Derivat resveratrola je izabran između sledećih jedinjenja :

gde u jedinjenju 2 i jedinjenju 3

R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; ili

R1 = R2 = R4 = OCH3,R3 = R5 = R6 = H; ili

R1 = R2 = R4 = OCH3,R3 = R5 = H;R6 = OH; ili

R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; ili

R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H,R6 = OH; ili

R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; ili

R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H,R6 = OH.

gde u jedinjenju 4 R je jedan od sledećih ostataka:

gde u jedinjenju 5

R1 je vodonik ili grupa formule

R2 je vodonik ili obrazuje zajedno sa kiseonikom za koji je vezan acil grupu (-OCO-R3), gde R3 je C1-C22 alkil grupa ili C2-C22 alkenil grupa,

gde, ukoliko je R2 vodonik R1 obrazuje grupu gore prikazane formule, gde u jedinjenju 6, R je jedan od sledećih ostataka:

gde X<->je slobodan rastvoran anjon; gde u jedinjenju 8

R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glukoza; ili R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glukoza; ili R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH;ili

R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; ili

R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glukoza; ili

R1 = OH,R2 = OH, R3 = OH;

gde u jedinjenju 12

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, i R10 su nezavisno izabrani od vodonika, hidroksila, hidrokarbila, supstituisanog hidrokarbila, hidrokarbiloksi, supstituisanog hidrokarbiloksi, i sulfoksi; uz uslov da bar jedna od grupa R je hidroksil ili supstituisana hidroksilna grupa; i uz uslov da ukoliko je jedinjenje 12 monomerno, tada je jedinjenje 12 drugačije od resveratrola,

gde u jedinjenju 15

R1 , R2 i R3, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju H ili (C1-C3)alkil; R4 i R5 su identični ili različiti i predstavljaju vodonik, linearni ili razgranati (C1-C5)alkil,

prenil grupu -CH2-CH=C(CH3)2,

geranil grupu -CH2-CH=C(CH3) (CH2)2CH=C(CH3)2 ili

R4 i R1, i nezavisno R5 i R2, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju jednu od sledećih grupa:

uz uslov da R4 i R5 nisu oba vodonik i da kad R1=R2=R3=H, R4 i R5 nisu prenil grupa i vodonik, respektivno,

gde u jedinjenju 18 X, Y, i Z su ili vodonik ili zaštitna grupa, uz uslov da je bar jedan od X, Y, i Z zaštitna grupa.

BCA može biti jedinjenje formule 19:

gde u jedinjenju 19

R4 je izabran od jedne od sledećih grupa

koji je pogodna grupa za obrazovanje fenolne kiseline ,

koji su pogodne grupe za obrazovanje flavonoida, ili

1

koji je pogodna grupa za izgradnju stilbenoida ili derivata stilbenoida ,

gde bar 2 od R1, R2, R3, R12, i R14 su -OH,

gde R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 i R31 su nezavisno jedan od drugog izabrani između -H, -OH, -O-RAlk, -CHO, -CORAlk, -COOH, -COO-RAlk, -CO-NH-CnH2n-COOH, -CO-NH-CnH2n-COO-, -CN, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CnH2nCN, -CnH2n-Cl, -CnH2n-Br, -CnH2n-I, -CnH2n-NO2, -O-PO3<2->, -O-PO3H-, -O-PO3H2, -NH2, -NHRAlk, -NRAlk1RAlk2, -N<+>H3, -N<+>H2RAlk, -N<+>HRAlk1RAlk2, -N<+>RAlk1RAlk2RAlk3,

-B(OH)2, -OCHO, -O-CORAlk, -OCF3, -O-CN, -OCH2CN, gde RAlk, RAlk1, RAk2, and RAlk3su alkil ostaci koji su nezavisno izabrani jedan od drugog, poželjno , poželjno CH3, C2H5, C3H7ili C4H9,

gde u CnH2nn je celi broj, i CnH2npoželjno je CH2, C2H4, C3H6, C4H8;

ili gde R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 i R31 su, nezavisno jedan od drugog, jedan od sledećih ostataka :

�

gde X-je slobodan rastvorni anjon,

ili gde R11, R12, R13, R14ili R15su mono ili oligosaharidni ostatak,

uz uslov da

bar 2 od R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 i R15 su nezavisno izabrani između -OH, -O-RAlk, -O-CORAlk, -OCF3, -O-CN, i -OCHO.

[0026] Alternativno, bar 2 od postojećih R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 može biti -OH, da bi obrazovalo polifenol.

[0027] Alternativno, bar jedan od postojećih R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 ili R15 može biti -OH da obrazuje stilbenoid.

[0028] Alternativno, bar jedan od postojećih R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 ili R15 može biti -O-R41 da da neograničavajuće primere derivata stilbenoida.

[0029] BCA, poželjno polifenolno jedinjenje, može biti izabrano iz grupe koji čine: epsilon-viniferin, palidol, trans-diptoindonezin B, hopeafenol, oksiresveratrol, piceatanol, pterostilben, ili 4’-metoksi-(E)-resveratrol 3-O-rutinosid, fenolne kiseline kao što su galna kiselina, elagična kiselina, vanilinska kiselina; propil galat, protokatehuinska kiselina, p-kumarinska ksielina, kofeinska kiselina, danielon, siringinska kiselina, salicilna kiselina, gentizinska kiselina, p-hidroksi benzojeva kiselina, ruzmarinska kiselina, rozmanol, hininska kiselina, sinapinska kiselina, epi-izorozmanol, izorozmanol, E-anetol, 3,4-dimetoksicimetna kiselina, ferulinska kiselina; fenolni diterpeni kao što su karnosol i karnozinska kiselina; kumarini kao što su kumarin, ombeliferon, herniarin, eskuledol, skopoletol, skopanon, fraksetol i njihovi glukozidi kao što su 7-O-glukozil-ombeliferon, 6-O-glukozil-eskuletol, 7-O-glukozileskuletol, 7-0-Glukozil-6-metoksikumarin, dihidroksizokumarini kao što su 6-metoksimelein, kao i preniloksikumarini kao što su 7-geraniloksi kumarin, 7-metoksi-6-(3-metil-2-butenil)-kumarin, 7-metoksi-8-(3-metil-2-butenil)-kumarin; naftohinoni kao što su 1,2-naftohinon, 1,4-Naftohinon, 2,6-Naftohinon, alkanin, heksahidroksi-1,4-naftalendion, juglon, lapahol, lavson, menatetrenon, 2-metoksi-1,4-naftohinon, nigrosprin B, 2,3,5,7-tetrahidroksi-1,4-naftalendion, menadion, 5,8-dihidroksi-1,4-naftohinon i drugi dihidroksinoftohinoni, atovakvion; flavonoidi: antoksantini uključujući flavonole kao što su kvercetin, kaemferol, miricetin, fisetin, galangin, izorhamnetin, pahipodol, ramnazin piranoflavonoli i furanoflavonoli, flavoni kao što su apigenin, luteolin i tangeritin, flavonoidi uključujući flavanone kao što je hesperetin i naringenin, eriodictoil, homoeriodiktoil i sakuranetin, flavanonoli kao što su taksifolin, dihidrolkvercitin i dihidrokaempferol, flavani kao što su flavan-3ol (uključujući katehin, galokatehin, katehin 3’-galat, galokatehin 3-galat, epikatehin, epigalokatehin, epikatehin 3-galat, Epigalokatehin 3-galat, teaflavin, teaflavin-3-galat, teaflavin-3,3’-digalat, tearubigin, proaantocijanidini, flavan-4-ol i flavan-3,4-diol; antocijanidini kao što su cijanidin, delfinidin, malvidin, pelargonidin, peonidin, petunidin, cijanin-3-rutinosid i delfinidin-3-rutinosid; izoflavonoide uključujući izoflavone kao što su genistein, glicitein i daidzein, dalje uključuju izoflavane, izoflavene, kumestane i pterokarpane stilbenoide uključujući stilben i aglikone kao što su pikeatanol, pinosilvin, pterostilben.

[0030] BCA u periotenalnoj terapeutskoj tečnosti može biti rastvoren kompleksiranjem sa. ciklodekstrinima, ili konjugovanjem sa rastvornim ostatkom, što znači sa vodo rastvornim ostatkom ili kontaktiranjem sa nano česticama, poželjno rastvorljivim nanočesticama.

[0031] BCA u peritonealnoj terapeutskoj tečnosti može biti emulgovana, na primer dodavanjem pogodnog površinski aktivnog sredstva.

[0032] BCA u peritonealnoj terapeutskoj tečnosti može biti suspendovana, na primer tretmanom sa jedinjenjem PTF pomoću ultrazvuka, tako razbijajući veće čestice jedinjenja u manje čestice.

[0033] BCA u peritonealnoj terapeutskoj tečnosti može biti rastvoren pomoću hemjskog vezivanja za visoko rastvorne ostatke. Preferencijalno, BCA u peritonealnoj terapeutskoj tečnosti, ukoliko nije PEG ili derivat PEG, može biti rastvoren pomoću pegilacije sa polietilenglikolom (PEG) ili metoksipolietilenglikolom (mPEG).

[0034] Sledeći opis se odnosi na derivate PEG ili PEG kao derivate jedinjenja koja su korišćena za pegilaciju.

[0035] PEG ili mPEG može imati molekulsku masu iznad 400 Da.

1

[0036] PEG ili mPEG može biti izabrano iz grupe koji čine PEG 600, mPEG 600, PEG 1000 , mPEG 1000, PEG 1450, mPEG 1450, PEG 3350 i mPEG 3350, ili slično.

[0037] U periotonelanoj terapeutskoj tečnosti, jedan ili više BCAs može biti prisutno u koncentraciji od 0.001 mg/L do 5g/L, poželjno između 0.001 mg i 1g/l dalje poželjno između 0.01 i500 mg/L. Ove koncentracije, i ostale koncentraacije za BCA koje su date u g/L, odnose se na ukupnu koncentraciju svih BCA ukoliko je više od jedan BCA prisutan.

[0038] U peritonealnoj terapeutskoj tečnosti, jedan ili više BCAs može biti prisutno u koncentraciji od 0.05 do 60 μMol/L, poželjno između 0.05 do 40 μMol/L dalje poželjno između 0.01 i 500 μg/L. Ove koncentracije i druge koncentracije za BCA dalje koje su date u μMol/L, odnose se na ukupnu koncentraciju svih ll BCA ukoliko je prisutan više od jedan BCA.

[0039] Izraz "između" ima nameru da obuhvati nižu i gornju granicu odgovarajućeg opsega, ukoliko nije drugačije navedeno. Tako, ako je opseg opisan kao "između X i Y", X i Y su obuhvaćeni.

[0040] U peritonealnoj terapeutskoj tečnosti jedan ili više BCAs mogu biti prisutni u koncentraciji od 0.02 μM do 315 μM, poželjno 0.07 μM do 100 μM dalje poželjno 0.2 μM do 50 μM. Pomenuta molarna koncentracija se odnosi na svakog pojedinca BCA ukoliko je prisutan više od jednog BCA.

[0041] Peritonealna terapeutska tečnost je korišćena kao peritonealna tečnost za dijalizu, kao peritonealna terapeutska tečnost sa smanjenom citotoksičnošću na humane mezotelijalne ćelije peritoneuma. Peritonealna terapeutska tečnost prema prikazanom pronalsaku je naročito pogodna za upotrebu kao peritonealna tečnost za dijalizu.

[0042] Peritonealna terapeutska tečnost može sadržati jedan ili više sastojaka koji su izabrani od sledećeg: jona alkalog metala, jona zemno-alkalnih metalna, osmotskog sredstva, i/ili pH-pufera i poželjno takođe jona alkalnih metala i/ili jona zemnoalkalnih metala. Osmotsko sredstvo je agens koji je u stanju da poveća osmolarnost rastvora. Osmotsko sredstvo je poželjno biokompatibilno.

[0043] Peritonealna terapeutska tečnost može sadržati bar jedan saharid, koji može biti mono-, oligoili polisaharid. Primeri su fruktoza, glukoza, maltoza ili maltodekstrin.

[0044] Pronalazak se takođe odnosi na kontejner peritonealne terapeutske tečnosti ili kit koji sadrži bar jedan odeljak za tečnost, u kome tečnost bar jednog odeljka sadrži jedinjenje koje je gore pomenutno, gde je jedinjenje potpuno rastvoreno.

[0045] Kontejner za peritonealnu terapeutsku tečnost ili kit može sadržati bar dva odeljka, koji posle mešanja obrazuju peritonealnu terapeutsku tečnost kako je gore definisano, gde bar jedan odeljak sadrži potpuno rastvoreni BCA kako je gore pomenuto.

[0046] Kontejner za peritonealnu terapeutsku tečnost ili kit mogu sadržati bar dva odeljka, koji posle mešanja obrazuju peritonealnu terapeutsku tečnost kako je gore definisano, gde bar jedan odeljak sadrži suvi nerastvorni BCA (na primer u obliku praha) kako je gore pomenuto, koje može biti rastvoreno dovođenjem u kontakt tečnog oblika jednog iz drugog odeljaka, upravo pre primene.

[0047] Kontejner sa peritonealnom tečnošću ili kit mogu sadržati jedan ili nekoliko odvojenih odeljaka, gde bar jedan odeljak sadrži deo tečnosti za dijalizu koji sadrži osmotski pokretač što je glukoza, maltodekstrin ili druga sredstva ili šećerni polimeri, aminokiseline, ciklodekstrini, polietilen glikoli

1

(PEGs) ili druga osmotska pokretačka sredstva ili derivati takvih osmotskih pokretača ili smeša opisanog jedinjenja osmotskog pokretača i/ili njihovih derivata.

[0048] Kontejner za peritonealnu tečnost za dijalizu ili kit mogu sadržati jedan ili nekoliko odeljaka, gde bar jedan odeljak sadrži BCA kako je gore opisano u suvom ili rastvorenom obliku, na primer kao deo tečnosti za dijalizu koja sadrži BCA u rastvorenoj formulaciji.

[0049] Kontejner peritonelne terapeutske tečnosti ili kit mogu biti korišćeni u peritonealnoj dializi.

[0050] BCA, u prikazanom pronalasku, je poželjno polifenolno jedinjenje ili njegov derivat koji ima smanjenu citotoksičnu aktivnost izazvanu sa PDF.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0051] Druga izvođenja prema prikazanom pronalasku su dole obezbeđena.

[0052] Izraz polifenolno jedinjenje koje obuhvata jedinjenje koja su karakterisana sa bar dve fenolne hidroksilne grupe. Drugim rečima, polifenol obuhvata bar dve hidroksilne grupe koje su vezane za jedan ili više aromatičnih prstenova.

[0053] Izraz "glikozid polifenolnog jedinjenja " je korišćen u prikazanoj prijavi da se odnosi na polifenolno jedinjenje za koje je vezan šećerni deo preko glikozidne veze. Šećerni deo je poželjno vezan za hidroksilnu grupu polifenolnog jedinjenje preko glikozidne veze, tako obrazujući acetal šećernog dela. Šećerni deo može biti monosahardi, disaharid, trisaharid ili oligosaharid. U glikozu polifenolnog jedinjenja, jedan ili više šećernih delova može biti vezano za polifenolno jedinjenje, respektivno, poželjno preko jedne ili više hidroksilnih grupa.

[0054] Izraz "sredstva koja povećavaju biokompatibilnost" ("BCA") je naročito korišćen u prikazanoj prijavi da se odnosi na fenolno jedinjenje, so polifenolnog jedinjenja, glikozid polifenolnog jedinjenja, derivate takvih jedinjenja, ili polifenolno jedinjenje koje je hemijski vezano za deo koji se rastvara, kao što je pegilovano polifenolno jedinjenje. Prema tome, u prikazanom pronalasku gore pomenuto jedinjenje je takođe označeno BCAs. Poželjna BCAs su stilbenoidi i njegovi derivati, čak poželjnije resveratrol i njegovi derivati, kao što je piceid (polidatin), piceid glukozidi, piceatanol, i pterostilben.

[0055] BCAs u prikazanoj prijavi mogu uključivati, i mogu biti karakterisani kao, sredstva koja smanjuju citotoksičnost. Polifenoli i njihovi derivati, poželjno stilbenoidi i njihovi derivati, čak poželjnije resveratrol i njegovi derivati, kao piceid, glikozidi piceida, piceatanol, i pterostilben; ili rastvoreni polifenoli i njihovi derivati, koji može biti modifikovan kompleksiranjem sa sredstvima za rastvaranje. kao što su ciklodekstrini, ili modifikovani preko konjugacije sa visoko rastvornim molekulima, poželjno konjugovanim sa polietilen glikolom (PEG), su dalje uključeni u obim BCAs kako je definisano u prikazanoj specifikaciji.

[0056] PEG koji je korišćen za vezivanje za drugi BCA može biti aktiviran. Aktivacija poželjno označava da PEG sadrži funkcionalnu grupu koja dozvoljava kuplovanje za drugo jedinjenje. Dole su dati primeri.

[0057] U prikazanom opisu, izrazi "polietilenglikol 600", "polietilenglikol 1000", "polietilenglikol 1450", "polietilenglikol 3350" odnosi si se na lineane polietilenglikole koji su generalno poznati i komercijalno dostupni na primer kao Carbowax PEGs.

1

[0058] U cilju vezivanja PEGs za polifenol, preferencijalno stilbenoida, poželjnije resveratrola, piceida ili piceid glukozida, PEGs treba da je konvalentno vezan za BCAs, postupak poznat kao pegilacija. Da bi se dozvolila pegilacija, PEG treba da budu aktivirani. Na primer "aktivirani PEGs" može biti kuplovan sa polifenolnim jedinjenjima, preko vezivanja aditiva koji povečavaju biokomatibilost za fiksni nosač ili da ih rastvaraju u vodenim tečnostima. Komercijalno dostupni primeri za "aktivirani PEGs" su:

Metoksi PEG Hidrazid: CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CO-NH-NH2,

Metoksi PEG Aminska HCl So: CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CH2-NH2HCl,

Metoksi PEG Propionaldehid : CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CH2-CHO,

Metoksi PEG Tioli: CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CH2-SH,

Metoksi PEG Vinilsulfon: CH3O-(CH2CH2O)n-CH2-CH2-SO2-CH=CH2,

Metoksi PEG Maleimid,

Metoksi PEG Nitrofenil karbonat: CH3O-(CH2CH2O)n-CO-O-C6H4-NO2,

Metoksi PEG Sukcinimidil karbonat,

Metoksi PEG Sukcinimidil karboksimetil Estar,

Metoksi PEG Sukcinimidil karboksil estar,

Metoksi PEG Sukcinimidil krboksipentil estar,

Aminoalkil PEGs: CH3O-(CH2CH2O)n-(CH2)n’-NH2.

[0059] Izrazi "peritonealna terapijska tečnost " (PTF) je korišćen u prikazanoj prijavi da se odnosi na tečnost koja može biti korišćena u peritonealnoj terapiji. Peritonealne terapije obuhvataju, na primer peritonealnu ishranu, peritonealnu dijalizu, peritonealnu detoksifikaciju u slučaju otkazivanja jetre ili zloupotrebe droga, lečenje primarnog ili sekundarnogn periotnealnog kancera, lečenje peritonealnih infekcija i peritonitisa, pre-ili post-operativni peritonealni treatment, ili peritonealno davanje sistemskog tretmana. "Peritonealna tečnost za dijalizu " (PDF) je "peritonealna tečnost za terapiju" (PTF) koja je korišćena za periotonealno dijalizu.

[0060] Peritonealna terapija je izvedena primenom peritonealne terapeutske tečnosti preko peritoneuma. Kao aktivno sredstvo, peritonealna terapeutska tečnost prema pronalasku može sadržati polifenolno jedinjenje, ili glikozid polifenolnog jedinjenja, ili derivate ovih jedinjenja. Drugi mogući sastojci su opisani u opisu.

[0061] Izrazi "peritonealna terapijska tečnost" (PTF), i "peritonealna tečnost za dijalizu " (PDF) su posebno korišćeni u prikazanoj prijavi da se odnose na vodeni rastvor koji sadrži fiziološku količinu različitih elektrolita u koncentracijama uporedivim sa onima u krvi.

[0062] Peritonealna terapiska tečnost (PTF) može sadžati jednu ili više sledećih komponenti:

1. natrijuma, poželjno u količini od (oko) 90 do (oko) 150 mek/L;

2. kalijuma, poželjno u količini od (oko) 0 do oko 5 mek/L;

3. kalcijuma, poželjno u količini od (oko) 0 do (oko) 6 mek/L;

4. magnezijuma, poželjno u količini od (oko) 0 do (oko) 4 mek/L;

5. alkalnog ekvivalenta, kao što je laktat, acetat, citrat, bikarbonat ili fosfat, poželjno u količini od (oko) 25 do (oko) 50 mek/L; Alkalni ekvivalenti mogu takođe biti nazvani pH puferi. PTF prema pronalasku može sadržati laktat pri koncentraciji između 10 i 100 mM i/ili bikarbonat pri koncentraciji između 5 i 100 mM, ili druge prihvatljive pH pufere.

1

6. "osmotsko sredstvo ", kao što je glukoza i maltodekstrin ili druge mono-i/ili polimerne šećerne molekule, aminokiseline, ciklodekstrine, PEGs, ili druga biokomatibilna jedinjenja, koja mogu biti davana u koncentraciji dovoljnoj da poveća osmolarnost, derivate takvih jedinjenja i smeše takvih jedinjenja i/ili njihovih derivata,poželjno u ukupnoj koncentraciji između 0.5 i 20 % (masenih). Uobičajeno primenjena osmotska sredstva su soli, glukoza, dekstroza ili oligosaharidi dobijeni ograničenom hidrolizom polisaharida i njihovih derivata, poželjno pri koncentracijama između 0.5 i 20%. Druga osmotska sredstva mogu biti glukozni polimeri, aminokiseline mono-ili multimeri, ciklodekstrini, PEGs ili proteini, ili njihove kompozicije.

[0063] "Peritonealna terapeutska tečnost" (PTF) ili "peritonealna tečnost za dijalizu " (PDF) je uvedena i održavana u peritonealnoj šupljni pacijenta kome je potreban takav tretman ili dijaliza, za vremenski period od uglavnom 1 do 24 sata. Posle tretmana, tečnost je uklonjena iz pacijentove peritonealne šupljine.

[0064] Peritonealna terapijska tečnost poželjno sadrži jedan ili smešu nekoliko "osmotskih sredstava", da se ustanovi fiziološka osmolarnost. U slučaju peritonealnih tečnosti za dijalizu, u mnogo slučajeva osmolarnost je viša od fiziološke osmolarnosti u cilju povlačenja tečnosti i "otpadnih molekula" malih molekulskih masa van pacijentovog tela u dijalizat. PDFs su uglavnom primenjeni na osmolarnost između oko 280 i 500 mOsm/kg.

[0065] U drugom izvođenju, peritonealna terapeutska tečnost prema pronalasku sadrži jedan ili više saharida, gde saharid može biti monosaharid, disaharid, oligosaharid ili polisaharid, ili bilo koje njihove smeša, poželjno mono-ili oligo-saharida, koji je sastojak PTF. U prikazanom pronalasku ustanovljeno je da rastvorljivost i stabilnost polifenolnog jedinjenja, soli ili derivata polifenolnog jedinjenja kao što je glkozid polifenolnog jedinjenja, ili derivata ovih jedinjenja, može biti povećan kada peritonelna terapijska tečnost sadrži jedan ili smešu mono-i/ili oligo-saharida. Poželjni saharidi su izabrani iz biološki metabolizabilnih ili biološki inaktivnih saharida kao što su fruktoza, glukoza, saharoza, maltoza ili dekstrini. Druga izvođenja koja se odnose na saharide su opisana u sledećim paragrafima.

[0066] Saharid poželjno ima maskimalnu molekulsku masu od 50 kD. 1 D (Daltona) koja odgovara 1 g/mol. Poželjnije, molekulska masa je u opsegu 90D -50 kD. Pomenuta molekulska masa je u opsegu molekulska mase molekula prisustnih u saharidu. Saharid može biti smeša saharida različite dužine lanaca (različitog broja monosaharidnih jedinica). Prema tome, saharid poželjno ima raspored molekulske mase u opsegu 90D -50 kD.

[0067] Molekulska masa oligo/polisaharida može široko varirati:

[0068] U jednom izvođenju, bar jedan saharid ima molekulsku masu od 90D do 500 D. (1 D = 1 g/mol).

[0069] U jednom izvođenju, bar jedan saharid ima molekulsku masu od 90D do 1.5 kD.

[0070] U jednom izvođenju, bar jedan saharid ima molekulsku masu od 1.5kD do 50kD.

[0071] U još jednom izvođenju, bar jedan saharid ima molekulsku masu od 350D do 50kD.

[0072] Kako je pomenuto, saharid može biti monosaharid, disaharid, oligosaharid ili polisaharid, gde oligo-ili polisaharid, ili smeša različitih mono-, di-, oligo-i/ili polisaharida. Polisaharid poželjno sadrži, ili je sastavljn od, do maksimalno 500 monosaharidnih jedinica .

1

[0073] Monosaharid može biti izabran od trioze kao što je gliceraldehid i gluceron, tetroze, kao što je eritroza, treoze i eritruloze, pentoze, kao što je riboza, arabinoza, ksiloza, liksoza, ribuloza i ksiluloza, ili heksoza, kao što je aloza, altroza, glukoza, manoza, guloza, idoza, galaktoza, taloza, psikoza, fruktoza, sorboza i tagatoza, i mogu takođe biti definisani kao saharid molekulske mase grubo 90 do 200 D.

[0074] Izraz saharid može biti izabran između derivata mono-saharida, kao što su aminoglikozidi, kao što je glukozamin, galaktozamin, N-acetilglukozamin, N-acetilgalaktozamin, koji mogu ali ne moraju biti sulfatizovani u različitom stepenu.

[0075] Monosaharidi mogu biti dalje izabrani između uronskih šećera, kao što su glukuronska ksielina ili iduronska kiselina.

[0076] Disaharid može biti izabran između saharoze, gentiobiuloze, laminaribioze, gentiobioze, rutinuloze, ksilobioze, trehaloze, β,β-trehaloze, α,β-Trehaloze, laktuloze, soforoze, laktoze, celobioze, hitobioze, ili oblika koji redukuje alfa disaharide kao što je maltoza, kojibioza, nigeroza, izomaltoza, turanoza, maltuloza, palatinoza (izomaltuloza), manobioza, melibioza, melibiuloza, rutinoza, i mogu takođe biti definisani kao saharidi molekulske mase od oko 150 do 400 D.

[0077] Izraz di-saharid može dalje sadržati glikozaminoglikan-di-saharide", poželjno glukozaminoglukan-di-saharide, koji se sastoje od aminoglukozida i monosaharida, koji mogu biti acetilovani ili sulfatizovani u različitom stepenu.

[0078] Oligosaharid mogu biti trisaharidi ili saharidi većeg stepena polimerizacije, izabrani između oligomera gore navedenih saharida, proizvoda ograničene hidrolize linearnih ili razgranatih homopolisaharida, kao što je amiloza, amilopektin, fruktan kao što je inulin, glukan, galaktan i manan, celuloza, guma arabika, amiloza, amilopektin, glikogen, dekstran, i hemiceluloza, proizvod je ograničene hidrolize heteropolisaharida, kao što su hemi-celuloza, arabinoksiloza, ili pektin, ili proizvod ograničene hidrolize mešovitih polisaharida, kao što je skrob.

[0079] U specifičnijim izvođenjima oligo-saharid može biti alfa-glukan, poželjno redukujući alfa glukan, sa stepenom polimerizacije 3 ili višim, na primer, ali bez ograničenja na izomaltotriozu, nigerotriozu, maltotriozu, melezitozu; maltotriulozu, rafinozu, kestozu, maltodedekstrin različite molekulske težine i drugih proizvoda hidrolize od alfa glukana, kao što je dekstran, glikogen, pululan, floridean skrob, skrobovi, amiloza, amilopektin, hidrolizovani skrobovi i njihove smeše, poželjno sa molekulskom masom između 300D i 300KD.

[0080] Izraz "saharid" takođe sadrži derivate saharida. Prema tome, saharid može biti derivat saharida, kao što je oksidovani saharid, kao što je saharinska kiselina, ili drugi kiseli saharid kao što su sumporne estarske grupe koje sadrže saharid, deoksisaharid, acetilovani saharid ili amilovani saharid, i odgovarajući homo-i hetero-oligo-saharidi.

[0081] Izraz saharid može dalje sadržati oligo-i/ili poli-saharide sastavljene od složenih "glikozaminoglikan-disaharida", koji se takođe zovu glikozaminoglikani ili mukopolisaharidi.

[0082] U specifičnom izvođenju, alfa-glukosaminoglikani, kao što su heparini, su izabrani.

[0083] U jednom izvođenju, saharid je izabran između glukoze, fruktoze, sukroze, maltoze, njihovih homo-oligomera, njihovog hetero-oligomera ili njihove smeše.

2

[0084] U još jednom izvođenju saharid je izabran između glukoze, ikodekstrina ili njihove smeše.

[0085] U još jednom izvođenju saharid je izabran između redukujućeg alfa -glukana, i/ili redukujućeg derivatizavanog alfa-glukana, na primer ali bez ograničenja na heparin ili derivat heparina, i jedan ili nekoliko saharida mono-i dimera.

[0086] U okviru ove prijave oligosaharidi i polisaharidi pokrivaju saharide koji su sastavljene između 3 i 500 monosaharidnih jedinica, poželjno 3 do 300 monosaharidnih jedinica. U drugoj definiciji, oligosaharidi i polisaharidi imaju molekulsku masu između 250D i 50 KD. Poželjno, oligosaharidi označavaju saharide koji su sastavjeni od između 3 do 20 monosaharidnih jedinica. Poželjno, polisaharid označava saharide koji su sastavljeni između 21 do 500 monosaharidnih jedinica.

[0087] Ikodekstrin, koji je tip maltodekstina ili može biti izveden iz maltodekstrina, je polidisperzna smeša polimera sa lancima promenjive dužine (2 -300 vezanih glukoznih molekula koji odgovaraju molekulskoj masi od 350 do 50kD), njihova molekulska mase je karakterisana sa oba srednjim brojem (Mn) i srednjom (Mm) molekulskom masom. Srednji broj molekulske mase Mn za ikodekstrin, je u opsegu od 5000 do 6500 Da i srednja molekulske mase Mm je u opsegu od 13000 do 19000 Da (Garcia-Lopez et al., Peritoneal Dialysis International, Vol.29, p370).

[0088] Kao za oligo-saharide, MM polisaharida je veoma heterogena. Na primer, Mm (Berry-ijev postupak) skroba iz voškastog kukurza je od 2.27 x 10<8>Da, lepljivog pirinča 8.9 x 10<7>Da, manioke 5.7 x 10<7>Da, Hylon V 2.7 x 10<7>Da, Hylon VII 4.8 x 10<6>Da, i amiloze kukuruza 1.9 x 10<5>Da (Yokoyama et al., Cereal chemistry, volume: 75, 530.

[0089] U izvesnim primenama, kao što su "energetska pića" veštački polisaharidi su veličine do 700 KD oglašavani.

[0090] Bar jedan saharid može biti prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥0.02 % masenih (200mg/L). Pokazano je da koncentracija niska kao ova koncentracija povećava stabilnost polifenola.

[0091] Bar jedan saharid može biti prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥0.75 % masenih (7.5 g/L). Pokazano je da takva koncentracija povećava stabilnost polifenola i/ili rastvorljivost polifenola.

[0092] Bar jedan saharid može biti prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥2.4 % masenih. Pokazano je da takva koncentracija dalje povećava polifenolnu stabilnost i/ili rastvorljivost polifenola.

[0093] Bar jedan saharid može biti prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥5 % masenih. Pokazano je da takva koncentracija dalje povećava stabiInost polifenola i/ili rastvorljivost polifenola.

[0094] Bar jedan saharid može biti prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥7.5% masenih (75g/L). Pokazano je da takva koncentracija povećava stabiInost polifenola i/ili rastvorljivost polifenola.

[0095] Bar jedan saharid može biti prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥20% masenih (200g/L). Pokazano je da takva koncentracija dalje povećava stabiInost polifenola i/ili rastvorljivost polifenola.

[0096] Gornja granica koncentracije bar jednog saharida je poželjno koncentracija zasićenja. Još neke moguće gornje granice, koje mogu biti kombinovane sa bilo kojim nižim granicama u ovom opisu su 45%, 40%, 30% masenih.

[0097] U specifičnijim izvođenjima, bar jedan saharid molekulske mase od 90D do 500 D i prisutan je u ukupnoj minimanoj koncentraciji od ≥0.020 (200 mg/L) , tako povećava rastvorljivost i/ili stabilnost polifenola.

[0098] U specifičnijem izvođenju, bar jedan saharid molekulske mase od 90D do 500 D je prisutan u ukupnoj minimalnoj koncentraciji od ≥0.75% (7.5g/L) , tako povećava rastvorljivost i/ili stabilnost polifenola. U drugim specifičnim izvođenjima, bar jedan saharid molekulske mase od 90D do 500 D je prisutan u ukupnoj minimalnoj koncentraciji od ≥7.5% (75g/L), tako povećavajući polifenolnu rastvorljivost i stabilnost.

[0100] U specifičnijem izvođenju bar jedan saharid molekulske mase od 350 D do 50kD je prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥0.020 masenih (200 mg/L), tako minimalno povećavajući polifenolnu rastvorljivost i/ili stabilnost.

[0101] U drugom specifičnom izvođenju, bar jedan saharid molekulske mase od 350 D do 50kD je prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥0.2% masenih (2g/L), tako povećavajući polifenolnu rastvorljivost i/ili stabilnost . U drugom specifičnom izvođenju, bar jedan saharid molekulske mase od 350 D do 50kD je prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥2% masenih (20 g/L), tako povećavajući polifenolnu rastvorljivost i/ili stabilnost. U drugom specifičnom izvođenju, bar jedan saharid molekulske mase od 350 D do 50kD je prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥5% masenih (50 g/L), tako povećavajući polifenolnu rastvorljivost i/ili stabilnost. U drugom specifičnom izvođenju, bar jedan saharid molekulska mase od 350 kD do 50kD je prisutan u ukupnoj koncentraciji od ≥7.5% masenih (75 g/L), tako povećavajući polifenolnu rastvorljivost i/ili stabilnost.

[0102] Različite koncentracije saharida mogu biti korišćene. Ukoliko je prisutno više od jednog saharida, tj. više od jednog tipa saharida, koncentracija se odnosi na ukupnu koncentraciju svih prisutnih saharida u rastvoru.

[0103] Ukoliko su u ovom opisu koncentracije date u masenih procentima, 1% maseni odgovara 10g/L.

[0104] Koncentracija pomenutog mono-ili oligo-saharida od 0.02% (200mg/L) značajno povećava stabilnost polifenola. Koncentracija od ≥0.75 %, poželjno ≥7.5%, dalje poželjno ≥20% saharida, poželjno molekulska masa od 50D do 1.5 kD, povećava stabilnost i rastvorljivost polifenola. Koncentracija ≥0.020 (200mg/L), poželjno ≥0.75% (7.5g/L), poželjnije ≥2.4% (24g/L), dalje poželjno ≥5% (50g/L) povećava rastvorljivost i stabilnost polifenola.

[0105] Koncentracioni opseg saharida može biti kombinovan sa bilo kojim koncentracionim opsezima opisanim ovde za BCA. Šećer može takođe ispuniti funkciju osmotskog sredstva, kako je ovde opisano. Šećer nije kovalentno vezan za BCA, tj. sredstvo koje smanjuje citotoksičnost. Šećer je poželjno rastvorna komponenta PTF.

[0106] Rastvorljivost polifenolnog BCAs može biti povećana sa aminokiselinama, i prema tome takav BCAs može takođe biti primenjen na peritonealni terapeutski rastvor koji sadrži aminokiseline ili peritonealni rastvor za dijalizu. Peritonealna terapeutska tečnost može prema tome sadržati bar jednu aminokiselinu. Jedna ili više aminoksielina mogu biti prisutne pojedinačno ili kao smeše pri koncentracijama između 0.01 i 10 % za terapeutske tečnosti, ili pri višim koncentracijama, ukoliko će biti formulisan visoko koncentrovani BCA .

[0107] Prikazani pronalazak obezbeđuje i zahteva zaštitu za peritonealne terapijske tečnosti (PTFs) koje sadrže aditive koji povećavaju biokompatibilnost (BCAs), kako je navedeno u definicijama.

[0108] Aditivi koji povećavaju biokompatibilnost su poželjno korišćeni u koncentracijama između 0.001 mg/L i 5 g/L u tečnosti za dijalizu, koncentracija 0.001 mg/L do 1g/L je dalje poželjna, koncentracija 0.01 do 500 mg/L je naročito poželjna.

[0109] Koncentracije BCA u prikazanom pronalasku su poželjno merene posle 1 sat mešanja na sobnoj temperaturi (koja je poželjno 20-23°C, poželjnije 22°C), naročito ako je BCA polifenolno jedinjenje, so polifenolnog jedinjenja, glikozid polifenolnog jedinjenja ili derivat ovih jedinjenja. Prema tome, koncentracije pomenutaog jedinjenja odgovaraju merenoj rastvorljivosti posle 1 sat mešanja na sobnoj temperaturi. Koncentracija je merena u PTF prema pronalasku. Tako, BCA može biti rastvoren u vodi. Drugi sastojci PTF, koji su pomenuti u ovom opisu, su poželjno prisutni. Ukoliko nije specifično navedeno, ili ukoliko nije navedeno drugačije, vreme mešanja je jedan sat. U nekim slučajevima, navedena su druga vremena mešanja, kao što je 12 sati. Činjenica da rastvorljivost posle jednog sata mešanja ne može biti izjednačena sa maksimalnom ili apsolutnom koncentracijom je ilustrovana činjenicom da je na primer koncentracija resveratrola posle 1 sata mešanja između 10 i 15 mg/L razvija iznad 24 mg/L posle 12 sati.

[0110] Sredstva koja povećavaju biokompatibilnost mogu biti polifenoli, kao što je resveratrol; ili njegovi derivati, preferencijalno glukozid-stilbenoidi kao što je piceid ili piceid glukozidi, piceatanol, ili pterostilben; ili rastvorljivi polifenoli preko kompleksiranja, kao što su ciklodekstrin-polifenolni kompleksi ili preko konjugovanja sa visoko rastvornim grupama kao PEG, što dovodi do polifenola, preferencijalno pegilovanih stilbenoida, poželjnije pegilovanog resveratrola, piceida, piceid glukozida, piceatanol, i pterostilbena.

[0111] U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje PTFs koji sadrži bilo koju kombinaciju gore opisanih BCAs.

[0112] U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska, poželjno je da PTF peritonealna tečnost za dijalizu.

[0113] U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska, jedan BCA, ili višestruki BCAs u kombinaciji, su prisustni u koncentraciji od 0.001 mg/L do 5 g/L. Navedeni pronalazač je iznenađujuće našao da ovi BCAs ili kombinacije BCA smanjuju citotoksičnost uobičajeno primenjivanih tečnosti za dijalizu, tako povećavajući biokompatibilnost PTFs.

[0114] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedan BCA, ili višestruki BCAs u kombinaciji, su prisutni u koncentraciji od 0.001 do 1 g/L.

[0115] Navedeni pronalazač je iznenađujuće otkrio da ovi BCAs ili kombinacije BCA smanjuju citotoksičnost uobičajeno korišćenih peritonealnih tečnosti za dijalizu, tako povećavajući biokompatibilnost PTFs.

[0116] U drugom poželjnom izvođenju pronalaska, jedan BCA, ili višestruki BCAs u kombinaciji, su prisutni u koncentraciji od 0.01 do 500 mg /L.

2

[0117] Navedeni pronalazač je iznenađujuće otkrio da ovi BCAs ili kombinacije BCA smanjuju citotoksičnost uobičajeno primenjivanih tečnosti za dijalizu, tako povećavajući biokompatibilnost PTFs.

[0118] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju ovde opisane , pomoću postupaka dobro poznatih osobi iz struke .

[0119] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kontejner za peritoenalnu terapeutsku tečnost ili kit koji sadrži bar jedan odeljak za tečnost, gde tečnost bar jednog odeljka sadrži gore pomenuti BCA, pri čemu je BCA rastvoren. Odeljak koji sadrži tečnost može sadržati saharid kako je gore opisano, gde je saharid poželjno odabran između glukoze, alfa-glukana, glukoznog di-tri-ili oligo-mera, maltodekstrina, ikodkstrina, ili alfa-glukan polisahardidnog hidrolizata više srednje molekulske mase , ili njegove smeše. U ovom aspektu, kontejner za peritonealnu dijalizu ili kit može sadržati BCA rastvoren u PTF, ili u jednom od jedne tečnosti koja sačinjava krajnji PTF.

[0120] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kontejner za peritonealnu terapeutsku tečnost ili kit koji sadrži bar dva odeljka, koji se takođe nazivaju višekomponentni odeljci, gde bar jedan odeljak sadrži gore pomenute BCA, gde BCA može biti u obliku čvrstog oblika ili u tečnom rastvoru, rastvoren ili u suspenziji. Bar jedan odeljak može sadržati potpuno rastvoren BCA u koncentrovanom obliku.

[0121] Kontejner sa više odeljaka sadrži bar jedan suvi odeljak, koji sadrži jedan ili nekoliko BCAs u čvrstom obliku, poželjno u obliku praha, koji je rastvoren neposredno pre primene u PD rastvoru. Bar jedan drugi odeljak može sadržati tečnost. Čvrsti BCA u prvom odeljku može biti rastvoren dovođenjem u kontrakt sa tečnim oblikom jedne od ostalih komponenti, neposredno pre primene. Tečne oblike jednog od drugih odeljaka može sadržati sahard kako je opisano pre, gde je saharid poželjno izabran između glukoze, maltodekstrina, ikodekstrina ili njihove smeše, ili jedan ili više gore pomenutih saharida .

[0122] U drugom aspektu, opisan je kontejner ili kit, koji sadrži jedan ili više odeljaka, gde bar jedan odeljak sadrži deo za tečnost za dijalizu koja sadrži glukozu, maltodekstrin, aminokiseline PEGs, ciklodekstrine ili alternativne osmotske pokretače, ili derivate takvih osmotskih pokretača ili smeše bilo kakvih takvih molekula, u tečnosti za dijalizu kakoje gore opisano .

[0123] U još jednom aspektu, kontejner sa višestrukim odeljcima ili kit može sadržati bar jedan odeljak koji sadrži šećer ili šećerni polimer koji je izveden iz osmotskog sredstva pod kiselim uslovima (pH između 1 i 6). Kontejner ili kit mogu dalje biti karakterisan time da bar jedan drug odeljak sadrži druge deo tečnosti za dijalizu na baznom pH, koji, posle mešanja sa tečnoću iz prvog odeljka, rekonstruira PTF sa pH između 6.5 do 8, poželjno između 6.8 od 7.5.

[0124] Molekulska masa u prikazanom pronalasku je poželjno merena gel permeacionom hromatografijom (GPC), poželjno gel permeacionom hromatografijom sa detekcijom rasejavanjem svetla i refraktivnim indeksom (GPC-RI-MALLS). Broj polisaharidnih jedinica, koji odgovara stepenu polimerizacije, može biti određen sa ovim postupcima . Više detalja, koji nisu ograničavajući, postupka su dati dole u primerima .

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0125]

Sl.1 Uporedno testiranje PDFs posle 48 sati daje smanjenu konverziju resazurina do reorufina;

Sl.2 Rezultati konverzije resazurina do reorufina , resveratrol, polidatin, PEG, PD rastvor #1; .

Sl.3 Rezultati konverzije resazurina do reorufina , resveratrol, polidatin, PEG, PD rastvor #2;

Sl.4 Rezultati konverzije resazurina do reorufina , resveratrol, polidatin, PEG, PD rastvor #3;

Sl.5 Rezultati sa kontrolnim medijumom ;

Sl.6 Rezultati konverzije resazurina do reorufina, resveratrola u različite PD rastvore;

Sl.7 Rezultati konverzije resazurina do reorufina , piceatanol u različitim PD rastvorima;

Sl.8 Rezultati konverzije resazurina do reorufina, pterostilben u različitim PD rastvorima;

Sl.9a,b Rezultati konverzije resazurina do reorufina , piceid u različitim PD rastvorima;

Sl.10 Rezultati konverzije resazurina do reorufina, kofeninska kiselina u različitm PD rastvorima;

Sl.11 Rezultati konverzije resazurina do reorufina, luteolin u različitim PD rastvorima;

Sl.12 Rezultati konverzije resazurina do reorufin, delfinidin u različitim PD rastvorima;

Sl.13 Rezultati peritonealne VEGF ekspresije u Sprague-Dawley pacovima posle 2 do 4 nedelje peritonealne tečnosti sa sa PD rastvorom #4 bez prirustva ili u prisustvu resveratrola 40 µM (srednje koncentracije i standardne devijacije).

[0126] Sledeći primeri prikazuju izvođenja prema prikazanom pronalasku :

PRIMERI

Merenje molekulske težine:

[0127] Saharidi su rastvorenu u ekstra čistoj vodi u koncentraciji od 0.5% (mas/v). Rastvori su zagrejani na 95°C u toku 30 minuta. Polimeri su analizirani pomoću sledećih uređaja: Alliance hromatografskog sistema (Waters corporation, Milford, Massachusetts, USA), detektora DAWN-EOS za rasejavanje svetlosti (Wyatt Technology, Santa Barbara, USA) sa λ0= 658 nm i 16 detektora u opsegu uglova od 14.4 do 163.3°, K5 protočna ćelija.

[0128] Polimeri su frakcioni sami na prekoloni i tri kolone koje imaju odvojene opsege 300-10<4>, 5x3 10<4>-2x310<6>i 10<6>-10<8>(SUPREMA-Gel, PSS Polymer Standards Service GmbH, Mainz, Germany).100 µl rastvora je injektovano. Frakcionisanje je obavljeno na temepraturi od 30°C i protokom 0.8 ml/min sa 0.05M NaNO3 kao eluenta. Astra V 5.1.8.0 program (od Wyatt Technology, Santa Barbara, USA) je korišćen da se analizira raspored molekulske mase uzoraka. Isti postupak može biti korišćen kada su merene molekulske mase jedinjenja drugačijih od saharida.

Rastvori za dijalizu:

[0129] Prema ovom pronalasku, obezbeđene su peritonealne tečnosti za dijalizu, koje sadrže osmolarnost dovoljnu da izazove difuziju vode i otpadnih proizvoda preko peritoneuma posle infuzije peritonealne tečnosti za dijalizu u peritonealnu šupljinu pacijenta. Pored osmotskog sredstva ili

2

kombinacije osmotskih sredstava prikazana peritonealna tečnost za dijalizu sadrži količinu različitih fiziološki važnih elektrolita u koncentracijama koje su uporedive sa onim u plazmi. Pogodna peritonealna tečnost za dijalizu je opisana u delu za definicije ovoga patenta .

TABELA I:

(nastavak)

Legenda za tabelu I:

[0130] Rastvori testirani za njihovu primenu kao peritonealne tečnosti za dijalizu. Skraćenice: Glu, glukoza; Ico, ikodekstrin; OsAg, osmotsko sredstvo; BCA, dodato "sredstvo za poboljšanje biokompatibilnosti". Koncentracije u % (mas/v) i mek/L; osmolarnost u mOsm/kg. Testirani BCAs su:

[0131] Stilbenoidi Resveratrol (R), Piceid (Polidatin) (P), Piceatanol (Pa), Pterostilben (Pt); fenolna kiselina kofeniska kiselina (CA),

flavonoidi Luteolin (Lu), kvercetin (Qu), Delfinidin (De). PEG 1450 Carbowax (PE).

Legenda za tabelu I:

[0132] Rastvori testirani za njihovu primenu kao peritonealne tečnosti za dijalizu.

[0133] Skraćenice: Glu, glukoza; Ico, ikodekstrin; OsAg, osmotsko sredstvo; BCA, dodato "sredstvo za poboljšanje biokompatibilnosti". Koncentracije u % (mas/v) i mek/L; osmolarnost u mOsm/kg. Testirana BCAs su: R Resveratrol, P Piceidand PE PEG 1450 Carbowax.

[0134] Table 1 pokazuje peritonealne rastvore za dijalizu, poređene za testiranje efekta smanjenja citotoksičnosti dodavanjem testiranih BCAs. Studije uključuju procenu dodavanja BCAs u različitim koncentracijama u PD rastvore.

2

[0135] StaySafe 1.25 rastvor je izabran da pokaže uticaj kiselog pH na niske koncentracije glukoze u sredini sa visokim laktatnim puferom . Fizionealni 3.86 je izabaran da pokaže uticaj visoke koncentracije glikoze na fiziološki pH u sredini sa niskim laktatnim puferom. StaySafe 4.25 je izabran da pokaže kombinovani izazov kiselog pH i visoke koncentracije glukoze . Ekstranealni je korišćen za upoređivanje razlike glukoze i maltodekstrina pri kiselim pH i pri viskom koncentracijama laktata .

[0136] Primeri pokazuju da dodavanje specifično izabranih BCAs povećava biokompatibilnost trenutnih PDFs na tržištu. Osoba iz struke će lako razumeti da dodavanje takvih "sredstava koja povećavaju biokompatibilnost" će povećati dugoročnu biokompatibilnost bilo kog peritonealnog terapeutika i/ili rastvora za dijalizu, određenije takvih rastvora koji sadrže šećer i/ili osmotska sredstva koja potiču iz šećernih polimera ili slično, i ovo poslednje u slučajevima i na modelima u kojima izvesni rastvori za dijalizu ne pokazuju trenutu citotoksičnost i/ili veoma nisko obrazovanje AGE .

[0137] Rastvori su primenjeni u različitim eksperimentima toksičnosti bez prisustva ili u prisustvu specifičn izabranih BCAs, da bi se pokazalo da BCAs, prikazuju kroz primere pronalazak, smanjuju sporedna citotoksična dejstva i tako povećavaju biokompatibilnost, u poređenju sa referentnim rastvorima kao što su BCAs.

Toksičnost:

[0138] Sledeći eksperimenti upoređuju citotokičnost referentih rastvora bez prisustva ili u prisustvu BCAs prema ovom pronalasku, da bi se pokazala povećana biokompatibilnost rastvora za dijalizu u prisustvu BCAs prema ovom pronalasku.

Primeri 1, 2, 3, i 4

[0139] Eksperimentalno upoređivanje različitih rastvora za dijalizu u odnosu na njihove efekte na humane peritonealne mezotelijalne ćelije, primenom sledećeg protokola.

Ćelijska kultura

Eksperimentalni postupak:

[0140] Humane peritonealne mezotelijalne ćelije (HPMC) su nabavljene kod Zen Bio Inc. i kultivisane u balonima za ćelijske kulture pomoću medijuma snabdevača. Gotovo konfluentne HPMC su sakupljene tripsinizacijom, zasejane na ploče za tkivne kulture sa 96-bunarčića obložene kolagenom (Corning) i omogućeno je da prionu u toku noći . Medijum je promenjen dva puta sa razblaženim rastvorom za dijalizu u toku 48 do 72 sata.

[0141] Ćelijska vijabilnost je ustanovljena primenom testa promega resazurina, praćenjem protokola dobavljača. Žive ćelije su metabolički aktivne i u stanju su da redukuju nefluorescentu boju resazurina do jake fluorescentne boje resorufina. Fluorescentni ishod je proporcionalan broju živih ćelija u okviru širokog koncentracionog opsega. Ovo takođe dozvoljava izračunavanje brzine proliferacije ćelija koje su u stanju za uzastupno ćelijsko deljenje. Resazurin je efikano redukovan u mitohondriji čineći ga korisnim za procenu mitohondrijalne metaboličke aktivnosti. Za dozno zavisni odnos, relativna vijabilnost je prikazana grafički naspram testiranih koncentracija stavki.

[0142] U slučaju piceida, intracelularni ATP nivo je određen sa CTG testom. Za ovo, medijum je potpuno uklonjen iz svih bunarčića aspiracijom , 60 μl CTG reagensa je dodato u svaki bunarčić , i inkubirano u

2

toku 5 min na ST uz blago mućkanje (50 oum). Korićenjem Victor31420 Multilabel brojača, merena je proizvedena emitovana luminiscencija u CTG testu. Za dozno zavistan odnos, apsolutna luminiscencija (oduzeta pozadina) je dovedena u vezu sa negativnom (medijuma) kontrolom i relativne vrednosti vijabilnosti su grafički prikazane naspram testiranih koncentracija sastojaka. Za dozno zavistan odgovor, apsolutna luminiscencija (oduzeta pozadina) je dovedena u vezu sa negativnom kontrolom (medijuma) i relativne vrednosti vijabilnosti u prisutvu BCA su grafički prikazane naspram BCA koncentracija.

[0143] Svi testovi su izvođeni u obliku dupleksa korišćenjem istih ćelijskih kultura.

Rezultati:

Primer 1:

[0144] Uporedno testiranje PDFs posle 48 sati dovelo je smanjenja konverzije resazurina do reorufina, što odgovara smanjenju ćelijske vijabilnosti. Videti Sl.1.

Primer 2:

[0145] Dodavanje izabranih BCAs ovog pronalaska parcijalno uspostavlja konverziju reszurina do reorufina, , što je interpretirano kao rezultat smanjene citotoksičnosti, usled primene testiranih BCAs. Jedinjenje su dodata pri 9 razblaženja (Cmax=500 mM) zajedno sa testiranim PD rastvorima ili kontrolnom medijumu. Inkubacija je bila 48 sati.

Rezultati sa PD-rastvorom #1 su prikazani na slici.2

[0146] Resveratrol poboljšava ćelijsku vijabilnost HPMC ćelija do 20 %. Piceid (polidatin) pokazuje manja poboljšanja .

[0147] Rezultati sa PD-rastvorom #2 su prikazani na sl.3.

[0148] Resveratrol poboljšava ćelijsku vijabilnost HPMC ćelija do 40 %. Piceid (polidatin) pokazuje manja poboljšanja.

[0149] Rezultati sa PD-rastvorima #3 su prikazani na sl.4.

[0150] Resveratrol poboljšava ćelijsku vijabilnost HPMC ćelija do 40 %. PEG pokazuje manja poboljšanja.

Kontrola medijuma je prikazana na sl .5:

[0151] U kontrolnom medijum, bez citotoksičnog stresa, resveratrol, piceid (polidatin) i PEG nema značajnog efekta na vijabilnost ćelija do Cmax.

[0152] Kao zaključak, dobili smo jak efekat resveratrola koji smanjuje citotoksičnost svih tri testiranih peritonealnih rastvora za dijalizu i manji efekat piceida. Moguće objašnjenje za relativno slabiji efekat picerida je, da piceid treba prvo da bude konvertovan u resveratrol ili drugo biološki aktivno jedinjenje enzimima koji su prisutni u peritoneumu. Mi ćemo zbog toga pokazati jači efekat piceida na životinjskom modelu.

2

[0153] Za PD-rastvor #3 mi smo primetili efekat smanjenja citotoksičnosti sa PEG. Koristili smo PEG jednostavno kao kontrolu u našim eksperimentima i nemamo objašnjenja za ova zapažanja .

Primer 3:

[0154] Dodavanje izabranog BCA resveratrola parcijalno ponovo ustanovljava konverziju resazurina do reorufina, u triplikatu testa, koji je interpretiran kao rezultat smanjene citotoksičnosti, usled primene testiranog BCA. U ovoj seriji, resveratrol je dodat 5 minuta pre primene testiranih rastvora, pri 9 razblaženja (Cmax=500 μM). Inkubacija je bila 72 sata. Rezultati su prikazani u sl.6.

[0155] Resveratrol poboljšava vijabilnost HPMC ćelija izloženih PD-rastvoru #1 do 84%. Resveratrol poboljšava vijabilnost HPMC ćelija izloženih PD-rastvoru #2 do 28%. Resveratrol poboljšava vijabilnost HPMC ćelija izloženih PD-rastvoru #3 do 105%.

Primer 4:

[0156] Dodavanje izabranih BCAs, naime

tilbenoida Piceatanol (Pa), Pterostilben (Pt), Piceid (Polidatin) (P) ;

fenolne kiseline kofeinska kselina (CA);

flavonoida Luteolin (Lu), Delfinidin (De);

delimično je obnovilo konverziju resazurina u reorufin, ili parcijalno obnovljeni intracelularni ATP-nivo, koji je interpretiran kao rezultat smanjene citotoksičnosti, usled primene testiranih BCA. Ispitivani sastojci su testirani u 3 replikata po koncentraciji. Svi testovi su izvedeni u formatu dupleksa korišćenjem iste ćelijske kulture . Inkubacija je bila 72 sata.

Rezultati sa Piceatanolom su prikazani na sl.7

[0157] Piceatanol poboljšava ćelijsku vijabilnost HPMC ćelija, kada su izložene PD-rastvoru #3 do 44 %, i kada su izložene PD-rastvoru #4 do 40 %.

Rezultati sa pterostilbenom su prikazani u sl.8

[0158] Pterostilben poboljšava ćelijsku vijabilnost HPMC ćelija, kada su izložene PD-rastvoru #3 sa 183 %, i kada su izložene PD-rastvoru #4 sa 118 %.

[0159] Rezultati sa piceidom (Polidatin) su prikazani na slikama 9a. i b. U ovoj eksperimentalnoj seriji, Piceid poboljšava vijabilnost HPMC ćelija merenih transformacijom resazurina do resorufina , kada su izloženi rastvoru #3 do 32 %, kada su izloženi PD-rastvoru #4 do 17% (Sl.9a) . Mereno sa obnovljenim ATP-nivoom , Piceid poboljšava vijabilnost HPMC ćelija izloženih PD-rastvoru #4 za 51 %.

Rezultati sa kofenskom kiselinom su prikazani na sl.10.

[0160] Kofeinska kiselina poboljšava vijabilnost HPMC ćelija, kada su izložene PD-rastvoru #3, do 32 %. Poboljšanje ćelijske vijabilnosti je manje kada su HPMC ćelije izložene PD-rastvoru #4.

Rezultati sa Luteolinom su prikazani na sl.11.

[0161] Luteolin poboljšava ćelijsku vijabilnost HPMC ćelija, kada su izložene PD-rastvoru #3 do 56 %, i zatim izložene PD-rastvoru #4 do 21 %.

2

Rezultati sa Delfinidinom su prikazani u sl .12.

[0162] Delphinidin poboljšava ćelijsku vijabilnost HPMC ćelija, kada su izloženi PD-rastvoru #3 do 57 %. Broj poboljšanja ćelijske vijabilosti usled delfinidina je primećen pod primenjenim eksperimentalnim uslovima, kada su tesirane HPMC ćelije izložene PD-rastvoru #4.

[0163] Zajedno uzeti, rezultati iz primera 1 do 4 ukazuju na opšti efekat testiranih BCAs povećavanjem ćelijske vijabilnosti HPMC ćelija, kada su izložene PD-rastvorima. Za većinu BCAs koncentracija maksimalne aktivnosti varira između 0.08 μM i 18.5 μM, ali u nekim slučajevima koncentracije od 167 ili čak 500 μM su visokoefikasne. Za osobe iz struke takva varjabilnost koncentracija sa visokom efikasnošću nije iznenađujuća , odražavajući različite biodostupnosti i ciljane afinitete . Ipak, tako veliki opšti uticaj tako puno predstavnika datih klasa jedinjenja koja se javljaju u prirodi u okviru istog modela je upadljivo otkriće.

[0164] Sva testirana jedinjenja (polifenoli) su pokazala neko poboljšanje HPMCs kada su izložene bar jednom od 4 testirana PD-rastvora. Svi testirani stilbenoidi (Resveratrol, Piceid, Piceatanol i Pterostlben) su povećali ćelijsku vijabilnost na PD-rastvorima zasnovanim na glukozi kao i na ikodekstrinu.

[0165] Fenolna kiselina kofeinska kiselina i flavanoidi luteolin i delfinidin uglavnom poboljšavaju rastvore za dijalizu na bazi ikodekstrina .

[0166] Osobe iz struke će razumeti da je model toksičnosti ćelija relativno fragilan model, i da merljiva toksičnost ćeliskih kultura je već zavisna od merljive ćelijske toksičnosti na prvom mestu. Ipak mi smo primetili celokupni viši stres usled PTFs zasnovanog na ikotekinu u poređenju na PTFs zasnovanom na glukozi pod primenjenim eksperimentalnim uslovima . Takvo jako izazivanje toksičnost omogućava da da pokažemo BCA aktivnost testiranih jedinjenja u toku većeg opsaga koncentracija . Rezultati piceida pokazuju najviše varjacije svih testiranih jedinjenja . Mi verujemo da potreba metabolizacije piceida, zavisi od metaboličkog kapaciteta kultivisanih ćelija, može biti razlog za takvu varjabilnost . U primeru 4 uspeli smo da pokažemo reproducibilnu BCA aktivnost piceida u 3 različite eksperimentalne postavke

Primer 5:

[0167] Studije na životinjama su izvedene kako je opisano kod Lee et al. 2012: Eksperimentalni postupak:

[0168] Peritonealni pristupni portovi su umetnuti u muške Sprague-Dawley pacove. Posle jedne nedelje, pacovi su počeli da primaju peritonealni tretman: 10 pacova je primilo jednom dnevno 20 ml Ras #4, 10 pacova je primilo 20 ml Ras #4 uz dodatak izabranog BCA (resveratrol), u toku 2 sata infuzije. Posle 2 do 4 nedelje, otvoren je abdomen, peritoneum je regenerisan i podvrnut ekstrakciji proteina. Tkivne koncentracije VEGF su ustanovljene sa ELISA (Abcam Rat VEGF ELISA Kit, ab100787) na dobijenim preparatima proteina (pg/ml).

Rezultati:

[0169] Povećana VEGF ekspresija posle hronične peritonealne dijalize je zabeležena kod ljudi na modelu pacova i u vezi je sa fibrozom i angiogenezom kao sporednim efektima dugoročnog peritonealnog tretmana dijalizom (Zweers, 2001; Park, 2004). Rezultati primera 5 (tabela II i slika 13) pokazuju da dobijanje izabranog BCA (resveratrola) smanjuje ekspresiju VEGF u peritoneumu standardom PDF tretiranog pacova, pokazujući povećanu biokompatibilnost BCA obogaćenih PDFs na životinjskom modelu.

TABELA II:

[0170] VEGF ekspresija u peritonealnom tkivu posle 2 ili 4 nedelje peritonealne dijalize sa rastvorom #4 bez prisustva i u prisustvu Resveratrola 40 μM. Vrednosti između 2 i 4 nedelje su bile visoko reproduktibilne i prema tome kombinovane za statističku analizu .

(nastavak)

1

Reference:

[0171]

Barre, Chen, Cooker, Moberly. Adv Perit Dial.1999; 15:12-6.

Catalan, Reyero, Egido, Ortiz. J Am Soc Nephrol.2001; 12(11):2442-9.

Ha, Yu, Choi, Cha, Kang, Kim, Lee. Perit Dial Int.2000; 20 Suppl 5:S10-18.

Konings, Schalkwijk, van der Sande, Leunissen, Kooman. Perit Dial Int.2005; 25(6):591-5.

Lee, Kang, Kim, Nam, Paeng, Kim, Li, Park, Kim, Han, Yoo, Kang, 2012, Laboratory Investigation 92: 1698-1711.

Mangram, Archibald, Hupert, Tokars, Silver, Brennan, Arduino, Peterson, Parks, Raymond, McCullough, Jones, Wasserstein, Kobrin, Jarvis. Kidney International, Vol.54 (1998), pp.1367-1371

Park, Lee, Kim, Kim, Cho, Kim. Perit Dial Int. 2004; 24(2):115-22. Moriishi, Kawanishi. Perit Dial Int.

2008; 28 Suppl 3:S96-S100.

ter Wee, Ittersum. Nat Clin Pract Nephrol.2007; 3(11):604-12. Williams, Craig, Topley, Von Ruhland, Fallen, New-man, Mackenzie, Williams. J Am Soc Nephrol 2002; 13:470-479.

Zweers, Struijk, Smit, Krediet.2001. J Lab Clin Med.137(2):125-32.

2

Claims (3)

1. Patentni zahtevi 1. Peritonealna terapeutska tečnost koja sadrži jedan ili više sredstava za poboljšanje biokompatibilnosti (BCA) koje je izabrano iz grupe koju čine polifenolno jedinjenje, so polifenolnog jedinjenja ili glikozid polifenolnog jedinjenja, za upotrebu kao peritonealna tečnost za dijalizu, ili kao peritonealne terapeutske tečnosti sa smanjenom citotoksičnošću na humane peritonealne mezotelijalne ćelije .
2. 2. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema zahtevu 1, gde je sredstvo za povećanje biokompatibilnosti izabrano iz grupe stilbenoida, fenolnih kiselina, i flavonoida.
3. 3. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom od zahteva 1 ili 2, gde je sredstvo za povećanje biokompatibilnost resveratrol, derivat resveratrola, dihidro-resveratrol, piceid, piceatanol, pterostilben, piceid glukozid, kofeinska kiselina, luteolin, ili delfinidin, gde je derivat resveratrola izabran između sledećih jedinjenja 1-12, 15, 16, 17, 18:

   gde u jedinjenju 2 i jedinjenju 3 R1 = R2 = R4 = OH,R3 = R5 = R6 = H; ili R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; ili R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; ili R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; ili R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; ili R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; ili R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH. gde u jedinjenju 4 R je jedna od sledećih grupa :

   4

   gde u jedinjenju 5 R1 je vodonik ili grupa formule

   R2 je vodonik ili obrazuje zajedno sa kiseonikom za koji je vezan acil grupu (-OCO-R3), gde R3 je C1-C22 alkil grupa ili C2-C22 alkenil grupa, gde, ukoliko R2 je vodonik R1 obrazuje grupu gore prikazane formule, gde u jedinjenju 6, R je jedna od sledećih grupa :

   gde X-je slobodan rastvoran anjon, gde u jedinjenju 8 R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glukoza; ili R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glukoza; il R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; ili R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; ili R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glukoza; ili R1 = OH,R2 = OH, R3 = OH; gde u jedinjenju 12 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, i R10 su nezavisno izabrani od vodonika, hidroksila, hidrokarbila, supstituisanog hidrokarbila, hidrokarbiloksi, supstituisanog hidrokarbiloksi, i sulfoksi; uz uslov da je bar jedna od R grupa hidroksil ili supstituisana hidroksil grupa; i uz uslov da ukoliko je jedinjenje 12 monomerno, tada je jedinjenje 12 drugačije od resveratrola, gde u jedinjenju 15 R1 , R2 i R3, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju H ili (C1-C3)alkil; R4 i R5 su identični ili različiti i predstavlju vodonik, linearni ili razgranati (C1-C5)alkil, prenil grupu -CH2-CH=C(CH3)2, geranil grupu -CH2-CH=C(CH3) (CH2)2CH=C(CH3)2 ili R4 i R1, i nezavisno R5 i R2, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju jednu od sledećih grupa:

   uz uslov da R4 i R5 nisu oba vodonik i da kad R1=R2=R3=H, R4 i R5 nisu prenil grupa i vodonik, respektivno, gde u jedinjenju 18 X, Y, i Z su ili vodonik ili zaštitna grupa, uz uslov da bar jedan od X, Y, i Z je zaštitna grupa 4. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom od zahteva 1-2, gde je sredstvo za poboljšavanje biokompatibilnosti jedinjenje formule 19:

   gde u jedinjenju 19 R4 je izabran od jedne od sledećih grupa

   ili

   gde R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 i R31 su nezavisno jedan od drugog izabrani između -H, -OH, -O-RAlk, -CHO, -CORAlk, -COOH, -COO-RAlk, -CO-NH-CnH2n-COOH, -CO-NH-CnH2n-COO-, -CN, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CnH2nCN, -CnH2n-Cl, -CnH2n-Br, -CnH2n-I, -CnH2n-NO2, -O-PO3<2->, -O-PO3H-, -O-PO3H2, -NH2, -NHRAlk, --NRAlklRAlk2<,>-N<+>H3, -N<+>H2RAlk<,>N<+>HRAlk1RAlk2<, ->N<+>RAlk1RAlk2R<Alk3,>-CN, -B(OH)2, -OCHO, -O-CORAlk, -OCF3, -O-CN, -OCH2CN, gde RAlk, RAlk1, RAk2, i RAlk3su alkil ostaci koji su nezavisno izabrani jedan od drugog , poželjno CH3, C2H5, C3H7ili C4H9, gde u CnH2nn je ceo broj, i CnH2npoželjno je CH2, C2H4, C3H6, C4H8; ili gde R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 i R31 su nezavisno jedan od drugog, jedna od sledećih grupa :

   �

   gde X-je slobodan rastvoran anjon, ili gde R11, R12, R13, R14ili R15su mono ili oligo saharidni ostaci, uz uslov da bar dva od R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 i R15 su nezavisno izabrani od -OH, -O-RAlk, -O-CORAlk, -OCF3, -O-CN, i -OCHO. 5. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, gde je sredstvo za poboljšanje biokompatibilnost izabrano iz grupe koju čine : epsilon-viniferin, palidol, trans-diptoindonesin B, hopeafenol, oksiresveratrol, ili 4’-metoksi-(E)-resveratrol 3-O-rutinosid, fenolne kiseline kao što su galna kiselina, elagična kiselina, vanilinska kiselina; propil galat, protokatehuinska kiselina, p-kumarinska ksielina, danielon, siringinska kiselina, salicilna kiselina, gentizinska kiselina, p-hidroksi benzojeva kiselina, ruzmarinska kiselina, rozmanol, hininska kiselina, sinapinska kiselina, epi-izorozmanol, E-anetol, 3,4-dimetoksicimetna kiselina, ferulinska kiselina; fenolni diterpeni kao što su karnosol i karnozinska kiselina; kumarini kao što su kumarin, ombeliferon, herniarin, eskuledol, skopoletol, skopanon, fraksetol i njihovi glukozidi kao što su 7-O-glukozil-ombeliferon, 6-O-glukozil-eskuletol, 7-O-glukozil-eskuletol, 7-0-Glukozil-6-metoksikumarin, dihidroksizokumarini kao što su 6-metoksimelein, kao i preniloksikumarini kao što su 7-geraniloksi kumarin, 7-metoksi-6-(3-metil-2-butenil)-kumarin, 7-metoksi-8-(3-metil-2-butenil)-kumarin; naftohinoni kao što su 1,2-naftohinon, 1,4-naftohinon, 2,6-Naftohinon, alkanin, heksahidroksi-1,4-naftalendion, juglon, lapahol, lavson, menatetrenon, 2-metoksi-1,4-naftohinon, nigrosprin B, 2,3,5,7-tetrahidroksi-1,4-naftalendion, menadion, 5,8-dihidroksi-1,4-naftohinon i drugi dihidroksinoftohinoni, atovakvion; flavonoidi: antoksantini uključujući flavonole kao što su kvercetin, kaemferol, miricetin, fisetin, galangin, izorhamnetin, pahipodol, ramnazin piranoflavonoli i furanoflavonoli, flavoni kao što su apigenin, i tangeritin, flavonoidi uključujući flavanone kao što je hesperetin i naringenin, eriodictoil, homoeriodiktoil i sakuranetin, flavanonoli kao što su taksifolin, dihidrolkvercitin i dihidrokaempferol, flavani kao što su flavan-3ol (uključujući katehin, galokatehin, katehin 3’-galat, galokatehin 3-galat, epikatehin, epigalokatehin, epikatehin 3-galat, Epigalokatehin 3-galat, teaflavin, teaflavin-3-galat, teaflavin-3,3’-digalat, tearubigin, proantocijanidini, flavan-4-ol i flavan-3,4-diol; antocijanidini kao što su cijanidin, malvidin, pelargonidin, peonidin, petunidin, cijanin-3-rutinosid i delfinidin-3-rutinosid; izoflavonoide uključujući izoflavone kao što su genistein, glicitein i daidzein, dalje uključuju izoflavane, izoflavene, kumestane i pterokarpane stilbenoide uključujući stilben i aglikone kao što su pikeatanol, pinosilvin, pterostilben ili smeše dva ili više. 6. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, gde je rastvorljivost sredstva za poboljšanje biokompatibilnosti povećana pomoću pegilacije sa polietilenglikolom (PEG) ili metoksi-poletilenglikolom (mPEG). 7. Peritonealna teraputska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva , gde jedno ili više sredstava za poboljšanje biokompatibilnost je/su prisutno(na) u koncentraciji od 0.001 mg/L do 5g/L. 8. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, gde jedno ili više sredstava za povećavanje biokompatibilnosti je/su prisutni u koncentraciji od 0.05 do 20 μMol/L. 9. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, dalje sadrži još glukozu kao osmotsko sredstvo . 10. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema zahtevu 9, gde je koncentracija glukoze 0.5 do 20% masenih. 11. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, koja sadrži jedan ili više sastojaka koji su izabrani od sledećih: jona alkalnih metala, jona zemnoalkalnih metala , osmotskog sredstva, i/ili pH-pufera. 12. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, koja sadrži natrijum, poželjno u količini od 90 do 150 mek/L. 13. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, koja sadrži kalijum, poželjno u količini do 5 mek/L. 14. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, koja sadrži kalcijum poželjno u količni od 6 mek/L. 4 15. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, koja sadrži magnezijum, poželjno u količini od 4 mek/L. 16. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva, koja sadrži jedan ili više saharida, gde je saharid fruktoza, disaharid, oligosaharid, polisaharid ili bilo koja njihova smeša . 17. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema zahtevu 16, gde je disaharid izabran iz grupe koju čine saharoza, gentiobiuloza, laminaribioza, gentiobioza, rutinuloza, ksilobiotza, trehaloza, β,βtrehaloza, α,β-trehaloza, laktuloza, soforoza, laktoza, celobioza, hitobioza, maltoza, kojibioza, nigeroza, izomaltoza, turanoza, maltuloza, izomaltuloza, manobioza, melibioza, melibiuloza, i rutinoza. 18. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema zahtevu 16, gde je oligosaharid proizvod hidrolize jednog od sledećih: skroba, amiloze, amilopektina, fruktana, glukana, galaktana, manana, celuloze, gume arabike, amiloze, glikogena, dekstrana, hemiceluloze, arabinoksiloze, i pektina. 19. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema zahtevu 16, gde je oligo-saharid alfa-glukan sa stepenom polimerizacije 3 ili višim. 20. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema zahtevu 16, gde je saharid izabran iz grupe koju čine izomaltotrioza, nigerotrioza, maltotrioza, melezitoza, maltotriuloza, rafinoza, kestoza, maltodekstrin, dekstrini, heparin, dekstran, glikogen, pululan, skrob, amiloza, amilopektin, ikodekstrin, i njihove smeše. 21. Peritonealna therapeutska tečnost za upotrebu prema zahtevu 16, gde saharid ima molekulsku masu u opsegu od 90D -50 kD, 90D do 1.5 kD, ili 1.5kD do 50kD. 22. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema zahtevu 16, gde je jedan ili više saharida prisutno u ukupnoj koncentraciji od ≥0.02 % masenih (200mg/L), ≥0.75 % masenih, ili ≥2.4 % masenih. 23. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva za upotrebu u smanjenju ekspresije vaskularnog endotelijalnog faktora rasta u peritoneumu . 24. Peritonealna terapeutska tečnost za upotrebu prema jednom ili više prethodnih zahteva za upotrebu kao peritonealna terapeutska tečnost, gde je peritonealna terapija izabrana iz peritonealne ishrane, peritonealne detoksifikacije u slučaju otkazivanja jetre ili zloupotrebe lekova, lečenja primarnog ili sekundarnog kancera, lečenja peritonealnih infekcija, lečenja peritonitisa, pre ili post operativnog peritonealnog tretmana, i peritonealnog davanja sistemskih tretmana. 25. Kontejner za peritonealnu terapeutsku tečnost ili kit koji sadrži odeljak koji sadrži tečnost, gde tečnost bar jednog odeljka sadrži sredstvo za poboljšanje biokompatibilnosti za upotrebu kako je gore pomenuto u jednom od zahteva 1 do 24, gde je sredstvo za poboljšanje biokompatibilnosti rastvoreno. 26. Kontejner za peritonealnu terapeutsku tečnost ili kit koji sadrži bar dva odeljka, gde bar jedan odeljak sadrži sredstvo za poboljšanje biokompatibilnosti za upotrebu kako je gore pomenuto u jednom od zahteva 1 do 24, gde sredstvo za poboljšanje biokompatibilnosti može biti u rastvorenom obliku ili može biti rastvoreno dovođenjem tečnosti iz jednog od drugih odeljaka, poželjno neposredno pre primene . 27. Kontejner za peritonealnu terapeutsku tečnost ili kit prema zahtevima 25 ili 26 za upotrebu u peritonealnoj dijalizi . 4