RS62466B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže doravirin, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin - Google Patents

Farmaceutske kompozicije koje sadrže doravirin, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin

Info

Publication number
RS62466B1
RS62466B1 RS20211287A RSP20211287A RS62466B1 RS 62466 B1 RS62466 B1 RS 62466B1 RS 20211287 A RS20211287 A RS 20211287A RS P20211287 A RSP20211287 A RS P20211287A RS 62466 B1 RS62466 B1 RS 62466B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
doravirine
pharmaceutical composition
composition according
lamivudine
tenofovir disoproxil
Prior art date
Application number
RS20211287A
Other languages
English (en)
Inventor
Santipharp Panmai
Aditya Tatavarti
Andrew M Farrington
Varsha Biyyala
Leonardo R Allain
Marcela Nefliu
Gerard R Klinzing
Jie Ren
Matthew Lamm
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58797976&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62466(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS62466B1 publication Critical patent/RS62466B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže doravirin, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin. Ove kompozicije su korisne za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV).
[0002] Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinacije fiksnih doza pojedinačnih tableta doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksil fumarata. Kombinacija fiksnih doza je poželjna i korisna za lečenje HIV infekcije sa stanovišta usklađenosti i pogodnosti.
[0003] Nove farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska bave se potrebom za ugradnjom visokih doza doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata u kompaktan jednokratni oblik doziranja, a da se pri tome i dalje održavaju uporedne biološke performanse sa onima koje se primenjuju zajedno sa formulacijama sa jednim entitetom doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0004] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže doravirin, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin, prema zahtevu 1.
[0005] Ove kompozicije su korisne za lečenje HIV infekcije. Takođe su otkriveni postupci za pripremu pomenutih farmaceutskih kompozicija.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0006] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji izlazi iz obima patentnih zahteva obezbeđen je samo u informativne svrhe.
[0007] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska su korisne u lečenju HIV infekcije. Nove farmaceutske kompozicije ovog pronalaska bave se potrebom za ugradnjom visokih doza doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata u kompaktan oblik jedinične doze, dok se i dalje održavaju uporedne biološke performanse sa ko-doziranim pojedinačnim entitetima doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata.
[0008] Primer izvođenja ovog pronalaska sadrži dvoslojnu tabletu prema zahtevu 1, koja uključuje veliko punjenje formulacije amorfne disperzije doravirina u jednom sloju i veliko punjenje kristalnih formulacija lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata u odvojenom sloju. Dobijene dvoslojne tablete su kompaktni oblici jedinične doze koji imaju biološke performanse uporedive sa onima pojedinačno istovremeno doziranim doravirinom, lamivudinom i tenofovir dizoproksil fumaratom.
[0009] Doravirin je inhibitor HIV reverzne transkriptaze (RT) sa hemijskim imenom 3-hloro-5-({1-[(4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-okso-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3-il} oksi) benzonitril i sledeće hemijske strukture:
[0010] Proizvodnja i sposobnost doravirina da inhibira HIV reverznu transkriptazu ilustrovana je u WO 2011/120133 A1, objavljenom 6.10.2011., i SAD patentu br. 8,486,975, priznatom 16.07.2013.
[0011] Tenofovir dizoproksil fumarat (koji se može skraćeno nazvati "TDF") je antiretrovirusni lek koji se koristi za sprečavanje i lečenje HIV-a/SIDA-e. On je klase nukleozidnih inhibitora analogne reverzne transkriptaze (NRTI) i prodaje se pod trgovačkim imenom VIREAD®. TDF je otkriven u SAD patentu br.5,922,695.
[0012] Lamivudin (2 ', 3'-dideoksi-3'-tiacitidin, obično nazvan 3TC) je antiretrovirusni lek koji se koristi za sprečavanje i lečenje HIV-a/SIDA-e. On je klase nukleozidnih inhibitora analogne reverzne transkriptaze (NRTI) i prodaje se pod trgovačkim imenom EPIVIR®. Lamivudin se takođe skraćeno naziva "LAM". Lamivudin i način lečenja HIV -a pomoću lamivudina su opisani u SAD patentu br.5,047,407.
[0013] WO 2015/179448 A1 otkriva jedinjenja za upotrebu u lečenju HIV-a, uključujući kombinaciju doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata.
[0014] Poznato je da doravirin postoji u tri kristalna anhidrovana oblika, označena kao oblik I, oblik II i oblik III, i u amorfnom obliku. Formulacija amorfne disperzije formilacija doravirina može se napraviti sušenjem doravirina raspršivanjem sa polimerom izabranim od hidroksipropil metil celuloze acetat sukcinata (HPMCAS, takođe poznat i kao "hipromeloza acetat sukcinat"), hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat ftalata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata ili celuloza acetat izoftalata. U klasi pronalaska, formulacija doravirina sa amorfnom disperzijom napravljena je sušenjem doravirina raspršivanjem sa hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinatom (HPMCAS-L), što značajno poboljšava bioraspoloživost doravirina.
[0015] Međutim, rezultujuća formulacija amorfne disperzije doravirina postavlja mnoge jedinstvene izazove, uključujući fizičku stabilnost, budući da je doravirin snažan kristalizator. Utvrđeno je da se doravirin lako kristališe u odsustvu polimera i da ima visoku tačku topljenja od 286°C (vidi, PCT međunarodnu objavu WO 2015/077273). Čisti amorfni doravirin nastao sušenjem raspršivanjem kristališe u roku od 2 nedelje ako se čuva u otvorenoj posudi na 5°C/relativnoj vlažnosti okoline (RH), 30°C/65%RH, 40°C/75%RH i 60°C/RH sredine. Za raspršene disperzije doravirina i HPMCAS-a, primećena je kristalizacija pri 35% punjenju leka nakon 16 nedelja skladištenja i pri 40% punjenju leka nakon 8 nedelja skladištenja na 40°C/75% RH (otvoreno). Drugi faktori mogu uticati na fizičku stabilnost, uključujući inherentnu tendenciju kristalizacije leka, opterećenje leka u disperziji, vrstu korišćenih polimera, higroskopnost formulacije i druge faktore.
[0016] Pored izazova povezanih sa fizičkom stabilnošću, rastvaranje amorfne disperzije doravirina zabrinjava i zbog kinetičkog efekta prezasićenja. Kompozicija koja sadrži amorfnu disperziju doravirina (doravirin i polimer) obezbeđuje veću maksimalnu vodenu koncentraciju doravirina u odnosu na kontrolnu kompoziciju koja ima istu koncentraciju doravirina, ali bez polimera. Ovaj efekat prezasićenja je prolazan i oslanja se na brzo rastvaranje leka iz tablete.
[0017] Pored toga, postoje problemi u preradi zbog atipičnih svojstava zbijanja povezanih sa amorfnom disperzijom doravirina. Kompaktnost disperzije osušene raspršivanjem doravirina direktno je povezana sa zapreminskom masom disperzije. Veća zapreminska masa dovodi do smanjenja vlačne čvrstoće tableta. Takođe, zabrinutost je vezana i za ponovnu kompaktnost formulacija disperzijom osušenih raspršivanjem, posle sabijanja valjkom. Relativno velika sila sabijanja valjka dovodi do niže konačne kompaktnosti. U određenim slučajevima, tablete formulacija koje sadrže doravirin raspršene disperzije sa velikom zapreminskom masom pokazuju lom pri kompresiji, usled niske zatezne čvrstoće (vidi, PCT međunarodna objava WO2015/077273).
[0018] Ono što je potrebno je formulacija koja može dosledno da isporučuje velike doze doravirina bez nailaženja na uočene probleme vezane za fizičku stabilnost, efekat kinetičkog prezasićenja i obradu.
[0019] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, koji su dvoslojne tablete, sadrže formulaciju amorfne disperzije doravirina u prvom sloju i lamivudin i tenofovirdizoproksil fumarat u drugom sloju, pri čemu formulacija amorfne disperzije doravirina sadrži doravirin i polimer koji je izabran iz grupe koju čine hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimetalit, metil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat, celuloza acetat tereftalat i celuloza acetat izoftalat.
[0020] U jednom izvođenju pronalaska, prvi sloj sadrži formulaciju amorfne disperzije doravirina, klizajućeg sredstva, razblaživača, sredstva zar aspadanje i lubrikanata. U klasi pronalaska, prvi sloj sadrži od oko 25% do 75 težinskih % formulacije amorfne disperzije doravirina, i od oko 25% do 75 težinskih % pomoćnih supstanci koje sadrže klizajuće sredstvo, razblaživače, sredstva za raspadanje i lubrikante. U podklasi pronalaska, prvi sloj sadrži od oko 50% do 65 težinskih % formulacije amorfne disperzije doravirina, oko 24% do 46 težinskih % razblaživača i oko 0,1% do 1 težinskih % klizajućih sredstava, oko 4% do 8 težinskih % sredstva za raspadanje, oko 0.25% do 2 težinskih % lubrikanata.
[0021] U jednom primeru izvođenja pronalaska, drugi sloj sadrži lamivudin, tenofovir dizoproksil fumarat, klizajuće sredstvo, razblaživač, sredstvo za raspadanje i lubrikante. U klasi pronalaska, drugi sloj sadrži od oko 15% do 45 težinskih % lamivudina, od oko 15% do 45 težinskih % tenofovir dizoproksil fumarata i od oko 10% do 70 težinskih % težinskih ekscipijenasa koji sadrže sredstva za klizanje, razblaživače, sredstva za raspadanje i lubrikante. U podklasi pronalaska, prvi sloj sadrži od oko 30% do 40 težinskih % lamivudina, od oko 30% do 40 težinskih % tenofovir dizoproksil fumarata, oko 0.1% do 2 težinskih % klizajućih sredstava, oko 6 % do 38 težinskih % razblaživača, oko 2% do 8 težinskih % sredstava za rasapadanje, oko 0.25% do 4 težinskih % lubrikanata.
[0022] Opciono, farmaceutske kompozicije su obložene filmom. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu takođe sadržati pomoćno sredstvo za poliranje, poput karnauba voska, koje se između ostalih koristi u pomoći pri rukovanju finalnog proizvoda.
[0023] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više dodatnih sastojaka formulacije koji se mogu izabrati iz širokog spektra ekscipijenasa poznatih u stanju tehnike farmaceutskih formulacija. U skladu sa željenim svojstvima kompozicija, bilo koji broj sastojaka može biti odabran, sam ili u kombinaciji, na osnovu njihove poznate upotrebe u pripremi kompozicija tableta. Takvi sastojci uključuju, ali nisu ograničeni na, razblaživače, vezujuća sredstva, pomoćna sredstva za presovanje, sredstva za raspadanje, lubrikante, klizajuća sredstva, stabilizatore (kao što je isušujući amorfni silicijum dioksid), arome, pojačivače arome, zaslađivače, konzervanse, boje i omotače.
[0024] U jednom primeru izvođenja pronalaska, klizajuće sredstvo ili pomoćno sredstvo za protok je koloidni silicijum dioksid, silikon dioksid, talk ili skrob. U klasi pronalaska, klizajuće sredstvo je koloidni silicijum dioksid.
[0025] U jednom primeru izvođenja pronalaska, razblaživači su izabrani iz grupe koja se sastoji od laktoze, anhidrovane laktoze, laktoza monohidrata, manitola, mikrokristalne celuloze, kalcijum fosfata, dvobaznog kalcijum fosfata, kalcijum karbonata i magnezijum karbonata. U klasi izvođenja, razblaživači su laktoza monohidrat i mikrokristalna celuloza.
[0026] U jednom primeru izvođenja pronalaska, sredstvo za rasapadanje je natrijum kroskarmeloza, skrob, krospovidon, natrijum skrob glikolat ili bilo koje njihove smeše. U klasi izvođenja, sredstvo za raspadanje je natrijum kroskarmeloza.
[0027] U jednom primeru izvođenju pronalaska, lubrikant je magnezijum stearat, stearinska kiselina ili natrijum stearil fumarat. U klasi izvođenja, lubrikanti su magnezijum stearat i natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina ili njihove smeše.
[0028] U jednom primeru pronalaska, farmaceutska kompozicija ima film omotač. U klasi pronalaska, film omotač je vodeni film omotač. U podklasi pronalaska, film omotač sadrži hidroksipropilmetilcelulozu, kao što je Opadri® II. Opadri® II, koji je dostupan od Colorcon, Inc., Harleisville, PA, sadrži hidroksipropil metil celulozu (poznatu i kao "HPMC" ili "hipromeloza"), titanijum dioksid, laktoza monohidrat, triacetin i oksid gvožđa žute boje.
[0029] U jednom primeru izvođenja pronalaska, farmaceutska kompozicija ima pomoćno sredstvo za poliranje. U klasi pronalaska, sredstvo za poliranje je karnauba vosak.
[0030] U jednom primeru izvođenju pronalaska, prvi sloj sadrži klizajuće sredstvo koje je koloidni silicijum dioksid; razblaživač koji je mikrokristalna celuloza; sredstvo za raspadanje koji je natrijum kroskarmeloza; i lubrikant koji je magnezijum stearat.
[0031] U jednom primeru izvođenja pronalaska, drugi sloj sadrži sredstvo za klizanje koje je koloidni silicijum dioksid; razblaživač koji je mikrokristalna celuloza; sredstvo za rasapadanje koji je natrijum kroskarmeloza; i lubrikant koji je magnezijum stearat i natrijum stearil fumarat.
[0032] Termin "tableta" kako se ovde koristi ima za cilj da obuhvati presovane farmaceutske dozne formulacije svih oblika i veličina, bez obzira da li su bez omotača ili obložene. Supstance koje se mogu koristiti za oblaganje uključuju hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, titanijum dioksid, talk, zaslađivače i boje.
[0033] Nove farmaceutske kompozicije ovog pronalaska bave se potrebom za ugradnjom visokih doza doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksil fumarata u kompaktni oblik jedinične doze, a da se pri tome i dalje održavaju slične biološke performanse sa formulacijama pojedinačno kodoziranog doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata.
[0034] Prvi pokušaji da se tri aktivna sastojka jednostavno spoje u homogen sastav bili su neuspešni. U početku su formulacije amorfne disperzije doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksil fumarata kompaktirane valjkom kao jedna granulacija i komprimovane u monolitnu tabletu od ≤1,6 grama. Međutim, vreme raspadanja tableta bilo je veoma dugo (više od 30 minuta), a rastvaranje in vitro je bilo loše. Naknadno je pokušano da se pripreme odvojene granulacije za amorfnu disperziju doravirina i za lamivudin i tenofovir dizoproksil fumarat i presuju kombinovane granulacije u monolitnu tabletu od ≤1,6 grama. Ovi pokušaji su takođe rezultirali relativno sporim raspadanjem tableta i sporim rastvaranjem doravirina.
[0035] U nastojanju da se poboljšaju in vitro i in vivo performanse formulacije doravirina, razvijena je dvoslojna konfiguracija u kojoj rastvaranje doravirinskog dela nije ometeno formulacijama tenofovir/lamivudina. Istorijski gledano, dvoslojna konfiguracija tableta je korišćena za formulisanje aktivnih agenasa sa fizičkim ili hemijskim nekompatibilnostima koje rezultiraju razgradnjom ili interakcijama, poput onih koje usporavaju rastvaranje i smanjuju biološke performanse. Doravirin je jedinjenje niske rastvorljivosti klasifikovano kao jedinjenje klase II zasnovano na klasifikacionom sistemu biofarmaceutike. Zbog toga je ključno da oslobađanje aktivnog jedinjenja iz kombinacije fiksne doze oponaša oslobađanje iz formulacije pojedinačnog entiteta kako bi se osigurala slična efikasnost. Za rastvorljive aktivne supstance, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin, ko-granulacija ova dva aktivna sredstva dovodi do erodiranja sloja koji se mehanički razlikuje od pojedinačnih entiteta koji oslobađaju lek raspadanjem sloja. Odvajanje lamivudina i tenofovira uključivanjem lamivudina u doravirin (prvi) sloj ubrzava oslobađanje i lamivudina i tenofovirdizoproksil fumarata, ali znatno usporava oslobađanje doravirina. Stoga je postizanje slične izloženosti kombinacijom fiksnih doza za ove aktivne supstance izazovno, a konfiguracija u kojoj su predstavljena ove tri grupe kako bi se osigurao sličan učinak pojedinačnim entitetima ranije nije bila poznata.
[0036] Tablete iz ovog pronalaska uključuju visoko punjenje formulacije amorfne disperzije doravirina u jednom sloju i veliko punjenje kristalnih formulacija lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata u odvojenom sloju. Tek otkrićem trenutnog pronalaska moguće je bilo dobiti fizički i hemijski stabilnu tabletu koja je sadržala sva tri aktivna sastojka.
[0037] Povećana složenost se dobija zbog higroskopnosti amorfne disperzije doravirina u jednom sloju zbog polimera (na primer, HPMCAS), i podložnosti hidrolitičkoj degradaciji kristalnog tenofovir dizoproksil fumarata u drugom sloju. Nove farmaceutske kompozicije ovog pronalaska bave se potrebom za odgovarajućom fizičkom i hemijskom stabilnošću tableta. Stabilnost tablete, naime, hemijska stabilnost tenofovir dizoproksil fumarata i fizička stabilnost doravirina, obezbeđena je kontrolom prodora vode u i aktivnosti vode u konfiguraciji pakovanja. Jedan od takvih načina je upotreba sredstava za sušenje u zatvorenim posudama. Drugi pristup za obezbeđivanje hemijske stabilnosti tenofovira je fizičko odvajanje između tenofovir dizoproksil fumarata i lamivudina, bilo unutar sloja ili oblika za doziranje. Odvajanje tenofovira i lamivudina može se obaviti ili kao zasebni slojevi ili kao zasebne granulacije u drugom sloju.
[0038] Osim toga, nove farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska bave se potrebom za robusnošću procesa nakon povećanja. Prvi sloj koji sadrži doravirin podložan je zatvaranju i problemima međufaznih pukotina tokom dvoslojne kompresije, kao i dekapiranju i gubitku testa tokom obrade. Dok je međufazno pucanje dvoslojnih tableta usled niske međufazne čvrstoće ili diferencijalnog bubrenja pri visokoj temperaturi i relativnoj vlažnosti dobro poznato, dvoslojno pucanje zbog problema sa odzračivanjem amorfne disperzije u prvom sloju nije bilo poznato. Niska zapreminska masa formulacije amorfne disperzije, dizajnirana da rešava gubitke pri ponovnom presovanju i obezbedi prihvatljivu međufaznu čvrstoću između dva sloja, je ključni faktor. Pucanje zasnovano na odzračivanju takođe nije zabeleženo za formulaciju jednog entiteta i pogoršano je za sliku velikog dvosloja. U nekim slučajevima ove pukotine možda u početku nisu prisutne na spoljašnjosti tablete, pa stoga ne moraju biti vidljive golim okom, ali pod uslovima stresa, poput toplote i smicanja u posudi za premazivanje, pukotine se mogu širiti prema spoljašnjosti i mogu se videti golim okom. Složena interakcija pritiska sabijanja valjka, sile začepljenja i optimizacije pozicioniranja zalepljenja tokom presovanja dvosloja bila je kritična za otklanjanje pucanja dvosloja. Drugi sloj lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata je sklon lepljenju tokom valjanja valjka zbog visokog punjenja lekova i inherentne sklonosti lepljenju tenofovira. Formulacija drugog sloja je takođe sklona ekstruziji tokom sabijanja valjkom zbog niske temperature prelaska u staklo tenofovira. Ublažavanje lepljenja valjaka i ekstruzije zahtevalo je optimalan izbor sistema lubrikanta i kontrolu radne temperature. Formulacija drugog sloja je takođe podložna usitnjavanju ivica sloja tokom premazivanja filma, zbog niske zatezne čvrstoće drugog sloja. Isecanje ivica je zaobiđeno odgovarajućim odabirom sistema filmskog omotača i optimizacijom parametara postupka premazivanja.
[0039] Ko-granuliranje tenofovir dizoproksil fumarata i lamivudina dovodi do erodiranja sloja koji se mehanički razlikuje od formulacija pojedinačnih celina, koje oslobađaju svaki lek raspadanjem sloja. Nije bilo poznato da li bi mehanički različita ponašanja rastvaranja imala uticaja na biološke performanse. Štaviše, u kombinovanoj tableti nije bilo poznato hoće li doći do interakcije između lamivudina i tenofovirdizoproksil fumarata, što bi moglo dovesti do hemijske nestabilnosti tenofovirdizoproksil fumarata.
[0040] Ovaj pronalazak se takođe bavi hemijskom nestabilnošću tenofovir dizoproksil fumarata, koji se hidrolizuje da bi formirao metabolit, tenofovir mono-POC (takođe poznat i kao "tenofovir monoizoproksil"). Pitanje stabilnosti tenofovirdizoproksil fumarata pogoršava se pri višim temperaturama i uslovima vlažnosti. Ovi viši uslovi temperature i vlažnosti mogu se naći u zonama III (topla, suva klima, 30°C/35%RH)/zoni IV (topla, vlažna klima, 30°C/75%relativne vlažnosti), koje uključuju zemlje na jugu Amerike (Brazil), podsaharsku Afriku, južnu Aziju (Indija) i jugoistočnu Aziju. Slučajno se neka od ovih geografskih područja takođe nalaze u područjima u kojima je HIV infekcija najraširenija, pa je imperativ da proizvod bude stabilan u ovim vrućim i vlažnim regijama.
[0041] Farmaceutski preparati ovog pronalaska su stabilni na temperaturama do 25°C i do 60% relativne vlažnosti tokom najmanje 36 meseci. Farmaceutski preparati ovog pronalaska su stabilni na temperaturama do 30°C i do 65% relativne vlažnosti tokom najmanje 24 meseca. Opciono, skladištenje ambalaže može uključivati upotrebu sredstava za sušenje radi daljeg poboljšanja stabilnosti pri visokoj relativnoj vlažnosti.
[0042] Ovaj pronalazak takođe rešava potrebu za farmaceutskim preparatima sa fiksnom dozom koji sadrže doravirin, lamivudin i tenofovir dizoproksil fumarat. Razvijen je kompaktni jednokomponentni oblik doziranja sa veličinom slike koja nije veća od 1,6 grama, koji sadrži 100 mg doravirina (ekvivalentno 500 mg intermedijera doravirina osušenog raspršivanjem), 300 mg lamivudina i 300 mg tenofovir dizoproksil fumarata. Takođe je razvijen kompaktni oblik doziranja za dve jedinice (uzimanje dve tablete odjednom) sa veličinom slike koja nije veća od 1,0 grama, koja sadrži 50 mg doravirina (ekvivalentno 250 mg intermedijera doravirina osušenog raspršivanjem), 150 mg lamivudina i 150 mg tenofovirdizoproksil fumarata.
[0043] U drugom primeru izvođenja, drugi sloj takođe može sadržati lamivudin i tenofovir dizoproksil fumarat koji su odvojeno granulirani. Kao što se može videti u Primeru 7, lamivudin i tenofovirdizoproksil fumarat su granulirani odvojeno valjkom. U primeru 8, lamivudin i tenofovir dizoproksil fumarat su odvojeno granulirani vlažnom granulacijom. Podaci o ispitivanju stabilnosti ukazuju na to da odvojeni pristupi granulacije mogu poboljšati profil stabilnosti smanjenjem brzine stvaranja mono-POC tenofovira (takođe nazvanog "mono-POC"), kao što je prikazano u primeru 9 (ubrzana studija na 60°C/sredine, 3 nedelje).
[0044] Sledeći primeri dati su u svrhu ilustracije ovog pronalaska i neće se tumačiti kao ograničenja obima pronalaska. Samo primeri koji sadrže karakteristike patentnog zahteva 1 su prema pronalasku.
PRIMER 1
DVOSLOJNE TABLETE 50 MG DORAVIRINA/150 MG LAMIVUDINA/150 MG TENOFOVIR DIZOPROKSIL FUMARATA
[0045]
1
[0046] Granulacija sloja doravirina. Intermedijer doravirina osušen raspršivanjem (vidi, PCT međunarodnu objavu WO2015/077273), mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, koloidni silicijum dioksid (prosejan kroz 30 oka sa mikrokristalnom celulozom) i natrijum kroskarmeloza su mešani u V-blenderu pri 25 obrtaja/ min tokom 10 min. Magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, tokom dodatnih 5 min na 25 obrtaja/min. Podmazana mešavina je sabijena valjkom pomoću Alexanderwerk WP-120 na sledećim postavkama: valjak sa naborom od 40 mm, 37 šipki, razmak 2,0 mm, 1,6 mm/0,8 mm CONIDUR sita. Zatim je u V-blender dodata natrijum kroskarmeloza i mešana na 25 obrtaja/min tokom 5 minuta. Konačno, magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, dodatnih 5 min na 25 obrtaja/min. Mešanje i sabijanje valjkom LAM/TDF. TDF, lamivudin, mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, natrijum kroskarmeloza su prosejani kroz 30 oka i mešani u V-blenderu na 25 obrtaja / min tokom 10 min.
Magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, na dodatnih 5 min na 25 obrtaja / min. Podmazana mešavina je sabijena valjkom pomoću Alexanderwerk WP-120 na sledećim postavkama: valjak sa naborom od 40 mm, 55 šipki, razmak 2,0 mm, 1,6 mm/0,8 mm CONIDUR sita. Zatim je u V-blender dodata natrijum kroskarmeloza i mešana na 25 obrtaja / min tokom 5 minuta. Konačno, magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, dodatnih 5 min na 25 obrtaja / min.
[0047] Presovanje dvosloja. Granule podmazane doravirinom (sloj 1) i granule podmazane LAM/TDF (sloj 2) komprimovane su u dvoslojne tablete na Piccola presi pomoću sledećih parametara (ovalni alat, 0.708 "x 0.354", 500 mg sloja 1, težina punjenja, 500 mg sloja 2, težina punjenja, tvrdoća 20 kp, debljina 7,3 mm, sila tampiranja 1,7 kN, glavna sila presovanja 18 kN, brzina kupole 10 obrtaja / min).
[0048] Film omotač. Pripremljena je vodena suspenzija Opadry 39K, 15 težinskih%. Presovane tablete su obložene filmom u O'Hara (19 "posudi) koristeći sledeće parametre (punjenje tablete od 2,5 kg, temperatura izduvnog gasa = 45°C, protok vazduha = 400 stopa<3>/min, brzina posude = 10 obrtaja/min, brzina raspršivanja = 10 g/min).
PRIMER 2
DVOSLOJNE TABLETE 100 MG DORAVIRINA/300 MG LAMIVUDINA/300 MG TENOFOVIR DIZOPROKSIL FUMARATA
[0049]
1
[0050] Granulacija sloja doravirina. Intermedijer doravirina osušena raspršivanjem, mikrokristalna celuloza, koloidni silicijum dioksid (prosejan kroz 30 oka sa mikrokristalnom celulozom) i natrijum kroskarmeloza su mešani u 1800-L Bohle kanti na 6 obrtaja / min tokom 30 min. Magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, koji je mešan na 6 obrtaja / min tokom 10 min. Podmazana mešavina je presovana valjkom pomoću Alexanderwerk WP-200 na sledećim postavkama: 75 mm rebrasti valjak, 5,6 kN/cm, razmak 2,0 mm, 2,0 mm/1,0 mm CONIDUR sita. Zatim je natrijum kroskarmeloza dodat u Bohle-ovu posudu i mešan na 6 obrtaja / min tokom 30 minuta. Konačno, magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, na dodatnih 10 min na 6 obrtaja / min.
[0051] Mešanje i presovanje valjkom LAM/TDF. TDF, lamivudin, mikrokristalna celuloza, koloidni silicijum dioksid (prosejan kroz 30 oka sa mikrokristalnom celulozom) i natrijum kroskarmeloza su mešani u 1800-L Bohle kanti pri 6 obrtaja / min tokom 30 min. Natrijum stearil fumarat i magnezijum stearat su prosejani kroz 60 oka i dodati u blender, koji je mešan pri 6 obrtaja / min tokom 10 min. Podmazana mešavina je presovana valjkom pomoću Alexanderwerk WP-200 na sledećim postavkama: 75 mm rebrasti valjak, 7,1 kN/cm, razmak 2,0 mm, žičana sita od 2,0 mm/1,0 mm. Zatim je natrijum kroskarmeloza dodat u Bohle-ovu posudu i mešan na 6 obrtaja / min tokom 30 minuta. Konačno, magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, koji je mešan na 6 obrtaja / min tokom 10 min.
[0052] Presovanje dvosloja. Podmazane granule doravirina (sloj 1) i LAM/TDF podmazane granule (sloj 2) presovane su u dvoslojne tablete na presi Fette 3090 (49 stanica) koristeći sledeće parametre (ovalni alat, 0,850 "x 0,445", 780 mg, težina punjenja 780 mg, težina punjenja sloja 2 od 780 mg, tvrdoća 23 kp, debljina 7,3 mm, sila nabijanja 5 kN, glavna sila presovanja 37 kN, brzina kupole 10 obrtaja / min).
[0053] Film omotač. Pripremljena je vodena suspenzija Opadry 39K, žuta, 18 tež.%. Presovane tablete su prevučene filmom u Vector FC 150L, koristeći sledeće parametre (punjenje tablete od 88 kg, temperatura izduvnog gasa = 45°C, protok vazduha = 1250 m<3>/sat, brzina posude = 4-5 obrtaja/min, brzina prskanja = 175-200 g/min). Karnauba vosak je na kraju dodat u tablete obložene filmom.
UPOREDNI PRIMER 3
MONOLITNE TABLETE 100 MG DORAVIRINA/300 MG LAMIVUDINA/300 MG TENOFOVIR DIZOPROKSIL FUMARATA
[0054]
1
[0055] Mešanje doravirina i sabijanje valjkom. Intermedijer doravirina osušen raspršivanjem, mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, koloidni silicijum dioksid i natrijum kroskarmeloza su prosejani kroz 30 oka i mešani u V-blenderu pri 25 obrtaja / min tokom 15 min. Magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, na dodatnih 5 min na 25 obrtaja / min. Podmazana mešavina je sabijena valjkom pomoću Alexanderwerk WP-120 na sledećim postavkama: valjak sa naborom od 40 mm, 28 šipki, razmak 2,0 mm, sita CONIDUR od 1,6 mm/0,8 mm.
[0056] Mešanje i sabijanje valjkom LAM/TDF. TDF, lamivudin, mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat i natrijum kroskarmeloza su prosejani kroz 30 oka i mešani u V-blenderu na
1
25 obrtaja / min tokom 15 min. Magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, na dodatnih 5 min na 25 obrtaja / min. Podmazana mešavina je sabijena valjkom pomoću Alexanderwerk WP-120 na sledećim postavkama: valjak sa naborom od 40 mm, 20 šipki, razmak 2,0 mm, sita CONIDUR od 1,6 mm/0,8 mm.
[0057] Mešanje i podmazivanje granulacijom. Granule doravirina sabijene valjkom, granule LAM/TDF sabijene valjkom, mikrokristalna celuloza (preko 30 oka) i natrijum kroskarmeloza (kroz 30 oka) dodati su u V-blender i mešani pri 25 obrtaja/min tokom 5 min. Zatim je magnezijum stearat prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, na dodatnih 5 min na 25 obrtaja / min.
[0058] Presovanje. Podmazane mešavine su presovane na Piccola presi pomoću sledećih parametara (ovalni alat, 0,745 "x 0,383", težina punjenja od 1560 mg, tvrdoća 20 kp, debljina 9,7 mm, glavna sila kompresije 15 kN, brzina kupole 8 obrtaja / min).
[0059] Oblaganje filmom. Pripremljena je vodena suspenzija Opadry 39K, 15 težinskih%. Presovane tablete su obložene filmom u O'Hari (19 "posudi) koristeći sledeće parametre (punjenje tablete od 2,82 kg, temperatura izduvnog gasa = 45°C, protok vazduha = 250 stopa)<3>/min, brzina posude = 8 obrtaja/min, brzina prskanja = 30 g/min).
PRIMER 4
BIOKOMPARABILNOST DVOSLOJNIH TABLETA (50 MG/150 MG/150 MG), MONOLITNIH TABLETA (100 MG/300 MG/300 MG) I KO-DOZIRANJA
[0060] Sprovedena je studija biološke uporedivosti kako bi se procenila relativna bioraspoloživost trostrukih kombinacija doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata (dve dvoslojne tablete od 50 mg i monolitna tableta od 100 mg) u poređenju sa bioraspoloživošću doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata ko-primenjenih kao pojedinačne tablete (referenca). Dvoslojna formulacija od 50 mg sadržavala je 50 mg doravirina, 150 mg lamivudina i 150 mg tenofovir dizoproksil fumarata, dok je monolitna formulacija od 100 mg sadržala 100 mg doravirina, 300 mg lamivudina i 300 mg tenofovir dizoproksil fumarata. Podaci su sažeti u donjoj tabeli.
1
[0061] Relativna bioraspoloživost doravirina nakon primene dvoslojne ili monolitne formulacije bila je slična sa referentnom. Srednji geometrijski odnosi (GMR) AUC0-∞, Cmaxi C24hdoravirina iznosili su 1,00, 0,977 i 1,02, respektivno, za dvoslojnu tabletu, što ukazuje da je bioraspoloživost ista kao i referentna. Blagi pad od 14%, 29% i 13% zabeležen je u AUC0-∞, Cmaxi C24hdoravirina, respektivno, nakon primene monolitne tablete u poređenju sa referentnim sa GMR od 0,858, 0,713 i 0,871, respektivno. Doravirin je apsorbovan sa medijanom tmax3 sata za dvoslojnu tabletu i 4 sata za monolitnu tabletu, slično sa tmaxreference (3 sata). t1/2eliminacije doravirina (∼17-19 sati) bio je sličan nakon sva tri tretmana.
1
[0062] Relativna bioraspoloživost lamivudina bila je slična referentnoj sa GMR AUC0-∞i Cmax1,02 i 0,926, respektivno, za dvoslojnu tabletu, a odgovarajuće vrednosti za monolitnu tabletu bile su 1,09 odnosno 1,08, respektivno. Nakon primene kao monolitne ili dvoslojne tablete, t1/2eliminacije lamivudina nije promenjeno u poređenju sa referentnim (12,5 sati, odnosno 12,6 sati, u poređenju sa 11,6 sati). tmaxlamivudina bio je 2 sata za dvoslojnu tabletu i 1 sat za monolitnu tabletu, slično tmaxreference (1 sat).
[0063] Relativna bioraspoloživost tenofovir dizoproksil fumarata kada se daje u dvoslojnim i monolitnim formulacijama bila je slična sa referentnom. Geometrijski srednji odnosi AUC0-∞i Cmaxtenofovir dizoproksil fumarata iznosile su 0,994 i 0,912 za dvoslojnu tabletu, slično referentnoj, dok su vrednosti za monolitnu tabletu bile 0,975 i 0,868, respektivno. Blago smanjenje (∼13%) geometrijske sredine Cmaxje primećeno za monolitnu tabletu u odnosu na referentnu.
[0064] Medijana tmaxza tenofovir dizoproksil fumarat bila je 1 sat i za dvoslojne i za monolitne tablete i bio je sličan tmaxreference (1 sat). t1/2eliminacije tenofovir dizoproksil fumarata bio je sličan nakon primene dvoslojne tablete (18,0 sati), ili monolitne tablete (17,8 sati) ili kao tablete sa istovremenom primenom sa tabletama lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata (18,1 sati).
PRIMER 5
BIOCOMPARABILNOST DVOSLOJNIH TABLETA (100 MG/ 300 MG/ 300 MG) I KO-DOZIRANJA
[0065] Sprovedena je studija biološke uporedivosti kako bi se procenila uporedna bioraspoloživost dvoslojne kombinacije fiksnih doza ("FDC") koja se sastojala od 100 mg doravirina, 300 mg lamivudina i 300 mg tenofovirdizoproksil fumarata (TDF) prema bioraspoloživosti ko- primene:
∘ Doravirin 100 mg oralne tablete iz Merck Sharp & Dohme Corp., SAD
∘ Epivir® (lamivudin) tablete od 300 mg iz kompanije ViiV Healthcare UK Limited, Ujedinjeno Kraljevstvo i
∘ Viread® (tenofovir dizoproksil fumarat) tablete od 245 mg iz kompanije Gilead Sciences International Limited, Ujedinjeno Kraljevstvo
[0066] FDC je filmom-obložena dvoslojna tableta sa doravirinom u jednom sloju i lamivudinom i TDF-om u drugom sloju, kako je ovde opisano.
1
[0067] Kao što je gore prikazano, farmakokinetika doravirina, lamivudina i tenofovir dizoproksil fumarata bila je generalno slična kada se daje kao dvoslojna kombinacija fiksnih doza ili pojedinačnih komponenti. Dok je tenofovir dizoproksil fumarat Cmaxblago smanjen nakon primene dvoslojne kombinovane tablete sa fiksnom dozom, u poređenju sa primenom kao Viread®, ne očekuje se da će ovo smanjenje biti klinički značajno.
2
PRIMER 6
PODACI O HEMIJSKOJ STABILNOSTI ZA DVOSLOJNE TABLETE (100 MG/300 MG/300 MG)
[0068] Datum ponovne procene ("RED") za FDC (100 mg doravirina /300 mg tenofovir dizoproksil fumarata /300 mg lamuvidina) filmom-obložena dvoslojna tableta je 24 meseca (širom sveta) uskladištena na 2 do 25°C, na osnovu 12-mesečnog ispitivanja podaci o stabilnosti su generisani na 30°C/65%RH. Tablete su pakovane u boce od polietilena velike gustine ("HDPE") zapremine 120 mL sa indukciono zatvorenim poklopcima i 4g ili više sredstva za sušenje. Mogu se koristiti alternativne konfiguracije pakovanja, kao što su boce HDPE od 90 ml ili 100 ml sa najmanje 3 g odnosno 4 g sredstva za sušenje. Alternativne konfiguracije pakovanja treba da obezbede sličnu, ako ne i bolju kontrolu vlažnosti u odnosu na primarno pakovanje. RED je trenutno dodeljeni rok trajanja, zasnovan na dostupnim podacima u to vreme, i može se produžiti dodatnim podacima o stabilnosti iz kasnijih vremenskih tačaka. Dakle, mogući ili dostižni komercijalni rok trajanja može biti i očekuje se da bude duži od pomenutog RED. Tabele u nastavku pružaju analizu testa i razgradnje za svaki DORAVIRIN, lamivudin i TDF, nakon skladištenja pri različitim uslovima temperature/relativne vlažnosti u različitim vremenskim tačkama. Mono-POC razgradnja u TDF-u je ključni razgrađivač koji reguliše rok trajanja. Specifikacija za mono-POC u kombinovanoj tableti sa fiksnom dozom je 3,5%tež.
Test/ragrađivači za film-obložene dvoslojne tablete ("FCT") 100 mg/300 mg/300 mg: Doravirin
Analiza/ragrađivači za film-obložene dvoslojne tablete 100 mg/300 mg/300 mg FCT: Lamivudin
Analiza/ragrađivači za film-obložene dvoslojne tablete 100 mg/300 mg/300 mg FCT: TDF
2
PRIMER 7
DVOSLOJNE TABLETE 100 MG DORAVIRINA/300 MG LAMIVUDINA/300 MG TENOFOVIR DIZOPROKSIL FUMARATA
[0069]
2
[0070] Granulacija sloja doravirina. Intermedijer doravirina osušen raspršivanjem, mikrokristalna celuloza, koloidni silicijum dioksid (prosejan kroz 34T oka sa mikrokristalnom celulozom) i natrijum kroskarmeloza su mešani u 40L Bohle kanti pri 25 obrtaja / min tokom 10 min. Magnezijum stearat je prosejan kroz 74T oka i dodat u blender, koji je mešan na 25 obrtaja /
2
min tokom 5 minuta. Podmazana mešavina je sabijena valjkom pomoću Alexanderwerk WP-120 na sledećim postavkama: valjak sa naborom od 40 mm, 33 šipke, razmak 2,0 mm, sita od žičane mreže 2,0 mm/1,0 mm. Zatim je natrijum kroskarmeloza dodat u Bohle -ovu posudu i mešan pri 25 obrtaja / min tokom 10 minuta. Konačno, magnezijum stearat je prosejan kroz 74T oka i dodat u blender, dodatnih 5 min na 25 obrtaja / min.
[0071] Mešavina sloja LAM/TDF. (i) Mešanje i sabijanje valjkom LAM. Lamivudin (prosejan kroz 22T oka), mikrokristalna celuloza, koloidni silicijum dioksid (prosejan kroz 34T oka sa mikrokristalnom celulozom) i natrijum kroskarmeloza mešani su u 40L Bohle kanti na 25 obrtaja / min 10 minuta. Natrijum stearil fumarat i magnezijum stearat su prosejani kroz 74T oka i dodati u blender, koji je mešan na 25 obrtaja / min tokom 5 minuta. Podmazana mešavina je sabijena valjkom pomoću Alexanderwerk WP-120 na sledećim postavkama: valjak sa naborom od 40 mm, 36 šipki, razmak od 2,0 mm, žičana sita od 2,0 mm/1,0 mm. (ii) Mešanje i sabijanje valjkom TDF. TDF, mikrokristalna celuloza, koloidni silicijum dioksid (prosejano kroz 34T oka sa mikrokristalnom celulozom), natrijum kroskarmeloza su mešani u 40L Bohle kanti na 25 obrtaja / min tokom 10 min. Natrijum stearil fumarat i magnezijum stearat su prosejani kroz 74T oka i dodati u blender, koji je mešan pri 25 obrtaja / min tokom 5 minuta. Podmazana mešavina je sabijena valjkom pomoću Alexanderwerk WP-120 na sledećim postavkama: valjak sa naborom od 40 mm, 22 šipke, razmak od 2,0 mm, žičana sita od 2,0 mm/1,0 mm. (iii) Mešanje i podmazivanje granulacija LAM i TDF. Granulacija LAM, granulacija TDF i natrijum kroskarmeloza su dodati u Bohle -ovu kantu i mešani na 25 obrtaja / min tokom 10 min. Konačno, magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, koji je mešan na 25 obrtaja / min tokom 5 min.
[0072] Presovanje dvosloja. Granule podmazane doravirinom (sloj 1) i granule podmazane LAM/TDF (sloj 2) presovane su u dvoslojne tablete na presi Fette 3090 (14 stanica) koristeći sledeće parametre (ovalni alat, 0,850 "x 0,445", 780 mg, težina punjenja 780 mg , Težina punjenja sloja 2 od 780mg, tvrdoća 24 kp, sila nabijanja 5 kN, glavna sila kompresije 35 kN, brzina kupole 10 obrtaja / min).
[0073] Oblaganje filmom. Pripremljena je vodena suspenzija Opadry 39K, žuta, 18 tež.%. Presovane tablete su prevučene filmom u Vector LCDS 2.5L, koristeći sledeće parametre (punjenje tablete od 1,5 kg, temperatura izduvnog gasa = 40°C, protok vazduha = 40 cfm, brzina posude = 12 obrtaja/min, brzina prskanja = 7,0 g/min) ).
PRIMER 8
DVOSLOJNE TABLETE 100 MG DORAVIRINE/300 MG LAMIVUDINA/300 MG TENOFOVIR DIZOPROKSIL FUMARATA
2
2
[0075] Granulacija sloja doravirina. Intermedijer doravirina sušen raspršivanjem, mikrokristalna celuloza, koloidni silicijum dioksid (prosejan kroz 30 oka sa mikrokristalnom celulozom), natrijum kroskarmeloza su mešani u 40L Bohle kanti na 25 obrtaja / min tokom 10 min. Magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, koji je mešan na 25 obrtaja / min tokom 5 min. Podmazana mešavina je sabijena valjkom pomoću Alexanderwerk WP-120 na sledećim postavkama: valjak sa naborom od 40 mm, 34 šipke, razmak 2,0 mm, sita od žičane mreže 2,0 mm/1,0 mm. Zatim je natrijum kroskarmeloza dodat u Bohle -ovu posudu i mešan na 25 obrtaja / min tokom 10 minuta. Konačno, magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u
2
blender, na dodatnih 5 min na 25 obrtaja / min.
[0076] Mešavina sloja LAM/TDF. (i) Vlažna granulacija LAM. Lamivudin, natrijum kroskarmeloza i hidropropil celuloza sipani su u 10L FIELDER blender (ukupno 1,8 kg) i mešani 1 minut pri brzini rotora od 300 obrtaja / min. Zatim je mešavina vlažno granulisana sa vodom u obliku rastvora za granulaciju na sledećim postavkama: brzina rotora 300 obrtaja/min, brzina usitnjavanja 1800 obrtaja/min, doziranje rastvora 66 g/min tokom 10 min. Vlažne granule su osušene u tacni na 35°C. Osušene granule su mlevene pomoću Co-Mil sa ekranom od 40G na 1500 obrtaja / min. (ii) Vlažna granulacija TDF. TDF, natrijum kroskarmeloza i hidropropil celuloza napunjeni su u 10L Fielder -a (ukupno 2 kg) i mešani 1 minut pri brzini radnog kola od 300 obrtaja / min. Zatim je smeša vlažno granulisana sa vodom u obliku rastvora za granulaciju na sledećim podešavanjima: 300 obrtaja/min broj obrtaja radnog kola, 1800 obrtaja/min seckalice, 100 g/min doziranje rastvora tokom 10 min. Vlažne granule su osušene u tacni na 35°C. Osušene granule su mlevene pomoću Co-Mil sa sitom od 40G na 1500 obrtaja / min. (iii) Mešanje i podmazivanje granulacija LAM i TDF. Granulacija LAM, granulacija TDF i natrijum kroskarmeloza su dodati u Bohle -ovu kantu i mešani na 25 obrtaja / min tokom 10 min. Konačno, magnezijum stearat je prosejan kroz 60 oka i dodat u blender, koji je mešan na 25 obrtaja / min tokom 5 min.
[0077] Presovanje dvosloja. Granule podmazane doravirinom (sloj 1) i granule podmazane sa LAM/TDF (sloj 2) presovane su u dvoslojne tablete na presi Fette 3090 (7 stanica) koristeći sledeće parametre (ovalni alat, 0,850 "x 0,445", 780 mg sloja 1, težina punjenja, težina punjenja sloja 2 od 685 mg, tvrdoća 26 kp, sila nabijanja 5 kN, glavna sila kompresije 25 kN, brzina kupole 10 obrtaja / min).
[0078] Film omotač. Pripremljena je vodena suspenzija Opadry 39K, žuta, 18 tež.%. Presovane tablete su prevučene filmom u Vector LCDS 2.5L, koristeći sledeće parametre (punjenje tablete od 1,5 kg, temperatura izduvnog gasa = 40°C, protok vazduha = 40 cfm, brzina posude = 12 obrtaja/min, brzina prskanja = 6,5 g/min) ).
PRIMER 9
PODACI O HEMIJSKOJ STABILNOSTI ZA DVOSLOJNE TABLETE (100 MG/300 MG/300 MG)
[0079]
[0080] Stabilnost različitih konfiguracija dvoslojnih tableta u odnosu na formiranje mono-POC tenofovira prikazana je gore. Različite konfiguracije su opisane u Primerima 2, 7 i 8 gde je sloj doravirina sličan, ali je drugi sloj koji se sastoji od TDF/lamivudina ili ko-granuliran ili odvojeno granuliran tehnikama suve ili vlažne granulacije. Stabilnost kada su TDF i lamivudin prostorno odvojeni poboljšana je u odnosu na onu kada su TDF i lamivudin ko-granulirani.
1

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija, koja je dvoslojna tableta, koja sadrži formulaciju amorfne disperzije doravirina u prvom sloju i lamivudin i tenofovir dizoproksil fumarat u drugom sloju, pri čemu formulacija amorfne disperzije doravirina sadrži doravirin i polimer koji je izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimetalita, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata i celuloznog acetat izoftalata.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je polimer hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što prvi sloj sadrži formulaciju amorfne disperzije doravirina, klizajuće sredstvo, razblaživače, sredstva za raspadanje i lubrikante.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što prvi sloj sadrži klizajuće sredstvo koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od koloidnog silicijum dioksida, silikon dioksida, talka i skroba; razblaživače koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od laktoze, anhidrovane laktoze, laktoza monohidrata, manitola, mikrokristalne celuloze, dvobaznog kalcijum fosfata, kalcijum karbonata i magnezijum karbonata; sredstva za raspadanje koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od natrijum kroskarmeloze, skroba, krospovidona i natrijum skrob glikolata; i lubrikante koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata, stearinske kiseline ili natrijum stearil fumarata.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što prvi sloj sadrži klizajuće sredstvo koje je koloidni silicijum dioksid; razblaživač koji je mikrokristalna celuloza; sredstvo za raspadanje koji je natrijum kroskarmeloza; i lubrikant koji je magnezijum stearat.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što drugi sloj sadrži lamivudin, tenofovir dizoproksil fumarat, klizajuće sredstvo, razblaživače, sredstva za raspadanje i lubrikante.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što drugi sloj sadrži klizajuće sredstvo koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od koloidnog silicijum dioksida, silikon 2 dioksida, talka i skroba; razblaživače koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od laktoze, anhidrovane laktoze, laktoza monohidrata, manitola, mikrokristalne celuloze, dvobaznog kalcijum fosfata, kalcijum karbonata i magnezijum karbonata; sredstva za raspadanje koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od natrijum kroskarmeloze, skroba, krospovidona i natrijum skrob glikolata; i lubrikante koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata, stearinske kiseline i natrijum stearil fumarata.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što drugi sloj sadrži klizajuće sredstvo koje je koloidni silicijum dioksid; razblaživač koji je mikrokristalna celuloza; sredstvo za rasapadanje koji je natrijum kroskarmeloza; i lubrikante koji su magnezijum stearat i natrijum stearil fumarat.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što su lamivudin i tenofovir dizoproksil fumarat ko-granulirani.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što su lamivudin i tenofovir dizoproksil fumarat posebno granulirani.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što sadrži film omotač.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što sadrži pomoćno sredstvo za poliranje.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što sadrži 50 mg doravirina, 150 mg lamivudina i 150 mg tenofovir dizoproksil fumarata.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što sadrži 100 mg doravirina, 300 mg lamivudina i 300 mg tenofovir dizoproksil fumarata.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što sadrži:
    4
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što sadrži:
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što sadrži:
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211287A 2015-12-02 2016-11-29 Farmaceutske kompozicije koje sadrže doravirin, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin RS62466B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562261953P 2015-12-02 2015-12-02
EP16871332.9A EP3383397B1 (en) 2015-12-02 2016-11-29 Pharmaceutical compositions containing doravirine, tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine
PCT/US2016/063894 WO2017095761A1 (en) 2015-12-02 2016-11-29 Pharmaceutical compositions containing doravirine, tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62466B1 true RS62466B1 (sr) 2021-11-30

Family

ID=58797976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211287A RS62466B1 (sr) 2015-12-02 2016-11-29 Farmaceutske kompozicije koje sadrže doravirin, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10603282B2 (sr)
EP (3) EP4424373B1 (sr)
JP (1) JP6866374B2 (sr)
KR (1) KR102774942B1 (sr)
CN (1) CN108367008B (sr)
AU (1) AU2016361612B2 (sr)
BR (1) BR112018011085B1 (sr)
CA (1) CA3006192C (sr)
CY (1) CY1124748T1 (sr)
DK (1) DK3383397T3 (sr)
ES (1) ES2895951T3 (sr)
HR (1) HRP20211687T1 (sr)
HU (1) HUE056978T2 (sr)
LT (1) LT3383397T (sr)
MX (1) MX374931B (sr)
PL (1) PL3383397T3 (sr)
PT (1) PT3383397T (sr)
RS (1) RS62466B1 (sr)
RU (1) RU2736941C2 (sr)
SI (1) SI3383397T1 (sr)
WO (1) WO2017095761A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4424373B1 (en) * 2015-12-02 2025-11-12 Merck Sharp & Dohme LLC Pharmaceutical compositions containing doravirine, tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine
CN110769856A (zh) 2017-04-18 2020-02-07 希普拉有限公司 用于治疗逆转录病毒感染的组合疗法
CN112105616B (zh) * 2018-02-02 2023-09-01 基因技术公司 药学化合物、其盐类、其制剂和其制备和使用方法
CN113288905A (zh) * 2021-07-14 2021-08-24 石家庄龙泽制药股份有限公司 含多替拉韦钠、拉米夫定和富马酸诺福韦酯的药物组合物
CN115554248B (zh) * 2022-08-25 2023-09-22 平阳润德医院有限公司 一种治疗小儿巨细胞病毒感染性肝炎的肠溶型中药制剂及其制备方法
WO2025080933A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions containing doravirine and islatravir

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
RU2008128424A (ru) * 2005-12-14 2010-01-20 Сипла Лимитед (In) Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы
EP2116532B1 (en) * 2007-06-12 2011-12-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives as HIV protease inhibitors
WO2009106960A2 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Aurobindo Pharma Limited Stable compositions of lamivudine, tenofovir and efavirenz
EP2295038B1 (en) 2009-09-11 2013-05-29 AiCuris GmbH & Co. KG Solid dispersion comprising an anti-HIV agent
HUE025336T2 (en) 2010-03-30 2016-03-29 Merck Canada Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2835272A1 (en) * 2011-05-30 2012-12-06 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition
WO2014130553A2 (en) * 2013-02-20 2014-08-28 Abbvie Inc. Tablet dosage forms
RU2661399C1 (ru) * 2013-11-22 2018-07-16 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиция ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
WO2015179448A1 (en) * 2014-05-21 2015-11-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP4424373B1 (en) * 2015-12-02 2025-11-12 Merck Sharp & Dohme LLC Pharmaceutical compositions containing doravirine, tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine

Also Published As

Publication number Publication date
RU2736941C2 (ru) 2020-11-23
MX2018006773A (es) 2018-08-01
CN108367008A (zh) 2018-08-03
AU2016361612B2 (en) 2021-07-29
BR112018011085B1 (pt) 2020-06-02
MX374931B (es) 2025-03-06
CY1124748T1 (el) 2022-07-22
HRP20211687T1 (hr) 2022-03-04
RU2018123620A3 (sr) 2020-03-26
HUE056978T2 (hu) 2022-04-28
EP3383397A1 (en) 2018-10-10
SI3383397T1 (sl) 2021-12-31
EP4424373B1 (en) 2025-11-12
EP4424373A2 (en) 2024-09-04
EP3960163A1 (en) 2022-03-02
EP4424373A3 (en) 2024-11-06
EP3383397B1 (en) 2021-09-22
RU2018123620A (ru) 2020-01-09
CA3006192A1 (en) 2017-06-08
KR20180081082A (ko) 2018-07-13
PL3383397T3 (pl) 2021-12-27
US20200179291A1 (en) 2020-06-11
EP3383397A4 (en) 2019-08-07
WO2017095761A1 (en) 2017-06-08
ES2895951T3 (es) 2022-02-23
US10603282B2 (en) 2020-03-31
LT3383397T (lt) 2021-11-25
CA3006192C (en) 2023-11-28
US10842751B2 (en) 2020-11-24
JP6866374B2 (ja) 2021-04-28
JP2018535991A (ja) 2018-12-06
PT3383397T (pt) 2021-11-03
US20190254977A1 (en) 2019-08-22
KR102774942B1 (ko) 2025-02-27
DK3383397T3 (da) 2021-11-08
CN108367008B (zh) 2021-04-30
AU2016361612A1 (en) 2018-05-17
BR112018011085A2 (pt) 2018-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101290925B1 (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
US10842751B2 (en) Pharmaceutical compositions containing doravirine, tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine
AU2010205684B2 (en) Active coating of pharmaceutical dosage forms
US11819577B2 (en) Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril
EP2540318B1 (en) Sustained-release solid preparation for oral use
MX2014007331A (es) Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
CN114126712A (zh) 无定形司巴森坦（sparsentan）组合物
EP3038607A2 (en) Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir
CN102342940A (zh) 制备抗结核病的组合的改良方法及由其制得的医药组合物
CN101180052B (zh) 含有右旋糖的薄膜包衣制剂
WO2018122262A1 (en) Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
HK40114875A (en) Pharmaceutical compositions containing doravirine, tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine
WO2024084496A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate
WO2019132840A1 (en) A pharmaceutical formulation for oral administration comprising dabigatran etexilate