RS62302B1 - Kanta za smeće sa brizganjem oblikovanim plastičnim telom - Google Patents

Description

POSTUPAK ZA IZRADU JEDINJENJA 2-(4-ALKIL-l-PIPERAZINIL)-BENZALDEHIDA I -BENZILIDENILA

Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za izradu jedinjenja opšte formule I: pri čemu je R<1>ovde definisan. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na izradu jedinjenja opšte formule II:

pri čemu su R<1>i R<2>kako je ovde definisano.

Ostali postupci za izradu jedinjenja opšte formule I su ranije opisani u Internacionalnoj patentnoj publikaciji No. WO 98/14433, objavljenoj 09. aprila 1998., koja je ovde uključena u referencama u celosti. Prethodni postupci su, u tehnici izrade jedinjenja opšte formule I, uključivali kondenzaciju aril-piperazina, kako su opisali Watthey i saradnici., J. Med. Chem, 1983, 26: 1 116-1122 i Reinhoudt i saradnici., Svnthesis, 1987, 641-645. Za ove postupke kondenzacije aril-piperazina koriste se polarni anjonski rastvarači kao što su dimetil sulfoksid ili N,N-dimetilformamid, da bi se dobio prinos opšte formule I od približno 40 do 70%.

Zbog upotrebe vode kao rastvarača, postupak iz ovog pronalaska predstavlja značajan napredak u odnosu na prethodno korišćene postupke. Reakcija koja se izvodi u vodi kao rastvaraču obe/.beduje ne samo reakcije sa većim prinosom, nego daje prinos proizvoda veće čistoće i omogućava lakše izolovanje proizvoda Voda je, naravno, mnogo pogodniji rastvarač sa stanovišta zaštite životne sredine i rukovala otpadnim materijalom. Jedinjenja opšte formule I su meduproizvodi u postupku za izradu jedinjenja opšte formule II.

Jedinjenja opšte formule II i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su takođe opisana u Internacionalnoj patentnoj publikaciji No. WO 98/14433, a koja su dobijena korišćenjem postupaka iz ovog pronalaska, su korisna kao selektivni agonisti i antagonisti serotonin 1 (5-HTi) receptora, posebno jedan ili oba 5-HTi A i 5-HTidreceptora. Ova jedinjenja su korisna u lečenju hipertenzije, svih oblika depresije (na primer, depresije kod pacijenata sa kancerom, depresije kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, depresije posle infarkta miokarda, subsindromalne simptomatične depresije, depresije sterilnih žena, pedijatrijske depresije, velikih depresivnih poremećaja, pojedinačne prolazne depresije, povratne depresije, depresije izazvane zloupotrebom dece, post-porodajne depresije, distimije; blagih, umerenih ili jakih depresija sa ili bez tipičnih znakova, znakova melanholije, psihotičnih znakova, katatoničnih znakova; oboljenja sezonskog karaktera, gerijatrijske depresije, hronične depresije; regulisanju poremećaja sa depresivnim raspoloženjem ili saanksioznim i depresivnim raspoloženjem; pomešane anksioznosti i depresije; poremećaja raspoloženja izazvanog nekom supstancom; i poremećaja raspoloženja do koga dolazi kao posledica opšteg zdravstvenog stanja), bipolarnog poremećaja (uključivo u depresivnoj fazi), opšteg anksioznog poremećaja, društvene anksioznosti, poremećaja izolovane anksioznosti, fobije (na primer, agorafobija, društvene fobije i proste fobije), sindroma posttraumatskog stresa, poremećaja nesigurne ličnosti, prevremene ejakulacije, poremećaja u ishrani (na primer, poremećaj prekomemog uzimanja hrane, nervna anoreksija i nervna bulimija), gojaznosti, zavisnosti od hemijskih sredstava (na primer, odavanje alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, marihuani, nikotinu i benzodiazepinima), jake glavobolje, migrene, bola, Alchajmerove bolesti, poremećaj kompulsivne gojaznosti, panike sa ili bez agorafobije; poremećaja memorije (na primer, demencije, amnezije i opadanja spoznaje sa godinama (ARCD)), Parkinsonove bolesti (na primer, demencija u Parkinsonovoj bolesti, parkinsonizam izazvan neurolepticima i usporeni pokreti), poremećaja funkcije endokrinih žljezda (na primer, hiperprolaktinemija), vazospazma (posebno cerebralne vaskulature), cerebralne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (uključujući promene u pokretima i sekreciji), negativnih simptoma shizofrenije, premenstrualnog sindroma, fibromialginog sindroma, inkontinentnog stresa, Touretovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije muškaraca, kancera (na primer, karcinoma malih ćelija pluća), hronične paroksimalne hemikranije, glavobolje (u vezi sa vaskularnim poremećajima), autizma, poremećaja u razvoju NOS, Asperger-ovog poremećaja, delimične nemostt, hroničnog poremećaja motorike ili govora, somatskih poremećaja, nesanice, poremećaja povremenih ispada, piromanije, manije kockanja, poremećaja impulsivne kontrole, premenstrualnog nelagodnog stanja i poremećaja smanjena pažnje/hiperaktivnosti (ADHD) i drugih poremećaja za koja je indikovan agonist ili antagonist 5-HTireceptora.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja opšte formule I:

pn čemu je R<1>(Ci-C6)alkil grupa; uključujući fazu u kojoj jedinjenje opšte formule III: reaguje sa jedinjenjem opšte formule IV.

u prisustvu vode i karbonata nekog metala

U preferiranom aspektu pronalaska, molarni odnos jedinjenja opšte formule IV prema jedinjenju opšte formule III u reakciji je u rasponu od 1.0 do 2.0. U još poželjnijem aspektu, odnos jedinjenja opšte formule IV prema jedinjenju opšte formule III je aproksimativno 1.8. U postupku u ovom pronalasku karbonat nekog metala je najčešće karbonat nekog alkalnog metala, poželjno je kalijum ili natrijum karbonat, najpoželjnije je kalijum karbonat. Preferirano, molarni odnos karbonata metala prema jedinjenju opšte formule III je u rasponu od 2.0 do 1.2; još bolje, molarni odnos karbonata metala prema jedinjenju opšte formule III je aproksimativno 1.5:Preferirano, zapremina vode u reakciji je 4 ml do 30 ml po gramu 2-fluorobenzaldehida formule III; još bolje je 6 ml do 30 ml po gramu jedinjenja opšte formule III; najpoželjnije je 8.0 ml po gramu jedinjenja opšte formule III.

U preferiranom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja opšte formule I, pri čemu je R<1>metil, etil ili propil grupa

U još poželjnijem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na izradu jedinjenja opste formule I, pri čemu je R1 metil grupa

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule I koji uključuje reakciju jedinjenja opšte formule I sa nekim acil hlondom u vodenom alkanolu ili sa HC1 u gasovitom obliku rastvorene u vodenom alkanolu. Preferirano, acil hloridje acetil hlorid, a alkanol je izopropanol.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za izradu jedinjenja opšte formule II.

pri čemu je R<1>kako je prethodno definisano, aR2 je -(CFhjmB, pri čemu je m nula, jedan, dva ili tri, a B je fenil ili naftil grupa, pri čemu svaka od gore pomenutih fenil i naftil grupa može da bude supstituisana sa jednim ih više supsrituenata koji su nezavisno izabrani od Mora, fluora, broma, joda, (Ci-Cć)alkil, (Ci-Cć)alkoksi, (Cr C6)alkoksi-(Ci-C6)alkil-, trifluorometil, trifluorometoksi i cijano grupe; uključujući fazu reakcije hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule I u prisustvu baze u pogodnom rasrvaraču sa jedinjenjem opšte formule V:

pri čemu je R<2>kako je prethodno definisano.

Preferirano, baza koja se koristi u postupku izrade jedinjenja opšte formule II je hidroksid nekog alkalnog metala, hidrid nekog alkalnog metala, karbonat alkalnog metala ili alkilamin nekog alkalnog metala ili amin nekog alkalnog metala; još pogodnije, baza je litijum hidroksid ili natrijum hidrid, još pogodnije, baza je monohidratni ili anhidrovani litijum hidroksid. Preferirano, pogodan rastvarač u ovoj fazi je izopropanol ili toluen, mnogo pogodnije, toluen.

U preferiranom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja opšte formule II, pri čemu je R<2>fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od hlora, fluora, broma, joda, (C|-

C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Cl-C6)alkoksi-(Ci-C6)alkil-, trifluorometil, trifluorometoksi

i cijano grupe.

U još pogodnijem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja opšte formule II, pri čemu je R<2>fenil grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od hlora, fluora, broma ili joda.

U najpogodnijem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja opšte formule II, pri čemu je R^ 3,4-dihlorofenil grupa.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za izradu jedinjenja opšte formule II:

pri čemu je R<1>(Ci-CćJalkil grupa, a R2 je -(CH2)mB, pri čemu je m nula, jedan, dva ili tri, a Bje fenil ili naftil grupa, pri čemu svaka od gore pomenutih fenil i naftil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od hlora, fluora, broma, joda, (Ci-C6)alkil, (Ci-CćJalkoksi, (Ci-C6)alkoksi-(Ci-C6)alkil-, trifluorometil, trifluorometoksi i cijano grupe; uključujući faze

(i) reakciju jedinjenja opšte formule III:

sa jedinjenjem opšte formule IV: u prisustvu vode i karbonata nekog metala; (li) reakciju jedinjenja opšte formule I: pri čemu je R<1>prethodno definisano, kako je nastalo u fazi (i), sa nekim acil hloridom ili gasovitom hidrohloridnom kiselinom rastvorenom u vodenom alkalnolu; (iii) reakciju hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule I, koja je nastala u fazi (ii), sa jedinjenjem opšte formule V, u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču:

pri čemu je R<2>kako je prethodno definisano.

Preferirano, u ovom postupku koji se odvija u tri faze, R<1>je metil grupa a R<2>je 3,4-dihlorofenil grupa. Dodatno, preferirano je daje karbonat metala u fazi (i) karbonat nekog alkalnog metala, pogodnije je kalijum ih natrijum karbonat, a najpogodnije kalijum karbonat. Preferirano, u fazi (i) molarni odnos karbonata metala prema jedinjenju opšte formule Ilije u rasponu 2.0 do 1.2; još pogodnije, molarni odnos, molamog odnosa karbonata metala premajedinjenju opšte formule III je aproksimativno 1.5.

Preferirano, u fazi (ii), koristi se acil hlorid i to je najpogodnije da bude acetil hlorid, a alkanol je izopropanol. Preferirano, u fazi (iii), u postupku za izradu jedinjenja opšte formule II korišćena baza je natrijum hidrid, litijum hidrid, litijum hidroksid, natrijum metoksid, litijum izopropoksid, kalijum t-butoksid, litijum diizopropilamid; najpogodnije je daje baza litijum hidroksid ili natrijum hidnd, a još više pogodno daje baza monohidratni ili anhidrovani litijum hidroksid. Preferirano, pogodni rastvarač za ovu fazu je izopropanol ili toluen, mnogo pogodnije je toluen

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na izradu soli jedinjenja opšte formule II sa citratnom kiselinom, uključujući faze mešanja jedinjenja opšte formule II i citratne kiseline u odgovarajućem rastvaraču. Preferirano, odgovarajući rastvarač je neki (d-C6)alkanol; mnogo pogodnije, izopropanol.

Ako nije drugačije naznačeno, naziv "alkil", kako se ovde koristi, obuhvata zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravne, račvaste ili ciklične polovine ili njihove kombinacije. Ako nije drugačije naznačeno, nazivi "halo" ili "halogen", kako se ovde koristi, označavaju fluor, hlor, brom ili jod

Ako nije drugačije naznačeno, naziv "pogodan rastvarač", kako se ovde koristi, označava sredinu koja omogućava veću rastvori)ivost posebno naznačene supstance(i), jedinjenja ili reagensa, pri čemu nastaje ravnomerno dispergovana mešavina te supstance ili jedinjenja na nivou molekula ili jona

Ako nije drugačije naznačeno, naziv "farmaceutski prihvatljiva so":kako se ovde koristi, se odnosi na so koja nastaje dodatkom jake kiseline, kako je ovde definisano, ili na hidrate soli koje nastaju dodatkom kiseline. Pod nazivom "jaka kiselina" koja se koristi za izradu soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodatkom kiseline su obuhvaćene one kiseline koje grade ne-toksične soli, to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohloridni, hidrobromidni, sulfatni, bisulfatni, fosfatni, kiselo fosfatni, acetatni, laktatni, citratni, kiselo citratni, tartaratni, bitartaratni, sukcinatni, maleatni, fumaratni, glukonatni, saharatni, benzoatni, metansulfonatni, etansulfonatni, benzensulfonatni, p-toluensulfonatni i pamoatni jon (na pnmer, 1,1 -metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.

"Tretiranje" se odnosi i uključuje promenu, ublažavanje, inhibiciju progresa ili prevenciju bolesti, oboljenja ili stanja, ili jednog ili više njihovih simptoma; i "lečenje" i "terapija" se odnose na čin tretiranja kako je prethodno definisano.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak sadrži izvesno poboljšanje u postupku za izradu jedinjenja opšte formule I koje dozvoljava korišćenje vode kao rastvarača umesto organskih

rastvarača kao što su dimetil sulfoksid (DMSO), N,N-dimetiIformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid (DMA) ili N-meul-2-pirolidinon (NMP), koji su prethodno korišćeni za izradu ovih jedinjenja. U koliko nije drugačije naznačeno, različiti R<1>i R<2>su kako je prethodno opisano.

Prema Šemi 1, u fazi (i) jedinjenje opšte formule III i jedinjenje opšte formule IV reaguju u prisustvu baze rastvorljive u vodi kao rastvaraču. Preferirano, u reakciji se koristi stehiometrijski odnos jedinjenja opšte formule IV prema jedinjenju opšte formule III 1.0 do 2.0, mnogo pogodnije je približno 1.8. Preferirano, baza rastvorljiva u vodi je karbonat nekog metala, još pogodnije karbonat nekog alkalnog metala, a najpogodnije kalijum karbonat Dalje, u reakciji se preferirano koristi stehiometrijski odnos karbonata metala prema jedinjenju opšte formule III od 1.0 do 1.5; još pogodniji je odnos od 1.5. Dodatno, zapremina vode u reakciji je preferirano između 4 i 30 ml po gramu jedinjenja opšte formule III; još pogodnije je između 6 i 12 ml po gramu; najpogodnije je približno 8 ml po gramu. Reakcija se izvodi na temperaturi refluksa (100-105°C) i prati tehnikom kao što je HPLC dok se ne završi, zatim se hladi i ekstrahuje sa nekim organskim rastvaračem kao što je metilen hlorid. Interesantno je da kada se umesto 2-fluorobenzaldehida koriste jedinjenja kao što su 2-hlorobenzaldehid i 3-fluorobenzaldehid, pod istim uslovima reakcije kakvi su prethodno navedeni, ovajedinjenja ostaju neizreagovana i u reaktivnoj mešavini se ne registruje dodatni proizvod. Međutim, jedinjenje 4-fluorobenzaldehid reaguje i daje supstitucioni proizvod u visokom prinosu pod sličnim uslovima (videti Primer 2).

U Tabeli 1 su dati brojni različiti uslovi reakcije u postupku iz ovog pronalaska,uz korišćenje metilpiperazina kao jedinjenja opšte formule IV. Najveći prinosi su evidentirani pn upotrebi natrijum i kalijum karbonata kao baza rastvorljivih u vodi. Na osnovu molarnih ekvivalenata jedinjenja opšte formule III, najbolji uslovi za izvođenje rekacije su sa 1.5 do 2.0 ekvivalenata metilpiperazina i približno 1.5 ekvivalenata karbonatne soli.

Faza (ii) u Šemi 1 predstavlja izradu hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule I (formula I ). Jedinjenje opšte formule I se rastvori u nekom vodenom alkanolnom rastvaraču, preferirano vodenom rastvoru izopropanola, još pogodnije u vodenom rastvoru izopropanola čijaje koncentracija manja od 5%, a najpogodnije je u 1.0 % vodenom rastvoru izopropanola, na sobnoj temperaturi. U rastvor se doda acil hlorid, ((Ci-C6)alkil-COCl), preferirano acetil hlorid. Preferirani stehiometrijski odnos acil hlorida prema jedinjenju opšte formule I, koji se koristi u ovoj fazi, je od 1.0 do

1.5. Reaktivna mešavina se formira u obliku žitke mase, a zatim se ohladi do približno 0°C, zatim granulira i filtrira. Alternativno, hidrohloridna so jedinjenja opšte formule I može da se izradi rastvaranjem aproksimativno 1.0 ekvivalenta gasovite HC1 u < 1.0 % vodenog rastvora izopropanola ili etil acetata.

Ostale soli jedinjenja opšte formule I, koje su rastvorljive u vodi, mogu da se formiraju reakcijom jedinjenja opšte formule I sa kiselinom u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. I pored toga što su prinosi sasvim dobri, hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule I se najbolje ponašaju u uslovima reakcije koji su dati za izradu jedinjenja opšte formule II.

Prema Šemi II, jedinjenja opšte formule I se konvertuju ujedinjenja opšte formule II njihovim izlaganjem uslovima aldol kondenzacije (faza (iii)). U aldol kondenzaciji, jedinjenje formule I', hidrohloridna so jedinjenja opšte formule I, pri čemu je R<1>kako je prethodno definisano, reaguje sa jedinjenjem opšte formule V, u kome je R<2>kako je prethodno definisano, u prisustvu baze. Da bi se uklonila voda koja se stvara kao azeotrop sa rastvaračem, mogu da se koriste filtri za molekularnu filtraciju ili Dean-Stark filter. Aldol reakcija se uobičajeno izvodi u polarnom rastvaraču, kao što su DMSO, DMF, tetrahidrofuran (THF), THF/trietilamin, izopropanol, metanol ili etanol, na temperaturi od približno -78°C do približno 80°C. Za upotrebu u fazi formiranja aldola pogodne baze su hidroksidi alkalnih metala, ili njihovi hidridi, karbonati, alkilamini ili amini, mnogo pogodniji su natrijum hidrid, litijum hidrid, litijum hidroksid, natrijum metoksid, litijum izopropoksid, kalijum t-butoksid, litijum diizopropilamid; najpogodnije baze su litijum hidroksid ili natrijum hidrid, a čakjoš pogodnija bazaje monohidratni ili anhidrovani litijum hidroksid. Preferirano, pogodan rastvarač za ovu fazu je izopropanol ili toluen, mnogo pogodniji je toluen. Aldol kondenzacije su opisane u " Modern Svnthetic Reactions". Herbert O. House. 2d Edition, W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972) i Tetrahedron.38 (20), 3059 (1982).

Posle završene aldol reakcije, što se potvrđuje, na primer, TLC. HPLC ili nekim drugim pogodnim postupkom određivanja, optimalno je da se reaktivna mešavina ohladi do 0-5°C, granulira u toku jedan do dva sata, a zatim filtrira Pogača navlažena rastvaračem sa vodom nagradi žitku masu, a zatim se dodavanjem koncentrovane HC1 pH podesi na približno 7-8. Tako dobijena žitka masa se ohladi:granulira, a zatim filtrira, pri čemu se dobija proizvod.

Kako je prethodno navedeno, kada se koristi preferirana baza monohidratni litijum hidroksid, stehiometrijski odnos može da varira u rasponu od 1 2 do 5.0

ekvivalenata litijum hidroksida prema reaktantitna, ali će da varira i vreme završetka reakcije. Izgleda daje u aldol reakciji litijum hidroksid katalizator. Vrednoje istaći da kada se kalijum hidroksid koristi kao katalizator u reakciji između jedinjenja formule I' i jedinjenja opšte formule V, pri čemu je R<2>dihlorofenil, u izopropanolu, prinosi su znatno smanjeni. Izgleda da kalijum hidroksid doprinosi hidrolizi uomorfolinskog prstena što je najvažnija sporedna reakcija Kada se jednom dobije jedinjenje opšte formule II, njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje nastaju dodatkom kiseline, mogu nastati njihovim reakcijom sa odgovarajućim protonskim kiselinama, pri čemu je posebno preferirana so nastala dodatkom citratne kiseline ujedinjenje opšte formule II.

Izrada ostalih jedinjenja iz ovog pronalaska, koja nije posebno opisana u eksperimentalnom delu, može da se izvede korišćenjem kombinacija prethodno opisanih reakcija koje će biti očigledne stručnjacima sa iskustvom u praksi.

U svakoj od prethodno diskutovanih ili ilustrovanih reakcija u Šemama I i II, pritisak nije kritična komponenta, sem u koliko nije drugačije naglašeno. Pritisak od približno 0.9 atmosfera do približno 2 atmosfere je generalno prihvatljiv, a normalan pritisak od, na primer, približno 1 atmosfere, je preferiran ukoliko je tako pogodno.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupke iz pronalaska u koje su uključena izotopno obeležena jedinjenja koja su identična sa onima navedenim u formuli I ili II, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, ali zbog činjenice daje u njima jedan ili više atoma zamenjeno nekim atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji je obično veoma rasprostranjen u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani ujedinjenja ili njihove soli iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota. kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<?>H, ,3C, l4C, 15N, 180, 170, ''P,32P,<35>S,<18>F i<56>Cl, tim redom.

Postupci u kojima se koriste izvesna izotopno-obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, ona u kojima su inkorporirani izotopi kao što su JH i 14Csu korisni za dobijanje, na primer, jedinjenja koja se koriste u ispitivanjima distribucije leka i/ili substrata u tkivima. Tricijum, to jest JH i ugljenik-14, to jest l4C izotopi su posebno preferirani zbog svoje lake izrade i detektabilnosti. Osim toga, supstitucijom sa težim izotopima kao što je deuterijum, to jest<2>H, mogu da se postignu izvesne prednosti u terapiji koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan je poluživotin vivo,ili smanjena potrebna doza i stoga mogu da budu preferirani u nekim okolnostima.

Delovanje, postupci za ispitivanje delovanja, doze, dozirani oblici, postupci primene i povratna informacija u vezi jedinjenja opšte formule II su izložene u Međunarodnoj patentnoj publikaciji No. WO 98/14433, objavljenoj 9. aprila 1998. Jedinjenja opšte formule II, njihove farmaceutski prihvatljve soli koje su dobijene postupcima iz ovog pronalaska, pokazuju značajnu aktivnost kao agonisti i antagonisti prema serotonin-1 receptorima i imaju vrednosti u lečenju velikog broja kliničkih stanja, kao što je prethodno izloženo

Aktivna jedinjenja opšte formule 11 i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se primene ili oralno, parenteraJno (na primer, intravenozno, intramuskularno ili subkutano), transdermaJno ili topički, nasisarima. Kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se formulišu na uobičajeni način koristeći jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Prema lome, aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu da se formulišu za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (na primer, intravenoznu, intramuskularnu ili subkutanu) ili rektalnu primenu ili u obliku koji je pogodan za primenu inhalacijom ili insuflacijom

Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu da budu u obliku, na primer, tableta ili kapsula koje su izrađene uobičajenim postupcima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, kao što su sredstva za vezivanje (na pnmer, preželatinizirani kukurzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci (na primer, laktoza, mi kro kn stalna celuloza ili kalcijum fosfat); lubrikansi (na primer, magnezijum stearat, talk ili silikat); dezintegratori (na primer, krompirov škrob ili natrijum škrob glikolat); ili sredstva za vlaženje (na primer, natrijum lauril sulfat). Tablete mogu da se oblože postupcima koji su dobro poznati u tehnici. Tečni preparati za oralnu primenu mogu da budu u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu da budu u obliku suvog proizvoda koji se pre upotrebe rekonstituiše sa vodom ili drugim pogodnim vehikulumom. Takvi tečni preparati mogu da se izrade na uobičajeni način sa farmaceutski prihvatljivim dodacima, kao što su sredstva za suspendovanje (na primer, sirup sorbitola, metil celuloza ili hidrogenizovane jestive masti); emulgujuća sredstva (na primer, lecitin ili akacija); nevodeni vehikulumi (na primer, bademovo ulje, uljani estn ili etil alkohol); i konzervansi (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoati ili askorbinska kiselina).

Aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu za parenteralnu pnmenu putem injekcija, uključujući upotrebu uobičajenih tehnika katetenzacije ili infuzije. Formulacije za injekcije mogu da budu u pojedinačnom doziranom obliku, na primer, u ampulama ili u višedoznim kontejnerima uz dodatak konzervansa. Kompozicije u tim oblicima mogu da budu suspenzije, rastvori ili emulzije, u uljanom ili vodenom vehikulumu i mogu da sadrže dodatna sredstva za formulaciju, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojak može da bude u obliku praha za rekonstituciju pre upotrebe sa pogodnim vehikulumom, na primer, sterilnom apirogenom vodom.

Aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da budu formulisana u kompozicijama za rektalnu aplikaciju, kao što su, na pnmer, supozitorije ili klizme, koje sadrže uobičajene podloge za supozitorije kao što su kakao buter ili drugi gliceridi.

Za intranazalnu primenu ili primenu inhaliranjem, aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska se obično oslobađaju u obliku rastvora ili suspenzije iz kontejnera za sprej sa pumpom, koji pacijent istisne ili ispumpa, ili u obliku aerosol spreja koji se nalazi u kontejneru pod pritiskom ili u nebulizeru, uz upotrebu pogodnog propelanta, na primer, dihlordifluorometana, trihlorfluorometana. dihlortetrafluoroetana, ugljen dioksida ili nekog drugog pogodnog gasa. U slučaju kada se koristi aerosol pod pritiskom, pojedinačna doza može da se odredi stavljanjem ventila za oslobadan|e odmerene količine. Kontejner pod pritiskom ili nebulizer može da sadrži aktivno jedinjenje u obliku rastvora ili suspenzije. Kapsule i patrone (napravljene, na primer, od želatine) za korišćenje u inhaleru ili insuflatoru mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja iz ovog pronalaska i pogodne praškaste osnove, kao što su laktoza ili škrob.

Predložena doza aktivnih jedinjenja iz ovog pronalaska za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primenu kod prosečnih odraslih ljudi za tečenje stanja koja su prethodno navedena (na primer, depresije) je 0.1 do 200 mg aktivnog sastojka po pojedinačnoj dozi koja može da se primenjuje, na primer, jedan do Četiri puta dnevno. Aerosol formulacije za lečenje stanja koja su prethodno navedena (na primer, migrena) za prosečne odrasle ljude su preferirano podešene tako da svaka odmerena doza ili "puf' aerosola sadrži 20 u.g do 1000 p_g jedinjenja iz ovog pronalaska Ukupna dnevna doza sa aerosolomje u rasponu od 100 ug do 10 mg. Primena može da bude nekoliko puta dnevno, na primer, 2, 3, 4 ili 8 puta, uzimajući, na primer, jednu, dve ili tri doze svaki put

U vezi sa upotrebom nekog aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska sa reaktiviranim 5-HT inhibitorom, preferirano sertralinom, za lečenje pacijenata koji su u bilo kom od prethodnih stanja, treba napomenuti da ov a jedinjenja mogu da se primene ili sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima na načine kako je prethodno navedeno i da takva primena može da bude ili u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Još preciznije, aktivna kombinacija može da se pnmeni u velikom broju različitih doziranih oblika, to jest, mogu da se kombinuju sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, tvrdih bombona, pudera, sprejova, vodenih suspenzija, rastvora za injekcije, eliksira, sirupa i slično. Ovi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punioce, sterilnu vodenu sredinu i različite ne-toksične organske rastvarače itd. Osim toga, ovakve farmaceutske formulacije za oralnu primenu mogu da sadrže odgovarajuće zaslađivače i/ili korigense ukusa i mirisa iz grupe koja se obično koristi u takve svrhe. Generalno, jedinjenja opšte formule 1 se nalaze u takvim doziranim oblicima u koncentraciji u rasponu od približno 0.5% do približno 90% težine ukupne kompozicije, to jest, u količini koja je dovoljna da obezbedi željenu pojedinačnu dozu i reaktiviran 5-HTlonhibitor, posebno sertralin, je prisutan u tim doziranim oblicima, u koncentraciji u rasponu od 0.5% do približno 90% težine ukupne kompozicije, to jest, u količini koja je dovoljna da obezbedi željenu pojedinačnu dozu.

Predložena dnevna doza nekog aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinovanoj formulaciji (formulacija koja sadrži neko aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska i reaktivirani 5-HT inhibitor) za oralnu, parenteralnu, rektalnu ili bukalnu primenu kod prosečnih odraslih ljudi za lečenje stanja koja su prethodno navedena, je od približno 0.01 mg do približno 2000 mg, preferirano od približno 0 1 mg do približno 200 mg aktivnog sastojka opšte formule I po pojedinačnoj dozi koja se može primeniti, na primer, 1 do 4 puta dnevno.

PRIMERI

Naredni primen ilustruju ovaj pronalazak. Međutim, jasno je da pronalazak nije ograničen specifičnim detaljima iz ovih primera

Primer 1

2-( 4- Metil- 1 - piperaziniObenzaldelud

Kalijum karbonat (8.3 g, 60 mmol) i 1-metilpiperaz.in (7.2 g, 72 mmol) se rastvore u 40 ml vode, a zatim se doda 2-fiuorobenzaldehid (5.0 g, 40 mmol). Mešavina se zagreva do refluksa (1 00-104°C) u atmosferi azota, u toku 22 5 sata, nakon čega HPLC analiza pokazuje daje reakcija završena. Rastvor se ohladi na 20-25°C, a zatim ekstrahuje sa metilen hloridom (2 x 40 ml). Ekstrakti metilen hlonda se kombinuju, ispiraju sa vodom (2 x 50 ml), a zatim koncentruju pod sniženim pritiskom do žutog ulja (7.8 g, 96% prinosa). 'H NMR (CDCI3) pokazuje daje žuto ulje u osnovi čisto naslovljeno jedinjenje i 'H NMR spektar je konzistentan sa vrednostimau literaturi (Walters i saradnici, Svnthesis 1987: 641). 13C NMR(CDCh) 5 191.70, 135.25, 129.94, 128.84, 122.84, 1 19.23. 55 34. 54.20 i 46.33.

Primer 2

4-( 4- Metil- 1 - piperaziniDbenzaldehid

Kalijum karbonat (3.3 g, 24 mmol) i 1-metilpiperazin (2.8 g, 29 mmol) se rastvore u 16 ml vode, a zatim se doda4-fluorobenzaldehid (2.0 g, 16 mmol). Mešavina se zagreva do refluksa (100-103°C) u atmosferi azota u toku 21 sat, nakon čega HPLC analiza pokazuje daje reakcija završena Rastvor se ohladi do 20-25°C, a zatim ekstrahuje sa metilen hloridom (2 x 30 ml). Ekstrakti metilen hlorida se kombinuju, isperu sa vodom (2 x 30 ml), a zatim koncentruju pod sniženim pritiskom do žutog ulja (3.1 g, 96% prinosa). Dobijena sirova čvrsta masa se triturira sa heksanima da bi se dobili kristali, mp 60.5-62.0°C. 'H NMR (CDC13) 5 9.77 (s, 1H), 7.74 (d, J-lOHz, 2H), 6.91 (d, J=10Hz, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.53 (m, 4H)12.34 (s, 3H).

Primer 3

2-( 4- Metil- 1 - piperaziniDbenzaldehid hidrohlond

2-(4-Metil-l-piperazinil)benzaldehid (7.8 g, 38 mmol) se rastvori u 0.1% vodenom rastvoru izopropanola (62 ml) na 20-25°C u atmosferi azota, a zatim se polako dodaje 2.8 ml (40 mmol) čistog acetil hlorida. Dobijena žitka masa se ohladi na 0-5°C, granulira 1 sat, a zatim filtrira Pogača se ispira sa hladnim (0-5°C) izopropanolom (8 ml), a zatim sa heksanima (16 ml) i na kraju suši pod vakuumom na 25-30°C. Naslovljeno jedinjenje (7.9 g, 83% prinosa) se dobija u obliku svetio žute čvrste supstance. Ukoliko se želi, naslovljeno jedinjenje može da se reknstališe iz refluksujućeg izopropanola (6L/kg čvrste supstance), pri čemu se dobijaju kristali štapićastog oblika (mp 225-226°C) u prinosu od 93%.<]>H NMR (CDC13) 5 12.3 (s, IH), 10.1 (s, IH), 7.71 (m, IH), 7.69 (m, IH), 7.15 (m, IH), 7.05 (m, IH), 3.62 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.26 (m, 4H) i 2.86 (s, 3H). 13C NMR(CDC13) 5 191.24, 152.24, 135.70, 134.30, 128.55, 124.03, 119.75, 54.00, 49.94143 74. Izračunate vrednosti za Ci2Hi6N20 HC1: C, 59.87; H, 7.12, N, 11.64. Dobijene vrednosti: C, 59.98; H, 7.23, N, 11.65.

U prethodnom postupku je uspešno upotrebljeno 1.0-1.5 ekvivalenata acetil hlorida da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u 89-90% prinosa odličnog kvaliteta Alternativno, naslovljeno jedinjenje može da se dobije u prinosu od 91% iz 1.0 ekvivalenta gasovite HC1 koja je rastvorena u0.l% vodenom rastvoru izopropanola ili u prinosu od 96% iz 1.0 ekvivalenta gasovite HC1 koja je rastvorena u etil acetatu.

Kvalitet soli koje su dobijene upotrebom gasovite HC1 je uporediv sa kvalitetom soli dobijenih postupkom sa acetil hloridom

Primer 4

( Z)- 4-( 3, 4- Dihlorofenil)- 2-| 2-( 4- metil- l- piperazinil)- ben/ ilidenil|- 3- tiomorlblin

A. 2-(4-Metil-t-piperaziniDbenzaldehid hidrohlond (25.0 g. 104 mmol). 4-(3,4-dihlorofenil)-3-tiomorfolin (27.3 g, 104 mmol) i anhidrovani litijum hidroksid (7.5 g, 313 mmol) se dodaju u 100 ml izopropanola u atmosferi azota. Mešavina se meša i zagreva na 35-40°C u toku 41 sat nakon čega HPLC analiza pokazuje daje reakcija završena. Mešavina se ohladi na 20-25°C i dodaše 100 ml vode. pH rastvora se podesi na 7-8 dodavanjem koncentrovane HC1. Žitka masa se ohladi na 0-5°C, granulira 2 sata, a zatim filtrira. Pogača se ispere sa 50 ml mešavine izopropanol/voda (1 : 1), a zatim suši na vazduhu na temperaturi okoline, pri čemu se dobija 38.3 g (82% pnnos) žutih iglica mp 166 5-167°C. Spektar i fizičke osobine žutih iglica su identične sa kontrolnim uzorkom

B. 2-(4-MetiI-l-piperaziniDbenzaldehid hidrohlond (25.0 g, 104 mmol), 4-(3,4-dihlorofenil)-3-tiomorfolin (27.3 g, 104 mmol), litijum hidroksid monohidrat (6.55 g, 156 mmol) i toluen (75 ml) se kombinuju u atmosferi azota, a zatim zagrevaju do refluksa (110-112°C). Voda se kontinuirano uklanja iz hladnog toluen/voda azeotropa upotrebom Dean Stark aparature. Reaktivna mešavina se zagreva do refluksa 20.5 sati, nakon čega HPLC analiza pokazuje daje reakcija završena Mešavina se ohladi na 0-5°C i doda se 12.5 ml toluena, čime se omogućava mešanje. Žitka masa se granulira 2 sata na 0-5°C, filtrira i pogača se ispere sa 25 ml hladnog toluena Izdvojena čvrsta supstanca se suspenduje u 400 ml vode i pH žitke mase se podesi na 7-8 dodavanjem koncentrovane HC1. Čvrsta masa se filtrira, ispere sa 100 ml vode, a zatim suši na sobnoj temperaturi do konstantne težine, pri čemu se dobija 42.1 g (90% prinos) čistog naslovljenog jedinjenja. C. 60% suspenzija NaH u mineralnom ulju (195 mg, 4.8 mmol) se doda u 4 ml THF u atmosferi azota, a zatim se mešavina NaH/THF u toku 20 minuta polako dodaje u rastvor 2-(4-metil-l-piperazinil)benzaldehida (0.82 g, 4.0 mmol) i 4-(3,4-dihlorofenil)-3-tiomorfolina (1.1 g, 4 o mmol) u 9 ml THF i dalje u atmosferi azota. Mešavina se zagreva do 30-35°C i gas H2se oslobađa u toku 30 minuta Mešavina se zagreva dodatnih 30 minuta na 30-35 °C, zatim ohladi na sobnu temperaturu i ugasi sa vodom (20 ml). pH se podesi na 1.8 pomoću 9 ml IN HC1, pn čemu se dobija rastv or koji se meša 2 sata na 20-25 °C. pH rastvora se podesi na približno 7.7 pomoću 1N NaOH, pri čemu dolazi do precipitacije tečne žute žitke mase. Čvrsti deo se granulira 2 sata na 20-25°C, ohladi na 0-5°C i filtrira Čvrsta supstanca se ispere sa vodom (5 ml), suši pod vakuumom na40°C, pri čemu se dobija 1.6 g naslovljenog jedinjenja u obliku žutih iglica (89% prinos). D. U izmešanu suspenziju 2-(4-metil-l -piperaziniDbenzaldehid hidrohlorida (10 g, 41.7 mmol) u 100 ml bezvodnog THF se na 20-25°C doda trietilamin (4.2 g, 41.7 mmol)u atmosferi azota. Žitka masa se meša 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim filtrira 4-(3,4-Dihlorofenil)-3-tiomorfolin (11.1 g, 42 4 mmol) i 2.0 g 60% suspenzije NaH (50.3 mmol, 1.2 ekvivalenta) u mineralnom ulju se doda u THF filtrat na 20-25°C. Nakon dodatka NaH dolazi do oslobađanja izvesne količine vodonika Mešavina se zagreva na 30-35°C\ temperatura se održava naredna 2 sata, nakon čega HPLC analiza pokazuje daje reakcija završena i daje prestalo oslobađanje vodonika. Rastvor se ohladi na sobnu temperatuai i doda se 340 ml vode. pH rastvora se podesi na aproksimativno 7.5 pomoću 6N HC1, pri čemu se dobija žitka masa koja se meša 1 sat na 0-5°C Čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa vodom, a zatim suši na 40°C pod sniženim pritiskom u toku noći. Dobija se čisto naslovljeno jedinjenje u obliku žutih iglica (14.8 g; 80% prinos).

Primer 5

( Z)- 4-( 3. 4- dihlorofenil)- 2-| 2-( 4- metilpiperazin- l - il)- benziliden|- tiomorfolin- 3- on

citrat

U odgovarajući potpuno čistu bocu, uz održavanje atmosfere azota, doda se (Z)-4-(3,4-dihlorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benziliden|-tiomorfolm-3-on (23.2 g, 51.8 mmol), citrama kiselina (10.4 g, 54.4 mmol) i 603 ml čistog vodenog rastvora izopropanola (1:1 v/v). Dobijena žitka masa se zagreva do refluksa (83-84°C), pri čemu se na približno 70°C dobija rastvor. Rastvor se dalje zagreva do refluksa 0.5 sati, a zatim vruć filtrira. Filtrat se polako ohladi na 50-55°C u toku 0.45 sati a zatim se održava 1 sat na 50-55°C. Žitka masa se dalje hladi do 0-5°C, granulira u toku 1 -2 sata a zatim filtrira Čvrsta masa u obliku belih kristala se ispere sa 50% vodenim rastvorom izopropanola (50 ml) a zatim suši u toku noći pod sniženim pritiskom, pn čemu se dobija 29.1 g naslovljenog jedinjenja (88% prinos).

Claims (15)

1. I. Postupak za izradu jedinjenja opšte formule 1:

   pri čemu je R<1>(Ci-Cćjalkil grupa; uključujući fazu u kojoj jedinjenje opšte formule III:

   reaguje sa jedinjenjem opšte formule IV:

   u prisustvu vode i karbonata nekog metala
2. 2. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što je u reakciji molarni odnos jedinjenja opšte formule IV prema jedinjenju opšte formule III u rasponu od 1.0 do 2.0.
3. 3. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što je u reakciji molarni odnos jedinjenja opšte formule IV prema jedinjenju opšte formule III aproksimativno 1.8.
4. 4. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što je u postupku iz ovog pronalaska karbonat metala preferirano karbonat alkalnog metala.
5. 5. Postupak u skladu sa zahtevom 4, naznačen time što je karbonat alkalnog metala kalijum karbonat ili natrijum karbonat.
6. 6. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što je molarni odnos karbonata metala premajedinjenju opšte formule III u rasponu od 2.0 do 1.2.
7. 7. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što je zapremina vode između 4 i 30 ml po gramu jedinjenja opšte formule III.
8. 8. Postupak u skladu sa zahtevom 1, naznačen time što dalje uključuje fazu reakcije jedinjenja opšte formule I sa acil hloridom ili gasovitom HC1 kojaje rastvorena u vodenom alkanolu da bi se dobila hidrohloridna so opšte formule I.
9. 9. Postupak u skladu sa zahtevom 8, naznačen time što dalje uključuje fazu reakcije hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule I u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču sa jedinjenjem opšte formule V:

   pri čemu je R<2->(CH2)mB, pri čemu je m nula, jedan, dva ili tri, a B je fenil ih naftil grupa, pri čemu svaka od gore pomenutih fenil i naftil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od hlora, fluora, broma, joda, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)alkoksi-(Ci-C6)alkil-, trifluorometil, trifluorometoksi i cijano grupe;

   da bi se dobilo jedinjenje opšte formule II:

   pri čemu je R<1>(Ci-Cejalkil grupa, a R2 je kako je prethodno definisano.
10. 10. Postupak u skladu sa zahtevom 9, naznačen time što je baza neki hidroksid alkalnog metala, hidrid alkalnog metala, karbonat alkalnog metala, alkilamin alkalnog metala ili amin alkalnog metala
11. 11. Postupak u skladu sa zahtevom 9, naznačen time što je baza natrijum hidrid, litijum hidrid, litijum hidroksid, natrijum metoksid, litijum izopropoksid, kalijum t-butoksid, litijum diizopropilamid.
12. 12. Postupak u skladu sa zahtevom 9, naznačen time što je baza monohidratni ili anhidrovani litijum hidroksid.
13. 13. Postupak u skladu sa zahtevom 9, naznačen time što je pogodan rastvarač izopropanol ili toluen.
14. 14. Postupak za izradu jedinjenja opšte formule II:

    pri čemu je R<1>(Ci-Cćjalkil grupa, a R2 je -(CH2)mB, pri čemu je m nula, jedan, dva ili tri, a Bje fenil ili naftil grupa, pri čemu svaka od gore pomenutih fenil i naftil grupa može da bude supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od hlora, fluora, broma, joda, (Ci-Ce)alkil, (Ci-Cćjalkoksi, (Ci-C6)alkoksi-(Ci-C6)alkil-, trifluorometil, trifluorometoksi i cijano grupe; uključujući faze (i) reakciju jedinjenja opšte formule III:

    sa jedinjenjem opšte formule IV:

    u prisustvu vode i karbonata nekog metala; (ii) reakciju jedinjenja opšte formule I:

    pri čemu je R1 prethodno definisano, koje je nastalo u fazi (i), sa nekim acil hloridom ili hidrohloridnom kiselinom rastvorenom u nekom vodenom alkalnolu; (iii) reakciju hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule I koja je nastala u fazi (ii), sa jedinjenjem opšte formule V, u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču:

    pn čemu je R<2>prethodno definisano.
15. 15. Postupak u skladu sa zahtevom 14, naznačen time što je R<1>metil grupa i R<2>je 3,4-dihlorofenil grupa.