RS62256B1 - Fuzionisani biciklični sgc stimulatori - Google Patents

Fuzionisani biciklični sgc stimulatori

Info

Publication number
RS62256B1
RS62256B1 RS20211055A RSP20211055A RS62256B1 RS 62256 B1 RS62256 B1 RS 62256B1 RS 20211055 A RS20211055 A RS 20211055A RS P20211055 A RSP20211055 A RS P20211055A RS 62256 B1 RS62256 B1 RS 62256B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
disorder
occurrences
optionally
independently substituted
Prior art date
Application number
RS20211055A
Other languages
English (en)
Inventor
Glen Robert Rennie
Rajesh R Iyengar
Thomas Wai-Ho Lee
Takashi Nakai
Ara Mermerian
Lei Jia
G-Yoon Jamie Im
Paul Allan Renhowe
Joon Jung
Peter Germano
Karthik Iyer
Timothy Claude Barden
Kim Tang
Original Assignee
Cyclerion Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cyclerion Therapeutics Inc filed Critical Cyclerion Therapeutics Inc
Publication of RS62256B1 publication Critical patent/RS62256B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetna objava se odnosi na stimulatore solubilne guanilat ciklaze (sGC), farmaceutske formulacije koje ih sadrže i njihove upotrebe, same ili u kombinaciji sa jednim ili više dopunskih agenasa, za lečenje različitih bolesti, pri čemu je poželjna povećana koncentracija azot oksida (NO) ili povećana koncentracija cikličnog guanozin 3',5'-monofosfata (cGMP) ili oba, ili povećan NO put.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Solubilna guanilat ciklaza (sGC) je primarni receptor za azot oksid (NO) in vivo. sGC se može aktivirati putem i NO-zavisnih i NO-nezavisnih mehanizama. Kao odgovor na ovu aktivaciju, sGC konvertuje guanozin 5'-trifosfat (GTP) u sekundarni glasnik ciklični GMP (cGMP). Povećani nivo cGMP, zauzvrat, modulira aktivnost nizvodnih efektora uključujući protein kinaze, fosfodiesteraze (PDE) i jonske kanale.
[0003] U telu, NO se sintetiše iz arginina i kiseonika različitim enzimima azot oksid sintazama (NOS) i sekvencijalnom redukcijom neorganskog nitrata. Identifikovane su tri različite izoforme NOS: inducibilna NOS (iNOS ili NOS II) koja se nalazi u aktiviranim ćelijama makrofagima; konstitutivno neuronska NOS (nNOS ili NOS I), koja je uključena u neurotransmisiju i dugoročnu potencijaciju; i konstitutivno endotelska NOS (eNOS ili NOS III) koja reguliše relaksaciju glatkih mišića i krvni pritisak. Eksperimentalni i klinički dokazi ukazuju da redukovane koncentracije, bioraspoloživost i/ili odzivnost na endogeno proizvedeni NO doprinose razvoju bolesti.
[0004] NO-nezavisni, hem-zavisni, sGC stimulatori imaju nekoliko važnih diferencijalnih karakteristika, u poređenju sa drugim tipovima sGC modulatora, uključujući presudnu zavisnost od prisustva redukovane prostetičke hem grupe za njihovu aktivnost, snažnu sinergističku aktivaciju enzima u kombinaciji sa NO i stimulaciju sinteze cGMP direktnom stimulacijom sGC, nezavisno od NO. Jedinjenje benzilindazola YC-1 je prvi sGC stimulator koji je identifikovan. Od tada su razvijeni dopunski sGC stimulatori sa poboljšanom potentnošću i specifičnošću za sGC.
[0005] Jedinjenja koja stimulišu sGC na NO-nezavisan način nude značajne prednosti nad drugim trenutnim alternativnim terapijama koje bilo ciljaju aberantni NO put ili su usmerene na bolesti kod kojih je korisno povećanje NO puta. Postoji potreba za razvojem novih stimulatora sGC. Ova jedinjenja su korisna za lečenje različitih bolesti, pri čemu su bolesti ili poremećaji oni koji bi imali koristi od sGC stimulacije ili od povećanja koncentracije azot oksida (NO) ili cikličnog guanozin 3',5'-monofosfata (cGMP) ili oba, ili pri čemu je poželjan povećan NO put.
[0006] WO 2016/044446 objavljuje jedinjenja u skladu sa sledećom formulom koja su stimulatori sGC:
[0007] WO 2016/087342 objavljuje supstituisane pirazolo[1,5-a]piridine i imidazo[1,2-a]pirazine koji su stimulatori sGC.
SAŽETAK PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u skladu sa patentnim zahtevom 1.
[0009] Pronalazak je takođe usmeren na farmaceutsku kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 8.
[0010] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti, zdravstvenog stanja ili poremećaja kod subjekta kome je to potrebno, u skladu sa patentnim zahtevom 9.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0011]
SL. 1 je grafički prikaz dugotrajne potencijacije preseka hipokampusa miševa divljeg tipa (WT) (gornja kriva), preseka hipokampusa R6/2 miševa (donja kriva), i preseka hipokampusa R6/2 miševa tretiranih sa 7 nM Jedinjenjem I-1 (srednja kriva).
SL. 2 je grafički prikaz dugotrajne potencijacije preseka hipokampusa miševa divljeg tipa (WT) (gornja kriva, preklapa se sa srednjom krivom), preseka hipokampusa R6/2 miševa (donja kriva), i preseka hipokampusa R6/2 miševa tretiranih sa 46 nM Jedinjenjem I-1 (srednja kriva, preklapa se sa gornjom krivom).
SL. 3 je grafički prikaz dugotrajne potencijacije preseka hipokampusa miševa divljeg tipa (WT) (gornja kriva, preklapa se sa srednjom krivom), preseka hipokampusa R6/2 miševa (donja kriva), i preseka hipokampusa R6/2 miševa tretiranih sa 308 nM Jedinjenjem I-1 (srednja kriva, preklapa se sa gornjom krivom).
SL. 4 je slika mozga pacova tretiranog sa periferno ograničenim sGC stimulatorom (levo) i slika mozga pacova tretiranog sa jedinjenjem iz pronalaska (desno).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Sada će se detaljno napraviti pozivanje na određene primere izvođenja pronalaska, čiji su primeri ilustrovani u pratećim strukturama i formulama. Dok će pronalazak biti opisan zajedno sa nabrojanim primerima izvođenja, podrazumeva se da oni nisu namenjeni da ograniče pronalazak na te primere izvođenja. Umesto toga, pronalazak je namenjen da pokrije sve alternative, modifikacije i ekvivalente koji mogu biti uključeni unutar obima predmetnog pronalaska kao što je definisano patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak nije ograničen na ovde opisane postupke i materijale već uključuje sve postupke i materijale slične ili ekvivalentne onima koji su ovde opisani koji bi se mogli upotrebljavati u praksi predmetnog pronalaska. U slučaju da se jedna ili više inkorporisanih referenci literature, patenata ili sličnih materijala razlikuju od ili protivreče ovoj aplikaciji, uključujući ali ne ograničavajući se na definisane termine, upotrebu termina, opisane tehnike ili slično, ova aplikacija ima prevlast.
Definicije i opšta terminologija
[0013] U svrhe ove objave, hemijski elementi se identifikuju u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, i Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Pored toga, opšti principi organske hemije opisani su u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. i March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0014] Kao što je ovde opisano, jedinjenja Formule I mogu biti opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što je generalno ilustrovano u nastavku, ili kao što je pokazano kao primer pomoću posebnih klasa, potklasa i vrsta iz pronalaska. Fraza "opciono supstituisan" upotrebljava se naizmenično sa frazom "supstituisan ili nesupstituisan". Generalno, termin "supstituisan" označava zamenu jednog ili više vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom specifičnog supstituenta. Osim ukoliko nije drugačije specificirano, opciono supstituisana grupa može da ima supstituent na svakoj poziciji grupe koja se može supstituisati. Kada više od jedne pozicije u datoj strukturi može biti supstutuisano sa više od jednog supstituenata odabranog iz specificirane grupe, supstituent može biti bilo isti ili različit na svakoj poziciji, osim ukoliko nije drugačije specificirano. Termin "opciono i nezavisno" se može upotrebljavati da opiše ovu situaciju. Kao primer, jedan ovde objavljeni supstituent je R<10>, koji može biti, između ostalih opcija, C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>. U ovoj instanci, C1-6alkil može biti "opciono supstituisan": može biti nesupstituisan (tj.0 pojavljivanja R<15>) ili supstituisan (tj. 1, 2, ili 3 pojavljivanja R<15>). Kada ima više pojavljivanja R<15>(npr. 2), svaki R<15>može biti isti supstituent (npr. dva atoma fluora) ili različit (npr. -OH i hloro). Kao što će biti očigledno osobi sa prosečnim iskustvom u struci, grupe kao što su -H, halogen, -NO2, -CN, -OH, -NH2ili -OCF3ne bi bile grupe koje se mogu supstituisati.
[0015] Fraza "do", kao što se ovde upotrebljava, označava nula ili bilo koji ceo broj koji je jednak ili manji od broja koji sledi nakon fraze. Na primer, "do 3" znači bilo koji od 0, 1, 2, ili 3. Kao što je ovde opisano, specificirani opseg brojeva atoma uključuje bilo koji ceo broj u njemu. Na primer, grupa koja ima od 1-4 atoma može imati 1, 2, 3 ili 4 atoma. Grupa koja ima od 0-3 atoma može imati 0, 1, 2, ili 3 atoma. Kada se bilo koja varijabla javlja više od jednog puta na bilo kojoj poziciji, njena definicija na svakom pojavljivanju je nezavisna od svakog drugog pojavljivanja.
[0016] Odabir supstituenata i kombinacija predviđenih ovom objavom su samo one koje rezultuju formiranjem stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Takvi izbori i kombinacije biće očigledni onima koji imaju prosečno iskustvo u struci i mogu se odrediti bez nepotrebnog eksperimentisanja. Termin "stabilan", kao što se ovde upotrebljava, odnosi se na jedinjenja koja nisu suštinski izmenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju i, u nekim primerima izvođenja, njihovo izdvajanje, prečišćavanje, i upotrebu za jednu ili više svrha koje su ovde objavljene. U nekim primerima izvođenja, stabilno jedinjenje je ono koje nije suštinski izmenjeno kada se drži na temperaturi od 25 °C ili nižoj, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, tokom najmanje jedne nedelje. Hemijski izvodljivo jedinjenje je jedinjenje koje može pripremiti osoba iskusna u struci na osnovu ovde suplementovanih objava, ukoliko je potrebno, i relevantnog znanja iz struke.
[0017] Jedinjenje, kao što su jedinjenja Formule I ili Tabele I ili druga ovde objavljena jedinjenja, može biti prisutno u svom slobodnom obliku (npr. amorfni oblik, kristalni oblik ili polimorf). Pod određenim uslovima, jedinjenja takođe mogu da formiraju ko-oblike. Kao što se ovde upotrebljava, termin ko-oblik je sinonim sa terminom višekomponentni kristalni oblik. Formacija soli se određuje pomoću toga koliko je velika razlika u pKa između partnera koji formiraju smešu. Za potrebe ove objave, jedinjenja uključuju farmaceutski prihvatljive soli, čak iako termin "farmaceutski prihvatljive soli" nije izričito naznačen.
[0018] Osim ukoliko je samo jedan od izomera nacrtan ili imenovan specifično, strukture prikazane ovde takođe su zamišljene da uključuju sve stereoizomerne (npr. enantiomerne, dijastereomerne, atropoizomerne i cis-trans izomerne) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Ra i Sa konfiguracije za svaku asimetričnu osu, (Z) i (E) konfiguracije dvostruke veze, i cis i trans konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri, kao i racemati, i smeše enantiomera, dijastereomera, i cistrans izomera (dvostruke veze ili konformacioni) predmetnih jedinjenja su unutar obima predmetne objave. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja iz predmetne objave takođe su unutar obima pronalaska.
[0019] Predmetna objava takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja koja su identična onim ovde navedenim, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Svi izotopi bilo kog određenog atoma ili elementa kao što je specificirano razmatrani su unutar obima jedinjenja iz pronalaska, i njihovih upotreba. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporisani u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, i<125>I, respektivno. Određena izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska (npr. ona obeležena sa<3>H i<14>C) korisna su u testovima distribucije jedinjenja i/ili supstrata u tkivu. Tricijumski (tj.<3>H) i ugljenik-14 (tj.
<14>C) izotopi su korisni zbog jednostavnosti njihove pripreme i detektabilnosti. Dodatno, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.<2>H) može doneti određene terapijske prednosti koje rezultuju iz veće metaboličke stabilnosti (npr., povećanog in vivo poluživota ili redukovanih doznih potreba) i stoga mogu biti poželjne u nekim okolnostima. Izotopi koji emituju pozitron kao što su<15>O,<13>N,<11>C, i<18>F korisni su za studije pozitronske emisione tomografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom. Izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se generalno pripremiti prateći procedure analogne onima koje su objavljene u Šemama i/ili u Primerima ovde u nastavku, supstituisanjem izotopski obeleženog reagensa za ne-izotopski obeleženi reagens.
[0020] Termin "alifatik" ili "alifatička grupa" ili "alifatički lanac", kao što se ovde upotrebljava, označava ravan lanac (tj. nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan lanac ugljovodonika koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenosti. Osim ukoliko nije drugačije specificirano, alifatičke grupe sadrže 1-20 alifatičkih atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alifatičke grupe sadrže 1-10 alifatičkih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatičke grupe sadrže 1-8 alifatičkih atoma ugljenika. U još drugim primerima izvođenja, alifatičke grupe sadrže 1-6 alifatičkih atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, alifatičke grupe sadrže 1-4 alifatička atoma ugljenika, i u još nekim primerima izvođenja alifatičke grupe sadrže 1-3 ili 1-2 alifatičkih atoma ugljenika. Pogodne alifatičke grupe uključuju, ali nisu ograničene na, linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, ili alkinil grupe. Specifični primeri alifatičkih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na: metil, etil, propil, butil, izopropil, izobutil, vinil, sek-butil, terc-butil, butenil, propargil, acetilen i slično. Alifatička grupa će biti predstavljena terminom "Cx-yalifatik"; pri čemu su x i y minimalni i maksimalni broj atoma ugljenika koji formiraju alifatički lanac.
[0021] Termin "alkil" (kao u "alkil lancu" ili "alkil grupi"), kao što se ovde upotrebljava, označava monovalentni ugljovodonični radikal zasićenog linearnog ili razgranatog lanca. Osim ukoliko nije drugačije specificirano, alkil grupa sadrži 1-20 atoma ugljenika (npr. 1-20 atoma ugljenika, 1-10 atoma ugljenika, 1-8 atoma ugljenika, 1-6 atoma ugljenika, 1-4 atoma ugljenika ili 1-3 atoma ugljenika). Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, s-butil (sek-butil), t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično. Alkil grupa će biti predstavljena terminom "Cx-yalkil"; pri čemu su x i y minimalni i maksimalni broj atoma ugljenika koji formiraju alkil lanac.
[0022] Termin "alkenil" (kao u "alkenil lancu" ili "alkenil grupi") označava monovalentni ugljovodonični radikal linearnog ili razgranatog lanca sa najmanje jednim mestom nezasićenja, tj. ugljenik-ugljenik, sp<2>dvostrukom vezom, pri čemu alkenil radikal uključuje radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije, ili alternativno, "E" i "Z" orijentacije. Osim ukoliko nije drugačije specificirano, alkenil grupa sadrži 2-20 atoma ugljenika (npr. 2-20 atoma ugljenika, 2-10 atoma ugljenika, 2-8 atoma ugljenika, 2-6 atoma ugljenika, 2-4 atoma ugljenika ili 2-3 atoma ugljenika). Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, alil i slično. Alkenil grupa će biti predstavljena terminom "Cx-yalkenil"; pri čemu su x i y minimalni i maksimalni broj atoma ugljenika koji formiraju alkenil lanac.
[0023] Termin "alkinil" (kao u "alkinil lancu" ili "alkinil grupi") označava linearni ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal sa najmanje jednim mestom nezasićenja, tj. ugljenik-ugljenik sp trostrukom vezom. Osim ukoliko nije drugačije specificirano, alkinil grupa sadrži 2-20 atoma ugljenika (npr. 2-20 atoma ugljenika, 2-10 atoma ugljenika, 2-8 atoma ugljenika, 2-6 atoma ugljenika, 2-4 atoma ugljenika ili 2-3 atoma ugljenika). Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, i slično. Alkinil grupa će biti predstavljena terminom "Cx-yalkinil"; pri čemu su x i y minimalni i maksimalni broj atoma ugljenika koji formiraju alkinil lanac.
[0024] Termin "karbociklični" označava sistem prstena koji formiraju samo atomi ugljenika i vodonika. Osim ukoliko nije drugačije specificirano, kroz ovu objavu, karbocikl se upotrebljava kao sinonim za "nearomatični karbocikl" ili "cikloalifatik". U nekim instancama termin bi se mogao upotrebljavati u frazi "aromatični karbocikl", i u ovom slučaju bi označavao "aril grupu" kao što je definisano u nastavku.
[0025] Termin "cikloalifatik" (ili "nearomatični karbocikl", "nearomatični karbociklil", "nearomatični karbociklični" ili "cikloalifatički prsten") označava ciklični ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja ali koji nije aromatičan, i koji ima jednu tačku prikačinjanja za ostatak molekula. U jednom primeru izvođenja, termin "cikloalifatik" označava monociklični C3-12ugljovodonik. Cikloalifatički prsten će biti predstavljen terminom "Cx-ycikloalifatik"; pri čemu su x i y minimalni i maksimalni broj atoma ugljenika koji formiraju cikloalifatički prsten. Pogodne cikloalifatičke grupe uključuju, ali nisu ograničene na, cikloalkil, cikloalkenil, i cikloalkinil. Primeri alifatičkih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, norbornil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil, ciklododecil, i slično.
[0026] "Cikloalkil" ili "cikloalkilni prsten", kao što se ovde upotrebljava, označava sistem prstena koji je potpuno zasićen i koji ima jednu tačku prikačinjanja za ostatak molekula. U jednom primeru izvođenja, termin "cikloalkil" označava monociklični C3-12zasićeni ugljovodonik. Pogodne cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, cikloheptenil, norbornil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil, ciklododecil, i slično. Cikloalkilni prsten će biti predstavljen terminom "Cx-ycikloalkil"; pri čemu su x i y minimalni i maksimalni broj atoma ugljenika koji formiraju cikloalkilni prsten.
[0027] "Heterocikl" (ili "heterociklil" ili "heterociklični" ili "heterociklični prsten"), kao što se ovde upotrebljava, označava sistem prstena u kome su jedan ili više članova prstena nezavisno odabrani heteroatom, koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatičan, i koji ima jednu tačku prikačinjanja za ostatak molekula. Osim ukoliko nije drugačije specificirano, kroz ovu objavu, heterocikl se upotrebljava kao sinonim za "nearomatični heterocikl". U nekim instancama termin bi se mogao upotrebljavati u frazi "aromatični heterocikl", i u ovom slučaju bi označavao "heteroaril grupu" kao što je definisano u nastavku. U nekim primerima izvođenja, heterocikl ima 3-10 članova prstena u kojima je jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno odabran od kiseonika ili azota. U drugim primerima izvođenja, heterocikl može biti monocikl koji ima 3-7 članova prstena (2-6 atoma ugljenika i 1-4 heteroatoma).
[0028] Primeri heterocikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće monocikle: 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3-tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil.
[0029] Termin "heteroaril" (ili "heteroaromatični" ili "heteroaril grupa" ili "aromatični heterocikl" ili "heteroarilni prsten") koji se upotrebljava sam ili kao deo veće grupe kao u "heteroarilalkil" ili "heteroarilalkoksi" označava prsten koji je aromatičan i sadrži jedan ili više heteroatoma, ima između 5 i 6 članova prstena i koji ima jednu tačku prikačinjanja za ostatak molekula. Heteroarilni prstenovi uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće monocikle: 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, N-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (npr., 3-piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (npr. 5-tetrazolil), triazolil (npr. 2-triazolil i 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, pirazolil (npr., 2-pirazolil), izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, pirazinil, 1,3,5-triazinil.
[0030] Termin "atom prstena" označava atom kao što je C, N, O ili S koji je deo prstena aromatičnog prstena, cikloalifatičkog prstena, heterocikličnog ili heteroarilnog prstena. "Atom prstena koji se može supstituisati" je atom ugljenika ili azota u prstenu vezan za najmanje jedan atom vodonika. Vodonik se može opciono zameniti pogodnom supstituent grupom. Stoga, termin "atom prstena koji se može supstituisati" ne uključuje atome azota ili ugljenika u prstenu koji se dele kada su dva prstena fuzionisana. Pored toga, "atom prstena koji se može supstituisati" ne uključuje atome ugljenika ili azota u prstenu kada struktura prikazuje da su oni već prikačeni za jednu ili više grupa koja nije vodonik i nema vodonika koji su dostupni za supstituciju.
[0031] "Heteroatom" označava jedan ili više kiseonika, sumpora, azota, uključujući bilo koji oksidisani oblik azota, sumpora, kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota, ili azot heterocikličnog ili heteroarilnog prstena koji se može supstituisati, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinilu) ili NR<+>(kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
[0032] U nekim primerima izvođenja, dva nezavisna pojavljivanja varijable mogu se uzeti zajedno sa atomom(ima) za koji je svaka varijabla vezana kako bi se formirao 5-8-člani arilni ili heteroarilni prsten ili 3-8-člani cikloalifatički prsten ili heterociklil. Primeri prstenova koji su formirani kada su dva nezavisna pojavljivanja supstituenta uzeta zajedno sa atomom(ima) za koji je svaka varijabla vezana uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće: a) dva nezavisna pojavljivanja supstituenta koji su vezani za isti atom i uzeti su zajedno sa tim atomom kako bi se formirao prsten, gde su oba pojavljivanja supstituenta uzeta zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi se formirao heterociklil, heteroarilni, cikloalifatički ili arilni prsten, pri čemu je grupa prikačena za ostatak molekula pomoću jedne tačke prikačinjanja; i b) dva nezavisna pojavljivanja supstituenta koji su vezani za različite atome i uzeti su zajedno sa oba od tih atoma kako bi se formirao heterociklil, heteroarilni, cikloalifatički ili arilni prsten, pri čemu prsten koji se formira ima dve tačke prikačinjanja sa ostatkom molekula.
[0033] Podrazumevaće se da se mogu formirati različiti drugi prstenovi kada se dva nezavisna pojavljivanja supstituenta uzmu zajedno sa atomom(ima) za koji je svaki supstituent vezan i da prethodno detaljno opisani primeri nisu namenjeni da budu ograničavajući.
[0034] Kao što je ovde opisano, veza povučena od supstituenta do centra jednog prstena unutar sistema više prstenova (kao što je pokazano u nastavku), predstavlja supstituciju supstituenta na bilo kojoj poziciji koja se moze supstituisati u bilo kom od prstenova unutar
1
sistema više prstenova. Na primer, formula D3 predstavlja moguću supstituciju u bilo kojoj od pozicija pokazanih u formuli D4:
[0035] Ovo se takođe odnosi na sisteme više prstenova fuzionisane za opcione sisteme prstena (koji bi bili predstavljeni tačkastim linijama). Na primer, u Formuli D5, X je opcioni supstituent i za prsten A i za prsten B.
[0036] Ukoliko, međutim, dva prstena u sistemu više prstenova imaju svaki različite supstituente povučene iz centra svakog prstena, onda, osim ukoliko nije drugačije specificirano, svaki supstituent predstavlja samo supstituciju na prstenu za koji je prikačen. Na primer, u Formuli D6, Y je opcioni supstituent samo za prsten A, i X je opcioni supstituent samo za prsten B.
[0037] Kao što se ovde upotrebljava, termin "alkoksi" označava alkil grupu, kao što je prethodno definisano, prikačenu za molekul, ili za drugi lanac ili prsten, preko atoma kiseonika ("alkoksi", tj. -O-alkil).
[0038] Kao što se ovde upotrebljava, termini "halogen" ili "halo" označavaju F, Cl, Br, ili I.
[0039] Termini "haloalkil", "haloalkenil", "haloalifatik", i "haloalkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, u zavisnosti od slučaja, supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Na primer, C1-3haloalkil može biti -CFHCH2CHF2i C1-2haloalkoksi može biti -OC(Br)HCHF2. Ovaj termin uključuje perfluorisane alkil grupe, kao što su -CF3i -CF2CF3.
[0040] Kao što se ovde upotrebljava, termin "cijano" označava -CN ili -C≡N.
[0041] Termini "cijanoalkil", "cijanoalkenil", "cijanoalifatik", i "cijanoalkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, u zavisnosti od slučaja, supstituisan sa jednom ili više cijano grupa. Na primer, C1-3cijanoalkil može biti -C(CN)2CH2CH3i C1-2cijanoalkenil može biti =CHC(CN)H2.
[0042] Kao što se ovde upotrebljava,"amino" grupa označava -NH2.
[0043] Termini "aminoalkil", "aminoalkenil", "aminoalifatik", i "aminoalkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, u zavisnosti od slučaja, supstituisan sa jednom ili više amino grupa. Na primer, C1-3aminoalkil može biti -CH(NH2)CH2CH2NH2i C1-2aminoalkoksi može biti -OCH2CH2NH2.
[0044] Termin "hidroksil" ili "hidroksi" označava -OH.
[0045] Termini "hidroksialkil", "hidroksialkenil", "hidroksialifatik", i "hidroksialkoksi" označavaju alkil, alkenil, alifatik ili alkoksi, u zavisnosti od slučaja, supstituisan sa jednom ili više -OH grupa. Na primer, C1-3hidroksialkil može biti -CH2(CH2OH)CH3i C4hidroksialkoksi može biti -OCH2C(CH3)(OH)CH3.
[0046] Kao što se ovde upotrebljava, "karbonil", koji se upotrebljava sam ili u vezi sa drugom grupom, označava -C(O)- ili -C(O)H. Na primer, kao što se ovde upotrebljava, "alkoksikarbonil" označava grupu kao što je -C(O)O(alkil).
[0047] Kao što se ovde upotrebljava, "okso" označava =O, pri čemu je okso uobičajeno, ali ne uvek, prikačen za atom ugljenika (npr. takođe može biti prikačen za atom sumpora). Alifatički lanac može opciono biti prekinut karbonil grupom ili opciono može biti supstituisan okso grupom, i obe ekspresije označavaju isto: npr. -CH2-C(O)-CH3. Kada je "okso" grupa uvrštena u spisak kao mogući supstituent na prstenu ili drugom delu ili grupi (npr. alkil lanac), podrazumevaće se da će veza između kiseonika u navedenoj okso grupi i prstena, ili ostatka za koji je prikačena biti dvostruka veza, iako se ponekad može povući generički jednom linijom. Na primer, u primeru prikazanom u nastavku, J<D>prikačeno za prsten može biti odabrano od više različitih supstituenata. Kada je J<D>okso, podrazumevaće se da je veza između J<D>i prstena dvostruka veza. Kada je J<D>halogen, podrazumevaće se da je veza između J<D>i prstena jednostruka veza. U nekim instancama, na primer kada prsten sadrži nezasićenje ili ima aromatičan karakter, jedinjenje može postojati u dva ili više mogućih tautomernih oblika. U jednom od njih veza između okso grupe i prstena biće dvostruka veza. U drugom, vodonična veza će biti izmenjena između atoma i supstituenata u prstenu, tako da okso postane hidroksi i u prstenu se formira dopunska dvostruka veza. Dok je jedinjenje prikazano kao D7 ili D8, oba će se uzeti da predstavljaju skup svih mogućih tautomera za to posebno jedinjenje.
[0048] U svim drugim situacijama, "linker", kao što se ovde upotrebljava, označava dvovalentnu grupu u kojoj su dve slobodne valence na različitim atomima (npr. ugljenik ili heteroatom) ili su na istom atomu, ali mogu biti supstituisane sa dva različita supstituenta. Na primer, metilen grupa može biti C1alkil linker (-CH2-) koji može biti supstituisan sa dve različite grupe, po jednom za svaku od slobodnih valenci (npr. kao u Ph-CH2-Ph, pri čemu metilen deluje kao linker između dva fenilna prstena). Etilen može biti C2alkil linker (-CH2CH2-) pri čemu su dve slobodne valence na različitim atomima. Amid grupa, na primer, može delovati kao linker kada se postavi u unutrašnju poziciju lanca (npr. -CONH-). Jedinjenja iz pronalaska su ovde definisana svojim hemijskim strukturama i/ili hemijskim nazivima. Tamo gde se na jedinjenje poziva i hemijskom strukturom i hemijskim nazivom, i hemijska struktura i hemijski naziv su u sukobu, hemijska struktura je odlučujuća za identitet jedinjenja.
Primeri izvođenja jedinjenja
1
[0049] Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu je:
jezgro formirano od strane prstenova E i A zajedno sa supstituentima (J<c>)ppredstavljeno sledećom formulom:
pri čemu C atom sa simbolom * predstavlja tačku prikačinjanja za prsten koji sadrži G, Z, i Q; i C atom sa simbolom * predstavlja tačku prikačinjanja 2 instance J;
W je
prsten B koji je fenil;
pri čemu svako J je nezavisno odabrano od vodonika i metila; n je 1;
i J<B>je halogen;
svako J<C>je nezavisno odabrano od vodonika, halogena, C1-4alifatika, C1-4alkoksi ili -CN; pri čemu je svaki navedeni C1-4alifatik i svaki navedeni C1-4alkoksi opciono i nezavisno supstituisan sa do 3 instance C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, -OH ili halogena; Q, G i Z su svaki nezavisno N, S ili O, pri čemu najmanje dva od Q, G i Z su N;
q je 0, 1 ili 2;
R<10>je C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, 5- ili 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>ili 3-8 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>; pri čemu svaki od navedenog 5- do 6-članog heteroarilnog prstena i svaki od navedenog 3-8 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S;
R<11>je H, -NR<a2>R<b2>, -C(O)NR<a2>R<b2>, -C(O)R<15a>, -SO2R<b2>, -SR<b2>, halo, -OCF3, -CN, hidroksil, C2-6alkenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-2 pojavljivanja R<b2>, C2-6alkinil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-2 pojavljivanja R<b2>; C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-5 pojavljivanja R<15>, C1-6alkoksi opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, 5- do 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>ili 3-8 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>; pri čemu svaki od navedenog 5- do 6-članog heteroarila i svaki od navedenog 3-8 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S; ili
kada je R<10>supstituent od Z, R<10>i R<11>, uzeti zajedno sa Z i ugljenikom za koji je R<11>prikačen, formiraju 3 do 10-člani heterociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>; pri čemu svaki od navedenog 3 do 10 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S;
R<15>je halo, -OR<b2>, -SR<b2>, -NR<a2>R<b2>, -C(O)R<b2>, -C(O)NR<a2>R<b2>, -NR<b2>C(O)OR<b2>, -OC(O)NR<a2>R<b2>, C2-4alkenoksi, C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>, 5- ili 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>ili 3-10 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>; pri čemu svaki od navedenog 3-10 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S;
R<15a>je C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>, 5- ili 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>ili 3-10 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>; pri čemu svaki od navedenog
1
5- ili 6-članog heteroarilnog prstena i svaki od navedenog 3-10 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S;
svako R<18>je nezavisno odabrano od halo, hidroksil, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila ili fenila;
R<a2>je vodonik, -C(O)R<b2>, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; i
R<b2>je vodonik, C1-6alkil ili C1-6haloalkil.
[0050] U nekim primerima izvođenja, J<B>je nezavisno odabrano od fluoro ili hloro. U još nekim primerima izvođenja, J<B>je fluoro.
[0051] U nekim primerima izvođenja, J<B>je orto za prikačinjanje metilen linkera između prstena B i jezgra molekula. U nekim od ovih primera izvođenja, J<B>je hloro. U drugim primerima izvođenja, J<B>je fluoro.
[0052] U nekim primerima izvođenja Formule I, G, Z i Q su svaki N.
[0053] U nekim primerima izvođenja Formule I, jedinjenje je jedno Formule III, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili bilo koji od njegovih tautomera:
[0054] U nekim primerima izvođenja Formule I i Formule III, R<11>je H, NR<a2>R<b2>, -C(O)NR<a2>R<b2>, -C(O)R<15a>, -SO2R<b2>, -SR<b2>, halo, -OCF3, -CN, hidroksil, C2-6alkenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-2 pojavljivanja R<b2>, C2-6alkinil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-2 pojavljivanja R<b2>; C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-5 pojavljivanja R<15>, C1-6alkoksi opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, 5- ili 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>ili 3-8 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je H ili C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-5 pojavljivanja R<15>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je C1-6alkil opciono supstituisan sa 0-5 pojavljivanja R<15>. U nekim dodatnim primerima
1
izvođenja, R<11>je metil opciono supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je metil opciono supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, i R<15>je halo (npr. fluoro). U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je metil opciono supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, i R<15>je fluoro. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je nesupstituisan metil. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je metil supstituisan sa 2 pojavljivanja R<15>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je metil supstituisan sa 2 pojavljivanja R<15>i R<15>je halo. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je -CF2H. U nekim primerima izvođenja, R<11>je metil supstituisan sa 3 pojavljivanja R<15>. U nekim primerima izvođenja, R<11>je metil supstituisan sa 3 pojavljivanja R<15>i R<15>je halo. U nekim primerima izvođenja, R<11>je -CF3.
[0055] U nekim primerima izvođenja Formule I i Formule III, R<11>je etil supstituisan sa 0-5 pojavljivanja R<15>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je etil supstituisan sa 5 pojavljivanja R<15>i R<15>je halo. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je etil supstituisan sa 5 pojavljivanja R<15>i R<15>je fluoro.
[0056] U nekim primerima izvođenja Formule III, J<B>je odabrano od fluoro ili hloro. U još nekim primerima izvođenja, J<B>je fluoro.
[0057] U nekim primerima izvođenja Formule III, J<B>je orto za prikačinjanje metilen linkera između prstena B i jezgra molekula. U nekim od ovih primera izvođenja, J<B>je hloro. U drugim primerima izvođenja, J<B>je fluoro.
[0058] U nekim primerima izvođenja Formule I i Formule III, q je 0. U nekim od ovih primera izvođenja, R<11>je C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je metil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>i R<15>je halo (npr. fluoro). U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<11>je metil nezavisno supstituisan sa 2 pojavljivanja R<15>i R<15>je halo (npr. fluoro). U nekim primerima izvođenja R<11>je metil nezavisno supstituisan sa 3 pojavljivanja R<15>i R<15>je halo (npr. fluoro).
[0059] U nekim primerima izvođenja, svaka instanca J<C>je vodonik.
[0060] U nekim primerima izvođenja Formule I i Formule III, Q, G i Z su svaki nezavisno N, NH, S ili O, pri čemu su najmanje dva od Q, G i Z N ili NH.
[0061] U nekim primerima izvođenja Formule I, jedinjenje je jedno Formule VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
1
pri čemu:
svako J<B>je halo;
n je 1;
R<11>je H, halo, -NR<a2>R<b2>, C1-4alkil, 5- do 6-člani heteroaril, ili C3-6cikloalkil, pri čemu su C1-4alkil, 5- do 6-člani heteroaril, i C3-6cikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe nezavisno odabrane od halo;
R<a2>je vodonik ili C1-4alkil; i
R<b2>je vodonik ili C1-4alkil.
[0062] U nekim primerima izvođenja Formule VI, R<11>je C1-4alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halo.
[0063] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja Formule I su odabrana od onih koja su uvrštena u spisak u Tabeli I.
1
�
�
U nekim primerima izvođenja, jedinjenje Formule I je bilo u svom neutralnom obliku ili kao farmaceutski prihvatljiva so.
Farmaceutski prihvatljive soli iz pronalaska
[0064] Fraza "farmaceutski prihvatljiva so", kao što se ovde upotrebljava, označava farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja Formule I. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I se upotrebljavaju u medicini. Soli koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu, međutim, biti korisne u pripremi jedinjenja Formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski prihvatljiva so može uključivati inkluziju drugog molekula kao što je acetatni jon, sukcinatni jon ili drugi kontra jon. Kontra jon može biti bilo koja organska ili neorganska grupa koja stabilizuje naelektrisanje roditeljskog jedinjenja. Pored toga, farmaceutski prihvatljiva so može imati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. Instance gde je više naelektrisanih atoma deo farmaceutski prihvatljive soli mogu imati više kontra jona. Prema tome, farmaceutski prihvatljiva so može imati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više kontra jona.
[0065] Farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja uključuju one poreklom od jedinjenja sa neorganskim kiselinama, organskim kiselinama ili bazama. U nekim primerima izvođenja, soli se mogu pripremiti in situ tokom krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja. U drugim primerima izvođenja soli se mogu pripremiti od slobodnog oblika jedinjenja u odvojenom sintetičkom koraku.
2
[0066] Kada je jedinjenje Formule I kiselo ili sadrži dovoljno kisele bioizostere, pogodne "farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza, uključujući neorganske baze i organske baze. Soli poreklom od neorganskih baza uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, feri, fero, litijum, magnezijum, manganske soli, mangan, kalijum, natrijum, cink i slično. Posebni primeri izvođenja uključuju amonijum, kalcijum, magnezijum, kalijum i natrijum soli. Soli poreklom od farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su arginin, betain, kofein, holin, N,N' dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin tripropilamin, trometamin i slično.
[0067] Kada je jedinjenje Formule I bazno ili sadrži dovoljno bazne bioizostere, soli se mogu pripremiti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju sirćetnu, benzensulfonsku, benzoevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, isetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, jantarnu, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku kiselinu i slično. Posebni primeri izvođenja uključuju limunsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, maleinsku, fosfornu, sumpornu i vinsku kiselinu. Drugi primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni na, sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, i pamoat (tj.1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
[0068] Pripremu prethodno opisanih farmaceutski prihvatljivih soli i drugih tipičnih farmaceutski prihvatljivih soli detaljnije su opisali Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
[0069] Pored ovde opisanih jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se takođe koristiti u kompozicijama za lečenje ili prevenciju ovde identifikovanih poremećaja.
Farmaceutske kompozicije i postupci primene
[0070] Ovde objavljena jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se formulisati kao farmaceutske kompozicije ili "formulacije".
[0071] Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i nosača, razblaživača ili ekscipijensa. Pogodni nosači, razblaživači i ekscipijensi su dobro poznati onima koji su iskusni u struci i uključuju materijale kao što su ugljeni hidrati, voskovi, vodosolubilni i/ili bubreći polimeri, hidrofilni ili hidrofobni materijali, želatin, ulja, rastvarači, voda, i slično. Određeni upotrebljeni nosač, razblaživač ili ekscipijens će zavisiti od načina i svrhe za koju se jedinjenje Formule I formuliše. Rastvarači su generalno odabrani na osnovu rastvarača koje su stručnjaci prepoznali kao bezbedne (GRAS-generalno se smatra kao bezbedno) za primenu sisarima. Generalno, bezbedni rastvarači su netoksični vodeni rastvarači kao što su voda i drugi netoksični rastvarači koji su solubilni ili mešljivi u vodi. Pogodni vodeni rastvarači uključuju vodu, etanol, propilen glikol, polietilen glikole (npr. PEG400, PEG300), itd. i njihove smeše. Formulacije mogu takođe uključivati druge tipove ekscipijenasa kao što su jedan ili više pufera, agenasa za stabilizaciju, antiadherenata, surfaktanata, agenasa za vlaženje, agenasa za lubrikaciju, emulgatora, veziva, agenasa za suspenziju, dezintegranata, filera, sorbenata, obloga (npr. enteričnih ili sporo oslobađajućih) konzervanasa, antioksidanasa, agenasa za zamućivanje, glidanata, pomoćnih sredstava za obradu, boja, zaslađivača, agenasa za parfemisanje, agenasa za aromatizaciju i drugih poznatih aditiva koji obezbeđuju elegantnu prezentaciju leka (tj. jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutske kompozicije) ili pomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj. medikamenta).
[0072] Formulacije se mogu pripremiti upotrebom konvencionalnih procedura rastvaranja i mešanja. Na primer, rasuta lekovita supstanca (tj. jedinjenje Formule I, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili stabilizovani oblik jedinjenja, kao što je kompleks sa derivatom ciklodekstrina ili drugim poznatim agensom za kompleksiranje) se rastvara u pogodnom rastvaraču u prisustvu jednog ili više od prethodno opisanih ekscipijenasa. Jedinjenje koje ima željeni stepen čistoće se opciono meša sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima, nosačima, ekscipijensima ili stabilizatorima, u obliku liofilizovane formulacije, mlevenog praha, ili vodenog rastvora. Formulacija se može sprovesti mešanjem na temperaturi okoline pri pogodnom pH, i na željenom stepenu čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima. pH formulacije uglavnom zavisi od određene upotrebe i koncentracije jedinjenja, ali može biti u opsegu od oko 3 do oko 8. Kada je ovde opisani agens čvrsta amorfna disperzija formirana postupkom rastvaranja, aditivi se mogu dodati direktno u rastvor za sušenje raspršivanjem prilikom formiranja smeše, kao što je aditiv koji se rastvara ili suspenduje u rastvoru kao kaša
2
koja se zatim može osušiti raspršivanjem. Alternativno, aditivi se mogu dodavati nakon postupka sušenja raspršivanjem kako bi se pomoglo u formiranju krajnjeg formulisanog proizvoda.
[0073] Jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se tipično formuliše u farmaceutske dozne oblike kako bi se obezbedilo lako kontrolisano doziranje leka i omogućilo da pacijent poštuje propisani režim. Farmaceutske formulacije jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripremiti za različite puteve i tipove primene. Za isto jedinjenje mogu postojati različiti dozni oblici, zato što različiti medicinski uslovi mogu opravdati različite puteve primene.
[0074] Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosačem kako bi se proizveo jedan dozni oblik variraće u zavisnosti od subjekta koji se leči i određenog načina primene. Na primer, formulacija sa vremenskim oslobađanjem namenjena za oralnu primenu kod ljudi može da sadrži približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala sjedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom materijala nosača koji može varirati od oko 5 do oko 95% od ukupnih kompozicija (težina:težina). Farmaceutska kompozicija se može pripremiti da obezbedi lako merljive količine za primenu. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju može da sadrži od oko 3 do 500 μg aktivnog sastojka po mililitru rastvora tako da može doći do infuzije pogodne zapremine stopom od oko 30 ml/sat. Kao generalni predlog, inicijalna farmaceutski efikasna količina primenjenog inhibitora biće u opsegu od oko 0,01-100 mg/kg po dozi, odnosno oko 0,1 do 20 mg/kg telesne težine pacijenta dnevno, sa tipičnim inicijalnim opsegom upotrebljenog jedinjenja od 0,3 do 15 mg/kg/dan.
[0075] Termin "terapijski efikasna količina" kao što se ovde upotrebljava podrazumeva onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. Terapijska ili farmaceutski efikasna količina jedinjenja koja će se primenjivati biće vođena takvim razmatranjima, i to je minimalna količina neophodna za poboljšanje, izlečenje ili lečenje bolesti ili poremećaja ili jednog ili više njegovih simptoma.
[0076] Farmaceutske kompozicije Formule I će se formulisati, dozirati, i primenjivati na način, tj. količinama, koncentracijama, rasporedima, tokom, nosačima, i putevima primene, u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori koje treba uzeti u obzir u ovom kontekstu uključuju određeni poremećaj koji se leči, određenog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene, i druge faktore poznate lekarima, kao što su starost, težina, i odgovor pojedinačnog pacijenta.
2
[0077] Termin "profilaktički efikasna količina" označava količinu koja je efikasna u prevenciji ili suštinskom smanjenju šansi za dobijanje bolesti ili poremećaja ili u redukovanju težine bolesti ili poremećaja pre nego što se dobije ili redukovanju težine jednog ili više njegovih simptoma pre nego što se simptomi razviju. Ugrubo, profilaktičke mere su podeljene na primarnu profilaksu (zarad prevencije razvoja bolesti) i sekundarnu profilaksu (pri čemu se bolest već razvila i pacijent je zaštićen od pogoršanja ovog procesa).
[0078] Prihvatljivi razblaživači, nosači, ekscipijensi, i stabilizatori su oni koji nisu toksični za primaoce pri dozama i koncentracijama koje se koriste, i uključuju pufere kao što su fosfatni, citratni i druge organske kiseline; antioksidanse, uključujući askorbinsku kiselinu i metionin; konzervanse (kao što su oktadecildimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkil parabeni kao što su metil ili propil paraben; katehol; resorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol; i m-kresol); proteine, kao što su serumski albumin, želatin, ili imunoglobuline; hidrofilne polimere kao što je polivinilpirolidon; amino-kiseline kao što su glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin, ili lizin; monosaharide, disaharide, i druge ugljene hidrate, uključujući glukozu, manozu, ili dekstrine; helatne agense kao što je EDTA; šećere kao što su saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontra jone koji formiraju so, kao što je natrijum; metalne komplekse (npr. Znprotein kompleksi); i/ili nejonske surfaktante kao što su TWEEN™, PLURONICS™ ili polietilen glikol (PEG). Aktivni farmaceutski sastojci takođe mogu biti zarobljeni u mikrokapsule pripremljene, na primer, tehnikama koacervacije ili međufaznom polimerizacijom, npr. hidroksimetilceluloza ili želatin-mikrokapsule i poli-(metilmetacilat) mikrokapsule, respektivno; u koloidnim sistemima za isporuku leka (na primer, lipozomi, albumin mikrosfere, mikroemulzije, nanočestice i nanokapsule) ili u makroemulzijama. Takve tehnike su objavljene u Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005. (u daljem tekstu "Remington’s").
[0079] "Sistemi za kontrolisanu isporuku leka" dovode lek u telo na način koji je precizno kontrolisan da odgovara leku i stanjima koja se leče. Primarni cilj je postizanje terapijske koncentracije leka na mestu delovanja tokom željenog vremena. Termin "kontrolisano oslobađanje" često se upotrebljava za označavanje različitih postupaka koji modifikuju oslobađanje leka iz doznog oblika. Ovaj termin uključuje preparate koji su obeleženi da imaju "produženo oslobađanje", "odloženo oslobađanje", "modifikovano oslobađanje" ili "neprekidno oslobađanje". Generalno, može se obezbediti kontrolisano oslobađanje ovde opisanih agenasa kroz upotrebu širokog spektra polimernih nosača i sistema sa kontrolisanim
2
oslobađanjem, uključujući erodibilne i neerodibilne matrikse, osmotske kontrolne uređaje, različite rezervoar uređaje, enteričke obloge i multičestične kontrolne uređaje.
[0080] "Preparati sa neprekidnim oslobađanjem" su najčešća primena kontrolisanog oslobađanja. Pogodni primeri preparata sa neprekidnim oslobađanjem uključuju polupermeabilne matrikse čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže jedinjenje, koji matriksi su u obliku oblikovanih artikala, npr. filmovi, ili mikrokapsule. Primeri matriksa za neprekidno oslobađanje uključuju poliestre, hidrogelove (na primer, poli(2-hidroksietil-metakrilat), ili poli(vinilalkohol)), polilaktide (S.A.D. pat. br.3,773,919), kopolimere L-glutaminske kiseline i gama-etil-L-glutamata, nedegradabilni etilenvinil acetat, degradabilne mlečna kiselinaglikolna kiselina kopolimere, i poli-D-(-)-3-hidroksibuternu kiselinu.
[0081] "Preparati sa trenutnim oslobađanjem" se takođe mogu pripremiti. Cilj ovih formulacija je da lek što pre uđe u krvotok i na mesto dejstva. Na primer, za brzo rastvaranje, većina tableta je dizajnirana da se podvrgne brzoj dezintegraciji do granula i naknadnoj deagregaciji do finih čestica. Ovo obezbeđuje veću površinu izloženu medijumu za rastvaranje, što rezultira bržom stopom rastvaranja.
[0082] Ovde opisani agensi mogu se inkorporisati u erodibilni ili neerodibilni polimerni matriks uređaja sa kontrolisanim oslobađanjem. Pod erodibilnim matriksom podrazumeva se onaj koji erodira u vodi ili bubri u vodi ili je solubilan u vodi u smislu da je ili erodibilan ili bubreći ili rastvorljiv u čistoj vodi ili zahteva prisustvo kiseline ili baze da jonizuje polimerni matriks dovoljno da uzrokuje eroziju ili rastvaranje. Kada se dovede u kontakt sa vodenim okruženjem upotrebe, erodibilni polimerni matriks upija vodu i formira gel koji bubri u vodi ili matriks koji zarobljava ovde opisani agens. Matriks koji bubri u vodi postepeno erodira, bubri, dezintegriše se ili rastvara u okruženju upotrebe, kontrolišući tako oslobađanje ovde opisanog jedinjenja u okruženje upotrebe. Jedan sastojak ovog matriksa koji bubri u vodi je polimer koji bubri u vodi, erodira, ili je solubilan, koji se generalno može opisati kao osmopolimer, hidrogel ili polimer koji bubri u vodi. Takvi polimeri mogu biti linearni, razgranati, ili umreženi. Polimeri mogu biti homopolimeri ili kopolimeri. U određenim primerima izvođenja, oni mogu biti sintetički polimeri poreklom od vinila, akrilata, metakrilata, uretana, estra i oksidnih monomera. U drugim primerima izvođenja, oni mogu biti derivati polimera koji se prirodno javljaju, kao što su polisaharidi (npr. hitin, hitosan, dekstran i pululan; agar guma, gumarabika, karaja guma, rogačeva guma, tragakant guma, karagenani, gati guma, guar guma, ksantan guma i skleroglukan), skrobovi (npr. dekstrin i maltodekstrin), hidrofilni koloidi (npr. pektin), fosfatidi (npr. lecitin), alginati (npr. amonijum alginat, natrijum, kalijum ili kalcijum alginat, propilen glikol alginat), želatin, kolagen, i
2
celulozici. Celulozici su polimer celuloze koji je modifikovan reakcijom najmanje dela hidroksilnih grupa na ponavljajućim jedinicama saharida sa jedinjenjem kako bi se formirao estar-vezani ili etar-vezani supstituent. Na primer, celulozik etil celuloza ima etar vezani etil supstituent prikačen za ponavljajuću jedinicu saharida, dok celulozik celuloza acetat ima estar vezani acetat supstituent. U određenim primerima izvođenja, celulozici za erodibilni matriks sadrže celulozike koji su solubilni u vodi i erodibilni u vodi mogu da uključuju, na primer, etil celulozu (EC), metiletil celulozu (MEC), karboksimetil celulozu (CMC), CMEC, hidroksietil celulozu (HEC), hidroksipropil celulozu (HPC), celuloza acetat (CA), celuloza propionat (CP), celuloza butirat (CB), celuloza acetat butirat (CAB), CAP, CAT, hidroksipropil metil celulozu (HPMC), HPMCP, HPMCAS, hidroksipropil metil celulozu acetat trimelitat (HPMCAT), i etilhidroksi etilcelulozu (EHEC). U određenim primerima izvođenja, celulozici sadrži različite kvalitete niske viskoznosti (MW manja od ili jednaka 50.000 daltona, na primer, Dow Methocel™ serije E5, E15LV, E50LV i K100LY) i visoke viskoznosti (MW veća od 50.000 daltona, na primer, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M i K100M i Methocel™ K serija) HPMC. Drugi komercijalno dostupni tipovi HPMC uključuju Shin Etsu Metolose 90SH serije.
[0083] Drugi materijali korisni kao materijal za erodibilni matriks uključuju, ali nisu ograničeni na, pululan, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, polivinil acetat, estre glicerola i masnih kiselina, poliakrilamid, poliakrilnu kiselinu, kopolimere etakrilne kiseline ili metakrilne kiseline (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey) i druge derivate akrilne kiseline kao što su homopolimeri i kopolimeri butilmetakrilata, metilmetakrilata, etilmetakrilata, etilakrilata, (2-dimetilaminoetil) metakrilata, i (trimetilaminoetil) metakrilat hlorida.
[0084] Alternativno, agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati pomoću ili inkorporisati u neerodibilni matriks uređaj. U takvim uređajima, ovde opisani agens se distribuira u inertnom matriksu. Agens se oslobađa difuzijom kroz inertni matriks. Primeri materijala pogodnih za inertni matriks uključuju nesolubilne plastike (npr. metil akrilat-metil metakrilat kopolimere, polivinil hlorid, polietilen), hidrofilne polimere (npr. etil celuloza, celuloza acetat, umreženi polivinilpirolidon (poznat i kao krospovidon)), i jedinjenja masne kiseline (npr. karnauba vosak, mikrokristalni vosak, i trigliceridi). Takvi uređaji su dodatno opisani u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000).
[0085] Kao što je prethodno napomenuto, ovde opisani agensi takođe mogu biti inkorporisani u osmotski kontrolni uređaj. Takvi uređaji generalno uključuju jezgro koje sadrži jedan ili više agenasa kao što je ovde opisano i vodopermeabilnu, nerastvarajuću i neerodirajuću
2
oblogu koja okružuje jezgro koja kontroliše priliv vode u jezgro iz vodenog okruženja upotrebe tako da uzrokuje oslobađanje leka pomoću ekstruzije dela ili celog jezgra u okruženje upotrebe. U određenim primerima izvođenja, obloga je polimerna, vodopermeabilna, i ima najmanje jedan otvor za isporuku. Jezgro osmotskog uređaja opciono uključuje osmotski agens koji deluje tako da upija vodu iz okolnog okruženja putem takve polupermeabilne membrane. Osmotski agens sadržan u jezgru ovog uređaja može biti hidrofilni polimer koji bubri u vodi ili može biti osmogen, poznat i kao osmagens. Unutar uređaja se stvara pritisak koji izbacuje agens(e) iz uređaja putem otvora (veličine dizajnirane da minimalizuje difuziju rastvorene supstance, istovremeno prevenirajući nagomilavanje hidrostatičkog pritiska glave). Neograničavajući primeri osmotskih kontrolni uređaja objavljeni su u S.A.D. patentnoj prijavi serijski br.09/495,061.
[0086] Količina hidrofilnih polimera koji bubre u vodi koji su prisutni u jegru može biti u opsegu od oko 5 do oko 80 tež.% (uključujući, na primer, 10 do 50 tež.%). Neograničavajući primeri materijala za jezgro uključuju hidrofilne vinil i akrilne polimere, polisaharide kao što su kalcijum alginat, polietilen oksid (PEO), polietilen glikol (PEG), polipropilen glikol (PPG), poli(2-hidroksietil metakrilat), poli(akrilna) kiselina, poli(metakrilna) kiselina, polivinilpirolidon (PVP) i umreženi PVP, polivinil alkohol (PVA), PVA/PVP kopolimeri i PVA/PVP kopolimeri sa hidrofobnim monomerima kao što su metil metakrilat, vinil acetat, i slično, hidrofilni poliuretani koji sadrže velike PEO blokove, kroskarmeloza natrijum, karagenan, hidroksietil celuloza (HEC), hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), karboksimetil celuloza (CMC) i karboksietil celuloza (CEC), natrijum alginat, polikarbofil, želatin, ksantan guma, i natrijum skrob glikolat. Drugi materijali uključuju hidrogelove koji sadrže interpenetrirajuće mreže polimera koje se mogu formirati dodavanjem ili kondenzacionom polimerizacijom, čije komponente mogu da sadrže hidrofilne i hidrofobne monomere, kao što su oni upravo pomenuti. Hidrofilni polimeri koji bubre u vodi uključuju, ali nisu ograničeni na, PEO, PEG, PVP, kroskarmelozu natrijum, HPMC, natrijum skrob glikolat, poliakrilnu kiselinu i njihove umrežene verzije ili smeše.
[0087] Jezgro takođe može uključivati osmogen (ili osmagens). Količina osmogena prisutnog u jezgru može biti u opsegu od oko 2 do oko 70 tež.% (uključujući, na primer, od 10 do 50 tež.%). Tipične klase pogodnih osmogena su organske kiseline, soli i šećeri solubilni u vodi koji su sposobni da upijaju vodu da bi na taj način uticali na gradijent osmotskog pritiska preko barijere okolne obloge. Tipični korisni osmogeni uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum sulfat, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, natrijum hlorid, litijum hlorid, kalijum sulfat, natrijum karbonat, natrijum sulfit, litijum sulfat, kalijum hlorid, natrijum sulfat, manitol, ksilitol, ureu, sorbitol, inozitol, rafinozu, saharozu, glukozu, fruktozu, laktozu, limunsku kiselinu, jantarnu kiselinu, vinsku kiselinu, i njihove smeše. U određenim primerima izvođenja, osmogen je glukoza, laktoza, saharoza, manitol, ksilitol, natrijum hlorid, uključujući njihove kombinacije.
[0088] Stopu isporuke leka kontrolišu faktori kao što su permeabilnost i debljina obloge, osmotski pritisak sloja koji sadrži lek, stepen hidrofilnosti sloja hidrogela, i površina uređaja. Oni koji su iskusni u struci podrazumevaće da će povećanje debljine obloge redukovati stopu oslobađanja, dok će bilo šta od sledećeg povećati stopu oslobađanja: povećanje permeabilnosti obloge; povećanje hidrofilnosti sloja hidrogela; povećanje osmotskog pritiska sloja koji sadrži lek; ili povećanje površine uređaja.
[0089] U određenim primerima izvođenja, poželjan je ulazak čestica ovde opisanih agenasa u tečnost za ekstrudiranje tokom rada takvog osmotskog uređaja. Da bi čestice dobro ušle, oblik agens leka se raspršuje u tečnost pre nego što čestice imaju priliku da se slegnu u jezgru tablete. Jedan način da se to postigne je dodavanje dezintegranta koji služi za razbijanje komprimovanog jezgra na njegove čestične komponente. Neograničavajući primeri standardnih dezintegranata uključuju materijale kao što su natrijum skrob glikolat (npr. Explotab™ CLV), mikrokristalna celuloza (npr. Avicel™), mikrokristalna silicifikovana celuloza (npr. ProSolv™) i kroskarmeloza natrijum (npr. Ac-Di-Sol™), i drugi dezintegranti poznati onima koji su iskusni u struci. U zavisnosti od određene formulacije, neki dezintegranti rade bolje od drugih. Nekoliko dezintegranata ima tendenciju da formira gelove dok bubre sa vodom, stoga ometajući isporuku leka iz uređaja. Dezintegranti koji ne želiraju i koji ne bubre obezbeđuju bržu disperziju čestica leka unutar jezgra kako voda ulazi u jezgro. U određenim primerima izvođenja, dezintegranti koji ne želiraju i koji ne bubre su smole, na primer, jonoizmenjivačke smole. U jednom primeru izvođenja, smola je Amberlite™ IRP 88 (dostupna od Rohm and Haas, Philadelphia, PA). Kada se upotrebljava, dezintegrant je prisutan u količinama koje su u opsegu od oko 1-25% od agensa jezgra.
[0090] Sledeći primer osmotskog uređaja je osmotska kapsula. Ljuska kapsule ili deo ljuske kapsule mogu biti polupermeabilni. Kapsula se može napuniti bilo prahom ili tečnošću koja se sastoji od ovde opisanog agensa, ekscipijenasa koji upijaju vodu kako bi se obezbedio osmotski potencijal, i/ili polimera koji bubri u vodi, ili opciono solubizacionih ekscipijenasa. Jezgro kapsule takođe može biti napravljeno tako da ima dvoslojni ili višeslojni agens analogno prethodno opisanoj dvoslojnoj, troslojnoj ili koncentričnoj geometriji.
[0091] Sledeća klasa osmotskog uređaja korisnog u ovom pronalasku sadrži obložene tablete koje bubre, na primer, kao što je opisano u EP378404. Obložene tablete koje bubre sadrže
1
jezgro tablete koje sadrži ovde opisani agens i materijal za bubrenje, poželjno hidrofilni polimer, obložen membranom koja sadrži rupe, ili pore kroz koje, u vodenom okruženju upotrebe, hidrofilni polimer može da istisne i izvede agens. Alternativno, membrana može da sadrži polimerne ili porozigene male molekulske težine solubilne u vodi. Porozigeni se rastvaraju u vodenom okruženju upotrebe, obezbeđujući pore kroz koje hidrofilni polimer i agens mogu da se istisnu. Primeri porozigena su polimeri solubilni u vodi kao što su HPMC, PEG, i jedinjenja male molekulske težine kao što su glicerol, saharoza, glukoza, i natrijum hlorid. Pored toga, pore mogu da se formiraju u oblozi bušenjem rupa u oblozi upotrebom lasera ili drugih mehaničkih sredstava. U ovoj klasi osmotskih uređaja, materijal membrane može da sadrži bilo koji polimer koji formira film, uključujući polimere koji su vodopermeabilni ili nepermeabilni, pod uslovom da je membrana koja je deponovana na jezgru tablete porozna ili da sadrži porozigene solubilne u vodi ili da poseduje makroskopsku rupu za ulazak vode i oslobađanje leka. Primeri izvođenja ove klase uređaja za neprekidno oslobađanje takođe mogu biti višeslojni, kao što je opisano, na primer, u EP378404.
[0092] Kada je ovde opisani agens tečnost ili ulje, kao što je formulacija sa lipidnim vehikulumom, na primer kao što je opisano u WO05/011634, osmotski uređaj sa kontrolisanim oslobađanjem može da sadrži kapsulu od mekog gela ili želatina formiranu sa kompozitnim zidom i sadržati tečnu formulaciju gde zid sadrži barijerni sloj formiran preko spoljne površine kapsule, proširiv sloj formiran preko barijernog sloja, i polupermeabilni sloj formiran preko proširivog sloja. Otvor za isporuku povezuje tečnu formulaciju sa vodenim okruženjem upotrebe. Takvi uređaji su opisani, na primer, u US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440, i US3995631.
[0093] Kao što je prethodno dodatno napomenuto, ovde opisani agensi mogu se obezbediti u obliku mikročestica, čija je veličina generalno u opsegu od oko 10 μm do oko 2 mm (uključujući, na primer, prečnik od oko 100 μm do 1 mm). Takve multičestice mogu se pakovati, na primer, u kapsulu kao što su želatinska kapsula ili kapsula formirana od polimera koji je solubilan u vodi kao što su HPMCAS, HPMC ili skrob; dozirati kao suspenzija ili kaša u tečnosti; ili se mogu formirati u tabletu, kapletu, ili pilulu komprimovanjem ili drugim postupcima poznatim u struci. Takve multičestice se mogu napraviti bilo kojim poznatim postupkom, kao što su mokri i suvi postupci granulacije, ekstruzija/sferonizacija, kompakcija valjkom, zgušnjavanje topljenjem, ili oblaganjem raspršivanjem semena jezgara. Na primer, u postupcima vlažne i suve granulacije, ovde opisani agens i opcioni ekscipijensi mogu se granulisati kako bi se formirale multičestice željene veličine.
2
[0094] Agensi mogu biti inkorporisani u mikroemulzije, koje su generalno termodinamički stabilne, izotropno čiste disperzije dve nemešljive tečnosti, kao što su ulje i voda, stabilizovane međufaznim filmom molekula surfaktanta (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, volume 9). Za pripremu mikroemulzija neophodni su surfaktant (emulgator), kosurfaktant (koemulgator), uljna faza i vodena faza. Pogodni surfaktanti uključuju bilo koje surfaktante koji su korisni u pripremi emulzija, npr. emulgatori koji se tipično upotrebljavaju u pripremi krema. Kosurfaktant (ili "koemulgator") je generalno odabran iz grupe derivata poliglicerola, derivata glicerola i masnih alkohola. Poželjne kombinacije emulgatora/koemulgatora su generalno iako ne nužno odabrane iz grupe koja se sastoji od: gliceril monostearata i polioksietilen stearata; polietilen glikola i etilen glikol palmitostearata; i kaprilnih i kapričnih triglicerida i oleoil makrogolglicerida. Vodena faza uključuje ne samo vodu već takođe, tipično, pufere, glukozu, propilen glikol, polietilen glikole, poželjno polietilen glikole niže molekulske težine (npr. PEG 300 i PEG 400), i/ili glicerol, i slično, dok će uljna faza generalno sadržati, na primer, estre masnih kiselina, modifikovana biljna ulja, silikonska ulja, smeše mono- di- i triglicerida, mono- i di-estre PEG (npr. oleoil makrogol gliceridi), itd.
[0095] Ovde opisana jedinjenja mogu biti inkorporisana u farmaceutski prihvatljive formulacije nanočestica, nanosfera, i nanokapsula (Delie i Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10: 65-80). Nanokapsule generalno mogu da zarobe jedinjenja na stabilan i reproducibilan način. Kako bi se izbegli neželjeni efekti usled unutarćelijskog polimernog preopterećenja, ultrafine čestice (veličine oko 0,1 μm) mogu biti dizajnirane upotrebom polimera koji se mogu degradirati in vivo (npr. biorazgradive nanočestice polialkil-cijanoakrilata). Takve čestice su opisane u stanju tehnike.
[0096] Implantabilni uređaji obloženi jedinjenjem iz ovog pronalaska su sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja takođe mogu biti obložena na implantabilnim medicinskim uređajima, kao što su perle, ili koformulisana sa polimerom ili drugim molekulom, kako bi se obezbedio "depo leka", omogućavajući tako oslobađanje leka tokom dužeg vremenskog perioda nego kod primene vodenog rastvora leka. Pogodne obloge i opšta priprema obloženih implantabilnih uređaja opisani su u S.A.D. patentima br. 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Obloge su tipično biokompatibilni polimerni materijali kao što su hidrogel polimer, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polilaktična kiselina, etilen vinil acetat, i njihove smeše. Obloge mogu opciono biti dodatno pokrivene pogodnim površinskim slojem od fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njihovih kombinacija kako bi se kompoziciji dale karakteristike kontrolisanog oslobađanja.
[0097] Formulacije uključuju one pogodne za puteve primene koji su ovde detaljno opisani. Formulacije se mogu zgodno predstaviti u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Tehnike i formulacije se generalno nalaze u Remington’s. Takvi postupci uključuju korak dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, formulacije se pripremaju uniformnim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba, i zatim, ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda.
[0098] Termini "primeniti", "primenjivanje" ili "primena" u pozivanju na jedinjenje, kompoziciju ili formulaciju iz pronalaska podrazumevaju introdukciju jedinjenja u sistem životinje kojoj je potrebno lečenje. Kada se jedinjenje iz pronalaska obezbeđuje u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa, podrazumeva se da svaka "primena" i njene varijante uključuju istovremenu i/ili uzastopnu introdukciju jedinjenja i ostalih aktivnih agenasa.
[0099] Ovde opisane kompozicije mogu se primenjivati sistemski ili lokalno, npr.: oralno (npr. upotrebom kapsula, prahova, rastvora, suspenzija, tableta, sublingvalnih tableta i slično), inhalacijom (npr. sa aerosolom, gasom, inhalatorom, nebulizatorom ili slično), u uho (npr. upotrebom kapi za uši), topikalno (npr. upotrebom krema, gelova, linimenata, losiona, masti, pasti, transdermalnih flastera, itd.), oftalmološki (npr. sa kapima za oči, oftalmološkim gelovima, oftalmološkim mastima), rektalno (npr. upotrebom klistira ili supozitorija), nazalno, bukalno, vaginalno (npr. upotrebom tuševa, intrauterinih uređaja, vaginalnih supozitorija, vaginalnih prstenova ili tableta, itd.), putem implantiranog rezervoara ili slično, ili parenteralno u zavisnosti od težine i tipa bolesti koja se leči. Termin "parenteralni" kao se ovde upotrebljava uključuje, ali nije ograničen na, subkutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatične, intralezijske i intrakranijalne injekcije ili tehnike infuzije. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski.
[0100] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu se oralno primenjivati u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju, ali nisu ograničeni na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno upotrebljavaju u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za solubilizaciju i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid,
4
ulja (posebno ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusa, i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikole i estre masnih kiselina sorbitana, i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu takođe da uključuju adjuvanse kao što su agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje i suspendovanje, agensi za zaslađivanje, aromatizaciju i parfemisanje.
[0101] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove, i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) fileri ili ekstenderi kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumska kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) agensi za dezintegraciju kao što su agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat, e) agensi za usporavanje rastvora kao što je parafin, f) ubrzivači apsorpcije kao što su kvaternarna jedinjenja amonijaka, g) agensi za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što su kaolin i bentonit glina, i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama, uključujući mikroinkapsulaciju kako bi se prikrio neprijatan ukus ili kako bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo neprekidno delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za vremensko odlaganje kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat sam ili sa voskom. Može se koristiti vodosolubilni materijal za maskiranje ukusa, kao što su hidroksipropil-metilceluloza ili hidroksipropilceluloza.
[0102] Formulacije jedinjenja Formule I koje su pogodne za oralnu primenu mogu se pripremiti kao diskretne jedinice kao što su tablete, pilule, lozenge, pastile, vodene ili uljne suspenzije, disperzibilni prahovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, npr. želatinske kapsule, sirupi ili eliksiri. Formulacije jedinjenja namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim u struci za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.
[0103] Komprimovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u obliku koji teče slobodno, kao što su prah ili granule, opciono pomešanog sa vezivom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim ili disperzivnim agensom. Kalupljene tablete se mogu napraviti kalupljenjem u pogodnoj mašini smeše aktivnog sastojka u prahu navlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem.
[0104] Formulacije za oralnu upotrebu mogu se takođe predstaviti kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodosolubilnim nosačem kao što je polietilen glikol ili uljnim medijumom, na primer uljem kikirikija, tečnim parafinom, ili maslinovim uljem.
[0105] Aktivna jedinjenja takođe mogu biti u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je prethodno napomenuto.
[0106] Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji, mogu se dodati određeni agensi za zaslađivanje i/ili aromatizaciju. Sirupi i eliksiri se mogu formulisati sa agensima za zaslađivanje, na primer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, agense za aromatizaciju i bojenje i antioksidans.
[0107] Sterilni injektabilni oblici ovde opisanih kompozicija (npr. za parenteralnu primenu) mogu biti vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije se mogu formulisati u skladu sa tehnikama poznatim u struci upotrebom pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov (Ringerꞌs) rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu, može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni derivati glicerida su korisne u pripremi injekcija, kao i prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polioksietiliranim verzijama. Ovi uljni rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže alkoholni razblaživač ili disperzant dugog lanca, kao što je karboksimetil celuloza ili slične dispergujuće agense koji se uobičajeno upotrebljavaju u formulaciji farmaceutski prihvatljivih doznih oblika, uključujući emulzije i suspenzije. Drugi često upotrebljavani surfaktanti, kao što su Tweens, Spans i drugi agensi za emulgovanje ili pojačivači bioraspoloživosti koji se uobičajeno upotrebljavaju u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih, ili drugih doznih oblika, mogu se takođe upotrebljavati u svrhe injektabilnih formulacija.
[0108] Uljne suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem jedinjenja Formule I u biljnom ulju, na primer ulju kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljne suspenzije mogu da sadrže agens za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Agensi za zaslađivanje kao oni koji su prethodno izneti, i agensi za aromatizaciju mogu se dodati kako bi se obezbedio ukusan oralni preparat. Ove kompozicije se mogu konzervirati dodavanjem antioksidansa kao što su butilisani hidroksianizol ili alfa-tokoferol.
[0109] Vodene suspenzije jedinjenja Formule I sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi uključuju agense za suspendovanje, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, kroskarmeloza, povidon, metilceluloza, hidroksipropil metilceluoza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i akacija guma, i agense za dispergovanje ili vlaženje kao što je prirodni fosfatid (npr. lecitin), proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom (npr. polioksietilen stearat), proizvod kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholom dugog lanca (npr. heptadekaetilenoksicetanol), proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom poreklom od masne kiseline i heksitol anhidrida (npr. polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija takođe može da sadrži jedan ili više konzervanasa kao što su etil ili npropil p-hidroksi-benzoat, jedan ili više agenasa za bojenje, jedan ili više agenasa za aromatizaciju i jedan ili više agenasa za zaslađivanje, kao što su saharoza ili saharin.
[0110] Injektabilne formulacije se mogu sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporisanjem agenasa za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0111] Kako bi se produžio efekat ovde opisanog jedinjenja, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. To se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala slabe solubilnosti u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja tada zavisi od njegove stope rastvaranja koja, pak, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljnom vehikulumu. Injektabilni depo oblici se prave formiranjem mikroinkapsuliranih matriksa jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode određenog polimera koji se koristi, stopa oslobađanja jedinjenja se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije se takođe pripremaju zarobljavanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koji su kompatibilni sa telesnim tkivima.
[0112] Injektabilni rastvori ili mikroemulzije se mogu introdukovati u krvotok pacijenta lokalnom bolus injekcijom. Alternativno, može biti korisno primeniti rastvor ili mikroemulziju na takav način da se održava konstantna cirkulišuća koncentracija trenutnog jedinjenja. Kako bi se održala takva konstantna koncentracija, može se koristiti uređaj za kontinuiranu intravensku isporuku. Primer takvog uređaja je intravenska pumpa Deltec CADD-PLUS™ model 5400.
[0113] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem ovde opisanih jedinjenja sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao puter, pčelinji vosak, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi okoline ali tečni na temperaturi tela i zbog toga se tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje. Druge formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao vaginalete, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejevi.
[0114] Ovde opisane farmaceutske kompozicije se takođe mogu primenjivati topikalno, naročito kada cilj lečenja uključuje područja ili organe koji su lako dostupni topikalnom primenom, uključujući bolesti oka, uha, kože, ili donjeg intestinalnog trakta. Pogodne topikalne formulacije se lako pripremaju za svako od ovih područja ili organa.
[0115] Dozni oblici za topikalnu ili transdermalnu primenu ovde opisanog jedinjenja uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, prahove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima koji mogu biti neophodni. Oftalmološka formulacija, kapi za uši, i kapi za oči takođe se razmatraju da su unutar obima ovog pronalaska. Pored toga, predmetni pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatu prednost u obezbeđivanju kontrolisane isporuke jedinjenja telu. Takvi dozni oblici se mogu napraviti rastvaranjem ili izdavanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu upotrebljavati za povećanje protoka jedinjenja preko kože. Stopa se može kontrolisati bilo obezbeđivanjem membrane za kontrolu stope ili dispergovanjem jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu. Topikalna primena za donji intestinalni trakt se može izvršiti u formulaciji rektalnih supozitorija (videti iznad) ili u pogodnoj formulaciji klistira. Takođe se mogu upotrebljavati topikalni transdermalni flasteri.
[0116] Za topikalna nanošenja, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u pogodnoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, tečni petrolatum, beli petrolatum, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u pogodnom losionu ili kremi koji sadrže aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil estar vosak, cetearil alkohol, 2 oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0117] Za oftalmološku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešenim pH, ili, poželjno, kao rastvori u izotoničnom, sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešenim pH, bilo sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmološku upotrebu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u masti kao što je petrolatum. Za lečenje oka ili drugih spoljnih tkiva, npr. usta i kože, formulacije se mogu naneti kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak(e) u količini od, na primer, 0,075 do 20% tež./tež. Kada se formulišu u masti, aktivni sastojci se mogu koristiti bilo sa osnovom masti na bazi ulja, parafinskom ili mešljivom sa vodom.
[0118] Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa osnovom kreme na bazi ulja u vodi. Po želji, vodena faza osnove kreme može da uključuje polihidroksilni alkohol, tj. alkohol koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol (uključujući PEG 400) i njihove smeše. Topikalne formulacije mogu poželjno da uključuju jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druga pogođena područja. Primeri takvih pojačivača dermalne penetracije uključuju dimetil sulfoksid i srodne analoge.
[0119] Uljna faza emulzija pripremljenih upotrebom jedinjenja Formule I može se sastojati od poznatih sastojaka na poznat način. Iako faza može da sadrži samo emulgator (inače poznat kao emulgens), ona poželjno sadrži smešu najmanje jednog emulgatora sa mašću ili uljem ili i sa mašću i sa uljem. Hidrofilni emulgator može biti uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. U nekim primerima izvođenja, emulgator uključuje i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani vosak za emulgovanje, i vosak zajedno sa uljem i mašću čini takozvanu osnovu za emulgujuću mast koja formira uljnu dispergovanu fazu formulacije kreme. Emulgensi i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji jedinjenja Formule I uključuju Tween™-60, Span™-80, cetostearil alkohol, benzil alkohol, miristil alkohol, gliceril mono-stearat i natrijum lauril sulfat.
[0120] Farmaceutske kompozicije se takođe mogu primenjivati nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju u skladu sa tehnikama dobro poznatim u struci farmaceutskih formulacija i mogu se pripremiti kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za poboljšanje bioraspoloživosti, fluorougljenike, i/ili druge konvencionalne agense za solubilizaciju ili dispergovanje. Formulacije pogodne za intrapulmonalnu ili nazalnu primenu imaju veličinu čestice, na primer u opsegu od 0,1 do 500 mikrona (uključujući čestice u opsegu od 0,1 do 500 mikrona u povećanjima mikrona kao što su 0,5, 1, 30, 35 mikrona, itd.) koje se primenjuju brzim udisanjem kroz nazalni prolaz ili udisanjem kroz usta kako bi se došlo do alveolarnih kesica.
[0121] Farmaceutska kompozicija (ili formulacija) za upotrebu može se pakovati na razne načine u zavisnosti od postupka koji se upotrebljava za primenu leka. Generalno, artikal za distribuciju uključuje kontejner koji ima u sebi deponovanu farmaceutsku formulaciju u odgovarajućem obliku. Pogodni kontejneri dobro su poznati onima koji su iskusni u struci i uključuju materijale kao što su boce (plastične i staklene), sašete, ampule, plastične kese, metalne cilindre, i slično. Kontejner takođe može da uključuje sklop otporan na neovlašćenu upotrebu kako bi se sprečio indiskretan pristup sadržajima pakovanja. Pored toga, kontejner na sebi ima deponovanu nalepnicu koja opisuje sadržaje kontejnera. Nalepnica takođe može da uključuje odgovarajuća upozorenja.
[0122] Formulacije se mogu pakovati u kontejnere za jedinične doze ili više doza, na primer zatvorene ampule i bočice, i mogu se čuvati u osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) stanju, zahtevajući samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode, za injekciju neposredno pre upotrebe. Ad hok rastvori za injekcije i suspenzije se pripremaju od sterilnih prahova, granula i tableta prethodno opisanih vrsta. Poželjne formulacije jediničnih doza su one koje sadrže dnevnu dozu ili jediničnu dnevnu pod-dozu, kao što je ovde prethodno navedeno, ili njihov odgovarajući deo, aktivnog sastojka.
[0123] U sledećem aspektu, jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti formulisano u veterinarskoj kompoziciji koja sadrži veterinarski nosač. Veterinarski nosači su materijali korisni u svrhu primene kompozicije i mogu biti čvrsti, tečni ili gasoviti materijali koji su inače inertni. U veterinarskoj struci i kompatibilni su sa aktivnim sastojkom. Ove veterinarske kompozicije mogu se primenjivati parenteralno, oralno ili bilo kojim drugim željenim putem.
4
Terapijski postupci
[0124] U trećem aspektu, pronalazak se odnosi na lečenje određenih poremećaja upotrebom sGC stimulatora, bilo samostalno ili u kombinaciji, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže, kod pacijenta kome je to potrebno.
[0125] Predmetna objava se odnosi na stimulatore solubilne guanilat ciklaze (sGC), njihove farmaceutske formulacije i njihovu upotrebu, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više dopunskih agenasa, za lečenje i/ili prevenciju različitih bolesti, pri čemu bi povećanje koncentracije NO ili povećanje koncentracije cGMP moglo biti poželjno. Bolesti koje se mogu lečiti uključuju, ali nisu ograničene na pulmonarnu hipertenziju, arterijsku hipertenziju, srčanu insuficijenciju, aterosklerozu, inflamaciju, trombozu, renalnu fibrozu i insuficijenciju, cirozu jetre, erektilnu disfunkciju, ženske seksualne poremećaje, poremećaje povezane sa dijabetesom, okularne poremećaje i druge povezane kardiovaskularne poremećaje.
[0126] Povećana koncentracija cGMP dovodi do vazodilatacije, inhibicije agregacije i adhezije krvnih pločica, antihipertenzivnih efekata, antiremodelirajućih efekata, antiapoptotskih efekata, antiinflamatornih efekata i efekata prenosa neuronskog signala. Stoga, sGC stimulatori mogu da se upotrebljavaju za lečenje i/ili prevenciju niza bolesti i poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na periferne, pulmonarne, hepatične, jetrene, srčane ili cerebrovaskularne/endotelne poremećaje ili stanja, urogenitalno-ginekološki ili seksualni poremećaj ili stanje, tromboembolijsku bolest, ishemijsku bolest, fibrotični poremećaj, topikalni ili kožni poremećaj, pulmonarni ili respiratorni poremećaj, renalni ili hepatični poremećaj, metabolički poremećaj, aterosklerozu, ili poremećaj povezan sa lipidima.
[0127] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju bolesti i poremećaja koje karakteriše neželjena redukovana bioraspoloživost i/ili osetljivost na NO, kao što su oni povezani sa stanjima oksidativnog stresa ili nitrozativnog stresa.
[0128] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju bolesti i poremećaja koje karakteriše povećana neuroinflamacija. Jedan primer izvođenja pronalaska su prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u smanjenju neuroinflamacije kod subjekta kome je to potrebno. Bolesti i poremećaji su posebno bolest ili poremećaj CNS kao što je opisano u odeljcima (9) - (16) u nastavku.
[0129] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju bolesti i poremećaja koje karakteriše povećana neurotoksičnost. Jedan primer izvođenja pronalaska su prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u redukovanju neurotoksičnosti kod subjekta kome je to potrebno. Bolesti i poremećaji su posebno bolest ili poremećaj CNS kao što je opisano u odeljcima (9) - (16) u nastavku.
[0130] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju bolesti i poremećaja koje karakteriše narušena neuroregeneracija. Jedan primer izvođenja pronalaska su prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u obnavljanju neuroregeneracije kod subjekta kome je to potrebno. Bolesti i poremećaji su posebno bolest ili poremećaj CNS kao što je opisano u odeljcima (9) - (16) u nastavku.
[0131] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju bolesti i poremećaja koje karakteriše narušena sinaptička funkcija. Jedan primer izvođenja pronalaska su prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u obnavljanju sinaptičke funkcije kod subjekta kome je to potrebno. Bolesti i poremećaji su posebno bolest ili poremećaj CNS kao što je opisano u odeljcima (9) - (16) u nastavku.
[0132] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju bolesti i poremećaja koje karakteriše smanjena ekspresija neurotransmitera. Jedan primer izvođenja pronalaska su prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u normalizovanju neurotransmitera kod subjekta kome je to potrebno. Bolesti i poremećaji su posebno bolest ili poremećaj CNS kao što je opisano u odeljcima (9) - (16) u nastavku. Specifično, bolest je Alchajmerova bolest. Specifično, bolest je mešovita demencija.
[0133] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju bolesti i poremećaja koje karakteriše narušen cerebralni protok krvi. Jedan primer izvođenja pronalaska su prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u obnavljanju cerebralnog protoka krvi kod subjekta kome je to potrebno. Bolesti i poremećaji su posebno bolest ili poremećaj CNS kao što je opisano u odeljcima (9) - (16) u nastavku. Specifično, bolest je vaskularna demencija ili Alchajmerova bolest. Specifično, bolest je mešovita demencija. U drugim primerima izvođenja, poremećaj CNS je odabran bilo od traumatske (zatvorene ili otvorene, penetrativne povrede glave), traumatske povrede mozga (TBI), ili netraumatske (moždani udar, aneurizma, hipoksija) povrede mozga ili kognitivnog oštećenja ili disfunkcije koja rezultuje iz povreda mozga ili neurodegenerativnih poremećaja.
[0134] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju bolesti i poremećaja koje karakteriše povećana neurodegeneracija. Jedan primer izvođenja pronalaska su prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u smanjenju neurodegeneracije kod subjekta kome je to potrebno. Bolesti i poremećaji su posebno bolest ili poremećaj CNS kao što je opisano u odeljcima (9) - (16) u nastavku.
[0135] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji su neuroprotektivni. Posebno, prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti korisni u zaštiti neurona kod subjekta kome je to potrebno. Posebno, bolesti i poremećaji su bolest ili poremećaj CNS kao što je opisano u odeljcima (9) - (16) u nastavku.
[0136] U drugim primerima izvođenja, ovde objavljena jedinjenja su sGC stimulatori koji mogu biti korisni u prevenciji i/ili lečenju indikacija orfan bola (orphan pain). Jedan primer izvođenja pronalaska su prethodno pomenuta jedinjenja ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju indikacije orfan bola kod subjekta kome je to potrebno. Posebno, indikacija orfan bola je odabrana od miotonije koja reaguje na acetazolamid, sindroma senzibilizacije na autoeritrocite, autozomno dominantne Šarko-Mari-Tut (Charcot-Marie-Tooth) bolesti tipa 2V, autozomno dominantne intermedijarne Šarko-Mari-Tut bolesti sa neuropatskim bolom, autozomne recesivne mišićne distrofije udovi-pojas tipa 2A, urođene neosetljivosti na bol povezane sa kanalopatijom, hroničnog bola koji zahteva intraspinalnu analgeziju, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma tipa 1, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma tipa 2, urođene neosetljivosti na bol sa hiperhidrozom, urođene neosetljivosti na bol sa teškom intelektualnom ometenošću, urođene neosetljivosti na bol-hipohidroza sindroma, difuzne palmoplantarne keratoderme sa bolnim fisurama, porodičnog epizodnog bolnog sindroma, porodičnog epizodnog bolnog sindroma sa pretežno zahvaćenim donjim udovima, porodičnog epizodnog bolnog sindroma sa pretežno zahvaćenim gornjim delom tela, nasledne bolne kaloznosti, nasledne senzorne i autonomne neuropatije tipa 4, nasledne senzorne i autonomne neuropatije tipa 5, nasledne senzorne i autonomne neuropatije tipa 7, intersticijumskog cistitisa, bolnih orbitalnih i sistemskih neurofibroma-marfanoidni habitus sindroma, paroksizmalnog poremećaja ekstremnog bola, trajnog idiopatskog facijalnog bola, kvalitativnih ili kvantitativnih defekata kalpaina, i Tolosa-Hant (Tolosa-Hunt) sindroma.
4
[0137] Kroz ovu objavu, termini "hipertenzija", "arterijska hipertenzija" ili "visoki krvni pritisak (HBP)" upotrebljavaju se naizmenično i označavaju izuzetno često i veoma preventabilno hronično stanje u kojem je krvni pritisak (BP) u arterijama viši od normalnog. Ukoliko se ne kontroliše pravilno, on predstavlja značajan faktor rizika za nekoliko ozbiljnih kardiovaskularnih i renalnih stanja. Hipertenzija može biti primarna bolest, koja se naziva "esencijalna hipertenzija" ili "idiopatska hipertenzija", ili može biti uzrokovana drugim bolestima, u kom slučaju je klasifikovana kao "sekundarna hipertenzija". Esencijalna hipertenzija čini 90-95% svih slučajeva.
[0138] Kao što se ovde upotrebljava, termin "rezistentna hipertenzija" označava hipertenziju koja ostaje iznad ciljnog krvnog pritiska (uobičajeno manje od 140/90 mmHg, mada se niži cilj od manje od 130/80 mmHg preporučuje za pacijente sa komorbidnim dijabetesom ili bolešću bubrega), uprkos istovremenoj upotrebi tri antihipertenzivna agensa koji pripadaju različitim klasama antihipertenzivnih lekova. Smatra se da ljudi kojima su potrebna četiri ili više lekova za kontrolu krvnog pritiska imaju rezistentnu hipertenziju. Hipertenzija je izuzetno često komorbidno stanje kod dijabetesa, i pogađa ~20-60% pacijenata sa dijabetesom, u zavisnosti od gojaznosti, etničke pripadnosti, i starosti. Ovaj tip hipertenzije se ovde označava kao "dijabetička hipertenzija". Kod dijabetesa tipa 2, hipertenzija je često prisutna kao deo metaboličkog sindroma insulinske rezistencije takođe uključujući centralnu gojaznost i dislipidemiju. Kod dijabetesa tipa 1, hipertenzija može odražavati početak dijabetičke nefropatije.
[0139] "Pulmonarna hipertenzija (PH)", kao što se ovde upotrebljava, je bolest koju karakterišu trajna povišenja krvnog pritiska u pulmonarnoj vaskulaturi (pulmonarna arterija, pulmonarna vena i pulmonarni kapilari), što rezultuje hipertrofijom desne komore, što na kraju dovodi do zatajenja desne komore i smrtnog ishoda. Uobičajeni simptomi PH uključuju otežano disanje, vrtoglavicu i nesvesticu, koje sve pogoršava napor. Bez lečenja, srednji očekivani životni vek nakon dijagnoze je 2,8 godina. PH postoji u mnogo različitih oblika, koji su kategorisani u skladu sa njihovom etiologijom. Kategorije uključuju pulmonarnu arterijsku hipertenziju (PAH), PH sa bolestima leve komore, PH povezanu sa bolestima pluća i/ili hipoksemijom, PH usled hronične trombotičke i/ili embolijske bolesti i ostale PH. PAH je retka u opštoj populaciji, ali prevalenca se povećava u vezi sa određenim uobičajenim stanjima kao što su HIV infekcija, skleroderma i bolest srpastih ćelija. Drugi oblici PH su generalno češći od PAH, i, na primer, povezanost PH sa hroničnom opstruktivnom pulmonarnom bolešću (COPD) posebno zabrinjava. Trenutno lečenje pulmonarne hipertenzije zavisi od stadijuma i mehanizma bolesti.
[0140] Kao što se ovde upotrebljava, "srčana insuficijencija" je progresivni poremećaj remodeliranja miokarda leve komore (LV) koji kulminira kompleksnim kliničkim sindromom u kome su oštećena srčana funkcija i zagušenja cirkulacije definišuća svojstva, i rezultuje nedovoljnom isporukom krvi i hranljivih materija telesnim tkivima. Stanje se javlja kada je srce oštećeno ili prekomerno opterećeno i ne može da ispumpa svu krv koja mu se vraća iz sistemske cirkulacije. Kako se ispumpava manje krvi, krv koja se vraća u srce se gomila i tečnost se nakuplja u drugim delovima tela. Srčana insuficijencija takođe narušava sposobnost bubrega da odlažu natrijum i vodu, što dodatno komplikuje zadržavanje tečnosti. Srčanu insuficijenciju karakterišu autonomna disfunkcija, neurohormonska aktivacija i prekomerna proizvodnja citokina, koji doprinose progresivnoj cirkulatornoj insuficijenciji. Simptomi srčane insuficijencije uključuju: dispneju (otežano disanje) tokom vežbanja ili odmora i buđenja noću zbog iznenadnog ostanka bez daha, što ukazuje na pulmonarni edem; opšti umor ili slabost, edeme stopala, skočnih zglobova i nogu, brzo povećanje telesne težine, hronični kašalj, uključujući onaj koji proizvodi mukus ili krv. U zavisnosti od kliničke prezentacije, srčana insuficijencija se klasifikuje kao de novo, prolazna ili hronična. Akutna srčana insuficijencija, tj. rapidni ili postepeni početak simptoma koji zahtevaju hitnu terapiju, može se razviti de novo ili kao rezultat hronične srčane insuficijencije koja postaje dekompenzovana. Dijabetes je uobičajeni komorbiditet kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i povezan je sa lošijim ishodima kao i potencijalnim ugrožavanjem efikasnosti lečenja. Drugi važni komorbiditeti uključuju sistemsku hipertenziju, hroničnu opstrukciju protoka vazduha, apneju u snu, kognitivnu disfunkciju, anemiju, hroničnu bolest bubrega i artritis. Hronična insuficijencija leve komore je često povezana sa razvojem pulmonarne hipertenzije. Učestalost određenih komorbiditeta varira u zavisnosti od pola: među ženama su hipertenzija i bolesti štitne žlezde češće, dok muškarci češće pate od hronične opstruktivne pulmonarne bolesti (COPD), periferne vaskularne bolesti, bolesti koronarnih arterija i renalne insuficijencije. Depresija je čest komorbiditet srčane insuficijencije i ta dva stanja mogu i često se međusobno komplikuju. Kaheksija je odavno prepoznata kao ozbiljna i česta komplikacija srčane insuficijencije, koja pogađa do 15% svih pacijenata sa srčanom insuficijencijom i povezana je sa lošom prognozom. Kardijačna kaheksija se definiše kao needematozni, nehotični gubitak od najmanje 6% telesne težine tokom perioda od šest meseci.
[0141] Termin "apneja u snu" označava najčešće poremećaje disanja poremećenih spavanjem. To je stanje koje karakterišu povremene, ciklične redukcije ili potpuni prekidi protoka vazduha, što može ili ne mora uključivati opstrukciju gornjeg disajnog puta. Postoje tri tipa
4
apneje u snu: opstruktivna apneja u snu, najčešći oblik, centralna apneja u snu i mešovita apneja u snu.
[0142] "Centralna apneja u snu (CSA)" je uzrokovana neispravnošću normalnog signala mozga za disanje, pre nego fizičkom blokadom disajnih puteva. Nedostatak respiratornog napora dovodi do povećanja ugljen dioksida u krvi, što može probuditi pacijenta. CSA je retka u opštoj populaciji, ali je relativno česta pojava kod pacijenata sa sistolnom srčanom insuficijencijom.
[0143] Kao što se ovde upotrebljava, termin "metabolički sindrom", "sindrom insulinske rezistencije" ili "sindrom X" označava grupu ili klasterisanje metaboličkih stanja (abdominalna gojaznost, povišena glukoza na tašte, "dislipidemija" (tj. povišeni nivoi lipida) i povišen krvni pritisak (HBP)) koja se javljaju zajedno češće nego slučajno pojedinačno i koja zajedno promovišu razvoj dijabetesa tipa 2 i kardiovaskularne bolesti. Metabolički sindrom karakteriše specifični lipidni profil povećanih triglicerida, smanjenog nivoa holesterola u lipoproteinima visoke gustine (HDL-holesterol) i u nekim slučajevima umereno povišenog holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-holesterol), kao i ubrzana progresija "aterosklerotske bolesti" usled pritiska komponentnih faktora rizika. Postoji nekoliko tipova dislipidemija: "hiperholesterolemija" označava povišene nivoe holesterola. Porodična hiperholesterolemija je specifični oblik hiperholesterolemije usled defekta na hromozomu 19 (19p13.1-13.3). "Hipergliceridemija" označava povišene nivoe glicerida (npr. "hipertrigliceridemija" uključuje povišene nivoe triglicerida). "Hiperlipoproteinemija" označava povišene nivoe lipoproteina (uobičajeno LDL, osim ukoliko nije drugačije specificirano).
[0144] Kao što se ovde upotrebljava, termin "periferna vaskularna bolest (PVD)", takođe uobičajeno označena kao "periferna arterijska bolest (PAD)" ili "periferna okluzivna arterijska bolest (PAOD)", označava opstrukciju velikih arterija koje nisu unutar koronarne, vaskulature aortnog luka, ili mozga. PVD može rezutovati iz ateroskleroze, inflamatornih procesa koji vode do stenoze, embolije, ili formiranja tromba. Uzrokuje bilo akutnu ili hroničnu "ishemiju (nedostatak snabdevanja krvlju)". PVD je često termin koji se upotrebljava da označi aterosklerotske blokade pronađene u donjem ekstremitetu. PVD takođe uključuje podskup bolesti klasifikovanih kao mikrovaskularne bolesti koje rezultuju iz epizodnog suženja arterija (npr. "Rajnoov (Raynaudꞌs) fenomen"), ili njihovog širenja (eritromelalgija), tj. vaskularnih spazama.
[0145] Termin "tromboza" označava formiranje krvnog ugruška ("tromba") unutar krvnog suda, ometajući protok krvi kroz cirkulatorni sistem. Kada je krvni sud povređen, telo
4
upotrebljava krvne pločice (trombocite) i fibrin kako bi formiralo krvni ugrušak kako bi se sprečio gubitak krvi. Alternativno, čak i kada krvni sud nije povređen, u telu se mogu formirati krvni ugrušci ukoliko se za to pojave odgovarajući uslovi. Ukoliko je zgrušavanje suviše jako i ugrušak se oslobodi, putujući ugrušak je sada poznat kao "embolus". Termin "tromboembolija" označava kombinaciju tromboze i njenu glavnu komplikaciju, "emboliju". Kada tromb zauzima više od 75% površine lumena arterije, protok krvi u tkivo kome se isporučuje je dovoljno redukovan da uzrokuje simptome zbog smanjenog kiseonika (hipoksija) i akumulacije metaboličkih proizvoda kao što je mlečna kiselina ("giht"). Preko 90% opstrukcija može rezultovati anoksijom, potpunom deprivacijom kiseonika, i "infarkcijom", načinom ćelijske smrti.
[0146] "Embolija" (množina embolije) je događaj smeštanja embolusa (odvojene intravaskularne mase sposobne da začepi arterijske kapilarne mreže na mestu daleko od mesta njegovog nastanka) u uzak kapilarni sud arterijske mreže koji uzrokuje blokadu (vaskularna okluzija) u udaljenom delu tela. Ovo se ne sme mešati sa trombom koji blokira na mestu nastanka.
[0147] "Moždani udar" ili cerebrovaskularni udes (CVA) je brzi gubitak moždane(ih) funkcije(a) usled poremećaja u snabdevanju mozga krvlju. To može biti usled "ishemije" (nedostatak protoka krvi) uzrokovane blokadom (tromboza, arterijska embolija), ili hemoragije (curenje krvi). Kao rezultat, pogođeno područje mozga ne može da funkcioniše, što može rezultovati nemogućnošću pomeranja jednog ili više udova na jednoj strani tela, nesposobnošću razumevanja ili formulisanja govora, ili nesposobnošću da se vidi jedna strana vidnog polja. Faktori rizika za moždani udar uključuju starost, hipertenziju, prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA), dijabetes, visok holesterol, pušenje cigareta i atrijalnu fibrilaciju. Visok krvni pritisak je najvažniji faktor rizika moždanog udara koji se može promeniti. "Ishemijski moždani udar" se povremeno leči u bolnici sa trombolizom (takođe poznato kao "isterivač ugrušaka"), i neki hemoragični moždani udari imaju koristi od neurohirurgije. Prevencija ponovnog javljanja može da uključuje primenu antitrombocitnih lekova kao što su aspirin i dipiridamol, kontrolu i redukciju hipertenzije, i upotrebu statina. Odabrani pacijenti mogu imati koristi od karotidne endarterektomije i upotrebe antikoagulanasa.
[0148] "Ishemija" je restrikcija snabdevanja tkiva krvlju, uzrokujući nedostatak kiseonika i glukoze potrebnih za ćelijski metabolizam (kako bi tkivo ostalo živo). Ishemiju uglavnom uzrokuju problemi sa krvnim sudovima, sa rezultujućim oštećenjem ili disfunkcijom tkiva. To
4
takođe znači lokalnu anemiju u datom delu tela koja ponekad rezultuje od zagušenja (kao što su vazokonstrikcija, tromboza ili embolija).
[0149] U skladu sa Dijagnostičkim i statističkim priručnikom za mentalne poremećaje Američkog psihijatrijskog udruženja, četvrto izdanje (American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition - DSM-IV), termin "seksualna disfunkcija" obuhvata niz stanja "koje karakterišu poremećaji u seksualnoj želji i psihofiziološke promene povezane sa ciklusom seksualnog odgovora"; dok su problemi ovog tipa uobičajeni, smatra se da seksualna disfunkcija postoji samo kada problemi uzrokuju patnju kod pacijenta. Seksualna disfunkcija može biti bilo fizičkog ili psihološkog porekla. Može postojati kao primarno stanje, generalno hormonske prirode, iako je najčešće sekundarno u odnosu na druga medicinska stanja ili terapiju lekovima za navedena stanja. Svi tipovi seksualne disfunkcije mogu se dodatno klasifikovati kao doživotne, stečene, situacione ili generalizovane (ili njihove kombinacije).
[0150] DSM-IV-TR specificira pet glavnih kategorija "ženske seksualne disfunkcije": poremećaji seksualne želje/interesa; "poremećaji seksualnog uzbuđenja (uključujući genitalne, subjektivne i kombinovane)"; orgazmički poremećaj; dispareunija i vaginizam; i uporni poremećaj seksualnog uzbuđenja.
[0151] "Poremećaj ženskog seksualnog uzbuđenja (FSAD)" se definiše kao uporna ili ponavljana nemogućnost postizanja ili održavanja dovoljnog nivoa seksualnog uzbuđenja, što uzrokuje ličnu patnju. FSAD obuhvata i nedostatak subjektivnih osećanja uzbuđenja (tj. poremećaj subjektivnog seksualnog uzbuđenja) i nedostatak somatskih odgovora kao što su lubrikacija i oticanje (tj. poremećaj genitalnog/fizičkog seksualnog uzbuđenja). FSAD može biti strogo psihološkog porekla, mada ga generalno uzrokuju ili komplikuju medicinski ili fiziološki faktori. Hipoestrogenizam je najčešće fiziološko stanje povezano sa FSAD, koje dovodi do urogenitalne atrofije i smanjenja vaginalne lubrikacije.
[0152] Kao što se ovde upotrebljava, "erektilna disfunkcija (ED)" je muška seksualna disfunkcija koju karakteriše nemogućnost razvoja ili održavanja erekcije penisa tokom seksualnih performansi. Erekcija penisa je hidraulički efekat ulaska i zadržavanja krvi u sunđeru-sličnim telima unutar penisa. Postupak se često inicira kao rezultat seksualnog uzbuđenja, kada se signali prenose iz mozga u nerve u penisu. Erektilna disfunkcija je indikovana kada je teško proizvesti erekciju. Najvažniji organski uzroci su kardiovaskularne bolesti i dijabetes, neurološki problemi (na primer, trauma od operacije prostatektomije), hormonska insuficijencija (hipogonadizam) i neželjeni efekti lekova.
4
[0153] Kao što se ovde upotrebljava, termin "bronhokonstrikcija" se upotrebljava za definisanje konstrikcija vazdušnih puteva u plućima usled zatezanja okolnih glatkih mišića, sa posledičnim kašljanjem, piskanjem, i kratkim dahom. Stanje ima brojne uzroke, najčešći je kao i astma. Vežbanje i alergije mogu izazvati simptome kod inače asimptomatskog pojedinca. Druga stanja kao što je hronična opstruktivna pulmonarna bolest (COPD) takođe se mogu javiti sa bronhokonstrikcijom.
[0154] Specifične bolesti ili poremećaji koji se mogu lečiti i/ili prevenirati primenom sGC stimulatora iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na: hipertenziju (npr. dijabetična hipertenzija, arterijska hipertenzija, pulmonarna hipertenzija, rezistentna hipertenzija, periferna arterijska bolest, itd.), srčanu insuficijenciju (npr. dijastolna disfunkcija leve komore (LVDD) i sistolna disfunkcija leve komore (LVSD), apneja u snu povezana sa srčanom insuficijencijom), arteriosklerotsku bolest (npr. ateroskleroza), tromboembolijske poremećaje (npr. hronična tromboembolijska pulmonarna hipertenzija, tromboza, moždani udar (posebno, ishemijski moždani udar), embolija, pulmonarna embolija), Alchajmerovu bolest, renalne bolesti (npr. renalna fibroza, ishemijska renalna bolest, renalno zatajenje, renalna insuficijencija, hronična bolest bubrega), hepatičnu bolest (npr. fibroza jetre ili ciroza), respiratornu bolest (npr. pulmonarna fibroza, astma, hronična opstruktivna pulmonarna bolest, intersticijumska bolest pluća), seksualne poremećaje (npr. erektilna disfunkcija, muška i ženska seksualna disfunkcija, vaginalna atrofija), anemiju srpastih ćelija, neuroinflamatorne bolesti ili poremećaje ili metaboličke poremećaje (npr. poremećaji povezani sa lipidima).
[0155] Dodatne specifične bolesti ili poremećaji koji se mogu lečiti i/ili prevenirati primenom sGC stimulatora iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na: narušavanje memorije povezano sa starošću, mešovitu demenciju, poremećaje spavanja i budnosti, i Snedonov (Sneddonꞌs) sindrom.
[0156] Dodatne specifične bolesti ili poremećaji koji se mogu lečiti i/ili prevenirati primenom sGC stimulatora iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na: akutni bol, sindrom centralnog bola, neuropatiju i neuropatski bol izazvane hemioterapijom, dijabetičku neuropatiju, fibromialgiju, inflamatorni bol, neuropatski bol, neuropatski bol povezan sa bolešću CNS, bolnu dijabetičku perifernu neuropatiju, postoperativni bol, tonični bol, i visceralni bol.
[0157] Dodatne specifične bolesti ili poremećaji koji se mogu lečiti i/ili prevenirati primenom sGC stimulatora iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na: visinsku (planinsku) bolest, cerebralnu bolest malih sudova, cerebralni vaskulitis, cerebralni vazospazam, dijabetičku srčanu insuficijenciju (dijabetička HF), dijabetičku angiopatiju, dijabetički edem makule,
4
dijabetičke mikroangiopatije, srčanu insuficijenciju sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF), hepatičnu encefalopatiju, mojamoja, nedijabetičku nefropatiju, i Parkinsonovu disfagiju.
[0158] Dodatne specifične bolesti ili poremećaji koji se mogu lečiti i/ili prevenirati primenom sGC stimulatora iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na: anginu, ataksiju telangliektaziju, poremećaj iz spektra autizma, hronični umor, hroničnu traumatsku encefalopatiju (CTE), kognitivno oštećenje povezano sa dijabetesom, kognitivno oštećenje povezano sa multipla sklerozom, kognitivno oštećenje povezano sa opstruktivnom apnejom u snu, kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), kognitivno oštećenje povezano sa srpastim ćelijama, potres mozga, disfagiju, fibrozu oka, Fabrijevu (Fabry) bolest, Gošeovu (Gaucher) bolest, glioblastom, inflamaciju uzrokovanu cerebralnom malarijom (SoC), inflamaciju uzrokovanu infektivnom bolešću, intelektualni invaliditet, mikrovaskularnu anginu, miopičnu horoidalnu neovaskularizaciju, neuromijelitis optika, neuropatski bol sa multipla sklerozom, neuropatski bol sa zosterom (herpes zoster), neuropatski bol sa operacijom kičme, Parkinsonovu demenciju, periferne i autonomne neuropatije, perifernu degeneraciju mrežnjače, posttraumatski stresni sindrom, postherpetičnu neuralgiju, postoperativnu demenciju, proliferativnu vitroretinopatiju, fibrozu indukovanu radijacijom, radikulopatiju, refraktornu epilepsiju, okluziju retinalne vene, Sjogrenov (Sjogrenꞌs) sindrom, povredu kičmene moždine, spinalnu mišićnu atrofiju, spinalnu subluksaciju, tauopatije, čireve, i vlažnu starosnu degeneraciju makule.
[0159] Jedinjenja Formule I, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao stimulatori sGC, su korisni u prevenciji i/ili lečenju sledećih tipova bolesti, stanja i poremećaja koji mogu imati koristi od sGC stimulacije ili povećanja NO puta:
(1) periferni, pulmonarni, hepatični, bubrežni, kardijačni ili cerebralni vaskularni/endotelni poremećaji/stanja ili bolesti inače povezane sa cirkulacijom:
• poremećaji povezani sa visokim krvnim pritiskom i smanjenim koronarnim protokom krvi kao što su povećani akutni i hronični koronarni krvni pritisak, arterijska hipertenzija i vaskularni poremećaj koji rezultuju iz srčanih i renalnih komplikacija (npr. bolest srca, moždani udar, cerebralna ishemija, renalna insuficijencija); rezistentna hipertenzija, dijabetična hipertenzija, kongestivna srčana insuficijencija; dijastolna ili sistolna disfunkcija; koronarna insuficijencija; aritmije; redukcija ventrikularnog predopterećenja; kardijačna hipertrofija; srčana insuficijencija/kardiorenalni sindrom; portalna hipertenzija; endotelna disfunkcija ili povreda;
• tromboembolijski poremećaji i ishemije kao što su infarkt miokarda, moždani udar (posebno ishemijski moždani udar), prolazni ishemijski napadi (TIA); opstruktivni tromboanginitis; stabilna ili nestabilna angina pektoris; koronarni grčevi, varijantna angina, Prinzmetalova (Prinzmetal’s) angina; prevencija restenoze posle trombolitičkih terapija; trombogeni poremećaji;
• periferna arterijska bolest, periferna okluzivna arterijska bolest; periferna vaskularna bolest; hipertonija; Rajnoov sindrom ili fenomen, kritična ishemija udova, vaskulitis; periferna embolija; intermitentna klaudikacija; vazookluzivna kriza; Dušenova (Duchenne) i Bekerova (Becker) mišićna distrofija; abnormalnost mikrocirkulacije; kontrola vaskularnog curenja ili permeabilnosti;
• šok; sepsa; kardiogeni šok; kontrola aktivacije leukocita; inhibicija ili modulacija agregacije krvnih pločica;
• pulmonarna/respiratorna stanja kao što su pulmonarna hipertenzija, pulmonarna arterijska hipertenzija, i povezano pulmonarno vaskularno remodeliranje (npr. lokalizovana tromboza i hipertrofija desne komore); pulmonarna hipertonija; primarna pulmonarna hipertenzija, sekundarna pulmonarna hipertenzija, porodična pulmonarna hipertenzija, sporadična pulmonarna hipertenzija, prekapilarna pulmonarna hipertenzija, idiopatska pulmonarna hipertenzija, trombotička pulmonarna arteriopatija, pleksogena pulmonarna arteriopatija; cistična fibroza; bronhokonstrikcija ili pulmonarna bronhokonstrikcija; akutni respiratorni distres sindrom; fibroza pluća, transplantacija pluća;
• pulmonarna hipertenzija povezana sa ili srodna sa: disfunkcijom leve komore, hipoksemijom, hipertenzijama I, II, III, IV i V grupe SZO, bolešću mitralnog zaliska, konstriktivnim perikarditisom, aortnom stenozom, kardiomiopatijom, fibrozom medijastinuma, pulmonarnom fibrozom, anomalnom pulmonarnom venskom drenažom, pulmonarnom venookluzivnom bolešću, pulmonarnim vaskulitisom, vaskularnom bolešću kolagena, urođenom bolešću srca,
1
pulmonarnom venskom hipertenzijom, intersticijumskom bolešću pluća, poremećenim disanjem tokom spavanja, apnejom u snu, poremećajima alveolarne hipoventilacije, hroničnom izloženošću velikoj nadmorskoj visini, neonatalnom bolešću pluća, alveolarno-kapilarnom displazijom, bolešću srpastih ćelija, drugim poremećajima koagulacije, hroničnim tromboembolizmom, pulmonarnim embolizmom (usled tumora, parazita ili stranog materijala), bolešću vezivnog tkiva, lupusom, šistosomijazom, sarkoidozom, hroničnom opstruktivnom pulmonarnom bolešću, astmom, emfizemom, hroničnim bronhitisom, pulmonarnom kapilarnom hemangiomatozom, histiocitozom X, limfangiomatozom i komprimovanim pulmonarnim sudovima (kao što je usled adenopatije, tumora ili fibroznog medijastinitisa);
• arterosklerotske bolesti ili stanja kao što je ateroskleroza (npr. povezana sa endotelnom povredom, adhezijom i agregacijom krvnih pločica i monocita, proliferacijom i migracijom glatkih mišića), restenoza (npr. razvijena posle trombolitičkih terapija, perkutane transluminalne angioplastike (PTA), perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PTCA) i bajpasa); inflamacija;
• kardiovaskularna bolest povezana sa metaboličkim sindromom (npr. gojaznost, dislipidemija, dijabetes, visok krvni pritisak), poremećaji povezani sa lipidima kao dislipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, sitosterolemija, bolest masne jetre, i hepatitis; preeklampsija; progresija bolesti policističnih bubrega; potkožna mast; gojaznost;
• ciroza jetre povezana sa hroničnom bolešću jetre, hepatičnom fibrozom, aktivacijom hepatičnih stelatnih ćelija, hepatičnom fibrozom kolagena i ukupnom akumulacijom kolagena; bolest jetre nekro-inflamatornog i/ili imunološkog porekla; i poremećaji urogenitalnog sistema, kao što su renalna fibroza i renalna insuficijencija koja rezultuje iz hroničnih bolesti bubrega ili insuficijencije (npr. usled akumulacije/depozicije i povrede tkiva, progresivne skleroze, glomerulonefritisa); sistemska skleroza hipertrofije prostate; kardijačna intersticijumska fibroza; kardijačno remodeliranje i fibroza; kardijačna hipertrofija; nealkoholni steatohepatitis ili NASH;
2
(2) ishemija, oštećenje reperfuzijom; ishemija/reperfuzija povezana sa transplantacijom organa, transplantacijom pluća, pulmonarnom transplantacijom, kardijačnom transplantacijom; očuvanje supstituenata krvi kod pacijenata sa traumom;
(3) seksualni, ginekološki i urološki poremećaji ili stanja: erektilna disfunkcija; impotencija; preuranjena ejakulacija; ženska seksualna disfunkcija (npr. disfunkcija ženskog seksualnog uzbuđenja, poremećaj hipoaktivnog seksualnog uzbuđenja), vaginalna atrofija, dispareunija, atrofični vaginitis; benigna hiperplazija prostate (BPH) ili hipertrofija ili uvećanje, opstrukcija izlaza iz bešike; sindrom bola u bešici (BPS), intersticijumski cistitis (IC), prekomerno aktivna bešika, neurogena bešika i inkontinencija; dijabetička nefropatija;
(4) okularne bolesti ili poremećaji: glaukom, retinopatija, dijabetička retinopatija (uključujući proliferativnu i neproliferativnu), blefaritis, sindrom suvog oka, Sjogrenov sindrom;
(5) bolesti ili poremećaji sluha: oštećenje sluha, delimični ili potpuni gubitak sluha; delimična ili potpuna gluvoća; tinitus; gubitak sluha indukovan bukom;
(6) topikalni ili kožni poremećaji ili stanja: dermalna fibroza, skleroderma, fibroza kože;
(7) zarastanje rana: na primer kod dijabetičara; poboljšanje mikrovaskularne perfuzije (npr. posle povrede, zarad suzbijanja inflamatornog odgovora u perioperativnoj nezi), analne fisure, dijabetički čirevi;
(8) druge bolesti ili stanja: metastaze kancera, osteoporoza, gastropareza; funkcionalna dispepsija; dijabetičke komplikacije, bolesti povezane sa endotelnom disfunkcijom, i neurološki poremećaji povezani sa smanjenom proizvodnjom azot oksida; ahalazija ili ahalazija jednjaka.
(9) bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj CNS odabran od Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS ili Lu Gerigova (Lou Gehrigꞌs) bolest), Daun (Down) sindroma, demencije, vaskularne demencije, vaskularnog kognitivnog oštećenja, mešovite demencije, Binsvangerove (Binswangerꞌs) demencije (subkortikalna arteriosklerotična encefalopatija), cerebralne autozomno-dominantne arteriopatije sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom (CADASIL ili CADASIL sindrom), frontotemporalne lobarne degeneracije ili demencije, demencije povezane sa HIV (uključujući asimptomatsko neurokognitivno oštećenje (ANI), manji neurokognitivni poremećaj (MND), i demenciju povezanu sa HIV (HAD) (takođe nazvanu AIDS demencija kompleks [ADC] ili HIV encefalopatija), demencije sa Levijevim telima, presenilne demencije (blago kognitivno oštećenje, MCI), glaukoma, Hantingtonove (Huntington ꞌs) bolesti (ili horea, HD), ili kognitivnog defekta povezanog sa HD; multipla skleroze (MS) (uključujući klinički izolovan sindrom (CIS), relapsnoremitentnu MS (RRMS), primarno progresivnu MS (PPMS), i sekundarno progresivnu MS (SPMS)), multipla sistemske atrofije (MSA), Parkinsonove (Parkinsonꞌs) bolesti, Parkinsonizma plus, spinocerebelarnih ataksija, Stil-Ričardson-Olzevski (Steel-Richardson-Olszewski) bolesti (progresivna supranuklearna paraliza), poremećaja nedostatka pažnje (ADD) i poremećaja nedostatka pažnje i hiperaktivnosti (ADHD);
(10) poremećaj ili stanje CNS odabran od Alchajmerove bolesti ili pre- Alchajmerove bolesti, blage do umerene Alchajmerove bolesti ili umerene do teške Alchajmerove bolesti;
(11) poremećaj CNS je odabran od bilo traumatske (zatvorene ili otvorene, penetrativne povrede glave), traumatske povrede mozga (TBI, uključujući, na primer, potres mozga i hroničnu traumatsku encefalopatiju (CTE)), ili netraumatske (moždani udar (uključujući ishemijski moždani udar), aneurizma, hipoksija) povrede mozga ili kognitivnog oštećenja ili disfunkcije koja rezultuje iz povreda mozga ili neurodegenerativnih poremećaja;
(12) bolest ili poremećaj CNS je odabran od distonija, uključujući na primer, generalizovanu, fokalnu, segmentnu, seksualnu, intermedijarnu, akutnu distoničnu reakciju, i genetičku/primarnu distoniju; i diskinezija, uključujući na primer, akutnu, hroničnu/tardivnu, i nemotoričku i levo-dopa indukovanu diskineziju (LID);
(13) bolest ili poremećaj CNS je odabran od poremećaja koji su okarakterisani relativnom redukcijom sinaptičke plastičnosti i sinaptičkih procesa uključujući, na primer, fragilni X, Retov (Rhettꞌs) poremećaj, Vilijamsov (Williams) sindrom,
4
Renpeningov (Renpenningꞌs) sindrom, poremećaje iz spektra autizma, uključujući autizam, Aspergerov (Asperger ꞌs) sindrom, pervazivni razvojni poremećaj i dečji dezintegrativni poremećaj;
(14) poremećaj CNS je neuropatski bol;
(15) poremećaj CNS je psihijatrijski, mentalni, poremećaj raspoloženja ili afektivni poremećaj odabran od bipolarnog poremećaja, šizofrenije, opšte psihoze, psihoze indukovane lekom, deluzionog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, opsesivnokompulzivnog poremećaja (OCD), depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD); ili
(16) poremećaj CNS odabran je od hemio mozga, levo-dopa indukovanog ponašanja zavisnosti, alkoholizma, zavisnosti od narkotika (uključujući ali ne ograničavajući se na amfetamin, opijate ili druge supstance) i zloupotrebe supstanci.
[0160] U drugim primerima izvođenja pronalaska, jedinjenja Formule I, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, korisna su u prevenciji i/ili lečenju sledećih tipova bolesti, stanja i poremećaja koji mogu imati koristi od sGC stimulacije ili povećanja NO puta: hipertenzija, rezistentna hipertenzija, dijabetička hipertenzija, pulmonarna hipertenzija (PH), pulmonarna arterijska hipertenzija, PH povezana sa COPD, hronična opstrukcija protoka vazduha, astma ili pulmonarna fibroza, tromboza, embolija, tromboembolijski poremećaji, Alchajmerova bolest, ateroskleroza, hipertrofija desne komore, srčana insuficijencija, dijastolna disfunkcija, sistolna disfunkcija, apneja u snu povezana sa srčanom insuficijencijom, ciroza jetre, renalna fibroza, renalna insuficijencija koja rezultuje iz hroničnih bolesti ili insuficijencije bubrega, metabolički poremećaj, dislipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, sitosterolemija, bolest masne jetre, hepatitis, erektilna disfunkcija, ženska seksualna disfunkcija, disfunkcija ženskog seksualnog uzbuđenja i vaginalna atrofija.
[0161] U nekim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na pretnodno pomenuta jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju bolesti, zdravstvenog stanja ili poremećaja kod subjekta, pri čemu je bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj odabran od jedne od bolesti uvrštenih u prethodni spisak.
[0162] U drugim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je odabran od perifernog, pulmonarnog, hepatičnog, bubrežnog, kardijačnog ili cerebralnovaskularnog/endotelnog poremećaja ili stanja, ili je bolest koja je inače povezana sa cirkulacijom odabrana od: povećanog akutnog i hroničnog koronarnog krvnog pritiska, arterijske hipertenzije i vaskularnog poremećaja koji rezultuje iz kardijačnih i renalnih komplikacija, bolesti srca, moždanog udara (posebno ishemijskog moždanog udara), cerebralne ishemije, renalne insuficijencije; rezistentne hipertenzije, dijabetične hipertenzije, kongestivne srčane insuficijencije; dijastolne ili sistolne disfunkcije; koronarne insuficijencije; aritmija; redukcije ventikularnog predopterećenja; kardijačne hipertrofije; srčane insuficijencije/kardiorenalnog sindroma; portalne hipertenzije; endotelne disfunkcije ili povrede; infarkta miokarda; moždanog udara ili prolaznih ishemijskih napada (TIA); opstruktivnog tromboanginitisa; stabilne ili nestabilne angine pektoris; koronarnih grčeva, varijantne angine, Prinzmetalove angine; restenoze kao rezultat trombolitičkih terapija i trombogenih poremećaja.
[0163] U sledećim drugim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je odabran od perifernog vaskularnog/endotelnog poremećaja ili stanja ili bolesti koja je inače povezana sa cirkulacijom i koja je odabrana od: periferne arterijske bolesti, periferne okluzivne arterijske bolesti; periferne vaskularne bolesti; hipertonija; Rajnoovog sindroma ili fenomena ili bolesti; kritične ishemije udova; vaskulitisa; periferne embolije; intermitentne klaudikacije; vazookluzivne krize; Dušenove i Bekerove mišićne distrofije; abnormalnosti mikrocirkulacije; i problema sa vaskularnim curenjem ili permeabilnošću.
[0164] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je pulmonarni poremećaj ili stanje ili bolest koja je inače povezana sa cirkulacijom, odabrana od: pulmonarne hipertenzije; pulmonarne arterijske hipertenzije i povezanog pulmonarnog vaskularnog remodeliranja; lokalizovane tromboze; hipertrofije desne komore; pulmonarne hipertonije; primarne pulmonarne hipertenzije, sekundarne pulmonarne hipertenzije, porodične pulmonarne hipertenzije, sporadične pulmonarne hipertenzije, prekapilarne pulmonarne hipertenzije, idiopatske pulmonarne hipertenzije, trombotičke pulmonarne arteriopatije, pleksogene pulmonarne arteriopatije; cistične fibroze; bronhokonstrikcije ili pulmonarne bronhokonstrikcije; akutnog respiratornog distres sindroma; fibroze pluća i transplantacije pluća. U nekim od ovih primera izvođenja, pulmonarna hipertenzija je pulmonarna hipertenzija povezana sa ili srodna sa: disfunkcijom leve komore, hipoksemijom, hipertenzijama I, II, III, IV i V grupe SZO, bolešću mitralnog zaliska, konstriktivnim perikarditisom, aortnom stenozom, kardiomiopatijom, fibrozom medijastinuma, pulmonarnom fibrozom, anomalnom pulmonarnom venskom drenažom, pulmonarnom venookluzivnom bolešću, pulmonarnim vaskulitisom, vaskularnom bolešću kolagena, urođenom bolešću srca, pulmonarnom venskom hipertenzijom, intersticijumskom bolešću pluća, poremećenim disanjem tokom spavanja, apnejom u snu, poremećajima alveolarne hipoventilacije, hroničnom izloženošću velikoj nadmorskoj visini, neonatalnom bolešću pluća, alveolarno-kapilarnom displazijom, bolešću srpastih ćelija, poremećajima koagulacije, hroničnim tromboembolizmom; pulmonarnim embolizmom usled tumora, parazita ili stranog materijala; bolešću vezivnog tkiva, lupusom, šistosomijazom, sarkoidozom, hroničnom opstruktivnom pulmonarnom bolešću, astmom, emfizemom, hroničnim bronhitisom, pulmonarnom kapilarnom hemangiomatozom; histiocitozom X; limfangiomatozom i komprimovanim pulmonarnim sudovima usled adenopatije, tumora ili fibroznog medijastinitisa.
[0165] U sledećim drugim primerima izvođenja, zdravstveno stanje ili poremećaj je vaskularni ili endotelni poremećaj ili stanje ili bolest koja je inače povezana sa cirkulacijom, odabrana od: arterosklerotskih bolesti; ateroskleroze, ateroskleroze povezane sa endotelnom povredom, ateroskleroze povezane sa adhezijom i agregacijom krvnih pločica i monocita, ateroskleroze povezane sa proliferacijom i migracijom glatkih mišića; restenoze, restenoze razvijene posle trombolitičkih terapija; restenoze razvijene posle perkutanih transluminalnih angioplastika; restenoze razvijene posle perkutanih transluminalnih koronarnih angioplastika i bajpasa; inflamacije; kardiovaskularne bolesti povezane sa metaboličkim sindromom, gojaznošću, dislipidemijom, dijabetesom ili visokim krvnim pritiskom; poremećaja povezanih sa lipidima, dislipidemije, hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, sitosterolemije, bolesti masne jetre, i hepatitisa; preeklampsije; progresije bolesti policističnih bubrega; i potkožne masti.
[0166] U još drugim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj odabran od ciroze jetre, ciroze jetre povezane sa hroničnom bolešću jetre, hepatične fibroze, aktivacije hepatičnih stelatnih ćelija, hepatične fibroze kolagena i ukupne akumulacije kolagena; i bolesti jetre nekro-inflamatornog ili imunološkog porekla.
[0167] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je poremećaj urogenitalnog sistema odabran od renalne fibroze; renalne insuficijencije koja rezultuje iz hroničnih bolesti bubrega ili insuficijencije; renalne insuficijencije usled akumulacije ili depozicije i povrede tkiva, progresivne skleroze ili glomerulonefritisa; i hipertrofije prostate.
[0168] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je sistemska skleroza.
[0169] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je kardijačni poremećaj odabran od kardijačne intersticijumske fibroze; kardijačnog remodeliranja i fibroze i kardijačne hipertrofije.
[0170] U nekim primerima izvođenja, poremećaj je bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj CNS odabran od Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS ili Lu Gerigove bolesti), Daun sindroma, demencije, vaskularne demencije, mešovite demencije, vaskularnog kognitivnog oštećenja, Binsvangerove demencije (subkortikalna arteriosklerotična encefalopatija), cerebralne autozomno-dominantne arteriopatije sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom (CADASIL ili CADASIL sindrom), frontotemporalne lobarne degeneracije ili demencije, demencije povezane sa HIV (uključujući asimptomatsko neurokognitivno oštećenje (ANI), manji neurokognitivni poremećaj (MND), i demenciju povezanu sa HIV (HAD) (takođe nazvanu AIDS demencija kompleks [ADC] ili HIV encefalopatija), demencije sa Levijevim telima, presenilne demencije (blago kognitivno oštećenje, MCI), glaukoma, Hantingtonove bolesti (ili horea, HD), ili kognitivnog defekta povezanog sa HD; multipla skleroze (MS), multipla sistemske atrofije (MSA), Parkinsonove bolesti, Parkinsonizma plus, spinocerebelarnih ataksija, Stil-Ričardson-Olzevski bolesti (progresivna supranuklearna paraliza), poremećaja nedostatka pažnje (ADD) i poremećaja nedostatka pažnje i hiperaktivnosti (ADHD).
[0171] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je poremećaj ili stanje CNS odabrano od Alchajmerove bolesti ili pre-Alchajmerove bolesti, blage do umerene Alchajmerove bolesti ili umerene do teške Alchajmerove bolesti.
[0172] U drugim primerima izvođenja, poremećaj CNS je odabran od bilo traumatske (zatvorene ili otvorene, penetrativne povrede glave), traumatske povrede mozga (TBI), ili netraumatske (moždani udar (posebno, ishemijski moždani udar), aneurizma, hipoksija) povrede mozga ili kognitivnog oštećenja ili disfunkcije koja rezultuje iz povreda mozga ili neurodegenerativnih poremećaja.
[0173] U drugim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj CNS je odabran od distonija, uključujući na primer, generalizovanu, fokalnu, segmentnu, seksualnu, intermedijarnu, akutnu distoničnu reakciju, i genetičku/primarnu distoniju; i diskinezija, uključujući na primer, akutnu, hroničnu/tardivnu, i nemotoričku i levo-dopa indukovanu diskineziju (LID). U drugim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj CNS je odabran od poremećaja koji su okarakterisani relativnom redukcijom sinaptičke plastičnosti i sinaptičkih procesa uključujući, na primer, fragilni X, Retov poremećaj, Vilijamsov sindrom, Renpeningov sindrom, poremećaje iz spektra autizma, uključujući autizam, Aspergerov sindrom, pervazivni razvojni poremećaj i dečiji dezintegrativni poremećaj.
[0174] U drugim primerima izvođenja, poremećaj CNS je neuropatski bol.
[0175] U drugim primerima izvođenja, poremećaj CNS je psihijatrijski, mentalni, poremećaj raspoloženja ili afektivni poremećaj odabran od bipolarnog poremećaja, šizofrenije, opšte psihoze, psihoze indukovane lekom, deluzionog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP).
[0176] U drugim primerima izvođenja, poremećaj CNS je odabran od hemio mozga, levodopa indukovanog ponašanja zavisnosti, alkoholizma, zavisnosti od narkotika (uključujući, ali ne ograničavajući se na amfetamin, opijate ili druge supstance) i zloupotrebe supstanci.
[0177] U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je ahalazija ili ahalazija jednjaka.
[0178] U drugim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je nealkoholni steatohepatitis ili NASH.
[0179] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je odabran od ishemije, oštećenja reperfuzijom; ishemije/reperfuzije povezane sa transplantacijom organa, transplantacijom pluća, pulmonarnom transplantacijom ili kardijačnom transplantacijom; očuvanja supstituenata krvi kod pacijenata sa traumom.
[0180] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je seksualni, ginekološki ili urološki poremećaj ili stanje odabrano od erektilne disfunkcije; impotencije; preuranjene ejakulacije; ženske seksualne disfunkcije; disfunkcije ženskog seksualnog uzbuđenja; poremećaj hipoaktivnog seksualnog uzbuđenja; vaginalne atrofije, dispareunije, atrofičnog vaginitisa; benigne hiperplazije prostate (BPH) ili hipertrofije ili uvećanja; opstrukcije izlaza iz bešike; sindroma bola u bešici (BPS); intersticijumskog cistitisa (IC); prekomerno aktivne bešike, neurogene bešike i inkontinencije; dijabetičke nefropatije.
[0181] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je odabran od vaginalne atrofije, dispareunije i atrofičnog vaginitisa. U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je odabran od benigne hiperplazije prostate (BPH) ili hipertrofije ili uvećanja; opstrukcije izlaza iz bešike; sindroma bola u bešici (BPS); intersticijumskog cistitisa (IC); prekomerno aktivne bešike, neurogene bešike i inkontinencije.
[0182] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je seksualno stanje odabrano od erektilne disfunkcije; impotencije; preuranjene ejakulacije; ženske seksualne disfunkcije; disfunkcije ženskog seksualnog uzbuđenja i poremećaja hipoaktivnog seksualnog uzbuđenja.
[0183] U dodatnim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je dijabetička nefropatija.
[0184] U dodatnim primerima izvođenja, bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj su Dušenova i Bekerova mišićna distrofija.
[0185] U dodatnim primerima izvođenja, bolest je okularna bolest ili poremećaj odabran od glaukoma, retinopatije, dijabetičke retinopatije (uključujući proliferativnu i neproliferativnu), blefaritisa, sindroma suvog oka i Sjogrenovog sindroma.
[0186] U dodatnim primerima izvođenja, bolest je bolest ili poremećaj sluha odabran od oštećenja sluha, delimičnog ili potpunog gubitka sluha; delimične ili potpune gluvoće; tinitusa; i gubitka sluha indukovanog bukom.
[0187] U dodatnim primerima izvođenja, bolest je topikalni ili kožni poremećaj ili stanje odabrano od dermalne fibroze, skleroderme i fibroze kože.
[0188] U dodatnim primerima izvođenja, lečenje uključuje zarastanje rana; zarastanje rana kod dijabetičara; poboljšanje mikrovaskularne perfuzije; poboljšanje problema sa mikrovaskularnom perfuzijom posle povrede; lečenje analnih fisura; i lečenje dijabetičkih čireva.
[0189] U dodatnim primerima izvođenja, bolest ili stanje je odabrano od metastaze kancera; osteoporoze; gastropareze; funkcionalne dispepsije; dijabetičkih komplikacija; bolesti povezanih sa endotelnom disfunkcijom i neuroloških poremećaja povezanih sa smanjenom proizvodnjom azot oksida.
[0190] U dodatnim primerima izvođenja, bolest ili stanje je odabrano od narušavanja memorije povezanog sa starošću, mešovite demencije, poremećaja spavanja i budnosti, i Snedonovog sindroma.
[0191] U dodatnim primerima izvođenja, bolest ili stanje je odabrano od akutnog bola, sindroma centralnog bola, neuropatije i neuropatskog bola indukovane hemioterapijom, dijabetičke neuropatije, fibromijalgije, inflamatornog bola, neuropatskog bola, neuropatskog bola povezanog sa bolešću CNS, bolne dijabetičke periferne neuropatije, postoperativnog bola, toničnog bola, i visceralnog bola.
[0192] U dodatnim primerima izvođenja, bolest ili stanje je odabrano od visinske (planinske) bolesti, cerebralne bolesti malih sudova, cerebralnog vaskulitisa, cerebralnog vazospazma, dijabetičke srčane insuficijencije (dijabetička HF), dijabetičke angiopatije, dijabetičkog edema makule, dijabetičkih mikroangiopatija, srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF), hepatične encefalopatije, mojamoje, nedijabetičke nefropatije, i Parkinsonove disfagije.
[0193] U dodatnim primerima izvođenja, bolest ili stanje je odabrano od angine, ataksije telangliektazije, poremećaja iz spektra autizma, hroničnog umora, hronične traumatske encefalopatije (CTE), kognitivnog oštećenja povezanog sa dijabetesom, kognitivnog oštećenja povezanog sa multipla sklerozom, kognitivnog oštećenja povezanog sa opstruktivnom apnejom u snu, kognitivnog oštećenja povezanog sa šizofrenijom (CIAS), kognitivnog oštećenja povezanog sa srpastim ćelijama, potresa mozga, disfagije, fibroze oka, Fabrijeve bolesti, Gošeove bolesti, glioblastoma, inflamacije uzrokovane cerebralnom malarijom (SoC), inflamacije uzrokovane infektivnom bolešću, intelektualnog invaliditeta, mikrovaskularne angine, miopične horoidalne neovaskularizacije, neuromijelitis optika, neuropatskog bola sa multipla sklerozom, neuropatskog bola sa zosterom (herpes zoster), neuropatskog bola sa operacijom kičme, Parkinsonove demencije, perifernih i autonomnih neuropatija, periferne degeneracije mrežnjače, posttraumatskog stresnog sindroma, postherpetične neuralgije, postoperativne demencije, proliferativne vitroretinopatije, fibroze indukovane radijacijom, radikulopatije, refraktorne epilepsije, okluzije retinalne vene, Sjogrenovog sindroma, povrede kičmene moždine, spinalne mišićne atrofije, spinalne subluksacije, tauopatija, čireva, i vlažne starosne degeneracije makule.
[0194] U dodatnim primerima izvođenja, bolest ili stanje je odabrano od indikacije orfan bola. Posebno, indikacija orfan bola je odabrana od miotonije koja reaguje na acetazolamid, sindroma senzibilizacije na autoeritrocite, autozomno dominantne Šarko-Mari-Tut bolesti tipa 2V, autozomno dominantne intermedijarne Šarko-Mari-Tut bolesti sa neuropatskim bolom, autozomne recesivne mišićne distrofije udovi-pojas tipa 2A, urođene neosetljivosti na bol povezane sa kanalopatijom, hroničnog bola koji zahteva intraspinalnu analgeziju, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma tipa 1, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma tipa 2, urođene neosetljivosti na bol sa hiperhidrozom, urođene neosetljivosti na bol sa teškom intelektualnom ometenošću, urođene neosetljivosti na bol-hipohidroza sindroma, difuzne palmoplantarne keratoderme sa bolnim fisurama, porodičnog epizodnog bolnog sindroma, porodičnog epizodnog bolnog sindroma sa pretežno zahvaćenim donjim udovima, porodičnog epizodnog bolnog sindroma sa pretežno zahvaćenim gornjim delom tela, nasledne bolne kaloznosti, nasledne senzorne i autonomne neuropatije tipa 4, nasledne senzorne i autonomne neuropatije tipa 5, nasledne senzorne i autonomne neuropatije tipa 7, intersticijumskog cistitisa, bolnih orbitalnih i sistemskih neurofibroma-marfanoidni habitus sindroma, paroksizmalnog poremećaja ekstremnog bola,
1
trajnog idiopatskog facijalnog bola, kvalitativnih ili kvantitativnih defekata kalpaina, i Tolosa-Hant sindroma.
[0195] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja iz pronalaska mogu se isporučiti u obliku implantiranih uređaja, kao što su stentovi. Stent je mrežasta ꞌcevčicaꞌ umetnuta u prirodni prolaz/kanal u telu kako bi se sprečila lokalizovana konstrikcija protoka indukovana bolešću, ili kako bi joj se suprotstavilo. Termin takođe može označavati cevčicu koja se upotrebljava za privremeno držanje takvog prirodnog kanala otvorenim kako bi se omogućio pristup za operaciju.
[0196] Stent koji eluira lek (DES) je periferni ili koronarni stent (skela) postavljen u sužene, obolele periferne ili koronarne arterije koji polako oslobađa lek za blokiranje proliferacije ćelija, uobičajeno proliferacije glatkih mišićnih ćelija. Ovo prevenira fibrozu koja bi, zajedno sa ugrušcima (trombom), inače mogla blokirati stentovanu arteriju, proces koji se naziva restenoza. Interventni kardiolog ili interventni radiolog uobičajeno postavlja stent unutar periferne ili koronarne arterije tokom procedure angioplastike. Lekovi koji se uobičajeno upotrebljavaju u DES kako bi se blokirala proliferacija ćelija uključuju analoge paklitaksela ili rapamicina.
[0197] U nekim primerima izvođenja pronalaska, sGC stimulator iz pronalaska se može isporučiti pomoću stenta koji eluira lek obloženog navedenim sGC stimulatorom. Stent koji eluira lek obložen sGC stimulatorom iz pronalaska može biti koristan u prevenciji restenoze stenta i tromboze tokom perkutanih koronarnih intervencija. Stent koji eluira lek obložen sGC stimulatorom iz pronalaska može biti sposoban da prevenira proliferaciju glatkih ćelija, kao i da pomogne revaskularizaciju i regeneraciju endotelnog tkiva arterije u koju se stent insertuje.
[0198] Alternativa perkutanoj koronarnoj intervenciji za lečenje neizlečive angine usled okluzivne bolesti koronarnih arterija je procedura nazvana graftovanje za bajpas koronarne arterije (Coronary Artery Bypass Grafting - CABG). CABG obezbeđuje samo ublažavanje tekućeg procesa koji se dodatno komplikuje brzim razvojem ateroskleroze grafta. Graft safena vene je najčešće upotrebljavan kanal u CABG hirurgiji. Dugoročni klinički uspeh venske CABG koči se iz tri glavna razloga: ubrzana ateroskleroza grafta, nepotpuna endotelizacija i tromboza.
[0199] U nekim primerima izvođenja, sGC stimulator iz pronalaska može se upotrebljavati za prevenciju otkazivanja safena grafta tokom CABG. Jedinjenja iz pronalaska mogu pomoći procesu endotelizacije i prevenirati trombozu. U ovoj indikaciji, sGC stimulator se isporučuje lokalno u obliku gela.
2
[0200] Termini, "bolest", "poremećaj" i "stanje" ovde se mogu upotrebljavati naizmenično kako bi označili medicinsko ili patološko stanje posredovano sa sGC, cGMP i/ili NO.
[0201] Kao što se ovde upotrebljavaju, termini "subjekt" i "pacijent" se upotrebljavaju naizmenično. Termini "subjekt" i "pacijent" označavaju životinju (npr. pticu kao što je kokoška, prepelica ili ćurka, ili sisara), specifičnije "sisara", uključujući ne-primata (npr. kravu, svinju, konja, ovcu, zeca, zamorca, pacova, mačku, psa, i miša) i primata (npr. majmuna, šimpanzu i čoveka), i još specifičnije čoveka. U nekim primerima izvođenja, subjekt je životinja koja nije čovek, kao što je domaća životinja (npr. konj, krava, svinja ili ovca), ili kućni ljubimac (npr. pas, mačka, zamorac ili zec). U nekim primerima izvođenja, subjekt je čovek.
[0202] Pronalazak takođe obezbeđuje prethodno pomenuta jedinjenja za upotrebu u lečenju jedne od prethodno navedenih bolesti, stanja i poremećaja kod subjekta. Pronalazak dodatno obezbeđuje postupak za pravljenje ili proizvodnju medikamenta korisnog za lečenje jedne od ovih bolesti, stanja i poremećaja koji sadrži upotrebu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0203] Termin "biološki uzorak", kao što se ovde upotrebljava, označava in vitro ili ex vivo uzorak, i uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; biopsirani materijal dobijen od sisara ili njegove ekstrakte; krv, pljuvačku, urin, feces, spermu, suze, limfnu tečnost, očnu tečnost, staklasto telo, cerebrospinalnu tečnost (CSF), ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0204] "Lečiti", "lečenje" ili "tretman" u vezi sa poremećajem ili bolešću označava ublažavanje ili ukidanje uzroka i/ili efekata poremećaja ili bolesti. Kao što se ovde upotrebljava, termini "lečiti", "tretman" i "lečenje" označavaju redukciju ili poboljšanje progresije, težine i/ili trajanja stanja posredovanog sa sGC, cGMP i/ili NO, ili poboljšanje jednog ili više simptoma (poželjno jedan ili više primetnih simptoma) navedenog stanja (tj. "upravljanje" bez "izlečenja" stanja), koji su rezultat primene jedne ili više terapija (npr. jednog ili više terapijskih agenasa kao što su jedinjenje ili kompozicija iz pronalaska). U u specifičnim primerima izvođenja, termini "lečiti", "tretman" i "lečenje" označavaju poboljšanje najmanje jednog merljivog fizičkog parametra stanja posredovanog sa sGC, cGMP i/ili NO. U drugim primerim izvođenja, termini "lečiti", "tretman" i "lečenje" označavaju inhibiciju progresije stanja posredovanog sa sGC, cGMP i/ili, bilo fizički, npr. stabilizacijom primetnog simptoma ili fiziološki, npr. stabilizacijom fizičkog parametra, ili oba.
[0205] Termin "preveniranje" kao što se ovde upotrebljava označava primenu medikamenta unapred kako bi se odvratila ili preduhitrila pojava jednog ili više simptoma bolesti ili poremećaja. Osoba sa prosečnom veštinom u medicinskoj struci prepoznaje da termin "prevenirati" nije apsolutni termin. U medicinskoj struci se podrazumeva da označava profilaktičku primenu leka kako bi se u znatnoj meri umanjila verovatnoća ili ozbiljnost stanja, ili simptom stanja, i to je smisao namenjen u ovoj objavi. Physician’s Desk Reference, tekst standard u oblasti, upotrebljava termin "prevenirati" na stotine puta. Kao što se tamo upotrebljava, termini "prevenirati", "preveniranje" i "prevencija" u vezi sa poremećajem ili bolešću, označavaju odvraćanje uzroka, efekata, simptoma ili progresije bolesti ili poremećaja pre nego što se bolest ili poremećaj u potpunosti manifestuje.
[0206] U jednom primeru izvođenja, postupci iz pronalaska su preventivna ili "pre-emptivna" mera za pacijenta, specifično čoveka, koji ima predispoziciju (npr. genetičku predispoziciju) da razvije bolest, poremećaj ili simptom povezan sa sGC, cGMP i/ili NO.
[0207] U drugim primerima izvođenja, postupci iz pronalaska su preventivna ili "preemptivna" mera za pacijenta, specifično čoveka, koji pati od bolesti, poremećaja ili stanja zbog kog je u riziku od razvoja bolesti, poremećaja ili simptoma povezanog sa sGC, cGMP ili NO.
[0208] Ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu se upotrebljavati same ili u kombinovanoj terapiji za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja posredovanog, regulisanog ili pod uticajem sGC, cGMP i/ili NO.
Ovde objavljena jedinjenja i kompozicije su takođe korisna za veterinarsko lečenje kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja i domaćih životinja, uključujući, bez ograničenja, pse, mačke, miševe, pacove, hrčke, gerbile, zamorce, zečeve, konje, svinje i goveda.
[0209] U drugim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak stimulisanja sGC aktivnosti u biološkom uzorku, koji sadrži dovođenje u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ili kompozicijom iz pronalaska. Upotreba sGC stimulatora u biološkom uzorku korisna je u razne svrhe poznate onom koji je iskusan u struci. Primeri takvih svrha uključuju, bez ograničenja, biološke testove i skladištenje bioloških uzoraka.
Kombinovane terapije
[0210] Ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu se upotrebljavati u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više dopunskih terapijskih agenasa. Za kombinovano lečenje sa više od jednog aktivnog agensa, gde su aktivni agensi u odvojenim doznim
4
formulacijama, aktivni agensi se mogu primenjivati odvojeno ili zajedno. Pored toga, primena jednog elementa može biti pre, istovremeno sa, ili posle primene drugog agensa.
[0211] Kada se primenjuje zajedno sa drugim agensima, npr., kada se primenjuje zajedno sa drugim lekovima protiv bolova, "efikasna količina" drugog agensa zavisiće od tipa upotrebljenog leka. Pogodne doze su poznate za odobrene agense i iskusan stručnjak ih može prilagoditi u skladu sa stanjem subjekta, tipom jednog ili više stanja koja se leče i količinom ovde opisanog jedinjenja koje se upotrebljava. U slučajevima gde nije izričito naznačena nijedna količina, treba pretpostaviti efikasnu količinu. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu se primeniti subjektu u doznom opsegu od između oko 0,01 do oko 10000 mg/kg telesne težine/dan, oko 0,01 do oko 5000 mg/kg telesne težine/dan, oko 0,01 do oko 3000 mg/kg telesne težine/dan, oko 0,01 do oko 1000 mg/kg telesne težine/dan, oko 0,01 do oko 500 mg/kg telesne težine/dan, oko 0,01 do oko 300 mg/kg telesne težine/dan, oko 0,01 do oko 100 mg/kg telesne težine/dan.
[0212] Kada se koristi "kombinovana terapija", efikasna količina se može postići upotrebom prve količine jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i druge količine dopunskog pogodnog terapijskog agensa.
[0213] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i dopunski terapijski agens se svaki primenjuju u efikasnoj količini (tj. svaki u količini koja bi bila terapijski efikasna ukoliko se primenjuje sama). U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje Formule I i dopunski terapijski agens se svaki primenjuju u količini koja sama ne obezbeđuje terapijski efekat (subterapijska doza). U još sledećem primeru izvođenja, jedinjenje Formule I može se primenjivati u efikasnoj količini, dok se dopunski terapijski agens primenjuje u subterapijskoj dozi. U još sledećem primeru izvođenja, jedinjenje Formule I može se primenjivati u subterapijskoj dozi, dok se dopunski terapijski agens, na primer, pogodni terapijski agens protiv kancera primenjuje u efikasnoj količini.
[0214] Kao što se ovde upotrebljava, termini "u kombinaciji" ili "zajednička primena" mogu se upotrebljavati naizmenično da označe upotrebu više od jedne terapije (npr. jednog ili više profilaktičkih i/ili terapijskih agenasa). Upotreba termina ne ograničava redosled kojim se terapije (npr. profilaktički i/ili terapijski agensi) primenjuju subjektu.
[0215] Zajednička primena obuhvata primenu prve i druge količine jedinjenja na suštinski simultan način, kao što je u jednoj farmaceutskoj kompoziciji, na primer, kapsuli ili tableti koja ima fiksni odnos prve i druge količine, ili u više odvojenih kapsula ili tableta za svaku. Pored toga, takva zajednička primena takođe obuhvata upotrebu svakog jedinjenja uzastopno u bilo kom redosledu. Kada zajednička primena uključuje odvojenu primenu prve količine jedinjenja Formule I i druge količine dopunskog terapijskog agensa, jedinjenja se primenjuju dovoljno vremenski blizu da imaju željeni terapijski efekat. Na primer, vremenski period između svake primene koji može rezultovati željenim terapijskim efektom, može biti u opsegu od minuta do sati i može se odrediti uzimajući u obzir svojstva svakog jedinjenja kao što su potentnost, solubilnost, bioraspoloživost, poluživot u plazmi i kinetički profil. Na primer, jedinjenje Formule I i drugi terapijski agens se mogu primenjivati u bilo kom redosledu unutar oko 24 sata jedan od drugog, unutar oko 16 sati jedan od drugog, unutar oko 8 sati jedan od drugog, unutar oko 4 sata jedan od drugog, unutar oko 1 sata jedan od drugog ili unutar oko 30 minuta jedan od drugog.
[0216] Specifičnije, prva terapija (npr. profilaktički ili terapijski agens kao što je ovde opisano jedinjenje) može se primenjivati pre (npr.5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja pre), istovremeno sa, ili posle (npr. 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja posle) primene druge terapije (npr. profilaktičkog ili terapijskog agensa kao što je antikancerski agens) subjektu.
[0217] Primeri drugih terapijskih agenasa koji se mogu kombinovati sa jedinjenjem Formule I, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, bilo da se primenjuju odvojeno ili u istoj farmaceutskoj kompoziciji uključuju, ali nisu ograničeni na:
(1) Oslobađajući faktor poreklom iz endotela (EDRF) ili NO gas.
(2) NO donore kao što su nitrozotiol, nitrit, sidnonimin, NONOat, N-nitrozamin, N-hidroksil nitrozamin, nitrozimin, nitrotirozin, diazetin dioksid, oksatriazol 5-imin, oksim, hidroksilamin, N-hidroksiguanidin, hidroksiurea ili furoksan. Neki primeri ovih tipova jedinjenja uključuju: gliceril trinitrat (poznat i kao GTN, nitroglicerin, nitroglicerin, i trinitrogilcerin), nitratni estar glicerola; natrijum nitroprusid (SNP), pri čemu je molekul azot oksida koordinisan za metal gvožđa formirajući kvadratni bipiramidalni kompleks; 3-morfolinosidnonimin (SIN-1), cviterjonsko jedinjenje formirano kombinacijom morfolina i sidnonimina; S-nitrozo-N-acetilpenicilamin (SNAP), derivat N-acetilisanih amino-kiselina sa nitrozotiol funkcionalnom grupom; dietilenetriamin/NO (DETA/NO), jedinjenje azot oksida kovalentno povezano za dietilentriamin; m-nitroksimetil fenil estar acetil salicilne kiseline. Specifičniji primeri nekih od ovih klasa NO donora uključuju: klasične nitrovazodilatatore, kao što su organski nitratni i nitritni estri, uključujući nitroglicerin, amil nitrit, izosorbid dinitrat, izosorbid 5-mononitrat, i nikorandil; izosorbid (Dilatrate®-SR, Imdur®, Ismo®, Isordil®, Isordil®, Titradose®, Monoket®), 3-morfolinosidnonimin; linsidomin hlorohidrat ("SIN-1"); S-nitrozo-N-acetilpenicilamin ("SNAP"); S-nitrozoglutation (GSNO), natrijum nitroprusid, S-nitrozoglutation mono-etil-estar (GSNO-estar), 6-(2-hidroksi-1-metil-nitrozohidrazino)-N-metil-1-heksanamin ili dietilamin NONOat.
(3) Druge supstance koje poboljšavaju koncentracije cGMP, kao što su protoporfirin IX, derivati arahidonske kiseline i fenil hidrazina.
(4) Supstrate azot oksid sintaze: na primer, analoge na bazi N-hidroksiguanidina, kao što su N[G]-hidroksi-L-arginin (NOHA), 1-(3,4-dimetoksi-2-hlorobenzilidenamino)-3-hidroksiguanidin, i PR5 (1-(3,4-dimetoksi-2-hlorobenzilidenamino)-3-hidroksiguanidin); derivati L-arginina (kao što su homo-Arg, homo-NOHA, N-tercbutiloksi- i N-(3-metil-2-butenil)oksi-L-arginin, kanavanin, epsilon guanidin-karpoična kiselina, agmatin, hidroksil-agmatin, i L-tirozil-L-arginin); N-alkil-N'-hidroksiguanidini (kao što su N-ciklopropil-N'-hidroksiguanidin i N-butil-N'-hidroksiguanidin), N-aril-N'-hidroksiguanidini (kao što su N-fenil-N'-hidroksiguanidin i njegovi para-supstituisani derivati koji nose -F, -Cl, -metil, -OH supstituente, respektivno); derivati guanidina kao što je 3-(trifluorometil)propilguanidin.
(5) Jedinjenja koja poboljšavaju eNOS transkripciju.
(6) NO nezavisne hem-nezavisne sGC aktivatore, uključujući, ali ne ograničavajući se na:
BAY 58-2667 (opisan u patentnoj publikaciji DE19943635)
HMR-1766 (ataciguat natrijum, opisan u patentnoj publikaciji WO2000002851)
S 3448 (2-(4-hloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoksi-N-(4-(tiomorfolin-4-sulfonil)-fenil)-benzamid (opisan u patentnim publikacijama DE19830430 i WO2000002851)
i
HMR-1069 (Sanofi-Aventis).
(7) Hem-zavisne, NO-nezavisne sGC stimulatore uključujući, ali ne ograničavajući se na:
YC-1 (videti patentne publikacije EP667345 i DE19744026)
riociguat (BAY 63-2521, Adempas®, opisan u DE19834044)
neliciguat (BAY 60-4552, opisan u WO 2003095451)
vericiguat (BAY 1021189)
BAY 41-2272 (opisan u DE19834047 i DE19942809)
BAY 41-8543 (opisan u DE19834044)
etriciguat (opisan u WO 2003086407)
CFM-1571 (opisan u patentnoj publikaciji WO2000027394)
A-344905, njegov akrilamidni analog A-350619 i aminopirimidinski analog A-778935
1
i druge sGC stimulatore opisane u jednoj od publikacija US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) i druga jedinjenja opisana u Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663.
(8) Jedinjenja koja inhibiraju degradaciju cGMP, kao što su:
PDE5 inhibitori, kao što su, na primer, sildenafil (Viagra®) i srodni agensi kao što su avanafil, lodenafil, mirodenafil, sildenafil citrat (Revatio®), tadalafil (Cialis® ili Adcirca®), vardenafil (Levitra®) i udenafil; alprostadil; dipiridamol i PF-00489791; i
PDE9 inhibitori, kao što je, na primer, PF-04447943, i
PDE10 inhibitori kao što je, na primer, PF-02545920 (PF-10).
(9) Blokatore kalcijumskih kanala sledećih tipova:
dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala kao što su asamlodipin (Norvasc®), aranidipin (Sapresta®), azelnidipin (Calblock®), barnidipin (HypoCa®), benidipin (Coniel®), cilnidipin (Atelec®, Cinalong®, Siscard®), klevidipin (Cleviprex®), diltiazem, efonidipin (Landel®), felodipin (Plendil®), lacidipin (Motens®, Lacipil®), lerkanidipin (Zanidip®), manidipin (Calslot®, Madipine®), nikardipin (Cardene®, Carden SR®), nifedipin (Procardia®, Adalat®), nilvadipin (Nivadil®), nimodipin (Nimotop®), nisoldipin (Baymycard®, Sular®, Syscor®), nitrendipin (Cardif®, Nitrepin®, Baylotensin®), pranidipin (Acalas®), isradipin (Lomir®);
fenilalkilaminski blokatori kalcijumskih kanala kao što su verapamil (Calan®, Isoptin®)
2
i galopamil (Procorum®, D600);
benzotiazepini kao što je diltiazem (Cardizem ®)
i
neselektivni inhibitori kalcijumskih kanala kao što su mibefradil, bepridil, fluspirilen, i fendilin.
(10) Antagoniste endotelinskih receptora (ERA), kao što su dvostruki (ETAi ETB) antagonisti endotelinskih receptora bosentan (Tracleer®), sitaksentan (Thelin®) ili ambrisentan (Letairis®).
(11) Derivate ili analoge prostaciklina, kao što su prostaciklin (prostaglandin I2), epoprostenol (sintetički prostaciklin, Flolan®), treprostinil (Remodulin®), iloprost (Ilomedin®), iloprost (Ventavis®); i oralni i inhalacioni oblici Remodulina® koji su u razvoju.
(12) Antihiperlipidemike kao što su sledeći tipovi:
sekvestranti žučne kiseline kao holestiramin, kolestipol, kolestilan, kolesevelam ili sevelamer;
statini kao atorvastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin i pravastatin;
inhibitori apsorpcije holesterola kao što je ezetimib;
drugi agensi za snižavanje lipida kao što su ikosapent etil estar, etil estri omega-3-kiseline, redukol;
derivati fibrične kiseline kao što su klofibrat, bezafibrat, klinofibrat, gemfibrozil, ronifibrat, binifibrat, fenofibrat, ciprofibrat, holin fenofibrat;
derivati nikotinske kiseline kao što su acipimoks i niacin;
kombinacije statina, niacina i suplemenata koji inhibiraju apsorpciju holesterola u crevima (ezetimib i drugi) i fibrata; i
antitrombocitne terapije kao što je klopidogrel bisulfat.
(13) Antikoagulanse, kao što su sledeći tipovi:
kumarini (antagonisti vitamina K) kao što su varfarin (Coumadin®), cenokumarol, fenprokumon i fenindion;
heparin i derivati kao što su heparin male molekulske težine, fondaparinuks i idraparinuks;
direktni inhibitori trombina kao što su argatroban, lepirudin, bivalirudin, dabigatran i ksimelagatran (Exanta®); i
tkivni aktivatori plazminogena, koji se upotrebljavaju za rastvaranje ugrušaka i deblokadu arterija, kao što je alteplaza.
4
(14) Antitrombocitne lekove kao što su, na primer, topidogrel, tiklopidin, dipiridamol i aspirin.
(15) ACE inhibitore, na primer sledeće tipove:
agensi koji sadrže sulfhidril, kao što su kaptopril (Capoten®) i zofenopril;
agensi koji sadrže dikarboksilat kao što su enalapril (Vasotec/Renitec®), ramipril (Altace®/Tritace®/Ramace®/Ramiwin®), kvinapril (Accupril®), perindopril (Coversyl®/Aceon®), lizinopril (Lisodur®/Lopril®/Novatec®/Prinivil®/ Zestril®) i benazepril (Lotensin®);
agensi koji sadrže fosfonat kao što je fosinopril;
ACE inhibitori koji se javljaju u prirodi, kao što su kasokinini i laktokinini, koji su produkti razgradnje kazeina i surutke koji se prirodno javljaju posle uzimanja mlečnih proizvoda, naročito kultivisanog mleka;
laktotripeptidi Val-Pro-Pro i Ile-Pro-Pro proizvedeni od strane probiotika Lactobacillus helveticus ili poreklom iz kazeina koji takođe imaju ACE-inhibirajuću i antihipertenzivnu funkciju;
drugi ACE inhibitori kao što su alacepril, delapril, cilazapril, imidapril, trandolapril, temokapril, moeksipril i pirapril.
(16) Dopunsku terapiju kiseonikom.
(17) Beta blokatore, kao što su sledeći tipovi:
neselektivni agensi kao što su alprenolol, bucindolol, karteolol, karvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, oksprenonol, acebutolol, sotalol, mepindolol, celiprolol, arotinolol, tertatolol, amosulalol, nipradilol, propranolol i timolol;
β1-selektivni agensi kao što su cebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, celiprolol, dobutamin hidrohlorid, irsogladin maleat, karvedilol, talinolol, esmolol, metoprolol i nebivolol; i
β2-selektivni agensi kao što je butaksamin.
(18) Antiaritmijske agense kao što su sledeći tipovi:
Tip I (blokatori natrijumovih kanala) kao što su kinidin, lidokain, fenitoin, propafenon;
Tip III (blokatori kalijumovih kanala) kao što su amiodaron, dofetilid i sotalol; i
Tip V kao što su adenozin i digoksin.
(19) Diuretike kao što su tiazidni diuretici, na primer hlorotiazid, hlortalidon i hidrohlorotiazid, bendroflumetiazid, ciklopentiazid, metiklotiazid, politiazid, kvinetazon, ksipamid, metolazon, indapamid, cikletanin; diuretici Henlejeve petlje, kao što su furosemid i toresamid; diuretici koji štede kalijum kao što su amilorid, spironolakton, kanrenoat kalijum, eplerenon i triamteren; kombinacije ovih agenasa; drugi diuretici kao što su acetazolamid i karperitid.
(20) Direktno-delujuće vazodilatatore kao što su hidralazin hidrohlorid, diazoksid, natrijum nitroprusid, kadralazin; druge vazodilatatore kao što je izosorbid dinitrat i izosorbid 5-mononitrat.
(21) Egzogene vazodilatatore kao što su Adenocard® i alfa blokatori.
(22) Antagoniste alfa-1-adrenoceptora kao što su prazosin, indoramin, urapidil, bunazosin, terazosin i doksazosin; atrijalni natriuretički peptid (ANP), etanol, induktori histamina, tetrahidrokanabinol (THC) i papaverin.
(23) Bronhodilatatore sledećih tipova:
kratko delujući β2agonisti, kao što su albutamol ili albuterol (Ventolin®) i terbutalin;
dugo delujući β2agonisti (LABA) kao što su salmeterol i formoterol;
antiholinergici kao što su pratropijum i tiotropijum; i
teofilin, bronhodilatator i inhibitor fosfodiesteraze.
(24) Kortikosteroide kao što su beklometazon, metilprednizolon, betametazon, prednizon, prednizolon, triamcinolon, deksametazon, flutikazon, flunizolid, hidrokortizon, i analoge kortikosteroida kao što je budezonid.
(25) Dijetetske suplemente kao što su, na primer, omega-3 ulja; folna kiselina, niacin, cink, bakar, koren korejskog crvenog žen-šena, ginkgo, borova kora, Tribulus terrestris, arginin, Avena sativa, trava uspaljenog jarca, koren make, muira puama, palmeto bobica, i švedski cvetni polen; vitamin C, vitamin E, vitamin K2; suplementi testosterona, transdermalni flaster testosterona; zoraksel, naltrekson, bremelanotid i melanotan II.
(26) Antagoniste PGD2 receptora.
(27) Imunosupresive kao što su ciklosporin (ciklosporin A, Sandimmune®, Neoral®), takrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicin (Sirolimus®, Rapamune®) i druge imunosupresive tipa FK-506, mikofenolat, npr. mikofenolat mofetil (CellCept®).
(28) Nesteroidne antiastmatike kao što su β2-agonisti kao terbutalin, metaproterenol, fenoterol, izoetarin, albuterol, salmeterol, bitolterol i pirbuterol; kombinacije β2-agonista-kortikosteroida kao što su salmeterol-flutikazon (Advair®), formoterolbudezonid (Symbicort®), teofilin, kromolin, kromolin natrijum, nedokromil, atropin, ipratropijum, ipratropijum bromid i inhibitori biosinteze leukotriena (zileuton, BAY1005).
(29) Nesteroidne antiinflamatorne agense (NSAID), kao što su derivati propionske kiseline kao alminoprofen, benoksaprofen, bukloksna kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenska kiselina i tioksaprofen; derivate sirćetne kiseline kao što su indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozična kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin i zomepirak; derivate fenamske kiseline kao što su flufenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina i tolfenaminska kiselina; derivate bifenilkarboksilne kiseline kao što su diflunisal i flufenisal; oksikame kao što su izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan; salicilate kao što su acetil salicilna kiselina i sulfasalazin; i pirazolone kao što su apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon i fenilbutazon.
(30) Inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) kao što su celekoksib (Celebrex®), rofekoksib (Vioxx®), valdekoksib, etorikoksib, parekoksib i lumirakoksib; opioidne analgetike kao čto su kodein, fentanil, hidromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, morfin, oksikodon, oksimorfon, propoksifen, buprenorfin, butorfanol, dezocin, nalbufin i pentazocin.
(31) Antidijabetičke agense kao što su insulin i mimetici insulina; sulfoniluree kao što su gliburid, glibenklamid, glipizid, gliklazid, glikuidon, glimepirid, meglinatid, tolbutamid, hlorpropamid, acetoheksamid i olazamid; biguanide kao što je metformin (Glucophage®); inhibitore α-glukozidaze kao što su akarboza, epalrestat, vogliboza, miglitol; jedinjenja tiazolidinona kao što su rosiglitazon (Avandia®), troglitazon (Rezulin®), ciglitazon, pioglitazon (Actos®) i englitazon; insulinske senzibilizatore kao što su pioglitazon i rosiglitazon; insulinske sekretagoge kao što su repaglinid, nateglinid i mitiglinid; mimetike inkretina kao što su eksanatid i liraglutid; analoge amilina kao što je pramlintid; agense za snižavanje glukoze kao što je hrom pikolinat, opciono kombinovan sa biotinom; inhibitore dipeptidil peptidaze IV kao što su sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin i linagliptin.
(32) Agense za povećanje HDL holesterola kao što su anacetrapib i dalcetrapib.
(33) Lekove protiv gojaznosti kao što su metamfetamin hidrohlorid, amfepramon hidrohlorid (Tenuate®), fentermin (Ionamin®), benzfetamin hidrohlorid (Didrex®), fendimetrazin tartarat (Bontril®, Prelu-2®, Plegine®), mazindol (Sanorex®), orlistat (Xenical®), sibutramin hidrohlorid monohidrat (Meridia®, Reductil®), rimonabant (Acomplia®), amfepramon, hrom pikolinat; kombinacije kao što su fentermin/topiramat, bupropion/naltrekson, sibutramin/metformin, bupropion SR/zonisamid SR, salmeterol, ksinafoat/flutikazon propionat; lorkaserin hidrohlorid, fentermin/topiramat, cetilistat, eksenatid, liraglutid, metformin hidrohlorid, sibutramin/metformin, bupropion SR/zonisamid SR, CORT-108297, kanagliflozin, hrom pikolinat, GSK-1521498, LY-377604, metreleptin, obinepitid, P-57AS3, PSN-821, salmeterol ksinafoat/flutikazon propionat, natrijum volframat, somatropin (rekombinantni), tesamorelin, tesofensin, veneperit, zonisamid, beloranib hemioksalat, insulinotropin, resveratrol, sobetirom, tetrahidrokanabivarin i beta-lapakon.
(34) Blokatore angiotenzinskih receptora kao što su losartan, valsartan, kandesartan, cileksetil, eprosaran, irbesartan, telmisartan, olmesartran, medoksomil, azilsartan i medoksomil.
(35) Inhibitore renina kao što je aliskiren hemifumirat.
(36) Centralno delujuće agoniste alfa-2-adrenoceptora sa kao što su metildopa, klonidin i guanfacin.
(37) Adrenergičke blokatore neurona kao što su guanetidin i guanadrel.
(38) Agoniste I-1 imidazolskih receptora kao što su rimenidin dihidrogen fosfat i moksonidin hidrohlorid hidrat.
(39) Antagoniste aldosterona kao što su spironolakton i eplerenon.
(40) Aktivatore kalijumovih kanala kao što je pinacidil.
(41) Agoniste dopamina D1 kao što je fenoldopam mezilat; druge agoniste dopamina kao što su ibopamin, dopeksamin i dokarpamin.
(42) Antagoniste 5-HT2 kao što je ketanserin.
(43) Antagoniste vazopresina kao što je tolvaptan.
(44) Senzibilizatore kalcijumskih kanala kao što je levosimendan ili aktivatore kao što je nikorandil.
(45) PDE-3 inhibitore kao što su amrinon, milrinon, enoksimon, vesnarinon, pimobendana, i olprinon.
(46) Aktivatore adenilat ciklaze kao što je kolforsin dapropat hidrohlorid.
(47) Pozitivne inotropne agense kao što su digoksin i metildigoksin; metaboličke kardiotonične agense kao što je ubidekarenon; moždane natriuretičke peptide kao što je nesiritid.
(48) Lekove koji se upotrebljavaju za lečenje erektilne disfunkcije kao što su alprostadil, aviptadil, i fentolamin mezilat.
(49) Lekove koji se upotrebljavaju u lečenju gojaznosti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, metamfetamin hidrohlorid (Desoxyn®), amfepramon hidrohlorid (Tenuate®), fentermin (Ionamin®), benzfetamin hidrohlorid (Didrex®), fendimetrazin hidrohlorid (Bontril®, Prelu-2®, Plegine®), mazindol (Sanorex®) i orlistat (Xenical®).
(50) Lekove koji se upotrebljavaju za lečenje Alchajmerove bolesti i demencija kao što su sledeći tipovi:
inhibitori acetil holinesteraze, uključujući galantamin (Razadyne®), rivastigmin (Exelon®), donepezil (Aricept®) i takrin (Cognex®);
antagonisti NMDA receptora kao što je memantin (Namenda®); i
inhibitori oksidoreduktaze kao što je idebenon.
(51) Psihijatrijske lekove kao što su sledeći tipovi:
ziprasidon (Geodon™), risperidon (Risperdal™), olanzapin (Zyprexa™), valproat;
antagonisti dopaminskog D4 receptora kao što je klozapin;
antagonisti dopaminskog D2 receptora kao što je nemonaprid;
antagonisti mešovitog dopaminskog D1/D2 receptora kao što je zuklopentiksol;
modulatori GABA A receptora kao što je karbamazepin;
inhibitori natrijumovih kanala kao što je lamotrigin;
inhibitori monoamino oksidaze kao što su moklobemid i indeloksazin;
primavanserin, perospiron; i
PDE4 inhibitori kao što je rolumilast.
(52) Lekove koji se upotrebljavaju za lečenje poremećaja ili simptoma kretanja kao što su sledeći tipovi:
inhibitori katehol-O-metil transferaze kao što je entakapon;
inhibitori monoamino oksidaze B kao što je selegilin;
modulatori dopaminskih receptora kao što je levodopa;
agonisti dopaminskog D3 receptora kao što je pramipeksol;
1
inhibitori dekarboksilaze kao što je karbidopa;
drugi agonisti dopaminskih receptora kao što su pergolid, ropinirol, kabergolin;
ritigonid, istradefilin, talipeksol; zonisamid i safinamid; i
inhibitori sinaptičkih vezikularnih transportera amina kao što je tetrabenazin.
(53) Lekove koji se upotrebljavaju za lečenje poremećaja raspoloženja ili afektivnog poremećaja ili OCD, kao što su sledeći tipovi:
triciklični antidepresivi kao što su amitriptilin (Elavil®), desipramin (Norpramin®), imipramin (Tofranil®), amoksapin (Asendin®), nortriptilin i klomipramin;
selektivni inhibitori ponovnog uzimanja serotonina (SSRI) kao što su paroksetin (Paxil®), fluoksetin (Prozac®), sertralin (Zoloft®), i citralopram (Celexa®);
doksepin (Sinequan®), trazodon (Desyrel®) i agomelatin;
selektivni inhibitori ponovnog uzimanja norepinefrina (SNRI) kao što su venlafaksin, reboksetin i atomoksetin;
dopaminergični antidepresivi kao što su bupropion i amineptin.
(54) Lekove za poboljšanje sinaptičke plastičnosti, kao što su sledeći tipovi:
antagonisti nikotinskih receptora kao što je mekamilamin; i
agonisti mešovitog receptora 5-HT, dopamina i norepinefrina, kao što je lurasidon.
2
(55) Lekove koji se upotrebljavaju za lečenje ADHD kao što je amfetamin; modulatore 5-HT receptora kao što su vortioksetin i agoniste alfa-2 adrenoceptora kao što je klonidin.
(56) Inhibitore neutralne endopeptidaze (NEP) kao što su sacubitril, omapatrilat; i
(57) Metilen plavo (MB).
Kompleti
[0218] Ovde opisana jedinjenja i farmaceutske formulacije mogu biti sadržane u kompletu. Komplet može da uključuje jednu ili više doza dva ili više agenasa, svaki upakovan ili formulisan pojedinačno, ili jednu ili više doza dva ili više agenasa upakovanih ili formulisanih u kombinaciji. Stoga, jedan ili više agenasa može biti prisutno u prvom kontejneru, i komplet može opciono da uključuje jedan ili više agenasa u drugom kontejneru. Kontejner ili kontejneri su smešteni unutar pakovanja, i pakovanje može opcionalno da uključuje uputstva za primenu ili doziranje. Komplet može da uključuje dopunske komponente kao što su špricevi ili druga sredstva za primenu agenasa kao i razblaživače ili druga sredstva za formulaciju. Stoga, kompleti mogu da sadrže: a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ovde opisano jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili razblaživač; i b) kontejner ili pakovanje. Kompleti mogu opciono da sadrže uputstva koja opisuju postupak upotrebe farmaceutskih kompozicija u jednom ili više od ovde opisanih postupaka (npr. preveniranje ili lečenje jedne ili više ovde opisanih bolesti i poremećaja). Komplet može opciono da sadrži drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više ovde opisanih dopunskih agenasa za upotrebu kao zajedničku terapiju, farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili razblaživač. Farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje i drugu farmaceutsku kompoziciju sadržanu u kompletu može se opciono kombinovati u istoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0219] Komplet uključuje kontejner ili pakovanje koje sadrži farmaceutske kompozicije i može takođe uključivati podeljene kontejnere kao što su podeljena boca ili podeljeni paket od folije. Kontejner može biti, na primer, papirna ili kartonska kutija, staklena ili plastična boca ili tegla, kesa koja se ponovo može zaptiti (na primer, za držanje "dopune" tableta za stavljanje u različiti kontejner), ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama za istiskivanje iz pakovanja u skladu sa terapijskim rasporedom. Izvodljivo je da se više od jednog kontejnera može upotrebljavati zajedno u jednom pakovanju za stavljanje na tržište pojedinačnog doznog oblika. Na primer, tablete mogu biti sadržane u boci koja je pak sadržana unutar kutije.
[0220] Primer kompleta je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i široko se upotrebljavaju za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tablete, kapsule, i slično). Blister pakovanja se generalno sastoje od lista relativno krutog materijala prekrivenog folijom od poželjno prozirnog plastičnog materijala. Tokom postupka pakovanja, u plastičnoj foliji se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik pojedinačnih tableta ili kapsula koje se pakuju ili mogu imati veličinu i oblik za smeštaj više tableta i/ili kapsula koje se pakuju. Sledeće, tablete ili kapsule se stavljaju u udubljenja u skladu sa tim i list relativno krutog materijala zaptiva se uz plastičnu foliju na licu folije što je suprotno od smera u kojem su formirana udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule su pojedinačno zaptivene ili kolektivno zaptivene, po želji, u udubljenja između plastične folije i lista. Poželjno je da čvrstoća lista bude takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja ručnim pritiskom na udubljenja čime se na listu formira otvor na mestu udubljenja. Tableta ili kapsula se zatim mogu ukloniti putem navedenog otvora.
[0221] Možda će biti poželjno da se obezbedi pismeni podsetnik koje sadrži informacije i/ili uputstva za lekara, farmaceuta ili subjekta u vezi sa tim kada treba uzimati lek. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula ili nekoliko tableta ili kapsula koje treba uzeti određenog dana. Kada komplet sadrži odvojene kompozicije, dnevna doza jedne ili više kompozicija iz kompleta može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza sledeće ili više kompozicija iz kompleta može sastojati od nekoliko tableta ili kapsula. Komplet može imati oblik dozatora dizajniranog za izdavanje dnevnih doza jednu po jednu prema redosledu namenjene upotrebe. Dozator može biti opremljen memorijskim pomagalom, kako bi se dodatno olakšalo poštovanje režima. Primer takvog memorijskog pomagala je mehanički brojač koji pokazuje broj izdatih dnevnih doza. Sledeći primer takvog memorijskog pomagala je mikročip memorija koja radi na bateriju, povezana sa očitavačem od tečnog kristala, ili zvučnim signalom podsetnikom koji, na primer, očitava datum kada je uzeta poslednja dnevna doza i/ili podseća kada treba uzeti sledeću dozu.
PRIMERI
[0222] Kao što su ovde upotrebljene, sve skraćenice, simboli i konvencije su u skladu sa onima koje se upotrebljavaju u savremenoj naučnoj literaturi. Videti, npr. Janet S. Dodd, ed.,
4
The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
Primer 1: sinteze jedinjenja
Intermedijar 1a
[0223]
[0224] 8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril (1a): Naslovno jedinjenje je sintetisano u 2 koraka u skladu sa procedurom iz patentne literature (WO2015/187470A1) kao žuta čvrsta supstanca (0,60 g, 39% prinos u 2 koraka).
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,09 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,60 (s, 2H).
[0225] Upotrebom slične procedure za sintezu 1a, pripremljeni su sledeći nitrilni intermedijari. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
8-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril;
8-benzilimidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(4-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(2,3-difluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(2,5-difluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril,
8-(2-fluorobenzil)-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(3,5-difluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(3,5-difluoro-4-metilbenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril.
[0226] Alternativno, intermedijar 1a i srodni analozi (kao što je intermedijar 1b) mogu se sintetisati sledećom procedurom:
Korak 1: Sinteza 6-bromo-8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazina
[0227] Suspenzija suvog cink praha (47 g, 720 mmol, osušena zagrevanjem in vacuo) u THF (750 ml) tretirana je sa 1,2-dibromoetanom (1 ml) i rezultujuća smeša je zagrevana na 50 °C. Zatim je dodat hlorotrimetilsilan (1 ml). Posle mešanja na 48-50 °C tokom 30 min, smeša je ohlađena na temperaturu okoline. Dodat je suvi litijum hlorid (30 g, 710 mmol, osušen zagrevanjem in vacuo), praćeno kap po kap dodavanjem rastvora 2-fluorobenzil bromida (74 g, 390 mmol) u THF (100 ml) (napomena: egzotermna, temperatura reakcije je održavana ispod 48 °C). Smeša je mešana tokom 1 sata na temperaturi okoline. Kaša 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (99 g, 360 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(7,8 g, 11 mmol) u THF (500 ml) oslobođena je gasa mehuranjem sa azotom tokom 10 min i brzo je dodata u reagens 2-fluorobenzilcink bromida uz pomoć THF (100 ml). Reakciona posuda je pročišćena azotom i smeša je mešana preko noći na temperaturi okoline dok početni materijal nije u potpunosti potrošen. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (800 ml). Smeđa organska faza je koncentrovana do suvoće, ponovo rastvorena u DCM (1,3 l) i filtrirana kroz celitno jastuče. Organski sloj u filtratu je sakupljen, obezbojen sa aktivnim ugljem (45 g), filtriran kroz celit i koncentrovan do suvoće. Sirovi materijal je osušen azeotropno sa toluenom (2 x 500 ml) i prenet dalje bez prečišćavanja.
Korak 2: Sinteza 8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitrila
[0228] Reakciona smeša koja je sadržala sirovi materijal (360 mmol, teoretski prinos) iz prethodnog koraka, cink cijanid (35 g, 300 mmol), Pd2(dba)3(16 g, 18 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (dppf) (14 g, 25 mmol), i cink prah (1,0 g) u DMF (800 ml) oslobođena je gasa pod azotom tokom 10 minuta i zatim zagrevana na 85 °C dok početni materijal nije u potpunosti potrošen. Reakcija je ohlađena na temperaturu okoline i sipana u EtOAc (1,5 l), 10% rastvor NH4Cl (1,1 L) i 5% rastvor NaCl (1,0 l). Organski sloj je filtriran kroz celitno jastuče i ispran sa EtOAc (2 x 750 ml). Organski filtrat je ispran sa 10% rastvorom NaCl (2 x 1,0 l), obezbojen sa aktivnim ugljem (75 g), filtriran kroz celit i ispran sa EtOAc (2 x 300 ml). Filtrat je koncentrovan do suvoće i suspendovan u smeši DCM (150 ml) i MTBE (300 ml). Posle mešanja tokom 1 sata, proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa MTBE (2 x 100 ml) i osušen u vakuumskoj peći na 45 °C. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa čvrsta supstanca (52 g, 57% prinos).
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,09 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,35 (pribl. t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 4,60 (s, 2H).
Intermedijar 1b
[0229]
8-(3-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril (1b): Naslovno jedinjenje je sintetisano u 2 koraka.
Korak 1: Sinteza 6-bromo-8-(3-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazina
[0230] Suspenzija suvog cink praha (2,6 g, 40 mmol) u THF (50 ml) tretirana je sa 1,2-dibromoetanom (0,30 ml, 3,5 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana na 50 °C tokom 5 minuta. Zatim je dodat hlorotrimetilsilan (0,30 ml, 2,4 mmol) i smeša je ohlađena na temperaturu okoline. Dodat je suvi litijum hlorid (1,7 g, 40 mmol), praćeno kap po kap dodavanjem rastvora 3-fluorobenzil bromida (4,8 g, 26 mmol) u THF (25 ml) (napomena: egzotermna, temperatura reakcije je održavana ispod 35 °C). Smeša je mešana tokom 1 sata na temperaturi okoline, praćeno dodavanjem kaše 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (5,9 g, 21 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(0,25 g, 0,36 mmol) u THF (75 ml). Reakciona smeša je oslobođena gasa sa azotom i mešana preko noći na temperaturi okoline dok početni materijal nije u potpunosti potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena sa DCM (100 ml) i 10% rastvorom NH4Cl (100 ml). Gusta smeša je filtrirana kroz celitno jastuče, i sakupljen je organski sloj u filtratu. Organski sloj je osušen i obezbojen sa Na2SO4(10 g) i aktivnim ugljem (7 g), filtriran kroz celit i koncentrovan da da prinos sirovog narandžastog ulja (7,1 g), koje je preneto dalje bez prečišćavanja.
Korak 2: Sinteza 8-(3-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitrila
[0231] Reakciona smeša koja je sadržala sirovi materijal (21 mmol, teoretski prinos) iz prethodnog koraka, cink cijanid (3,0 g, 26 mmol), Pd2(dba)3(1,9 g, 2,1 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (dppf) (1,5 g, 2,7 mmol), i cink prah (0,30 g, 4,6 mmol) u DMF (70 ml) oslobođena je gasa pod azotom tokom 5 minuta i zatim zagrevana na 110 °C dok početni materijal nije u potpunosti potrošen. Reakcija je ohlađena na temperaturu okoline, razblažena sa EtOAc (150 ml) i filtrirana kroz celitno jastuče. Organski filtrat je ispran sa 10% rastvorom NH4Cl (2 x 100 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da donese smeđe ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (gradijent 15 do 40% EtOAc/heksani) da donese naslovno jedinjenje kao prljavobelu čvrstu supstancu (2,4 g, 45% prinos).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9,37 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,29 - 7,39 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,99 - 7,12 (m, 1H), 4,55 - 4,56 (m, 2H).
[0232] Upotrebom slične procedure za sintezu intermedijara 1a i 1b, pripremljeni su sledeći nitrilni intermedijari. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
8-(2,6-difluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(3-fluoro-4-metilbenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitril.
Intermedijar 2
[0233]
[0234] 8-benzil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-karbonitril (2): Naslovno jedinjenje je sintetisano u 2 koraka u skladu sa procedurom iz patentne literature (WO2016/081668A1) kao zlatni ostatak (0,12 g, 23% prinos u 2 koraka).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,96 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,39 (d, 2H) 7,30 (dd, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,53 (s, 2H).
[0235] Upotrebom slične procedure za sintezu 2, pripremljen je sledeći nitrilni intermedijar. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
8-(2-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-karbonitril.
8-(2,3-difluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(3-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(2,5-difluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-karbonitril;
8-(3,5-difluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-6-karbonitril.
Jedinjenje I-1
[0236]
Opšta procedura A: 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-1)
[0237] Rastvoru 8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitrila (1a) (4,0 g, 16 mmol) u metanolu (40 ml) dodat je anhidrovani hidrazin (3,1 ml, 100 mmol). Posle mešanja na temperaturi okoline preko noći, uočen je potpuni nestanak početnog materijala. Reakcija je koncentrovana in vacuo, preostali hidrazin je uklonjen potiskivanjem metanolom i toluenom, i rezultujuća pena je sušena pod vakuumom preko noći. Smeđa pena je preneta u DCM (75 ml) i 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid (3,8 ml, 27 mmol) je dodat kap po kap kako bi se sprečila jaka egzotermna reakcija. Reakcija je mešana na temperaturi okoline dok amidrazonski intermedijar nije u potpunosti potrošen. Rastvarač je uklonjen in vacuo i osušen do žutog ostatka. Ostatak je prenet u AcOH (10 ml) i EtOH (100 ml) i zagrevan na 90 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okoline i koncentrovana do polovine reakcione zapremine. Rezultujuća gusta suspenzija je filtrirana, i filtrat je koncentrovan do smeđeg ulja. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 10-100% EtOAc/heksani) kako bi se izolovalo naslovno jedinjenje (4,0 g, 69% prinos) kao drap čvrsta supstanca.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,46 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,22 - 7,32 (m, IH), 7,14 - 7,22 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 4,60 (s, 2H). LCMS [M+H] = 363,1
Jedinjenje I-2
[0238]
[0239] 8-(3-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-2) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A kao prljavobela čvrsta supstanca (170 mg, 60% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,92 (pribl. t, 1H), 4,61 (s, 2H). LCMS [M+H] = 363,2
Jedinjenje I-3
[0240]
[0241] 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(3-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin (I-3) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao prljavobela čvrsta supstanca (160 mg, 55% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,17 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,61 (s, 2H). LCMS [M+H] = 345,2
Jedinjenje 1-17 (Referentni primer)
[0242]
[0243] 8-(2,3-difluorobenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-17) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (120 mg, 62% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,3 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,08 - 7,19 (m, 2H), 4,69 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 364,2
1
Jedinjenje 1-19 (Referentni primer)
[0244]
[0245] 8-(2,6-difluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-19) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A kao prljavobela čvrsta supstanca (300 mg, 87% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,3 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,37 (m, 1 H), 7,08 (pribl. t, 2H), 4,63 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 381,2
Jedinjenje 1-20 (Referentni primer)
[0246]
[0247] 8-(2,6-difluorobenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-20) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao prljavobela čvrsta supstanca (240 mg, 72%
2
prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14,9 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,08 (pribl. t, 2H), 4,62 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 363,2
Jedinjenje 1-21 (Referentni primer)
[0248]
[0249] 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(3-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-21) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (110 mg, 29% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,3 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,30 -7,37 (m, 3H), 7,19 (t, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 4,61 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 346,2
Jedinjenje 1-22 (Referentni primer)
[0250]
[0251] 8-(3-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-22) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A kao prljavobela čvrsta supstanca (140 mg, 49% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,7 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 3H), 7,05 - 7,08 (m, 1H), 4,62 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 364,2
Jedinjenje 1-23 (Referentni primer)
[0252]
[0253] 8-(2,5-difluorobenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-23) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao prljavobela čvrsta supstanca (120 mg, 72% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,49 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,71 (s, 2H).
4
LCMS [M+H] = 364,2
Jedinjenje 1-24 (Referentni primer)
[0254]
[0255] 8-(3,5-difluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-24) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A kao bela čvrsta supstanca (120 mg, 42% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,7 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,63 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 382,2
Jedinjenje 1-25 (Referentni primer)
[0256]
[0257] 8-(3,5-difluorobenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-25) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom A, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (157 mg, 57% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,2 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,55 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 364,1
Jedinjenje I-4
[0258]
Opšta procedura B: 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin
[0259] Rastvoru 8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karbonitrila (1a) (110 mg, 0,45 mmol) u metanolu (2,0 ml) dodat je anhidrovani hidrazin (0,08 ml, 2,7 mmol). Posle mešanja na temperaturi okoline tokom 40 sati, uočen je potpuni nestanak početnog materijala. Reakcija je koncentrovana in vacuo i ostatak je sušen pod vakuumom preko noći. Ostatak je prenet u DCM (6,0 ml) i sirćetni anhidrid (0,09 ml, 0,89 mmol) je dodat kap po kap kako bi se sprečila jaka egzotermna reakcija. Reakcija je mešana na temperaturi okoline dok amidrazonski intermedijar nije u potpunosti potrošen. Rastvarač je uklonjen in vacuo i osušen do žutog ostatka. Ostatak je prenet u AcOH (0,2 ml) i EtOH (10 ml) i zagrevan na 120 °C tokom 5 sati u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okoline i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 10-30% acetonitril/MeOH (7:1) u DCM) kako bi se izolovalo naslovno jedinjenje (85 mg, 62% prinos) kao prljavobela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,03 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,30 (pribl. t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). LCMS [M+H] = 309,2
Jedinjenje 1-5
[0260]
[0261] 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(perfluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (Jedinjenje 1-5) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoični anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao čvrsta supstanca (1,5 mg, 1,5% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 4,69 (s, 2H). LCMS [M+H] = 413,2
Jedinjenje 1-6 (Referentni primer)
[0262]
[0263] 8-benzil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (1-6) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (57 mg, 52% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 4,50 (s, 2H). LCMS [M+H] = 345,2
Jedinjenje 1-7 (Referentni primer)
[0264]
[0265] 8-benzil-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-7) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (15 mg, 16% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 6,68 - 6,91 (m, 1H), 4,50 (s, 2H). LCMS [M+H] = 327,2
Jedinjenje 1-8 (Referentni primer)
[0266]
[0267] 8-(2,5-difluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-8) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (18 mg, 31% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,86 - 6,92 (m, 1H), 4,57 (s, 2H). LCMS [M+H] = 381,2
Jedinjenje 1-9 (Referentni primer)
[0268]
[0269] 8-(2,5-difluorobenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-9) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao prljavobela čvrsta supstanca (32 mg, 36% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87 - 6,92 (m, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,56 (s, 2H). LCMS [M+H] = 363,2
Jedinjenje 1-10 (Referentni primer)
[0270]
[0271] 8-(2,3-difluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-10) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (110 mg, 39% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,25 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,72 (s, 2H). LCMS [M+H] = 381,2
Jedinjenje 1-11 (Referentni primer)
[0272]
[0273] 8-(2,3-difluorobenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-11) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao prljavobela čvrsta supstanca (55 mg, 25% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,71 (s, 2H). LCMS [M+H] = 363,2
1
Jedinjenje 1-12
[0274]
[0275] 8-(4-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-12) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao prljavobela čvrsta supstanca (75 mg, 84% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,50 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) 7,56 (dd, 2H), 7,10 (dd, 2H), 4,52 (s, 2H). LCMS [M+H] = 363,2
Jedinjenje 1-13 (Referentni primer)
[0276]
[0277] 8-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-13) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bledožuta čvrsta supstanca (30 mg, 60% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
1 1
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,24 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 3,59 - 3,66 (m, 2H), 2,93 - 3,07 (m, 2H). LCMS [M+H] = 401,2
Jedinjenje 1-14
[0278]
[0279] 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-14) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao prljavlobela čvrsta supstanca (46 mg, 56% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,28 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,69 (s, 2H). LCMS [M+H] = 345,2
Jedinjenje 1-15 (Referentni primer)
[0280]
[0281] 8-benzil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (1-15) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni
1 2
anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (60 mg, 33% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,72 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,50 (d, 2H) 7,30 (pribl. t, 2H), 7,21 (t, 1H), 4,59 (s, 2H). LCMS [M+H] = 346,2
Jedinjenje 1-16 (Referentni primer)
[0282]
[0283] 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-16) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B kao prljavobela čvrsta supstanca (1,2 mg, 1,0% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,51 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,43 (pribl. t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,10 (t, 2H), 4,74 (s, 2H). LCMS [M+H] = 364,1
Jedinjenje 1-18 (Referentni primer)
[0284]
1
[0285] 8-(2,3-difluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-18) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B kao bela čvrsta supstanca (89 mg, 44% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,7 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,30 -7,35 (m, 1H), 7,27 - 7,30 (m, 1H), 7,12 - 7,15 (m, 1H), 4,69 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 382,2
Jedinjenje 1-26 (Referentni primer)
[0286]
[0287] 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (I-26) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (180 mg, 88% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,3 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,46 (pribl. t, 1H), 7,32-7,09 (m, 4H), 4,64 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 346,2
Jedinjenje 1-27 (Referentni primer)
[0288]
1 4
[0289] 8-(3-fluoro-4-metilbenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-27) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bledožuta čvrsta supstanca (110 mg, 61% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,5 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 377,1
Jedinjenje 1-28 (Referentni primer)
[0290]
[0291] 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(3-fluoro-4-metilbenzil)imidazo[1,2-a]pirazin (I-28) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bledožuta čvrsta supstanca (130 mg, 76% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
1
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,1 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,14 - 7,35 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 359,2
Jedinjenje 1-29 (Referentni primer)
[0292]
[0293] 8-(3,5-difluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-29) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bledožuta čvrsta supstanca (150 mg, 68% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,5 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,08 (t, 1H), 4,56 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 381,1
Jedinjenje 1-30 (Referentni primer)
[0294]
1
[0295] 8-(3,5-difluorobenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-30) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bledožuta čvrsta supstanca (140 mg, 70% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagensa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,1 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,04 - 7,29 (m, 4H), 4,55 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 363,1
Jedinjenje 1-31
[0296]
[0297] 8-(2-fluorobenzil)-2-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-31) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (35 mg, 55% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su reagensi, odnos, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
1
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11,6 (br. s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (pribl. t, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 377,3
Jedinjenje 1-32
[0298]
[0299] 6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobenzil)-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin (I-32) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 85% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su reagensi, odnos, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11,5 (br. s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,38 (pribl. t, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 6,77 (t, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 359,2
Jedinjenje 1-33 (Referentni primer)
[0300]
1
[0301] 8-(2,5-difluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin (1-33) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (72 mg, 41% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 1H), 7,06 - 7,15 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,72 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 382,2
Jedinjenje 1-34 (Referentni primer)
[0302]
[0303] 8-(3,5-difluoro-4-metilbenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-34) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (81 mg, 65% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11,9 (br. s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 395,2
Jedinjenje 1-35 (Referentni primer)
[0304]
1
[0305] 8-(3,5-difluoro-4-metilbenzil)-6-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-35) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom B, sa izuzetkom da je 2,2-difluorosirćetni anhidrid upotrebljen kao acilirajući agens, kao bela čvrsta supstanca (83 mg, 62% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11,7 (br. s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,81 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 377,2
Jedinjenje 1-36 (Referentni primer)
[0306]
4-(2-fluorobenzil)-1-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin (I- 36): Naslovno jedinjenje je sintetisano u 3 koraka.
Korak 1: Sinteza 6-hloro-4-(2-fluorobenzil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
[0307] Smeši koja sadrži bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (290 mg, 0,42 mmol), litijum hlorid (350 mg, 8,3 mmol) i 4,6-dihloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin (840 mg,
11
4,2 mmol) u THF (2,0 ml) na temperaturi okoline dodat je (2-fluorobenzil)cink(II) hlorid (0,5 M rastvor u THF, 10 ml, 5,0 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 24 sata. Smeša je preneta u EtOAc (100 ml) i vodu (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan da da ulje. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 0-80% EtOAc/heksani) da da 6-hloro-4-(2-fluorobenzil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin (1,0 g, 70% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7,87 (s, 1H), 7,63-7,79 (m, 1H), 7,26 (br. s, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 6,96-7,07 (m, 2H), 4,60 (br. s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Korak 2: Sinteza 4-(2-fluorobenzil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karbonitrila
[0308] Smeša koja sadrži cink cijanid (850 mg, 7,3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (420 mg, 0,36 mmol) i 6-hloro-4-(2-fluorobenzil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin (1,0 g, 3,6 mmol) u DMF (18 ml) zagrevana je na 100 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (10 ml) i EtOAc (20 ml) i filtrirana kroz celitno jastuče. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan da da čvrstu supstancu. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 0-100% EtOAc/heksani) da da nečist 4-(2-fluorobenzil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karbonitril (130 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8,08 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,98-7,09 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Korak 3: Sinteza 4-(2-fluorobenzil)-1-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (I-36)
[0309] Smeša koja sadrži anhidrovani hidrazin (0,092 ml, 2,9 mmol) i 4-(2-fluorobenzil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karbonitril (130 mg) u MeOH (2,5 ml) mešana je na temperaturi okoline tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana in vacuo i osušena azeotropno sa MeOH i benzenom. Rezultujuća smeša je rastvorena u DCM (10 ml) i tretirana piridinom (0,24 ml, 2,9 mmol) i 2,2,2-trifluorosirćetnim anhidridom (0,21 ml, 1,5 mmol). Posle mešanja na temperaturi okoline tokom 2 sata, reakcija je razblažena u EtOAc (100 ml) i isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(50 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan da da ulje. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC da donese 4-(2fluorobenzil)-1-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin (6,3 mg, 0,47% prinos u dva koraka) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 8,57 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 6,97-7,12 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,04 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 377,1
Jedinjenje 1-72 (Referentni primer)
[0310]
[0311] 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin (I-72): Naslovno jedinjenje je sintetisano u 3 koraka.
Korak 1: Sinteza 6-bromo-8-(2-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
[0312] Rastvor bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (62 mg, 0,088 mmol) i 6-bromo-8-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (410 mg, 1,8 mmol) u THF (5,9 ml) na temperaturi okoline pročišćen je argonom tokom 5 min i tretiran sa (2-fluorobenzil)cink(II) hloridom (0,5 M rastvor u THF, 5,3 ml, 2,6 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 24 sata. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (15 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (4x50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom reverzno-fazne HPLC (gradijent 5-95% acetonitril/voda sa 0,1% mravlje kiseline) da da 6-bromo-8-(2-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin (110 mg, 43% čist, kontaminiran neželjenim regioizomerom, 9,1% prinos) kao smeđu čvrstu supstancu.
Korak 2: Sinteza 8-(2-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-karbonitrila
[0313] Čvrsta smeša koja sadrži cink prah (4,7 mg, 0,072 mmol), cink cijanid (63 mg, 0,54 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan adukt (29 mg, 0,036 mmol) i 6-bromo-8-(2-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin (110 mg, 43% čist, 0,15 mmol željenog regioizomera i 0,21 mmol neželjenog regioizomera) pročišćena je sa azotom tokom 15 min, i zatim rastvorena u DMF (3 ml). Reakcija je zagrevana na 120 °C tokom 8 sati. Rezultujuća smeša je podeljena između vode (10 ml), slanog rastvora (10 ml) i EtOAc (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 20-100% EtOAc/heksani) da da 8-(2-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-karbonitril (24 mg, 61% prinos) kao svetlodrap čvrstu supstancu.
Korak 3: Sinteza 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (I-72)
[0314] Suspenzija 8-(2-fluorobenzil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-karbonitrila (24 mg, 0,094 mmol) u anhidrovanom metanolu (1,5 ml) tretirana je natrijum metoksidom (0,50 N rastvor u metanolu, 19 μl, 9,4 μmol). Posle 3,5 sati, dodat je anhidrovani hidrazin (18 μl, 0,57 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi okoline tokom 23 sata. Rezultujuća smeša je koncentrovana, osušena in vacuo i zatim ponovo rastvorena u DCM/THF (2 ml, odnos 3:1).
2,2,2-trifluorosirćetni anhidrid (21 μl, 0,15 mmol). Posle 40 minuta, smeša je koncentrovana, rastvorena u EtOH (2 ml) i sirćetnoj kiselini (0,2 ml) i zagrevana na 90 °C tokom 15 sati. Rezultujući rastvor je sipan u vodu (10 ml), neutralisan do pH 6 zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (2x20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent 20-90% EtOAc/heksani) da donese 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin (1,4 mg, 4,1% prinos) kao svetložuti film.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,43 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,47 (pribl. t, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 4,76 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 364,2
Jedinjenje 1-37 (Referentni primer)
11
[0316] 6-(2-fluorobenzil)-9-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-12,4-triazol-5-il)-9H-purin (I-37): Naslovno jedinjenje je sintetisano u 3 koraka.
Korak 1: Sinteza 2-hloro-6-(2-fluorobenzil)-9-metil-9H-purina
[0317] Smeši koja sadrži bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (240 mg, 0,34 mmol), litijum hlorid (290 mg, 6,8 mmol) i 2,6-dihloro-9-metil-9H-purin (690 mg, 3,4 mmol) u THF (17 ml) na temperaturi okoline dodat je 2-fluorobenzilcink(II) hlorid (0,5 M rastvor u THF, 7,5 ml, 3,7 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okoline tokom 24 sata. Rezultujuća smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan da da ulje. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 0-50% EtOAc/heksani) da donese 2-hloro-6-(2-luorobenzil)-9-metil-9H-purin (620 mg, 66% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8,02 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Korak 2: Sinteza 6-(2-fluorobenzil)-9-metil-9H-purin-2-karbonitrila
[0318] Smeša koja sadrži cink cijanid (530 mg, 4,5 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (260 mg, 0,22 mmol) i 2-hloro-6-(2-fluorobenzil)-9-metil-9H-purin (620 mg, 2,2 mmol) u DMF (12 ml) zagrevana je na 100 °C tokom 24 sata. Smeša je ugašena sa vodom (50 ml) i EtOAc (10 ml) i filtrirana kroz celitno jastuče. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan da da ulje. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 0-100% EtOAc/heksani) da donese 6-(2-fluorobenzil)-9-metil-9H-purin-2-karbonitril (490 mg, 82% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8,22 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,01-7,12 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Korak 3: Sinteza 6-(2-fluorobenzil)-9-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9H-purina (I-37)
[0319] Smeša koja sadrži anhidrovani hidrazin (0,090 ml, 2,9 mmol) i 6-(2-fluorobenzil)-9-metil-9H-purin-2-karbonitril (130 mg, 0,48 mmol) u MeOH (2,4 ml) zagrevana je na 60 °C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana in vacuo i osušena azeotropno sa MeOH i benzenom. Rezultujuća čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (5,0 ml) i tretirana piridinom (0,23 ml, 2,9 mmol) i 2,2,2-trifluorosirćetnim anhidridom (0,20 ml, 1,4 mmol). Posle mešanja na temperaturi okoline tokom 24 sata, reakcija je razblažena sa DCM (100 ml) i isprana sa vodom (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan da da ulje. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 0-50% EtOAc/heksani) da donese 2,2,2-trifluoro-N'-((6-(2-fluorobenzil)-9-metil-9H-purin-2-il)(imino)metil)acetohidrazid intermedijar. Čvrsta supstanca je kombinovana sa MeOH (1,0 ml) i nekoliko kapi sirćetne kiseline. Rezultujuća smeša je zagrevana na 120 °C tokom 1 sata u mikrotalasnoj pećnici. Smeša je ohlađena na temperaturu okoline i koncentrovana in vacuo da da 6-(2-fluorobenzil)-9-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9H-purin (25 mg, 14% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 8,50-8,54 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 1H), 7,14-7,27 (m, 1H), 6,97-7,12 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 378,1
Jedinjenje 1-38 i Jedinjenje I-39
[0320]
11
Opšta procedura C: 8-(2-fluorobenzil)-6-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-38) i 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-39)
[0321] Suspenziji 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (69 mg, 0,22 mmol) i kalijum karbonata (68 mg, 0,49 mmol) u DMF (3,0 ml) dodat je 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (0,050 ml, 0,31 mmol). Posle mešanja na temperaturi okoline tokom 15 sati, reakciona smeša je sipana u smešu vode i slanog rastvora (1:2, 20 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 20-100% EtOAc/heksani) da se izoluje 8-(2-fluorobenzil)-6-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-38) (18 mg, 21% prinos) kao bledožuta čvrsta supstanca i 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-39) (52 mg, 60% prinos) kao bledožuta čvrsta supstanca. Hemijske strukture su dodeljene uz pomoć<1>H NMR nOe eksperimenata. U ovom slučaju, potencijalni treći regioizomer (uobičajeno manji) nije uočen.
[0322] Jedinjenje I-38:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,19 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34 (pribl. t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,17 (pribl. t, 1H), 7,08 (pribl. t, 1H), 5,34 (q, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 391,2
[0323] Jedinjenje I-39:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,48 (pribl. t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 5,41 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 391,2
Jedinjenje I-41 i Jedinjenje I-42
11
[0325] 8-(2-fluorobenzil)-6-(1-(4-fluorobenzil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-41) i 8-(2-fluorobenzil)-6-(1-(4-fluorobenzil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-42) su sintetisani u skladu sa opštom procedurom C, sa izuzetkom da je 1-(bromometil)-4-fluorobenzen upotrebljen kao alkilirajući agens, kao čvrste supstance (I-41: 1,3 mg, 3,9% prinos i I-42: 2,9 mg, 8,6% prinos). Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
[0326] Jedinjenje I-41:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,15 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,08 (pribl. t, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 417,3
[0327] Jedinjenje I-42:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,37 (pribl. t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,03 (m, 6H), 5,61 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 417,4
Jedinjenje I-47
[0328]
11
[0329] 8-(2-fluorobenzil)-6-(1-(3-fluorobenzil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-47) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom C, sa izuzetkom da je 1-(bromometil)-3-fluorobenzen upotrebljen kao alkilirajući agens, kao čvrsta supstanca (4,2 mg, 12% prinos). Drugi regioizomeri nisu izolovani. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,04 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,06 (m, 5H), 5,47 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 417,4
Jedinjenje I-48
[0330]
[0331] 1-(3-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-on (I-48) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom C, sa izuzetkom da je 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-on upotrebljen kao alkilirajući agens, kao čvrsta supstanca (7,6 mg, 23% prinos). Drugi regioizomeri nisu izolovani. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,15 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,32 (pribl. t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (pribl. t, 1H), 7,08 (pribl. t, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
LCMS [M+H] = 407,4
Jedinjenje I-50
[0332]
11
[0333] 8-(2-fluorobenzil)-6-(1-(4-fluorobutil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-50) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom C, sa izuzetkom da je 1-bromo-4-fluorobutan upotrebljen kao alkilirajući agens, kao čvrsta supstanca (0,9 mg, 2,8% prinos). Drugi regioizomeri nisu izolovani. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,03 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,27 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
LCMS [M+H] = 383,3
Jedinjenje I-51
[0334]
[0335] 3-((3-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-metilizoksazol (I-51) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom C, sa izuzetkom da je 3-(bromometil)-5-metilizoksazol upotrebljen kao alkilirajući agens, kao čvrsta supstanca (4,1 mg, 13% prinos). Drugi regioizomeri nisu izolovani. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
11
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,05 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 404,3
Jedinjenje I-53
[0336]
[0337] 6-(1-etil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin (I-53) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom C, sa izuzetkom da je jodoetan upotrebljen kao alkilirajući agens, kao čvrsta supstanca (3,0 mg, 11% prinos). Drugi regioizomeri nisu izolovani. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,02 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (t, 3H).
LCMS [M+H] = 337,3
Jedinjenje I-54
[0338]
12
[0339] 8-(2-fluorobenzil)-6-(5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-54) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom C, sa izuzetkom da je 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan upotrebljen kao alkilirajući agens, kao čvrsta supstanca (2,9 mg, 8,8% prinos). Drugi regioizomeri nisu izolovani. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,06 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,49 (t, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 405,3
Jedinjenje I-56
[0340]
[0341] 6-(1-butil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin (I-56) je sintetisan u skladu sa opštom procedurom C, sa izuzetkom da je 1-bromobutan upotrebljen kao alkilirajući agens, kao čvrsta supstanca (2,0 mg, 6,8% prinos). Drugi regioizomeri nisu izolovani. Reakcioni uslovi (kao što su odnos reagenasa, temperatura i vreme reakcije) su modifikovani po potrebi.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,02 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,90 (pribl. kvin, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
LCMS [M+H] = 365,3
Jedinjenje I-57
[0342]
5-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amin (I-57)
[0343] Suspenzija S-metilizotiourea hemisulfat soli (510 mg, 1,8 mmol), 8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksimidhidrazida (520 mg, 1,8 mmol) i natrijum hidroksida (73 mg, 1,8 mmol) u vodi (8 ml) zagrevana je na 120 °C tokom 60 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je filtrirana upotrebom metanola kao eluenta, i rezultujući filtrat je koncentrovan da donese sirovi proizvod. Ovaj materijal je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (gradijent 12 - 37% acetonitril/voda sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline) da donese narandžasto ulje koje je smeša 2 jedinjenja (360 mg). Ova smeša proizvoda je upotrebljena u narednim reakcijama bez dodatnog prečišćavanja.
[0344] Mali uzorak ovog materijala je dodatno prečišćen na reverzno-faznoj HPLC (gradijent 10 - 55% acetonitril/voda sa 0,1% mravlje kiseline) da donese 5-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amin (I-57) (3,0 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12,1 (br. s, 1H), 8,92 (br. s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,53 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 310,1
Jedinjenje I-58
[0345]
1-(3-fluorobenzil)-3-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-amin (I-58):
[0346] Rastvoru sirovog 5-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (360 mg) u DMF (4 ml) dodat je 1-(bromometil)-3-fluorobenzen (0,11 ml, 0,88 mmol), praćen kalijum karbonatom (210 mg, 1,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 16 sati i zatim zagrevana na 50 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okoline, razblažena sa vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 30 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da donesu smeđi ostatak. Prvi prolaz prečišćavanja sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu doneo je smešu. Dodatno prečišćavanje ovog materijala pomoću reverzno-fazne HPLC (gradijent 10 - 60% acetonitril/voda sa 0,1% trifluorosirćetne kiseline) donelo je 1-(3-fluorobenzil)-3-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-amin (I-58) (6,9 mg), kao bledožutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,01 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 7,06 - 7,10 (m, 3H), 6,78 (br. s, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,52 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 418,3
Jedinjenje I-59 i Jedinjenje I-60
[0347]
12
3-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-amin (I-59) i 5-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-amin (I-60):
[0348] Suspenzija sirovog 5-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (550 mg), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (0,30 ml, 2,2 mmol) i kalijum karbonata (540 mg, 3,90 mmol) u DMF (4 ml) mešana je tokom 16 sati na temperaturi okoline. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da donesu ostatak. Prvi prolaz prečišćavanja je postignut pomoću hromatografije na silika gelu (gradijent 0 - 100% EtOAc/heksani). Drugo prečišćavanje upotrebom hromatografije na silika gelu (gradijent 0 - 50% acetonitril/MeOH (7:1) u DCM) donelo je 5-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-amin (I-60) (40 mg ) kao zlatnu čvrstu supstancu. Jedinjenje I-59 je detektovano u ovoj kampanji, ali nije izolovano.
[0349] U drugoj kampanji, sirovi 5-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amin (330 mg), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (0,18 ml, 1,3 mmol), i kalijum karbonat (320 mg, 2,4 mmol) u DMF (4 ml) kombinovani su da donesu sličnu smešu proizvoda. Prečišćavanje ove reakcione smeše upotrebom reverzno-fazne HPLC (gradijent 10 - 55% acetonitril/voda sa 0,1% mravlje kiseline) donelo je 3-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-amin (I-59) (3,5 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[0350] Jedinjenje I-60:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9,19 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 5,21 (q, 2H), 4,62 (s, 2H). LCMS [M+H] = 392,2
[0351] Jedinjenje I-59:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,98 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 1H), 7,06 - 7,09 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,98 (q, 2H), 4,43 (s, 2H). Regiohemijska dodeljivanja potvrđena su<1>H NMR nOe eksperimentima (∼3% nOe postoji između CH2CF3protona i NH2grupe).
LCMS [M+H] = 392,2
Jedinjenje I-62 i Jedinjenje I-63
[0352]
6-(3-hloro-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin (I-62) i 6-(3-(1H-imidazol-1-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin (I-63):
[0353] Rastvor koji sadrži 8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksimidhidrazid (140 mg, 0,51 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (CDI) (410 mg, 2,5 mmol) u THF (4 ml) mešan je na temperaturi okoline tokom 40 sati. Uočena je drap suspenzija. DCM/MeOH (60 ml, odnos 1:1) je dodat i rezultujuća smeša je lagano zagrejana da se rastvore čvrste supstance. Sirova smeša je koncentrovana i osušena in vacuo. Fosforil trihlorid (3,0 ml, 32 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je zagrevana na 120 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, pažljivo tretirana sa ledom i neutralisana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Sirova smeša je ekstrahovana sa DCM/izopropanolom (odnos 5:1, 3x20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (0-25% acetonitril/MeOH (7:1) u DCM) donelo je naslovna jedinjenja I-62 (23 mg, 14% prinos, prvi eluirani proizvod) kao prljavobelu čvrstu supstancu i I-63 (18 mg, 9,9% prinos, drugi eluirani sporedni proizvod) kao svetlodrap čvrstu supstancu.
[0354] Jedinjenje I-62:
12
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14,9 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (pribl. t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,17 (pribl. t, 1H), 7,09 (pribl. t, 1H), 4,58 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 329,2
[0355] Jedinjenje I-63:
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14,8 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,43 (pribl. t, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,10 (pribl. t, 1H), 4,60 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 361,3
Jedinjenje I-64 i Jedinjenje I-65
[0356]
rac-6-(3-(22-difluorociklopropil)-1H-12,4-triazol-5-il)-8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin (I-64) i 5-(8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N,N-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-amin (I-65):
[0357] Rastvor rac-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilne kiseline (89 mg, 0,70 mmol) u DMF (2,0 ml) sukcesivno je tretiran sa HATU (400 mg, 1,0 mmol) i 4-metilmorfolinom (0,23 ml, 2,1 mmol). Rastvor boje ćilibara je mešan na temperaturi okoline tokom 30 minuta i zatim dodat u 8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksimidhidrazid (200 mg, 0,70 mmol) uz pomoć 0,50 ml DMF. Posle 18 sati, reakcija je razblažena sa EtOAc (100 ml) i vodom (50 ml). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobio 2,2-difluoro-N'-((8-(2-fluorobenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)(imino)metil)ciklopropan-1-karbohidrazid (400 mg, >99% prinos) kao smeđa čvrsta
12
supstanca koja je upotrebljena bez dodatnih manipulacija. Ovaj intermedijar je suspendovan u etanolu (10 ml) i sirćetnoj kiselini (1,0 ml). Reakcija je zagrevana na 90 °C tokom 15,5 sati. Sadržaji su koncentrovani in vacuo i rezultujući ostatak je prečišćen dva puta hromatografijom na silika gelu (gradijent 20-10% EtOAc/heksani i gradijent 0-4% acetonitril/MeOH (7:1) u DCM) i ponovo prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (5-95% acetonitril/voda sa 0,1% mravlje kiseline) da isporuči naslovna jedinjenja I-64 (51 mg, 19% prinos, prvi eluirani proizvod) kao belu čvrstu supstancu i I-65 (20 mg, 8,5% prinos, drugi eluirani sporedni proizvod) kao prljavobelu čvrstu supstancu.
[0358] Jedinjenje I-64:
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). LCMS [M+H] = 371,2
[0359] Jedinjenje I-65:
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,08 i 8,98 (s, 1H, tautomeri), 8,13 i 8,10 (s, 1H, tautomeri), 7,87 i 7,77 (s, 1H, tautomeri), 7,36-7,16 (m, 2H), 7,13-6,98 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,09 i 3,03 (s, 6H, tautomeri).
LCMS [M+H] = 338,2
Jedinjenje I-66
[0360]
8-(2-fluorobenzil)-3-jodo-6-(3-(trifluorometil)-1H-12,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-66):
[0361] Rastvor 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (99 mg, 0,27 mmol) u DMF (2,0 ml) tretiran je sa N-jodosukcinimidom (92 mg,
12
0,41 mmol) i zagrevan na 60 °C tokom 40 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-5% acetonitril/MeOH (7:1) u DCM) da donese naslovno jedinjenje (I-66) (130 mg, 96% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15,6 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,41 (pribl. t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (pribl. t, 1H), 7,08 (pribl. t, 1H), 4,62 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 489,2
Jedinjenje I-67
[0362]
3-hloro-8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-67):
[0363] Rastvor 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (99 mg, 0,27 mmol) u DMF (2,0 ml) tretiran je sa N-hlorosukcinimidom (55 mg, 0,41 mmol) i zagrevan na 60 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-20% acetonitril/MeOH (7: 1) u DCM) da donese naslovno jedinjenje (I-67) (56 mg, 51% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,39 (pribl. t, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,70 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 397,2
Jedinjenje I-68
[0364]
12
3-fluoro-8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-68):
[0365] Rastvor 8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (100 mg, 0,28 mmol) u acetonitrilu (3,0 ml) tretiran je sa 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktanbis(tetrafluoroboratom) (Selectfluor®) (120 mg, 0,34 mmol) i zagrevan na 70 °C tokom 6 sati. Dopunska količina Selectfluor® (60 mg, 0,17 mmol) je dodata i zagrevanje je nastavljeno na 70 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-20% acetonitril/MeOH (7:1) u DCM) da donese naslovno jedinjenje I-68 (10 mg, 9,4% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 8,96 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,39 (pribl. t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,65 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 381,2
Jedinjenje I-70
[0366]
8-(2-fluorobenzil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-12,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-karbonitril (I-70):
12
[0367] Čvrsta smeša koja sadrži 8-(2-fluorobenzil)-3-jodo-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (49 mg, 0,10 mmol), cink cijanid (18 mg, 0,15 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (3,7 mg, 5,0 μmol) i cink prah (1,3 mg, 0,020 mmol) ispirana je azotom tokom 15 minuta. DMF (2 ml) je dodat i reakcija je zagrevana na 120 °C u mikrotalasnoj pećnici tokom 7,5 sati, tokom kojih su dodavane dopunske količine paladijum katalizatora (3,7 mg) i cink cijanida (24 mg) kako bi se pokrenula reakcija. Sirova smeša je ohlađena na temperaturu okoline, razblažena sa EtOAc (10 ml) i filtrirana kroz celitno jastuče sa EtOAc (20 ml). Organski filtrat je ispran vodom/slanim rastvorom (2x10 ml, odnos 10:1) i slanim rastvorom (10 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-10% acetonitril/MeOH (7:1) u DCM) donelo je naslovno jedinjenje I-70 kao prljavobelu čvrstu supstancu (15 mg, 3 8% prinos).
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 9,23 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,41 (pribl. t, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,10- 7,05 (m, 2H), 4,74 (s, 2H).
LCMS [M+H] = 388,3
Jedinjenje I-71
[0368]
8-(2-fluorobenzil)-3-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (I-71):
[0369] Čvrsta smeša koja sadrži 8-(2-fluorobenzil)-3-jodo-6-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin (71 mg, 0,15 mmol), kalijum karbonat (60 mg, 0,44 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (17 mg, 0,015 mmol) ispirana je azotom tokom 5 minuta.
1
DME (3,5 ml) i voda (0,5 ml) su dodati praćeno trimetilboroksinom (37 μl, 0,29 mmol). Reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 5 sati i zatim na 120 °C tokom 1 sata. Dodate su dopunske količine paladijum katalizatora (17 mg) i trimetilboroksina (37 μl) i reakcija je zagrevana na 120 °C tokom 40 sati. Sirova smeša je ohlađena na temperaturu okoline, sipana u vodu (20 ml) i neutralisana do pH 7 sa rastvorom 1 N HCl. Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-40% EtOAc/heksani) i reverzno-faznom HPLC (gradijent 30-80% acetonitril/voda sa 0,1% mravlje kiseline) donelo je naslovno jedinjenje I-71 kao belu čvrstu supstancu (16 mg, 29% prinos).
<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 8,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,33 (pribl. t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
LCMS [M+H] = 377,2
Primer 2a: Merenje biološke aktivnosti pomoću cGMP GloSensor testa zasnovanog na ćelijama, format sa 384 bunarića
[0370] Ćelije humanog embrionalnog bubrega (HEK293) koje eksprimiraju GloSensor™ 40F cGMP (Deo br.: CS182801, Promega) upotrebljene su za procenu aktivnosti test jedinjenja. Luminescentni biosenzori (projektovana luciferaza) koji su inkorporisani u ove ćelije detektuju cGMP formiran od strane jedinjenja koja stimulišu sGC enzim i emituju luminescenciju.
[0371] cGMP GloSensor ćelije su održavane u Dulbekovoj (Dulbeccoꞌs) modifikaciji Igl (Eagle) medijuma (DMEM), suplementovanog sa fetalnim goveđim serumom (FBS, 10% krajnja) i higromicinom (200 μg/ml). Dan pre testa, ćelije su zasejane u DMEM sa 10% FBS u zapremini od 50 μl pri gustini od 1,5 x 10<4>ćelija/bunariću u ploču sa ravnim belim dnom sa 384 bunarića (Corning kat br. 35661) obloženu poli-D-lizinom. Ćelije su inkubirane preko noći na 37 °C u vlažnoj komori sa 5% CO2. Sledećeg dana medijum je uklonjen i ćelije su zamenjene sa 40 μl/bunariću GloSensor™, 2 mM (Promega kat br. E1291). Ćelije su tretirane tokom 90 minuta na 25 °C da se omogući da se supstrat uravnoteži u ćelijama. Test jedinjenja i dietilentriamin NONOat (DETA-NONOat, ili DETA-NO) razblaženi su do 3 mM (20x) u CO2nezavisnom medijumu bez seruma i serijski razblaženi u 4x razblaženjima kako bi se kreirala 5X kriva doze od čega je 10 μl dodato u bunariće (x μM koncentracija za rastvor test jedinjenja i 10 μM koncentracija za DETA-NONOat rastvor; pri čemu je x jedna od sledećih
1 1
krajnjih koncentracija: 30000 nM, 7500 nM, 1875 nM, 468,8 nM, 117,2 nM, 29,29 nM, 7,320 nM, 1,830 nM, 0,460 nM, 0,114 nM, i 0,029 nM).
[0372] Za studije kinetike, luminescencija je izmerena odmah za 0,2 sek po bunariću sa Envision (Perkin Elmer). Za pregled krajnje tačke SAR, podaci su sakupljeni posle 55 min inkubacije na sobnoj temperaturi.
[0373] Podaci su normalizovani na visoku kontrolu upotrebom sledeće jednačine: 100∗(Uzorak - Niska kontrola)/(Visoka kontrola - Niska kontrola), gde je niska kontrola prosek 16 uzoraka tretiranih sa 1% DMSO, i visoka kontrola je prosek 16 uzoraka tretiranih sa 30 μM jedinjenjem Y prikazanog u nastavku. Podaci su prilagođeni upotrebom 4-parametarskog prilagođavanja (log(agonist) nasuprot odgovor - promenljivi nagib) upotrebom GraphPad Prism softvera v.5. n=2 za sva jedinjenja. Apsolutna (Abs) EC50je interpolirana iz prilagođavanja krive i definisana je kao koncentracija pri kojoj dato jedinjenje izaziva 50% odgovora visoke kontrole posle normalizacije podataka kao što je prethodno naznačeno. Jedinjenja koja ne uspeju da izazovu minimalni odgovor od 50% prijavljena su kao >30μM ili ND. Za jedinjenja koja su rađena u duplikatu ili n više od 2, ovde dati rezultat je geometrijska srednja vrednost nekoliko dobijenih rezultata. Tabela 2a sumira rezultate dobijene za odabrana jedinjenja iz pronalaska u ovom testu.
Tabela 2a. Aktivnost celih ćelija u GloSensor testu zasnovanom na ćelijama, format sa 384 bunarića (Primer 2a)
1 2
1
14
1
Primer 2b: Merenje biološke aktivnosti pomoću cGMP GloSensor testa zasnovanog na ćelijama, format sa 384 bunarića
[0374] HEK293 ćelije koje eksprimiraju GloSensor™ 40F cGMP (Deo br.: CS182801, Promega) upotrebljene su za procenu sinergije test jedinjenja sa NO. Više testova je rađeno u kojima su koncentracije test jedinjenja, kao i koncentracija dietilentriamin NONOata (DETA-NONOat) varirale kako bi se odredila sinergija test jedinjenja sa NO. Test jedinjenja i dietilentriamin NONOat (DETA-NONOat ili DETA-NO) razblaženi su do 3 mM (20x) u CO2nezavisnom medijumu bez seruma i serijski razblaženi u 4x razblaženjima kako bi se kreirala 5X kriva doze od čega je 10 μl dodato u bunariće (x μM koncentracija za rastvor test jedinjenja i y μM koncentracija za DETA-NO rastvor; pri čemu je x jedna od sledećih krajnjih koncentracija: 30000 nM, 7500 nM, 1875 nM, 468,8 nM, 117,2 nM, 29,29 nM, 7,320 nM, 1,830 nM, 0,460 nM, 0,114 nM, i 0,029 nM i y je jedna od sledećih krajnjih koncentracija: 30 μM, 10 μM, 3,33 μM 1,11 μM, i 0 μM).
[0375] Nakon analize kao što je prethodno opisano, Tabela 2b sumira rezultate dobijene za Jedinjenje I-1 sa različitim DETA-NO količinama u ovom testu.
Tabela 2b. Aktivnost celih ćelija u GloSensor testu zasnovanom na ćelijama, format sa 384 bunarića (Primer 2b)
1
[0376] Kao što je pokazano u Tabeli 2b, Jedinjenje I-1 sinergiše sa NO da stimuliše sGC.
Primer 3. Merenje biološke aktivnosti pomoću cGMP testa zasnovanog na neuronskim ćelijama
[0377] Primarni neuroni pacova su izolovani iz fetusa 18-dana trudnih Sprag-Dauli (Sprague-Dawley) ženki. Fetusi su sakupljeni u Hanksovom (Hanksꞌ) uravnoteženom rastvoru soli (HBSS) i mozgovi su brzo uklonjeni. Cerebralni hipokampusi su izolovani i mehanički fragmentisani. Dodatna digestija tkiva je izvršena sa 0,25% (tež./zapr.) rastvora tripsina u HBSS bez Ca2+ i Mg2+ tokom 15 min na 37 °C. Posle tripsinizacije, ćelije su isprane i resuspendovane u neurobazalnom medijumu suplementovanom sa 0,5 mM L-glutamina, 12,5 μM glutaminske kiseline, 2% B-27 i 100 U/ml penicilina, i 100 μg/ml streptomicina. Ćelije su zasejane pri gustini od 4x10<4>ćelija/bunariću u ploču sa ravnim prozirnim dnom sa 384 bunarića (Corning kat br.354662) obloženu poli-D-lizinom. Ćelije su inkubirane 6-7 dana na 37 °C u vlažnoj komori sa 5% CO2. Medijum je uklonjen i ćelije su isprane 1X sa HBSS koji sadrži Ca2+ i Mg2+, i zamenjen sa 40 μL HBSS koji sadrži 0,5 mM IBMX, i inkubirano je tokom 15 minuta na 37 °C. Dodato je 10 μl 5X štok test jedinjenja sa dietilentriamin NONOatom (DETA-NO). Krajnja koncentracija DETA-NO bila je 30 μM. Ćelije su inkubirane tokom 20 min na 37 °C. Medijum je uklonjen, 50 μl ledeno hladne 10% sirćetne kiseline je dodato, i inkubirano tokom 60 minuta na 4 °C. Nakon centrifugiranja na 4 °C tokom 5 minuta na 1000 xg kako bi se peletirali ostaci ćelija, supernatant je aspiriran na čistu ploču i uzorci su analizirani na sadržaj cGMP. Koncentracije cGMP su određene iz svakog uzorka upotrebom LC-MS/MS.
[0378] Podaci su normalizovani na visoku kontrolu upotrebom sledeće jednačine: 100∗(Uzorak - Niska kontrola)/(Visoka kontrola - Niska kontrola), gde je niska kontrola prosek 15 uzoraka tretiranih sa 1% DMSO, i visoka kontrola je prosek 15 uzoraka tretiranih
1
sa 10 μM poznatog sGC stimulatora Jedinjenja Y. Podaci su prilagođeni upotrebom 4-parametarskog prilagođavanja (log(agonist) nasuprot odgovor - promenljivi nagib) upotrebom GraphPad Prism softvera v.5. n=2 za sva jedinjenja. Apsolutna (Abs) EC50je interpolirana iz prilagođavanja krive i definisana je kao koncentracija pri kojoj dato jedinjenje izaziva 50% odgovora visoke kontrole. Jedinjenja koja ne uspeju da izazovu minimalni odgovor od 50% prijavljena su kao >30 μM. Za jedinjenja koja su rađena u duplikatu ili n više od 2, ovde dati rezultat je geometrijska srednja vrednost nekoliko dobijenih rezultata. Tabela 3 sumira rezultate dobijene za odabrana jedinjenja iz pronalaska u ovom testu.
[0379] Tabela 3. Biološka aktivnost u cGMP testu zasnovanom na neuronskim ćelijama (Primer 3)
1
Primer 4: Farmakokinetička svojstva cerebrospinalne tečnosti (CSF) pacova
[0380] Protokol. PK kod pacova je određena nakon oralnog doziranja. Za oralne (PO) eksperimente upotrebljena je grupa od 6 mužjaka Sprag-Dauli pacova sa stalnim kateterom postavljenim u cisterna magna. PO grupi je dozirano 10 mg/kg ili 1 mg/kg jedinjenja formulisanog kao rastvor u PEG400. PO doze su primenjene oralnom gavažom i isporučene u želudac upotrebom šprica i tube za gavažu. Nakon oralne primene doze, tuba za gavažu je isprana sa približno 0,5 ml vode kako bi se osiguralo potpuno isporučivanje pune doze.
[0381] Uzorci plazme sakupljeni su kao što sledi: uzorci CSF i krvi sakupljeni su na 1 sat, 2, i opciono 4 sata posle doziranja. Uzorci CSF (0,05 ml) su sakupljeni kroz intracisternalni kateter. Uzorci krvi (0,25 ml) su sakupljeni retro-orbitalnim uzorkovanjem. Ovi uzorci su držani na ledu dok nisu obrađeni za plazmu. Uzorci krvi su centrifugirani na 3200 o/min tokom 5 minuta na približno 5 °C unutar 1 sata od sakupljanja. Plazma je direktno prebačena u tubu ploče sa 96 bunarića (0,125 ml). Čepovi su postavljeni na tube i tube su zamrznute na približno - 70 °C i čuvane do analize. Plazma je sakupljena i analizirana na prisustvo jedinjenja.
[0382] Kvantifikacija jedinjenja. Dotično jedinjenje i interni standard su ekstrahovani iz plazme i CSF taloženjem. Uzorci su analizirani upotrebom tečne hromatografije (LC) sa tandem masenom spektrometrijskom detekcijom (MS/MS) upotrebom elektrosprej jonizacije. Opseg standardne krive je bio od 1 do 1000 ng/ml. Rezultati ovde opisanih jedinjenja u ovom testu ilustrovani su u Tabeli 4a u nastavku (doza od 10 mg/kg) i Tabelama 4b i 4c u nastavku (1 mg/kg).
[0383] Kp, uu je definisan kao odnos koncentracije nevezanog leka u CSF i nevezanog leka u plazmi. Nevezani lek u plazmi (ili koncentracija slobodnog u plazmi) je izračunata množenjem ukupne koncentracije u plazmi sa nevezanom frakcijom određenom vezivanjem za proteine u plazmi. Koncentracija u CSF se zatim deli sa koncentracijom slobodnog u plazmi kako bi se odredio Kp, uu. (Videti npr. Di et al., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013))
1
Tabela 4a: CSF PK svojstva odabranih jedinjenja koja su ovde opisana (Primer 4) pri dozi od 10 mg/kg.
Tabela 4b: CSF koncentracija odabranog jedinjenja koje je ovde opisano (Primer 4) pri dozi
Tabela 4c: Kp, uu odabranog jedinjenja koje je ovde opisano (Primer 4) pri dozi od 1 mg/kg.
Primer 5: Farmakokinetička svojstva cerebrospinalne tečnosti (CSF) psa
[0384] Protokol. PK kod pasa je određena nakon oralnog doziranja. Upotrebljena je grupa od 4 mužjaka pasa rase bigl i psi su dozirani sa 1 mg/kg jedinjenja formulisanog kao suspenzija u 1% HPMC E5, 0,2% Tween 80, i 0,5% MC u vodi. PO doze su primenjene oralnom gavažom
14
u želatinskoj kapsuli i isporučene u želudac upotrebom tube za gavažu. Nakon oralne primene doze, tuba za gavažu je isprana sa približno 10 ml vode kako bi se osiguralo potpuno isporučivanje pune doze.
[0385] Uzorci plazme i CSF sakupljeni su kao što sledi: uzorci CSF i krvi sakupljeni su na 1, 2, 4 i 8 sati posle PO doziranja. Uzorci CSF (0,05 ml) su sakupljeni iz lumbosakralnog regiona (L4/5) putem direktne punkcije iglom u odgovarajućim vremenskim tačkama. Uzorci krvi (0,25 ml) su sakupljeni putem cefalične vene. Ovi uzorci su držani na ledu dok nisu obrađeni za plazmu. Uzorci krvi su centrifugirani na 3200 o/min tokom 5 minuta na približno 5 °C unutar 1 sata od sakupljanja. Plazma je direktno prebačena u tubu ploče sa 96 bunarića (0,125 ml). Čepovi su postavljeni na tube i tube su zamrznute na približno - 70 °C i čuvane do analize. Plazma je sakupljena i analizirana na prisustvo jedinjenja.
[0386] Kvantifikacija jedinjenja. Jedinjenje iz pronalaska i interni standard su ekstrahovani iz plazme i CSF taloženjem. Uzorci su analizirani upotrebom tečne hromatografije (LC) sa tandem masenom spektrometrijskom detekcijom (MS/MS) upotrebom elektrosprej jonizacije. Opseg standardne krive bio je od 1 do 1000 ng/ml. Rezultati ovde opisanih jedinjenja u ovom testu ilustrovani su u Tabelama 5a i 5b u nastavku (doza od 1 mg/kg).
[0387] Kp, uu je definisan kao odnos koncentracije nevezanog leka u CSF i nevezanog leka u plazmi. Nevezani lek u plazmi (ili koncentracija slobodnog u plazmi) je izračunata množenjem ukupne koncentracije u plazmi sa nevezanom frakcijom određenom vezivanjem za proteine u plazmi. Koncentracija u CSF se zatim deli sa koncentracijom slobodnog u plazmi kako bi se odredio Kp, uu. (Videti npr. Di et al., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013))
Tabela 5a: CSF koncentracija odabranog jedinjenja koje je ovde opisano (Primer 5) pri dozi od 1 mg/kg.
Tabela 5b: Kp, uu odabranog jedinjenja koje je ovde opisano (Primer 5) pri dozi od 1 mg/kg.
Primer 6: Farmakokinetička svojstva cerebrospinalne tečnosti (CSF) ne-humanog primata (NHP)
[0388] Protokol. PK kod NHP je određena nakon intravenskog i oralnog doziranja. Za intravenske (IV) eksperimente upotrebljena je grupa od 4 mužjaka Cinomolgus majmuna. IV grupi je dozirano 0,3 mg/kg jedinjenja formulisanog kao rastvor u 10% PEG-400, 25% 20% solutola HS 15 u vodi, i 65% DPBS. IV doze su primenjene injekcijom i isporučene putem katetera u cefaličnu venu. Za oralne (PO) eksperimente upotrebljena je grupa od 4 mužjaka Cinomolgus majmuna. PO grupi je dozirano 1 mg/kg jedinjenja formulisanog kao suspenzija u 1% HPMC E5, 0,2% Tween 80, 0,5% MC u vodi. PO doze su primenjene oralnom gavažom i isporučene putem želatinske kapsule.
[0389] Uzorci plazme i CSF sakupljeni su kao što sledi: uzorci CSF i krvi sakupljeni su na 1, 4 i 24 sata posle IV doziranja i 2, 8 i 24 sata posle PO doziranja. Uzorci CSF (0,05 ml) su sakupljeni bilo iz cisterna magna (primarno mesto) ili iz lumbosakralnog regiona (L4/5) putem direktne punkcije iglom u odgovarajućim vremenskim tačkama. Uzorci krvi (0,25 ml) su sakupljeni iz periferne vene. Ovi uzorci su držani na ledu dok nisu obrađeni za plazmu. Uzorci krvi su centrifugirani na 3200 o/min tokom 5 minuta na približno 5 °C unutar 1 sata od sakupljanja. Plazma je direktno prebačena u tubu ploče sa 96 bunarića (0,125 ml). Čepovi su postavljeni na tube i tube su zamrznute na približno - 70 °C i čuvane do analize. Plazma je sakupljena i analizirana na prisustvo jedinjenja.
[0390] Kvantifikacija jedinjenja. Jedinjenje iz pronalaska i interni standard su ekstrahovani iz plazme i CSF taloženjem. Uzorci su analizirani upotrebom tečne hromatografije (LC) sa tandem masenom spektrometrijskom detekcijom (MS/MS) upotrebom elektrosprej jonizacije. Opseg standardne krive bio je od 1 do 1000 ng/ml. Rezultati ovde opisanih jedinjenja u ovom testu ilustrovani su u Tabelama 6a i 6b u nastavku (doza od 0,3 mg/kg IV, doza od 1 mg/kg PO).
[0391] Kp, uu je definisan kao odnos koncentracije nevezanog leka u CSF i nevezanog leka u plazmi. Nevezani lek u plazmi (ili koncentracija slobodnog u plazmi) je izračunata množenjem ukupne koncentracije u plazmi sa nevezanom frakcijom određenom vezivanjem za proteine u plazmi. Koncentracija u CSF se zatim deli sa koncentracijom slobodnog u plazmi kako bi se odredio Kp, uu. (Videti npr. Di et al., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013)) Tabela 6a: CSF koncentracija odabranog jedinjenja koje je ovde opisano (Primer 6) pri dozi od 0,3 mg/kg IV i 1 mg/kg PO.
Tabela 6a: Kp, uu odabranog jedinjenja koje je ovde opisano (Primer 6) pri dozi od 0,3 mg/kg IV i 1 mg/kg PO.
Primer 7: Merenje biomarkera cerebrospinalne tečnosti (CSF) pacova
[0392] Ovaj eksperiment je bio da se odredi efekat različitih doza jedinjenja iz pronalaska na cGMP odgovor kao i koncentracija jedinjenja u CSF pacova i koncentracija jedinjenja u plazmi pacova.
[0393] Protokol. Svaki pacov je uzorkovan jednom ili više puta, sa 3 ili više dana između svakog doziranja.
[0394] Dan pre eksperimenta. Pacovi su postili preko noći sa ad libitum pristupom vodi.
[0395] Dan eksperimenta. Jedinjenje i ciklični guanozin monofosfat (cGMP) u CSF pacova određeni su nakon oralnog doziranja. Upotrebljeni su mužjaci Sprag-Dauli pacovi sa stalnim kateterom postavljenim u cisterna magna. Pacovi su dozirani sa 0 mg/kg (n = 15), 3 mg/kg (n = 19) i 10 mg/kg (n = 20) jedinjenja iz pronalaska formulisanog kao suspenzija u 0,5% metilcelulozi, 0,5 % Tween80. PO doze su primenjene oralnom gavažom i isporučene u želudac upotrebom šprica i tube za gavažu. Nakon oralne primene doze, tuba za gavažu je isprana sa približno 0,5 ml vode kako bi se osiguralo potpuno isporučivanje pune doze.
[0396] Uzorci plazme i CSF sakupljeni su u anesteziji izofluranom kao što sledi: uzorci CSF su sakupljeni na 1 sat i 6 sati posle doziranja i uzorci krvi su sakupljeni 1 h posle doziranja. Uzorci CSF su sakupljeni kroz intracisternalni kateter. Približno 20 μl CSF i odbitak (čista zapremina je 14-16 μl); zatim povući približno 50 μl CSF u ependorf tube koje sadrže 5 μl
14
glacijalne sirćetne kiseline. Trenutno zamrzavanje CSF potapanjem u tečni azot. Uzorci krvi (0,25 ml) su sakupljeni retro-orbitalnim uzorkovanjem. Ovi uzorci su držani na ledu dok nisu obrađeni za plazmu. Uzorci krvi su centrifugirani na 3200 o/min tokom 10 minuta na približno 5 °C unutar 1 sata od sakupljanja. Plazma je direktno prebačena u tubu ploče sa 96 bunarića (0,125 ml). Čepovi su postavljeni na tube i tube su zamrznute na približno - 70 °C i čuvane do analize. Plazma je sakupljena i analizirana na prisustvo jedinjenja.
[0397] Kvantifikacija jedinjenja i cGMP. Jedinjenje iz pronalaska, cGMP i interni standard su ekstrahovani iz plazme i CSF taloženjem. Uzorci su analizirani upotrebom tečne hromatografije (LC) sa tandem masenom spektrometrijskom detekcijom (MS/MS) upotrebom elektrosprej jonizacije. Opseg standardne krive bio je od 1 do 1000 ng/ml. Rezultati ovde opisanih jedinjenja u ovom testu su ilustrovani u Tabeli 7 u nastavku (doza od 3 i 10 mg/kg). Statistika je određena planiranim uporednim t-testovima.
[0398] Kp, uu je definisan kao odnos koncentracije nevezanog leka u CSF i nevezanog leka u plazmi. Nevezani lek u plazmi (ili koncentracija slobodnog u plazmi) je izračunata množenjem ukupne koncentracije u plazmi sa nevezanom frakcijom određenom vezivanjem za proteine u plazmi. Koncentracija u CSF se zatim deli sa koncentracijom slobodnog u plazmi kako bi se odredio Kp, uu. (Videti npr. Di et al., J. Med. Chem., 56, 2-12 (2013)).
[0399] Zaključci. Akutno doziranje 3 mg/kg Jedinjenja I-1 P.O. kod pacova indukovalo je značajno povećanje cGMP u CSF pacova 1 h posle doziranja. Akutno doziranje 10 mg/kg Jedinjenja I-1 P.O. kod pacova indukovalo je značajno povećanje cGMP u CSF pacova 1 h i 6 h posle doziranja.
Primer 8: Procena jedinjenja iz pronalaska na sinaptičku transmisiju i oštećenja plastičnosti na presecima hipokampusa R6/2 miševa
[0400] Veruje se da poboljšanja sinaptičke transmisije i plastičnosti, mereno dugotrajnom potencijacijom (LTP), ukazuju na potencijal jedinjenja da poboljša memoriju. LTP je elektrofiziološki fenomen koji se uobičajeno označava kao ćelijski fenomen koji pokreće učenje i pamćenje.
Protokol
[0401] Priprema preseka hipokampusa akutnih miševa. Eksperimenti su izvedeni sa 11 do 12 nedelja starim R6/2 miševima i miševima divljeg tipa (WT) koje je obezbedio Jackson Laboratory (SAD). Preseci hipokampusa (debljine 350 μm) sečeni su Macllwain mikrotomom u ledeno hladnom rastvoru oksigenisane saharoze (saharoza 250, glukoza 11, NaHCO326, KCl 2, NaH2PO41,2, MgCl27, i CaCl20,5 u mM). Preseci su inkubirani tokom 1 sata na sobnoj temperaturi u ACSF sledećeg sastava: glukoza 11, NaHCO325, NaCl 126, KCl 3,5, NaH2PO41,2, MgCl21,3, i CaCl22 u mM. Zatim su preseci ostavljeni da se oporave tokom najmanje 1 h.
[0402] Perfuzija preseka i kontrola temperature. Tokom eksperimenata, preseci su kontinuirano perfundovani sa ACSF (mehurano sa 95% O2-5% CO2) stopom od 3 ml/min sa peristaltičkom pumpom (zapremina MEA komore: ∼1 ml). Kompletna izmena rastvora u MEA komori postignuta je 20 s posle zamene rastvora. Perfuziona tečnost je neprekidno prethodno zagrevana na 37 °C neposredno pre nego što dospeva u MEA komoru sa grejanomperfuzionom kanilom (PH01, MultiChannel Systems, Reutlingen, Nemačka). Temperatura MEA komore je održavana na 37±0,1 °C sa grejnim elementom smeštenim u glavnom delu MEA amplifikatora.
Protokoli stimulacije/primena jedinjenja
[0403] Ulazno/Izlazna (I/O) kriva: od 100 do 800 μA, u koracima od 100 μA. Intenzitet stimulusa je zatim postavljen na fiksnu vrednost od 250 μA za merenja kratkoročne i dugoročne sinaptičke plastičnosti.
[0404] Svojstva kratkoročne plastičnosti: primenjena su dva impulsa sa opadajućim intervalom inter-stimulusa (npr. 300 ms, 200 ms, 100 ms, 50 ms, 25 ms). Nanošenje
14
jedinjenja: fEPSP su zabeleženi tokom 10 minuta u kontrolnim uslovima (kako bi se proverila stabilnost osnovne vrednosti) praćeno 15-minutnom izloženošću jedinjenju (ili 25 minuta u prisustvu samo vehikuluma za kontrolne preseke). Drugi I/O protokol i protokol sparenih impulsa primenjeni su, kao što je prethodno opisano, u kontinuiranom prisustvu jedinjenja.
[0405] Dugotrajna potencijacija (LTP): Nakon 10-minutnog kontrolnog perioda (u prisustvu jedinjenja ili vehikuluma za kontrolne preseke), LTP je indukovan pomoću 10X TBS. Potencijacija sinaptičke transmisije je zatim praćena tokom dopunskog perioda od 60 minuta (u kontinuiranom prisustvu jedinjenja ili vehikuluma za kontrolne preseke).
Rezultati
[0406] Poređenje između R6/2 miševa i WT miševa. I/O karakteristike su bile značajno veće na presecima hipokampusa R6/2 miševa u poređenju sa njihovim WT parnjacima, za više intenzitete stimulacije (700 i 800 μA). Svojstva sparenih impulsa bila su u istom opsegu za preseke hipokampusa R6/2 i WT miševa, osim intervala inter-stimulusa od 25 ms, za koji je olakšavanje bilo značajno veće za R6/2 miševe. Dugotrajna potencijacija je značajno oštećena (p vrednost <0,0001, dvofaktorska ANOVA) na presecima hipokampusa R6/2 miševa, u poređenju sa WT miševima koji odgovaraju po starosti.
[0407] Procena 7 nM Jedinjenja I-1. I/O karakteristike nisu značajno modifikovane posle izlaganja 7 nM Jedinjenju I-1 na presecima hipokampusa R6/2, za sve intenzitete stimulusa. Svojstva sparenih impulsa takođe su bila u istom opsegu pre i posle izlaganja 7 nM Jedinjenju I-1 na presecima hipokampusa R6/2 miševa, i nisu se značajno razlikovala ni za jedan od ISI. Izlaganje 7 nM Jedinjenju I-1 tokom 15 minuta nije modifikovalo fEPSP amplitudu.
[0408] Na presecima hipokampusa WT miševa (kontrolni uslovi), HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 45% (fEPSP su povećani za 46±5%, na krajnjoj tački). Na presecima hipokampusa R6/2 miševa (kontrolni uslovi), HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 15% (fEPSP su povećani za 16±3%, na krajnjoj tački). Posle izlaganja 7 nM Jedinjenju 1-1, HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 25% (fEPSP su povećani za 26±6%, na krajnjoj tački). Potencijacija uočena posle izlaganja 7 nM Jedinjenju I-1 nije se značajno razlikovala od one zabeležene na kontrolnim R6/2 presecima (p vrednost=0,0842, dvofaktorska ANOVA). (SL.1).
[0409] Procena 46 nm Jedinjenja I-1. I/O karakteristike su bile slične pre i posle izlaganja 46 nM Jedinjenju I-1 na presecima hipokampusa R6/2, za sve intenzitete stimulusa. Svojstva
14
sparenih impulsa nisu se značajno povećala posle izlaganja 46 nM Jedinjenju I-1 na presecima hipokampusa R6/2 miševa, za sve ISI. Izlaganje 46 nM Jedinjenju 1-1, tokom 15 minuta nije modifikovalo fEPSP amplitudu u poređenju sa kontrolnim pločicama.
[0410] Na presecima hipokampusa WT miševa (kontrolni uslovi), HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 45% (fEPSP su povećani za 46±5%, na krajnjoj tački). Na presecima hipokampusa R6/2 miševa (kontrolni uslovi), HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 15% (fEPSP su povećani za 16±3%, na krajnjoj tački). Posle izlaganja 46 nM Jedinjenju 1-1, HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 45% (fEPSP su povećani za 44±12%, na krajnjoj tački). Potencijacija uočena posle izlaganja 46 nM Jedinjenju I-1 bila je značajno veća od one zabeležene na kontrolnim R6/2 presecima (p vrednost = 0,0065, dvofaktorska ANOVA). (SL.2)
[0411] Procena 308 nm Jedinjenja I-1. I/O karakteristike zabeležene na presecima hipokampusa R6/2 nisu značajno povećane posle izlaganja 308 nM Jedinjenju I-1 za sve intenzitete stimulusa. Svojstva sparenih impulsa bila su značajno niža posle izlaganja 308 nM Jedinjenju I-1 samo za ISI od 50 ms, na presecima hipokampusa R6/2 miševa. Amplituda fEPSP bila je blago povećana tokom 15-minutne izloženosti 308 nM Jedinjenju I-1, u poređenju sa kontrolnim R6/2 pločicama.
[0412] Na presecima hipokampusa WT miševa (kontrolni uslovi), HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 45% (fEPSP su povećani za 46±5%, na krajnjoj tački). Na presecima hipokampusa R6/2 miševa (kontrolni uslovi), HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 15% (fEPSP su povećani za 16±3%, na krajnjoj tački). Posle izlaganja 308 nM Jedinjenju 1-1, HFS je pokrenula potencijaciju amplituda evociranog odgovora koje su se stabilizovale oko 35% (fEPSP su povećani za 37±9%, na krajnjoj tački). Potencijacija uočena posle izlaganja 308 nM Jedinjenju I-1 bila je značajno veća od one zabeležene na kontrolnim R6/2 presecima (p vrednost = 0,0059, dvofaktorska ANOVA). (SL.3)
[0413] Zaključci. Iako je najviša koncentracija Jedinjenja I-1 koja je istražena (308 nM) blago povećala amplitudu evociranih odgovora, nijedna od 3 koncentracije nije pokazala značajan efekat na sveukupne I/O karakteristike, na presecima hipokampusa R6/2 miševa. Nijedna od procenjenih koncentracija Jedinjenja I-1 (7 nM, 46 nM ili 308 nM) nije pokazala značajan efekat na svojstva kratkoročne plastičnosti, mereno sparenim impulsima sa ISI od 25 ms do 300 ms (sa izuzetkom 308 nM Jedinjenja I-1, koje je značajno smanjilo olakšavanje sparenih impulsa primenjenih sa ISI od 50 ms). Dok 7 nM Jedinjenje I-1 nije uspelo da značajno spasi
14
LTP oštećenje zabeleženo na presecima hipokampusa R6/2 miševa, ovo jedinjenje je u potpunosti obnovilo LTP deficit pri koncentracijama od 46 nM i 308 nM.
Primer 9: Jedinjenjem indukovan cGMP u mozgu miša
[0414] Cilj. Da se odredi efekat različitih doza jedinjenja iz pronalaska na cGMP odgovor i koncentracija jedinjenja u različitim oblastima mozga miša (korteks, hipokampus, cerebelum i striatum) i koncentracija jedinjenja u krvi.
[0415] Protokol. Miševima (n=7-8 po eksperimentalnom uslovu) doziran je PO vehikulum (1% hidroksipropil metil celuloza, 0,2% Tween80, 0,5% metil celuloza) ili 0,3, 1, 3 ili 10 mg/kg Jedinjenja I-1 pripremljenog u vehikulumu. Trideset minuta posle doziranja, pod anestezijom izofluranom, miš je dekapitovan i mozak je uklonjen i stavljen u ledeno hladnu petri posudu koja sadrži židak rastvor za disekciju (zasićen sa 95% O2, 5% CO2). Upotrebom ledeno hladne spatule, mozak je prebačen u matriks za mozak miša sa koronalnim razmakom za sečenje u intervalima od 1 mm, kao što je šematizovano u nastavku (ne u razmeri, već samo šema).
[0416] Isečeni mozak je vraćen nazad u petri posudu koja je sadržala židak rastvor za disekciju sa IBMX 0,5 mM (zasićen sa 95% O2/5% CO2). Dorzalni striatum je prvo disekovan, zatim hipokampus drugi, zatim medijalni prefrontalni korteks treći, i na kraju, cerebelum četvrti. Nakon što je svaki region disekovan, disekovano tkivo je odmah smešteno u ependorfice koje su prethodnih 30 minuta stavljene na suvi led. Mali komadi tkiva su zamrznuti vrlo brzo, u roku od približno 10 sekundi. Pošto su svi regioni smešteni u ependorfice, ependorfice su zatim brzo zamrznute potapanjem u tečni azot. Uzorak pune krvi je sakupljen iz oblasti trupa pomoću mitra tipova. Uzorci tkiva su čuvani na -80 °C i mitra tipovi na sobnoj temperaturi. Nivoi cGMP i jedinjenja u mozgu i krvi određeni su pomoću LC/MS; kvantifikacija proteina uzoraka mozga određena je upotrebom kompleta za testiranje proteina pomoću BCA.
14
[0417] Zaključak: Akutno doziranje 10 mg/kg Jedinjenja I-1 P.O. kod miševa indukovalo je značajno povećanje cGMP u svim analiziranim oblastima mozga miša (hipokampus, cerebelum, korteks i striatum). (Tabele 9a-d)
Tabela 9a: Koncentracija cGMP u hipokampusu miša normalizovana na koncentraciju
proteina u uzorcima.
Tabela 9b: Koncentracija cGMP u striatumu miša normalizovana na koncentraciju proteina u uzorcima.
Tabela 9c: Koncentracija cGMP u cerebelumu miša normalizovana na koncentraciju proteina u uzorcima.
Tabela 9d: Koncentracija cGMP u korteksu miša normalizovana na koncentraciju proteina u uzorcima.
14
Primer 10. Test prepoznavanja novog predmeta (NOR)
[0418] Cilj. Da se proceni efikasnost jedinjenja iz pronalaska u preokretanju remećenja memorije indukovanim od strane MK-801 upotrebom testa prepoznavanja novog predmeta (NOR) kod mužjaka Long Evans pacova. NOR je test učenja prepoznavanja i povraćaja memorije, koji koristi spontanu naklonost glodara da istražuju novi predmet u poređenju sa poznatim (Ennaceur i Delacour, 1988). Studije su pokazale da NOR procedura uključuje nekoliko regiona mozga, uključujući peririnalni korteks (Ennaceur et al. 1996, 1997 i Aggleton et al.1997) i hipokampus (Wood et al.1993 i Clark et al.2000). NOR test se široko koristi za procenu potencijalnih svojstava novih test jedinjenja za poboljšanje kognitivnih sposobnosti. Budući da NOR paradigma ne uključuje nagrađivanje ili štetne stimuluse, ona obezbeđuje manje zbunjujućih varijablei kada se prevede u analogne testove sprovedene u humanim kliničkim ispitivanjima. U predmetnoj studiji, model za čuvanje memorije je upotrebljen za testiranje novog jedinjenja - MK-801 (dizocilpin), nekompetitvni antagonist NMDA receptora je upotrebljen da uzrokuje deficit memorije prepoznavanja. Jedinjenja iz pronalaska su procenjena kroz svoju efikasnost u preokretanju oštećenja memorije.
Materijal i postupci
[0419] Životinje. U ovoj studiji upotrebljeni su odrasli mužjaci Long-Evans pacova (275-299 grama po dolasku iz Envigo, Indianapolis, IN). Pacovi su smešteni u eksperimentalne prostorije i dodeljeni su im jedinstveni identifikacioni brojevi (oznake na repu). Pacovi su bili smešteni po 2 po kavezu u polikarbonatnim kavezima sa filter poklopcima i aklimatizovani tokom najmanje 7 dana pre testiranja. Prostorija za životinje je održavana u ciklusu od 12/12 h svetlo/mrak (svetla su bila uključivana u 07.00 EST), 22 ± 1 °C i relativna vlažnost od približno 50%. Hrana i voda su obezbeđeni ad libitum. Sve životinje su pregledane, obrađene su i izmerene pre studije kako bi se osiguralo adekvatno zdravlje i minimalizovao nespecifični stres povezan sa testiranjem. Svaka životinja je nasumično raspoređena u grupe tretmana. Eksperimenti su sprovedeni tokom faze ciklusa svetla životinje.
[0420] Test jedinjenja. Sledeća jedinjenja su upotrebljena u ovoj studiji:
1
MK-801 (0,1 mg/kg; Sigma-Aldrich) je rastvoren u fiziološkom rastvoru i injektiran IP 15 minuta pre NOR treninga.
[0421] Galantamin (1 mg/kg; Tocris) je rastvoren u fiziološkom rastvoru i injektiran IP 15 minuta pre treninga.
[0422] Jedinjenje I-1 (0,01, 0,1, i 1 mg/kg) je primenjeno oralno 60 minuta pre treninga. Zapremina doze je bila 4 ml/kg.
[0423] Eksperimentalne procedure. NOR test je sproveden u areni otvorenog polja (40 x 40 cm) smeštenoj u zvučno utišanoj sobi pod prigušenim osvetljenjem. Svaki pacov je testiran odvojeno i paženo je kako bi se uklonili nagoveštaji mirisa/ukusa čišćenjem arene i testnih predmeta sa 70% alkoholom između proba i pacova. Sve probe za trening i testiranje su video snimljene i ocenjene od strane posmatrača koji nije upućen u tretmane.
[0424] Na dane 1 i 2, pacovima je omogućeno da slobodno istražuju arenu (bez predmeta unutra) tokom petominutnog perioda navikavanja. Na dan 3 (dan treninga i testiranja), pacovima je primenjen vehikulum (fiziološki rastvor), galantamin ili rastvori jedinjenja praćeno sa MK-801 ili vehikulumom (fiziološki rastvor). Posle vremena predtretmana, svaka životinja je smeštena u test arenu u prisustvu dva identična predmeta. Svaki pacov je smešten u arenu okrenut u istom smeru na istoj poziciji, i zabeleženo je vreme provedeno u aktivnom istraživanju predmeta tokom 3-minutnog perioda treninga (T1). Pacov je vraćen u svoj kućni kavez nakon treninga. NOR test (T2) je sproveden 1 sat posle T1. Svaki pacov je vraćen u test arenu u prisustvu jednog poznatog predmeta i jednog novog predmeta tokom 5 minuta, i vreme provedeno u istraživanju oba predmeta zabeleženo je u vremenskim opsezima od 0-1, 0-3 i 0-5 minuta. Redosled prezentacije i pozicija predmeta (levo/desno) u T2 su randomizovani između pacova kako bi se sprečila pristrasnost u preferenciji redosleda ili mesta.
[0425] Statistička analiza. Podaci NOR testa (T2) izraženi su kao indeks prepoznavanja, koji se definiše kao odnos vremena provedenog u istraživanju novog predmeta u odnosu na ukupno vreme provedeno u istraživanju oba predmeta (Novi / (Poznati Novi) x 100%) tokom test sesije. Podaci su analizirani upotrebom jednofaktorske ANOVA praćene Fisherovim LSD post hoc testom u vremenskom opsegu od 0-1, 0-3 i 0-5 minuta odvojeno, sa značajnošću postavljenom na P < 0,05. Životinje sa sveukupnim vremenom istraživanja predmeta kraćim od 10 sekundi u 5-minutnoj test sesiji su eliminisane; pacovi sa indeksom prepoznavanja iznad 90% ili ispod 30% takođe su eliminisani pošto ukazuju na snažnu (nememorijsku) pristrasnost između dva predmeta. I onda su statistička odstupanja koja su pala iznad ili ispod dve standardne devijacije od srednje vrednosti uklonjena iz krajnje analize. Sa
1 1
ovim kriterijumima, 1-3 pacova je eliminisano iz svake eksperimentalne grupe (N = 15∼16) i isključeno je iz statističkih analiza za sve vremenske opsege (0-1, 0-3, i 0-5 minuta).
[0426] Rezultati. Nijedan od pacova u ovoj studiji nije pokazao očigledne neželjene efekte ni u jednoj dozi. Pacovi su održavali normalnu budnost, aktivnost i nivo istraživanja prema predmetima. ANOVA je pokazala značajnost glavnih efektata tretmana na indeks prepoznavanja tokom vremenskog opsega od 0-1 minuta [F (8,121) = 2,451, P <0,05]. Post hoc test je pokazao da je MK-801 0,1 mg/kg uzrokovao jak deficit memorije, sa indeksom prepoznavanja koji se približio nivou šanse (50%). Galantamin (1 mg/kg) i Jedinjenje I-1 pri dozi od 1 mg/kg značajno su preokrenuli deficite memorije indukovane sa MK-801 (Ps <0,01 i Ps <0,05, respektivno, u poređenju sa Vehikulum/MK-801 grupom). Tokom vremenskog osega od 0-3 minuta (Tabela 10), ANOVA je pronašla značajan efekat glavnog tretmana [F (8,121) = 3,404, P <0,01]. Post hoc test je pokazao da je MK-8010,1 mg/kg uzrokovao jak deficit memorije, sa indeksom prepoznavanja koji se približio nivou šanse (50%). Galantamin (1 mg/kg) i Jedinjenje I-1 pri 0,1 i 1 mg/kg značajno su preokrenuli deficite memorije indukovane sa MK-801 (Ps <0,001, Ps <0,01 i P <0,05, respektivno, u poređenju sa Vehikulum/MK-801 grupom). Slično tome, ANOVA je pokazala značajan efekat glavnog tretmana tokom vremenskog opsega od 0-5 minuta [F (8,121) = 3,179, P <0,01]. Post hoc test je pokazao da je MK-801 pri 0,1 mg/kg uzrokovao jak deficit memorije, sa indeksom prepoznavanja koji se približio nivou šanse (50%). Galantamin (1 mg/kg), i Jedinjenje I-1 pri 1 mg/kg značajno su preokrenuli deficite memorije indukovane sa MK-801 (P <0,001, P <0,01 i Ps <0,05, respektivno, u poređenju sa Vehikulum/MK-801 grupom).
Tabela 10. Sažetak merenja indeksa prepoznavanja (vremenska grupa od 0 do 3 minuta)
1 2
[0427] Sažetak. Referentno jedinjenje galantamin 1 mg/kg značajno je preokrenulo kognitivni deficit indukovan od strane MK-8010,1 mg/kg, što ukazuje na validnost testa. Jedinjenje I-1 pri 0,1 mg/kg i 1 mg/kg pokazalo je jasnu efikasnost u očuvanju NOR memorije posle tretmana sa MK-801, što ukazuje da jedinjenje poseduje svojstva poboljšanja memorije.
Primer 11 - Aktivacija mozga kod pacova kao što je mereno pomoću fMRI-BOLD
[0428] Cilj. Snimanje funkcionalne magnetne rezonance ili funkcionalne MRI (fMRI) je funkcionalna procedura neurosnimanja koja upotrebljava MRI tehnologiju koja meri aktivnost mozga detektovanjem promena povezanih sa protokom krvi. Ova tehnika se oslanja na činjenicu da su cerebralni protok krvi i neuronska aktivacija povezane. Kada je oblast mozga u upotrebi, protok krvi u tom regionu takođe se povećava. Budni pacovi su proučavani pomoću fMRI kako bi se procenile promene ("otisak prsta") u aktivnosti mozga nakon jedne intravenske primene jedinjenja iz pronalaska.
[0429] Eksperimentalni dizajn. Upotrebljeno je 24 mužjaka Sprag-Dauli pacova težine od 275-350 g. Nakon aklimatizacije, životinje su stavljene u držač i pozicionirane u magnet. Kateteri su postavljeni u svaku životinju kako bi se omogućilo daljinsko doziranje kada su životinje bile u magnetu. Skeniranja su uzimana kontinuirano tokom 5 minuta pre primene
1
bilo vehikuluma ili jedinjenja iz pronalaska kako bi se ustanovila osnovna vrednost aktivnosti mozga. Nakon perioda osnovne vrednosti od 5 minuta, bilo vehikulum ili jedinjenje iz pronalaska primenjeni su pacovu i skeniranja su uzimana kontinuirano tokom 30-45 minuta.
Dizajn studije
[0430]
[0431] Sažetak. Kao što je pokazano na SL. 4, veći region mozga je aktiviran kada se životinji primeni jedinjenje iz pronalaska (Jedinjenje I-1) (SL. 4, desno), nego kada se životinji dozira sGC stimulator koji je periferno ograničen (tj. jedinjenje koje ne ulazi u CNS) (SL. 4, levo). Specifično, kada se dozira sa jedinjenjem iz pronalaska, aktivirali su se regioni mozga povezani sa memorijom (kortikalne prelazne oblasti, talamus, i ventralni hipokampus), i uzbuđenjem (retikularni sistem za aktiviranje).
Primer 12 - pCREB fosforilacija u primarnim neuronima pacova
[0432] Cilj. Da se proceni sposobnost Jedinjenja I-1 da aktivira vezujući protein elementa odgovora na cAMP (CREB) u primarnim neuronima pacova. CREB je ćelijski transkripcioni faktor. Vezuje se za DNK sekvence nazvane elementi odgovora na cAMP (CRE), i reguliše transkripciju nizvodnih gena (videti Bourtchuladze R, et al., Cell 1994; 79 (1): 59-68). CREB ima dobro dokumentovanu ulogu u plastičnosti neurona i formiranju dugoročne memorije u
1 4
mozgu i pokazano je da je sastavni deo formiranja prostorne memorije (videti Silva AJ, et al., Annual Review of Neuroscience 1998; 21: 127-148). CREB proteini se aktiviraju fosforilacijom serina 133 pomoću različitih kinaza, uključujući cAMP-zavisnu protein kinazu ili protein kinazu A (PKA), cGMP-zavisnu protein kinazu ili protein kinazu G (PKG), i Ca2+/kalmodulin-zavisnu protein kinazu. (Videti Shaywitz AJ i Greenberg ME, Annual Review of Biochemistry 1999; 68 (1): 821-861 i Wong JC, et al., J Cell Biochem 2012: 113 (11): 3587-98). Stimulacija CREB bi mogla imati terapijske koristi za bolesti kod kojih je poremećena kognicija, plastičnost neurona i/ili funkcija neurona.
Materijali i postupci
[0433] Jedinjenja. Jedinjenje I-1 je rastvoreno u DMSO kao 10 mM rastvor i čuvano na -20 °C. Kako bi se postigle željene test koncentracije, štok koncentracije su serijski razblažene u DMSO i zatim razblažene do odgovarajuće koncentracije u test puferu.
[0434] Kultura primarnih neurona pacova. Neuroni su izolovani iz embriona Sprag Dauli pacova na embrionalni dan 18 (E18). Približno 10 embriona je dobijeno od svakog pacova, i celi mozgovi su izolovani iz embriona. Hipokampus i korteks su disekovani iz mozga pod stereoskopskim mikroskopom upotrebom dva para preciznih pinceta. Meninge su pažljivo uklonjene. Posler disekcije, tkiva su isečena i nežno isprana jedanput sa 10 ml Hankovog rastvora bez Ca<2+>i Mg<2+>(HBSS, Corning kat br. 21-022-CM) u konusnoj epruveti od 15 ml. Posle ispiranja, tkivima u epruveti je dodato 5 ml rastvora 0,25% tripsina (Invitrogen kat br.
15090-046) i 0,1% dezoksiribonukleaze I (DNase I, Sigma kat br. DN-25), koja su zatim inkubirana na 37 °C tokom 15 min. Posle inkubacije i digestije sa enzimima, tkiva su isprana tri puta sa ledeno hladnim HBSS. Posle ispiranja, u epruvetu je dodato 3 ml rastvora 0,1% DNaze I, i tkiva su polako pipetirana upotrebom staklene Pasterove pipete 12 puta, i zatim centrifugirana na 500 x g tokom 10 min. Ćelijski pelet je resuspendovan u medijumu za kulturu (Neurobasal medium, Gibco kat br. 21103-049), 2% B27 suplementa (Gibco kat br.
17504-044), 0,5 mM L-glutamina (Corning kat br.25-005-C1), 25 μM L-glutaminske kiseline (Sigma kat br. G1251) i 1% penicilina/streptomicina (Gibco kat br. 15070-063)). Posle toga, ćelijska suspenzija je zasejana u ploče sa 96 bunarića obložene poli-L-lizinom pri 100.000 ćelija/bunariću. Dvadeset četiri sata posle zasejavanja, polovina medijuma za kulturu je uklonjena i zamenjena medijumom za kulturu kao što je prethodno opisano ali bez glutaminske kiseline. Ćelije su održavane na 37 °C u vlažnom inkubatoru sa 5% CO2i upotrebljene između dana 6 i 10.
1
[0435] Testni uslovi. Za svaku test koncentraciju, Jedinjenje I-1 je razblaženo u 100% DMSO do 100-struko svoje krajnje test koncentracije. Neposredno pre testa, Jedinjenje I-1 je razblaženo 10-struko u HBSS (koji sadrži kalcijum i magnezijum) (10x krajnja test koncentracija) koji sadrži 100 μM DETA-NONOata (10x krajnja test koncentracija). Medijum je uklonjen i ćelije su isprane jedanput sa 90 μl HBSS (Corning kat br.21-023-CV). Ćelije su zatim inkubirane sa 90 μl HBSS tokom 30 min na 37 °C. 10 μl od test artikl/HBSS/DETA-NONOat ploče je dodato ćelijama, koje su inkubirane tokom dopunskih 30 min na 37 °C. Krajnje koncentracije DMSO bile su 1%, krajnje koncentracije DETA-NONOata bile su 10 μM; i krajnje koncentracije Jedinjenja I-1 bile su 10.000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0,1 nM, 0,01 nM, i 0,0 nM. Medijum je uklonjen i ćelije su lizirane i test je izveden u skladu sa Cisbio protokolom (fosfo-CREB (Ser133) kataloški br. 64CREPEG) i ploča je očitana upotrebom Envision instrumenta (PerkinElmer).
[0436] Analiza podataka. Podaci su analizirani sa 4-parametarskim prilagođavanjem (log(agonist) nasuprot odgovor - promenljivi nagib) upotrebom GraphPad Prism softvera v.7. EC50je interpolirana iz prilagođavanja krive i definisana je kao koncentracija pri kojoj Jedinjenje I-1 izaziva 50% svog maksimalnog odgovora.
[0437] Rezultati. Fosforilacija CREB na Ser133 stimulisana od strane Jedinjenja I-1 bila je zavisna od koncentracije, sa EC50od 3,0 nM. Interval pouzdanosti od 95% kretao se u opsegu od 0,5 nM do 17,8 nM.
Primer 13-Evaluacija jedinjenja iz pronalaska u modelima i testovima bola
[0438] Cilj. Da se proceni efikasnost jedinjenja iz pronalaska u akutnom i toničnom bolu, inflamatornom bolu, postoperativnom bolu, i visceralnom bolu.
Materijali i postupci: Akutni i tonični bol
[0439] Test pritiska na šapu. Izmerena je statička mehanička hiperalgezija. Ovaj test zahteva primenu sve većeg pritiska na zadnje šape između ravne površine i tupog pokazivača. Kako bi se procenilo analgetičko delovanje jedinjenja, jedna zadnja šapa životinje bila je inflamirana injekcijom ili povređena ligacijom, dok druga zadnja šapa nije povređena ili inflamirana. Aparat je vršio stalno povećavajuću silu na zadnje šape. Prag reakcije je određen kao pritisak (g) potreban da izazove povlačenje šape i/ili vokalizaciju. Eksperimentator je nežno rukovao životinjama i dva puta je procenjena statička mehanička hiperalgezija za obe zadnje šape.
1
[0440] Test zamaha repa. Na rep je primenjena radijantna toplota. Kada je pacov osetio nelagodu, reagovao je naglim pokretom repa (zamahom repa) koji je automatski zaustavio stimulaciju i tajmer za merenje pomoću vremena reakcije životinje ili kašnjenja nociceptivne reakcije (period od početka stimulacije do detekcije odgovora životinje). Presek je prethodno fiksiran na 10 sekundi kako bi se sprečilo oštećenje tkiva.
[0441] Test sa sirćetnom kiselinom. Kontrakcija stomaka je indukovana intraperitonealnom injekcijom 0,6% rastvora sirćetne kiseline kod pacova (10 ml/kg). Broj grčenja (izvrtanje ili krivljenje tela usled bolova) zabeleženo je od 5-og do 15-og minuta posle injekcije.
[0442] Formalinski test. 2,5% rastvor formalina injektiran je subplantarnim putem u desnu zadnju šapu. Ocenjivanje ponašanja bola je izvršeno kod pacova tokom 36 minuta svaka 3 minuta u skladu sa sledećim rezultatima:
0 = normalno ponašanje injektovanog zadnjeg uda da podupre telo
1 = lagano dodirivanje poda injektovanom šapom radi laganog podupiranja ili ne podupiranja tela
2 = potpuno povlačenje injektovane šape
3 = lizanje, griženje ili drhtanje injektovane šape
Materijali i postupci: Inflamatorni bol
[0443] Karagenan. Indukcija: Tri sata pre procene nociceptivnog praga upotrebom testa pritiska na šapu injektirano je 100 μl 2% suspenzije karagenana u plantarni aspekt desne zadnje šape. Zatim je izveden test pritiska na šapu kao što je prethodno opisano.
[0444] Kaolin. Indukcija: Kod pacova, unilateralni artritis je indukovan intraartikularnom injekcijom 10% suspenzije kaolina u zglob kolena desne zadnje šape pod anestezijom gasom (3,5% izoflurana/ 3 l/min). Ocena hoda: Ocena hoda će se proceniti 3 sata i 30 minuta posle primene kaolina pomoću:
0: normalan hod
1: srednja invalidnost
2: isprekidano podizanje šape
3: podignuta šapa
Materijali i postupci: Postoperativni bol: Brenan (Brennan) model
1
[0445] Operacija: Operacija je izvedena pod anestezijom gasom (2,5% izoflurana/ 3 l/min). Za sve pacove izložen je plantarni aspekt leve zadnje šape i napravljen je uzdužni rez od 1 cm upotrebom hirurškog sklapela, kroz kožu i fasciju plantarnog aspekta stopala, počevši 0,5 cm od proksimalne ivice pete i protežući se prema prstima. Plantaris mišić je uzdignut i uzdužno zarezan, dok su insercije ostale netaknute. Posle hemostaze blagim pritiskom, koža je zašivena sa dva šava. Posle operacije, životinje su se oporavile u svojim kavezima.
[0446] Elektronski von Frej (von Frey) test: Taktilna alodinija je procenjena upotrebom elektronskog von Frej testa 24 h posle operacije. Test zahteva primenu sve većeg pritiska na plantarni aspekt zadnjih šapa. Aparat je vršio stabilnu silu na zadnje šape. Pragovi reakcije određeni su kao pritisak (g) potreban za izazivanje povlačenja šape. Svako merenje praga reakcije ponovljeno je tri puta za obe zadnje šape sa intervalima od približno 2 do 3 min.
[0447] Rezultati za modele akutnog i toničnog bola, inflamatornog bola, i post-operativnog bola i testa za životinje tretirane sa 10 mg/kg Jedinjenja 1-1 PO bili su značajni i predstavljeni su u nastavku.
Rezultati
1
Testiranje: 120 minuta posle tretmana. N = 4 / model / test. Rezultati su izraženi za svaku grupu kao procenat aktivnosti izračunat od srednje vrednosti životinja tretiranih vehikulumom i upoređen sa naivnim životinjama, kontrolnom šapom, ili graničnom vrednošću, u zavisnosti od testa.
[0448] Zaključci. Jedinjenje I-1 je demonstriralo efekte u formalinskom testu za akutni bol. Jedinjenje I-1 je demonstriralo efekte u karagenan i kaolin modelima inflamatornog bola. Jedinjenje I-1 je demonstriralo efekte u testu za postoperativni bol.
1
Primer 14. Antihiperalgezijski efekti jedne i ponovljenih primena Jedinjenja I-1 u modelu dijabetičke neuropatije kod pacova (STZ model)
[0449] Cilj. Da se procene antihiperalgezijski efekti jedne i ponovljenih primena jedinjenja iz pronalaska u modelu dijabetičke neuropatije (streptozotocin model) upotrebom testa pritiska na šapu kod pacova. Gabapentin će se upotrebljavati kao interni komparator. Morfin HCl će se upotrebljavati kao referentna supstanca za validaciju testa.
[0450] Kod ljudi, jedan od vodećih uzroka neuropatskog bola je dijabetička neuropatija. Dostupno je nekoliko dijabetičkih životinjskih modela, ali najčešće upotrebljavan za proučavanje bola je streptozotocin model. U ovom eksperimentalnom modelu, neuropatija se reprodukuje kod pacova upotrebom jedne intraperitonealne injekcije streptozotocina koja indukuje dijabetes i posledično hiperalgeziju i alodiniju (videti Rakieten N et al., Cancer Chemother, 1963(Rep.29):91). Sedam dana kasnije (D7), dijabetičke životinje imaju značajno povećanje glikemije povezano sa gubitkom težine, polidipsijom i poliurijom. Životinje razvijaju mehaničku hiperalgeziju koja se može meriti posle dana 18 upotrebom mehaničke nociceptivne stimulacije (test pritiska na šapu) (videti Randall LO i Selitto JJ, Arch Int Pharmacodyn, 1957(111):409-419).
Materijali
[0451] Životinje. Upotrebljeno je sedamdeset (70) mužjaka Sprag-Dauli pacova (SPF status, Janvier, Francuska), težine 210-300 g na dan indukcije dijabetesa. Pacovi su bili smešteni u prostoriji pod kontrolisanom temperaturom (20 - 24 °C) i relativnom vlažnošću (45% - 65%) i aklimatizovani su na veštački dnevno/noćni ciklus od 12 sati svetla (od 6.30 do 18.30 sati) / 12 sati mraka. Pacovi su imali slobodan pristup česmenskoj vodi i hranjeni su ad libitum peletiranom kompletnom hranom (referenca A04, S.A.F.E.). Životinje su bile smeštene po 3 po kavezu (kavezi tipa E) i aklimatizovane su tokom perioda od najmanje 5 dana pre bilo kakvog testiranja. Svaki pacov je identifikovan oznakama na repu. Na osnovu SPF statusa objekata za životinje, nije bilo razloga da se očekuje da su zagađivači prisutni u hrani, vodi ili prostirci, u nivoima koji mogu ometati rezultate testova.
[0452] Reagensi. Streptozotocin (STZ, Sigma-Aldrich) je ad hok pripremljen kao rastvor u citratnom (trinatrijumova so limunske kiseline, Sigma-Aldrich) puferu 1 mM pH 4-4,5 (u vodi za injekcije).0,9% NaCl je upotrebljen kao vehikulum za gabapentin (Zhejiang Excel Pharma
1
Co. Ltd.), morfin HCl (Francopia) i Jedinjenje I-1. Insulin (Sanofi-Aventis) je pripremljen pri 10 UI/ml u 0,9% NaCl.
[0453] Oprema. Za merenje glikemije upotrebljene su Accu-Chek© (Roche Diagnostics S.A., Francuska) i Accu-Chek® test trake (Roche Diagnostics S.A., Francuska). Ugo Basile Analgesimetar (Ugo Basile, Italija) će se upotrebljavati za test pritiska na šapu.
[0454] Obrada podataka. SigmaStat softver verzija 3.5 (SPSS Science Software, Erkrath, Nemačka) Lab X direct softver verzija 2.4 (Mettler Toledo, Francuska)
Postupci
[0455] Test bola. Statička mehanička hiperalgezija je procenjena upotrebom testa pritiska na šapu ili Randall & Selitto testa (videti Randall LO i Selitto JJ, Arch Int Pharmacodyn, 1957(111):409-419). Ovaj test zahteva primenu sve većeg pritiska na zadnje šape između ravne površine i tupog pokazivača. Ovaj test se uobičajeno upotrebljava za životinje sa jednom zadnjom šapom inflamiranom injekcijom ili povređenom ligacijom, i jednom normalnom zadnjom šapom, za procenu jedinjenja na analgetičko delovanje. Aparat vrši stalno povećavajuću silu i prag reakcije se određuje kao pritisak (g) potreban da izazove povlačenje šape i/ili vokalizaciju. U eksperimentu, eksperimentator je nežno rukovao životinjama i proceniće se statička mehanička hiperalgezija. Izmeren je svaki prag reakcije za obe zadnje šape.
[0456] Eksperimentalni dizajn. Upotrebljavaće se sedam eksperimentalnih grupa, svaka od po 10 pacova:
Grupa 1: Lažne životinje (citratni pufer) / Vehikulum, p.o., rastvor, svakodnevno od dana 18 do dana 21 (D18 do D21)
Grupa 2: STZ (75 mg/kg, i.p.) / Vehikulum, p.o., rastvor, svakodnevno od D18 do D21
Grupa 3: STZ (75 mg/kg, i.p.) / Jedinjenje I-1 (1 mg/kg, p.o.), rastvor, svakodnevno od D18 do D21
Grupa 4: STZ (75 mg/kg, i.p.) / Jedinjenje I-1 (3 mg/kg, p.o.), rastvor, svakodnevno od D18 do D21
1 1
Grupa 5: STZ (75 mg/kg, i.p.) / Jedinjenje I-1 (10 mg/kg, p.o.), rastvor, svakodnevno od D18 do D21
Grupa 6: STZ (75 mg/kg, i.p.) / Gabapentin (100 mg/kg, p.o.) u 0,9% NaCl, rastvor, akutno u test danima (D18 i D21)
Grupa 7: STZ (75 mg/kg, i.p.) / Morfin (4 mg/kg, s.c.) u 0,9% NaCl, rastvor, akutno u test danima (D18 i D21)
Vehikulum, Jedinjenje I-1 su primenjeni oralno pri 5 ml/kg. Gabapentin je primenjen oralno pri 10 ml/kg. Morfin HCl je primenjen subkutano (5 ml/kg). Doze su izražene u smislu slobodne aktivne supstance. Doziranje i testiranje je izvršeno u nasumičnom redosledu od strane eksperimentatora koji nije upućen u tretmane, osim grupa koje su tretirane lažno ili morfinom.
Procedura
[0457] Indukcija. Hronična periferna neuropatija je indukovana jednom intraperitonealnom injekcijom streptozotocina (75 mg/kg, i.p.) na D0. Šest eksperimentalnih grupa je tretirano streptozotocinom i jedna će biti tretirana citratnim puferom 1 mM (vehikulum streptozotocina) posle merenja glikemije. Na D7, glikemija je izmerena i pacovi koji su imali nivo >250 mg/dl tretirani su subkutano insulinom (Lantus®, 2 IU/pacovu), tri puta nedeljno injekcijama svaka dva dana od D7-8 do D14, na D18 na kraju dana i na D20 kako bi se sprečila prekomerna kaheksija. Na D7, životinje sa glikemijom <250 mg/dl ponovo su tretirane streptozotocinom (75 mg/kg, i.p.). Glikemija je izmerena na D14 i pacovi koji su imali nivo >250 mg/dl tretirani su subkutano insulinom (Lantus®, 2 IU/pacovu), tri puta nedeljno injekcijama svaka dva dana od D14 do D19.
[0458] Testiranje ponašanja. STZ životinje su odabrane (početne) na D18 i testirane (doziranje životinja i test ponašanja) na D18 i D21. Vremenski tok je bio kao što sledi:
[0459] Na dan 0 (D0), glikemija je izmerena pre indukcije dijabetesa injekcijom streptozotocina (75 mg/kg, i.p.) kako bi se odabrale životinje koje ispunjavaju kriterijume za uključivanje (glikemija <150 mg/dl).
[0460] Na D7 i na D18, glikemija je izmerena kako bi se odabrale životinje sa glikemijom većom od 250 mg/dl (osim za lažne životinje iz Grupe # 1).
1 2
[0461] Na D18, izmereni su nociceptivni pragovi reakcije (vokalizacija ili povlačenje šape) u svim grupama kako bi se odabrale dijabetičke životinje koje ispunjavaju kriterijume za uključivanje: 20 g < prag povlačenja šape < 240 g. Odabrane su lažne životinje sa pragom povlačenja šape uključujući između 280 g i 520 g za obe zadnje šape. Životinje koje su imale telesnu težinu <200 g ili >400 g bile su isključene iz studije.
[0462] Na D18 daće se vehikulum, Jedinjenje I-1, gabapentin i morfin (T0). Antihiperalgezijski efekat vehikuluma, Jedinjenja 1-1, gabapentina i morfina procenjeni su na obe zadnje šape upotrebom testa pritiska na šapu 60, 120, 180, i 240 min posle primene leka. Životinje tretirane morfinom takođe su testirane 30 min posle primene, ali ovi podaci nisu upotrebljeni pošto je morfin pokazao značajne antihiperalgetičke efekte 60 min posle tretmana.
[0463] Pacovi iz grupa od 1 do 5 primili su dnevni tretman na D19, D20 i D21.
[0464] Na D21, glikemija i nociceptivni pragovi izmereni su pre dnevnog tretmana u svim grupama. Dati su vehikulum, Jedinjenje I-1, gabapentin i morfin (T0). Antihiperalgetički efekat morfina procenjen je 30 min posle primene upotrebom testa pritiska na šapu i 120 min posle primene vehikuluma, Jedinjenja I-1, gabapentina i morfina.
[0465] Prezentacija podataka i statistička analiza. Rezultati su izraženi kao:
[0466] Prag povlačenja šape (srednja vrednost ± s.e.m.) u gramima kontaktnog pritiska za svaku grupu, izračunat iz pojedinačnih pragova povlačenja šape. Procenat varijacije praga povlačenja šape izračunat od srednje vrednosti grupe tretirane vehikulumom.
[0467] Da bi se odredio statistički efekat jedne ili više test supstanci i referentne supstance, podaci su analizirani parametarskim ili neparametarskim testom u zavisnosti od normalne distribucije rezultata. Nivo značajnosti je naznačen ispod.
Rezultati
[0468] Na D18, na 0 minuta sve grupe tretirane sa STZ imale su hiperalgeziju sa nociceptivnim pragom oko 200 g u poređenju sa normalnim pacovima sa nociceptivnim pragom približno 350 g. Na 60 min nakon primene supstance (tj. vehikulum, Jedinjenje I-1 pri 1, 3, ili 10 mg/kg, gabapentin, ili morfin), nociceptivni prag za gabapentin (272±6,6, p <0,01), morfin (420±35 p <0,001) i Jedinjenje I-1 pri 10 mg/kg (328±32,6 p <0,001) bili su statistički različiti demonstrirajući efikasnost u poređenju sa grupom koja je tretirana samo vehikulumom. Slično tome, na 120 min, nociceptivni prag za gabapentin (302±17,7, p <0,001), morfin (317±27,6 p <0,001) i Jedinjenje I-1 pri 10 mg/kg (387±30,2 p <0,001) bili
1
su statistički različiti i efikasni u poređenju sa grupom koja je tretirana samo vehikulumom. Do 180 min, samo je nociceptivni prag za Jedinjenje I-1 pri 10 mg/kg (319±23,1 p <0,001) bio efikasan i statistički različit u poređenju sa grupom koja je tretirana samo vehikulumom. Do 240 minuta posle primene, nijedna grupa nije bila statistički značajna od vehikuluma. Na D21, na početnoj vrednosti pre primene supstance, samo je nociceptivni prag za Jedinjenje I-1 pri 10 mg/kg (259±25,6 p <0,01) bio statistički različit u poređenju sa grupom koja je tretirana samo vehikulumom, što ukazuje da je antihiperalgezijska efikasnost još uvek bila prisutana na Cmin. Do 120 min, posle doziranja na D21, nociceptivni prag za gabapentin (274±19,2, p <0,01), morfin (283±16,7 p <0,001) i Jedinjenje I-1 pri 10 mg/kg (346±20,5 p <0,001) bili su statistički različiti i efikasni u poređenju sa grupom koja je tretirana samo vehikulumom.
[0469] Zaključak. Jedinjenje I-1 je demonstriralo antihiperalgezijski odgovor kada je testirano pri 10 mg/kg u STZ modelu dijabetičke neuropatije. Efekat bola uočen je akutno do 3 sata na nivoima najmanje uporedivim sa morfinom ili gabapentinom. Posle 3 dana od doziranja Jedinjenje I-1 demonstriralo je efikasnost u bolu kada je testirano na Cmin, što ukazuje na dugoročni efekat. Takođe, kada je testirano posle 4 dana od doziranja, Jedinjenje I-1 je održalo svoju efikasnost u STZ modelu neuropatskog bola.
[0470] Dok su tipični primeri izvođenja izneti u svrhu ilustracije, prethodni opisi i primeri ne bi trebalo da se smatraju ograničenjem obima pronalaska. U skladu sa tim, onome ko je iskusan u struci mogu se javiti razne modifikacije, adaptacije, i alternative bez odstupanja od obima predmetnog pronalaska.
1 4

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
  2. naznačeno time što je: jezgro formirano od strane prstenova E i A zajedno sa supstituentima (J<c>)ppredstavljeno sledećom formulom:
  3. pri čemu C atom sa simbolom * predstavlja tačku prikačinjanja za prsten koji sadrži G, Z, i Q; i C atom sa simbolom * predstavlja tačku prikačinjanja 2 instance J; W je prsten B koji je fenil; pri čemu svako J je nezavisno odabrano od vodonika i metila; n je 1; i J<B>je halogen; svako J<C>je nezavisno odabrano od vodonika, halogena, C1-4alifatika, C1-4alkoksi ili -CN; pri čemu je svaki navedeni C1-4alifatik i C1-4alkoksi opciono i nezavisno supstituisan sa do 3 instance C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, -OH ili halogena; Q, G i Z su svaki nezavisno N, S ili O, pri čemu najmanje dva od Q, G i Z su N; q je 0, 1 ili 2; R<10>je C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, 5- ili 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>ili 3-8 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>; pri čemu svaki od navedenog 5- do 6-članog heteroarilnog prstena i svaki od navedenog 3-8 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S; R<11>je H, -NR<a2>R<b2>, -C(O)NR<a2>R<b2>, -C(O)R<15a>, -SO2R<b2>, -SR<b2>, halo, -OCF3, -CN, hidroksil, C2-6alkenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-2 pojavljivanja R<b2>, C2-6alkinil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-2 pojavljivanja R<b2>; C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-5 pojavljivanja R<15>, C1-6alkoksi opciono i nezavisno supstituisan sa 0-5 pojavljivanja R<15>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, 5- do 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>ili 3-8 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>; pri čemu svaki od navedenog 5- do 6-članog heteroarila i svaki od navedenog 3-8 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S; ili kada je R<10>supstituent od Z, R<10>i R<11>, uzeti zajedno sa Z i ugljenikom za koji je R<11>prikačen, formiraju 3-10 člani heterociklični prsten opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>; pri čemu svaki od navedenog 3-10 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S; R<15>je halo, -OR<b2>, -SR<b2>, -NR<a2>R<b2>, -C(O)R<b2>, -C(O)NR<a2>R<b2>, -NR<b2>C(O)OR<b2>, -OC(O)NR<a2>R<b2>, C2-4alkenoksi, C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>, 5- ili 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>ili 3-10 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>; pri čemu svaki od navedenog 5- ili 6-članog heteroarilnog prstena i svaki od navedenog 3-10 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S; R<15a>je C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>, 5- ili 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>ili 3-10 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<18>; pri čemu svaki od navedenog 1 5- ili 6-članog heteroarilnog prstena i svaki od navedenog 3-10 članog heterociklila sadrži do 3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O ili S; svako R<18>je nezavisno odabrano od halo, hidroksil, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila ili fenila; R<a2>je vodonik, -C(O)R<b2>, C1-6alkil ili C1-6haloalkil; i R<b2>je vodonik, C1-6alkil ili C1-6haloalkil. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što su G, Z i Q svaki N. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno Formulom III, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, ili bilo kojim od njegovih tautomera:
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<11>je H, -NR<a2>R<b2>, -C(O)NR<a2>R<b2>, -C(O)R<15a>, -SO2R<b2>, -SR<b2>, halo, -OCF3, -CN, hidroksil, C2-6alkenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-2 pojavljivanja R<b2>, C2-6alkinil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-2 pojavljivanja R<b2>; C1-6alkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-5 pojavljivanja R<15>, C1-6alkoksi opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, fenil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, 5- ili 6-člani heteroaril opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>, C3-8cikloalkil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>ili 3-8 člani heterociklil opciono i nezavisno supstituisan sa 0-3 pojavljivanja R<15>.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje Formule VI, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: 1
    pri čemu: svako J<B>je halo; n je 1; R<11>je H, halo, -NR<a2>R<b2>, C1-4alkil, 5- do 6-člani heteroaril, ili C3-6cikloalkil, pri čemu su C1-4alkil, 5- do 6-člani heteroaril, i C3-6cikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 grupe nezavisno odabrane od halo; R<a2>je vodonik ili C1-4alkil; i R<b2>je vodonik ili C1-4alkil.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je navedeno jedinjenje odabrano od onih koja su uvrštena u spisak u nastavku
    1
    �
    �
    11
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je navedeno jedinjenje:
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, za upotrebu u lečenju bolesti, zdravstvenog stanja ili poremećaja, pri čemu bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj je bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj centralnog nervnog sistema (CNS) odabran od: • Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS ili Lu Gerigova bolest), Daun sindroma, demencije, vaskularne demencije, vaskularnog kognitivnog oštećenja, Binsvangerove demencije (subkortikalna arteriosklerotična encefalopatija), cerebralne autozomno-dominantne arteriopatije sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom (CADASIL ili CADASIL sindrom), frontotemporalne lobarne degeneracije ili demencije, demencije povezane sa HIV, demencije sa Levijevim telima, presenilne demencije (blago kognitivno oštećenje, MCI), glaukoma, Hantingtonove bolesti (ili horea, HD), multipla skleroze (MS), multipla sistemske atrofije (MSA), Parkinsonove bolesti, Parkinsonizma plus, spinocerebelarnih ataksija, Stil-Ričardson-Olzevski bolesti (progresivna supranuklearna paraliza), poremećaja nedostatka pažnje (ADD) i poremećaja nedostatka pažnje i hiperaktivnosti (ADHD); • neuropatskog bola; • psihijatrijskog, mentalnog, poremećaja raspoloženja ili afektivnog poremećaja odabranog od bipolarnog poremećaja, šizofrenije, opšte psihoze, psihoze 1 2 indukovane lekom, deluzionog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja (OCD), depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, ili posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD); • traumatske (zatvorene ili otvorene, penetrativne povrede glave) ili netraumatske (moždani udar, aneurizma, hipoksija) povrede mozga ili kognitivnog oštećenja ili disfunkcije koja rezultuje iz povreda mozga ili neurodegenerativnih poremećaja; • distonija, uključujući generalizovanu, fokalnu, segmentnu, seksualnu, intermedijarnu, akutnu distoničnu reakciju, i genetičku/primarnu distoniju; i diskinezija, uključujući akutnu, hroničnu/tardivnu, i nemotoričku i levo-dopa indukovanu diskineziju (LID); • poremećaja koji su okarakterisani relativnom redukcijom sinaptičke plastičnosti i sinaptičkih procesa uključujući, fragilni X, Retov poremećaj, Vilijamsov sindrom, Renpeningov sindrom, poremećaje iz spektra autizma, uključujući autizam, Aspergerov sindrom, pervazivni razvojni poremećaj i dečji dezintegrativni poremećaj; • hemio mozga, levo-dopa indukovanog ponašanja zavisnosti, alkoholizma, zavisnosti od narkotika (uključujući amfetamin, opijate ili druge supstance) i zloupotrebe supstanci.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, za upotrebu u lečenju bolesti, zdravstvenog stanja ili poremećaja, pri čemu je bolest, zdravstveno stanje ili poremećaj odabran od: • poremećaja povezanih sa visokim krvnim pritiskom i smanjenim koronarnim protokom krvi, povećanim akutnim i hroničnim koronarnim krvnim pritiskom, arterijskom hipertenzijom, vaskularnim poremećajem koji rezultuje iz kardijačnih i renalnih komplikacija, bolešću srca, moždanim udarom, cerebralnom ishemijom, renalnom insuficijencijom, rezistentnom hipertenzijom, dijabetičnom hipertenzijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, dijastolnom ili sistolnom disfunkcijom, koronarnom insuficijencijom, aritmijom, redukcijom ventrikularnog predopterećenja, kardijačnom hipertrofijom, srčanom 1 insuficijencijom/kardiorenalnim sindromom, portalnom hipertenzijom, endotelnom disfunkcijom ili povredom; • tromboembolijskog poremećaja, ishemije, infarkta miokarda, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada (TIA), opstruktivnog tromboanginitisa, stabilne ili nestabilne angine pektoris, koronarnih grčeva, varijantne angine, Prinzmetalove angine, prevencije restenoze posle trombolitičkih terapija, trombogenih poremećaja; • bolesti, zdravstvenog stanja ili poremećaja CNS odabranog od Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, Daun sindroma, demencije, vaskularne demencije, vaskularnog kognitivnog oštećenja, Binsvangerove demencije, cerebralne autozomno-dominantne arteriopatije sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom, frontotemporalne lobarne degeneracije ili demencije, demencije povezane sa HIV, demencije sa Levijevim telima, presenilne demencije, glaukoma, Hantingtonove bolesti, multipla skleroze, multipla sistemske atrofije, Parkinsonove bolesti, Parkinsonizma plus, spinocerebelarnih ataksija, Stil-Ričardson-Olzevski bolesti, poremećaja nedostatka pažnje i poremećaja nedostatka pažnje i hiperaktivnosti, Alchajmerove bolesti ili pre-Alchajmerove bolesti, blage do umerene Alchajmerove bolesti ili umerene do teške Alchajmerove bolesti, traumatske (zatvorene ili otvorene, penetrativne povrede glave) povrede mozga (TBI), netraumatske (moždani udar, aneurizma, hipoksija) povrede mozga, kognitivnog oštećenja ili disfunkcije koja rezultuje iz povreda mozga ili neurodegenerativnog poremećaja, distonije, diskinezije, poremećaja koji je okarakterisan relativnom redukcijom sinaptičke plastičnosti i sinaptičkih procesa, fragilni X, Retov poremećaj, Vilijamsov sindrom, Renpeningov sindrom, poremećaji iz spektra autizma, uključujući autizam, Aspergerov sindrom, pervazivni razvojni poremećaj, dečji dezintegrativni poremećaj, neuropatskog bola, bipolarnog poremećaja, šizofrenije, opšte psihoze, psihoze indukovane lekom, deluzionog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, depresivnog poremećaja, anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, hemio mozga, levo-dopa indukovanog ponašanja zavisnosti, alkoholizma, zavisnosti od narkotika ili zloupotrebe supstanci; • periferne arterijske bolesti, periferne okluzivne arterijske bolesti, periferne vaskularne bolesti, hipertonije, Rajnoovog sindroma ili fenomena, kritične 1 4 ishemije udova, vaskulitisa, periferne embolije, intermitentne klaudikacije, vazookluzivne krize, Dušenove mišićne distrofije, Bekerove mišićne distrofije, abnormalnosti mikrocirkulacije, kontrole vaskularnog curenja ili permeabilnosti; • šoka, sepse, kardiogenog šoka, kontrole aktivacije leukocita, inhibicije ili modulacije agregacije krvnih pločica; • pulmonarne hipertenzije, pulmonarne arterijske hipertenzije, povezanog pulmonarnog vaskularnog remodeliranja, lokalizovane tromboze, hipertrofije desne komore, pulmonarne hipertonije, primarne pulmonarne hipertenzije, sekundarne pulmonarne hipertenzije, porodične pulmonarne hipertenzije, sporadične pulmonarne hipertenzije, prekapilarne pulmonarne hipertenzije, idiopatske pulmonarne hipertenzije, trombotičke pulmonarne arteriopatije, pleksogene pulmonarne arteriopatije, cistične fibroze, bronhokonstrikcije ili pulmonarne bronhokonstrikcije, akutnog respiratornog distres sindroma, fibroze pluća, transplantacije pluća; • pulmonarne hipertenzije povezane sa ili srodne sa: disfunkcijom leve komore, hipoksemijom, hipertenzijama I, II, III, IV i V grupe SZO, bolešću mitralnog zaliska, konstriktivnim perikarditisom, aortnom stenozom, kardiomiopatijom, medijastinalnom fibrozom, pulmonarnom fibrozom, anomalnom pulmonarnom venskom drenažom, pulmonarnom venookluzivnom bolešću, pulmonarnim vaskulitisom, vaskularnom bolešću kolagena, urođenom bolešću srca, pulmonarnom venskom hipertenzijom, intersticijumskom bolešću pluća, poremećenim disanjem tokom spavanja, apnejom u snu, poremećajima alveolarne hipoventilacije, hroničnom izloženošću velikoj nadmorskoj visini, neonatalnom bolešću pluća, alveolarno-kapilarnom displazijom, bolešću srpastih ćelija, drugim poremećajima koagulacije, hroničnim tromboembolizmom, pulmonarnim embolizmom (usled tumora, parazita ili stranog materijala), bolešću vezivnog tkiva, lupusom, šistosomijazom, sarkoidozom, hroničnom opstruktivnom pulmonarnom bolešću, astmom, emfizemom, hroničnim bronhitisom, pulmonarnom kapilarnom hemangiomatozom, histiocitozom X, limfangiomatozom i komprimovanim pulmonarnim sudovima (kao što je usled adenopatije, tumora ili fibroznog medijastinitisa); • ateroskleroze (npr. povezana sa endotelnom povredom, adhezijom i agregacijom krvnih pločica i monocita, proliferacijom i migracijom glatkih mišića), restenoze (npr. razvijena posle trombolitičkih terapija, perkutane transluminalne 1 angioplastike (PTA), perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PTCA) i bajpasa), inflamacije; • kardiovaskularne bolesti povezane sa metaboličkim sindromom (npr. gojaznost, dislipidemija, dijabetes, visok krvni pritisak), dislipidemije, hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, sitosterolemije, bolesti masne jetre, hepatitisa, preeklampsije, progresije bolesti policističnih bubrega, potkožne masti, gojaznosti; • ciroze jetre povezane sa hroničnom bolešću jetre, hepatičnom fibrozom, aktivacijom hepatičnih stelatnih ćelija, hepatičnom fibrozom kolagena i ukupnom akumulacijom kolagena; bolesti jetre nekro-inflamatornog i/ili imunološkog porekla; renalne fibroze i renalne insuficijencije koja rezultuje iz hroničnih bolesti bubrega ili insuficijencije (npr. usled akumulacije/depozicije i povrede tkiva, progresivne skleroze, glomerulonefritisa); sistemske skleroze hipertrofije prostate; kardijačne intersticijumske fibroze; kardijačnog remodeliranja i fibroze; kardijačne hipertrofije; nealkoholnog steatohepatitisa ili NASH; • ishemije, oštećenja reperfuzijom; ishemije/reperfuzije povezane sa transplantacijom organa, transplantacijom pluća, pulmonarnom transplantacijom, kardijačnom transplantacijom; očuvanja supstituenata krvi kod pacijenata sa traumom; • erektilne disfunkcije; impotencije; preuranjene ejakulacije; ženske seksualne disfunkcije, vaginalne atrofije, dispareunije, atrofičnog vaginitisa; benigne hiperplazije prostate (BPH) ili hipertrofije ili uvećanja; opstrukcije izlaza iz bešike; sindroma bola u bešici (BPS), intersticijumskog cistitisa (IC), prekomerno aktivne bešike, neurogene bešike i inkontinencije; dijabetičke nefropatije; • glaukoma, retinopatije, dijabetičke retinopatije, blefaritisa, sindroma suvog oka, Sjogrenovog sindroma; • oštećenja sluha, delimičnog ili potpunog gubitka sluha; delimične ili potpune gluvoće; tinitusa; gubitka sluha indukovanog bukom; • dermalne fibroze, skleroderme, fibroze kože; • poboljšanja mikrovaskularne perfuzije (npr. posle povrede, zarad suzbijanja inflamatornog odgovora u perioperativnoj nezi), analnih fisura, dijabetičkih čireva; i metastaze kancera, osteoporoze, gastropareze; funkcionalne dispepsije; dijabetičkih komplikacija, bolesti povezanih sa endotelnom disfunkcijom, 1 neuroloških poremećaja povezanih sa smanjenom proizvodnjom azot oksida, ahalazije ili ahalazije jednjaka.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti, zdravstvenog stanja ili poremećaja, naznačeno time što je bolest ili poremećaj onaj koji ima koristi od sGC stimulacije ili od povećanja koncentracije NO ili cGMP ili oba, ili povećanog NO puta. 1
RS20211055A 2016-09-02 2017-09-01 Fuzionisani biciklični sgc stimulatori RS62256B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662382942P 2016-09-02 2016-09-02
US201662423445P 2016-11-17 2016-11-17
US201762468598P 2017-03-08 2017-03-08
US201762482486P 2017-04-06 2017-04-06
PCT/US2017/049834 WO2018045276A1 (en) 2016-09-02 2017-09-01 Fused bicyclic sgc stimulators
EP17768311.7A EP3507291B1 (en) 2016-09-02 2017-09-01 Fused bicyclic sgc stimulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62256B1 true RS62256B1 (sr) 2021-09-30

Family

ID=59887396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211055A RS62256B1 (sr) 2016-09-02 2017-09-01 Fuzionisani biciklični sgc stimulatori

Country Status (29)

Country Link
US (5) US10472363B2 (sr)
EP (2) EP3872080B1 (sr)
JP (2) JP7050759B2 (sr)
KR (2) KR102568384B1 (sr)
CN (2) CN117105939B (sr)
AU (2) AU2017321810B2 (sr)
CA (1) CA3035210A1 (sr)
CL (1) CL2019000486A1 (sr)
CO (1) CO2019001760A2 (sr)
CR (2) CR20220309A (sr)
CY (1) CY1124612T1 (sr)
DK (1) DK3507291T3 (sr)
ES (2) ES2885003T3 (sr)
HR (1) HRP20211355T1 (sr)
HU (1) HUE056051T2 (sr)
IL (2) IL264955B (sr)
LT (1) LT3507291T (sr)
MA (1) MA53999A (sr)
MX (3) MX383782B (sr)
MY (1) MY199759A (sr)
PE (1) PE20190607A1 (sr)
PH (1) PH12019500461B1 (sr)
PL (1) PL3507291T3 (sr)
PT (1) PT3507291T (sr)
RS (1) RS62256B1 (sr)
SG (1) SG11201901729YA (sr)
SI (1) SI3507291T1 (sr)
TW (2) TWI813078B (sr)
WO (1) WO2018045276A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100467946B1 (ko) * 1997-01-24 2005-01-24 로무 가부시키가이샤 반도체 칩의 제조방법
EP3194386A2 (en) * 2014-09-17 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CA3015172A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Privo Technologies, Inc. Two-stage microparticle-based therapeutic delivery system and method
SI3507291T1 (sl) 2016-09-02 2021-11-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Kondenzirani biciklični SGS stimulatorji
ES2972711T3 (es) * 2016-11-08 2024-06-14 Tisento Therapeutics Inc Tratamiento de enfermedades del CNS con estimuladores de la GCs
WO2018151849A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Privo Technologies, Inc. Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method
US10478403B1 (en) 2017-05-03 2019-11-19 Privo Technologies, Inc. Intraoperative topically-applied non-implantable rapid release patch
TWI877770B (zh) 2018-02-27 2025-03-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之咪唑并嘧啶及三唑并嘧啶
AU2019231724B2 (en) * 2018-03-07 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. Crystalline forms of an sGC stimulator
AU2019231721B2 (en) * 2018-03-07 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. Process for preparing soluble guanylate cyclase stimulators
EP3787610A1 (en) * 2018-04-30 2021-03-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2020010197A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
KR20250141845A (ko) * 2018-07-11 2025-09-29 티센토 쎄라퓨틱스 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
GB201811695D0 (en) * 2018-07-17 2018-08-29 Salvensis Compounds for use in the treatment of fascioliasis
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
BR112021009958A2 (pt) * 2018-11-28 2021-08-17 Topadur Pharma Ag modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
CN110305125B (zh) * 2019-06-06 2021-09-03 山东新华制药股份有限公司 5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN114980899A (zh) * 2019-11-26 2022-08-30 普拉西斯精密医药公司 离子通道调节剂
US20230130739A1 (en) 2020-03-26 2023-04-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. DEUTERATED sGC STIMULATORS
WO2022081610A1 (en) 2020-10-13 2022-04-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of cognitive impairment with a cns-penetrant sgc stimulator
EP4326268A1 (en) 2021-04-20 2024-02-28 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
US20240208979A1 (en) 2021-04-20 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. sGC STIMULATORS
CN117957228A (zh) * 2021-04-20 2024-04-30 帝善多制药公司 sGC刺激剂
KR20240041285A (ko) * 2021-06-01 2024-03-29 프리보 테크놀로지스, 인코포레이티드 향상된 2단계 미세입자 기반 국소 치료제 전달 시스템
EP4472620A1 (en) 2022-02-01 2024-12-11 Charité - Universitätsmedizin Berlin A soluble guanylat cyclase activator for treating chronic vascular dysfunction
US20230277521A1 (en) * 2022-03-07 2023-09-07 Harrow Ip, Llc Extended-release pharmaceutical compositions for treating eye conditions
EP4605080A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
CN119285629A (zh) * 2024-09-03 2025-01-10 中南大学 5-[1,2,4-噁二唑]-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN119185590B (zh) * 2024-11-28 2025-02-25 华润双鹤利民药业（济南）有限公司 羟丙基-β-环糊精在制备维立西呱固体制剂中的应用、固体制剂及制备方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4203440A (en) 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
EP0192963B1 (de) 1985-02-27 1988-07-20 Werkzeugmaschinenfabrik Oerlikon-Bührle AG Schwingungsmesseinrichtung für ein Spiralkegelradgetriebe auf einer Zahnradprüfmaschine
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
DE19830430A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
PT1140012E (pt) 1998-12-17 2004-05-31 Alza Corp Conversao de capsulas de gelatina cheias com liquido em sistemas de libertacao controlada por camadas multiplas
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
JP2005516967A (ja) 2002-01-18 2005-06-09 ザ ジェネティクス カンパニー インコーポレーティッド β−セクレターゼインヒビター
DE10216145A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
BRPI0413363A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc formas de dosagem fornecendo liberação controlada de inibidores de proteìna de transferência de ésteres de colesterila e liberação imediata de inibidores de hmg-coa redutase
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
DE102006020327A1 (de) * 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
BRPI0816382A2 (pt) 2007-09-06 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, e, métodos para ativar a guanilato ciclase solúvel e para tratar ou previnir doenças
WO2009094242A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii receptor antagonists
AU2009322836B2 (en) 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
KR20110133034A (ko) 2009-02-26 2011-12-09 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제
PE20121438A1 (es) 2009-09-24 2012-10-26 Hoffmann La Roche Derivados de imidazopiridina o imidazopirimidina como inhibidores de fosfodiesterasa 10a
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
KR20140019004A (ko) 2010-05-27 2014-02-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제
EP2588465B1 (en) 2010-06-30 2017-01-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2632551B1 (en) 2010-10-28 2016-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CN107266433A (zh) * 2010-11-09 2017-10-20 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
WO2012080729A2 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS
CN106117194A (zh) * 2011-12-27 2016-11-16 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
WO2014047111A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
EA033168B1 (ru) 2013-03-15 2019-09-30 Сайклерион Терапьютикс, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ sGC
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3194386A2 (en) * 2014-09-17 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
CA2969265A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridines and imidazo[1,2-a]pyrazines and their use
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2017002120A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Selective inhibitors of senescent cells and uses thereof
WO2017108441A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with cgc stimulator
SI3397631T1 (sl) 2015-12-29 2022-01-31 Pfizer Inc. Substituirani 3-azabiciklo(3.1.0)heksani kot zaviralci ketoheksokinaze
SI3507291T1 (sl) 2016-09-02 2021-11-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Kondenzirani biciklični SGS stimulatorji
GB201614934D0 (en) 2016-09-02 2016-10-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Chemical compounds
KR20210122319A (ko) 2017-04-06 2021-10-08 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 비스-링키지를 사용한 세포독성 약물의 접합
TWI829634B (zh) 2017-04-06 2024-01-21 美商富曼西公司 殺真菌之噁二唑

Also Published As

Publication number Publication date
MA53999A (fr) 2022-04-06
ES2957159T3 (es) 2024-01-12
EP3872080A1 (en) 2021-09-01
TWI813078B (zh) 2023-08-21
MX2021007579A (es) 2021-08-11
HRP20211355T1 (hr) 2021-11-26
US20220009937A1 (en) 2022-01-13
MX383782B (es) 2025-03-14
IL292968B2 (en) 2025-10-01
IL292968A (en) 2022-07-01
KR20230124760A (ko) 2023-08-25
IL264955B (en) 2022-06-01
SG11201901729YA (en) 2019-03-28
TW202229284A (zh) 2022-08-01
AU2017321810B2 (en) 2022-01-27
US20190248794A1 (en) 2019-08-15
US20250326761A1 (en) 2025-10-23
DK3507291T3 (da) 2021-08-30
CN109790167A (zh) 2019-05-21
AU2022202167B2 (en) 2024-03-14
CY1124612T1 (el) 2022-07-22
US20210087198A1 (en) 2021-03-25
JP7628096B2 (ja) 2025-02-07
IL292968B1 (en) 2025-06-01
MX394958B (es) 2025-03-24
LT3507291T (lt) 2021-09-10
CA3035210A1 (en) 2018-03-08
NZ791931A (en) 2025-09-26
BR112019004468A2 (pt) 2019-05-28
AU2017321810A1 (en) 2019-03-07
MX2019002313A (es) 2019-07-08
JP7050759B2 (ja) 2022-04-08
CR20190101A (es) 2019-07-04
CR20220309A (es) 2022-09-16
CN117105939B (zh) 2026-03-17
CL2019000486A1 (es) 2019-06-07
PH12019500461B1 (en) 2023-08-09
JP2022084863A (ja) 2022-06-07
US11731977B2 (en) 2023-08-22
US10858363B2 (en) 2020-12-08
KR102568384B1 (ko) 2023-08-22
EP3872080B1 (en) 2023-08-16
KR20190043158A (ko) 2019-04-25
US20180065971A1 (en) 2018-03-08
EP3507291A1 (en) 2019-07-10
AU2022202167A1 (en) 2022-04-21
WO2018045276A8 (en) 2018-04-26
EP3507291B1 (en) 2021-05-26
PH12019500461A1 (en) 2019-06-03
MX2021007580A (es) 2022-08-23
CN117105939A (zh) 2023-11-24
WO2018045276A1 (en) 2018-03-08
PL3507291T3 (pl) 2021-11-22
NZ750849A (en) 2025-09-26
TWI750218B (zh) 2021-12-21
US10472363B2 (en) 2019-11-12
EP3872080C0 (en) 2023-08-16
CN109790167B (zh) 2023-06-20
PT3507291T (pt) 2021-08-30
ES2885003T3 (es) 2021-12-13
PE20190607A1 (es) 2019-04-23
SI3507291T1 (sl) 2021-11-30
MY199759A (en) 2023-11-21
TW201811798A (zh) 2018-04-01
HUE056051T2 (hu) 2022-01-28
JP2019526582A (ja) 2019-09-19
CO2019001760A2 (es) 2019-05-31
KR102854313B1 (ko) 2025-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11731977B2 (en) SGC stimulators
EP3538520B1 (en) CGS STIMULATORS
HK40061428B (en) Fused bicyclic sgc stimulators
HK40061428A (en) Fused bicyclic sgc stimulators
HK40010650B (en) Fused bicyclic sgc stimulators
HK40010650A (en) Fused bicyclic sgc stimulators
BR112019004468B1 (pt) Estimulantes de sgc