RS62394B1 - Formulacije pthrp analoga, njihovi transdermalni prilozi i njihova upotreba - Google Patents

Formulacije pthrp analoga, njihovi transdermalni prilozi i njihova upotreba

Info

Publication number
RS62394B1
RS62394B1 RS20210890A RSP20210890A RS62394B1 RS 62394 B1 RS62394 B1 RS 62394B1 RS 20210890 A RS20210890 A RS 20210890A RS P20210890 A RSP20210890 A RS P20210890A RS 62394 B1 RS62394 B1 RS 62394B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
approximately
abaloparatide
transdermal
formulation
patch
Prior art date
Application number
RS20210890A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Hattersley
Alan Harris
Jamal Saeh
Ehab Hamed
Kenneth Brown
Daniel Dohmeier
Ying Zhang
Lisa Dick
Joan Moseman
Original Assignee
Radius Health Inc
Kindeva Drug Delivery Lp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Radius Health Inc, Kindeva Drug Delivery Lp filed Critical Radius Health Inc
Publication of RS62394B1 publication Critical patent/RS62394B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays or needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
PRIORITETNI ZAHTEV
[0001] Predmetna aplikacija zahteva prioritet Provizionalne aplikacije SAD broj 62/239,773, podnete 09. oktobra 2015. godine, Provizionalne aplikacije SAD broj 62/239,774, podnete 09. oktobra 2015. godine , Provizionalne aplikacije SAD broj 62/239,801, podnete 09. oktobra 2015. godine, Provizionalne aplikacije SAD broj 62/324,336, podnete 18. aprila 2016. godine, Provizionalne aplikacije SAD broj 62/353,249, podnete 22. juna 2016. godine i Provizionalne aplikacije SAD broj 62/396,196, podnete 18. septembra 2016. godine.
UVOD
[0002] Konvencionalno, osteoporoza se tretira primenom antiresorptivnih agenasa da bi se suzbila resorpcija kostiju. Najuobičajena od ovih tretmana je oralna ili intravenozna primena bisfosfonata. Ipak, neželjeno dejstvo primene bisfosfonata je redukovana koštana formacija (MacLean 2008). Anabolički agensi pružaju alternativu antiresorptivima. Jedini anabolički agens koji je trenutno dostupan za tretman osteoporoze je teriparatid (PTH (1-34), Forteo®), rekombinantni oblik paratiroidnog hormona (PTH) koji deluje mehanizmom koji uključuje stimulisanje nove koštane formacije (zajedno uz resorpciju) i rekonstituisanje unutrašnje koštane mikroarhitekture (Recker 2009; Dempster 2012; Ma 2011). Dejstva teriparatida na koštanu mineralnu gustinu (BMD) su superiorna u odnosu na antiresorptivne agense na kičmi, ali njegova dejstva na kuk su skromnija, i često odložena do druge godine tokom dvogodišnjeg ciklusa terapije (Leder 2014; Neer 2001).
[0003] Paratiroidni protein povezan sa hormonom (PTHrP; UniProt Accession No. P12272) deli određenu homologiju sa paratiroidnim hormonom (PTH) na njihovim N-terminalnim krajevima, i oba proteina se vezuju za isti receptor kuplovan za G-protein, PTH receptor tipa 1 (PTH1R). Uprkos zajedničkom receptoru PTH primarno deluje kao endokrini regulator kalcijum homeostaze gde PTHrP ima fundamentalnu parakrinu ulogu u posredovanju razvoja endohondralne kosti (Kronenberg 2006). Diferencijalna dejstva ovih proteina mogu biti povezana ne samo sa diferencijalnom ekspresijom tkiva, ali takođe i na različita svojstva vezivanja receptora (Pioszak 2009; Okazaki 2008; Dean 2008). Tokom prethodnih nekoliko godina, PTHrP i njegove sekretorne forme (PTHrP(1-36), PTHrP(38-94) i osteostatin), kao i njihovi analozi, su ispitivani kao potencijalni tretmani za osteoporozu. Subkutana injekcija PTHrP i njegovih derivata i analoga je prijavljena kao efikasna za lečenje osteoporoze i/ili poboljšanje koštanog zaceljivanja (Horwitz 2010; Horwitz 2006; Bostrom 2000; Augustine 2013). US 2014/046293 otkriva flaster sa mikroiglicama koji sadrži abaloparatid rastvoren u PBS, nanesen kao obloga.
[0004] Stoga, poželjno je imati alternativni način isporuke koji je efikasan za lečenje (na primer, suštinska bioekvivalencija subkutane isporuke PTHrP i/ili njegovih derivata i analoga) i jednostavan za primenu čime se poboljšava zadovoljstvo i prihvatanje pacijenata.
REZIME PRONALASKA
[0005] Ovde su date formulacije preparata za upotrebu u transdermalnoj isporuci PTHrP analoga koji je abaloparatid i ekscipijenta koji sadrži ZnCl2. Formulacija preparata opciono dodatno uključuje jedan ili više ekscipijenata izabranih iz grupe koja se sastoji od Zn<2+>soli (na primer, Zn(OAc)2, Zn3(PO4)2, ZnCitrat, ZnOksalat, itd., ili njihovih kombinacija), Mg<2+>soli (na primer, MgO, MgCitrat, MgSO4, MgOrotat, MgLaktat, MgCO3, MgCl2. Mg(OAc)2, itd., ili njihovih kombinacija), Ca<2+>soli (na primer, CaSorbat, CaCitrat, CaAskorbat, Ca3(PO4)2, CaCl2, CaCO3, CaSO4, Ca(OAc)2, itd., ili njihovih kombinacija), PEG (polietilen glikol), PVP (polivinilpirolidon), ciklodekstrin (CD, na primer, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HPβCD)), soli karboksilnih kiselina uključuju masne kiseline, NaCl i histidin i njihove različite kombinacije. U određenim izvedbama, formulacija preparata dalje obuhvata vodu za injekciju, slani rastvor ili fosfatno puferovan slani rastvor (PBS). U određenim izvedbama, PTHrP analog obuhvata, sastoji se od, ili se suštinski sastoji od abaloparatida ([Glu<22,25>, Leu<23,28,31>, Aib<29>, Lys<26,30>]hPTHrP(1-34)NH2), koji ima aminokiselinsku sekvencu navedenu u sekvencionom identifikacionom broju: 1. U određenim izvedbama, PTHrP analog je isporučen transdermalnim flasterom koji sadrži najmanje jednu mikroprojekciju (na prime, mikroiglicu) pripremanu upotrebom formulacije preparata.
[0006] U određenim izvedbama ovde su dati flasteri za transdermalnu primenu PTHrP analoga koji sadrži jednu ili više mikroprojekcija pripremanih upotrebom formulacije preparata kao š to je ovde otkriveno.
[0007] U određenim izvedbama ovde su date metode pripremanja transdermalnog flastera za primenu PTHrP analoga koje obuhvataju pripremanje barem mikroprojekcije praznog transdermalnog flastera sa formulacijom preparata koja je ovde otkrivena. U određenim izvedbama, mikroprojekcije su mikroigle.
[0008] U određenim izvedbama ovde su date metode za tretiranje osteoporoze, tretiranje osteopenije, tretiranje osteoartritisa, poboljšanje mineralne gustine kostiju (BMD), poboljšanje trabekularnog koštanog rezultata (TBS), i tretiranje, prevencija, i redukovanje koštanih fraktura kod subjekta što obuhvata transdermalnu primenu terapeutski efikasne količine PTHrP analoga preko transdermalnog flastera koji sadrži najmanje jednu mikroprojekciju pripremanu korišćenjem formulacije preparata PTHrP analoga kao što je ovde otkriveno. U nekim izvedbama, osteoporoza koja se tretira je postmenopauzna osteoporoza. U nekim izvedbama, osteoporoza koja se tretira je osteoporoza indukovana glukokortikoidom. U određenim ovim izvedbama, formulacija preparata je primenjena preko transdermalnog flastera kao što je ovde otkriveno. Frakture kostiju koje se tretiraju, sprečavaju ili redukuju i kost sa poboljšanim BMD ili TBS može biti vertebralna ili nevertebralna.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0009] Crteži 1A-1C: Farmakokinetički profil raznih formulacija abaloparatida primenjenih transdermalno u odnosu na subkutane načine. Crtež 1A: Jedan mogući “prozor” bioekvivalencije abaloparatid-SC tretmana, % skale na vertikalnoj osi ukazuje na koncentraciju plazma abaloparatida predstavljeno sa % sopstvenog maksimuma (Cmax), tj. 100 = Cmax, se u daljem tekstu odnosi na „normalizovana koncentracija plazme“. Crtež 1B: transdermalna isporuka kod majmuna korišćenjem formulacije preparata abaloparatida koji sadrži ZnCl2, vertikalna osa ukazuje na normalizovanu koncentraciju peptida u plazmi. Crtež 1C: transdermalna isporuka korišćenjem formulacije preparata abaloparatida koji sadrži PEG.
Crtež 2: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane načine (SC). Formulacija preparata abaloparatida za transdermalnu isporuku ne sadrži ZnCl2ili PEG, primećuje se vrlo brz Cmaxtransdermalne isporuke (TD) u poređenju sa SC i sve veća pulsatilna priroda isporuke. Kvadrat: transdermalna isporuka (TD); i dijamant: abaloparatid-SC tretman. Primena kod zdrave postmenopauzne žene, % sklale na vertikalnoj osi ukazuje na normalizovanu koncentraciju plazme abaloparatida predstavljeno sa % od Cmaxza svaku grupu.
Crtež 3: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida koji sadrži ZnCl2primenjen transdermalno (TD) u odnosu na subkutane (SC) puteve, dužina medijanske koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija spojeno. Primetiti produženo oslobađanje kao rezultat dodavanja ZnCl2.
Crtež 4: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve, medijanska koncentracija plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 5: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane načine, dužina srednje koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 6: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane načine, srednja koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene kod zdrave postmenopauzne ž ene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 7: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane načine, dužina medijana doze normalizovane koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 8: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane načine, medijan doze normalizovane koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 9: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane načine, dužina sredine doze normalizovane koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 10: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane načine, sredina doze normalizovane koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 11: Poređenje Cmaxformulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 12: Poređenje Cmaxformulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 13: Poređenje AUClastformulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 14: Poređenje AUClastformulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 15: Poređenje AUCinfformulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne ž ene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 16: Poređenje AUCinfformulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 17: Poređenje Cmax/D(Cmaxpo dozi) formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD zajedno.
Crtež 18: Poređenje Cmax/D(Cmaxpo dozi) formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 19: Poređenje CL/F formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 20: Poređenje CL/F formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 21: Poređenje HL_Lambda_z formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 22: Poređenje HL_Lambda_z formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 23: Poređenje Tmaxformulacija abaloparatida primenjenog transdermalno u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 24: Poređenje Tmaxformulacija abaloparatida primenjenog transdermalno (abdomen) u odnosu na subkutane puteve kod zdrave postmenopauzne žene. Transdermalna primena je bila u abdomen sa formulacijom koja uključuje ZnCl2. Istorijski TD je koristio abaloparatidne formulacije u PBS puferu (bez ZnCl2) i predstavlja svih 150 ug TD studija zajedno.
Crtež 25: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno (abdomen) kod odabranog pacijenta u odnosu na istorijske subkutane podatke kod zdrave postmenopauzne žene. TD je koristio formulacija abaloparatida PBS pufera bez dodate Zn soli.
Crtež 26: Procenat BMD se menja u odnosu na početnu vrednost kod lumbalne kičme subjekata tretiranih sa abaloparatidom transdermalnom isporukom ili SC injekcijom kod postmenopauznih žena sa osteoporozom. Transdermalna isporuka je koristila formulacije abaloparatida sa PBS puferom (bez Zn soli).
Crtež 27: Procenat BMD se menja u odnosu na početnu vrednost u celom kuku subjekata tretiranih sa abaloparatidom transdermalnom isporukom ili SC injekcijom kod postmenopauznih žena sa osteoporozom. Transdermalna isporuka je koristila formulacije abaloparatida sa PBS puferom (bez Zn soli).
Crtež 28: Podaci lokalne tolerancije subjekata tretiranih sa abaloparatidom kroz transdermalnu isporuku kod postmenopauznih žena sa osteoporozom. Transdermalna isporuka je koristila formulacije abaloparatida sa PBS puferom (bez Zn soli).
Crtež 29: Farmakokinetički profil formulacija abaloparatida primenjenih transdermalnom isporukom je koristio formulacije abaloparatida samo sa PBS (bez Zn soli) kod zdravih postmenopauznih žena (dijamant) u odnosu na subkutane (kvadrat) načine. Primetite veoma brzo i pulsatilno oslobađanje kod transdermalne isporuke u odnosu na SC primenu.
Crteži 30A-30B: PK/PD odnos formulacija abaloparatida primenjenog transdermalno i subkutanim načinima kod svih postmenopauznih žena sa osteoporozom. Crtež 30A: Cmaxu odnosu na BMD poboljšanje (%) za formulacije abaloparatida primenjene transdermalnim i subkutanim načinima. Crtež 30B: AUC u odnosu na BMD poboljšanje (%) za formulacije abaloparatida primenjene transdermalnim i subkutanim načinima.
Crtež 31: Poređenje pK kriva iz sc kombinacione kohort (80 ug), prva generacija transdermalno (200 ug abaloparatid PBS pufer jedino) i druga generacija transdermalno (200 ug abaloparatid ZnCl2). Vrednosti su geometrijska sredstva.
Crtež 32: Poređenje pK kriva izabranih pojedinačnih pacijenata koji se tretiraju sa drugom generacijom transdermalno (200 ug abaloparatid plus ZnCl2) i poređenje sa referentnim skupom sc tretiranih pacijenata. Vrednosti su geometrijska sredstva.
Crtež 33: Grafikon vremena koncentracije nakon primene flastera formulisanog sa PEG 3350 NF i 100 ug abaloparatida u abdomen zdrave postmenopauzne žene (N=12) gde su vremenske tačke plazma koncentracije aritmetička sredstva.
Crtež 34: Grafikon vremena koncentracije nakon primene flastera formulisanog sa PEG 3350 NF i 150 ug abaloparatida u abdomen zdrave postmenopauzne žene (N=13) gde su vremenske tačke plazma koncentracije aritmetička sredstva.
Crtež 35: Grafikon vremena koncentracije nakon primene flastera formulisanog sa PEG 3350 NF i 200 ug abaloparatida u abdomen zdrave postmenopauzne žene (N=14) gde su vremenske tačke plazma koncentracije aritmetička sredstva.
Crtež 36: Grafikon vremena koncentracije nakon primene flastera formulisanog sa PEG 3350 NF i ZnCl2i 100 ug abaloparatida u abdomen zdrave postmenopauzne žene (N=8) gde su vremenske tačke plazma koncentracije aritmetička sredstva.
Crtež 37: Grafikon vremena koncentracije nakon primene flastera formulisanog sa PEG 3350 NF i ZnCl2i 150 ug abaloparatida u abdomen zdrave postmenopauzne žene (N=7) gde su vremenske tačke plazma koncentracije aritmetička sredstva.
Crtež 38: Grafikon vremena koncentracije nakon primene flastera formulisanog sa PEG 3350 NF i ZnCl2i 200 ug abaloparatida u abdomen zdrave postmenopauzne žene (N=8) gde su vremenske tačke plazma koncentracije aritmetička sredstva.
Crtež 39: Transdermalna primena koristi flastere koji imaju različite dužine mikroiglica sa formulacijama abaloparatida (bez Zn) kod majmuna. Kvadrat: subkutana isporuka; trougao: transdermalna isporuka (kratke mikroigle - 250 um); dijamant: transdermalna isporuka (uobičajene mikroigle - 500 um); i zvezda: transdermalna isporuka (duge mikroigle - 700 um).
Crtež 40: Poređenje Cmax (pik plazma koncentracije (pg/mL)) raznih formulacija PTHrP analoga sekvencionog identifikacionog broja: 1 kod majmuna.
Crtež 41: Poređenje AUC (oblast ispod krive) raznih formulacija PTHrP analoga sekvencionog identifikacionog broja :1 primenjenih transdermalnim u odnosu na subkutani način.
Crtež 42: Poređenje plazma koncentracija (pg/mL) formulacije abaloparatida (ABL, sekvencioni identifikacioni broj: 1) primenjeno subkutanim načinom (SC) ili transdermalnom primenom (TD), pri čemu transdermalna primena koristi transdermalni flaster obložen korišćenjem različitih transdermalnih formulacija kod majmuna.
[0010]
Tabela 1. Modeliranje TD-A32 podataka za bioekvivalenciju za abaloparatid-SC tretman.
Tabela 2. PK rezultati abaloparatida 100 ug TD, abaloparatida 150 ug TD, abaloparatida 200 ug TD, abaloparatida 80 ug SC i istorijski 150 ug TD.
Tabela 3. Poređenja abaloparatida 100 ug TD, abaloparatida 150 ug TD, abaloparatida 200 ug TD, abaloparatida 80 ug SC i istorijski 150 ug TD sa UnoPen 80 ug SC, respektivno.
Tabela 4. Poređenja abaloparatida 100 ug TD, abaloparatida 150 ug TD, abaloparatida 200 ug TD i abaloparatida 80 ug SC sa istorijskim 150 ug TD, respektivno.
Tabela 5. Dizajn za Fazu 2 studije transdermalne isporuke abaloparatida korišćenjem transdermalnog flastera pripremljenog prvom opštom formulacijom abaloparatida (sa PBS).
Tabela 6. Cmax, AUC i BMD poboljšanje Faze 2 studije transdermalne isporuke abaloparatida (TD-50 mcg, TD-100 mcg i TD-150 mcg) korišćenjem transdermalnog flastera pripremljenog prvom opštom formulacijom abaloparatida (sa PBS), i subkutana isporuka abaloparatida (SC-80 mcg).
DETALJAN OPIS
[0011] Abaloparatid je sintetički PTHrP analog koji ima sekvencu navedenu u sekvencionom identifikacionom broju: 1. Abaloparatid je pokazao potentnu anaboličku aktivnost uz smanjenu koštanu resorpciju, manje kalcijum mobilišućeg potencijala i poboljšanu stabilnost na sobnoj temperaturi (Obaidi 2010). Studije sprovedene nad životinjama su pokazale označenu koštanu anaboličku aktivnost nakon primene abaloparatida, sa potpunim preokretom gubitka kostiju kod osteopeničnih pacova i majmuna indukovanih ovarijektomijom (Doyle 2013a; Doyle 2013b; Hattersley 2013). Abaloparatid je razvijen kao obećavajući anabolički agens za lečenje osteopenije (na primer, osteopenija indukovana glukokortikoidom), osteoporoze (na primer, osteoporoza indukovana glukokortikoidom), i/ili osteoartritisa.
[0012] Subkutana primena 80 ug abaloparatida (ovde navedeno kao “abaloparatid-SC tretman”) se pokazalo da značajno redukuje incidencije novih vertebralnih, nevertebralnih, velikih osteoporotskih i kliničkih fraktura u odnosu na placebo. Subkutana primena abaloparatida se takođe pokazala da poboljšava mineralnu gustinu kostiju (BMD) i/ili trabekularni koštani rezultat (TBS) tretiranih subjekata kod lumbalne kičme, celog kuka i femoralnog vrata. U određenim izvedbama, abaloparatid-SC tretman obuhvata subkutanu primenu vodene formulacije koja sadrži abaloparatid (oko 2 mg/mL) u acetatnom puferu, sa pH od približno 4,5 do približno 5,6 ili približno 5,1. Opciono, vodena formulacija dodatno sadrži fenol (približno 5 mg/mL). U određenim primerima ovih izvedbi, acetatni pufer obuhvata trihidrat natrijum acetat (približno 5 mg/mL) sa pH (na primer, približno 4,5 do približno 5,6 ili približno 5,1) prilagođeno sa acetatnom kiselinom.
[0013] Transdermalna primena abaloparatida je atraktivna alternativa subkutanoj primeni usled svoje manje invazivne prirode. Ipak, transdermalna primena može imati različit PK profil u poređenju sa subkutanom primenom. Otkriveno je da AUC transdermalne primene abaloparatida i subkutane primene abaloparatida (80 ug) imao linearan odnos sa postignutim BMD promenama u odnosu na početak nakon 6 meseci tretmana (Crtež 30B). Iz tog razloga postoji želja da se razviju transdermalne primene abaloparatida koje su suštinski bioekvivalentne subkutanoj primeni abaloparatida kako bi se ostvario benefit od oba preferirana osteoanabolička profila subkutane primene abaloparatida i pogodnost transdermalne primene.
[0014] Kao što je ovde otkriveno, neočekivano je otkriveno da transdermalna primena abaloparatida korišćenjem flastera pripremljenog formulacijom preparata koja obuhvata abaloparatid i jedan ili više ekscipijenata izabranih iz grupe koja se sastoji od ZnCl2, PEG i histidina proizvodi značajnu bioekvivalenciju u odnosu na subkutanu primenu kod modela majmuna. Štaviše, preliminarne kliničke studije ukazuju na to da ZnCl2u transdermalnoj formulaciji otupljuje pulsatilnu prirodu poređenju sa formulacijom koja ne sadrži ZnCl2i gura krivu u onu koja liči na sc krivu. Ovo je značajno dostignuće u tome što bi postizanje bioekvivalencije sa sc dozom abaloparatida ukazalo na izuzetna dejstva sprečavanja frakture kao što je zabeleženo kod 80 ug sc primene.
[0015] Na osnovu ovih otkrića, ovde su date formulacije preparata PTHrP analoga kao što je definisano u patentnim zahtevima, transdermalni flasteri pripremljeni korišćenjem ovih formulacija preparata, transdermalni flasteri koji sadrže ovde formulacije preparata, metode pravljenja ovih flastera, i metode korišćenja otkrivenih formulacija preparata i flasteri za primenu PTHrP analoga na transdermalni način i za tretiranje osteoporoze, osteopenije i osteoartritisa, poboljšanje BMD, poboljšanje TBS, i tretiranje, sprečavanje i redukovanje fraktura kostiju kod subjekta. U formulacijama preparata, transdermalnim flasterima, i ovde datim metodama, PTHrP analog je abaloparatid koji se sastoji od aminokiselinske sekvence navedene u sekvencionom identifikacionom broju: 1, ili derivat abaloparatida koji sadrži ili se suštinski sastoji od aminokiselinske sekvence navedene u sekvencionom identifikacionom broju: 1. U određenim izvedbama formulacija preparata, transdermalnih flastera, i ovde datih metoda, transdermalna isporuka PTHrP analoga proizvodi značajnu bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju subkutanoj isporuci abaloparatida u dozama od približno 20 ug do približno 200 ug, približno 40 ug do približno 120 ug, približno 60 ug do približno 100 ug, približno 70 ug do približno 90 ug ili približno 80 ug. U određenim izvedbama formulacija preparata, transdermalnih flastera, i ovde datih metoda, transdermalna isporuka PTHrP je značajna bioekvivalencija ili bioekvivalencija abaloparatid-SC tretmana.
[0016] Kao što je ovde korišćeno, dva tretmana aktivnog agensa su bioekvivalentna jedan sa drugim ukoliko 90% intervala pouzdanosti odnosa oblasti ispod krive (AUC) i/ili pika koncentracije seruma aktivnog agensa (Cmax) potpada kompletno unutar opsega 80-125%. Videti, na primer, Crtež 1A koji prikazuje prozor bioekvivalencije abaloparatid-SC tretmana kod kineskih cinomolgus majmuna. Koncentracije abaloparatid seruma su predstavljene kao procenti Cmax.
[0017] Kao što je ovde korišćeno, pojam “značajno”, “značajan” ili “esencijalno” znači skoro potpuno ili kompletno. Konkretno, uobičajen opseg bioekvivalenta znači jedinjenje u određenoj formulaciji za transdermalnu isporuku unutar 80%-125% (za srednju vrednost u 90% intervala pouzdanosti (CI)) AUC (0-t, 0-inf) i Cmaxreferentnog jedinjenja u referentnoj formulaciji. U nekim izvedbama referentna formulacija je SC isporuka 80 ug abaloparatida formulisanog kao što je ovde opisano. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka jedinjenja ili konkretnije abaloparatida spada unutar suštinskog bioekvivalentnog opsega pri čemu pomenuti opseg je 70%-136%, ili 65%-141%, ili 60%-147%, ili 50%-158% (za srednju vrednost u 90% intervala poverenja (CI)) AUC (0-t, 0-inf) i Cmaxreferentnog jedinjenja u referentnoj formulaciji.
[0018] Kao što je ovde korišćeno, pojam “približno” ili “otprilike” znači opseg od -0-10% ili -0-5% ili broj koji prati pojam.
[0019] Kao što je ovde korišćeno, pojam “transdermalna isporuka” se odnosi na isporuku aktivnog agensa kroz stratum corneum kako bi se ostvario kontakt sa intradermalnim prostorom bez značajnog bola prilikom penetracije. Iz razloga što stratum corneum nema nerve, može se probušiti bez stimulisanja nerava. Pojmovi “transdermalno” i “intradermalno” su ovde korišćeni naizmenično. Stratum corneum se primarno sastoji od nekoliko slojeva ćelija mrtve kože i nije vaskularizovan. Stoga, stratum corneum često predstavlja značajnu prepreku transdermalnoj isporuci aktivnog agensa, naročito za naelektrisane makromolekule kao što su peptidi. Za razliku od aktivnih agenasa koji se isporučuju subkutanom injekcijom, koja gotovo da obezbeđuje kompletan ulazak u krvotok, mnogi faktori (i barijere) mogu uticati na farmakokinetike lekova isporučenih transdermalnim načinom. Na primer, mesto primene, debljina, integritet i hidrataciono stanje kože, debljina i gustina adipoznog tkiva ispod kože na mestu primene, veličina molekula leka, pH stanje propusnost membrane transdermalnog uređaja, itd., svi mogu uticati na biodostupnost lekova koji se isporučuju transdermalno. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka uključuje penetriranje kroz kožu preko stratum corneum u dermis na dubini od približno 700 um, ili do približno 600 um, ili do približno 500 um, ili do približno 400 um, ili do približno 300 um, ili do približno 250 um, ili do približno 150 um. U nekim izvedbama, prosečna dubina penetracije iglom je približno 800 um, ili približno 700 um, ili približno 600 um, ili približno 500 um, ili približno 400 um, ili približno 300 um, ili približno 250 um ili približno 150 um.
I. Formulacija preparata za transdermalnu isporuku
[0020] U određenim izvedbama, transdermalna isporuka proizvodi značajnu bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju u odnosu na subkutanu isporuku PTHrP analoga (na primer, na 80 ug). Ove formulacije kao što je definisano u patetnim zahtevima dalje opciono sadrže jedan ili više ekscipijenata izabranih iz grupe koja se sastoji od soli Zn<2+>, soli Mg<2+>, soli Ca<2+>, soli histidina, soli karboksilnih kiselina (na primer, masne kiseline), NaCl, PEG, PVP, ciklodekstrin (CD, na primer, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin (HPβCD)), i njihovih kombinacija. U određenim izvedbama so Zn<2+>je izabrana od grupe koja se sastoji od Zn(OAc)2, Zn3(PO4)2, cink citrata (ZnCitrate), cink oksalata (ZnOxalate) i njihovih kombinacija, so Ca<2+>je izabrana iz grupe koja se sastoji od kalcijum sorbata (CaSorbate), kalcijum citrata (CaCitrate), kalcijum askorbata (CaAscorbate), Ca3(PO4)2, CaCl2, CaCO3, CaSO4, Ca(OAc)2i njihovih kombinacija, so Mg<2+>je izabrana iz grupe koja se sastoji od MgO, magnezijum citrata (MgCitrate), MgSO4, magnezijum orotata (MgOrotate), magnezijum laktata (MgLactate), MgCO3, MgCl2, Mg(OAc)2i njihovih kombinacija. U određenim izvedbama, dve ili više soli Mg<2+>, Zn<2+>i/ili Ca<2+>kao što je ovde opisano su spojene zajedno u svrhe transdermalne formulacije. U određenim izvedbama, formulacija preparata dalje obuhvata vodu za injekciju, slani rastvor ili PBS. U određenim izvedbama, PTHrP analog obuhvata, sastoji se od, ili se suštinski sastoji od abaloparatida. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga proizvodi značajnu bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju subkutanoj isporuci abaloparatida pri dozama od približno 20 ug do približno 200 ug, približno 40 ug do približno 120 ug, približno 60 ug do približno 100 ug, približno 70 ug do približno 90 ug ili približno 80 ug. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP je značajna bioekvivalencija ili bioekvivalencija abaloparatid-SC tretmana. U određenim izvedbama, PTHrP analog je isporučen transdermalnim flasterom koji sadrži najmanje jednu mikroprojekciju (na primer, mikroiglicu) pripremanu korišćenjem formulacije preparata.
[0021] Ovde opisane su formulacije preparata koje sadrže PEG sa molekularnom težinom od približno 3000 do približno 3700, približno 2000 do približno 5000, približno 3000 do približno 3500 ili približno 1000 do približno 6000. Koncentracija težine PEG prema ukupnoj količini formulacije preparata je približno 0,01% do približno 50%, približno 5% do približno 50%, približno 5% do približno 45%, približno 5% do približno 40%, približno 5% do približno 35%, približno 5% do približno 30%, približno 5% do približno 25%, približno 5% do približno 20%, približno 5% do približno 15%, približno 10% do približno 50%, približno 10% do približno 45%, približno 10% do približno 40%, približno 10% do približno 35%, približno 10% do približno 30%, približno 10% do približno 25%, približno 10% do približno 20%, približno 10% do približno 15%, približno 15% do približno 50%, približno 15% do približno 45%, približno 15% do približno 40%, približno 15% do približno 35%, približno 15% do približno 30%, približno 15% do približno 25%, približno 15% do približno 20%, približno 13% do približno 17%, približno 14% do približno 16% ili približno 14,9%.
[0022] Ovde su opisane formulacije preparata koje sadrže vodu i Zn<2+>so (takođe nazvana kao Zn so, so Zn ili so Zn<2+>), na primer Zn(OAc)2, ili Zn3(PO4)2, ili ZnCitrat ili ZnOksalat ili njihove kombinacije. Koncentracija Zn<2+>soli (na primer, ZnCl2) u formulaciji preparata, na primer, težina prema ukupnoj količini formulacije preparata je približno 0,01% do približno 30%, približno 0,1% do približno 30%, približno 0,3% do približno 30%, približno 0,5% do približno 30%, približno 0,8% do približno 30%, približno 1% do približno 30%, približno 1,5% do približno 30%, približno 2% do približno 30%, približno 5% do približno 30%, približno 10% do približno 30%, približno 15% do približno 30%, približno 20% do približno 30%, približno 25% do približno 30%, približno 0,01% do približno 20%, približno 0,1% do približno 20%, približno 0,3% do približno 20%, približno 0,5% do približno 20%, približno 0,8% do približno 20%, približno 1% do približno 20%, približno 1,5% do približno 20%, približno 2% do približno 20%, približno 5% do približno 20%, približno 10% do približno 20%, približno 15% do približno 20%, približno 0,01% do približno 10%, približno 0,1% do približno 10%, približno 0,3% do približno 10%, približno 0,5% do približno 10%, približno 0,8% do približno 10%, približno 1% do približno 10%, približno 1,5% do približno 10%, približno 2% do približno 10%, približno 5% do približno 10%, približno 0,01% do približno 5%, približno 0,1% do približno 5%, približno 0,3% do približno 5%, približno 0,5% do približno 5%, približno 0,8% do približno 5%, približno 1% do približno 5%, približno 1,5% do približno 5%, približno 2% do približno 5%, približno 0,01% do približno 3%, približno 0,1% do približno 3%, približno 0,3% do približno 3%, približno 0,5% do približno 3%, približno 0,8% do približno 3%, približno 1% do približno 3%, približno 1,5% do približno 3%, približno 2% do približno 3%, približno 0,01% do približno 30%, približno 0,1% do približno 30%, približno 0,3% do približno 30%, približno 0,5% do približno 30%, približno 0,8% do približno 2%, približno 1% do približno 2%, približno 1,5% do približno 2%, približno 0,01% do približno 1%, 0,1% do približno 1%, 0,3% do približno 1%, približno 0,5% do približno 1%, približno 0,8% do približno 1% ili približno 0,8%. U određenim izvedbama, formulacija obloge za željene opsege obuhvata Ca<2+>so pri čemu pomenuta Ca<2+>so može uključiti CaSorbat, CaCitrat, CaAskorbat, Ca3(PO4)2, CaCl2, CaCO3, CaSO4, Ca(OAc)2ili njihove kombinacije. Ca<2+>so je takođe nazvana kao Ca so, so Ca ili so Ca<2+>. U nekim izvedbama rastvor obloge sadrži Mg<2+>so pri čemu pomenuta Mg<2+>so može uključivati MgO, MgCitrat, MgSO4, MgOrotat, MgLaktat, MgCO3, MgCl2, Mg(OAc)2ili njihove kombinacije. Mg<2+>so je takođe nazvana Mg so, so Mg ili so Mg<2+>.
[0023] Dat je formulisan flaster spreman za pakovanje i upotrebu (inicijalni rastvor obloge isušen kako bi se uklonila voda) pri čemu pomenuti formulisani flaster obuhvata ZnCl2. Ovde su opisane formulacije koje sadrže Zn<2+>soli, na primer, Zn(OAc)2, Zn3(PO4)2, ZnCitrat ili ZnOksalat ili njihove kombinacije. U određenim izvedbama, formulisan flaster je napravljen oblaganjem sa rastvorom obloge u jednoj ili višestrukim iteracijama oblaganja a zatim isušivanjem pomenutog flastera ili omogućavanjem pomenutom flasteru da se osuši na prilično konstantnu težinu a zatim karakterišući pomenuti flaster kao težina sa procentom soli, metala uključujući njegove kontrajone. U određenim izvedbama, obložen flaster, isušen i spreman za upotrebu obuhvata od 1,0 do 20% Zn soli po težini. U određenim izvedbama, pomenut obložen flaster obuhvata od 1,5% do 15% Zn soli po težini. U nekim izvedbama, obložen i isušen flaster obuhvata 1,5% do 10% Zn soli po težini, ili 1,8% - 8,5%, ili 1,9% do 5,9% ili približno 1,9% do 8,5%, ili približno 2% do približno 8%, ili 5% do 8% po težini ili je između 1,7% do 2,25%, ili između 5 do 7%, ili približno 5,8% ili približno 1,9%.
[0024] Ovde je opisan formulisan flaster spreman za pakovanje i upotrebu (inicijalni rastvor obloge isušen kako bi se uklonila voda) pri čemu pomenut formulisan flaster sadrži Ca<2+>so. U nekim izvedbama Ca<2+>so je CaSorbat, CaCitrat, CaAskorbat, Ca3(PO4)2, CaCl2, CaCO3, CaSO4, Ca(OAc)2ili njihove kombinacije. U određenim izvedbama, formulisan flaster je napravljen oblaganjem sa rastvorom obloge u jednoj ili višestrukim iteracijama oblaganja a zatim sušenjem pomenutog flastera ili omogućavanjem pomenutom flasteru da se osuši na prilično konstantnu težinu a zatim karakterišući pomenuti flaster kao težina sa procentom soli, metala uključujući njegove kontrajone. U određenim izvedbama, obložen flaster, isušen i spreman za upotrebu sadrži od 1,0% do 20% Ca soli težinom. U određenim izvedbama, pomenut obložen flaster sadrži od 1,5% do 15% Ca soli težinom. U nekim izvedbama, obložen i isušen flaster sadrži 1,5% do 10% Ca soli težinom, ili 1,8% - 8,5%, ili 1,9% do 5,9%, ili približno 1,9% do 8,5%, ili približno 2,0% do približno 8%, ili 5% do 8% težinom.
[0025] Ovde je opisan formulisan flaster spreman za pakovanje i korišćenje (inicijalna rastvor obloge isušen kako bi se uklonila voda) pri čemu pomenut formulisan flaster obuhvata Mg<2+>so. U nekim izvedbama Mg<2+>so je MgO, MgCitrat, MgSO4, MgOrotat, MgLaktat, MgCO3, MgCl2, Mg(OAc)2, ili njihove kombinacije. U određenim izvedbama, formulisan flaster je napravljen oblaganjem sa rastvorom obloge u jednoj ili višestrukim iteracijama oblaganja a zatim sušenjem pomenutog flastera ili omogućavanjem pomenutom flasteru da se osuši na prilično konstantnu težinu a zatim karakterišući pomenuti flaster kao težina sa procentom soli, metala uključujući njegove kontrajone. U određenim izvedbama, obložen flaster, isušen i spreman za upotrebu sadrži od 0,5 do 15% Mg soli težinom. U određenim izvedbama, pomenuti obloženi flaster sadrži od 1,0% do 10% Mg soli težinom. U nekim izvedbama, obložen i isušen flaster sadrži 1,5% do 10% Mg soli težinom, ili 1,8% - 8,5%, ili 1,9% - 5,9%, ili približno 1,9% do 8,5%, ili približno 2,0% do približno 8%, ili 5% do 8% težinom.
[0026] Ovde je opisan formulisan flaster koji sadrži dve ili više Zn<2+>, Ca<2+>i/ili Mg<2+>soli opisano u neposredno iznad.
Primeri rastvora obloge
[0027]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0028]
Primer rastvora obloge
[0029]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0030]
Ukupno 100 Primer rastvora obloge
[0031]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0032]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0033]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0034]
[0035] Kompozicije opisane u paragrafima 82-88 nisu unutar opsega patentnih zahteva. Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0036]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0037]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0038]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0039]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0040]
Primer rastvora obloge
[0041]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0042]
Primer rastvora obloge
[0043]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja)
[0044]
Primer formulacije obloge za PEG, PVP, CD i histidin (nije u opsegu patentnih zahteva)
[0045]
Primer formulacije na flasteru spremnom za upotrebu (nakon sušenja) (nije u opsegu patentnih zahteva)
[0046]
Rastvor obloge, doze i mesta primene za klinička i planirana klinička ispitivanja
[0047]
[0048] Ovde je opisana formulacija preparata koja sadrži histidin (na primer, monohidrohlorid monohidrat). Koncentracija histidina (težinom do ukupne količine formulacije preparata) je približno 1% do približno 15%, približno 1% do približno 10%, približno 1% do približno 5%, približno 3% do približno 15%, približno 3% do približno 10%, približno 3% do približno 5%, približno 5% do približno 15%, približno 5% do približno 10%, približno 3%, približno 5% ili približno 10%.
[0049] U određenim izvedbama, formulacija preparata sadrži dva ili tri ekscipijenta pri čemu jedan ekscipijent je ZnCl2a dodatni ekscipijent(i) je/su izabrani od PEG i histidina, pri čemu koncentracija svakog ekscipijenta je ista kao što je ovde otkriveno.
[0050] U određenim izvedbama, formulacija preparata sadrži kombinaciju PEG i ZnCL2, ili kombinaciju histidina i ZnCl2.
[0051] U određenim izvedbama, formulacija preparata sadrži kombinaciju PEG, ZnCl2i histidina.
[0052] U određenim izvedbama, formulacija preparata sadrži PTHrP analog u koncentraciji od približno 5% do približno 15%, približno 12,5% do približno 20%, približno 15% do približno 60%, približno 40% do približno 48%, približno 43% do približno 48%, približno 40% do približno 46%, približno 40% do približno 52%, približno 46% do približno 48%, približno 46% do približno 52%, približno 50% do približno 62%, približno 52% do približno 60%, ili približno 54% do približno 58% težine.
[0053] U određenim izvedbama, formulacija preparata ima viskoznost na 25°C veću od približno 500 centipoaza, veću od približno 550 centipoaza, veću od približno 600 centipoaza, veću od približno 700 centipoaza, veću od približno 800 centipoaza, veću od približno 900 centipoaza, veću od približno 1000 centipoaza, veću od približno 1500 centipoaza, veću od približno 2000 centipoaza, veću od približno 10000 centipoaza, približno 500 do približno 5000 centipoaza, približno 500 do približno 2000 centipoaza, približno 500 do približno 1000 centipoaza, približno 550 do približno 5000 centipoaza, približno 550 do približno 2000 centipoaza, približno 550 do približno 1000 centipoaza. 1000 centipoaza = 1 Pa*s.
[0054] U određenim izvedbama, ovde opisane formulacije preparata dodatno sadrže bioaktivni peptid ili protein. U određenim izvedbama, ovde opisane formulacije preparata sadrže antitelo.
[0055] U određenim izvedbama, ovde opisane formulacije preparata dodatno sadrže ekscipijente izabrane iz grupe koja se sastoji od Zn(OAC)2, Zn3(PO4)2, ZnCitrata, ZnOksalata, MgO, MgCitrata, MgSO4, MgOrotata, MgLaktata, MgCO3CaSorbata, CaCitrata, CaAskorbata, Ca3(PO4)2, CaCl2, CaCO3, CaSO4i Ca(OAc)2. U određenim izvedbama, ovde opisane formulacije preparata sadrže kombinaciju ZnCl2i Zn(OAc)2. U određenim izvedbama, ovde opisane formulacije preparata imaju molarni odnos ekscipijenta ili ekscipijenata sa terapeutski aktivnom supstancom izabran iz opsega od približno 0,1 do približno 2,0, približno 0,2 do približno 1,5 ili približno 0,25 do približno 1,0.
II. Transdermalni flasteri
[0056] U određenim izvedbama ovde su dati transdermalni flasteri za primenu PTHrP analoga koji sadrži jednu ili više mikroprojekcija pripremani korišćenjem formulacije preparata PTHrP analoga u skladu sa patentnim zahtevima, pri čemu transdermalna isporuka PTHrP analoga upotrebom flastera proizvodi značajnu bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju subkutanoj isporuci PTHrP. U određenim izvedbama, PTHrP analog sadrži, sastoji se od, ili se suštinski sastoji od abaloparatida. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga proizvodi suštinsku bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju subkutanoj isporuci abaloparatida u dozama od približno 20 ug do približno 250 ug, približno 20 ug do približno 200 ug, približno 40 ug do približno 120 ug, približno 60 ug do približno 100 ug, približno 70 ug do približno 90 ug, približno 80 ug, približno 100 ug, približno 150 ug ili približno 200 ug. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga proizvodi suštinsku bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju abaloparatid-SC tretmanu.
[0057] U određenim izvedbama, ovde dati transdermalni flasteri su dizajnirani za pasivnu difuziju PTHrP analoga kao što je ovde predočeno. U drugim izvedbama, transdermalni flasteri su dizajnirani za aktivnu isporuku PTHrP analoga korišćenjem eksternog izvora energije.
[0058] U određenim izvedbama, formulacija preparata PTHrP analoga se koristi za pripremanje jedne ili više mikroprojekcija na transdermalnom flasteru, što daje za rezultat da transdermalni flasteri sadrže PTHrP analog. Na primer, barem deo jedne ili više mikroprojekcija na transdermalnom flasteru sadrži PTHrP analog. U određenim izvedbama, bar deo jedne ili više mikroprojekcija na transdermalnom flasteru prema patentnim zahtevima dalje sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih iz grupe koja se sastoji od PEG i histidina.
[0059] U određenim izvedbama, količina svakog ekscipijenta po flasteru je približno ug do približno 300 ug, približno 10 ug do približno 300 ug, približno 100 ug do približno 300 ug, približno 200 ug do približno 300 ug, približno 1 ug do približno 200 ug, približno 10 ug do približno 200 ug, približno 100 ug do približno 200 ug, približno 150 ug do približno 200 ug, približno 1 ug do približno 150 ug, približno 10 ug do približno 150 ug, približno 100 ug do približno 150 ug, približno 1 ug do približno 100 ug, približno 10 ug do približno 100 ug, približno 50 ug do približno 100 ug, približno 1 ug do približno 50 ug, približno 10 ug do približno 50 ug, približno 20 ug do približno 50 ug, približno 1 ug do približno 20 ug, približno 10 ug do približno 20 ug, približno 15 ug do približno 20 ug, približno 1 ug, približno 5 ug, približno 10 ug, približno 20 ug, približno 30 ug, približno 40 ug, približno 50 ug, približno 60 ug, približno 70 ug, približno 80 ug, približno 90 ug, približno 100 ug, približno 110 ug, približno 120 ug, približno 130 ug, približno 140 ug, približno 150 ug, približno 160 ug, približno 170 ug, približno 180 ug, približno 190 ug, približno 200 ug, približno 210 ug, približno 220 ug, približno 230 ug, približno 240 ug, približno 250 ug, približno 260 ug, približno 270 ug, približno 280 ug, približno 290 ug ili približno 300 ug.
[0060] U određenim izvedbama, količina PTHrP analoga (abaloparatid) po flasteru je 1 ug do približno 300 ug, približno 10 ug do približno 300 ug, približno 100 ug do približno 300 ug, približno 200 ug do približno 300 ug, približno 1 ug do približno 200 ug, približno 10 ug do približno 200 ug, približno 50 ug do približno 200 ug, približno 80 ug do približno 200 ug, približno 100 ug do približno 200 ug, približno 150 ug do približno 200 ug, približno 1 ug do približno 150 ug, približno 10 ug do približno 150 ug, približno 50 ug do približno 150 ug, približno 80 ug do približno 150 ug, približno 100 ug do približno 150 ug, približno 1 ug do približno 100 ug, približno 10 ug do približno 100 ug, približno 50 ug do približno 100 ug, približno 1 ug do približno 50 ug, približno 10 ug do približno 50 ug, približno 20 ug do približno 50 ug, približno 1 ug do približno 20 ug, približno 10 ug do približno 20 ug, približno 15 ug do približno 20 ug, približno 1 ug, približno 5 ug, približno 10 ug, približno 20 ug, približno 30 ug, približno 40 ug, približno 50 ug, približno 60 ug, približno 70 ug, približno 80 ug, približno 90 ug, približno 100 ug, približno 110 ug, približno 120 ug, približno 130 ug, približno 140 ug, približno 150 ug, približno 160 ug, približno 170 ug, približno 180 ug, približno 190 ug, približno 200 ug, približno 210 ug, približno 220 ug, približno 230 ug, približno 240 ug, približno 250 ug, približno 260 ug, približno 270 ug, približno 280 ug, približno 290 ug ili približno 300 ug.
[0061] U određenim izvedbama, ovde dati transdermalni flasteri sadrže mnoštvo ovih mikroprojekcija. Pojam “mikroprojekcija” kao što se ovde koristi se odnosi na rezući element bilo kog oblika ili veličine na transdermalnom flasteru koji je sposoban da proreže stratum corneum kože. Ovi mali režući elementi mogu imati različite materijale, oblike i dimenzije. U određenim izvedbama, jedna ili više mikroprojekcija kod opisanih transdermalnih flastera su mikroigle. Pojam "mikroigla” kao što se ovde koristi se odnosi na mikroprojekciju koja sadrži bazu i vrh, pri čemu vrh ima manji prečnik, širinu, perimetar ili cirkumferenciju od osnove. Transdermalni flaster koji sadrži jednu ili više mikroigli se takođe može nazvati “transdermalni mikroigla flaster” ili “mikroigleni transdermalni flaster”.
[0062] Mikroigla na ovde datom transdermalnom flasteru može imati bilo koju veličinu, oblik ili dizajn koji se obično koristi u praksi. U određenim izvedbama, mikroigle imaju svoj najveći prečnik, širinu, perimetar ili cirkumferenciju u bazi. U određenoj izvedbi, mikroigle imaju suženi dizajn, što znači da mikroigla od baze ka vrhu odražava relativno konstantno sužavanje dužinom. U određenim izvedbama, odnos prečnika, širine, perimetra ili cirkumferencije u bazi mikroigle u odnosu na prečnik, širinu, perimetar ili cirkumferenciju na vrhu mikroigle je veći od 2. U drugim izvedbama, odnos je veći od 4 ili veći od 6. U određenim izvedbama, mikroigle imaju generalno kružni perimetar oko ose koja je šira u bazi nego na vrhu. U određenim izvedbama, mikroigle su piramidalnog oblika, sa približno pravougaonom osnovnom koja se sužava do vrha, pri čemu pomenuti vrh je približno pravougaonog oblika. U određenim izvedbama, mikroigle su piramidalnog oblika, sa kvadratnom osnovom koja se sužava do vrha, pri čemu pomenuti vrh je približno kvadratni. U određenim izvedbama, mikroigle su piramidalne sa pravougaonom ili kvadratnom osnovom i oblikom koji se ne karakteriše lako kao pravougaoni ili kvadratni na vrhu.
[0063] Mikroprojekcija može imati različitu dužinu, na primer, približno 30 um do približno 1500 um, približno 50 um do približno 1500 um, približno 100 um do približno 1500 um, približno 250 um do približno 1500 um, približno 500 um do približno 1500 um, približno 600 um do približno 1500 um, približno 750 um do približno 1500 um, približno 800 um do približno 1500 um, približno 1000 um do približno 1500 um, približno 30 um do približno 1,00 um, približno 50 um do približno 1500 um, približno 30 um do približno 1000 um, približno 50 um do približno 1000 um, približno 750 um do približno 1200 um, približno 800 um do približno 1200 um, približno 100 um do približno 1000 um, približno 250 um do približno 1000 um, približno 500 um do približno 1000 um, približno 600 um do približno 1000 um, približno 750 um do približno 1000 um, približno 800 um do približno 1000 um, približno 30 um do približno 750 um, približno 50 um do približno 750 um, približno 100 um do približno 750 um, približno 250 um do približno 750 um, približno 500 um do približno 750 um, približno 600 um do približno 750 um, približno 600 um do približno 800 um, približno 30 um do približno 600 um, približno 50 um do približno 600 um, približno 100 um do približno 600 um, približno 250 um do približno 600 um, približno 500 um do približno 600 um, približno 30 um do približno 500 um, približno 50 um do približno 500 um, približno 100 um do približno 500 um, približno 250 um do približno 500 um, približno 30 um do približno 250 um, približno 50 um do približno 250 um, približno 100 um do približno 250 um, približno 30 um, približno 50 um, približno 100 um, približno 150 um, približno 200 um, približno 250 um, približno 300 um, približno 500 um, približno 750 um ili približno 1500 um.
[0064] Mikroprojekcije na ovde datim transdermalnim flasterima se mogu napraviti od bilo kog pogodnog materijala, uključujući na primer ugljenik, polimere, metale ili njihove kombinacije, kako bi se postigao željeni modul savijanja. U nekim izvedbama, mikroprojekcija ima modul savijanja veći od 1000 MPa, veći od 2000 MPa, veći od 3000 MPa ili između 3000 MPa i 15000 MPa. Kao što je ovde korišćeno, “ISO 178” se odnosi na ISO test standarde za utvrđivanje svojstava savijanja plastike.
[0065] U određenim izvedbama, ovde dati transdermalni flasteri sadrže prvi potporni sloj na koji se postavljaju mikroprojekcije. U ovim izvedbama, mikroprojekcije mogu biti pričvršćene ili integrisane sa prvim potpornim slojem. U određenim izvedbama, mikroprojekcije su napravljene od istog materijala kao prvi potporni sloj. Na primer, mikroprojekcije se mogu formirati graviranjem ili zumbanjem prvog potpornog sloja. U određenim izvedbama, mikroprojekcije su napravljene postupkom ubrizgavanja u kalup. U drugim izvedbama, mikroprojekcije se mogu napraviti od različitih materijala o odnosu na prvi potporni sloj. U određenim ovim izvedbama, mikroprojekcije su fiksirane za prvi potporni sloj preko adheziva. U određenim ovim izvedbama, mikroprojekcije su odvojive od prvog potpornog sloja i/ili drugog potpornog sloja.
[0066] U određenim izvedbama, ovde dati transdermalni flasteri dalje sadrže drugi potporni sloj za koji je prvi potporni sloj prikačen. Drugi potporni sloj može biti fleksibilan ili nefleksibilan.
[0067] U određenim izvedbama, ovde dati transdermalni flasteri sadrže adhezivni materijal kako bi se olakšalo da flaster ostaje u mestu na koži subjekta pre i/ili tokom transdermalne primene PTHrP analoga. U određenim ovim izvedbama, adhezivni materijal je sastavljen od prvog i/ili drugog potpornog sloja.
[0068] U određenim izvedama ovde datih transdermalnih flastera, vertikalna osa jedne ili više mikroprojekcija se proteže pod uglom od najmanje 45 stepeni ili najmanje 60 stepeni od prvog i/ili drugog potpornog sloja. U nekim izvedbama, mikroprojekcije su perpendikularne prvom i/ili drugom potpornom sloju.
[0069] U određenim izvedbama ovde datih transdermalnih flastera, flasteri imaju gustinu mikroprojekcije od približno 20 do približno 2000 mikroprojekcija po cm<2>, približno 50 do približno 2000 mikroprojekcija po cm<2>, približno 100 do približno 2000 mikroprojekcija po cm<2>, približno 250 do približno 2000 mikroprojekcija po cm<2>, približno 500 do približno 2000 mikroprojekcija po cm<2>, približno 750 do približno 2000 mikroprojekcija po cm<2>, približno 1000 do približno 2000 mikroprojekcija po cm<2>, približno 1500 do približno 2000 mikroprojekcija po cm<2>, približno 300 do približno 500 mikroprojekcija po cm<2>. U određenim izvedbama, flasteri sadrže približno 50 do približno 4000 mikroprojekcija, približno 100 do približno 4000 mikroprojekcija, približno 250 do približno 4000 mikroprojekcija, flasteri sadrže približno 1400 do približno 4000 mikroprojekcija, približno 1600 do približno 4000 mikroprojekcija, približno 2000 do približno 4000 mikroprojekcija, približno 3000 do približno 4000 mikroprojekcija, približno 3500 do približno 4000 mikroprojekcija, flasteri sadrže približno 50 do približno 3500 mikroprojekcija, približno 100 do približno 3500 mikroprojekcija, približno 250 do približno 3500 mikroprojekcija, približno 1400 do približno 3500 mikroprojekcija, približno 1600 do približno 3500 mikroprojekcija, približno 2000 do približno 3500 mikroprojekcija, približno 3000 do približno 3500 mikroprojekcija, približno 50 do približno 3000 mikroprojekcija, približno 100 do približno 3000 mikroprojekcija, približno 250 do približno 3000 mikroprojekcija, približno 1400 do približno 3000 mikroprojekcija, približno 1600 do približno 3000 mikroprojekcija, približno 2000 do približno 3000 mikroprojekcija, približno 50 do približno 600 mikroprojekcija, približno 100 do približno 500 mikroprojekcija, približno 250 do približno 400 mikroprojekcija, približno 300 do približno 375 mikroprojekcija, približno 300 do približno 750 mikroprojekcija, približno 366 mikroprojekcija, približno 316 mikroprojekcija ili približno 320 mikroprojekcija.
[0070] U određenim izvedbama, transdermalni flaster PTHrP analoga sadrži najmanje jednu mikroprojekciju barem delimično obloženu sa PTHrP analogom (u tekstu kao “obložena mikroprojekcija”).
[0071] Pojam “obloženo” kao što se ovde koristi u odnosu na pojedinačnu mikroprojekciju znači da mikroprojekcija sadrži kompoziciju PTHrP analoga na najmanje jednom delu svoje površine. U određenim izvedbama, mikroprojekcija sadrži kompoziciju PTHrP analoga na približno 1% do približno 100%, 1% do približno 80%, približno 1% do približno 50%, približno 2% do približno 40%, približno 5% do približno 35%, 10% do približno 30%, 15% do približno 20%, ili približno 30% do približno 50% svoje ukupne površine. U određenim izvedbama, mikroprojekcija sadrži kompoziciju PTHrP analoga na približno 30% do približno 50% vrha mikroprojekcije (kao što se ovde koristi, “vrh” znači završetak mikroprojekcije koji će doći u kontakt sa kožom).
[0072] Pojam “obloženo” kao što se ovde koristi u odnosu na mnoštvo mikroprojekcija znači da dve ili više mikroprojekcija u množini su obložene kako je gore naveden termin korišćen u pogledu pojedinačne mikroprojekcije. U određenim izvedbama, više od 10%, više od 20%, više od 30%, više od 40%, više od 50%, više od 60%, više od 70%, više od 80% ili više od 90% mikroprojekcija u mnoštvu mikroinjekcija su obložene. U određenim izvedbama, približno 1% do približno 100%, 1% do približno 80%, približno 1% do približno 50%, približno 2% do približno 40%, približno 5% do približno 35%, 10% do približno 30%, 15% do približno 20%, ili približno 30% do približno 50% ukupne površine mikroprojekcije u mnoštvu mikroinjekcija je obloženo. “Oblast površine mikroprojekcije” kao što se ovde koristi se odnosi na spojenu površinu svih mikroprojekcija na pojedinačnom transdermalnom flasteru.
[0073] U određenim izvedbama, transdermalni flaster koji sadrži jednu ili više obloženih mikroprojekcija može dodatno sadržati kompoziciju PTHrP analoga na barem delu svoje površine na prvom potpornom sloju. Na primer, transdermalni flaster sadrži kompoziciju PTHrP analoga na više od približno 1% do približno 100%, 1% do približno 80%, približno 1% do približno 50%, približno 2% do približno 40%, približno 5% do približno 35%, 10% do približno 30%, 15% do približno 20%, ili približno 30% do približno 50% svoje ukupne površine prvog potpornog sloja.
[0074] U određenim izvedbama, transdermalni flaster PTHrP analoga sadrži najmanje jednu mikroprojekciju koja sadrži mnoštvo slojeva raspoređenih približno paralelno (na primer najmanje približno 80% paralelno, najmanje približno 90% paralelno ili najmanje približno 95% paralelno) prvom potpornom sloju, i najmanje jedan sloj od mnoštva slojeva sadrži PTHrP analog (ovde nazivan “sloj aktivnog agensa”)(ovde nazivan “obložena mikroprojekcija”).
[0075] U određenim izvedbama, prvi potporni sloj transdermalnog flastera koji sadrži najmanje jednu obloženu mikroprojekciju dodatno sadrži sloj aktivnog agensa. U određenim izvedbama, sloj aktivnog agensa formira vrh mikroprojekcije koji može penetrirati kroz stratum corneum radi transdermalne isporuke. Vrh mikroprojekcije može da usvoji bilo koji oblik kako je otkriveno prethodno u vezi sa oblicima mikroprojekcija (na primer, piramida, kvadrat, pravougaonik, itd.).
[0076] Ovde je opisana mikroprojekcija koja sadrži rezervoar koji je u fluidnoj komunikaciji sa kožom kada se nanese na subjekta. Rezervoar je napunjen sa PTHrP analogom koji treba da se primeni. Rezervoar može biti unutrašnji prostor mikroprojekcije u komunikaciji fluida sa kožom nakon što se nanese, na primer, mikroprojekcije koje sadrže šuplji deo. U određenim izvedbama, šuplji deo može imati bočni otvor.
[0077] U određenim izvedbama, ovde opisani transdermalni flasteri sadrže mnoštvo mikroprojekcija pri čemu najmanje jedna mikroprojekcija (na primer, mikroigle) u nizu je pokrivena barem delimično sa oblogom, pomenuta obloga sadrži terapeutski aktivnu supstancu i ekscipijent kao što je definisano u patentnim zahtevima. Ovde opisani transdermalni flasteri dalje sadrže jedan ili više ekscipijenata koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od Zn(OAc)2, Zn3(PO4)2, ZnCitrat, ZnOksalat, MgO, MgCitrat, MgSO4, MgOrotat, MgLaktat, MgCO3CaSorbat, CaCitrat, CaAskorbat, Ca3(PO4)2, CaCl2, CaCO3, CaSO4i Ca(OAc)2. U određenim izvedbama, ekscipijenti su kombinacija ZnCl2i Zn(OAc)2. U određenim izvedbama, ovde opisani transdermalni flasteri imaju molarni odnos ekscipijenta ili ekscipijenata sa terapeutski aktivnom supstancom izabran iz odnosa od približno 0,1 do približno 2,0, približno 0,2 do približno 1,5, ili približno 0,25 do približno 1,0. U određenim izvedbama, ovde opisani transdermalni flasteri imaju abaloparatid u količini između 90-110 ug, 140-160 ug, 185-220 ug, 225-275 ug ili približno 100 ug, približno 150 ug, približno 200 ug ili približno 250 ug.
[0078] Transdermalni flasteri se mogu takođe pripremiti kao što je otkriveno u aplikacijama SAD pod brojevima: 14/361,787, 14/361,802, 13/452,412, 13/791,170, 13/791,360.
III. Metoda pripreme transdermalnih flastera
[0079] U ovde datim određenim izvedbama su metode pripremanja transdermalnog flastera za primenu PTHrP analoga koji je abaloparatid, koje obuhvataju pripremanje najmanje jedne mikroprojekcije na transdermalnom flasteru sa formulacijom preparata koja je ovde otkrivena. U određenim izvedbama mikroprojekcije su mikroigle. U određenim izvedbama, PTHrP analog sadrži, sastoji se od, ili se suštinski sastoji od abaloparatida. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga proizvodi suštinsku bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju subkutanoj isporuci abaloparatida u dozama od približno 20 ug do približno 200 ug, približno 40 ug do približno 120 ug, približno 60 ug do približno 100 ug, približno 70 ug do približno 90 ug ili približno 80 ug. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga proizvodi suštinsku bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju abaloparatid-SC tretmanu.
[0080] U određenim izvedbama, ovde date metode pripreme obuhvataju kontaktovanje jedne ili više mikroprojekcija na prazan (tj., prethodno bez PTHrP analoga) transdermalni flaster sa formulacijama preparata koje su ovde date. U određenim od ovih izvedbi, mikroprojekcije su obložene sa formulacijom preparata umakanjem praznog transdermalnog flastera u formulaciju preparata, zatim uklanjanjem flastera i ostavljanjem da se osuši.
[0081] U određenim ovim izvedbama, mikroprojekcije su obložene mikroprojekcije i pripremljene su livenjem ili taloženjem slojeva na prvi i/ili drugi potporni sloj, zatim uklanjanjem flastera i ostavljanjem da se osuši.
[0082] U određenim izvedbama, primenjuju se ubrzani uslovi sušenja na transdermalni flaster, uključujući na primer cirkulisanje vazduha, sredstva za sušenje, vakuum i/ili toplotu.
[0083] U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga primenom transdermalnih flastera na subjekta proizvodi suštinsku bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju subkutanoj isporuci PTHrP analoga.
IV. Metoda tretmana
[0084] U određenim izvedbama ovde su date metode tretiranja osteoporoze, osteopenije i osteoartritisa, poboljšanja koštane mineralne gustine (BMD), poboljšanja trabekularnog koštanog rezultata (TBS), i/ili tretiranje, sprečavanje, i/ili redukovanje fraktura kostiju kod subjekta š to obuhvata transdermalnu primenu terapeutski efikasne količine PTHrP analoga sadržanog u formulaciji preparata koja je data ovde. U određenim izvedbama, transdermalna primena se sprovodi upotrebom transdermalnog flastera kao što je ovde dato, pri čemu flaster sadrži najmanje jednu mikroprojekciju pripremljenu korišćenjem formulacije preparata koja je ovde data. Frakture kostiju koje se tretiraju, sprečavaju ili redukuju i/ili kost sa poboljšanim BMD i/ili TBS može biti vertebralna ili nevertebralna, klinička ili veća osteoporotska fraktura. U određenim izvedbama, PTHrP analog sadrži, se sastoji od, ili suštinski sastoji od abaloparatida. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga proizvodi suštinsku bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju subkutanoj isporuci abaloparatida u dozama od približno 20 ug do približno 200 ug, približno 40 ug do približno 120 ug, približno 60 ug do približno 100 ug, približno 70 ug do približno 90 ug, ili približno 80 ug. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga proizvodi suštinsku bioekvivalenciju ili bioekvivalenciju abaloparatid-SC tretmanu.
[0085] Pojam “subjekt” kao što se ovde koristi se odnosi na sisarskog subjekta. Primeri pogodnih subjekata uključuju, bez ograničavanja, subjekte sa jednim ili više stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od osteopenije, osteopenije indukovane glukokortikoidom, osteoporoze, osteoporoze indukovane glukokortikoidom, osteoartririsa, fraktura kostiju, i visoke kortikalne poroznosti (na primer, subjekti sa dijabetesom, posebno tip II dijabetesom), ženski sisari, muški sisari, psi, mačke, ljudi, muškarci, žene, žene sa osteoporozom, postmenopauzne žene, postmenopauzne žene sa osteoporozom, sisari sa visokom kortikalnom poroznošću, i muškarci i žene sa visokom kortikalnom poroznošću.
[0086] Kao što je korišćeno ovde, pojam “kortikalna poroznost” znači frakcija zapremine kortikalne kosti koju kost ne zauzima. Kortikalna poroznost se može izmeriti digitalnom rendgenskom radiogrametrijom (DXR) ili drugim metodama kako bi se dobila procena minimuma lokalnog intenziteta (“rupe”) u regionima kortikalne kosti korišćenjem rekurzivnog (penjućeg) algoritma polazivši od spoljašnjeg regiona (Dhainaut 2013). Mera kombinovane poroznosti je dobijena od procenta površine rupa pronađenih u kortikalnom delu u odnosu na ukupnu kortikalnu oblast, uzimati prosek preko obuhvaćenih kostiju i skalirati da održava volumetrijski odnos a ne projektovanu površinu. “Visoka kortikalna poroznost” znači poroznost od približno 10% više, približno 15% više, približno 20% više, približno 50% više, približno 100% više, ili približno 150% više u odnosu na onu kod zdravih subjekata iz iste starosne grupe kao kontrole. Na primer, subjekt može imati kortikalnu poroznost od približno 0,01256, dok kontrolna grupa ima kortikalnu poroznost od približno 0,01093 (Dhainaut 2013). Subjekti sa dijabetesom tip II mogu imati kortikalnu poroznost do dva puta veću od kontrola (Oei 2013). Subjekt može imati normalan BMD ili neznatno niži BMD a imati visoku kortikalnu poroznost.
[0087] Pojam “terapeutski efikasna količina” kao što se ovde koristi znači količina ovde date PTHrP formulacije koja je dovoljna da izazove zahtevan ili željen terapeutski i/ili profilaktički odgovor, koji određen kontekst tretmana može zahtevati. Primeri terapeutski efikasnih količina PTHrP analoga uključuju, bez ograničavanja, 20 ug, 40 ug, 60 ug, 80 ug, 100 ug, 120 ug, 140 ug, 160 ug, 180 ug, 200 ug, 220 ug, 240 ug, 260 ug, 280 ug ili 300 ug. Drugi primeri terapeutski efikasnih količina PTHrP analoga mogu takođe uključiti, bez ograničenja, između 1 ug/kg i 50 ug/kg, 5 ug/kg i 50 ug/kg, 1 ug/kg i 40 ug/kg, 1 ug/kg i 30 ug/kg, 1 ug/kg i 20 ug/kg, 1 ug/kg i 10 ug/kg, 1 ug/kg i 5 ug/kg, 5ug/kg i 40 ug/kg, 5 ug/kg i 30 ug/kg, 5 ug/kg i 20 ug/kg, 5 ug/kg i 10 ug/kg, 10 ug/kg i 50 ug/kg, 10 ug/kg i 40 ug/kg, 10 ug/kg i 30 ug/kg, 10 ug/kg i 20 ug/kg, 10 ug/kg i 15 ug/kg, 20 ug/kg i 50 ug/kg, 20 ug/kg i 40 ug/kg ili 20 ug/kg i 30 ug/kg, telesne težine subjekta.
[0088] Primeri kostiju koje mogu ispoljiti poboljšane BMD i/ili TBS nakon transdermalne isporuke PTHrP analoga uključuju, bez ograničenja, lumbalnu kičmu, kompletan kuk, zglob, butnu kost, kortikalnu kost butne kosti (dijafiza butne kosti), i/ili vrat butne kosti kod subjekta.
[0089] Transdermalna isporuka PTHrP analoga može biti primenjena u bilo kom intervalu tretmana neophodnom za terapeutsku efikasnost. U određenim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga se primenjuje na dnevnoj bazi. U drugim izvedbama, transdermalna isporuka PTHrP analoga se može primeniti svaki drugi dan, svaki treći dan, svaki četvrti dan, svaki peti dan, jednom nedeljno, ili jednom ili dva puta mesečno. Neko sa uobičajenim iskustvom iz prakse će prepoznati da interval tretmana može zavisiti od toka tretmana. Na primer, transdermalna isporuka PTHrP analoga se može primenjivati češće na početku tretmana, zatim manje često tokom vremena kako se postižu jedna ili više terapeutskih odrednica. Alternativno, transdermalna isporuka PTHrP analoga se može primenjivati manje često na početku tretmana, a da se interval tretmana smanjuje tokom vremena.
[0090] U onim izvedbama ovde datih metoda pri čemu transdermalna isporuka PTHrP analoga je primenjena korišćenjem ovde datog transdermalnog flastera. Transdermalni flaster se može postaviti u kontakt sa kožom tokom bilo kog vremenskog perioda koji je potreban da bi se dostigla zadovoljavajuća analogna isporuka. U određenim izvedbama, transdermalni flaster može ostati u kontaktu sa kožom tokom približno 1 sekunde do približno 30 sekundi, približno 1 sekund do približno 1 minut, približno 15 sekundi do približno 30 sekundi, približno 15 sekundi do približno 1 minut, približno 30 sekundi do približno 1 minut, približno 1 minut do približno 5 minuta, približno 5 minuta do približno 10 minuta, približno 10 minuta do približno 15 minuta, približno 15 minuta do približno 20 minuta, približno 20 minuta do približno 25 minuta, približno 25 minuta do približno 30 minuta, barem 5 minuta, barem 10 minuta, barem 15 minuta, barem 20 minuta, barem 25 minuta, barem 30 minuta, barem 35 minuta, barem 40 minuta, barem 45 minuta, barem 50 minuta, barem 55 minuta, bareme 60 minuta, barem 75 minuta, barem 90 minuta ili barem 120 minuta. U određenim izvedbama, dva ili više transdermalnih flastera se mogu postaviti kontakt sa kožom na sekvencijalni način kako bi se postiglo željeno trajanje kontakta. U određenim izvedbama, više od jednog transdermalnog flastera se može primeniti simultano.
[0091] U određenim izvedbama ovde datih metoda, tretman se sprovodi tokom vremenskog perioda utvrđenog unapred. U drugim izvedbama, tretman se sprovodi sve do postizanja jedne ili više terapeutskih odrednica. Primeri pogodnog vremenskog okvira za tretman uključuju, bez ograničavanja, 6 nedelja, 12 nedelja, 3 meseca, 24 nedelje, 6 meseci, 48 nedelja, 12 meseci, 18 meseci i 24 meseca. U određenim izvedbama, tretman se sprovodi putem primene transdermalnog flastera jednom dnevno tokom 18 meseci.
[0092] U određenim izvedbama, subjekt nad kojim je primenjen PTHrP analog preko transdermalne isporuke kao što je ovde dato postiže Cmaxkoji je približno 80% do približno 125% Cmaxpostignutog subkutanom primenom istog aktivnog agensa. U određenim izvedbama, PTHrP analog sadrži, sastoji se od, ili se sastoji suštinski od abaloparatida, a transdermalna isporuka PTHrP analoga postiže Cmaxkoji je približno 80% do približno 125% Cmaxpostignutog abaloparatid-SC tretmanom.
[0093] U određenim izvedbama, subjekt nad kojim je primenjen PTHrP analog preko transdermalne isporuke kao što je ovde dato postiže AUC koji je približno 80% do približno 125% postignutog AUC subkutanom primenom odgovarajuće formulacije. U određenim izvedbama, PTHrP analog sadrži, sastoji se od, ili se sastoji suštinski od abaloparatida, a transdermalna isporuka PTHrP analoga postiže AUC koji je približno 80% do približno 125% postignutog AUC abaloparatid-SC tretmanom.
[0094] U određenim izvedbama, formulacija PTHrP analoga je primenjena u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija osteoporoze, uključujući na primer alendronat terapiju. U ovim izvedbama, dodatna terapija osteoporoze se može primeniti pre, tokom, ili nakon tretmana sa formulacijom PTHrP analoga.
[0095] U određenim izvedbama ovde opisanih metoda, pomenuta primena obuhvata aplikaciju sile na transdermalni flaster dovoljne za prolazak jedne ili više mikroprojekcija kroz stratum corneum pacijenta. U određenim izvedbama ovde opisanih metoda, mesto primene je abdomen ili butina.
[0096] Sledeći primeri su dati kako bi se bolje ilustrovao zahtevan pronalazak i ne treba da se shvate kao ograničavanje opsega pronalaska. U meri u kojoj se pominju određeni materijali, to je samo za potrebe ilustracije i ne treba da ograniči pronalazak. Stručnjak iz ove oblasti može razviti ekvivalentna sredstva ili reaktante bez vežbanja inventivnog kapaciteta i bez odstupanja od opsega pronalaska. Treba razumeti da se može napraviti mnoštvo varijacija u procedurama koje su ovde opisane dokle god se ostaje u unutar okvira predmetnog pronalaska. Namera pronalazača je da su takve varijacije uključene unutar opsega pronalaska.
Primeri
Primer 1: Farmakokinetike abaloparatida isporučenog preko transdermalnog flastera pripremanog korišćenjem formulacija preparata koje sadrže PEG ili ZnCl2kod neljudskih primata:
[0097] Mikroigleni transdermalni flasteri obloženi sa različitim formulacijama abaloparatida su obezbeđeni spremni za upotrebu i skladišteni u frižideru na 2-8°C. Najmanje sat vremena pre upotrebe, transdermalni flasteri u pojedinačnim ambalažama su stavljeni na sobnu temperaturu.
[0098] Osam ženskih nenaivnih kineskih cinomolgus majmuna (2-4 kg u vreme doze) su uključeni u istraživanje. Istih osam životinja je korišćeno za testiranje svake formulacije, sa trodnevnim periodom ispiranja između testova. Svaka životinja je primila fiksnu dozu abaloparatida bez korigovanja telesne težine.
[0099] Koža je pripremana 24 sata pre svake primene transdermalnog flastera. Mala oblast (5 x 5 cm) leđnog boka je pripremljena šišanjem dlaka sa malom mašinom za šišanje životinja. Vođeno je računa tokom procedure šišanja kako bi se izbegla abrazija kože. Obe strane leđnog boka (butina) su pripremane za svaku primenu kako bi se osiguralo da se strana bez kožne iritacije koristi za doznu primenu. Koža je obrisana sa alkoholnim tamponom 15 minuta pre primene flastera. Posebno se vodilo računa da je kragna putanje čvrsto prikačena na aplikator pre primene i da je transdermalni flaster čvrsto postavljen na nogu radi primene.
[0100] Telesne težine životinja su zabeležene pre Dana 1. 1,5 mL pune krvi iz perifernog suda je prikupljen pre doze Dana 1 u K3EDTA/aprotinin tubu koja sadrži 15 uL (od 2,5 mg protein/mL/aprotinin rastvor) po ml ukupne krvi.
[0101] Transdermalni flaster je ostavljen u mestu tokom 15 minuta nakon postavljanja. Iscrtana je linija oko mesta primene kako bi se omogućile opservacije nakon doze. Svako mesto doze je ocenjeno korišćenjem Draize sistema ocenjivanja pre doze Dana 1, 1 sat i 24 sata nakon doze. Nakon uklanjanja flastera, transdermalni flaster je analiziran radi rezidualnog sadržaja.
[0102] 1,5 mL od cele krvi iz perifernog suda je sakupljen 5, 10, 20, 30, 60 i 90 minuta nakon aplikacije flastera u K3EDTA/aprotinin tubu koja sadrži 15 mL (od 2,5 mg protein/mL/aprotinin rastvor) po ml cele krvi. Uzorci cele krvi su sakupljeni unutar -5% od predviđenog vremena sakupljanja, uz beleženje stvarnog vremena sakupljanja. Uzorci su držani na mokrom ledu do procesuiranja. Životinje su posmatrane prilikom svake vremenske tačke sakupljanja krvi istraživanja. Bilo kakve abnormalnosti su zabeležene izuzetno i odmah prijavljene.
[0103] Uzorci ukupne krvi su procesuirani u plazmu. Krv je centrifugirana tokom 10+-2 minuta u centrifugi frižidera. Uzorci plazme su prebačeni u dva približno ista alikvota (alikvot 1 i alikvot 2). Uzorci su zamrznuti na - 70°C - 10 °C.
[0104] Koncentracije abaloparatida su analizirane sa LC-MS/MS. Koncentracije abaloparatid seruma su prikazane kao procenti Cmaxna crtežima 1A-1B i crtežu 2.
[0105] “Prozor” bioekvivalencije za abaloparatid-SC tretman je uspostavljen identifikovanjem 80%-125% serum koncentracije abaloparatida naspram vremena nakon tretmana abaloparatid-SC (Crtež 1A). Tretman abaloparatid-SC je sproveden pojedinačnom subkutanom primenom vodene formulacije abaloparatida (2 mg/ml) u acetatnom puferu (5 mg/ml tri-hidrat natrijum acetat, pH 5,1 prilagođena sa acetatnom kiselinom) dalje obuhvatajući fenol (5 mg/ml) sa dozom od 80 ug abaloparatida.
[0106] Aplikacija transdermalnog flastera (ovde nazvana, “TD-A32”) pripremljenog oblaganjem mikroiglenog niza sa abaloparatid formulacijom preparata koja sadrži 0,8% ZnCl2i 50-60% abaloparatida u vodi (priprema za mulation A32, crtež 1B) je imala za rezultat farmakokinetički profil koji se značajno preklopio sa bioekvivalencijom prozora crteža 1A. Flaster (“flaster-A32”) je napunjen sa 79 ug abaloparatida.
[0107] Aplikacija transdermalnog flastera pripremljenog oblaganjem mikroiglenog niza sa abaloparatid formulacijom preparata koji sadrži 14,9% PEG, i 50-60% abaloparatida u vodi (formulacija preparata A31, crtež 1C) je imala za rezultat farmakokinetički profil koji se značajno preklapa sa bioekvivalencijom prozora crteža 1a. Flaster je napunjen sa 125 ug abaloparatida. Ova formulacija nije u opsegu patentnih zahteva.
[0108] Nadalje, izvedeno je modeliranje korišćenjem fiksnog prirasta na farmakokinetičkom profilu TD-A32 dobijenom kako je ranije opisano. Podaci abaloparatid-SC tretmana i TD-A32 sa dozom od 79 ug su dobijeni iz eksperimenata opisanih ranije (tabela 1). Podaci TD-A32 sa dozama od 118,5 ug, 146,95 ug, 158 ug i 177,75 ug (tabela 1) su dobijeni modeliranjem eksperimentalnih podataka TD-A32 sa dozom od 79 ug, sa sledećim formulacijama:
[0109] TD-A32 podaci modeliranja sa Cmax90% CI i AUC 90% CI oba unutar opsega od 80-125% su bioekvivalentna abaloparatid-SC treatmanu (na primer, tabela 1, TD-A32 sa dozom od približno 177,75 mg). Stoga, tabela pokazuje da prilagođavanje doze abaloparatida transdermalne primene može prilagoditi PK profil kako bi se postigla bioekvivalencija ili suštinska bioekvivalencija abaloparatid-SC tretmana.
Primer 2: Farmakokinetika abaloparatida isporučenog preko transdermalnog flastera pripremljenog korišćenjem formulacija preparata koje sadrže PEG ili ZnCl2kod ljudi:
[0110] Farmakokinetički profil transdermalne primene abaloparatida i abaloparatid-SC tretmana je procenjen kod zdrave postmenopauzne žene uzrasta od 50 do 80 godina starosti, inkluzivno. Subjekti su primili pojedinačnu aplikaciju transdermalnog flastera (100 ug abaloparatid) pripremanog oblaganjem sa formulacijom abaloparatida koja sadrži 54% abaloparatida u 1x PBS puferu (crtež 2, kvadrat), ili SC-injekcijom od 80 ug abaloparatida u vodenoj formulaciji koja sadrži acetatni pufer (5 mg/ml tri-hidrat natrijum acetat, pH 5,1 prilagođena sa acetatnom kiselinom), 5 mg/mL fenol i 2 mg/mL abaloparatid (crtež 2, dijamant). Uzorci krvi su prikupljeni na baznoj liniji i 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90 i 120 minuta nakon doze. Koncentracije abaloparatida su analizirane sa LC-MS/MS metodom.
[0111] Transdermalna isporuka abaloparatida upotrebom transdermalnog flastera pripremanog korišćenjem abaloparatid formulacije bez PEG ili ZnCl2, je pružila mnogo brže oslobađanje abaloparatida u odnosu na abaloparatid-SC tretman. Transdermalna isporuka korišćenjem transdermalnog flastera pripremanog korišćenjem formulacije abaloparatida sa ZnCl2ili PEG kao ekscipijenta kao što je ovde dato je rezultirala sa PK profilom koji je bio mnogo sličniji onom abaloparatid-SC tretmana.
Primer 3: Farmakokinetika abaloparatida isporučenog preko transdermalnog flastera pripremanog korićenjem formulacija preparata koje sadrže ZnCl2(formulacija A) kod ljudi:
[0112] Farmakokinetički profil transdermalne primene abaloparatida i abaloparatid-SC tretmana je procenjen kod zdrave postmenopauzne žene.
[0113] Subjekti su primili pojedinačnu aplikaciju transdermalnog flastera (500x550 konfiguracija flastera sa mikroprojekcijama sa dužinom od 500 mikrometara) napunjenu sa 100 ug, 150 ug ili 200 ug abaloparatida, ili SC-injekciju 80 ug abaloparatida.
[0114] Određeni transdermalni flasteri su pripremani oblaganjem sa formulacijom abaloparatida (formulacija A) koja sadrži 0,7% ZnCl2, 39,2% abaloparatid, 60,1% WFI (voda za injekciju) (Abaloparatid 100 ug TD, Abaloparatid 150 ug TD i Abaloparatid 200 ug TD, respektivno). Određeni transdermalni flasteri su napunjeni sa 150 ug abaloparatida korišćenjem prve opšte formulacije abaloparatida koja sadrži abaloparatid u PBS puferu (istorijski 150 ug TD).
[0115] Određene SC-injekcije od 80 ug abaloparatida su primenjene injekcijom vodene formulacije koja sadrži acetatni pufer (5 mg/mL tri-hidrat natrijum acetat, pH 5,1 prilagođen sa acetatnom kiselinom), 5 mg/mL fenol, i 2 mg/ml abaloparatid korišćenjem injekcione olovke (UnoPen 80 mg SC). Određene SC-injekcije od 80 ug abaloparatida su primenjene injekcijom formulacije A (abaloparatid 80 ug SC).
[0116] Uzorci krvi su prikupljeni na osnovnoj tački i različitim vremenskim tačkama do 4 sata nakon doze. Koncentracije abaloparatida su analizirane LC-MS/MS metodom. NCA (nekompartmentalna analiza) je sprovedena korišćenjem ekstravaskularnog modela. Relativna stvarna vremena su korišćena kada je bilo moguće, inače, korišćena su relativna nominalna vremena. Nominalne doze su korišćene za analizu. BQL je postavljeno na nulu, i nisu primenjena izuzimanja subjekta ili uzorka. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, na crtežima 11 do 24, kutija predstavlja 25 do 75 procenata posmatranja. Isprekidana linija predstavlja medijan opservacija, puna linija predstavlja način opservacija, a brkovi predstavljaju ekstremne opservacije.
[0117] PK rezultati su sumirani u tabeli 2, crtež 3 (dužina medijanske koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene), crtež 4 (medijan koncentracija plazma abaloparatida u odnosu na vremen nakon primene), crtež 5 (dužina srednje koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vremen nakon primene), crtež 6 (srednja koncentracija plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene), crtež 7 (dužina medijana doze normalizovane koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene), crtež 8 (medijan doze normalizovane koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene), crtež 9 (dužina sredine doze normalizovane koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene) i crtež 10 (sredina doze normalizovane koncentracije plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene), respektivno.
[0118] PK rezultati tretmana abaloparatida 100 ug TD, abaloparatida 150 ug TD, abaloparatida 200 ug TD, abaloparatida 80 ug SC, i istorijski 150 ug TD su poređeni sa UnoPen 80 ug SC. (tabela 3), i prikazani na crtežima 11, 13, 15, 17, 19, 21 i 23 za Cmax, AUClast, AUCinf, Cmax/D (Cmaxpo dozi), CL/F, HL_Lambda_z, i Tmax, respektivno. Abaloparatid 100 ug TD, abaloparatid 150 ug TD i abaloparatid 200 ug TD treatmani su rezultirali sličnoj izloženosti, pri čemu abaloparatid 200 ug TD je pokazao najobećavajuće rezultate.
[0119] PK rezultati tretmana abaloparatida 100 ug TD, abaloparatida 150 ug TD, abaloparatida 200 ug TD, abaloparatida 80 ug SC i UnoPen 80 ug SC su poređeni sa istorijskim 150 ug TD (tabela 4). PK rezultati tretmana abaloparatida 200 ug TD i Abaloparatid 80 ug SC, u poređenju sa istorijskim 150 ug TD su prikazani na crtežima 12, 14, 16, 18, 20, 22 i 24 za Cmax, AUClast, AUCinf, Cmax/D (Cmaxpo dozi), CL/F, HL_Lambda_z i Tmax, respektivno. Abaloparatid 100 ug TD, abaloparatid 150 ug TD i abaloparatid 200 ug TD tretmani su svi značajno poboljšali isporuku abaloparatid (približno dva puta AUC), sa nižim Cmax(približno 60% do približno 70%), duže t1/2 (približno duplo), i kasnije Tmaxu poređenju sa istorijskom TD formulacijom. Varijabilnost je bila slična između dva načina primene (SC i TD), iako je domet (maksimum-minimum) delovao manji za TD primenu (crtež 16). Poređenje CmaxTD i SC isporuke formulacije A ukazuje da mala inkrementalna doza eskalacije može biti potrebna da bi bilo uporedivije (crtež 12). Crtež 25 prikazuje PK profil subjekta tretiranog sa transdermalnim flasterom pripremljenim korišćenjem formulacije A je bio u poredivom opsegu UnoPen 80 ug SC tretmana.
Primer 4: Faza 2 istraživanja transdermalnog flastera pripremanog korišćenjem prve generacije formulacije abaloparatida kod ljudi (komparativni primer)
[0120] Randomizovana, paralelna grupa, placebo kontrolisana, komparatorski kontrolisana, faza 2 studije je sprovedena korišćenjem transdermalnih flastera pripremanih upotrebom prve generacije formulacije abaloparatida koja sadrži abaloparatid i PBS. 6 meseci, subjekti su dnevno primali TD aplikaciju transdermalnog flastera (sa mikroprojekcijama sa dužinom od 500 mikrometara) napunjenog sa 50 ug, 100 ug ili 150 ug abaloparatida (TD ABL 50 mcg, TD ABL 100 mcg i TD ABL 150 mcg, respektivno), dnevna SC-injekcija od 80 ug abaloparatida (SC ABL 80 mcg) ili placebo (TD Placebo) (tabela 5).
[0121] Procenat BMD se menja iz osnovne linije subjekata je utvrđen na lumbalnoj kičmi (crtež 26), i celom kuku (crtež 27), respektivno, N = 231 ukupno. Podaci lokalne tolerancije su sumirani na crtežu 28 za % subjekata koji su iskazali oticanje ili dermalni odgovor.
[0122] Rezime Cmax, AUC i procenta BMD se menja iz osnovne linije subjekata tretiranih sa transdermalnim flasterom abeloparatida (TD-50 mcg, TD-100 mcg i TD-150 mcg) i abaloparatid SC-injekcijom (SC-80 mcg) su dalje rezimirani u tabeli 6.
[0123] Analiza PK/PD odnosa (Cmaxvs BMD i AUC vs BMD) je otkrila doznu zavisnost i linearan odnos sa AUC, što ukazuje da je AUC pre nego Cmaxbio ključan faktor efikasnosti (crteži 30A-30B). AUC subjekata tretiranih sa transdermalnim flasterom abaloparatida (zeleni dijamanti) i subjekata tretiranih sa abaloparatid SC-injekcijom (narandžasti dijamant) je pokazao linearnu vezu u odnosu na procenat BMD iz bazne linije subjekata (crtež 30B), dok Cmaxovih subjekata nije (crtež 30A). Takvi podaci ukazuju da je AUC bio ključni pokretač efikasnosti tretmana abaloparatidom.
[0124] Kao što je prikazano na crtežu 28, TD flasteri su dobro tolerisani. Prikazan je POC TD isporuke abaloparatida, ali sa nižim postignutim BMD koji je dostignut u poređenju sa SC isporukom.
[0125] PK profil TD flastera pripremanog korišćenjem formulacije abaloparatida prve generacije je prikazao pulsatilniju isporuku u odnosu na SC isporuku sa poredivim Cmaxi nižim AUC (približno 25-30% SC) (crtež 29). Preliminarne ankete o iskustvu korisnika i istraživanje US propisivača ukazuju na to da su i lekari i pacijenti preferirali TD flaster u odnosu na SC injekciju sa skoro 3:1.
Primer 5: Farmakokinetika abaloparatida isporučenog transdermalnim flasterom pripremljenim korišćenjem formulacija preparata koja sadrži cink (formulacija B) kod ljudi
[0126] Farmakokinetički profil transdermalne primene abaloparatida i abaloparatid-SC tretmana je procenjen kod zdrave postmenopauzne žene.
[0127] Subjekti su primili pojedinačnu aplikaciju SC-injekcije od 80 ug abaloparatida, ili pojedinačnu aplikaciju transdermalnog flastera u butinu (500x550 konfiguracija flastera sa mikroprojekcijama sa dužinom od 500 mikrometara) napunjenog sa 200 ug abaloparatida pripremljenog od formulacije preparata B opisane u nastavku i poređeno sa prethodnim podacima generisanim od formulacije preparata prve generacije koja sadrži 150 ug (istorijski td) abaloparatida u PBS.
[0128] Određeni transdermalni flasteri su pripremani oblaganjem sa formulacijom abaloparatida (formulacija B) koja sadrži abaloparatid i 2% ZnCl2u sterilnoj vodi, na primer, WFI (voda za injekciju) (formula B TD, sa 5-6% cink hlorida u isušenoj formulaciji flastera). Određeni transdermalni flasteri su pripremani korišćenjem prve opšte abaloparatid formulacije (prva generacija TD, abaloparatid u PBS bez ZnCl2).
[0129] SC-injekcija od 80 ug abaloparatida je primenjena injekcionom olovkom vodene formulacije koja sadrži acetatni pufer (5 mg/mL tri-hidrat natrijum acetat, pH 5,1 prilagođeno sa acetatnom kiselinom), 5 mg/mL fenol i 2 mg/mL abaloparatid korišćenjem injekcione olovke (SC-injekcija).
[0130] Uzorci krvi su prikupljeni iz polazne linije i različitih vremenskih tački do 3 sata nakon doze. Koncentracije abaloparatida su analizirane LC-MS/MS metodom. Šipke na crtežu 31 predstavljaju 25 do 75 % opservacija.
[0131] PK rezultati su sumirani na crtežima 31 i 32, koji prikazuju koncentraciju plazma abaloparatida u odnosu na vreme nakon primene.
[0132] Isporuka formule B TD je pružila PK profil mnogo uporediviji sa onim SC u odnosu na prvu generaciju TD (crteži 31 i 32). Crtež 31 prikazuje srednji geometrijski PK profil subjekata tretiranih sa SC-injekcijom (SC, n = 60, prosek sc studija doziranja iz višestrukih uporednih transdermalnih v sc istraživanja), sa formulom B TD (TD formulacija, n = 19) kao geometrijska sredina, i sa prvom generacijom TD (TD prva generacija, n = 12).
Primer 6: Farmakokinetike transdermalnih formulacija koje sadrže PEG (referentni primer)
[0133] Zdravi postmenopauzni volonteri su tretirani sa 80 ug sc injekcijom kao što je prethodno opisano ili sa transdermalnim flasterom formulisanim da sadrži 100, 150 ili 200 ug abaloparatida. Transdermalne formulacije su obložene sa PEG 3350 NF sa formulacijom obloge koja se sastoji od približno 40% abaloparatida, 15% PEG 3350 NF i 45% sterilne vode (sve u procentu težine). PEG flaster se nakon sušenja sastojao suštinski od 74% abaloparatida i 26% PEG 33550 NF. Mesto primene je bilo abdomen i pK parametri su prikazani na crtežima 33-35.
Primer 7: Farmakokinetike transdermalnih formulacija koje sadrže PEG/ZnCl2
[0134] Zdravi postmenopauzni volonteri su tretirani sa 80 ug sc injekcijom kao što je prethodno opisano ili sa transdermalnim flasterom formulisanim da sadrži 100, 150 ili 200 ug abaloparatida. Transdermalne formulacije su oblagane sa PEG 3350 NF/ZnCl2sa rastvorom obloge koji se sastoji od približno 35% abaloparatida. 12,5% PEG3350NF, 0,7% ZnCl2i 52% vode. PEG/ZnCl2flaster se nakon sušenja sastojao suštinski od 73% abaloparatida i 26% PEG 33550 NF, 1,5% ZnCl2. Mesto primene je bilo abdomen a pK parametri su prikazani na crtežima 36-38.
[0135] Kao što je navedeno iznad, prethodno navedeno je samo namenjeno ilustraciji raznih primena predmetnog pronalaska. Specifične modifikacije razmatrane u prethodnom tekstu ne treba tumačiti kao ograničenja opsega pronalaska. Iskusnima iz struke će biti očigledno da razni ekvivalenti, promene, i modifikacije mogu biti napravljene bez izlaženja iz okvira pronalaska, i biće shvaćeno da su takve ekvivalentne izvedbe uključene ovde. Sve reference u predmetnom otkriću su ovde inkorporirane kao reference u celini.
Primer 8: Prikupljanje uzoraka krvi od ženskih neljudskih primata nakon primene abaloparatida preko transdermalnog flastera:
[0136] Mikroigleni transdermalni flasteri obloženi sa raznim formulacijama PTHrP analoga sekvencionog identifikacionog broja: 1 su obezbeđeni spremni za upotrebu i skladišteni u frižideru na 2-8°C. Najmanje jedan sat pre upotrebe, transdermalni flasteri u pojedinačnim pakovanjima su ostavljeni na sobnu temperaturu. Osam ženskih nenaivnih kineskih cinomolgusnih majmuna (2-4 kg u vreme doziranja) su uključeni u istraživanje. Istih osam životinja je korišćeno za testiranje svake formulacije, sa trodnevnim periodom ispiranja između testova.
[0137] Vremenske tačke su izračunate od vremena aplikacije flastera na 5 minuta, 10 minuta, 20 minuta, 30 minuta, 1 sat i 1 i po sat nakon doze. Vremenska tačka pre doze je uzeta dana 1. 1,5 mL ukupne krvi je prikupljeno u svakoj vremenskoj tački. K3EDTA/aprotinin je korišćen kao anti-koagulant.
[0138] Svaka životinja je primila fiksnu dozu sekvencionog identifikacionog broja: 1 bez korigovanja telesne težine. Dozna primena je sprovedena kao što sledi:
Dan 1: Testni materijal je isporučen aplikacijom transdermalnog flastera. Koža je pripremljena 24 sata pre svake aplikacije transdermalnog flastera kao što sledi: mala oblast (5 x 5 cm) leđnog boka je pripremana šišanjem dlake sa malom mašinom za šišanje životinja. Vođeno je računa tokom procedure šišanja kako bi se izbegla abrazija kože. Obe strane leđnog boka (butina) su pripremane za svaku primenu kako bi se osiguralo da se strana bez kožne iritacije koristi za doznu primenu. Koža je obrisana sa alkoholnim tamponom 15 minuta pre primene flastera. Posebno se vodilo računa da je kragna putanje čvrsto prikačena na aplikator pre aplikacije i da je transdermalni flaster čvrsto postavljen na nogu radi primene.
[0139] Dani 4, 7 i 10: Testni materijal je isporučen aplikacijom transdermalnog flastera. Koža je pripremljena 24 sata pre svake aplikacije transdermalnog flastera kao što je opisano u prethodnom tekstu. Posebno se vodilo računa da je kragna putanje čvrsto prikačena na aplikator pre aplikacije i da je transdermalni flaster čvrsto postavljen na nogu radi primene.
[0140] Dani 1, 4, 7 i 10: Transdermalni flaster je ostavljen u mestu 15 minuta nakon postavljanja. Iscrtana je linija oko mesta primene kako bi se omogućila opservacija nakon doze. Nakon uklanjanja flastera, transdermalni flaster je analiziran zbog rezidualnog sadržaja.
[0141] Životinje su posmatrane tokom istraživanja u svakoj vremenskoj tački prikupljanja krvi. Bilo kakve abnormalnosti su zabeležene bez izuzetka i prijavljene momentalno. Svako dozno mesto pre doze, 1 sat i 24 sata nakon doze je ocenjeno korišćenjem Draize sistema ocenjivanja. Telesne težine životinja su zabeležene pre dana 1.
[0142] Svi uzorci krvi su prikupljeni iz perifernog suda. Dana 1, 1,5 mL ukupne krvi je prikupljeno pre doze u K0EDTA/aprotinin tubu koja sadrži 15 mL (2,5 mg protein/mL/aprotinin rastvor) po ml ukupne krvi. Dana 1, 4, 7 i 10. 1,5 mL ukupne krvi je prikupljen u svakoj vremenskoj tački (5 minuta, 10 minuta, 20 minuta, 30 minuta, 60 minuta i 90 minuta nakon aplikacije flastera) u K3EDTA/aprotinin tuba koja sadrži 15 mL (2,5 mg protein/mL/aprotinin rastvor) po ml ukupne krvi. Uzorci ukupne krvi su prikupljeni unutar - 5% predviđenog vremena prikupljanja, sa zabeleženim stvarnim vremenima prikupljanja. Uzorci su držani na mokrom ledu do procesuiranja.
[0143] Uzorci ukupne krvi su procesuirani u plazmu. Krv je centrifugirana tokom 10+- 2 minuta u centrifugi frižidera. Uzorci plazme su prebačeni u dva približno jednaka alikvota (alikvot 1 i alikvot 2). Uzorci su zamrznuti na -70°C - 10°C.
A): Farmakokinetike formulacija abaloparatida isporučenog preko transdermalnog flastera sa različitim dužinama mikroigli:
[0144] Kao što je prikazano na crtežu 39, abaloparatid (sekvencioni identifikacioni broj: 1) je isporučen bez bilo kog ekscipijenta subkutanom primenom i preko transdermalnih flastera koji sadrže različite dužine mikroigli, kratke, standardne i dugačke.
B): Farmakokinetika raznih formulacija abaloparatida isporučenog preko transdermalnog flastera
[0145] Crteži 40 i 41 prikazuju Cmax i AUC isporuke abaloparatida (sekvencioni identifikacioni broj:1) nakon primene transdermalnim flasterima obloženim sa raznim formulacijama obloge otkrivenim ovde u poređenju sa onima kod primene abaloparatida subkutano.
[0146] Crtež 42 prikazuje PK profil subkutane (SC) isporuke sekvencionog identifikacionog broja:1 (ABL), i transdermalnu isporuku (TD) sekvencionog identifikacionog broja: 1 (ABL) upotrebom flastera pripremljenih sa raznim transdermalnim formulacijama za oblogu. Popunjen dijamant: ABL primenjeno SC; nepopunjeni trougao: ABL formulacija bez ekscipijenta primenjena TD; popunjen krug: ABL formulacija koja sadrži PVP primenjeno TD; popunjen kvadrat: ABL formulacija koja sadrži PLGA primenjeno TD; popunjen trougao: ABL formulacije koje sadrže PLGA primenjen TD; X: ABL formulacije koje sadrže HPβCD primenjeno TD; zvezda: ABL formulacije koje sadrže PLGA primenjeno TD; nepopunjen krug: ABL formulacije koje sadrže PEG primenjeno TD; : ABL formulacije koje sadrže HPβCD primenjeno TD; nepopunjen kvadrat: ABL formulacije koje sadrže ZnCl2primenjeno TD. ABL koncentracija plazme u različitom vremenu nakon svake primene je sumirana u sledećoj tabeli.
Reference
Tabela 1. Modeliranje TD-A32 podataka za bioekvivalenciju za abaloparatid-SC tretman (SC)
Tabela 2. PK rezultati abaloparatida 100 ug TD, abaloparatida 150 ug TD, abaloparatida 200 ug TD, abaloparatida 80 ug SC, i istorijski 150 ug TD - mesto primene je adbomen
Tabela 3. Poređenja abaloparatida 100 ug TD, abaloparatida 150 ug TD, abaloparatida 200 ug TD, abaloparatida 80 ug SC, i istorijski 150 ug TD sa UnoPen 80 ug SC, respektivno - mesto primene je abdomen
Tabela 4. Poređenje abaloparatida 100 ug TD, abaloparatida 150 ug TD, abaloparatida 200 ug TD, abaloparatida 80 ug SC sa istorijskim 150 ug TD, respektivno - mesto primene je abdomen
Tabela 5. Dizajn za istraživanje Faze 2 transdermalne isporuke abaloparatida korišćenjem transdermalnog flastera pripremljenog prvom generacijom (PBS) abaloparatid formulacije
Tabela 6. Cmax, AUC i BMD poboljšanje faze 2 studije transdermalne isporuke abaloparatida korišćenjem transdermalnog flastera pripremljenog prvom generacijom (PBS pufer) abaloparatid formulacije

Claims (9)

Patentni zahtevi
1. Formulacija preparata pogodna za oblaganje transdermalnog flastera pri čemu navedena formulacija preparata sadrži abaloparatid i ekscipijent koji sadrži ZnCl2.
2. Transdermalni flaster koji sadrži mnoštvo mikroprojekcija pri čemu je najmanje jedna mikroprojekcija u nizu prekrivena u najmanjem delom sa oblogom, navedena obloga sadrži abaloparatid i ekscipijent koji sadrži ZnCl2.
3. Transdermalni flaster iz patentnog zahteva 2, pri čemu mikroprojekcije su mikroigle.
4. Formulacija preparata prema patentnom zahtevu 1 ili transdermalni flaster prema patentnom zahtevu 2 ili patentnom zahtevu 3, pri čemu:
(i) molarni odnos navedenog ekscipijenta prema abaloparatidu je 0.1 do 2.0;
(ii) molarni odnos navedenog ekscipijenta prema abaloparatidu je 0.2 do 1.5; i/ili
(iii) molarni odnos navedenog ekscipijenta prema abaloparatidu je 0.25 do 1.0.
5. Transdermalni flaster prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4 pri čemu je navedeni abaloparatid prisutan na navedenom nizu u količini između 90-110 µg, 140-160 µg, 185-220 µg, 225-275 µg ili približno 100 µg, približno 150 µg, približno 200 µg ili približno 250 µg.
6. Transdermalni flaster prema bilo kojem od patentnih zahteva 4-5 za upotrebu u lečenju stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od osteoporoze, osteopenije, osteoartritisa i frakture kosti kod subjekta.
7. Transdermalni flaster prema bilo kojem od patentnih zahteva 4-5 za upotrebu u prevenciji vertebralnih, nevertebralnih, kliničkih i velikih osteoporotskih fraktura.
8. Transdermalni flaster prema bilo kojem od patentnih zahteva 4-5 za upotrebu u poboljšanju koštane mineralne gustine (BMD), poboljšanju trabekularnog koštanog rezultata (TBS), i/ili redukovanju koštanih fraktura kod subjekta.
9. Transdermalni flaster za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 6-8 pri čemu:
(i) navedeni flaster sadrži između 300-750 mikroprojekcija;
(ii) navedena administracija obuhvata aplikaciju sile na transdermalni flaster dovoljne za potiskivanje jedne ili više mikroprojekcija kroz stratum corneum pacijenta; i/ili
(iii) mesto administracije je abdomen ili butina.
RS20210890A 2015-10-09 2016-10-08 Formulacije pthrp analoga, njihovi transdermalni prilozi i njihova upotreba RS62394B1 (sr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562239774P 2015-10-09 2015-10-09
US201562239801P 2015-10-09 2015-10-09
US201562239773P 2015-10-09 2015-10-09
US201662324336P 2016-04-18 2016-04-18
US201662353249P 2016-06-22 2016-06-22
US201662396196P 2016-09-18 2016-09-18
PCT/US2016/056196 WO2017062922A1 (en) 2015-10-09 2016-10-08 Formulations of pthrp analogues, transdermal patches thereof, and uses thereof
EP16854524.2A EP3359241B1 (en) 2015-10-09 2016-10-08 Formulations of pthrp analogues, transdermal patches thereof, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62394B1 true RS62394B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=58488710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210890A RS62394B1 (sr) 2015-10-09 2016-10-08 Formulacije pthrp analoga, njihovi transdermalni prilozi i njihova upotreba

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20190091138A1 (sr)
EP (2) EP3909566A1 (sr)
JP (3) JP6867379B2 (sr)
KR (1) KR20180067573A (sr)
CN (2) CN108697881A (sr)
AU (2) AU2016334378B2 (sr)
BR (1) BR112018007159A2 (sr)
CA (1) CA3000533C (sr)
CY (1) CY1124657T1 (sr)
DK (1) DK3359241T3 (sr)
ES (1) ES2881461T3 (sr)
HR (1) HRP20211127T1 (sr)
HU (1) HUE055658T2 (sr)
IL (2) IL287604B2 (sr)
LT (1) LT3359241T (sr)
MX (1) MX2018004192A (sr)
PL (1) PL3359241T3 (sr)
PT (1) PT3359241T (sr)
RS (1) RS62394B1 (sr)
SG (1) SG11201802871UA (sr)
SI (1) SI3359241T1 (sr)
SM (1) SMT202100411T1 (sr)
WO (1) WO2017062922A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2977812A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-09 Radius Health, Inc. Uses of pthrp analogue in reducing fracture risk
US10568937B2 (en) 2016-04-18 2020-02-25 Radius Health, Inc. Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof
US10996208B2 (en) * 2017-04-28 2021-05-04 Radius Health, Inc. Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same
CA3075984C (en) * 2017-09-22 2024-10-01 Asahi Kasei Pharma Corporation LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TERIPARATIDE WITH EXCELLENT PHARMACOKINETIC AND/OR SAFETY PROPERTIES
CN107674113A (zh) * 2017-10-20 2018-02-09 广东医科大学 一种小分子活性肽及其制备方法、及采用该活性肽的透皮贴剂的制备方法与其用途
CN110054679B (zh) * 2018-01-18 2021-05-04 成都圣诺生物制药有限公司 一种合成Abaloparatide的方法
CN109602911B (zh) * 2019-01-09 2020-11-10 厦门大学 硫酸钙晶须或其组合物在制备皮肤促渗剂中的用途
TW202037378A (zh) 2019-02-28 2020-10-16 美商雷迪厄斯健康公司 用於遞送阿巴洛帕拉肽(abaloparatide)之經皮傳遞系統及使用方法
EP4027899A4 (en) 2019-09-12 2023-08-16 Radius Health, Inc. METHODS OF ENHANCING SPINE FUSION USING ABALOPARATIDE
US12214216B1 (en) * 2019-10-16 2025-02-04 Helen Feng Photon enhanced bone growth system and method
EP4110371A1 (en) 2020-01-24 2023-01-04 Radius Health, Inc. Methods of stimulating bone growth with abalopartide and denosumab
US12053284B2 (en) 2021-11-08 2024-08-06 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample
US11964121B2 (en) 2021-10-13 2024-04-23 Satio, Inc. Mono dose dermal patch for pharmaceutical delivery
US12048543B2 (en) 2021-11-08 2024-07-30 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample with removable vial
US12178979B2 (en) 2021-10-13 2024-12-31 Satio, Inc. Dermal patch for delivering a pharmaceutical
US11877848B2 (en) 2021-11-08 2024-01-23 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample
US11452474B1 (en) 2021-04-14 2022-09-27 Satio, Inc. Dual lever dermal patch system
US12214346B2 (en) 2021-10-13 2025-02-04 Satio, Inc. Dermal patch with a diagnostic test strip
US12023156B2 (en) 2021-10-13 2024-07-02 Satio, Inc. Dermal patch for collecting a physiological sample
US20220378881A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-01 Radius Health, Inc. Treatment and prevention of osteoporosis in high body mass index individuals
WO2023281447A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Radius Health, Inc. Methods of treating a cardiovascular ischemic event
CN119113134B (zh) * 2024-09-13 2025-05-16 南京羚诺生物医药技术研究院有限公司 一种提升阿巴帕肽半衰期的制备方法及其在治疗骨质疏松症中的用途
CN119901827A (zh) * 2024-11-11 2025-04-29 军科正源(上海)生物医药科技有限公司 一种检测人血浆中阿巴洛肽的新型高效液相-串联质谱分析方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014034A1 (en) * 2003-07-14 2005-02-17 Nps Allelix Corp. Stabilized formulation of parathyroid hormone
AU2007225056A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents to prevent or treat osteopenia
BRPI0719821B8 (pt) * 2006-10-03 2021-05-25 Ipsen Pharma Sas composição estável na armazenagem apropriada para administração a pacientes
WO2009054988A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
WO2010111617A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Van Andel Research Institute Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use
CN102770176B (zh) * 2010-02-24 2015-11-25 久光制药株式会社 微针装置及其制造方法
US8637458B2 (en) * 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
EP2699252B1 (en) * 2011-04-22 2017-10-25 Radius Health, Inc. Method of drug delivery for pth, pthrp and related peptides
KR102143482B1 (ko) * 2011-11-30 2020-08-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 마이크로니들 장치, 이의 제조 및 사용 방법
CN102526220A (zh) * 2012-01-10 2012-07-04 上海市中医医院 一种治疗期前收缩的中药贴剂及其制备方法和应用
US9581438B2 (en) * 2012-12-31 2017-02-28 General Electric Company Systems and methods for control of a non-destructive testing system
MX375448B (es) * 2013-07-18 2025-03-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
JP2018529749A (ja) * 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016334378A1 (en) 2018-04-19
PT3359241T (pt) 2021-07-21
SG11201802871UA (en) 2018-05-30
AU2021269361A1 (en) 2021-12-16
EP3359241A1 (en) 2018-08-15
PL3359241T3 (pl) 2021-12-20
ES2881461T3 (es) 2021-11-29
CN108697881A (zh) 2018-10-23
BR112018007159A2 (pt) 2018-11-06
CA3000533C (en) 2023-10-17
LT3359241T (lt) 2021-10-11
EP3359241B1 (en) 2021-04-14
SI3359241T1 (sl) 2021-11-30
CN115025068A (zh) 2022-09-09
DK3359241T3 (da) 2021-07-19
IL258441A (en) 2018-05-31
CY1124657T1 (el) 2022-07-22
HUE055658T2 (hu) 2021-12-28
SMT202100411T1 (it) 2021-11-12
JP7146011B2 (ja) 2022-10-03
JP2021119141A (ja) 2021-08-12
AU2016334378B2 (en) 2021-12-02
JP2022174274A (ja) 2022-11-22
KR20180067573A (ko) 2018-06-20
IL287604A (en) 2021-12-01
IL258441B (en) 2021-12-01
JP2018536631A (ja) 2018-12-13
IL287604B2 (en) 2024-04-01
WO2017062922A1 (en) 2017-04-13
CA3000533A1 (en) 2017-04-13
IL287604B1 (en) 2023-12-01
US20190091138A1 (en) 2019-03-28
EP3359241A4 (en) 2019-06-26
JP6867379B2 (ja) 2021-04-28
MX2018004192A (es) 2018-09-26
EP3909566A1 (en) 2021-11-17
HRP20211127T1 (hr) 2021-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62394B1 (sr) Formulacije pthrp analoga, njihovi transdermalni prilozi i njihova upotreba
US20230277444A1 (en) FORMULATIONS OF PTHrP ANALOGUES, TRANSDERMAL PATCHES THEREOF, AND USES THEREOF
JP7139498B2 (ja) アバロパラチドの製剤、その経皮パッチ、およびその使用
KR20070010115A (ko) 경피전달용 조성물 및 장치
HK40064524A (en) Formulations of pthrp analogues, transdermal patches thereof, and uses thereof
HK40072671A (en) Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof
HK1260883A1 (zh) Pthrp类似物的制剂、其透皮贴剂及其用途
HK40008968B (en) Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof