RS62317B1 - Trpv4 antagonisti - Google Patents

Trpv4 antagonisti

Info

Publication number
RS62317B1
RS62317B1 RS20211119A RSP20211119A RS62317B1 RS 62317 B1 RS62317 B1 RS 62317B1 RS 20211119 A RS20211119 A RS 20211119A RS P20211119 A RSP20211119 A RS P20211119A RS 62317 B1 RS62317 B1 RS 62317B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
sulfonyl
hydroxy
pyrrolidin
hydroxymethyl
oxy
Prior art date
Application number
RS20211119A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward J Brnardic
Carl A Brooks
Brian Griffin Lawhorn
Guosen Ye
Linda S Barton
Brian W Budzik
Jay M Matthews
John Jeffrey Mcatee
Jaclyn R Patterson
Joseph E Pero
Robert Sanchez
Matthew Robert Sender
Lamont Roscoe Terrell
David J Behm
James V Thomas
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd
Publication of RS62317B1 publication Critical patent/RS62317B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na analoge pirolidin sulfonamida, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu kao antagonista TRPV4.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] TRPV4 je član superfamilije katjonskih kanala sa prolaznim receptorskim potencijalom (TRP) i aktivira se toplotom, pokazujući spontanu aktivnost na fiziološkim temperaturama (Guler et al., 2002. J Neurosci 22: 6408-6414). U skladu sa svojim polimodalnim svojstvom aktivacije, TRPV4 se takođe aktivira hipotoničnošću i fizičkim ćelijskim stresom/pritiskom (Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702), putem mehanizma koji uključuje aktivaciju fosfolipaze A2, stvaranje arahidonske kiseline i epoksieikozatrijenske kiseline (Vriens et al., 2004. Proc Natl Acad Sci USA 101: 396-401). Dodatno, između ostalih pretpostavljenih mehanizama, aktivnost tirozin kinaze, kao i protein kinaza A i C, takođe mogu regulisati TRPV4 (Vegierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33; Fan et al., 2009. J Biol Chem 284: 27884-91).
[0003] Srčana insuficijencija rezultuje smanjenom sposobnošću leve komore da pumpa krv u perifernu cirkulaciju, što je indikovano smanjenom ejekcionom frakcijom i/ili dilatacijom leve komore. Ovo povećava dijastolni pritisak na dnu leve komore što dovodi do povećanja plućnog krvnog pritiska. Ovo dovodi u opasnost septalnu barijeru, koja odvaja cirkulaciono vodeno okruženje i alveolarne vazdušne prostore pluća. Povećani plućni pritisak dovodi do protoka tečnosti iz plućne cirkulacije u alveolarni prostor što rezultuje edemom/kongestijom pluća, što se primećuje kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom.
[0004] TRPV4 se eksprimira u plućima (Delany et al., 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174) i nivo ekspresije je ushodno regulisan kod osoba sa kongestivnom srčanom insuficijencijom (Thorneloe et al., 2012. Sci Transl Med 4: 159ra148). Pokazalo se da TRPV4 posreduje pri ulasku Ca<2+>u izolovane endotelne ćelije i u intaktna pluća (Jian et al., 2009. Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92). Endotelne ćelije su odgovorne za formiranje kapilarnih sudova koje posreduju u razmeni kiseonika/ugljen-dioksida i doprinose septalnoj barijeri u plućima. Aktivacija TRPV4 kanala dovodi do kontrakcije endotelnih ćelija u kulturi i kardiovaskularnog kolapsa in vivo (Willette et al., 2008. J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74), barem delimično zbog pojačane filtracije na septalnoj barijeri koja izaziva edem pluća i hemoragiju (Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95). Zaista, filtracija na septalnoj barijeri je povećana kao odgovor na povećan vaskularni i/ili pritisak u disajnim putevima i ovaj odgovor zavisi od aktivnosti kanala TRPV4 (Jian et al., 2008. Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92). U skladu sa ovim zapažanjima, antagonisti TRPV4 sprečavaju i rešavaju plućni edem u modelima srčane insuficijencije (Thorneloe et al., 2012. Sci Transl Med 4: 159ra148). Uopšteno, ovo ukazuje na kliničku korist od inhibicije funkcije TRPV4 u lečenju akutne i/ili hronične srčane insuficijencije povezane sa kongestijom pluća.
[0005] Pretpostavljena je dodatna korist u inhibiranju funkcije TRPV4 u plućnim patologijama sa simptomima uključujući edem/kongestiju pluća, infekciju, upalu, remodelovanje pluća i/ili izmenjenu reaktivnost disajnih puteva. Nedavno je identifikovana genetska veza između TRPV4 i hroničnog opstruktivnog plućnog poremećaja (COPD) (Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62) sugerišući potencijalnu efikasnost za TRPV4 modulaciju u lečenju COPD sa ili bez koincidirajućeg emfizema. Pojačana aktivnost TRPV4 takođe je ključni pokretač povrede pluća izazvane respiratorom (Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol293: L923-32) i pretpostavlja se da aktivacija TRPV4 može biti u osnovi patologija uključenih u sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), plućne fibroze (Rahaman et al., 2014. J Clin Invest 124: 5225-38), kašlja (Bonvini et al., 2016 J Allergy Clin Immunol 138: 249-61) i astme (Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71). takođe je podržana i potencijalna klinička korist za blokatore TRPV4 u lečenju sinuzitisa, kao i alergijskog i nealergijskog rinitisa (Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol 22: 7-12).
[0006] Pokazano je da je TRPV4 uključen u akutnu povredu pluća (ALI). Hemijska aktivacija TRPV4 narušava alveolarnu krvnu barijeru septuma što potencijalno može dovesti do plućnog edema (Alvarez et al., Circ Res. 2006. 27. oktobar; 99 (9): 988-95). U životinjskim modelima, antagonizam TRPV4 umanjuje oštećenje pluća izazvano hemijskim agensima i biološkim toksinima kao što su HCl, gasoviti hlor i faktor aktiviranja trombocita (Balakrishna et al., 2014. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307: L158-72; Morti et al., 2014. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307: L817-21; Iin et al., 2016. Am J Respir Cell Mol Biol 54: 370-83). Osim toga, TRPV4 je neophodan u procesu za koji je poznato da izaziva ili pogoršava ALI kod ljudi (Hamanaka et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007. oktobar; 293 (4): L923-32). Uopšteno, ovo ukazuje na kliničku korist od inhibicije funkcije TRPV4 u lečenju ARDS i ALI.
[0007] Dodatno, TRPV4 je poslednjih godina uključen u brojne druge fiziološke/patofiziološke procese u kojima bi antagonisti TRPV4 verovatno pružili značajnu kliničku korist. Oni uključuju različite aspekte bola (Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al., 2007. J Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al., 2006. J Neurosci 26: 3864-3874), genetske poremećaje motornih neurona (Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037586), kardiovaskularne bolesti (Earlei et al., 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al., 2006. Am. J Physiol. 290: L1267-L1276), poremećaje povezane sa kostima [uključujući osteoartritis (Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67), genetske funkcionalne mutacije (Krakov et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003) i diferencijaciju osteoklasta (Masuiama i dR 2008. Cell Metab 8: 257-65)], svrab (Akiiama et al., 2016. J Invest Dermatol 136: 154-60; Chen et al., 2016. J Biol Chem 291: 10252-62), moždani udar i poremećaje povezane sa cerebralnim edemom (Li et al., 2013. Front Cell Neurosci 7: 17; Jie et al., 2015. Front Cell Neurosci 9: 141), inflamatorne poremećaje creva (Vergnolle, 2014. Biochem Pharmacol 89: 157-61), razne bolesti oka, uključujući glaukom i retinopatiju (Monaghan et al., 2015. PloS One 10: e0128359; Jo et al., 2016. Proc Natl Acad Sci USA 113: 3885-90) i metabolički sindrom uključujući gojaznost i dijabetes (Ye et al., 2012. Cell 151: 96-110; Duan et al., 2015. Mol Genet Genomics 290: 1357-65).
[0008] Thornelone et al., 2012. Sci Trans Med 4: 159ra148; Balakrishna et al., 2014 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.307: L158-L172; Hilfiker et al., 2013 ACS Med. Chem. Lett.4: 293-296; Skerratt et al., 2013 Med. Chem. Commun. 4: 244-251; Everaerts et al., 2010, Proc Natl Acad Sci USA 107: 19084-19089; i Vincent et al., 2009 Biochem Biophys Res Commun 389: 490-494, opisuju antagoniste TRPV4.
[0009] Hronični kašalj je veoma rasprostranjen u celom svetu i ima veliki uticaj na kvalitet života obolelih, sa tipičnom stopom kašlja od 10-50 kašljanja na sat, tokom budnog stanja. Pretpostavlja se da hronični kašalj odražava stanje neuronske preosetljivosti koja uključuje preterane spinalne i kortikalne reakcije na aferentne senzorne signale na način sličan hroničnom bolu. Aktivacija kanala TRPV4 in vivo izaziva oslobađanje ATP i aktivira aferentne senzorne signale iz pluća vezivanjem ATP za P2Ks3 kanale, što dovodi do kašlja (Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016. jul; 138 (1): 249-261.e12). Nivoi ATP se povećavaju pri izdisaju pacijenata sa bolestima povezanim sa kašljem, na primer COPD (Basoglu OK, et al., Chest.
2015. Aug; 148 (2): 430-5). Nedavno je P2Ks3 anatagonist pokazao visoku efikasnost u smanjenju hroničnog kašlja i poboljšanju kvaliteta života u fazi dva kliničkog ispitivanja (Abdulkavi R, et al. Lancet.2015. 28. mar; 385 (9974): 1198-1205). Ovi klinički podaci, zajedno sa podacima iz pretkliničkih modela, ukazuju na ulogu TRPV4 receptora u stvaranju kašlja. TRPV4 receptori su eksprimirani u ćelijama glatkih mišića disajnih puteva (McAlexander MA, et al., J Pharmacol Exp Ther 2014. apr; 349 (1): 118-25), u epitelnim ćelijama disajnih puteva (Delany NS, et al., Physiol Genomics. 2001. 19. jan; 4 (3): 165-74) i u senzornim neuronima u plućima, uključujući Ad-vlakna iz specifičnih aferentnih neurona disajnih puteva (Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016. jul; 138 (1): 249-261.e12). Uzeti zajedno, ovi podaci ukazuju na potencijalnu terapijsku ulogu antagonista TRPV4 u kašlju; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj.
[0010] WO2007082262 opisuje supstituisane pirolidine korisne u lečenju bolesti povezanih sa TRPV4 receptorom kanala. US20110021487 opisuje supstituisane cikloalkoksi derivate 4-fenil-3,5-dicijanopiridina korisne u lečenju i/ili prevenciji kardiovaskularnih i metaboličkih poremećaja. Kuriiama et al: "Copper(II)-Catalysed Monoarylation of vicinal diols with Diaryliodonium Salts", 8 Chem. EUR J. 2012, 18, 1591-1594 otkriva bakar (II)-katalizovanu selektivnu monoarilaciju vicinalnih diola sa diariliodonijum triflatima.
REZIME PRONALASKA
[0011] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja pirolidin sulfonamida formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
[0012] U drugom aspektu, ovaj pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja formule (I) kao antagonista TRPV4.
[0013] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (I) za upotrebu u terapiji.
[0014] U drugom aspektu, ovaj pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja Formule (I) za lečenje stanja povezanih sa neravnotežom TRPV4.
[0015] Takođe je obezbeđen metod lečenja ateroskleroze, poremećaja povezanih sa vazogenim edemom, posthirurškim edemom abdomena, očnim edemom, cerebralnim edemom, lokalnim i sistemskim edemom, zadržavanjem tečnosti, sepsom, hipertenzijom, upalom, disfunkcijama povezanim sa kostima i kongestivnom srčanom insuficijencijom, plućnim poremećajima, hroničnim opstruktivnimn plućnim poremećajem (COPD), povredom pluća izazvanom respiratorom, plućnim edemom izazvanim velikom nadmorskom visinom, sindromom akutnog respiratornog distresa, akutnom povredom pluća, plućnom fibrozom i drugim poremećajima povezanim sa fibrozom, sinuzitisom/rinitisom, astmom, kašljem; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj, plućnom hipertenzijom, hiperaktivnom bešikom, cistitisom, bolom, poremećajima motornih neurona, genetskim funkcionalnim poremećajima, amiotrofnom lateralnom sklerozom, multiplom sklerozom, kardiovaskularnuim bolestima, akutnom, hroničnom i policističnom bolešću bubrega, moždanim udarom, hidrocefalusom, glaukomom, retinopatijom, endometriozom, prevremenim porođajem, dermatitisom, pruritusom, pruritusom kod oboljenja jetre, ascitesom i komplikacijama portalne hipertenzije i ciroze jetre, dijabetesom, metaboličkim poremećajem, gojaznošću, migrenom, Alchajmer-ovom bolešću, pankreatitisom, supresijom tumora, imunosupresijom, osteoartritisom, Crohn-ovom bolešću, kolitisom, dijarejom, crevnim nepravilnostima (hiperreaktivnost/hiporeaktivnost), fekalnom inkontinencijom, sindromom iritabilnog creva (IBS), konstipacijom, bolovima i grčevima u crevima, celijakijom, netolerancijom na laktozu ili nadutošću, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta, pogodno humanoom subjektu, kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0016] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja Formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za lečenje ateroskleroze, poremećaja povezanih sa vazogenim edemom, posthirurškim edemom abdomena, edemom oka, edemom mozga, lokalnim i sistemskim edemom, zadržavanjem tečnosti, sepsom, hipertenzijom, upalom, disfunkcijom povezanom sa kostima i kongestivnom srčanom insuficijencijom, plućnim poremećajima, hroničnim opstruktivnim plućnim poremećajem (COPD), povredom pluća izazvanom respiratorom, plućnim edemom izazvanim nadmorskom visinom, sindromom akutnog respiratornog distresa, akutnom povredom pluća, plućnom fibrozom, sinuzitisom/rinitisom, astmom, kašljem; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj, plućnom hipertenzijom, hiperaktivnom bešikom, cistitisom, bolom, poremećajem motornih neurona, genetskim funkcionalnim poremećajem, kardiovaskularnim bolestima, akutnom, hroničnom i policističnom bolešću bubrega, moždanim udarom, glaukomom, retinopatijom, endometriozom, prevremenim porođajem, dermatitisom, pruritusom, pruritusom kod bolesti jetre, dijabetesom, metaboličkim poremećajem, gojaznošću, migrenom, pankreatitisom, supresijom tumora, imunosupresijom, osteoartritisom, Crohn-ovom bolešću, kolitisom, dijarejom, crevnim nepravilnostima (hiperreaktivnost/hiporeaktivnost), fekalnom inkontinencijom, sindromom iritabilnog creva (IBS), konstipacijom, bolom i grčevima u crevima, celijakijom, netolerancijom na laktozu ili nadutošću.
[0017] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju ateroskleroze, poremećaja povezanih sa vazogenim edemom, posthirurškim edemom abdomena, očnim edemom, cerebralnim edemom, lokalnim i sistemskim edemom, zadržavanjem tečnosti, sepsom, hipertenzijom, upalom, disfunkcijom povezanom sa kostima i kongestivnom srčanom insuficijencijom, plućnim poremećajima, hroničnim opstruktivnim plućnim poremećajem (COPD), povredom pluća izazvanom respiratorom, plućnim edemom izazvanim nadmorskom visinom, sindromom akutnog respiratornog distresa, akutnom povredom pluća, plućnom fibrozom, sinuzitisom/rinitisom, astmom, kašljem; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj, plućnom hipertenzijom, hiperaktivnom bešikom, cistitisom, bolom, poremećajem motornih neurona, genetskim funkcionalnim poremećajem, kardiovaskularnim bolestima, akutnom, hroničnom i policističnom bolešću bubrega, moždanim udarom, glaukomom, retinopatijom, endometriozom, prevremenim porođajem, dermatitisom, pruritusom, pruritusom kod bolesti jetre, dijabetesom, metaboličkim poremećajem, gojaznošću, migrenom, pankreatitisom, supresijom tumora, imunosupresijom, osteoartritisom, Crohn-ovom bolešću, kolitisom, dijarejom, crevnim nepravilnostima (hiperreaktivnost/hiporeaktivnost), fekalnom inkontinencijom, sindromom iritabilnog creva (IBS), konstipacijom, bolom i grčevima u crevima, celijakijom, netolerancijom na laktozu ili nadutošću.
[0018] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u proizvodnji leka za lečenje ateroskleroze, poremećaja povezanih sa vazogenim edemom, posthirurškim edemom abdomena, edemom oka, cerebralnim edemom, lokalnim i sistemskim edemom, zadržavanjem tečnosti, sepsom, hipertenzijom, upalom, disfunkcijom povezanom sa kostima i kongestivnom srčanom insuficijencijom, plućnim poremećajima, hroničnim opstruktivnim plućnim poremećajem (KOPB), respiratornim oštećenjem pluća, plućnim edemom izazvanim nadmorskom visinom, sindromom akutnog respiratornog distresa, akutnom povredom pluća, plućnom fibrozom, sinuzitisom/rinitisom, astmom, kašljem; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj, plućnom hipertenzijom, hiperaktivnom bešikom, cistitisom, bolom, poremećajem motornih neurona, genetskim funkcionalnim poremećajem, kardiovaskularnim bolestima, akutnom, hroničnom i policističnom bolešću bubrega, moždanim udarom, glaukomom, retinopatijom, endometriozom, prevremenim porođajem, dermatitisom, pruritusom, pruritusom kod bolesti jetre, dijabetesom, metaboličkim poremećajem, gojaznošću, migrenom, pankreatitisom, supresijom tumora, imunosupresijom, osteoartritisom, Crohn-ovom bolešću, kolitisom, dijarejom, crevnim nepravilnostima (hiperreaktivnost/hiporeaktivnost), fekalnom inkontinencijom, sindromom iritabilnog creva (IBS), konstipacijom, bolom i grčevima u crevima, celijakijom, netolerancijom na laktozu ili nadutošću.
[0019] Antagonist TRPV4 može se primenjivati zasebno ili zajedno sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava, npr. sredstva izabrana iz grupe koju čine antagonisti endotelin receptora, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), antagonisti angiotenzin II receptora, inhibitori vazopeptidaze, modulatori vazopresin receptora, diuretici, digoksin, beta blokatori, antagonisti aldosterona, inotropi, NSAID, donori azotnog oksida, modulatori kanala, muskarinski antagonisti, steroidni antiinflamatorni lekovi, bronhodilatatori, antihistaminici, antagonisti leukotriena, inhibitori HMG-CoA reduktaze, dvostruki neselektivni antagonisti βadrenoreceptora i al-adrenoreceptora, inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 i inhibitori renina.
[0020] Drugi aspekti i prednosti ovog pronalaska su dalje opisani u sledećem detaljnom opisu njegovih poželjnih primera izvođenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0021] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I):
gde:
R<1>je izabran od:
aril,
aril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>,
heteroaril,
heteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>,
bicikloheteroaril i
bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>;
R<2>je izabran od:
aril,
aril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>,
heteroaril,
heteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>,
bicikloheteroaril i
bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>i
Y<1>je izabran od:
C1-6alkil, i
C.1-6alkil supstituisan sa: 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OC1-6alkil,
-OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
merkapto,
-S(O)H,
-(SO)2H,
okso,
hidroksi,
amino,
-NHR<x11>,
gde je R<x11>izabran od C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, -CN, -OC1-5alkil, -OC1-5alkil supstituisan od 1 do 6 puta sa fluorom i -NH2,
-NR<x12>R<x13>,
gde R<x12>i R<x13>su svaki nezavisno izabrani od C1-6alkil, i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
-C(O)NH2,
aril,
-Oaril,
heteroaril,
-Oheteroaril,
-(SO)2NH2,
-NHS(O)2H,
nitro, i
cijano, ili
Y<1>je uzet zajedno sa susednim -OH tako da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil,
morfolinil supstituisan sa -CH3, i
oksazolidin-2-on;
svaki R<a>nezavisno je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
C1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluora, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN,
cijano,
-OC1-6alkil,
-OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN,
-Ofenil,
-C (O) OC1-6alkil,
-C (O) OC1-6alkil supstituisan 1 do 5 puta fluorom, i
-Ocikloalkil; i
svaki R<b>nezavisno je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
C1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN,
cijano,
-OC1-6alkil,
-OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN,
fenil,
C.1-4alkilfenil,
-C≡C-Si(CH3)3, i
-C≡C-cikloalkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0022] Pogodno, u jedinjenjima Formule (I), R<1>je izabran od:
aril,
aril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>,
heteroaril,
heteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>,
bicikloheteroaril i
bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>.
[0023] Pogodno, u jedinjenjima Formule (I), R<2>je izabran od:
aril,
aril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>,
heteroaril,
heteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>,
bicikloheteroaril i
bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>.
[0024] Pogodno, u jedinjenjima Formule (I), Y<1>je izabran od:
C1-6alkil, i
C1-6alkil supstituisan sa: 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OC1-6alkil,
-OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
merkapto,
-S(O)H,
-S(O)2H,
okso,
hidroksi,
amino,
-NHR<x11>,
gde je R<x11>je izabran od C1-6alkila, i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, -CN, -OC1-5alkil,
-OC1-5alkil supstituisan od 1 do 6 puta sa fluorom i -NH2,
-NR<x12>R<x13>
gde je R<x12>i R<x13>su svaki nezavisno izabrani od C1-6alkila, i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -COOH, -NH2, i -CN,
-C(O)NH2,
aril,
-Oaril,
heteroaril,
-Oheteroaril,
-S(O)2NH2,
-NHS (O)2H,
nitro, i
cijano, ili
Y<1>je uzet zajedno sa susednim -OH tako da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil,
morfolinil supstituisan sa -CH3, i
oksazolidin-2-on.
[0025] Pogodno, u jedinjenjima Formule (I), R<a>je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-Ofenil,
-Obenzil,
C1-5alkilCN,
-C(O)OC1-5alkil,
-C(O)OH, i
-Ocikloalkil.
[0026] Pogodno, u jedinjenjima Formule (I), R<b>je izabran od: fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-C(O)CH3,
-OCHF2,
fenil,
-C≡C-Si(CH3)3,
-C≡C-cikloalkil, i
-C≡C-fenil.
[0027] U jedinjenja Formule (I) uključena su jedinjenja Formule (II):
gde:
R<21>je izabran od:
aril,
aril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>,
heteroaril,
heteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>,
bicikloheteroaril i
bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>;
R<22>je izabran od:
aril,
aril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>,
bicikloheteroaril,
bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>;
heteroaril, i
heteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>, i
Y<21>je izabran od:
C1-6alkil, i
C1-6alkil supstituisan sa: 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OC1-6alkil,
-OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
merkapto,
-S(O)H,
-S(O)2H,
okso,
hidroksi,
amino,
-NHR<x21>,
gde je R<x21>izabran od C1-6alkil, i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
-NR<x22>R<x23>,
gde R<x22>i R<x23>su svaki nezavisno izabrani od C1-6alkila, i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
-C(O)NH2,
aril,
-Oaril,
heteroaril,
-Oheteroaril,
-(SO)2NH2,
-NHS(O)2H,
nitro, i
cijano, ili
Y<21>je uzet zajedno sa susednim -OH tako da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil,
morfolinil supstituisan sa -CH3, i
oksazolidin-2-on;
svaki R<a2>nezavisno je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
C1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN,
cijano,
-OC1-6alkil,
-OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN,
-Ofenil,
-C(O)OC1-5alkil,
-C(O)OC1-5alkil supstituisan 1 do 5 puta fluorom, i
-Ocikloalkil; i
svaki R<b2>nezavisno je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
C1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN,
cijano,
-OC1-6alkil,
-OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN,
fenil,
C1-4alkilfenil,
-C≡C-Si (CH3)3, i
-C≡C-cikloalkil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0028] Pogodno, u jedinjenjima Formule (II), R<21>je izabran od:
aril,
aril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>,
heteroaril,
heteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>,
bicikloheteroaril i
bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>.
[0029] Pogodno, u jedinjenjima Formule (II), R<22>je izabran od:
aril,
aril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>,
bicikloheteroaril,
bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>;
heteroaril, i
heteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>.
[0030] Pogodno, u jedinjenjima Formule (II), Y<21>je izabran od:
C1-6alkil, i
C1-6alkil supstituisan sa: 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OC1-6alkil,
-OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
merkapto,
-S(O)H,
-S(O)2H,
okso,
hidroksi,
amino,
-NHR<x21>,
gde je R<x21>je izabran od C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
-NR<x22>R<x23>,
gde je R<x22>i R<x23>su svaki nezavisno izabrani od C1-6alkila, i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN,
-C(O)NH2,
aril,
-Oaril,
heteroaril,
-Oheteroaril,
-S(O)2NH2,
-NHS(O)2H,
nitro, i
cijano, ili
Y<21>je uzet zajedno sa susednim -OH da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil,
morfolinil supstituisan sa -CH3, i
oksazolidin-2-on.
[0031] Pogodno, u jedinjenjima Formule (II), R<a2>je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-Ofenil,
-Obenzil,
C1-5alkilCN,
-C(O)OC1-5alkil,
-C(O)OH, i
-Ocikloalkil.
[0032] Pogodno, u jedinjenjima Formule (II), R<b2>je izabran od: fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-C (O) CH3,
-OCHF2,
fenil,
-C≡C-Si (CH3)3,
-C≡C-cikloalkil, i
-C≡C-fenil.
[0033] U jedinjenja Formule (I) uključena su jedinjenja Formule (III):
gde:
R<31>je izabran od:
fenil,
fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>, benzo[c][1,2,5]oksadiazol,
benzo[c][1,2,5]oksadiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<a3>, pirimidin,
pirimidin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>,
naftalen,
naftalen supstituisan 1 do 3 puta sa R<a3>,
piridin i
piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>;
R<32>je izabran od:
fenil,
fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
piridin,
piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
benzo [c] [1,2,5] oksadiazol,
benzo [c] [1,2,5] oksadiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>, tiofen,
tiofen supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>,
tiazol,
tiazol supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
pirazol,
pirazol supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
imidazo [2,1-b] tiazol,
imidazo [2,1-b] tiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>,
pirimidin,
pirimidin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
piridazin i
piridazin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>; i
Y<31>je izabran od:
-CH2OH,
-CH(OH)CH3,
-CH(OH)CH2CH3,
-CH(OH)CH2CH2CH3,
-CH(OH)CH2CH (CH3)2,
-C(OH)(CH3)2,
-CH2NH2,
-CH2NHR<x30>,
-CH2NR<x30>R<x30>,
-CH(NH2)CH3, ili
Y<31>je uzet zajedno sa susednim -OH tako da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil,
morfolinil supstituisan sa -CH3, i
oksazolidin-2-on,
gde svaki R<x30>je nezavisno izabran od: C1-6alkila i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN;
svaki R<a3>nezavisno je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-Ofenil,
-Obenzil,
C.1-5alkilCN,
-C (O) OC1-5alkil,
-C (O) OH, i
-Ocikloalkil; i
svaki R<b3>nezavisno je izabran od: fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-C (O) CH3,
-OCHF2,
fenil,
-C≡C-Si (CH3)3,
-C≡C-cikloalkil, i
-C≡C-fenil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0034] Pogodno, u jedinjenjima Formule (III), R<31>je izabran od: fenil,
fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>,
benzo[c][1,2,5] oksadiazol,
benzo[c][1,2,5] oksadiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<a3>, pirimidin,
pirimidin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>,
naftalen,
naftalen supstituisan 1 do 3 puta sa R<a3>,
piridin i
piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>.
[0035] Pogodno, u jedinjenjima Formule (III), R<32>je izabran od: fenil,
fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
piridin,
piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
benzo[c][1,2,5] oksadiazol,
benzo[c][1,2,5] oksadiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>,
tiofen,
tiofen supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>,
tiazol,
tiazol supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
pirazol,
pirazol supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
imidazo [2,1-b] tiazol,
imidazo [2,1-b] tiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>,
pirimidin,
pirimidin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>,
piridazin i
piridazin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>.
[0036] Pogodno, u jedinjenjima Formule (III), I<31>je izabran od:
-CH2OH,
-CH(OH)CH3,
-CH(OH)CH2CH3,
-CH(OH)CH2CH2CH3,
-CH(OH)CH2CH(CH3)2,
-C(OH)(CH3)2,
-CH2NH2,
-CH2NHR<x30>,
-CH2NR<x30>R<x30>,
-CH (NH2)CH3, ili
Y<31>je uzet zajedno sa susednim -OH tako da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil,
morfolinil supstituisan sa -CH3, i
oksazolidin-2-on,
gde svaki R<x30>je nezavisno izabran od: C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN.
[0037] Pogodno, u jedinjenjima Formule (III), R<a3>je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-Ofenil,
-Obenzil,
C.1-5alkilCN,
-C (O) OC1-5alkil,
-C (O) OH, i
-Ocikloalkil.
[0038] Pogodno, u jedinjenjima Formule (III), R<b3>je izabran od: fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-C(O)CH3,
-OCHF2,
fenil,
-C≡C-Si(CH3)3,
-C≡C-cikloalkil, i
-C≡C-fenil.
[0039] U jedinjenja Formule (I) uključena su jedinjenja Formule (IV):
gde
R<41>je izabran od:
fenil i
fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a4>;
R<42>je izabran od:
fenil,
fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b4>,
piridin i
piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b4>; i
Y<41>je izabran od:
-CH2OH,
-CH2NH2,
-CH2NHR<x40>,
-CH2NR<x40>R<x40>, i
-CH(NH2)CH3, ili
Y<41>je uzet zajedno sa susednim -OH tako da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil,
morfolinil supstituisan sa -CH3, i
oksazolidin-2-on, gde svaki R<x40>je nezavisno izabran od: C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN;
svaki R<a4>nezavisno je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-Ofenil,
-Obenzil,
C1-5alkilCN,
-C(O)OC1-5alkil,
-C(O)OH, i
-Ocikloalkil; i
svaki R<b4>nezavisno je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-C(O)CH3,
-OCHF2,
fenil,
-C≡C-Si (CH3)3,
-C≡C-cikloalkil, i
-C≡C-fenil;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0040] Pogodno, u jedinjenjima Formule (IV), R<41>je izabran od: fenil i
fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a4>.
[0041] Pogodno, u jedinjenjima Formule (IV), R<42>je izabran od: fenil,
fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b4>,
piridin i
piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b4>.
[0042] Pogodno, u jedinjenjima Formule (IV), I<41>je izabran od: -CH2OH,
-CH2NH2,
-CH2NHR<x40>,
-CH2NR<x40>R<x40>, i
-CH(NH2)CH3, ili
Y<41>je uzet zajedno sa susednim -OH da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil,
morfolinil supstituisan sa -CH3, i
oksazolidin-2-on,
gde svaki R<x40>je nezavisno izabran od: C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN.
[0043] Pogodno, u jedinjenjima Formule (IV), R<a4>je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-Ofenil,
-Obenzil,
C1-5alkilCN,
-C(O)OC1-5alkil,
-C(O)OH, i
-Ocikloalkil.
[0044] Pogodno, u jedinjenjima Formule (IV), R<b4>je izabran od:
fluoro,
hloro,
bromo,
jodo,
-OH,
C1-6alkil,
cijano,
-CF3,
-C1-5alkilCF3,
-CHF2,
-CH2F,
-OC1-5alkil,
-OCF3,
-OC1-5alkilCF3,
-C(O)CH3,
-OCHF2,
fenil,
-C≡C-Si (CH3)3,
-C≡C-cikloalkil, i
-C≡C-fenil.
[0045] Pogodno, u jedinjenjima Formule (I), R<1>je fenil nezavisno 1 do 3 puta supstituisan sa cijano i/ili fluorom.
[0046] Pogodno, u jedinjenjima Formule (I), R<2>je supstituisani fenil ili supstituisani piridin.
[0047] Pogodno, u jedinjenjima Formule (I), Y<1>je izabran od: -CH2OH, -CH2NH2, i -CH2NHCH3.
[0048] Reprezentativna jedinjenja pronalaska uključuju specifična jedinjenja koja su ovde opisana, npr. jedinjenja formule (I) iz Primera, kao i sve njihove alternativne stereoizomerne oblike, oblike slobodne kiseline/baze, oblike soli i njihove alternativne oblike soli (naročito farmaceutski prihvatljive soli ili njihovih alternativnih oblika soli), prema potrebi. Shodno tome, u nekim izvođenjima jedinjenje prema pronalasku jedinjenje Formule (I) je izabrano od:
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
(3R,4S)-1-((2,4-dihlorofenil)sulfonil)-4-(3,4-difluorofenoksi)-3-(hidroksimetil)pirolidin-3-ol; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-5-iloksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
5-hloro-2-(((3R,4S)-4-(3,4-difluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-metoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-etoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
5-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)pirimidin-2-karbonitril;
2-(((3R,4S)-4-(2-hloro-4-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2,3-difluorobenzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-metilfenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-(trifluorometil)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
6-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-naftonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2,5-difluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2,6-difluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-(trifluorometoksi)benzonitril;
5-hloro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(3,4,5-trifluorofenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
5-hloro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(2,3,4-trifluorofenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
5-hloro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(2,4,5-trifluorofenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(3,4-difluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(3,4,5-trifluorofenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(2,4,5-trifluorofenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(2,3,4-trifluorofenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-(cijanometil)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(3-(cijanometil)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
metil 5-cijano-2-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)benzoat;
(3R,4S)-1-((2,4-dihlorofenil)sulfonil)-3-(hidroksimetil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)pirolidin-3-ol;
5-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-3-fluoropikolinonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(3,4-dihlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-izopropoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-ciklopropoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-fenoksipirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-hloro-2-metoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(p-toliloksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-metoksifenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(3-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(5-cijano-2-metoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)oksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-1-naftonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((7-hlorobenzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-5-ilsulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
3-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-bromo-4-metoksifenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-bromo-4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-bromo-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
5-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)pikolinonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-acetil-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
5-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)pikolinonitril;
5-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)pikolinonitril;
5-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-metilfenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)pikolinonitril;
5-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2,4,6-trihlorofenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)pikolinonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2,4,6-trihlorofenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-metilfenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-metilfenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-metil-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hlorotiofen-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-metil-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorotiazol-5-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-1-metil-1)H.-pirazol-5-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((6-hloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((6-hloropiridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2,6-dihloropiridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-etinilfenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2,3-dihlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((3-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((6-bromopiridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-hlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-bromofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-jodofenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-metoksifenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-bromopiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
3-hloro-4-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril; 3-bromo-4-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
5-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril; 3-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(trifluorometil)tiofen-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-fluorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-jodofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-jodofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-1-((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-1-((3-fluoro-4-metilfenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-jodofenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-bromo-4-hlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-(difluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-bromo-1-metil-1)H.-pirazol-5-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-1,3-dimetil-1)H.-pirazol-5-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
(3R,4S)-4-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-5-iloksi)-1-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(hidroksimetil)pirolidin-3-ol;
4-(((3S,4R)-1-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(trifluorometoksi)piridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-3-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-jodpiridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-6-metilpikolinonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(trifluorometoksi)piridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridazin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((6-(difluorometoksi)piridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-fluorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
3-(((3S,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-hloro-4-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2,4-dihlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((4-bromo-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-bromo-4-fluorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-metoksifenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-(((3S,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3S,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-fluorobenzonitril;
2-(((3S,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
5-fluoro-2-(((3S,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
3-hloro-4-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
5-hloro-2-(((3S,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
5-hloro-2-(((3S,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
5-fluoro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
5-hloro-2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-fluorobenzonitril;
5-hloro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil)fenoksi)pirolidin-1-il)sulfonil)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-metoksibenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-5-etoksi-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-propoksibenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-izopropoksibenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-hidroksibenzonitril;
5-(benziloksi)-4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
5-butoksi-4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-izobutoksibenzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-propoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-hidroksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(2-butoksi-4-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-izobutoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
2-(((3R,4S)-4-(2-(benziloksi)-4-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-(fenilsulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-izobutoksibenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-izobutoksibenzonitril;
5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-5-fluoro-2-izobutoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-5-izobutoksibenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-5-izobutoksibenzonitril;
5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-metilpiridazin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-5-izobutoksibenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksibutil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksi-3-metilbutil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-metoksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksipropil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksi-3-metilbutil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksibutil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-metoksifenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-fluorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
3-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-1-((5-fluoropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((6-(trifluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((4-jodofenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((5-(trifluorometoksi)piridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-(difluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((6-(difluorometil)piridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(2-hidroksipropan-2-il)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-metilfenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-etilfenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(prop-1-in-1-il)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-etinilfenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-((trimetilsilil)etinil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-(prop-1-in-1-il)fenil)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-(prop-1-in-1-il)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-etinil-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ciklopropiletinil)piridin-3-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(prop-1-in-1-il)piridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-etinilpiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((5-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(feniletinil)piridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
6-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)nikotinonitril;
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometoksi)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(((2-hidroksietil)amino)metil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((metilamino)metil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-((etilamino)metil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-((izopropilamino)metil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-1-metil-1)H.-pirazol-5-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-fluoropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
5-(((3S,4S)-3-(aminometil)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksipirolidin-1-il)sulfonil)pikolinonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-(difluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-4-hidroksi-1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)benzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-(difluorometoksi)piridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-4-hidroksi-1-((5-(trifluorometoksi)piridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-4-hidroksi-1-((6-(trifluorometoksi)piridin-3-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-4-hidroksi-1-((5-jodpiridin-2-il)sulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril,2,2,2-trifluoroacetat;
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-bromopiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril,2,2,2-trifluoroacetat;
4-(((4S,5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-9-metil-6-oksa-2,9-diazaspiro[4.5]dekan-4-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((4S,5S)-2-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-6-oksa-2,9-diazaspiro[4.5]dekan-4-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((5S,9S)-7-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-2-okso-1-oksa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-9-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((5R,9S)-7-((4-hloro-2-cijanofenil)sulfonil)-2-okso-1-oksa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-9-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-4-((R)-1-aminoetil)-1-(((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;
4-(((3S,4R)-4-((S)-1-aminoetil)-1-(((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril;i
((3R,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksipirolidin-3-il)metil2-aminoacetat;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0049] Stručnjak će shvatiti da se mogu pripremiti soli, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenja prema Formuli (I). Zaista, u nekim izvođenjima pronalaska, soli koje uključuju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli (I) mogu biti poželjne u odnosu na odgovarajuće slobodno ili jedinjenje koje nije so. Shodno tome, pronalazak se dalje odnosi na soli, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenja prema Formuli (I).
[0050] Soli jedinjenja prema pronalasku, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, lako se pripremaju od strane stručnjaka.
[0051] Tipično, soli ovog pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli. Soli obuhvaćene izrazom "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na netoksične soli jedinjenja ovog pronalaska.
[0052] Reprezentativne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju, ali nisu ograničene na, 4-acetamidobenzoat, acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat (bezilat), benzoat, bisulfat, bitartrat, butirat, kalcijum edetat, kamforat, kamforsulfonat (kamzilat), kaprat (dekanoat), kaproat (heksanoat), kaprilat (oktanoat), cinamat, citrat, ciklamat, diglukonat, 2,5-dihidroksibenzoat, disukcinat, dodecil sulfat (estolat), edetat (etilendiamintetraacetat), estolat (lauril), 1,2-disulfonat (edisilat), etansulfonat (ezilat), format, fumarat, galaktarat (mukatirati), gentisat (2,5-dihidroksibenzoat), glukoheptonat (gluceptat), glukonat, glukuronat, glutamat, glutarat, glicerofosforat, glikolat, heksilresorcinat, hipurat, hidrabamin (N, N'-di (dehidroabetil)-etilendiamin), hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, hidroksinaftoat, izobutirat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, malonat, mandelat, metansulfonat (mezilat), metilsulfat, mukat, naftalen-1,5-disulfonat (napadisilat), naftalen-2sulfonat (napsilat), nikotinat, nitrat, oleat, palmitat, p-aminobenzensulfonat, p-aminosalicilat, pamoat (embonat), pantotenat, pektinat, persulfat, fenilacetat, feniletilbarbiturat, fosfat, poligalakturonat, propionat, p-toluensulfonat (tozilat), piroglutamat, piruvat, salicilat, sebacat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfamat, sulfat, tanat, tartrat, teoklat (8-hloroteofilinat), tiocijanat, trietjodid, undekanoat, undecilenat i valerat. Pogodno, farmaceutski prihvatljiva so je ezilatna so. Pogodno, farmaceutski prihvatljiva so je mezilatna so.
[0053] Reprezentativne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli uključuju, ali nisu ograničene na, aluminijum, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol (TRIS, trometamin), arginin, benetamin (N-benzilfenetilamin), benzatin (N, N'-dibenziletilendiamin), bis-(2-hidroksietil) amin, bizmut, kalcijum, hloroprokain, holin, klemizol (1-p hlorobenzil-2-pirolildin-1'-ilmetilbenzimidazol), cikloheksilamin, dibenziletilendiamin, dietilamin, dietiltriamin, dimetilamin, dimetiletanolamin, dopamin, etanolamin, etilendiamin, L-histidin, gvožđe, izohinolin, lepidin, litijum, lizin, magnezijum, meglumin (N-metilglukamin) piperazin, piperidinil, kalijum, prokain, hinin, hinolin, natrijum, stroncijum, t-butilamin i cink.
[0054] Jedinjenja prema Formuli I mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara (koji se takođe nazivaju hiralni centar) i stoga mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri, diastereomeri ili drugi stereoizomerni oblici, ili kao njihove smeše. Hiralni centri, poput hiralnih atoma ugljenika, mogu biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Tamo gde je stereohemija hiralnog centra prisutna u jedinjenju Formule I, ili u bilo kojoj ovde prikazanoj hemijskoj strukturi, ako nije navedena, namera je da struktura obuhvati sve pojedinačne stereoizomere i sve njihove smeše. Tako se jedinjenja prema formuli I koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu koristiti kao racemske smeše, enantiomerno ili diastereomerno obogaćene smeše ili kao enantiomerno ili diastereomerno čisti individualni stereoizomeri.
[0055] Jedinjenja prema formuli (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti u obliku jedinjenja obeleženih izotopom, pri čemu je jedan ili više atoma formule (I) supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri takvih izotopa uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, joda i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I.
[0056] Izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su inkorporisani radioaktivni izotopi, kao npr<3>H ili<14>C, korisna su u testovima distribucije leka i/ili supstrata. Tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, izotopi su posebno poželjni zbog njihove jednostavnosti pripreme i detekcije.
<11>C i<18>F izotopi su posebno korisni u PET (pozitronska emisiona tomografija), i<125>I izotopi su posebno korisni u SPECT (kompjuterizovana tomografija sa emisijom jednog fotona), oba su korisna u snimanju mozga. Dodatno, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dati određene terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluvremena eliminacije ili smanjene potrebe za doziranjem, pa stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja se generalno mogu dobiti zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa neizotopski obeleženim reagensom.
[0057] Jedinjenja prema formuli (I) mogu takođe sadržati dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije. Tamo gde stereohemija centra geometrijske asimetrije prisutna u Formuli (I), ili u bilo kojoj ovde prikazanoj hemijskoj strukturi nije navedena, struktura ima za cilj da obuhvati trans (E) geometrijski izomer, cis (Z) geometrijski izomer, i sve njihove smeše. Slično, svi tautomerni oblici su takođe uključeni u formulu (I) bez obzira da li takvi tautomeri postoje u ravnoteži ili pretežno u jednom obliku.
[0058] Jedinjenja pronalaska mogu postojati u čvrstom ili tečnom obliku. U čvrstom obliku, jedinjenje pronalaska može postojati u kontinuumu čvrstih stanja u rasponu od potpuno amorfnog do potpuno kristalnog. Izraz 'amorfni' odnosi se na stanje u kojem materijalu nedostaje dugačka uređena struktura na molekularnom nivou i, u zavisnosti od temperature, može pokazati fizička svojstva čvrste materije ili tečnosti. Obično takvi materijali ne daju karakteristične rendgenske difrakcije i iako pokazuju svojstva čvrste supstance, formalnije su opisani kao tečnost. Pri zagrevanju dolazi do promene svojstava iz čvrstog u tečno stanje koje karakteriše promena stanja, tipično drugog reda („stakleni prelaz“). Izraz "kristalna" odnosi se na čvrstu fazu u kojoj materijal ima pravilnu uređenu unutrašnju strukturu na molekularnom nivou i daje karakterističan obrazac difrakcije X-zraka sa definisanim pikovima. Takvi materijali, kada se dovoljno zagreju, takođe će pokazati svojstva tečnosti, ali promenu iz čvrste supstance u tečnost karakteriše fazna promena, tipično prvog reda („tačka topljenja“).
[0059] Jedinjenja pronalaska mogu imati sposobnost kristalizacije u više od jednog oblika, što je karakteristika koja je poznata kao polimorfizam ("polimorfi"). Polimorfizam se generalno može javiti kao odgovor na promene temperature ili pritiska ili oba, a takođe može nastati i kao posledica procesa kristalizacije. Polimorfi se mogu razlikovati po različitim fizičkim karakteristikama poznatim u tehnici, kao što su obrasci difrakcije k-zraka, rastvorljivost i tačka topljenja.
[0060] Jedinjenja Formule (I) mogu postojati u solvatizovanom i nesolvatizovanom obliku. Kako se ovde koristi, izraz "solvat" se odnosi na kompleks promenljive stehiometrije formiran od rastvorene supstance (u ovom pronalasku, jedinjenja formule (I) ili soli) i rastvarača. Takvi rastvarači, za svrhe pronalaska, ne mogu ometati biološku aktivnost rastvorene supstance. Stručnjak će shvatiti da se farmaceutski prihvatljivi solvati mogu formirati za kristalna jedinjenja gde su molekuli rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku tokom kristalizacije. Ugrađeni molekuli rastvarača mogu biti molekuli vode ili nevodeni, kao što su etanol, izopropanol, DMSO, sirćetna kiselina, etanolamin i molekuli etil acetata. Kristalne rešetkaste strukture inkoproisane sa molekulima vode obično se nazivaju "hidrati". Hidrati uključuju stehiometrijske hidrate, kao i kompozicije koje sadrže promenljive količine vode.
[0061] Takođe je primećeno da jedinjenja formule (I) mogu obrazovati tautomere. "Tautomeri" se odnose na jedinjenja koja su međusobno zamenjivi oblici određene strukture jedinjenja i koja variraju u pomeranju atoma vodonika i elektrona. Dakle, dve strukture mogu biti u ravnoteži kroz kretanje π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri jer se brzo međusobno pretvaraju tretmanom sa kiselinom ili bazom. Podrazumeva se da su svi tautomeri i smeše tautomera jedinjenja ovog pronalaska obuhvaćeni unutar obima jedinjenja ovog pronalaska.
[0062] Dok su aspekti za svaku promenljivu uopšteno navedeni prethodno zasebno za svaku promenljivu, ovaj pronalazak uključuje ona jedinjenja u kojima je nekoliko ili svaki aspekt u Formuli (I) izabran od svakog od gore navedenih aspekata. Stoga je cilj ovog pronalaska da uključi sve kombinacije aspekata za svaku promenljivu.
DEFINICIJE
[0063] "Alkil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji ima određeni broj "atoma članova". Na primer, C1-C6alkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma članova. Alkilne grupe mogu biti zasićene, nezasićene, prave ili razgranate. Reprezentativne razgranate alkilne grupe imaju jednu, dve ili tri grane. Alkil uključuje, ali nije ograničen na: metil, etil, etilen, etinil, propil (n-propil i izopropil), buten, butil (n-butil, izobutil i t-butil), pentil i heksil.
[0064] "Alkoksi" se odnosi na -O-alkil grupu gde je "alkil" kao što je ovde definisano. Na primer, C1-C4alkoksi se odnosi na alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 člana atoma ugljenika. Primeri takvih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na: metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi i t-butoksi.
[0065] "Aril" se odnosi na sistem prstenova aromatičnog ugljovodonika. Arilne grupe su monociklični, biciklični i triciklični prstenasti sistemi koji imaju ukupno pet do četrnaest atoma članova prstena, pri čemu je najmanje jedan sistem prstena aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 atoma članova, kao što je, ali nije ograničeno na: fenil, dihidroinden, naftalen, tetrahidronaftalen i bifenil. Pogodno aril je fenil.
[0066] "Cikloalkil", osim ako nije drugačije definisano, odnosi se na zasićeni ili nezasićeni nearomatični ugljovodonični prsten koji ima od tri do sedam atoma ugljenika. Cikloalkilne grupe su monociklični prstenasti sistemi. Na primer, C3-C7cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja ima od 3 do 7 atoma članova. Primeri cikloalkila koji se ovde koristi uključuju, ali nisu ograničeni na: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil i cikloheptil. Pogodno je cikloalkil izabran od: ciklopropila, ciklopentila i cikloheksila.
[0067] "Heterociklil" se odnosi na zasićen ili nezasićen nearomatični prsten koji sadrži 4 do 12 atoma članova, od kojih 1 do 11 predstavljaju ugljenikovi atomi i od 1 do 6 su heteroatomi. Heterocikloalkilne grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu sadržati različite heteroatome. Heterocikloalkilne grupe su monociklični prstenasti sistemi ili monociklični prsten spojen sa arilnim prstenom ili sa heteroarilnim prstenom koji ima od 3 do 6 atoma članova. U nekim primerima izvođenja, heterociklil je zasićen. U drugim primerima izvođenja, heterociklil je nezasićen, ali nije aromatičan. Heterociklil uključuje pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotienil, pirazolidinil, oksazolidinil, oksetanil, tiazolidinil, piperidinil, 1,3-amino, dioksanil, 1,3-oksatiolanil, 1,3-oksatianil, 1,3-ditianil, 1,3oksazolidin-2-on, heksahidro-1H-azepin, 4,5,6,7, tetrahidro-1H-benzimidazol, piperidinil, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinil i azetidinil.
[0068] Prikladno "Heterociklil" uključuje: pirolidinil, oksazolidinil i morfolinil, "Heteroaril" "se odnosi na monociklični aromatični prsten sa 4 do 8 članova koji sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i sadrži od 1 do 4 heteroatoma", pod uslovom da kada je broj atoma ugljenika 3, aromatični prsten sadrži najmanje dva heteroatoma. Heteroarilne grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu sadržati različite heteroatome. Heteroaril uključuje: pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, furanil, furazanil, tienil, triazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, Pogodno, "heteroaril" uključuje: pirazolil, pirolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil i imidazolil.
[0069] "Bicikloheteroaril" se odnosi na dva spojena prstena, od kojih je najmanje jedan aromatičan, koji sadrži od 1 do 6 heteroatoma kao atome člana. Bicikloheteroaril grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu sadržati različite heteroatome. Bicikloheteroarilni prstenovi imaju od 6 do 11 atoma članova. Bicikloheteroaril uključuje: 1H.-pirolo [3,2-c] piridinil, 1H.-pirazolo [4,3-c] piridinil, 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidinil, 1H-pirolo [2,3-d] pirimidinil, 7H-pirolo [2,3-d] pirimidinil, tieno [3 , 2-c] piridinil, tieno [2,3-d] pirimidinil, furo [2,3-c] piridinil, furo [2,3-d] pirimidinil, indolil, izoindolil, indolizinil, indazolil, purinil, hinolinil, izokinolinil , hinoksalinil, hinazolinil, pteridinil, hinolinil, azabenzimidazolil, tetrahidrobenzimidazolil, benzoksadiazol, imidazothiazole, benzimidazolil, benopiranil, benzoksazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiazolil, benzotienil, imidazo [4.5-c] piridin, imidazo [4.5-b] piridinil, furopiridinil and naftiridinil . Pogodno "bicikloheteroaril" uključuje: benzoksadiazolil i imidazotiazolil.
[0070] "Heteroatom" se odnosi na atom azota, sumpora ili atom kiseonika.
[0071] "Halogen" i "Halo" se odnosi na atom fluora, hlora, broma ili joda.
[0072] Kako se ovde koristi, termin "merkapto" se odnosi na grupu -SH.
[0073] Kako se ovde koristi, termin "okso" odnosi se na grupu = O.
[0074] Kako se ovde koristi, termin "hidroksi" se odnosi na grupu -OH.
[0075] Kako se ovde koristi, termin "amino" se odnosi na grupu -NH2.
[0076] Kako se ovde koristi, termin "karboksi" "C" odnosi se na grupu -C(O)OH.
[0077] Kako se ovde koristi, termin "cijano" se odnosi na grupu -CN.
[0078] Kako se ovde koristi, termin "nitro" se odnosi na grupu -NO2.
PRIPREMA JEDINJENJA
[0079] Jedinjenja prema formuli (I) su pripremljena korišćenjem konvencionalnih organskih sintetičkih metoda. Pogodni sintetički putevi su prikazani u nastavku u sledećim opštim reakcionim šemama. Svi početni materijali su komercijalno dostupni ili ih stručnjaci iz oblasti tehnike lako mogu pripremiti od komercijalno dostupnih početnih materijala.
[0080] Stručnjak će shvatiti da ako supstituent opisan ovde nije kompatibilan sa sintetičkim postupcima opisanim ovde, supstituent može biti zaštićen odgovarajućom zaštitnom grupom koja je stabilna prema uslovima reakcije. Zaštitna grupa se može ukloniti na pogodnom mestu u reakcionom nizu da bi se dobio željeni intermedijer ili ciljno jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i postupci za zaštitu i uklanjanje zaštite različitih supstituenata korišćenjem takvih odgovarajućih zaštitnih grupa dobro su poznati stručnjacima u ovoj oblasti; čiji se primeri mogu naći u T. Greene i P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3. edition), John Wiley & Sons, NY (1999)). U nekim slučajevima, supstituent može biti posebno izabran da bude reaktivan u korišćenim uslovima reakcije. Pod ovim okolnostima, uslovi reakcije pretvaraju izabrani supstituent u drugi supstituent koji je ili koristan kao intermedijerno jedinjenje ili je željeni supstituent u ciljnom jedinjenju.
[0081] Kako se koristi u šemama, grupe "Ar" i "r" predstavljaju odgovarajuće grupe u bilo kojoj od Formula I do IV. Jedinjenja Formula I do IV mogu se generalno pripremiti kako je opisano u šemama koristeći odgovarajuće supstitucije za početne materijale.
[0082] Jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti sekvencom u Šemi 1. Boc zaštićen hidroksil pirolidin se može pretvoriti u aril etar sa odgovarajuće supstituisanim fenolom koristeći Mitsunobu uslove kao što je PMe3/DEAD ili PS-PPh3/DIAD. Boc zaštitna grupa može se ukloniti kiselinom kao što je TFA ili HCl, i tretiranje nezaštićenog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim arilsulfonil hloridom korišćenjem baze kao što je K2CO3, Et3N ili DIPEA mogu dati sulfonamid. Dihidroksilacija egzocikličnog olefina pirolidinskog prstena sa katalitičkim mikrokapsuliranim OsO4ili OsO4koristeći NMO kao kooksidant, daje jedinjenja Formule (I).
[0083] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na šemi 2. Boc zaštitna grupa može se ukloniti kiselinom kao što je TFA ili HCl, i tretirati nezaštićeni pirolidin sa odgovarajuće supstituisanim arilsulfonil hloridom koristeći bazu kao što je K2CO3, Et3N ili DIPEA mogu dati sulfonamid. Tretiranje sulfonamida odgovarajućim supstituisanim fenolom korišćenjem Mitsunobu uslova kao što je PMe3/DEAD ili PS-PPh3/DIAD, obezbeđuje aril etar. Dihidroksilacija egzocikličnog olefina pirolidinskog prstena sa katalitičkim mikrokapsuliranim OsO4ili OsO4koristeći NMO kao kooksidant, daje jedinjenja Formule (I).
[0084] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 3. Tretiranje Boc zaštićenog hidroksil pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim fenolom koristeći Mitsunobu uslove, PMe3/DEAD ili PS-PPh3/DIAD, obezbeđuje aril etar. Jedinjenja diola mogu se dobiti dihidroksilacijom egzocikličnog olefina pirolidinskog prstena sa katalitičkim mikrokapsuliranim OsO4ili OsO4, koristeći NMO kao kooksidant. Uklanjanje pirolidin Boc grupe sa kiselinom kao što je TFA ili HCI praćeno tretmanom nezaštićenog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim arilsulfonil hloridom korišćenjem baze kao što je K2CO3, Et3N ili DIPEA obezbeđuju jedinjenja Formule (I).
[0085] Alternativno, jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 4. Tretiranje Boc zaštićenog hidroksil pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim fenolom korišćenjem Mitsunobu uslova kao što je PMe3/DEAD ili PS-PPh3/DIAD, obezbeđuje aril etar. Uklanjanje Boc zaštitne grupe sa kiselinom kao što je TFA ili HCI, nakon čega sledi tretman nezaštićenog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim arilsulfonil hloridom korišćenjem baze kao što je K2CO3, Et3N ili DIPEA obezbeđuje sulfonamid. Epoksidacija egzocikličnog olefina na pirolidinskom prstenu sa m-CPBA daje epoksid koji nakon tretmana sa H2SO4i voda se može hidrolizovati da bi se dobila jedinjenja Formule (I).
[0086] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 5. Tretiranje Boc zaštićenog hidroksil pirolidina sa odgovarajućim supstituisanim fenolom korišćenjem Mitsunobu uslova kao što je PMe3/DEAD ili PS-PPh3/DIAD, obezbeđuje aril etar Epoksidacija egzocikličnog olefina na pirolidinskom prstenu sa m-CPBA obezbeđuje epoksid. Hidroliza epoksida i uklanjanje Boc grupe može se postići pomoću H2SO4i vode da se dobije pirolidin diol. Tretman nezaštićenog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim arilsulfonil hloridom korišćenjem baze kao što je K2CO3, Et3N ili DIPEA obezbeđuju jedinjenja Formule (I).
[0087] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na šemi 6. Tretiranje hidroksi pirolidin sulfonamida odgovarajućim supstituisanim fenolom korišćenjem Mitsunobu uslova kao što je PS-PPh3/DIAD, obezbeđuje aril etar. Hidroliza estra sa NaOH daje fenol. Fenol se može pretvoriti u aril etar sa odgovarajućim alkil halogenidom i bazom kao što je K2CO3. Dihidroksilacija egzocikličnog olefina pirolidinskog prstena sa katalitičkim OsO4koristeći NMO kao kooksidant, daje jedinjenja Formule (I).
[0088] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 7. Tretiranje Boc zaštićenog hidroksil pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim fenolom korišćenjem Mitsunobu uslova kao što je PS-PPh3/DIAD, obezbeđuje aril etar. Hidrolizom estra sa NaOH može se dobiti fenol. Fenol se može pretvoriti u aril etar sa odgovarajućim alkil halogenidom i bazom kao što je K2CO3. Dihidroksilacija egzocikličnog olefina pirolidinskog prstena sa katalitičkim OsO4koristeći NMO kao kooksidant, daje diol. Uklanjanje pirolidin Boc grupe sa kiselinom kao što je TFA ili HCI praćeno tretmanom nezaštićenog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim arilsulfonil hloridom korišćenjem baze kao što je K2CO3, Et3N ili DIPEA, ili NaHCO3daje jedinjenja Formule (I).
[0089] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 8. Olefinska metateza egzocikličnog olefina supstituisanog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim olefinom koristeći katalizator kao što je Grubbs katalizator, Generacija 2, obezbeđuje supstituisane egzociklične olefine. Dihidroksilacija supstituisanog egzocikličkog olefina sa katalitičkim OsO4koristeći NMO kao kooksidant, daje jedinjenja Formule (I).
[0090] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na šemi 9. Olefinska metateza egzocikličnog olefina supstituisanog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim olefinom pomoću Grubbs katalizatora, Generacija 2 kao katalizatora daje supstituisane egzociklične olefine. Epoksidacija egzocikličnog olefina na pirolidinskom prstenu sa m-CPBA obezbeđuje epoksid kao smešu dijastereomera koji se mogu razdvojiti tehnikama kao što je hromatografija na koloni silika gela. Bilo koji od pojedinačnih diastereomernih epoksida može se hidrolizovati sa H2SO4da se dobiju jedinjenja Formule (I).
[0091] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 10. Olefinska metateza egzocikličnog olefina Boc zaštićenog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim olefinom koristeći katalizator kao što je Grubbs katalizator, Generacija 2 obezbeđuje supstituisane egzociklične olefine. Dihidroksilacija supstituisanog egzocikličnog olefina pirolidinskog prstena sa katalitičkim OsO4koristeći NMO kao kooksidant, daje diol. Uklanjanje Boc grupe pirolidina sa kiselinom kao što je HCl, nakon čega sledi tretman nezaštićenog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim arilsulfonil hloridom korišćenjem baze kao što je NaHCO3, daje jedinjenja Formule (I).
[0092] Alternativno, jedinjenja formule (I) se mogu pripremiti kao što je prikazano na šemi 11. Epoksidacija supstituisanog egzocikličnog olefina Boc zaštićenog pirolidina sa m-CPBA daje epoksid. Hidroliza epoksida sa H2SO4daje dihidroksi jedinjenje i takođe uklanja Boc grupu dajući pirolidin diol. Tretman nezaštićenog pirolidina sa odgovarajuće supstituisanim arilsulfonil hloridom korišćenjem baze kao što je NaHCO3daje jedinjenja Formule (I).
[0093] Alternativno, jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 12. Olefin metateza egzocikličnog olefina pirolidina zaštićenog sulfonamidom sa odgovarajuće supstituisanim olefinom koristeći katalizator kao što je Grubbs katalizator, Generacija 2, obezbeđuje supstituisane egzociklične olefine. Oksidacijom novog supstituisanog olefina sa m-CPBA dobija se hidroksil keton. Tretiranje ketona Grignard reagensom, poput MeMgBr, daje jedinjenja Formule (I).
[0094] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na šemi 13. Tretiranje hidroksil pirolidin sulfonamida odgovarajućim supstituisanim fenolom korišćenjem Mitsunobu uslova kao što je PS-PPh3/DIAD, obezbeđuje aril etar. Hidroliza estra sa NaOH daje fenol. Fenol se može pretvoriti u etar sa odgovarajućim alkil halogenidom i bazom kao što je K2CO3. Epoksidacija egzocikličnog olefina na pirolidinskom prstenu može se postići pomoću m-CPBA i nastali epoksid se može hidrolizovati sa H2SO4i vodom do jedinjenja Formule (I).
[0095] Jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti sekvencom u Shemi 14. Aril bromid se može supstituisati korišćenjem odgovarajućeg borata pod uslovima Suzuki kuplovanja katalizovanog paladijumom sa katalizatorom kao što je PdCl2(dppf), dajući supstituisana aril jedinjenja Formule (I).
[0096] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti kao što je prikazano na šemi 15. Aril bromid se može supstituisati odgovarajućim alkinom koristeći uslove kuplovanja katalizovane paladijumom sa katalizatorima kao što je PdCl2i CuI, da bi se dobila aril alkinska jedinjenja Formule (I).
[0097] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na šemi 16. Aril bromid se može cijanizovati mikrotalasnim zračenjem korišćenjem kuplujućih uslova katalizovanih paladijumom sa katalizatorima kao što je Pd (PPh3)4i cink cijanid da se dobiju benzonitrilna jedinjenja Formule (I).
[0098] Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti sekvencom u Šemi 17. Epoksidacija egzocikličnog olefina na pirolidinskom prstenu sa m-CPBA može dati epoksid kao smešu dijastereomera koji se mogu odvojiti tehnikama kao što je hromatografija na koloni silika gela. Bilo koji od pojedinačnih diastereomernih epoksida može se otvoriti odgovarajućim supstituisanim aminom da bi se dobila jedinjenja amino alkohola formule (I).
[0099] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na šemi 18. Primarni alkohol može biti mezilovan sa mezil hloridom korišćenjem baze kao što je DIPEA i epoksid se može formirati tretmanom sa NaH. Otvaranje epoksida sa odgovarajuće supstituisanim aminom daje jedinjenja amino alkohola Formule (I).
[0100] Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti sekvencom u šemi 19. Epoksidacija egzocikličnog olefina na pirolidinskom prstenu sa m-CPBA može dati epoksid kao smešu dijastereomera koji se mogu odvojiti tehnikama kao što je hromatografija na koloni silika gela. Bilo koji od pojedinačnih diastereomernih epoksida može se provesti kroz naredne korake da bi se dobila jedinjenja Formule (I). Epoksid se može otvoriti amonijakom da bi se dobio amino alkohol. Hloroacetamid se može formirati acilacijom sa 2-hloroacetil hloridom i bazom kao što je Et3N. Ciklizacija u morfolin-3-on može se postići sa bazom kao što je NaH, a karbonil se može redukovati sa redukcionim sredstvom kao što je boran da se dobije morfolin. Reduktivno aminovanje sa odgovarajućim aldehidom ili ketonom, kao što je formaldehid u prisustvu redukcionog sredstva, kao što je triacetoksiborohidrid, može dati N-alkilovana morfolinska jedinjenja Formule (I).
[0101] Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti sekvencom u šemi 20. Epoksidacija egzocikličnog olefina na pirolidinskom prstenu sa m-CPBA obezbeđuje epoksid kao smešu dijastereomera koji se mogu odvojiti tehnikama kao što je hromatografija na koloni silika gela. Bilo koji od pojedinačnih diastereomernih epoksida može se provesti kroz naredne korake da bi se dobila jedinjenja Formule (I). Epoksid se može otvoriti odgovarajućim supstituisanim aminom da bi se dobio amino alkohol. Ciklizacija amino alkohola sa reagensima kao što je CDI daje oksazolidinonska jedinjenja formule (I).
[0102] Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti sekvencom u šemi 21. Epoksidacija egzocikličnog olefina na pirolidinskom prstenu sa m-CPBA obezbeđuje epoksid kao smešu dijastereomera koji se mogu odvojiti tehnikama kao što je hromatografija na koloni silika gela. Bilo koji od pojedinačnih diastereomernih epoksida može se otvoriti odgovarajućim supstituisanim aminom, katalizovanim sa Yb (OTf)3, dajući jedinjenja amino alkohola Formule (I).
[0103] Alternativno, jedinjenja formule (I) se mogu pripremiti kao što je prikazano na šemi 22. Dihidroksilacija egzocikličnog supstituisanog olefina na pirolidinskom prstenu sa katalitičkim OsO4koristeći NMO kao kooksidant, daje diol. Diol se može tretirati sa mezil hloridom i bazom kao što je Et3N za formiranje epoksida koji se može otvoriti odgovarajućim supstituisanim aminom, katalizovanim sa Yb (OTf)3, dajući jedinjenja amino alkohola formule (I).
Biološka aktivnost
[0104] Kao što je prethodno navedeno, jedinjenja prema Formuli I su antagonisti TRPV4. Biološka aktivnost jedinjenja prema formuli I može se odrediti korišćenjem bilo kog odgovarajućeg testa za određivanje aktivnosti jedinjenja kandidata kao antagonista TRPV4, kao i tkivnih i in vivo modela. Biološka aktivnost jedinjenja Formule (I) dokazuje se sledećim testovima.
FLIPR test za hTRPV4 eksprimiran u BHK ćelijama:
[0105] Aktivacija kanala TRPV4 dovodi do priliva dvovalentnih i monovalentnih katjona, uključujući kalcijum. Rezultujuće promene intracelularnog kalcijuma praćene su pomoću kalcijum specifične fluorescentne boje Fluo-4 (MDS Analitical Technologies). Ćelije BHK/AC9 transdukovane sa virusom BacMam koji eksprimira humani gen TRPV4 pri MOI 78 stavljene su u ploču obloženu poli-D lizinom sa 384 bunarčića (15.000 ćelija/bunarčiću u 50 µL medijumu za kulturu koji sadrži DMEM/F12 sa 15 mM HEPES, 10 % FBS, 1% penicilin-streptomicin i 1% L-glutamin). Ćelije su inkubirane 24 sata na 37°C i 5% CO2. Medijum za kulturu je zatim aspiriran pomoću Tecan ploče za ispiranje i supstituisan sa 20 µL/bunarčiću pufera za punjenje boje: HBSS, 500 µM Brilliant Black (MDS Analitical Technologies) i 2 µM Fluo-4 AM. Ploče napunjene bojom su zatim inkubirane u mraku na sobnoj temperaturi 11.5 sati. 10 µL ispitivanih jedinjenja razblaženih u HBSS (sa 1.5 mM kalcijum hlorida, 1.5 mM magnezijum hlorida i 10 mM HEPES, pH 7.4)+0,01% Chaps dodato je u svaki bunarčić ploče, inkubirano 10 minuta na sobnoj temperaturi u tami i zatim je dodato 10 µL agonista (N-((S)-1-(((R)-1-((2-cijanofenil) sulfonil)-3-oksoazepan-4-il)amino)-4-metil-1-oksopentan-2-il)benzo [b]tiofen-2-karboksamida, (Thorneloe et al, Sci. Transl. Med. (2012), 4, 159ra148) (u daljem tekstu: Agonističko jedinjenje) dodato je da bi konačna koncentracija bila jednaka EC80 agonistu. Signali kalcijuma su mereni korišćenjem FLIPRTETRA (MDS Analytical Technologies) ili FLIPR384 (MDS Analytical Technologies) i utvrđena je inhibicija kalcijumskog signala indukovanog jedinjenjem agonista sa test jedinjenjem.
[0106] Svi ovde opisani primeri poseduju biološku aktivnost TRPV4 sa IC50u opsegu od 0,1 nM - 1 µM (vidi tabelu u nastavku).
[0107] Jedinjenje iz Primera 6 je generalno testirano prema prethodno navedenom testu TRPV4 i u najmanje jednom skupu eksperimentalnih serija pokazalo je prosečnu IC50(nM) vrednost 3.
[0108] Jedinjenje iz Primera 194 je generalno testirano prema prethodno navedenom testu TRPV4 i u najmanje jednom skupu eksperimentalnih serija pokazalo je prosečnu IC50(nM) vrednost 40.
Postupci upotrebe
[0109] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u lečenju bolesnog stanja izabranog od: ateroskleroze, poremećaja povezanih sa vazogenim edemom, posthirurškim edemom abdomena, očnim edemom, cerebralnim edemom, lokalnim i sistemskim edemom, zadržavanjem tečnosti, sepsom, hipertenzijom, upalom, disfunkcijama povezanim sa kostima i kongestivnom srčanom insuficijencijom, plućnim poremećajima, hroničnim opstruktivnimn plućnim poremećajem (COPD), povredom pluća izazvanom respiratorom, plućnim edemom izazvanim velikom nadmorskom visinom, sindromom akutnog respiratornog distresa, akutnom povredom pluća, plućnom fibrozom i drugim poremećajima povezanim sa fibrozom, sinuzitisom/rinitisom, astmom, kašljem; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj, plućnom hipertenzijom, hiperaktivnom bešikom, cistitisom, bolom, poremećajima motornih neurona, genetskim funkcionalnim poremećajima, amiotrofnom lateralnom sklerozom, multiplom sklerozom, kardiovaskularnuim bolestima, akutnom, hroničnom i policističnom bolešću bubrega, moždanim udarom, hidrocefalusom, glaukomom, retinopatijom, endometriozom, prevremenim porođajem, dermatitisom, pruritusom, pruritusom kod oboljenja jetre, ascitesom i komplikacijama portalne hipertenzije i ciroze jetre, dijabetesom, metaboličkim poremećajem, gojaznošću, migrenom, Alchajmer-ovom bolešću, pankreatitisom, supresijom tumora, imunosupresijom, osteoartritisom, Crohn-ovom bolešću, kolitisom, dijarejom, crevnim nepravilnostima (hiperreaktivnost/hiporeaktivnost), fekalnom inkontinencijom, sindromom iritabilnog creva (IBS), konstipacijom, bolovima i grčevima u crevima, celijakijom, netolerancijom na laktozu ili nadutošću, primenom jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodno se jedinjenja pronalaska koriste u lečenju kongestivne srčane insuficijencije. Pogodno se jedinjenja pronalaska koriste u lečenju akutnih povreda pluća. Pogodno se jedinjenja pronalaska koriste u lečenju cerebralnog edema. Pogodno se jedinjenja pronalaska koriste u lečenju srčane insuficijencije. Pogodno se jedinjenja pronalaska koriste u lečenju kašlja; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj. Pogodno se jedinjenja pronalaska koriste u lečenju akutnog respiratornog distres sindroma. Shodno tome, obezbeđene su metode lečenja takvih stanja.
[0110] Jedinjenja formule (I) su ispitana u odnosu na njihovu sposobnost lečenja kašlja in vivo u pretkliničkim modelima u kojima se indukuje kašalj, na primer model zamorca naveden u Bonvini SJ, et al., J Allergy Clin Immunol. 2016. jul; 138 (1): 249-261.e12. Efikasnost jedinjenja formule (I) testirana je na njihovu sposobnost lečenja kašlja; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj, kod ljudi koji koriste objektivno praćenje kašlja i specifične instrumente kvaliteta života kako je navedeno u Abdulqawi R, et al. Lancet. 2015. 28. Mar; 385 (9974): 1198-1205.
[0111] Postupci lečenja obuhvataju davanje sigurne i efikasne količine jedinjenja prema Formuli I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu kome je to potrebno.
[0112] Kako se ovde koristi, "lečenje" u odnosu na stanje znači: (1) poboljšati stanje ili jednu ili više bioloških manifestacija stanja, (2) uticaj na (a) jednu ili više tačaka u biološkoj kaskadi koji dovodi do ili je odgovorna za stanje ili (b) jednu ili više bioloških manifestacija stanja, (3) ublažavanje jednog ili više simptoma ili efekata povezanih sa stanjem, ili (4) usporavanje progresije stanja ili jedne ili više bioloških manifestacija stanja.
[0113] Izraz "lečenje" i njegovi derivati se odnose na terapeutska terapiju. Terapeutska terapija je prikladna za ublažavanje simptoma ili za lečenje ranih znakova bolesti ili njene progresije.
[0114] Jedinjenja Formule (I) mogu se koristiti u prevenciji bolesti ili stanja koja su ovde otkrivena. Stručnjak će shvatiti da "prevencija" nije apsolutni izraz. U medicini se pod "prevencijom" podrazumeva profilaktička primena leka kako bi se značajno smanjila verovatnoća ili ozbiljnost stanja ili njegove biološke manifestacije, ili da se odloži početak takvog stanja ili biološke manifestacije istog.
[0115] Kako se ovde koristi, "sigurna i efikasna količina" u odnosu na jedinjenje pronalaska ili drugo farmaceutski aktivno sredstvo označava količinu jedinjenja dovoljnu za lečenje stanja pacijenta, ali dovoljno nisku da se izbegnu ozbiljni neželjeni efekti (uz racionalni odnos korist/rizik) u okviru realne medicinske procene. Sigurna i efikasna količina jedinjenja će varirati u zavisnosti od izabranog jedinjenja (npr. uzeti u obzir jačinu, efikasnost i poluvreme jedinjenja); izabranog puta primene; stanja koje se leči; ozbiljnosti stanja koje se leči; starosti, veličine, težine i fizičkog stanja pacijenta koji se leči; istorije bolesti pacijenta koji će se lečiti; trajanja lečenja; prirode istovremene terapije; željenog terapeutskog efekta; i sličnih faktora, ali ih ipak stručnjak može rutinski odrediti.
[0116] Kako se ovde koristi, "pacijent" ili "subjekt" se odnosi na čoveka ili drugog sisara.
[0117] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju ateroskleroze, poremećaja povezanih sa vazogenim edemom, posthirurškim edemom abdomena, okom, edemom mozga, lokalnim i sistemskim edemom, zadržavanjem tečnosti, sepsom, hipertenzijom, upalom, disfunkcijama povezanim sa kostima i kongestivnom srčanom insuficijencijom, plućnim poremećajima, hroničnim opstruktivnimn plućnim poremećajem (COPD), povredom pluća izazvanom respiratorom, plućnim edemom izazvanim velikom nadmorskom visinom, sindromom akutnog respiratornog distresa, akutnom povredom pluća, plućnom fibrozom i drugim poremećajima povezanim sa fibrozom, sinuzitisom/rinitisom, astmom, kašljem; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj, plućnom hipertenzijom, hiperaktivnom bešikom, cistitisom, bolom, poremećajima motornih neurona, genetskim funkcionalnim poremećajima, amiotrofnom lateralnom sklerozom, multiplom sklerozom, kardiovaskularnuim bolestima, akutnom, hroničnom i policističnom bolešću bubrega, moždanim udarom, hidrocefalusom, glaukomom, retinopatijom, endometriozom, prevremenim porođajem, dermatitisom, pruritusom, pruritusom kod oboljenja jetre, ascitesom i komplikacijama portalne hipertenzije i ciroze jetre, dijabetesom, metaboličkim poremećajem, gojaznošću, migrenom, Alchajmer-ovom bolešću, pankreatitisom, supresijom tumora, imunosupresijom, osteoartritisom, Crohn-ovom bolešću, kolitisom, dijarejom, crevnim nepravilnostima (hiperreaktivnost/hiporeaktivnost), fekalnom inkontinencijom, sindromom iritabilnog creva (IBS), konstipacijom, bolovima i grčevima u crevima, celijakijom, netolerancijom na laktozu ili nadutošću. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju kongestivne srčane insuficijencije. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju akutne povrede pluća. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju cerebralnog edema. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju srčane insuficijencije. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju kašlja; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju akutnog respiratornog distres sindroma.
[0118] U drugom aspektu, pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ateroskleroze, poremećaja povezanih sa vazogenim edemom, posthirurškim edemom abdomena, očnim edemom, cerebralnim edem, lokalnim i sistemskim edemom, zadržavanjem tečnosti, sepsom, hipertenzijom, upalom, disfunkcijama povezanim sa kostima i kongestivnom srčanom insuficijencijom, plućnim poremećajima, hroničnim opstruktivnimn plućnim poremećajem (COPD), povredom pluća izazvanom respiratorom, plućnim edemom izazvanim velikom nadmorskom visinom, sindromom akutnog respiratornog distresa, akutnom povredom pluća, plućnom fibrozom i drugim poremećajima povezanim sa fibrozom, sinuzitisom/rinitisom, astmom, kašljem; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj, plućnom hipertenzijom, hiperaktivnom bešikom, cistitisom, bolom, poremećajima motornih neurona, genetskim funkcionalnim poremećajima, amiotrofnom lateralnom sklerozom, multiplom sklerozom, kardiovaskularnuim bolestima, akutnom, hroničnom i policističnom bolešću bubrega, moždanim udarom, hidrocefalusom, glaukomom, retinopatijom, endometriozom, prevremenim porođajem, dermatitisom, pruritusom, pruritusom kod oboljenja jetre, ascitesom i komplikacijama portalne hipertenzije i ciroze jetre, dijabetesom, metaboličkim poremećajem, gojaznošću, migrenom, Alchajmer-ovom bolešću, pankreatitisom, supresijom tumora, imunosupresijom, osteoartritisom, Crohn-ovom bolešću, kolitisom, dijarejom, crevnim nepravilnostima (hiperreaktivnost/hiporeaktivnost), fekalnom inkontinencijom, sindromom iritabilnog creva (IBS), konstipacijom, bolovima i grčevima u crevima, celijakijom, netolerancijom na laktozu ili nadutošću. Pogodno, pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje kongestivne srčane insuficijencije. Pogodno, pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje akutne povrede pluća. Pogodno, pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje cerebralnog edema. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u proizvodnji leka za lečenje srčane insuficijencije. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u proizvodnji leka za lečenje kašlja; uključujući akutni kašalj, subakutni kašalj i hronični kašalj. Pogodno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u proizvodnji leka za lečenje akutnog respiratornog distres sindroma.
[0119] Jedinjenja pronalaska se mogu primenjivati bilo kojim pogodnim putem primene, uključujući sistemsku primenu i lokalnu primenu. Sistemska primena uključuje oralnu primenu, parenteralnu primenu, transdermalnu primenu, rektalnu primenu i primenu inhalacijom. Parenteralna primena se odnosi na druge načine primene osim enteralne, transdermalne ili inhalacijom, i tipično je injekcijom ili infuzijom. Parenteralna primena uključuje intravensku, intramuskularnu i potkožnu injekciju ili infuziju. Inhalacija se odnosi na unošenje u pluća pacijenta bilo da se udiše kroz usta ili kroz nosne prolaze. Lokalna primena uključuje primenu na kožu, kao i intraokularnu, očnu, intravaginalnu i intranazalnu primenu. Prikladno je da se oralno primenjuje. Prikladno je da se administracija daje intravenozno. Odgovarajuća primena je inhalacija.
[0120] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati jednom ili prema režimu doziranja gde se određeni broj doza primenjuje u različitim vremenskim intervalima tokom datog vremenskog perioda. Na primer, doze se mogu primeniti jedan, dva, tri ili četiri puta dnevno. Doze se mogu primenjivati dok se ne postigne željeni terapeutski efekat ili na neodređeno vreme da bi se održao željeni terapeutski efekat. Pogodni režimi doziranja za jedinjenje prema pronalasku zavise od farmakokinetičkih svojstava tog jedinjenja, kao što su apsorpcija, distribucija i poluvremene, koje može odrediti stručnjak. Osim toga, odgovarajući režimi doziranja, uključujući i trajanje primene takvih režima, za jedinjenje prema pronalasku zavise od stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, starosti i fizičkog stanja pacijenta koji se leči, istorije bolesti pacijenta koji će se lečiti, prirode istovremene terapije, željeni terapeutski efekat i slične faktore u okviru znanja i stručnosti stručnjaka. Takvi kvalifikovani stručnjaci će dalje razumeti da će odgovarajući režimi doziranja možda zahtevati prilagođavanje s obzirom na individualni odgovor pacijenta na režim doziranja ili tokom vremena kako se individualne potrebe pacijenata menjaju.
[0121] Uobičajene dnevne doze mogu varirati u zavisnosti od izabranog načina primene. Tipične doze za oralnu primenu kreću se od 1 mg do 1000 mg po osobi po dozi. Poželjne doze su 1-500 mg jednom dnevno ili BID po osobi.
[0122] Dodatno, jedinjenja pronalaska se mogu primenjivati kao prolekovi. Kako se ovde koristi, "prolek" jedinjenja prema pronalasku je funkcionalni derivat jedinjenja koje, nakon primene na pacijentu, na kraju oslobađa jedinjenje pronalaska in vivo. Primena jedinjenja pronalaska kao proleka može omogućiti stručnjaku da uradi jedno ili više od sledećeg: (a) modifikuje početak delovanja jedinjenja in vivo; (b) modifikuje trajanje delovanja jedinjenja in vivo; (c) izmeni transport ili distribuciju jedinjenja in vivo; (d) modifikuje rastvorljivost jedinjenja in vivo; i (e) prevaziđe ili prevaziđe nuspojave ili druge poteškoće na koje nailazi jedinjenje. Tipični funkcionalni derivati koji se koriste za dobijanje prolekova uključuju modifikacije jedinjenja koja su hemijski ili enzimski razložena in vivo. Takve modifikacije, koje uključuju pripremu fosfata, amida, etara, estara, tioestra, karbonata i karbamata, dobro su poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0123] Jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava koja mogu biti korisna u prevenciji ili lečenju respiratornih bolesti, na primer; antigen imunoterapija, antihistaminici, kortikosteroidi (npr, flutikazon propionat, flutikazon furoat, beklometazon dipropionat, budesonid, ciklezonid, mometazon furoat, triamcinolon, flunizolid), NSAIL, leukotrien modulatori (npr montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibitori triptaze, IKK2 Inhibitori, inhibitori p38, inhibitori Sik, inhibitori proteaze kao što su inhibitori elastaze, antagonisti integrina (npr. antagonisti beta-2 integrina), agonisti adenozin A2a, inhibitori oslobađanja medijatora kao što je natrijum hromoglikat, inhibitori 5-lipoksigenaze (ziflo), antagonisti DP1, antagonisti DP2, inhibitori PI3K delta, inhibitori ITK, inhibitori LP (lizofosfatidni) ili inhibitori FLAP (protein koji aktivira 5lipoksigenazu) (npr. natrijum 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoksipiridin-3)-il)benzil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoksi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat), bronhodilatatori (npr. muskarinski antagonisti, beta-2 agonisti), metotreksat i slični agensi; terapija monoklonskim antitelima kao što su anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 i slični agensi; terapije receptorima citokina npr. etanercept i slični agensi; antigene nespecifične imunoterapije (npr. interferon ili drugi citokini/hemokini, modulatori receptora hemokina kao što su antagonisti CCR3, CCR4 ili CKSCR2, drugi agonisti ili antagonisti citokina/hemokina, agonisti TLR-a i slični agensi).
[0124] Pogodno, za lečenje astme, COPD, jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema pronalasku mogu se primenjivati zajedno sa antiinflamatornim sredstvom kao što je, na primer, kortikosteroid, ili njegova farmaceutska formulacija. Na primer, jedinjenje pronalaska može biti formulisano zajedno sa antiinflamatornim sredstvom, kao što je kortikosteroid, u jednoj formulaciji, kao što je formulacija suvog praha za inhalaciju. Alternativno, farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje pronalaska može se primenjivati zajedno sa farmaceutskom formulacijom koja sadrži antiinflamatorno sredstvo, poput kortikosteroida, istovremeno ili uzastopno. U jednom aspektu, farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje pronalaska i farmaceutska formulacija koja sadrži antiinflamatorno sredstvo, kao što je kortikosteroid, mogu se držati u uređaju pogodnom za istovremenu primenu obe formulacije putem inhalacije.
[0125] Pogodni kortikosteroidi za administraciju zajedno sa jedinjenjem pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, flutikazon furoat, flutikazon propionat, beklometazon diproprionat, budezonid, ciklesonid, mometazon furoat, triamcinolon, flunisolid i prednizilon. U jednom aspektu pronalaska, kortikosteroidi za administraciju zajedno sa jedinjenjem pronalaska putem inhalacije uključuju flutikazon furoat, flutikazon propionat, beklometazon diproprionat, budezonid, ciklesonid, mometazon furoat i flunizolid.
[0126] Pogodno, za lečenje COPD, jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema pronalasku mogu se primenjivati zajedno sa jednim ili više bronhodilatatora, ili njihovim farmaceutskim formulacijama. Na primer, jedinjenje pronalaska može biti formulisano zajedno sa jednim ili više bronhodilatatora u jednoj formulaciji, kao što je formulacija suvog praha za inhalaciju. Alternativno, farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje pronalaska može se primenjivati zajedno sa farmaceutskom formulacijom koja sadrži jedan ili više bronhodilatatora, istovremeno ili uzastopno. U sledećoj alternativi, formulacija koja sadrži jedinjenje pronalaska i bronhodilatator može se primeniti zajedno sa farmaceutskom formulacijom koja sadrži dodatni bronhodilatator. U jednom aspektu, farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje pronalaska i farmaceutska formulacija koja sadrži jedan ili više bronhodilatatora mogu se držati svaki u uređaju pogodnom za istovremenu primenu obe formulacije putem inhalacije. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje pronalaska zajedno sa bronhodilatatorom i farmaceutska formulacija koja sadrži dodatni bronhodilatator mogu se držati svaki u jednom ili više uređaja pogodnih za istovremenu primenu obe formulacije putem inhalacije.
[0127] Pogodni bronhodilatatori za primenu zajedno sa jedinjenjem pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, β2-agoniste adrenoreceptora i antiholinergičke agense. Primeri agonista β2adrenoreceptora, uključuju, na primer, vilanterol, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol karmoterol, etanterol, naminterol, klenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indakaterol, terbutalin i njihove soli (na primer kinafoat 1- hidroksi-2-naftalenkarboksilat) soli salmeterola, sulfatne soli salbutamola ili fumaratne soli formoterola. Pogodni antiholinergički agensi uključuju umeklidinijum (na primer, kao bromid), ipratropijum (na primer, kao bromid), oksitropijum (na primer, kao bromid) i tiotropijum (na primer, kao bromid). U jednom aspektu pronalaska, jedinjenje pronalaska se može primeniti zajedno sa β2-agonistom adrenoreceptora, kao što je vilanterol, i antiholinergičko sredstvo, kao što je umeklidinijum.
Kompozicije
[0128] Jedinjenja prema pronalasku će normalno, ali ne nužno, biti formulisana u farmaceutske kompozicije pre primene na pacijenta. Shodno tome, u drugom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0129] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti i pakovati u rinfuzu, pri čemu se može ekstrahovati sigurna i efikasna količina jedinjenja pronalaska, a zatim dati pacijentu, na primer, u prahu ili sirupu. Alternativno, farmaceutski preparati prema pronalasku mogu se pripremiti i pakovati u jedinične dozne oblike gde svaka fizički diskretna jedinica sadrži sigurnu i efikasnu količinu jedinjenja pronalaska. Kada se pripremaju u obliku jedinične doze, farmaceutske kompozicije prema pronalasku obično sadrže od 1 mg do 1000 mg.
[0130] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku tipično sadrže jedno jedinjenje pronalaska. Međutim, u nekim primerima izvođenja, farmaceutski preparati prema pronalasku sadrže više od jednog jedinjenja pronalaska. Na primer, u određenim aspektima farmaceutski preparati prema pronalasku sadrže dva jedinjenja prema pronalasku. Osim toga, farmaceutski preparati prema pronalasku mogu opciono dalje sadržati jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0131] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač uključen u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Svaki pomoćni sastojak mora biti kompatibilan sa ostalim sastojcima farmaceutske kompozicije pri mešanju tako da se izbegnu interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja prema pronalasku kada se daju pacijentu i interakcije koje bi rezultuvale farmaceutskim kompozicijama koje nisu farmaceutski prihvatljive. Osim toga, svaki ekscipijent mora, naravno, biti dovoljno visoke čistoće da ga učini farmaceutski prihvatljivim.
[0132] Jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent ili ekscipijenti će se tipično formulisati u oblik doziranja prilagođen za davanje pacijentu željenim putem primene. Na primer, oblici doziranja uključuju one prilagođene za (1) oralnu primenu, kao što su tablete, kapsule, kaplete, pilule, troheje, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, kesice i kašete; (2) parenteralna primena kao što su sterilni rastvori, suspenzije i praškovi za rekonstituciju; (3) transdermalna primena kao što su transdermalni flasteri; (4) rektalna primena, poput supozitorija; (5) udisanje, poput suvog praha, aerosola, suspenzija i rastvora; i (6) lokalna primena kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejevi, pene i gelovi.
[0133] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti će varirati u zavisnosti od izabranog doznog oblika. Osim toga, pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu se izabrati za određenu funkciju kojoj mogu služiti u kompoziciji. Na primer, neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju proizvodnju uniformnih oblika doziranja. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu se izabrati zbog njihove sposobnosti da olakšaju proizvodnju stabilnih oblika doziranja. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju nošenje ili transport jedinjenja ili jedinjenja pronalaska kada se jednom primene pacijentu iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ ili deo tela. Određeni farmaceutski prihvatljivi pomoćni sastojci mogu se izabrati zbog njihove sposobnosti da poboljšaju usklađenost pacijenata.
[0134] Pogodni farmaceutski prihvatljivi pomoćni sastojci uključuju sledeće vrste pomoćnih supstanci: razblaživači, punioci, vezujuća sredstva, dezintegratori, lubrikanti, sredstva za klizanje, sredstva za granuliranje, sredstva za oblaganje, sredstva za vlaženje, rastvarači, korastvarači, sredstva za suspendovanje, emulgatori, zaslađivači, arome, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za bojenje, sredstva protiv zgrušavanja, hemektanti, sredstva za helatiranje, plastifikatori, sredstva za povećanje viskoznosti, antioksidanti, konzervansi, stabilizatori, surfaktanti i puferi. Iskusni stručnjak će uvideti da određeni farmaceutski prihvatljivi pomoćni sastojci mogu služiti više od jedne funkcije i mogu služiti alternativnim funkcijama u zavisnosti od toga koliko je pomoćnih materija prisutno u formulaciji i koji su drugi sastojci prisutni u formulaciji.
[0135] Kvalifikovani stručnjaci poseduju znanje i veštinu u oblasti tehnike koja im omogućava da odaberu odgovarajuće farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance u odgovarajućim količinama za upotrebu u pronalasku. Osim toga, stručnjacima je na raspolaganju niz resursa koji opisuju farmaceutski prihvatljive ekscipijente i mogu biti korisni u izboru odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Primeri uključuju Remington's Pharmaceutical Sciences 17. ed. (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives 1997 (Gover Publishing Limited), i The Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th ed. (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0136] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku se pripremaju tehnikama i postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Neki od metoda koji se uobičajeno koriste u tehnici opisani su u Remington's Pharmaceutical Sciences 17. ed. (Mack Publishing Company).
[0137] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na čvrsti oralni oblik doziranja, kao što je tableta ili kapsula, koji sadrži sigurnu i efikasnu količinu jedinjenja pronalaska i razblaživača ili punilaca. Odgovarajući razblaživači i punioci uključuju laktozu, saharozu, dekstrozu, manitol, sorbitol, skrob (npr. kukuruzni skrob, krompirni skrob i preželatinizovani skrob), celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalnu celulozu), kalcijum sulfat i dvobazni kalcijum fosfat. Oralni čvrsti oblik doziranja može dalje sadržati vezivo. Odgovarajuća veziva uključuju skrob (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob i preželatinizovani skrob), želatin, akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, tragakant, guar guma, povidon i celuloza i njeni derivati (npr. mikrokristalna celuloza).
Oralni čvrsti oblik doziranja može dalje sadržati dezintegrator. Pogodni dezintegratori uključuju krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmelozu, alginsku kiselinu i natrijum karboksimetil celulozu. Oralni čvrsti oblik doziranja može dalje sadržati lubrikant. Odgovarajući lubrikanti uključuju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk.
[0138] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na oblik doziranja prilagođen za davanje pacijentu inhalacijom. Na primer, jedinjenje pronalaska se može inhalirati u pluća kao suvi prah, aerosol, suspenzija ili rastvor.
[0139] Suve kompozicije u prahu za isporuku u pluća inhalacijom tipično sadrže jedinjenje pronalaska kao fino usitnjen prah zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci u obliku fino usitnjenih prahova. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti koji su posebno pogodni za upotrebu u suvim prahovima poznati su stručnjacima u ovoj oblasti tehnike i uključuju laktozu, skrob, manitol i mono-, di- i polisaharide.
[0140] Suve kompozicije u prahu za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom se primenjuju putem uređaja za inhalaciju. Na primer, takvi uređaji mogu obuhvatiti kapsule i patrone od, na primer, želatina, ili blistere, na primer, laminirane aluminijumske folije. U različitim izvođenjima, svaka kapsula, patrona ili blister mogu sadržati doze kompozicije prema ovde iznetim podacima. Primeri inhalacionih uređaja mogu uključivati one namenjene za isporuku jedinične doze ili više doza kompozicije, uključujući sve ovde navedene uređaje. Na primer, u slučaju isporuke više doza, formulacija se može unapred odmeriti (npr. kao u Diskus, videti GB2242134, U.S. Patent Nos. 6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 i 6,536,427 ili Diskhaler, videti GB 2178965, 2129691 i 2169265, US Pat. Nos. 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237) ili mereno u upotrebi (npr. kao u Turbuhaler, videti EP 69715, ili u uređajima opisanim u U.S. Patent No 6,321,747). Primer uređaja sa jediničnom dozom je Rotahaler (vidi GB 2064336). U jednom aspektu, uređaj za inhalaciju Diskus sadrži izduženu traku formiranu od osnovnog sloja koji ima mnoštvo udubljenja raspoređenih po njegovoj dužini i poklopac koji je zaptiven tako da se može odlepiti da definiše mnoštvo kontejnera, pri čemu svaki kontejner ima inhalacionu formulaciju koja sadrži jedinjenje po izboru sa drugim ekscipijentima i aditivima koji su ovde opisani. Zaptivka koja se može odlepiti je konstruisana zaptivka, a u jednoj izvedbi konstruisana zaptivka je hermetička zaptivka. Poželjno je da je traka dovoljno fleksibilna da se namota u rolnu. Poklopac i podloga će poželjno imati vodeće krajnje delove koji nisu međusobno zaptiveni, a najmanje jedan od vodećih krajnjih delova je konstruisan za pričvršćivanje na sredstvo za namotavanje. Takođe, poželjno je da se projektovano zaptivanje između podnožja i poklopca proteže celom njihovom širinom. Poklopac se može poželjno odlepiti od osnovnog lima u uzdužnom pravcu od prvog kraja osnovnog sloja.
[0141] Sastav suvog praha može takođe biti u inhalacionom uređaju koji dozvoljava odvojeno zadržavanje dve različite komponente kompozicije. Tako se, na primer, ove komponente mogu davati istovremeno, ali se skladište odvojeno, na primer, u odvojenim farmaceutskim kompozicijama, na primer kako je opisano u WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 i/ili WO2007/068896, dobro kao U.S. Patent Nos. 8,113,199, 8,161,968, 8,511,304, 8,534,281, 8,746,242 i 9,333,310.
[0142] U jednom aspektu, uređaj za inhalaciju koji dozvoljava odvojeno držanje komponenti je uređaj za inhalaciju koji ima dve blister trake koje se mogu odlepiti, pri čemu svaka traka sadrži unapred odmerene doze u džepovima na blisterima raspoređenim po njenoj dužini, npr. više kontejnera unutar svake blister trake, na primer ELLIPTA®. Navedeni uređaj ima unutrašnji mehanizam za indeksiranje koji, svaki put kada se uređaj aktivira, otvara džep svake trake i postavlja blistere tako da je svaka novootkrivena doza svake trake u blizini razvodnika koji komunicira sa delom uređaja za usta. Kada pacijent udahne kroz nastavak za usta, svaka doza se istovremeno izvlači iz pripadajućeg džepa u razvodnik i kroz deo za usta se uvlači u respiratorni trakt pacijenta. Sledeći uređaj koji dozvoljava odvojeno držanje različitih komponenti je DUOHALER ™ iz Innovate. Osim toga, različite strukture uređaja za inhalaciju omogućavaju sekvencijalnu ili odvojenu isporuku farmaceutske kompozicije (a) iz uređaja, pored istovremene isporuke. Aerosoli se mogu formirati suspendovanjem ili rastvaranjem jedinjenja pronalaska u tečnom propelentu. Odgovarajući propelenti uključuju halo-ugljovodonike, ugljovodonike i druge tečne gasove. Reprezentativni propelenti uključuju: trihlorofluorometan (propelent 11), dihlorofluorometan (propelent 12), dihlortetrafluoroetan (propelent 114), tetrafluoroetan (HFA-134a), 1,1-difluoroetan (HFA-152a), difluorometan (HFA-32), pentafluoroetan (HFA-12), heptafluoropropan (HFA-227a), perfluoropropan, perfluorobutan, perfluoropentan, butan, izobutan i pentan. Aerosoli koji sadrže jedinjenje pronalaska će se tipično davati pacijentu preko inhalatora sa izmerenom dozom (MDI). Takvi uređaji su poznati stručnjacima. Aerosol može sadržati dodatne farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance koje se obično koriste sa inhalatorima sa više doza, kao što su surfaktanti, lubrikanti, ko-rastvarači i drugi ekscipijenti radi poboljšanja fizičke stabilnosti formulacije, poboljšanja performansi ventila, poboljšanja rastvorljivosti ili poboljšanja ukusa.
[0143] Suspenzije i rastvori koji sadrže jedinjenje prema pronalasku takođe se mogu davati pacijentu preko raspršivača. Rastvarač ili sredstvo za formiranje suspenzije koje se koristi za raspršivanje može biti bilo koja farmaceutski prihvatljiva tečnost kao što je voda, vodeni rastvor soli, alkoholi ili glikoli, na primer, etanol, izopropil alkohol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikol itd. ili njihove smeše. Fiziološki rastvori koriste soli koje pokazuju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost nakon primene. Obe organske soli, kao što su soli alkalnih metala ili amonijum halogena, npr. natrijum hlorid, kalijum hlorid ili organske soli, kao što su kalijumove, natrijumove i amonijumove soli ili organske kiseline, npr. askorbinska kiselina, limunska kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, itd. mogu se koristiti u tu svrhu. U suspenziju ili rastvor se mogu dodati i drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti. Jedinjenje pronalaska se može stabilizovati dodavanjem neorganske kiseline, na primer, hlorovodonične kiseline, azotne kiseline, sumporne kiseline i/ili fosforne kiseline; organska kiselina, na primer, askorbinska kiselina, limunska kiselina, sirćetna kiselina i vinska kiselina, itd., sredstvo za stvaranje kompleksa kao što je EDTA ili limunska kiselina i njihove soli; ili antioksidans kao što je antioksidans kao što je vitamin E ili askorbinska kiselina. Oni se mogu koristiti zasebno ili zajedno za stabilizaciju jedinjenja pronalaska. Mogu se dodati konzervansi kao što je benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina i njihove soli. Surfaktant se može dodati posebno radi poboljšanja fizičke stabilnosti suspenzija. Tu spadaju lecitin, dinatrijum dioktilsulfosukcinat, oleinska kiselina i sorbitan estri.
[0144] Jedinjenja se mogu davati sama ili zajedno sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, pri čemu su navedena sredstva izabrana iz grupe koju čine antagonisti endotelin receptora, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), antagonisti angiotenzin II receptora, inhibitori vazopeptidaze, modulatori receptora vazopresina, diuretici, digoksin, beta blokatori, antagonisti aldosterona, inotropi, NSAID, donatori azotnog oksida, modulatori kalcijumovih kanala, muskarinski antagonisti, steroidni antiinflamatorni lekovi, bronhodilatatori, antihistaminici, antagonisti leukotriena, inhibitori HMG-CoA reduktaze, dvostruki neselektivni β-antagonisti adrenoreceptora i al-adrenoreceptora, inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 i inhibitori renina.
PRIMERI
[0145] Sledeći primeri ilustruju pronalazak. Ovi primeri nemaju nameru da ograniče obim ovog pronalaska, već pre pružaju smernice stručnjaku za pripremu i upotrebu jedinjenja, kompozicija i postupaka ovog pronalaska.
U primerima:
[0146] Hemijska pomeranja izražena su u delovima na milion (ppm) jedinica. Konstante kuplovanja (J) su u jedinicama herca (Hz). Uzorci razdvajanja opisuju prividne višestrukosti i označeni su kao s (singlet), d (dublet), t (triplet), x (kvartet), dd (dupli dublet), dt (dvostruki triplet), m (multiplet), br (široki).
[0147] Flash hromatografija na koloni izvedena je na silika gelu.
[0148] LCMS podaci su generisani korišćenjem elektrospreja pozitivnog [ES+ve da se dobije M+H<+>jon] opremljen sa C18 kolonom eluiranjem sa gradijentom 10%-100% acetonitril/voda koja sadrži ili 0,05% ili 0,1% TFA.
[0149] Koristi se program za imenovanje ACD Name Pro 6.02 ili funkcija imenovanja Chem Drav Ultra 12.0.
[0150] Sledeće skraćenice i izrazi imaju navedeno značenje u celom tekstu:
INTERMEDIJER 1
(S)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0151]
Korak 1: terc-butil 3-(benzoiloksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0152]
[0153] Napunjena je reakciona posuda od 3 L opremljena sa mešalicom iznad sa terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilatom (158 g, 793 mmol, pripremljen na način Alcaraz, L.; Cridland, A .; Kinchin, E. Org. Lett. 2001, 3, 4051) i Et3N (170 ml, 1,19 mol) u 2-metiltetrahidrofuranu (1500 ml). U rastvor na 10°C (unutrašnja temperatura) dodat je benzoilhlorid (110 mL, 952 mmol) tako da temperatura ostane na 10-12°C, zatim DMAP (19,4 g, 159 mmol), a zatim je smeša zagrejana do rt i mešana preko noći. Smeša je isprana vodom (1 L) i organski sloj je osušen preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana, dajući ćilibarno ulje. Flash hromatografija na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom od 10-25 % EtOAc u heptanu, dala je čiste frakcije proizvoda koje su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca sa niskom tačkom topljenja (56-58°C) (210 g, 671 mmol, 85 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91-8.07 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H) , 5,35 (s, 1H), 4,05-4,16 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 3,73-3,85 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 12,4, 2,6 Hz, IH), 1,41 (br s, 9H).
Korak 2: Hiralno razdvajanje: (R) i (S)-terc-butil 3-(benzoiloksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0154]
[0155] Racemski terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilat (800 g) je rastvoren u serijama od 12,5 g u trajanju ciklusa od 10 minuta pomoću preparativne HPLC (Chiralpak IC, 100 x 250 mm) eluiran sa heptanima/IPA (75/25 ) pri protoku od 500 mL/min. Odgovarajuće enantiomerne frakcije su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom i ponovo koncentrovane iz Et2O da daju svaki enantiomer kao bledo žutu tečnost. R-izomer: 380 g, hiralna HPLC: 96.2% ee,<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 5,81 (br s, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,36 (br s, 1H), 4,17 -4,25 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,64 (dd, J = 12,5, 1,8 Hz, 1H), 1,51 (br s, 9H). MS (m/z) 304 (M+H)<+>). S-izomer: 352 g, hiralna HPLC: 98% ee,<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,99-8,06 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 5,80 (br s, 1H), 5,49 (br s, 1H), 5,36 (br s, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H ). MS (m/z) 303,9 (M+H)<+>).
Korak 3: (S)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0156] KOH peleti (61.4 g, 1.09 mol) su dodati MeOH (200 mL) na sobnoj temperaturi. Topao/vruć rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu da bi se smanjila temperatura na 25°C. Dok je hlađen u ledenom kupatilu, rastvor (S)-terc-butil3-(benzoiloksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (83 g, 274 mmol) u MeOH (100 mL) je dodan u jednom delu. Dobijeni rastvor se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz celit i kolač je ispran sa MeOH (60 mL) i MTBE (100 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak je rastvoren u vodi (250 mL). Vodena faza je ponovo koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonili poslednji tragovi MeOH i ekstrahovana sa MTBE (3 x 330 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku svetlo braonkastog ulja (55.0 g, 95% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 5,27 (br s, IH), 5,14 (br s, 1 H), 4,54-58 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 1H), 3,91-3,99 (br m, 1 H), 3,58- 3,68 (m, 1H), 3,21-3,28 (1H, delimično skriveno pikom rastvarača), 1,49 (s, 9H). MS (m/z) 199,9 (M+H)<+>).
INVERZIJA STEREOHEMIJE
(S)-terc-butil 3-(benzoiloksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0157]
Korak 1: (R)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0158]
[0159] KOH peleti (66.0 g, 1.18 mol) su dodati u MeOH (250 mL) u bocu od 1 L na sobnoj temperaturi. Topao/vruć rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu da bi se smanjila temperatura na 25°C. Dok se hladi u ledenom kupatilu, rastvor (R)-terc-butil 3-(benzoiloksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat (102 g, 336 mmol) u MeOH (150 mL) je dodan u jednom delu. Dobijeni rastvor se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz celit i kolač je ispran sa MeOH (100 mL) i MTBE (150 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak je rastvoren u vodi (300 mL). Vodena faza je ponovo koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonili poslednji tragovi MeOH i ekstrahovana sa MTBE (3 x 330 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetlo smeđi sirup (68,7 g, prinos 103%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 5,26 (br s, 1 H), 5,15 (br s, 1 H), 4,56 (br s, 1 H), 4,01-4,14 (m, 1 H), 3,97 (d, J = 4.8Hz, 1H) 3.64 (br s, 1H), 3.23-3.28 (1H, delimično skriveno pikom rastvarača), 1.49 (s, 9H). MS (m/z199,9 (M+H)<+>).
Korak 2: (S)-terc-butil 3-(benzoiloksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0160] U 2L RB bocu sa 3 grla opremljenu mehaničkom mešalicom, termometrom i pod azotom dodat je THF (700 mL), a zatim (R)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilat (37,0 g, 186 mmol), benzojeva kiselina (27,2 g, 223 mmol) i PS-PPh3(3 mmol/g) (105 g, 316 mmol). Čisti diizopropilazodikarboksilat (46.0 g, 223 mmol) je dodavan kap po kap kroz levak za dodavanje tokom 1 h, tako da unutrašnja temperatura nikada nije porasla iznad 10°C. Po završetku dodavanja, smeša je mešana u ledenom kupatilu 30 min. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je ostavljena da se zagreje 2 sata. Smeši na sobnoj temperaturi dodato je 2,5 g DIAD i 10 g PPh3zrnca čvrste faze i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 20 h. Suspenzija je filtrirana i smole su isprane sa EtOAc (4k 100 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo braonkasto ulje (108 g). Ulje je dodato u MTBE (100 mL) da bi se dobila suspenzija koja je filtrirana da se ukloni prljavo bela čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan i prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistro bledo žućkasto ulje (39,2 g, prinos 70%). Hiralna čistoća: 97,8% ee.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.16 -4,24 (m, 1 H), 4,01-4,09 (m, 1 H), 3,82 (br s, 1 H), 3,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H). MS (m/z) 304,1 (M+H)<+>). Ovo jedinjenje se može hidrolizovati da bi se dobio intermedijer 1 kao što je prethodno opisano.
INTERMEDIJER 2
(S)-terc-butil 3-metilen-4-((metilsulfonil) oksi) pirolidin-1-karboksilat
[0161]
(S)-terc-butil 3-metilen-4-((metilsulfonil) oksi) pirolidin-1-karboksilat
[0162] Ohlađenom rastvoru (S)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (20.4 g, 103 mmol) u DCM (200 mL) dodat je Et3N (21,4 ml, 154 mmol) na 0°C, nakon čega je usledilo dodavanje kap po kap metansulfonil hlorida (11,9 ml, 154 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa DME, isprana sa H2O, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku smeđeg ulja (28.8 g, 100% prinos). Jedinjenje iz naslova je korišćeno kao u sledećim reakcijama.
INTERMEDIJER 3
(R)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0163]
(R)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0164] (S)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilat (100 g, 500 mmol) rastvoren je u THF (1200 mL) i tretiran sa 2-fluoro-4-hidroksibenzonitril (83 g, 600 mmol) i trimetilfosfinom (1 M u THF, 600 mL, 600 mmol). Smeša je ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodavan DEAD (40 tež% u toluenu, 320 mL, 700 mmol) tokom jednog sata održavajući unutrašnju temperaturu ispod 8°C. Reakciona smeša je nastavljena da se meša na 0°C 30 minuta, a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je sipana u 1 N NaOH (vod.) (1L) i snažno mešana dok je dodat zasićeni rastvor Na2S2O.3(vod.) (50 mL). Smeša je sipana u smešu 50/50 etil acetat/heksani i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je odvojen, ispran sa 1 N NaOH (vodeni) (3 x 1L), vodom (1 x 1L) i fiziološkim rastvorom (1 x 1L), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do narandžastog ulja sa belom čvrstom materijom (220 grama). Ulje je triturisano sa heksanom: EtOAc, filtrirano da se ukloni bela čvrsta supstanca i koncentrovano da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (152 g, prinos 95%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,86 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,47 (br s, 1H), 5,43 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,03 (m, 1H, delimično skriveno pikom rastvarača), 3,89-3,99 (m , 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 7,8 Hz, 9H). MS (m/z) 263,2 (M+H)<+>- t-Bu).
[0165] INTERMEDIJERI 4-7 pripremljeni su od (S)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilata i odgovarajućeg fenola postupkom analognim onom opisanom za intermedijer 3.
INTERMEDIJER 8
(S)-2-((3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril
[0166]
(S)-2-((3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril
[0167] Rastvoru (S)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (4.0 g, 20 mmol) u DCM (100 mL) dodat je TFA (7.7 mL, 100 mmol) i nastali narandžasti rastvor je mešan 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i ponovo koncentrovana sa DCM (2x) da bi se dobila TFA so (S)-4-metilenpirolidin-3-ola u obliku narandžastog ulja. Ovaj materijal je rastvoren u DCM (100 mL), ohlađen na 0°C, pa je dodat 2-cijano-4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil hlorid (5.4 g, 20 mmol), a zatim DIEA (14 mL, 80 mmol). Mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 2 sata i ostavljeno je da se temperatura zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je podeljena između vode (100 mL) i DCM (100 mL) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je uklonjen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do crvenog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom 0-65% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane do narandžaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (35 mL) i razblažena sa heksanom (65 mL) uz mešanje da bi se dobila čvrsta supstanca koja je uklonjena filtriranjem, isprana heksanom (5 x 5 mL) i sakupljena kao jedinjenje iz naslova kao čvrsta materija krem boje. (3,94 g, prinos 56 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 5.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94-4.08 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H). MS (m/z) 333.0 (M+H<+>).
[0168] INTERMEDIJERI 9-13 pripremljeni su od (S)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilata i odgovarajućeg arilsulfonilhlorida postupkom analognim onom opisanom za intermedijer 8.
INTERMEDIJER 14
(R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0169]
Korak 1: (R)-2-fluoro-4-((4-metilenpirolidin-3-il) oksi) benzonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[0170]
[0171] (R)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat (122 g, 326 mmol) je rastvoren u DCM (1000 mL), tretiran sa TFA (150 mL, 195 mmol) i mešan na rt preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i nastalo ulje je tretirano sa Et2O (1L), ultrazvučno obrađen i ostavljen da stoji preko noći. Dobijeni talog je sakupljen filtriranjem, ispran sa Et2O i osušen da se dobije jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (93,5 g, prinos 86%). MS (m/z) 219.2 (M+H<+>).
Korak 2: (R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0172] U smešu (R)-2-fluoro-4-((4-metilenpirolidin-3-il) oksi) benzonitril 2,2,2-trifluoroacetata (49,5 g, 149 mmol) i 2 M NaHCO3(vod.) (350 mL, 700 mmol) u THF (700 mL) dodat je 2-cijano-4-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorid (36.5 g, 135 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (1 L) i organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran kroz čep silicijum-dioksida i koncentrovan, dajući sivu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je triturisana sa Et2O i jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtriranjem kao bela čvrsta supstanca (53.8 g, prinos 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, IH), 8.21-8.35 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H). MS (m/z) 452,0 (M+H)<+>).
INTERMEDIJER 15
(R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0173]
(R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0174] U mešavinu (R)-2-fluoro-4-((4-metilenpirolidin-3-il) oksi) benzonitril 2,2,2-trifluoroacetata (93 g, 280 mmol) i zasićenog NaHCO3(vod.) (650 mL) u THF (800 mL) dodat je 5-hloropiridin-2-sulfonil hlorid (54 g, 255 mmol) i reakciona smeša je bila preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (1 L) i organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran kroz čep silicijum dioksida i koncentrovan, dajući jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu (84.6 g, 84% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H). MS (m/z) 394.0 (M+H<+>).
INTERMEDIJER 16
(R,E)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-etilidenpirolidin-1-karboksilat
[0175]
(R,E)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-etilidenpirolidin-1-karboksilat
[0176] U mešavinu (R)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (3 g, 9,4 mmol) u 2-metil-2-butenu (50 ml, 472 mmol), dodat je Grubbs katalizator generacije 2 (350 mg, 0.41 mmol), zatim DCM (50 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatni Grubbs katalizator generacije 2 dodat je u inkrementima (100 mg, 0,12 mmol) kako bi se reakcija dovela do kraja. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (2,7 g, prinos 86%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,84 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 14.1 Hz, 9H). MS (m/z) 355.2 (M+Na<+>).
INTERMEDIJER 17
[0178] Intermedijer 17 može se pripremiti prema postupcima detaljno opisanim u Maguire, R J .; Mulzer, J .; Bats, J. W. J. Org. Chem.1996, 61, 6936.
INTERMEDIJER 18
5-cijano-4-fluoro-2-hidroksifenil acetat
[0179]
Korak 1: 2-fluoro-4,5-dihidroksibenzonitril
[0180]
[0181] Smeša 2-fluoro-4,5-dimetoksibenzonitrila (1,5 g, 8,3 mmol) i piridin hidrohlorida (9,6 g, 83 mmol) (čista) zagrevana je na 220°C tokom 30 min. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, dajući jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (1.0 g, prinos 79%). MS (m/z) 153,9 (M+H)<+>).
Korak 2: 5-cijano-4-fluoro-2-hidroksifenil acetat
[0182] Smeša 2-fluoro-4,5-dihidroksibenzonitrila (1 g, 6.53 mmol), anhidrida sirćetne kiseline (0.62 mL, 6.5 mmol) i piridina (5.3 mL, 65 mmol) u acetonu (20 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran vodom (x2), fiziološkim rastvorom (x1), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan, dajući jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (1.0 g, prinos 78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,63 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). MS (m/z) 196.0 (M+H<+>).
INTERMEDIJER 19
5-cijano-2-hidroksifenil acetat
[0183]
5-cijano-2-hidroksifenil acetat
[0184] Smeša 3,4-dihidroksibenzonitrila (10 g, 74.0 mmol), anhidrida sirćetne kiseline (7.0 mL, 74 mmol) i piridina (60 mL, 740 mmol) u acetonu (200 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak rastvoren u EtOAc i ispran vodom (x2) i fiziološkim rastvorom (x1) i osušeny preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobila čvrsta supstanca koja je triturisana sa Et2O i filtrirana bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4,8 g, prinos 31%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,99 (br s, 1 H), 7,51-7,66 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, IH), 2,27 (s, 3H). MS (m/z) 178.0 (M+H<+>).
INTERMEDIJER 20
6-(difluorometoksi) piridin-3-sulfonil hlorid
Korak 1: 5-(benziltio)-2-(difluorometoksi) piridin
[0186]
[0187] U smešu benzil merkaptana (0,528 ml, 4,46 mmol), 5-brom-2-(difluorometoksi)piridina (1 g, 4,46 mmol), xantphos (0,258 g, 0,446 mmol) i DIPEA (1,56 ml, 8,93 mmol) u toluenu (25 mL) pod azotom je dodat Pd2(dba)3(0.204 g, 0,223 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 110°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena i dodata je voda. Smeša je filtrirana i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(vod.) i fiziološkim rastvorom i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (970 mg, prinos 81%). MS (m/z) 268.2 (M+H<+>).
Korak 2: 6-(difluorometoksi) piridin-3-sulfonil hlorid
[0188] U rastvor 5-(benziltio)-2-(difluorometoksi) piridina (860 mg, 3,2 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 ml) i vodi (3,3 ml) dodat je NCS (1,7 g, 13 mmol) i reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, doat je zasićeni NaHCO3(vod.) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja (900 mg, 80% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,53-7,94 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H).
[0189] INTERMEDIJERI 21-27 su pripremljeni postupkom u 2 koraka analogno onom opisanom za intermedijer 20. Odgovarajući ArX korišćen u prvom koraku bio je komercijalno dostupan kao bromid (X = Br) ili hlorid (X = CI). Pretvaranje tioetera u sulfonil hlorid u drugom koraku takođe se može postići barbotiranjem Cl2gasa u mravlju kiselinu.
INTERMEDIJER 28
2-fluoro-4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil hlorid
[0190]
2-fluoro-4-(trifluorometil) benzen-1-sulfonil hlorid
[0191] 2-fluoro-4-(trifluorometil) anilin (1 g, 5.6 mmol) je dodat u smešu konc. HCI (4 mL) i sirćetne kiseline (3 mL). Smeša je ohlađena na 10°C i ukapavanjem je dodat rastvor natrijum nitrita (0.42 g, 6.1 mmol) u minimalnoj količini vode i smeša je mešana na 10°C tokom 45 minuta da se formira diazonijum so. U posebnoj reakcionoj boci, sumpor dioksid (0,36 g, 5,6 mmol) je barbotiran u sirćetnu kiselinu (8 ml) do zasićenja. Dodat je bakar (I) hlorid (0,17 g, 1,7 mmol) i meša se dok smeša ne pozeleni. Boca je ohlađena u ledenom kupatilu, mešavina diazonijum soli je dodavana kap po kap i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći uz mešanje. Reakciona smeša je sipana u led, dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, dobro isprana vodom i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (0.70 g, 48% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,17 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.61-7.71 (m, 2H).
[0192] INTERMEDIJERI 29-30 je pripremljen od odgovarajućeg anilina postupkom u jednom koraku analognom onom opisanom za intermedijer 28.
INTERMEDIJER 31
4-cijano-2-(difluorometil) benzen-1-sulfonil hlorid
[0193]
Korak 1: 4-bromo-3-(difluorometil) benzonitril
[0194]
[0195] 4-Bromo-3-formilbenzonitril (1,04 g, 4,94 mmol) je rastvoren DCM (59,5 ml), tretiran deoksofluorom (2,7 ml, 14,8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 1,5 h na 45°C Reakciona smeša je ohlađena u kupatilu led/voda i pažljivo ugašena sa zasićenim NaHCO3(vod.). Slojevi su razdvojeni, a vodena faza je ekstrahovana DCM. Organski slojevi su spojeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom od 0-75% MTBE u heksanima. Željene frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (980 mg, 85 % prinos). MS (m/z) 231.9 (M+H<+>).
Korak 2: 4-(benziltio)-3-(difluorometil) benzonitril
[0196]
[0197] 4-bromo-3-(difluorometil) benzonitril (980 mg, 4,2 mmol), xantphos (82 mg, 0,14 mmol) i Pd2(dba)3(97 mg, 0,11 mmol) kombinovani su u 1,4-dioksanu (30 ml). Dodati su DIPEA (1,5 mL, 8,5 mmol) i benzil merkaptanu (600 ul, 5,1 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 1 h na 100°C. Smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom od 0-35% MTBE u heksanima. Željene frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku narandžastog ulja (1,1 g, 100% prinos). MS (m/z) 276.1 (M+H<+>).
Korak 3: 4-cijano-2-(difluorometil) benzen-1-sulfonil hlorid
[0198] 4-(benziltio)-3-(difluorometil) benzonitril (1,1 g, 4,2 mmol) je rastvoren u THF (6 ml) i dodat je MeOH (6 ml), NCS (1,70 g, 13 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt 30 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom od 0-40% MTBE u heksanima. Željene frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (540 mg, prinos 51%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.40-7.73 (m, IH).
[0199] INTERMEDIJER 32 je pripremljen od odgovarajućeg benzaldehida metodom u tri koraka, analogno onoj opisanoj za intermedijer 31.
PRIMER 1
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0200]
[0201] Osmijum tetroksid (2,5% in t-BuOH) (8,6 ml, 0,69 mmol) je dodat u rastvor (R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitrila (6,18 g, 13,7 mmol) i NMO (2,41 g (20,5 mmol) u THF (150 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, 10% Na2S2O.3(vod.) se pažljivo dodaje i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Bifazni slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa 10% NaHCO3(vod.), H.2O i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je triturisan sa Et2O i filtriran da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3,7 g, prinos 53%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, IH), 3,41-3,57 (m, 5H). MS (m/z) 486.1 (M+H<+>).
[0202] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 1 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 6
2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril
[0203]
Korak 1: (R)-2-((3-(4-hlorofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril
[0204]
[0205] U smešu 4-hlorofenola (58 mg, 0.45 mmol), PS-PPh3(3 mmol/g) (0,2 g, 0,6 mmol) i (S)-2-((3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitrila (100 mg, 0,3 mmol) u DCM (5 mL) je dodat kap po kap DIAD (0.088 mL, 0.45 mmol) i reakciona smeša je bila na sobnoj temperaturi 17 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do narandžastog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-20% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (103 mg, 73% prinos). MS (m/z) 443.0 (M+H<+>).
Korak 2: 2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril
[0206] U (R)-2-((3-(4-hlorofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-il)sulfonil)-5-(trifluorometil)benzonitril (0,098 g, 0,221 mmol) u THF (3,69 ml) dodat je NMO (0,039 g, 0,33 mmol) i OSO4(2.5% u t-BuOH, 0,14 ml, 0,011 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Zasićeni NaHSO3(vod.) (0.5 mL) je dodat u reakciju i mešano je 1 h. Nastala crvena čvrsta supstanca razblažena je sa EtOAc (5 mL) i uklonjena filtriranjem. Filtrat je koncentrovan, dobijeno svetlo žuto ulje je podeljeno između EtOAc (20 mL) i vode (10 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijena sirova čvrsta supstanca je mešana u DCM (2 mL) preko noći i jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtriranjem kao bela čvrsta supstanca (64 mg, 58% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, IH), 3,47-3,59 (m, 4H), 3,40-3,45 (m, IH). MS (m/z) 447.1 (M+H<+>).
[0207] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 6 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 58
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril
[0208]
Korak 1: (3R,4S)-terc-butil 4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilat
[0209]
[0210] (R)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat (44.2 g, 139 mmol) je rastvoren u THF (300 mL) i tretiran sa NMO (24.4 g, 208 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena na -78°C i tretirana sa Os2O4, (2,5% in t-BuOH, 87 mL, 6.9 mmol), mešan 2 h na -78°C, zatim ostavljen da odstoji 72 h u zamrzivaču na -80°C Hladna smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana 2 h i tretirana sa zasićenim Na2S2O3(vod.) (500 mL) i EtOAc (500 mL). Organski sloj je uklonjen i ispran vodom (1L), 1 N HCI (vodena) (1L) i fiziološkim rastvorom (1L), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do narandžastog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima sa platoom na 50% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (49,8 g, prinos 97%). MS (m/z) 375,0 (M+Na<+>).
Korak 2: 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril, hidrohlorid
[0211]
[0212] (3R,4S)-terc-butil 4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilat (76 g, 216 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (300 ml), tretiran sa 4 M HCl u dioksanu (216 ml, 863 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 100 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan u Et2O (3L) i ostavi da stoji preko noći. Naslovljeno jedinjenje je sakupljeno filtriranjem kao čvrsta supstanca svetlosmeđe boje (44 g, prinos 63%). MS (m/z) 253,2 (M+H)<+>).
Korak 3: 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0213] Mešanoj suspenziji 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)benzonitrila, hidrohlorida (200 mg, 0.693 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C dodat je DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol) u jednom delu, a zatim 5-hloropiridin-2-sulfonil hlorid (160 mg, 0.76 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 min, a zatim je razblažen sa DCM i tretiran sa 10% Na2CO3(vod.). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (2x). Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, filtrirani i koncentrovani. Sirovo ulje je prečišćeno flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (160 mg, prinos 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 11,8, 2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H), 3,43-3,60 (m, 4H), 3,38 (d, J = 10,5 Hz, 1H, delimično skriveno pikom rastvarača). MS (m/z) 428,0 (M+H)<+>).
[0214] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 58 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 135
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)pirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril
[0215]
Korak 1: 4-(((3S,7S)-5-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0217] U rastvor (R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitrila (13,4 g, 29,7 mmol) u DCE (200 mL) je dodat m-CPBA (16,6 g, 74,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C 77 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHSO3(vod.) i zasićenim NaHCO3(vod.). Organski sloj je odvojen, ispran sa 1 N NaOH (vodeni) (2x) i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (6,2 g, prinos 45%). MS (m/z) 468,0 (M+H)<+>).
Korak 2: 4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0218] Rastvoru 4-(((3S,7S)-5-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il)oksi)-2-fluorobenzonitril (6.2 g, 13 mmol) u THF (100 mL) je dodat 2 MH2SO4(vod.) (15 mL, 30 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak razblažen sa EtOAc i neutralizovan sa 2 M NaOH (vodeni) (15 mL), a zatim zasićenim NaHCO3(vod.). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene, koncentrovane i ostatak je rekristalizovan iz toluena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (5.5 g, 85% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 11,8, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,19 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,7, 4,9 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H, delimično skriveno pikom rastvarača), 3,30 (d, J = 10,3 Hz, 1H). MS (m/z) 486,0 (M+H)<+>).
PRIMER 136
4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0219]
Korak 1: (3S,7S)-terc-butil 7-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-5-karboksilat
[0220]
[0221] Rastvoru (R)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (30 g, 94 mmol) u DCE (750 mL) je dodat m-CPBA (53 g, 240 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHSO3(vod.) zatim zasićenim NaHCO3(vod.) i mešano 1 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije sirova smeša cis i trans izomera. Odvajanje pojedinačnih izomera je izvršeno flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Odvojene izomerne frakcije su objedinjene i koncentrovane da bi se dobili pojedinačni cis i trans izomeri jedinjenja iz naslova. Cis-izomer: (drugi eluiran, 13,8 g, prinos 44%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,84 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 11,9, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,71-3,83 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 5.3 Hz, IH), 1.41 (br s, 9H). MS (m/z) 357,2 (M+H)<+>). Trans-izomer: (prvi eluiran),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,87 (br s, 1H), 3,86 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,48 (dd, J = 12,5, 2,0 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,16-3,18 (m, 1H), 3,12-3,15 (m, 1H), 1,32-1,52 (m, 9H). MS (m/z) 357,2 (M+H)<+>).
Korak 2: 2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril
[0222]
[0223] Rastvoru (3S,7S)-terc-butil 7-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-5-karboksilata (13.8 g, 37.1 mmol) u THF (75 mL) dodata je 2M H2SO4(vod.) (24 mL, 48 mmol) i reakciona smeša je mešana na 45°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa THF (32 mL) i uskladištena kao 0.28 M rastvor sulfatne soli jedinjenja iz naslova. MS (m/z) 253,2 (M+H)<+>).
Korak 3: 4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0224] Prethodno pripremljenom 0.28 M rastvoru 2-fluoro-4-(((3S, 4S)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril sulfata (2,5 mL, 0,70 mmol) dodat je THF (5 mL), zatim 2 M NaHCO3(vod.) da bi se pH podesio na 8. Dodat je 5-hloropiridin-2-sulfonil hlorid (445 mg, 2.10 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je uklonjen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (202 mg, prinos 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77-7,87 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,11 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, IH), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 3H). MS (m/z) 428,0 (M+H)<+>).
[0225] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 136 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 157 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il)oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2 -trifluoroetoksi) benzonitril
[0226]
Korak 1: (R)-5-cijano-2-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-4-fluorofenilacetat
[0227]
[0228] Rastvoru (S)-2-((3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitrila (1,4 g, 4,2 mmol), 5-cijano-4-fluoro-2-hidroksifenil acetata (0,97 g , 4,2 mmol) i PS-PPh3(3 mmol/g) (2.1 mL, 6.3 mmol) u DCM (50 mL) dodat je DIAD (1.0 mL, 5.27 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je podvrgnut hromatografiji (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-80% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (1,78 g, 83% prinos). MS (m/z) 509,9 (M+H)<+>).
Korak 2: (R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-hidroksibenzonitril
[0230] Rastvoru (R)-5-cijano-2-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-4-fluorofenil acetat (1,78 g, 3,49 mmol) u THF (50 mL) dodat je 1 N NaOH (vodeni) (50 mL, 50.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodeni sloj je doveden do neutralnog pH uz dodavanje 1 N HCl (vodeni) (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je triturisan sa Et2O i jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtriranjem kao beli prah (1,2 g, prinos 74%). MS (m/z) 467,9 (M+H)<+>).
Korak 3: (R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril
[0231]
[0232] Rastvoru (R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (200 mg, 0,43 mmol) u DMF (3 mL) je dodat 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (0,17 mL, 1,7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da se dobije jedinjenje iz naslova (183 mg, 78% prinos). MS (m/z) 549,8 (M+H)<+>).
Korak 4: 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2 -trifluoroetoksi) benzonitril
[0233] Rastvoru (R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) dodat je benzonitril (206 mg, 0.375 mmol) i NMO (66 mg, 0.56 mmol) u THF (5 mL) OsO4(2.5% u t-BuOH, 0.24 mL, 0.02 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa NaHSO3(vod.), THF je uklonjen koncentrovanjem u struji azota i DCM (5 mL) je dodat u vodenu fazu. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen sa HPLC reverzne faze (preparativna kolona C18 Sunfire 30 x 150 mm, eluiranjem sa gradijentom od 10-90% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Frakcije proizvoda su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (66 mg, 30% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,56 (s, 1H), 8,14-8,21 (m, 2H), 7,59 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,49-4,64 (m, 2H), 3,90 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,45 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 10,5 Hz, 1H). MS (m/z) 583,8 (M+H)<+>).
[0234] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 157 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 172
4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril
[0235]
Korak 1: (R)-terc-butil 3-(2-acetoksi-4-cijanofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0236]
[0237] DIAD (3.05 mL, 15.7 mmol) je polako dodat u smešu 5-cijano-2-hidroksifenil acetata (2.9 g, 14 mmol), PS-PPh3(3 mmol/g) (6,3 g, 19 mmol) i (S)-terc-butil 3-hidroksi-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (2,5 g, 13 mmol) u DCM (125 ml) i reakciona smeša je bila na sobnoj temperaturi 15 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana, a nastalo narandžasto ulje prečišćeno flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane do bele čvrste supstance. Čvrsta supstanca je triturisana sa 20% Et2O u heksanima (75 mL) i filtrirana, a filtrat se koncentruje da se dobije jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (1,26 g, 22% prinos). MS (m/z) 381.0 (M+H<+>- t-Bu).
Korak 2: (R)-terc-butil 3-(4-cijano-2-hidroksifenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0238]
[0239] Rastvoru (R)-terc-butil 3-(2-acetoksi-4-cijanofenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (1,25 g, 3,49 mmol) u THF (26 ml) dodata je voda (9 ml) i 2 M NaOH (vodeni) (8,7 mL, 17 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h.1 N HCl (vod.) je dodat u reakciju da bi se podesio pH = 5, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 35 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 x 15 ml), osušeni preko MgSO44, filtrirani i koncentrovani. Dobijeno sirovo ulje je prečišćeno flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-45% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (913 mg, 70% prinos). MS (m/z) 261,0 (M+H)<+>- t-Bu).
Korak 3: (R)-terc-butil 3-(4-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilat
[0240]
[0241] Rastvoru (R)-terc butil 3-(4-cijano-2-hidroksifenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (0.908 g, 2.87 mmol) u DMF (20 mL) dodat je K2CO3(0.80 g, 5.7 mmol) i 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometan sulfonat (0.52 mL, 3.6 mmol) i reakciona smeša je bila na sobnoj temperaturi 1 h. Dodata je voda (50 mL) tokom 5 min i smeša je ekstrahovana sa Et2O: EtOAc (2: 1) (2 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (3 x 20 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovo žuto ulje je prečišćeno flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-45% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (808 mg, 67% prinos). MS (m/z) 343.0 (M+H<+>-t-Bu).
Korak 4: (3R,4S)-terc-butil 4-(4-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilat
[0243] Rastvoru (R)-terc-butil 3-(4-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi)-4-metilenpirolidin-1-karboksilata (0,80 g, 2,0 mmol) u THF (25 ml) dodat je NMO (0,353 g, 3,01 mmol). Smeša je ohlađena na -78°C, OsO4(2.5% u t-BuOH, 1.0 mL, 0.08 mmol) je dodat tokom 5 min i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je tretirana sa zasićenim NaHSO3(vod.) (4 mL), mešana 1 h, zatim je dodat EtOAc (5 mL) i dvofazna smeša je filtrirana kroz celit, nakon čega je isprano sa EtOAc (4 x 5 mL). Filtrat je razblažen EtOAc (10 mL), ispran vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovo narandžasto ulje je prečišćeno flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-80% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (710 mg, prinos 78%). MS (m/z) 333,0 (M+H)<+>-Boc).
Korak 5: 4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril, hidrohlorid
[0244]
[0245] 4 N HCl u dioksanu (2.04 mL, 8.15 mmol) je dodat u rastvor (3R,4S)-terc-butil 4-(4-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilata (0,705 g, 1,63 mmol) u 1,4-dioksanu ( 16 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min. Dodatnih 4 M HCl u dioksanu (3 x 2 mL, 8.2 mmol) je dodato u reakciju uz mešanje ukupno 26 h kako bi se reakcija dovela do kraja. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa Et2O i jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtriranjem kao bledo narandžasta čvrsta supstanca (555 mg, 88% prinos). MS (m/z) 333,0 (M+H)<+>).
Korak 6: 4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril
[0246] U dvofaznu smešu 4-(((3S, 4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitrila, hidrohlorida (50 mg , 0,14 mmol) u THF (1,36 ml) i zasićenom NaHCO3(vod.) (0.75 mL) dodat je 4-cijanobenzen-1-sulfonil hlorid (33 mg, 0.16 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je tretirana vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Organski slojevi su spojeni i isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijena sirova bela čvrsta supstanca je prečišćena flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom od 5-70% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (55 mg, prinos 76%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,59-4,76 (m, 3H), 4,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,9, 2,9 Hz, 1H), 3,46-3,60 (m, 2H), 3,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,24 (d, J = 10,3 Hz, 1H). MS (m/z) 498,1 (M+H)<+>).
[0247] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 172 koristeći odgovarajuće supstituisane početne materijale. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 189
4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksibutil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0248]
Korak 1: (R,E)-4-((4-butiliden-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0250] U mešavinu (R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (330 mg, 0,838 mmol) u pent-1-enu (10 g, 14 mmol) dodan je Grubbs katalizator, generacije 2 (50 mg, 0.059 mmol), zatim DCM (6 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u zatvorenoj bočici. Dva dodatna dela Grubbs katalizatora, generacije 2 dodati su reakciji (50 mg, 0.059 mmol) uz mešanje tokom 24 sata nakon svakog dodavanja. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (162 mg, prinos 44%). MS (m/z) 458,0 (M+Na<+>).
Korak 2: 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksibutil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0251] Rastvoru (R,E)-4-((4-butiliden-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-2 fluorobenzonitrila (50 mg, 0,12 mmol) i NMO (30 mg, 0,26 mmol) ) u vodi (1.0 mL), CH3CN (1.0 mL) i acetona (1.0 mL) dodat je mMC-OsO4(10% tež., 0,031 mL, 9,8 µmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana, isprana dodatnim acetonom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 41% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,51-4,60 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,26-3,32 (m, 1H), 1,41-1,54 (m, 2H), 1,04-1,29 (m, 2H), 0,85-0,91 (m, 3H) ). MS (m/z) 470,0 (M+H)<+>).
[0252] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 189 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 193
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0253]
Korak 1: (R,E)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-etilidenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0254]
[0255] U mešavinu (R)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (1,00 g, 2,22 mmol) u 2-metil- 2-butenu (17 mL, 160 mmol) dodat ej Grubbs katalizator, generacije 2 (100 mg, 0.118 mmol), zatim DCM (12 mL) i reakcija je mešana na 45°C 72 h u zatvorenoj bočici. Tri dodatne porcije Grubbs katalizator, generacije 2 su dodate reakciji (75 mg, po 0.089 mmol) uz mešanje na 45°C tokom 24 sata nakon svakog dodavanja kako bi se reakcija dovela do kraja. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg, 48% prinos). MS (m/z) 488,0 (M+Na<+>).
Korak 2: 4-(((2S,3R,7S)-5-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril OR 4-( ((2R,3S,7S)-5-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0256]
[0257] Rastvoru (R,E)-4-((1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-etilidenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (400 mg, 0,859 mmol) u DCM (10 ml) ) je dodat m-CPBA (580 mg, 2.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C 48 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHSO3(vod.) zatim zasićeni NaHCO3(vod.) i mešano je 1 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Odvajanje pojedinačnih dijasteromera izvedeno je flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Odvojene frakcije izomera su objedinjene i koncentrovane da bi se dobili pojedinačni trans i cis izomeri jedinjenja iz naslova. Trans-izomer: (prvi eluiran, 140 mg kao bela čvrsta supstanca, prinos 34%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (s, IH), 8.22-8.31 (m, 2H), 7.80 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,88-4,02 (m, 2H), 3,66 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,41-3,51 (m, 2H), 1,23-1,30 (m, 3H). MS (m/z) 482,0 (M+H)<+>). Cis-izomer: (drugi eluiran, 160 mg u obliku bistrog filma, prinos 39%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, IH), 8.26-8.34 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,96 (br s, 1H), 3,87 (dd, J = 12,7, 3,4 Hz, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 5,3 Hz, 3H). MS (m/z) 482,0 (M+H)<+>).
Korak 3: 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0258] Rastvoru 4-(((2S,3R,7S)-5-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (140 mg, 0,29 mmol) u THF (8 mL) dodata je 2 M H2SO4(vod.) (2 mL, 4 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 28 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (s, 1H), 8,13-8,25 (m, 2H), 7,77 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,83-3,93 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (m/z) 500,0 (M+H)<+>).
PRIMER 194
4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0259]
[0260] Rastvoru 4-(((2R,3S,7S)-5-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (160 mg, 0,33 mmol) u THF (8 mL) dodata je 2 M H2SO4(vod.) (2 mL, 4 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, prinos 54 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, IH), 8.23-8.34 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 11,9, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H, delimično skriveno pikom rastvarača), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,26-3,33 (m, 2H, delimično skriveno pikom rastvarača), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (m/z) 500,0 (M+H)<+>).
[0261] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primerima 193-194 koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 199
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-metoksifenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0262]
Korak 1: (3R,4S)-terc-butil 4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-1-karboksilat
[0264] Rastvoru (R,E)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-etilidenpirolidin-1-karboksilata (700 mg, 2.1 mmol) i NMO (345 mg, 2.95 mmol) u THF (20 mL) je dodat OsO4(2.5% u t-BuOH, 1,3 mL, 0,10 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHSO3(vod.) zatim zasićenim NaHCO3(vod.) i mešano je 1 h. Dodat je EtOAc (50 mL) i dvofazna smeša je razdvojena. Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(vod.) i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, prinos 52%). MS (m/z) 389,2 (M+Na<+>).
Korak 2: 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril hidrohlorid
[0265]
[0266] U smešu (3R,4S)-terc-butil 4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-1-karboksilat (400 mg, 1,1 mmol) u 1,4-dioksanu (7 ml) dodat je 4 M HCl u dioksanu (1,5 ml, 6,0 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je degazirana propuštanjem azota kroz nju, a zatim je rastvarač uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (m/z) 267,2 (M+H)<+>).
Korak 3: 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-metoksifenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0267] U rastvor 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril hidrohlorid (47 mg, 0,16 mmol) u THF (3 mL) dodat je 2-cijano-4-metoksibenzen- 1-sulfonil hlorid (90 mg, 0,39 mmol) i zasićeni NaHCO3(vod.) (1 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL), isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je flash hromatografisan (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da se dobije jedinjenje iz naslova (45 mg, 59% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,14-5,19 (m, 1H), 4,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,24-3,33 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (m/z) 462,2 (M+H)<+>).
[0268] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 199 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
Pr. Naziv Struktura (m/z)<1>H NMR
PRIMER 206
2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril
[0269]
Korak 1: (2S,3R,7S)-terc-butil 7-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-5-karboksilat
[0270]
[0271] Rastvoru (R,E)-terc-butil 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-4-etilidenpirolidin-1-karboksilata (2,0 g, 6,0 mmol) u DCM (50 ml) je dodat m-CPBA (4.0 g, 18 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHSO3(vod.) zatim zasićenim NaHCO3(vod.) i mešana 1 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 19% prinos). MS (m/z) 293,2 (M+H)<+>- t-Bu).
Korak 2: 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril
[0272]
[0273] Rastvoru (2S,3R,7S)-terc-butil 7-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-5-karboksilata (400 mg, 1.1 mmol) u THF (12 mL) dodata je 2 M H2SO4(vod.) (8 mL, 16 mmol) i reakciona smeša je mešana na 45°C 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno kao u koraku 3. MS (m/z) 267,1 (M+H)<+>).
Korak 3: 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril
[0274] U rastvor 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R) dodat je zasićeni NaHCO)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril (100 mg, 0.38 mmol) u THF (8 mL)3(vod.) za neutralisanje sumporne kiseline i podešavanje pH na 8. Dodat je 6-(trifluorometil) piridin-3-sulfonil hlorid (300 mg, 1.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podeljena između EtOAc (50 mL) i rastvora soli (25 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (43 mg, 73% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,09 (s, 1H), 8,40-8,46 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,49-3,61 (m, 2H), 3,44 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (m/z) 476,0 (M+H)<+>).
[0275] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 206 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
3H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
PRIMER 214
4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(2-hidroksipropan-2-il) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0276]
Korak 1: (R,E)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-etilidenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0277]
[0278] U smešu (R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (1,3 g, 3,3 mmol) i 2 -metilbut-2-en (15 mL, 14 mmol) u DCM (10 mL) dodat je Grubbs katalizator, generacija 2 (300 mg, 0,35 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, prinos 44%). MS (m/z) 430,0 (M+Na<+>).
Korak 2: 4-(((3S,4S)-4-acetil-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0279]
[0280] Rastvoru (R,E)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-etilidenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (600 mg, 1,4 mmol) u DCM (20 mL) je dodat m-CPBA (990 mg, 4.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHSO3(vod.) zatim zasićenim NaHCO3(vod.) i mešana 1 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 12% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,99 (br s, 1H), 3,94 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11.0 Hz, IH), 2.11 (s, 3H).
Korak 3: 4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(2-hidroksipropan-2-il) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0281] U rastvor 4-(((3S, 4S)-4-acetil-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (80 mg , 0.18 mmol) u THF (5 mL) dodat je 3 M metilmagnezijum bromid u THF (2.3 mL) i reakciona smeša je mešana na rt tokom 6 min. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos 18%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). MS (m/z) 456.0 (M+H<+>).
PRIMER 215
4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril
[0282]
Korak 1: (R)-2-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-5-cijano-4-fluorofenilacetat
[0283]
[0284] U ohlađen (0°C) rastvor (S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-ola (3,3 g, 12,0 mmol), 5-cijano-4- fluoro-2-hidroksifenil acetata (2,3 g, 12 mmol) i PS-PPh3(3 mmol/g) (6.0 g, 18 mmol) u DCM (100 mL) dodat je (E)-diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (3,0 ml, 15 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (4,2 g, prinos 74 %). MS (m/z) 452,2 (M+H)<+>).
Korak 2: (R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-hidroksibenzonitril
[0285]
[0286] U rastvor (R)-2-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-5-cijano-4-fluorofenil acetata (4,2 g, 9.3 mmol) u THF (200 mL) dodat je 2 M NaOH (vodeni) (65 mL, 130 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa Et2O i jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtriranjem kao bela čvrsta supstanca (2.4 g, prinos 63 %). MS (m/z) 410,1 (M+H)<+>).
Korak 3: (R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril
[0287]
[0288] U rastvor (R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-hidroksibenzonitrila (1 g, 2,4 mmol) i K2CO3(0.67 g, 4.9 mmol) u DMF (17 mL) dodat je 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (1.13 g, 4.88 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima.
Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (1,2 g, prinos 95 %). MS (m/z) 492,2 (M+H)<+>).
Korak 4: 4-(((3S,7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) ) benzonitril
[0289]
[0290] U rastvor (R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2 dodat je -trifluoroetoksi) benzonitrila (1,2 g, 2,4 mmol) u DCE (24,4 ml) dodat je m-CPBA (1,6 g, 7,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C 72 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHSO3(vod.) zatim zasićenim NaHCO3(vod.) i mešana 1 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (245 mg, prinos 20 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,59-4,75 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 12,5, 1,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 5.3 Hz, 1H). MS (m/z) 508,1 (M+H)<+>).
Korak 5: 4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril
[0291] U rastvor 4-(((3S, 7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitrila (165 mg, 0.325 mmol) u THF (5 mL) dodata je 2 M H2SO4(vod.) (1.1 mL, 2.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Reakciona smeša je neutralizovana sa 2 M NaOH (vodeni) (1 mL) i NaHCO3(vod.), a zatim razblažena sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (123 mg, prinos 69%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 10,3 Hz, 1H). MS (m/z) 526.1 (M+H<+>).
PRIMER 216
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-metilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0292]
[0293] Suspenzija 4-(((3S, 4R)-1-((4-bromo-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila ( 100 mg, 0,20 mmol), metilboronske kiseline (12 mg, 0,20 mmol), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferocendihloro paladijum (II) dihlormetan kompleksa (7,4 mg, 10,1 µmol) i 1 MK2CO3(vod.) (0.4 mL, 0.4 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 100°C tokom 1 h. Smeša je podeljena između EtOAc i vode, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC sa reverznom fazom (C18 Sunfire OBD 19x100 mm preparativna kolona, eluiranjem pri 20 mL/min sa linearnim gradijentom od 10-90% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (40,9 mg, 47 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,83-7,89 (m, 2H), 7,79 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 1H), 3,44-3,57 (m, 3H), 3,38 (1H, skriveno pod pikom rastvarača), 3,27-3,32 (m, 1H), 2,43 (s, 3H). MS (m/z) 432.0 (M+H<+>). Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primerima 215-216 koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 220
4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-etinilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0294]
[0295] Suspenzija 4-(((3S, 4R)-1-((4-bromo-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (100 mg, 0,20 mmol), trifenilfosfina (11 mg, 0,04 mmol), bakar (I) jodida (8 mg, 0,04 mmol), bis (trifenilfosfin) paladijum (II) hlorida (14 mg, 0,02 mmol) i trietilamina (0,084 ml) , 0,60 mmol) u DMF (2 mL) tretirana je etiniltrimetilsilanom (0,034 mL, 0,24 mmol) i podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 100°C tokom 1 h. Rastvor je podeljen između EtOAc i vode, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO44, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC sa reverznom fazom (C18 Sunfire OBD 19x100 mm preparativna kolona, eluiranjem pri 20 mL/min sa linearnim gradijentom od 30-90% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-((trimetilsilil) etinil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril. MS (m/z) 514 (M+H<+>). Intermedijer je tretiran sa 1 M TBAF/THF (1.01 mL, 1.01 mmol) i mešan 1 h. Rastvor je podeljen između EtOAc i vode, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 ml). Organski slojevi su spojeni, isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC sa reverznom fazom (C18 Sunfire OBD 19x100 mm preparativna kolona, eluiranjem pri 20 mL/min sa linearnim gradijentom od 10-90% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žuto-smeđe čvrste supstance (7 mg, prinos 8 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,99-8,07 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53-7,72 (m, 1H), 6,69-6,89 (m, 2H), 4,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,96 (dd, J = 11,9, 2,9 Hz, IH), 3,61-3,83 (m, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H). MS (m/z) 442.0 (M+H<+>).
[0296] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 220 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 231
6-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) nikotinonitril
[0297]
[0298] Smeša 4-(((3S, 4R)-1-((5-bromopiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila ( 132 mg, 0,28 mmol), Zn (CN)2(39 mg, 0,33 mmol) i Pd(Ph3P)4(32 mg, 0.028 mmol) u DMF (2.5 mL) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je podeljena između DCM i vode, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski slojevi su spojeni, isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u struji azota na 40°C. Sirovo žućkasto ulje je prečišćeno reverzno faznom HPLC (C18 Sunfire OBD 19x100 mm preparativna kolona, eluiranjem pri 20 mL/min sa linearnim gradijentom od 10-90% CH3CN/H2O (0.1% TFA)). Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je tretiran sa zasićenim NaHCO3(vod.) i ekstrahovan sa DCM (2 x 25 mL). Organski ekstrakti su spojeni, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani skoro do suvog. Dodan je heksan da bi se formirao talog i jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (33 mg, 28 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12,2, 3,1 Hz, 1H), 3,43-3,59 (m, 4H), 3,36-3,40 (m, 1H, delimično skriveno pikom rastvarača). MS (m/z) 419.1 (M+H<+>).
[0299] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 231 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 233
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, hidrohlorid
[0300]
Korak 1: 4-(((3R,7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril OR 4-(((3S,7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2,4heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0301]
[0302] (R)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-metilenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril (500 mg, 1,3 mmol) rastvoren je u DCM (50 ml) i dodat je m-CPBA (880 mg, 5,1 mmol). Smeša je mešana 5 dana na sobnoj temperaturi, zatim je tretirana dodatnom količinom m-CPBA (2 x 200 mg, 2 x 1,2 mmol) i zagrejana na 40°C tokom 6 h. Reakciona smeša je sipana u 10% Na2S2O3(vod.) i ekstrahovana sa DCM (2x). Organski slojevi su spojeni, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirova smeša cis/trans izomera je odvojena flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Odvojene izomerne frakcije su objedinjene i koncentrovane da bi se dobili pojedinačni trans i cis izomeri kao jedinjenja iz naslova. Trans-izomer: (prvi eluiran, 80 mg kao bela čvrsta supstanca, prinos 15%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 12.0 Hz, IH), 3.08-3.16 (m, 2H). MS (m/z) 410.1 (M+H<+>). Cis-izomer: (drugi eluiran, 200 mg kao bela čvrsta supstanca, prinos 38%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,67-3,76 (m, 2H), 3,59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 5,3 Hz, IH). MS (m/z) 410.1 (M+H<+>).
Korak 2: 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, hidrohlorid
[0303] Smeša 4-(((3R, 7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (80 mg, 0,2 mmol) i 2 M NH3u MeOH (10 mL, 20 mmol) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 60°C tokom 20 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ponovo rastvorena i koncentrovana iz DCM nekoliko puta. Ostatak je rastvoren u CH3CN (1,5 mL) i dodata je 1 M HCl. Zatim je u kapima dodat Et2O (200 ul, 0.2 mmol) uz mešanje i nastali čvrsti talog je sakupljen filtriranjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 mg, prinos 64%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03-8.15 (m, 4H), 7.76-7.86 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 12,8, 3,0 Hz, IH), 3,49-3,64 (m, 3H), 2,96-3,16 (m, 2H). MS (m/z) 427.0 (M+H<+>).
Primer 233 A. - Priprema kristalnog oblika 1 od 4-(((3S, 4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2- fluorobenzonitril, ezilat anhidrid
[0304] U rastvor 4-(((3S, 4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (500 mg, 1,2 mmol) u acetonitril (5 mL) na 40°C dodata je etansulfonska kiselina (70% tež. Rastvor u vodi) u tri jednaka dela. Dobijena reakciona smeša je mešana na 40°C 30 minuta, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Dodavan je kap po kap dietil etar sve dok se rastvor nije zamutio i nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem, isprana dietil etrom da bi se dobio kristalni 4-(((3S, 4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3 -il) oksi)-2-fluorobenzonitril, ezilatna so (550 mg, oblik 1; 83% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0305] Kristalni oblik 233 A koji se odlikuje obrascem rendgenske difrakcije praha (KSRPD) ima reprezentativne pikove:
Primer 233 B. - Priprema kristalnog oblika 2 od 4-(((3S, 4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, ezilat monohidrat
[0306] Suspenzija 4-(((3S, 4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila, ezilat soli (148 grama, 273 mmol) u vodi (500 mL) ostavljeno je da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Višak vode je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom i dodatno osušen na vazduhu vakuumskom filtracijom preko noći. Čvrsta supstanca je zatim osušena in vacuo da se dobije kristalni 4-(((3S, 4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, esijalt soli monohidrata (149 g, oblik 2; prinos 97%).
[0307] Kristalni oblik 233 B koji se odlikuje obrascem rendgenske difrakcije praha (KSRPD) ima reprezentativne pikove (EKSP127966):
PRIMER 234
4-(((3S,4R)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il)oksi)-2-fluorobenzonitril, hidrohlorid
[0308]
[0309] Smeša 4-(((3S, 7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (90 mg, 0,22 mmol) u 2 M NH3u MeOH (11 mL, 22 mmol) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 60°C tokom 20 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ponovo rastvorena i koncentrovana iz DCM nekoliko puta. Ostatak je zatim rastvoren u CH3CN (1,5 mL) i dodata je 1 M HCl u Et2O (215 ul, 0.215 mmol). Et2O je dodat kap po kap uz mešanje i dobijeni čvrsti talog je sakupljen filtriranjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 mg, 64% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 8,15 (br s, 3H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,99 (dd, J = 4.1, 2.9 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 12,0, 2,5 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,97-3,10 (m, 2H). MS (m/z) 427.0 (M+H<+>).
[0310] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 233-234 koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 240
4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0311]
Korak 1: 4-(((3R,7S)-5-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0312]
[0313] Smeša 4-(((3S, 4R)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila ( 350 mg, 0.78 mmol) u DCM (20 mL) je tretirana sa DIPEA (0.54 mL, 3.1 mmol) i MsCl (0.09 mL, 1.2 mmol) i mešana 20 min. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u THF (20 mL) i tretiran sa 60% natrijum hidridom (120 mg, 3.1 mmol). Smeša je mešana 15 minuta i zatim ugašena vodom, razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa DCM (2x). Organski ekstrakti su spojeni, osušeni preko (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni eluiranjem sa 40% EtOAc u heksanima. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (283 mg, 83 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99-8,06 (m, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 7,83 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 11,7, 1,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,29-3,36 (m, 3H), 3,16 (s, 2H).
Korak 2: 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0314] Smeša 4-(((3R, 7S)-5-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (280 mg, 0,64 mmol) i 2 M NH3u MeOH (2 mL, 4 mmol) podvrgnuta je mikrotalasnom zračenju na 75°C tokom 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom HPLC (C18 Sunfire 30 x 150 mm preparativna kolona, eluiranjem pri 50 mL/min sa gradijentom od 20-60% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Frakcije proizvoda su sakupljene i liofilizirane da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (145 mg, prinos 49 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88-7,99 (m, 2H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 12,2, 3,1 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,35-3,47 (m, 2H), 2,64-2,80 (m, 2H). MS (m/z) 451,0 (M+H)<+>).
[0315] Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 240 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaznih materijala. Kao što je poznato stručnjacima, ovi analogni primeri mogu uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 252
4-(((4S,5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-9-metil-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0316]
Korak 1: 2-hloro-N-(((3R,4S)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksipirolidin-3-il) metil) acetamid
[0317]
[0318] U ohlađenu (ledeno kupatilo) mešavinu 4-(((3S, 4R)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril (540 mg, 1.2 mmol) u DCM (10 mL) i Et3N (0.50 mL, 3.6 mmol), dodat je 2-hloroacetil hlorid (0.12 mL, 1.6 mmol) i reakciona smeša je mešana 25 min. Smeša je sipana u 1 N HCl (vodena) i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski slojevi su spojeni, osušeni, filtrirani i koncentrovani do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (550 mg, 87% prinos). MS (m/z) 527,1 (M+H)<+>).
Korak 2: 4-(((4S,5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-8-okso-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0319]
[0320] U smešu 2-hloro-N-(((3R, 4S)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksipirolidin-3-il) metil) acetamid (550 mg , 1,04 mmol) u THF (10 mL) pažljivo je dodat 60% natrijum hidrid (83 mg, 2,1 mmol) i reakciona smeša je bila na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo ugašena uz dodavanje vode u kapima. Smeša je zatim podeljena između EtOAc i vode, a vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su spojeni, osušeni preko MgSO4, filtrirani i upareni do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom od 0-10% MeOH u DCM. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (150 mg, prinos 26 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,03-8,08 (m, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 11,8, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,93-4,00 (m, 3H), 3,59-3,65 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,39 (dd, J = 7,0, 2,5 Hz, 2H). MS (m/z) 491,1 (M+H)<+>).
Korak 3: 4-(((4S,5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, 2,2,2-trifluoroacetat
[0321]
[0322] U rastvor 4-(((4S, 5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-8-okso-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il ) oksi)-2-fluorobenzonitril (130 mg, 0.26 mmol) u THF (10 mL) dodat je 1 M BH3u THF (0.73 mL, 0.73 mmol) i smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Dodati su MeOH (5 mL) i 2 M HCl u MeOH (5 mL) i smeša je zagrevana na 60°C tokom 90 min. Smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom HPLC hromatografijom sa gradijentom od 20-80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Frakcije proizvoda su sakupljene, koncentrovane i liofilizirane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44 mg, 27 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,18 (br s, 2H), 8,43-8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97-8,09 (m, 2H), 7,82-7,92 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,7, 4,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,62-3,71 (m, 3H), 3,47 (dd, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,24-3,33 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 2H). MS (m/z) 477,1 (M+H)<+>).
Korak 4: 4-(((4S,5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-9-metil-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0323] 4-(((4S,5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, 2,2,2-trifluoroacetat ( 44 mg) je podeljen između NaHCO3(vod.) i EtOAc. Organski sloj je uklonjen, osušen, filtriran i koncentrovan dajući 4-(((4S, 5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il) oksi)-2-fluorobenzonitril (slobodna baza) (40 mg, 0,84 mmol). Ovaj materijal je rastvoren u DCM (0.5 mL) i dodat je formaldehid (0.019 mL, 0.25 mmol), a zatim natrijum triacetoksiborohidrid (36 mg, 0.17 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 min. Smeša je sipana u 1 N NaOH (vodeni) i ekstrahovana sa DCM. Organske frakcije su osušene preko MgSO4, koncentrovane. Dobijeni ostatak je ponovo rastvoren i koncentrovan iz DCM nekoliko puta i uparen do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 58 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-8.07 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,11 (br s, 1H), 3,89 (dd, J = 12,3, 4,3 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43-3.54 (m, 4H), 2.19-2.40 (m, 4H), 2.15 (s, 3H). MS (m/z) 491,0 (M+H)<+>).
[0324] Sledeće jedinjenje je pripremljeno izolacijom trans izomera iz epoksidacije i korišćenjem postupaka analognih onima opisanim u Primeru 252. Kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti, ovaj analogni primer može uključivati varijacije u opštim uslovima reakcije.
PRIMER 254
4-(((5S,9S)-7-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-2-okso-1-oksa-3,7-diazaspiro [4.4] nonan-9-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0325]
[0326] U rastvor 4-(((3S, 4S)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila ( 75 mg, 0.17 mmol) u THF (15 mL) dodat je CDI (135 mg, 0.83 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana do sušenjavb i prečišćena sa HPLC reverzne faze (preparativna kolona C18 Sunfire 30 x 150 mm, eluiranjem pri 50 mL/min sa gradijentom od 30-70% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9 mg, prinos 11 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78-8,03 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,57-3,69 (m, 3H), 3,48-3,55 (m, 1H). MS (m/z) 477,1 (M+H)<+>).
PRIMER 255
4-(((5R,9S)-7-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-2-okso-1-oksa-3,7-diazaspiro [4.4] nonan-9-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0327]
[0328] Rastvoru 4-(((3S,4R)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (75 mg, 0,17 mmol) u THF (15 ml) je dodat CDI (135 mg, 0.83 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je koncentrovana do sušenja i prečišćena şa HPLC reverzne faze (preparativna kolona C18 Sunfire 30 x 150 mm, eluiranjem pri 50 mL/min sa gradijentom od 30-70% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9 mg, prinos 11 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 1H), 7,97-8,02 (m, 1H), 7,81-7,91 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 3,66-3,77 (m, 2H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 1H, delimično skriveno pikom rastvarača). MS (m/z) 477,1 (M+H)<+>).
PRIMER 256
4-(((3S,4R)-4-((R)-1-aminoetil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, 2,2,2-trifluoroacetat
[0329]
Korak 1: 4-(((2S,3R,7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril ili 4-(((2R,3S,7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0330]
[0331] Rastvoru (R,E)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-etilidenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril (600 mg, 4.4 mmol) u DCM (20 ml) dodat je m-CPBA (990 mg, 4.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 h. Reakcija je ugašena sa zasićenim NaHSO3(vod.) i zasićen NaHCO3(vod.) i mešana 1 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirova smeša trans/cis izomera je prečišćena i odvojena flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima. Pojedinačni trans i cis izomeri naslovnih jedinjenja su izolovani. Trans-izomer (prvi eluiran, 240 mg, 38% prinos):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,88-4,01 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 5.3 Hz, 3H), MS (m/z) 424.0 (M+H)<+>). Cisizomer (drugi eluiran, 160 mg, 26% prinos):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.54-3.71 (m, 3H), 3.41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 5,0 Hz, 3H), MS (m/z) 424,0 (M+H)<+>).
Korak 2: 4-(((3S,4R)-4-((R)-1-aminoetil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, 2,2,2-trifluoroacetat
[0332] 4-(((2S,3R,7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril (38 mg, 0.09 mmol) je pomešan sa 0.5 M NH3u dioksanu (9.3 mL, 4.6 mmol) i iterbijum (III) trifluorometan sulfonatom (6 mg, 9 µmol) u zatvorenoj epruveti i smeša je zagrevana na 75°C 72 h. Dodata je druga porcija iterbijum (III) trifluorometansulfonata (55 mg, 0,09 mmol) i reakcija je zagrevana još 24 sata na 75°C Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak tretiran vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen sa HPLC reverzne faze (preparativna kolona C18 Sunfire 30 x 150 mm, eluiranjem pri 50 mL/min sa gradijentom od 10-50% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (5 mg, 10 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,78-7,87 (m, 5H), 6,97 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 12,8, 3,0 Hz, 1H), 3,59-3,70 (m, 3H), 3,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (m/z) 441,1 (M+H)<+>).
PRIMER 257
4-(((3S,4R)-4-((S)-1-aminoetil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, 2,2,2-trifluoroacetat
[0333]
Korak 1: 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril
[0334]
[0335] Rastvoru (R,E)-4-((1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-etilidenpirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (500 mg, 1,1 mmol) i NMO (180 mg, 1,6 mmol) ) u vodi (2 mL), CH3CN (2 mL), i acetonu (2 mL) je dodat Os2O4(2.5% u t-BuOH, 0,17 mL, 0,055 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa NaHSO3(vod.) i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan, a sirovi proizvod prečišćen flash hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca (471 mg, 95% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 11,8, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,78-3,89 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,25 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (m/z) 442,0 (M+H)<+>).
Korak 2: 4-(((3S,4R)-4-((S)-1-aminoetil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, 2,2,2- trifluoroacetat
[0336] Rastvoru 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (360 mg, 0,82 mmol ) u DCM (2 mL) i THF (15 mL) dodat je TEA (0.4 mL, 2.8 mmol), zatim MsCl (0.07 mL, 0.9 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak tretiran sa EtOAc i ispran sa NaHCO3(vod.) (2x). Organski slojevi su spojeni, osušeni, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo (S)-1-((3S, 4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-(4-cijano-3- fluorofenoksi)-3-hidroksipirolidin-3-il) etil metansulfonat koji je tretiran sa 2 M NH3u MeOH (18 mL, 36 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 25 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, obrađena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan da bi se dobio odgovarajući epoksid 4-(((2S,3R,7S)-5-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-2-metil-1-oksa-5-azaspiro [2.4] heptan-7-il) oksi)-2-fluorobenzonitril koji je tretiran sa 0,5 M NH3u dioksanu (20 ml, 10 mmol) i iterbijum (III) trifluorometan sulfonatu (500 mg, 0,8 mmol) i mešano na 75°C tokom 7 dana. Reakciona smeša je koncentrovana, obrađena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni, filtrirani i koncentrovani, a sirovi proizvod prečišćen sa HPLC reverzne faze (C18 Sunfire 30 x 150 mm preparativna kolona, eluiranjem pri 50 mL/min sa gradijentom od 10-50% CH3CN/H2O (0,1% TFA)). Željene frakcije proizvoda su sakupljene i liofilizirane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (84 mg, 23% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,76-7,88 (m, 5H), 6,93 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,47-3,59 (m, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (m/z) 441,1 (M+H)<+>).
Primer 258 – Kompozicija kapsule
[0337] Oralni oblik doziranja za primenu ovog pronalaska proizvodi se punjenjem standardne dvodelne tvrde želatinske kapsule sa sastojcima u proporcijama prikazanim u Tabeli 2, u nastavku.
Tabela 1
Primer 259 - Parenteralna kompozicija za injekcije
[0338] Oblik za injekcije za primenu ovog pronalaska proizvodi se mešanjem 1,7 težinskih % 4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitrila (jedinjenje iz primera 2) u 10 zapreminskih % propilen glikola u vodi.
Primer 260 Kompozicija tableta
[0339] Saharoza, kalcijum sulfat dihidrat i inhibitor TRPV4 kao što je prikazano u Tabeli 3 u nastavku, pomešani su i granulirani u prikazanim proporcijama sa 10% rastvorom želatina. Vlažne granule se proseju, osuše, pomešaju sa skrobom, talkom i stearinskom kiselinom, proseju i kompresuju u tabletu.
Tabela 3
SASTOJCI KOLIČINE
[0340] Iako poželjni primeri izvođenja pronalaska su ilustrovani prethodno navedenim, podrazumeva se da pronalazak nije ograničen na ovde opisana precizna uputstva i da je zadržano pravo na sve izmene koje spadaju u opseg sledećih zahteva.

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli I:
    gde R<1>je izabran od: aril, aril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>, heteroaril, heteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>, bicikloheteroaril i bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<a>; R<2>je izabran od: aril, aril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>, heteroaril, heteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>, bicikloheteroaril i bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 4 puta sa R<b>, i Y<1>je izabran od: C.1-6alkil, i C.1-6alkil supstituisan sa: 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OC1-6alkil, -OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN, merkapto, -S(O)H, -S(O)2H, okso, hidroksi, amino, -NHR<x11>, gde je R<x11>je izabran od C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, -CN, -OC1-5alkil, -OC1-5alkil supstituisan od 1 do 6 puta sa fluorom i -NH2, -NR<x12>R<x13>, gde je R<x12>i R<x13>su svaki nezavisno izabrani od C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN, -C(O)NH2, aril, -Oaril, heteroaril, -Oheteroaril, -S(O)2NH2, -NHS(O)2H, nitro, i cijano, ili Y<1>je uzet zajedno sa susednim -OH tako da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil, morfolinil supstituisan sa -CH3, i oksazolidin-2-on; svaki R<a>nezavisno je izabran od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OH, C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluora, hloro, broma, joda, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN, cijano, -OC1-6alkil, -OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluora, hloro, broma, joda, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN, -Ofenil, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)OC1-6alkil supstituisan 1 do 5 puta fluorom, i -Ocikloalkil; i svaki R<b>nezavisno je izabran od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OH, C.1-6alkil, C.1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluora, hloro, broma, joda, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN, cijano, -OC1-6alkil, -OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluora, hloro, broma, joda, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN, fenil, C1-4alkilfenil, -C≡C-Si(CH3)3, i -C≡C-cikloalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema formuli (I) prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (II):
    gde R<21>je izabran od: aril, aril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>, heteroaril, heteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>, bicikloheteroaril i bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a2>; R<22>je izabran od: aril, aril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>, bicikloheteroaril, bicikloheteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>; heteroaril, i heteroaril supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b2>, i Y<21>je izabran od: C1-6alkil, i C1-6alkil supstituisan sa: 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OC1-6alkil, -OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN, merkapto, -S(O)H, -S(O)2H, okso, hidroksi, amino, -NHR<x21>, gde je R<x21>je izabran od C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN, -NR<x22>R<x23>, gde je R<x22>i R<x23>su svaki nezavisno izabrani od C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN, -C(O)NH2, aril, -Oaril, heteroaril, -Oheteroaril, -S(O)2NH2, -NHS(O)2H, nitro, i cijano, ili Y<21>je uzet zajedno sa susednim -OH tako da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil, morfolinil supstituisan sa -CH3, i oksazolidin-2-on; svaki R<a2>nezavisno je izabran od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OH, C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, hloro, bromo, jodo, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN, cijano, -OC1-6alkil, -OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluora, hloro, broma, joda, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN, -Ofenil, -C(O)OC1-5alkil, -C(O)OC1-5alkil supstituisan 1 do 5 puta fluorom, i -Ocikloalkil; i svaki R<b2>nezavisno je izabran od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OH, C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluora, hloro, broma, joda, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN, cijano, -OC1-6alkil, -OC1-6alkil supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od: fluora, hloro, broma, joda, C1-4alkoksi, -OH, C1-4alkil, fenil, okso, -NO2, -NH2i -CN, fenil, C1-4alkilfenil, -C≡C-Si (CH3)3, i -C≡C-cikloalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema formuli (I) prema zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (III):
    gde R<31>je izabran od: fenil, fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>, benzo [c] [1,2,5] oksadiazol, benzo [c] [1,2,5] oksadiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<a3>, pirimidin, pirimidin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>, naftalen, naftalen supstituisan 1 do 3 puta sa R<a3>, piridin i piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a3>; R<32>je izabran od: fenil, fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>, piridin, piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>, benzo [c] [1,2,5] oksadiazol, benzo [c] [1,2,5] oksadiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>, tiofen, tiofen supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>, tiazol, tiazol supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>, pirazol, pirazol supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>, imidazo [2,1-b] tiazol, imidazo [2,1-b] tiazol supstituisan 1 do 3 puta sa R<b3>, pirimidin, pirimidin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>, piridazin i piridazin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b3>; i Y<31>je izabran od: -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH2CH2CH3, -CH(OH)CH2CH(CH3)2, -C(OH)(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHR<x30>, -CH2NR<x30>R<x30>, -CH(NH2)CH3, ili Y<31>je uzet zajedno sa susednim -OH da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil, morfolinil supstituisan sa -CH3, i oksazolidin-2-on, gde svaki R<x30>se nezavisno bira između: C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN; svaki R<a3>nezavisno je izabran od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OH, C1-6alkil, cijano, -CF3, -C1-5alkilCF3, -CHF2, -CH2F, -OC1-5alkil, -OCF3, -OC1-5alkilCF3, -Ofenil, -Obenzil, C1-5alkilCN, -C(O)OC1-5alkil, -C(O)OH, i -Ocikloalkil; i svaki R<b3>nezavisno je izabran od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OH, C1-6alkil, cijano, -CF3, -C1-5alkilCF3, -CHF2, -CH2F, -OC1-5alkil, -OCF3, -OC1-5alkilCF3, -C(O) CH3, -OCHF2, fenil, -C≡C-Si (CH3)3, -C≡C-cikloalkil, i -C≡C-fenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema formuli (I) prema zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (IV):
    gde R<41>je izabran od: fenil i fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<a4>; R<42>je izabran od: fenil, fenil supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b4>, piridin i piridin supstituisan od 1 do 3 puta sa R<b4>; i Y<41>je izabran od: -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHR<x40>, -CH2NR<x40>R<x40>, i -CH(NH2)CH3, ili Y<41>je uzet zajedno sa susednim -OH da formira heterociklični prsten izabran od: morfolinil, morfolinil supstituisan sa -CH3, i oksazolidin-2-on, gde svaki R<x40>se nezavisno bira između: C1-6alkil i C1-6alkil supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih od: fluoro, okso, -OH, -NH2, i -CN; svaki R<a4>nezavisno je izabran od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OH, C1-6alkil, cijano, -CF3, -C1-5alkilCF3, -CHF2, -CH2F, -OC1-5alkil, -OCF3, -OC1-5alkilCF3, -Ofenil, -Obenzil, C1-5alkilCN, -C(O)OC1-5alkil, -C(O)OH, i -Ocikloalkil; i svaki R<b4>nezavisno je izabran od: fluoro, hloro, bromo, jodo, -OH, C1-6alkil, cijano, -CF3, -C1-5alkilCF3, -CHF2, -CH2F, -OC1-5alkil, -OCF3, -OC1-5alkilCF3, -C(O)CH3, -OCHF2, fenil, -C≡C-Si (CH3)3, -C≡C-cikloalkil, i -C≡C-fenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje bilo kog od zahteva 1 do 4, izabrano od: 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; (3R,4S)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-(3,4-difluorofenoksi)-3-(hidroksimetil) pirolidin-3-ol; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(benzo [c] [1,2,5] oksadiazol-5-iloksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 5-hloro-2-(((3R,4S)-4-(3,4-difluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-metoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-etoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 5-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) pirimidin-2-karbonitril; 2-(((3R,4S)-4-(2-hloro-4-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2,3-difluorobenzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-metilfenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-(trifluorometil) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 6-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-naftonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2,5-difluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2,6-difluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-(trifluorometoksi) benzonitril; 5-hloro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(3,4,5-trifluorofenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 5-hloro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(2,3,4-trifluorofenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 5-hloro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(2,4,5-trifluorofenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(3,4-difluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(3,4,5-trifluorofenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(2,4,5-trifluorofenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(2,3,4-trifluorofenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-hloro-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometil) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-(cijanometil) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(3-(cijanometil) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; metil 5-cijano-2-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) benzoat; (3R,4S)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-3-(hidroksimetil)-4-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) oksi) pirolidin-3-ol; 5-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-3-fluoropikolinonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(3,4-dihlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) oksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-izopropoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-ciklopropoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-fenoksipirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-hloro-2-metoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometoksi) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(p-toliloksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-metoksifenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(3-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(5-cijano-2-metoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-((2-(trifluorometil) pirimidin-5-il) oksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-1-naftonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((7-hlorobenzo [c] [1,2,5] oksadiazol-4-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-(benzo [c] [1,2,5] oksadiazol-5-ilsulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 3-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-bromo-4-metoksifenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-bromo-4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-bromo-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 5-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) pikolinonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-acetil-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 5-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) pikolinonitril; 5-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) pikolinonitril; 5-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-metilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) pikolinonitril; 5-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2,4,6-trihlorofenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) pikolinonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2,4,6-trihlorofenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-metilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-metilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-metil-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2,5-difluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(trifluorometil) piridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hlorotiofen-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-metil-4-(trifluorometil) tiazol-5-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorotiazol-5-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-1-metil-1)H.-pirazol-5-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((6-hloroimidazo [2,1-b] tiazol-5-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((6-hloropiridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2,6-dihloropiridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-etinilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2,3-dihlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((3-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2,6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-(difluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((6-bromopiridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-hlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-bromofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-jodofenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-metoksifenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-bromopiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 3-hloro-4-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 3-bromo-4-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 5-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 3-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-(2,2,2-trifluoroetil) fenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(trifluorometil) tiofen-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-fluorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-jodofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-jodofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-1-((3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-bromofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-1-((3-fluoro-4-metilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-jodofenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-bromo-4-hlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-bromo-2-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-(difluorometoksi) piridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-bromo-1-metil-1)H.-pirazol-5-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-1,3-dimetil-1)H.-pirazol-5-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; (3R,4S)-4-(benzo [c] [1,2,5] oksadiazol-5-iloksi)-1-((2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-3-(hidroksimetil) pirolidin-3- ol; 4-(((3S,4R)-1-((6-(difluorometoksi) piridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(trifluorometoksi) piridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((2-(trifluorometil) pirimidin-5-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-3-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-jodpiridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-6-metilpikolinonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(trifluorometoksi) piridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(2,2,2-trifluoroetoksi) piridazin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((6-(difluorometoksi) piridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-fluorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 3-(((3S,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-hloro-4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((4-bromo-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-bromo-4-fluorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-metoksifenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-(((3S,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3S,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-fluorobenzonitril; 2-(((3S,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 5-fluoro-2-(((3S,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 3-hloro-4-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 5-hloro-2-(((3S,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 5-hloro-2-(((3S,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 5-fluoro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 5-hloro-2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-hlorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-fluorobenzonitril; 5-hloro-2-(((3R,4S)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil)-4-(4-(trifluorometil) fenoksi) pirolidin-1-il) sulfonil) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2 -trifluoroetoksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-metoksibenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-5-etoksi-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-propoksibenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-izopropoksibenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-hidroksibenzonitril; 5-(benziloksi)-4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 5-butoksi-4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-izobutoksibenzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-propoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-hidroksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(2-butoksi-4-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-izobutoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 2-(((3R,4S)-4-(2-(benziloksi)-4-cijanofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-5-(trifluorometil) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril ; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-(fenilsulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-izobutoksibenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-izobutoksibenzonitril; 5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-5-fluoro-2-izobutoksifenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-(trifluorometil) fenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-5-izobutoksibenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-5-izobutoksibenzonitril; 5-(((3R,4S)-4-(4-cijano-2-(2,2,2-trifluoroetoksi) fenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-metilpiridazin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-5-izobutoksibenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksibutil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksi-3-metilbutil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-metoksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksipropil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksi-3-metilbutil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksibutil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-metoksifenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-fluorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 3-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2,4-dihlorofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-hloro-4-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((S)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-1-((5-fluoropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((6-(trifluorometoksi) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((4-jodofenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((5-(trifluorometoksi) piridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-(difluorometil) piridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((6-(difluorometil) piridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((6-(difluorometoksi) piridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-((R)-1-hidroksietil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(2-hidroksipropan-2-il) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-metilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-etilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil)-[1,1'-bifenil] -3-karbonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(prop-1-in-1-il) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-etinilfenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-((trimetilsilil) etinil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((4-(prop-1-in-1-il) fenil) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((6-(prop-1-in-1-il) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-cijano-2-(prop-1-in-1-il) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-etinil-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((6-(ciklopropiletinil) piridin-3-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(prop-1-in-1-il) piridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-etinilpiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((5-(3,3-dimetilbut-1 -in-1-il) piridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)- 2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)-1-((5-(feniletinil) piridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 6-(((3R,4S)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksi-3-(hidroksimetil) pirolidin-1-il) sulfonil) nikotinonitril; 4-(((3S,4R)-1-((2-cijano-4-(trifluorometoksi) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(hidroksimetil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-(((2-hidroksietil) amino) metil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((metilamino) metil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-((etilamino) metil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-1-((2-cijano-4-(trifluorometil) fenil) sulfonil)-4-hidroksi-4-((izopropilamino) metil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((4-hloro-1-metil-1)H.-pirazol-5-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-fluoropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril, 2,2,2-trifluoroacetat; 5-(((3S,4S)-3-(aminometil)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksipirolidin-1-il) sulfonil) pikolinonitril, 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-(difluorometil) piridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-4-hidroksi-1-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi) benzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-(difluorometoksi) piridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-4-hidroksi-1-((5-(trifluorometoksi) piridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-4-hidroksi-1-((6-(trifluorometoksi) piridin-3-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-4-hidroksi-1-((5-jodpiridin-2-il) sulfonil) pirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4S)-4-(aminometil)-1-((5-bromopiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((4S,5R)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-9-metil-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((4S,5S)-2-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-6-oksa-2,9-diazaspiro [4.5] dekan-4-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((5S,9S)-7-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-2-okso-1-oksa-3,7-diazaspiro [4.4] nonan-9-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((5R,9S)-7-((4-hloro-2-cijanofenil) sulfonil)-2-okso-1-oksa-3,7-diazaspiro [4.4] nonan-9-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-4-((R)-1-aminoetil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; 4-(((3S,4R)-4-((S)-1-aminoetil)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il) oksi)-2-fluorobenzonitril; i ((3R,4S)-1-((5-hloropiridin-2-il) sulfonil)-4-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-3-hidroksipirolidin-3-il) metil 2-aminoacetat; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, koje je 4-(((3S, 4S)-4-(aminometil)-1-((5-hloropiridin-2-il)sulfonil)-4-hidroksipirolidin-3-il))oksi)-2-fluorobenzonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  8. 8. Jedinjenje prema formuli (I), prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji.
  9. 9. Jedinjenje prema formuli (I), prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ateroskleroze, vazogenog edema, posthirurškog abdominalnog edema, očnog edema, cerebralnog edema, lokalnog i sistemskog edema, zadržavanja tečnosti, sepse, hipertenzije, upale, disfunkcije povezane sa kostima i kongestivne srčane insuficijencije, plućnih poremećaja, hroničnog opstruktivnog plućnog poremećaja (COPD), povrede pluća izazvane respiratorom, plućnog edema izazvanog nadmorskom visinom, sindroma akutnog respiratornog distresa, akutne povrede pluća, plućne fibroze, sinuzitisa/rinitisa, astme, kašlja, akutnog kašlja, subakutnog kašlja, hroničnog kašlja, plućne hipertenzije, prekomerno aktivne bešike, cistitisa, bola, poremećaja motornih neurona, genetskih funkcionalnih poremećaja, amiotrofične lateralne skleroze, multiple skleroze, kardiovaskularne bolesti, akutne, hronične i policistične bolesti bubrega, moždanog udara, hidrocefalusa, glaukoma, retinopatije, endometrioze, prevremenog porođaja, dermatitisa, pruritusa, pruritusa kod oboljenja jetre, ascitesa i komplikacije portalne hipertenzije i ciroze jetre, dijabetesa, metaboličkog poremećaja, gojaznosti, migrene, Alzheimer-ove bolesti, pankreatitisa, supresije tumora, imunosupresije, osteoartritisa, Crohn-ove bolesti, kolitisa, dijareje, neregularnosti creva (hiperreaktivnost/hiporeaktivnost), fekalne inkontinencije, sindroma iritabilnog creva (IBS), konstipacije, bolova i grčeva u crevima, celijakije, netolerancije na laktozu ili nadutosti.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje oralno.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje intravenski.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje inhalacijom.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je bolesno stanje kongestivna srčana insuficijencija.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je bolesno stanje akutna povreda pluća.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je bolesno stanje cerebralni edem.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je bolesno stanje sindrom akutnog respiratornog distresa.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je bolesno stanje kašalj.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je bolesno stanje akutni kašalj.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je bolesno stanje subakutni kašalj.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je bolesno stanje hronični kašalj. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211119A 2016-09-20 2017-09-20 Trpv4 antagonisti RS62317B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662396991P 2016-09-20 2016-09-20
US201762482296P 2017-04-06 2017-04-06
EP17784400.8A EP3515887B1 (en) 2016-09-20 2017-09-20 Trpv4 antagonists
PCT/IB2017/055700 WO2018055524A1 (en) 2016-09-20 2017-09-20 Trpv4 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62317B1 true RS62317B1 (sr) 2021-09-30

Family

ID=60084020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211119A RS62317B1 (sr) 2016-09-20 2017-09-20 Trpv4 antagonisti

Country Status (22)

Country Link
US (2) US10588891B2 (sr)
EP (1) EP3515887B1 (sr)
JP (1) JP7025414B2 (sr)
KR (1) KR20190047724A (sr)
CN (1) CN109952289B (sr)
AU (1) AU2017330618A1 (sr)
CA (1) CA3036929A1 (sr)
CY (1) CY1124682T1 (sr)
DK (1) DK3515887T3 (sr)
ES (1) ES2890986T3 (sr)
HR (1) HRP20211457T1 (sr)
HU (1) HUE056059T2 (sr)
LT (1) LT3515887T (sr)
PL (1) PL3515887T3 (sr)
PT (1) PT3515887T (sr)
RS (1) RS62317B1 (sr)
RU (1) RU2019111882A (sr)
SI (1) SI3515887T1 (sr)
SM (1) SMT202100561T1 (sr)
TW (1) TW201825458A (sr)
UY (1) UY37410A (sr)
WO (1) WO2018055524A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201825458A (zh) * 2016-09-20 2018-07-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｔｒｐｖ４拮抗劑
RU2019110821A (ru) 2016-09-20 2020-10-22 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Но.2) Лимитед Антагонисты trpv4
JP2019532054A (ja) 2016-09-20 2019-11-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
CN108836972A (zh) * 2018-08-16 2018-11-20 青岛大学 Ws6对trp通道的作用
JP6994061B2 (ja) 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
KR20210129677A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 안구 표면 통증의 치료 방법
AU2020388645B2 (en) 2019-11-21 2026-03-19 University Of Utah Research Foundation TRPV4 receptor ligands
JP7692219B2 (ja) 2020-04-30 2025-06-13 ラクオリア創薬株式会社 Ｔｒｐｖ４拮抗薬としてのピリミジン－４（３ｈ）－オン誘導体
WO2021233752A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Bayer Aktiengesellschaft Trpa1 antagonists for the treatment of diseases associated with pain and inflammation
EP4178982A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Precirix N.V. Antibody fragment against folr1
JPWO2022014707A1 (sr) 2020-07-16 2022-01-20
CN112574090B (zh) * 2020-11-23 2022-04-29 浙大城市学院 一种含硫的多取代吡咯类化合物及其制备方法
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
GB2129691B (en) 1982-10-08 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
AU591152B2 (en) 1985-07-30 1989-11-30 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
ATE226193T1 (de) 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
ES2330930T3 (es) 2001-12-06 2009-12-17 Cornell Research Foundation, Inc. Carbonilacion catalitica de heterociclos de tres y cuatro miembros.
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
EP1605752B1 (en) 2003-03-27 2011-09-14 Cytokinetics, Inc. Sulfonamides for the treatment of congestive heart failure, their compositions and uses.
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
PL1730676T3 (pl) 2004-02-16 2014-04-30 Glaxo Group Ltd Licznik do stosowania z dozownikiem leku
AR048523A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
EP1755603A4 (en) 2004-04-28 2009-03-11 Merck & Co Inc 3,3-DISUBSTITUTED TETRAHYDROPYRANYL CYCLOPENTYL AMIDE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTOR ACTIVITY
US20060035884A1 (en) 2004-05-20 2006-02-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
CN1329374C (zh) 2004-06-09 2007-08-01 上海靶点药物有限公司 作为ccr5拮抗剂的化合物
MX2007000392A (es) 2004-07-12 2007-06-15 Bayer Cropscience Ag Derivados de 2-pirrolidona sustituida como fungicidas e insecticidas.
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
US7879880B2 (en) 2005-12-21 2011-02-01 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine H3 antagonists
WO2007082262A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
BRPI0713119A2 (pt) 2006-06-30 2012-04-17 Schering Corp piperidinas substituìdas que aumentam a atividade de p53 e os usos destas
WO2008091863A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as ppar modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
US20110046199A1 (en) 2008-01-17 2011-02-24 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases
DE102008008838A1 (de) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
CA2727174A1 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Jiangao Song Aryl gpr119 agonists and uses thereof
SG11201503556PA (en) 2012-11-16 2015-06-29 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyrazole gpr40 modulators
CN103896946B (zh) 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
BR112015022758A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Abbvie Deutschland derivados de pirrolidina, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso em terapia
EP2982666B1 (en) 2013-04-04 2019-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
BR112017002001B1 (pt) 2014-07-31 2022-10-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compostos e composição farmacêutica
TW201825458A (zh) * 2016-09-20 2018-07-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｔｒｐｖ４拮抗劑
JP2019532054A (ja) 2016-09-20 2019-11-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
RU2019110821A (ru) 2016-09-20 2020-10-22 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Но.2) Лимитед Антагонисты trpv4

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190047724A (ko) 2019-05-08
US20200261411A1 (en) 2020-08-20
HRP20211457T1 (hr) 2021-12-24
PT3515887T (pt) 2021-09-27
JP2019529443A (ja) 2019-10-17
CN109952289A (zh) 2019-06-28
US20190216774A1 (en) 2019-07-18
LT3515887T (lt) 2021-12-10
HUE056059T2 (hu) 2022-02-28
ES2890986T3 (es) 2022-01-25
AU2017330618A1 (en) 2019-03-21
TW201825458A (zh) 2018-07-16
SMT202100561T1 (it) 2021-11-12
RU2019111882A (ru) 2020-10-22
CY1124682T1 (el) 2022-07-22
JP7025414B2 (ja) 2022-02-24
PL3515887T3 (pl) 2021-12-20
SI3515887T1 (sl) 2021-11-30
US11229623B2 (en) 2022-01-25
US10588891B2 (en) 2020-03-17
CN109952289B (zh) 2022-12-09
UY37410A (es) 2018-04-30
BR112019005464A2 (pt) 2019-06-04
EP3515887A1 (en) 2019-07-31
DK3515887T3 (da) 2021-10-04
EP3515887B1 (en) 2021-07-07
CA3036929A1 (en) 2018-03-29
WO2018055524A1 (en) 2018-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62317B1 (sr) Trpv4 antagonisti
US10246457B2 (en) Indazole and azaindazole Btk inhibitors
ES2877763T3 (es) Antagonistas del trpv4
US10590077B2 (en) TRPV4 antagonists
WO2016106625A1 (en) Btk inhibitors
WO2016192074A1 (en) Btk inhibitors
CN115873000B (zh) 异喹啉酮类及喹唑啉酮类化合物及其组合物和用途
WO2016106629A1 (en) Btk inhibitors
CA3036933C (en) Trpv4 antagonists
BR112019005464B1 (pt) Compostos antagonistas de trpv4, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a dita composição farmacêutica e usos terapêuticos dos compostos
BR112019005416B1 (pt) Compostos antagonistas de trpv4, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a dita composição farmacêutica e usos terapêuticos dos compostos