RS62271B1 - Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba - Google Patents

Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba

Info

Publication number
RS62271B1
RS62271B1 RS20211023A RSP20211023A RS62271B1 RS 62271 B1 RS62271 B1 RS 62271B1 RS 20211023 A RS20211023 A RS 20211023A RS P20211023 A RSP20211023 A RS P20211023A RS 62271 B1 RS62271 B1 RS 62271B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
methyl
compounds
mixture
give
Prior art date
Application number
RS20211023A
Other languages
English (en)
Inventor
Nello Mainolfi
Original Assignee
Raze Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Raze Therapeutics Inc filed Critical Raze Therapeutics Inc
Publication of RS62271B1 publication Critical patent/RS62271B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja i metode korisne za inhibiranje 3-fosfoglicerat dehidrogenaze. Pronalazak takođ e obezbe đ uje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska i metode korišć enja navedenih kompozicija u le č enju raznih poreme ć aja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Fosfoglicerat dehidrogenaza (PHGDH) katalizuje prvi korak u biosintezi L-serina, koji je konverzija 3-fosfoglicerata u 3-fosfohidroksipiruvat sa redukcijom nikotinamid adenin dinukleotida (NAD<+>) u NADH.
[0003] Određ eni karcinomi, uklju č uju ć i humane melanome i rak dojke, mogu imati visoke nivoe PHGDH. Ove ć elije raka zavise od PHGDH za njihov rast i preživljavanje, jer PHGDH katalizuje produkciju serina, i može takođ e biti zna č ajan izvor NADPH u ć elijama raka. Ciljanje PHGDH sa inhibitorima malog molekula bi moglo biti terapijska strategija za smanjenje rasta ć elije raka i preživljavanje. Prema tome, ostaje potreba da se prona đ u inhibitori PHGDH korisni kao terapijski agenasi.
[0004] Inhibitor malog molekula 3-fosfoglicerat dehidrogenaze je opisan u EDOUARD MULLARKY ET AL. PNAS, vol. 113, br. 7, 2016 (2016-02-01), stranice 1778-1783.
REZIME PRONALASKA
[0005] Sada je utvrđ eno da su jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive kompozicije od njih, efikasni kao inhibitori PHGDH. Takva jedinjenja imaju opštu formulu I:
ili farmaceutski prihvatljivu so od njih, prič emu svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, X, L<1>, Y<1>i Y<2>je kao ovde definisan i opisan.
[0006] Jedinjenja predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljive kompozicije od njih su korisni za leč enje raznih bolesti, poremeć aja ili stanja povezanih sa PHGDH. Takve bolesti, poreme ć aji ili stanja uklju č uju ć elijske proliferativne poremeć aje (npr. rak), kao što su ovde opisani.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
1. Opšti opis određ enih aspekata pronalaska:
[0007] Jedinjenja predmetnog pronalaska i kompozicije od njih su korisni kao inhibitori PHGDH. Bez želje da se veže za bilo koju određ enu teoriju, veruje se da jedinjenja predmetnog pronalaska i kompozicije od njih mogu inhibirati aktivnost PHGDH i/ili inhibirati produkciju NADPH, i tako smanjiti rast ć elija u proliferativnim poreme ć ajima kao što je kao rak.
[0008] U određ enim izvo đ enjima, predmetni pronalazak obezbe đ uje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prič emu:
R<1>je C1-4alkil;
svaki od R<2>i R<3>je nezavisno halogen, -OR, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena, ili -L-R ’; ili R<2>i R<3>su opciono uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani i bilo kojim intervenišuć im atomima da formiraju 5-8-č lani delimi č no nezasi ć eni prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezvisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
R<4>je vodonik, halogen, -OR<5>, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena, ili -L-R’;
svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatič nog, 3-8-č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasić eni monocikli č ni karbocikli č ni prsten, fenil, 8-10- č lani bicikli č ni aromati č ni karbocikli č ni prsten, 4-8- č lani zasi ć eni ili delimič no nezasi ć eni monocikli č ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, 5-6-č lani monocikli č ni heteroaromati č ni prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana odazota, kiseonika ili sumpora ili 8-10-č lani bicikli č ni heteroaromati č ni prsten koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
R<5>je vodonik, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-Cy, ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena;
svaki L je nzavisno C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1-4 metilenske jedinice lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, ili -SO2-;
svaki R’ je nezavisno vodonik, C1-6alifatič ni, ili opciono supstituisani 4-8 č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monociklič ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabrana od azota, kiseonika ili sumpora;
R<6>je vodonik ili C1-4alkil;
R<7>je vodonik, -CO2R, opciono supstituisani C1-6alifatič ni, -Cy-, ili dvovalentni 3-7 č lani prsten;
L<1>je kovalentna veza ili C1-10dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1-5 metilenskih jedinica lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-,-OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, ili -Cy-;
svaki -Cy- je nezavisno dvovalentni 6-č lani arilenski prsten koji sadrži 0-2 atoma azota ili dvovalentni 5- č lani heteroarilenski prsten sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora ili dvovalentni delimič no nezasić eni 8-10- č lani bicikli č ni heterocikli č ni prsten sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, prič emu je -Cy- opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila ili -OR;
-Cy’ je 4-8 č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monocikli č ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora,
R<10>je C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena, -C(O)CH3, ili -SO2-N(R<1>)(R<11>);
R<11>je -C(O)CH3, -C(O)NHR<1>, ili pirazinil;
n je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
m je nezavisno 0, 1, ili 2;
X je O, S, ili -N(R<10>)-; i
svaki od Y<1>i Y<2>je nezavisno =N- ili =C(R<4>)-.
2. Jedinjenja i Definicije:
[0009] Jedinjenja predmetnog pronalaska uključ uju ona generalno opisana ovde, i dalje su ilustrovana klasama, potklasama i vrstama otkrivenim ovde. Kao što se ovde koriste, primenjivać e se slede ć e definicije, osim ako druga č ije naznač eno. Za potrebe ovog pronalaska hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, verzija CAS Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Additionally, opšti principi organske hemije su opisani u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0010] Termin "alifatič ni" ili "alifati č na grupa", kao što se ovde koristi, zna č i pravi-lanac (tj. nerazgranati) ili razgranati, supstituisani ili nesupstituisani lanac ugljovodonika koji je potpuno zasić en ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasi ć enja ili monociklič ni ugljovodonik ili bicikli č ni ugljovodonik koji je potpuno zasi ć en ili sadrži jednu ili više nezasi ć enih jedinica, ali koji nije aromatič an (ovde se tako đ e naziva i "karbocikl", "cikloalifati č ni" ili "cikloalkil"), koji ima jednu ta č ku vezivanja za ostatak molekula. Ako nije drugač ije nazna č eno, alifati č ne grupe sadrže 1-6 alifati č nih atoma ugljenika. U nekim izvođ enjima alifati č ne grupe sadrže 1-5 alifati č nih atoma ugljenika. U drugim izvo đ enjima, alifati č ne grupe sadrže 1-4 alifatič nih atoma ugljenika. U još drugim izvo đ enjima alifati č ne grupe sadrže 1-3 alifati č nih atoma ugljenika, i u još drugim izvođ enjima alifati č ne grupe sadrže 1-2 alifati č nih atoma ugljenika. U nekim izv đ enjima, "cikloalifati č ni" (ili "karbocikl" ili "cikloalkil") se odnosi na monociklič ni C3-C6ugljovodonik koji je potpuno zasić en ili koji sadrži jednu ili više nezasić enih jedinica, ali koji nije aromati č an, koji ima jednu ta č ku vezivanja za ostatak molekula. Pogodne alifati č ne grupe uključ uju, ali nisu ograni č ene na, prave ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe ili hibride od njih kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil.
[0011] Kao što se ovde koristi, termin "premošć eni bicikli č ni" se odnosi na bilo koji bicikli č ni sistem prstena, tj. karbociklič ni ili heterocikli č ni, zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni, koji ima najmanje jedan most. Kao što je definisano putem IUPAC, "most" je nerazgranati lanac atoma ili atom ili valentna veza koja povezuje dva tzv. "premošć enja" pri č emu je "premoš ć enje" bilo koji skeletni atom sistema prstena koji je vezan za tri ili više skeletnih atoma (isklju č uju ć i vodonik). U nekim izvođ enjima, premoš ć ena bicikli č na grupa ima 7-12 č lanova prstena i 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Takve premošć ene bicikli č ne grupe su dobro poznate u tehnici i uklju č uju one ispod navedene grupe gde je svaka grupa vezana za ostatak molekula na bilo kojem zamenjivom atomu ugljenika ili azota. Ako nije drugač ije nazna č eno, premoš ć ena bicikli č na grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je navedeno za alifatič ne grupe. Dodatno ili alternativno, bilo koji zamenjivi azot premoš ć ene biciklič ne grupe je opciono supstituisan. Primeri premoš ć enih bicikla uklju č uju:
[0012] Termin "niži alkil" se odnosi na C1-4pravu ili razgranatu alkil grupu. Primeri nižih alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil i tert-butil.
[0013] Termin "niži haloalkil" se odnosi na C1-4pravu ili razgranatu alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma.
[0014] Termin "heteroatom" označ ava jedan ili više kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma (uklju č uju ć i bilo koji oksidisani oblik azota, sumpora, fosfora ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog osnovnog azota ili; zamenljivi azot heterociklič kog prstena, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2 H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR<+>(kao i u N-supstituisanom pirolidinilu).
[0015] Termin "nezasić en", kao što se ovde koristi, zna č i da ostatak ima jednu ili više jedinica nezasi ć enja.
[0016] Kao se ovde koristi, termin "dvovalentni C1-8(ili C1-6) zasić eni ili nezasi ć eni, pravi ili razgranati lanac ugljovodonika", se odnosi na dvovalentne alkilenske, alkenilenske i alkinilenske lance koji su pravi ili razgranati kao što je ovde definisano.
[0017] Termin "alkilen" se odnosi na dvovalentnu alkil grupu. "Alkilenski lanac" je polimetilenska grupa, tj. - (CH2)npri č emu je n pozitivan ceo broj, poželjno od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2 ili od 2 do 3. Supstituisani alkilenski lanac je polimetilenska grupa u kojoj je jedan ili više atoma metilen vodonika zamenjen sa supstituentom. Pogodni supstituenti uključ uju one opisane u nastavku za supstituisanu alifati č nu grupu.
[0018] Termin "alkenilen" se odnosi na dvovalentnu alkenil grupu. Supstituisani alkenilenski lanac je polimetilenska grupa koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu u kojoj je jedan ili više vodonikovih atoma zamenjeno sa supstituentom. Pogodni supstituenti uključ uju one opisane u nastavku za supstituisanu alifati č nu grupu.
[0019] Kao što se ovde koristi, termin "ciklopropilenil" se odnosi na dvovalentnu ciklopropil grupu sedeć e strukture:
[0020] Termin "halogen" znač i F, Cl, Br ili I.
[0021] Termin "aril" korišć en sam ili kao deo ve ć e grupe-ostatka kao u "aralkilu", "aralkoksi" ili "ariloksialkilu" se odnosi na monociklič ne ili bicikli č ne sisteme prstena koji imaju ukupno pet do č etrnaest č lanova prstena, pri č emu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatič an i pri č emu svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 č lanova prstena. Termin "aril" može biti korišć en naizmeni č no sa terminom "arilni prsten". U odre đ enim izvo đ enjima predmetnog pronalaska, "aril" se odnosi na aromati č ni sistem prstena koji uklju č uje, ali nije ograni č en na, fenil, bifenil, naftil, antracil i slič no, koji mogu sadržavati jedan ili više supstituenata. Takođ e obuhva ć ena obimom izraza "aril", kao što se ovde koristi, je grupa u kojoj je aromatič ni prsten fuzionisan sa jednim ili više ne-aromati č nih prstenova, kao što su indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil ili tetrahidronaftil, i slič no.
[0022] Termini "heteroaril" i "heteroar-," korišć en sam ili kao deo ve ć e grupe-ostatka, npr. "heteroaralkil" ili "heteroaralkoksi", se odnosi na grupe koje imaju 5 do 10 atoma u prstenu, poželjno 5, 6 ili 9 atoma u prstenu; imajuć i 6, 10 ili 14 elektrona podeljenih u ciklič nom nizu; i koji imaju, osim atoma ugljenika, od jedan do pet heteroatoma. Termin "heteroatom" se odnosi na azot, kiseonik ili sumpor i uključ uje bilo koji oksidisani oblik azota ili sumpora i bilo koji kvaternizovani oblik bazič nog azota. Heteroaril grupe uklju č uju, bez ograni č enja, tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil i pteridinil. Termini "heteroaril" i "heteroar-", kao što su ovde korišć eni, tako đ e uključ uju grupe u kojima je heteroaromati č ni prsten fuzionisan sa jednim ili više arilnih, cikloalifati č nih ili heterocikli č nih prstenova, gde je radikal ili tač ka vezivanja na heteroaromati č nom prstenu. Primeri koji ne ograni č avaju uklju č uju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i pirido [2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on. Heteroaril grupa može biti mono- ili biciklič na. Termin "heteroaril" može biti korišć en naizmeni č no sa terminima "heteroarilni prsten", "heteroarilna grupa" ili "heteroaromatič ni", od kojih bilo koji termini uklju č uju prstenove koji su opciono supstituisani. Termin "heteroaralkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heteroarilom, prič emu su alkilni i heteroarilni delovi opciono supstituisani.
[0023] Kao što se ovde koriste, termini "heterocikl", "heterociklil", "heterociklič ni radikal" i "heterocikli č ni prsten" se koriste naizmenič no i odnose se na stabilni 5- do 7- č lani monocikli č ni ili 7-10- č lani bicikli č ni heterocikli č ni deo-ostatak koji je ili zasić en ili delimi č no nezasi ć en i ima, pored atoma ugljenika, jedan ili više, poželjno jedan do č etiri, heteroatoma, kao je definisano iznad. Kada se koristi u odnosu na prsten atoma heterocikla, termin "azot" uključ uje supstituisani azot. Kao primer, u zasić enom ili delimi č no nezasi ć enom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora ili azota, azot može biti N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu), ili<+>NR (kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
[0024] Heterociklič ni prsten može biti vezan za svoju bo č nu grupu na bilo kojem heteroatomu ili atomu ugljenika koji rezultira stabilnom strukturom i bilo koji od atoma prstena može biti opciono supstituisan. Primeri takvih zasić enih ili delimič no nezasi ć enih heterocikli č nih radikala uklju č uju, bez ograni č enja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil pirolidinil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil i hinuklidinil. Termini "heterocikl", "heterociklil", "heterociklilni prsten", "heterociklič na grupa", "heterocikli č ni deo-ostatak" i "heterocikli č ni radikal" se ovde koriste naizmenič no, i tako đ e uklju č uju grupe u kojima je heterociklilni prsten fuzionisan na jedan ili više arilnih, heteroarilnih ili cikloalifatič nih prstenova, kao što su indolinil, 3 H-indolil, hromanil, fenantridinil ili tetrahidrohinolinil. Heterociklič na grupa može biti mono- ili bicikli č na. Teremin "heterociklilalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heterociklilom, pri č emu alkil su i nezavisni delovi heterociklila opciono supstituisani.
[0025] Kao što se ovde koristi , termin "delimič no nezasi ć en" se odnosi na ostatak prstena koji uklju č uje najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. Termin "delimič no nezasi ć en" je namenjen da obuhvati prstenove koji imaju više mesta nezasić enja, ali nije namenjen da uklju č i arilne ili heteroarilne delove-ostatke, kao što je ovde definisano.
[0026] Kao što je ovde opisano, jedinjenja pronalaska mogu sadržavati "opciono supstituisane" delove-ostatke. Generalno, termin "supstituisani", bez obzira na to da li mu prethodi termin "opciono" ili ne, znač i da su jedan ili više vodonika naznač enog ostatka –dela zamenjeni sa pogodnim supstituentom. Ako nije druga č ije nazna č eno, "opciono supstituisana" grupa može imati odgovarajuć i supstituent na svakom zamenljivom položaju grupe, i kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta izabranog iz određ ene grupe, supstituent može biti isti ili različ iti na svakom položaju. Kombinacije supstituenata predviđ ene ovim pronalaskom su poželjno one koje rezultiraju formacijom stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Termin "stabilan", kao što se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja nisu suštinski izmenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omoguć avaju njihovu produkciju, detekciju i, u određ enim izvo đ enjima, njihov oporavak, pre č iš ć avanje i upotrebu u jednoj ili više svrha otkrivenih ovde.
[0027] Pogodni monovalentni supstituenti na zamenjivom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe su nezavisno halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph koji može biti supstituisan sa R°; -CH=CHPh, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)0-4(CH2)0-1-piridil koji može biti supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; - C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; - OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°- -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; - C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR° -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; - S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4pravi ili razgranati alkilen)ON(R°)2; ili -(C1-4pravi ili razgranati alkilen)C(O)O-N(R°)2, pri č emu svaki R° može biti supstituisan kao što je definisano ispod i nezavisno je vodonik, C1-6alifatič ni,-CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 č lani heteroarilni prsten), ili 5-6-č lani zasi ć eni, delimi č no nezasi ć eni, ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili, bez obzira na gornju definiciju, dve nezavisne pojave R°, uzete zajedno sa njihovim intervenišuć im atomom (a), formiraju 3-12-č lani zasi ć eni, delimi č no nezasi ć eni ili arilni mono- ili bicikli č ni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, koji mogu biti supstituisani kao što je definisano ispod.
[0028] Pogodni monovalentni supstituenti na R° (ili prsten formiran uzimanjem dve nezavisne pojave R° zajedno sa svojim intervenišuć im atomima) nezavisno su halogen , -(CH2)0-2R•, -(haloR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(haloR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, - (CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR•2, -NO2, -SiR•3, -OSiR•3, -C(O)SR•, -(C1-4pravi ili razgranati alkilen)C(O)OR•, ili -SSR• pri č emu je svaki R• nesupstituisan ili gde mu prethodi "halo" je supstituisan samo jednim ili više halogena i nezavisno je izabran od C1-4alifatič nog, -CH2Ph, -O (CH2)0-1Ph ili 5-6-č lanog zasi ć enog, delimi č no nezasi ć enog ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma neovisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti na zasić enom atomu ugljenika od R° uključ uju =O i =S.
[0029] Pogodni dvovalentni supstituenti na zasić enom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe uklju č uju slede ć e : =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)zR*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ili -S(C(R*2))2-3S-, pri č emu je svaka nezavisna pojava R * izabrana od vodonika, C1-6alifatič nog koji može biti supstituisan kao što je definisano ispod ili nesupstituisanog 5-6-č lanog zasi ć enog, delimi č no nezasi ć enog ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti koji su vezani za suštinski zamenljive ugljenike "opciono supstituisane" grupe uključ uju: -O (CR*2)2-3O-, pri č emu je svaka nezavisna pojava R * izabrana od vodonika, C1-6alifatič nog koji može biti supstituisan kao što je definisano ispod, ili nesupstituisanog 5-6- č lanog zasi ć enog, delimič no nezasi ć enog ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonka ili sumpora.
[0030] Pogodni supstituenti na alifatič noj grupi R* uklju č uju halogen, -R•, -(haloR•), -OH, -OR•, -O(haloR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR•2, ili -NO2, pri č emu je svaki R• nesupstituisan ili gde mu prethodi "halo" supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je C1-4alifatič ni, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ili 5-6-č lani zasi ć eni, delimič no nezasi ć eni ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonka ili sumpora.
[0031] Pogodni supstituenti na zamenljivom azotu "opciono supstituisane" grupe uključ uju –R<+>, -NR<+>
2, -C(O)R<+>, -C(O)OR<+>, -C(O)C(O)R<+>, C(O)CH2C(O)R<+>, -S(O)2R<+>, -S(O)2NR<+>
2, -C(S)NR<+>
2, -C(NH)NR<+>
2, ili -N(R<+>)S(O)2R<+>; pri č emu svaki R<+>je nezavisno vodonik, C1-6alifatič ni koji može biti supstituisan kao što je definisano ispod, nesupstituisani -OPh ili nesupstituisani 5-6-č lani zasi ć eni, delimi č no nezasi ć eni ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonka ili sumpora, ili, bez obzira na gornju definiciju, dve nezavisne pojave R<+>, uzete zajedno sa njihovim intervenišuć im atomom (atomima) formiraju nesupstituisani 3-12- č lani zasi ć eni, delimi č no nezasi ć eni ili arilni mono- ili biciklič ni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonka ili sumpora.
[0032] Pogodni supstituenti na alifatič noj grupi R<+>su nezavisno halogen, - R•, -(haloR•), -OH, -OR•, -O(haloR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR•2, ili -NO2, pri č emu svaki R• je nesupstituisan ili gde mu prethodi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena i nezavisno je C1-4alifatič ni, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ili 5-6-č lani zasi ć eni, delimič no nezasi ć eni ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonka ili sumpora.
[0033] Kao što se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje su u okviru zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksič nosti, iritacije, alergijskog odgovora i slič no, i srazmerne su razumnom odnosu korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuje farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključ uju one dobijene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksič nih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonič na kiselina, bromovodoni č na kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što je sirć etna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih metoda koji se koriste u struci, kao što je jonska razmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključ uju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slič no.
[0034] Soli dobijene iz odgovarajuć ih baza uklju č uju alkalne metale, zemnoalkalne metale, soli amonijuma i N<+>(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključ uju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slič no. Dalje farmaceutski prihvatljive soli uklju č uju, prema potrebi, netoksi č ni amonijum, kvarternarni amonijum i aminske katjone nastale upotrebom kontrajona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0035] Ako nije drugač ije nazna č eno, ovde prikazane strukture tako đ e uklju č uju sve izomerne (npr. enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrič ni centar, Z i E izomere dvostruke veze i Z i E konformacione izomere. Zbog toga su pojedinač ni stereohemijski izomeri, kao i enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše predmetnih jedinjenja, unutar obima pronalaska. Ako nije drugač ije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja pronalaska su unutar obima pronalaska. Pored toga, ako nije drugač ije nazna č eno, ovde prikazane strukture tako đ e uklju č uju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogać enih atoma. Na primer, jedinjenja koa imaju predmetne strukture, uklju č uju ć i zamenu vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa<13>C ili<14>C -obogać enim, ugljenikom su unutar obima pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitič ki alati, kao probe u biološkim testovima ili kao terapijski agensi u skladu sa predmetnim pronalaskom. U određ enim izvo đ enjima, tzv. "warhead moiety" -ostatak jednog ili više izotopno obogać enih atoma , R<1>, obezbeđ enog jedinjenja sadrži jedan ili više atoma deuterijuma.
[0036] Kao što se ovde koristi, termin "inhibitor" je definisan kao jedinjenje koje se veže i/ili inhibira PHGDH sa merljivim afinitetom. U određ enim izvo đ enjima, inhibitor ima IC50i/ili konstantu vezivanja manju od oko 100 µM manju od oko 50 µM, manje od oko 1 µM, manju od oko 500 nM, manju od oko 100 nM, manju od oko 10 nM, ili manju od oko 1 nM.
[0037] Termini "merljivi afinitet" i "merljivo inhibiraju", kao što se ovde koriste, znač e merljivu promenu u aktivnosti PHGDH izmeđ u uzorka koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu kompoziciju i PHGDH, i ekvivalentnog uzorka koji sadrži PHGDH, u odsustvu navedenog jedinjenja ili njegove kompozicije.
3.Opis primera izvođ enja:
[0038] U odre đ enim izvo đ enjima, predmetni pronalazak obezbe đ uje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prič emu:
R<1>je C1-4alkil;
svaki R<2>i R<3>je nezavisno halogen, -OR, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena,
ili -L-R’; ili R<2>i R<3>su opciono uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su spojeni i bilo kojim intervenišuć im atomima da se formira 5-8-č lani delimi č no nezasi ć eni prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno izabranim od azota, kiseonika ili sumpora;
R<4>je vodonik, halogen, -OR<5>, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena, ili -L-R ';
svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatič nog, 3-8- č lanog zasi ć enog ili delimi č no nezasić enog monocikli č nog karbocikli č nog prstena, fenila, 8-10- č lanog bicikli č nog aromati č nog karbocikli č nog prstena, 4-8-č lanog zasi ć enog ili delimi č no nezasi ć enog monocikli č nog heterocikli č nog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, 5-6-č lanog monocikli č nog heteroaromati č nog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili 8-10-č lanog bicikli č nog heteroaromati č nog prstena koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora,;
R<5>je vodonik, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-Cy, ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena;
svaki L je nezavisno C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1-4 metilenske jedinice lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, ili-SO2-;
svaki R’ je nezavisno vodonik, C1-6alifatič ni, ili opciono supstituisani 4-8 č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monociklič ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora;
R<6>je vodonik ili C1-4alkil;
R<7>je vodonik, -CO2R, opciono supstituisani C1-6alifatič ni, -Cy-, ili dvovalentni 3-7 č lani prsten;
L<1>je kovalentna veza ili C1-8dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1-5 metilenske jedinice lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, ili -Cy-;
svaki -Cy- je nezavisno dvovalentni 6-č lani arilenski prsten koji sadrži 0-2 atoma azota ili dvovalentni 5- č lani heteroarilenski prsten sa 1-4 nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora, ili
dvovalentni delimič no nezasi ć eni 8-10- č lani bicikli č ni heterocikli č ni prsten sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, pri č emu je -Cy- opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila ili -OR;
-Cy’ je a 4-8 č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monocikli č ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika, ili sumpora,
R<10>je C1-6alifatič ni opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 halogena, -C(O)CH3, ili -SO2-N(R<1>)(R<11>);
R<11>je -C(O)CH3, -C(O)NHR<1>, ili pirazinil;
n je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
m je nezavisno 0, 1, ili 2;
X je O, S, ili -N(R<10>)-; i
svaki Y<1>i Y<2>je nezavisno=N- ili =C(R<4>)-.
[0039] U nekim izvođ enjima, R<1>je metil. U nekim izvođ enjima, R<1>je etil.
[0040] U nekim izvođ enjima, R<1>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, ispod.
[0041] Kao što je definisano iznad i ovde opisano, R<2>je nezavisno halogen, -OR, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena, ili -L-R '; ili su R<2>i R<3>opciono uzeti zajedno sa atomima ugljenika na koje su spojeni i bilo koji intervenišuć i atomi formiraju 5-8- č lani delimi č no nezasi ć eni prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0042] U nekim izvođ enjima, R<2>je halogen. U nekim izvođ enjima R<2>je -OR. U nekim izvođ enjima, R<2>je -CN. U nekim izvođ enjima, R<2>je C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena. U nekim izvo đ enjima, R<2>je -LR'. U nekim izvođ enjima, R<2>i R<3>su uzeti zajedno sa atomima ugljenika na koje su spojeni i bilo kojim intervenišuć im atomima da se formira 5-8-č lani delimi č no nezasi ć eni prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0043] U nekim izvođ enjima, R<2>je F, Cl, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2Ph, -OCH3, -CN, -
U nekim izvođ enjima, R<2>je F ili Cl. U nekim izvođ enjima, R<2>je -OCH3. U nekim izvođ enjima, R<2>je - CH3.
[0044] U nekim izvođ enjima, R<2>je izabran od onih prikazanih Tabeli 1, ispod.
[0045] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, R<3>je nezavisno halogen, -OR, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena, ili -L-R '; ili R<2>i R<3>su opciono uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su spojeni i bilo kojim intervenišuć im atomima da se formira 5-8- č lani delimi č no nezasi ć eni prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0046] U nekim izvođ enjima, R<3>je halogen. U nekim izvođ enjima, R<3>je -OR. U nekim izvođ enjima, R<3>je -CN. U nekim izvođ enjima, R<3>je C1-6alifati č ni opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3, halogena. U nekim izvođ enjima, R<3>je -LR’. U nekim izvođ enjima, R<2>i R<3>su uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su spojeni i bilo kojim intervenišuć im atomima da se formira 5-8-č lani delimi č no nezasi ć eni prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0047] U nekim izvođ enjima, R<3>je F, Cl, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2Ph, -OCH3, -CN, -
U nekim izvođ enjima, R<3>je F ili Cl. U nekim izvođ enjima, R<3>je -OCH3. U nekim izvođ enjima, R<3>je -CH3.
[0048] U nekim izvođ enjima, R<3>je izabran od onih prikazanih Tabeli 1, ispod.
[0049] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, R<4>je vodonik, halogen, -OR<5>, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena, ili -L-R’.
[0050] U nekim izvođ enjima, R<4>je vodonik. U nekim izvođ enjima, R<4>je halogen.
U nekim izvođ enjima, R<4>je -OR<5>. U nekim izvođ enjima, R<4>je C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena. U nekim izvođ enjima, R<4>je -L-R’.
[0051] U nekim izvođ enjima, R<4>je F, Cl, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2Ph, -OCH3, -CN, -
U nekim izvođ enjima, R<4>je F ili Cl. U nekim izvođ enjima , R<4>je -OCH3.
[0052] U nekim izvođ enjima, R<4>je izabran od onih prikazanih Tabeli 1, ispod. [0053] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatič nog, 3-8- č lanog zasić enog ili delimi č no nezasi ć enog monocikli č nog karbocikli č nog prstena, fenila, 8-10- č lanog bicikli č nog aromati č nog karbociklič nog prstena, 4-8- č lanog zasi ć enog ili delimi č no nezasi ć enog monocikli č nog heterocikli č nog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, 5-6-č lanog monocikli č nog heteroaromati č nog prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili 8-10 č lanog bicikli č nog heteroaromatič nog prstena koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0054] U nekim izvođ enjima R je vodonik. U nekim izvo đ enjima, R je opciono supstituisana C1-6alifatič na grupa. U nekim izvođ enjima, R je opciono supstituisani 3-8- č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monocikli č ni karbocikli č ni prsten. U nekim izvođ enjima, R je opciono supstituisani fenil. U nekim izvo đ enjima, R je opciono supstituisani 8-10- č lani bicikli č ni aromatič ni karbocikli č ni prsten. U nekim izvo đ enjima, R je opciono supstituisani 4-8 č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monociklič ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U nekim izvođ enjima, R je 5-6 č lani monocikli č ni heteroaromati č ni prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U nekim izvođ enjima, R je opciono supstituisani 8-10- č lani bicikli č ni heteroaromati č ni prsten koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora
[0055] U nekim izvođ enjima R je izabran od onih prikazanih Tabeli 1, ispod.
[0056] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, svaki L je nezavisno C1-6dvovalentni pravi ili razgranati ugljovodonič ni lanac pri č emu su 1-4 metilenske jedinice lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, - C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, ili -SO2-.
[0057] U nekim izvođ enjima , L je C1-6dvovalentni pravi ili razgranati ugljovodonič ni lanac pri č emu su 1-4 metilenske jedinice lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, -C(O)O-, - OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, - SO-, ili -SO2-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -O-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa C(O)-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -C(O)O-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -OC(O)-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -OC(O)N(R)-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -(R)NC(O)O-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -C(O)N(R)-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -(R)NC(O)-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -N(R)-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -N(R)C(O)N(R)-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -S-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -SO-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -SO2-. U nekim izvođ enjima , 1 ili 2 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -O-, - C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, ili -SO2-, prič emu svaki R je nezavisno vodonik ili metil.
[0058] U nekim izvođ enjima , L je C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca nezavisno zamenjene sa -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, ili - N(R)C(O)N(R)-, pri č emu je R vodonik ili metil. U nekim izvođ enjima , L je C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1 ili 2 metilenske jedinice lanca nezavisno zamenjene sa -O-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, ili -N(R)-, prič emu je svaki R nezavisno vodonik ili metil.
[0059] U nekim izvođ enjima , L je -O-. U nekim izvođ enjima , L je -O-CH2-. U nekim izvođ enjima , L je -O-CH2-CH2-. U nekim izvođ enjima , L je -O-CH2-CH2-O-.
[0060] U nekim izvođ enjima , L je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, ispod.
[0061] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, svaki R’ je nezavisno vodonik, C1-6alifatič ni, ili opciono supstituisani 4-8-č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monocikli č ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabran od azota, kiseonika ili sumpora.
[0062] U nekim izvođ enjima , R’ je vodonik. U nekim izvođ enjima , R’ je C1-6alifatič ni. U nekim izvođ enjima , R’ je opciono supstituisani 4-8 č lani zasi ć eni ili delimi č no zasi ć eni monocikli č ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0063] U nekim izvođ enjima , R’ je
ili
U nekim izvođ enjima , R’ je
U nekim izvođ enjima , R’ je
U nekim izvođ enjima , R’ je
[0064] U nekim izvođ enjima , R’ je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, ispod.
[0065] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, R<5>je vodonik, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-Cy, ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena;
[0066] U nekim izvođ enjima , R<5>je vodonik. U nekim izvođ enjima , R<5>je -(CH2)n-fenil. U nekim izvođ enjima , R<5>je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena.
[0067] U nekim izvođ enjima , R<5>je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CH2CHF2, -CH2CF3, ili
[0068] U nekim izvođ enjima , R<5>je izabran od onih prikazanih Tabeli 1, ispod.
[0069] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, R<6>je vodonik ili C1-4alkil. U nekim izvođ enjima , R<6>je vodonik. U nekim izvođ enjima , R<6>je C1-4alkil.
[0070] U nekim izvođ enjima , R<6>je metil.
[0071] U nekim izvođ enjima , R<6>je izabran od onih prikazanih Tabeli 1, ispod.
[0072] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, R<7>je vodonik, -CO2R, opciono supstituisani C1-6alifatič ni, -Cy-, ili dvovalentni 3-7 č lani prsten.
[0073] U nekim izvođ enjima , R<7>je vodonik. U nekim izvođ enjima , R<7>je -CO2R. U nekim izvođ enjima , R<7>je C1-6alifati č ni. U nekim izvođ enjima , R<7>je -Cy. U nekim izvođ enjima , R<7>je dvovalentni 3-7 č lani prsten.
[0074] U nekim izvođ enjima , R<7>je vodonik, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil, tetrazolil, ili -CO2H.
[0075] U nekim izvođ enjima , R<7>je izabran od onih prikazanih Tabeli 1, ispod.
[0076] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, L<1>je kovalentna veza ili C1-8dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika u kojem su 1-5 metilenske jedinice lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, - OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, - C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, ili -Cy-.
[0077] U nekim izvođ enjima , L<1>je kovalentna veza. U nekim izvođ enjima , L<1>je
C1-8dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika. U nekim izvođ enjima , L<1>je C1-8dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1-5 metilenske jedinice lanca nezavisno zamenjene sa -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, - (R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, ili -Cy-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -O-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -C(O)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -C(O)O- ili -OC(O)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -N(R)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -C(O)N(R)- ili -(R)NC(O)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -OC(O)N(R)- ili -(R)NC(O)O-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -N(R)C(O)N(R)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -S-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -SO-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -SO2-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -SO2N(R)- ili -(R)NSO2-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -C(S)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -C(S)O- ili -OC(S)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -C(S)N(R)-ili -(R)NC(S)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -(R)NC(S)N(R)-. U nekim izvođ enjima , 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca su zamenjene sa -Cy-. U nekim izvođ enjima , L<1>je C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, - (R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, - OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, ili -Cy-, pri č emu svaki R je nezavisno vodonik, -CH2-fenil, fenil, -CH3, -CH2CH3, ciklopentil, cikloheksil, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, ili -CH2CF3; ili svaki R je nezavisno vodonik ili metil; ili R je vodonik.
[0078] U nekim izvođ enjima , L<1>je C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu pri č emu su 1, 2, 3 ili 4 metilenske jedinice lanca nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -SO2-, ili -Cy-.
[0079] U nekim izvođ enjima , L<1>je C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca nezavisno zamenjene sa -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)-,-NHC(O)NH-, -SO2-, ili -Cy-.
[0080] U nekim izvođ enjima , L<1>je C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1, 2, ili 3 metilenske jedinice lanca nezavisno zamenjene sa -C(O)-, -NH-, - C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -SO2-, ili -Cy-.
[0081] U nekim izvođ enjima , L<1>je C3-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 2 ili 3 metilenske jedinice lanca nezavisno zamenjene sa -SO2-, -SO2NH-, - C(O)O-, -C(O)NH-, ili -NHC(O)NH-. U nekim izvođ enjima , L<1>je C3-6dvovalentni razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 2 ili 3 metilenske jedinice lanca nezavisno zamenjene sa-SO2-, -SO2NH-, -C(O)O-, -C(O)NH-, ili -NHC(O)NH-.
[0082] U nekim izvođ enjima , metilenska jedinica od L<1>je zamenjena sa -SO2-.
U nekim izvođ enjima , metilenska jedinica od L<1>je zamenjena sa -SO2NH-. U nekim izvođ enjima , metilenska jedinica od L<1>je supstitisana sa dve metil grupe. U nekim izvođ enjima , metilenska jedinica od L<1>je zamenjena sa -C(O)NH-. U nekim izvođ enjima , metilenska jedinica od L<1>je zamenjena sa -SO2- i susedna metilenska jedinica je zamenjena sa -NHC(O)NH-. U nekim izvođ enjima , metilenska jedinica od L<1>je supstituisana sa dve metil grupe i susedna metilenska jedinica je zamenjena sa -NHC(O)NH-.
[0083] U nekim izvođ enjima , L<1>je kovalentna veza.
[0084] U nekim izvođ enjima , L<1>je -SO2NH-. U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
U nekim izvođ enjima , L<1>je
[0085] U nekim izvođ enjima , L<1>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, ispod.
[0086] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, svaki -Cy- je nezavisno dvovalentni 6-č lani arilenski prsten koji sadrži 0-2 atoma azota, pri č emu je prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila ili -OR ili dvovalentnig 5-č lanog heteroarilenskog prstena sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora ili dvovalentnog delomič no nezasi ć enog 8-10- č lanog bicikli č nog heterocikli č nog prstena sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0087] U nekim izvođ enjima , -Cy- je dvovalentni 6- č lani arilenski prsten koji sadrži 0-2 atoma azota. U nekim izvođ enjima , -Cy- je dvovalentni 6- č lani arilenski prsten koji sadrži 0-2 atoma azota pri č emu je prsten supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila ili -OR, pri č emu je R vodonik ili C1-4alkil. U nekim izvođ enjima, -Cy- je dvovalentni 5-č lani heteroarilenski prsten sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora. U nekim izvođ enjima, -Cy- je dvovalentni delimi č no nezasi ć eni 8-10- č lani bicikli č ni heterociklenski prsten sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora.
[0088] U nekim izvođ enjima , -Cy- je
[0089] U nekim izvođ enjima , -Cy- je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, ispod.
[0090] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, R<10>je C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena, -C(O)CH3, ili -SO2-N(R<1>)(R<11>). U nekim izvođ enjima , R<10>je je C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena. U nekim izvođ enjima , R<10>je metil. U nekim izvođ enjima , R<10>je etil. U nekim izvođ enjima , R<10>je -CH2CF3. U nekim izvođ enjima , R<10>je -C(O)CH3. U nekim izvođ enjima , R<10>je -SO2-N(R<1>)(R<11>).
[0091] U nekim izvođ enjima , R<10>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, ispod.
[0092] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, R<11>je -C(O)CH3, -C(O)NHR<1>, ili pirazinil;
[0093] U nekim izvođ enjima , R<11>je -C(O)CH3. U nekim izvođ enjima , R<11>je -C(O)NHR<1>. U nekim izvođ enjima , R<11>je pirazinil.
[0094] U nekim izvođ enjima , R<11>je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, ispod.
[0095] Kao što je definisano iznad i opisano ovde , X je O, S, ili -N(R<10>)-.
[0096] U nekim izvođ enjima , X je O. U nekim izvođ enjima , X je S. U nekim izvođ enjima X je -N(R<10>)-.
[0097] U nekim izvođ enjima , X je izabran od onih prikazanih u Tabeli 1, ispod.
[0098] Kao što je definisano iznad i opisano ovde, svaki od Y<1>i Y<2>je nezavisno =N- ili =C(R<4>)-. U nekim izvođ enjima , je N i Y<2>je =(CH)-. U nekim izvođ enjima je =(CH)- i Y<2>je N.
[0099] U nekim izvođ enjima , predmetni pronalazak obezbe đ uje jedinjenje Formule II-a, II-b, II-c, II-d, ili II-e:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri č emu svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<11>, R, R’, L<1>, -Cy-, Y<1>, Y<2>, i n je definisan iznad i opisan u ovde navedenim izvođ enjima.
[0100] U nekim izvođ enjima , predmetni pronalazak obezbe đ uje jedinjenje Formule III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, IIIf, III-g, III-h, ili III-i :
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri č emu svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<11>, R, R’, L<1>, -Cy-, Y<1>, Y<2>, i n je definisan iznad i opisan u ovde navedenim izvođ enjima.
[0101] Primeri jedinjenja pronalaska su izneti u Tabeli 1, ispod.
Tabela 1. Primeri jedinjenja
[0102] U određ enim izvo đ enjima, predmetni pronalazak obezbe đ uje bilo koje jedinjenje prikazao u Tabeli 1, iznad ili farmaceutski prihvatljivu so od njih.
4. Upotreba, formulacija i primena
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0103] Prema drugom izvođ enju, pronalazak obezbe đ uje kompoziciju koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač , adjuvans, ili te č ni nosa č . Koli č ina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efikasna da merljivo inhibira PHGDH ili njegov mutant, u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U određ enim izvo đ enjima, koli č ina jedinjenja u kompozicijama ovog pronalaska je takva da je efikasana da merljivo inhibira PHGDH, ili njegov mutant, u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U određ enim izvo đ enjima, kompozicija ovog pronalaska je formulisana za primenu na pacijentu kojem je takva kompozicija potrebna. U nekim izvođ enjima, kompozicija ovog pronalaska je formulisana za oralnu primenu na pacijentu.
[0104] Termin "pacijent", kao što se ovde koristi, znač i životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije č oveka.
[0105] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač , adjuvans ili te č ni nosa č " se odnosi na netoksi č ni nosa č , adjuvans ili te č ni nosač koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisan. Farmaceutski prihvatljivi nosa č i, adjuvansi ili nosač i koji mogu biti koriš ć eni u kompozicijama ovog pronalaska uklju č uju, ali nisu ograni č eni na, izmjenjivač e jona, glinicu-aluminijum oksid, aluminij stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, delimič ne gliceridne smeše zasić enih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik, fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikole i lanolin.
[0106] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti primenjene oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem ugrađ enog spremnika. Termin "parenteralno" kao što se ovde koristi uključ uje supkutanu, intravensku, intramuskularnu, intra-artikularnu, intra-sinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intrahepatič nu, intralezionu i intrakranijalnu injekciju ili infuzione tehnike. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenozno. Sterilni oblici za injekcije u kompzicijama ovog pronalaska mogu biti vodena ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulisane prema tehnikama poznatim u struci, korišć enjem pogodnih agenasa za disperzovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni injekcioni pripravak takođ e može biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u ne-toksič nom parenteralno prihvatljivom razblaživa č u ili rastvara č u, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Međ u prihvatljivim nosa č ima i rastvara č ima koji mogu biti upotrebljeni su voda, Ringerov rastvor i izotoni č ni rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksiranana ulja se uobič ajeno koriste kao rastvara č ili medijum za suspendovanje.
[0107] U tu svrhu može biti upotrebljeno bilo koje blago fiksirano ulje, uključ uju ć i sinteti č ke mono- ili di-gliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni derivati glicerida su korisni u pripremi injekcija, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietiliranim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođ e sadržavati razblaživa č ili disperzant alkohola sa dugim lancem, kao što je karboksimetil celuloza ili slič ni agensi za disperzovanje koji se obi č no koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih oblika doziranja, uklju č uju ć i emulzije i suspenzije. Drugi č esto koriš ć eni surfaktanti, kao što su tzv. "Tweens, Spans" i drugi agensi za emulgovanje ili pojač iva č i bioraspoloživosti koji se obi č no koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih č vrstih, teč nih ili drugih oblika doziranja mogu tako đ e biti koriš ć eni za svrhe formulacije.
[0108] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu biti oralno primenjene u bilo kojem oralno prihvatljivom obliku doziranja koji uključ uje, ali nije ograni č en na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U sluč aju tableta za oralnu upotrebu, nosa č i koji se č esto koriste uklju č uju laktozu i kukuruzni skrob. Maziva, kao što je magnezijum stearat, se takođ e obi č no dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule korisni razblaživa č i uklju č uju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije potrebne za oralnu upotrebu, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji se mogu dodati i određ eni zasla đ iva č i, arome ili bojila.
[0109] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu biti primenjene u obliku č epi ć a za rektalnu primenu. One mogu biti pripremljene mešanjem agensa sa pogodnim ne-iritirajuć em ekscipijensom koji je č vrst na sobnoj temperaturi, ali teč ni na rektalnoj temperaturi, pa ć e se otopiti u rektumu da oslobodi lek. Takvi materijali uključ uju kakao puter, p č elinji vosak i polietilen glikole.
[0110] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu takođ e biti primenjene topikalno, naro č ito kada cilj leč enja uklju č uje podru č ja ili organe koji su lako dostupni topikalnom primenom, uklju č uju ć i bolesti oka, kože ili donjeg crevnog trakta. Pogodne topikalne formulacije se lako pripremaju za svako od ovih područ ja ili organa.
[0111] Lokalna primena za donji deo creva može biti izvršena u formulaciji rektalnih č epi ć a-supozitorija (videti iznad) ili u odgovarajuć oj formulaciji za klistir. Tako đ e mogu biti koriš ć rni topikalni transdermalni flasteri.
[0112] Za topikalnu primenu, obezbeđ ene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u pogodnoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosač a. Nosa č i za topikalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključ uju, ali nisu ograni č eni na, mineralno ulje, te č ni vazelin, beli vazelin, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilensko jedinjenje, vosak za emulgovanje i vodu. Alternativno, obezbeđ ene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u pogodnom losionu ili sadržavajuć i aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosač a. Pogodni nosa č i uklju č uju, ali nisu ograni č eni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, vosak cetilnih estara, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0113] Za oftalmološku upotrebu, obezbeđ ene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotonič nom, pH prilago đ enom sterilnom fiziološkom rastvoru ili, poželjno, kao rastvori u izotonič nom, sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešavanjem pH, bilo sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmološku upotrebu, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisane u masti kao što je vazelin.
[0114] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu takođ e biti primenjene nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takvi kompozicije su pripremljene prema tehnikama dobro poznatim u područ ju farmaceutske formulacije i mogu biti pripremljene kao rastvori u fiziološkom rastvoru, koristeć i benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije da bi se poboljšala bioraspoloživost, fluorougljenike i/ili druge uobič ajene agense za rastvaranje ili disperzovanje.
[0115] Najpoželjnije, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska su formulisane za oralnu primenu. Takve formulacije mogu biti primenjene sa hranom ili bez nje. U nekim izvođ enjima, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska su primenjene bez hrane. U drugim izvođ enjima, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska su primenjene sa hranom.
[0116] Količ ina jedinjenja predmetnog pronalaska koja može biti kombinovana sa nosa č em materijala da se proizvede kompozicija u jednom obliku doziranja ć e varirati u zavisnosti od le č enog doma ć ina, naro č ito na č ina primene. Poželjno, obezbeđ ene kompozicije bi trebalo da budu formulisane tako da doza izme đ u 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/dan inhibitora može biti primenjena na pacijentu koji prima ove kompozicije.
[0117] Takođ e treba shvatiti da ć e specifi č na doza i režim le č enja za svakog odre đ enog pacijenta zavisiti od raznih faktora, uključ uju ć i aktivnost odre đ enog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primene, brzinu izluč ivanja, kombinaciju lekova i procenu lekara koji le č i i ozbiljnost odre đ ene bolesti koja se le č i. Količ ina jedinjenja predmetnog pronalaska u kompoziciji ć e zavisiti od odre đ enog jedinjenja u kompoziciji.
Upotreba jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
[0118] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije su generalno korisne za inhibiciju PHGDH ili mutanta od njih.
[0119] Aktivnost jedinjenja koje se koristi u ovom pronalasku kao inhibitor PHGDH, ili njegov mutant, može biti ispitana in vitro, in vivo ili u ć elijskoj liniji. In vitro testovi uključ uju testove koji odre đ uju inhibiciju PHGDH ili njegovog mutanta. Alternativni testovi in vitro određ uju sposobnost inhibitora da se veže na PHGDH. Detaljni uslovi za ispitivanje jedinjenja koja se koriste u ovom pronalasku kao inhibitor PHGDH, ili mutant od njih, su izloženi u donjim primerima.
[0120] Kao što se ovde koristi, termini "tretman ", "leč iti" i "le č enje" se odnose na preokret, ublažavanje i odlaganje poč etka, ili inhibiranje napredka bolesti ili poreme ć aja, ili jednog ili više simptoma od njih, kao što je ovde opisano. U nekim izvođ enjima, le č enje se može primeniti nakon što se razviju jedan ili više simptoma. U drugim izvo đ enjima le č enje se može primeniti u odsustvu simptoma. Na primer, leč enje se može primeniti na osetljivom pojedincu pre pojave simptoma (npr. u svetlu istorije simptoma i/ili u svetlu genetskih ili drugih faktora osetljivosti). Leč enje se tako đ e može nastaviti nakon što simptomi nestanu, na primer da se spreč i ili odloži njihovo ponavljanje.
[0121] Obezbeđ ena jedinjenja su inhibitori PHGDH i zbog toga su korisna za le č enje jednog ili više poreme ć aja povezanih sa aktivnošć u PHGDH. Tako, u odre đ enim izvo đ enjima, predmetni pronalazak obezbe đ uje mezod za le č enje poremeć aja posredovanog sa PHGDH, obuhvataju ć i korak davanja pacijentu kojem je to potrebno, jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kompoziciju.
[0122] Kao što se ovde koriste, termini "PHGDH-posredovani" poremeć aji, bolesti i/ili stanja kao što se ovde koriste znač e bilo koju bolest ili drugo štetno stanje u kojem je poznato da PHGDH ili njegov mutant ima ulogu. Prema tome, drugo izvođ enje predmetnog pronalaska se odnosi na le č enje ili smanjenje težine jedne ili više bolesti u za koju je poznato da PHGDH, ili njegov mutant, igra ulogu.
[0123] U nekim izvođ enjima, predmetni pronalazak obezbe đ uje metod za le č enje jednog ili više poreme ć aja, bolesti, i/ili stanja u kojima poremeć aj, bolest ili stanje uklju č uje, ali nije ograni č eno na, ć elijski proliferativni poreme ć aj.
Ć elijski proliferativni poreme ć aj
[0124] Predmetni pronalazak sadrži metode i kompozicuje za dijagnozu i prognozu ć elijskih proliferativnih poreme ć aja (npr. karcinoma) i leč enje ovih poreme ć aja ciljanjem PHGDH biosintetskog puta serina. Ovde opisani ć elijski proliferativni poremeć aji uklju č uju, npr. rak, gojaznost i bolesti zavisne od proliferacije.Takvi poreme ć aji mogu biti dijagnostifikovani upotrebom metoda poznatih u tehnici.
Rak
[0125] Rak uključ uje, u jednom izvo đ enju, bez ograni č enja, leukemije (npr. akutnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijelocitnu leukemiju, akutnu mijeloblastič nu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju, akutnu mijelomonocitnu leukemiju, akutnu monocitnu leukemiju, akutnu eritroleukemiju, hronič nu leukemiju, hroni č nu mijelocitnu leukemiju, hronič nu limfocitnu leukemiju), policitemiju vera, limfom (npr. Hodžkinovu bolest ili ne-Hodžkinovu bolest), Valdenstromovu makroglobulinemiju, multipli mijelom, bolest teškog lanca i solidne tumore kao što su sarkomi i karcinomi (npr. fibrosarkom, miksosarkom, liposarkom, hondrosarkom, osteogeni sarkom, hordom, angiosarkom, endoteliosarkom, limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, sinoviom, mezoteliom, Juingov tumor, leiomiosarkom, rabdomiosarkom, rak debelog creva, rak pankreasa, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, karcinom skvamoznih ć elija, karcinom bazalnih ć elija, adenokarcinom, karcinom znojnih žlezda, karcinom lojnih žlijezda, papilarni karcinom, papilarne adenokarcinome, cistadenokarcinom, medularni karcinom, bronhogeni karcinom, karcinom bubrežnih ć elija, hepatom, karcinom žuč nih kanala, horiokarcinom, seminom, embrionalni karcinom, Vilmov tumor, rak grli ć a materice, rak materice, rak testisa, karcinom pluć a, karcinom malih ć elija plu ć a, karcinom bešike, epitelialni karcinom, gliom, astrocitom, meduloblastom, kraniofaringiom, ependimom, pinealom, hemangioblastom, akustič ni neurom, oligodendrogliom, švanom, meningiom, melanom, neuroblastom i retinoblastom). U nekim izvođ enjima rak je melanom ili rak dojke.
[0126] Karcinomi uključ uju, u drugom izvo đ enju, bez ograni č enja, mezoteliom, hepatobilijarni (jetreni i bilijarni kanal), rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, rak jajnika, rak debelog creva, rektalni karcinom, rak analne regije, rak želuca, gastrointestinalni (želudač ni, kolorektalni, i duodenalni), rak materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlić a materice, karcinom materice, karcinom vulve, Hodžkinovu bolest, karcinom jednjaka, karcinom tankog creva, karcinom endokrinog sistema, rak štitaste žlezde, rak paratireoidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, rak prostate, rak testisa, hronič nu ili akutnu leukemiju, hronič nu mijeloidnu leukemiju, limfocitne limfome, rak bešike, rak bubrega ili uretra, karcinom bubrežnih ć elija, karcinom bubrežne karlice, ne-Hodžkinov limfom, tumore ki č menog stuba, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, rak nadbubrežne žlezde, rak žuč ne kese, multipli mijelom, holangiokarcinom, fibrosarkom, neuroblastom, retinoblastom ili kombinaciju jednog ili više prethodno navedenih karcinoma.
[0127] U nekim izvođ enjima, predmetni pronalazak obezbe đ uje metod za le č enje tumora kod pacijenta kojem je to potrebno, sastojeć i se od davanja pacijentu bilo kojeg od ovdje opisanih jedinjenja, soli ili farmaceutskih kompozicija. U nekim izvođ enjima, tumor obuhvata bilo koji od ovde opisanih karcinoma. U nekim izvo đ enjima, tumor obuhvata melanom. U nekim izvođ enjima, tumor obuhvata rak dojke. U nekim izvo đ enjima, tumor obuhvata rak plu ć a. U nekim izvođ enjima tumor obuhvata malo ć elijski karcinom plu ć a (SCLC). U nekim izvo đ enjima, tumor obuhata ne-malo ć elijski karcinom pluć a (NSCLC).
[0128] U nekim izvođ enjima , tumor se leč i zaustavljanjem daljeg rasta tumora. U nekim izvođ enjima , tumor se leč i smanjenjem velič ine (npr. zapremine ili mase) tumora za najmanje 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% ili 99% u odnosu na velič inu tumora pre le č enja. U nekim i izvođ enjima tumori se leč e smanjenjem koli č ine tumora kod pacijenta za najmanje 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% ili 99% u odnosu na količ inu tumori pre le č enja.
Druge proliferativne bolesti
[0129] Druge proliferativne bolesti uključ uju, npr. gojaznost, benignu hiperplaziju prostate, psorijazu, abnormalnu keratinizaciju, limfoproliferativne poremeć aje (npr. poreme ć aj kod kojeg dolazi do abnormalne proliferacije ć elija limfnog sistema), hronič ni reumatoidni artritis, arteriosklerozu, restenozu i dijabeti č ku retinopatiju. Proliferativne bolesti uklju č uju one opisane u U.S. Pat. Nos. 5,639,600 and 7,087,648.
Inflamatorni poremeć aji i bolesti
[0130] Nedavno je objavljeno da je ekspresija gena PHGDH, diktirana signaliziranjem IL-2R, presudan događ aj za sintezu DNK tokom S faze aktiviranih T ć elija. Jun do Y et al., Cell Immunol. 2014 Feb;287(2):78-85. Jedinjenja prema pronalasku su korisna u leč enju inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva, rezultiraju ć i, na primer, u smanjenju ošteć enja tkiva, inflamacije disajnih puteva, bronhialnoj hiper-reaktivnosti, preoblikovanja ili napredovanja bolesti. Inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva na koje se predmetni pronalazak odnosi uključ uju astmu bez obzira na vrstu ili genezu, uključ uju ć i unutrašnju (nealergijsku) astmu i spoljnu (alergijsku) astmu, blagu astmu, umerenu astmu, tešku astmu, bronhitič nu astmu, astmu izazvanu vežbanjem, profesionalnu astmu i indukovanu astmu nakon bakterijske infekcije. Leč enje astme tako đ e treba shvatiti kao prihvatanje le č enja ispitanika, npr. mla đ ih od 4 ili 5 godina, koji pokazuju simptome zviždanja i dijagnostifikuju se ili se mogu dijagnostifikovati kao "dojenč ad sa piskom" etablirana kategorija pacijenata koja je glavna medicinska briga i koja je danas č esto identifikovana kao po č etnik ili astmatič ar u ranoj fazi.
[0131] Jedinjenja prema pronalasku su korisna u leč enju heteroimunih bolesti. Primeri takve heteroimune bolesti uključ uju, ali nisu ograni č eni na, bolest transplantata naspram doma ć ina, transplantaciju, transfuziju, anafilaksiju, alergije (npr. alergije na polen biljaka, lateks, lekove, hranu, otrove insekata, životinjsku dlaku, životinjsku perut, grinje ili č ašice bubašvaba), preosetljivost tipa I, alergijski konjunktivitis, alergijski rinitis i atopijski dermatitis.
[0132] Profilaktič ka efikasnost u le č enju astme ć e biti dokazana smanjenom u č estaloš ć u ili težinom simptomatskog napada, npr. akutnog astmatič nog ili bronhokonstriktornog napada, poboljšanjem plu ć ne funkcije ili poboljšanjem hiperreaktivnosti disajnih puteva. To se dalje može dokazati smanjenom potrebom za drugom simptomatskom terapijom, kao što je terapija za ili namenjena da ogranič i ili prekine simptomatski napad kada se pojavi, na primer antiiflamatorna ili bronhodilatatorna. Profilaktič ka korist kod astme može biti naro č ito o č ita kod ispitanika koji su skloni "jutarnjem ronjenju". "Jutarnje ronjenje" je prepoznati astmatič ni sindrom, zajedni č ki zna č ajnom procentu astmati č ara i karakterisan napadom astme, napr. izmeđ u od oko 4 do 6 sati ujutro, tj. u vreme koje je normalno bitno udaljeno od bilo koje ranije primenjene simptomatske terapije astme.
[0133] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korišć ena za druge inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva i stanja na koja se predmetni pronalazak primenjuje i uključ uju akutnu povredu plu ć a (ALI), odrasli/akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), hronič nu opstruktivnu bolest plu ć a, disajnih puteva ili plu ć a ( COPD, COAD ili COLD ) uključ uju ć i hronič ni bronhitis ili dispneju povezanu sa tim, emfizem, kao i pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva na drugu terapiju lekovima, naroč ito na drugu inhalacionu terapiju lekovima. Pronalazak je takođ e primenjiv na le č enje bronhitisa bilo koje vrste ili geneze, uključ uju ć i, ali bez ograni č enja, akutni, arahidni, kataralni, krupozni, hroni č ni ili ftinoidni bronhitis. Dalje inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva na koje se predmetni pronalazak primenjuje uključ uju pneumokoniozu (inflamatornu, č esto profesionalnu bolest plu ć a, č esto pra ć enu opstrukcijom disajnih puteva, bilo hronič nu ili akutnu, i uzrokovanu ponavljanim udisanjem prašine) bilo koje vrste ili geneze, uklju č uju ć i, na primer, aluminozu, antrakozu, azbestozu, halikozu, ptilozu, siderozu, silikozu, tabakozu i bisinozu.
[0134] U pogledu njihove anti-inflamatorne aktivnosti, naroč ito u vezi sa inhibicijom aktivacije eozinofila, jedinjenja pronalaska su takođ e korisna u le č enju poreme ć aja povezanih sa eozinofilima, na pr. Eozinofilije, naro č ito poreme ć aja disajnih puteva povezanih sa eozinofilom (npr. uključ uju ć i morbidnu eozinofilnu infiltraciju plu ć nih tkiva), uklju č uju ć i hipereozinofiliju jer utič u na disajne puteve i/ili plu ć a, kao i, na primer, na poreme ć aje eozinofila disajnih puteva posledič ne ili istodovremene sa Leflerovim sindromom, eozinofilnom upalom plu ć a, parazitskom (naro č ito metazojskom) zarazom (uključ uju ć i tropsku eozinofiliju), bronhopulmonalnom aspergilozom, poliarteritis nodozom (uklju č uju ć i Č arg-Štrausov sindrom), eozinofilnim granulomom i poremeć aje povezane sa eozinofilom koji uti č u na disajne puteve uzrokovane reakcijom na lekove.
[0135] Jedinjenja pronalaska su takođ e korisna u le č enju inflamatornih ili alergijskih stanja kože, na primer psorijaze, kontaktnog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, alopecije areate, multiformnog eritema, herpetiformnog dermatitisa, sklerodermije, vitiliga, hipersenzitivnog angiitisa, urtikarije, buloznog pemfigoida, eritematoznog lupusa, sistemskog eritematoznog lupusa, pemfigus vulgarisa, pemfigus foliaceusa, paraneoplastič nog pemfigusa, bulozne epidermolize akvizita, akne vulgaris i drugih inflamatornih ili alergijskih stanja kože.
[0136] Jedinjenja pronalaska mogu takođ e biti koriš ć ena za le č enje drugih bolesti ili stanja, kao što su bolesti ili stanja koja imaju inflamatornu komponentu, na primer, leč enje bolesti i stanja oka kao što su o č na alergija, konjunktivitis, keratokonjunktivitis sika-suvo oko i proleć ni konjunktivitis, bolesti koje poga đ aju nos uklju č uju ć i alergijski rinitis i inflamatornu bolest u koju su uključ ene autoimune reakcije ili koje imaju autoimunu komponentu ili etiologiju, uklju č uju ć i autoimune hematološke poremeć aje (npr. hemoliti č ku anemiju, aplasti č nu anemiju, č istu anemiju crvenih ć elija i idiopatsku trombocitopeniju), sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, polihondritis, sklerodermiju, Vegenerovu granulamatozu, dermatomiozitis, hronič ni aktivni hepatitis, miasteniju gravis, Stiven-Džonsonov sindrom, idiopatsku spruu-celijakiju, autoimunu inflamatornu bolest creva (npr. ulcerozni kolitis i Kronovu bolest), sindrom iritabilnog creva, celijakiju, periodontitis, hijalinsku membransku bolest, bolest bubrega, glomerularnu bolest, alkoholnu bolest jetre, multiplu sklerozu, endokrinu oftalmopatiju, Grejvs Bazedovljevu bolest, sarkoidozu, alveolitis, hronič ni hipersenzitivni pneumonitis, multiplu sklerozu, primarnu bilijarnu cirozu, uveitis (prednji izadnji), Sjogrenov sindrom, keratokonjunktivitis sika i proleć ni keratokonjunctivitis, intersticijsku fibrozu plu ć a, psorijati č ni artritis, sistemski juvenilni idiopatski artritis, periodič ni sindrom povezan sa kriopirinom, nefritis, vaskulitis, divertikulitis, intersticijski cistitis, glomerulonefritis (sa i bez nefrotskog sindroma, npr. uključ uju ć i idiopatski nefrotski sindrom ili malu promenu nefropatije), hroni č nu granulomatoznu bolest, endometriozu, leptospiriozu, bubrežnu bolest, glaukom, bolest mrežnjač e, starenje, glavobolju, bol, složeni regionalni sindrom bola, srč anu hipertrofiju, gubljenje miši ć ne mase, kataboli č ki poreme ć aji, gojaznost, zastoj fetalnog rasta, hiperhlolesterolemiju, bolesti srca, hronič nu sr č anu insuficijenciju, mezoteliom, anhidrotsku ekodermalnu displaziju, Behč etovu bolest, inkontinenciu pigmenti, Pedžetovu bolest, pankreatitis, sindrom nasledne periodič ne groznice, astmu (alergijsku i nealergijsku, blagu, umerenu, tešku, bronhiti č nu izazvana vežbanjem), akutnu povredu pluć a, akutni respiratorni distres sindrom, eozinofiliji, preosetljivosti, anafilaksu, nazalni sinuzitis, o č nu alergiju, indukovane bolesti silicijum dioksidom, COPD (smanjenje ošteć enja, inflamaciju disajnih puteva, bronhialnu hiperreaktivnost, remodeliranje ili progresiju bolesti), pluć na bolest, cisti č nu fibrozu, povredu plu ć a izazvanu kiselinom, pluć nu hipertenziju, polineuropatiju, kataraktu, inflamaciju miši ć a zajedno sa sistemskom sklerozom, inkluzijski miozitis tela, miasteniju gravis, tiroiditis, Adisonovu bolest, lihen planus, dijabetes Tipa 1 ili dijabetes Tipa 2, upalu slepog creva, atopijski dermatitis, astmu, alergiju, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, hronič no odbacivanje grafta, kolitis, konjunktivitis, Kronovu bolest, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fascitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, Henoh-Šenlajnova purpura, hepatitis, hidradenitis supurativu, imunoglobulin A nefropatiju, intersticijsku bolest pluć a, laringitis, mastitis, meningitis, mijelitis miokarditis, miozitis, nefritis, ooforitis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, upalu pluć a, polimiozitis, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinuzitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonzilitis, ulcerozni kolitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis, ili vulvitis.
[0137] U nekim izvođ enjima inflamatorna bolest koja može biti le č ena prema metodama ovog pronalaska je bolest kože. U nekim izvođ enjima inflamatorna bolest kože je izabrana od kontaktnog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, alopecije areate, eritema multiforme, herpetiforminog dermatitisa, skleroderme, vitiliga, hipersenzitivnog angiitisa, urtikarije, buloznog pemfigoida, pemfigus vulgarisa, pemfigus foliaceusa, paraneoplastič nog pemfigusa, bulozne epidermolize akvizita i drugih inflamatornih ili alergijskoh stanja kože.
[0138] U nekim izvođ enjima inflamatorna bolest koja može biti le č ena prema metodama ovog pronalaska je izabrana od akutnog i hronič ng gihta, hroni č ng gihti č nog artritisa, psorijaze, psorijati č nog artritisa, reumatoidnog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (SJIA), periodič nog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS) i osteoartritisa.
[0139] U nekim izvođ enjima inflamatorna bolest koja može biti le č ena prema metodama ovog pronalaska je TH17 posredovana bolest. U nekim izvođ enjima bolest posredovana TH17 je izabrana od sistemskog eritemskog lupusa, Multiple skleroze i inflamatorne bolesti creva (uključ uju ć i Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis).
[0140] U nekim izvođ enjima inflamatorna bolest koja može biti le č ena prema metodama ovog pronalaska je izabrana od Sjogrenovog sindroma, alergijskih poremeć aja, osteoartritisa, stanja oka kao što su o č na alergija, konjunktivitis, keratokonjunktivitis sika i proleć ni konjunktivitis, i bolesti koje zahvataju nos, kao što je alergijski rinitis.
Metabolič ka bolest
[0141] U nekim izvođ enjima pronalazak obezbe đ uje metod le č enja metaboli č ke bolesti. U nekim izvo đ enjima metabolič ka bolest je izabrana od dijabetesa Tipa 1, dijabetesa Tipa 2, metaboli č kog sindroma ili gojaznosti.
[0142] Jedinjenja i kompozicije, prema metodu predmetnog pronalaska, mogu biti primenjene korišć enjem bilo koje količ ine i bilo kojeg na č ina primene efikasnog za le č enje ili smanjenje ozbiljnosti raka, autoimunog poreme ć aja, proliferativnog poremeć aja, inflamatornog poreme ć aja, neurodegenerativnog ili neurološkog poreme ć aja, šizofrenije, poremeć aja povezanog sa kostima, bolesti jetre ili sr č anog poreme ć aja. Ta č na potrebana koli č ina ć e varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, naroč ito agensa, na č ina njegove primene i slič no. Jedinjenja pronalaska su poželjno formulisana u obliku jedinice doziranja za jednostavnu primenu i uniformnost doziranja. Izraz "jedinič ni oblik doziranja" kao što se ovde koristi se odnosi na fizi č ki diskretnu jedinicu agensa prikladnu za pacijenta koji se leč i. Razume ć e se, me đ utim, da ć e ukupnu dnevnu upotrebu jedinjenja i kompozicija predmetnog pronalaska odluč iti lekar u okviru zdrave medicinske procene. Nivo specifič ne efikasne doze za svakog određ enog pacijenta ili organizam ć e zavisiti od raznih faktora, uklju č uju ć i poreme ć aj koji se le č i i težinu poremeć aja; aktivnosti upotrebljenog specifi č nog jedinjenja; upotrebljene specifi č ne kompozicije; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene, nač ina primene i brzine izlu č ivanja specifi č nog jedinjenja koje se koristi; trajanja leč enja; lekova koji se koriste u kombinaciji ili slu č ajno sa odre đ enim upotrebljenim jedinjenjem i slič nih faktora dobro poznatih u medicinskim tehnikama. Termin "pacijent", kao što se ovde koristi, zna č i životinju, poželjno sisara, i najpoželjniječ oveka.
[0143] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu biti primenjivane na ljudima l i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kao u prahu, masti ili kapi), bukalno, kao sprej za usta ili nos, ili slič no, u zavisnosti od težine infekcije koja se le č i. U odre đ enim izvo đ enjima, jedinjenja pronalaska mogu biti primenjivana oralno ili parenteralno pri nivoima doze od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta dnevno, jednom ili više puta dnevno, za postizanje željenog terapijskog efekta.
[0144] Teč ni oblici doziranja za oralnu primenu uklju č uju, ali nisu ograni č eni na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, oblici teč ne doze mogu sadržavati inertne razblaživač e koji se obi č no koriste u tehnici, kao što je na primer, voda ili drugi rastvara č i, solubiliziraju ć i agensi i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naroč ito semenke pamuka, kikiriki, kukuruz, klice, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i smeše od njih. Pored inertnih razblaživač a, oralne kompozicije mogu tako đ e uklju č ivati adjuvanse kao što su agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje i suspendovanje, zaslađ iva č i, arome i parfemi.
[0145] Preparati za injekcije, na primer, sterilne injekcione vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane prema poznatom stanju tehnike koristeć i pogodne agense za disperzovanje ili vlaženje i agense za suspendovanje. Sterilni injekcioni pripravak može biti i sterilni injekcioni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksič nom parenteralno prihvatljivom razblaživač u ili rastvara č u, na primer, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu. Me đ u prihvatljivim nosa č ima i rastvara č ima koji mogu biti upotrebjeni su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonič ni rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksirana ulja, uobič ajeno upotrebljena kao rastvara č ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može biti upotrebljeno bilo koje blago fiksirano ulje uključ uju ć i sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, u pripremi injekcija se koriste masne kiseline kao što su oleinske kiseline.
[0146] Formulacije za injekcije mogu biti sterilisane, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili koje sadrže agense za sterilizaciju u obliku sterilnihč vrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za ubrizgavanje pre upotrebe.
[0147] Da bi se produžio efekat jedinjenja predmetnog pronalaska, č esto je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz potkožne ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postić i upotrebom te č ne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivosti u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja tada zavisi od brzine rastvaranja, što opet zavisi od velič ine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom nosač u. Injekcioni depo oblici su napravljeni formiranjem mikrokapsuliranih matrica jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja i polimera i prirode određ enog upotrbljenog polimera, može biti kontrolisana brzina osloba đ anja jedinjenja. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključ uju poli (ortoestre) i poli (anhidride). Depo injekcione formulacije tako đ e može biti pripremljen hvatanjem jedinjenja u lipozomima ili mikroemulzijama koje su kompatibilne sa tkivima tela.
[0148] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su poželjno č epi ć i koji mogu biti pripremljeni mešanjem jedinjenja predmetnog pronalaska sa pogodnim ne-iritirajuć im ekscipijensima ili nosa č ima, kao što je kakao puter, polietilen glikol ili vosak za č epi ć e koji su na sobnoj temperaturi č vrsti, ali na telesnoj temperaturi te č ni i zbog toga se rastope u rektumu ili vagini i oslobađ aju aktivno jedinjenje.
[0149] Č vrsti oblici doziranja za oralnu primenu uklju č uju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U tako č vrstom doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensoim ili nosač em kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punila ili ekstenderi kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) ovlaživač i kao što je glicerol, d) agensi za dezintegraciju kao što je agar-agara, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, algininska kiselina, određ eni silikati i natrijum karbonat, e) agensi za usporavanje rastvora kao što je parafin, f) ubrzivač i apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) agensi za vlaženje kao što je, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) upijač i –apsorbansi kao što je kaolin i bentonitna glina, i i) maziva kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, č vrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i smeše od njih. U sluč aju kapsula, tableta i pilula, oblik doziranja tako đ e može sadržavati puferske agense.
[0150] Č vrste kompozicije sli č nog tipa mogu tako đ e biti koriš ć ene kao punila u mekim i tvrdo napunjenim želatinskim kapsulama upotrebom ekscipijenasa kao što su laktoza ili mleč ni še ć er, kao i polietilen glikoli velike molekularne težine i slič no. Č vrsti oblici doziranja tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa premazima i ljuskama kao što su enterič ke prevlake i druge prevlake dobro poznate u farmaceutskoj tehnici. One mogu opciono sadržavati agense za zamuć ivanje, i mogu biti u kompoziciji koja osloba đ a samo aktivni sastojak (e), ili poželjnije, u odre đ enom delu intestinalnog trakta, opciono, na odloženi nač in. Primeri ugra đ ivanja kompozicija koje mogu biti upotrebljene uključ uju polimerne supstance i voskove. Č vrste kompozicije sli č nog tipa mogu tako đ e biti upotrebljene kao punila u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama korišć enjem ekscipijenasa kao što su laktoza ili mle č ni še ć er, kao i polietilen glikoli velike molekularne težine i slič no.
[0151] Aktivna jedinjenja takođ e mogu biti u mikrokapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je navedeno iznad. Č vrsti oblici doziranja tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa premazima i ljuskama, npr. kao enterič ke prevlake, prevlake za kontrolisano osloba đ anje i druge prevlake dobro poznate u farmaceutskoj tehnici formulisanja. U takvim č vrstim oblicima doziranja aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživač em, kao štoje saharoza, laktoza ili skrob. Takvi oblici doziranja mogu tako đ e sadržavati, kao što je uobič ajena praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživa č a, npr. maziva za tabletiranje i druga pomagala za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U sluč aju kapsula, tableta i pilula, oblici doziranja takođ e mogu sadržavati agense za puferisanje. Oni mogu opciono sadržavati agense za zamu ć ivanje i takođ e mogu biti kompozicija koja osloba đ a samo aktivni sastojak (e), ili poželjno, u odre đ enom delu intestinalnog trakta, opciono, na odložen nač in. Primeri ugra đ uju ć ih kompozicija koje mogu biti koriš ć ene uklju č uju polimerne supstance i voskove.
[0152] Oblici doziranja za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključ uju masti, paste, kreme, losione, gelove, pudere, rastvore, sprejeve, inhalatore ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosač em i svim potrebnim konzervansima ili puferima prema potrebi. Tako đ e se smatra da su oftalmološke formulacije, kapi za uši i kapi za oč i unutar obima ovog pronalaska. Pored toga, predmetni pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost obezbeđ uju ć i kontrolisanu isporuku jedinjenja u telo. Takvi oblici doziranja mogu biti napravljeni rastvaranjem ili disperzovanjem jedinjenja u odgovarajuć i medijum. Pojač iva č i apsorpcije tako đ e mogu biti koriš ć eni za pove ć anje protoka jedinjenja preko kože. Brzina može biti kontrolisana ili obezbeđ ivanjem membrane koja kontrolše brzinu ili disperzovanjem jedinjenja u plimerni matriks ili gel.
[0153] Prema jednom izvođ enju, pronalazak se odnosi na metod inhibiranja aktivnosti PHGDH u biološkom uzorku koji sadrži korak dovođ enja u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ovog pronalaska ili kompozicijom koja sadrži navedeno jedinjenje.
[0154] Prema drugom izvođ enju, pronalazak se odnosi na metod inhibiranja PHGDH ili njegovog mutanta, aktivnost u biološkom uzorku koja obuhvata korak dovođ enja u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ovog pronalaska, ili kompozicijom koja sadrži navedeno jedinjenje. U određ enim izvo đ enjima, pronalazak se odnosi na metod ireverzibilnog postupka inhibiranja PHGDH ili njegovog mutanta, aktivnost u biološkom uzorku koja obuhvata korak kontaktiranja navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem ovog pronalaska, ili kompozicijom koja sadrži navedeno jedinjenje.
[0155] Termin "biološki uzorak", kao što se ovde koristi, uključ uje, bez ograni č enja, ć elijske kulture ili ekstrakte od njih; biopsirani materijal dobijen od sisara ili ekstrakta od njih; i krv, pljuvač ku, urin, izmet, spermu, suze ili druge telesne teč nosti ili ekstrakte od njih.
[0156] Drugo izvođ enje ovog pronalaska se odnosi na postupak inhibiranja PHGDH kod pacijenta koji obuhvata korak primenjivanja na navedenom pacijentu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.
[0157] Prema drugom izvođ enju, pronalazak se odnosi na metod inhibiranja PHGDH ili njegovog mutanta, aktivnost kod pacijenta koja obuhvata korak primenjivanja na navedenom pacijentu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili kompoziciju koja sadrži navedeno jedinjenje. Prema određ enim izvo đ enjima, pronalazak se odnosi na metod ireverzibilnog inhibiranja aktivnosti PHGDH ili njenog mutanta, aktivnost kod pacijenta koja obuhvata korak primenjivanja na navedenom pacijentu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje. U drugim izvođ enjima, predmetni pronalazak obezbeđ uje metod za le č enje poreme ć aja posredovanog PHGDH ili njenim mutantom, kod pacijenata kojima je to potrebno, koji obuhvata korak primenjivanja na navedenom pacijentu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili farmaceutski prihvatljivu kompoziciju od njih. Takvi poremeć aji su ovde detaljno opisani.
[0158] U zavisnosti od određ enog stanja, ili bolesti koju treba le č iti, u kompozicijama ovog pronalaska mogu biti prisutni i dodatni terapijski agensi koji se normalno primenjuju za leč enje tog stanja. Kao što se ovde koristi, dodatni terapijski agensi koji se normalno primenjuju za leč enje odre đ ene bolesti ili stanja, su poznati kao "odgovaraju ć i za bolest ili stanje koje se leč i".
[0159] Jedinjenje sadašnjeg pronalaska takođ e može biti koriš ć eno u prednosti u kombinaciji sa drugim antiproliferativnim jedinjenjima. Takva antiproliferativna jedinjenja uključ uju, ali nisu ograni č ena na inhibitore aromataze; antiestrogene; inhibitore topoizomeraze I; inhibitore topoizomeraze II; aktivna jedinjenja mikrotubula; alkilirajuć a jedinjenja; inhibitore histonske deacetilaze; jedinjenja koji izazivaju procese diferencijacije ć elije; inhibitore ciklooksigenaze; inhibitore MMP; inhibitore mTOR; antineoplastič ne antimetabolite; platinska jedinjenja; jedinjenja koji ciljaju/smanjuju aktivnost proteinske ili lipidne kinaze i dalje antiangiogena jedinjenja; jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteiske ili lipidne fosfataze; agoniste gonadorelina; anti-androgene; inhibitore metionin aminopeptidaze; inhibitore matriks metaloproteinaze; bisfosfonate; modifikatore biološkog odgovora; antiproliferativna antitela; inhibitore heparanaze; inhibitore onkogenih izoformi Ras; inhibitore telomeraze; inhibitore proteazoma; jedinjenja koja se koriste hematološki u leč enju malignih tumora; jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Flt-3; Hsp90 inhibitore kao što je 17-AAG (17-alilaminogeldanamicin, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoksi-geldanamicin, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 iz Conforma Therapeutics; temozolomid (Temodal®); inhibitore vretena proteinske kinaze i, kao što je SB715992 ili SB743921 od GlaxoSmithKline, ili pentamidin/hlorpromazin od CombinatoRx; MEK inhibitore kao što je ARRY142886 od Array BioPharma, AZD6244 od AstraZeneca, PD181461 od Pfizer i leukovorin. Termin "inhibitor aromataze" kao što se ovde koristi se odnosi na jedinjenje koje inhibira proizvodnju estrogena, na primer, konverziju supstrata androstendiona i testosterona u estrone i estradiol, respektivno. Termin uključ uje, ali nije ograni č en na steroide, naro č ito atamestan, eksemestan i formestan i, naroč ito, ne-steroide, posebno aminoglutetimid, rogletimid, piridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol i letrozol. Eksemestan se prodaje pod trgovač kim imenom Aromazin ™. Formestan se prodaje pod trgovač kim imenom Lentaron ™. Fadrozol se prodaje pod trgovinskim imenom Afema™. Anastrozol se prodaje pod trgovač kim imenom Arimidex™. Letrozol se prodaje pod trgova č kim nazivima Femara™ ili Femar™. Aminoglutetimid se prodaje pod trgovač kim imenom Orimeten™. Kombinacija pronalaska koja sadrži hemoterapijski agens koji je inhibitor aromataze posebno je korisna za leč enje tumora pozitivnog na hormonski receptor, kao što je tumor dojke. Aminoglutetimid se prodaje pod trgovač kim imenom Orimeten™. Kombinacija pronalaska koja sadrži hemoterapijski agens koji je inhibitor aromataze je naroč ito korisna za le č enje tumora pozitivne na receprore hormona, kao što su tumori dojke.
[0160] Termin "antiestrogen" kao što se ovde koristi se odnosi na jedinjenje koje antagonizira efekat estrogena na nivou receptora estrogena. Termin uključ uje, ali nije ograni č en na tamoksifen, fulvestrant, raloksifen i raloksifen hidrohlorid. Tamoksifen se prodaje pod trgovač kim imenom Nolvadex™. Raloksifen hidrohlorid se prodaje pod trgova č kim imenom Evista™. Fulvestrant se može davati pod trgovač kim imenom Faslodex™. Kombinacija iz pronalaska koja sadrži hemoterapijski agens koji je antiestrogen je naroč ito korisna za le č enje tumora pozitivnih na estrogenski receptor, kao što su tumori dojke.
[0161] Termin "anti-androgen" kao što se ovde koristi se odnosi na bilo koju supstancu koja je sposobna inhibirnju bioloških efekata androgenih hormona i uključ uje, ali nije ograni č ena na, bikalutamid (Casodex™). Termin "gonadorelin agonist" kao što se ovde koristi uključ uje, ali nije ograni č en na abareliks, goserelin i goserelin acetat. Goserelin se može primenjivati pod trgovač kim imenom Zoladex™.
[0162] Termin "inhibitor topoizomeraze I" kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na topotekan, gimatekan, irinotekan, kamptotecin i njegove analoge, 9-nitrokamptotecin i makromolekularni kamptotecin konjugat PNU-166148. Irinotekan može biti primenjen, na pr. u obliku kao što se prodaje, na pr. pod zaštitnim znakom Camptosar™. Topotekan se prodaje pod trgovač kim imenom Hycamptin ™.
[0163] Termin "inhibitor topoizomeraze II" kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na antracikline, kao što su doksorubicin (uključ uju ć i lipozomalne formulacije, kao što je Caelyx™), daunorubicin, epirubicin, idarubicin i nemorubicin, antrahinone mitoksantron i lozoksantron i podofilotoksine etopozid i tenipozid. Etopozid se prodaje pod trgovač kim imenom Etopophos™. Tenipozid se prodaje pod trgova č kim imenom VM 26-Bristol. Doksorubicin se prodaje pod trgovač kim imenom Acriblastin™ ili Adriamycin™. Epirubicin se prodaje pod trgova č kim imenom Farmorubicin™. Idarubicin se prodaje na tržištu pod trgovač kim imenom Zavedos™. Mitoksantron se prodaje pod trgova č kim imenom Novantron.
[0164] Termin "aktivni agens za mikrotubule" se odnosi na jedinjenja koja stabilizaciju mikrotubule, destabilizuju mikrotubule i inhibitore polimerizacije mikrotubulina uključ uju ć i, ali bez ograni č enja, taksane, kao što su paklitaksel i docetaksel; vinka alkaloide, kao što su vinblastin ili vinblastin sulfat, vinkristin ili vinkristin sulfat i vinorelbin; diskodermolide; kolhicin i epotilone i derivate od njih. Paklitaksel se prodaje pod trgovač kim imenom Taxol™. Docetaksel se prodaje pod trgovač kim imenom Taxotere™. Vinblastin sulfat se prodaje pod prodaje imenom Vinblastin R.P™. Vinkristin sulfat se prodaje pod trgovač kim imenom Farmistin ™.
[0165] Termin "alkilirajuć i agens" kao što se ovde koristi uklju č uje, ali se ne ograni č ava na, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan ili nitrosoureu (BCNU ili Gliadel). Ciklofosfamid se prodaje pod trgovač kim imenom Cyclostin™. Ifosfamid se prodaje pod trgovač kim imenom Holoxan ™.
[0166] Termin "inhibitori histon deacetilaze" ili "inhibitori HDAC" se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju histon deacetilazu i koja imaju antiproliferativno delovanje. Ovo uključ uje, ali nije ograni č eno na, suberoilanilid hidroksamsku kiselinu (SAHA).
[0167] Termin "antineoplastič ni antimetabolit" uklju č uje, ali se ne ograni č ava na, 5-fluorouracil ili 5-FU, kapecitabin, gemcitabin, jedinjenja za demetiliranje DNK, kao što su 5-azacitidin i decitabin, metotreksat i edatreksat, i antagoniste folne kiseline kao što je pemetreksed. Kapecitabin se prodaje pod trgovač kim imenom Xeloda™. Gemcitabin se prodaje se pod trgovač kim imenom Gemzar™.
[0168] Termin "jedinjenje platine" kao što se ovde koristi uključ uje, ali nije ograni č en na, karboplatin, cis-platinu, cisplatin i oksaliplatin. Karboplatin se može davati, na primer, u obliku kao što se prodaje, npr. pod zaštitnim znakom Carboplat™. Oksaliplatin se može davati, na primer, u obliku kao što se prodaje, na pr. pod zaštitnim znakom Eloxatin ™.
[0169] Termin "jedinjenja koja ciljaju/smanjuju aktivnost proteinske ili lipidne kinaze; ili aktivnost proteinske ili lipidne fosfataze; ili dalja antiangiogena jedinjenja" kao što se ovde koristi, uključ uje, ali bez ograni č enja, proteinsku tirozinsku kinazu i/ili inhibitore serin i/ili treonin kinaze ili inhibitore lipidne kinaze, kao što su a) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnosti receptora faktora rasta trombocita (PDGFR), kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjiuju ili inhibiraju aktivnost PDGFR, naroč ito jedinjenja koja inhibiraju PDGF receptor, kao što je derivat N-fenil-2-pirimidin-amin, kao što je imatinib, SU101, SU6668 i GFB-111; b) jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnosti receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR); c) jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora faktora rasta slič nog insulinu (IGF-IR), kao što su jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost IGF-IR, naroč ito jedinjenja koja inhibiraju aktivnost kinaze IGF-I receptora, ili antitela koja ciljaju ekstracelularni domen IGF-I receptora ili njegove faktore rasta; d) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost iz familije-porodice tirozinske kinaze receptora Trk ili inhibitora efrin B4; e) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije tirozinske kinaze Axl receptora; f) jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost Ret receptora tirozinske kinaze; g) jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost tirozinske kinaze Kit/SCFR receptora, kao što je imatinib; h) jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost tiroziske kinaze C-kit receptora, koje su deo familije PDGFR, kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost C-Kit receptora familije tirozinske kinaze, naroč ito jedinjenja koja inhibiraju c-Kit receptor, kao što je imatinib; i) jedinjenja koja ciljanju, smanjuju ili inhibiraju aktivnosti č lanova c-Abl familije, njihovih produkata fuzije gena (npr. BCR-Abl kinaze) i mutanta, kao što su jedinjenja koja ciljano smanjuju ili inhibiraju aktivnost č lanova c-Abl familije i njihovih fuzionih produkata gena, kao što je derivat N-fenil-2-pirimidin-amina, kao što je imatinib ili nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 iz ParkeDavis; ili dasatinib (BMS-354825); j) jedinjenja koja ciljanju, smanjuju ili inhibiraju aktivnostič lanova proteinske kinaze C (PKC) i Raf familije od serin/treonin kinaza, č lanove od MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK i TEC familije, i/ili č lanove familije kinaza zavisnih od ciklina (CDK) uključ uju ć i derivate staurosporina, kao što je midostaurin; primeri daljih jedinjenja uklju č uju UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosin; ilmofosin; RO 318220 i RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; izohinolin jedinjenja; FTIs; PD184352 ili QAN697 ( P13K inhibitor) ili AT7519 (CDK inhibitor); k) jedinjenja koja ciljanju, smanjuju ili inhibiraju aktivnosti inhibitora proteinske–tirozinske kinaze, kao što su jedinjenja koja ciljanju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost inhibitora proteinske–tirozinske kinaze uključ uju imatinib mezilat (Gleevec™) ili tirfostin kao što je Tirfostin A23/RG-50810; AG 99; Tirfostin AG 213; Tirfostin AG 1748; Tirfostin AG 490; Tirfostin B44; Tirfostin B44 (+) enantiomer; Tirfostin AG 555; AG 494; Tirfostin AG 556, AG957 i adafostin (4-{[(2,5-dihidroksifenil)metil]amino}-benzojeve kiseline adamantil estar; NSC 680410, adafostin); 1) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost epidermalnog faktora rasta receptora tirozinskih kinaza (EGFR1ErbB2, ErbB3, ErbB4 kao homo- ili heterodimera) i njihovih mutanata, kao što su jedinjenja koja ciljanju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije receptora epidermalnog faktora rasta su naroč ito jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju č lanove familije tirozinske kinaze receptora EGF, kao što su EGF receptor, ErbB2, ErbB3 i ErbB4 ili se vežu za EGF ili EGF srodne ligande, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (Herceptin™), cetuksimab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 or E7.6.3, i 7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin derivate; m) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost c-Met receptora, kao što su jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost c-Met, naroč ito jedinjenja koja inhibiraju aktivnost kinaze c-Met receptora, ili antitela koja ciljaju na ekstracelularni domen c-Met ili se vežu za HGF, n) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost kinaze jedne ili više JAK familije č lanova (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 i/ili pan-JAK), uklju č uju ć i, ali ne ograni č avaju ć i se na PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib, i ruksolitinib; o) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost kinaze od PI3 kinaze (PI3K) uključ uju ć i, ali ne ograni č avaju ć i se na ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, piktrelisib, PF-4691502, BYL-719, daktolisib, XL-147, XL-765, i idelalisib; i; i q) jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju signalne efekte proteina ježa (Hh) ili zaglađ ene receptorske (SMO) puteve, uključ uju ć i, ali bez ograni č enja na ciklopamin, vismodegib, itrakonazol, erismodegib i IPI-926 (saridegib).
[0170] Termin "inhibitor PI3K", kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv jednog ili više enzima u familiji fosfatidilinozitol-3-kinaze, uključ uju ć i, ali bez ograni č enja na PI3Kɑ , PI3Ky PI3Kδ , PI3K β , PI3K-C2 ɑ , PI3K-C2 β , PI3K-C2y, Vps34, p110- ɑ , p110- β , p110- y, p110- δ , p85- ɑ , p85- β , p55-y, p150, p101, i p87. Primeri PI3K inhibitora korisni u ovom pronalasku uključ uj u ali se ne ogranič avaju na ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, piktrelisib, PF-4691502, BYL-719, daktolisib, XL-147, XL-765, i idelalisib.
[0171] Termin "Bcl-2 inhibitor" kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv proteina B-ć elijskog limfoma 2 (Bcl-2), uklju č uju ć i ali bez ograni č enja na ABT-199, ABT-731, ABT-737, apogosipol, Ascenta’s pan-Bcl-2 inhibitore, kurkumin (i analoge od njih), dvostruke Bcl-2/Bcl-xL inhibitore (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasens (G3139), HA14-1 (i analoge od njih),; videti WO2008118802), navitoclaks (i analoge od njih, videti US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), obatoclaks (i analoge od njih, videti WO2004l06328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW serije jedinjenja (Univ. of Michigan), i venetoklaks. U nekim izvođ enjima Bcl-2 inhibitor je terapijski lek malog molekula. U nekim izvođ enjima Bcl-2 inhibitor je peptidomimetik.
[0172] Termin "inhibitor BTK", kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv Brutonove tirozinske kinaze (BTK), uključ uju ć i, ali ne ograni č avaju ć i se na AVL-292 i ibrutinib.
[0173] Termin "SYK inhibitor""inhibitor BTK", kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost protiv trozinske kinaze (SYK) iz slezine, uključ uju ć i, ali ne ograni č avaju ć i se na PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, i fostamatinib.
[0174] Dalji primeri inhibitornih jedinjenja BTK i stanja koja se sa takvim jedinjenjima mogu leč iti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska se mogu na ć i u WO2008039218 i WO2011090760.
[0175] Dalji primeri inhibitornih jedinjenja SYK i stanja koja se sa takvim jedinjenjima mogu leč iti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska se mogu nać i u WO2003063794, WO2005007623, i WO2006078846.
[0176] Dalji primeri inhibitornih jedinjenja PI3K i stanja koja se sa takvim jedinjenjima mogu leč iti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska se mogu nać i u WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, i WO2007044729.
[0177] Dalji primeri inhibitornih jedinjenja JAK i stanja koja se sa takvim jedinjenjima mogu leč iti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska se mogu nać i u WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, i WO2007070514.
[0178] Dalja antiangiogena jedinjenja uključ uju jedinjenja koja imaju drugi mehanizam delovanja, npr. nepovezani na inhibiciju proteinske ili lipidne kinaze, npr. talidomid (Thalomid ™) i TNP-470.
[0179] Primeri inhibitora proteazoma korisnih za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska uključ uju, ali nisu ogranič eni na bortezomib, disulfiram, epigalokatehin-3-galat (EGCG), salinosporamid A, karfilzomib, ONX-0912, CEP-18770 i MLN9708.
[0180] Jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteinske ili lipidne fosfataze su npr. inhibitori fosfataze 1, fosfataze 2A ili CDC25, kao što je okadainska kiselina ili njeni derivati.
[0181] Jedinjenja koja indukuju procese diferencijacije ć elije uklju č uju, ali nisu ograni č eni na, retinoinsku kiselinu, ɑ - yili δ -tokoferol ili ɑ - y - ili δ -tokotrienol.
[0182] Termin inhibitor ciklooksigenaze, kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na, inhibitore Cox-2, 5-alkil supstituisane 2-arilaminofenilsirć etne kiseline i derivate, kao što su celekoksib (Celebrex™), rofekoksib (Vioxx™), etorikoksib, valdekoksib ili 5-alkil-2-arilaminofenilsirć etne kiseline, kao što je 5-metil-2-(2’-hloro-6’-fluoroanilino) fenil sirć etna kiselina, lumirakoksib.
[0183] Termin "bisfosfonati" kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na, etidronsku, klodronsku, tiludronsku, pamidronsku, alendronsku, ibandronsku, risedronsku i zoledronsku kiselinu. Etidronska kiselina se prodaje pod trgovač kim imenom Didronel™. Klodronska kiselina se prodaje pod trgova č kim imenom Bonefos™. Tiludronska kiselina se prodaje pod trgovač kim imenom Skelid™ Pamidronska kiselina se prodaje pod trgova č kim imenom Aredia™. Alendronska kiselina se prodaje pod trgovač kim imenom Fosamax™. Ibandronska kiselina se prodaje pod trgova č kim imenom Bondranat™. Risedronska kiselina se prodaje pod trgovač kim imenom Actonel™. Zoledronska kiselina se prodaje pod trgovač kim imenom Zometa™ .Termin "inhibitori mTOR" se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju cilj sisara rapamicin (mTOR) i koji imaju antiproliferativno delovanje kao što su sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican ™), CCI-779 i ABT578.
[0184] Termin "inhibitor heparanaze" kao što se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju razgradnju heparin sulfata. Termin uključ uje, ali nije ograni č en na, PI-88. Termin "modifikator biološkog odgovora" kao što se ovde koristi, se odnosi na limfokin ili interferone.
[0185] Termin "inhibitor Ras onkogenih izoformi", kao što je H-Ras, K-Ras, ili N-Ras, kao što se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju onkogenu aktivnost Ras; na primer, "inhibitor farnezil transferaze" kao što je L-744832, DK8G557 ili R115777 (Zarnestra™). Termin " inhibitor telomeraze " kao što se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost telomeraze. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost telomeraze su posebna jedinjenja koja inhibiraju receptor telomeraze, kao što je telomestatin.
[0186] Termin " inhibitor metionin aminopeptidaze " kao što se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost metionin aminopeptidaze. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost metionin aminopeptidaze uključ uju, ali nisu ograni č eni na bengamid ili njegove derivate.
[0187] Termin " inhibitor proteazoma " kao što se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteazoma. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteazoma uključ uju, ali nisu ograni č eni na, Bortezomib (Velcade™) i MLN 341.
[0188] Termin "inhibitor matriks metaloproteinaze" ili ("inhibitor" MMP ") kao što se ovde koristi, uključ uje, ali se ne ogranič ava na, kolagen peptidomimetske i nepeptidomimetske inhibitore, derivate tetraciklina, npr. hidroksamat peptidomimetik inhibitor batimastat i njegov oralno bioraspoloživi analog marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B ili AAJ996.
[0189] Termin "jedinjenja koja se koriste u leč enju hematoloških malignih bolesti", kao što se ovde koristi, uklju č uje, ali nije ogranič en na inhibitore tirozinske kinaze kao FMS, koji su jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost interferona receptora tirozinske kinaze kao FMS(Fit-3R);1-β -D-arabinofuransilcitozina (ara-c) i bisulfana; i ALK inhibitore, koji su jedinjenja koji ciljaju, smanjuju ili inhibiraju anaplastič nu limfomnu kinazu.
[0190] Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost receptora tirozinske kinaze kao FMS (Flt-3R) su posebna jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju č lanove familije kinaza receptora Flt-3R, kao što je PKC412, midostaurin, derivat staurosporina, SU11248 i MLN518.
[0191] Termin "HSP90 inhibitori" kao što se ovde koristi, uključ uje, ali nije ograni č en na, jedinjenja koji ciljaju ć i, smanjujuć i ili inhibiraju ć i intrinzi č ne aktivnosti ATPaze HSP90; razgra đ uju, ciljaju, smanjuju ili inhibiraju HSP90 proteine klijenta putem proteozomskog puta ubikvitina. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju intrinzič nu aktivnost ATPaze HSP90 su posebna jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju aktivnost ATPaze od HSP90, kao što je 17-alilamino, 17-demetoksigeldanamicin (17AAG), derivat geldanamicina; druga jedinjenja povezana sa geldanamicinom; radicikol i HDAC inhibitore.
[0192] Termin "antiproliferativna antitela" kao što se ovde koristi, uključ uje, ali se ne ograni č ava na, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, erbituks, bevacizumab (Avastin™), rituksimab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) i 2C4 antitelo. Pod antitelima se podrazumevaju intaktna monoklonalna antitela, poliklonalna antitela, multispecifič na antitela nastala iz najmanje 2 intaktna antitela i fragmenata antitela sve dok pokazuju željenu biološku aktivnost.
[0193] Za leč enje akutne mijeloidne leukemije (AML), jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti koriš ć ena u kombinaciji sa standardnim terapijama leukemije, naroč ito u kombinaciji sa terapijama koje se koriste za le č enje AML. Naro č ito, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti primenjivana u kombinaciji sa, na primer, inhibitorima farnezil transferaze i/ili drugim lekovima korisnim za leč enje AML, kao što su Daunorubicin, Adriamicin, Ara-C, VP-16, Tenipozid, Mitoksantron, Idarubicin, Karboplatin i PKC412.
[0194] Druga anti-leukemijska jedinjenja uključ uju, na primer, Ara-C, analog pirimidina, koji je 2'-alfa-hidroksi derivat riboza (arabinozid) od deoksicitidina. Takođ e je uklju č en purinski analog od hipoksantina, 6-merkaptopurina (6-MP) i fludarabin fosfat. Jedinjenja koja ciljaju, smanjuju ili inhibiraju aktivnost inhibitora histon deacetilaze (HDAC) kao što je natrijum butirat i suberoilanilid hidroksamske kiseline (SAHA) inhibiraju aktivnost poznatih enzima kao histonske deacetilaze. Specifič ni inhibitori HDAC uklju č uju MS275, SAHA, FK228 (ranije FR901228), Trihostatin A i jedinjenja objavljena u US 6,552,065 uključ uju, ali bez ograni č enja N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, ili farmaceutsku prihvatljivu so od njih i N-hyidroksi-3-[4-[(2-hidroksietil){2-(1Hindol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamid, ili farmaceutsku prihvatljivu so od njih, naroč ito laktatne soli. Antagonisti receptora somatostatina kao što se ovde koriste se odnose na jedinjenja koja ciljaju, leč e ili inhibiraju receptor somatostatin kao što je oktreotid i SOM230. Pristupi ošteć enja tumorskih ć elija upuć uju na pristupe kao što je jonizirajuć e zra č enje. Termin "joniziraju ć e zra č enje" naveden iznad i u daljem tekstu zna č i joniziraju ć e zra č enje koje se javlja ili kao elektromagnetsko zrač enje (kao što su X-zraci i gama-zrci) ili kao č estice (npr. alfa i beta č estice). Jonizirajuć e zra č enje je obezbe đ eno, ali nije ograni č eno na, terapiju zra č enjem i poznato je u tehnici. Videti Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4<th>Edition, Vol. 1, pp.
248-275 (1993).
[0195] Takođ e su uklju č ena veziva EDG i inhibitori ribonukleotid reduktaze. Termin "veziva EDG" kao što se ovde koristi se odnosi na klasu imunosupresiva koji moduliraju recirkulaciju limfocita, kao što je FTY720. Termin " inhibitori ribonukleotid reduktaze " se odnosi na analoge pirimidina ili purinskih nukleozida uključ uju ć i, ali bez ograni č enja, fludarabin i/ili citozin arabinozid (ara-C), 6-tioguanin, 5-fluorouracil, kladribin, 6-merkaptopurin (naroč ito u kombinaciji sa ara-C protiv ALL) i/ili pentostatinom. Inhibitori ribonukleotid reduktaze su posebno hidroksiurea ili 2-hidroksi-1H-izoindol-1,3-dion derivati.
[0196] Takođ e su posebno uklju č ena ona jedinjenja, proteini ili monoklonalna antitela od VEGF-a, kao što je 1- (4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 1- (4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazin sukcinat; Angiostatin™; Endostatin™; amidi antranilne kiseline; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ili antitela anti-VEGF ili antitela anti-VEGF receptora, kao što su rhuMAb i RHUFab, VEGF aptamer kao što je Macugon; inhibitori FLT-4, inhibitori FLT-3, antitela VEGFR-2 IgGI, Angiozim (RPI 4610) i Bevacizumab (Avastin™).
[0197] Fotodinamič ka terapija kao što se ovde koristi se odnosi na terapiju koja koristi odre đ ene hemikalije poznate kao fotosenzibilizirajuć a jedinjenja za le č enje ili prevenciju raka. Primeri fotodinami č ke terapije uklju č uju le č enje sa jedinjenjima, kao što je Visudyne™ i porfimer natrijum.
[0198] Angiostatič ki steroidi, kao što se ovde koriste, se odnose na jedinjenja koja blokiraju ili inhibiraju angiogenezu, kao što je, npr. anekortav, triamcinolon, hidrokortizon, 11-ɑ -epihidrokotizol, korteksolon, 17 ɑ -hidroksiprogesteron, kortikosteron, dezoksikortikosteron, testosteron, estron i deksametazon.
[0199] Implantati koji sadrže kortikosteroide odnose se na jedinjenja kao što su fluocinolon i deksametazon.
[0200] Druga hemoterapijska jedinjenja uključ uju, ali nisu ograni č eni na, biljne alkaloide, hormonska jedinjenja i antagoniste; modifikatore biološkog odgovora, poželjno limfokine ili interferone; antisens oligonukleotide ili derivate oligonukleotida; shRNK ili siRNK; ili razna jedinjenja ili jedinjenja sa drugim ili nepoznatim mehanizmom delovanja.
[0201] Struktura aktivnih jedinjenja identifikovana kodnim brojevima, generič kim ili trgova č kim nazivima može se uzeti iz aktuelnog izdanja standardnog priruč nika tzv. " The Merck Index " ili iz baze podataka, na pr. Patents International (npr. IMS World Publications).
[0202] Jedinjenje sadašnjeg pronalaska može takođ e biti koriš ć eno u kombinaciji sa poznatim terapijskim postupcima, za na primer, primenu hormona ili zrač enje. U odre đ enim izvo đ enjima, obezbe đ eno jedinjenje je koriš ć eno kao radiosenzibilizator, posebno za leč enje tumora koji pokazuju slabu osetljivost na radioterapiju.
[0203] Jedinjenje prema sadašnjem pronalasku može biti primenjeno samo ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih jedinjenja, moguć a je kombinovana terapija u obliku fiksnih kombinacija ili primena jedinjenja pronalaska i jedaog ili više drugih terapijskih jedinjenja koja se raspoređ uju ili daju nezavisno jedan od drugog, ili kombiniovana primena fiksnih kombinacija i jednog ili više drugih terapijskih jedinjenja. Jedinjenje prema sadašnjem pronalasku može se pored ili dodatno primeniti posebno za terapiju tumora u kombinaciji sa hemoterapijom, radioterapijom, imunoterapijom, fototerapijom, hirurškom intervencijom ili njihovom kombinacijom. Dugoroč na terapija je jednako moguć a kao i adjuvantna terapija u kontekstu drugih strategija le č enja, kao što je opisano iznad. Drugi mogu ć i tretmani su terapija za održavanje pacijentovog statusa nakon regresije tumora, ili č ak hemopreventivna terapija, na primer kod rizič nih pacijenata.
[0204] Ovi dodatni agensi mogu biti primenjeni odvojeno od kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, kao deo režima višestruog doziranja. Alternativno, ovi agensi mogu biti deo jednog oblika doziranja, pomešani zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska u jednoj kompoziciji. Ako se primjenjuju kao deo režima višestrukog doziranja, ova dva aktivna agensa se mog davati istovremeno, uzastopno ili unutar određ enog vremenskog perioda, obi č no u roku od pet sati jedan od drugog.
[0205] Kao što se ovde koristi, termin "kombinacija", "kombinovani" i srodni termini se odnose na istovremenu ili uzastopnu primenu terapijskih agenasa u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno sa drugim terapijskim agensom istovremeno ili uzastopno u odvojenim jedinič nim doznim oblicima ili zajedno u jednom jedinič nom obliku doziranja. Shodno tome, predmetni pronalazak obezbe đ uje jedan jedini č ni oblik doziranja koji sadrži jedinjenje prema sadašnjem pronalasku, dodatni terapijski agens, i farmaceutski prihvatljiv nosač , adjuvans, ili nosač .
[0206] Količ ina jedinjenja prema pronalasku i dodatnog terapijskog agensa (u onim kompozicijama koje sadrže dodatni terapijski agens kao što je opisano iznad) koja može biti kombinovana sa materijalima nosač a za produkciju jednog oblika doziranja ć e varirati u zavisnosti od doma ć ina koji se le č i i posebnog na č ina primene. Poželjno, kompozicije ovog pronalaska treba da budu formulisane tako da doza iznosi izmeđ u 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/dan inventivnog jedinjenja koje može biti primenjeno.
[0207] U onim kompozicijama koje sadrže dodatni terapijski agens, taj dodatni terapijski agens i jedinjenje ovog pronalaska mogu delovati sinergijski. Zbog toga ć e koli č ina dodatnog terapijskog agensa u takvom kompozicijama biti manja od potrebnog u monoterapiji koja koristi samo taj terapijski agens. U takvim kompozicijama se može primeniti doza izmeđ u 0.01 - 1000 µg/kg telesne težine/dnevno dodatnog terapijskog agensa.
[0208] Količ ina dodatnog terapijskog agensa prisutna u kompozicijama ovog pronalaska ne ć e biti ve ć a od koli č ine koja bi se normalno primenjivala u kompoziciji koja sadrži taj terapijski agens kao jedini aktivni agens. Poželjno količ ina dodatnog terapijskog agensa u sada otkrivenim kompozicijama ć e se kretati od oko 50% do 100% koli č ine koja je normalno prisutna u kompoziciji koja sadrži taj agens kao jedini terapijski aktivni agens.
[0209] Jedinjenja ovog pronalaska, ili farmaceutske kompozicije od njih, mogu takođ e biti ugra đ ene u kompozicije za oblaganje implantabilnog medicinskog uređ aja, kao što su proteze, umetni zalisci, vaskularni transplantati, stentovi i kateteri. Na primer, vaskularni stentovi su korišć eni za prevazilaženje restenoze (ponovno sužavanje zida suda posle povrede). Međ utim, pacijenti koji koriste stentove ili druge implantabilne ure đ aje rizikuju stvaranju ugrušaka ili aktivaciju trombocita. Ovi neželjeni efekti se mogu spreč iti ili ublažiti prethodnim premazivanjem ure đ aja sa farmaceutski prihvatljivm kompozicijom koja sadrži inhibitor kinaze. Implantabilni uređ aji presvu č eni jedijenjem ovog pronalaska su drugo izvo đ enje predmetnog pronalaska.
PRIMER
[0210] Kao što je prikazano u donjim Primerima, u nekim izvođ enjima primera, jedinjenja su pripremljena prema sledeć im opštiim postupcima. Bi ć e uvaženo da, iako opšte metode prikazuju sintezu odre đ enih jedinjenja predmetnog pronalaska, sledeć e opšte metode i druge metode poznate jednom od prose č nog stru č njaka us tanju tehnike, se mogu primeniti na sva jedinjenja i podklase i vrste svakog od ovih jedinjenja, kao što je opisano ovde.
Opšte metode obezbeđ ivanja predmetnih jedinjenja
[0211] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena ili izolovana generalno sintetskim i/ili polu-sintetskim metodama poznatim struč njacima sa ovog podru č ja tehnike za analogna jedinjenja i metodama detaljno opisanim u Primerima, ovde.
[0212] U donjim šemama, gde je prikazana određ ena zaštitna grupa ("PG"), odlaze ć a grupa ("LG") ili transformacija stanja, proseč an stru č njak sa ovog podru č ja tehnike ć e ceniti da su druge zaštitne grupe, odlaze ć e grupe i uslovi transformacije tako đ e prikladni i da se razmatraju. Takve grupe i transformacije su opisane detaljno u March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5<th>Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, od kojih je celina ovde uključ ena referencom.
[0213] Kao što se ovde koristi, izraz "odlazeć a grupa" (LG) uklju č uje, ali nije ograni č en na, halogene (npr. fluorid, hlorid, bromid, jodid), sulfonate (npr. mezilat, tozilat, benzensulfonat, brozilat, nozilat, triflat), diazonium i slič no.
[0214] Kao što se ovde koristi, izraz "zaštitna grupa kiseonika" uključ uje, na primer, karbonilne zaštitne grupe, hidroksil zaštitne grupe itd. Hidroksilne zaštitne grupe su dobro poznate u tehnici i uključ uju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Primeri pogodnih hidroksilnih zaštitnih grupa uključ uju, ali nisu ograni č eni na, estre, alil -etre, etre, silil -etre, alkil etre, arilalkil etre i alkoksialkil etre. Primeri takvih estara uključ uju formate, acetate, karbonate, i sulfonate. Konkretni primeri uključ uju format, benzoil format, hloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat, 4,4-(etilenditio)pentanoat, pivaloat (trimetilacetil), krotonat, 4-metoksi-krotonat, benzoat, p-benilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat, karbonate kao što su metil, 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil) etil, vinil, alil, i p-nitrobenzil. Primeri takvih silil etra uključ uju trimetilsilil, trietilsilil, tbutildimetilsilil, t-butildifenilsilil, triizopropilsilil, i druge trialkilsilil etre. Alkil etri uključ uju metil, benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, tritil, t-butil, alil, i aliloksikarbonil etre ili derivate. Alkoksialkil etri uključ uju acetale kao što su metoksimetil, metiltiometil, (2-metoksietoksi) metil, benziloksimetil, beta-(trimetilsilil) etoksimetil, i tetrahidropiranil etri. Primeri arilalkil etara uključ uju benzil, p-metoksibenzil (MPM), 3,4-dimetoksibenzil, O-nitrobenzil, p-nitrobenzil, phalobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil i 2- i 4-pikolil.
[0215] Amino zaštitne grupe su dobro poznate u tehnici i uključ uju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Pogodne zaštitne amino grupe uključ uju, ali nisu ograni č ene na, aralkilamine, karbamate, cikli č ne imide, alil amine, amide i sli č no. Primeri takvih grupa uključ uju t-butiloksikarbonil (BOC), etiloksikarbonil, metiloksikarbonil, trihloroetiloksikarbonil, aliloksikarbonil (Alloc), benziloksokarbonil (CBZ), alil, ftalimid, benzil (Bn), fluorenilmetilkarbonil (Fmoc), formil, acetil, hloroacetil, dihloroacetil, trihloroacetil, fenilacetil, trifluoroacetil, benzoil i slič no.
[0216] U nekim izvođ enjima, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I, ili njegove podformule, generalno su pripremljena prema Šemi l navedoj ispod:
[0217] Struč njak u ovoj oblasti ć e ceniti da razli č ite funkcionalne grupe prisutne u jedinjenjima pronalaska, kao što su alifatič ne grupe, alkoholi, karboksilne kiseline, estri, amidi, aldehidi, halogeni i nitrili mogu miti me đ usobno konvertovane tehnikama dobro poznatim u struci uključ uju ć i, ali bez ograni č enja redukciju, oksidaciju, esterifikaciju, hidrolizu, parcijalnu oksidaciju, parcijalnu redukciju, halogenizaciju, dehidrataciju, parcijalnu hidrataciju i hidrataciju. "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001. Takve međ usobne konverzije mogu zahtevati jednu ili više od iznad navedenih tehnika i odre đ ene metode za sintezu jedinjenja iz pronalaska su opisane ispod.
[0218] U jednom aspektu, odre đ ena jedinjenja predmetnog pronalaska formule I, ili njegove podformule, su generakno pripremljena prema ispod navedenoj Šemi 1:
Šema 1
[0219] U Šemi 1 iznad, R’ je grupa kao što je C1-6alifatič na, 5- do 8- č lani aromati č ni prsten ili druga funkcionalnost kompatibilana sa estrom; i R<1>, R<2>, R<3>i R<6>su izbrani u skladu sa formulom I iznad i ispod i u klasama i podklasama kao što je ovde opisano.
[0220] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđ uje metode za pripremanje jedinjenja formule GS4 kao što je opisano u Šemi 1. Opciono supstituisani benzaldehid može biti kondenzovan sa azidoacetatom u prisustvu baze kao što je natrijum hidroksid ili natrijum metoksid da se dobije intermedijer GS1. Zagrevanje GS1 u rastvarač u kao što je toluen (npr. pri refluksu) daje indol-2-karboksilatni estar. U nekim izvođ enjima, azot indola je alkiliran koriš ć enjem odgovarajuć eg alkil halogenida-halida kao što je metil ili etil jodid i pogodne baze kao što je, ali bez ograni č enja, natrijum hidrid, kalijum tert-butoksid ili kalijum karbonat u pogodnom rastvarač u da se obezbedi GS3. U nekim izvo đ enjima, estar GS3 je hidrolizovan korišć enjem baze kao što je LiOH, KOH ili NaOH u rastvara č u kao što je smeša vode i THF da se obezbedi intermedijer korišć en u sintezi jedinjenja pronalaska opšte strukture GS4.
[0221] Alternativno, u nekim izvođ enjima GS3 može biti tretiran sa odgovaraju ć im reagensima kao što su POCl3i DMF da se dobije GS3’. U nekim izvođ enjima, aldehid u GS3' je zatim redukovan u metil grupu sa odgovaraju ć im reagensima kao što su Et3SiH i TFA da se dobije GS4 ’. Konač no, u nekim izvo đ enjima, hidroliza estra u GS4' obezbe đ uje intermedijer korišć en u sintezi jedinjenja pronalaska opšte strukture GS5'.
[0222] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili podformule od njih su generalno pripremljena prema dole iznetoj Šemi 2:
Šema 2
[0223] Šema 2 opisuje alternativni put za pripremu jedinjenja formule GS3. U nekim izvođ enjima, le č enje anilina sa nitritnim jedinjenjem i izabranim ketoacetatom u pogodnom rastvarač u (na primer, smeša etanola/voda) stvara intermedijer aril hidrazin koji reaguje sa ketoacetatom (kao što je etil 2-metil-3-oksobutanoat) da se obezbedi GS5. Tretman GS5 sa TFA toplotom, npr. refluksom, obezbeđ uje generalni intermedijer GS3 koji može biti elaboriran u GS4 i GS7 kao što je opisano iznad.
[0224] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili podformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 3 iznetoj ispod:
Šema 3
[0225] Intermedijeru GS6 u Šemi 3 se može pristupiti kao što je opisano za GS3, gde je R<3>metoksi grupa. Hidroliza metoksi grupe i estra sa bor tribromidom u dihlormetanu, prać ena tretmanom sa tionil hloridom u metanolu obezbe đ uje intermedijarni estar GS7. GS7 može biti hidrolizovan u kiselinu kao što je opisano iznad za GS4 da se dobije GS8.
[0226] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili podformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 4 iznetoj ispod:
Šema 4
[0227] Intermedijeru GS9 u Šemi 4 se može pristupiti kao što je opisano za GS3, gde su R<2>i R<3>metoksi grupe. Hidroliza metoksi grupa i estra sa bor tribromidom u dihlormetanu prać ena tretmanom sa 1,2-dibromoetanom i bazom kao što je cezijum karbonat u pogodnom rastvarač u kao što je DMF obezbe đ uje estarski intermedijer GS10. GS10 može biti hidrolizovan u kiselinu kao što je opisano iznad za GS4 da se dobije GS11.
[0228] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili podformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 5 iznetoj ispod:
Šema 5
[0229] Intermedijerima kao što je GS12, Šema 5 se može pristupiti izlaganjem alkoholnog intermedijera GS7 triflič nom anhidridu i piridinu u dihlormetanu. Unakrsno spajanje sa odgovarajuć om bornom kiselinom pod standardnim uslovima Suzuki spajanja sa katalizatorom kao što je Pd (PPh3)4i bazom kao što je cezijum karbonat u odgovarajuć em rastvara č u kao što je dioksan/voda može dovesti do GS3 koji se može biti elaboriran u GS4 kao što je prethodno opisano.
[0230] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili podformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 6 iznetoj ispod:
Šema 6
[0231] N-(oksometilen)sulfamoil hlorid kada je tretiran sa reagensima kao što je tert-butanol u dihlormetanu može obezbediti jedinjenja kao što je GS13 u Šemi 6. N-(oksometilen)sulfamoil hlorid može biti alternativno konvertovan u GS14 sa sirć etnom kiselinom u dihlormetanu. N-(oksometilen) sulfamoil hlorid može dalje biti derivatizovan u GS28 pomoć u reakcija u uslovima kao što su 2-brometanol, pirimidin-2-amin i trietilamin u dihlormetanu.
[0232] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili podformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 7 iznetoj ispod:
Šema 7
[0233] Jedinjenje bromofenil acetonitril može reagovati sa tert-butil N,N-bis (2-hloroetil)karbamatom i natrijum hidridom u N,N-dimetilformamidu da se formiraju jedinjenja kao što je GS15, Šema 7. Hidroliza nitrila od amida GS16 može biti postignuta izlaganjem vodonik peroksidu i kalijum karbonatu u dimetil sulfoksidu ili ekvivalentnim uslovima. Formacija amina GS17 može biti postignuta reagovanjem amida sa Phl(CF3CO2)2u acetonitrilu/voda. Bromid može biti uklonjen u uslovima hidrogenacije korišć enjem paladijuma na ugljeniku u metanolu da se formira GS18. Alternativno, amid GS19 može biti instaliran pod uslovima spajanja sa acetamidom, Pd2(dba)3, Ksantfos, i cezijeum karbonatom u N, N-dimetilformamidu sa zagrevanjem. Bromid takođ e može biti konvertovan do estra GS20 sa Pd(dppf)Cl2• CH2Cl2i trietilaminom u etanolu u prisustvu ugljen monoksida (50 psi).
[0234] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 8 iznetoj ispod:
Šema 8
[0235] Bromid GS15 u Šemi 8 može biti konvertovan u estar GS21 sa odgovarajuć im katalizatorom kao što je Pd(dppf)Cl2• CH2Cl2i trietilamin u etanolu pod ugljenik monoksidom (50 psi). GS21 i GS22 mogu biti formirani kao što je opisano iznad za GS16 i GS17.
[0236] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 9 iznetoj ispod:
Šema 9
[0237] Benzilpiperidinon ili benzilpirolidinon mogu biti tretirani sa opciono supstituisanim aril bromidom ili jodidom sa nbutillitijumom u THF da se formira alkohol kao što je GS24 (Šema 9). Alternativno, benzilpiperidinon ili benzilpirolidinon mogu reagovati sa nesupstituisanim ili bromo-supstituisanim aril Grinjarovim reagensom u THF-u da bi takođ e formirali jedinjenja kao što je GS24. Amid GS25 može biti formiran tretmanom sa sumpornom kiselinom u acetonitrilu. Amid tada može biti hidrolizovan u amin GS26 sa hlorovodonič nom kiselinom. Derivati bromida iz GS26 mogu biti konvertovani u estar GS27 sa reagensima kao što su Pd(dppf)Cl2• CH2Cl2i trietilamin u etanol pod ugljen monoksidom (50 psi).
[0238] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 10 iznetoj ispod:
Šema 10
[0239] Da bi se pripremila jedinjena kao što je GS33, rastvor paraformaldehida u dihlormetanu je u mehurić ima sa HCl (gas). Zatim je dodat odgovaraju ć i hloro alkohol da se formiraju jedinjenja kao što je GS29 (Šema 10). Ovaj intermedijer
može zatim biti tretiran sa bromofenil acetonitrilom i natrijum hidridom u N,N-dimetilformamidu da se dobiju jedinjenja kao GS30. Izloženost GS30 kalijum karbonatu i vodonik peroksidu u dimetil sulfoksidu može dati amidna jedinjenja kao GS31. Redukcija amida je postignuta sa Phl(CF3CO2)2, ili slič nim reagensom kao što je Phl(OAc)2, u acetonitrilu i vodi da bi se formirao GS32. Bromid može biti konvertovan u estar GS33 spajanjem sa Pd(dppf)Cl2• CH2Cl2i trietilamin u etanolu u prisustvu ugljen monoksida (50 psi) sa zagrevanjem.
[0240] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 11 iznetoj ispod:
Šema 11
[0241] Bromo- i metil-disupstituisani piridin ili piridazin u odgovarajuć em rastvara č u kao što je acetonitril ili ugljen tetrahlorid može biti tretiran sa radikalnim inicijatorom kao što su 2,2-azobisizobutironitril (AIBN) i N-bromosukcinimid (NBS) i zagrevan da se formiraju jedinjenja kao što je GS34 (Šema 11). Ovo zatim može biti dodato rastvoru trimetilsilil cijanida (TMSCN) i tetrabutilamonijum fluorida (TBAF) u acetonitrilu da se dobije jedinjenje GS35. GS35 može biti konvertovan u GS36 kao što je opisano iznad za GS30. GS37 može biti formiran kao što je opisano iznad za GS33. GS38 i GS39 mogu biti formirani kao što je opisano iznad za GS31, respektivno GS32.
[0242] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 12 iznetoj ispod:
Šema 12
[0243] Opciono supstituisana benzojeva kiselina može biti trertirana sa tionil hloridom u metanolu i zagrevana da se formira GS40 (Šema 12). GS41 i GS42 mogu biti sintetizovani kao što je opisano iznad za GS34, i GS35, respektivno. GS42 može biti dalje elaborirana do GS43, GS44 i GS45 kao što je opisano iznad za GS30, GS31 i GS32.
[0244] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 13 iznetoj ispod:
Šema 13
[0245] Kada X = Br za GS45, intermedijer može biti konvertovan u nitril GS46 spajanjem sa bakar cijanidom i bakar jodidom u 1-metil-2-pirolidinonu sa zagrevanjem.
[0246] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 14 iznetoj ispod:
Šema 14
[0247] Intermedijer GS30 može biti spojen sa (3-etoksi-3-okso-propanoil) oksikalijumom sa alil(hloro)paladijumom, dimetilaminopiridinom i 2,2’-bis (difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP) u ksilenu sa zagrevanjem da se formira alil estar GS47 (Šema 14). Ovaj estarski deo može biti dalje alkilovan odgovarajuć im alkil halogenidom-halidom pod baznim uslovima, upotrebom ili LiHMDS-a ili natrijum hidridom, u rastvara č u kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, da se dobije GS48 kao mono ili bis-alkilovani produkt. GS48 može biti dalje elaboriran do GS49 i GS50 kao što je opisano iznad za GS31 i GS32, respektivno.
[0248] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 15 iznetoj ispod:
Šema 15
[0249] 4-6-č lani prsten u okso-ketonu može reagovati sa ( ±)-2-metilpropan-2-sulfinamidom i Ti(OEt)4u tetrahidrofuranu da se formiraju intermedijeri kao što je GS51 (Šema 15). Odgovarajuć i 1-bromo-4-jodo-benzen (opciono supstituisan sa raznim R kao što su H, F, Cl, Me, OMe) u tetrahidrofuranu može biti tretiran sa n-butillitijumom sa hlađ enjem. Tada rastvor GS51 u tetrahidrofuranu može biti dodat u rastvor da se dobije GS52. Bromid može biti konvertovan u estar GS53 spajanjem sa Pd(dppf)Cl2• CH2Cl2i TEA u smeši metanola i dimetil sulfoksida pod ugljen monoksidom (50 psi) sa zagrevanjem. Uklanjanje zaštite amina može biti postignuto tretiranjem GS53 sa jodom u smeši tetrahidrofurana i vode ili sa rastvorom hlorovodonič ne kiseline u dioksanu sa etanolom kao rastvara č em da se dobije GS54.
[0250] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 16 iznetoj ispod:
Šema 16
[0251] Intermedijeri kao što GS52 (Šema 16) mogu biti spojeni sa organometalnim reagensom kao što je bromo-(2-etoksi-2-okso-etil)cink, katalizatorom kao što je Pd2(dba) i ligandom kao što je tzv. "XPhos" u odgovarajuć em rastvara č u kao što je tetrahidrofuran, obič no sa zagrevanjem, da se formira GS55. Iz GS55 se može ukloniti zaštita da se formira amin GS56 kao što je prethodno opisano za GS54.
[0252] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 17 iznetoj ispod:
Šema 17
[0253] Jedinjenja kao što je GS52 (Šema 17) mogu biti zaštić ena reagovanjem sa SEMCl u tetrahidrofuranu sa bazom kao što je natrijum hidrid. Zaštić eni GS57 može tada biti spojen kao što je iznad opisano za GS55. GS58 tada može biti alkilovan sa metil jodidom koristeć i LDA, NaH ili LiHMDS kao bazu u tetrahidrofuranu da bi se dobili mono ili bis-alkilovani produkti ako se koriste suvišni reagensi. Uklonjena je zaštita iz GS59 da bi se formirao amin GS60 koristeć i prethodnu metodu opisano za GS56.
[0254] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 18 iznetoj ispod:
Šema 18
[0255] Estar jedinjenja kao što je GS57 (Šema 18) može biti saponifikovan u kiselinu GS61 izlaganjem bazi kao što je litijum hidroksid u rastvarač u kao što je smeša vode i tetrahidrofurana. Kiselina GS61 tada može biti alkilovana sa 3-bromoprop-1-en dodatkom kalijum karbonata u DMF da se formira GS62. GS62 može dalje biti alkilovan sa raznim grupama korišć enjem bilo alkil bromida ili alkil jodida sa LiHMDS, LDA ili NaH kao bazom u odgovaraju ć em rastvara č u kao što je DMF ili tetrahidrofuran da se dobije mono ili bis-alkilovani produkt GS63. Dobijen je amin GS64 uklanjanjem zaštite sa hlorovodonič nom kiselinom/dioksan u etanolu.
[0256] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 19 iznetoj ispod:
Šema 19
[0257] Amin intermedijera GS33 može biti zaštić en raznim zaštitnim grupama, uklju č uju ć i Boc i SEM grupe. Ovaj zašti ć eni intermedijerni estar GS65 (Šema 19) može zatim biti redukovan u alkohol korišć enjem litijum-aluminijum hidrida ili litijum borohidrida u rastvarač u kao što je THF da se dobije GS66. Alkohol može zatim biti transformisan u mezilat korišć enjem metansulfonil hlorida (MsCI), baze kao što je TEA i DMAP u odgovaraju ć em rastvara č u kao što je DCM. Mezilat GS67 može biti konvertovan u nitril GS68 reagovanjem sa natrijum cijanidom i natrijum jodidom u DMF-u. Konač no, uklanjanje zaštite grupa na aminu se može posti ć i sa HCl/dioksan u etanolu ili trifluorosir ć etnoj kiselini u dihlormetanu da se dobije amin GS69.
[0258] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 20 iznetoj ispod:
Šema 20
[0259] Iz intermedijera kao što je GS52 u Šemi 20 se može ukloniti zaštita sa hidrohloridom/dioksanom u etanolu da se formira GS70. Zaštitna grupa Cbz može zatim biti ugrađ ena tretiranim GS70 sa benzil-karbonohloridatom i bazom kao što je natrijum karbonat u rastvarač u kao što je smeša THF/voda. Spajanje GS71 i triizopropil (sulfanil)silana sa katalizatorom kao što je paladijum acetat, ligand kao što je trifenilfosfin, i baza kao što je cezijum karbonat u odgovarajuć em rastvara č u kao što je toluen može dati intermedijare kao što je GS72. Tretman GS72 sa N-hlorosukcinimidom (NCS) u sirć etnoj kiselini i vodi može formirati sulfonil hlorid GS73 koji može biti konvertovan u sulfonil amin GS74 kada je izložen amonijaku u tetrahidrofuranu. Spajanje amina sa kiselinom može biti postignuto sa uslovima kao što su EDCI, DMAP i sirć etna kiselina u DMF da se formira amid GS75. Kona č no, Cbz zaštitna grupa može biti uklonjena pod uslovima hidrogenacije sa Pd/C u metanolu ili etanolu pod gasom vodonika (50 psi).
[0260] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I, ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 21 iznetoj ispod:
Šema 21
[0261] U Šemi 21 iznad, varijabile R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su izabrane u skladu sa formulom I, i subformule od njih, opisane iznad i ispod. Konverzija kiselinske grupe u GS4 (Šema 21) u kiselinski hlorid može biti postignuta korišć enjem postupaka dobro poznatih struč njaku sa ovog podru č ja tehnike. Na primer, kiselinski GS4 može biti tretiran oksalil hloridom ili tionil hloridom sa katalitič kom koli č inom DMF u rastvara č u kao što je DCM. Reakcija intermedijera acil hlorida sa izabranim aminom sa bazom kao što je TEA ili DIPEA može dati jedinjenja kao što je GS77. Hidroliza estra može biti postignuta sa litijum hidroksidom u tetrahidrofuranu i vodi da se dobije konač ni kiseli produkt GS78.
[0262] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I, ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 22 iznetoj ispod:
Šema 22
[0263] U Šemi 22 iznad, varijabile R<1>, R<2>i R<3>su izabrane u skladu sa formulom I, i subformulom od njih, opisanih iznad i ispod. Kada je intermedijer GS77 (Šema 22) hidroksiindol, može dalje biti alkilovan korišć enjem odgovaraju ć eg alkilhlorida, bromida ili jodida pod baznim uslovima koristeć i uslove kao što je kalijum karbonat u DMF-u da se dobije GS79. Estar zatim može biti hidrolizovan na slič an na č in kao što je opisano za GS78 da se dobije kona č ni produkt GS80.
[0264] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I, ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 23 iznetoj ispod:
Šema 23
[0265] U Šemi 23 iznad, varijabile R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, i R<5>izabrane u skladu sa formulom I i subformulom od njih, su opisane iznad i ispod. Spajanje aminskih jedinjenja kao što je GS64 (Šema 23) sa kiselinom GS4 je postignuto kao što je opisano za GS77. Deprotekcija alil grupe sa Pd(PPh3)4i morfolinom u tetrahidrofuranu obezbeđ uje kiseli produkt GS82.
[0266] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska formule I, ili subformule od njih su generalno pripremljena prema Šemi 24 iznetoj ispod:
Šema 24
[0267] U Šemi 24 iznad, varijabile R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, i R<5>su izabrane u skladu sa formulom I i subformulom od njih, opisane iznad i ispod. Raznolikost tercijernih amina (Šema 24), gde su 4-6-č lani cikli č ni amini zašti ć eni (sa Bn, Boc, itd.), mogu biti spojeni sa GS4 da se formira GS83 na slič an na č in kao što je opisano za GS77.
Ciklič ni amin tada može biti deprotektovan u standardnim uslovima, kao što je hidrogenacija sa Pd/C za zaštitu benzila ili hlorovodonič ne kiseline u etil acetatu ili metanolu za uklanjanje zaštite Boc da bi se dobio GS84. Spajanje ovog cikli č nog amin N-acetilsulfamoil hlorida i trietilamina u dihlormetanu obezbeđ uje kona č ni produkt GS85. Ako je R<4>ester, on može dalje biti redukovan do kiseline pod standardnim uslovima kao što je opisano za GS78 da se dobije konač ni produkt GS86.
[0268] Alternativno, cikli č ni amin GS84 može biti spojen sa tert-butil N-hlorosulfonilkarbamatom sa trietilaminom u dihlormetanu da se dobije GS87. Boc grupa može biti uklonjena pod standardnim uslovima uklanjanja zaštite kao što je hlorovodič na kiselina u metanolu da se dobije GS88. Sulfamoil grupa može zatim biti spojena sa raznim acilili amid hloridima sa trietilaminom u dihlorometanu da se formira konač ni produkt GS89.
[0269] Skrać enice
Ac: acetil
AcOH: sirć etna kiselina
ACN: acetonitril
Ad: nepopustljivo
AIBN: 2,2’-azo bisizobutironitril
Anhyd: anhidrovani
Aq: vodeni
BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil
BH3: Boran
Bn: benzil
Boc: tert-butoksikarbonil
Boc2O: di-tert-butil dikarbonat
BPO: benzoil peroksid
<n>BuOH: n-butanol
cSFC: hiralna hromatografija superkriti č ne te č nosti
COD: ciklooktadien d: dani
DAST: dietilaminosumpor trifluorid
dba: dibenzilidenaceton
DBU: 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undek-7-en
DCE: 1,2-dihloroetan
DCM: dihlorometan
DEA: dietilamin
DIBAL-H: diizobutilaluminjum hidrid
DIPEA ili DIEA: N,N-diizopropiletilamin
DMA: N,N-dimetilacetamid
DME: 1,2-dimetoksietan
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
DMF: N,N-dimetilformamid
DMSO-dimetil sulfoksid
DPPA: difenilfosforil azid
dppf: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
EDC ili EDCI: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
ee: enantiomerni višak
ESI: jonizacija elektrosprejom
EA: etil acetat
EtOAc: etil acetat
EtOH: etanol
FA: mravlja kiselina: sati
HATU: N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronium heksafluorofofat HCl: hlorovodonič na kiselina
HPLC: teč na hromatografija visokih performansi
HOAc: sirć etna kiselina
IPA: izopropil alkohol
KHMDS: kalijum heksametildisilazid
K2CO3: kalijum karbonat
LAH: litijum aluminijum hidrid
LDA: litijum diizopropilamid
m-CPBA: meta-hloroperbenzojeva kiselina
M: molar
MeCN: acetonitril
MeOH: metanol
Me2S: dimetil sulfid
MeONa: natrijum metilat
Mel: jodometan
min: minuti
mL: mililitri
mM: milimolarni
mmol: milimoli
MOMCl: metil hlorometil etar
MsCl: metansulfonil hlorid
MTBE: metil tert-butil etar
NaNO2: natrijum nitrit
Na2SO4: natrijum sulfat
NBS: N-bromosukcinimid
NCS: N-hlorosukcinimid
NaOH: natrijum hidroksid
NMP: N-metilpirolidin
NMR: Nuklearna Magnetna Rezonanca °C: stepeni Celzijusa
Pd/C: Paladijum na ugljeniku Pd(OAc)2: Paladijum Acetat
PBS: fiziološki rastvor puferovan fosfatom PE: petroleum etar
POCl3: fosfor oksihlorid
PPh3: trifenilfosfin
Rel: u odnosu
R.T. ili rt: sobna temperatura
sat: zasić eni
SEMCl: hlorometil-2-trimetilsililetil etar SFC: superkritič na te č na hromatografija SOCl2: sumpor dihlorid
tBuOK: kalijum tert-butoksid
TBAB: tetrabutilamonijum bromid
TEA: trietilamin
Tf: trifluorometansulfonat
TfAA: anhidrid trifluorometansulfonske kiseline
TFA: trifluorosir ć etna kiselina
TIPS: triizopropilsilil
THF: tetrahidrofuran
THP: tetrahidropiran
TLC: tankoslojna hromatografija
TMEDA: tetrametietilendiamin
pTSA: para-toluensulfonska kiselina
Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
Opšte sintetič ke metode
[0270] Sledeć i primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak i ne smeju se tuma č iti kao ograni č enje tome. Ako nije drugač ije navedeno, jedan ili više tautomernih oblika jedinjenja iz primera opisanih u daljem tekstu mogu biti pripremljeni in situ i/ili izolovani. Svi tautomerni oblici jedinjenja iz primera opisani u daljem tekstu trebali bi se smatrati otkrivenim. Temperature su date u Celzijusovim stepenima. Ako nije drugač ije navedeno, sva isparavanja-evaporacije su izvedene pod smanjenim pritiskom, poželjno izmeđ u oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura kona č nih produkata, intermedijera i polaznih materijala je potvrđ ena standardnim analiti č kim metodama, npr. mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, npr. MS, IR, NMR. Korišć ene su skra ć enice uobi č ajene u tehnici.
[0271] Svi upotrebljeni polazni materijali, ugrađ uju ć i blokovi, reagensi, kiseline, baze, agensi za dehidrataciju, rastvara č i i katalizatori za sintezu jedinjenja predmetnog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili mogu biti proizvedeni metodama organske sinteze poznate prose č nom stru č njaku u stanju tehnike (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Dalje, jedinjenja predmetnog pronalask mogu biti proizvedena metodama organske sinteze poznate proseč nom stru č njaku stru č njaku u stanju tehnike, kao što je prikazano u slede ć im primerima.
[0272] Sve reakcije su izvedene pod azotom ili argonom, ako nije drugač ije navedeno. Izmerene su opti č ke rotacije u MeOH.
[0273] Protonski NMR (<1>H NMR) je sproveden u deuterisanom rastvarač u. U odre đ enim jedinjenjima otkrivenim ovde, jedan ili više 1H pomeranja se preklapaju sa preostalim protio signalima rastvarač a; ovi signali nisu zabeleženi u eksperimentalnim uslovima u daljem tekstu.
Tabela analitič kih instrumenata:
[0274]
[0275] Za kisele LCMS podatke:
LCMS je snimljen na Agilent 1200 Serija LC/MSD ili Shimadzu LCMS2020 opremljenim sa elektro-sprej jonizacijom i č etverostrukim MS detektorom [ES ve da se dobije MH<+>] i opremljen Chromolith Flash RP-18e 25 ∗ 2.0 mm, eluiranjem sa 0.0375 vol.% TFA u vodi (rastvarač o A) i 0.01875 vol.% TFA u acetonitrilu (rastvara č B).
[0276] Za bazne LCMS podatke:
LCMS je snimljen na Agilent 1200 Serija LC/MSD ili Shimadzu LCMS2020 opremljenim sa elektro-sprej jonizacijom i č etverostrukim MS detektorom [ES ve da se dobije MH<+>] i opremljen sa Xbridge C18, 2.1X50 mm kolone pakovane sa 5 mm C18-presvuč eni silika ili Kineteks EVO C18 2.1X30mm kolone pakovane sa silicijum dioksidom sa 5 mm silika presvuč enim C-18, eluiranjem sa 0.05 vol.% NH3• H2O u vodi (rastarač A) i acetonitrilu (rastvara č B).
Intermedijeri:
4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina (Intermedijer A)
[0277]
Korak 1- Metil (Z)-2-azido-3-(2,3-dihlorofenil)prop-2-enoat
[0278] U rastvor natrijum metoksida (11.1 g, 205 mmol) je dodat mešani rastvor 2,3-dihlorobenzaldehida (12.0 g, 68.5 mmol) i etil 2-azidoacetata (26.5 g, 205 mmol) u anhidrovanom metanolu (80 mL) na -50°C. Posle mešanja na -50°C tokom 2 sata, smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 14 sati. Po završetku, suspenzija je sipana na led i derivat azida je sakupljen filtracijom, ispran sa hladnom vodom. Filterski kola č je osušen u vakumu i preč iš ć en kolonskom hromatografijom (petroleum etar/etil acetat = 10/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela č vrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.06 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 3.97 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 4,5-dihloro-1H-indol-2-karboksilat
[0279] Rastvor metil (Z)-2-azido-3-(2, 3-dihlorofenil)prop-2-enoat (7.80 g, 28.6) u toluenu (150 mL) je mešan na 120°C tokom 16 sati. Po završetku, toluen se uklonjen u vakumu a bi se dobio ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar/etil acetat = 12/1 do 5/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela č vrsta supstanca .<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.52 (br. s., 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Korak 3 - Metil 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilat
[0280] U rastvor metil 4,5-dihloro-1H-indol-2-karboksilata (4.50 g, 18.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) je dodat kalijum karbonat (6.37 g, 46.1 mmol) i jodomehan (10.4 g, 73.7 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni rastvarač . Ostatak je razblažen sa 30 mL vode i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 15 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu dase dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en kolonskom hromatografijom (petroleum etar/etil acetat = 8/1 do 3/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela č vrsta supstanca .<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Korak 4 - 4, 5-Dihloro-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina
[0281] U rastvor metil 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilata (4.10 g, 15.8 mmol) u smeši rastvarač a tetrahidrofurana (40 mL) i vode (10 mL) je dodat litijum hidroksid (1.14 g, 47.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je zakiseljen sa 1M hlorovodonič nom kiselinom do pH = 3, za koje vreme je formiran fini talog, i on je filtriran i filterski kolač je ispran sa vodom, osušen pod vakumom, da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.35 (br. s., 1H), 7.61 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
4-Hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina (intermedijer B)
[0282]
Korak 1 - Metil-2-azido-3-(2-hloro-3-metoksi-fenil)prop-2-enoat
[0283] U rastvor natrijum metoksida (2.38 g, 43.9 mmol) u metanolu (40 mL) je dodat 2-hloro-3-metoksibenzaldehid (2.50 g, 14.6 mmol) i etil 2-azidoacetat (4.73 g, 36.7 mmol) na -50°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata, zatim zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 14 sati. Po završetku, suspenzija je sipana u led i derivat azida je sakupljen filtracijom i ispran sa hladnom vodom. Filterski kolač je osušen u vakumu dabi se dobio sirovi produkt. Sirovi produkt je pre č iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 6:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.77 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
Korak 2 - Metil-4-hloro-5-metoksi-1H-indol-2-karboksilat
[0284] Metil-2-azido-3-(2-hloro-3-metoksi-fenil)prop-2-enoat (2.00 g, 7.47 mmol) je rastvoren u ksilolu (200 mL) i smeša je mešana na 180°C tokom 30 min. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je trituriran sa (petroleum etrom: etil acetat = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.16 (br. s., 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Korak 3 - metil 4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilat
[0285] U rastvor metil 4-hloro-5-metoksi-1H-indol-2-karboksilata (920 mg, 3.84 mmol) u N, N-dimetilformamidu (15 mL) je dodat kalijum karbonat (1.33 g, 9.60 mmol) i jodometan (2.18 g, 15.4 mmol). Dobijea smeša je zagrevana na 60°C i mešana tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je razblažen sa vodom (30 mL) i ekstrahovan dihlormetanom (3 x 25 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Korak 4 - 4-Hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina
[0286] U rastvor metil 4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilata (950 mg, 3.74 mmol) u tetrahidrofuranu (16 mL) i vodi (4 mL) je dodat litijum hidroksid (268 mg, 11.2 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj tempeaturi tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovan u vakumu , i ostatak je zakiseljen sa 2N hlorovodonič ne kiseline do pH = 3, za koje vreme je formiran fini talog. Talog je filtriran i filterski kola č je ispran sa vodom, osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.19 (br. s., 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
4-Hloro-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina (Intermedijer C)
[0287]
Korak 1 - Metil (Z)-2-azido-3-(2-hlorofenil)prop-2-enoat
[0288] U rastvor natrijum metoksida (11.5 g, 213 mmol) u metanolu (100 mL) je dodat rastvor 2-hlorobenzaldehida (10.0 g, 71.1 mmol) i etil azidoacetata (27.5 g, 213 mmol) u metanolu (50.0 mL) u kapima na -40°C pod azotom. Nakon što je reakciona smeša mešana na -40°C tokom 1 sata, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, dobijena suspenzija je sipana na led, filtrirana i filterski kolač ispran sa hladnom vodom. Žuta č vrsta supstanca je osušena u vakumu i pre č iš ć ena hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.20 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 3.96 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 4-hloro-1H-indol-2-karboksilat
[0289] Rastvor metil (Z)-2-azido-3-(2-hlorofenil)prop-2-enoata (12.9 g, 54.2 mmol) u toluenu (400 mL) je mešan na 120°C tokom 20 sati pod azotom. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt, koji je pre č iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar:etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.08 (br. s., 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (t, J= 12 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
Korak 3 - Metil 4-hloro-1-metil-1H-indol-2-karboksilat
[0290] U rastvor metil 4-hloro-1H-indol-2-karboksilata (5.30 g, 25.2 mmol) i kalijum karbonata (10.4 g, 75.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (70.0 mL) je dodat metil jodid (10.7 g, 75.8 mmol) i reakcionaa smeša je mešana na 60°C tokom 4 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt, koji je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Korak 4 - 4-Hloro-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina
[0291] U rastvor metil 4-hloro-1-metil-indol-2- karboksilata (5.60 g, 25.0 mmol) u smeši tetrahidrofurana (40.0 mL) i vodi (40.0 mL) je dodat litijum hidrat (2.40 g, 100 mmol) i reakcionaa smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i vodena faza je zakiseljena sa vodenim rastvorom hlorovodonič ne kiseline (4 M) do pH = 3. Zatim je vodena faza ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.21 (br. s., 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
4-Hloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina (Intermedijer D)
[0292]
Korak 1 - Etil (2E)-2-[(3-hloro-4-fluoro-fenil) hidrazono]propanoat
[0293] U rastvor 3-hloro-4-fluoro-anilina (15.0 g, 103 mmol) u etanolu (15 mL) i vodi (15 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina (37%, 30 mL). Smeša je ohlađ ena na -5°C, i zatim je dodat rastvor NaNO2(8.00 g, 116 mmol) u vodi (40 mL) u kapima dok je temperatura održavana ispod 5°C. Hladni rastvor etil 2-metil-3-okso-butanoata (15.0 g, 104 mmol) i natrijum acetata (30.0 g, 366 mmol) u smeši rastvarač a etanola (75 mL) i vode (30 mL) je dodat u reakcionu smešu i reakciona smeša je mešana na -5°C tokom 4 sata. Po završetku, reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar/etil acetat = 30: 1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.05 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2 - Etil 4-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilat i Etil 6-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilat
[0294] Rastvor etil (2E)-2-[(3-hloro-4-fluoro-fenil)hidrazono]propanoata (6.70 g, 25.9 mmol) u trifluorosirć etnoj kiselini (30 mL) je refluksovan na 80°C tokom 12 sati. Po završetku, rastvara č je evaporisan u vakumu, i ostatak je razblažen u etil acetatu i ispran zasić enim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i fiziološkim rastvorom, zatim osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni na silikagelu (petroleum etar/etil acetat = 30:1 do 20:1) da se dobije etil 4-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilat (150 mg, 3% prinos), etil 6-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilat (700 mg, 11% prinos) i smeša etil 4-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilata i etil 6-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilata (3.0 g) kao žu ć kasta č vrsta supstaca. Etil 4-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilat<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br. s., 1H), 7.67 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 9.2 Hz, 3H). Smeša etil 6-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilata & etil 6-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilata.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ . = 12.38 (br. s., 0.5H), 12.11 (br. s., 0.5H), 7.66 (d, J= 10.0 Hz, 0.5H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 7.45 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 0.5H), 7.37 - 7.26 (m, 0.5H), 7.14 (dd, J = 1.5, 5.8 Hz, 0.5H), 4.56 - 4.06 (m, 2H), 1.61 - 1.04 (m, 3H).
Korak 3 - Etil 4-hloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-karboksilat i etil 6-hloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-karboksilat
[0295] U rastvor smeše etil 4-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilata i etil 6-hloro-5-fluoro-1H-indol-2-karboksilata (5.00 g, 20.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) je dodat kalijum karbonat (11.4 g, 82.7 mmol) i jodometan (14.7 g, 103 mmol). Zatim je smeša mešana na 60°C tokom 12 sati. Po završetku, ostatak je razblažen sa vodom (100 mL), ekstrahovan sa etil-acetatom (3 X 80 mL). Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je pre č iš ć en prep-SFC (stanje: baza-MeOH; Kolona: AD (250 mm ∗ 30 mm, 10 um) da se dobije etil 4-hloro-5-fluoro-1-metilindol-2-karboksilat (2.6 g, 49% prinos) i etil 6-hloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-karboksilat (2.4 g, prinos 45%) kao žute č vrste supstance. Etil 4-hhloro-5-fluoro-1- metil-indol-2-karboksilat.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Etil 6-hloro-5-fluoro-1-metilindol-2-karboksiat<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
Korak 4 - 4-Hloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina
[0296] U smešu etil 4-hloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-karboksilata (2.60 g, 10.2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i vodi (20 mL) je dodat litijium hidroksid (1.71 g, 40.7 mmol). Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (50 mL). Smeša je zakiseljena sa 2N hlorovodonič nom kiselinom do pH = 3 i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 50 mL). Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSOd6) δ = 7.75 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
Korak 4 - 6-Hloro-5-fluoro-1-metil-indol-2- karboksilna kiselina
[0297] U rastvor etil 6-hloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-karboksilata (2.40 g, 9.39 mmol) u smeši rastvarač a tetrahidrofurana (20 mL) i vode ( 20 mL) je dodat litijum hidroksid (1.58 g, 37.6 mmol). Smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen vodom (50 mL), zakiseljen sa 2N hlorovodonič nom kiselinom do pH = 3 i ekstrahovan sa etil-acetatom (3 X 50 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova (2.10 g, 98% prinos) kao žu ć kasata č vrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.18 (br. s., 1H), 8.07 - 7.85 (m, 1H), 7.68 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
4-Hloro-1,5-dimetil-1H-indol-2- -karboksilna kiselina (Intermedijer E)
[0298]
Korak 1 - (2-Hloro-3-metilfenil)metanol
[0299] U rastvor 2-hloro-3-metil-benzojeve kiseline (30 g, 175 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (240 mL) je dodat u kapima BH3•Me2S (10 M, 21mL) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na refluksu na 70°C tokom 12 sati. Po završetku reakciona smeša je ugašena sa metanolom (50 mL), razblažena sa vodom (230 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom dajuć i sirovi produkt. Sirovi produkt je pre č iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (d, J=4.8 Hz, 2H), 5.36 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
Korak 2 - 2-Hloro-3-metilbenzaldehid
[0300] U rastvor (2-hloro-3-metil-fenil)metanola (26.2 g, 167 mmol) u dihlorometanu (350 mL) je dodat mangandioksid (116 g, 1.34 mol) pod azotom. Nakon toga, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Č vrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod vakumom. Ostatak je pre č iš ć en hromatografijom na koloni (eluiran sa petroleum etrom: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.42 -10.34 (m, 1H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
Korak 3-(Z)-Metil 2-azido-3-(2-hloro-3-metilfenil)akrilat
[0301] U rastvor MeONa (17.2 g, 319 mmol) u metanolu (150 mL) je dodat rastvor etil 2-azidoacetata (41.2 g, 319 mmol) i 2-hloro-3-metil-benzaldehida (16.4 g, 106 mmol) u metanolu (150 mL) u kapima na -20°C. Nakon što je smeša mešana na -20°C tokom 2 sata, zagrevana je do sobne temperature tokom 12 sati. Za to vreme je bio formiran fini talog. Suspenzija je sipana na ledenu vodu i derivat azida je sakupljen filtracijom, ispran sa hladnom vodom. Č vrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu (200 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 -7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 3H).
Korak 4- Metil 4-hloro-5-metil-1H-indol-2-karboksilat
[0302] Rastvor metil (Z)-2-azido-3-(2-hloro-3-metil-fenil)prop-2-enoat (20.9 g, 83.2 mmol) u toluenu (250 mL) je zagrevan na 120°C pod azotom tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana da se dobije sirovi produkt kao žuta č vrsta supstanca. Sirovi produkt je pre č iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: eti acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 (br. s., 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Korak 5- Metil 4-hloro-1,5-dimetil-1H-indol-2-karboksilat
[0303] U rastvor metil 4-hloro-5-metil-1H-indol-2-karboksilata (16.0 g, 71.8 mmol) u DMF (300 mL) je dodat K2CO3(9.93 g, 71.8 mmol) ii Mel (30.4 g, 215 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 60°C pod azotom tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran sa dihlorometanom (30 mL), filtrat je koncentrovan da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.36 (s, 1H), 7.28 -7.19 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
Korak 6- 4-Hloro-1,5-dimetil-1H-indol-2-karboksilna kiselina
[0304] U rastvor metil 4-hloro-1,5-dimetil-indol-2-karboksilata (11.0 g, 46.4 mmol) u smeši rastvarač a tetrahidrofurana (90 mL) i H2O (30 mL) je dodat LiOH•H2O (7.80 g, 186 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša koncentrovana u vakumu, i ostatak je zakiseljen sa 2 N HCl (20 mL) do pH = 3, a zatim je filtriran. Filterski kolač je ispran sa vodom (20 mL), osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.14 (br. s., 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
4,5-Dihloro-6-metoksi-1-metil-indol-2- karboksilna kiselina (Intermedijer F)
[0305]
Korak 1 - 2,3-Dihloro-4-metoksi-benzaldehid
[0306] U rastvor 1, 2-dihloro-3-metoksi-benzena (5.00 g, 28.2 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat TiCl4(9.11 g, 48.0 mmol) u kapima na 0 °C pod azotom. Zatim je dihloro(metoksi)metan (3.25 g, 28.2 mmol) dodat u rastvor u kapima na 0°C pod azotom, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Ostatak je sipan u vodu (200 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 × 300 mL). Kombinirana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (3 × 200 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 100: 1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CD3Cl3, 400 MHz) δ = 10.36 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)
Korak 2 - Metil(Z)-2-azido-3-(2,3-dihloro-4-metoksi-fenil)prop-2-enoat
[0307] U rastvor natrijum metoksida (7.90 g, 146 mmol) u metanolu (300 mL) je dodato 2,3-dihloro-4-metoksibenzaldehida (10.0 g, 48.8 mmol) nekoliko porcija na -20°C pod azotom, zatim etil 2-azidoacetat (18.9 g, 146.3 mmol) je dodat u rastvor u kapima na - 20°C pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je sipana u vodu (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 500 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa zasić enim fiziološkim rastvorom (3 × 500 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum metoksida, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 100: 1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
Korak 3 - Metil4,5-dihloro-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilat
[0308] Metil (Z)-2-azido-3-(2,3-dihloro-4-metoksi-fenil)prop-2-enoat (500 mg, 1.66 mmol) je dodat u ksilen (100 mL) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi, rastvor je mešan na 120° C tokom 12 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je ispran sa (petroleum etrom: etil acetat = 10:1, 50 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =12.31 (br. s., 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Korak 4 - 4,5-Dihloro-6-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilat
[0309] U rastvor metil 4,5-dihloro-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilata (220 mg, 803 umol) u N,N-dimetlformamidu (5 mL) je dodat kalijum karbonat (333 mg, 2.41 mmol) i metil jodid (342 mg, 2.41 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na 50°C tokom 12 sati. Smeša je zatim sipana u vodu (10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 × 20 mL), kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (3 × 20 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (, DMSO-d6, 400MHz) δ = 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Korak 5 - 4,5-Dihloro-6-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina
[0310] U rastvor metil 4,5-dihloro-6-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilata (200 mg, 694 umol) u smeši rastvarač a tetrahidrofurana (10 mL) i vode (10 mL) je dodat litijum hidroksid (49.8 mg, 2.08 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je koncentovana u vakumu, ostatak je podešen na pH = 0.3 sa 3N hlorovodonič nom kiselinom (3 mL). Č vrsta supstanca je filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.90 (br. s., 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
4-Hloro-6-metoksi-1-metil-indol-2- karboksilna kiselina (Intermedijer G)
[0311]
Korak 1 - Metil (Z)-2-azido-3-(2-hloro-4-metoksi-fenil)prop-2-enoat
[0312] U smešu natrijum metoksida (950 mg, 17.6 mmol) u metanolu (10 mL) je dodat 2-hloro-4-metoksibenzaldehid (1.00 g, 5.86 mmol) i etil 2-azidoacetat (2.27 g, 17.6 mmol) u metanolu (10 mL) u kapima na -40°C pod azotom. Smeša je mešana na -40°C tokom 30 minuta, zatim je smeša zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 1.5 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u vodu (50 mL), reakcija je filtrirana i filterski kola č je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.39 - 8.15 (m, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 1H), 7.09 -6.15 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 4-hloro-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilat
[0313] Metil (Z)-2-azido-3-(2-hloro-4-metoksi-fenil)prop-2-enoat (440 mg, 1.64 mmol) je rastvoren u ksilenu (10 mL) pod azotom. Smeša je zagrevana do 140°C i mešana tokom 1 sata. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjeje iz naslova (370 mg, sirovo) kao žuta č vrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ =8.96 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Korak 3 - Metil 4-hloro-6-metoksi-1-metil-indol-2- karboksilat
[0314] U smešu metil 4-hloro-6-metoksi-1H-indol-2- karboksilata (250 mg, 1.04 mmol) i kalijum karbonata (431 mg, 3.12 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat metil jodid (738 mg, 5.20 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je smeša zagrevana do 60°C i mešana tokom 1.5 sata. Po završetku, reakcija je sipana u vodu (15 mL) i mešana tokom 10 minuta. Reakcija je filtrirana i č vrsta supstanca je osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
Korak 4 - 4-Hloro-6-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina
[0315] U smešu metil 4-hloro-6-metoksi-1metil-indol-2- karboksilata (90.0 mg, 355 umol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i vodi (1 mL) je dodat litijum hidroksid (68.0 mg, 2.84 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je koncentrovana u vakumu. Po završetku ostatak je sipan u vodu (10 mL) i zakiseljen sa 2 N hlorovodonič nom kiselinom (2 mL) do pH = 1-2. Smeša je filtrirana i i č vrsta supstanca je osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 240.1, tR = 0.804.
4,5-Dihloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2- karboksilna kiselina (Intermedijer H)
[0316]
Korak 1- Metil 4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2-karboksilat
[0317] U rastvor metil 4,5-dihloro-6-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilata (1.60 g, 5.55 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodat bor tribromid (2.78 g, 11.1 mmol, 1.07 mL) na 0°C, zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku smeša je razblažena sa dihlormetanom (20 mL), i zatim je rastvor sipan u vodu (30 mL). Smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 X 30 mL). Kombinovana organska faza je koncentrovana, i ostatak je kombinovan sa filterskim kola č em i osušen u vakumu da se dobije smeša 4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline i njen metil estar.
[0318] U rastvor smeše 4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline i njenog metil estra (0.44 g, 5.54 mmol) u metanolu (20 mL) je dodat tionil hlorid (725 mg, 6.09 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je smeša mešana na 50°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša se koncentrovana u vakumu, i ostatak je trituriran sa metanolom (10 mL); smeša je filtrirana da se dobije filterski kola č , i filterski kola č je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.71 (br. s., 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Korak 2 - 4,5-Dihloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina
[0319] U rastvor metil 4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2- karboksilata (500 mg, 1.82 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i vodi (5 mL) je dodat litijum hidroksid (130 mg, 5.46 mmol). Smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 X 20mL). Vodena faza je podešena na pH = 4-5 sa hlorovodonič nom kiselinom (2 N) i filtrirana da se dobije filterski kola č . Filterski kola č je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 13.00 (br. s., 1H), 10.66 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
4 Hloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2- karboksilna kiselina (Intermedijer I)
[0320]
Korak 1 - 4-Hloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina
[0321] U smešu metil 4-hloro-6-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilata (400 mg, 1.58 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat bor tribromid (3.96 g, 15.8 mmol) u jednoj porciji na 0°C pod azotom. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim na sobnoj temperaturi tokom 15.5 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u zasić eni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200 mL) i zakiseljena sa koncentrovanom hlorovodonič nom kiselinom do pH = 1-2. Reakcija je koncentrovana u vakumu. Smeša je filtrirana i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Organski sloj je kombinovan i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.83 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 4-hloro-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilat
[0322] U smešu 4-hloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2- karboksilne kiseline (400 mg, 1.77 mmol) u metanolu (15 mL) je dodat tionil hlorid (422 mg, 3.55 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim na 62°C tokom 15.5 sati. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.
Korak 3 - 4-Hloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2- karboksilna kiselina
[0323] U smešu metil 4-hloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2- karboksilata (400 mg, 1.67 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (5 mL) je dodat litijum hidroksid (160 mg, 6.68 mmol) u jednoj porciji na sobnoj teperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim na 50°C za 2.5 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni organski rastvarač . Vodena faza je zakiseljena sa hlorovodoni č nom kiselinom (2 N) do pH = 1-2. Č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.86 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
9-Hloro-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]dioksino[2,3-f]indol-7- karboksilna kiselina (Intermedijer J)
[0324]
Korak 1 - (Z)-Metil 2-azido-3-(2-hloro-3,4-dimetoksi-fenil)prop-2-enoat
[0325] U rastvor natrijum metoksida (6.46 g, 120 mmol) u metanolu (100 mL) je dodata smeša 2-hloro-3,4-dimetoksibenzaldehida (8.00 g, 40.0 mmol) i metil 2-azidoacetata (13.8 g, 120 mmol) u metanolu (100 mL) na -40°C. Smeša je mešana od - 40°C do sobne temperature za 2 sata, i zatim na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, smeša je sipana u vodu (50 mL) gde je formirana č vrsta supstanca. Č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa metanolom (50 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 4-hloro-5,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilat
[0326] Rastvor metil (Z)-2-azido-3-(2-hloro-3,4-dimetoksi-fenil)prop-2-enoata (4.00 g, 13.4 mmol) u toluenu (60 mL) je mešan na 110°C tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je bio trituriran sa toluenom (20 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES-) m/z (M+H)<+>= 270.1, tR = 0.782.
Korak 3 - Metil 4-hloro-5,6-dimetoksi-1-metil-indol-2-karboksilat
[0327] U rastvor metil 4-hloro-5,6-dimetoksi-1H-indol-2-karboksilata (1.20 g, 4.45 mmol) i kalijum karbonata (922 mg, 6.67 mmol) u N,N- dimetilformamidu (8 mL) je dodat metil jodid (1.89 g, 13.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 12 sati. Po završetku, smeša je sipana u vodu (20 mL), gde je formiranač vrsta supstanca. Č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
Korak 4 - Metil 4-hloro-5,6-dihidroksi-1-metil-indol-2-karboksilat
[0328] U rastvor metil 4-hloro-5,6-dimetoksi-1-metil-indol-2-karboksilata (500 mg, 1.76 mmol) u dihlorometanu (15 mL) je dodat tribromoboran (4.41 g, 17.6 mmol) na - 78°C. Reakciona smeša je mešana od-78 °C do sobne temperature u 2 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je pre č iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Korak 5 - Metil 9-hloro-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]dioksino[2,3-f]indol-7-karboksilat
[0329] U rastvor metil 4-hloro -5,6-dihidroksi-1-metil-indol-2-karboksilata (380 mg, 1.49 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je dodat 1,2-dibromoetan (335 mg, 1.78 mmol) i cezijum karbonat (1.45 g, 4.46mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentroovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 8:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 282.0, tR = 0.898.
Korak 6 - 9-Hloro-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]dioksino[2,3-f]indol-7- karboksilna kiselina
[0330] U rastvor metil 9-hloro-6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-f]indol-7-karboksilata (100 mg, 355 umol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (3 mL) je dodat litijum hidroksid (17.0 mg, 710 umol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 4 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni organski rastvarač , i zatim zakiseljena hlorovodonič nom kiselinom (2 N). Č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom (5 mL) da se dobije produkt iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.92 (br. s., 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 4H), 3.93 (s, 3H).
Metil 4-hloro-5-hidroksi-1-metil-indol-2-karboksilat (Intermedijer K)
[0331]
Korak 1 - Metil-2-azido-3-(2-hloro-3-metoksi-fenil)prop-2-enoat
[0332] U rastvor natrijum tiometoksida (9.50 g, 175 mmol) u metanolu (100 mL) je dodat u kapima rastvor 2-hloro-3-metoksi-benzaldehida (10.0 g, 58.6 mmol) i etil 2-azidoacetata (22.7 g, 175 mmol) u metanolu (100 mL) na -40°C. Nakon što je reakciona smeša mešana na -50°C tokom 2 sata, zagrevana je do sobne temperature tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Po završetku, smeša je sipana u ledenu vodu (300 mL) i ekstrahovana sa dihlormetanom (2 X 200 mL), kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.77 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (dd, J= 1.2, 8.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 4-hloro-5-metoksi-1H-indol-2-karboksilat
[0333] Rastvor metil-2-azido-3-(2-hloro-3-metoksi-fenil)prop-2-enoata (10.0 g, 37.3 mmol) u ksilenu (150mL) je mešan na 160°C tokom 5 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je trituriran sa smešom petroleum etra (100 mL), dihlorometana (5 mL) i metanola (5 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.16 (br. s., 1H), 7.40 (dd, J = 0.6, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Korak 3 - Metil 4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilat
[0334] U smešu metil 4-hloro-5-metoksi-1H-indol-2-karboksilata (7.34 g, 30.6 mmol) i kalijum karbonata (16.9 g, 122 mmol) u N, N-dimetilformamidu (80 mL) je dodat metil jodid (21.7 g, 153 mmol), i smeša je mešana na 60°C tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je filtrirana; filtrat je ispran sa vodom (100 mL), ekstrahovan etil-acetatom (2 x 100 mL). Kombinirani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
Korak 4 - Metil 4-hloro-5-hidroksi-1-metil-indol-2- karboksilat
[0335] U rastvor metil 4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karboksilata (3.00 g, 11.8 mmol) u dihlorometanu (40 mL) je dodat rastvor bor tribromida (23.7 g, 94.6 mmol) u dihlorometanu (40 mL) u kapima na -50 °C. Smeša je mešana na -50°C tokom 2 sata, i zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 15 sati. Po završetku, u smešu je dodat metanol (15 mL) u kapima na 0°C. Smeša je koncentrovana u vakumu, isprana sa vodom (20 mL), ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Filtrat se koncentrira u vakumu da se dobije 3 g smeše metil 4-hloro-5-hidroksi-1-metilindol-2-karboksilata i 4-hloro-5-hidroksi-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline kao žute č vrste supstance. Na ovu sirovu č vrstu supstancu u metanolu (40 mL) je dodat sumpor dihlorid (8-20 g, 68.9 mmol) u kapima na 100°C. Dobijena smeša je mešana na 100°C tokom 15 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je trituriran u petroleum etru (50 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
4-Hloro-5-ciklopropil-1-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina (Intermedijer L)
[0336]
Korak 1 - Metil 4-hloro-1-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-1H-indol-2-karboksilat
[0337] U smešu 4-hloro-5-hidroksi-1-metil-indol-2-karboksilata (1.00 g, 4.17 mmol) i piridina (495 mg, 6.26 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat trifluorometansulfonski anhidrid (1.30 g, 4.59 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku smeša je koncentrovana. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 15/1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 4-hloro-5-ciklopropil-1-metil-1H-indol-2-karboksilat
[0338] Smeša metil 4-hloro-1-metil-5-(trifluorometilsulfoniloksi)indol-2-karboksilata (500 mg, 1.35 mmol), ciklopropilboronske kiseline (406 mg, 4.72 mmol), Pd(PPh3)4(156 mg, 135.00 umol) i cezijum karbonata (880 mg, 2.70 mmol) u dioksanu (15 mL) i vodi (3 mL) je mešana na 100°C tokom 2 sata. Po završetku smeša je koncentrovana. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat =60:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 264.2, tR = 1.009.
Korak 3 - 4-Hloro-5-ciklopropil-1-metil-1H-indol-2- karboksilna kiselina
[0339] U rastvor metil 4-hloro-5-ciklopropil-1-metil-indol-2-karboksilata (180 mg, 683 umol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (3 mL) je dodat litijum hidroksid (49.0 mg, 2.05 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 12 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana da se ukloni organski rastvarač i vodena faza je zakiseljena sa hlorovodoni č nom kiselinom (2N). Č vrsta supstanca koja je formirana zatim je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom (5 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 248.0, tR = 0.839.
4-hloro-6-metoksi-1,5-dimetil-indol-2- karboksilna kiselina (Intermedijer M)
[0340]
Korak 1 - 2-Hloro-4-metoksi-3-metil-benzaldehid
[0341] U rastvor 1-hloro-3-metoksi-2-metil-benzena (6.20 g, 39.6 mmol) u dihlorometanu (60 mL) je dodat TiCl4(12.7 g, 67.3 mmol) u kapima na 0°C pod azotom. Zatim dihloro(metoksi)metan (4.55 g, 39.6 mmol) je dodat u rastvor u kapima na 0°C pod azotom, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Po završetku, reakcija je sipana u vodu (200 mL). Vodena faza je ekstrahovana saetil-acetatom (3 × 300 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (3 × 200 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 100:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.24 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 6.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Korak 2 - Metil (Z)-2-azido-3-(2-hloro-4-metoksi-3-metil-fenil)prop-2-enoat
[0342] U rastvor natrijum metoksida (4.39 g, 81.3 mmol) u metanolu (300 mL) je dodat 2-hloro-4-metoksi-3-metilbenzaldehid (5.00 g, 27.1 mmol) u nekoliko porcija na -20°C pod azotom. Zatim je dodat etil 2-azidoacetat (10.5 g, 81.3 mmol) u rastvor u kapima na -20°C pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je sipana u vodu (500 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 × 500 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa zasić enim fiziološkim rastorom (3×500 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum metoksida, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 100: 1 do 1: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 282.02, tR = 0.998.
Korak 3 - Metil 4-hloro-6-metoksi-5-metil-1H-indol-2-karboksilat
[0343] Metil (Z)-2-azido-3-(2-hloro-4-metoksi-3-metil-fenil) prop-2-enoat (4.00 g, 14.2 mmol) je dodat u ksilen (100 mL) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi, zatim je rastvor mešan na 120°C tokom 12 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je ispran sa (petroleum etar: etil acetat = 10:1, 50 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ =12.02 (br. s., 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Korak 4 - Metil 4-hloro-6-metoksi-1,5-dimetil-indol-2-karboksilat
[0344] U rastvor metil 4-hloro-6-metoksi-5-metil-1H-indol-2-karboksilata (3.00 g, 11.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat kalijum karbonat (4.90 g, 35.5 mmol) i metil jodid (5.04 g, 35.5 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na 50°C tokom 12 sati. Po završetku, ostatak je sipan u vodu (10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 × 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (3 × 20 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 268.07, tR = 0.778.
Korak 5 - 4-hloro-6-metoksi-1,5-dimetil-indol-2-karboksilna kiselina
[0345] U rastvor metil 4-hloro-6-metoksi-1,5-dimetil-indol-2-karboksilata (3.00 g, 11.2 mmol) u smeši rastvarač a tetrahidrofurana (10 mL) i vode (10 mL) je dodat litijum hidroksid (269 g, 11.2 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi
pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je podešen na pH = 0.3 sa 3N hlorovodonič nom kiselinom (3 mL). Č vrsta supstsnca je filtrirana i koncentriovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) = δ 7.06 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
4-Hloro-5-fluoro-6-metoksi-1-metil-1H-indol-2- karboksilna kiselina (Intermedijer N)
[0346]
Korak 1 - 2-Hloro-3-fluoro-4-metoksibenzaldehid
[0347] U smešu 1-hloro-2-fluoro-3-metoksi-benzena (5.00 g, 31.1 mmol) u dihlorometanu (40 mL) je dodat titanijum tetrahlorid (10.0 g, 52.9 mmol) u kapima na 0°C pod azotom. Dihloro(metoksi)metan (3.58 g, 31.1 mmol) je zatim dodat u rastvor. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, ostatak je sipan u ledenu vodu (50 mL) i ekstrahovan sa etil-acetatom (50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu eluiran sa (petroleum etrom /etil acetat = 20/1 do 3/1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.15 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
Korak 2 - (Z)-metil 2-azido-3-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksifenil)akrilat
[0348] U rastvor natrijum metoksida (1.72 g, 31.8 mmol) u metanolu (25 mL) je dodat rastvor 2-hloro-3-fluoro-4-metoksi-benzaldehida (2.00 g, 10.6 mmol) i etil azidoacetata (4.11 g, 31.8 mmol) u metanolu (25 mL) na -20°C pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Po završetku, smeša je sipana u ledenu vodu (50 mL) i formirana je velika količ ina taloga. Rastvor je filtriran i sakupljen je filterski kola č . Filterski kola č je zatim rastvoren u dihlorometanu i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Korak 3 - Metil 4-hloro-5-fluoro-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilat
[0349] (Z)-metil -2-azido-3-(2-hloro-3-fluoro-4-metoksi-fenil)prop-2-enoat (1.80 g, 6.30 mmol) je dodat u ksilen (20 mL) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešana na 180°C tokom 25 sata. Po završetku, ostatak je ohlađ en gde je formiran talog. Rastvor je filtriran da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovi produkt je korišć en direktno u slede ć em koraku bez daljeg preč iš ć avanja.
Korak 4 - Metil 4hloro-5-fluoro-6-metoksi-1-metil-1H-indol-2-karboksilat
[0350] U rastvor metil 4-hloro-5-fluoro-6-metoksi-1H-indol-2-karboksilata (1.00 g, 3.88 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) je dodat kalijum karbonat (1.61 g, 11.6 mmol) i jodometan (1.65 g, 11.6 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom, i smeša je mešana na 50°C tokom 4 sata. Po završetku, ostatak je sipan u ledenu vodu (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil-acetatom (50 mL) i kombinovani organski sloj je ispran se fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). Korak 5-4-Hloro-5-fluoro-6-metoksi-1-metil-1H -indol-2-karboksilna kiselina
[0351] U rastvor metil 4-hloro-5-fluoro-6-metoksi-1-metil-1H-indol-2- karboksilata (1.00 g) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20.00 mL) i vodi (20.00 mL) je dodat litijum hidroksid (264 mg, 11.0 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran, zatim je ostatak podešen na pH = 2 sa hlorovodonič nom kiselinom (3 M) i pojavljenim talogom. Č vrsta supstanca je filtrirana i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
N-acetilsulfamoil hlorid (Intermedijer O)
[0352]
[0353] U rastvor N-(oksometilen)sulfamoil hlorida (70.0 g, 495 mmol) u dihlorometanu (50 mL) je dodata sirć etna kiselina (29.7 g, 495 mmol) u kapima na 0°C. Reakcija je mešana na 0°C tokom 3 sata. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu, i ostatak je ispran sa (petroleum etrom: etil acetat = 10:1, 2 X 500 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 2.11 (s, 3H).
Tert-butil hlorosulfonilkarbamat (Intermedijer P)
[0354]
[0355] Rastvor N-(oksometilen)sulfamoil hlorida (20 g, 141 mmol) u dihlorometanu (200 mL) je dodat u kapima u t-BuOH (13.8 g, 184 mmol) na 0°C
pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 0.5 sata. Po završetku smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak (temperatura tokom koncentracije je bila zadržana ispod 35°C). Ostatak je trituriran sa smešom petroleum etra i etil acetata (10:1, 50 mL) i osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.62 (br. s., 1H), 1.58 (s, 9H).
Tert-butil 4-amino-4- (3-bromofenil) piperidin-1-karboksilat (Intermedijer Q)
Korak 1 - Tert-butil 4-(3-bromofenil)-4-karbamoilpiperidin-1-karboksilat
[0357] U rastvor tert-butil N,N-bis(2-hloroetil)karbamata (11.6 g, 47.8 mmol, CAS# 118753-70-1) i 2-(3-bromofenil)acetonitrila (10.3 g, 52.5 mmol) u N, N-dimetilformamidu (46 mL) je dodat natrijum hidrid (4.40 g, 110 mmol) u porciji na 0°C pod atmosferom gasa azota. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 60°C i mešana tokom 3 sata. Po završetku, dodata je voda u smešu (200 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana sa etilom acetatom (3 X 200 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 50:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.62 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 -7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.43(m, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.11 (d, J = 13.2Hz, 2H), 1.94 (td, J = 13.2, 4.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
Korak 2 - Tert-butil 4-(3-bromofenil)-4-karbamoilpiperidin-1-karboksilat
[0358] U smešu tert-butil 4-(3-bromofenil)-4-cijano-piperidin-1-karboksilata (6.00 g, 16.4 mmol) i kalijum karbonata (908 mg, 6.57 mmol) u dimetil sulfoksidu (60 mL) je dodat vodonik peroksid (7.08 g, 62.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim, smeša je zagrevana na 60°C i mešana tokom 3 sata. Po završetku, dodata je voda (100 mL) za koje vreme se istaložila bela č vrsta supstanca. Smeša je filtrirana, i č vrsta supstanca je sakupljena i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.35 -7.26 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.74 (d, J =13.2 Hz, 2H), 2.97 (br. s., 2H), 2.40 (d, J =13.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
Korak 3 - Tert-butil 4-amino-4- (3-bromofenil) piperidin-1-karboksilat
[0359] U rastvor tert-butil 4-(3-bromofenil)-4-karbamoil-piperidin-1-karboksilata (5.40 g, 14.1 mmol) u acetonitrilu (27 mL) i vodi (27 mL) je dodat Phl(CF3CO2)2(6.66 g, 15.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 16 sati. Po završetku, etil acetat (50 mL) je dodat u smešu i organska faza je odvojena. Organska faza je zatim isprana fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (dd, J= 7.6, 1H), 7.40 (ddd, J= 7.6, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 4H), 1.77 (td, J= 13.2, 4.4 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Tert-butil 4-amino-4-fenil- piperidin-1-karbksilat (Intermedijer R)
[0360]
[0361] U rastvor tert-butil 4-amino-4-(3-bromofenil)piperidin-1-karboksilata (700 mg, 1.97 mmol) u metanolu (7 mL) je dodat Pd-C (10%, 0.15 g) pod atmosferom azota. Suspenzija je degazirana pod vakumom i sipana sa gasom vodonika nekoliko puta. Smeša je mešana pod gasom vodonika (35 psi) na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije sirovi produkt koji je korišć en direktno u slede ć em koraku bez daljeg pre č iš ć avanja.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (br. s., 2H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Tert-butil 4-(3-acetamidofenil)-4-amino piperidin-1-karboksilat (Intermedijer S)
[0362]
[0363] U 100 mL balon sa tri grla napunjen sa tert-butil 4-amino-4-(3-bromofenil)piperidin-1-karboksilatom (1.00 g, 2.81 mmol), acetamidom (249 mg, 4.22 mmol), Pd2(dba)3(257 mg, 281 umol), Ksantfos (163 mg, 281 umol), i cezijum karbonatom (1.83 g, 5.62 mmol) je dodat N, N-dimethiformamid (10.0 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je produvana gasom azota tri puta, zagrejana na 100°C i mešana tokom 4 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak, kojem se dodata voda (20 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 × 50 mL). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi sastojak koji je preč iš ć en sa hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 1:2 do dihloro-metan: metanol = 50:1 do 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (br. s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H) 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (td, J = 13.2, 4.2 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
(±) -1-Benzil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-amin (Intermedijer T)
[0364]
Korak 1 - (±)-1-Benzil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-ol
[0365] U rastvor 1,3-dibromobenzena (6.30 g, 26.7 mmol) u tetrahdrofuranu (65 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M, 10.6 mL) na -78 °C. Smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta, zatim je dodat 1-benzilpiperidin-3-on (5.05 g, 26.7 mmol) u kapima na -78°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 4 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena dodatkom vodenenog rastvora amonijum hlorida (100 mL) na 0°C, zatim razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani vodenim fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se doboje ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.29 (m, 7 H), 7.25 - 7.17 (m, 1 H), 3.68 - 3.50 (m, 2 H), 2.99 - 2.89 (m, 1 H), 2.72 (td, J= 2.0, 11.0 Hz, 1 H), 2.31 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 3H).
Korak 2 - ( ± ) -N-[1-benzil-3-(3-bromofenil)-3-piperidil]acetamid
[0366] U rastvor (±)-1-benzil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-ol (6.00 g, 17.3 mmol) u acetonitrilu (45 mL) je dodata koncentrovana sumporna kiselina (27.6 g, 276 mmol, 15 mL) u kapima na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je ugašena dodatkom natrijum hidroksida (2 N, 50 mL) na 0°C, zatim razblažena sa vodom (200 mL) i ekstrahovana se etil-acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 100 mL), osušeni preko natrijum hlorida, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 5:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 7H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.42 (br. s., 1H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 2.84 (d, J =11.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 5H), 1.80 - 1.51 (m, 3H). Korak 3- ( ± ) -1-Benzil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-amin
[0367] Rastvor (±)-N-[1-benzil-3-(3-bromofenil)-3-piperidil]acetamida (4.10 g, 10.6 mmol) u hlorovodonič noj kiselini (6 N, 50 mL) je mešan na 120°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je ugašena dodatkom natrijum hidroksida (1 N, 80 mL) na 0°C, zatim razblažena sa vodom (500 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida (3 X 50 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 3:1 do dihlorometan: metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.76 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.82 (d, J =9.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J =10.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H).
Benzil 3-amino-3-fenilazetidin-1-karboksilat (Intermedijer U)
[0368]
Korak 1 - Benzil 3-(1,1-dimetil etil sulfinamido)-3-fenilazetidin-1-karboksilat
[0369] U rastvor benzil 3-tert-butilsulfiniliminoazetidin-1-karbokdsilata (1.00 g, 3.24 mmol, MDL#: MFCD27987040) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat fenillitijum (2 M u dibutil etru, 2.43 mL) i smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa zasić enim vodenim rastvorom amonijum hlorida (10 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je direktno korišć eno za slede ć i korak.
LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 387.1, tR = 0.886.
Korak 2 - Benzil 3-amino-3-fenilazetidin-1-karboksilat
[0370] Rastvor benzil 3-(tert-butilsulfinilamino)-3-fenil-azetidin-1-karboksilata (600 mg, 1.55 mmol) u hidrohloridu/etil acetat (4 mL, 4 M) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana da se dobije ostatak. Ostatak je rastvoren u vodi (5 mL), zatim ekstrahopvan sa etil-acetatom (5 mL). Vodena faza je odvojena, koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 283.1, tR = 0.557.
( ± )-1-Benzil-3-fenil-pirolidin-3-amin (Intermedijer V)
[0371]
Korak 1 - (±)-1-Benzil-3-fenil-pirolidin-3-ol
[0372] U rastvor 1-benzilpirolidin-3-on (6.00 g, 34.2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat bromo(fenil) magnezijum (3 M, 12.5 mL) u kapima na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakcija je ugašena sa zasić enim amonijum hloridom (20 mL), ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 50 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom (3 X 30 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 5:1 da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 5H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.56 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 2.47 (dt, J= 6.2, 9.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H).
Korak 2 - (±)-N-(1-benzil-3-fenil-pirolidin-3-il)acetamid
[0373] U rastvor (±)-1-benzil-3-fenil-pirolidin-3-ol (2.00 g, 7.89 mmol) u acetonitrilu (12.5 g, 304 mmol) je dodata sumporna kiselina (9.59 g, 97.7 mmol) na 0°C, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, rastvor je sipan u led, bazifikovan sa natrijum hidroksidom (5 N, 30 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 X 50 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 5:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.45 - 7.15 (m, 10H), 3.83 - 3.60 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.50 (dt, J= 3.3, 7.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H).
Korak 3 - (±)-1-Benzil-3-fenil-pirolidin-3-amin
[0374] Smeša (±)-N-(1-benzil-3-fenil-pirolidin-3-il)acetamida (2.00 g, 6.79 mmol) u hlorovodonič noj kiselini (6 N, 50 mL) je mešana na 110°C tokom 8 sati. Po završetku smeša je sipana u ledenu vodu (20 mL), ugašena sa dodatkom zasić enog natrijum bikarbonata (60 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (iz petroleum etra:etil acetatu = 10:1 do dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 253.2, tR= 1.312.
2-Okso-N-pirimidin-2-il-oksazolidin-3-sulfonamid (Intermedijer W)
[0375]
[0376] 250 mL balon je napunjen sa dihlorometanom (250 mL) i N- (oksometilen) sulfamoil hloridom (14.9 g, 105 mmol). Balon je ohlađ en u ledenoj kupki tokom 20 minuta i zatim je dodat u kapima 2-brometanol (13.1 g, 105 mmol). Smeša je mešana tokom 2.5 sata, zatim je rastvor pirimidin-2-amina (10 g, 105 mmol) i trietilamina (32 g, 317 mmol) u dihlorometanu (150 mL) dodat u kapima kroz levak za dodavanje preko 10 minuta. Kada je dodavanje završeno, kupka za hlađ enje je uklonjena i smeša je mešana tokom 2 dana. Po završetku, smeši je dodata 2N hlorovodoni č na kiselina. Zatim je smeša filtrirana i filterski kolač je ispran sa dihlorometanom i vodom. Č vrsta supstanca je osušena pod vakumom, da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.30 - 6.99 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H).
Tert-butil 4-amino-4-(3-(etoksikarbonil)fenil)piperidin-1-karboksilat (Intermedijer X)
[0377]
[0378] U smešu tert-butil 4-amino-4-(3-bromofenil)piperidin-1-karboksilata (1.80 g, 5.07 mmol) i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(414 mg, 507 umol) u etanolu (18.0 mL) je dodat trietilamin (2.57 g, 25.4 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je produvana sa ugljen monoksidom (50 psi) tri puta, zatim zagrevana na 85°C i mešana tokom 16 sati. Po završetku smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.00 (br. s, 2H), 1.77 ∼ 1.82 (m, 2H), 1.57 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Tert-butil 4-amino-4-(4-etoksikarbonilfenil)piperidin-1-karboksilat (Intermedijer Y)
[0379]
Korak 1 - Tert-butil 4-(4-bromofenil)-4-cijano-piperidin-1-karboksilat
[0380] U rastvor 2-(4-bromofenil)acetonitrila (2.67 g, 13.6 mmol) i tert-butil N,N-bis(2-hloroetil) karbamata (3.00 g, 12.3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) je dodat natrijum hidrid (1.14 g, 28.5 mmol) u porcijama na 0°C pod atmosferom azota. Nakon mešanja na 0°C tokom 0.5 sata, više N, N-dimetilformamida (20 ml) je dodato u smešu i smeša je zagrevana na 60°C i mešana tokom 16 sati. Po završetku, smeša je ugašena sa ledenom vodom (150 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (2 X 200 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.41 - 4.00 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.83 (dt, J = 4.3, 13.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak 2 - Tert-butil 4-cijano-4-(4-etoksikarbonilfenil)piperidin-1-karboksilat
[0381] U rastvor tert-butil 4-(4-bromofenil)-4-cijano-piperidin-1-karboksilata (2.60 g, 7.12 mmol) i Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2(581 mg, 712 umol) u etanolu (30 mL) je dodat trietilamin (3.60 g, 35.6 mmol,). Smeša je u mehurić ima sa ugljen oksidom na 70°C pod 50 psi, zatim mešana na 16°C na 70°C. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.33 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.16 (d, J =14.2 Hz, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (t, J =7.1 Hz, 3H).
Korak 3 - Tert-butil 4-karbamoil-4-(4-etoksikarbonilfenil)piperidin-1-karboksilat
[0382] U rastvor tert-butil 4-cijano-4-(4-etoksikarbonilfenil)piperidin-1-karboksilata (2.30 g, 6.42 mmol) i kalijum karbonata (354 mg, 2.57 mmol) u dimetil sulfoksidu (25 mL) je dodat vodonik peroksid (5.82 g, 51.3 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C i mešana na 60°C tokom 16 sati. Po završetku je dodata voda (40 mL) u smešu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata formiran je č vrsti talog koji je filtriran. Č vrsta supstanca je osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.94 (m., 2H), 2.43 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak 4-Tert-butil 4-amino-4-(4-etoksikarbonilfenil)pipendin-1-karboksilat
[0383] U smešu tert-butil 4-karbamoil-4-(4-etoksikarbonilfenil)piperidin-1-karboksilata (1.34 g, 3.56 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i vodi (5 mL) je dodat Phl(O2CCF3)2(1.68 g, 3.92 mmol) u jednoj porciji i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu dase dobije ostatak. Ostatak je bio ekstrahovan sa etil-acetatom (3 x 40 mL), isperan sa vodom (30 mL) i kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa hromatografijom na silikagelu (dihlormetan: metanol = 40:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 (br. s., 2H), 8.07 - 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 -3.62 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.44 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
( ± )-1-Benzil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-amina (Intermedijer Z)
[0384]
Korak 1- (±)-1-Benzil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-ol
[0385] U rastvor 1-bromo-4-jodo-benzena (3.30 g, 11.66 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M, 4.99 mL) u kapima. Reakciona smeša je mešana na -60°C tokom 1 sata. Zatim je rastvor 1-benzilpiperidin-3-on (2.21 g, 11.66 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat u reakcionu smešu na -60°C i smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 15 sati. Po završetku reakciona smeša je ugašena sa zasić enim rastvorom amonijum hlorida (50 mL) na 0°C i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 40 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije sirovi produkt koji se preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 7:1 do 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.50 - 7.25 (m, 9H), 3.97 (s, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 2.95 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 2.30 (d, J= 11.04 Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 3H).
Korak 2- (±)-N-(1-benzil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-il)acetamid
[0386] U rastvor (±)-1-benzil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-ol (1.05 g, 3.03 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodata koncentrovana sumporna kiselina (2.97 g, 30.32 mmol) na 0°C -sobne temperature. Reakciona smeša je mešana tokom 48 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen sa etil-acetatom (50 mL) i bazifikovan sa zasić enim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (40 mL). Zatim je vodena faza ekstrahovana sa etilacetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije sirovi produkt koji je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 3:1 do 0:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.48 - 7.16 (m, 9H), 6.51 (br. s., 1H), 3.64 -3.43 (m, 2H), 2.93 (d, J = 11.11 Hz, 1H), 2.68 (d, J= 11.49 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.61 (m, 4H).
Korak 3 - (±)-1-Benzil-3-(4-bromofenil)piperdin-3-amin
[0387] Rastvor (±)-N-[1-benzil-3-(4-bromofenil)-3-piperidil]acetamida (1.05 g, 2.71 mmol) u rastvoru hlorovodonič ne kiseline (9 M, 13 mL) je mešan na 120°C tokom 24 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 8∼9 na 0°C, i vodena faza je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 - 7.13 (m, 9H), 3.45 (s, 2H), 2.73 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 2.27 (d, J= 10.42 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 5H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
Etil 4-(3-amino-1-benzilpiperidin-3-il)benzoat (Intermedijer AA)
[0388]
[0389] U rastvor (±)-benzil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-amina (650 mg, 1.88 mmol) i trietilamina (951mg, 9.40 mmol) u etanolu (20 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(153 mg, 188 umol) i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 24 sata pod ugljen monoksidom (50 psi). Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (dihlorometan: metanol = 1:0 do 30:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<->= 339.2.
( ± )-Etil 3-(3-amino-1-benzil-3-piperidil)benzoat (Intermedijer AB)
[0390]
[0391] U smešu (±)-1-benzil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-amina (500 mg, 1.45 mmol) i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(118 mg, 144 umol) u etil alkoholu (18 mL) je dodat trietilamin (732.67 mg, 7.24 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na 85°C pod ugljen monoksidom (50 psi) tokom 12 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu, i ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 1: 1 do dihlormetan: metanol = 30:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 339.2, tR = 0.642.
( ± )-3-(3-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-amin (Intermedijer AC)
[0392]
Korak 1 - (±)-3-(3-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitril
[0393] U rastvor natrijum hidrida (1.84 g, 76.5 mmol) u dimetil formamidu (30 mL) je dodat rastvor 2-(3-bromofenil)acetonitrila (5.00 g, 25.5 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)ethana (3.45 g, 26.7 mmol) u dimetil formamidu (20 mL) na -20°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 20-25°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (2 X 60 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL) i koncentrovana da se dobije sirovi produkt, koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 50:1 to 8:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.65 ( t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 4.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.07 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.46 (td, J= 8.1, 13.1 Hz, 1H)
Korak 2 - (±)-3-(3-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-karboksamid
[0394] U rastvor (±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitrila (2.00 g, 7.93 mmol) i kalijum karbonata (438 mg, 3.17 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat vodonik peroksid (3.43 g, 30.2 mmol, 30%) u jednoj porciji na 20°C. Zatim je smeša mešana na 20-25°C tokom 3 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (2 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL) i koncentrovana da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je rekristalizovan petroleum etrom: etil acetat = 1:1 (10 ml) i filtriran da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 5.70 (br. s., 2H), 4.44 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 3H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H).
Korak 3 - (±)-3-(3-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-amin
[0395] U rastvor (±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofuran-3-karboksamida (1.85 g, 6.85 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i vodi (10 mL) je dodat [fenil-(2,2,2-trifluoroacetil)oksi-jodanil] 2,2,2-trifluoroacetat (3.24 g, 7.53 mmol) na 20-25°C. Smeša je mešana na 20-25°C tokom 12 sati pod atmosferom azota. Po završetku, smeša je podešena na pH = 9-10 sa amonijum hidroksidom i koncentrovana da se ukloni acetonitril. Zatim je smeši dodata voda (10 mL) i rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 10 mL). Kombinovana organska faza je koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 2.39 (td, J = 8.8, 12.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H).
( ± )-3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-amin (Intermedijer AD)
[0396]
Korak 1- (±)-3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitril
[0397] U rastvor natrijum hidrida (1.06 g, 44.3 mmol) u dimetil formamidu (30 mL) je dodat rastvor 1-hloro-2-(hlorometoksi)etana (2.00 g, 15.5 mmol) i 2-(4-bromofenil)acetonitrila (2.90 g, 14.7 mmol) u dimetil formamidu (20 mL) u kapima na -20 °C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je sipana u vodu (80 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 60 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (3 X 70 mL) i koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 50:1-15:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.56 (d, J =8.7m Hz, 2H), 7.38 (d, J =8.7 Hz, 2H), 4.35 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (d, J =9.0 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J =5.1, 7.2, 12.8 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 8.1, 13.0 Hz, 1H).
Korak 2- (±)-3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-karboksamid
[0398] U rastvor (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitrila (900 mg, 3.57 mmol) i kalijum karbonata (197 mg, 1.43 mmol, 0.40 eq) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat vodonik peroksid (1.31 mL, 30%) u kapima na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL) i koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt. Produkt je rekristalizovan sa petroleum etrom: etil-acetat = 1: 1 (10 mL) i filtriran da se dobije ostatak, i ostatak je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.44 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J =8.5 Hz, 2H), 5.55 - 5.20 (m, 2H), 4.36 (d, J =8.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.82 (m,
3H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.22 (ddd, J =6.8, 8.2, 12.5 Hz, 1H).
Korak 3- (±)-3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-amin
[0399] U rastvor (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-karboksamida (300 mg, 1.11 mmol) u smeši acetonitrila (10 mL) i vodi (10 mL) je dodat [fenil-(2,2,2-trifluoroacetil)oksi-jodanil] 2,2,2-trifluoroacetat (525 mg, 1.22 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je podešena do pH = 9-10 sa amonijum hidroksidom i koncentrovana u vakumu da se ukloni acetonitril. Zatim je u smešu dodata voda (10 mL) i rastvor je ekstrahovan sa etil-acetatom (2 x 10 mL). Kombinovana organska faza je koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 7.48 (q, J =8.7 Hz, 4H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.90 (dt, J =4.0, 8.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 2.17 (td, J =8.5, 12.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H).
( ± )- Metil 4-(3-aminooksetan-3-il)benzoat (Intermedijer AE)
[0400]
Korak 1 - 2-(±)-Metil-N-(oksetan-3-iliden)propan-2-sulfinamid
[0401] U rastvor oksetan-3-on (2.50 g, 34.6 mmol) i (±)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4.20 g, 34.6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 mL) je dodat tetraetoksititanijum (11.0 g, 48.5 mmol, 10 mL) u kapima na sobnoj temperaturi i reakcina smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 100 mL hladne vode i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 X 100 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijena č vrsta supstanca je pre č iš ć ena hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.83 - 5.76 (m, 1H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida
[0402] U rastvor 1-bromo-4-jodo-benzena (806 mg, 2.85 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M, 1.14 mL) u kapima na -70°C i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta pod azotom. Zatim je dodat rastvor (±)-2-metil-N-(oksetan-3-iliden) propan-2-sulfinamida (500 mg, 2.85 mmol, CAS # 1158098-73-7) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 mL) u kapima i reakciona smeša je mešana na -70°C tokom 20 min. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 100 mL hladne vode i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno khromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 334.0, tR = 1.195 .
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.01 -4.92 (m, 2H), 4.89 - 4.83 (d, J = 6.9 Hz,, 1H), 4.02 (s, 1H), 1.14 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-Metil 4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]benzoat
[0403] Rastvor (±)-N,-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (500 mg, 1.50 mmol), trietilamina (455 mg, 4.50 mmol, 623 uL) i Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(244 mg, 300 umol) u smeši metanola (20 mL) i dimetil sulfoksida (4 mL) je mešan na 80°C pod ugljen monoksidom (50 psi) tokom 16 sati. Po završetku reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silikagelu (dihlormetan: metanol = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 312.1, tR = 1.065.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 5.22 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 2H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
Korak 4 -(±)- Metil 4-(3-aminooksetan-3-il)benzoat
[0404] U rastvor (±)-metil 4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]benzoata (290 mg, 931 umol) u smeši tetrahidrofurana (1 mL) i vode (300 uL) je dodat jod (47.2 mg, 186 umol, 37.5 uL) i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijeno ulje je
bazifiovano sa zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata sve do pH = 9 i vodena faza je ekstrahovana sa dihlormetanom (3 X 30 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao crno smeđ e ulje. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 191.1, tR = 0.809.
( ± )-Etil 4-(3-aminotetrahidro-2H-piran-3-il) benzoat (Intermedijer AF)
[0405]
Korak 1 - 1-Hloro-3-(hloromethoksi)propan
[0406] U rastvor paraformaldehida (6.0 g, 66.6 mmol) u dihlorometanu (300 mL) u mehurić ima je uveden HCl (gas) na -10 C dok rastvor nije postao bistar. Zatim je u kapima dodat 3-hloropropan-1-ol (18.9 g, 200 mmol, 16.7 mL) i reakciona smeša je mešana na -10°C tokom 10 minuta. Po završetku, reakciona smeša je sipana u suspenziju anhidrovanog kalijum karbonata (100 g) u dihlorometanu (300 mL) i mešana dok mehurić i ne prestanu. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu dase dobije željeni produkt.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.52 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H).
Korak 2 -(±)-3-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-3-karbonitril
[0407] U rastvor natrijum hidrida (3.40 g, 85.3 mmol, 60% č isto ć e) u N,N-dimetilformamidu (80 mL) je dodat rastvor 2-(4-bromofenil)acetonitrila (8.00 g, 40.8 mmol) i 1-hloro-3-(hlorometoksi)propana (5.60 g, 39 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) u porciji na -40°C pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperture sa mešannjem tokom 12 sati. Po završetku, reakcionoj smeši je dodat voda (200 mL) i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 X 100 mL). Organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Č vrsta supstanca je pre č iš ć ena hromatografijom na silikagelu (petroleum : etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 3.55 (d, J =11.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.33 (dd, J =11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H).
Korak 3 - (±)-3-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-3-karboksamid
[0408] U smešu (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidropiran-3-karbonitrila (1.10 g, 4.20 mmol) i anhidrovanog kalijum karbonata (235 mg, 1.70 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 mL) je dodat vodonik peroksid (1.80 g, 16.1 mmol, 1.5 mL, č isto ć e 30%) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Zatim, smeša je zagrevana na 60°C i mešana tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL) gde je formiran talog. Bela istaložena č vrsta supstanca je filtrirana i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (br. s., 1H), 7.11 (br. s., 1H), 4.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.74 -3.66 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 1H).
Korak 4 - (±)-3-(4-Bromofenil)tetrahidro-2H-piran-3-amin
[0409] U rastvor (±)-3-(4-bromofenil) tetrahidropiran-3-karboksamida (1.10 g, 4.00 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i vodi (10 mL) je dodat Phl(CF3CO2)2 (1.90 g, 4.40 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperturi pod azotom tokom 12 sati. Po završetku, reakcionoa smeša je razblažena sa vodom (20 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije žuto ulje. Žuto ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silika gelu (dihlorometan: metanol = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.47 (s, 4H), 3.90 (td, J =11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.92 (ddt, J= 14.2, 10.2, 4.4 Hz, 1H), 1.76 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H).
Korak 5 -(±)-Etil 4-(3-aminotetrahidro-2H-piran-3-il) benzoat
[0410] U smešu (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidropiran-3-amina (200 mg, 781 umol) i trietilamina (395 mg, 3.90 mmol) u etanolu (10.0 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(63.8 mg, 78.1 umol) u jednoj porciji pod azotom. Smeša je produvana sa monokarboksidom (50 psi) tri puta, zatim je zarevana do 85°C i mešana tokom 16 sati. Po završetku, reakcionoa smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (dihlorometan: metanol = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 233.2, tR = 0.569. ( ± )Metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-2-bromobenzoat (Intermedijer AG)
[0411]
Korak 1- Metil 2-bromo-4-(bromometil)benzoat
[0412] U rastvor metil 2-bromo-4-metilbenzoata (50.0 g, 218 mmol) u perhlorometanu (500 mL) je dodat 2,2’-(diazen-1,2-diil)bis(2-metilpropanonitril) (3.58 g, 21.8 mmol) i 1-bromopirolidin-2,5-dion (42.7 g, 240 mmol). Smeša je mešana na 70°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je ohlađ ena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova koje se koristi u sledeć em koraku bez daljeg preč iš ć avanja.
Korak 2- Metil 2-bromo-4-(cijanometil)benzoat
[0413] U rastvor trimetilsilankarbonitrila (57.9 g, 584 mmol) i tetrabutilamonijum fluorida (152 g, 584 mmol) u acetonitrilu (900 mL) je dodat metil 2-bromo-4-(bromometil)benzoat (60.0 g, 194 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Po završetku, u reakcionu smešu je dodata voda (500 mL), zatim je smeša koncentrovana da se ukloni već ina acetonitrila. Smeša je zatim ekstrahovana sa etil-acetatom (500 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakumom da se dobije sirovi produkt koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.29 (td, J = 0.9, 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 2H).
Korak 3- (6)-Metil 2-bromo-4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0414] U rastvor natrijum hidrida (3.46 g, 86.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) je dodat metil 2-bromo-4-(cijanometil)benzoat (10.0 g, 39.3 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etan (5.33 g, 41.3 mmol) na -10°C, i zatim je smeša mešana na 0°C tokom 20 minuta. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa vodom na 0°C, i zatim ekstrahovana sa etil-acetatom (300 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H).
Korak 4- (±)-Metil 2-bromo-4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0415] U rastvor (±)- metil 2-bromo-4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzoata (11.0 g, 35.4 mmol) u dimetil sulfoksidu (100 mL) je dodat vodonik peroksid (20.1 g, 177 mmol) i kalijum karbonat (9.80 g, 70.9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa vodom (200 mL), zatim ekstrahovana sa etil-acetatom (500 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran; filtrat je koncentrovan pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 3H), 2.85 -2.82 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 1H).
Korak 5- (±)-Metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-2-bromobenzoat
[0416] U rastvor (±)-metil 2-bromo-4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)benzoata (2.00 g, 6.09 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i vodi (1 mL) je dodat Phl(CF3CO2)2(2.62 g, 6.09 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana pod vakumom da se dobije ostatak. Ostatak je razblažen sa vodom (50 mL) i ekstrahovan sa etil-acetatom (50 mL). Vodeni sloj je odvojen i podešen sa NaHCO3(zas.) do pH = 10, i zatim ekstrahovan sa etil-acetatom (500 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H).
( ± )Metil 4-(3-amino-l-benzil-pirolidin-3-il)benzoat (Intermedijer AH)
[0417]
Korak 1 - ( ± ) - 1-Benzil-3-(4-bromofenil)pirolidin-3-ol
[0418] U rastvor 1-bromo-4-jodo-benzen (8.88 g, 31.3 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M, 12.5 mL) na -78 °C, smeša je mešana na -78 °C tokom 0.5 sata. Zatim 1-benzilpirolidin-3-on (5.00 g, 4.67 mL) je dodat u kapima, i smeša je mešana na -78°C još 0.5 sata, i zatim zagrevana do sobne temperature uz mešanje tokom 12 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijum hloridom (20 mL) i ekstrahovana sa etilom acetatom (3 X 60 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.06 (dt, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H), 2.98 (br. s., 1H), 2.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H).
Korak 2 - ( ± ) N-[1-Benzil-3-(4-bromofenil)pirolidin-3-il]acetamid
[0419] U rastvor (±)-1-benzil-3-(4-bromofenil)pirolidin-3-ol (6.10 g, 18.36 mmol) u acetonitrilu (75 mL) je dodata koncentrovana sumporna kiselina 43.2 g, 440 mmol, 23.5 mL) na 0°C, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeši je dodat natrijum hidroksid (18.7 g, 469 mmol) na 0°C, zatim voda (30 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 50 mL), kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 5:1 do dihlormetan: metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.75 (dt, J = 7.2, 8.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.01 (s, 3H) Korak 3 - ( ± ) -1-Benzil-3-(4-bromofenil)pirolidin-3-amin
[0420] Rastvor (±)-N-[1-benzil-3-(4-bromofenil)pirolidin-3-il]acetamida (4.00 g, 10.7 mmol) u hlorovodonič noj kiselini (6 M, 30 mL) je mešan na 110°C tokom 12 sati. Po završetku, natrijum hidroksid (34.3 g, 857 mmol) je dodat u smešu na 0°C i smeša je filtrirana. Filterski kolač je rastvoren u vodi (20 mL) i ekstrahovan sa etilom acetatom (3 X 20 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.24 (ddd, J= 5.9, 9.3, 13.3 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J= 5.8, 7.7, 13.3 Hz, 1H).
Korak 4 - (±)-Metil 4-(3-amino-1-benzil-pirolidin-3-il)benzoat
[0421] U rastvor (±)-1-benzil-3-(4-bromofenil)pirolidin-3-amina (2.50 g, 7.55 mmol) u metanolu (50 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(616 mg, 754 umol) i trietilamin (763 mg, 7.55 mmol). Smeša je preč iš ć ena sa ugljen monoksidom (50 psi) tri puta, zatim je zagrevana na 85°C i mešana tokom 12 sati. Po završetku, reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu. Smeša je zakiseljena do pH = 4∼5 sa hlorovodonič nom kiselinom (1 N). Rastvor je ispran sa etil-acetatom (3 X 10 mL). Vodena faza je bazifikovana do pH = 8∼9 sa natrijum hidroksidom i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 10 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije produkt iz naslova (800 mg, 34% prinos) kao braon ulje. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 331.2, tR = 0.497.
( ± )-(3-Etoksi-2-metil-3-okso-propanoil)oksikalijum (Intermedijer AI )
[0422]
[0423] Smeša dietil 2-metilpropandioata (5.00 g, 28.7 mmol) i vode (517 uL, 28.7 mmol) u etanolu (30 mL) je mešana na 40°C tokom 2 sata. Zatim je rastvor kalijum tert-butoksida (3.22 g, 28.7 mmol) u etanolu (30 mL) dodat u kapima tokom 0.5 sata i reakciona smeša je mešana tokom 2.5 sata na 40°C. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i dodat je metil tert-butil etar (50 mL). Smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran sa rastvorom metil tert-butil etra i etanola (30 mL: 10 mL). Dobijena č vrsta supstanca je osušena u vakumu na 50°C tokom 3 sata da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, D2O) δ = 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
.
( ± )Metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-hloro-benzoat (Intermedijer AJ)
[0424]
Korak 1 - Metil 3-hloro-4-metil-benzoat
[0425] U rastvor 3-hloro-4-metil-benzojeve kiseline (20.0 g, 117 mmol) u metanolu (200 mL) je dodat tionil hlorid (65.6 g, 551 mmol). Smeša je zagrevana do 100°C i mešana na 100°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 80:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ =8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 4-(bromometil)-3-hloro-benzoat
[0426] U rastvor metil 3-hloro-4-metil-benzoata (22.5 g, 121 mmol) i 2,2-azobisizobutironitrila (2.00 g, 12.2 mmol) u ugljen tetrahloridu (300 mL) je dodat 1-bromopirolidin-2,5-dion (23.8 g, 134 mmol) u porciji. Smeša je zagrevana na 100°C i mešana na 100°C tokom 15 sati. Po završetku smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije č vrsta supstanca. Č vrsta supstanca je isprana sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 X 150 ml). Kombinovan organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 100:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ =7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Korak 3 - 3-Hloro-4-(cijanometil)benzoat
[0427] U rastvor trimetilsilankarbonitrila (8.47 g, 85.3 mmol) i tetrabutilamonijum fluorida (1 M, 85.3 mL) u acetonitrilu (600 mL) je dodat u kapima rastvor metil 4-(bromometil)-3-hloro-benzoata (15.0 g, 56.9 mmol) u acetonitrilu (120 mL), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Po završetku, dodata je voda (50 mL) u smešu. Smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je ekstrahovan sa dihlormetanom (2 X 50 mL), kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 2H). Korak 4 - (±)-Metil 3-hloro-4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0428] U smešu natrijum hidrida (419 mg, 10.5 mmol, 60% č isto ć e) u 10 mL N,N-dimetilformamidu je dodat rastvor metil 3-hloro-4-(cijanometil)benzoata (1.00 g, 4.77 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etana (799 mg, 6.20 mmol) u 10 mL N,N-dimetilformamidu u kapima na -10°C do -5°C. Zatim je smeša mešana na 0°C tokom 0.5 sata. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (50 mL) i mešana tokom 10 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 50 mL). Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en prep-hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.10 (dt, J = 5.0, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.94 (ddd, J = 4.9, 7.3, 12.6 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 7.8, 12.8 Hz, 1H).
Korak 5 - (±)-Metil 4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)-3-hloro-benzoat
[0429] U rastvor (6)-metil 3-hloro-4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzoata (260 mg, 978 umol) i kalijum karbonata (54.1 mg, 391 umol) u dimetil sulfoksidu (6 mL) je dodat vodonik peroksid (886 mg, 7.82 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, smeša je isprana sa zas. natrijum tiosulfatom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Organski slojevi su osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (br. s., 2H), 4.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.05 -3.91 (m, 4H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.55 - 2.34 (m, 1H).
Korak 6 –(±)-Metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-hloro-benzoat
[0430] U smešu (±)-metil 4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)-3-hloro-benzoata (250 mg, 881 umol) u acetonitrilu (3 mL) i vodi (3 mL) je dodat Phl(O2CCF3)2(416 mg, 969 umol) u jednoj porciji i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je isprana sa 1 N hlorovodonič nom kiselinom (3 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 mL). Zatim je vodeni sloj ispran sa zas. natrijum bikarbonatom do pH = 9.0. Onda je smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 30 mL). Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrirovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.52 (td, J = 8.8, 12.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H).
( ± )-Metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-bromo-benzoat (Intermedijer AK)
[0431]
Korak 1 - Metil 3-bromo-4-(bromometil)benzoat
[0432] U rastvor metil 3-bromo-4-metil-benzoata (29.0 g, 126 mmol) i 2,2-azobisizobutironitrila (2.08 g, 12.6 mmol) u ugljen tetrahloridu (400 mL) je dodat N-bromosukcinimid (24.7 g, 139 mmol) u porciji. Smeša je zagrevana na 100°C i mešana na 100°C tokom 15 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije č vrsta supstanca. Č vrsta supstanca je isprana sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa dihlormetanom (2 x 200 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakumom da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 100:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Korak 2 - Metil 3-bromo-4-(cijanometil)benzoat
[0433] U rastvor trimetilsilil cijanida (13.5 g, 136 mmol, 17 mL) i tetrabutilamonijum fluorida (1 M, 136 mL) u acetonitrilu (600 mL) je dodat u kapima rastvor metil 3-bromo-4-(bromometil)benzoata (28.0 g, 90.9 mmol) u acetonitrilu (120 mL), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom10 min. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (50 mL) i koncentrovana u vakumu. Preostali rastvor je zatim ekstrahovan sa dihlormetanom (2 X 200 mL), kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 2H).
Korak 3 - (±)-Metil 3-bromo-4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0434] U rastvor natrijum hidrida (346 mg, 8.66 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) je dodat u kapima rastvor metil 3-bromo-4-(cijanometil)benzoata (1.00 g, 3.94 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etana (659 mg, 5.12 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) na -5 °C. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, i zatim polako zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je polako sipana u ledenu vodu (100 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa etil-acetatom (2 X 150 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakumom da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 5.0, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.98 (ddd, J = 4.9, 7.4, 12.7 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 7.7, 12.9 Hz, 1H).
Korak 4 - (±)-Metil 3-bromo-4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0435] U rastvor (±)-metil 3-bromo-4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)benzoata (1.00 g, 3.22 mmol) i kalijum karbonata (178 mg, 1.29 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat vodonik peroksid (2.92 g, 25.7 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa rastvorom natrijum sulfita (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 40 mL). Kombinovani organski sloj je zatim ispran sa vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 -5.32 (m, 2H), 4.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.01 - 2.98 (m, 1H), 2.54 - 2.33 (m, 1H).
Korak 5 - (±)-Metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-bromo-benzoat
[0436] U smešu (±)-metil 3-bromo-4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)benzoata (600 mg, 1.83 mmol) u acetonitrilu (8 mL) i vodi (8 mL) je dodat Phl(O2CCF3)2(864 mg, 2.01 mmol) u jednoj porciji, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku smeša je koncentrovana u vakumu. U smešu je dodata 1N HCl (8 mL), i smeša je isprana sa etil-acetatom (50 mL). Vodeni sloj je zatim bazifikovan sa natrijum bikarbonatom do pH = 9 i ekstrahovan sa dihlormetanom (2 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakumom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.8, 8.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 3.5, 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H).
( ± )-Metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-cijano-benzoat (Intermedijer AL)
[0437]
[0438] U smešu (±)-metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-bromo-benzoata (150 mg, 499 umol) i bakar cijanida (89.5 mg, 999 umol) u 1-metil-2-pirolidinonu (4 mL) je dodat bakar jodid (19.0 mg, 99.9 umol) pod atmosferom azota. Smeša je zagrevana na 180°C i mešana na 180°C tokom 5 sati. Po završetku, smeša je isprana sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa dihlormetanom (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa hromatografijom na silikagelu (dihlorometan: metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<->= 247.2, tR = 0.703.
Metil 4-(4-aminotetrahidropiran-4-il)benzoat (Intermedijer AM)
[0439]
Korak 1- 2- (±)-Metil-N-tetrahidropiran-4-iliden-propan-2-sulfinamid
[0440] U rastvor tetrahidropiran-4-on (5.00 g, 49.9 mmol) i (±)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5.39 g, 44.4 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL) je dodat tetraetoksititanijum (20.0 g, 87.8 mmol) u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 500 mL ohlađ ene vode i smeša je filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa dihlormetanom (3 X 200 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 204.1, tR = 0.695.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H). Korak 2- (±)-N-[4-(4-bromofenil)tetrahidropiran-4-il]-2-metil-propan-2-sulfinamid
[0441] U rastvor 1-bromo-4-jodo-benzena (2.78 g, 9.84 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 mL) je dodat nbutilltijum (2.5 M, 3.94 mL) u kapima na-70°C i reakciona smeša je mešana pod azotom tokom 0.5 hr. Zatim je rastvor (±)-2-metil-N-tetrahidropiran-4-iliden-propan-2-sulfinamida (2.00 g, 9.84 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20.0 mL) dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na -70°C tokom 0.5 sata. Zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature tokom 1 sata i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 300 mL ohlađ ene vode. Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 100 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silikagelu (dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) = 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.25 -4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-Metil 4-[4-(tert-butilsulfinilamino)tetrahidropiran-4-il]benzoat
[0442] U smešu (±)-N-[4-(4-bromofenil)tetrahidropiran-4-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (200 mg, 555 umol) i trietilamina (56.1 mg, 555 umol) u smeši dimetil sulfoksida (5 mL) i metanola (20 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(453 mg, 555 umol) i reakciona smeša je mešana na 80°C pod ugljen monoksidom (50 psi) tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Zatim je dodato 50 mL vode i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silikagelu (dihlorometan:metanol = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<->= 340.2, tR = 0.666.
Korak 4 - Metil 4-(4-aminotetrahidropiran-4-il)benzoat
[0443] U rastvor (±) metil 4-[4-(tert-butilsulfinilamino)tetrahidropiran-4-il]benzoata (300 mg, 883 umol) u smeši vode (3 mL) i tetrahidrofurana (10 mL) je dodat jod (44.8 mg, 176 umol) i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 5 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Vodena faza je bazifikovana sa zasi ć enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 9 i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 20 mL).
Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 219.1, tR = 0.989.
( ± )- Etil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)benzoat (Intermedijer AN)
[0444]
Korak 1 - 1-Hloro-2-(hlorometoksi)etan
[0445] U rastvor paraformaldehida (29.5 g, 328 mmol) u dihlorometanu (600 mL) je dodat u mehurić ima HCl (gas) na -10 °C dok rastvor ne postane bistar. Zatim, 2-hloroetanol (80.0 g, 994 mmol, 66.7 mL) je dodat u kapima, i prekinut je gas HCl. Reakciona smeša je mešana na -10°C tokom 10 minuta. Po završetku, reakciona smeša je sipana u suspenziju anhidrovanog kalijum karbonata (200 g) u dihlorometanu (300 mL) i mešana dok mehurić i nisu prestali. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. R (400MHz, CDCl3) δ = 5.54 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
Korak 2 -(±)-3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitril
[0446] U rastvor NaH (4.69 g, 117 mmol, 60% č isto ć e) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) je dodat 2-(4-bromofenil)acetonitril (10.0 g, 51.0 mmol, CAS#16532-79-9) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etan (7.90 g, 61.2 mmol) u N,N dimetilformamidu (100 mL) u porcijama na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 12 sati. Po završetku, reakcionoj smeši je dodata voda (200 mL) zatim je ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 500 mL). Organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani u vakumu da se dobije crna č vrsta supstanca. Č vrsta supstanca je pre č iš ć ena hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78 -2.68 (m, 1H), 2.34 (td, J = 8.1, 13.0 Hz, 1H).
Korak 3 - (±)- 3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-karboksamid
[0447] U smešu (±) 3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitrila (8.00 g, 31.7 mmol) i H2O2(13.7 g, 121 mmol, 11.6 mL, 30% č isto ć e) u dimetil sulfoksidu (60 mL) je dodat kalijum karbonat (1.75 g, 12.7 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša zagrevana na 60°C (temperatura u uljanoj kupki) i mešana tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa vodom (120 mL), filtrirana i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (br. s., 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (br. s., 1H), 4.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 2.82 (ddd, J = 5.3, 7.2, 12.4 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 8.0, 12.5 Hz, 1H).
Korak 4 - (±)- 3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-amin
[0448] U rastvor (±) 3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-karboksamida (8.33 g, 30.8 mmol) u acetonitrilu (40 mL) i vodi (40 mL) je dodat Phl(OAc)2(11.92 g, 37.01 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je zakiseljen sa HCl (2N, 15 mL) do pH= 2 i vodeni sloj je ispran sa etil-acetatom (100 mL). Zatim je vodenom sloju dodat zasić eni NaHCO3do pH = 9. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa etil-acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko i anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ =7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 2.37 (td, J = 8.8, 12.5 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 4.1, 7.5, 12.2 Hz, 1H)
Korak 5 -(±)- Etil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0449] U smešu (±) 3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-amina (4.93 g, 20.4 mmol) i TEA (10.3 g, 14.0 mL) u etanolu (50 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2-DCM (1.66 g, 2.04 mmol) u jednoj porciji pod azotom. Smeša je produvana sa CO (50 psi) tri puta, zatim zagrevana do 85°C i mešana tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je rastvoren u smeši dihlorometana i vode (40 mL/80 mL). Zatim je smeša zakiseljena sa HCl(2 N) 60 mL do pH = 2, i isprana sa DCM. Vodeni sloj je bazifikovan sa zasić enim NaHCO3(80 mL). Zatim je smeša ekstrahovana sa dihlormetanom (3 X 50 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 219.2, tR = 0.570.
( ± )-Metil 4-(3-aminotetraidrofuran-3-il)-3-fluorobenzoat (Intermedijer AO)
[0450]
Korak 1 - Metil 3-fluoro-4-metilbenzoat
[0451] Rastvor 3-fluoro-4-metil-benzojeve kiseline (10.0 g, 64.9 mmol) u metanolu (150 mL) je zagrevan od sobne temperature do 65°C. Zatim je tionil hlorid (12.3 g, 103 mmol, 7.50 mL) dodat u kapima na 65°C, i smeša je mešana na 65°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana, razblažena sa etil acetatom (150 mL), isprana vodom (2 X 50 mL) i fiziološkim rastvorom (1 X 50 mL), osušena i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
Korak 2 - Metil 4-(bromometil)-3-fluorobenzoat
[0452] U rastvor metil 3-fluoro-4-metil-benzoata (9.90 g, 58.9 mmol) u ugljen tetrahloridu (120 mL) je dodat 2,2-azobisizobutironitril (966 mg, 5.89 mmol) i n-bromosukcinimid (11.0 g, 61.8 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je smeša zagrevana do refluksa na 78°C tokom 16 sati. Po završetku, rastvara č je uklonjen u vakumu, i ostatak je rastvoren sa etil acetatom (200 mL), ispran sa vodom (2 x 50 mL), fiziološkim rastvorom (1 x 50 mL), osušen i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova (sirovi).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.1, 9.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
Korak 3 - Metil 4-(cijanometil)-3-fluorobenzoat
[0453] U rastvor trimetilsilankarbonitrila (400 mg, 4.04 mmol) i tetrabutilamonijum fluorida (1.06 g, 4.04 mmol) u acetonitrilu (20.0 mL) je dodat rastvor metil 4-(bromometil)-3-fluoro-benzoata (500 mg, 2.02 mmol) u acetonitrilu (10 mL) u kapima na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Po završetku, voda (50 mL) je dodata u smešu. Zatim je smeša ekstrahovana sa etil-acetatom (2 x 50 mL), kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije smeđ e ulje. Ulje je pre č iš ć eno hromatografom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 2H).
Korak 4 - (±)-Metil 4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorobenzoat
[0454] Rastvor natrijum hidrida (372 mg, 15.5 mmol) u dimetil formamidu (10 mL) je mešan na -5 °C, zatim je rastvor metil 4-(cijanometil)-3-fluoro-benzoata (1.00 g, 5.18 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etana (734 mg, 5.70 mmol) u dimetil formamidu (10 mL) dodat u kapima na -5°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je sipana u vodu (60 mL), zatim je vodena faza ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni i koncentrovani. Smeša je preč iš ć ena hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 20:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.60 (td, J = 7.8, 12.9 Hz, 1H).
Korak 5 - (±)- Metil 4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)-3-fluorobenzoat
[0455] U suspenziju (±)-metil 4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)-3-fluoro-benzoata (610 mg, 2.45 mmol) i kalijum karbonata (135 mg, 980 umol) u dimetil sulfoksidu (20 mL) je dodat vodonik peroksid (30% wt, 833 mg, 7.35 mmol, 750 uL) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, smeša je sipana u vodu (60 mL), zatim je vodena faza ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 268.0, tR = 0.981.
Korak 6 - (±)-Metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorobenzoat
[0456] U rastvor metil 4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)-3-fluoro-benzoata (390 mg, 1.46 mmol) u acetonitrilu (25 mL) i vodi (25 mL) je dodat Phl(CO2CF3)2(787 mg, 1.83 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi, zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, acetonitril je uklonjen u vakumu, i ostatak je razblažen sa vodom (60 mL) i zakiseljen sa 1N HCl, zatim ekstrahovan sa dihlorometanom (2 X 30 mL) i organska faza je odbač ena. Zatim je vodena faza bazifikovana sa 1 M natrijum hidroksidom do pH = 7-8, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 223.0, tR = 1.01.
2-(Hlorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-imidazol (Intermedijer AP)
[0457]
Korak 1 - 1-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-imidazol-2-karbaldehid
[0458] U smešu natrijum hidrida (500 mg, 12.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat 1H-imidazol-2-karbaldehid (1.00 g, 10.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Zatim, 2-(hlorometoksi)etiltrimetil-silan (2.08 g, 12.5 mmol) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.85 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.92 - 1.00 (m, 2H), 0.003 (s, 9H).
Korak 2 - 1-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-imidazol-2-karbaldehid
[0459] U rastvor 1-(2-trimetilsililetoksi)metil)imidazol-2-karbaldehida (2.00 g, 8.84 mmol) u metanolu (20 mL) je dodat natrijum hidroboronat (334 mg, 8.84 mmol) u tri porcije na -10°C. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.86 - 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 3- 2-(Hlorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-imidazol
[0460] U smešu [1-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il]metanola (300 mg, 1.31 mmol) i trietilamina (265 mg, 2.62 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat metansulfonil hlorid (130 mg, 1.13 mmol) u jednoj porciji na 0°C pod azotom. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa zasić enim vodenim rastvorom limunske kiseline (10 mL) i vodom (30 mL), zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasi ć enim vodenim natrijum bikarbonatom (60 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova, koje se koristi u slede ć em koraku direktno.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.13 - 7.18 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.54 - 3.58 (m, 2H), 0.94 (t, J = 8.4Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
( ± )-4-(Hlorometil)-1-metil-pirolidin-2-on (Intermedijer AQ)
[0461]
Korak 1 –( ±)-Metil 1-metil-5-okso-pirolidin-3-karboksilat
[0462] U rastvor dimetil 2-metilenbutandioata (15.0 g, 94.8 mmol) u metanolu (150 mL) je dodat metanamin (4.42 g, 142 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu, i ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar:etil acetat = 5:1 do dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.74 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 2H)
Korak 2 - (±)-4-(Hidroksimetil)-1-metil-pirolidin-2-on
[0463] U rastvor (±)-metil 1-metil-5-okso-pirolidin-3-karboksilata (4.00 g, 25.4 mmol) u metanolu (10 mL) je dodat natrijum borohidrid (2.89 g, 76.3 mmol) na 0°C, ), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, reakcija je podešen na pH 4∼5 sa koncentrovanom hlorovodonič nom kiselinom i smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen sa rastvarač em (50 mL, dihlorometan: metanol = 10:1), filtriran i filtrat je koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (m, 1H).
Korak 3 - (±)-4-(Hlorometil)-1-metil-pirolidin-2-on
[0464] U rastvor (±)-4-(hidroksimetil)-1-metil-pirolidin-2-on (1.00 g, 7.74 mmol) u dihlorometanu (8 mL) je dodat tionil hlorid (2.30 g, 19.3 mmol), i smeša je mešana na 60°C tokom 5 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu, i ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar:etil acetat = 1:1 do dihlorometan:metanol = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
U sledeć oj reakciji se koristi sirovi produkt.
3-(Hlorometil)tetrahidrofuran (Intermedijer AR)
[0465]
Korak 1 - Tetrahidrofuran-3-ilmetanol
[0466] U rastvor tetrahidrofuran-3-karbaldehida (3.00 g, 29.9 mmol) u anhidrovanom metanolu (30 mL) je dodat natrijum borohidrid (1.70 g, 44.9 mmol) u 3 porcije. Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, reakcija je ugašena sa ledenom vodom (5 mL) i koncentrovana u vakumu. Ostatak je trituriran sa smešom dihlorometan: metanol = 10:1 (30 mL). Smeša je filtrirana; filtrat je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.61 -3.41 (m, 3H), 3.18 (br. s., 1H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.57 (dt, J = 7.3, 12.9 Hz, 1H).
Korak 2 - 3-(Hlorometil)tetrahidrofuran
[0467] U rastvor tetrahidrofuran-3-ilmetanol (150 mg, 1.47 mmol) i trietilamina (371 mg, 3.68 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (10 mL) je dodat metansulfonil hlorid (252 mg, 2.21 mmol) u kapima na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je filtrirana kroz č ep Celita i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.69 (q, J =7.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 2.67 - 2.48 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 1H).
3-(Hlorometil)oksetan (Intermedijer AS)
[0468]
[0469] U rastvor oksetan-3-ilmetanola (500 mg, 5.68 mmol) i trietilamina (1.44 g, 14.2 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (20 mL) je dodat metansulfonil hlorid (975 mg, 8.52 mmol) u kapima na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa ledenom vodom (10 mL), razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.78 - 4.71 (m, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 1H).
( ± )-Etil 6-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)piridin-3-karboksilat (Intermedijer AT)
[0470]
Korak 1 - 5-bromo-2-(bromometil)piridin
[0471] U rastvor 5-bromo-2-metil-piridina (32.0 g, 186 mmol) u ugljen tetrahloridu (50 mL) je dodat 2,2-azobisizobutironitril (2.44 g, 14.8 mmol) i N-bromosukcinimid (39.7 g, 223 mmol), i smeša je mešana na 90°C tokom 12 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum eter:etil acetat = 80:1 do 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H).
Korak 2 - 2-(5-bromo-2-piridil)acetonitril
[0472] U rastvor trimetilsilil cijanida (5.34 g, 53.8 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je dodat tetrabutilamonijuum fluorid (1 M u tetrahidrofuranu, 35.8 mL, 35.8 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.1 sata. Zatim 5-bromo-2-(bromometil)piridin (9.00 g, 35.8 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.2 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana da se ukloni acetonitril a zatim je smeša razblažena sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 80 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (3 X 30 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar:etil acetat = 50:1 to 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H). Korak 3 - (±)-3-(5-bromo-2-piridil)tetrahidrofuran-3-karbonitril
[0473] U smešu natrijum sodium hidrida (1.70 g, 42.44 mmol, 60% č isto ć e) u dimetil formamidu (200 mL) je dodat 2-(5-bromo-2-piridil)acetonitril (3.80 g, 19.2 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etan (2.61 g, 20.2 mmol) u dimetil formamidu (150 mL) na -10°C. Smeša je mešana na -10°C tokom 0.3 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (50 mL) na 0°C, i zatim ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (7 X 200 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijuma, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar:etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H).
Korak 4 - (±)-etil 6-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)piridin-3-karboksilat
[0474] U rastvor (±)-3-(5-bromo-2-piridil)tetrahidrofuran-3-karbonitrila (2.40 g, 9.48 mmol) u etanolu (50 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(774 mg, 948 umol) i trietilamin (2.88 g, 28.44 mmol). Smeša je preč iš ć ena sa CO (50 psi) tri puta, zatim je zagrevana do 90°C i mešana tokom 12 sati pod CO (50 psi). Po završetku, reakcija se koncentrira u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar:etil acetat = 50:1 do 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 3H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak 5 - (±)-etil 6-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)piridin-3-karboksilat
[0475] U rastvor (±)-etil 6-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)piridin-3-karboksilata (700 mg, 2.84 mmol) u dimetil sulfoksidu (6 mL) je dodat kalijum karbonat (785 mg, 5.68 mmol) i vodonik peroksid (3.22 g, 28.4 mmol, 30% č isto ć e), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (3 x 10 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.19 (dd, J = 0.8, 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 8.2 Hz, 1H), 6.59 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (dt, J = 5.3, 8.4 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J= 5.5, 7.6, 12.7 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 6.9, 8.3, 12.5 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 6 – (±)-Etil 6-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)piridin-3-karboksilat
[0476] U rastvor (±)-etil 6-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)piridina-3-karboksilata (200 mg, 756 umol) u acetonitrilu (5 mL) i vodi (1 mL) je dodat[bis(trifluoroacetoksi)jodo]benzen (390 mg, 908 umol). Smeša je mešana na 30°C tokom 12 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana da se ukloni acetonitril, razblažena sa zasić enim kalijum karbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (3 x 30 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 3H), 2.65 - 2.49 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
( ± )-Etil 5-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksilat (Intermedijer AU)
[0477]
Korak 1 - 2-bromo-5-(bromometil)piridin
[0478] U rastvor 2-bromo-5-metil-piridina (20.0 g, 116 mmol) u acetonitrilu (300 mL) je dodat 2,2-azobisizobutironitril (1.91 g, 11.63 mmol) i N-bromosukcinimid (24.8 g, 139 mmol), i smeša je mešana na 90°C° tokom 12 sati pod atmosferom azota. Po završetku, reakcija je koncentrovana da se dobije ostatak. Ostatak preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H).
Korak 2 - 2-(6-bromo-3-piridil)acetonitril
[0479] U rastvor trimetilsilil cijanida (2.37 g, 23.9 mmol) u acetonitrilu (30 mL) je dodat tetrabutilamonijum fluorid (1M u tetrahidrofuranu, 6.25 g, 23.9 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.1 sata. Zatim 2-bromo-5-(bromometil) piridin (4.00 g, 15.9 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.2 sata. Po završetku, reakcija je koncentrovana da se ukloni acetonitril, i zatim razblažena sa vodom (30 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 80 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom (3 x 30 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 50:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 3.74 (s, 2H).
Korak 3 - (±)-3-(6-bromo-3-piridil)tetrahidrofuran-3-karbonitril
[0480] U smešu natrijum hidrida (8.93 g, 22.3 mmol, 60% č isto ć e) u dimetil formamidu (200 mL) je dodat (±)-2-(6-bromo-3-piridil)acetonitril (2.00 g, 10.1 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etan (1.37 g, 10.6 mmol) u dimetil formamidu (50 mL) na -10°C, i smeša je mešana na-10 °C ftokom 0.3 sata. Po završetku reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (50 mL) na 0°C, i zatim ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 200 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (7 X 200 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijuma, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H).
Korak 4 - (±)-etil 5-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksilat
[0481] U rastvor (±)-3-(6-bromo-3-piridil)tetrahidrofuran-3-karbonitrila (1.50 g, 5.93 mmol) u etanolu (50 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(484 mg, 593 umol) i trietilamin (1.80 g, 17.8 mmol). Smeša je preč iš ć ena sa ugljen monoksidom (50 psi) tri puta, zatim je zagrevana na 90°C i mešana tokom 12 sati pod ugljen monoksidom (50 psi). Po završetku, reakcija je koncentrovana da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 50:1 do 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 3H), 2.94 -2.83 (m, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 5 - (±)- etil 5-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksilat
[0482] U rastvor (±)-etil 5-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksilata (500 mg, 2.03 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat kalijum karbonat (561 mg, 4.06 mmol) i vodonik peroksid (1.15 g, 10.1 mmol, 30% u vodi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (3 x 10 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.71 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 5.98 - 5.52 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 3H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 5.8, 7.6, 12.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
Korak 6 - (±)-etil 5-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksilat
[0483] U rastvor (±)-etil 5-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)piridin-2-karboksilata (300 mg, 1.14 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i vodi (1 mL) je dodat [bis(trifluoroacetoksi)jodo]benzen (585 mg, 1.36 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana da se ukloni acetonitril i razblažena sa zasić enim vodenim kalijum karbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 50 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (3 x 30 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.92 (s., 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 4.50 (q, J =7.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.84 (m., 2H), 2.45- 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m., 1H), 1.47 (t, J =7.1 Hz, 3H).
( ± )-Etil 2-(4-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)fenil)acetat (Intermedijer AV) & ( ± )-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran- 3-il)fenil)-2 metilpropanoat (Intermedijer AW)
[0484]
Korak 1 - (±)-3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitril
[0485] U rastvor natrijum hidrida (4.69 g, 117 mmol, 60% oil disperziji ulja) u N,N-dimetil formamidu (200 mL) je dodat 2-(4-bromofenil)acetonitril (10.0 g, 51.01 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etan (7.90 g, 61.2 mmol) u N,N-dimetil formamidu (100 mL) u kapima na 0°C pod azotom. Rakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u vodu (1200 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 50:1 to 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 252.0, tR = 1.228
Korak 2 - (±)-Etil 2-(4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil)acetat
[0486] Rastvor (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitrila (1.41 g, 5.59 mmol), alil(chloro)paladijuma (51.16 mg, 279.50 umol), dimetilaminopiridina (68.3 mg, 559 umol), 1.1 ’- al naftalen - 2.2 - difenil fosfina (348.25 mg, 559.00 umol) u ksilenu (20 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pod azotom. Zatim je dodat (3-etoksi-3-oksopropanoil) oksikalijum (1.90 g, 11.18 mmol) u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana 140°C tokom 16 sati. Po završetku, etil acetat (20 mL) je dodat u smešu, rastvor je zatim ispran sa vodom (2 X 10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je odvojen, osušen i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 4H), 3.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.71 (td, J = 6.1, 12.6 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 8.1, 13.0 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 3 - (±)-Etil 2-(4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil)-2-metilpropanoat
[0487] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]acetata (1.02 g, 3.93 mmol) u N,N-dimetil formamidu (10 mL) je dodat natrijum hidrid (377 mg, 15.7 mmol) u jednoj porciji na 0°C. Zatim je dodat jodometan (3.35 g, 23.6 mmol) u rastvor u kapima i smeša je mešana na 60°C tokom 4 sata. Po završetku, smeša je sipana u vodu (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.43 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 4H), 4.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.46 (td, J =8.1, 13.0 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.21 (t, J =7.2 Hz, 3H).
Korak 4 - (±)-Etil 2-(4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil)-2-metilpropanoat
[0488] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-metilpropanoata (80.0 mg, 278 umol) i kalijum karbonata (19.2 mg, 139 umol) u N,N-dimetil sulfoksidu (5 mL) je dodat vodonik peroksid (315 mg, 835 umol, 30% č isto ć e, 286 uL) u jednoj porciji. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Po završetku, smeša je sipana u vodu (30 mL). Č vrsta suspstanca je skupljena filtracijom, i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.29 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.54 - 5.20 (m, 2H), 4.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 4H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (td, J = 7.5, 12.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Korak 5 - (±)-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)-2-metilpropanoat
[0489] U rastvor (±) etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-metilpropanoata (90.0 mg, 295 umol) u acetonitrilu (2 mL) i vodi (2 mL) je dodat Phl(CO2CF3)2(149 mg, 354 umol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu, i ostatak je razblažen sa vodom (40 mL) i ispran sa dihlorometanom (2 X 30 mL). Vodena faza je bazifikovana sa vodenim natrijum hidroksidom (1 N) do pH = 7∼8, i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni i koncentriovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 261.1, tR = 1.228.
( ± )-4,5-Dihloro-N-(3-(4-(cijanometil)fenil)tetrahdrofuran-3-il)-1- metil-1H-indol-2-karboksamid (Intermedijer AX)
[0490]
Korak 1 -(±)- Etil 4-(3-((tert-butoksikarbonil)amino)tetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0491] U rastvor (±)-etil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-l)benzoata (1.00 g, 4.25 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat di-tert-butil dikarbonat (1.02 g, 4.68 mmol) i kataliti č ka koli č ina N,N-4-dimetilaminopiridina na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat =30:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.22 (br. s., 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 2.65 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.34 - 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H). Korak 2 - (±)-Tert-butil (3-(4-(hidroksimetil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)karbamat
[0492] U rastvor (±)-etil 4-[3-(tert-butoksikarbonilamino)tetrahidrofuran-3-il]benzoata (500 mg, 1.49 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat litijum borohidrid (162 mg, 7.45 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa vodom (10 mL) i eksrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 X 20 mL) osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata), filtrirani i koncentriovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat =5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 177.2, tR = 0.657.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.69 (s., 2H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.44
- 2.37 (m, 1H), 1.38 (s., 9H).
Korak 3 - (±)-4-(3-((Tert-butoksikarbonil)amino)tetrahidrofuran-3-il)benzil metansulfonat
[0493] U rastvor (±)-tert-butil N-[3-[4-(hidroksimetil)fenil]tetrahidrofuran-3-il]karbamat (599 mg, 2.04 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodat N,N-dimetilpiridin-4-amin (25.0 mg, 204 umol), trietilamin (413 mg, 4.08 mmol) i metansulfonil hlorid (351 mg, 3.06 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL), organska faza je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlormetanom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES-) m/z (M+23)<+>= 394.1, tR = 0.760.
Korak 5 - (±)-Tert-butil (3-(4-(cijanometil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)karbamat
[0494] U rastvor (±)-[4-[3-(tert-butoksikarbonilamino)tetrahidrofuran-3-il]fenil]metil metansulfonata (643 mg, 1.73 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) je dodat natrijum cijanid (129 mg, 2.63 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (2 x 20 mL), osušen preko preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat =5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 186.2, (M+23)<+>= 325.3, tR = 0.769. Korak 6 - (±)-4,5-Dihloro-N-(3-(4-(cijanometil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0495] U rastvor (±)-tert-butil N-[3-[4-(cijanometil)fenil]tetrahidrofuran-3-il]karbamata (15.0 mg, 49.6 umol) u dihlorometanu (2.5 mL) je dodata trifluorosirć etna kiselina (500 uL, 6.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobij eprodukt iz naslova (320 mg, 67.4%č isto ć e, 80% prinos) kao žuto ulje. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 186.2, tR = 0.178.
( ± ) Etil 1-[4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)feil]ciklopropankarboksilat (Intermediajer AY)
[0496]
Korak 1 - (±) Etil 1-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]ciklopropankarboksilat
[0497] U rastvor (±) etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]acetata (2.00 g, 7.71 mmol) u N, N-dimetilformamidu (40 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 30.8 mL) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je dodat 1,2-dibrometan (2.17 g, 11.5 mmol) rastvoren u N, N-dimetilformamidu (10 mL) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 30 mL ledeni zasić eni rastvor amonijum hlorida i dobijena suspenzija je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 × 40 mL). Organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 286.2, tR = 0.826.<1>H NMR (400MHz, CD3Cl) δ = 7.40 - 7.31 (m, 4H), 4.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.33 (td, J = 8.1, 13.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 5H).
Korak 2 - (±) Etil 1-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]ciklopropankarboksilat
[0498] U rastvor (±) etil 1-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]ciklopropankarboksilata (800 mg, 2.80 mmol) u dimetil sulfoksidu (8 mL) je dodat kalijum karbonat (193 mg, 1.40 mmol). Zatim je dodat vodonik peroksid (952 mg, 8.40 mmol, 30% wt u vodi, 807 uL) u dobijenu smešu u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 30 mL ledene vode, tokom č ega je formiran beli č vrsti talog. Bela č vrsta supstanca je filtrirana, i filterski kola č je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CD3Cl) δ = 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (br. s., 2H), 4.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.88 (dt, J = 5.5, 8.3 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 5.6, 7.5, 12.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.56 -1.50 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 5H).
Korak 3 - (±) Etil 1-[4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil]ciklopropankarboksilat
[0499] U rastvor (±) etil 1-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]ciklopropankarboksilata (650 mg, 2.14 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i vodi (10 mL) je dodat [fenil-(2,2,2- trifluoroacetil)oksi-jodanil] 2,2,2-trifluoroacetat (1.01 g, 2.35 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni acetonitril. Ostatak je razblažen sa 0.5 M hlorovodonič ne kiseline (20 mL) i ispran sa etilom acetatom (2 × 20 mL). Kombinovani sloj neorganske faze je bazifikovan sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 8, koji je zatim ekstrahovan sa dihlorometanom (2 × 20 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 259.1, tR = 0.554.
( ± )- (2-Etoksi-2-oksoetil)cink(II) bromid (Intermedijer AZ)
[0500]
[0501] U smešu cinkovog praha (118 g, 180 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (44 mL) je dodat hlorotrimetilsilan (976 mg, 8.98 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Zatim je dodat rastvor etil 2-bromoacetata (15.0 g, 898 mmol) u anhidrovanim tetrahidrofuranu (110 mL) u kapima tkom 0.5 sata na 40∼50°C. Nakon dodatka, dobijena smeša je mešana na 40° C tokom 1 sata. Dobijeni rastvor je korišć en direktno u sede ć em koraku.
Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)acetat (Intermedijer BA)
[0502]
Korak 1 - (±)- 2-Metil-N-(oksetan-3-iliden)propan-2-sulfinamid
[0503] U rastvor oksetan-3-on (2.50 g, 34.6 mmol) i (±)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4.20 g, 34.6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 mL) je dodat tetraetoksititanium (11.1 g, 48.5 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 100 mL hladne vode i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa dihlormetanom (3 X 100 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.83 - 5.76 (m, 1H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 5.52 - 5.40 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-N-(3-(4-bromofenil)oksetan-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0504] U rastvor 1-bromo-4-jodo-benzena (2.52 g, 8.90 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M, 4.45 mL) u kapima -70°C pod azotom, tokom kojih je temperatura održavana ispod -60°C. Zatim je reakciona smeša mešana tokom 0.5 sata na -70°C. Tokom mešanja istaložena je žuta č vrsta supstanca. Zatim je reakcionoj smeši dodat rastvor (±) -2-metil-N- (oksetan-3-iliden) propan-2-sulfinamida (1.30 g, 7.42 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) u kapima na -70°C. Dobijena smeša je zagrevana polako do sobne temperature kroz period od 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa vodom (20 mL) na 0°C, zatim je smeša ekstrahovana as etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i
koncentrovan u vakumu dase dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (d, J =6.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J =6.4 Hz,, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-Etil 2-[4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]fenil]acetat
[0505] U smešu Pd2(dba)3(496 mg, 542 umol), tzv. "XPhos" (517 mg, 1.08 mmol) i (±)-N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1.80 g, 5.42 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat rastvor bromo-(2-etoksi-2-okso-etil)cink (0.5 M, 50 mL) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C i mešana tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa hlorovodonič nom kiselinom (0.1 N, 10 mL) i razblažena sa vodom (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim koncentrovan u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.29 (brs., 1H), 5.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H).
Korak 4 - Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)acetat
[0506] U rastvor (±)-etil 2-[4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]fenil]acetata (1.00 g, 2.95 mmol) u smeši tetrahidrofurana (10 mL) i vode (10 mL) je dodat iod (74.9 mg, 295 umol) u porcijama na sobnoj temperaturi pod azotom. Dobijena reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 24 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa natrijum sulfitom (10 mL), zatim ekstrahovana sa DCM (3 X 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa natrijum bikarbonatom (100 mL), prać en fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en kolonskom hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 5:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ =7.53 (d, J = 8.4 Hz,, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etil 4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluoro-benzoat (Intermedijer BB)
Korak 1 - (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamid (3)
[0508] U smešu 4-bromo-2-fluoro-1-jodo-benzena (CAS# 105931-73-5, 20.6 g, 68.5 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) je dodat rastvor n-BuLi/heksan (2.5 M, 34.24 mL) u kapima na -70 °C pod atmosferom azota. Dobijen smeša je mešana tokom 30 minuta, zatim je u rastvor dodat rastvor 2-metil-N- (oksetan-3-iliden) propan-2-sulfinamida (10.0 g, 57.1 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) u kapima. Smeša je zagrevana na -20°C i mešana tokom 2 sata. Po završetku, u smešu je dodat rastvor amonijum hlorida (50 mL, zas.), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 100 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (300 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (br, s, 1H), 5.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-Etil 4-[3-(tert-butilsulfiiilamino)oksetan-3-il]-3-fluoro-benzoat
[0509] U rastvor (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1.00 g, 1.71 mmol) u etanolu (40 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(188 mg, 256 umol) i tritilamin (866 mg, 8.57 mmol) pod azotom. Smeša je mešana tokom 16 sati pod ugljen monoksidom (50 psi) na 80°C. Po završetku reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (dihlorometan:metanol = 50:1 do 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 344.1, tR = 1.276.
Korak 3 - Etil 4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluoro-benzoat
[0510] Rastvor hlorovodonika u dioksanu (4 M, 502 uL) je dodat u rastvor (±) -etil 4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]-3-fluoro-benzoata (460 mg, 1.34 mmol) u etanolu (1 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 min. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je trituriran sa metil tert-butil etrom (30 mL). Talog je filtriran i osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (MNH2)<+>= 223.1, tR = 0.413.
Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluorofenil)acetat (Intermedijer BC)
[0511]
Korak 1 - (±)-Etil 2-(4-(3-(1,1-dimetiletilsulfinamido)oksetan-3-il)-3-fluorofenl)acetat
[0512] U smešu Pd2(dba)3(262 mg, 286 umol), tzv. "XPhos" (273 mg, 572 umol) i (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluorofenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1.00 g, 2.86 mmol, sintetizovan putem Koraka 1 intermedijera BB) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat rastvor bromo-(2-etoksi-2-okso-etil) cinka u tetrahidrofuranu (0.5 M, 20 mL). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (50 mL). Smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar:etil acetat = 10:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.88 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.17 - 1.21 (t, 3H), 1.04 (s, 9H).
Korak 2 -Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluorofenil)acetat
[0513] U smešu (±)-etil 2-[4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]-3-fluorofenil]acetata (560 mg, 1.57 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i vodi (1.5 mL) je dodat jod 79.7 mg, 314 umol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 50°C tokom 24 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa zasić enim vodenim rastvorom natrijum sulfita (20 mL) i ekstrahovana etil-acetatom (60 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum ethar:etil acetat = 10:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.57 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 4.12 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etil 4-(3-aminooksetan-3-il)-3-hlorobenzoat (Intermedijer BD)
[0514]
Korak 1 -(±)-N-(3-(4-bromo-2-hlorofenil)oksetan-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0515] U rastvor 4-bromo-2-hloro-1-jodobenzena (7.77 g, 24.5 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) je dodat n-butillitijum (8.90 mL, 2.5 M) na -78°C. Smeša je mešana na -70°C tokom 1h, zatim (±)-2-metil-N-(oksetan-3-iliden)propan-2-sulfinamid (3.90 g, 22.25 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Po završetku smeša je ugašena sa zasić enim vodenim amonijum hloridom (20 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (dihlorometan:metanol = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 365.9, tR = 0.888.
Korak 2 - (±)-Etil 3-hloro-4-(3-(1,1-dimetiletilsulfinamido)oksetan-3-il)benzoat
[0516] U smešu (±)-N-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (500 mg, 1.36 mmol), Pd(dppf)Cl2(111 mg, 136 umol) i trietilamin (688 mg, 6.80 mmol) u etanolu (12 mL) je mešan na 80°C pod ugljen monoksidom (50 Psi) tokom 12 sati. Po završetku smeša je koncentrovana. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum ethar:etil acetat = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 360.2, tR = 0.791. Korak 3 - Etil 4-(3-aminooksetan-3-il)-3-hlorobenzoat
[0517] U rastvor (±)-etil 4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]-3-hlorobenzoata (340 mg, 945 umol) u etanolu (1 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/dioksan (4 M, 354 uL) na 0 °C, zatim je smeša mešana na 0°C tokom 10 min. Po završetku, reakcioni rastvarač je uklonjen mehuri ć ima sa azotom. Ostatak je trituriran sa tert-butil metil etrom (5 mL). Dobijena č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa tert-butil metil etrom (2 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 256.0, tR = 0.526.
Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-hlorofenil)acetat (Intermedijer BE)
[0518]
Korak 1 - (±)-Etil 2-(3-hloro-4-(3-(1,1-dimetiletilsulfinamido)oksetan-3-il)fenil)acetat
[0519] U smešu (±)-N-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (700 mg, 1.91 mmol, napravljenu putem Koraka 1 od Intermedijera BD), Pd2(dba)3(175 mg, 191 umol), tzv. "XPhos" (137 mg, 287 umol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat bromo-(2-etoksi-2-oksoetil)cink (0.5 M, 5 mL).
Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata. Po završetku smeša je ugašena sa zasić enim amonijum hloridom (20 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (dihlorometan:metanol = 30:1) da se dobije produkt iz naslova.
LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 374.0, tR = 0.751.
Korak 2 - Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-hlorofenil)acetat
[0520] U rastvor (±)-etil 2-[4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]-3-hlorofenl]acetata (300 mg, 802 umol) u etanolu (1 mL) je dodat hlorovodonik/dioksan (4 M, 300 uL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1minuta. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije produkt iz naslova (150 mg, 69% prinos) kao žuto ulje. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 270.1, tR = 0.566.
Etil 4-(3-aminooksetan-3-il)-3-metilbenzoat (Intermedijer BF)
[0521]
Korak 1 - (±)-N-(3-(4-bromo-2-metilfenil)oksetan-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0522] U rastvor 4-bromo-1-jodo-2-metil-benzena (3.73 g, 12.6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat n-butillitijum (2.5 M, 5.02 mL) na -70°C tokom 30 min. Zatim, (±)-2-metil-N-(oksetan-3-iliden)propan-2-sulfinamid (2.00 g, 11.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat na -70 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (20 mL) i koncentrovana u vakumu da se ukloni organski rastvarač . Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 100 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (dihlorometan: metanol = 100:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.42 -7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-Etil 4-(3-(1,1-dimetiletilsulfinamido)oksetan-3-)-3-metilbenzoat
[0523] U rastvor (±)-N-[3-(4-bromo-2-metil-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (500 mg, 1.44 mmol) i trietilamina (729 mg, 7.20 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(118 mg, 144 umol) u jednoj porciji pod azotom. Smeša je mešana tokom 16 sati pod ugljen monoksidom (50 psi) na 80°C. Po završetku, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar:etil acetat = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 340.2, tR = 0.766.
Korak 3 - Etil 4-(3-aminooksetan-3-il)-3-metilbenzoat
[0524] U rastvor etil 4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]-3-metil-benzoata (188 mg, 554 umol) u etanolu (2 mL) je dodat hlorovodonik/dioksan (4 M, 208 uL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana je na 0°C tokom 1 minute. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je trituriran sa metil tert-butil etrom (2 mL) i č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES-) m/z (M-NH2)<+>= 219.1, tR = 0.512.
Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-metilfenil)acetat (Intermedijer BG)
[0525]
Korak 1 -Etil 2-(4-(3 -(1,1-dimetiletilsulfinamido)oksetan-3-il)-3-metilfenil)acetat
[0526] U suspenziju Pd2(dba)3(146 mg, 159 umol) i tzv. "XPhos" (152 mg, 318 umol) u anhdrovanom tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat N-[3-(4-bromo-2-metil-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan -2-sulfinamid (550 mg, 1.59 mmol, sintetizovan putem Koraka 1 od Intermedijera BF) pod azotom. Zatim, (2-etoksi-2-oksoetil)cink(II) bromid (0.5 M, 30 mL) je dodat u kapima u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 2.5 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa vodom (20 mL). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Zatim je ostatak ekstrahovan sa etil-acetatom (3 X 50 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 354.3, tR = 0.757.
Korak 2 - Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-metilfenil)acetat
[0527] U rastvor etil 2-[4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]-3-metilfenil]acetata (120 mg, 340 umol) u etanolu (1.5 mL) je dodat HCl/dioksan (4 M, 127 uL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 10 min. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je trituriran sa metil terc-butil etrom (2 mL) i filtriran da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 233.1, tR = 0.512.
4-Bromo-1-jodo-2-metoksibenzen (Intermedijer BH)
[0528]
[0529] U rastvor 5-bromo-2-jodo-fenola (1.00 g, 3.35 mmol) u acetonu (10.0 mL) je dodat jodometan (951 mg, 6.70 mmol) i anhidrovani kalijum karbonat (926 mg, 6.70 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je pre č iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar) da se dobije jedinjenje iz naslova. (1.00 g, 96% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.61 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J =1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-metoksifenil)acetat (Intermedijer BI)
[0530]
Korak 1 - (±)-N-(3-(4-bromo-2-metoksifenil)oksetan-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0531] U rastvor 4-bromo-1-jodo-2-metoksi-benzena (642 mg, 2.05 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat n-BuLi (2.5 M, 820 uL) na -70°C pod azotom tokom 30 min. Zatim, (±)-2-metil-N-(oksetan-3-iliden)propan-2-sulfinamid (360 mg, 2.05 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat na -70°C pod azotom tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 30 minuta. Po završetku reakcija je ugašena sa zasić enom amonijum hloridom (8 mL) i koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran. Ostatak je ekstrahovan sa etilom acetatom (3 x 20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Žuto ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 3:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 362.1, tR = 0.777.
Korak 2 - (±)-Etil 2-(4-(3-(1,1-dimetiletilsulfinamido)oksetan-3-il)-3-methoksifenil)acetat
[0532] U suspenziju of Pd2(dba)3(55.6 mg, 60.7 umol) i zv. Xphos (57.9 mg, 121 umol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3 mL) je dodat (±)-N-[3-(4-bromo-2-metoksi-fenil)oksetan-3-il]-2 -metil-propan-2-sulfinamid (220 mg, 607 umol) pod azotom. Zatim, bromo-(2-etoksi-2-okso-etil)cink (1 M/L, 607 uL, 607 umol) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 2.5 sata. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL), filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 370.3, tR = 0.765.
Korak 3 - Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-metoksifenil)acetat
[0533] U rastvor (±)-etil 2-[4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]-3-metoksifenil]acetata (120 mg, 325 umol) u etanolu (1 mL) je dodat HCl/dioksan (4 M, 122 uL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana tokom 0.5 sata. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je triturisan sa metil tert-butil etrom (2 mL) i filtriran da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>=249.2, tR = 0.577.
( ± )-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)pronanoat (Intermedijer BJ) & ( ± )-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoat (Intermedijer BK)
[0534]
Korak 1 - (±)-3-(4-Bromo-2-fluorofenil)tetrahidrofuran-3-karbonitril
[0535] Rastvor natrijum hidrida (1.01 g, 42.06 mmol) u dimetil formamidu (20.0 mL) je mešan na -5°C. Zatim je rastvor 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)acetonitrila (3.00 g, 14.02 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etana (2.17 g, 16.82 mmol) u dimetil formamidu (10.0 mL) dodat u kapima na -5 °C, i smeša je mešana na -5-10 °C tokom 4 sata. Po završetku, smeša je sipana u vodu (60 mL), a zatim je vodena faza ekstrahovana sa etilom acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni i koncentrovani da se dobije žuto ulje. Smeša je preč iš ć ena hromatografijom na koloni (petrolem etar: etil acetat = 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.42 - 7.28 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (td, J = 7.8, 12.8 Hz, 1H)
Korak 2 - (±)-Etil 2-(4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)acetat
[0536] Rastvor (±)-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)tetrahidrofuran-3-karbonitrila (3.40 g, 12.59 mmol), dimetilaminopiridina (153.79 mg, 1.26 mmol), 1.1 ’- al naftalena - 2.2 - difenil fosfina (783.81 mg, 1.26 mmol), i alil(hloro)paladijuma (115.15 mg, 629.50 umol) u ksilenu (50.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min pod azotom. Zatim (3-etoksi-3-okso-propanil)oksiksalijum (1.04 g, 6.11 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na 140°C. Po završetku, etil acetat (100 mL) je dodat u smešu, zatim je rastvor
ispran sa vodom (2 x 30 mL), fiziološkim rastvorom (1 x 30 mL), osušen i koncentrovan. Smešaa je preč iš ć ena hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ =7.42-7.36 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.13-4.27 (m, 4H), 4.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.57 (dt, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 3 - (±))-Etil 2-(4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)propanoat & (±)-etil 2-(4-(3- cijanotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoat
[0537] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)-3-fluoro-fenil]acetata (1.49 g, 5.37 mmol,) u tetrahidrofuranu (20.0 mL) je dodat LiHMDS (1.0 M, 8.59 mL) u kapima na -10°C. Posle je smeša mešana na -10°C° tokom 30 minuta, jodometan (762.71 mg, 5.37 mmol, 334.52 uL) je dodat u kapima na -10°C, zatim je smeša mešana na -10~ do sobne temoperature tokom 2 sata. Po završetku, smeša je sipana u vodu (80 mL), ekstrahovana sa etilacetatom (2 X 30 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeno i koncentrovana da bi se dobila jedinjenja iz naslova kao smeša mono i bis dodatnih produkata.
Korak 4 - (±)-Etil 2-(4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)propanoat & (±)-etil 2-(4- (3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoat
[0538] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil]propanoata & (±)-etil 2-(4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoata (smeša) (1.40 g, 4.81 mmol) i kalijum karbonata (332 mg, 2.40 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat vodonik peroksid (5.45 g, 48.1 mmol) u jednoj porciji. Zatim je smeša mešana na sobnoj temoperaturi tokom 3 sata. Po završetku, smeša je sipana u vodu (60 mL), filtrirana, i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova (smeša). LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 310.1; 324.1, tR = 1.384.
Korak 5 - (±)-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofeniil)propanoat (BJ) (±)-etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoat (BK)
[0539] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil]propanoata & (±)-etil 2-(4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoata (smeša) (1.30 g, 4.20 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i vodi (10 mL) je dodat Phl(CF3CO2)2(2.12 g, 5.04 mmol,) u jednoj porciji na sobnoj temoperaturi. Zatim je smeša mešana na sobnoj temoperaturi tokom 16 sati. Po završetku, acetonitril je uklonjen u vakumu, i ostatak je razblažen sa vodom (50 mL) i zakiseljen sa hlorovodonič nom kiselinom (2 N) do pH = 2. Smeša je isprana sa dihlorometanom (2 X 20 mL), vodena faza je bazifikovana sa 1M natrijum hidrokaidom do pH = 7~8, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom
(3 X 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom(20 mL), osušeni i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova (smeša mono i bis dodatnih produkata) LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 265.1;296.1, tR = 1.391.
( ± )-Etil 2-[4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil]butanoat (Intermedijer BL)
Korak 1 - (±)-Etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]butanoat
[0541] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]acetata (500 mg, 1.93 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 2.32 mL) u kapima na 0°C. Posle mešanja na 0°C tokom 0.5 sati, etil jodid (300 mg, 1.93 mmol) je dodat u smešu. Dobijena smeša je polako zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku smeša je ugašena sa rastvorom amonijum hlorida (10 mL), razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 40 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 3H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.38 (td, J = 8.2, 12.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.71 (m, 14.1 Hz, 1H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Korak 2 - (±)-Etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]butanoat
[0542] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]butanoata (500 mg, 1.74 mmol) i kalijum karbonata (96.2 mg, 696 umol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat vodonik peroksid (1.58 g, 13.9 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata. Po završetku smeša je ugašena sa rastvorom natrijum sulfita (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 X 60 mL). Organski sloj je zatim ispran sa vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), i kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 306.2, tR = 0.777.
Korak 3 - (±)-Etil 2-[4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil]butanoat
[0543] U smešu (±)-etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]butanoata (530 mg, 1.74 mmol) u acetonitrilu (8 mL) i vodi (8 mL) je dodat Phl(O2CCF3)2(823 mg, 1.91 mmol) u jednoj porciji, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku smeša je koncentrovana u vakumu. 1N HCl (8 mL) je dodat u smešu i smeša je eksreahovana sa etil acetatom (50 mL). Vodeni sloj je zatim bazifikovan sa natrijum bikarbonatom do pH=9, i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 X 60 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 8.9, 12.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
( ± )-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)propanoat (Intermedijer BM)
[0544]
Korak 1 - (±)-Etil 2-(4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil)propanoat
[0545] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]acetata (650 mg, 2.51 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat litijum bis(tert-butilsill)amid (1 M, 3.01 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, pre nego što je dodat jodometan (392 mg, 2.76 mmol), zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku smeša je ugašena sa zasić enim rastvorom amonijum hlorida (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar:etil acetat = 5:1) da se dobije produkt.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 4.38 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 4.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2 - (±)-Etil 2-(4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil)propanoat
[0546] U smešu (±)-etil 2-[4-(3-cianotetrahidrofuran-3il)fenil]propanoata (500 mg, 1.83 mmol) i kalijum karbonata (101 mg, 732 umol) u dimetil sulfoksidu (2 mL) je dodat vodonik peroksid (830 mg, 7.32 mmol, 30% č isto ć e). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku smeša je ugašena sa vodom (5 mL) gde je formiran talog. Dobijena č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom (5 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 292.1, tR =0.646.
Korak 3 - (±)-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)propanoat
[0547] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]propanoata (200 mg, 686 umol) u acetonitrilu (4 mL) i vodi (4 mL) je dodat (diacetoksijodo)benzen (243 mg, 755 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku smeša je zakiseljna sa hlorovodnič nom kiselinom (2 N) do pH = 2, zatim isprana sa etil acetatom (3 X 5 mL). Vodeni sloj je izdvojen, bazifikovan sa vodenim natrijum hidroksidom (2 N) do pH = 11, i ekstrahovan sa etil acetatom (3 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani u in vakumu da se dobije produkt iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 247.1, tR = 0.546.
( ± )-Etil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]propanoat (Intermedijer BN)
[0548]
Korak 1 - (±)-N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksivmetil)-propan -2-sulfinamid
[0549] U rastvor (±)-N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (17.0 g, 51.1 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 Intermedijera BA) u tetrahidrofuranu (300 mL) je dodat natrijum hidrid (4.09 g, 102 mmol, 60%) na 0°C i raekciona smeša je mešana tokom 0.5 sata. Zatim je dodat SEMCl (12.8 g, 76.7 mmol) u kapima i rakciona meša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Po završetku rakciona smeša je sipana u 1000 mL ledenu vodu. Vodna faza je zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 1000 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Č vrsta supstanca je pre č iš ć ena hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 5:1) da se dobije produkt.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.61 - 7.49 (m, 4H), 5.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-Etil 2-[4-[3-[tert-bulilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil] acetat
[0550] U rastvor (±)-N-[-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksimethil)propan-2-sulfinamida (16.0 g, 34.5 mmol), tzv. XPhos (3.30 g, 6.92 mmol) i Pd2(dba)3(3.17 g, 3.46 mmol) u tetrahidrofuranu (250 mL) je dodat rastvor bromo-(2-etoksi-2-okso-etil)cinka (0.8 M, 64.86 mL) u tetrahidrofuranu (140 mL) i raekciona smeša je mešana 75°C na tokom 1 sata. Po završetku reakciona smeša je ugašena sa 70 mL zasić enog rastvora amonijum hlorida (20 mL) i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa etill acetatom (3 X 500 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je preč iš ć en hromatgrafijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.3, 8.9 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-Etil 2-[4-[3-[tert-bulilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil] propanoat
[0551] U rastvor (±)-etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] fenil]acetata (800 mg, 1.70 mmol) u tetrahidrofuranu (20.0 mL) je dodat LDA (2 M, 1.53 mL) u kapima na 0°C i raekciona smeša je mešana tokom 0.5 sata. Zatim je dodat metil jodid (241 mg, 1.70 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i raekciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Po završetku rakciona smeša je sipana u 30 mL ledenu vodu i zakiseljena sa rastvorom limunske kiselie do pH=6-7. Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 30 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Korak 4 - (±) Etil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]propanoat
[0552] U rastvor (±)-etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] fenil]propanoata (700 mg, 1.45 mmol) u etanolu (8 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/dioksan (4 M, 3.62 mL) i raekciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Po završetku raekciona smeša je bazifikovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata do pH=8 i eksrahovana sa dihlorometanom (3 X 20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova (400 mg, sirovo) kao svetlo žuto ulje. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 233.1, tR = 1.024.
( ± )-Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluorofenil)propanoat (Intermedijer BO) & Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluorofenl)-2-metilpropanoat (Intermedijer BP)
[0553]
Korak 1 - (±)-N-(3-(4-Bromo-2-fluorofenil)oksetan-3-il)-2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-sulfinamid
[0554] U rastvor (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenol)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (3.00 g, 8.57 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1 od Intermedijera BB) u tetrahidrofuranu (30.0 mL) je dodat natrijum hidrid (685 mg, 17.1 mmol) u porcijama na -10°C, i dobijena smeša je mešana tokom 30 min. Zatim, 2-(hlorometoksi)etil-trimetilsilan (2.86 g, 17.1 mmol) je dodat u kapima. Smeša je zagrevana do 30°C sa mešanjem tokom 16 sati. Po završetku. raekciona smeša je ugašena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 20:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. (1.7 g, prinos 37%).<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.33 - 7.18 (m, 3H), 5.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 - 5.08 (m, 2H), 4.53 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2 - (±)Etil 2-(3-fluoro-4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido) oksetan-3-il)fenil) acetat
[0555] U smešu Pd2(dba)3(57.2 mg, 62.4 umol) i tzv. XPhos (59.5 mg, 125 umol) je dodat rastvor (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksi metil)propan-2-sulfinamida (300 mg, 624 umol) u tetrahidrofuranu (2 mL) po azotom. Zatim, rastvor bromo-(2-etoksi-2-okso-etil)cink u tetrahidrofuranu (0.5M, 5.00 mL) je dodat u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 80°C i mešana tokom 2 sata. Po završetku, ohlađ eni rastvor je ugašen sa vodom (30 mL), zatim filtriran, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 20:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 12H), 0.93 - 0.89 (m, 2H), 0.027 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-Etil 2-(3-fluoro-4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil) propan-2-ilsulfinamido)oksetan-3-il)fenil)propanoat & Etil 2-(4-(3-((tert-butilsulfinil)((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)amino)oksetan-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoat
[0556] U rastvor (±)-etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] -3-fluorofenil]acetata (840 mg, 1.72 mmol) u tetrahidrofuranu (14.0 mL) je dodat natrijum hidrid (103 mg, 2.58 mmol, 60% č isto ć e) u jednoj porciji na 0°C. Smeša je mešana na at 0°C tokom 30 min. Zatim, rastvor metil jodida (293 mg, 2.06 mmol) u tetrahidrofuranu (5.00 mL) je dodat u kapima na 0 °C. Posle dodatka, dobijena smeša je mešana tokom 3 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovana organsaka faza je osušena preko sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 20:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (kao smeša monometila i gem-dimetila) koji su direktno korišć eniu slede ć em koraku.
Korak 4 - (±)-Etil 2-(4-(3-aminoksetan-3-il)-3-fluorofenil)propanoat & Etil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoat
[0557] U smešu (±)-etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino] oksetan-3-il]-3-fluorofenil] propanoata & etil 2-(4-(3-((tert-butilsulfinil)((2-(trimetilsilil)etoksi)-metil)amino)oksetan-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoata (200 mg, 399 umol) u etanolu (1.00 mL) je dodat hidrohlorid/dioksan (4 M, 498 uL) u kapima na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, u smešu je dodat natrijum bikarbonat (sat. 5 mL) i rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 X 10 mL). Kombinovana organsaka faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena preko nazrijum sulfata, i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeša monometila i gem-dimetila. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 251.1, tR = 0.629.
( ± )-Etil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)-3-hloro-fenil]propanoat (Intermedijer BQ)
[0558]
Korak 1 - (±)-N-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksi-metil) propan-2-sulfinamid
[0559] U rastvor (±)-N-[3-(4-bromo-2-hloro-fenul)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (2.00 g, 5.45 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1 Intermedijera BD) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat natrijum hidrid (261 mg, 10.9 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 0.5 sati pod azotom. Zatim je (2-(hlorometoksi)etil) trimetilsilan (1.36 g, 8.18 mmol) dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Po završetku, smeša je polako sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 X 150 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 10:1) koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 2H), 5.15 (dd, J= 7.7, 12.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.49 -3.27 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.89 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-Etil 2-[4-[3-[tert-bulilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]-3- hloro-fenil]acetat
[0560] U rastvor (±)-N-[3-(4-bromo-2-hloro-fenil)oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksimetil)propan-2-sulfinamida (1.00 g, 2.01 mmol), Pd2(dba)3(184 mg, 201 umol) i tzv. XPhos (191 mg, 402 umol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat rastvor bromo-(2-etoksi-2-okso-etil)cinka (0.6 M, 5.02 mL) u tetrahidrofuranu (10 mL) i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata pod azotom. Po završetku, smeša je ugašena sa 30 mL vode, filtrirana i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da se dobije ostatak. Sirovi produkt je preč iš ć en prep-hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 10:1 do 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.31 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 5.30 (dd, J= 7.5, 14.6 Hz, 2H), 5.20 - 5.02 (m, 2H), 4.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.46 - 3.24 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-2-[4-[3-[Tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]-3-hloro- fenil]propanoat [0561] U smešu (±)-etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino] oksetan-3-il]-3-hlorofenil]acetata (400 mg, 793 umol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat litijum diizopropilamid (2 M, 595 uL) na 0°C. Zatim je dodat jodometan (112 mg, 793 umol) u smešu u kapima na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en prep-hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 3:1 da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.33 (dd, J = 7.7, 17.7 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 7.5, 19.3 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 2.9, 10.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 2.3, 10.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.71 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.27 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 0.90 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H).
Korak 4 - (±)-Etil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)-3-hloro-fenil]propanoat
[0562] U smešu (±)-etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino] oksetan-3-il]-3-hlorofenil] propanoata (300 mg, 579 umol) u etanolu (2 mL) je dodata 4 N hlorovodonič na kiselina/dioksan (4 M, 145 uL). Zatim je smeša mešana na 0°C tokom 0.5 sata. Po završetku, smeša je osušena sa mehurić ima azota kroz smešu. Zatim je ostatak trituriran sa 20 mL metil tert-butil etrom i filtriran da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 284.1, tR = 0.652.
( ± ) Kalijum2-cijanopropanoat (Intermedijer BR)
[0563]
[0564] U rastvor (±) etil 2-cijanopropanoata (10.0 g, 78.7 mmol, CAS# 1572-99-2) u etanolu (50 mL) je dodata voda (1.42 g, 78.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata. Zatim je rastvor tert-butoksikalijuma (8.83 g, 78.7 mmol) u etanolu (50 mL) dodat u kapima na 40°C u smešu tokom 0.5 sati. Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni etanol. Ostatak je trituriran sa (etanol: 2-metoksi-2-metilpropan = 1:3; 100 mL), filtriran i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 3.07 (q, J = 7.2Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.2Hz, 3H).
( ± ) 2-(4-(3-Aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)propanonitril (Intermedijer BS)
Korak 1 - (±) Tert-butil (3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-il)karbamat
[0566] U rastvor (±) 3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-amina (3.20 g, 13.2 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat ditert-butil dikarbonat (3.17 g, 14.5 mmol, 3.34 mL) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (162 mg, 1.32 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Žuto ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 30/1 to 10/1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.68 (br. s., 1H), 7.51 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J =8.6 Hz, 2H), 4.04 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 2.51 - 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.10 (td, J =13.0, 8.2 Hz, 1H), 1.34 (s., 9H).
Korak 2 - (±) Tert-butil (3-(4-(1-cijanoetil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)karbamat
[0567] Rastvor (±) tert-butil N-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]karbamata (100 mg, 292 umol), Pd2(alil)2Cl2(5.35 mg, 14.6 umol) i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (25.4 mg, 43.8 umol) u mezitilenu (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati pod azotom. Zatim, 2-cijanopropanoiloksikalijum (48.1 mg, 351 umol) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana na 140°C tokom 6 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 5 mL), filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat =10: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.45 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.19 (br. s., 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 4.05 (br. s., 2H), 3.91 (q, J =7.3 Hz, 1H), 2.58 -2.41 (m, 1H), 2.40 (td, J =8.4, 12.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J =7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
Korak 3 - (±) 2-(4-(3-Aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)propanonitril
[0568] U rastvor (±) tert-buil N-[3-[4-(1-cijanoetil)fenil]tetrahidrofuran-3-il]karbamata (200 mg, 632 umol) u dihlorometanu (2 mL) je dodata trifluorosirć etna kiselina (308 mg, 2.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)<+>= 200.2, tR = 0.237.
Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)-2-metilpropanoat (Intermedijer BT)
Korak 1- 2-[4-[3-[Tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-sirć etna kiselina
[0570] U rastvor etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] fenil]acetata (40.0 g, 85.1 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 Intermedijera BN) u smeši vode (150 mL) i tetrahidrofurana (300 mL) je dodat litijum hidroksid (6.12 g, 255 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 3L hladnu vodu i zakiseljena sa 1N rastvorom hlorovodonič ne kiseline do pH=4-5. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 2 L), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Korak 2 - Alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimethil)amino]oksetan-3-il]fenil] acetat
[0571] U smešu 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil] sirć etne kiseline (38.0 g, 86.0 mmol) i kalijum karbonata (23.7 g, 172 mmol) u dimetilformamidu (360 mL) je dodat 3-bromoprop-1-en (20.8 g, 172 mmol) u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 3L vode i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 1 L). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silika gelu (petroleum etar : etil acetat = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 5.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.21 (m, 2H), 4.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.34 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-Alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-metil-propanoat
[0572] U rastvor (±)-Alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (500 mg, 1.04 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 10.4 mL) u kapima na 0°C. Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 0.5 sati, rastvor metil jodida (1.48 g, 10.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6.5 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 100 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeni produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar : etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. (500 mg, 50%č isto ć e, 47% prinos) kao bezbojno ulje. LCMS:(ES<+>) m/z (M+23)<+>= 532.1, tR = 1.122.
Korak 4 - Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)-2-metilpropanoat
[0573] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] fenil]-2-metil-propanoata (600 mg, 1.18 mmol) u etanolu (5 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina /dioksan (4 M, 1.47 mL) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Po završetku, reakciona smeša je bazifikovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 8 i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 30 mL). Kombinovani sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije orodukt iz naslova (451 mg, 52.5% č isto ć e, 73% prinos) kao svetlo žuta č vrsta supstanca. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 259.0, tR = 1.209.
Alil 1-(4-(3-aminoksetan-3-il)fenil)ciklopropankarboksilat (Intermedijer BU)
[0574]
Korak 1 - (±)-Alil 1-(4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido) oksetan-3-il)fenilciklopropankarboksilat
[0575] U smešu (±)-alil 2-[4-[3-[tert-builsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] fenil]acetata (200 mg, 415 umol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 Intermedijera BT) u N,N-dimetilformamidu (2.00 mL) je dodat rastvor LiHMDS u heksanu (1.66 mL, 1.66 mmol, 1M) u kapima na sobnoj temperaturi. Zatim, rastvor 1,2-dibromoetana (125 mg, 664 umol) u N,N-dimetilformamidu (1.00 mL) je dodat na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeši je dodat rastvor amonijum hlorida (zas. 10 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 10 mL). Kombinovana organsaka faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 10:1 to 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.84 - 5.81 (m, 1H), 5.37 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 2H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22 - 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2 -Alil 1-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)ciklopropankarboksilat
[0576] U rastvor (±)-alil 1-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil) amino]oksetan-3-il]fenil] ciklopropankarboksilata (100 mg, 197 umol) u etanolu (1.00 mL) je dodat hidrohlorid/dioksan (4 M, 0.2 mL) u kapima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, u smešu je dodat natrijum bikarbonat (zas. 10 mL) i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 10 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES-) m/z (M-NH2)<+>= 257.2, tR = 0.609.
Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoat (Intermedijer BV)
Korak 1 - (±)-2-(3-Fluoro-4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi(metil)propan-2-ilsulfinamido) oksetan-3-il)fenil)sirć etna kiselina
[0578] U smešu (±)-etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]-3-fluorofenil]acetata (1.40 g, 2.87 mmol) u tetrahidrofuranu (10.0 mL) i vodi (5.00 mL) je dodat litijum hidroksid (602 mg, 14.3 mmol) u jednoj porciji na 30°C pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran, i vodena faza je isprana sa etil acetatom (10 mL) tri puta. U vodenu fazu je dodata 2 M hlorovodonič na kiselina da se postigne pH = 4 ∼ 5. Produkt je ekstrahovan sa dihlorometanom (20 mL) tri puta. Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (50 mL) i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.63 - 3.25 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.81 (t, J = 8 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-Alil 2-(3-fluoro-4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oksetan-3-il)fenil)acetat
[0579] U rastvor (±)-2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]-3-fluoro-fenil] sirć etna kiselina (1.20 g, 2.61 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10.0 mL) je dodat kalijum karbonat (721 mg, 5.22 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim, 3-bromoprop-1-en (632 mg, 5.22 mmol) je dodat u kapima pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeši je dodata voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (60 mL), osušena preko natrijum sulfata, i koncentrova u vakumu da se dobije ostatak koji se preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 15:1 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ =7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.95 - 5.89 (m, 1H), 5.29 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.21 (m, 2H), 5.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-Alil 2-(3-fluoro-4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oksetan-3-il)fenil)-2-metilpropanoat
[0580] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]-3-fluoro-fenil] acetata (250 mg, 500 umol) u N,N-dimetilformamidu (3.00 mL) je dodat rastvor LiHMDS u heksanu (1 M, 5.00 mL) u kapima na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 0°C tokom 0.5 sata, zatim je dodat rastvor jodmetana (852 mg, 6,00 mmol) u N, N-dimetilformamidu (0.5 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 3 sata na 0°C. Po završetku, smeši je dodat ohlađ eni rastvor amonijum hlorida (10 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (20 ml), osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakumu dase dobije ostatak koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 4H), 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 3H), 4.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.27 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.027 (s, 9H).
Korak 4 -Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoat
[0581] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]-3-fluoro-fenil]-2-metilpropanoata (100 mg, 189 umol) u etanolu (1.00 mL) je dodat hidrohlorid/dioksan (4 M, 154 uL) u kapima 0°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Po završetku, u smešu je dodat vodeni rastvor natrijum bikarbonata (5 mL, zas.) i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (15 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 277.0, tR = 0.586.
Etil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)-3-hloro-fenil]acetat (Intermedijer BW)
[0582]
[0583] U smešu (±)-etil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino] oksetan-3-il]-3-hlorofenil]acetata (250 mg, 495 umol, sintetizovanu putem Koraka 1-2 od BQ) u etanolu (2 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/dioksan (4 M, 124 uL) na 0°C. Zatim je smeša mešana na 0°C tokom 0.5 sata. Po završetku, smeša je osušena sa azotovim mehurić ima. Zatim je ostatak trituriran sa 20 mL metil tert-butil etra i filtriran da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 270.2, tR = 0.609.
2-[4-(3-Aminooksetan-3-il)fenil]acetonitril (Intermedijer BX)
[0584]
Korak 1 - (±)-Etil 4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]benzoat
[0585] U rastvor (±)-etil 4-[3-(tert-butilsulfinilamino)oksetan-3-il]benzoata (4.80 g, 14.7 mmol, sintetizovan putem Koraka 1-3 od Intermediijera AE) u tetrahidrofuranu (100 mL) je dodat natrijum hidrid (885 mg, 22.1 mmol, 60% č isto ć e) na 0°C, i smeša je mešana na 0°C tokom 0.5 hr. SEM-Cl (3.69 g, 22.1 mmol) je dodat u smešu i dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je sipana u ledenu vodu (150 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (2 X 150 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa hromatografom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), 0.04 - 0.01 (s, 9H)
Korak 2 - (±)-N-[3-[4-(hidroksimetil)fenil]oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksi-metil) propan-2-sulfinamid
[0586] U rastvor (±)-etil 4-[3-[tert-builsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] benzoata (5.10 g, 11.1 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) je dodat litijum aluminijum hidrid (849 mg, 22.3 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Po završetku, dodata je voda (0.5 mL) u kapima u smešu, prać ena sa 15% rastvorom natrijum hidroksida (1.5 mL). Nakon mešanja tokom 0.5 sata, dodato je još vode (1.5 mL) u smešu i dobijena smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je ispran sa vodom (100 mL) i ekstrahovan sa etilacetatom (3 X 80 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog
natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 4H), 3.86 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), 0.05 - -0.02 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-[4-[3-[Tert-bulilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil] metil metansulfonat i (±)-N-(3-(4-(hlorometil)fenil)oksetan-3-il)-2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-sulfinamid
[0587] U rastvor (±)-N-[3-[4-(hdroksimetil)fenil]oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksi metil)propan-2-sulfinamida (1.00 g, 2.42 mmol), trietilamina (489 mg, 4.84 mmol) i DMAP (44.3 mg, 363 umol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat metansulfonil hlorid (415 mg, 3.63 mmol,) u kapima na 0°C. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana je tokom 16 sati. Po završetku, voda (30 mL) je dodata u reakcionu smešu i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeša mezilata i hlorida. LCMS: (ES<+>) m/z (M+Na)<+>= 454.2, tR = 1.065.
Korak 4 - (±)-N-[3-[4-(Cijanometil)fenil]oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksi-metil)propan-2-sulfinamid [0588] U rastvor (±)-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil] metilmetansulfonata I (±)-N-(3-(4-(hlorometil)fenil)oksetan-3-il)-2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-sulfinamida (900 mg) i natrijum jodida (27.4 mg, 183 umol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) je dodat natrijum cijanid (134 mg, 2.75 mmol), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (200 mL) i talog je filtriran. Filterski kola č je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.05 - 0.02 (s, 9H).
Korak 5 - 2-[4-(3-Aminooksetan-3-il)fenil]acetonitril
[0589] U rastvor (±)-N-[3-[4-(cijanometil)fenil]oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksi metil)propan-2-sulfinamida (250 mg, 591 umol) u etanolu (5 mL) je dodat u kapima hlorovodonik/dioksan (2 mL) i dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 0.5 sata. Po završetku zasić eni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL) je dodat u smešu i smeša je ekstrahovana sa etil-acetatom (2 X 30 mL), kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedijenje iz naslova. (120 mg, 84.5%č isto ć e, prinos 92%) kao bela č vrsta supstanca. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 172.0, tR = 0.480.
N-((4-(3-Aminooksetan-3-il)fenil)sulfonil)acetamid (Intermedijer BY)
[0590]
Korak 1 -3-(4-Bromofenil)oksetan-3-amin hidrohlorid
[0591] U smešu (±)-N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (1.00 g, 3.01 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od intermedijera AE) u etanolu (10.0 mL) je dodat hidrohlorid/dioksan (4 M, 2.00 mL) u kapima na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, smeši je dodat 2-metoksi-2-metilpropan (30 mL) na 0°C. Smeša je filtrirana i č vrsta supstanca je osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (br, s, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Korak 2 -Benzil (3-(4-bromofenil)oksetan-3-il)karbamat
[0592] U rastvor 3-(4-bromofenil)oksetan-3-amin hidrohlorida (670 mg, 2.53 mmol) u smeši rastvarač a tetrahidrofurana (8.00 mL) i vode (20.0 mL) je dodat natrijum karbonat (804 mg, 7.59 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat benzil karbonohloridat (518 mg, 3,04 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran i vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom 60 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt koji se preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 10:1 to 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.57 (br, s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
Korak 3 - Benzil (3-(4-((triizopropilsilil)tio)fenil)oksetan-3-il)karbamat
[0593] U smešu benzil N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]karbamata (1.00 g, 2.76 mmol), paladijum acetata (31.0 mg, 138 umol), trifenilfosfina (159 mg, 607 umol), i cezijium karbonata (1.35 g, 4.14 mmol) u toluenu (20.0 mL) je dodat triizopropil(sulfanil)silan (789 mg, 4.14 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je zagrevana na 120°C i mešana tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni toluen. Ostatak je razblažen sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji se preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 10:1 to 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ = 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 7H), 5.44 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.23 -1.11 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 18 H).
Korak 4 - Benzil (3-(4-(hlorosulfonil)fenil)oksetan-3-il)karbamat
[0594] U smešu benzil N-[3-(4-triizopropilsililsulfanilfenil)oksetan-3-il]karbamata (1.00 g, 2.12 mmol) u sirć etnoj kiselini (6.40 mL) i vodi (2.10 mL) je dodat NCS (1.16 g, 8.69 mmol) na sobnoj temperaturi i zatim mešan tokom 1 sata. Po završetku, u smešu je dodata voda (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvoromi (30 mL), osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat =4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES-) m/z (M+H)<+>= 382.0. tR = 0.846
Korak 5 - Benzil (3-(4-(hlorosulfonil)fenil)oksetan-3-il)karbamat
[0595] U rastvor benzil N-[3-(4-hlorosulfonilfenil)oksetan-3-il]karbamata (800 mg, 2.10 mmol) u tetrahidrofuranu (5.00 mL) je dodat rastvor amonijaka (gas) u tetrahidrofuranu (4M, 10 mL) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 7H), 5.02 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
Korak 6 - Benzil (3-(4-(N-acetilsulfamoil)fenil)oksetan-3-il)karbamat
[0596] U smešu EDCI (874 mg, 4.56 mmol), N,N-dimetilpiridina (557 mg, 4.56 mmol), i sirć etne kiseline (256 mg, 4.26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5.50 mL) je dodat benzil N-[3-(4-sulfamoilfenil)oksetan-3-il]karbamat (550 mg, 1.52 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, u smešu je dodat fiziološki rastvor (15 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 15 mL). Vodena faza je i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji se preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat =5:1 do 1:1 do dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.86 - 4.82 (m, 2H), 4.75 - 4.73 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
Korak 7 - N-((4-(3-Aminooksetan-3-il)fenil)sulfonil)acetamid
[0597] U smešu benzil N-[3-[4-(acetilsulfamoil)fenil]oksetan-3-il]karbamata (300 mg, 742 umol) u metanolu (1.00 mL) je dodat paladijum/ugljenik (100 mg, 10% w/w) na sobnoj temperaturi pod gasom vodonika (50 psi). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je filtrirana i filtrat je koncetrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 254.2. tR = 0.208.
( ± ) Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)butanoat (Intermedijer BZ)
[0598]
Korak 1 -(±) Alil 2-(4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido) oksetan-3-il)fenil)butanoat
[0599] U rastvor alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]- fenil]acetata (1.20 g, 2.49 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 Intermedijera BT) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 2.99 mL) na 0°C tokom 0.5 sata. Zatim, je dodat jodoetan (388 mg, 2.49 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 0.5 sata. Po završetku reakciona smeša je ugašena sa zasić enim amonijum hloridom (10 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL) i isprana sa sa fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da se dobije crveno ulje. Crveno ulje je pre č iš ć eno hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat =20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.89 (tdd, J = 16.8, 11.0, 5.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 3H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.13 (td, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.82 (td, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.96 - 0.84 (m, 5H), -0.04 (s, 9H).
Korak 2 - (±) Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)butanoat
[0600] U rastvor (±) alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]-fenil]butanoata (3.20 g, 6.28 mmol) u etanolu (30 mL) je dodat HCl/dioksan (4 M, 3.92 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Po završetku reakciona smeša je ugašena sa zasić enim vodenim natrijum bikarbonatom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa zasić enim fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko anhidrovanog natrijevum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 259.2, tR = 0.639.
( ± )-Alil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-2-ciklobutil-acetat (Intermedijer CA)
[0601]
Korak 1 - (±)-Alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklobutil-acetat
[0602] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (2.00 g, 4.15 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 Intermedijera BT) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 6.23 mL) u kapima na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 1.5 sata. Zatim je dodat natrijum jodid (124 mg, 830 umol) i bromociklobutan (2.80 g, 20.7 mmol) je dodat zauzvrat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 100 mL hladne vode, zakiseljena sa rastvorom limunske kiseline do pH = 6 i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 100 mL). Kombinovani sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 7:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.94 5.81 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 0.9, 6.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.14 (m, 3H), 4.88 (dd, J = 2.6, 6.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 3.9, 10.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 2.4, 10.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.62 (br. s., 1H), 1.35 (s, 9H), 0.88 (dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-Alil2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-2-ciklobutil-acetat
[0603] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan -3-il]fenil]-2-ciklobutil-acetata (1.40 g, 2.61 mmol) u etanolu (10 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/etil acetat (4 M, 13 mL) i i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1.5 sata. Po završetku, reakciona smeša je bazifikovana sa zasić enim natrijum bikarbonatom (5 mL) do pH = 8 i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 10 mL). Kombinovani sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 0:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 302.0, tR = 0.916.
( ± )- Alil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-3-metil-butanoat (Intermedijer CB)
[0604]
CB
Korak 1 - ( ± )- Alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenl]-3-metil-butanoat [0605] U rastvor alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (3.50 g, 7.27 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermediajera BT) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 9.45 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. 2-jodopropan (1.61 g, 9.45 mmol) je dodat u reakcionu smešu i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa rastvorom amonijum hlorida (20 mL), ekstrahovana sa etil-acetatom (2 x 30 mL), osušena i koncentrovana. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 546.4, tR = 1.072.
Korak 2 - (±)- Alil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-3-metil-butanoat
[0606] U rastvor (±)-allyl 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] fenil]-3-metil-butanoata (2.50 g, 4.77 mmol) u etanolu (20 mL) je dodat hlorovodonik/dioksan (4 M, 14 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 273.3, tR = 0.673.
( ± )-Alil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-2-ciklopentil-acetat (Intermedijer CC)
[0607]
Korak 1 - (±)-Alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-acetat [0608] U rastvor alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (2.20 g, 4.57 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 Intermedijera BT) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 13.7 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Bromociklopentan (2.04 g, 13.7 mmol) je dodat u reakcionu smešu, i smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa rastvorom amonijum hlorida (80 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (2 x 100 mL). Kombinirani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 - 5.84 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 2.8, 6.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 1.1, 10.4 Hz, 1H), 4.93 -4.88 (m, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 2.6, 10.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-Alil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-2-ciklopentil-acetat
[0609] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-acetata (3.20 g, 5.85 mmol) u etanolu (20 mL) je dodat hlorovodonik/dioksan (4 M, 8 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je neutralizovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 8 i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 299.1, tR = 0.958.
( ± )-Alil 5-acetoksi-2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]pentanoat (Intermedijer CD)
[0610]
Korak 1 - 3-bromopropil acetat
[0611] U rastvor 3-bromopropan-1-ol (5.00 g, 35.97 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu 30 mL je dodat triethiamin (7.28 g, 71.9 mmol). Zatim je smeša ohlađ ena na 0°C i acetil hlorid (4.24 g, 53.9 mmol) je dodat u kapima tokom 10 minuta. Konač no, smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 20 minuta. Po završetku, reakciona smeša je ugašena dodatkom ledene vode 30 mL, i dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom (2 × 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasić enim rastvorom natrij bikarbonata 30 mL, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en destilacijom, sakupljanjem frakcije unutar 40∼45°C pod smanjenim pritiskom uljnom pumpom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 (quin, J = 6.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).
Korak 2 - (±)-Alil 5-acetoksi-2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)-amino]oksetan-3-il]fenil]pentanoat [0612] U rastvor alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (400 mg, 830 umol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera BT) u anhidrovanom N, N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 1.08 mL) u kapima na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, zatim je dodat 3-bromopropil acetat (157 mg, 871 umol) u anhidrovanom N, N-dimetilformamidu (5 mL) u kapima. Posle je smeša zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 10 mL zasić eni ledeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 × 10 mL). Organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat =10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J = 80 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.93 - 5.78 (m, 1H), 5.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 3H), 4.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 1.1, 10.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.88 (dd, J = 6.9, 8.9 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 3 - (±)-Ail 5-acetoksi-2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]pentanoat
[0613] (±)-Alil 5-acetoksi-2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2- trimetilsililetoksimethil)amino]oksetan-3-il] fenil]pentanoat (260 mg, 446 umol) je rastvoren u mravljoj kiselini (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je alkalizovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) do pH > 7. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 × 15 mL) i organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<->= 348.3, tR = 0.818.
( ±) -Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)pentanoat (Intermedijer CE)
[0614]
Korak 1 - (±)-Alil 2-(4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfin-amido) oksetan-3-il)fenil)pentanoat [0615] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (322 mg, 668 umol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera BT) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat litijum dizopropilamid (2 M, 500 uL) na 0°C tokom 0.5 sati. Zatim, je dodat 1-jodopropan (170 mg, 1.00 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 satI. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa zasić enim amonijum hloridom (1 mL), ekstrahovana sa etil-acetatom (3 x 5 mL), i isprana sa fiziološkim rastvorom (5 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu . Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat =10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (tdd, J = 16.8, 10.9, 5.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 15.4, 6.8, Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 3H), 0.90 - 0.85 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H)
Korak 2 - (±)-Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)pentanoat
[0616] U rastvor (±)-alil2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]- fenil]pentanoata (150 mg, 286 umol) u etanolu (2 mL) je dodat HCl/dioksan (4 M, 179 uL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa zasić enim vodenim natrijum bikarbonatom (2 mL) i ekstrahovana sa etil-acetatom (3 X 5 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa zasić enim fiziološkim rastvorom (5mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 273.2, tR = 0.674.
( ± )-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)-3-metilbutanoat (Intermedijer CF)
[0617]
Korak 1 - (±)-Etil 2-(4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil)-3-metilbutanoat
[0618] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]acetata (800 mg, 3.09 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera AW) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 5.56 mL) u kapima na 0°C pod azotom i reakciona smeša je mešana tokom 0.5 sati na 0°C. Zatim je dodat 2-jodopropan (577 mg, 3.40 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 100 mL hladnu vodu i ekstrahovana sa dihlormetanom (3 X 30 mL). Kombinovani sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat =20:1-5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 302.2, tR = 0.859.
Korak 2 - (±) Etil 2-(4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil)-3-metilbutanoat
[0619] U rastvor (±))etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]-3-metil-butanoata (430 mg, 1.43 mmol) i kalijum karbonata (79.0 mg, 572 umol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat vodonik peroksid (1.30 g, 11.4 mmol, 30% rastvor). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, rastvor natrijum sulfita je dodat u reakcionu smešu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentriovan u vakumu da se dobije produkt iz nalova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 320.3, tR = 0.799.
Korak 3 - (±)-Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)-3-metilbutanoat
[0620] U smešu etil (±))-2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]-3-metilbutanoata (420 mg, 1.31 mmol) u acetonitrilu (8 mL) i vodi (8 mL) je dodat Phl(CF3CO2)2(619 mg, 1.44 mmol) u jednoj porciji, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku smeša je koncentrovana u vakumu. 1N hlorovodonič na kiselina (5 mL) je dodata u smešu i smeša je isprana sa etil acetatom (20 mL). Vodeni sloj je zatim bazifikovan sa natrijum bikarbonatom do pH = 9 i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da da se dobije jedinjenje iz nalova. LCMS: (ES<+>) m/z (2M+H)<+>= 583.5, tR = 0.709.
( ±) Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)pentanoat (Intermedijer CG)
[0621]
Korak 1 - (±) Etil 2-(4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil)pentanoat
[0622] U rastvor (±) etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]acetata (100 mg, 386 umol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera AW) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 578.47 uL) na 0°C tokom 0.5 sata. Zatim, 1-jodopropan (72.1 mg, 424 umol) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi i mešana tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa zasić enim amonijum hloridom (1 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 5 mL) i isprana sa fiziološkim rastvorom (5 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije crveno ulje. Crveno ulje je preč iš ć eno hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 10: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.42 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 4H), 4. 03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.46 (td, J = 13 ,8.2 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2 - (±) etil 2-(4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)feil)pentanoat
[0623] U smešu (±) etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]pentanoata (110 mg, 365 umol) i kalijum karbonata (20.2 mg, 146 umol) u DMSO (1.50 mL) je dodat vodonik peroksid (157 mg, 1.39 mmol, 133 uL, 30% rastvor) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša zagrevana na 60°C (temperatura u uljanoj kupki) i mešana tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa vodom (2 mL), filtrirana i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. Bela č vrsta supstanca je koriš ć ena za slede ć i korak direktno bez pre č iš ć avanja. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 320.1, tR = 0.732.
Korak 3 - (±) Etil 2-(4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil)pentanoat
[0624] U rastvor (±) etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]pentanoat (110 mg, 258 umol) u acetonitrilu (2 mL) i vodi (2 mL) je dodat Phl(OAc)2(100 mg, 310 umol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa zasić enim natrijum hipohloritom (5 mL). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je zakiseljen sa hlorovodonič nom kiselinom (2N, 5 mL) do pH = 2 i vodeni sloj je ispran sa etil acetatom (10 mL). Zatim je vodenom sloju dodat zasić eni vodeni natrijum bikarbonat do pH = 9 i ekstrahovan sa etil-acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (10 mL) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 275.3, tR = 0.718.
(±) -Etil 2-[4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklobutil-acetat (Intermedijer CH)
Korak 1 - (±)-Etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklobutil-acetat
[0626] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]acetata (1.35 g, 5.21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat LiHMDS (10.4 mL 10.4 mmol) u kapima na 0°C pod azotom, i reakcija je mešana na 0°C tokom 0.5 sata. Zatim su natrijum jodid (156 mg, 1.04 mmol) i bromociklobutan (3.52 g, 26.1 mmol) dodati u rastvor u jednoj porciji na 0°C, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, 20 mL vode je dodato u rastvor u kapima i reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), isprana sa vodom (3 X 50 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 4.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 0.9, 9.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (td, J = 8.2, 12.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 3H).
Korak 2 - (±)-Etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklobutil-acetat
[0627] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahdrofuran-3-il)fenil]-2-ciklobutil-acetata (200 mg, 638 umol) u dimetil sulfoksidu (5 mL) je dodat kalijum karbonat (35.3 mg, 255 umol) i vodonik peroksid (723 mg, 6.38 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, ostatak je sipan u vodeni natrijum sulfit (50 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (3 x 20 ml), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovna u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.
Korak 3 - (±)-Etil 2-[4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklobutil-acetat
[0628] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklobutil-acetata (150 mg, 453 umol) u acetonitrilu (5 mL) i vodi (5 mL) je dodat[fenil-(2,2,2-trifluoroacetil)oksi-jodanil]2,2,2-trifluoroacetat (234 mg, 543 umol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (3 x 20 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrova u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (dihlorometan:metanol = 100:1-10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 304.1, tR = 0.789.
( ± )- Etil 2-[4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklopentil-acetat (Intermedijer CI)
[0629]
Korak 1 - (±)- Etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklopentil-acetat
[0630] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]acetata (1.00 g, 3.86 mmol) u dimetil formamidu (30 mL) je dodat litijium bis(trimethilsilil)amid (1 M, 3.86 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodat bromociklopentan (862 mg, 5.79 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijum hloridom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 20:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 328.3.
Korak 2 - (±)-Etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklopentil-acetat
[0631] U rastvor etil (±)-2-[4-(3-cijanotetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklopentil-acetata (1.00 g, 3.05 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat kalijum karbonat (844 mg, 6.11 mmol) i vodonik peroksid (2.59 g, 30.5 mmol, 30% rastvor) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 20 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (3 x 10 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.42 (br. s., 2H), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.12- 4.04 (m, 3H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 1H). Korak 3 - (±)- Etil 2-[4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklopentil-acetat
[0632] U rastvor (±)-etil 2-[4-(3-karbamoiltetrahidrofuran-3-il)fenil]-2-ciklopentil-acetata (60.0 mg, 173 umol) u acetonitrilu (10 mL) i vodi (5 mL) je dodat [bis(trifluoroacetoksi)jodo]benzen (298 mg, 694 umol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je podešena na pH 7∼9 sa natrijum bikarbonatom. Smeša je zatim ekstrahovana sa dihlormetanom (2 x 20 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom (3 x 10 mL) i organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova LCMS: (ES<+>) m:z (MNH2)<+>= 301.1.
( ± )-Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)-2-cikloheksilacetat (Intermedijer CJ)
[0633]
Korak 1 - (±)-Alil 2-cikloheksil-2-(4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido) oksetan-3-il)fenil)acetat
[0634] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (200 mg, 415 umol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera BT) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 1.25 mL) u kapima na 0°C. Nakon mešanja reakcione smeše tokom 0.5 sata, jodocikloheksan (436 mg, 2.08 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 30 mL hladne vode i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeni produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1-10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 586.4, tR = 1.229.
Korak 2 - (±)-Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)-2-cikloheksilacetat
[0635] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-cikloheksil-acetata (190 mg, 336 umol) u etanolu (10 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/dioksan (4 M, 421 uL) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 45 min. Po završetku, reakciona smeša je bazifikovana sa zasić enim natrijum bikarbonatom do pH = 8 i ekstrahovana sa dihlormetanom (3 X 20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (2M+H)<+>= 659.5, (M-NH2)<+>= 313.3, tR = 0.789.
( ± )-Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetat (Intermedijer CK)
[0636]
Korak 1 - (±)- Alil 2-(4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oksetan-3-il)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetat
[0637] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (200 mg, 415 umol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera BT) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 1.25 mL) u kapima na 0°C. Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 1 sata, rastvor 4-jodotetrahidropirana (440 mg, 2.08 mmol) u N, N-dimetilformamidu (1 mL) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6.5 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 100 mL hladne vode i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeni produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1-10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 588.4, tR = 1.071.
Korak 2 - (±)-Alil 2-(4-(3-aminoksetan-3-il)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetat
[0638] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-tetrahidropiran-4-ilacetata (230 mg, 406 umol) u etanolu (10 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/dioksan (4 M, 508 uL) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 45 minuta. Po završetku, reakciona smeša je bazifikovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 8 i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (2M+H)<+>= 663.4, tR = 0.676.
Alil 4-jodopiperidin-1-karboksilat (Intermedijer CL)
[0639]
Korak 1 - alil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0640] Piperidin-4-ol (CAS# 5382-16-1, 6.99 g, 69.14 mmol) je rastvoren u DCM (250 mL) sa mešanjem. TEA (10.5 g, 103.71 mmol) je dodat, i rastvor je ohlađ en do 0°C. Alil karbonohloridat (CAS# 2937-50-0, 10.0 g, 82.9 mmol) je dodat u kapima kroz dodatni levak tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na 20°C tokom 18 sati. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa 1N HCl i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en fleš hromatografijom (DCM/MeOH= 100/1 do 10/1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.96 (tdd, J = 5.4, 10.6, 17.3 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 5.23 (qd, J = 1.4, 10.5 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 1.5, 5.5 Hz, 2H), 3.90 (tdd, J = 4.3, 8.4, 12.6 Hz, 3H), 3.16 (ddd, J = 3.0, 9.8, 13.2 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 4.0, 8.5 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.38 (m, 2H)
Korak 2 - alil 4-jodopiperidin-1-karboksilat
[0641] U rastvor alil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (6.00 g, 32.4 mmol) u DCM (150 mL) su dodati PPh3(11.05 g, 42.11 mmol) i imidazol (3.31 g, 48.59 mmol). Dobijeni rastvor je ohlađ en na 0°C i I2(9.87 g, 38.87 mmol) je dodat u obrocima. Smeša je mešana na 20°C tokom 18 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa Et2O. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je preč iš ć en fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc =100:0 do 95:5 do 92:8) da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>HNMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.36 - 5.18 (m, 2H), 4.61 (td, J = 1.2, 5.6 Hz, 2H), 4.48 (quin, J = 5.8 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 5.2, 13.6 Hz, 2H), 3.40 (td, J = 5.7, 13.6 Hz, 2H), 2.06 (q, J = 5.6 Hz, 4H).
( ± ) - Alil 4-[2-aliloksi-1-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-2-okso-etil] piperidin-1-karboksilat (Intermedijer CM)
[0642]
Korak 1 - (±)- alil 4-[2-aliloksi-1-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-oksoetil] piperidin-1-karboksilat
[0643] U rastvor alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino] oksetan-3-il]fenil]acetata (1.50 g, 3.11 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera BT) u THF (12 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 4.67 mL) u kapima na 0°C. Smeša je mešana 0°C tokom 30 min, zatim alil 4-jodopiperidin-1-karboksilat (2.75 g, 9.33 mmol) u THF (3 mL) je dodat u kapima. Zatim je smeša zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 15.5 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 50 mL ledenog zasić enog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana sa etilacetatom (60 mL X 3). Organska faza je sakupljena, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (SiO2, Petroleum etar/Etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.60 (dd, J = 6.2, 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.02 - 5.80 (m, 2H), 5.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.16 (m, 5H), 4.87 (dd, J = 6.2, 10.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.48 (m, 6H), 4.27 - 3.99 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 3H), 2.90 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.90 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 2H), 0.02 (s, 9H).
Korak 2 - (±) - alil 4-[2-aliloksi-1-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-2-okso-etil] piperidin-1-karbolksilat
[0644] U rastvor alil 4-[2-aliloksi-1-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-oksoetil]piperidin-1-karboksilata (1.10 g, 1.70 mmol) u EtOH (10.0 mL) je dodat HCl/dioksan (4 M, 5.00 mL) . Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je neutralizovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 8, i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 70 mL). Kombinovani organski sloj je koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS:
(ES<+>) m/z (M+H)<+>= 415.2, tR = 0.690.
( ± )-Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)-4-metilpentanoat (Intermedijer CN)
[0645]
Korak 1 - (±)-Alil 4-metil-2-(4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oksetan-3-il(fenil)pentanoat
[0646] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (500 mg, 1.04 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera BT) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 1.87 mL) u kapima na 0°C. Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 0.5 sata, 1-jodo-2-metilpropan (210 mg, 1.14 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6.5 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 30 mL hladne vode i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeni produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat =5:1) dabi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 560.3, tR = 1.103.
Korak 2 - (±)-Alil 2-(4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)-4-metilpentanoat
[0647] U rastvor alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] fenil]-4-metilpentanoata (360 mg, 669 umol) u etanolu (10 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/dioksan (4 M, 836 uL) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Po završetku, reakciona smeša je bazifikovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbona do pH = 8 i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovamog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.LCMS: (ES<+>) m/z (2M+H)<+>= 607.5, tR = 0.754.
( ±) Alil_2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-3-ciklopropil-propanoat (Intermedijer CO)
Korak 1 - (±)-Alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil] -3-ciklopropil-propanoat
[0649] U rastvor alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (1.00 g, 2.08 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera BT) i natrijum jodida (31.1 mg, 208 umol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 3.12 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C oko 30 min. Bromometilciklopropan (2.81 g, 20.8 mmol) je dodat u rakcionu smešu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je ugašena sa rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil-acetatom (2 X 100 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata,filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98 - 5.82 (m, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 3H), 4.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 3.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.79 (dtd, J = 4.2, 6.7, 13.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.97 - 0.82 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 1H), 0.47 -0.34 (m, 2H), 0.18 - 0.04 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2 - (±)-Alil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-3-ciklopropil-propanoat
[0650] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-ciklopropilpropanoata (950 mg, 1.77 mmol) u etanolu (2 mL) je dodat hlorovodonik/dioksan (4 M, 20 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata. Po završetku, reakciona smeša je neutralizovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 8, i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 X 70 mL). Kombinovani organski sloj je koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.LCMS: (ES<+>) m/z (M-NH2)<+>= 285.0, tR = 0.907.
(4-Jodocikloheksil) acetat (Intermedijer CP)
Korak 1 - (4-Hidroksicikloheksil) acetat
[0652] U rastvor cikloheksan-1,4-diola (20.0 g, 172 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat trietilamin (52.3 g, 516 mmol) i acetil hlorid (14.8 g, 189 mmol) u kapima, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijum hloridom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (3 X 20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 10:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.88 - 4.65 (m, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.49 (m, 4H), 1.50 - 1.38 (m, 2H).
Korak 2 - (4-Jodocikloheksil) acetat
[0653] U rastvor trifenilfosfina (11.6 g, 44.5 mmol) u dihlorometanu (15 mL) je dodat imidazol (3.03 g, 44.5 mmol) na 0°C. Jod (11.3 g, 44.5 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana tokom 0.5 sata. Zatim je (4-hidroksicikloheksil) acetat (4.70 g, 29.7 mmol) dodat u smešu i i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijum hloridom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (3 X 20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 20:1 do 7:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.96 - 4.76 (m, 1H), 4.53 - 4.21 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (d, J = 18.3 Hz, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H).
Alil 2-(4-acetoksicikloheksil)-2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]acetat (Intermedijer CO)
Korak 1 - (±)- Alil 2-(4-acetoksicikloheksil)-2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetat
[0655] U rastvor alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (800 mg, 1.66 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera BT) u dimetil formamidu (15 mL) je dodat litijiumbis(trimetilsilil)amid (1 M, 8.30 mL, 8.3 mmol) na sobnoj temperaturi. (4-Jodocikloheksil) acetat (1.34 g, 4.98 mmol) je dodat u kapima, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pod atmosferom azota. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijum hloridom (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (3 X 20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.94 - 5.79 (m, 1H), 5.73 - 5.48 (m, 1H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 2H), 4.98 (br. s., 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 3H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2 - (±)- Alil 2-(4-acetoksicikloheksil)-2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]acetat
[0656] U rastvor (±)-alil 2-(4-acetoksicikloheksil)-2-[4-[3-[tert-butilsulfinil (2-trimetilsililetoksi metil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (350 mg, 562 umol) u etanolu (20 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina (4 M u dioksanu, 1.13 mL), smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Po završetku, smeša je podešena na pH na 8∼9 sa amonijakom u vodi (30 %) i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acet =1:1 do dihlorometan: metanol = 30:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 388.2, tR =0.653.
( ± )-Alil 3-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]tetrahidrofuran-3-karboksilat (Intermedijer CR)
Korak 1 - (±)-Alil 3-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)aminoloksetan-3-il]fenil] tetrahidrofuran-3-karboksilat [0658] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (200mg, 415umol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 Intermedijera BT) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat natrijum hidrid (41.5 mg, 1.04 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometoksi)etan (64.3 mg, 498 umol) u jednoj porciji na 0°C, i reakciona smeša je mešana na 15°C tokom 12 sati. Po završetku, rastvor je sipan u vodu (30 mL), i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (3 x 20 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 100:1-10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+23)<+>= 560.2, tR = 0.984.
Korak 2 - (±)- Alil 3-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]tetrahidrofuran-3-karboksilat
[0659] U rastvor (±)-alil 3-[4-[3-[tert-butlsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il] fenil]tetrahidrofuran-3-karboksilata (60.0 mg, 112 umol) u etanolu (5 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/dioksan (4 M/L10.0 g, 1.12 mmol) u jednoj porciji na 0°C, i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 326.1, tR = 0.794.
N-((4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)sulfonil)propionamid (Intermedijer CS)
[0660]
Korak 1 - Benzil (3-(4-(N-propionilsulfamoil)fenil)oksetan-3-il)karbamat
[0661] U rastvor propionske kiseline (214 mg, 2.90 mmol, 216 uL), EDCI (555 mg, 2.90 mmol) i DMAP (471 mg, 3.86 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat benzil N-[3-(4-sulfamoilfenil)oksetan-3-il]karbamat (350 mg, 965 umol, sintetizovan putem Koraka 1-5 od Intermedijera BY) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatku je zatim dodat dihlorometan (20 mL) zatim je ispran sa limunskom kiselinom (10 mL). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko anhidovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Dobijeni produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (dihlormetan: metanol = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 419.2, tR = 0.737.
Korak 2 - N-((4-(3-aminooksetan-3-il)fenil)sulfonil)propionamid
[0662] U rastvor benzil N-[3-[4-(propanoilsulfamoil)fenil]oksetan-3-il]karbamata (460 mg, 1.10 mmol) u metanolu (5 mL) je dodat Pd-C (10%, 50 mg) pod azotom. Suspenzija je degazirana pod vakumom i nekoliko puta preč iš ć ena sa vodonikom na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod vodonikom (50 psi) na 50°C tokom 32 sata. Po završetku, smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (2M+H)<+>= 569.4, tR = 0.271.
4-(3-Aminooksetan-3-il)-N-(metilsulfonil)benzamid (Intermedijer CT)
[0663]
Korak 1 - (±)-N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksimetil)-propan-2-sulfinamid
[0664] U rastvor(±)-N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-propan-2-sulfinamida (17.0 g, 51.1 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1-2 od Intermedijera AE) u tetrahidrofuranu (300 mL) je dodat natrijum hidrid (4.09 g, 102 mmol, 60%) na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 0.5 h. Zatim je SEMCl (12.8 g, 76.7 mmol) dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Po završetku, reakciona smeša je sipana u 1000 mL ledene vode. Vodena faza je ekstrahovana sa dihloormetanom (3 x 1000 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Č vrsta supstanca je pre č iš ć ena hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.61 - 7.49 (m, 4H), 5.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
Korak 2 - Etil 4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oksetan-3-il)benzoat
[0665] U smešu N-[3-(4-bromofenil)oksetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoksimetil)propan-2-sulfinamida (9.00 g, 19.5 mmol) i trietilamina (9.85 g, 97.3 mmol) u etanolu (90 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(1.59 g, 1.95 mmol) u jednoj porciji pod azotom. Smeša je produvana sa CO (50 psi) tri puta, zatim je reakciona smeša zagrevana do 80°C i mešana tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 20:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 478.3, tR = 0.999.
Korak 3 - 4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oksetan-3-il) benzojeva kiselina [0666] U rastvor etil 4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino] oksetan-3-il]benzoata (5.00 g, 11.0 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) i vodi (10 mL) je dodat LiOH (1.31 g, 54.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da bi se uklonio tetrahidrofuran. Ostatak je razblažen sa vodom (10 mL), zatim je polako dodata limunska kiselina (N, 20 mL) do pH = 7. Smeša je zatim filtrirana i koncentrovana u vakumu do suvo ć e da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.05 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 4 - 4-(3-(2-Metil-N-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oksetan-3-il)-N-(methilsulfonil)benzamid [0667] U rastvor 4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]benzojeve kiseline (1.00 g, 2.34 mmol) u N,N-dimethilformamidu (20 mL) je dodat EDCI (1.35 g, 7.02 mmol) na 0°C i smeša je mešana tokom 0.5 sati. Zatim su dodati metansulfonamid (334 mg, 3.51 mmol) i N,N-dimetilpiridin (857 mg, 7.02 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu, i ostatak je preč iš č en prep-HPLC [prep-HPLC (kolona: Daiso 250 ∗ 50mm, 10um; mobilna faza: [voda(0.225%FA)-ACN]; B%: 55ACN %-75ACN%, 28min;55%min)] da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 527.3, tR = 0.888 Korak 5 - 4-(3-Aminooksetan-3-il)-N-(metilsulfonil)benzamid
[0668] U rastvor 4-[3-[tert-butilsulfinil(2-trimetilsililetoksimetil)amino]oksetan-3-il]-N-metil-sulfonil-benzamida (250 mg, 495 umol) u etanolu (10 mL) je dodat HCl/dioksan (4 M, 619 uL) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je bazifikovana sa zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata do pH = 8 i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj osušen preko anhidrvanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 293.1, tR = 0.108.
Opšte Metode:
Primer 1 (Metod 1) - N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-fenilpiperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
Korak 1 - Tert-butil 4-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)-4-fenilpiperidin-1-karboksilat
[0670] U smešu 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (1.78 g, 7.29 mmol) u dihlorometanu (6.00 mL) je dodat N, N-dimetilformamid (53.3 mg, 729 umol), prać en oksalil dihloridom (1.85 g, 14.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim zagrevana do 40°C i mešana tokom 30 minuta. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova (1.90 g, 95% prinos), koje je korišć eno u slede ć em koraku direktno bez daljeg pre č iš ć avanja.
[0671] U smešu tert-butil 4-amino-4-fenil-piperidin-1-karboksilata (1.00 g, 3.62 mmol) i trietilamina (1.83 g, 18.1 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorid (1.14 g, 4.34 mmol) na 0°C. Smeša je zatim zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 16 sati. Po završetku, smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobio ostatak, koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (eluent: petroleum etar: etil acetat = 10: 1 do 2: 1) da se dobije dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (br. s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 7H), 3.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
Korak 2-4,5-Dihloro-1-metil-N-(4-fenilpiperidin-4-il)-1H-indol-2 karboksamid hidrohlorid
[0672] U smešu tert-butil 4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-4-fenil-piperidin-1- karboksilata (800 mg, 1.59 mmol) u metanolu (2 mL) je dodat rastvor 4 M hlorovodonika u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova koje je korišć eno direktno u slede ć em koraku.
Korak 3 - Tert-butil (4-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)-4-fenilpiperidin-1-il) sulfonilkarbamata
[0673] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-N-(4-fenil-4-piperidil)indol-2-karboksamid-hidrohlorida (700 mg, 1.60 mmol) i trietilamina (807 mg, 7.98 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat tert-butil N-hlorosulfonilkarbamat (344 mg, 1.60 mmol) u porcijama na 0°C. Dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 16 sati. Po završetku, u smešu je dodata voda (20 mL), koja je zatim ekstrahovana sa dihlormetanom (3×20 mL). Kombinovana dihlorometanska faza je isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum: etil acetat = 10: 1 do 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.21 (m, 7H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H). Korak 4 - 4,5-Dihloro-1-metil-N-(4-fenil-1-sulfamilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-karboksamid)
[0674] U rastvor tert-butil N-[[4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-4-fenil-1-piperidil]sulfonil] karbamata (400 mg, 688 umol) u metanolu (3 mL) i dihlorometanu (3 mL) je dodat rastvor 4 M hlorovodonika u metanolu (4 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije sirova žuta č vrsta supstanca koja je pre č iš ć ena hromatografijom na koloni (dihlormetan: metanol = 100: 1 do 10: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS (ES<+>) m/z (M-H) = 479, tR = 1.183.
Korak 5 - N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-fenilpiperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0675] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-N-(4-fenil-1-sulfamoil-4-piperidil)indol-2-karboksamida (130 mg, 270 umol) i trietilamina (54.7 mg, 540 umol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat acetil hlorid (31.8 mg, 405 umol) u kapima na 0°C. Dobijena smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku, metanol (1 mL) je dodat u smešu i dobijena smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en prep-HPLC (Uslov: voda (0.05% amonijum hidroksid v/v) -ACN;Kolona: Phenomenex Gemini C18250 ∗ 5010u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS (ES-) m/z = 521.1 (M-1), tR = 1.034.<1>HNMR (400 MHz, MeOD-d6) δ = 8.68 (br. s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.17 (td, J = 14.0, 4.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
Primer 2 - N-(4-(3-acetamidofenil)-1-(N-acetilsulfamoil)piperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0676]
[0677] N-(4-(3-acetamidofenil)-1-(N-acetilsulfamoil)piperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid je sintetizovan putem Metoda 1 sa kiselinom A i aminom S. Ostatak iz završnog koraka je preč iš ć en prep-HPLC (Uslov: voda (0.05% amonijum hidroksid v/v)-ACN;Kolona: Phenomenex Gemini C18 250∗ 50 10u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS (ES<+>) m/z = 602 (M+23), tR = 0.98.<1>HNMR (400 MHz, MeOD-d6) δ = 7.82 (t, J = 1.6Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 5H), 2.09 (s, 3H).
Primer 3 - 4.5-Dihloro-1-metil-N-[4-fenil-1-(pirazin-2-ilsulfamoil)-4-piperidil]indol-2-karboksamid
[0679] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-N-(4-fenil-4-piperidil)indol-2-karboksamida (100 mg, 248 umol, sintetizovanog putem Metoda 1, Koraka 1-2 kao što se vidi u Primeru 1) u anhidrovanom acetonitrilu (3 mL) je dodat trietilamin (251 mg, 2.49 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim, 2-okso-N-pirazin-2-il-oksazolidin-3-sulfonamid (91.0 mg, 372 umol) je dodat i smeša je prenesena u mikrotalasnu epruvetu. Hermetič ki zatvorena epruveta je zagrevana na 130°C tokom 150 minuta u mikrotalasnoj peć nici. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je pre č iš ć en prep-HPLC (Uslov: 0.1% TFA-ACN; kolona: Welch Ultimate AQ-C18150 ∗ 30 mm; velič ina č estica: 5 um) da se dobije jedinjenje iz naslova LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 559.2, tR = 0.910.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.01 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H).
Primer 4 - N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(3-cijanofenil)piperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0680]
[0681] U rastvor tert-butil 4-(3-bromofenil)-4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]piperidin-1-karboksilata (950 mg, 1.63 mmol, sintetizovanog putem Metoda 1 sa kiselinom A i aminom Q) u 1-metilpirolidin-2-on (15 mL) je dodat bakar cijanid (730 mg, 8.15 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je sipana na led i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom (50 mL) i koncentrovani u vakumu. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 10:1) da se dobije tert-butil 4-(3-cijanofenil)-4-[(4,5-dihloro-1-metilindol-2-karbonil)amino]piperidin-1-karboksilat. LCMS: (ES-) m/z (M-H)<->= 525.2, tR = 1.497. Od tert-butil 4-(3-cijanofenil)-4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil) amino]piperidin-1-karboksilata konač ni produkt je tada bio napravljen putem Metode 1, Koraka 2-5 da se dobije N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(3-cijanofenil)piperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid. LCMS: (ES-) m/z (M-H)<->= 546.0, tR = 1.377.<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.16 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.69 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Primer 5 - N-(4-(3-Acetamidofenil)-1-acetilpiperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamida
[0682]
[0683] U rastvor N-[4-(3-acetamidofenil)-4-piperidil]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid hidrohlorida (350 mg, 706 umol, sintetizovanog Metodom 1, Koraka 1-2 sa kiselinom i aminom S kao poč etnim materijalima kao što se vidi u Primeru 2) i trietilamina (357 mg, 3.53 mmol) u dihlorometanu (5.00 mL) je dodat acetil hlorid (83.1 mg, 1.06 mmol) u kapima na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 0.5 sati. Po završetku, voda (10 mL) je dodata u smešu i organski ostaci su zatim ekstrahovani sa dihlormetanom (3 x 10 mL). Kombinovana dihlormetanska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (30 mL) i osušena preko natrijum sulfata. Kombinovana dihlormetanska faza je koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en prep-HPLC (uslov: 0.1%TFA-ACN; kolona: Welch Ultimate AQ-C18150∗ 30mm ∗ 5um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 501.1, tR = 0.989.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.94 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (td, J = 13.6 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H).
Primer 6 (Metod 2) - ( ± )-4,5-dihloro-1-metil-N-[1-(metilkarbamoilsulfamoil)-3-fenil-3-piperidil]indol-2-karboksamid
Korak 1 - (±)-N-[1-benzil-3-(3-bromofenil)-3-piperidil]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid
[0685] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (1.06 g, 4.35 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat oksalil hlorid (1.10 g, 8.70mmol) i dimetilformamid (21.2 mg, 290 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i dodat u rastvor (±)-1-benzil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-amina (1.00 g, 2.90 mmol) i trietilamina (880 mg, 8.70 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa vodom (100 mL) na 0°C i ekstrahovana sa dihlormetanom (3 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani su vodenim natrijum hloridom (2 x 50 mL), osušeni preko natrijum hlorida, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en kolonskom hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat =5:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.55 (s., 1 H), 7.43 - 7.40 (m, 4 H), 7.37 -7.32 (m, 5 H), 7.23 - 7.19 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.64 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.01 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.78 - 2.77 (m, 2 H), 2.1- 1.80 (m, 5 H).
Korak 2 - (±)-4,5-dihloro-1-metil-N-(3-fenil-3-piperidil)indol-2-karboksamid
[0686] U rastvor (±)-N-[1-benzil-3-(3-bromofenil)-3-piperidil]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamida (450 mg, 788 umol) u etil acetatu (5 mL) je dodat Pd/C (300 mg, 788 umol). Suspenzija je degazirana pod vakumom i nekoliko puta preč iš ć ena sa vodonikom. Smeša je mešana pod vodonikom (15 psi) na 25°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 402.1, tR = 1.584.
Korak 3 - (±)-tert-butil-N-[[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] -3-fenil-1-piperidil]sulfonil]karbamat
[0687] U rastvor (±)-4,5-dihloro-1-metil-N-(3-fenil-3-piperidil)indol-2-karboksamida (350 mg, 869 umol) u dihlorometanu (2 mL) je dodat trietilamin (264 mg, 2.61 mmol) i tert-butil N-hlorosulfonilkarbamat (281 mg, 1.30 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa dodatkom hlorovodonič ne kiseline (1N, 10 mL) na 0°C, rastvor je zatim razblažen sa dihlorometanom (100 mL) odvojen i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodenim natrijum hloridom (2 x 25 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+23)<+>= 603.1, tR = 0.897.
Korak 4 - (±)-4,5-dihloro-1-metil-N-(3-fenil-1-sulfamoil-3-piperidil)indol-2-karboksamid
[0688] Rastvor (±)-tert-butil-N-[[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-3-fenil-1-piperidil]sulfonil]karbamata (300 mg, 516 umol) u hlorovodoniku/metanol (5mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 483.1, tR = 0.800.
Korak 5 - (±)-4,5-dihloro-1-metil-N-[1-(metilkarbamoilsulfamoil)-3-fenil-3-piperidil]indol-2-karboksamid
[0689] U rastvor (±)-4,5-dihloro-1-metil-N-(3-fenil-1-sulfamoil-3-piperidil) indol-2-karboksamid (200 mg, 386 umol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat trietilamin (117 mg, 1.16 mmol) i N-metilkarbamoil hlorid (54.2 mg, 579 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena dodatkom hlorovodonič ne kiseline (1 N, 10 ml) na 0°C. Rastvor je zatim razblažen sa vodom (50 mL), ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL), i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Kombinovani organski slojevi su filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je pre č iš ć en pre-HPLC (Phenomenex Gemini C18 250 ∗ 50 10u, vodom (0.05% amonijum hidroksid) -ACN) i liofilizovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 538.1, tR = 0.894.
<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.41 - 7.36 (m, 5 H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 4.13-4.10 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.81 - 3.78 (m, 1 H), 3.33 - 3.32 (m, 1 H), 3.09 - 2.86(m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.10 - 1.80 (m, 3 H).
Primer 7 - ( ± )-4,5-Dihloro-N-[3-(3-cijanofenil)-1-(metilkarbamoilsulfamoil)-3-piperidil]-1-metil-indol-2-karboksamid
[0690]
Korak 1 - (±)-N-[1-benzil-3-(3-cijanofenil)-3-piperidil]-4,5-dihloro- 1-metil-indol-2-kaarboksamid
[0691] U rastvor (±)-N-(1-benzil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamida (700 mg, 1.23 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1 Metode 2 kao što se vidi iznad u Primeru 6) u dimetil formamidu (5 mL) je dodat cink cijanid (433 mg, 3.69 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (142 mg, 123 umol). Smeša je mešana na 120°C tokom 2 sata pod atmosferom azota. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa dodatkom vode (100 mL) na 0°C, a zatim ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 5:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.70 (s., 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2 H),, 7.42 - 7.39 (m, 7 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.77 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.80 - 2.77 (m, 2 H), 2.21 - 1.80 (m, 5 H).
Korak 2 - (±)-4,5-Dihloro-N-[3-(3-cijanofenil)-3-piperidil]-1-metil-indol-2-karboksamid
[0692] U rastvor (±)-N-(1-benzil-3-(3-cijanofenil)piperidin-3-il)-4,5-dihloro -1-metil-1H-indol-2-karboksamida (500 mg, 966 umol) u 1,2-dihloroetanu (2 mL) je dodat 1-hloroetil karbonohloridat (2.76 g, 19.3 mmol), i smeša je mešana na 90°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu.
Zatim je metanol (10 mL) dodat u ostatak i rastvor je mešan na 80°C tokom 1 sata. Rastvor je zatim koncentrovan u vakumu da se ukloni metanol. Ostatak je razblažen sa vodom (30 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 50 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je upotrebljeno u sledeć em koraku bez daljeg preč iš ć avanja. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 427.1, tR = 0.753.
Korak 3-5 - (±)-4,5-Dihloro-N-[3-(3-cijanofenil)-1-(metilkarbamoilsulfamoil)-3-piperidil]-1-metil-indol-2-karboksamid [0693] (±)-4,5-Dihloro-N-[3-(3-cijanofenil)-3-piperidil]-1-metil-indol-2-karboksamid je doveden u konač an produkt putem Koraka 3-5 metode 2 da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 563.0, tR = 0.93.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (br. s., 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.05- 7.96 (m, 1 H), 7.95 - 7.85 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 6.31 (br. s., 1 H), 3.97- 3.87 (m, 2 H), 3.87 - 3.82 (m, 3 H), 3.47 - 3.37 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 9.03 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 4.27 Hz, 3 H), 2.32 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 2.06 (t, J = 9.79 Hz, 1 H), 1.91- 1.78 (m, 1 H), 1.58- 1.40 (m, 1 H).
Primer 8 (Metod 3) - ( ± )-N-[1-(acetilsulfamoil)-3-fenil-pirolidin-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid
[0694]
Korak 1 - (±)-(1-Benzil-3-fenil-pirolidin-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid
[0695] U rastvor 4,5-dichloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (500 mg, 2.05 mmol) u smeši dihlorometana (20 mL) i N,N-dimetilformamida (157 uL) je dodat oksalil hlorid (1.04 g, 8.19 mmol) u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorid, koji je korišć en u slede ć em koraku direktno.
[0696] U rastvor (±)-1-benzil-3-fenil-pirolidin-3-amina (500 mg, 1.98 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorid (500 mg, 1.98 mmol) i trietilamin (601 mg, 5.94 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakcija je razblažena sa zasić enim amonijum hloridom (10 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Reakcija je preč iš ć ena hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 1:1 do dihloromethan:metanol = 30:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<->=478.2.
Korak 2 - (±)-4,5-Dihloro-1-metil-N-(3-fenilpirolidin-3-il)indol-2-karboksamid
[0697] U smešu (±)-(1-benzil-3-fenil-pirolidin-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamida (250 mg, 522 umol) u etil acetatu (10 mL) je dodat Pd/C (10 mg, 10%), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom (50 psi) tokom 12 sati. Po završetku smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je razblažen sa dihlorometanom (30 mL), ispran sa zasić enim natrijum bikarbonatom (10 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (dihlormetan: metanol = 30:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 388.1.
Korak 3 - (±)-N-[1-(acetilsulfamoil)-3-fenil-pirolidin-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid
[0698] U rastvor (±)-4,5-dihloro-1-metil-N-(3-fenilpirolidin-3-il)indol-2-karboksamida (65 mg, 167 umol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat N-acetilsulfamoil hlorid (52.7 mg, 334 umol) i trietilamin (67.7 mg, 669 umol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijum hloridom (10 mL), ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 20 mL) osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150 ∗ 30 5u, voda (0.1%TFA)-ACN) i liofilizovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+23)<+>= 531.0, tR = 0.873.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.52 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 4.22 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H).
Primer 9 - N-(1-(N-acetilsulfamoil)-3-fenilazetidin-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0699]
[0700] N-(1-(N-acetilsulfamoil)-3-fenilazetidin-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid je sintetizovan putem Metode 3 sa kiselinom A i aminom U.
U Koraku 2, je dodata kap HCl da se katalizuje uklanjanje zaštite. Ostatak u završnom koraku je prč iš ć en Prep-TLC (dihlorometan: metanol = 15: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 495.0, tR = 0.885.<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Primer 10 (Metod 4) - 3-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)piperidin-4-il)benzojeva kiselina
Korak 1 - Tert-butil 4-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)-4-(3-(etoksikarbonil) piperidin -1-karboksilat [0702] U smešu 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (1.78 g, 7.29 mmol) u dihlorometanu (6.00 mL) je dodat N,N-dimetilformamid (53.3 mg, 729 umol), prać en oksalil dihloridom (1.85 g, 14.6 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 40 °C i mešana tokom 30 min. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.
(sirovo).
[0703] U smešu tert-butil 4-amino-4-(3-etoksikarbonilfenil)piperidin-1-karboksiata (1.40 g, 4.02 mmol) i trietilamina (1.22 g, 12.1 mmol) u dihlorometana (15.0 mL) je dodat 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorid (1.27 g, 4.82 mmol) u tri porcije na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en kolonskom hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.82 (br. s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz. 1H). 7.46 (d. J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H),3.94 - 3.85 (m, 2H) 3.85 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.82∼ 1.89 δ
Korak 2 - Etil 3-(4-(4,5-dihloro-1-metil -1H-indol-2-karboksamido) piperidin-4-il)benzoat hidrohlorid
[0704] U smešu tert-butil 4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil) amino]-4-(3-etoksikarbonilfenil) piperidin-1-karboksilata (370 mg, 644 umol) u etil acetatu (3.00 mL) je dodat hlorovodonik/etil acetat (4M,5.00 mL) u jednooj porciji na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova koje je korišć eno
u sledeć em koraku. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 474.1, tR = 0.925.
Korak 3 - Etil 3-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(4,5-dihloro-1-metil-1H--indol-2-karboksamido) piperidin-4-il) benzoat
[0705] U smešu etil 3-[4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-4-piperidil]benzoata hidrohlorida (329 mg, 644 umol) i triethilamina (326 mg, 3.22 mmol) u dihlorometanu (5.00 mL) je dodat N-acetilsulfamoil hlorid (101 mg, 644 umol) u tri porcije na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, u smešu je dodata voda (10 mL) i zatim je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt koji je pre č iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 7:1 do 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) = 11.53 (br. s, 1H), 8.87 (br. s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 ∼ 2.70 (m, 2H), 2.01 ∼ 2.06 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H).
Korak 4 - 3-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) piperidin-4-il)benzojeva kiselina
[0706] U smešu etil 3-[1-(acetilsulfamoil)-4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil) amino]-4-piperidil]benzoata (140 mg, 235 umol) u tetrahidrofuranu (3.00 mL) je dodat rastvor litijum hidroksida (19.7 mg, 470 umol) u voidi (3.00 mL) u kapima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobila vodena faza koja je ohlađ ena na 0°C, zatim je dodat rastvor hidrohlorida (1N, 1 mL) da se postigne pH do 4∼5. Produkt je ekstrahovan sa dihlormetanom (3 x 10 mL). Kombinovana organska faza je koncentrovana u vakumu da se dobije produkt iz naslova kao bela č vrsta supstanca (70 mg, prinos 51%). LCMS (ESI -) m/z = 565 (M-H), tR = 1.101.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 (br. s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 ∼ 7.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.27 ∼ 3.30 (m, 2H), 2.69 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.00 (m, 5H).
Primer 11 - 4-[1-(Acetilsulfamoil)-4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-4-piperidil]benzojeva kiselina
[0707]
[0708] 4-[1-(Acetilsulfamoil)-4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-4-piperidil] benzojeva kiselina je sinetizovana putem Metode 4 sa kiselinom A i aminom Y. Ostatak u završnom koraku je preč iš ć en sa prep-HPLC (Instrument: GX-D; Kolona: Boston Green ODS 150∗ 30 5u; Mobina faza: 0.225% mravlja kiselina- acetonitril) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+Na)<+>= 589.0, tR = 1.189.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.81 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.97 (s., 3H).
Primer 12 - N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(3-(hidrokdsimetil]fenil)piperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
Korak 1 - Tert-butil 4-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)-4-(3-(hidroksimetil)fenil)piperidin-1-carboksilat [0710] U rastvor tert-butil 4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-4-(3-etoksikarbonilfenyl)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 174 umol, sintetizovanog putem Metode 1 ko št se vidi u Primeru 10) u tetrahidrofuranu (5.00 mL) je dodat litijum hidroboronat (11.4 mg, 522 umol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom 16 sati. Po završetku, u smešu je dodata voda (3 mL), i zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (3 X 5 mL). Kombinovana dihlormetanska faza je koncentrovana u vakumu da se dobije belač vrsta supstanca. LCMS (ESI -) m/z (M-100) = 432.1, tR = 1.194.
Korak 2-3 - N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(3-(hidroksimetil)fenil)piperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid [0711] Tert-butil 4-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)-4-(3-(hidroksimetil)fenil) piperidin-1-karboksilat je zatim konvertovanu konač ni produkt Metodom 4, Koraka 2-3, da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI -) m/z (M-1) = 551.0, tR = 1.368.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) = 8.71 (br. s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30 ∼ 7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.95∼ 2.00 (m, 5H).
Primer 13 - N-(1-(N-Acetilsulfamoil)-4-(3-aminofenil)piperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0712]
Korak 1 - (±)-Tert-butil-(3-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)piperidin-4-il)fenil)karbamat
[0713] Smeša (±)-3-[1-(acetilsulfamoil)-4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-4-piperidil]benzojeve kiseline (100 mg, 176 umol, Primer10) i 3Å MS (400 mg) je ousušena u vakumu da se ukloni voda tokom 30 minuta. Zatim je dodat prethodno osušeni rastvarač terc-butanol (300 mL), pra ć en trietilaminom (23.2 mg, 229 umol). Smeša je mešana tokom 30 min, i DPPA (6 kapi) je dodat na sobnj temperaturi. Reakciona smeša je produvana azotom tri puta i zagrevana to 90°C sa mešanjem tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana direktno u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en kolonskom kromatografijom (naftni eter: etil acetat = 10:1 do 5 1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta č vrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.50 (br. s, 1H), 9.34 (br. s, 1H), 8.74 (br. s, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Korak 2 -(±)-N-(1-(N-Acetilsulfamoil)-4-(3-aminofenil)piperidin-4-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid [0714] Usmešu (±)-tert-butil N-[3-[1-(acetilsulfamoil)-4-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil) amino]-4-piperidil]fenil]karbamata (50.0 mg, 78.3 umol) u dihlorometanu (1.00 mL) je dodata trifluorosirć etna kiselina (153 mg, 1.34 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, u smešu je dodat natrijum bikarbonat (zasić eni 10 mL) da se podesi pH = 8. Produkt je ekstraovan sa dihlorometanom (3 X 20 mL). Kombinovana dihlorometanska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak je preč iš ć en
prep-HPLC (uslov: voda (0.05% amonijum hidroksid v/v)-ACN; kolona: Phenomenex Gemini C18 250∗ 50 10u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES-) m/z (M-H)- = 536.1, tR = 2.201.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (br. s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.11 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 5H).
Primer 14 (Metod 5)- ( ± )-3-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-(metilkarbamoilsulfamoil)-3-piperidil]benzojeva kiselina
[0715]
Korak 1 - (±)- [1-Benzil-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-3-piperidil]benzoat
[0716] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (400 mg, 1.64 mmol) u dihlorometanu (20 mL) i N,N-dimetilformamida (150 uL) je dodat oksalil hlorid (1.04 g, 8.19 mmol) u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrirana u vakumu da se dobije 4,5-dihloro-1-metilindol-2-karbonil hlorid. U rastvor (±)-etil 3-(3-amino-1-benzil-3-piperidil)benzoata (309.77 mg, 1.18 mmol) i trietilamina (100 mg, 991 umol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat rastvor 4,5-dihloro-1-metil- indol-2-karbonil hhlorida (400 mg, 1.18 mmol) u dihlorometanu (5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijeum hloridom (20 mL), ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 20 mL) i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 1: 1 do dihlormetan: metanol = 10: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 564.2, tR =0.760.
Korak 2 - (±)- Etil 3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-3-piperidil]benzoat
[0717] U rastvor (±)-[1-benzil-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-3-piperidil]benzoata (230 mg, 407 umol) u 1,2-dihloroetane (5 mL) je dodat 1-hloroetil karbonohloridat (1.17 g, 8.15 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatku je dodan Metanol (5 mL) je dodat u ostatak i smeša je mešana na 90°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar: etil acetat = 5:1 do dihlormetan: metanol = 30:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 474.2, tR =0.775.
Korak 3 - (±)-Etil 3-[1-(tert-butoksikarbonilsulfamoil)-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-3-pipendil]benzoat
[0718] U rastvor (±)-etil 3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-3-piperidil]benzoata (200 mg, 421 umol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat trietilamin (85.3 mg, 843.2 umol) i tert-butil N-hlorosulfonilkarbamat (118 mg, 548 umol), zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES+) m:z (M-55)+ =597.1, tR =0.957.
Korak 4 - (±)-Etil 3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-sulfamoil-3-piperidil] benzoat
[0719] U smešu (±)-etil 3-[1-(tert-butoksikarbonilsulfamoil)-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2- karbonil)amino]-3-piperidil]benzoata (270 mg, 413 umol) u etil acetatu (5 mL) je dodata hlorovodonič na kiselina/etil acetat (4 M, 6 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen sa dihlorometanom (30 mL), ispran sa zasić enim natrijum bikarbonatom (2 x 20 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 553.1, tR =0.879.
Korak 5 - (±)-Etil 3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-(metilkarbamoil-sulfamol)-3-piperidil]benzoat
[0720] U rastvor (±)-etil 3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-sulfamoil-3-piperidil]benzoata (170 mg, 307 umol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat trietilamin (310 mg, 426 uL, 3 mmol) i N-metilkarbamoil hlorid (143 mg, 1.54 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijeum hloridom (20 mL), ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 50 mL) i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en prep-TLC (dihlorometane:metanol= 30:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 611.1, tR =0.913.
Korak 6 - (±)-3-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-(metilkarbamoil-sulfamoil)-3-piperidil]benzojeva kiselina
[0721] U rastvor (±)-etil 3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-(metil-karbamoilsulfamoil)-3-piperidil]benzoat (40.0 mg, 65.5 umol) u tetrahidrofuranu (4 mL) i vodi (3 mL) je dodat litijum hidrat (6.28 mg, 262 umol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je podešena na pH do 4∼5 sa hlorovodonič nom kiselinom (1 M), ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 20 mL) osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150 ∗ 30 5u, voda (0.1%TFA)-ACN) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 582.1, tR =0.821.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 12.98 (br. s., 1H), 10.25 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.30 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 4.14 - 4.23 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.50 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 3.00 - 3.10 (m, 1H), 2.54 (d, J = 4.52 Hz, 3H), 2.35 - 2.44 (m, 1H), 1.85 - 2.00 (m, 2H), 1.53 - 1.62 (m, 1H).
Primer 15 - ( ± )-4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-ckarboksamido)-1-(N-(metilkarbamoil) sulfamoil)piperidin-3-il)benzojeva kiselina
[0722]
[0723] (±)-4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)-1-(N-(metilkarbamoil)sulfamoil)piperidin-3-il)benzojeve je sintetizovab putem Metode 5 sa kiselinom A i aminom AA. Posle koraka 2, formirana je smeša metil i etil estara. Oni su dovedeni kao smeša do kraja kada su hidrolizovani u poslednjem koraku. U Koraku 4, 4M HCl u MeOH je korišć en umesto etil acetata kao rastvarač a. U Koraku 6, kao rastvara č je upotrebljen MeOH umesto THF. Ostatak poslednjeg koraka je preč iš ć en je prep HPLC (Welch Ultimate AQ-C18 150 * 30 mm * 5 um, 0.1% trifluorosir ć etna kiselinaacetonitril) da se dobije jedinjenje iz naslova LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 582.1, tR = 0.806.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 10.28 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.34 (d, J = 4.14 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.06 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 4.52 Hz, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 2H), 1.57 (d, J = 8.66 Hz, 1H).
Primer 16 - ( ± )-4,5-Dihloro-N-[3-[3-(hidroksimetil)fenil]-1-(metilkarbamoil-sulfamoil)-3-piperidil]-1-metil-indol-2-karboksamid
[0724]
[0725] U rastvor (±)-etil 3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-(metilkarbamoil sulfamoil)-3-piperidil]benzoata (40.0 mg, 65.52 umol, sintetizovanog putem Metode 5, Koraka 1-5 kao što se vidi u Primeru 14) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat litijum borohidrid (4.28 mg, 196 umol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijeum hloridom (20 mL), ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 20 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150 ∗ 305u, voda (0.1%TFA)-ACN) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES+) m:z (M+H)<+>=568.0, tR =0.813.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.22 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H) 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 - 6.33 (m, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.49 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.47 (m, 3H), 1.89 (d, J = 10.3 Hz, 3 H), 1.62 (br s., 1H).
Primer 17 - ( ± )-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-metil-pirolidin-3-il] benzojevakise lina
[0726]
Korak 1 - (±)- metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-metil-pirolidin-3-il] benzoat
[0727] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] pirolidin-3-il] benzoata (20.0 mg, 44.8 umol, sintetizovanog putem Metoda 5, Koraka 1-2 sa kiselinom A i aminom AH kao polazeć ih materijala) u metanolu (5 mL) je dodat paraformaldehid (14.3 mg, 448 umol) i sirć etna kiselina (2.69 mg, 44.8 umol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (28.1 mg, 448 umol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijeum hloridom (5 mL), ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 20 mL), i kombinovana oranska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 1:1 do dicloromean: metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 460.1, tR =0.737.
Korak 2 - (±)- 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)aminol-1-metil-pirolidin-3-il] benzojeva kiselina
[0728] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-metil-pirolidin-3-il]benzoata (60.0 mg, 130 umol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i vodi (5 mL) je dodtat litijunum hidroksid (3.12 mg, 389 umol), i smeša je mešana na 50°C tokom 4 sata. Po završetku, reakcija je koncentrovana da se ukloni tetrahidrofuran i vodena faza je zakiseljena do pH = 4∼5 sa hlorovodonič nom kiselinom (1 N). Produkt je ekstrahovan sa dihlormetanom (3 x 5 mL), i kombinovana organska faza je koncentrovana direktno u vakumu da se dobije ostatak koji je pre č iš ć en pomo ć u prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150 ∗ 30 5u, voda (0.1%TFA)-ACN) i liofilizovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>=446.1, tR =0.673.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (br. s., 1H), 9.24 (br. s., 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.56 -2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 2H).
Primer 18 - ( ± )-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-etil-pirolidin-3-il]benzojeva kiselina
Korak 1 - (±)- Metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-etil-piroli din-3-ilbenzoat
[0730] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]pirolidin-3-il]benzoata (80.0 mg, 179 umol, sintetizovanog putem Metoda’5, Koraka 1-2 sa kiselinom A i aminom AH kao polazeć im materijalima) u dihlorometanu (5 mL) je dodat trietilamin (181 mg, 1.79 mmol) i jodoetan (279 mg, 1.79 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (5 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 5 mL) i kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu, da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 1: 1 do dihlormetan: metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)- =474.1, tR =0.735.
Korak 2 - (±)- 4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-etil-pirolidin-3-il]-benzoneva kiselina
[0731] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil) amino]-1-etil-pirolidin-3-il]benzoata (60.0 mg, 126 umol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i vodi (3 mL) je dodat litijum hidroksid (3.0 mg, 126 umol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu da bi se uklonio tetrahidrofuran i vodena faza je zakiseljena do pH = 4∼5 sa hlorovodonič nom kiselinom (1 N). Produkt je ekstrahovanan sa dihlorometanom (3 x 10 mL), i kombinovana organska faza je koncentrovana da se dobije ostatak koji je pre č iš ć en prep-HPLC (Phenomenex Gemini C18250 ∗ 50 mm ∗ 10 um, voda (0.1%TFA) -ACN) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>=460.2, tR =0.721.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.10 - 2.81 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 3H).
Primer 19 - ( ± )-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-il]benzojeva kiselina
Korak 1 -(±)- Metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil) amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil) pirolidin-3-il]benzoat
[0733] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] pirolidin-3-il]benzoata (70.0 mg, 156 umol sintetizovanog putem Metoda 5, Koraka 1-2 sa kiselinom A i aminom AH kao polaznih materijala) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat diizopropiletilamin (337 mg, 2.61 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (54.6 mg, 235 umol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlor0metanom (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar: etil acetat = 1: 1 do dihlorometan: metanol = 30:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>=528.0, tR = 1.123.
Korak 2 (±)-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil(pirolidin-3-il]benzojeva akiselina
[0734] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil) amino]-1-(2,2,2-trifluoro etil)pirolidin-3-il]benzoata (50.0 mg, 94.6 umol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i vodi (3 mL) je dodat litijum hidroksid (2.27 mg, 94.6 umol) i smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Po završetku, reakcija je koncentrovana da se ukloni tetrahidrofuran i vodena faza je zskiseljena do pH = 4∼5 sa hlorovodonič nom kiselinom (1N). Produkt je ekstrahovan sa dihlormetanom (2 x 10 mL), i kombinovana organska faza je koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt koji je pre č iš ć en prep-HPLC (Phenomenex Gemini C18250 ∗ 50 mm ∗ 10 um, voda (0.1%TFA) -ACN) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>=514.1, tR =0.912.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 (br. s, 1H), 9.21 (br. s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 3.89 (s,
3H), 3.59 - 3.59 (m, 2H), 3.32 -3.30 (m, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 2.16(m, 1H).
Primer 20 - ( ± )-4-[1-Acetil-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]pirolidin-3-il]benzojeva kiselina
Korak 1 - (±)-Metil 4-[1-acetil-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]pirolidin-3-il] benzoat
[0736] U smešu (±)-metil-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)-amino]-pirolidin- 3-il]-benzoata (100 mg, 224 umol, sintetizovanog putem Metode 5, Koraka1-2 sa kiselinom A i aminom Ahkao polaznih materijala) i triethilamina (68.0 mg, 672 umol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat acetil hlorid (26.4 mg, 336 umol) u kapima na 0°C pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Po završetku, reakcija je je koncentrovanau vakumu. Ostatak je pre č iš ć en hromatografijon na silika gelu (dihlorometan:metanol = 50:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (d, J = 0.28 Hz, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 1 H), 3.86 (d, J = 0.36 Hz, 3H), 3.84 (d, J = 0.16 Hz, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.00 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.90 (s, 1H).
Korak 2 - (±)-4-[1-Acetil-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]pirolidin-3-il]benzojeva kiselina
[0737] U smešu metil-4-[1-acetil-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)-amino]- pirolidin-3-il]-benzoata (100 mg, 133 umol) u tetrahidrofurana (3 mL) i vode (3 mL) je dodat litijum hidrat (47.8 mg, 2.00 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim zagrevana na 50°C tokom 1 sata. Po završetku, reakcija je zakiseljena sa 2 N hlorovodonič nom kiselinom (1 mL) do pH = 2 - 3 i koncentrovana u vakumu. Ostatak je pre č iš ć en prep-HPLC (uslov: 0.1%TFA-ACN; Kolona: Phenomenex Synergi C18 100 ∗ 21.2 mm ∗ 4um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 474.2, (M+H)+, tR = 0.807.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.89 (s, 1H), 9.19 (d, J = 0.20 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 0.32 Hz, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.00 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
Primer 21 - ( ± )-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)aminol-1-fenil-pirolidin-3-il]benzojeva kiselina
[0738]
Korak 1 - (±)-Metil4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)aminol-1-fenil-pirolidin-3-il]benzoat
[0739] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]pirolidin-3-il]benzoata (70.0 mg, 156 umol, sintetizovanog putem Metoda 5, Koraka 1-2 sa kiselinom A i aminom AH kao polaznih materijala) i jodobenzena (159 mg, 784 umol) u dioksanu (5 mL) je dodat cezijum karbonat (102 mg, 313 umol), RuPhos (36.5 mg, 78.4 umol) i Pd2(dba)3(71.8 mg, 78.4 umol). Smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati pod azotom. U smešu je dodat metanol (10 mL), zatim je smeša filtrirana. Filtrat je koncentrovan da se dobije sirovi produkt, koji je preč iš ć en je pomo ć u prep-TLC (petoleum eter: etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 2.61 (dt, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 3.51 (td, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 8H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11-8.00 (m, 2H).
Korak 2- (±)-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonyl)amino]-1-fenil-pirolidin-3-il]benzojeva kiselina
[0740] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-1-fenil-pirolidin-3-il]benzoata (25.0 mg, 47.8 umol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i vodi (1 mL) je dodat litijum hidroksid (2.29 mg, 95.7 umol), zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana da se ukloni tetrahidrofuran i vodena faza je zakiseljena sa HCl (2N, 0.1 mL) do pH = 4-5, istaložena je bela č vrsta supstanca. Smeša je filtrirana, i filterski kolač je rastvoren sa acetonitrilom i pre č iš ć en sa prep-HPLC (uslov: voda (0.225%FA) – CAN kolona: Boston Green ODS 150 ∗ 30 5u) i liofilizovana da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>=508.1, tR =0.946.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 5H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 6.64 - 6.57 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.24 (s, 1H).
Primer 22 (Metod 6)- ( ± )-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-oksetan-3-il]benzojeva kiselina
[0741]
Korak 1 - (±)-Metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]benzoat
[0742] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (250 mg, 1.02 mmol) u smeši N,N-dimetilformamida (5 uL) i dihlorometana (30 mL) je dodat oksalil hlorid (195 mg, 1.54 mmol, 134 uL) u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorid (300 mg, sirovi) kao bela č vrsta supstanca i za slede ć i korak direkno. U rastvor (±)-metil 4-(3-aminooksetan-3-il)benzoata (100 mg, 482 umol) i trietilamina (195 mg, 1.93 mmol, 267 uL) u dihloromethanu (20 mL) je dodat rastvorof 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorid (139 mg, 530 umol) u dihlorometanu (10 mL) u kapima i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijena č vrsta supstanca je pre č iš ć ena hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 1:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 433.0, tR = 0.955.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
Korak 2 – (±)-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]benzojeva kiselina
[0743] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil) amino]oksetan-3-il]benzoat (100 mg, 230 umol) u smeši tetrahidrofurana (10 mL) i vode (3 mL) je dodat litijum hidroksid (22.1 mg, 923 umol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je zakiseljena sa IN rastvorom hlorovodonič ne kiseline do pH = 6, i koncentrovan u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran i voda. Dobijena č vrsta supstanca je proč iš ć ena prep-HPLC (Mobilna faza: voda (0.225%FA)-ACN, Kolona: Boston Green ODS 150 ∗ 305u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 419.0, tR = 0.842.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.83 (br. s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H).
Metod 6 Tabela: Jedinjenjai sintetizovana Metodom 6 primenom odgovarajuć e kiseline i amina
[0744]
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
nastavak
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
nastavak
nastavak
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
nastavak
(nastavak)
nastavak
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
<a>Kako je intermedijer BJ izolovan kao smeša sa međ uproduktom BK, reakcija je formirala smešu izomera koja je odvojena posle Koraka 2. U koraku 2, gem-di-metil spoj nije hidrolizovano i uklonjeno je tokom vodene obrade.<b>Korak 2 je izvođ en na 60°C tokom 5 sati.<c>S obzirom da je Intermedijer BO bio smeša sa Intermedijarom BP, smeša produkata je preč iš ć ena posle prvog koraka.<d>Korak 2 je izvo đ en na 50-60°C tokom 6 sati.<e>Korak 2 je zagrevan na 60°C tokom 2 sata.
<f>S obzirom da je intermedijer BK izolovan kao smeša sa intermedijerom BJ, reakcija je formirala smešu izomera koja je ododvojena posle Koraka 2. Ovaj gem-dimetil produkt nije reagovao na sobnoj temperaturi, pa se tako dalje zagrevao do 60°C tokom 6 sati da se završi hidroliza i formira kona č ni produkt.<g>Korak 2 je zagrevan na 80°C tokom 32 sata.<h>Korak 2 je zagrevan do 60°C tokom 48 sati.<i>Korak 2 je izvo đ en na 90°C tokom 9 sati.<j>Izveden je samo 1. Korak. Nema hidrolize sa LiOH.
Primer 89 - ( ± )-4-[3-[(4,5-dihloro-1-methil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidro-furan-3-il]-3-metilbenzojeva kiselina
[0745]
Korak 1 - (±)-Metil 4-[3-[(4,5-dihhloro-1-metil-indol-2-karboil)amino]tetrahidrofuran-3-il]-3-metil-benzoat
[0746] Smeša metil 3-bromo-4-[3-[(4,5-dihloro-1-methil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran- 3-il]benzoata (150 mg, 285 umol, sintetizovanog putem Metoda 6, Koraka 1 sa kiselinom A i aminom AK kao poč etnih materijala), 2, 4, 6-trimetil-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioksatriborinana (35.7 mg, 285 umol), cezijum karbonata (185 mg, 570 umol) i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(46.5 mg, 57.0 umol) u vodi (1 mL) i dioksanu (5 mL) je degazirana i prč iš ć ena sa gasom azota tokom 3 puta. Zatim se smea mešana na 100°C tokom 16 sati pod atmosferom azota. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (SiO2, dihlormetan: etil acetat = 10:0 to 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461.2, tR = 0.950.
Korak 2 - (±)-4-[3-[(4, 5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]-3-metil-benzojeva kiselina
[0747] U rastvor of metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran- 3-il]-3-metilbenzoata (60 mg, 130 umol) u vodi (1 mL) i tetrahidrofurana (3 mL) je dodat litijum hidroksid (12.4 mg, 520 umol). Smeša je mešana na 60°C tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrvana u vakumu. Ostatak je zakiseljen sa 1 M hlorovodoni č nom kiselinom do pH = 3. Zatim je smeša koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en pomo ć u prep-HPLC (Uslov: voda (0.1% TFA)-ACN; Kolona: Venusil XBP C18 150 ∗ 25 mm; Velič ina č estice: 10 um) da se dobije jedinjenje iz naslova LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 447.2, tR = 0.916.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) ! = 12.80 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 1H).
Primer 90 - ( ± )-4,5-Dihloro-N-(3-(4-(cijanometil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0748]
[0749] U rastvor (±)-4,5-dihloro-N-[3-[4-(cijanometil)fenil]tetrahidrofuran-3-il]- 1-metil-indol-2-karboksamida (84.0 mg, 196 umol, sintetizovanog putem Koraka Metoda 6 sa kiselinom A i aminom AX) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat natrijum azid (63.7 mg, 980 umol) i amonijum hlorid (31.5 mg, 588 umol). Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 12 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en Prep-HPLC [Instrument: GX-A;Kolona: Phenomenex Gemini 150∗ 25mm ∗ 10um; Uslov: voda (0.05% amonijum hidroksid v/v)-ACN] da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 471.1, tR = 0.831.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.77 (td, J = 6.1, 12.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H).
Primer 91 - ( ± )-N-(3-(4-(1-(1H-tetrazol-5-il)etil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0751] U rastvor (±)-4,5-dihloro-N-[3-[4-(1-cijanoetil)fenil]tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-carboksamida (90.0 mg, 203 umol, sintetizovanog putem Metoda 6, Koraka 1 sa kiselinom A i aminom BS) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat natrijum azid (66.1 mg, 1.02 mmol) i amonijum hlorid (32.7mg, 610 umol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran zasić eni fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC [Instrument: GX-h;Kolona: Boston pH-lex 150 ∗ 25 10um; Uslov : voda (0.05% amonijum hidroksid v/v)-ACN] da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 485.2, tR = 0.861. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 (s, 1H), 7.59 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J =8.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J =7.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J =9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.76 (td, J =12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.56 (d, J =7.0 Hz, 3H).
Primer 92 - 4,5-Dihloro-1-metil-N-[3-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)fenil]oksetan-3-il]indol-2-karboksamid
[0752]
[0753] U rastvor 4,5-dihloro-N-[3-[4-(cijanometil)fenil]oksetan-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamida (100 mg, 241 umol, sintetizovanog putem Metoda 6, sa kiselinom A i aminom BX) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat NaN3(125 mg, 1.93 mmol,) i amonijum hlorid (38.7 mg, 724 umol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 20 sati. Po završetku, dodata je voda (20 mL) u reakcionu smešu, i smeša je pažljivo zakiseljena do pH = 6 sa 0.5 N hlorovodonič nom kiselinom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 X 30 mL) i vodeni sloj je ugašen sa rastvorom natrijum hipohlorita i bazifikovan do pH=12 i odbač en. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovaog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je proč iš ć en sa prep-HPLC (Instrument: GX-D;Kolona: Boston Green ODS 150∗ 30 5u; Mobilna faza: 0.225% mravlja kiselina- acetonitril) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 457.1, tR = 0.830.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
Primer 93 - N-(3-(4-(N-Acetilsulfamoil)fenil)oksetan-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0755] U smešu 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (140 mg, 574 umol) u dihlorometanu (5.00 mL) je dodat N,N-dimetilformamid (4.19 mg, 57.4 umol) i oksalil dihlorid (364 mg, 2.87 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije sirova žutač vrsta supstanca (152 mg) koja je koriš ć ena u slede ć em koraku bez ikakvog pre č iš ć avanja.
[0756] U rastvor N-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]sulfonilacetamida (90.0 mg, 333 umol) i diizopropiletil -amina (129 mg, 999 umol) u dihlorometanu (5.00 mL) je dodat rastvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorida (105 mg, 400 umol) u dihlorometanu (5.00 mL) u kapima na sbnoj temperaturi. Smeša je mešana na na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, rastvor je ugašen sa rastvorom limunske kiseline (1M, 5 mL) i ekstrahovan sa dihlormetanom (10 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak koji je preč iš ć en pomo ć u prep-HPLC (Uslov: voda (0.05% amonijum hidroksid v/v)-ACN;Kolona: Agela DuraShell 150mm_25mm_5um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M-H)<+>= 494.0, tR = 1.312. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 9.81 (br, s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 3H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.06 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
Primer 94 - ( ± )-2-(4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidro-furan-3-il)fenil)-3-methylbutanska kiselina
[0757]
[0758] U smešu (±)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] tetrahidrofuran-3-il]fenil]-3-metil-butanoata (156 mg, 301 umol, sintetizovanog putem Metoda 6, Koraka 1 sa kiselinom A i aminom CF) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 mL) i vodi (3 mL) je dodat litijium hidroksid (36.1 mg, 1.51 mmol). Zatim je smeša mešana na 80°C tokom 32 sata. Po završetku, smeša je podešena na pH = 4-5 sa IN hlorovodonič nom kiselinom i reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en pomo ć u pre-HPLC (Instrument: GXF; Uslov: voda (0.225%FA)-ACN; Kolona: Phenomenex Synergi C18 150∗ 25 ∗ 10um) da se dobije jedinjenje iz naslovaLCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 489.3, tR = 0.969. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.78 (td, J = 6.1, 12.6 Hz, 1H), 2.53- 2.53 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Primer 95 (Metod 7) - ( ± )-4-[3-[[4,5-Dihloro-1-metil-6-[(2-oksooksazolidin-5-il)metoksi]indol-2-karbonil] amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
[0759]
Korak 1 - (±)-Etil 4-[3-[(4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidro-furan-3-il]-benzoat [0760] U rastvor 4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (100 mg, 384 umol), HATU (160 mg, 423 umol) i trietilamina (117 mg, 1.15 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat (±)-etil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)benzoat (90.4 mg, 388 umol) na 0°C pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeši je dodata voda (20 mL), zatim je smeša podešena na pH = 4-5 sa hlorovodonič nom kiselinom (2 N), i filtrirana da se dobije filterski kolač . Filterski kola č je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 477.0, tR = 0.878.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.03 Hz, 4H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 2.28 (br. s., 1H),1.26 -1.08 (m, 3H).
Korak 2 - (±)-Etil 4-[3-[[4,5-dihloro-1-metil-6-[(2-oksooksazolidin-5-il)metoksi]indol-2-karbonil]amino]tetrahidrofuran-3-il]benzoat
[0761] U rastvor (±)-etil 4-[3-[(4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidro furan-3-il]benzoata (140 mg, 293 umol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat kalijum karbonat (81.0 mg, 586 umol) i 5-(hlorometil)oksazolidin-2-on (59.6 mg, 439 umol, CAS# 22625-57-6). Zatim je smeša mešana na 100-110°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je ohlađ ena do sobne temperature i dodata je voda (20 mL). Zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL) i kombinovana faza je koncentrovana da se dobije sirovi produkt. Ostatak je preč iš ć en pomo ć u prep-TLC (petroleum etar:etil acetat =5:1 do 0:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 15.81 Hz, 2H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.38 -4.27 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.44 (br. s., 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
Korak 3 - (±)-4-[3-[[4,5-Dihloro-1-metil-6-[(2-oksooksazolidin-5-il)metoksi]indol-2-karbonil]amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
[0762] U rastvor (±)-etil 4-[3-[[4,5-dihloro-1-metil-6-[(2-oksooksazolidin-5-il)metoksi]indol-2-karbonil]amino]tetrahidrofuran-3-il] benzoata (80.0 mg, 138 umol) u tetrahidrofuran (2 mL) i vode (2 mL) je dodat litijum hidroksid (6.65 mg, 277 umol)na sobnoj temperaturi, zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je podešena na pH = 4-5 sa hlorovodonič nom kiselinom (2 N) i koncentrovana. Ostatak je preč iš ć en prep-HPLC (uslovi:voda (0.225%FA)-ACN; kolona: Boston Green ODS 150 ∗ 30 5u) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 9.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 16.56 Hz, 2H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.99 -3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (t,J= 9.03 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H). Metod 7 Tabela: Jedinjenja sintetizovana putem Metoda 7 korišć enjem odgovaraju ć eg amina
[0763]
(nastavak)
(nastavak)
( nastavak)
Primer 104 - ( ± )-4-(3-(6-(3-Amino-2-hidroksipropoksi)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)benzojeva kiselina
[0764]
[0765] U rastvor (±)-etil 4-[3-[[4,5-dihloro-1-metil-6-[(2-oksooksazolidin-5-il)metoksi]indol-2-karbonil]amino] tetrahidrofuran-3-il]benzoata (80.0 mg, 138 umol, sintetizovanog putem Metode 7 Koraka 1-2 kao što se vidi iznad u Primeru 95) u tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (2 mL) je dodat litijum hidroksid (6.65 mg, 277 umol). Smeša je mešana na 30°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je zakiseljena sa hlorovodonič nom kiselinom (2 N) do pH = 4-5 zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en pomo ć u Prep-HPLC (uslov: voda (0.225%FA)-ACN; kolona: Phenomenex Synergi C18 150∗ 25 ∗ 10um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 522.1, tR = 0.630.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.12 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.21 - 4.25 (m, 1H), 4.14 - 4.19 (m, 2H), 4.12 (d, J = 6.90 Hz, 2H), 3.91 - 3.99 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.04 - 3.07 (m, 1H), 2.88 (br. s., 1H), 2.75 - 2.79 (m, 1H), 2.27 - 2.32 (m, 1H).
Primer 105 - ( ± )-4-(3-(6-((1H-imidazol-2-il)metoksi)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)benzojeva kiselina
[0766]
Korak 1 - (±)-Etil 4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)-1H-imidazol-2-il)metoksi)-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0767] U smešu (±)-etil 4-[3-[(4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzoata (300 mg, 628 umol, sintetizovanog putem Koraka 1 od Metoda 7) i 2-[[2-(hlorometil)imidazol-1-il]metoksi]etil-trimetil-silana (233 mg, 943 umol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat kalijum karbonat (174 mg, 1.26 mmol) and natrijum jodid (9.42 mg, 62.9 umol)
u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je ohlađ ena do sobne temperature, zatim je smeša razblažena sa fiziološkim rastvorom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 0: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.30 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 1H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2 - (6)-4-(3-(4,5-Dichloro-1-metil-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-imidazol-2-il)metoksi)-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)benzojeva kiselina
[0768] U smešu(±)-etil 4-[3-[[4,5-dihloro-1-metil-6-[[1-(2-trimetilsililetoksimetil) imidazol-2-il]metoksi]indol-2-karbonil]amino]tetrahidrofuran-3-il]benzoata (75.0 mg, 109 umol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (2mL) je dodat liijium hidroksid (18.3 mg, 436 umol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 659.0, tR = 0.817.
Koraka 3 - (±)-4-(3-(6-((1H-imidazol-2-il)metoksi)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) tetrahidrofuran-3-il)benzojeva kiselina
[0769] U smešu (±)-4-[3-[[4,5-dihloro-1-metil-6-[[1-(2-trimethilsililetoksimetil) imidazol-2-il] metoksi]indol-2-karbonil]amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina (45.0 mg, 68.2 umol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat hlorovodonik/dioksan (4 M, 5 mL) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C tokom 4 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en sa Prep-HPLC (uslov: voda (0.05%HCl)-ACN; kolona: Phenomenex Synergi C18 150∗ 30mm ∗ 4um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 529.1, tR = 0.799.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.22 (br. s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.55 - 7.57 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.21 - 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.99 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.75 - 2.82 (m, 2H).
Primer 106 - ( ± )-4-[3-[[4,5-Dihloro-1-metil-6-[(3-metil-2-okso-oksazolidin-5-il)metoksi]indol-2-karbonil]amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
[0770]
Korak 1 - (±)-Metil 4,5-dihloro-1-metil-6-[(2-oksooksazolidin-5-il)metoksi]indol-2-karboksilat
[0771] U rastvor metil 4,5-dihloro-6-hidroksi-1-metil-1H-indol-2-karboksilata (1.00 g, 3.65 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) je dodat kalijum karbonat (1.01 g, 7.30 mmol) i (±)-5-(hlorometil)oksazolidin-2-on (593.71 mg, 4.38mmol, CAS# 22625-57-6). Smeša je mešana na 100°C tokom 12 sati. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 X 25 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en silika gel hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 5:1 do 0: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.03 (s,3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (t, J = 9.03 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.53, 6.78 Hz, 1H).
Korak 2 - (±)-Metil4,5-dihloro-1-metil-6-[(3-metil-2-okso-oksazolidin-5-il)metoksilindol-2-karboksilat
[0772] U rastvor (±)-metil 4,5-dihloro-1-metil-6-((2-oksooksazolidin-5-il)metoksi)-1H-indol-2-karboksilata (700 mg, 1.88 mmol) u N,N-dimetilformamidu (24 mL) je dodat natrijum hidrid (113 mg, 2.81 mmol, 60% č isto ć e) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, zatim je dodat jodometan (532 mg, 3.75 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 X 50 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je triturisan sa petroleum etar: etil acetat = 1: 1) i č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.33 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (t, J = 9.03 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H).
Korak 3 - (±)-4,5-Dihloro-1-metil-6-[(3-metil-2-okso-oksazolidin-5-il)metoksilindol-2-karboksilna kiselina
[0773] U rastvor (±)-metil 4,5-dihloro-1-metil-6-((3-metil-2-oksooksazolidin-5-il)metoksi)-1H- indol-2-karboksilata (90.0 mg, 232.4 umol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i vodi (2 mL) je dodat litijum hidroksid (19.5 mg, 464.9 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana da se ukloni organski rastvarač . Vodena faza je zakiseljena sa hlorovodoni č nom kiselinom 1 N) do pH = 2 i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 5 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentriovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.40 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.94 (td, J = 8.72, 5.65 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2 H), 4.05 - 4.01 (m, 3 H), 3.76 (t, J = 9.03 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 8.78, 6.27 Hz, 1 H), 2.81 (s, 3 H).
Korak 4 - (±)-Etil 4-[3-[[4,5-dihloro-1-metil-6-[(3-metil-2-okso-oksazolidin-5-il)metoksi]indol-2-karbonil]amino]tetrahidrofuran-3-il]benzoat
[0774] U rastvor (±)-4,5-dihloro-1-metil-6-((3-metil-2-oksooksazolidin-5-il) metoksi)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (75.0 mg, 201 umol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat trietilamin (40.7 mg, 402 umol), etil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)benzoat (52.0 mg, 221 umol) i HATU (76.41 mg, 200.97umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je ugašena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 15 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je pre č iš ć en hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 5:1 do 0:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.53 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, J= 8.91 Hz, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.72 - 2.69 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.03 Hz, 3H).
Korak 5 - (±)-4-[3-[[4,5-Dihloro-1-metil-6-[(3-metil-2-okso-oksazolidin-5-il) metoksi]indol-2-karbonil]amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
[0775] U rastvor (±)-etil4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-6-((3-metil-2-oksooksazolidin-5-il)metoksi)-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)benzoata (40.0 mg, 67.7 umol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i vodi (500 uL) je dodat litijum hidroksid (5.42 mg, 135 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni organski rastvarač . Vodena faza je zakiseljena sa hlorovodoni č nom kiselinom 1 N) do pH = 2 i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en sa Prep-HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 ∗ 30mm ∗ 4um, voda (0.225%FA)-ACN) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90
(d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.93 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 4.35 - 4.42 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.04, 5.02 Hz, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 4.20 (m, 1H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, J = 8.91 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.74 - 2.79 (m, 1H), 2.26 - 2.33 (m, 1H).
Primer 107 (Metod 8) - 2-(4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)oksetan-3-il)Fenil)-2-metilpropionska kiselina
[0776]
Korak 1 - Alil 2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)oksetan-3-il)fenil)-2-metilpropanoat
[0777] U smešu 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilna kiselina (150 mg, 614 umol) i DMF (4.49 mg, 61.4 umol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat oksalil hlorid (390 mg, 3.07 mmol) u jednoj porciiji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu. Smeša alil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]-2-metil-propanoata (150 mg, 544 umol) i diizopropiletilamina (211 mg, 1.63 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorid (171 mg, 653 umol) u dihlorometanu (10 mL) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakcija je ugašena sa 1 mL etanola. Zatim je smeša razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlormetanom (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar:etil acetat = 20:1 do 8:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 501.2, tR = 1.038.
Korak 2 - 2-(4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)oksetan-3-il)Fenil)-2-metilpropionska kiselina
[0778] U smešu alil 2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil] -2-metil-propanoata (80.0 mg, 159 umol) i Pd(PPh3)4(36.8 mg, 31.9 umol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat morfolin (139 mg, 1.60 mmol, 140 uL) u jednoj porciiji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i ispran sa 1N limunskom kiselinom (5 mL) do pH = 3-4. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Sirovi produkt je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) i tioureja (smola) (1.00 g, 13.1 mmol) je dodato. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana I filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa pre-HPLC (Instrument: GX-D; Uslov: voda (0.225%FA)-ACN; Kolana: Boston Green ODS 150∗ 30 5u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461.2, tR = 0.930.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
Metod 8 Tabela: Jedinjenja sintetizovana putem Metoda 8 korišć enjem odgovaraju ć e kiseline i amina
[0779]
(nastavak)
(nastavak)
nastavak
nastavak
(nastavak)
(nastavak)
[0780]<a>Korak 1 je izveden na 0°C tokom 1 sata. Korak 2 je izvođ en na sobnoj temperaturi tokom 12 sati.
Primer 126 - ( ± )-2-(4-(3-(4-hloro-5-metoksi-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)oksetan-3-il) fenil)butanska kiselina
[0782] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino] oksetan-3il]fenil]butanoata (724 mg, 945 umol, sintetizovanog putem Metoda 8, Koraka 1 sa kiselinom B i aminom BZ) i morfolina (823 mg, 9.45 mmol) u tetrahidrofuranu (10mL) je dodat Pd(PPh3)4(218 mg, 189 umol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, ostatak je rastvoren u dihlormetanu (50 mL) i ispran sa 1N limunskom kiselinom (5 mL) do pH = 3-4. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Sirovi produkt je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL) i dodata je tiourje (smola) (1.00 g, 13.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Zatim je reakciona smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en pomo ć u prep-HPLC [Instrument: GX-A; Kolona: Phenomenex Gemini 150∗ 25mm ∗ 10um;Uslov: voda (0.05% ammonijum hidroksid v/v)-ACN] da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 457.2, tR = 0.823.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 7.57 -7.48 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.62 (td, J = 7.1, 13.7 Hz, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 127 - ( ± )-2-[4-[3-[(4-Hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-oksetan-3-il]fenil] -3-metil-butanska kiselina
[0783]
[0784] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metilbutanoata (300 mg, 587 umol, sintetizovanog putem Koraka 1 Metoda 8 sa kiselinom B i aminom CB) i morfolina (51 mg, 587 umol) u tetrahidrofuranu (10mL) je dodat Pd(PPh3)4(67.8 mg, 58.7 umol) pod atmosferom azota i smeša je mešana na 50°C tokom 12 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je ispran sa 1N HCl (3 mL), razblažen sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak .Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i dodana je tioureja (smola) (44.7 mg, 587.07 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je reakciona smeša filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je peč iš ć en sa prep-HPLC (Instrument: GX-D;Kolona: Phenomenex Synergi C18150∗ 25 ∗ 10um; Mobilna faza: 0.225% mravlja kiselina – acetonitril da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 471.3, tR = 0.891.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (d, J = 10.4
Hz, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Example 128 & 129 - (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metil-butanska kiselina & (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)aminoloksetan-3-il]fenil]-3-metil-butanska kiselina
[0785]
[0786] (±)-2-[4-[3-[(4-Hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metil-butanska kiselina (300 mg, 637 umol, Example 127) je preč iš ć ena hiralom SFC (Instrument: SFC-1;Kolona: OD(250mm ∗ 30mm,10um); Uslov: Baza-metanol,) da se dobije Primer 128 (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metilindol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il] fenil]-3-metil-butanska kiselina ili (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonl)amino]oksetan-3-il] fenil]-3-metil-butanska kiselina (77.0 mg, ee: 100%, cSFC, tR = 0.993.) i neč ist Primer 129 (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indole-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metil-butanska kiselina ili (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metilindol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metil -butanska kiselina (120 mg, ee: 93%, cSFC, tR = 1.147.). Zat neč isti Primer 128 je dalje preč iš ć en sa hiralnim SFC (Instrument: SFC-1; Kolona: AD(250mm ∗ 30mm,10um); Uslov: Bazametanol,) da se dobije Pimer 128 (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metil-butanska kiselina ili (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5- metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metilbutanska kiselina (95.5 mg, ee: 100%). Primer 128 (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il] fenil]-3-metil-butanska kiselina ili (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il] fenil]-3-metil-butanska kiselina (77.0 mg, ee: 100%) je dobijena kao žuta č vrsta supstanca. LCMS: (ES-) m/z (M-H)<->=471.2, tR =0.871. cSFC, tR = 0.993.<1>R NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 6.5, 10.4 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[0787] Primer 129 (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metil-butanska kiselina ili (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3metil-butanska kiselina (95.5 mg, ee: 100%) je dobijena kao žuta č vrsta supstanca. LCMS: (ES -) m/z (M-H)<->=471.2, tR =0.871. cSFC, tR = 1.147. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Primer 130 - ( ± )-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)aminol-oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina
[0789] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentilacetata (1.70 g, 3.17 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1 Metoda 8 sa kiselinom B i aminom CC) i morfolina (1.66 g, 19.0 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat Pd(PPh3)4(366 mg, 317 umol) pod atmosferom azota i smeša je mešana na 50°C tokom 24 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je ispran sa limunskom kiselinom (50 mL), i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 60 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 mL) i dodata je tioureja (smola) (5g). Smeša je mešana na 25°C tokom 3 sata. Zatim je reakciona smeša filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je peč iš ć en sa prep-HPLC (Instrument: HPLC-A; Kolona : Phenomenex Gemini C18 250∗ 50mm ∗ 10um; Mobilna faza: 0.225% mravlja kiselina- acetonitril)da se dobije jedinjenje iz naslova . LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 497.3, tR = 0.925.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.28 (br. s., 1H), 9.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.92 -1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.36 - 1.16 (m, 2H), 0.97 (qd, J = 8.2, 12.4Hz, 1H).
Primer 131 & 132 - (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sir ć etna kiselina & (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina
[0790]
[0791] (±)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina (570 mg, 1.15 mmol, Primer130) je preč iš ć en sa SFC ("AS-3S_5_5_40_3ML Kolona: Chiralpak AS-315034.6mm ID., 3um Mobilna faza: etanol (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40% Brzina protoka: 3mL/min Wavelength: 220nm" ) da se doije (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina ili (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina (254 mg, 44 % prinos) (pik 1: cSFC = 3.201) i (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metilindol-2-karbonil)amino]oksetan-3-ill]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina ili (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2- karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2ciklopentil-sirć etna kiselina (276 mg, 48 % yield) (pik 2: cSFC = 3.570). (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina ili (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina (Primer 131) (pik 1: cSFC = 3.201): LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 497.3, tR = 0.934. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.63 -1.50 (m, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 1H). (2R)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina ili (2S)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-ciklopentil-sirć etna kiselina (Primer 132) (pik 2: cSFC = 3.570): LCMS:(ES<+>)m/z(M+H)<+>= 497.3, tR = 0.930.<1>HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.55 - 11.72 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.05(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.11 (m, 3H), 0.97 (m, 1H).
Primer 133 - ( ± )-2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)oksetan-3-il)fenil)butanska kiselina
[0792]
[0793] U rastvor (±)-alil2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il] fenil]butanoata (746 mg, 1.07 mmol, sintetizovanog putem Koraka 1 Metoda 8 sa kiselinom A i aminom BZ) i morfolina (931 mg,
10.7 mmol) u tetrahidrofuranu (10mL) je dodat Pd(PPh3)4(247 mg, 214 umol) pod atmosferom azota. Reakciona meša je mešana na 40°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (50 mL) i i ispran sa 1N limunskom kiselinom (5 mL) do pH = 3-4. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Sirovi produkt je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL) i dodata je tioureja (smola) (1.00 g, 13.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Zatim je reakciona smeša filtrira i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC [Instrument: GX-F;Kolona: Bostonska zelena ODS 150∗ 30 5u; Uslov : voda (0.225%FA)-ACN] da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 461.3, tR = 0.883.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H)), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.65 (td, J = 7.1, 13.7 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 134 - ( ± )-2-[4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metilbutanska kiselina
[0794]
[0795] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil] -3-metilbutanoata (500 mg, 970 umol, sintetizovanog putem Koraka 1 Metoda 8 sa kiselinom A i aminom CB) i morfolina (507 mg, 5.82 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat Pd(PPh3)4(112 mg, 97.0 umol) pod azotom, i smeša je mešana na 40°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana, isprana sa 100 mL vode, i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 20 mL tetrahidrofurana i dodata je tioureja (smola) (1.00 g, 13.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu, da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC (uslov: voda (0.225%FA)-ACN; kolona: Bostonka Zelena ODS 150∗ 305u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 475.1, tR = 0.890.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 6.6, 10.5 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 135 - ( ± )-2-[4-[3-[(4,5-Dihloro-6-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metil-butanska kiselina
[0796]
[0797] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[(4,5-dihloro-6-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-3-metilbutanoata (500 mg, 917 umol, sintetizovanog putem Koraka 1 Metoda 8 sa kiselinom F i aminom CB) i morfolina (479 mg, 5.50 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat Pd(PPh3)4(106 mg, 91.7 umol) pod azotom, i smeša je mešana na 40°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana, i isprana sa 100 mL vode, i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 20 mL tetrahidrofurana i dodata je tioureja (smola) (1.00 g, 13.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je reakciona smeša filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu, da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC (uslov: voda (0.225%FA)-ACN; kolona: Bostonka Zelena ODS 150 ∗ 30 5u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 505.2, tR = 0.938.<1>H NMR (400MHz, DMSOd6) δ = 9.58 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 3.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 136 - ( ± )-2-Ciklopentil-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil] sirć etna kiselina
[0798]
[0799] U smešu (±)-alil 2-cyiklopentil-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonyl)amino]oksetan-3-il]fenil] acetata (100 mg, 185 umol, sintetizovanog putem Koraka 1 Metoda 8 sa kiselinom A i aminom CC) u tetrahidrofuranu u tetrahidrofuranu (5.00 mL) je dodat Pd(PPh3)4(21.3 mg, 18.5 umol) i morfolin (96.5 mg, 1.11 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakcija je koncentrovana u vakumu, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) I ispran sa limunskom kiselinom. Zatim je organski sloj izdvojen i koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 mL) i dodata je tioureja (smola) (1.00 g, 13.1 mmol) I smeša je mešana na25°C tokom 16 sati. Smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC (uslov: voda (0.225%FA)-ACN; Phenomenex Synergi C18150 ∗ 25 ∗ 10um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS (ES<+>): m/z (M+H)<+>= 501.2, tR = 0.947 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 δ = 9.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.84 -1.82 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 1.51 - 1.50 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 1H).
Primer 137 - ( ± )-2-(4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)oksetan-3-il)fenil)-4-metilpentanska kiselina
[0800]
[0801] U smešu (±)-alil 2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il] fenil]-4-metlpentanoata (75.0 mg, 141 umol, sintetizovanog putem Koraka 1 Metoda 8 sa kiselinom A i aminom CN) u Pd(PPh3)4(32.7 mg, 28.3 umol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat morfolin (123 mg, 1.42 mmol, 124 uL) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana na 50 °C tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i ispran sa 1N limunskom kiselinom (5 mL) do pH = 3-4.
Organski sloj je osušen peko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Sirovi produkt je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) i dodata je tioureja (smola) (1.00 g, 13.1 mmol). Smeša je mešano na sobnoj temperaturi tokom16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa pre-HPLC (Instrument: GX-D;Uslov: voda (0.225%FA)-ACN; Kolona: Bostonska zelena ODS150 ∗ 305u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 511.2, tR = 0.986.<1>H NMR (400MHz, DMSOd6) δ = 9.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.54 (br. s., 1H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.54 (td, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
Primer 138 - ( ± )-2-[4-[3-[(4-Hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-(4-hidroksicikloheksil)
sirć etna kiselina
[0802]
Korak 1 - (±)- Alil 2-r4-r3-r(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]-2-(4-hidroksicikloheksil)acetat
[0803] U rastvor (±)-alil 2-(4-acetoksicikloheksil)-2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]acetata (130 mg, 213 umol, sintetizovanog putem Metoda 8 Koraka 1 sa kiselinom B i aminom CQ) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (2 mL) je dodat litijum hidroksid (35.7 mg, 1.49 mmol) i metanol (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je razblažena sa zasić enim amonijum hloridom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 15 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (3 x 20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je preč iš ć en sa Prep-TLC (petroleum etar:etil acetat = 2:3) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 567.2, tR = 0.890.
Korak 2 - (±)- 2-[4-[3-[(4-Hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino] oksetan-3-il]fenil]-2-(4-hidroksicikloheksil)sirć etna kiselina
[0804] U rastvor (±)-alil 2-[4-[3-[(4-hloro-5-metoksi-1-metil-indol-2-karbonil)amino] oksetan-3-il]fenil]-2-(4-hidroksicikloheksil)acetata (80.0 mg, 141 umol) i mofolina (73.7 mg, 846 umol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat Pd(PPh3)4(16.3 mg, 14.1 umol) pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 40°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana, isprana sa vodom (15 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 20 mL). Organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i dodata je tioureja (smola) (100 mg, 1.31 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Zatim je reakciona smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC (uslov: voda (0.05% ammonijum hidroksid v/v)-ACN; kolona: Phenomenex Gemini 150∗ 25mm ∗ 10um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m:z (M+H)<+>= 527.0, (M+39)<+>= 564.9, tR = 0.708.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32- 7.29 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.44 (br. s., 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.82 -1.79 (m 4H), 1.66 -1.63 (m, 1H), 1.49 -1.40 (m, 1H), 1.14 - 1.10 (m, 2H), 1.00 -0.95 (m, 1H).
Ostale metode:
Primer139, 140, & 141 - ( ± )-Dihloro-N-[3-(3-cijanofenil)tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamid,
( ± )-N-[3-(3-Karbamoilfenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid, & ( ± )-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
[0805]
Korak 1 - (±)-N-[3-(3-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid
[0806] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (580 mg, 2.38 mmol) u smeši dihlorometana (20 mL) i N,N-dimetilformamida (157 uL) je dodat oksalil hlorid (904 mg, 7.13 mmol) u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije 4,5-dihloro-1-metilindol-2-karbonil hlorid (597 mg, sirov) kao bela č vsta supstanca, koja je dirktno koriš ć ena u sede ć em koraku.
[0807] Rastvor (±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofuran-3-amina (500 mg, 2.07 mmol) i trietilamina (628 mg, 6.21 mmol) u dihlorometanu (8 mL), je dodat rastvoru 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorida (597 mg, 2.28 mmol) u dihlorometanu (2 mL) pod atmosferom azota. Zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Po završetku, smeša je podešena na pH = 5-6 sa hlorovodonič nom kiselinom (IN). Zatim je u smešu dodata voda (20 mL) i rastvor je ekstrahovan sa dihlormetanom (2 X 15 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 469.0, tR = 1.024.
Korak 2 ( Primer 139 ) - (±)-Dihloro-N-[3-(3-cijanofenil)tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamida
[0808] U rastvor (±)-N-[3-(3-bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamida (700 mg, 1.50 mmol) u dimetil formamidu (10 mL) je dodat zink cijanid (528 mg, 4.50 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (173 mg, 150 umol), i smeša je mešana na 120°C tokom 2 sata. Po završetku, u smešu je dodat etil acetat (30 mL), zatim je smeša filtrirana i filtrat je ispran sa vodom (2 x 30 mL). Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i ponovo filtrirana, i filtrat je koncentrovan da se dobije ostatak. Ostatak je rastvoren sa petroleum etrom: etil acetatom = 1:1 (10 mL) i filtrirana da se dobije filterski kolač . Filterski kola č je osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 414.0, tR = 0.916.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.74 (dt, J = 7.91, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.53 - 7.46 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.28 - 4.20 (m, 1 H), 4.20 - 4.14 (m, 3 H), 4.01 - 3.91 (m, 3 H), 2.84 - 2.74 (m, 1 H), 2.57 (dt, J = 13.2, 1 H).
Korak 3 ( Primer 140 ) - (±)-N-[3-(3-Karbamoilfenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid
[0809] U rastvor (±)-4,5-dihloro-N-[3-(3-cijanofenil)tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamida (120 mg, 289 umol) i kalijum karbonata (16 mg, 115 umol) u dimetil sulfoksidu (5 mL) je dodat vodonik peroksid (105 uL, 30%) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 20-25°C tokom 2 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i filtrirana. Filterski kola č je ispran sa petroleum etrom (2 mL), i zatim je filterski kola č osušen u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 432.0, tR = 0.868.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksida-d6) δ = 9.23 (s, 1 H), 8.06 -7.92 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.64 - 7.54 (m, 2 H), 7.48 - 7.39 (m, 3 H), 7.35 (br. s., 1 H), 4.31 - 4.24 (m, 1 H), 4.20 - 4.14 (m, 1 H), 3.96 (t, = 6.9 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.86 - 2.71(m, 1 H), 2.39 - 2.25 (m, 1 H).
Korak 4 ( Primer 141 ) - (±)-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
[0810] U rastvor (±)-N-[3-(3-karbamoilfenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-kar-boksamida (100 mg, 231 umol) u metanolu (10 mL) je dodat natrijum hidroksid (10 mL, 30% wt u vodi). Zatim je smeša mešana je na 90°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je ohlađ ena do 20-25°C, zatim je pH podešen na 1-2 sa vod. hlorovodoni č nom kiselinom (2 N), koncentrovan da se ukloni metanol, i smeša je filtrirana da se dobije filterski kolač . Filterski kola č je preč iš ć en sa prep-HPLC (Phenomenex Gemini C18 250 X 50 mm X 10 um, 0.1%TFA-ACN) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 433.0, tR = 0.981,<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfokside-d6) δ = 9.26 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.47 - 7.34 (m, 3 H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.80 (dt, J = 12.5, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H).
Primer 142, 143, 144, & 145 - ( ± )-N-[3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-il-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid, ( ± )-N-(3-(((Tert-butildifenilsilil)oksi)metil)-piperidin-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid, ( ± )-N-[3-(4-Karbamoil-fenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2- karboksamid, & ( ± )-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
[0811]
Korak 1 (Primer142) - (±)-N-[3-(4-Bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid
[0812] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilb+ne kiseline (230 mg, 942 umol) i N,N-dimetilformamida (4.13 mg, 56.5 umol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat oksalil hlorid (358 mg, 2.83 mmol) u kapima na 0°C i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 1 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni rastvarač da se dobije 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorid (250 mg, sirovi) koji je direktno korišć en za slede ć i korak.
[0813] U rastvor (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-amina (200 mg, 826 umol) i trietilamina (208 mg, 2.07 mmol) u dihlorometan (5 mL) je dodat rasrvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil hlorida (238 mg, 908 umol) u dihlorometanu (5 mL) u kapima na 0°C i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati Po završetku, smeša je podešena na pH=5-6 sa rastvorom hlorovodonič ne kiseline (IN), zatim je smeši dodata voda (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 X 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 469.0, tR = 1.048,<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 5.7, 8.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H).
Korak 2 (Primer 143) - (±)-N-(3-(((Tert-butildifenilsilil)oksi)metil)piperidin-3-il)-4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0814] U rastvor (±)-N-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol -2-karboksamida (370 mg, 790 umol) u dimetil formamidu (5 mL) je dodat cink cijanid (278 mg, 2.37 mmol) i Pd(PPh3)4(91.3 mg, 79.0 umol) i reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 2 sata. Po završetku, u reakcionu smešu je dodata voda (10 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum etar: etil acetat = 10:1-3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 414.0, tR = 0.986,<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 2.79 (td, J = 6.1, 12.7 Hz, 1H), 2.59 (td, J = 8.3, 13.2 Hz, 1H).
Korak 3 (Primer 144) - (±)-N-[3-(4-Karbamoillfenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamid
[0815] Primer (±)-4,5-dihloro-N-[3-(4-cijanofenil)tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamida (240 mg, 579 umol) i kalijum karbonata (32.0 mg, 231 umol) u dimetil sulfoksidu (5 mL) je dodat vodonik peroksid (249 mg, 2.20 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi, zatim je reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (40 mL) i filtrirana, I filterski kolač jerazblažen sa etil acetatom (20 mL) i ispran sa vodom (2 x 20 mL). Zatim je organska faza koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 432.1, tR = 0.796. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.26 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (br. s., 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H)
Korak ( Primer 145 ) - (±)-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
[0816] U rastvor (±)-N-[3-(4-karbamoilfenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol -2-karboksamida (230 mg, 532 umol) u metanolu (20 mL) je dodat natrijum hidroksid (4.00 g in 25 mL water). Zatim je smeša mešana na 90°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je ohla đ ena do sobne temperature i koncentrovana u vakumu da se ukloni metanol. Zatim je smeši dodata voda (20 mL) i isprana je sa etil acetatom (40 mL). Vodena faza je podešena na pH = 3-4 sa koncentrovanom hlorovodonič nom kiselinom i filtrirana. Filterski kola č je rastvoren u metanolu (10 mL) i dodata je voda (20 mL). Zatim je reakciona smeša liofilizovana da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 433.0, tR = 0.973<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.79 (td, J = 6.2, 12.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H).
Primer 146 & 147 - (S)-4-(3)-3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina & (R)-4-[(3)-3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil-amino-tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kisrelina
[0817]
[0818] Jedinjeje iz Primera 145 je izdvojeno sa SFC da se dobije (S)-4-[(3)-3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran -3-il]benzojeva kiselina i (R)-4-[(3)-3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina. SFC (Uslov: Base-MeOH,Kolona : OD(250mm∗ 30mm,10um), Instrument: SFC-A).
[0819] Primer 146 (pik 1): (S)-4-[(3)-3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran -3-il]benzojeva kiselina ili (R)-4-[(3)-3-[(4,5-Dihloro-1-metilindol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran -3-il]benzojeva kislina: cSFC analitič ki tR: 3.708 min., ee: 98.3%; LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)+ = 433.0, tR = 0.967.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 4.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.79 (td, J = 6.2, 12.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H).
[0820] Primer 147 (pik 2): (R)-4-[(3)-3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran -3-il]benzojeva kiseklina ili (S)-4-[(3)-3-[(4,5-Dihloro-1-metilindol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran -3-il]benzojeva kiselina: cSFC analitič ki tR: 4.591 min., ee: 97.7%; LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 433.0, tR = 0.964.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.18 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (td, J = 6.0, 12.5 Hz, 1H), 2.37 -2.29 (m, 1H).
Primer 148 ( ± )-4,5-Dihloro-1-metil-N-[3-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]tetrahidro-furan-3-il]indol-2-karboksamid
[0821]
[0822] 4,5-dihloro-N-[3-(4-cijanofenil)tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamid (95.0 mg, 229 umol, Primer 143), natrijum azid (17.8 mg, 275 umol) i amonijum hlorid (14.7 mg, 275 umol) su stavljeni u trogrlu bocu pod azotom. Zatim je dodat dimetil formamid (2 mL) i rastvor je zagrevan na 120°C tokom 5 dana pod azotom. Po završetku, reakciona smeša je ohlađ ena do sobne temperature i sipana u vodu, i podešena do pH = 3-4 sa rastvorom hlorovodonič ne kiseline (2N). Zatim je smešaa filtrirana. Filterski kola č je pro č iš ć en pomo ć u prep-HPLC (uslov: voda (0.05% amonijum hidroxksid v/v)-ACN; kolona: Phenomenex Gemini C18250∗ 5010u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 457.1, tR = 1.367.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 4.24 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 4.02 - 3.95
(m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (td, J = 6.3, 12.7 Hz, 1H), 2.37 (td, J = 7.9, 13.1 Hz, 1H).
Primer 149 - ( ± )-2-[4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil]sirć etna kiselina
Korak 1- (±)-Etil 2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)aminotetrahidrofuran-3-il]fenil]acetat
[0824] U smešu Xphos (61.1 mg, 128 umol), Pd2(dba)3(58.6 mg, 64.0 umol) i (±)- N-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamida (300 mg, 640 umol, Primer 142) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4 mL) je dodat rastvor bromo-(2-etoksi-2-okso-etil)zink (0.5M) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata pod azotom. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobio sirovi produkt, koji je preč iš ć en hromatografijom na silikagelu (petroleum etar:etil acetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+1)<+>= 475.1, tR = 1.598.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2-(±)-2-[4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)aminotetrahidrofuran-3-il]fenill]sirć etna kiselina
[0825] U rastvor (±)-etil 2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil]acetata (800 mg, 673 umol) u smeši tetrahidrofurana (10 mL) i vode (10 mL) je dodat litijum hidroksid (48.3 mg, 2.02 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran i vodena faza je zakiseljena sa 1N hlorovodonič nom kiselinom (5 mL) do pH = 3-4. Dobijena smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran vodom (3 x 10 mL). Č vrsta supstanca je osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448.8, tR = 0.935.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.11 (br. s., 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.36 -2.26 (m, 1H).
Primer 150 & 151 (S)-2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)-tetrahidrofuran-3-il fenil) sirć etna kiselina i (R)-2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)fenil) sirć etna kiselina
[0826]
[0827] 200 mg (±)-2-[4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil] sirć etne kiseline (Primer 149) je izdvojeno sa SFC (OD-3S_3_5_40_3MLKolona: Hiralcel OD-3 10034.6mm I.D., 3um. Mobilna faza: metanol (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40% Brzina protoka: 3mL/min Talasna dužina: 220nm) da se dobiju dva enantiomera. (S)-2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2 karboksamido)tetrahidrofuran-3-il) fenil) sirć etna kiselina ili (R)2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il) fenil) sirć etna kiselina (Primer 150, pik 1). cSFC analiti č ki tR: 3.763 min., ee: 100%; LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447.1, tR = 0.846.<1>H NMR (400MHz, DMSOd6) δ = 9.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (br. s., 2H), 2.82 -2.73 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H). (R)-2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)fenil)-sirć etna kiselina ili (S)-2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)fenil)sir ć etna kiselina (Primer 151, pik 2). cSFC analitič ki tR: 4.376 min., ee: 97.2%; LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 447.1, tR = 0.869.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 2.77 (td, J= 6.1, 12.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H).
Primer 152 - ( ± )-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil]propionska kiselina
[0828]
Korak 1-(±)-Etil-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil]propanoat
[0829] Smeša (±)- N-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamida (700 mg, 1.50 mmol Primer 142), (5-difenilfosfanil-9,9-dimetill-ksanten-4-il)-difenil- fosfan (43.4 mg, 75.0 umol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (183 mg, 1.50 mmol) i alil(hloro) paladijum (13.7 mg, 75.0 umol) u ksilenu (20mL) jemešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta pod azotom. Zatim (3-etoksi-2-metil-3-okso-propanoil)oksikalijum (1.11 g, 6.00 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana na 130°C tokom 30 minuta. Po završetku, reakcina smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijena č vrsta supstanca je pre č iš ć ena hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 489.0, tR = 1.695.
Korak 2 - (±)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil] propionska kiselina
[0830] U rastvor (±)-etil 2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil]propanoata (30.0 mg, 61.3 umol) u smeši tetrahidrofurana (4 mL) i vode (4 mL) je dodat litijum hidroksid (7.34 mg, 306 umol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se ukloni tetrahidrofuran i vodena faza je zakiseljena sa 1 N hlorovodonič nom kiselinom (1 mL) do pH = 6. Rastvor je koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC [voda (10 mM NH4HCO3)-ACN, Phenomenex Gemini C18 250∗ 5010u] da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461.0, tR = 0.897.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 3.3, 9.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 5H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 2.34 -2.26 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer 153 - ( ± )-2-[3-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil] sirć etna kiselina
[0831]
Korak 1 - (±)-Etil 2-[3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil]acetat
[0832] U rastvor (±)-N-[3-(3-bromofenil)tetrahidrofuran-3-il]-4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksamida (300 mg, 640 umol, sintetizovanog putem Metoda 6, Koraka 1 sa kiselinom A i aminom AC) u THF (2 mL) je dodat Pd2(dba)3(58.6 mg, 64.0 umol) i XPhos (61.1 mg, 128 umol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Zatim je dodat rastvor bromo-(2-etoksi-2-oksoetil) cinka (1.04 g, 4.49 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL), i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 5 sati pod azotom. Smeša je ohlađ ena do sobne temperature i dodata je voda (50 mL). Zatim je smeša filtrirana. Filterski kolač je ispran sa dihlorometanom (3 x 30 mL). Kombinovano organsko pranje je koncentrovano da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en hromatografijom na koloni (SiO2, petroleum etar: etil acetat = 10:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.22 -7.09 (m, 3H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.53 (dt, J = 12.90, 8.34 Hz, 1H), 1.13 - 1.19 (m, 3H).
Korak 2 - (±)-2-[3-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil] sirć etna kiselina [0833] U rastvor (±)-etil 2-[3-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]fenil]acetata (200 mg, 420 umol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i vodi (2 mL) je dodat litijum hidroksid (30.2 mg, 1.26 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeši je dodata voda (20 mL), zatim je isprana sa etil acetatom (2 x 20 mL). Zatim je vodena faza podešena na pH = 4-5 sa vod. hlorovodonič nom kiselinom (2 N) i filtrirana. Filterski kola č je triturisan sa dihlorometanom da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES-) m/z (M+H)<+>= 447.1, tR = 0.854.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.18 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 3.98 - 3.92 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 2.82 - 2.74 (m, 1 H), 2.32 - 2.25 (m, 1 H).
Primer 154 - ( ± )-2-Cijano-4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) tetrahidrofuran-3-il)benzojeva kiselina
Korak 1 - (±)-Metil 2-bromo-4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)benzoat [0835] U rastvor (±)-metil 4-(3-aminotetrahidrofuran-3-il)-2-bromobenzoata (800 mg, 2.67 mmol) i 4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline (651 mg, 2.67 mmol) u dihlorometanu (15 mL) je dodat trietilamin (540 mg, 5.34 mmol) i HATU (1.12 g, 2.94 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana pod vakumom da se dobije sirovi proidukt koji je preč iš ć en hromatografijom na koloni (petroleum ethar:etil acetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.76 -2.74 (m, 1H), 2.36 - 2.34 (m, 1H).
Korak 2 - (6)-Metil 2-cijano-4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)benzoat
[0836] U rastvor (±)-metil 2-bromo-4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) tetrahidrofuran-3-il)benzoata (300 mg, 570 umol) u N,N-formamidu (5 mL) je dodat Pd(PPh3)4(65.8 mg, 57.0 umol) and dicianocink (200 mg, 1.71 mmol). Smeša je produvana sa azotom, mešana na 120°C tokom 12 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana pod vakumom da se dobije sirovi produkt koji je pre č iš ć en sa prep-TLC (petroleum etar:etil acetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.
Korak 3 - (±)-2-Cijano-4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) tetrahidrofuran-3-il)benzojeva kiselina [0837] Urastvor (±)-metil 2-cijano-4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) tetrahidrofuran-3-il)benzoata (94.2 mg, 0.2 mmol) u tetrahidrofuranu (1.00 mL) i vodi (1.00 mL) je dodat litijum hidroksid (21 mg, 0.5 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana pod vakumom da se ukloni tetrahidrofuran. Vodena faza je zakiseljena sa rastvorom hidrohlorida (0.1 mL, 2N) do pH = 5 na 0°C. Bela č vrsta supstanca je istaložena; č vrsta supstanca je filtrirana i osušena u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 458.1, tR = 0.6921H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.29 (br. s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H).
Primer 155 - ( ± )-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidro-furan-3-il]-2-metilbenzojeva kiselina
[0838]
Korak 1 - (±)-metil-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]-2-metil-benzoat
[0839] Smeša (±)-metil 2-bromo-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidro furan-3-il]benzoata (200 mg, 380 umol, sintetizovanog iz Koraka 1 kao što se vidi iznad u Primeru 154), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (47.7 mg, 380 umol), cezijum karbonata (247 mg, 760 umol) i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(62.0 mg, 76.0 umol) u vodi (1 mL) i dioksanu (5 mL) je degazirana i preč iš ć en sa gasom azota 3 puta, i zatim je smeša mešana je na 100°C tokom 4 sata pod atmosferom azota. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na koloni (dihlorometan:etil acetat = 10:0 do 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461.1, tR = 0.941.
Korak 2-(±)-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]-2-metil-benzojeva kiselina [0840] U rastvor(±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]-2-metil-benzoata (120 mg, 260 umol) u vodi (2 mL) i tetrahidrofurana (8 mL) je dodat litijum hidroksid (37.3 mg, 1.56 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 16 sati. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je zakiseljen sa 1 M hlorovodoni č nom kiselinom do pH = 3. Zatim je smeša koncentriovanau u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en pomo ć u prep-HPLC (Uslov: voda (0.1% TFA)-CAN; Kolona: Venusil XBP C18 150 X 25 mm X 10 um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 447.1, tR =
0.865. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.22 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (br. s., 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 1H).
Primer 156-( ± )-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidro-furan-3-l]-2-etil-benzojeva kiselina
Korak 1-(± (-Metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)aminotetrahidrofuran-3-il]-2-etil- benzoata
[0842] U rastvor metil (±)-2-bromo-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] tetrahidrofuran-3-il]benzoata (100 mg, 190 umol, sintetizovanog iz Koraka 1 kao što se vidi iz Primera 154) i ceziijum karbonata (123 mg, 380 umol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(13.9 mg, 19.0 umol) i trietilboran (37.2 mg, 380 umol). Smeša je mešana na 60°C tokom 16 sati. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar:etil acetat = 10:1 do 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.26 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.3 - 7.32 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Korak 2-(±)-4-[3-[(4,5-Dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]-2-etil-benzojeva kiselina
[0843] U rastvor (±)-metil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] tetrahidrofuran-3-il]-2-etilbenzoata (40.0 mg, 84.1 umol) u tetrahidrofuranu (4 mL) i vodi (2 mL) je dodat litijum hidroksid (16.1 mg, 673 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 32 sata. Po završetku, smeša je koncentriovana da se ukloni organski rastvarač , ostatak je razblažen sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 mL). Vodena faza je zakiseljena hlorovodonič nom kiselinom (2 N) do pH = 3-4. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 X 20 mL), osušena i koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en pomo ć u Prep-HPLC (uslov: voda (0.225%FA)-CAN kolona : Phenomenex Synergi C18 150∗ 25 ∗ 10um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461.0, tR = 0.840.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.37 - 7.25 (m, 2 H), 4.20 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.99 - 3.93 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.81 - 2.74 (m, 1 H), 2.37 - 2.30 (m, 1 H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
Primer 157 - ( ± )-2-ciklopropil-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina
Korak 1 - (±)-metil 2-ciklopropil-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran-3-il]benzoat [0845] U rastvor (±)-metil 2-bromo-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] tetrahidrofuran-3-il]benzoata (120 mg, 228 umol, sintetizovanog iz Koraka 1 kao što se vidi iz Primera 154) u toluenu (5 mL) i vodi (1 mL) je dodata ciklopropilboronska kiselina (29.3 mg, 342 umol) i kalijum fosfat (145 mg, 684 umol). U smešu je dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (52.7 mg, 45.6 umol) pod atmosferom azota. Reakcija se mešana na 100°C tokom 24 sata pod azotom. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 1:1 to dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 487.1, tR = 0.843.
Korak 2 - (±)-2-ciklopropil-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]-tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina [0846] U rastvor (±)-metil 2-ciklopropil-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] tetrahidrofuran-3-il]benzoata (40.0 mg, 82.0 umol) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat litijum hidroksid (15.7 mg, 656 umol) u vodi (500 uL) i metanolu (1 mL), i smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Po završetku, smeša je podešena na pH = 4∼ 5 sa HCl (4 M u dioksanu). Ostatak je peeč iš ć en prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150 ∗ 30 5u, voda (0.1%TFA)-ACN) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 473.1, tR = 0.844. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.79 (br. s., 1H), 9.21 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.6 Hz ,1H), 0.95 (d, J =8.5 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
Primer 158 - ( ± )-2-[3-Cijano-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)aminotetrahidro-furan-3-il]fenil]sirć etna kiselina
Korak 1 -(±)-3-Cijano-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzoilhlorid
[0848] U smešu (±)-3-cijano-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzojeva kiselina (120 mg, 261 umol, sintetizovana putem Metoda 6, Koraka 1 sa kiselinom A i aminom AL) i katalitič kom koli č inom N,Ndimetilformamida u dihlorometanu (10 mL) je dodat oksalil hlorid (66.4 mg, 523 umol)u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova koji se direktno koristi za sedeć i korak.
Korak 2 -(±)-4,5-Dihloro-N-[3-[2-cijano-4-(2-diazoetil)fenil]tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamid [0849] Rastvor koji sadrži kalijum hidroksid (1.12 g, 19.9 mmol) u vodi (3 mL) i 2-(2-etoksietoksi)etanol (6.54 g, 48.7 mmol) je stavljen su u destilacioni balon. Rastvor koji sadrži N-4-dimetil-N-nitrozo-benzensulfonamid (4.00 g, 18.7 mmol) u etru (30 mL) je stavljen u levak za dodavanje, u međ uvremenu se prijemni balon ohladio na 0°C. Posle zagrievanja destilacionog balona do 70°C, N-4-dimetil-N-nitrozo-benzensulfonamid (4.00 g, 18.7 mmol) u etru (30 mL) je dodat u kapima tokom 0.5 sata. Diazometan (433 mg, 10.3 mmol) u etru (30 mL) je sakupljen kao destilat.
[0850] Rastvor (±)-3-cijano-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)-amino]tetrahidrofuran-3-il]benzoil hlorida (120 mg, 251 umol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat u kapima u rastvor diazometana (190 mg, 4.53 mmol) u etru (5 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, razblažena sirć etna kiselina (5 mL) je dodata u smešu, smeša je bazifikovana sa rastvorom natrijum bikarbonata do pH=9, I ekstrahovana sa etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom na silika gelu (petroleum etar:etil acetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 482.2, tR = 0.879.
Korak 3-(±)-2-[3-Cijano-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3ilfenil]sirć etna kiselina [0851] U smešu (±)-4,5-dihloro-N-[3-[2-cijano-4-(2 -diazoacetil)fenil]tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamida (45.0 mg, 93.3 umol) u tetrahidrofuranu (4 mL) i vodi (0.4 mL) je dodat trietilamin (28.3 mg, 279 umol) i (2,2,2-trifluoroacetil)oksisrebro (20.6 mg, 93.3 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Po završetku, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije ostatak. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC (Instrument: GX-D;Kolona: Bostonska zelena ODS 150∗ 30 5u; Mobilna faza: 0.225% mravlja kiselina- acetonitril) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 472.1, tR = 0.786.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.89 (br. s., 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 5H), 4.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
Primer 159 - 2-(4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)oksetan-3-il)-fenil)sirć etna kiselina [0852]
Korak 1 - Etil 2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) oksetan-3-il)fenil) acetat
[0853] U rastvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (156 mg, 638 umol), HATU (259 mg, 680 umol), i trietilamina (129 mg, 1.28 mmol) u metilen dihloridu (10 mL) je dodat etil 2-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil] acetat (100 mg, 425 umol) na sobnoj temperaturi. Zatim je u jednom dijelu na rt. Reakcijska smjesa je miješana 3 sata. Po završetku, smjesa je koncentrirana u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produktje proč iš ć en pomo ć u mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati pod azotom. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen sa etil acetatom (30 mL), ispran vodenim rastvorom hlorovodoniič ne kiseline (0.1 N, 20 ml), pra ć en zas. natrijum bikarbonatom (20 ml) i fiziološkim rastvorom (30 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da se dobije sirovi produkt koji se korišć en kao u slede ć em koraku. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461.1, tR = 0.925.
Korak 2 - 2-(4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)oksetan-3-il(fenil)sirć etna kiselina
[0854] U rastvor etil 2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino] oksetan-3-il]fenil] acetata (150 mg, 325 umol) u smeši rastvarač a tetrahidrofurana (8 mL) i vode (2 mL) je dodat litijum hidroksid (54.6 mg, 1.30 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 3 sata. Po završetku, smeša je koncentrovana u vakumu da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je preč iš ć en pomo ć u prep-HPLC (uslov: voda (0.05% ammonijum hidroksid v/v-ACN; kolona: Phenomenex Gemini 150∗ 25mm ∗ 10um) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>
= 431.0, tR = 1.349.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.75 (brs., 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.24 (s, 2H).
Primer 160 & 161 (S)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil] propionska kiselina & (R)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]propionska kiselina
[0855]
[0856] (±)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]propionska kiselina (230 mg, Primer 58) je preč iš ć ena sa SFC (Uslov: Base-IPA, Kolona: AS (250mm ∗ 30mm,10um) Instrument: SFC-A) da se dobiju dva enantiomera. Zatim su dva enantiomera preč iš ć ena sa prep-HPLC (Uslov: voda (0.05% ammonijum hidroksid v/v)-ACN;Kolona: Phenomenex Gemini 150∗ 25mm ∗ 10um):
[0857] (S)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]propionska kiselina ili (R)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]propionska kiselina (Primer 160) pik 1. cSFC analitič ka tR: 3.383 min., ee: 96%; LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 447.0, tR = 0.746.<1>HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[0858] (R)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]propionska kiselinai ili (S)-2-[4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]oksetan-3-il]fenil]propionska kiselina (Primer 161) pik 2. cSFC analitič ka tR: 3.571 min., ee: 92%; LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 446.9, tR = 0.743.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 162 - (±)-2-Ciklopropil-2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboks-amido)tetrahidrofuran-3-il)fenil)sirć etna kiselina
Korak 1 - (±)-Etil 4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il) benzoat
[0860] Rastvor 4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline (415 mg, 1.70 mmol), diizopropiletilamina (659 mg, 5.10 mmol) i HATU (711 mg, 1.87 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (4 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim je dodat (±)-etill 4-(3-aminotetrahidro furan-3-il)benzoat (400 mg, 1.70 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (10 mL). Č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom (6 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461.0, tR = 1.078.
Korak 2-(±)-4-(3-(4,5-Dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)benzojeva kiselina
[0861] U rastvor (±)-etil 4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il] benzoata (640 mg, 1.39 mmol) u tetrahidrofurau (12 mL) i vodi (4 mL) je dodat litijum hidroksid (100 mg, 4.17 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 12 sati. Po završetku, smeša je koncentrovana da se ukloni organski rastvarač , zatim zakiseljena sa hlorovodonič nom kiselinom (2 N) do pH = 2. Č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom (5 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 433.0, tR = 0.888.
Korak 3 - (±)-Metil 4-(1-(hidroksimino)etil)cikloheksankarboksilat
[0862] U rastvor (±)-4-[3-[(4,5-dihloro-1-metil-indol-2-karbonil)amino]tetrahidrofuran-3-il]benzoijeve kiseline (580 mg, 1.34 mmol) i diizopropiletilamina (519 mg, 4.02 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (4 mL) je dodat HATU (600 mg, 1.47 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodat N-metoksimetanamin (144 mg, 1.47 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (10 mL).
Č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa vodom (10 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES -) m/z = (M+H)<+>476.0, tR = 0.903.
Korak 4 - (±)-4,5-Dihloro-N-(3-(4-(ciklopropankarbonil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0863] U rastvor (±)-4,5-dihloro-N-[3-[4-[metoksi(metil)karbamoil]fenil]tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamida (500 mg, 1.05 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat bromo(ciklopropil)magnezijum (1.2 M, 1.75 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (dihloromethane:etil acetat = 15:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 457.0, tR = 1.056.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 4H).
Korak 5-(±)-4,5-Dihloro-N-(3-(4-(1-ciklopropil-2-metoksivinil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0864] U suspenziju metoksimetil(trifenil)fosfonijum hlorida (225 mg, 656 umol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat nbutillitijum (2.5 M, 276 uL) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 0.5 sata, zatim je dodat (±)-4,5-dihloro-N-[3-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]tetrahidrofuran-3-il] -1-metil-indol-2-karboksamid (150 mg, 328 umol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en hromatografijom (petroleum etar:etil acetat = 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 485.1, tR = 1.208.
Korak 6-(±)-4,5-Dihloro-N-(3-(4-(1-ciklopropil-2-oksoetil)fenil)tetrahidrofuran-3-il)-1-metil-1H-indol-2-karboksamid
[0865] Smeša (±)-4,5-dihloro-N-[3-[4-[(E)-1-ciklopropil-2-metoksivinil]fenil]tetrahidrofuran -3-il]-1-metilindol-2-karboksamida (80.0 mg, 165 umol) u mravljoj kiselini (79.2 mg, 1.65 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Po završetku, smeša je ugašena sa vodom (5 mL). Č vrsta supstanca je sakupljena filtracijom i iprana sa vodom (5 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 471.1, tR = 1.042.
Korak 7 - (±)-2-Ciklopropil-2-(4-(3-(4,5-dihloro-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidro furan-3-il)fenyl)sirć etna kiselina
[0866] U rastvor (±)-4,5-dihloro-N-[3-[4-(1-ciklopropil-2-oksoetil)fenil]tetrahidrofuran-3-il]-1-metil-indol-2-karboksamida (40.0 mg, 84.9 umol) u tert-butanolu (2 mL) je dodat 2-metilbut-2-en (59.5 mg, 849 umol), vodeni natrijum dihidrogen fosfat (0.85 M, 499 uL) i vodeni natrijum hlorit (0.51 M, 499 uL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Po završetku, smeša je razblažena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC (kolona: YMC-Actus ODS-AQ 150 ∗ 30 5u; mobilna faza: [voda (0.1%TFA)-ACN]; ACN%: 45%-75%, 11min) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 487.1, tR = 0.904.<1>H NMR (400MHz, DMSOd6) δ = 12.34 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 7.61 (d , J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.34 -7.29 (m, 2H), 4.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.33 (br. s., 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.14 (m, 1H).
Primer 163 - ( ± )-2-Ciklopropil-2-(4-(3-(4,5-dihloro-6-metoksi-1-metil-1H-indol-2-karboksamido)tetrahidrofuran-3-il)fenil)sirć rtna kiselina
[0868] (±)-2-Ciklopropil-2-(4-(3-(4,5-dihloro-6-metoksi-1-metil-1H-indol-2-karboksamido) tetrahidrofuran-3-il)fenil)sirć etna kiselina je napravljen istom metodom kao u Primeru 162, poč evši od kiseline F i amina AN u prvom koraku. U poslednjem koraku, ostatak je pre č iš ć en sa prep-HPLC (kolona: Waters Xbridge 150 ∗ 25 5u; mobilna faza:
[voda (0.05% amonijum hidroksid v/v) -ACN]; ACN%: 15%-45%, 10 minuta) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS (ES<+>): 517.0 m/z (M+H)<+>, tR = 0.767 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.0.2 (s, 1H), 7.38 (d , J = 7.6 Hz, 3H), 7.34 -7.28 (m, 2H),7.25 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.35 - 1.30 (m, 1H), 0.54 - 0.52 (m, 1H), 0.39 - 0.38 (m, 1H), 0.28 - 0.27 (m, 1H), 0.09 - 0.06 (m, 1H).
Primer 164-4-Hloro-5-metoksi-1-metil-N-(3-(4-(N-propionilsulfamoil)fenl)-oksetan-3-il)-1H-indol-2-karboksamid
[0869]
[0870] U rastvor N-[4-(3-aminooksetan-3-il)fenil]sulfonilpropanamida (140 mg, 492 umol) i 4-hhloro-5-metoksi-1-metilindol-2-karboksilne kiseline (118 mg, 492 umol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) je dodat HATU (374 mg, 984 umol) i trietilamin (149 mg, 1.48 mmol, 204 uL). Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i ispran sa IN limunskom kiselinom (5mL) do pH = 3-4. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC (Instrument: LC-L; Uslov: voda (0.225%FA)-ACN;Kolona: Phenomenex Synergi C18150∗ 30mm ∗ 4um) da se dobije produkt iz naslova (63.1 mg, 25% prinos) kao bela č vrsta supstanca. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 506.1, tR = 0.804. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.76 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.20 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Primer 165 - 4-Hloro-5-metoksi-1-metil-N-(3-(4-((metilsulfonilkcarbamoil)-fenil)oksetan-3-il)-1H-indol-2-karboksamid
[0872] U rastvor 4-(3-aminooksetan-3-il)-N-metilsulfonil-benzamida (133 mg, 492 umol) i 4-hloro-5-metoksi-1-metilindol-2-karboksilne kiseline (118 mg, 492 umol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) je dodat HATU (374 mg, 984 umol) i trietilamin (149 mg, 1.48 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom16 sati pod azotom. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i ispran sa IN limunskom kiselinom (5mL) do pH = 3-4. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ostatak je preč iš ć en sa prep-HPLC (Instrument: GX-C;Uslov: voda (0.225%FA)-ACN; Kolona: Bostonska zelena ODS 150∗ 30 5u) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 492.2, tR = 0.804.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.18 (br. s., 1H), 9.75 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J =9.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J =6.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J =6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
Primer 166: 3-Fosfoglicerat Dehidrogenaze (PHGDH) Diaforaze test spajanja
[0873] Pune dužine (FL) 3-Fosfoglcerat Dehidrogenaze (PHGDH) Diaforaze test spajanja (500uM NAD)
[0874] Aktivnost PHGDH je određ ena je otkrivanjem NADH nastalog tokom reakcije. Koriš ć ena je diaforaza da katalizuje oksidaciju NADH sa istovremenom redukcijom resazurina u fluorescentni produkt resorufin. Resorufin fluorescencija kvantitativno odražava prodkciju NADH reakcijom PHGDH. Za unapređ enje reakcije, dva enzima na putu sinteze serina nakon PHGDH, Fosfoserin aminotransferaza (PSAT1) i fosfoserin fosfataza (PSPH) takođ e su dodati u reakciju [0875] Ukratko, serijsko razblaženje jedinjenjenja je inkubirano u zapremini od 20 µl u ploč ama sa 384 jažice sa testom smeše koja sadrži 5 nM PHGDH, 500 nM PSAT1, 500 nM PSPH, 500 µM NAD<+>, 80 uM 3-fosfoglicerata, ImM glutamata, 57 uM Resazurina i 0.2 mg/ml Diaforaze u puferu za ispitivanje koji sadrži 50 mM trizetanoloamina (TEA) pH 8.0, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween-20 i 0.05% albumina goveđ eg seruma (BSA). Plo č a je zatim inkubirana na 30°C tokom 60 minuta i merena je fluorescencija resorufina na emisionoj talasnoj dužini 598 nm nakon ekscetacije na 525nm. Pozitivna kontrola se sastojala od kompletne reakcione smeše sa 4% DMSO i postavljena je na 0% inhibicije. Negativna kontrola se sastojala od reakcione smeše bez PHGDH sa 4% DMSO i postavljena je na 100% inhibiciju. Procenat inhibicije sa jedinjenjima je zatim izrač unat normalizacijom fluorescencije uo č ene pri datoj koncentraciji jedinjenja na pozitivne i negativne kontrole. IC50je izrač unat iscrtavanjem % inhibicije u odnosu na koncentraciju i koriš ć enjem hiperboli č kog uklapanja za određ ivanje koncentracije jedinjenja koja odgovara 50 % inhibiciji .
[0876] Pune dužine (FL) 3-Fosfoglcerat Dehidrogenaze (PHGDH) Diaforaze test spajanja (20uM NAD)
[0877] Serijsko razblaženje jedinjenja je inkubirano u zapremini od 20 µL u ploč ama sa 384 jažice sa smešom za ispitivanje koja sadrži 10 nM PHGDH, 500 nM PSAT1, 500 nM PSPH, 20 µM NAD<+>, 80 uM 3-fosfoglicerat, ImM glutamat, 57 uM Resazurina i 0.2 mg/ml Diaforaze u puferu za ispitivanje koji sadrži 50 mM Trizetanoloamina (TEA) pH 8.0, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween-20 i 0.05% albumina goveđ eg seruma (BSA). Plo č a je zatim inkubirana na 30°C tokom 60 minuta i resorufin fluorescencija je izmerena na emisionoj talasnoj dužini 598nm nakon ekscitacije na 525nm. Pozitivna kontrola se sastojala od komletne reakcione smeše sa 4% DMSO i postavljena je na 0% inhibicije. Negativna kontrola se sastojala od reakcione smeše kojoj nedostaje PHGDH sa 4% DMSO i postavljena je na 100% inhibiciju. Procenat inhibicije sa jedinjenjima je zatim izrač unat normalizacijom fluorescencije uo č ene pri datoj koncentraciji jedinjenja na pozitivne i negativne kontrole. IC50je izrač unat ucrtavanjem % inhibicije u odnosu na koncentraciju i koriš ć enjem hiperboli č og odgovora za određ ivanje koncentracije jedinjenja koja odgovara 50% inhibiciji.
Rezultati ispitivanja
[0878] Tabela 2 prikazuje aktivnost odabranih jedinjenja ovog ipronalaska u potpunoj inhibiciji aktivnosti PHGDH ispitivanja. Brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima jedinjenja u Tabeli 1 i eksperimentalnim brojevima ("e" brojevi), iznad. Jedinjenja koja imaju aktivnost označ enu kao "A" daju IC50od 0.001-1 µM; jedinjenja koja imaju aktivnost označ ena kao "B" daju IC50od 1-5 µM; jedinjenja koja imaju aktivnost označ enu kao "C" pod uslovom da IC50od 5-10 µM i jedinjenja koja imaju aktivnost označ ena kao "D" daju IC50> 10 µM. "NA" znač i "nije ispitano-testirano."
Tabela 2. Podaci aktivnosti inhibicije PHDGH
[0879] Iako smo opisali brojna izvođ enja ovog pronalaska, o č iigledno je da e naši osnovni primerimogu promeniti da bi se oobezbedila druga izvođ enja koja koriste jedinjenja i metode ovog pronalaska. Zbog toga, bi ć e cenjeno da se obim ovog pronalaska definiše priloženim zahtevima, a ne posebnim izvođ enjima koja su predstavljena kao primer.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri č emu: R<1>je C1-4alkil; svaki od R<2>i R<3>je nezavisno halogen, -OR, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 halogena, ili -L -R '; ili su R<2>i R<3>opciono uzeti zajedno sa atomima ugljenika na koje su spojeni i bilo kojim atomima koji intervenišu da formiraju 5-8-č lani delimi č no nezasi ć eni prsten koji ima 0-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; R<4>je vodonik, halogen, -OR<5>, -CN, C1-6alifatič ni opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 halogena, ili -L-R’; svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana od C1-6alifatič nog, 3-8- č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasić eni monocikli č ni karbocikli č ni prsten, fenil, 8-10- č lani bicikli č ni aromati č ni karbocikli č ni prsten, 4-8- č lani zasi ć eni ili delimič no nezasi ć eni monocikli č ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, 5-6-č lani monocikli č ni heteroaromati č ni prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, ili 8-10-č lani bicikli č ni heteroaromati č ni prsten koji ima 1-5 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; R<5>je vodonik, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-Cy’, ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena; svaki L je nezavisno C1-6dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu 1-4 metilenske jedinice lanca su nezavisno i opciono zamenjene sa -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, ili -SO2-; svaki R’ je nezavisno vodonik, C1-6alifatič ni, ili opciono supstituisan 4-8- č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monocikli č ni heterociklič ni prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora; R<6>je vodonik ili C1-4alkil; R<7>je vodonik, -CO2R, opciono supstituisani C1-6alifatič ni, -Cy-, ili dvovalentni 3-7 č lani prsten; L1 je kovalentna veza ili C1-8dvovalentni pravi ili razgranati lanac ugljovodonika pri č emu su 1-5 metilenskih jedinica lanca nezavisno i opciono zamenjeno sa -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, ili-Cy-; svaki -Cy- je nezavisno dvovalentan 6-č lani arilenski prsten koji sadrži 0-2 atomaazota, ili dvovalentni 5- č lani heteroarilenski prsten sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kisonika ili sumpora, ili dvovalentni delimič no nezasić eni 8-10- č lani bicikli č ni heterociklenski prsten sa 1-4 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika ili sumpora, pri č emu je -Cy- opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila ili -OR; -Cy’ je 4-8-č lani zasi ć eni ili delimi č no nezasi ć eni monocikli č ni heterocikli č ni prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, kisonika ili sumpora, R<10>je C1-6alifatič ni opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena, -C(O)CH3, ili -SO2-N(R<1>)(R<11>); R<11>je -C(O)CH3, -C(O)NHR<1>, ili pirazinil; n je nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; m je nezavisno 0, 1, ili 2; X je O, S, ili-N(R<10>)-; i svaki Y<1>i Y<2>je nezavisno =N- ili =C(R<4>)-.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, prič emu je R<1>metil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, prič emu (I) R<2>je halogen, -OR -CN ili -L -R ’, opciono pri č emu oba od R<2>i R<3>su halogen; ili: prič emu (II) R<2>je F, Cl, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2Ph, -OCH3, -CN, -CH3,
    ili: prič emu (III) R<3>je halogen ili-OR; ili: prič emu (IV) R<4>je vodonik.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, prič emu L<1>je SO2NH-,
    ili opciono : pri č emu (i) L<1>je
    , ili: pri č emu (ii) R<7>je vodonik, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil, tetrazolil, ili-CO2H.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, prič emu X je O, ili pri č emu X je S; ili pri č emu X je -N(R<10>)-.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, prič emu Y<1>je N i Y<2>je =(CH)-; ili prič emu Y<1>je =(CH)- i Y<2>je N.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri č emu je navedeno jedinjenje izabrano od Formule II-a, II-b, II-c, II-d ili II-e:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, prič emu je navedeno jedinjenje bilo koje od Formule III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, IIIg, III-h, ili III-i:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, prič emu je jedinjenje izabrano iz jednog od slede ć ih:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, nosač ili te č ni nosa č .
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9 ili njegova farmaceutska kompozicija za upotrebu u leč enju PHGDH posredovanog poremeć aja.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9 za upotrebu u leč enju raka.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, prič emu je rak melanom ili rak dojke.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od od patentnih zahteva od 1 do 9, za upotrebu u leč enju tumora.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri č emu tumor obuhvata melanom, rak dojke, ili plu ć a; ili pri č emu tumor obuhvata malo ć elijski karcinom plu ć a (SCLC) ili nemalo ć elijski karcinom plu ć a (NSCLC). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211023A 2016-03-09 2017-03-08 Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba RS62271B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662305930P 2016-03-09 2016-03-09
EP17764026.5A EP3426243B1 (en) 2016-03-09 2017-03-08 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PCT/US2017/021420 WO2017156165A1 (en) 2016-03-09 2017-03-08 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62271B1 true RS62271B1 (sr) 2021-09-30

Family

ID=59789738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211023A RS62271B1 (sr) 2016-03-09 2017-03-08 Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba

Country Status (13)

Country Link
US (3) US10954220B2 (sr)
EP (2) EP3884939B1 (sr)
CY (1) CY1124338T1 (sr)
DK (1) DK3426243T3 (sr)
ES (2) ES2965264T3 (sr)
HR (1) HRP20211220T1 (sr)
HU (1) HUE055197T2 (sr)
LT (1) LT3426243T (sr)
PL (2) PL3884939T3 (sr)
PT (1) PT3426243T (sr)
RS (1) RS62271B1 (sr)
SI (1) SI3426243T1 (sr)
WO (1) WO2017156165A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
WO2019074748A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PHENYL-OXETANE AND PHENYLTETRAHYDROFURAN COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO)
EP3709986B1 (en) * 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
MX2023001979A (es) * 2020-08-18 2023-02-27 Hutchison Medipharma Ltd Compuestos de pirimidinona y usos de los mismos.
CA3217423A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Jeffrey M. Schkeryantz Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2024132767A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phosphoglicerate dehydrogenase inhibitors for the treatment of fibrosis
WO2025125290A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Novel phosphoglicerate dehydrogenase inhibitors for the treatment of fibrosis
WO2025125295A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Thieno-indole amide derivatives as phgdh inhibitors
WO2025125293A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Thienopyrimidylamine derivatives as phgdh inhibitors

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
US5639600A (en) 1994-08-05 1997-06-17 The Regents Of The University Of California Diagnosis and treatment of cell proliferative disease having clonal macrophage involvement
US7087648B1 (en) 1997-10-27 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Methods for modulating macrophage proliferation using polyamine analogs
ATE494388T1 (de) 1999-01-13 2011-01-15 Univ New York State Res Found Neues verfahren zum erschaffen von proteinkinase- inhibitoren
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7071189B2 (en) 2001-04-27 2006-07-04 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient
AR034897A1 (es) 2001-08-07 2004-03-24 Hoffmann La Roche Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos
CA2464214C (en) 2001-10-22 2011-02-08 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2004019973A1 (en) 2002-08-14 2004-03-11 Atugen Ag Use of protein kinase n beta
JP2006523237A (ja) 2003-04-03 2006-10-12 セマフォア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ
US7425553B2 (en) 2003-05-30 2008-09-16 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
CA2531069A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of syk kinase expression
EP1761540B1 (en) 2004-05-13 2016-09-28 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
MX2007007574A (es) 2004-12-22 2007-07-24 Astrazeneca Ab Derivados de piridina-carboxamida para uso como agentes anticancerosos.
JP4801096B2 (ja) 2005-01-19 2011-10-26 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグおよびそれらの使用
EP2757099B1 (en) 2005-05-12 2017-08-23 AbbVie Bahamas Limited Apoptosis promoters
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
EP1909910A1 (en) 2005-08-04 2008-04-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
AU2006302179C1 (en) 2005-10-07 2013-06-20 Exelixis, Inc. N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
RU2439074C2 (ru) 2006-04-26 2012-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К)
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
PL2526933T3 (pl) 2006-09-22 2015-08-31 Pharmacyclics Llc Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona
AU2007317349B2 (en) 2006-11-03 2011-10-20 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8486941B2 (en) 2007-03-12 2013-07-16 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
US8394794B2 (en) 2007-03-23 2013-03-12 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
NZ581309A (en) 2007-05-25 2012-02-24 Vertex Pharma Ion channel modulators and methods of use
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2011004625A (es) * 2008-11-03 2011-07-20 Syntarga Bv Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados.
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
ES2823825T3 (es) * 2014-04-04 2021-05-10 Iomet Pharma Ltd Derivados de indol para su uso en medicina
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3884939A1 (en) 2021-09-29
WO2017156165A1 (en) 2017-09-14
DK3426243T3 (da) 2021-07-19
US20230009122A1 (en) 2023-01-12
US11634412B2 (en) 2023-04-25
US20190071431A1 (en) 2019-03-07
PL3426243T3 (pl) 2021-10-04
HRP20211220T1 (hr) 2021-10-29
EP3426243B1 (en) 2021-05-19
EP3426243A4 (en) 2019-07-03
CY1124338T1 (el) 2022-07-22
LT3426243T (lt) 2021-08-10
PL3884939T3 (pl) 2024-02-26
EP3426243A1 (en) 2019-01-16
ES2883328T3 (es) 2021-12-07
SI3426243T1 (sl) 2021-11-30
US10954220B2 (en) 2021-03-23
US20230312536A1 (en) 2023-10-05
HUE055197T2 (hu) 2021-11-29
EP3884939C0 (en) 2023-10-25
PT3426243T (pt) 2021-08-19
EP3884939B1 (en) 2023-10-25
ES2965264T3 (es) 2024-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3426243B1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
US12264132B2 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
JP2025098031A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
WO2016040449A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
AU2014234906B2 (en) Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
BR112015009168B1 (pt) Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica
WO2017156181A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN105189508B (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
AU2014234908B2 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
WO2017156177A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
EP3389664A1 (en) Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
WO2018021977A1 (en) Glycine metabolism modulators and uses thereof
WO2018106636A1 (en) Shmt inhibitors and uses thereof
AU2019344240B2 (en) Novel thiazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2024192522A1 (en) Substituted thiophene fused derivatives, compositions comprising the same and their use as pharmaceuticals
CN104530029A (zh) 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
WO2025136811A1 (en) Chemical compounds and uses thereof
CN117659023A (zh) 吡啶乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途