RS62496B1 - (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9h-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid i postupci za njegovu upotrebu - Google Patents

Description

Opis

OBLAST

[0001] U ovom tekstu obezbeđene su čvrste forme cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluorooksan-4-il]amino}-8-(2,4,6-trihloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilcikloheksan-1-karboksamida, alternativno nazvanog (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid, i njihova upotreba za lečenje kancera.

OSNOV

[0002] Identifikacija i biranje čvrste forme farmaceutskog jedinjenja su složeni, imajući u vidu to da promena čvrste forme može, pored drugih važnih farmaceutskih karakteristika, uticati i na različita fizička i hemijska svojstva koja mogu predstavljati prednosti ili nedostatke vezane za obradu, formulisanje, stabilnost, bioraspoloživost, skladištenje, rukovanje (npr., transport). Korisne farmaceutske čvrste forme uključuju kristalne čvrste forme i amorfne čvrste forme, zavisno od proizvoda i načina njegove primene. Amorfne čvrste forme karakterišu se odsustvom strukturne uređenosti dugog dometa, dok se kristalne čvrste forme karakterišu strukturnim periodicitetom. Željena klasa farmaceutskih čvrstih formi zavisi od specifične primene; amorfne čvrste forme se ponekad biraju na osnovu, npr., povećanog profila rastvorljivosti, dok kristalne čvrste forme mogu biti poželjne zbog svojstava kao što su, npr., fizička ili hemijska stabilnost (vidi, npr., S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).

[0003] Bilo da su kristalne ili amorfne, čvrste forme farmaceutskog jedinjenja uključuju jednokomponentne i višekomponentne čvrste forme. Jednokomponentne čvrste forme sastoje se suštinski od farmaceutskog jedinjenja ili aktivnog sastojka. Razlika među jednokomponentnim kristalnim materijalima može potencijalno nastati zbog pojave polimorfizma, gde postoji više trodimenzionalnih aranžmana određenog farmaceutskog jedinjenja (vidi, npr., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Značaj otkrivanja polimorfa naglašen je slučajem Ritonavir™, inhibitora HIV proteaze, koji je formulisan u vidu mekih želatinskih kapsula. Oko dve godine posle lansiranja proizvoda, nepredviđena precipitacija novog, manje rastvorljivog polimorfa u formulaciji doveo je do povlačenja proizvoda sa tržišta do razvijanja konzistentnije formulacije (vidi S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).

[0004] Što je važno, nije moguće a priori predvideti da li kristalne forme jedinjenja uopšte postoje, a kamoli kako ih uspešno pripremiti (vidi, npr., Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun. :3635-3645 (u vezi sa inženjerisanjem kristala, ako uputstva nisu veoma precizna, i/ili ako drugi spoljni faktori utiču na proces, rezultat može biti nepredvidljiv); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879 (Trenutno, uopšteno nije moguće računski predvideti broj uočljivih polimorfa, čak ni za najjednostavnije molekule); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); i Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23 (još uvek postoji mnogo toga što treba naučiti i učiniti pre nego što postane moguće predvideti, sa bilo kojim stepenom pouzdanosti, kristalnu strukturu, a naročito polimorfne forme)).

[0005] Različitost mogućih čvrstih formi stvara potencijalnu raznovrsnost fizičkih i hemijskih svojstava datog farmaceutskog jedinjenja. Otkriće i odabir čvrstih formi od velikog su značaja za razvoj efikasnog, stabilnog i za tržište pogodnog farmaceutskog proizvoda.

[0006] Veza između nenormalne fosforilacije proteina i uzroka ili posledica bolesti poznata je preko 20 godina. Prema tome, protein kinaze su postale veoma važna grupa ciljeva za lekove. (Vidi Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr. Med. Chem.14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)). Različiti inhibitori protein kinaza koriste se klinički za lečenje velikog broja različitih bolesti, kao što su kancer i hronična zapaljenska oboljenja, uključujući reumatoidni artritis i psorijazu. (Vidi Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).

[0007] Kancer se karakteriše prvenstveno porastom broja nenormalnih ćelija poreklom iz datog normalnog tkiva, upadom ovih nenormalnih ćelija u susedna tkiva, ili širenjem malignih ćelija limfotokom ili krvotokom u regionalne limfne čvorove i do udaljenih mesta (metastaza). Klinički podaci i molekularno-biološke studije ukazuju na to da je kancer višestepeni proces koji počinje malim preneoplastičnim promenama, koje pod određenim uslovima mogu progredirati u neoplaziju. Neoplastična lezija se može razvijati klonalno i može sticati rastući kapacitet za invaziju, rast, metastazu i heterogenost, posebno pod uslovima u kojima neoplastične ćelije izbegavaju domaćinov imunski nadzor (Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)).

[0008] Kanceri se ubraja među vodeće uzročnike smrtnosti u svetu, sa 8.2 miliona smrtnih slučajeva u 2012. Očekuje se da će godišnji broj slučajeva kancera sa 14 miliona u 2012. u naredne dve decenije porasti na 22 miliona (vidi Cancer Fact sheet No. 297, World Health Organization, februar 2014, preuzeto 10. juna 2014. i Globocan 2012, IARC).

[0009] Lekovi koji se trenutno koriste u lečenju kancera visoko su toksični i često nespecifični. Trenutne strategije antikancerske terapije su tipično fokusirane na brzoproliferišuće ćelije, mogu smanjiti primarne i metastatske tumore, ali su ti efekti obično prolazni i često dolazi do relapsa većine metastatskih kancera. Jedan mogući razlog za neuspeh je postojanje kancerskih matičnih ćelija. Za razliku od većine ćelija u tumoru, kancerske matične ćelije su otporne na dobro definisanu hemioterapiju i posle tretmana, mogu regenerisati sve tipove ćelija u tumoru, preko svog ponašanja sličnog matičnim ćelijama, uglavnom utišane prirode, i obilnom ekspresijom transportera lekova.

[0010] Postoji enormna raznovrsnost kancera koji su detaljno opisani u medicinskoj literaturi. Incidenca kancera nastavlja da raste sa starenjem opšte populacije, sa razvojem novih lancera i sa porastom osetljivih populacija (npr., ljudi oboleli od AIDS ili koji se preterano izlažu sunčevoj svetlosti). Međutim, opcije za lečenje kancera su ograničene. Postoji ogromna potreba za novim postupcima i kompozicijama, koji se mogu koristiti za lečenje pacijenata sa kancerom.

[0011] Navođenje ili identifikacija bilo koje reference u Odeljku ove patentne prijave ne treba tumačiti kao priznanje da referenca predstavlja stanje tehnike za ovu patentnu prijavu.

[0012] Prema tome, postoji potreba za terapijama kancera, na primer, modulatorima, i posebno čvrstim formama.

SAŽETAK

[0013] U ovom tekstu obezbeđene su čvrste forme Jedinjenja 1

koje ima ime cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluorooksan-4-il]amino}-8-(2,4,6-trihloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilcikloheksan-1-karboksamid, alternativno nazvanog (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid, uključujući njegove tautomere.

[0014] Obezbeđeni su i postupci pripremanja, izolovanja i karakterisanja čvrstih formi.

[0015] U određenim aspektima, čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu korisne su za lečenje ili prevenciju jedne ili više bolesti ili stanja, kao što je na primer, kancer.

[0016] U ovom tekstu obezbeđene su čvrste forme Jedinjenja 1 za upotrebu u postupcima lečenja kancera, posebno solidnog tumora ili hematološkog kancera. Čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu mogu se upotrebiti u postupcima za lečenje ili prevenciju kancera, posebno solidnog tumora ili hematološkog kancera, kako je ovde opisano. Postupci uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu. Isto tako, postupci mogu biti postupci za lečenje i prevenciju kancerskih metastaza, i uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu. Čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu mogu se upotrebiti u postupcima za lečenje ili prevenciju kancerskih metastaza. Pored toga, postupci mogu biti postupci iskorenjivanja kancerskih matičnih ćelija kod subjekta, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu. Čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu mogu se koristiti u postupcima iskorenjivanja kancerskih matičnih ćelija kod subjekta. Isto tako, postupci mogu biti postupci indukovanja diferencijacije kancerskih matičnih ćelija kod subjekta, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu. Čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu mogu se upotrebiti u postupcima indukovanja diferencijacije kancerskih matičnih ćelija kod subjekta. U sledećem aspektu, postupci mogu biti postupci indukovanja smrti kancerskih matičnih ćelija kod subjekta, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu. Čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu mogu se upotrebiti u postupcima indukovanja smrti kancerskih matičnih ćelija kod subjekta.

[0017] Jedinjenja korisna u postupcima opisanim u ovom tekstu uključuju ovde opisane čvrste forme Jedinjenja 1 ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, stereoizomera, enantiomera, ili izotopologa istog

[0018] Potpunije razumevanje ovih primera izvođenja može se postići upućivanjem na detaljan opis i primere namenjene samo predstavljanju neograničavajućih primera izvođenja.

KRATAK OPIS SLIKA

[0019]

SL. 1 prikazuje naslagani grafikon XRPD kristalnih formi A-I slobodne baze.

SL. 2 prikazuje XRPD obrazac Forme A slobodne baze.

SL. 3 prikazuje SEM sliku Forme A slobodne baze.

SL. 4 prikazuje TGA termogram Forme A slobodne baze.

SL. 5 prikazuje DSC termogram Forme A slobodne baze.

SL. 6A prikazuje grafikon DVS izoterme Forme A slobodne baze. SL. 6B prikazuje vrednosti grafikona izoterme sa SL.6A.

SL. 7 prikazuje<1>H NMR spektar Forme A slobodne baze.

SL. 8 prikazuje XRPD obrazac Forme B slobodne baze.

SL. 9 prikazuje TGA termogram Forme B slobodne baze.

SL. 10 prikazuje DSC termogram Forme B slobodne baze.

SL. 11 prikazuje XRPD obrazac Forme C slobodne baze.

SL. 12 prikazuje TGA termogram Forme C slobodne baze.

SL. 13 prikazuje DSC termogram Forme C slobodne baze.

SL. 14 prikazuje<1>H NMR spektar Forme C slobodne baze. SL. 15 prikazuje XRPD obrazac Forme D slobodne baze. SL. 16 prikazuje SEM sliku Forme D slobodne baze.

SL. 17 prikazuje TGA termogram Forme D slobodne baze. SL. 18 prikazuje DSC termogram Forme D slobodne baze. SL. 19 prikazuje<1>H NMR spektar Forme D slobodne baze SL. 20 prikazuje XRPD obrazac Forme E slobodne baze. SL. 21 prikazuje TGA termogram Forme E slobodne baze. SL. 22 prikazuje DSC termogram Forme E slobodne baze. SL. 23 prikazuje XRPD obrazac Forme F slobodne baze. SL. 24 prikazuje SEM Forme F slobodne baze.

SL. 25 prikazuje TGA termogram Forme F slobodne baze. SL. 26 prikazuje DSC termogram Forme F slobodne baze. SL. 27 prikazuje<1>H NMR spektar Forme F slobodne baze. SL. 28 prikazuje XRPD obrazac Forme G slobodne baze. SL. 29 prikazuje SEM sliku Forme G slobodne baze.

SL. 30 prikazuje TGA termogram Forme G slobodne baze. SL. 31 prikazuje DSC Forme G slobodne baze.

SL. 32 prikazuje<1>H NMR spektar Forme G slobodne baze. SL. 33 prikazuje XRPD obrazac Forme H slobodne baze.

SL. 34 prikazuje TGA termogram Forme H slobodne baze.

SL. 35 prikazuje DSC termogram Forme H slobodne baze.

SL. 36 prikazuje XRPD obrazac Forme I slobodne baze.

SL. 37 prikazuje<1>H NMR spektar Forme I slobodne baze.

SL. 38 prikazuje TGA termogram Forme I slobodne baze.

SL. 39 prikazuje DSC termogram Forme I slobodne baze.

SL. 40 prikazuje XRPD obrazac amorfnog materijala.

SL. 41 prikazuje DSC termogram amorfnog materijala.

SL. 42 prikazuje<1>H NMR spektar amorfnog materijala.

SL. 43A prikazuje grafikon DVS izoterme amorfnog materijala. SL. 43B prikazuje vrednosti grafikona DVS izoterme sa SL.43A.

SL. 44 prikazuje XRPD naslagani grafikon citratnih formi Y i Z.

SL. 45 prikazuje XRPD obrazac citratne Forme Y.

SL. 46 prikazuje SEM sliku citratne Forme Y.

SL. 47 prikazuje TGA termogram citratne Forme Y.

SL. 48 prikazuje a DSC termogram citratne Forme Y.

SL. 49A prikazuje grafikon DVS izoterme citratne Forme Y. SL. 49B prikazuje vrednosti grafikona izoterme sa SL.49A.

SL. 50 prikazuje<1>H NMR spektar citratne Forme Y.

SL. 51A prikazuje poređenje XRPD obrazaca citratne Forme Y pre kompresije. SL.51B prikazuje poređenje XRPD obrazaca citratne Forme Y posle kompresije.

SL. 52 prikazuje XRPD obrazac citratne Forme Z.

SL. 53 prikazuje SEM sliku citratne Forme Z.

SL. 54 prikazuje TGA termogram citratne Forme Z.

SL. 55 prikazuje DSC termogram citratne Forme Z.

SL. 56A prikazuje grafikon DVS izoterme citratne Forme Z.

SL. 56B prikazuje vrednosti grafikona izoterme sa SL.56A

SL. 57 prikazuje<1>H NMR spektar citratne Forme Z.

SL. 58 prikazuje TGA termogram hidratne forme citratne Forme Z.

SL. 59 prikazuje TGA termogram nestehiometrijske forme citratne Forme Z.

SL. 60 prikazuje TGA termogram solvatne forme citratne Forme Z.

SL. 61 prikazuje<1>H NMR spektar solvatne forme citratne Forme Z.

SL. 62A-62B prikazuju poređenje XRPD obrazaca citratne Forme Z. SL.62A ilustruje XRPD pre kompresije. SL.62B ilustruje XRPD posle kompresije.

SL. 63 prikazuje XRPD obrazac polaznog materijala HCl soli.

SL. 64 prikazuje TGA i DSC termogram polaznog materijala HCl soli.

SL. 65 prikazuje grafikon DVS izoterme polaznog materijala HCl soli.

SL. 66 prikazuje XRPD obrazac Forme 1 HCl soli.

SL. 67 prikazuje TGA i DSC termogram Forme 1 HCl soli.

SL. 68 prikazuje XRPD obrazac Forme 2 HCl soli.

SL. 69 prikazuje TGA i DSC termogram Forme 2 HCl soli.

SL. 70 prikazuje a XRPD obrazac Forme 3 HCl soli.

SL. 71 prikazuje TGA i DSC termogram Forme 3 HCl soli. SL. 72 prikazuje XRPD obrazac Forme 4 HCl soli.

SL. 73 prikazuje TGA i DSC termogram Forme 4 HCl soli. SL. 74 prikazuje XRPD obrazac Forme 5 HCl soli.

SL. 75 prikazuje TGA i DSC termogram Forme 5 HCl soli. SL. 76 prikazuje XRPD obrazac Forme 6 HCl soli.

SL. 77 prikazuje TGA i DSC termogram Forme 6 HCl soli. SL. 78 prikazuje TGA termogram Forme 6 HCl soli.

SL. 79 prikazuje DSC termogram Forme 6 HCl soli.

SL. 80 prikazuje XRPD obrazac Forme 7 HCl soli.

SL. 81 prikazuje TGA i DSC termogram Forme 7 HCl soli. SL. 82 prikazuje DSC termogram Forme 7 HCl soli.

SL. 83 prikazuje TGA termogram Forme 7 HCl soli.

SL. 84 prikazuje grafikon DVS izoterme Forme 7 HCl soli. SL. 85 prikazuje XRPD obrazac Forme 8 HCl soli.

SL. 86 prikazuje TGA i DSC termogram Forme 8 HCl soli. SL. 87 prikazuje TGA termogram Forme 8 HCl soli.

SL. 88 prikazuje DSC termogram Forme 8 HCl soli.

SL. 89 prikazuje XRPD obrazac Jedinjenja 1.

SL. 90 prikazuje TGA termogram Jedinjenja 1.

1

SL. 91 prikazuje DSC termogram Jedinjenja 1.

SL. 92 prikazuje grafikon DVS izoterme Jedinjenja 1.

SL. 93 prikazuje<1>H NMR Jedinjenja 1.

SL. 94 prikazuje XRPD obrazac HCl soli Jedinjenja 1 izolovane u studiji rastvorljivosti u SGF.

SL. 95 prikazuje TGA termogram HCl soli Jedinjenja 1 izolovane u studiji rastvorljivosti u SGF.

SL. 96 prikazuje DSC termogram HCl soli Jedinjenja 1 izolovane u studiji rastvorljivosti u SGF.

SL. 97 prikazuje grafikon DVS izoterme HCl soli Jedinjenja 1 izolovane u studiji rastvorljivosti u SGF.

SL. 98 prikazuje<1>H NMR u D<6>-DMSO HCl soli Jedinjenja 1 iz studije rastvorljivosti u SGF.

SL. 99 prikazuje<1>H NMR u D<6>-DMSO sulfatne soli Jedinjenja 1 iz SVSS bunarčića # H2.

SL. 100 prikazuje TGA termogram sulfatne soli iz SVSS bunarčića # A2.

SL. 101 prikazuje DSC termogram sulfatne soli iz SVSS bunarčića # A2.

SL. 102 prikazuje TGA termogram sulfatne soli iz SVSS bunarčića # D2.

SL. 103 prikazuje DSC termogram sulfatne soli iz SVSS bunarčića # D2.

SL. 104 prikazuje TGA termogram sulfatne soli iz SVSS bunarčića # G2.

SL. 105 prikazuje DSC termogram sulfatne soli iz SVSS bunarčića # A2.

SL. 106 prikazuje XRPD obrazac mezilatne soli iz SVSS studije u EtOAc.

SL. 107 prikazuje<1>H NMR u D<6>-DMSO mezilatne soli Jedinjenja 1 iz SVSS bunarčića # B4.

SL. 108 prikazuje TGA termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # A4.

SL. 109 prikazuje DSC termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # A4.

SL. 110 prikazuje TGA termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # B4.

SL. 111 prikazuje grafikon DVS izoterme mezilatne soli iz SVSS bunarčića # B4. SL. 112 prikazuje TGA termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # E4.

SL. 113 prikazuje DSC termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # E4.

SL. 114 prikazuje TGA termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # G4.

SL. 115 prikazuje DSC termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # G4.

SL. 116 prikazuje TGA termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # H4.

SL. 117 prikazuje DSC termogram mezilatne soli iz SVSS bunarčića # H4.

SL. 118 prikazuje XRPD obrazac citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS u etanolu.

SL. 119 prikazuje XRPD obrazac citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS u IPA.

SL. 120 prikazuje XRPD obrazac citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS u 3-metil-2-butanolu. SL. 121 prikazuje XRPD obrazac citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS u acetonitrilu. SL. 122 prikazuje XRPD obrazac citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS u MTBE.

SL. 123 prikazuje XRPD obrazac citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS u acetonu.

SL. 124 prikazuje XRPD obrazac citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS u vodi.

SL. 125 prikazuje XRPD obrazac citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS u EtOAc.

SL. 126 prikazuje upoređivanje XRPD profila citratnih soli iz SVSS u etanolu, IPA, MTBA, i acetonu.

SL. 127 prikazuje upoređivanje XRPD profila citratnih soli iz SVSS u 3-metil-2-butanolu i acetonitrilu.

SL. 128 prikazuje upoređivanje XRPD profila citratnih soli iz SVSS u EtOAc i IPA.

SL. 129 prikazuje<1>H NMR u D<6>-DMSO citratne soli Jedinjenja 1 iz SVSS bunarčića # D9.

SL. 130 prikazuje TGA termogram citratne soli iz SVSS bunarčića # A9.

SL. 131 prikazuje DSC termogram citratne soli iz SVSS bunarčića l# A9.

SL. 132 prikazuje TGA termogram citratne soli iz SVSS bunarčića # B9.

SL. 133 prikazuje TGA termogram citratne soli iz SVSS bunarčića # B9.

SL. 134 prikazuje TGA termogram citratne soli iz SVSS bunarčića # E9.

SL. 135 prikazuje DSC termogram citratne soli iz SVSS bunarčića # D9.

SL. 136 prikazuje TGA termogram citratne soli iz SVSS bunarčića # G9.

SL. 137 prikazuje DSC termogram citratne soli iz SVSS bunarčića # G9.

SL. 138 prikazuje TGA termogram citratne soli iz SVSS bunarčića # H9.

SL. 139 prikazuje DSC termogram citratne soli iz SVSS u EtOAc, bunarčić # H9.

SL. 140 prikazuje<1>H NMR u D<6>-DMSO Jedinjenja 1 i fosforne kiseline iz SVSS bunarčića # E7.

SL. 141 prikazuje<1>H NMR u D<6>-DMSO Jedinjenja 1 i jabučne kiseline iz SVSS bunarčića # G10.

SL. 142 prikazuje<1>H NMR u D<6>-DMSO Jedinjenja 1 i glikolne kiseline iz SVSS bunarčića # G11.

1

SL. 143 prikazuje XRPD obrazac HCl soli (gore) u poređenju sa onim iz studije rastvorljivosti slobodne baze u SGF (dole).

SL. 144 prikazuje TGA termogram HCl soli, monohidrata (1).

SL. 145 prikazuje DSC termogram HCl soli, monohidrata (1).

SL. 146 prikazuje XRPD obrazac HCl soli.

SL. 147 prikazuje TGA termogram HCl soli.

SL. 148 prikazuje DSC termogram HCl soli.

SL. 149 prikazuje XRPD obrazac Jedinjenja 1 osušenog na 40°C pod vakuumom. SL. 150 prikazuje TGA termogram Jedinjenja 1 osušenog na 40°C pod vakuumom. SL. 151 prikazuje DSC termogram Jedinjenja 1 osušenog na 40°C pod vakuumom. SL. 152 prikazuje XRPD obrazac monohidratne HCl soli Jedinjenja 1 posle zagrevanja do 140°C na XRD-DSC stupnju.

SL. 153 prikazuje XRPD obrazac sulfata Jedinjenja 1.

SL. 154 prikazuje TGA termogram sulfata Jedinjenja 1.

SL. 155 prikazuje DSC termogram sulfata Jedinjenja 1.

SL. 156 prikazuje XRPD obrazac mezilata Jedinjenja 1.

SL. 157 prikazuje TGA termogram mezilata Jedinjenja 1.

SL. 158 prikazuje DSC termogram mezilata Jedinjenja 1.

SL. 159 prikazuje XRPD obrazac mezilata Jedinjenja 1.

SL. 160 prikazuje TGA termogram mezilata Jedinjenja 1.

SL. 161 prikazuje DSC termogram mezilata Jedinjenja 1.

SL. 162 prikazuje XRPD obrazac mezilata Jedinjenja 1 posle suspendovanja u vodi. SL. 163 prikazuje grafikon DVS izoterme mezilatne soli Jedinjenja 1.

SL. 164 prikazuje XRPD obrazac mezilata Jedinjenja 1 posle DVS studije.

SL. 165 prikazuje XRPD obrazac citrata Jedinjenja 1 u sistemu EtOAc-voda.

SL. 166 prikazuje TGA termogram citrata Jedinjenja 1 u sistemu EtOAc-voda. SL. 167 prikazuje DSC termogram citrata Jedinjenja 1 u sistemu EtOAc-voda. SL. 168 prikazuje XRPD obrazac citrata Jedinjenja 1 u acetonu.

SL. 169 prikazuje TGA termogram citrata Jedinjenja 1 u acetonu.

SL. 170 prikazuje DSC termogram citrata Jedinjenja 1 u acetonu.

SL. 171 prikazuje XRPD obrazac citrata Jedinjenja 1.

SL. 172 prikazuje TGA termogram citrata Jedinjenja 1.

SL. 173 prikazuje DSC termogram citrata Jedinjenja 1.

SL. 174 prikazuje XRPD obrazac citrata Jedinjenja 1.

SL. 175 prikazuje TGA termogram citrata Jedinjenja 1.

SL. 176 prikazuje DSC termogram citrata Jedinjenja 1.

SL. 177 prikazuje XRPD obrazac citrata Jedinjenja 1.

SL. 178 prikazuje TGA termogram citrata Jedinjenja 1.

SL. 179 prikazuje DSC termogram citrata Jedinjenja 1.

SL. 180 prikazuje XRPD obrazac citrata Jedinjenja 1.

SL. 181 prikazuje TGA termogram citrata Jedinjenja 1.

1

SL. 182 prikazuje DSC termogram citrata Jedinjenja 1.

SL. 183 prikazuje grafikon DVS izoterme citratne soli Jedinjenja 1.

SL. 184 prikazuje rastvaranje slobodne baze (free base, FB), citratne i HCl soli u 0.01N rastvoru HCl.

SL. 185 prikazuje rastvaranje slobodne baze (FB) Jedinjenja 1, citratne i HCl soli u 0.001N rastvoru HCl.

SL. 186 prikazuje kinetičku rastvorljivost slobodne baze (FB), citratne i HCl soli u FeSSIF.

SL. 187 prikazuje kinetičku rastvorljivost slobodne baze (FB), citratne i HCl soli u FaSSIF.

SL. 188 ilustruje trajnu inhibiciju ERK-supstrata pRSK1 S380 u Colo 205 (mut BRAFV600E) ćelijama, izazvanu tretmanom Jedinjenjem 1. Colo 205 ćelije tretiraju se korišćenjem DMSO ili 0.5 µM Jedinjenja 1 tokom navedenog vremena. pRSK1 S380 mere se MSD testom (gore). DUSP4 i DUSP6 detektuju se Western blotovanjem (dole).

SL. 189A-189I ilustruju da Jedinjenje 1 snažno inhibira signalizaciju MAP kinazom i nizvodne ciljne gene u Colo 205. Kulture ćelijske linije kancera kolona Colo 205 (BRAF V600E) tretirane su korišćenjem DMSO ili rastućih koncentracija Jedinjenja 1 u trajanju od 2, 8 ili 24 h. SL.189A ilustruje proteine ekstrahovane iz tretiranih ćelija i analizirane Western blotom uz korišćenje antitela protiv DUSP4, DUSP6, ciklina D1, c-Myc, YAP ili β-aktina. SL.189B-189C ilustruju RNK ekstrahovane korišćenjem Cell-To-CT kita i kvantitativnu PCR izvedenu sa probama specifičnim za DUSP4, DUSP6, SPRY2, c-Myc i ciklin D1. Specifične probe za β-aktin upotrebljene su za normalizaciju. SL.

189D-189I ilustruju da tretman Jedinjenjem 1 moduliše MAPK-vođene nivoe mRNK u Colo 205 (mut BRAFV600E) i HT-29 (mut BRAFV600E) ćelijama. Colo 205 ili HT-29 ćelije tretiraju se korišćenjem DMSO ili 0.3 ili 1 µM Jedinjenja 1 u trajanju od 6 h. mRNK se ekstrahuje korišćenjem MagMAX Total RNK Isolation kita i izvodi se kvantitativna PCR.

1

SL. 190A ilustruje efekte Jedinjenja 1 na ciljne gene WNT/beta-katenin i HIPPO/YAP signalnog puta u Colo 205. Kulture ćelijske linije kancera kolona Colo 205 (BRAF V600E) tretiraju se korišćenjem DMSO ili rastućih koncentracija Jedinjenja 1 u trajanju od 2, 8 ili 24 h. RNK se ekstrahuju korišćenjem Cell-To-CT kita i kvantitativna PCR se izvodi sa probama specifičnim za Axin2, CTGF, i AREG. Specifične probe za β-aktin upotrebljene su za normalizaciju. SL. 190B-190E ilustruju da tretman Jedinjenjem 1 reguliše YAP-vođene nivoe mRNK u Colo 205 (mut BRAFV600E) i HT-29 (mut BRAFV600E) ćelijama. Colo 205 ili HT-29 ćelije tretiraju se korišćenjem DMSO ili 0.3 ili 1 µM Jedinjenja 1 u trajanju od 6 h. RNK se ekstrahuju korišćenjem MagMAX Total RNA Isolation kita i izvodi se kvantitativna PCR.

SL. 191A-191B ilustruju da Jedinjenje 1 negativno reguliše nivo PD-L1 u većem broju kancerskih ćeijskih linija. SL. 191A ilustruje Western blotovanje ukupnog PD-L1 u Hop66, Karpas-299, i LOX-IMVI. Ćelije se kultivišu u prisustvu ili odsustvu Jedinjenja 1 tokom navedenog vremena pre merenja nivoa ekspresije PD-L1, DUSP4 i α-tubulina ili α-aktina Western blotom. SL. 191B ilustruje bojenje površinskog PD-L1 pomoću fluorescencijom aktiviranog sortera ćelija (fluorescence-activated cell sorter, FACS). Ćelije se tretiraju korišćenjem DMSO ili Jedinjenja 1 u navedenim koncentracijama u trajanju od 48 h i ekspresija PD-L1 na površini ćelije detektuje se korišćenjem FACS analize sa APC-obeleženim antitelom na PD-L1 (klon 29E.1A3.; BioLegend, San Diego, CA). Geometrijska srednja vrednost PD-L1 pozitivnih ćelija određena je pomoću FlowJo 10 (Treestar, Ashland, OR).

SL. 192A-192B ilustruju da KARPAS-299 ćelije tretirane Jedinjenjem 1 povećavaju proizvodnju IL-2 (SL.192A) i IFNγ (SL.192B) od strane PBMC T ćelija stimulisanih superantigenom (SEB) in vitro. KARPAS-299 ćelije tretiraju se korišćenjem DMSO (D) ili Jedinjenja 1 u navedenim koncentracijama u trajanju od 48 h. PBMC iz zdravih donora tretiraju se sa ili bez 20 ng/ml SEB u trajanju od 48 h. Posle ispiranja pomoću PBS, PBMC se inkubiraju sa kancerskim ćelijama u trajanju od 24 h i supernatanti se sakupljaju da bi se izmerili IL-2 i IFNγ korišćenjem MSD testa. SL. 192C ilustruje efekat tretmana Jedinjenjem 1 na nivoe IL-8 određivane u medijumu za kulturu PBMC. PBMC se izoluju iz cele krvi i kultivišu u RPMI medijumu plus 10% FBS. PBMC se zaseju u koncentraciji od 1x10<6>po mililitru u posude površine 10 cm<2>. PBMC se tretiraju korišćenjem 0.1% DMSO ili 0.5 µM Jedinjenja 1. Tretmani se obustavljaju u

1

naznačenim vremenskim tačkama. PBMC se peletiraju i upotrebljavaju za Western blot analizu, a 1 mL medijuma kulture uzima se za analizu IL-8. Analiza IL-8 izvodi se korišćenjem Mesoscale V-Plex Human IL-8 kita prema uputstvu proizvođača. Pokazano je da Jedinjenje 1 inhibira nivoe IL-8 u različitim vremenskim tačkama.

SL. 193 ilustruje antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u LOX-IMVI modelu ksenokalema. Ženke SCID miševa inokulišu se sa 1 x 10<6>LOX-IMVI tumorskih ćelija u desni bok. Miševi se nasumično rasporede u grupe tretmana (n=9/grupi) u vreme otpočinjanja tretmana. Tretman testnim artiklom počeo je na Dan 13 kada je veličina tumora iznosila približno 240 mm<3>.

SL. 194 ilustruje antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u LOX IMVI modelu ksenokalema. Ženke miševa sa teškom kombinovanom imunodeficijencijom (severe-combined immunodeficient, SCID) inokulišu se sa 1 x 10<6>LOX-IMVI tumorskih ćelija u desni bok. Miševi se nasumično rasporede u grupe tretmana (n=10/grupi) u vreme otpočinjanja tretmana. Tretman testnim artiklom počeo je na Dan 13 kada je veličina tumora iznosila približno 300 mm<3>. Procenat inhibicije izračunat je u odnosu na kontrolu tretiranu prenosnikom, poslednjeg dana studije i naveden je u zagradi pored odgovarajuće zapremine tumora za grupe tretmana. Isprekidana linija predstavlja zapreminu tumora na početku doziranja.

SL. 195 ilustruje antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u Colo 205 modelu ksenokalema. Ženke SCID miševa inokulišu se sa 2 x 10<6>Colo 205 tumorskih ćelija u desni bok. Miševi se nasumično rasporede u grupe tretmana (n=10/grupi) u vreme otpočinjanja tretmana. Tretman testnim artiklom počeo je na Dan 10 kada je veličina tumora iznosila približno 160 mm<3>. Procenat inhibicije izračunat je u odnosu na kontrolu tretiranu prenosnikom, poslednjeg dana studije i naveden je u zagradi pored odgovarajuće zapremine tumora za grupe tretmana. Isprekidana linija predstavlja zapreminu tumora na početku doziranja.

SL. 196 ilustruje antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u Colo 205 modelu ksenokalema. Ženke SCID miševa inokulišu se sa 2 x 10<6>Colo 205 tumorskih ćelija u desni bok. Miševi se nasumično rasporede u grupe tretmana (n=10/grupi) u vreme otpočinjanja tretmana. Tretman testnim artiklom počeo je na Dan 10 kada je veličina tumora iznosila približno 130 ili 160 mm<3>. Procenat inhibicije izračunat je u odnosu na kontrolu tretiranu

1

prenosnikom, poslednjeg dana studije i naveden je u zagradi pored odgovarajuće zapremine tumora za grupe tretmana. Isprekidana linija predstavlja zapreminu tumora na početku doziranja.

SL. 197A-197B ilustruju antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u PDX146 modelu ksenokalema. Ženke NSG miševa inokulišu se sa 25 µg PDX146 tumora u ćelijskoj suspenziji, u desni bok. Miševi se nasumično rasporede u grupe tretmana (n=8-10/grupi) u vreme otpočinjanja tretmana. Tretman testnim artiklom počeo je na Dan 19 kada je veličina tumora iznosila približno 100-110 mm<3>. SL.197A ilustruje zapreminu tumora u funkciji vremena. SL.10B ilustruje zapreminu pojedinačnih tumora poslednjeg dana studije, dana 40. Procenat inhibicije izračunat je u odnosu na kontrolu tretiranu prenosnikom, poslednjeg dana studije i naveden je u zagradi pored odgovarajuće zapremine tumora za grupe tretmana. Isprekidana linija predstavlja zapreminu tumora na početku doziranja. Camp = kamptosar.

SL. 198 ilustruje odlaganje rasta tumora kontinuiranim tretmanom Jedinjenjem 1 u PDX146 modelu ksenokalema. Ženke NSG miševa inokulišu se sa 25 µg PDX146 tumora u ćelijskoj suspenziji u desni bok. Miševi se nasumično rasporede u grupe tretmana (n=8-10/grupi) u vreme otpočinjanja tretmana. Tretman testnim artiklom počeo je na Dan 16 kada je veličina tumora iznosila približno 100-110 mm<3>. Crna isprekidana linija predstavlja zapreminu tumora na početku doziranja, a crvena isprekidana linija predstavlja zapreminu tumora na Dan 43 kada je žrtvovana kontrolna grupa tretirana prenosnikom.

SL. 199A-199D ilustruju da jedna doza Jedinjenja 1 inhibira biomarkere u MAPK, Wnt i Hippo signalnim putevima u PDX146 modelu ksenokalema: Modulacija puteva MAPK, Wnt i Hippo u PDX146 tumorima tretiranim Jedinjenjem 1. qRT-PCR testovi izvedeni su na RNK ekstrahovanoj iz PDX146 tumora u navedenim vremenskim tačkama posle doziranja. Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM. P vrednosti su izvedene iz jednofaktorske ANOVA sa Dunnet-ovom post-hoc analizom.

SL. 200A-200D ilustruju da Jedinjenje 1 inhibira biomarkere u MAPK, Wnt i Hippo signalnim putevima iz PDX146 tumora posle jedne primenjene doze: Modulacija puteva MAPK, Wnt i Hippo u PDX146 tumorima tretiranim Jedinjenjem 1. qRT-PCR testovi izvedeni su na RNK ekstrahovanoj iz PDX146 tumora u navedenim vremenskim

1

tačkama posle doziranja. Podaci za YAP dobijeni su western blot analizom tumora iz grupe tretirane sa 5 mg/kg i izraženi su kao odnos YAP prema ekspresiji proteina βaktina. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ± SEM. P vrednosti su izvedene iz jednofaktorske ANOVA sa Dunnet-ovom post-hoc analizom.

SL. 201A-201D ilustruju da su nivoi fosfo-RSK (pRSK) i fosfo -ERK (pERK) proteina, biomarkera MAPK signalnog puta, bili modulisani primenom jedne doze Jedinjenja 1. Western blot (pRSK) ili Mesoscale (pERK) test izvedeni su na proteinima ekstrahovanim iz PDX146 tumora u naznačenim vremenskim tačkama posle doziranja. Podaci za fosfo-RSK izraženi su kao % kontrole tretirane prenosnikom. Podaci za fosfo-ERK izraženi su kao srednja vrednost± SEM.

SL. 202A-202B ilustruju antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u modelu ksenokalema βkateninskog mutanta SW48 kolorektalnog karcinoma. Ženke SCID miševa inokulišu se sa 2 x 10<6>SW48 tumorskih ćelija u desni bok. Miševi su nasumično raspoređeni u grupe tretmana (n=10/grupi) u vreme otpočinjanja tretmana. Tretman testnim artiklom počeo je na Dan 10 kada je veličina tumora iznosila približno 110 i 105 mm<3>(SL. 202A, odnosno SL. 202B). Crna isprekidana linija predstavlja zapreminu tumora na početku doziranja. Grafikon levo predstavlja studiju dozne zavisnosti (grafikon A). Grafikon desno je vreme napredovanja studije u kojoj je životinjama davan lek tokom trajanja studije (grafikon B). Isprekidana linija predstavlja zapreminu tumora na Dan 28 kada je žrtvovana kontrolna grupa tretirana prenosnikom.

SL. 203 ilustruje antitumorsku aktivnost u modelu ortotopskog ksenokalema Hep3B2.1-7 hepatocelularnog karcinoma. Ženke SCID miševa inokulišu se ortotopski 2 x 10<6>Hep3B2.1-7 tumorskih ćelija po životinji. Sedam dana posle inokulacije, životinje su nasumično raspoređene u grupe tretmana na osnovu telesne težine i započetog tretmana (Dan studije 0). Procena stope zadržavanja tumora u satelitskoj grupi potvrdila je prisustvo tumora u jetri u100% životinja. Jedinjenje 1 dozirano je oralno, QD tokom 21 dana. Na dan završetka studije, tumori se izoluju i mere. Težine pojedinačnih tumora i prosečna težina tumora ± SEM za svaku grupu nanose su na grafikon. Procenat inhibicije izračunava se u odnosu na kontrolu tretiranu prenosnikom i nalazi se iznad respektivne težine tumora za grupe tretmana. P vrednosti su izvedene iz jednofaktorske ANOVA sa Dunnet-ovom post-hoc analizom. * = p<0.001. Jedinjenje 1 pokazalo je ;;;2 ;statistički značajno smanjenje težine tumora u poređenju sa kontrolama tretiranim prenosnikom. ;;SL. 204 ilustruje antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u modelu ksenokalema hepatocelularnog karcinoma sa amplifikovanim C-Met, poreklom iz pacijenta, LI0612. Ženke SCID miševa inokulišu se tumorskim fragmentima hepatocelularnog karcinoma PDX modela, LI0612 (2-4 mm u prečniku) u desni bok. Miševi se nasumično rasporede u grupe tretmana (n=10/grupi) u vreme otpočinjanja tretmana. Tretman testnim artiklom počeo je na Dan 18 kada je veličina tumora iznosila približno 150 mm<3>. Rast tumora napredovao je u kontroli tretiranoj prenosnikom i grupi tretiranoj Jedinjenjem 1 tokom perioda doziranja. Promena u kinetici rasta zapažena je pri primeni Jedinjenja 1 koja je rezultovala značajnom inhibicijom rasta tumora (tumor growth inhibition, TGI) uz tretman sa 30 mg/kg (p=0.038, u poređenju sa kontrolom tretiranom prenosnikom). ;SL. 205 ilustruje senzitivnost ćelijskih linija sa mutacijom β-katenina, na tretman Jedinjenjem 1 i pokazuje da su ćelijske linije sa mutiranim β-kateninom uopšteno senzitivnije na tretman Jedinjenjem 1. ;;SL. 206A-206E ilustruju senzitivnost i rezistenciju ćelijskih linija na tretman Jedinjenjem 1. SL. 206A-206C prikazuju da su ćelijske linije koje sadrže BRAF i CTNNB1 mutacije senzitivnije na tretman Jedinjenjem 1 od ćelija sa divljim tipom BRAF i CTNNB1. SL.206D i SL.206E prikazuju da su ćelijske linije sa mutacijom u RB i PI3K/PTEN putu udružene sa rezistencijom na tretman Jedinjenjem 1 in vitro. ;SL. 207 ilustruje da Jedinjenje 1 moduliše MAPK, β-katenin, i YAP u BRAF i CTNNB1 mutantnoj ćelijskoj liniji SW48. ;;SL. 208A-208B ilustruju da Jedinjenje 1 moduliše ekspresiju ciljnog gena kontrolisanog putem MAPK, β-katenina, i YAP u BRAF i CTNNB1 mutantnoj ćelijskoj liniji SW48. ;SL. 209 ilustruje da Jedinjenje 1 inhibira ekspreciju Axin2 u bronhijalnim epitelskim ćelijama čoveka. Ekspresija gena merena je na 24 sata. ;;SL. 210A-210D ilustruju da Jedinjenje 1 inhibira formiranje kolonije β-kateninmutantnih ćelija na nivou većem od MEK inhibitora (trametinib) i ERK inhibitora (GDC0994). SL.210A prikazuje inhibiciju formiranja kolonije SW48 (kolon) ćelija. SL. ;210B prikazuje inhibiciju formiranja kolonije HCT-116 (colo) ćelija. SL. 210C prikazuje inhibiciju formiranja kolonije AGS (želudac) ćelija. SL. 210D prikazuje inhibiciju formiranja kolonije Hep3B (HCC) ćelija. ;;SL. 211 ilustruje da su AGS ćelije rezistentne na MEK inhibitor trametinib senzitivne na Jedinjenje 1 u testu formiranja kolonija. ;;SL. 212 ilustruje TEAD reportersku aktivnost u 8xGTIIC-luciferaza WI38 VA13 ćelijama tretiranim Jedinjenjem 1 i trametinibom u trajanju od 72 sata. Luciferazna aktivnost analizirana je korišćenjem Bright Glo luciferaznog testa (Promega). Jedinjenje 1 inhibiralo je TEAD reportersku aktivnost, sa prosečnom IC50od >10 µM u 24-satnom testu i prosečnom IC50od 1.85 µM u 72-satnom testu (kumulativni podaci iz tri eksperimenta). U sva tri testa Jedinjenje 1 nije reproducibilno uticalo na vijabilnost. Trametinib nije inhibirao TEAD reportersku aktivnost na 24 ili 72 sata. ;;DETALJAN OPIS ;DEFINICIJE ;;[0020] Kako se koristi u ovom tekstu, i u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, neodređeni i određeni izrazi upućuju na množinu kao i na jedninu, osim kada kontekst jasno ne ukazuje na drugačije. ;[0021] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije naznačeno, izrazi “oko” i “približno”, kada se koriste u vezi sa dozama, količinama, ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili dozne forme, označavaju dozu, količinu ili težinski procenat za koje je stručnjaku u oblasti poznato da obezbeđuju farmakološki efekat ekvivalentan onome koji se dobija navedenom dozom, količinom ili težinskim procentom. U određenim primerima izvođenja, izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u ovom kontekstu, podrazumevaju dozu, količinu ili težinski procenat koji odstupa ne više od 30%, ne više od 20%, ne više od 15%, ne više od 10%, ili ne više od 5%, od navedene doze, količine ili težinskog procenta. ;[0022] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije naznačeno, izrazi “oko” i “približno”, kada se koriste u vezi sa numeričkom vrednošću ili opsegom vrednosti datim da bi se okarakterisala određena čvrsta forma, npr., specifična temperatura ili temperaturni opseg, kao, na primer, koji opisuju temperaturu topljenja, dehidratacije, desolvatacije, ili prelaska stakla; promenu mase, kao, na primer, promenu mase u funkciji temperature ili vlažnosti; sadržaj rastvarača ili vode, u smislu, na primer, mase ili procenta; ili poziciju pika, kao, na primer, u analizi, na primer, IR Raman-ovom spektroskopijom ili XRPD; ukazuju na to da vrednost ili opseg vrednosti mogu odstupati u meri koju prosečno obučeni stručnjak u oblasti smatra razumnom, a da i dalje opisuje čvrstu formu. Tehnike za karakterizaciju kristalnih formi i amorfnih čvrstih materijala uključuju, ali se ne ograničavaju na termalnu gravimetrijsku analizu (thermal gravimetric analysis, TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (differential scanning calorimetry, DSC), difraktometriju X-zraka za prah (X-ray powder diffractometry, XRPD), difraktometriju X-zraka za pojedinačne kristale (single-crystal X-ray diffractometry), vibracionu spektroskopiju, npr., infracrvenu (infrared, IR) i Raman-ovu spektroskopiju, nuklearnomagnetno-rezonantnu (nuclear magnetic resonance, NMR) spektroskopiju čvrstog stanja i rastvora, optičku mikroskopiju, optičku mikroskopiju vrućeg stanja, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (scanning electron microscopy, SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativne analize, analizu veličine čestica (particle size analysis, PSA), analizu površine, studije rastvorljivosti, i studije rastvaranja. U određenim primerima izvođenja, izrazi “oko” i “približno”, kada se koriste u tom kontekstu, označavaju da numerička vrednost ili opseg mogu varirati u okviru 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, ili 0.25% od navedene vrednosti ili opsega vrednosti. Na primer, u nekim primerima izvođenja, vrednost pozicije pika XRPD može varirati za do ±0.1° 2θ (ili ±0.2° 2θ), a da i dalje opisuje određeni XRPD pik. ;[0023] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije naznačeno, kristal koji je "čist" tj., suštinski ne sadrži druge kristalne ili amorfne čvrste materijale, sadrži manje od oko 10% po težini jednog ili više drugih kristalnih ili amorfnih materijala, manje od oko 5% po težini jednog ili više drugih kristalnih ili amorfnih materijala, manje od oko 3% po težini jednog ili više drugih kristalnih ili amorfnih materijala, ili manje od oko 1% po težini jednog ili više drugih kristalnih ili amorfnih materijala. ;[0024] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije naznačeno, čvrsta forma koja je "suštinski fizički čista" suštinski ne sadrži druge čvrste forme. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma koja je suštinski fizički čista sadrži manje od oko 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, ili 0.01% jedne ili više drugih čvrstih formi, na bazi težine. Detekcija drugih čvrstih formi može se obaviti bilo kojim postupkom očiglednim osobi koja je prosečno obučena u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na difrakcionu analizu, termalnu analizu, analizu sagorevanja elemenata i/ili spektroskopsku analizu. ;[0025] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije naznačeno, čvrsta forma koja je "suštinski hemijski čista" suštinski ne sadrži druga hemijska jedinjenja (tj., hemijske nečistoće). ;;;2 ;U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma koja je suštinski hemijski čista sadrži manje od oko 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, ili 0.01% jednog ili više drugih hemijskih jedinjenja, na bazi težine. Detekcija drugih hemijskih jedinjenja može se obaviti bilo kojim postupkom očiglednim osobi koja je prosečno obučena u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na postupke hemijske analize kao što su, npr., masena spektrometrijska analiza, spektroskopska analiza, termalna analiza, analiza sagorevanjem elemenata i/ili hromatografska analiza. ;[0026] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije naznačeno, hemijsko jedinjenje, čvrsta forma, ili kompozicija koja “suštinski ne sadrži” drugo hemijsko jedinjenje, čvrstu formu, ili kompoziciju znači da jedinjenje, čvrsta forma, ili kompozicija sadrži, u određenim primerima izvođenja, manje od oko 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05%, ili 0.01% po težini drugog jedinjenja, čvrste forme, ili kompozicije. ;[0027] Ako nije drugačije naznačeno, izrazi "solvat" i "solvatisan", kako se koriste u ovom tekstu, odnose se na čvrstu formu supstance koja sadrži rastvarač. Izrazi "hidrat" i "hidratisan" odnose se na solvat u kojem je rastvarač voda. "Polimorfi solvata" odnosi se na postojanje više od jedne čvrste forme za određenu solvatnu kompoziciju. Slično tome, "polimorf hidrata" odnosi se na postojanje više od jedne čvrste forme za određenu hidratnu kompoziciju. Izraz "desolvatisani solvat", kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na čvrstu formu supstance, koja se može napraviti uklanjanjem rastvarača iz solvata. Izrazi "solvat" i "solvatisan", kako se koriste u ovom tekstu, mogu se odnositi i na solvat soli, kokristala, ili molekulskog kompleksa. Izrazi "hidrat" i "hidratisan", kako se koriste u ovom tekstu, mogu se odnositi i na hidrat soli, kokristala, ili molekulskog kompleksa. ;[0028] "Tautomeri" odnosi se na izomerne forme jedinjenja koje su u međusobnoj ravnoteži. Koncentracije izomernih formi zavisiće od okruženja u kojem se jedinjenje nalazi i mogu se razlikovati u zavisnosti od, na primer, toga da li je jedinjenje čvrsto ili je u organskom ili vodenom rastvoru. Na primer, u vodenom rastvoru, pirazoli mogu pokazati sledeće izomerne forme koje se označavaju kao uzajamni tautomeri: ;;; ;;; [0029] Kako će lako razumeti stručnjak u oblasti, brojne različite funkcionalne grupe i druge strukture mogu ispoljiti tautomerizam i svi tautomeri Jedinjenja 1 obuhvaćeni su obimom predmetnog pronalaska. ;[0030] Ako nije drugačije naznačeno, izraz "kompozicija", kako se koristi u ovom tekstu, treba da obuhvati proizvod koji uključuje naznačeni sastojak(-e) (i u naznačenoj količini(-ama), ako su navedene), kao i bilo koji proizvod koji je direktni ili indirektni rezultat kombinacije naznačenog sastojka(-aka) u naznačenoj količini(-ama). Pod "farmaceutski prihvatljiv", misli se na to da razblaživač, ekscipijens ili nosač u formulaciji mora biti kompatibilan sa drugim sastojkom(-cima) formulacije i da ne sme biti štetan za njenog primaoca. ;[0031] Izraz "čvrsta forma" odnosi se na fizičku formu koja nije pretežno u tečnom ili gasovitom stanju. Izrazi "čvrsti tip" i "tip" koriste se naizmenično u ovom tekstu sa "čvrsta forma". Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije naznačeno, izraz "čvrsta forma", kada se koristi u ovom tekstu u odnosu na Jedinjenje 1, odnosi se na fizičku formu koja uključuje Jedinjenje 1 koje nije pretežno u tečnom ili gasovitom stanju. Čvrsta forma može biti kristalna forma ili mešavina istog. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma može biti tečni kristal. U određenim primerima izvođenja, izraz "čvrste forme koje uključuju Jedinjenje 1" obuhvata kristalne forme koje uključuju Jedinjenje 1. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 je Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma I, amorfna čvrsta forma ili njihova mešavina. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 je Forma Y citratne soli ili Forma Z citratne soli. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 je Forma 1 HCl soli, Forma 2 HCl soli, Forma 3 HCl soli, Forma 4 HCl soli, Forma 5HCl soli, Forma 6 HCl soli, Forma 7 HCl soli, Forma 8 HCl soli, amorfna čvrsta forma ili njihova mešavina. ;[0032] Kako se koristi u ovom tekstu i ako nije drugačije naznačeno, izraz "kristalan" kada se koristi da opiše jedinjenje, supstancu, modifikaciju, materijal, komponentu ili proizvod, ako nije drugačije naznačeno, znači da je jedinjenje, supstanca, modifikacija, materijal, komponenta ili proizvod suštinski kristalan, kako je određeno difrakcijom X-zraka. Vidi, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23. izd., 1843-1844 (1995). ;[0033] Izraz "forma kristala" ili "kristalna forma" odnosi se na čvrstu formu koja je kristalna. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može da suštinski ne sadrži amorfne čvrste forme i/ili druge kristalne forme. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može sadržati manje od oko 1%, manje od oko 2%, manje od oko 3%, manje od oko 4%, manje od oko 5%, manje od oko 6%, manje od oko 7%, manje od oko 8%, manje od oko 9%, manje od oko 10%, manje od oko 15%, manje od oko 20%, manje od oko 25%, manje od oko 30%, manje od oko 35%, manje od oko 40%, manje od oko 45%, ili manje od oko 50% po težini jedne ili više amorfnih čvrstih formi i/ili drugih kristalnih formi. U određenim ;;;2 ;primerima izvođenja, kristalna forma supstance može biti fizički i/ili hemijski čista. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma supstance može biti oko 99%, oko 98%, oko 97%, oko 96%, oko 95%, oko 94%, oko 93%, oko 92%, oko 91%, ili oko 90% fizički i/ili hemijski čista. ;[0034] Ako nije drugačije naznačeno, izraz "amorfan" ili "amorfna čvrsta forma" znači da supstanca, komponenta, ili proizvod o kojem je reč nije suštinski kristalan kako je određeno difrakcijom X-zraka. Posebno, izraz "amorfna čvrsta forma" opisuje neuređenu čvrstu formu, tj., čvrstu formu kojoj nedostaje kristalna uređenost dugog dometa. U određenim primerima izvođenja, amorfna čvrsta forma supstance može da suštinski ne sadrži druge amorfne čvrste forme i/ili kristalne forme. U određenim primerima izvođenja, amorfna čvrsta forma supstance može sadržati manje od oko 1%, manje od oko 2%, manje od oko 3%, manje od oko 4%, manje od oko 5%, manje od oko 10%, manje od oko 15%, manje od oko 20%, manje od oko 25%, manje od oko 30%, manje od oko 35%, manje od oko 40%, manje od oko 45%, ili manje od oko 50% po težini jedne ili više drugih amorfnih čvrstih formi i/ili kristalnih formi na bazi težine. U određenim primerima izvođenja, amorfna čvrsta forma supstance može biti fizički i/ili hemijski čista. U određenim primerima izvođenja, amorfna čvrsta forma supstance može biti oko 99%, oko 98%, oko 97%, oko 96%, oko 95%, oko 94%, oko 93%, oko 92%, oko 91%, ili oko 90% fizički ili hemijski čista. ;[0035] "Tretirati/lečiti", kako se koristi u ovom tekstu, označava ublažavanje, u celini ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma udruženih sa poremećajem, bolešću ili stanjem, ili usporavanje ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma, ili ublažavanje ili iskorenjivanje samog uzroka poremećaja, bolesti ili stanja. U jednom primeru izvođenja, poremećaj je kancer, posebno, solidni tumor ili hematološki kancer. U nekim primerima izvođenja, "tretirati/lečiti" označava ublažavanje, u celini ili delimično, kancera, ili simptoma udruženih sa kancerom, posebno, solidnim tumorom ili hematološkim kancerom, ili usporavanje, ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma. ;[0036] "Preveniranje", kako se koristi u ovom tekstu, označava postupak odlaganja i/ili sprečavanja pojave, recidiva ili širenja, u celini ili delimično, kancera, posebno, solidnog tumora ili hematološkog kancera; nedopuštanje da subjekt dobije kancer, posebno, solidni tumor ili hematološki kancer; ili smanjenje subjektovog rizika da dobije kancer, posebno, solidni tumor ili hematološki kancer. ;[0037] Izraz "efikasna količina" u vezi sa čvrstom formom Jedinjenja 1 označava količinu koja može da leči ili prevenira poremećaj ili stanje, ili njihove simptome, objavljenu u ovom tekstu. Efikasna količina odnosi se na količinu koja može da leči ili prevenira kancer, posebno, solidni ;;;2 ;tumor ili hematološki kancer, ili njihove simptome kako je objavljeno u ovom tekstu. Efikasna količina čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, na primer u farmaceutskoj kompoziciji, može biti nivo koji će ostvariti željeni efekat; na primer, oko 0.005 mg/kg telesne težine subjekta do oko 100 mg/kg pacijentove telesne težine u jediničnoj dozi za parenteralnu primenu. Kao što će biti očigledno stručnjacima u oblasti, očekivano je da efikasna kolličina čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu može varirati u zavisnosti od težine indikacije koja se leči. ;[0038] "Pacijent" ili "subjekt", kako se koristi u ovom tekstu, podrazumeva životinju, uključujući, ali ne ograničavajući se na životinju kao što je krava, majmun, konj, ovca, svinja, pile, ćurka, patka, mačka, pas, miš, pacov, zec ili zamorac, u jednom primeru izvođenja sisar, u drugom primeru izvođenja čovek. U jednom primeru izvođenja, subjekt je čovek koji ima ili je pod rizikom da ima kancer, posebno, solidni tumor ili hematološki kancer, ili simptome istog. U jednom primeru izvođenja, pacijent je čovek koji ima histološki ili citološki potvrđen solidni tumor ili hematološki kancer, uključujući subjekte kod kojih je došlo do progresije uz standardnu antikancersku terapiju (ili koji ne mogu da je tolerišu) ili za koje ne postoji standardna antikancerska terapija. ;[0039] Kako se koristi u ovom tekstu, i ako nije drugačije naznačeno, izraz "kancer" odnosi se ili opisuje fiziološko stanje kod sisara koje se tipično karakteriše neregulisanim ćelijskim rastom. Primeri kancera uključuju solidne tumore i hematološki kancer. U nekim primerima izvođenja, kancer je primarni kancer, u drugim, kancer je metastazirao. ;[0040] Kako se koristi u ovom tekstu, "solidni tumori" uključuju, ali se ne ograničavaju na kancer mokraćne bešike (uključujući, ali ne ograničavajući se na površinski kancer mokraćne bešike), kancer dojke (uključujući, ali ne ograničavajući se na luminalni B tip, ER+, PR+ i Her2+ kancer dojke), kancer centralnog nervnog sistema (uključujući, ali ne ograničavajući se na multiformni glioblastom (glioblastoma multiforme, GBM), gliom, meduloblastom, i astrocitom), kolorektalni kancer, gastrointestinalni kancer (uključujući, ali ne ograničavajući se na kancer želuca, kancer ezofagusa i kancer rektuma), endokrini kancer (uključujući, ali ne ograničavajući se na tiroidni kancer, i kancer nadbubrežne žlezde), kancer oka (uključujući, ali ne ograničavajući se na retinoblastom), genitourinarni kancer kod žena (uključujući, ali ne ograničavajući se na kancer placente, uterusa, vulve, ovarijuma, cerviksa), kancer glave i vrata (uključujući, ali ne ograničavajući se na kancer farinksa, ezofagusa i jezika), kancer jetre, kancer pluća (uključujući, ali ne ograničavajući se na nesitnoćelijski kancer pluća (non-small cell lung cancer, NSCLC), sitnoćelijski kancer pluća (small cell lung cancer, SCLC), mukoepidermoid, bronhogeni, karcinom skvamoznih ćelija (squamous cell carcinoma, SQCC), ;;;2 ;i analplastični/NSCLC), kancer kože (uključujući, ali ne ograničavajući se na melanom i SQCC), kancer mekih tkiva (uključujući, ali ne ograničavajući se na sarkom, Ewing-ov sarkom, i rabdomiosarkom), kancer kosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na sarkom, Ewing-ov sarkom, i osteosarkom), kancer skvamoznih ćelija (uključujući, ali ne ograničavajući se na kancer pluća, ezofagusa, cerviksa i glave i vrata), kancer pankreasa, kancer bubrega (uključujući, ali ne ograničavajući se na bubrežni Wilm-ov tumor i karcinom bubrežnih ćelija), i kancer prostate. U jednom primeru izvođenja, solidni tumor nije trostruko negativni kancer dojke (triple negative breast cancer, TNBC). U nekim primerima izvođenja, solidni tumor je kancer dojke, kancer kolona, kancer pluća ili kancer mokraćne bešike. U jednom takvom primeru izvođenja, solidni tumor je površinski kancer mokraćne bešike. U drugom, solidni tumor je karcinom skvamoznih ćelija pluća. U još jednom primeru izvođenja, solidni tumor je luminalni kancer dojke tip B. ;[0041] Kako se koristi u ovom tekstu, "hematološki kancer" uključuje, ali se ne ograničava na leukemiju (uključujući, ali ne ograničavajući se na akutnu limfocitnu leukemiju (acute lymphocytic leukemia, ALL), hroničnu mijeloidnu leukemiju (chronic myeloid leukemia, CML), akutnu leukemiju T-ćelija, leukemiju prekursora B-ćelija, akutnu promijelocitnu leukemiju (acute promyelocytic leukemia, APML), leukemiju plazmocita, mijelomonoblastnu/T-ALL, B mijelomonocitnu leukemiju, eritroleukemiju, i akutnu mijeloidnu leukemiju (acute myeloid leukemia, AML)), limfom (uključujući, ali ne ograničavajući se na Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom (non-Hodgkin’s lymphoma, NHL), Burkitt-ov limfom (Burkitt's lymphoma, BL), limfom B-ćelija, limfoblastni limfom, folikularni limfom (follicular lymphoma, FL), difuzni krupnoćelijski limfom B-ćelija (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), krupnoćelijski imunoblastni limfom), i multipli mijelom. ;[0042] U kontekstu kancera, inhibicija se može proceniti inhibicijom napredovanja bolesti, inhibicijom rasta tumora, smanjenjem primarnog tumora, olakšavanjem simptoma povezanih sa tumorom, inhibicijom faktora koje tumor sekretuje (uključujući hormone koje tumor sekretuje, kao što su oni koji doprinose karcinoidnom sindromu), odlaganjem pojave primarnih ili sekundarnih tumora, usporavanjem razvoja primarnih ili sekundarnih tumora, smanjenjem pojave primarnih ili sekundarnih tumora, usporenjem ili smanjenjem težine sekundarnih efekata bolesti, zaustavljanjem rasta tumora i regresijom tumora, produženim vremenom do napredovanja (Time To Progression, TTP), produženim preživljavanjem bez progresije (Progression Free Survival, PFS), produženim ukupnim preživljavanjem (Overall Survival, OS), između ostalog. OS kako se koristi u ovom tekstu označava vreme od početka lečenja do smrti iz bilo kog razloga. TTP kako se koristi u ovom tekstu označava vreme od početka lečenja do ;;;2 ;napredovanja tumora; TTP ne uključuje smrt. Kako se koristi u ovom tekstu, PFS označava vreme od početka lečenja do progresije tumora ili smrti. U jednom primeru izvođenja, PFS stope izračunaće se korišćenjem Kaplan-Meier-ovih procena. U ekstremnom slučaju, kompletna inhibicija označena je ovde kao prevencija ili hemioprevencija. U tom kontekstu, izraz "prevencija" uključuje prevenciju pojave klinički evidentnog kancera u celini ili prevenciju pojave preklinički dokazanog stadijuma kancera. Isto tako ovom definicijom treba da bude obuhvaćena prevencija transformacije u maligne ćelije ili zaustavljanje ili reverzija napredovanja premalignih ćelija u maligne ćelije. Ovo uključuje profilaktički tretman onih koji su pod rizikom da razviju kancer. ;[0043] U određenim primerima izvođenja, lečenje limfoma može da se proceni prema Kriterijumima međunarodne radionice (International Workshop Criteria, IWC) za ne-Hodgkinov limfom (NHL) (vidi Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586), uz korišćenje definicija odgovora i završne tačke, prikazanih u nastavku ovog teksta: ;; ;;;; 2 ; ;; [0044] Skraćenice: CR, kompletna remisija (complete remission); FDG, [<18>F]fluorodeoksiglukoza ([<18>F]fluorodeoxyglucose); PET, pozitron-emisiona tomografija (positron emission tomography); CT, kompjuterizovana tomografija (computed tomography); PR, delimična remisija (partial remission); SPD, zbir proizvoda prečnika (sum of the product of the diameters); SD, stabilna bolest (stable disease); PD, bolesti u napredovanju (progressive disease). ;; ;; [0045] U jednom primeru izvođenja, završna tačka za limfom je dokaz o kliničkoj koristi. Klinička korist može odražavati poboljšanje kvaliteta života, ili smanjenje pacijentovih simptoma, potrebe za transfuzijom, čestih infekcija, ili drugih parametara. Vreme do ponovnog ;;;1 ;pojavljivanja ili napredovanja simptoma povezanih sa limfomom takođe se može iskoristiti u ovoj završnoj tački. ;[0046] U određenim primerima izvođenja, tretman CLL može da se proceni prema Uputstvima međunarodne radionice za CLL (vidi Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456) uz korišćenje tamo pokazanih definicija odgovora i završnih tačaka, a posebno: ;; ;;;; 2 ; ;; [0047] Kriterijumi iz Grupe A definišu tumorsko opterećenje; Kriterijumi iz Grupe B definišu funkciju hematopoetskog sistema (ili srži). CR (kompletna remisija): potrebno je da svi kriterijumi budu zadovoljeni, i pacijenti treba da budu bez konsitucionih simptoma povezanih sa bolešću; PR (delimična remisija): potrebno je da budu zadovoljena najmanje dva kriterijuma iz grupe A plus jedan od kriterijuma iz grupe B; SD je odsustvo bolesti koja napreduje (PD) i neuspeh u postizanju najmanje PR; PD: potrebno je da bude zadovoljen najmanje jedan od gornjih kriterijuma iz grupe A ili grupe B. Zbir proizvoda više limfnih čvorova (kako je evaluirano pomoću CT skenova u kliničkim ispitivanjima, ili fizičkim pregledom u okviru opšte prakse). Ovi parametri su irelevantni za neke kategorije odgovora. ;[0048] U određenim primerima izvođenja, lečenje multiplog mijeloma može da se proceni prema Jedinstvenim međunarodnim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma IURC) (vidi Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), uz korišćenje definicija odgovora i završnih tačaka prikazanih u nastavku ovog teksta: ;; ; ;; [0049] Skraćenice: CR, kompletan odgovor; FLC, slobodan laki lanac; PR, delimični odgovor; SD, stabilna bolest; sCR, strogi kompletan odgovor; VGPR, veoma dobar delimični odgovor;<a>Za sve kategorije odgovora potrebne su dve uzastopne procene u bilo koje vreme pre ustanovljavanja bilo koje nove terapije; takođe, sve kategorije zahtevaju da nema poznatih dokaza o napredovanju ili novim lezijama kosti ako su izvođene radiografske studije. Radiografske studije nisu potrebne da bi se zadovoljili ovi zahteve odgovora;<b>Potvrda ponovljenom biopsijom kostne srži nije potrebna;<c>Prisustvo/odsustvo klonskih ćelija zasnovano je na κ/λ odnosu. Abnormalni odnos κ/λ prema imunohistohemiji i/ili ;;;4 ;imunofluorescenciji zahteva najmanje 100 plazmocita za analizu. Nenormalni odnos koji reflektuje prisustvo nenormanog klona je κ/λ od >4:1 ili <1:2.<d>Merljiva bolest definisana je najmanje jednim od sledećih merenja: plazmociti kostne srži ≥30%; M-protein u serumu ≥1 g/dl (≥10 gm/l)[10 g/1]; M-protein u urinu ≥200 mg/24 h; test FLC u serumu: nivo uključenih FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/1); uz uslov da je serumski FLC odnos abnormalan. ;[0050] U određenim primerima izvođenja, lečenje kancera se može proceniti na osnovu Kriterijuma za evaluaciju odgovora u solidnim tumorima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1) (vidi Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 i Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). Ukupni odgovori za sve moguće kombinacije tumorskih odgovora u ciljnim i neciljnim lezijama sa ili bez pojave novih lezija su sledeći: ;; ;; [0051] U pogledu evaluacije ciljnih lezija, kompletan odgovor (CR) je nestanak svih ciljnih lezija, delimični odgovor (PR) je smanjenje od bar 30% zbira najdužih prečnika ciljnih lezija, uzimajući kao referencu bazalnu vrednost najdužeg prečnika, bolest u napredovanju (PD) je porast od najmanje 20% zbira najdužih prečnika ciljnih lezija, uzimajući kao referencu najmanji zbir najdužih prečnika zabeležen od početka tretmana ili pojava jedne ili više novih lezija i stabilna bolest (SD) je odsustvo dovoljnog smanjenja da bi se odgovor okvalifikovao kao delimičan i odsustvo dovoljnog porasta da bi se okvalifikovao kao napredovanje bolesti, uzimajući kao referencu najmanji zbir najdužih prečnika sa početka tretmana. ;[0052] U pogledu evaluacije neciljnih lezija, kompletni odgovor (CR) je nestanak svih neciljnih lezija i normalizacija nivoa tumorskih markera; nekompletni odgovor/stabilna bolest (SD) je održavanje jedne ili više neciljnih lezija i/ili održavanje nivoa tumorskih markera iznad normalnih granica, i bolest koja napreduje (PD) je pojava jedne ili više novih lezija i/ili nedvosmisleno napredovanje postojećih neciljnih lezija. ;[0053] Procedure, konvencije, i definicije opisane u nastavku daju uputstvo za implementiranje preporuka iz dokumenta Procena odgovora za neuroonkološku (RANO) radnu grupu (Response Assessment for Neuro-Oncology (RANO) Working Group) koji se tiče kriterijuma odgovora glioma visokog stadijuma (Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972). Primarne modifikacije u RANO kriterijumima za Kriterijume za odgovore u vremenskim tačkama (Criteria for Time Point Responses, TPR) mogu uključiti dodavanje operativnih konvencija za definisanje promena doze glukokortikoida, i uklanjanje komponente kliničkog pogoršanja kod subjekta da bi se fokusiralo na objektivne radiološke procene. Bazalna vrednost MRI skena definiše se kao procena izvedena na kraju perioda odmora posle operacije, pre početka ili ponovnog početka složenog tretmana. Bazalna vrednost MRI koristi se kao referenca za procenu kompletnog odgovora (CR) i delimičnog odgovora (PR). U vezi sa tim, najmanji SPD (zbir proizvoda perpendikularnih prečnika) dobijen na početku ili prilikom kasnijih procena biće označena kao najniža tačka procene i koristiće se kao referenca za određivanje napredovanja. Tokom 5 dana koji prethode bilo kojem protokolom definisanom MRI skeniranju, subjekti ne primaju glukokortikoide ili su na stabilnoj dozi glukokortikoida. Stabilna doza se definiše kao ista dnevna doza tokom 5 uzastopnih dana koji prethode MRI skeniranju. Ako se prepisana doza glukokortikoida promeni u 5 dana pre skeniranja za bazalnu vrednost, potrebno je novo skeniranje kada upotreba glukokortikoida zadovolji gore opisane kriterijume. Koristiće se sledeće definicije. ;[0054] Merljive lezije: Merljive lezije su kontrast-pojačavajuće lezije koje se mogu meriti u dve dimenzije. Meri se maksimalni pojačavajući prečnik tumora (poznat i kao najduži prečnik, longest diameter, LD). Najveći uspravni prečnik meri se na istoj slici. “Nišan” za dvodimenzionalno merenje postavi se pod pravim uglom i proizvod prečnika će se izračunati. ;[0055] Minimalni prečnik: T1-ponderisana slika na kojoj se preseci 5 mm sa 1 mm propuštaju. Minimalni LD merljive lezije je postavljen na 5 mm sa 5 mm. Veći prečnici mogu biti potrebni za uključivanje i/ili označavanje kao ciljnih lezija. Posle bazalnog merenja, ciljne lezije koje postanu manje od minimalnog zahteva za merenje ili ne mogu više da se mere dvodimenzionalnim merenjem zabeležiće se kao zadate vrednosti od 5 mm za svaki prečnik ispod 5 mm. Lezije koje se izgube biće zabeležene kao 0 mm sa 0 mm. ;[0056] Multicentrične lezije: Lezije koje se smatraju za multicentrične (nasuprot kontinuiranim) su lezije u kojima se normalno tkivo mozga pruža između dve lezije (ili više). Za multicentrične lezije koje su zasebni fokusi pojačanja, pristup je da se zasebno meri svaka pojačavajuća lezija koja zadovoljava kriterijum uključivanja. Ako nema normalnog moždanog tkiva između dve lezije (ili više), one će se smatrati za istu leziju. ;[0057] Nemerljive lezije: Sve lezije koje ne ispunjavaju kriterijume za merljivu bolest definisane gore smatraće se za nemerljive lezije, kao i sve nepojačavajuće i druge zaista nemerljive lezije. Nemerljive lezije uključuju fokuse pojačanja koji su manji od naznačenog najmanjeg prečnika (tj., manji od 5 mm sa 5 mm), nepojačavajuće lezije (npr., kako se vidi na T1-ponderisanim postkontrastnim, T2-ponderisanim, ili FLAIR slikama (fluid-attenuated inversion recovery)), hemoragične ili pretežno cistične ili nekrotičke lezije, i leptomeningealni tumor. Hemoragične lezije često imaju unutrašnji T1-ponderisani hiperintenzitet koji može pogrešno da se tumači kao pojačavajući tumor, i iz tog razloga, može da se pregleda pre kontrasta T1-ponderisana slika da bi se isključila bazalna vrednost ili interval akutne hemoragije. ;[0058] Pri bazalnom merenju, lezije će biti klasifikovane na sledeći način: Ciljne lezije: za ciljne lezije može se odabrati do 5 merljivih lezija, pri čemu svaka meri najmanje 10 mm sa 5 mm, reprezentativnih za subjektovo oboljenje; Neciljne lezije: sve druge lezije, uključujući sve lezije koje se ne mogu meriti (uključujući nalaze efekta mase i T2/FLAIR) i sve merljive lezije koje nisu odabrane kao ciljne lezije. Pri bazalnom merenju, ciljne lezije treba da se mere kako je opisano u definiciji za merljive lezije i SPD svih ciljnih lezija treba da se odredi. Prisustvo svih drugih lezija treba da se dokumentuje. U svim evaluacijama posle tretmana, zadržaće se bazalna klasifikacija lezija kao ciljnih i neciljnih lezija i lezije će se dokumentovati i opisivati konzistentno tokom vremena (npr., biće snimljene istim redom na izvornim dokumentima i eCRF). Sve merljive i nemerljive lezije moraju se proceniti korišćenjem iste tehnike kao što je ona za bazalnu procenu (npr., subjekti treba da se pregledaju na istom MRI skeneru ili bar uz korišćenje iste snage magneta) tokom trajanja studije da bi se smanjile teškoće u tumačenju rezultata. Pri svakoj evaluaciji, meriće se ciljne lezije i izračunavaće se SPD. Neciljne lezije će se procenjivati kvalitativno, a nove lezije, ako ih ima, biće dokumentovane zasebno. Pri svakoj evaluaciji, odgovor u vremenskoj tački određivaće se za ciljne lezije, neciljne lezije, i nove lezije. Napredovanje tumora može se odrediti čak i ako se procenjuje samo podgrupa lezija. ;Međutim, osim ako se ne primeti napredovanje, objektivni status (stabilna bolet, PR ili CR) može se odrediti samo kada se procene sve lezije. ;[0059] Procene potvrde za ukupne odgovore u vremenskoj tački za CR i PR izvešće se pri sledećoj zakazanoj proceni, ali do potvrde ne mora doći ako skenovi imaju interval < 28 dana. Najbolji odgovor, uključujući zahteve za potvrdu biće izveden iz niza vremenskih tačaka. ;Jedinjenje 1 ;;[0060] Čvrste forme, formulacije i upotrebe obezbeđene u ovom tekstu odnose se na čvrste forme (npr., polimorfe) Jedinjenja 1: ;;; ;;; pod imenom (1s,4s)-4-(8-((2,4,6-trihlorofenil)amino)-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid, alternativno nazvanog cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluorooksan-4-il]amino}-8-(2,4,6-trihloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilcikloheksan-1-karboksamid, uključujući njegove tautomere. ;;ČVRSTE FORME JEDINJENJA 1 ;;[0061] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđene čvrste forme Jedinjenja 1. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je kristalna. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je jednokomponentna čvrsta forma. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je hidrat. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je anhidrat. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je HCl so Jedinjenja 1. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je citratna so Jedinjenja 1. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je mezilatna so. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je sulfatna so. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma je solvat. ;[0062] Bez namere da se vežemo za neku posebnu teoriju, određene čvrste forme karakterišu se svojim fizičkim svojstvima, npr., stabilnošću, rastvorljivošću i stopom rastvaranja, pogodnim za farmaceutske i terapijske dozne forme. Pored toga, bez želje da se vežemo za neku posebnu teoriju, određene čvrste forme karakterišu se svojim fizičkim svojstvima (npr., gustinom, kompresibilnošću, tvrdoćom, morfologijom, sečenjem, lepljivošću, preuzimanjem vode, električnim svojstvima, termalnim ponašanjem, reaktivnošću u čvrstom stanju, fizičkom stabilnošću, i hemijskom stabilnošću) koja utiču na određene procese (npr., prinos, filtracija, ispiranje, sušenje, mlevenje, mešanje, tabletiranje, protočnost, rastvaranje, formulisanje, i liofilizacija), i koje određene dozne forme čine podobnim za izradu čvrste dozne forme. Takva svojstva mogu se odrediti korišćenjem određenih analitičkih hemijskih tehnika, uključujući analitičke tehnike čvrstog stanja (npr., difrakcija X-zraka, mikroskopija, spektroskopija i termalna analiza), kako je opisano u ovom tekstu i poznato u struci. ;[0063] Čvrste forme obezbeđene u ovom tekstu (npr., Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma H, Forma I, i amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1, i Forma 1 HCl soli, Forma 2 HCl soli, Forma 3 HCl soli, Forma 4 HCl soli, Forma 5HCl soli, Forma 6 HCl soli, Forma 7 HCl soli, Forma 8 HCl soli, i HCl so amorfnog čvrstog Jedinjenja 1, i Forma Y i Forma Z citratne soli, i citratna so amorfnog čvrstog Jedinjenja 1) mogu se okarakterisati korišćenjem brojnih postupaka poznatih stručnjaku u oblasti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, difrakciju X-zraka pojedinačnih kristala, difrakciju X-zraka za prah (XRPD), mikroskopiju (npr., skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM)), termalnu analizu (npr., diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), dinamičku sorpciju pare (DVS), termalnu gravimetrijsku analizu (TGA), i mikroskopiju vrućeg stanja), spektroskopiju (npr., infracrvenu, Raman-ovu, i nuklearno-magnetnu rezonancu čvrstog stanja), tečnu hromatografiju ultravisokih performansi (ultra-high performance liquid chromatography, UHPLC), i protonsku nukearnomagnetno-rezonantnu spektroskopiju (<1>H NMR). Veličina čestica i distribucija veličine čestica čvrste forme date u ovom tekstu može se odrediti konvencionalnim postupcima, kao što je tehnika rasipanja laserske svetlosti. ;[0064] Čistoća čvrstih formi obezbeđenih u ovom tekstu može se odrediti standardnim analitičkim postupcima kao što su tankoslojna hromatografija (thin layer chromatography, TLC), elektroforeza na gelu, gasna hromatografija, tečna hromatografija ultravisokih performansi (UHPLC), i masena spektrometrija (mass spectrometry, MS). ;[0065] Treba razumeti da numeričke vrednosti pikova obrasca difrakcije X-zraka za prah mogu blago varirati od jedne do druge mašine ili od jednog do drugog uzorka, tako da navedene vrednosti ne treba shvatiti kao apsolutne, već sa dopuštenom varijabilnošću, kao što je ±0.2° 2θ ili ±0.1° 2θ (vidi United State Pharmacopoeia, strana 2228 (2003)). ;[0066] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje guste suspenzije Jedinjenja 1 u rastvaraču; 2) mešanje guste suspenzije tokom određenog vremenskog perioda (npr., oko 24 h) na određenoj temperaturi (npr., oko 25 °C ili oko 50 °C); i 3) sakupljanje čvrstog materijala iz guste suspenzije filtracijom i, opciono, sušenje, pri čemu čvrsti materijal može biti Forma A. U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje guste suspenzije Jedinjenja 1 u rastvaraču; 2) mešanje guste suspenzije tokom oko 24 h na oko 25 °C ili oko 50 °C; i 3) sakupljanje čvrstog materijala iz guste suspenzije filtracijom, na primer kroz 0.45 µm PTFE špric-filter i opciono sušenje na vazduhu, pri čemu čvrsti materijal može biti Forma A. U određenim primerima izvođenja, postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1 su eksperimenti uravnotežavanja kao što su eksperimenti sa gustom emulzijom. ;[0067] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) rastvaranje Jedinjenja 1 u rastvaraču da se dobije rastvor; 2) filtriranje rastvora ako se jedinjenje ne rastvori potpuno; i 3) evaporisanje rastvora pod određenim vazdušnim pritiskom (npr., oko 1 atm) na određenoj temperaturi (npr., oko 25 °C ili oko 50 °C) da se dobije čvrsti materijal koji je opciono Forma A. U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni postupci za pravljenje čvrste Forme A, koji uključuju 1) rastvaranje Jedinjenja 1 u rastvaraču da se dobije rastvor; 2) filtriranje rastvora (na primer, kroz 0.45 µm PTFE špric-filter) ako se Forma A ne rastvara potpuno; i 3) evaporisanje rastvora pod atmosferskim pritiskom od oko 1 atm na oko 25 °C ili oko 50 °C pod azotom da se dobije čvrsti materijal. U određenim primerima izvođenja, postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1 su eksperimenti evaporacije. ;[0068] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje zasićenog rastvora Forme A u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) mešanje rastvora na prvoj temperaturi tokom određenog perioda vremena (npr., 10 minuta); 3) filtriranje rastvora; 4) hlađenje rastvora polako do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 5) izolovanje čvrste forme iz rastvora i opciono sušenje. U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje zasićenog rastvora Forme A u rastvaraču na oko 60 °C; 2) mešanje rastvora na oko 60 °C tokom 10 minuta; 3) filtriranje rastvora (na primer, kroz 0.45 µm PTFE špric-filter); 4) hlađenje rastvora polako do oko 5 °C; ;;;4 ;i 5) izolovanje čvrste forme iz rastvora i opciono sušenje na vazduhu. U određenim primerima izvođenja, postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1 su eksperimenti rekristalizacije hlađenjem. ;[0069] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje zasićenog rastvora Forme A u rastvaraču na prvoj temperaturi (npr., oko 60 °C); 2) dodavanje antirastvarača u zasićeni rastvor na prvoj temperaturi; 3) hlađenje do druge temperature (npr., oko -5 °C do oko 15 °C); i 4) sakupljanje čvrstog materijala ako ima precipitacije, i evaporacija rastvarača da se sakupi čvrsta supstanca ako nema precipitacije; i 5) opciono sušenje. U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu su obezbeđeni postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1, koji uključuju 1) dobijanje zasićenog rastvora Forme A u rastvaraču na oko 60 °C; 2) dodavanje antirastvarača u zasićeni rastvor na oko 60 °C; 3) hlađenje do oko 5 °C; i 4) sakupljanje čvrstog materijala ako ima precipitacije, i evaporacija rastvarača da se sakupi čvrsta supstanca ako nema precipitacije; i 5) opciono sušenje na vazduhu. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremina rastvarača i antirastvarača je oko 1:9. U određenim primerima izvođenja, postupci za pravljenje čvrste forme Jedinjenja 1 su eksperimenti rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača. ;[0070] U određenim primerima izvođenja, rastvarač je aceton, DCM, EtOAc, EtOH, EtOH/H2O (oko 1:1), H2O, heptan, IPA, ACN, ACN/H2O (oko 1:1), MEK, MeOH, MTBE, n-BuOH, THF, THF/H2O (oko 1:1), toluen ili sulfolan. ;[0071] U određenim primerima izvođenja, antirastvarač je ACN, heptan, MTBE, ili voda. ;Forma A ;;[0072] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu obezbeđena je Forma A. ;[0073] U jednom primeru izvođenja, Forma A je čvrsta forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma A je monohidrat. U jednom primeru izvođenja, Forma A je nestehiometrijska kanalska hidratna čvrsta forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma A je slobodnobazna forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma A je kristalna. ;[0074] U određenim primerima izvođenja, Forma A obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarač (vidi Tabelu 6, Tabelu 7, i Tabelu 9). U određenim primerima izvođenja, Forma A se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju heptan/vodu, heptane, vodu, toluen, MeCN, MeCN/vodu, EtOH, EtOH/H2O (oko 1:1), THF/vodu (oko 1:1), i IPA. ;[0075] U jednom primeru izvođenja, postupak pripremanja Forme A uključuje korake dovođenja u kontakt Jedinjenja 1 (npr., kristalne forme Jedinjenja 1 kao što je Forma B, Forma C, ili Forma H) sa uslovima ambijenta koji sadrže više od oko 10%-20% relativne vlažnosti (relative humidity, RH). ;[0076] U jednom primeru izvođenja, postupak pripremanja Forme A uključuje korake hlađenja Jedinjenja 1 u rastvaraču do temperature niže od oko 50 °C i sakupljanje čvrstog materijala. ;[0077] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma A, je slobodna baza Jedinjenja 1, i suštinski je kristalna, što je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, obrazac difrakcije X-zraka za prah (XRPD) je suštinski kako je prikazano na SL. 2 (npr. Forma A). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma A, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 3.2, 7.3, 8.5, 10.7, 11.1, 12.7, 13.0, 13.4, 13.8, 14.5, 14.7, 15.9, 16.9, 17.1, 17.3, 17.7, 18.2, 18.7,20.3,20.7, 21.0, 21.3, 22.1, 22.7, 22.9, 23.2, 23.6, 24.0, 24.8, 25.5, 26.1, 26.4, 26.8, 27.9, 28.1, 28.8, 29.4, 29.8, 31.4, 31.8, 32.6, 33.1, 33.6, 33.9, 34.2, 34.7, 36.1, 36.5, 37.2, 37.7, 38.9, ili 39.5,° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.2. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest ili dvanaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.3, 8.5, 10.8, 14.5, 14.7, 15.9, 16.9, 17.1, 18.2, 21.0, 21.3, ili 28.8° 2θ (± 0.2° 2θ). U primerima izvođenja, čvrsta forma je Forma A. U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 7.3, 8.5, 18.2, ili 21.3° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, Forma A ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan, četrdeset dva, četrdeset tri, četrdeset četiri, četrdeset pet, četrdeset šest, četrdeset sedam, četrdeset osam, četrdeset devet, pedeset, pedeset jedan ili pedeset dva karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 12. ;[0078] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma A, ima sliku na SEM suštinski kako je pokazano na SL.3. ;[0079] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr. Forma A, koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL. 4. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 2.8% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 175 °C kada se zagreva sa približno 50 °C do približno 220 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 2.8% svoje ukupne mase kada se greje sa približno ambijentalne temperature do oko 220 °C. ;[0080] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr. Forma A, koja ima DSC termogram suštinski kako je prikazano na SL. 5 koji uključuje endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 94 °C i makcimalnom temperaturom pika od oko 117 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr. Forma A, koja ima DSC termogram suštinski kako je prikazano na SL. 5 koji uključuje endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 174 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 182 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0081] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr. Forma A, koja ima grafikon DVS izoterme suštinski kako je prikazano na SL.6A. ;[0082] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđena Forma A koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.7. ;[0083] U još jednom primeru izvođenja, Forma A je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma A suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma A suštinski ne sadrži Formu B, Formu C, ili Formu H. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme A iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;Forma B ;;[0084] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma B. ;[0085] U jednom primeru izvođenja, Forma B je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma B je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma B je anhidratna forma Jedinjenja 1. ;[0086] U određenim primerima izvođenja, Forma B obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača (vidi Tabelu 6, Tabelu 7, i Tabelu 9). U određenim primerima izvođenja, Forma B se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju heptan/vodu, heptane, vodu, toluen, MeCN, MeCN/vodu, EtOH, EtOH/H2O (oko 1:1), ;;;4 ;THF/vodu (oko 1:1), i IPA. U određenim primerima izvođenja, Forma B se dobija sušenjem ili smanjivanjem izlaganja FormeA RH na manje od oko 10%. ;[0087] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma B, je suštinski kristalna, što je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma B ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.8. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma B, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 6.9, 8.7, 10.5, 11.6, 12.0, 13.6, 13.8, 14.1, 14.2, 16.3, 16.9, 17.5, 18.0, 18.4, 19.1, 19.5, 20.0, 20.8, 21.1, 22.1, 22.7, 23.3, 25.2, 26.0, 26.7, 27.4, 28.4, 28.8, 29.2, 30.1, 31.0, 31.5, ili 31.8° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. 8. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 8.7, 11.6, 12.0, 13.8, 14.1, 17.5, 18.0, 19.5, 20.0, ili 20.8° 2θ (± 0.2° 2θ). U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 13.8, 19.5, 20.0, ili 20.8° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma B. U sledećem primeru izvođenja, Forma B ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva ili trideset tri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 13. ;[0088] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1, npr. Forma B, koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu prikazanom na SL.9. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 0.1% od ukupne mase uzorka između približno 30 °C i približno 155 °C kada se zagreva sa približno 25 °C do približno 220 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 0.1% svoje ukupne mase kada se greje sa približno ambijentalne temperature do oko 220 °C. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma je anhidratna kristalna forma Jedinjenja 1 i odgovara Formi B. ;[0089] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 10, koji uključuje endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 174 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 182 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0090] U još jednom primeru izvođenja, Forma B je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma B suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U sledećem primeru izvođenja, Forma B suštinski ne sadrži Formu A. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme B iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma C ;;[0091] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma C. ;[0092] U jednom primeru izvođenja, Forma C je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma C je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma C je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma C je acetonitrilom (MeCN) solvatisana forma Jedinjenja 1. ;[0093] U određenim primerima izvođenja, Forma C obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije, eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača (vidi Tabelu 6, Tabelu 7, i Tabelu 9). U određenim primerima izvođenja, Forma C se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju MeCN ili MeCN/H2O (oko 1:1). U određenim primerima izvođenja, Forma C se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju MeCN ili MeCN/H2O (oko 1:1) na temperaturi od oko 50 °C. U sledećem primeru izvođenja, Forma C se dobija iz rastvora 2-MeTHF/H2O (oko 1:1) destilovanog pod vakuumom pri konstantnoj zapremini uz dodavanje MeCN. ;[0094] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma C, je suštinski kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma C ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je pokazano na SL.11. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma C, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 3.1, 7.7, 8.9, 10.3, 13.3, 13.7, 14.2, 14.6, 14.8, 15.0, 15.3, 15.5, 15.7, 16.9, 17.4, 17.8, 18.3, 18.7, 19.5, 19.9, 20.7, 21.1, 21.4, 22.1, 22.4, 22.7, 23.1, 23.9, 24.6, 25.0, 25.5, 25.8, 26.1, 26.7, 26.9, 27.2, 27.7, 28.5, 29.4, 29.8, 30.3, 30.9, 31.3, 32.4, 33.0, 33.6, 34.3, 35.4, 35.9, 36.2, 37.1, 37.9, ili 38.9° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. 11. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam ili devet karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.7, 8.9, 10.3, ;;;4 ;15.3, 17.4, 18.3, 19.9, 21.4, ili 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma C. U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma C, ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 7.7, 8.9, 10.3, ili 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, Forma C ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan, četrdeset dva, četrdeset tri, četrdeset četiri, četrdeset pet, četrdeset šest, četrdeset sedam, četrdeset osam, četrdeset devet, pedeset, pedeset jedan, pedeset dva ili pedeset tri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 14. ;[0095] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 12. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 6.6% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 175 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 6.6% svoje ukupne mase kada se greje od oko temperature ambijenta do oko 220 °C. Teorijski MeCN sadržaj MeCN monosolvata Jedinjenja 1 je 6.7% po težini, što odgovara uočenom TGA gubitku težine. ;[0096] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 13, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 165 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. U sledećem primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 13, koji uključuje još i endotermni događaj sa maksimumom na oko 186 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. ;[0097] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr. Forma C, koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.14. ;[0098] U još jednom primeru izvođenja, Forma C je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma C suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme C iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;;4 ;Forma D ;;[0099] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma D. ;[0100] U jednom primeru izvođenja, Forma D je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma D je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma D je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma D je IPA solvatisana forma Jedinjenja 1. ;[0101] U određenim primerima izvođenja, Forma D obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije, eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača (vidi Tabelu 6, Tabelu 7, i Tabelu 9). U određenim primerima izvođenja, Forma D se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju IPA na sobnoj temperaturi. ;[0102] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma D, je suštinski kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma D ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je pokazano na SL.15. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma D, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 3.1, 5.9, 7.4, 8.7, 10.1, 11.1, 13.7, 14.8, 15.1, 16.3, 16.6, 17.6, 18.1, 19.2, 19.8, 20.4, 21.5, 22.1, 22.3, 24.0, 24.3, 25.0, 26.2, 26.9, 27.3, 27.6, 28.2, 28.6, 30.9, 31.4, 32.9, 33.6, 34.6, ili 37.2° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.15. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 7.4, 8.7, 10.1, ili 18.1° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma D. U sledećem primeru izvođenja, Forma D ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri ili trideset četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 15. ;[0103] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma D ima sliku na SEM suštinski kako je prikazano na SL.16. ;[0104] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 17. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 7.4% od ukupne mase uzorka između približno 100 °C i približno 160 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;;;4 ;Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 7.4% svoje ukupne mase kada se greje od oko temperature ambijenta do oko 220 °C. ;[0105] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.18, koji uključuje endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 125 °C i sa maksimalnom temperaturom pika na oko 154 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. U još jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. ;18, koji uključuje još i endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 175 °C i sa maksimalnom temperaturom pika na oko 185 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0106] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđena čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma D, koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.19. ;[0107] U još jednom primeru izvođenja, Forma D je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma D suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme D iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma E ;;[0108] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma E. ;[0109] U jednom primeru izvođenja, Forma E je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma E je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma E je solvatisana forma Jedinjenja 1. Forma E može biti etanolski solvat pri čemu solvat opciono sadrži vodu. ;[0110] U određenim primerima izvođenja, Forma E obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja i eksperimentima evaporacije (vidi Tabelu 6, Tabelu 7, i Tabelu 9). U određenim primerima izvođenja, Forma E se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju EtOH ili EtOH/vodu (oko 1:1). U određenim primerima izvođenja, Forma E se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju EtOH ili EtOH/vodu (oko 1:1) na temperaturi od oko 50 °C. ;[0111] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma E, je suštinski kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma E ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je ;;;4 ;pokazano na SL.20. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma E, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 3.1, 5.5, 7.8, 11.0, 13.5, 14.6, 15.6, 16.6, 17.5, 18.4, 20.0, 20.7, 22.2, 22.9, 23.5, 24.2, 24.8, 26.1, 26.7, 27.3, 27.8, 28.4, 29.5, 30.0, 31.1, 31.6, 32.1, 32.6, 33.6, 34.0, 34.5, 35.4, 36.3, 37.2, 38.1, 39.4, ili 39.8° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. 20. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.8, 14.6, 15.6, 17.5, 22.2, 23.5, ili 26.1° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma E. U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma E, ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 7.8, 14.6, 17.5, ili 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, Forma E ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest ili trideset sedam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 16. ;[0112] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 21. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 13.7% od ukupne mase uzorka između približno 35 °C i približno 175 °C kada se greje od približno 35 °C do približno 220 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 13.7% od svoje ukupne mase kada se greje od oko temperature ambijenta do oko 220 °C. ;[0113] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.22, koji uključuje široki endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 92 °C i maksimumom na oko 104 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0114] U još jednom primeru izvođenja, Forma E je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma E suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme E iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma F ;;;4 ;[0115] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma F. ;[0116] U jednom primeru izvođenja, Forma F je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma F je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma F je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma F je IPA solvatisana forma Jedinjenja 1. ;[0117] U određenim primerima izvođenja, Forma F obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja (vidi Tabelu 6, Tabelu 7, i Tabelu 9). U određenim primerima izvođenja, Forma F se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju IPA ili IPA/vodu na oko 50 °C. ;[0118] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma F, je suštinski kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma F ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je pokazano na SL.23. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma F, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 4.9, 7.0, 9.4, 11.1, 11.8, 15.5, 15.8, 17.0, 17.6, 18.0, 18.3, 19.0, 19.7, 20.0, 20.3, 20.9, 22.4, 22.6, 23.2, 23.7, 24.4, 25.1, 25.4, 25.6, 26.4, 26.8, 27.3, 27.7, 28.6, 29.2, 30.0, 30.4, 30.7, 31.2, 32.1, 34.1, 34.4, 35.2, 35.8, 36.5, 38.5, 38.8, ili 39.2° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.23. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma F, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam ili devet karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.0, 9.4, 11.8, 15.5, 18.0, 18.3, 19.7, 20.0, ili 20.9° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 9.4, 11.8, 18.0, ili 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma F. U sledećem primeru izvođenja, Forma F ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan, četrdeset dva, ili četrdeset tri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 17. ;[0119] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma F ima sliku na SEM suštinski kako je prikazano na SL. 24. ;[0120] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 25. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 14.3% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 175 °C kada se greje od približno 50 °C do približno 220 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 14.3% svoje ukupne mase kada se greje od oko temperature ambijenta do oko 220 °C. ;[0121] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.26, koji uključuje široki endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 137 °C i maksimalnom temperaturom pika na oko 152 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0122] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđena čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma F, koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.27. ;[0123] U još jednom primeru izvođenja, Forma F je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma F suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme F iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma G ;;[0124] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma G. ;[0125] U jednom primeru izvođenja, Forma G je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma G je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma G je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma G je MTBE solvatisana forma Jedinjenja 1. ;[0126] U određenim primerima izvođenja, Forma G obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača (vidi Tabelu 6, Tabelu 7, i Tabelu 9). U određenim primerima izvođenja, Forma G se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju MTBE. U određenim primerima izvođenja, Forma G se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju MTBE na temperaturi od 50 °C. ;[0127] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma G, je suštinski kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma G ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je pokazano na SL. 28. U jednom primeru izvođenja, Forma G ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 4.5, 8.0, 9.0, 9.9, 10.0, 10.2, 11.6, 11.9, 13.5, 14.4, 14.6, 15.3, 15.9, 16.4, 16.9, 17.5, 17.7, 18.0, 18.4, 18.7, 18.8, 19.4, 19.6, 20.3, 20.8, 21.2, ;;;1 ;21.6, 22.0, 22.2, 22.5, 22.9, 23.4, 24.0, 24.5, 24.6, 25.0, 25.2, 25.6, 25.9, 26.0, 26.4, 26.9, 27.3, 27.6, 28.0, 28.2, 28.8, 29.4, 29.9, 30.2, 30.8, 31.4, 31.8, 32.8, 33.2, 34.4, 34.9, 35.7, 36.1, 38.2, ili 38.9° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ). U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma G, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili jedanaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 9.0, 9.9, 10.0, 15.3, 17.5, 18.4, 18.7, 19.4, 19.6, 21.2, ili 22.9° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 9.9, 15.3, 18.4, ili 22.9° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma G. U sledećem primeru izvođenja, Forma G ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan, četrdeset dva, četrdeset tri, četrdeset četiri, četrdeset pet, četrdeset šest, četrdeset sedam, četrdeset osam, četrdeset devet, pedeset, pedeset jedan, pedeset dva, pedeset tri, pedeset četiri, pedeset pet, pedeset šest, pedeset sedam, pedeset osam, pedeset devet, šezdeset ili šezdeset jedan karakterističan pik difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 18. ;[0128] U jednom primeru izvođenja, Forma G ima sliku na SEM suštinski kako je prikazano na SL. 29. ;[0129] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 30. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 1.1% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 140 °C. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma prikazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 8.7% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 180 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 8.7% svoje ukupne mase kada se greje od oko temperature ambijenta do oko 220 °C. ;[0130] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 31 koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 144 °C i maksimalnom temperaturom pika na oko 148 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;;;2 ;[0131] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 31, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 161 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0132] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđena čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma G, koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL. 32. U jednom primeru izvođenja,<1>H NMR spektar Forme G prikazuje da Forma G sadrži značajnu količinu MBTE. ;[0133] U još jednom primeru izvođenja, Forma G je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma G suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme G iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma H ;;[0134] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma H. ;[0135] U jednom primeru izvođenja, Forma H jr ćvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma H je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma H je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma H je EtOH solvatisana forma Jedinjenja 1. U određenim primerima izvođenja, Forma H može da se konvertuje u Formu A dovođenjem u kontakt sa okruženjem koje sadrži najmanje 20% RH ;[0136] U određenim primerima izvođenja, Forma H obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača (vidi Tabelu 6, Tabelu 7, i Tabelu 9). U određenim primerima izvođenja, Forma H se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju EtOH, EtOH/vodu (oko 1:1), ili EtOAc. U određenim primerima izvođenja, Forma H se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju EtOH, EtOH/vodu (oko 1:1), ili EtOAc na temperaturi od 50 °C. ;[0137] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma H, je suštinski kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma H ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je pokazano na SL.33. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma H, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 6.1, 7.7, 8.9, 10.3, 10.9, 11.3, 11.6, 13.7, 14.4, 15.0, 15.2, 15.4, 15.6, 15.9, 16.9, 17.2, 17.7, 18.2, 18.7, 19.4, 19.6, 20.6, 20.9, 21.4, 22.5, 23.2, 23.7, 24.6, 24.9, 25.6, 25.9, 26.2, 26.9, 27.4, 28.1, 28.4, 29.0, 29.4, 31.1, 32.2, 33.1, 34.1, 34.7, 35.3, 37.3, ili 38.6° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.33. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma H, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili jedanaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.7, 8.9, 10.3, 15.2, 15.4, 15.6, 17.2, 18.2, 19.6, 21.4, ili 24.9° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 7.7, 8.9, 10.3, ili 18.2° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma H. U sledećem primeru izvođenja, Forma H ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan, četrdeset dva, četrdeset tri, četrdeset četiri, četrdeset pet ili četrdeset šest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 19. ;[0138] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 34. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 6.5% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 175 °C kada se greje od približno 50 °C do približno 220 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 6.5% svoje ukupne mase kada se greje od oko temperature ambijenta do oko 220 °C. ;[0139] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 35, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom pika na oko 163 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0140] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 35, koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom na oko 179 °C i maksimalnom temperaturom pika na oko 187 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0141] U još jednom primeru izvođenja, Forma H je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma H suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme H iznosi ne manje od ;;;4 ;oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma I ;;[0142] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma I. ;[0143] U jednom primeru izvođenja, Forma I je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma I je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma I je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma I je MeCN solvatisana forma Jedinjenja 1. ;[0144] U određenim primerima izvođenja, Forma I obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača. U određenim primerima izvođenja, Forma I se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju MeCN. U određenim primerima izvođenja, Forma I može da se konvertuje u Formu C u MeCN gustoj suspenziji na sobnoj temperaturi. ;[0145] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma I, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma I ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je pokazano na SL.36. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma I, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 5.2, 5.5, 6.3, 8.6, 9.3, 10.4, 10.9, 11.5, 11.9, 12.6, 15.7, 16.6, 17.3, 18.1, 18.7, 19.0, 20.0, 20.9, 22.0, 22.5, 23.3, 24.1, 24.6, 25.4, 26.4, 27.6, 28.4, 29.6, 31.0, 31.6, 32.1, 33.2, 33.9, 35.3, 35.9, ili 38.5° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.36. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri, ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 6.3, 15.7, 18.1, ili 20.0° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma I. U sledećem primeru izvođenja, Forma I ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, ili trideset šest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 20. ;[0146] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 38. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 2.3% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 180 °C kada se greje od približno 50 °C do približno 220 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma gubi oko 2.3% svoje ukupne mase kada se greje od oko temperature ambijenta do oko 220 °C. ;[0147] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 39, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom pika na oko 75 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0148] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 39, koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom na oko 173 °C i maksimalnom temperaturom pika na oko 183 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0149] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđena čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr. Forma I, koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.37. ;[0150] U još jednom primeru izvođenja, Forma I je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma I suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfne čvrste forme. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme I iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Amorfna čvrsta forma ;;[0151] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1. ;[0152] U određenim primerima izvođenja, amorfna čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu dobijena je evaporacijom i/ili tretmanom Forme A toplotom. ;[0153] U jednom primeru izvođenja, amorfna čvrsta forma ima spektar difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.40. ;[0154] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.41, koji uključuje temperaturu tranzicije stakla od 84 °C kada se zagreva od približno 40 °C do približno 260 °C. ;[0155] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1 koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.42. ;[0156] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1 koja ima grafikon DVS izoterme suštinski kako je prikazano na SL.43A. ;[0157] U još jednom primeru izvođenja, amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1 je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista amorfna forma Jedinjenja 1 suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., Formu A, Formu B, Formu C, Formu D, Formu E, Formu F, Formu G, Formu H, i Formu I. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste amorfne čvrste forme iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma Y citratne soli ;;[0158] Isto tako, u ovom tekstu su obezbeđene čvrste forme Jedinjenja 1 koje uključuju citratne soli. ;[0159] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma Y citratne soli. ;[0160] U jednom primeru izvođenja, Forma Y citratne soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma Y citratne soli je kristalna. U sledećem primeru izvođenja, Forma Y citratne soli je anhidrat. ;[0161] U određenim primerima izvođenja, Forma Y citratne soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača (vidi Tabelu 23, Tabelu 24, i Tabelu 25). U određenim primerima izvođenja, Forma Y citratne soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju aceton, MeCN, n-butanol, EtOH, EtOH/vodu (oko 1:1), EtOAc, heptane, IPA, DCM, MeOAc, MTBE, MEK, toluen, THF, THF/vodu (oko 1:1), 1,4-dioksan, MIBK, IPAc, i 2-MeTHF. U određenim primerima izvođenja, Forma Y citratne soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju aceton, MeCN, n-butanol, EtOH, EtOH/vodu (oko 1:1), EtOAc, heptane, IPA, DCM, MeOAc, MTBE, MEK, toluen, THF, THF/vodu (oko 1:1), 1,4-dioksan, MIBK, IPAc, i 2-MeTHF na 50 °C. U jednom primeru izvođenja, Forma Y citratne soli je EtOH solvat. ;[0162] U jednom primeru izvođenja, postupak pripremanja Forma Y citratne soli uključuje korake hlađenja na temperaturu nižu od oko 50 °C u THF ili THF/vodi i sakupljanje čvrstog materijala. ;[0163] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Y je citratna so Jedinjenja 1, i suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjem difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Y, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah (XRPD) suštinski kako je prikazano na SL. ;45. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Y, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 4.8, 6.6, 9.6, 13.6, 14.4, 15.4, 16.0, 16.9, 18.0, 18.9, 19.2, 19.9, 20.1, 20.9, 21.8, 22.4, 22.7, 23.2, 23.4, 24.0, 24.1, 24.3, 25.1, 26.7, 27.0, 27.9, 28.5, 29.0, 29.6, 30.2, 30.4, 30.8, 31.1, 31.6, 32.3, 33.1, 33.5, 34.0, 34.6, ili 35.1° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.45. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Y, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili jedanaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 4.8, 6.6, 9.6, 15.4, 16.0, 16.9, 18.9, 19.2, 19.9, 20.9, ili 28.5° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri, ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 4.8, 9.6, 18.9, ili 19.2° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma Y citratne soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma Y citratne soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, ili četrdeset, karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 27. ;[0164] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Y, ima sliku na SEM suštinski kako je prikazano na SL.46. ;[0165] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna citratna so Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.47. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 0.1% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 150 °C kada se zagreva od približno 50 °C do približno 220 °C. ;[0166] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna citratna so Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram suštinski kako je prikazano na SL. 48, koji uključuje endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 213 °C i sa maksimalnom temperaturom pika od oko 217 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 260 °C. ;[0167] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr., Forma Y, koja ima grafikon DVS izoterme suštinski kako je prikazano na SL.49A. ;[0168] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr., Forma Y, koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.50. ;[0169] U još jednom primeru izvođenja, Forma Y citratne soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma Y citratne soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme Y citratne soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma Z citratne soli ;;[0170] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma Z citratne soli. ;[0171] U jednom primeru izvođenja, Forma Z citratne soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma Z citratne soli je kristalna. U sledećem primeru izvođenja, Forma Z citratne soli je anhidrat. U sledećem primeru izvođenja, Forma Z citratne soli je hidrat. U jednom primeru izvođenja, Forma Z citratne soli je nestehiometrijski hidrat. U još jednom primeru izvođenja, Forma Z citratne soli kanalski hidrat. U još jednom primeru izvođenja, Forma Z citratne soli je nestehiometrijski kanalski hidrat. U još jednom primeru izvođenja, citratna so Forme Z je solvat. ;[0172] U određenim primerima izvođenja, Forma Z dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača (vidi Tabelu 23, Tabelu 24, i Tabelu 25). U određenim primerima izvođenja, Forma Z citratne soli se dobija iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju MeCN/vodu (oko 1:1), EtOH, EtOH/vodu (oko 1:1), ili MeOH. U određenim primerima izvođenja, Forma Z citratne soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju MeCN/vodu (oko 1:1), EtOH, EtOH/vodu (oko 1:1), ili MeOH na temperaturi od oko 50 °C. ;[0173] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Z, ima SEM sliku suštinski kako je prikazano na SL.53. ;[0174] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Z, je suštinski kristalna, kako je pokazano npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Z, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.52. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Z, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 4.6, 6.6, 9.4, 13.1, 14.1, 15.3, 15.6, 17.4, 18.8, 19.0, 19.9, 20.4, 21.1, 21.9, 22.2, 22.7, 23.5, 23.9, 25.2, 26.3, 26.8, 27.8, 28.3, 28.7, 29.8, 31.2, 31.9, 32.6, 33.7, 35.1, 35.9, 37.4, ili 38.0° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. ;52. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri, ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 9.4, 18.8, 19.0, ili 28.7° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma Z citratne soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma Z citratne soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva ili trideset tri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 30. ;[0175] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna citratna so Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.54. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 0.1% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 150 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma je anhidrat Jedinjenja 1. ;[0176] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna citratna so Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.55 koji uključuje endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 217 °C i sa maksimalnom temperaturom pika na oko 221 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 260 °C. ;[0177] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr., Forma Y, koja ima grafikon DVS izoterme suštinski kako je prikazano na SL.56A. ;[0178] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđena čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma Z, koja ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL.57. ;[0179] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena hidratna ili citratna so Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.58. U određenim primerima izvođenja, hidrat pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 2% od ukupne mase uzorka između približno 25 °C i približno 200 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma je hidratna ili citratna forma Jedinjenja 1. ;[0180] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena nestehiometrijska hidratna ili citratna so Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 59. U određenim primerima izvođenja, nestehiometrijska hidratna forma pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 1.7% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 200 °C kada se greje od približno 50 °C do približno 300 °C. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma je nestehiometrijska hidratna ili citratna forma Jedinjenja 1. ;[0181] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena solvat citratne soli Jedinjenja 1 koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.60. U određenim primerima izvođenja, solvat pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 1.3% od ukupne mase uzorka između približno 25 °C i približno 200 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma je solvat citratne forme Jedinjenja 1. ;[0182] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., solvat Forme Z, koji ima<1>H NMR spektar suštinski kako je prikazano na SL. ;61. ;[0183] U još jednom primeru izvođenja, Forma Z citratne soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma Z citratne soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme Z citratne soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forme HCl soli ;;[0184] U određenim primerima izvođenja u ovom tekstu je obezbeđen polazni materijal Forme HCl soli. U jednom primeru izvođenja, Forma HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, polazni materijal Forme HCl soli je anhidrat. ;[0185] U jednom primeru izvođenja, polazni materijal Forme HCl soli dobija se rastvaranjem Jedinjenja 1 u MeOH (npr., oko 10 zapr.) na temperaturi od oko 25 °C do oko 30 °C. HCl u MeOH (∼ 1.25 M, 1.10 eq) doda se da se dobije polazni materijal Forme HCl soli Jedinjenja 1. Rastvor može da se destiluje u vakuumu i rastvarač zameni od MeOH u EtOAc (npr., oko 30 -35 zapr.), kada se temperatura opciono održava na oko 25 °C do oko 35 °C. Gusta suspenzija može da se filtrira i “kolač” se ispira korišćenjem EtOAc (npr., oko 5 zapr.). “Kolač” može da se suši u vakuumskoj peći na 50 °C. ;[0186] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., polazni materijal Forme HCl soli, je suštinski kristalan, kako je pokazano npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., polazni materijal Forme HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski ;;;1 ;kako je prikazano na SL. 63. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., polazni materijal Forme HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 5.8, 7.1, 8.3, 10.1, 11.3, 11.6, 12.7, 15.5, 16.1, 17.8, 19.2, 19.7, 20.5, 21.1, 23.0, 24.0, 25.5, 26.3, 27.2, 28.4, 31.0, ili 35.6° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.63. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri pika difrakcije X-zraka za prah na približno 21.1, 19.2, 20.5, 17.8° 2θ (± 0.2° 2θ) kako je prikazano na SL. 63. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je polazni materijal Forme HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, polazni materijal Forme HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan ili dvadeset dva karakterističnq pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 42. ;[0187] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđen polazni materijal Forme HCl soli Jedinjenja 1 koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.64. U određenim primerima izvođenja, polazni materijal Forme HCl soli pokazuje TGA termogram koji uključuej ukupni gubitak mase od približno 1.1% od ukupne mase uzorka između približno 24 °C i približno 100 °C kada se greje od približno 24 °C do približno 300 °C. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma je anhidrat Jedinjenja 1. ;[0188] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđen polazni materijal Forme HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 64, koji uključuje endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 239 °C i sa maksimalnom temperaturom pika na oko 249 °C kada se greje od približno 24 °C do približno 300 °C. ;[0189] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr., polazni materijal Forme HCl soli, koja ima grafikon DVS izoterme suštinski kako je prikazano na SL. ;65. ;[0190] U još jednom primeru izvođenja, polazni materijal Forme HCl soli je suštinski čist. U određenim primerima izvođenja, suštinski čist polazni materijal Forme HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čistog polaznog materijala Forme HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma 1 HCl soli ;;;2 ;[0191] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma 1 HCl soli Jedinjenja 1. ;[0192] U jednom primeru izvođenja, Forma 1 HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 1 HCl soli je solvat. U jednom primeru izvođenja, Forma 1 HCl soli je IPA solvatna forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma 1 HCl soli je kristalna. ;[0193] U određenim primerima izvođenja, Forma 1 HCl soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača (vidi Tabelu 23, Tabelu 24, i Tabelu 25). U određenim primerima izvođenja, Forma 1 HCl soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju IPA. ;[0194] U jednom primeru izvođenja, postupak pripremanja Forme 1 HCl soli uključuje korake rastvaranja Jedinjenja 1 u IPA i spore evaporacije IPA i sakupljanja čvrstog materijala. ;[0195] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 1 HCl soli, je HCl so Jedinjenja 1, i suštinski je kristalna kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 1 HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah (XRPD) suštinski kako je prikazano na SL. 66. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 1 HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 5.5, 5.9, 5.9, 8.8, 9.4, 9.9, 11.5, 12.4, 12.8, 15.6, 15.9, 16.2, 17.4, 18.6, 20.4, 20.7, 21.0, 21.3, 21.7, 22.1, 22.6, 22.8, 22.9, 23.2, 23.5, 23.7, 23.9, 25.5, 25.8, 26.3, 26.8, 27.0, 28.4, 29.3, 30.3, 32.1, 32.2, 33.5, 35.5, 36.6, ili 37.6° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.66. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest ili trinaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 5.5, 5.9, 8.8, 9.4, 15.9, 18.6, 20.7, 22.6, 22.8, 22.9, 29.3, 32.1, ili 32.2° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrasta forma je Forma 1 HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 8.8, 9.4, 15.9, ili 20.7° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, Forma 1 HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, ili četrdeset jedan karakteristični pik difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 34. ;[0196] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 67. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 6.6% od ukupne mase uzorka između približno 20 °C i približno 140 °C kada se greje od približno 20 °C do približno 325 °C. ;[0197] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 10% od ukupne mase uzorka između približno 150 °C i približno 200 °C kada se greje od približno 20 °C do približno 325 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 gubi oko 17% od svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 325 °C. ;[0198] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram suštinski kako je prikazano na SL. 67, koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 102 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 114 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 350 °C. ;[0199] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram suštinski kako je prikazano na SL. 67, koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 146 °C i maksimalnom temperaturom pika na oko 181 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 350 °C. ;[0200] U još jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram suštinski kako je prikazano na SL. 67, koji uključuje veliki broj endotermnih događaja od kojih svaki ima maksimum veći od 250 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 350 °C. ;[0201] U još jednom primeru izvođenja, Forma 1 HCl soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma 1 HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme 1 HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma 2 HCl soli ;;[0202] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđenan Forma 2 HCl soli. ;;;4 ;[0203] U jednom primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli je anhidratna forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli je IPA solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli je toluenom solvatisana forma Jedinjenja 1. ;[0204] U određenim primerima izvođenja, Forma 2 HCl soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača. U određenim primerima izvođenja, Forma 2 HCl soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema uključujući IPA/toluen (oko 1:1). ;[0205] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., HCl so Forma 2, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.68. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 2 HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 5.5, 5.8, 9.0, 9.8, 9.9, 10.7, 11.0, 12.3, 12.6, 14.0, 16.7, 18.1, 19.0, 19.5, 19.9, 20.1, 20.8, 21.5, 21.8, 22.0, 22.8, 23.3, 24.0, 24.3, 24.6, 24.9, 25.3, 26.0, 26.5, 26.8, 27.0, 27.6, 28.4, 29.2, 29.7, 30.7, 33.0, ili 35.1° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. 68. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 2 HCl soli, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset ili jedanaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 5.5, 9.0, 9.8, 9.9, 12.3, 12.6, 16.7, 18.1, 19.0, 21.5, ili 22.8° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 9.0, 9.8, 9.9, ili 16.7° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma 2 HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, ili trideset osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 35. ;[0206] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.69. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma, Forma 2 HCl soli, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 2.6% od ukupne mase uzorka između približno 20 °C i približno 140 °C kada se greje od približno 20 °C do približno 325 °C. ;[0207] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 69 gde kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 14% od ukupne mase uzorka između približno 140 °C i približno 200 °C kada se greje od približno 20 °C do približno 325 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 gubi oko 17% svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 325 °C. ;[0208] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.69, koji uključuje endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 151 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 157 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 350 °C. ;[0209] U još jednom primeru izvođenja, Forma 2 HCl soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma 2 HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme 2 HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma 3 HCl soli ;;[0210] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma 3 HCl soli. ;[0211] U jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je nbutanolom solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je heptanom solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je nbutanolom/heptanom solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je hidratisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je anhidratna forma Jedinjenja 1. ;[0212] U određenim primerima izvođenja, Forma 3 HCl soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije, eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača. U određenim primerima izvođenja, Forma 3 HCl soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju n-butanol, toluen, ili n-butanol/toluen (oko 1:1). ;[0213] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 3 HCl soli, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.70. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 3 HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 5.5, 6.5, 7.7, 10.0, 10.5, 10.9, 12.9, 14.8, 15.9, 16.2, 18.3, 18.9, 19.4, 20.4, 21.0, 21.8, 22.2, 22.5, 24.1, 26.0, 28.8, 29.9, 32.7, ili 39.4° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. 70. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 3 HCl soli, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 5.5, 6.5, 10.9, 16.2, 19.4, 20.4, 22.2, ili 22.5° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 5.5, 16.2, 19.4, ili 20.4° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma 3 HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, ili trideset osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 36. ;[0214] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.71. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 2.3% od ukupne mase uzorka između približno 50 °C i približno 175 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 140 °C. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 11% od ukupne mase uzorka između približno 140 °C i približno 210 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 140 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 gubi oko 13% od svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 220 °C. ;[0215] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.71, koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 153 °C i maksimalnom temperaturom pika na oko 168 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 350 °C. ;[0216] U još jednom primeru izvođenja, Forma 3 HCl soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma 3 HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme 3 HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma 4 HCl soli ;;[0217] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma 4 HCl soli. ;[0218] U jednom primeru izvođenja, Forma 4 HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma 4 HCl soli je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma 4 HCl soli je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 4 HCl soli je metanolom solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 4 HCl soli je IPAc solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 4 HCl soli je MeOH/IPAc solvatisana forma Jedinjenja 1. ;[0219] U određenim primerima izvođenja, Forma 4 HCl soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije, eksperimentima rekristalizacije hlađenjem i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača. U određenim primerima izvođenja, Forma 4 HCl soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema uključujući MeOH/IPAc. ;[0220] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 4 HCl soli, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 4 HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.72. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 4 HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.9, 8.1, 8.2, 8.4, 10.8, 14.0, 15.3, 15.9, 16.4, 16.8, 17.8, 18.3, 18.9, 19.1, 19.7, 20.3, 21.0, 21.6, 22.1, 23.3, 23.6, 24.9, 25.3, 26.3, 27.6, 28.5, 29.1, 29.9, 30.6, 30.9, 31.9, 32.8, 34.6, ili 36.2° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.72. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 4 HCl soli, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.9, 8.1, 8.4, 15.9, 16.8, 18.9, 19.1, ili 19.7° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 7.9, 8.1, 8.4, ili 15.9° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma 4 HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma 4 HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, ili trideset četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 37. ;[0221] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 73. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 4.5% od ukupne mase uzorka između približno 20 °C i približno 140 °C kada se greje od približno 20 °C do približno 275 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 gubi oko 4.5% od svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 275 °C. ;[0222] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.73, koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 94 °C i maksimalnom temperaturom pika na oko 118 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 275 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 73, koji uključuje još i endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 219 °C i maksimalnom temperaturom na oko 236 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 275 °C. ;[0223] U još jednom primeru izvođenja, Forma 4 HCl soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma 4 HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme 4 HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;Forma 5 HCl soli ;;[0224] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma 5 HCl soli. ;[0225] U jednom primeru izvođenja, Forma 5 HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma 5 HCl soli je kristalna. U jednom primeru izvođenja, HCl so Forma 5 je solvatisana forma Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 5 HCl soli je DMF solvatisana forma Jedinjenja 1. ;[0226] U određenim primerima izvođenja, Forma 5 HCl soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije, difuzijom pare i eksperimentima evaporacije. U određenim primerima izvođenja, Forma 5 HCl soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema uključujući DMF. ;[0227] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 5 HCl soli, je suštinski kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 5 HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.74. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 5 HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.9, 8.7, 10.0, 11.7, 13.3, 13.6, 15.1, 15.7, 17.2, 17.9, 19.9, 20.6, 21.3, 23.3, 24.2, 25.5, 27.0, 28.5, 29.3, 30.1, 31.7, 32.2, 34.1, 35.4, 37.0, ili 38.8° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. 74. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 5 HCl soli, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest ili dvanaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.9, 8.7, 10.0, 11.7, 15.1, 15.7, 17.2, 19.9, 20.6, 21.3, 24.2, ili 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 7.9, 19.9, 20.6, ili 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma 5 HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma 5 HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet ili dvadest šest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 38. ;[0228] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.75. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 4.2% od ukupne mase uzorka između približno 25 °C i približno 140 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 gubi oko 4.2% od svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. ;[0229] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 75, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 104 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0230] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 75, koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom na oko 192 °C i maksimalnom temperaturom pika na oko 209 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 220 °C. ;[0231] U još jednom primeru izvođenja, Forma 5 HCl soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma 5 HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme 5 HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma 6 HCl soli ;;[0232] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma 6 HCl soli. ;[0233] U jednom primeru izvođenja, Forma 6 HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma 6 HCl soli je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma 6 HCl soli je hidrat Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 6 HCl soli je pentahidrat Jedinjenja 1. ;[0234] U određenim primerima izvođenja, Forma 6 HCl soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja. U određenim primerima izvođenja, Forma 6 HCl soli se dobija iz određenih rastvaračkih sistema uključuući 0.1N HCl u vodi. ;[0235] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 6 HCl soli, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 6 HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.76. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 6 HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.0, 8.8, 9.9, 11.5, 12.2, 12.4, ;;;1 ;14.7, 16.3, 16.7, 17.5, 17.9, 18.2, 18.6, 19.2, 19.4, 19.7, 19.9, 20.3, 21.0, 21.2, 21.9, 22.7, 22.9, 23.7, 24.6, 25.0, 25.6, 26.3, 26.5, 26.8, 27.2, 27.6, 28.2, 28.7, 29.1, 29.6, 30.3, 30.8, 31.2, 31.7, 32.3, 32.8, 33.3, 34.0, 34.3, 35.3, 36.2, ili 37.0° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. 76. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 6 HCl soli, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest ili dvanaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 9.9, 12.4, 16.3, 17.5, 19.2, 19.7, 19.9, 21.0, 25.0, 25.6, 27.2, ili 32.3° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 9.9, 12.4, 17.9, ili 19.7° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma 6 HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma 6 HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, trideset šest, trideset sedam, trideset osam, trideset devet, četrdeset, četrdeset jedan, četrdeset dva, četrdeset tri, četrdeset četiri, četrdeset pet, četrdeset šest, četrdeset sedam ili četrdeset osam karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 39. ;[0236] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 77. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 11.6% od ukupne mase uzorka između približno 25 °C i približno 100 °C kada se greje od približno 20 °C do približno 300 °C. ;[0237] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL.78. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 14.3% od ukupne mase uzorka između približno 25 °C i približno 60 °C kada se greje od približno 20 °C do približno 300 °C. ;[0238] U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 1.6% od ukupne mase uzorka između približno 60 °C i približno 125 °C kada se greje od približno 20 °C do približno 300 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristal kristalne forme HCl soli Jedinjenja 1 ;;;2 ;gubi oko 15.9% od svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 100 °C. ;[0239] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.77, koji uključuje endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 53 °C i sa maksimalnom temperaturom pika od oko 88 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 325 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 77, koji uključuje endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 201 °C i sa maksimalnom temperaturom pika od oko 228 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 325 °C. ;[0240] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.79, koji uključuje endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 59 °C i sa maksimalnom temperaturom pika od oko 89 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 325 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 79 koji uključuje endotermni događaj na početnoj temperaturi od oko 211 °C i sa maksimalnom temperaturom pika od oko 225 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 325 °C. ;[0241] U još jednom primeru izvođenja, Forma 6 HCl soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma 6 HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme 6 HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma 7 HCl soli ;;[0242] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma 7 HCl soli. ;[0243] U jednom primeru izvođenja, Forma 7 HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma 7 HCl soli je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma 7 HCl soli je hidrat Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 7 HCl soli je monohidrat Jedinjenja 1. ;[0244] U određenim primerima izvođenja, Forma 7 HCl soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije, i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača. U određenim primerima izvođenja, Forma 7 HCl soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju vodu na sobnoj temperaturi. ;[0245] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 7 HCl soli, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 7 HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.80. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 7 HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.9, 8.1, 8.3, 10.8, 13.8, 14.5, 15.3, 15.6, 16.2, 16.6, 17.0, 17.6, 18.3, 18.6, 19.1, 19.6, 19.7, 20.2, 20.7, 21.5, 22.0, 22.9, 24.0, 24.3, 25.2, 26.2, 28.4, 29.0, 29.5, 30.2, 30.8, 31.2, 32.5, 33.1, 34.7, ili 36.3° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL. 80. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 7 HCl soli, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest ili četrnaest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 7.9, 8.1, 8.3, 10.8, 15.3, 16.2, 18.3, 19.1, 19.6, 19.7, 21.5, 24.0, 24.3, ili 25.2° 2θ (± 0.2° 2θ). U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 8.1, 8.3, 19.1, ili 19.7° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma 7 HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma 7 HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva, trideset tri, trideset četiri, trideset pet, ili trideset šest karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 40. ;[0246] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 81. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 3.8% od ukupne mase uzorka između približno 25 °C i približno 100 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 gubi oko 3.8% od svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. ;[0247] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 83. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma ;;;4 ;HCl soli Jedinjenja 1 pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupni gubitak mase od približno 3.4% od ukupne mase uzorka između približno 25 °C i približno 100 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 gubi oko 3.4% od svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 300 °C. ;[0248] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.81, koji uključuje endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 80 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 111 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 81, koji uključuje endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 215 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 233 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. ;[0249] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.82, koji uključuje endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 71 °C i sa maksimalnom temperaturom pika od oko 98 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.82, koji uključuje endotermni događaj sa početkom na temperaturi od oko 209 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 230 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. ;[0250] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena čvrsta forma, npr., polazni materijal Forme HCl soli, koji ima grafikon DVS izoterme suštinski kako je prikazano na SL. ;84. ;[0251] U još jednom primeru izvođenja, Forma 7 HCl soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma 7 HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme 7 HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;Forma 8 HCl soli ;;[0252] U određenim primerima izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena Forma 8 HCl soli. ;[0253] U jednom primeru izvođenja, Forma 8 HCl soli je čvrsta forma Jedinjenja 1. U sledećem primeru izvođenja, Forma 8 HCl soli je kristalna. U jednom primeru izvođenja, Forma 8 HCl soli je hidrat Jedinjenja 1. U jednom primeru izvođenja, Forma 8 HCl soli je monohidrat Jedinjenja 1. ;[0254] U određenim primerima izvođenja, Forma 8 HCl soli obezbeđena u ovom tekstu dobija se eksperimentima uravnotežavanja, eksperimentima evaporacije, i eksperimentima rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača. U određenim primerima izvođenja, Forma 8 HCl soli dobija se iz određenih rastvaračkih sistema koji uključuju vodu, na 50 °C. ;[0255] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 8 HCl soli, suštinski je kristalna, kako je pokazano, npr., merenjima difrakcije X-zraka za prah. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 8 HCl soli, ima obrazac difrakcije X-zraka za prah suštinski kako je prikazano na SL.85. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu, npr., Forma 8 HCl soli, ima jedan ili više karakterističnih pikova difrakcije X-zraka za prah na približno 8.1, 9.8, 10.1, 10.8, 11.1, 11.6, 15.7, 16.2, 16.9, 17.4, 18.0, 18.7, 19.2, 19.6, 21.4, 22.1, 22.9, 23.8, 24.2, 25.1, 25.5, 26.2, 26.7, 28.2, 28.4, 29.6, 30.5, 31.7, 32.0, 33.7, 35.6, 36.4, ili 37.4° 2θ (± 0.2° 2θ) ili (± 0.1° 2θ) kako je prikazano na SL.85. U specifičnom primeru izvođenja, čvrsta forma obezbeđena u ovom tekstu ima jedan, dva, tri ili četiri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah na približno 9.8, 17.4, 18.7, ili 26.2° 2θ (± 0.2° 2θ). U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma je Forma 8 HCl soli. U sledećem primeru izvođenja, Forma 8 HCl soli ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, dvadeset jedan, dvadeset dva, dvadeset tri, dvadeset četiri, dvadeset pet, dvadest šest, dvadeset sedam, dvadeset osam, dvadeset devet, trideset, trideset jedan, trideset dva ili trideset tri karakteristična pika difrakcije X-zraka za prah kako je navedeno u Tabeli 41. ;[0256] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 86. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 3.1% od ukupne mase uzorka između približno 25 °C i približno 100 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena istalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kako je prikazano na SL. 87. U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1, pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 3.0% od ukupne mase uzorka između približno 30 °C i približno 120 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. ;[0257] U određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 pokazuje TGA termogram koji uključuje ukupan gubitak mase od približno 2.6% od ukupne mase uzorka između približno 125 °C i približno 215 °C kada se greje od približno 30 °C do približno 300 °C. Prema tome, u određenim primerima izvođenja, kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 gubi oko 5.6% od svoje ukupne mase kada se greje od oko ambijentalne temperature do oko 220 °C. Teorijski sadržaj vode za monohidratnu Formu 8 HCl soli je 2.9% i odgovara procentu ukupnog gubitka mase iz uzorka na gornjem TGA termogramu. ;[0258] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.86 koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 117 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 148 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL. 86 koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 208 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 221 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. ;[0259] U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.88, koji uključuje endotermni događaj sa maksimumom na oko 148 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 275 °C. U jednom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđena kristalna forma HCl soli Jedinjenja 1 koja ima DSC termogram kako je prikazano na SL.88 koji uključuje endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 204 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 224 °C kada se greje od približno 25 °C do približno 300 °C. ;[0260] U još jednom primeru izvođenja, Forma 8 HCl soli je suštinski čista. U određenim primerima izvođenja, suštinski čista Forma 8 HCl soli suštinski ne sadrži druge čvrste forme, npr., amorfnu čvrstu formu. U određenim primerima izvođenja, čistoća suštinski čiste Forme 8 HCl soli iznosi ne manje od oko 95%, ne manje od oko 96%, ne manje od oko 97%, ne manje od oko 98%, ne manje od oko 98.5%, ne manje od oko 99%, ne manje od oko 99.5%, ili ne manje od oko 99.8%. ;;POSTUPCI UPOTREBE ;[0261] Čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu od koristi su kao farmaceutska sredstva za lečenje, prevenciju ili poboljšanje stanja kod životinja ili ljudi. Prema tome, u ovom tekstu su obezbeđene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu koje mogu da se koriste u svim ovde opisanim postupcima. Posebno, čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu su za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera. Postupci uključuju primenu efikasne količine jedne ili više čvrstih formi Jedinjenja 1 opisanih u ovom tekstu kod subjekta kojem je to potrebno. Treba razumeti da postupci opisani u ovom tekstu uključuju i lečenje farmaceutskom kompozicijom, kao što je dato u nastavku ovog teksta, pri čemu farmaceutska kompozicija uključuje čvrstu formu Jedinjenja 1 opisanu u ovom tekstu i opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens. ;[0262] U sledećem aspektu, postupci su za lečenje ili prevenciju kancera, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, kancer je solidni tumor ili hematološki tumor. U nekim primerima izvođenja, kancer nije melanom. ;[0263] U nekim primerima izvođenja, solidni tumor je melanom, kolorektalni kancer, kancer želuca, kancer glave i vrata, tiroidni kancer, kancer mokraćne bešike, kancer CNS, kancer pluća, kancer pankreasa, kancer mekog tkiva. U jednom primeru izvođenja, solidni tumor je endokrini kancer, kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer cerviksa, kancer kolona, kancer duodenuma, gliom, kancer glave i vrata, kancer bubrega, kancer jetre, kancer pluća (npr. nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer ezofagusa, tiroidni kancer, ili kancer pankreasa. ;[0264] U drugom primeru izvođenja, kancer je kancer mokraćne bešike, kancer dojke (na primer Her pozitivan, Her negativan, ili EGFR pozitivan), kancer CNS (uključujući neuroblastom, i gliom), kancer kolona, gastrointestinalni kancer (na primer, kancer želuca, i kancer kolona), endokrini kancer (na primer, tiroidni kancer, ili kancer nadbubrežne žlezde), genitourinarni kancer kod žena (na primer, cervikalni kancer, kancer svetlih ćelija ovarijuma, kancer vulve, kancer uterusa, ili kancer ovarijuma), kancer glave i vrata, hematopoetski kancer (na primer, leukemija ili mijelom), kancer bubrega, kancer jetre, kancer pluća (na primer, NSCLC, ili SCLC), melanom, kancer pankeasa, kancer prostate, ili kancer mekog tkiva (na primer, sarkom, ili osteosarkom). ;[0265] U sledećem primeru izvođenja, kancer je kancer mokraćne bešike, kancer dojke (na primer Her pozitivan, Her negativan, ili EGFR pozitivan), kancer CNS (na primer, gliom, ili neuroblastom), kancer kolona, gastrointestinalni kancer (na primer, kancer želuca), endokrini kancer (na primer, tiroidni kancer, ili kancer nadbubrežne žlezde), genitourinarni kancer kod žena (na primer, kancer uterusa, cerviksa, ovarijalnih svetlih ćelija, ili vulve), kancer glave i vrata, hematopoetski kancer (na primer, leukemija ili mijelom), kancer bubrega, kancer jetre, kancer pluća (na primer, NSCLC, ili SCLC), melanom, kancer pankeasa, kancer prostate, ili kancer mekog tkiva (na primer, sarkom, ili osteosarkom). ;[0266] U još jednom primeru izvođenja, kancer je kancer naveden u Tabeli 44. ;[0267] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju hepatocelularnog karcinoma (HCC), koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je ovde opisano. ;[0268] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kolorektalnog kancera (CRC), melanoma, želudačnog kancera, HCC, kancera pluća, kancera pankreasa, leukemije, ili multiplog mijeloma, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je ovde opisano ili farmaceutske kompozicije istog, kako je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, CRC, želudačni ili HCC je kancer koji se karakteriše mutacijom β-katenina. Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kolorektalnog kancera (CRC), kancera želuca, HCC, kancera pluća, kancera pankreasa, leukemije, i multiplog mijeloma, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je ovde opisano ;[0269] U sledećem primeru izvođenja, postupci su za lečenje leukemije, koji uključuju primenu čvrste forme Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu ili farmaceutske kompozicije istog. Leukemija može biti hronična mijelogena leukemija (CML). U sledećem primeru izvođenja, leukemija je akutna mijelogena leukemija (AML). U jednom primeru izvođenja, leukemija FLT-3 mutirana AML. ;[0270] U sledećem primeru izvođenja, postupci su za lečenje limfoma, koji uključuju primenu čvrste forme Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu ili farmaceutske kompozicije istog. Limfom može biti Burkitt-ov limfom. U jednom primeru izvođenja, leukemija je Hodgkin-ov limfom. U sledećem primeru izvođenja, leukemija je limfom B-ćelija. U sledećem primeru izvođenja, leukemija je limfom T-ćelija. U još jednom primeru izvođenja, limfom je primarni efuzioni limfom (primary effusion lymphoma, PEL). ;[0271] Čvrste forme Jedinjenja 1 pokazuju antiproliferativnu aktivnost u različitim kancerskim ćelijskim linijama. (Tabela 44) Antiproliferativna aktivnost u ovim kancerskim ćelijskim linijama ukazuje na to da su čvrste forme Jedinjenja 1 korisne u lečenju kancera, uključujući hematopoetske i solidne tumore. U jednom primeru izvođenja, hematopoetski i solidni tumori biraju se između kancera mokraćne bešike, kancera dojke, kancera CNS (na primer, neuroblastom, meduloblastom i gliom), kancera kolona, kancera duodenuma, endokrinog kancera (na primer, tiroidni kancer i kancer nadbubrežne žlezde), genitourinarnog kancera kod žena (na primer, kancer uterusa, kancera cerviksa, kancera ovarijuma i kancera vulve), kancera glave i vrata (na primer, kancera ezofagusa), hematopoetskog i limfoidnog kancera (na primer, limfom, leukemija i mijelom), kancera bubrega, kancera jetre, kancera pluća (na primer, NSCLC i SCLC), kancera pankreasa, kancera prostate, kancera kože (na primer, melanom i karcinom), kancera mekog tkiva (na primer, sarkom i osteosarkom), kancera želuca, i kancera testisa. U jednom primeru izvođenja, hematopoetski i solidni tumori biraju se između kancera mokraćne bešike, kancera dojke, kancera CNS (na primer, neuroblastom, meduloblastom i gliom), kancera kolona, kancera duodenuma, endokrinog kancera (na primer, tiroidni kancer i kancer nadbubrežne žlezde), genitourinarnog kancera kod žena (na primer, kancer uterusa, kancer cerviksa, i kancer vulve), kancera glave i vrata, hematopoetskog i limfoidnog kancera (na primer, limfom, leukemija i mijelom), kancera bubrega, kancera jetre, kancera pluća (na primer, NSCLC i SCLC), kancera pankreasa, kancera prostate, kancera kože (na primer, melanom i karcinom), kancera mekog tkiva (na primer, sarkom i osteosarkom), kancera želuca, i kancera testisa. ;[0272] U sledećem primeru izvođenja, čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu indukuju apoptozu u različitim kancerskim ćelijskim linijama. Indukcija apoptoze ukazuje da su čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu korisne u lečenju kancera, uključujući hematopoetske i solidne tumore. U jednom primeru izvođenja, hematopoetski i solidni tumori biraju se između kancera mokraćne bešike, kancera dojke, kancera CNS (na primer, neuroblastom, i gliom), kancera kolona, kancera duodenuma, endokrinog kancera (na primer, tiroidni kancer i kancer nadbubrežne žlezde), genitourinarnog kancera kod žena (na primer, kancer uterusa, kancera cerviksa, kancera ovarijuma i kancera vulve), kancera glave i vrata (na primer, kancera ezofagusa), hematopoetskog i limfoidnog kancera (na primer, limfom, leukemija i mijelom), kancera bubrega, kancera jetre, kancera pluća (na primer, NSCLC i SCLC), kancera pankreasa, kancera prostate, kancera kože (na primer, melanom i karcinom), kancera mekog tkiva (na primer, sarkom i osteosarkom), kancera želuca, i kancera testisa. U jednom primeru izvođenja, hematopoetski i solidni tumori biraju se između kancera mokraćne bešike, kancera dojke, kancera CNS (na primer, neuroblastom, i gliom), kancera kolona, kancera duodenuma, endokrinog kancera (na primer, tiroidni kancer i kancer nadbubrežne žlezde), genitourinarnog kancera kod žena (na primer, kancer vulve), kancera glave i vrata (na primer, kancera ezofagusa), hematopoetskog i limfoidnog kancera (na primer, limfom, leukemija), kancera bubrega, kancera jetre, kancera pluća (na primer, NSCLC i SCLC), kancera pankreasa, kancera prostate, kancera kože (na primer, melanom), kancera mekog tkiva (na primer, sarkom i osteosarkom), kancera želuca, i kancera testisa. U jednom primeru izvođenja, hematopoetski i solidni tumori biraju se između kancera mokraćne bešike, kancera dojke, kancera CNS (na primer, meduloblastom, neuroblastom, i gliom), kancera kolona, kancera duodenuma, endokrinog kancera (na primer, tiroidni kancer i kancer nadbubrežne žlezde), genitourinarnog kancera kod žena (na primer, kancer placente, kancer uterusa, kancera cerviksa, kancera ovarijuma i kancera vulve), kancera glave i vrata (na primer, kancera ezofagusa), hematopoetskog i limfoidnog kancera (na primer, limfom, leukemija i mijelom), kancera bubrega, kancera jetre, kancera pluća (na primer, NSCLC i SCLC), kancera pankreasa, kancera prostate, kancera kože (na primer, melanom i karcinom), kancera mekog tkiva (na primer, sarkom i osteosarkom), kancera želuca, i kancera testisa. U još jednom primeru izvođenja, slučajevi su kanceri navedeni u Tabeli 44. ;[0273] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kancera koji se karakteriše BRAF mutacijom i/ili mutacijom beta-katenina (alternativno označena kao CTNNB 1 mutacija), koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer se karakteriše BRAF mutacijom. U sledećem primeru izvođenja, kancer se karakteriše mutacijom betakatenina. U još jednom primeru izvođenja, kancer se karakteriše aktiviranim putem betakatenina. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer je CRC ili melanom koji se karakteriše BRAF mutacijom. U drugom primerima izvođenja, kancer CRC koji se karakteriše mutacijom beta-katenina, dodatno uključuje EGFR mutaciju ili povišenu aktivnost EGFR (na primer, CRC koji se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina i EGFR mutacijom, ili CRC koji se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina i povišenom aktivnošću EGFR). U drugim primerima izvođenja, kancer je kancer želuca koji se karakteriše mutacijom beta-katenina, i dodatno uključuje KRAS mutaciju (tj. kancer želuca karakteriše se aktiviranim putem betakatenina i KRAS mutacijom). U sledećem primeru izvođenja kancer je HCC, koji se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina. U nekim takvim primerima izvođenja, BRAF mutacija je BRAF V660E. U drugom primeru izvođenjas, BRAF mutacija je jedna ili više od BRAF V600E, BRAF T119S, ili BRAF G596R. U nekim takvim primerima izvođenja, mutacija beta-katenina je jedna ili više beta-kateninskih S33Y, G34E, S45del, ili S33C. U nekim takvim primerima izvođenja, EGFR mutacija je jedna ili više od EGFR E282K, G719S, P753S, ili V1011M. U nekim takvim primerima izvođenja, KRAS mutacija je A146T, G12C, G12D, G12V, G13D, ili Q61L. ;[0274] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kancera koji eksprimira PD-L1, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme ;;;1 ;Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, PD-L1-eksprimirajući kancer je melanom, kancer pluća, karcinom bubrežnih ćelija (RCC), ili HCC. ;[0275] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kancera koji se karakteriše mutacijom BRAF, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer koji se karakteriše BRAF mutacijom je CRC, tiroidni kancer, melanom ili kancer pluća. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer koji se karakteriše BRAF mutacijom je CRC, tiroidni kancer, ili kancer pluća. U nekim takvim primerima izvođenja, BRAF mutacija je BRAF V660E. U drugom primeru izvođenjas, BRAF mutacija je jedna ili više od BRAF V600E, BRAF T119S, ili BRAF G596R. ;[0276] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kancera koji se karakteriše NRAS mutacijom, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer koji se karakteriše NRAS mutacijom je melanom. ;[0277] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kancera koji se karakteriše KRAS mutacijom, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer koji se karakteriše KRAS mutacijom je CRC, kancer pankreasa ili kancer pluća. ;[0278] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kancera koji se karakteriše mutacijom beta-katenina, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kancera koji se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer koji se karakteriše mutacijom beta-katenina je CRC, kancer želuca, HCC ili sarkom. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer koji se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina je CRC, kancer želuca, HCC ili sarkom. ;[0279] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju hepatocelularnog karcinoma (HCC), koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, HCC se karakteriše mutacijom beta-katenina i/ili povećanom ekspresijom YAP. U nekim takvim primerima izvođenja, HCC se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina i/ili povećanom ekspresijom YAP amplifikacije. U nekim primerima izvođenja, povećana ekspresija YAP je rezultat amplifikacije ili mutacije. ;;;2 ;[0280] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kolorektalnog kancera (CRC), koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, CRC se karakteriše mutacijom BRAF i/ili mutacijom beta-katenina. U nekim takvim primerima izvođenja, CRC se karakteriše mutacijom BRAF i/ili aktiviranim putem beta-katenina. ;[0281] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju kancera želuca, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer želuca se karakteriše mutacijom beta-katenina. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer želuca se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina. ;[0282] Isto tako, postupci mogu biti za lečenje ili prevenciju melanoma, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, melanom se karakteriše mutacijom BRAF i/ili mutacijom NRAS. ;[0283] Pored toga, postupci mogu biti za predviđanje odgovora na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu, kod pacijenta koji ima kancer koji se karakteriše genskom mutacijom, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje genske sekvence jednog ili više gena koji se biraju između BRAF, NRAS, KRAS, i/ili CTNNB1 u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenute genske sekvence(-i) sa genskom sekvencom(-ama) biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu prisustvo mutacije ukazuje na povećanu verovatnoću odgovora kancera pomenutog pacijenta na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak uključuje još i primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. ;[0284] Pored toga, postupci mogu biti za predviđanje terapijske efikasnosti čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu u lečenju pacijenta koji ima kancer koji se karakteriše genskom mutacijom, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje genske sekvence jednog ili više gena koji se biraju između BRAF, NAS, KRAS, i/ili CTNNB1 u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenute genske sekvence(-i) sa genskom sekvencom(-ama) biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu prisustvo mutacije ukazuje na povećanu verovatnoću terapijske efikasnosti pomenutog lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak uključuje još i primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. ;[0285] U nekim primerima izvođenja, postupci su za lečenje i prevenciju kancerskih metastaza, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, kancer je metastatski kancer, posebno metastatski solidni tumor ili metastatski hematološki kancer, pri čemu su solidni tumor i hematološki kancer opisani u ovom tekstu. U drugim primerima izvođenja, postupci su za lečenje i prevenciju kancerskih metastaza, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U još jednom aspektu, postupci su za iskorenjivanje kancerskih matičnih ćelija kod subjekta, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U drugim primerima izvođenja, postupci su postupci indukovanja diferencijacije u kancerskim matičnim ćelijama kod subjekta, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U drugim primerima izvođenja, postupci su postupci indukovanja smrti kancerskih matičnih ćelija kod subjekta, koji uključuju primenu, kod subjekta kojem je to potrebno, efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer je solidni tumor ili hematološki kancer, kako je opisano u ovom tekstu . ;[0286] U jednom primeru izvođenja, postupci su postupci za dostizanje Kriterijuma evaluacije odgovora u solidnim tumorima (RECIST 1.1) kompletnog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor kako je ovde opisano. U sledećem primeru izvođenja, postupci su postupci za povećanje Stope preživljavanja bez napredovanja, što se određuje Kaplan-Meier-ovim procenama. ;[0287] U jednom primeru izvođenja, postupci su postupci za sprečavanje ili odlaganje Kriterijuma evaluacije odgovora u solidnim tumorima (RECIST 1.1) bolesti u napredovanju kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima solidni tumor kako je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja prevencija ili odlaganje napredovanja bolesti karakteriše se ili postiže promenom ukupne veličine ciljnih lezija, od na primer, između -30% i 20% u poređenju sa stanjem pre tretmana. U sledećem primeru izvođenja, promena veličine ciljne lezije je smanjenje ukupne veličine za više od 30%, na primer, više od 50% smanjenja veličine ciljne lezije u poređenju sa stanjem pre tretmana. U sledećem, prevencija se karakteriše ili postiže smanjenjem veličine ili odlaganjem napredovanja neciljnih lezija u poređenju sa stanjem pre tretmana. U jednom primeru izvođenja, prevencija se postiže ili karakteriše smanjenjem broja ciljnih lezija u ;;;4 ;poređenju sa stanjem pre tretmana. U sledećem, prevencija se postiže ili karakteriše smanjenjem broja ili kvaliteta neciljnih lezija u poređenju sa stanjem pre tretmana. U jednom primeru izvođenja, prevencija se postiže ili karakteriše odsustvom ili gubljenjem ciljnih lezija u poređenju sa stanjem pre tretmana. U sledećem, prevencija se postiže ili karakteriše odsustvom ili gubljenjem neciljnih lezija u poređenju sa stanjem pre tretmana. U sledećem primeru izvođenja, prevencija se postiže ili karakteriše prevencijom novih lezija u poređenju sa stanjem pre tretmana. U još jednom primeru izvođenja, prevencija se postiže ili karakteriše prevencijom kliničkih znakova ili simptoma napredovanja bolesti u poređenju sa stanjem pre tretmana, kao što su kaheksija povezana sa kancerom ili povećan bol. U jednom primeru izvođenja, slučajevi su kanceri navedeni u Tabeli 44. ;[0288] U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za smanjenje veličine ciljnih lezija kod pacijenta u poređenju sa stanjem pre tretmana, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor opisan u ovom tekstu. ;[0289] U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za smanjenje veličine neciljnih lezija kod pacijenta u poređenju sa stanjem pre tretmana, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor opisan u ovom tekstu. ;[0290] U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za postizanje smanjenja broja ciljnih lezija kod pacijenta u poređenju sa stanjem pre tretmana, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor opisan u ovom tekstu. ;[0291] U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za postizanje smanjenja broja neciljnih lezija kod pacijenta u poređenju sa stanjem pre tretmana, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor opisan u ovom tekstu. ;[0292] U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za postizanje nestanka svih ciljnih lezija kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor opisan u ovom tekstu. ;[0293] U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za postizanje nestanka svih neciljnih lezija kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor opisan u ovom tekstu. ;[0294] U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za lečenje kancera, posebno solidnog tumora kako je opisano u ovom tekstu, postupci uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor, pri čemu je rezultat lečenja kompletan odgovor, delimičan odgovor ili stabilna bolest, kako je određeno Kriterijumima za evaluaciju odgovora u solidnim tumorima (RECIST 1.1). ;[0295] U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za lečenje kancera, posebno solidnog tumora kako je opisano u ovom tekstu, postupci uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor, kako je opisano u ovom tekstu, pri čemu lečenje za rezultat ima smanjenje veličine ciljne lezije, smanjenje veličine neciljne lezije i/ili odsustvo novih ciljnih i/ili neciljnih lezija, u poređenju sa stanjem pre tretmana. U jednom primeru izvođenja, slučajevi su kanceri navedeni u Tabeli 44. ;[0296] U određenim primerima izvođenja, postupci su za lečenje kancera, posebno solidnog tumora kako je opisano u ovom tekstu, postupci uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor, kako je opisano u ovom tekstu, pri čemu lečenje rezultuje prevencijom ili usporavanjem kliničkog napredovanja, na primer kaheksije povezane sa kancerom ili povećanog bola. ;[0297] U sledećem primeru izvođenja, postupci su za indukovanje terapijskog odgovora okarakterisanog po Kriterijumima međunarodne radionice (IWC) za NHL (vidi Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586) kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno hematološke kancere kao što je limfom opisan u ovom tekstu. U sledećem primeru izvođenja, postupci su za postizanje kompletne remisije, delimične remisije ili stabilne bolesti, što se određuje po Kriterijumima međunarodne radionice (IWC) za NHL kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno hematološke kancere kao što je limfom opisan u ovom tekstu. U sledećem primeru izvođenja, postupci su za postizanje porasta ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez napredovanja, preživljavanja bez događaja, vremena do napredovanja, preživljavanja bez bolesti ili preživljavanja bez limfoma što se određuje prema Kriterijumima međunarodne radionice (IWC) za NHL kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno hematološke kancere kao što je limfom opisan u ovom tekstu. ;[0298] U sledećem primeru izvođenja, postupci su za indukovanje terapijskog odgovora procenjenog prema Jedinstvenim međunarodnim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (IURC) (vidi Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7) kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 kod pacijenta koji ima kancer, posebno multipli mijelom. U sledećem primeru izvođenja, postupci su za postizanje strogo kompletnog odgovora, kompletnog odgovora, veoma dobrog delimičnog odgovora, ili delimičnog odgovora, kako je određeno po Jedinstvenim međunarodnim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (IURC) kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno multipli mijelom. U sledećem primeru izvođenja, postupci su za postizanje porasta ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez napredovanja, preživljavanja bez događaja, vremena do napredovanja, preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno multipli mijelom. ;[0299] U sledećem primeru izvođenja, postupci su za indukovanje terapijskog odgovora procenjenog prema Proceni odgovora za neuroonkologiju (RANO) radne grupe za GBM (vidi Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J. Clin. Oncol.2010; 28: 1963-1972) kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno multiformni glioblastom (GBM). U jednom primeru izvođenja, RANO će se upotrebiti za uspostavljanje proporcije subjekata bez napredovanja tokom 6 meseci od Dana 1 tretmana, u odnosu na efikasnost procenjivih subjekata u GBM tipu. ;[0300] U sledećem primeru izvođenja, postupci su za poboljšanje Statusa performansi istočne kooperativne onkološke grupe (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG)) kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor ili hematološki kancer kako je ovde opisano. ;[0301] U sledećem primeru izvođenja, postupci su za indukovanje terapijskog odgovora procenjenog ishodom pozitron-emisione tomografije (PET) kod pacijenta, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor ili hematološki kancer kako je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupci su za lečenje kancera, posebno solidnog tumora ili hematološkog kancera kako je ovde opisano, postupci uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, posebno solidni tumor ili hematološki kancer kako je ovde opisano, pri čemu tretman rezultuje smanjenjem tumorske metaboličke aktivnosti, na primer, kako je mereno dobijanjem slike na PET. ;[0302] Pored toga, postupci mogu biti postupci za lečenje pacijenata koji su ranije bili lečeni od kancera, posebno solidnog tumora ili hematološkog kancera kako je opisano u ovom tekstu, kao i onih koji nisu ranije lečeni. Takvi postupci uključuju primenu čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu. Zbog toga što pacijenti sa kancerom imaju heterogene kliničke manifestacije i različite kliničke ishode, tretmani koji se daju pacijetu mogu varirati u zavisnosti od njegove/njene prognoze. Iskusni kliničar moći će lako i bez suvišnog eksperimentisanja da odredi specifična sekundarna sredstva, tipove operacije i tipove standardne terapije koja nije zasnovana na lekovima, koji se mogu efikasno upotrebiti za lečenje svakog pojedinačnog pacijenta sa kancerom. ;;BIOMARKERI ;;[0303] U jednom primeru izvođenja, postupci su za modulisanje nivoa biomarkera kod subjekta koji ima kancer kako je ovde opisano, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog subjekta. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija biomarkera se procenjuje u biološkom uzorku subjekta, kao što je cirkulišuća krv, biopsija kože, biopsija tumora, cirkulišuće tumorske ćelije, dlaka, i/ili urin. U jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su mononuklearne ćelije periferne krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). U takvim primerima izvođenja, modulacija biomarkera procenjuje se upoređivanjem količine biomarkera pre i posle primene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu ili farmaceutske kompozicije istog. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. U nekim drugim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je povećanje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0304] U nekim primerima izvođenja, biomarker je ERK, RSK1, DUSP4, DUSP5, DUSP6, BMF, EFNA1, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, GJA1, IL-8, cMyc, Cyclin D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, MAFF, CITED2, ELF3, ili PD-L1. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem smanjenja nivoa fosforilacije jednog ili više od ERK i RSK1. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. U nekim drugim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je povećanje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0305] U nekim primerima izvođenja, biomarker je jedan ili više od DUSP4, DUSP6, ciklin D1, c-Myc, SPRY2, i YAP. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem smanjenja nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP6, ciklin D1, c-Myc, i YAP. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem smanjenja nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP6, SPRY2, c-Myc i ciklina D1. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0306] U nekim primerima izvođenja, biomarker je jedan ili više od DUSP4, DUSP6, ciklina D1, c-Myc, SPRY2, i YAP. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem smanjenja nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP6, ciklina D1, c-Myc, i YAP. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem smanjenja nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP6, SPRY2, c-Myc i ciklina D1. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0307] U nekim primerima izvođenja, biomarker je jedan ili više od DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL8, SPRY2, i SPRY4. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem smanjenja nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL8, SPRY2, i SPRY4. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0308] U nekim primerima izvođenja, biomarker je jedan ili više od BMF i EFNA. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem povećanja nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od BMF i EFNA1. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je povećanje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0309] U nekim primerima izvođenja, biomarker je GJA1. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem modulacije nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od GJA1. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je povećanje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0310] U nekim primerima izvođenja, biomarker je jedan ili više od Axin2, CTGF, Cur61 i AREG. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem smanjenja nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od Axin2, CTGF, i AREG. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0311] U nekim primerima izvođenja, biomarker je jedan ili više od CYR61, CXCL1, HAS2, HES1 i MAFF. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem smanjenja nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od CYR61, CXCL1, HAS2, HES1 i MAFF. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0312] U nekim primerima izvođenja, biomarker je jedan ili više od CITED2 i ELF3. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija se ocenjuje merenjem porasta nivoa ekspresije jednog ili više od CITED2 i ELF3. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je porast od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0313] U nekim primerima izvođenja, biomarker je PD-L1. U nekim primerima izvođenja, modulacija nivoa biomarkera je smanjenje nivoa ekspresije PD-L1 na površini ćelije. U nekim primerima izvođenja, modulacija biomarkera je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0314] U sledećem primeru izvođenja, biomarker je IFNγ ili IL-2. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija nivoa biomarkera je porast nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina IFNγ ili IL-2. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina IFNγ ili IL-2 je porast od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0315] U sledećem primeru izvođenja, biomarker je IL-8. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija nivoa biomarkera je smanjenje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina IL-8. U nekim takvim primerima izvođenja, modulacija nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina IL-8 je smanjenje od oko 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, ili oko 100% u poređenju sa bazalnim nivoima. ;[0316] U jednom primeru izvođenja, postupci su za inhibiranje fosforilacije ERK i/ili RSK1 kod subjekta koji ima kancer kako je ovde opisano, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu, kod pomenutog subjekta. U nekim takvim primerima izvođenja, inhibicija fosforilacije procenjuje se u biološkom uzorku subjekta, na primer u cirkulišućoj krvi i/ili tumorskim ćelijama, biopsijama kože i/ili biopsijama tumora ili aspiratu. U takvim primerima izvođenja, količina inhibicije fosforilacije procenjuje se upoređivanjem količine fosfo-ERK i/ili -RSK1 pre i posle primene čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu. U određenim primerima izvođenja, postupci su postupci za inhibiranje fosforilacije ERK i/ili RSK1 kod subjekta koji ima kancer kako je ovde opisano, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu kod pomenutog subjekta, merenje količine fosforilisanog ERK i/ili RSK1 kod pomenutog subjekta, i upoređivanje pomenute količine fosforilisanog ERK i/ili RSK kod tog pomenutog subjekta pre primene efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0317] U određenim primerima izvođenja, postupci su za inhibiranje fosforilacije ERK i/ili RSK1 u biološkom uzorku subjekta koji ima kancer kako je ovde opisano, koji uključuju primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu, kod pomenutog subjekta i upoređivanje količine fosforilisanog ERK i/ili RSK1 u biološkom uzorku subjekta dobijenom pre ili posle primene pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu, pri čemu manje fosforilisani ERK i/ili RSK1 u pomenutom biološkom uzorku dobijenom posle primene pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu u odnosu na količinu fosforilisanog ERK i/ili RSK1 pomenutom biološkom uzorku dobijenom pre primene pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu ukazuje na inhibiciju. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0318] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje da li je pacijent senzitivan na čvrstu formu Jedinjenja 1 opisanu u ovom tekstu, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanje da li je fosforilacija ERK i/ili RSK1 inhibirana kod pomenutog pacijenta, merenjem količine fosforilisanog ERK i/ili RSK1 u biološkom uzorku dobijenom od pomenutog pacijenta pre i posle primene pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta, pri čemu inhibicija fosforilacije ERK i/ili RSK1 ukazuje da je pomenuti pacijent senzitivan na pomenutu ;;;1 ;čvrstu formu Jedinjenja 1 opisanu u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0319] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje količine čvrste forme Jedinjenja 1, opisane u ovom tekstu efikasne u lečenju kancera koji se može lečiti inhibicijom fosforilacije ERK i/ili RSK1 kod pacijent,a koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, različitih doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanje količine inhibicije fosforilacije ERK i/ili RSK1 kod pomenutog pacijenta, koja je rezultat svake od doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, merenjem količine fosforilisanog ERK i/ili RSK1 u biološkom uzorku dobijenom od pomenutog pacijenta pre i posle primene svake od doza čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta, pri čemu inhibicija fosforilacije ERK i/ili RSK1 za najmanje oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50% ili više od oko 50%, korespondira sa efikasnom količinom čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0320] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje odgovora na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom ovde, kod pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, cMyc, ciklina D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, i MAFF u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina sa nivoima ekspresije mRNK i/ili proteina biološkog uzorka divljeg tipa, pri čemu smanjenje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina u pomenutom pacijentovom biološkom testnom uzorku u odnosu na divlji tip biološkog uzorka, ukazuje na povećanu verovatnoću odgovora pacijentovog kancera na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;;;2 ;[0321] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje terapijske efikasnosti lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom ovde, pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, cMyc, ciklin D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, i MAFF u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina sa nivoima ekspresije mRNK i/ili proteina biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu smanjenje nivoa ekspresije ukazuje na povećanu verovatnoću terapijske efikasnosti pomenutog lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu, kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0322] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje da li je pacijent senzitivan na čvrstu formu Jedinjenja 1 opisanu u ovom tekstu, koji uključuju primenu kod pomenutog pacijenta pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanje da li su nivoi ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, cMyc, ciklin D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, i MAFF, inhibirani kod pomenutog pacijenta, merenjem nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, cMyc, ciklina D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, i MAFF u biološkom uzorku dobiejnom od pomenutog pacijenta, pre i posle primene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak uključuje još i primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0323] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu za lečenje kancera koji se može lečiti inhibicijom nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, cMyc, ciklina D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, i MAFF kod pacijenta, koji uključuju primenu kod pomenutog pacijenta različitih doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, cMyc, ciklina D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, i MAFF inhibicije kod pacijenta, kao rezultata svake doze pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu merenjem nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, cMyc, ciklina D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, i MAFF u biološkom uzorku iz pomenutog pacijenta, pre ili posle primene svake doze čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0324] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje odgovora na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od BMF, EFNA1, CITED2, i ELF3 u pomenutom testnom biološkom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina sa nivoima ekspresije mRNK i/ili proteina biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu porast nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina u pomenutom pacijentovom biološkom testnom uzorku u odnosu na pomenuti biološki testni uzorak divljeg tipa ukazuje na povećanu verovatnoću odgovora kancera pomenutog pacijenta na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je tumorska biopsija. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0325] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje terapijske efikasnosti lečenja ovde opisanom čvrstom formom Jedinjenja 1, pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od BMF, EFNA1, CITED2, i ELF3 u pomenutom testnom biološkom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina sa nivoima ekspresije mRNK i/ili proteina biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu porast nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina ukazuje na povećanu verovatnoću terapijske efikasnosti pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu u lečenju pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je ;;;4 ;biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0326] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje da li je pacijent senzitivan na čvrstu formu Jedinjenja 1 opisanu u ovom tekstu, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanje da li su nivoi ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od BMF, EFNA1, CITED2, i ELF3 povećani kod pomenutog pacijenta, merenjem nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od BMF, EFNA1, CITED2, i ELF3 u biološkom uzorku dobijenom od pomenutog pacijenta, pre i posle primene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0327] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu za lečenje kancera koji se može lečiti povećanjem nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od BMF, EFNA1, CITED2, i ELF3 kod pacijenta, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, različitih doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, i određivanje porasta nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od BMF, EFNA1, CITED2, i ELF3 kod pomenutog pacijenta kao rezultata svake od doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, merenjem nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina jednog ili više od BMF, EFNA1, CITED2, i ELF3 u biološkom uzorku dobijenom od pomenutog pacijenta, pre i posle primene svake od doza čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0328] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje odgovora na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina sa nivoima ekspresije mRNK i/ili proteina biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu smanjenje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina u pomenutom pacijentovom biološkom testnom uzorku u odnosu na pomenuti biološki uzorak divljeg tipa ukazuje na porast verovatnoće odgovora kancera pomenutog pacijenta na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0329] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje terapijske efikasnosti lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina sa nivoima ekspresije mRNK i/ili proteina biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu smanjenje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina ukazuje na povećanu verovatnoću terapijske efikasnosti pomenutog lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0330] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje da li je pacijent senzitivan na čvrstu formu Jedinjenja 1 opisanu u ovom tekstu, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanje da li su nivoi ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 inhibirani kod pomenutog pacijenta, merenjem količine nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u biološkom uzorku dobijenom od pomenutog pacijenta, pre i posle primene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0331] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu za lečenje kancera koji se može lečiti inhibicijom nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 kod pacijenta, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, različitih doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, i određivanje količine inhibicije nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u pomenutom pacijentu, kao rezultata svake od doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, merenjem nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u biološkom uzorku iz pomenutog pacijenta, pre i posle primene svake od doza čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0332] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje odgovora na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina sa nivoima ekspresije mRNK i/ili proteina biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu smanjenje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina u pomenutom pacijentovom biološkom testnom uzorku u odnosu na pomenuti biološki uzorak divljeg tipa ukazuje na porast verovatnoće odgovora pomenutog pacijentovog kancera na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0333] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje terapijske efikasnosti lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina sa nivoima ekspresije mRNK i/ili proteina biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu porast nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina ukazuje na povećanu verovatnoću terapijske efikasnosti pomenutog lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0334] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje da li je pacijent senzitivan na čvrstu formu Jedinjenja 1, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanje da li su nivoi ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 povišeni kod pomenutog pacijenta, merenjem količine nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u biološkom uzorku iz pomenutog pacijenta, pre i posle primene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0335] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 za lečenje kancera koji se može lečiti povećanjem nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 kod pacijenta, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, različiti doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, i određivanje porasta nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 kod pomenutog pacijenta, koji je rezultat svake od doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, merenjem nivoa ekspresije mRNK i/ili proteina GJA1 u biološkom uzorku dobijenom od pomenutog pacijenta, pre i posle primene svake od doza čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0336] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje odgovora na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije PD-L1 na površini ćelije u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije PD-L1 na površini ćelije sa nivoima ekspresije PD-L1 na površini ćelije biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu smanjenje nivoa ekspresije PD-L1 na površini ćelije ukazuje na porast verovatnoće odgovora kancera pomenutog pacijenta na lečenje čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0337] U nastavku, postupci mogu biti za predviđanje terapijske efikasnosti lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu pacijenta koji ima kancer, postupak uključuje: a) dobijanje biološkog testnog uzorka iz pacijentovog kancera; b) dobijanje nivoa ekspresije PDL1 na površini ćelije u pomenutom biološkom testnom uzorku; c) upoređivanje pomenutih nivoa ekspresije PD-L1 na površini ćelije sa nivoima ekspresije PD-L1 na površini ćelije biološkog uzorka divljeg tipa; pri čemu smanjenje nivoa ekspresije PD-L1 na površini ćelije ukazuje na porast verovatnoće terapijske efikasnosti pomenutog lečenja čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0338] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje da li je pacijent senzitivan na čvrstu formu Jedinjenja 1, koji uključuju primenu, kod pomenutog pacijenta, pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanja da li su nivoi ekspresije PD-L1 na površini ćelije inhibirani kod pomenutog pacijenta, merenjem nivoa ekspresije PD-L1 na površini ćelije u biološkom uzorku dobijenom od pomenutog pacijenta pre i posle primene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;[0339] U nastavku, postupci mogu biti za određivanje efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu za lečenje kancera koji se može lečiti nivoima ekspresije PD-L1 na površini ekspresije kod pomenutog pacijenta, koji uključuju primenu kod pomenutog pacijenta različitih doza pomenute čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i određivanje inhibicije nivoa ekspresije PD-L1 na površini ćelije u biološkom uzorku iz pomenutog pacijenta pre i posle primene svake od doza čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu kod pomenutog pacijenta. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dodatno uključuje primenu efikasne količine čvrste forme Jedinjenja 1, kako je opisano u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, biološki uzorak je biopsija tumora. U sledećem primeru izvođenja, biološki uzorak je PBMC. U još jednom primeru izvođenja, biološki uzorak su cirkulišuće tumorske ćelije. ;;KOMBINOVANA TERAPIJA ;[0340] Čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu mogu se takođe kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima korisnim u lečenju i/ili prevenciji kancera opisanog u ovom tekstu. ;[0341] U jednom primeru izvođenja, postupci su postupci lečenja, prevencije ili kontrolisanja kancera, koji uključuju primenu, kod pacijenta, čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu u kombinaciji sa jednim ili više sekundarnih aktivnih sredstava, i opciono u kombinaciji sa radijacionom terapijom, transfuzijom krvi ili operacijom. Primeri drugih aktivnih sredstava objavljeni su u ovom tekstu. ;[0342] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "u kombinaciji" uključuje upotrebu više od jedne terapije (npr., jednog ili više profilaktičkih i/ili terapijskih sredstava). Međutim, upotreba izraza "u kombinaciji" ne ograničava redosled kojim se terapije (npr., profilaktičko i/ili terapijsko sredstvo) primenjuju kod pacijenta koji imaju bolest ili poremećaj. Prva terapija (npr., profilaktičko i/ili terapijsko sredstvo kao što je čvrsta forma Jedinjenja 1 obezbeđena u ovom tekstu, može se primeniti pre (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja pre), istovremeno ili posle (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja posle) primene druge terapije (npr., profilaktičkog i/ili terapijskog sredstva) kod subjekta. Ovde se razmatra i trojna terapija. ;[0343] Primena čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu i jednog ili više drugih aktivnih sredstava kod pacijenta može se dešavati istovremeno ili redom, istim ili različitim putevima primene. Podobnost određenog puta primene upotrebljenog za određeno aktivno sredstvo zavisiće od samog aktivnog sredstva (npr., da li ono može da se primeni oralno bez dekompozicije pre ulaska u krvni tok) i kancera koji se leči. ;[0344] Put primene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu nezavisan je od puta primene druge terapije. Prema tome, u skladu sa ovim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se intravenski, a druga terapija može da se primeni oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenski, intraarterijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomima, inhalacijom, vaginalno, intraokularno, lokalnom dostavom kateterom ili stentom, subkutano, intraadipozno, intraartikularno, intratekalno, ili u doznoj formi sa sporim oslobađanjem. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu i druga terapija primenjuju se istim putem primene, na primer, oralno. U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 ;;;1 ;opisana u ovom tekstu primenjuje se jednim putem primene, npr., oralno, dok se drugo sredstvo (antikancersko sredstvo) primenjuje drugim putem primene, npr., IV. ;[0345] U jednom primeru izvođenja, drugo aktivno sredstvo primenjuje se, na primer, oralno, intravenski ili supktano, i jednom ili dva puta na dan u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, od oko 50 do oko 200 mg, od oko 1 do oko 100 mg, od oko 1 do oko 200 mg, od oko 1 do oko 300 mg, od oko 1 do oko 400 mg, ili od oko 1 do oko 500 mg. Specifična količina drugog aktivnog sredstva zavisiće od specifičnog upotrebljenog sredstva, tipa bolesti koja se leči ii kontroliše, jačine i stupnja bolesti, i količine čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i bilo kojih opcionih dodatnih aktivnih sredstava istovremeno primenjivanih kod pacijenta. ;[0346] Jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili sredstava mogu se upotrebiti istovremeno sa čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu u postupcima i kompozicijama obezbeđenim u ovom tekstu. Druga aktivna sredstva mogu biti veliki molekuli (npr., proteini) ili mali molekuli (npr., sintetski neorganski, organometalni, ili organski molekuli). ;[0347] Primeri aktivnih sredstava sa velikim molekulom uključuju, ali se ne ograničavaju na hematopoetske faktore rasta, citokine, i monoklonska i poliklonska antitela, posebno terapijska antitela na kancerske antigene. Tipična aktivna sredstva sa velikim molekulima su biološki molekuli, kao što su prirodni, sintetski ili rekombinantni proteini. Proteini koji su posebno korisni u postupcima i kompozicijama obezbeđenim u ovom tekstu uključuju proteine koji stimulišu preživljavanje i/ili proliferaciju hematopoetskih prekursorskih ćelija limfopoetskih ćelija in vitro ili in vivo. Drugi korisni proteini stimulišu deobu i diferencijaciju opredeljenih hematopoetskih progenitora u ćelije in vitro ili in vivo. Posebni proteini uključuju, ali se ne ograničavaju na: interleukine, kao što su IL-2 (uključujući rekombinantni IL-2 ("rIL2") i IL-2 virusa boginja kanarinca), IL-10, IL-12, i IL-18; interferone, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-la, i interferon gama-I b; GM-CF i GM-CSF; i EPO. ;[0348] U određenim primerima izvođenja, GM-CSF, G-CSF, SCF ili EPO primenjuje se supkutano tokom oko pet dana u ciklusima od čeiri ili šest nedelja u količini od oko 1 do oko 750 mg/m<2>/dan, od oko 25 do oko 500 mg/m<2>/dan, od oko 50 do oko 250 mg/m<2>/dan, ili od oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan. U određenim primerima izvođenja, GM-CSF može da se primeni u količini od oko 60 do oko 500 mcg/m<2>intravenski tokom 2 sata ili od oko 5 do oko 12 mcg/m<2>/dan supkutano. U određenim primerima izvođenja, G-CSF može da se primeni supkutano u količini od oko 1 mcg/kg/dan inicijalno i može da se podešava u zavisnosti od porasta ukupnog broja granulocita. Doza održavanja G-CSF može da se primeni u količini od ;;;1 1 ;oko 300 (kod manjih pacijenata) ili 480 mcg, supkutano. U određenim primerima izvođenja, EPO može da se primeni supkutano u količini od 10,000 jedinica, 3 puta nedeljno. ;[0349] Posebni proteini koji mogu da se koriste u postupcima i kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na: filgrastim, sargramostim, i rekombinantni EPO. ;[0350] Rekombinantne i mutirane forme GM-CSF mogu da se pripreme kako je opisano u U.S. patentima br. 5,391,485; 5,393,870; i 5,229,496; koji su svi inkorporisani ovde kao reference. Rekombinantne i mutirane forme G-CSF mogu da se pripreme kako je opisano u U. S. patentima br.4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; i 5,580,755; koji su u celini ovde inkorporisani kao reference. ;[0351] Isto tako obezbeđeni za upotrebu u kombinaciji sa čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu su nativni, prirodni i rekombinantni proteini. Obuhvaćeni su još i mutanti i derivati (npr., modifikovane forme) prirodnih proteina koji pokazuju, in vivo, bar neke od farmakoloških aktivnosti proteina na kojima su bazirani. Primeri mutanata uključuju, ali se ne ograničavaju na proteine koji imaju jednu ili više aminokiselinskih rezidua koje se razlikuju od odgovarajućih rezidua u prirodnim formama proteina. Isto tako, izrazom "mutanti" obuhvaćeni su proteini koji u svojim prirodnim formama normalno ne sadrže ugljenohidratne komponente (npr., neglikozilovane forme). Primeri derivata uključuju, ali se ne ograničavaju na pegilovane derivate i fuzione proteine, kao što su proteini formirani fuzijom IgG1 ili IgG3 sa proteinom ili aktivnim delom proteina od interesa. Vidi, npr., Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001). ;[0352] Antitela koja mogu da se koriste u kombinaciji sa čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu uključuju monoklonska i poliklonska antitela. Primeri antitela uključuju, ali se ne ograničavaju na trastuzumab, rituksimab, bevacizumab, pertuzumab, tositumomab, edrekolomab, i G250. Čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu mogu i da se kombinuju ili koriste u kombinaciji sa anti-TNF-a antitelima, i/ili anti-EGFR antitelima, kao što su, na primer, cetuksimab ili panitumumab. ;[0353] Antitela koja mogu da se koriste u kombinaciji sa čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu uključuju inhibitore imunske kontrolne tačke, kao što su anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-Tim-3, anti-Lag-3 antitela. U nekim takvim primerima izvođenja, PD-1 ili PD-L1 antitela su, na primer, avelumab, durvalumab, MEDI0680, atezolizumab, BMS-936559, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, ili PDR-001. U jednom takvom primeru izvođenja, anti-Lag-3 antitelo je BMS-986016. ;[0354] Dodatna antitela koja mogu da se koriste u kombinaciji sa čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu uključuju anti-RSPO antitela. ;;;1 2 ;[0355] Aktivna sredstva sa velikim molekulima mogu da se primene u formi antikancerskih vakcina. Na primer, vakcine koje sekretuju ili izazivaju sekreciju citokina kao što su IL-2, G-CSF, i GM-CSF mogu da se koriste u datim postupcima i farmaceutskim kompozicijama. Vidi, npr., Emens, L.A., etal., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001). ;[0356] Druga aktivna sredstva koja su mali molekuli takođe mogu da se koriste za ublažavanje negativnih efekata udruženih sa primenom čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu. Međutim, kao i neki veliki molekuli, za mnoge se veruje da mogu da obezbede aditivan ili sinergistički efekat kada se primene sa (npr., pre, posle ili istovremeno) čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu. Primeri drugih aktivnih sredstava sa malim molekulima uključuju, ali se ne ograničavaju na antikancerska sredstva, antibiotike, imunosupresivna sredstva i steroide. ;[0357] U određenim primerima izvođenja, drugo sredstvo je BRAF inhibitor, HSP inhibitor, inhibitor proteazoma, FLT3 inhibitor, MEK inhibitor, PI3K inhibitor, EGFR inhibitor, imunomodulatorno jedinjenje ili inhibitor TOR kinaze. U nekim takvim primerima izvođenja, BRAF inhibitor je sorafenib, dabrafenib, enkorafenib, ili vemurafenib. U nekom takvom primeru izvođenja, HSP inhibitor je geldanamicin, gamitrinib, luminespib, ili radicikol. U nekim primerima izvođenja, inhibitor proteazoma je bortezomib, karfilzomib, iksazomib, disulfiram, oprozomib, delanzomib, ili iksazomib. U drugom primeru izvođenjas, FLT3 inhibitor je kvizartinib, midostaurin, sorafenib, sunitinib, ili lestaurtinib. U nekim takvim primerima izvođenja, MEK inhibitor je trametinib, kobimetinib, binimetinib, selumetinib, PD-325901, CI-1040 (PD184352) ili TAK-733. U nekim drugim primerima izvođenja, PI3K inhibitor je AT7867, AZD 8055, BX-912, silmitasertib, piktilisib, MK-2206, ili pilaralisib. U sledećem primeru izvođenja, EGFR inhibitor je gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib (TAGRISSO), rociletinib, ili lapatinib. U nekim drugim primerima izvođenja, inhibitor TOR kinaze je CC-115, CC-223, OSI-027, AZD8055, sapanisertib, daktolisib, BGT226, vokstalisib (SAR-245409), apitolisib, omipalisib (GSK-2126458), PF-04691502, gedatolisib ili PP242. U nekim primerima izvođenja, imunomodulatorno jedinjenje je talidomid, lenalidomid, pomalidomid, CC-220, ili CC-122. ;[0358] Primeri dodatnih antikancerskih sredstava koja će se koristiti u postupcima ili kompozicijama opisanim u ovom tekstu uključuju, ali se ne ograničavaju na: acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginazu; asperlin; azacitidin; azetepu; azotomicin; batimastat; benzodepu; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; ;;;1 ;karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; celekoksib (COX-2 inhibitor); hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; klofarabin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; arabinoksilcitozin; dakarbazin; dabrafenib; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflornitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiureu; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; majtansin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepu; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolnu kiselinu; nokodazol; nogalamicin; omacetaksin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; paklitaksel protein-vezane čestice za injektabilnu suspenziju, vezane za albumin (ABRAXANE®); pegaspargazu; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sorafenib; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; docetaksel; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; tenipozid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepu; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uramustin; uredepu; vapreotid; vemurafenib; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindesin; vindesin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurosin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; i zorubicin hidrohlorid. ;[0359] Drugi antikancerski lekovi koji će biti uključeni u postupke ili kompozicije uključuju, ali se ne ograničavaju na: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagoniste; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsku kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagoniste D; antagoniste G; antareliks; ;;;1 4 ;antidorzalizujući morfogenetski protein-1; antiandrogene, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; “antisense” oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore apoptotskog gena; regulatore apoptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; bakatin III derivate; balanol; batimastat; BCR/ABL antagoniste; benzohlorine; benzoilstaurosporin; beta laktamske derivate; beta-aletin; betaklamicin B; betulinsku kiselinu; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivate kamptotecina; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; inhibitor poreklom iz hrskavice; karzelesin; inhibitore kazein kinaze (casein kinase inhibitors, ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorlne; hlorohinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladribin; klomifenske analoge; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; kombretastatinske analoge; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivate kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrahinone; cikloplatam; cipemicin; citarabin oktfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfozin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; estramustinski analog; estrogenske agoniste; estrogenske antagoniste; etanidazol; etopozid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitore želatinaze; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofozin; ilomastat; imatinib; imikvimod; imunostimulantne peptide; inhibitor receptora za insulinu sličan faktor rasta-1; agoniste interferona; interferone; interleukine; jobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelrin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol inhibirajući faktor leukemije; leukocitni alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; analog linearnog poliamina; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litičke peptide; maitanzin; manostatin A; marimastat; ;;;1 ;masoprokol; maspin; inhibitore matrilizina; inhibitore matriksne metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninazu; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; mitomicinske analoge; mitonafid; mitotoksin fibroblastni faktor rasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; cetuksimab, humain horionski gonadotrofin; monofosforil lipid A+ćelijski zid mikobakterije sk; mopidamol; iperitsko antikancersko sredstvo; mikaperoksid B; ekstrakt ćelijskog zida mikobakterije; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisani benzamidi; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; nilutamid; nisamicin; modulatore azot oksida; nitroksidnr antioksidante; nitrulin; oblimersen; O<6>-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotide; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; induktor oralnih citokina; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; analoge paklitaksela; derivate paklitaksela; čestice paklitaksela vezanog za protein za injektabilnu suspenziju, vezanog za albumin (ABRAXANE®); palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronsku kisleinu; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargazu; peldesin; pentozan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitore fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor plazminogen aktivatora; kompleks platine; jedinjenja platine; platina-triaminski kompleks; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteazoma; imunski modulator na bazi proteina A; inhibitore protein kinaze C, mikroalgalni; inhibitore proteinske tirozin kinaze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazoloakridin; piridoksilisani hemoglobin polioksietilenski konjugat; raf antagoniste; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; ras inhibitore; ras-GAP inhibitor; reteliptin demetilisani; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozime; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; sarmustin; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; iz senescencije izveden inhibitor 1; “sense” oligonukleotide; inhibitore prenosa signala; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfoičnu kiselinu; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; stipiamid; inhibitore stromelizina; sulfinosin; superaktivne antagoniste vazoaktivnog intestinalnog peptida; suradistu; suramin; svainsonin; talimustin; tamoksifen metjodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilijum; inhibitore telomeraze; temoporfin; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoetin; trombopietinske mimetike; timalfasin; agonist timopoetinskog receptora; timotrinan; tiroid-stimulišući hormon; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen ;;;1 ;bihlorid; topsentin; toremifen; inhibitore translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; UBC inhibitore; ubenimeks; inhibitorni faktor rasta izveden iz urogenitalnog sinusa; antagoniste urokinaznog receptora; vapreotid; variolin B; velaresol; veramin; verdini; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer. ;[0360] Specifična druga aktivna sredstva posebno korisna u postupcima ili kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na rituksimab, oblimersen, infliksimab, docetaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon, steroide, gemcitabin, cisplatinu, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, karmustin, tamoksifen, topotekan, metotreksat, gefitinib, paklitaksel, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kapecitabin, interferon alfa, pegilovani interferon alfa, cisplatin, tiotepu, fludarabin, karboplatin, lipozomski daunorubicin, citarabin, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, klaritormicin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin, ganciklovir, estramustin natrijum fosfat, klinoril, i etopozid. ;[0361] Još neka specifična druga aktivna sredstva posebno korisna u postupcima ili kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na sorafenib, dabrafenib, vemurafenib, trametinib, kobimetinib, binimetinib, selumetinib, PD-325901, CI-1040 (PD184352), TAK-733, AT7867, AZD 8055, BX-912, silmitasertib, piktilisib, MK-2206, pilaralisib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, osimertinib, CC-115, CC-223, OSI-027, AZD8055, sapanisertib, daktolisib, BGT226, vokstalisib, apitolisib, omipalisib, PF-04691502, gedatolisib, PP242, lenalidomid, pomalidomid, ili CC-122. ;[0362] Još neka specifična druga aktivna sredstva posebno korisna u postupcima ili kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na avelumab, durvalumab, MEDI0680, atezolizumab, BMS-936559, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR-001, sorafenib, cetuksimab, panatumumab, erlotinib, trametinib, trastuzumab, CC-223, CC-122 ili lapatinib. ;[0363] U određenim primerima izvođenja upotreba obezbeđenih u ovom tekstu, korišćenje drugog aktivnog sredstva u kombinaciji sa čvrstom formom Jedinjenja 1 opisanom u ovom tekstu nože se modifikovati ili odložiti tokom ili kratko posle primene čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, prema proceni stručnjaka u oblasti. U određenim primerima izvođenja, subjekti kojima se daje čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu, sama ili u kombinaciji sa drugim terapijama, mogu primati pomoćnu negu koja uključuje antiemetike, mijeloidne faktore rasta, i transfuzije krvnih proizvoda, po potrebi. U nekim primerima izvođenja, subjekti ;;;1 ;kojima se daje čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu mogu primati faktor rasta kao drugo aktivno sredstvo, u skladu sa procenom stručnjaka u oblasti. ;[0364] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sa gemcitabinom, cisplatinom, 5-fluorouracilom, mitomicinom, metotreksatom, vinblastinom, doksorubicinom, karboplatinom, tiotepom, paklitakselom, česticama paklitaksela vezanog za protein za injektabilnu suspenziju – vezanog za albumin (ABRAXANE®), ili docetaksel, kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotela. ;[0365] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom kako sledi: temozolomid za pedijatrijske pacijente sa relapsiranim ili uznapredovalim tumorima mozga ili rekurentnim neuroblastomom; celekoksib, etopozid i ciklofosfamid za relapsirani ili uznapredovali kancer CNS; temozolomid za pacijente sa rekurentnim ili uznapredovalim meningeomom, malignim meningeomom, hemangiopericitomom, višestrukim metastazama na mozgu, relapsom tumora na mozgu, ili novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom; irinotekan za pacijente sa rekurentnim glioblastomom; karboplatin za pedijatrijske pacijente sa gliomima moždanog stabla; prokarbazin za pedijatrijske pacijente sa uznapredovalim malignim gliomima; ciklofosfamid za pacijente sa lošom prognozom malignih tumora mozga, novodijagnostikovanim ili rekurentnim multiformnim glioblastomom; karmustin za rekurentne maligne gliome visokog gradusa; temozolomid i tamoksifen za anaplastični astrocitom; ili topotekan za gliome, glioblastome, anaplastične astrocitome ili anaplastični oligodendrogliom. ;[0366] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sa metotreksatom, ciklofosfamidom, 5-fluorouracilom, everolimusom, paklitakselom, česticama paklitaksela vezanog za protein za injektabilnu suspenziju – vezan za albumin (ABRAXANE®), lapatinibom, trastuzumabom, pamidronat dinatrijumom, eribulin mezilatom, everolimusom, gemcitabinom, palbociklibom, iksabepilonom, ado-trastuzumab emtansinom, pertuzumabom, tiotepom, inhibitorima aromataze, eksemestanom, selektivnim modulatorima estrogena, antagonistima estrogenskih receptora, antraciklinima, emtansinom, i/ili peksidartinibom kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. ;[0367] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sa temozolomidom, doksorubicinom, everolimusom, fluorouracilom, 5-fluorouracilom, ili streptozocinom kod pacijenata sa neuroendokrinim tumorima. ;[0368] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sa metotreksatom, gemcitabinom, cisplatinom, cetuksimabom, 5-fluorouracilom, bleomicinom, ocetakselom ili karboplatinom kod pacijenata sa rekurentnim ili metastatskim ;;;1 ;kancerom glave ili vrata. U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se sa cetuksimabom, kod pacijenata sa kancerom glave ili vrata. ;[0369] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sa gemcitabinom, paklitakselom, česticama paklitaksela vezanim za protein za injektabilnu suspenziju – vezane za albumin (ABRAXANE®), 5-fluorouracilom, everolimusom, irinotekanom, mitomicinom C, sunitinibom ili erlotinibom kod pacijenata sa kancerom pankreasa. ;[0370] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa kancerom kolona u kombinaciji sa getfitinibom, erlotinibom, oksaliplatinom, 5-fluorouracilom, irinotekanom, kapecitabinom, cetuksimabom, ramucirumabom, panitumumabom, bevacizumabom, leukovorin kalcijumom, LONSURF, regorafenibom, ziv-afliberceptom, trametinibom, paklitakselom, česticama paklitaksela vezanim za protein za injektabilnu suspenziju – vezane za albumin (ABRAXANE®), i/ili docetakselom. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa kancerom kolona u kombinaciji sa bevacizumabom, irinotekan hidrohloridom, kapecitabinom, cetuksimabom, ramucirumabom, oksaliplatinom, cetuksimabom, fluorouracilom, leukovorin kalcijumom, trifluridinom i tipiracil hidrohloridom, panitumumabom, regorafenibom, ili ziv-afliberceptom. U nekim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa kancerom kolona u kombinaciji sa inhibitorom EGFR (na primer cetuksimab ili erlotinib) i/ili inhibitorom BRAF (na primer, sorafenib, dabrafenib, ili vemurafenib). ;[0371] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sa kapecitabinom, cetuksimabom, erlotinibom, trametinibom, i/ili vemurafenibom kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili pacijenata koji potpadaju pod prvu liniju terapije ili imaju loše performanse u adenokarcinomu kolona ili rektuma. U nekim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili pacijenata koji potpadaju pod prvu liniju terapije ili imaju loše performanse u adenokarcinomu kolona ili rektuma u kombinaciji sa inhibitorom EGFR (na primer cetuksimab ili erlotinib) i inhibitorom BRAF (na primer, sorafenib, dabrafenib, ili vemurafenib). U nekim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili pacijenata koji potpadaju pod prvu liniju terapije ili imaju loše performanse u adenokarcinomu kolona ili rektuma u kombinaciji sa anti-RSPO antitelom. ;;;1 ;[0372] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa fluorouracilom, leukovorinom, trametinibom i/ili irinotekanom kod pacijenata sa Stadijumom IIIa do IV kolorektalnog kancera ili kod pacijenata koji su bili ranije lečeni od metastatskog kolorektalnog kancera. U nekim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa Stadijumom IIIa do IV kolorektalnog kancera ili kod pacijenata koji su bili ranije lečeni od metastatskog kolorektalnog kancera, u kombinaciji sa inhibitorom EGFR (na primer cetuksimab ili erlotinib) i inhibitorom BRAF (na primer, sorafenib, dabrafenib, ili vemurafenib). U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom u kombinaciji sa kapecitabinom, kselodom, trametinibom, oksaliplatinom i/ili irinotekanom. U nekim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom, u kombinaciji sa inhibitorom EGFR (na primer cetuksimab ili erlotinib) i inhibitorom BRAF (na primer, sorafenib, dabrafenib, ili vemurafenib). U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se sa kapecitabinom, trametinibom, i/ili irinotekanom kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim kolorektalnim karcinomom. U nekim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim kolorektalnim karcinomom u kombinaciji sa inhibitorom EGFR (na primer cetuksimab ili erlotinib) i inhibitorom BRAF (na primer, sorafenib, dabrafenib, ili vemurafenib). ;[0373] U određenim primerima izvođenja, forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sama ili u kombinaciji sa interferonom alfa, 5-fluorouracilom/leukovorinom ili kapecitabinom kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim hepatocelularnim karcinomom; ili sa cisplatinom i tiotepom, ili sa sorafenibom kod pacijenata sa primarnim ili metastatskim kancerom jetre. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se sama ili u kombinaciji sa sorafenibom, sunitinibom, erlotinibom, i/ili sirolimusom, kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim hepatocelularnim karcinomom; ili sa sorafenibom, sunitinibom, erlotinibom, i/ili rapamicinom kod pacijenata sa primarnim ili metastatskim kancerom jetre. U nekim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa primarnim, inoperabilnim ili metastatskim kancerom jetre, u kombinaciji sa inhibitorom imunske kontrolne tačke (na primer, anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-Tim-3, ili anti-Lag-3 antitelom) ili inhibitorom BRAF (na primer, sorafenib, dabrafenib, ili vemurafenib). U nekim takvim ;;;11 ;primerima izvođenja, anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitelo je avelumab, durvalumab, MEDI0680, atezolizumab, BMS-936559, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, ili PDR-001. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se sama ili u kombinaciji sa lenalidomidom, pomalidomidom ili CC-122 kod pacijenata sa primarnim, inoperabilnim ili metastatskim hepatocelularnim karcinomom. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se sama ili u kombinaciji sa CC-223 kod pacijenata sa primarnim, inoperabilnim ili metastatskim hepatocelularnim karcinomom. ;[0374] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa cisplatinom/5-fluorouracilom, ramucirumabom, docetakselom, doksorubicin hidrohloridom, injekcijom fluorouracila, trastuzumabom, i/ili mitomicinom C kod pacijenata sa gastričnim (želudačnim) kancerom. ;[0375] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa inhibitorom imunske kontrolne tačke (na primer, anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-Tim-3, ili anti-Lag-3 antitelo) i/ili inhibitorom BRAF (na primer, sorafenib, dabrafenib, ili vemurafenib) kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima melanoma. U nekim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 kako je opisano u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa aldesleukinom, kobimetinibom, dabrafenibom, dakarbazinom, IL-2, talimogen laherparepvekom, rekombinantnim interferonom alfa-2b, ipilimumabom, pembrolizumabom, lapatinibom, trametinibom, nivolumabom, peginterferonom alfa-2b, aldesleukinom, dabrafenibom, i/ili vemurafenibom kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima melanoma. ;[0376] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa doksorubicinom, paklitakselom, česticama paklitaksela vezanog za protein za injektabilnu suspenziju – vezan za albumin (ABRAXANE®), vinblastinom ili pegilovanim interferonom alfa kod pacijenata sa Kaposi-jevim sarkomom. ;[0377] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa metotreksatom, mehloretamin hidrohloridom, afatinib dimaleatom, pemetreksedom, bevacizumabom, karboplatinom, cisplatinom, ceritinibom, krizotinibom, ramucirumabom, pembrolizumabom, docetakselom, vinorelbin tartratom, gemcitabinom, paklitakselom, česticama paklitaksela vezanog za protein za injektabilnu suspenziju – vezan za albumin (ABRAXANE®), erlotinibom, geftinibom, i/ili irinotekanom kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća. ;[0378] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa karboplatinom i irinotekanom kod pacijenata nesitnoćelijskim kancerom pluća. ;[0379] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sa docetakselom kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća koji su ranije bili lečeni karboplatinom/etopozidom i radioterapijom. ;[0380] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa karboplatinom i/ili docetakselom, ili u kombinaciji sa karboplatinom, pakilitakselom, česticama paklitaksela vezanog za protein za injektabilnu suspenziju – vezan za albumin (ABRAXANE®), i/ili radioterapijom grudnog koša kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća. ;[0381] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa docetakselom kod pacijenata sa stadijumom IIIB ili IV nesitnoćelijskog kancera pluća. ;[0382] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa oblimersenom, metotreksatom, mehloretamin hidrohloridom, etopozidom, topotekanom ili doksorubicinom kod pacijenata sa sitnoćelijskim kancerom pluća. ;[0383] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu i doksetaksol primenjuju se kod pacijenata sa sitnoćelijskim kancerom pluća koji su ranije bili lečeni karbo/VP 16 i radioterapijom. ;[0384] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima kancera ovarijuma kao što su peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, refraktorni kancer ovarijuma ili rekurentni kancer ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinom, doksorubicinom, gemcitabinom, cisplatinom, kapecitabinom, paklitakselom, česticama paklitaksela vezanog za protein za injektabilnu suspenziju – vezan za albumin (ABRAXANE®), deksametazonom, avastinom, ciklofosfamidom, topotekanom, olaparibom, tiotepom, ili njihovom kombinacijom. ;[0385] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima kancera prostate, u kombinaciji sa kapecitabinom, 5-fluorouracilom plus leukovorinom, gemcitabinom, irinotekanom plus gemcitabinom, ciklofosfamidom, vinkristinom, deksametazonom, GM-CSF, celekoksibom, ganciklovirom, paklitakselom, česticama paklitaksela vezanog za protein za injektabilnu suspenziju – vezan za albumin (ABRAXANE®), docetakselom, estramustinom, denderonom, abirateronom, bikalutamidom, kabazitakselom, degareliksom, enzalutamidom, goserelinom, leuprolid acetatom, mitoksantron hidrohloridom, prednizonom, sipuleucelom-T, radijum 223 dihloridom, ili njihovom kombinacijom. ;[0386] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima kancera bubrežnih ćelija, u kombinaciji sa kapecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF, celekoksibom, ili njihovom kombinacijom. ;[0387] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima ginekoloških kancera, kancera uterus aili sarkoma mekog tkiva u kombinaciji sa IFN, daktinomicinom, doksorubicinom, imatinib mezilatom, pazopanibom, hidrohloridom, trabektedinom, COX-2 inhibitorom kao što je celekoksib, i/ili sulindak. ;[0388] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima solidnih tumora u kombinaciji sa celekoksibom, etopozidom, ciklofosfamidom, docetakselom, apecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF, ili njihovom kombinacijom. ;[0389] U određenim primerima izvođenja čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se sama ili u kombinaciji sa vinorelbinom kod pacijenata sa malignim mezoteliomom, ili stadijumom IIIB nesitnoćelijskog kancera pluća sa pleuralnim implantima ili sindromom malignog mezotelioma. ;[0390] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa A navitoklaksom, venetoklaksom i/ili obatoklaksom kod pacijenata sa limfomom i drugim kancerima krvi. ;[0391] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa arsen trioksidom, fludarabinom, karboplatinom, daunorubicinom, ciklofosfamidom, citarabinom, doksorubicinom, idarubicinom, mitoksantron hidrohloridom, tioguaninom, vinkristinom, i/ili topotekanom kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom, uključujući refraktornu ili relapsnu, ili sa visokim rizikom akutnu mijeloidnu leukemiju. ;[0392] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa lipozomalnim daunorubicinom, topotekanom i/ili citarabinom kod pacijenata sa akutnom mijeloblastnom leukemijom sa nepovoljnim kariotipom. ;[0393] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom kao što je vinblastin ili fludarabin, hlorambucil, bleomicin, brentuksimab vedotin, karmustin, hlorambucil, ciklofosfamid, ;;;11 ;dakarbazin, doksorubicin, lomustin, mehloretamin hidrohlorid, prednizon, prokarbazin hidrohlorid ili vinkristin kod pacijenata sa različitim tipovima limfoma, uključujući ali ne ograničavajući se na Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom T-ćelija kože, limfom B-ćelija kože, difuzni krupnoćelijski limfom B-ćelija ili relapsni ili refraktorni folikularni limfom niskog gradusa. ;[0394] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima multiplog mijeloma u kombinacij isa deksametazonom, zoledronskom kiselinom, pamitronatom, GM-CSF, klaritromicinom, vinblastinom, melfalanom, busulfanom, ciklofosfamidom, IFN, prednizonom, bisfosfonatom, celekoksibom, arsen trioksidom, peginterferonom alfa-2b, vinkristinom, karmustinom, bortezomibom, karfilzomibom, doksorubicinom, panobinostatom, lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, pleriksaforom ili njihovom kombinacijom. ;[0395] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana ovde primenjuje se kod pacijenata sa različitim tipovima ili stadijumima multiplog mijeloma u kombinaciji sa T-ćelijama sa himernim antigen-receptorom (chimeric antigen receptor, CAR T-cells). ;[0396] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u kombinaciji sa doksorubicinom, vinkristinom i/ili deksametazonom. ;[0397] U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa sklerodermom ili kožnim vaskulitisom u kombinaciji sa celekoksibom, etopozidom, ciklofosfamidom, docetakselom, kapecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF, ili njihoovm kombinacijom. ;[0398] Isto tako, ovim tekstom je obuhvaćen postupak povećavanja doze antikancerskog leka ili sredstva koje se može bezbedno i efikasno primeniti kod pacijenta, koji uključuje primenu, kod pacijenta (npr., čoveka), čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu. Pacijenti koji mogu imati koristi od ovog postupka su oni za koje je verovatno da pate od štetnog efekta udruženog sa antikancerskim lekovima za lečenje specifičnog kancera kože, potkožnog tkiva, limfnih čvorova, mozga, pluća, jetre, kosti, creva, kolona, srca, pankreasa, adrenalne žlezde, bubrega, prostate, dojke, kolorektalnog kancera, ili njihove kombinacije. Primena čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu ublažava ili smanjuje štetne efekte koji su tako teški da bi inače ograničili količinu antikancerskog leka. ;[0399] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se dnevno u količini u opsegu od oko 0.1 do oko 150 mg, od oko 1 do oko 100 mg, od oko 2 do oko 50 mg, ili od oko 1 do oko 10 mg pre, tokom ili posle pojave štetnih efekata udruženih sa primenom antikancerskog leka kod pacijenta. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se u kombinaciji sa specifičnim sredstvima kao što su heparin, aspirin, kumadin, anti-Faktor Xa, ili G-CSF da bi se izbegli štetni efekti koji su udruženi sa antikancerskim lekovima kao što su, bez ograničavanja tromboembolija, neutropenija ili trombocitopenija. ;[0400] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primenjuje se kod pacijenata sa bolešću ili poremećajem koji su udruženi ili se karakterišu neželjenom angiogenezom, u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima, uključujući, ali ne ograničavajući se na antikancerske lekove, antiinflamatorna sredstva, antihistamine, antibiotike, ili steroide. ;[0401] U sledećem primeru izvođenja, ovim tekstom obuhvaćen je i postupak lečenja, prevencije i/ili kontrolisanja kancera, koji uključuje primenu čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu zajedno sa (npr. pre, tokom ili posle) konvencionalne terapije koja uključuje, ali se ne ograničava na operaciju, imunoterapiju, biološku terapiju, radijacionu terapiju, ili drugu terapiju koja nije zasnovana na lekovima, koja se trenutno koristi za lečenje., prevenciju ili kontrolisanje kancera. Kombinovana upotreba jedinjenja obezbeđenog u ovom tekstu i konvencionalne terapije može obezbediti jedinstven režim lečenja koji je neočekivano efikasan kod određenih pacijenata. Bez želje za teorijskim ograničavanjem, veruje se da čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu može obezbediti dodatne ili sinergističke efekte kada se daje istovremeno sa konvencionalnom terapijom. ;[0402] Kako se pominje na drugom mestu u ovom tekstu, postupak može biti postupak smanjenja, lečenja i/ili prevencije štetnih ili neželjenih efekata udruženih sa konvencionalnom terapijom koja uključuje, ali se ne ograničava na operaciju, hemioterapiju, radijacionu terapiju, hormonsku terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Čvrsta forma Jedinjenja 1 obezbeđena u ovom tekstu i drugi aktivni sastojak mogu se primeniti kod pacijenata pre, tokom, ili posle pojave štetnog efekta udruženog sa konvencionalnom terapijom. ;;CIKLIČNA TERAPIJA ;;[0403] U određenim primerima izvođenja, profilaktička ili terapijska sredstva obezbeđena u ovom tekstu primenjuju se kod pacijenta ciklično. Ciklična terapija uključuje primenu aktivnog sredstva tokom određenog perioda vremena, posle čega sledi odmor koji traje određeni period vremena, a zatim se ova sekvencijalna primena ponavlja. Ciklična terapija može smanjiti razvoj ;;;11 ;rezistencije na jednu ili više terapija, ukloniti ili smanjiti sporedne efekte jedne od terapija, i/ili poboljšati efikasnost lečenja. ;[0404] Posledično, u određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 obezbeđena u ovom tekstu primenjuje se svakodnevno, u jednoj ili podeljenoj dozi, u četiri do šest nedeljnih ciklusa uz period odmora od oko jedne do dve nedelje. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 obezbeđena u ovom tekstu primenjuje se svakodnevno, u jednoj ili podeljenim dozama tokom jednog do deset uzastopnih dana ciklusa od 28 dana, zatim sledi period pauze bez primene, radi odmora ciklusa od 28 dana. Ciklični postupak dopušta još i da se učestalost, broj, i dužina ciklusa doziranja povećaju. Prema tome, određenim primerima izvođenja ovde je obuhvaćena primena čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu u više ciklusa nego što je tipično kada se primenjuje sama. U određenim primerima izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 obezbeđena u ovom tekstu primenjuje se u većem broju ciklusa, što bi tipično izazvalo ograničavanje doze usled toksičnosti kod pacijenta kojem se ne bi istovremeno davao i drugi aktivni sastojak. ;[0405] U jednom primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 obezbeđena u ovom tekstu primenjuje se svakodnevno i kontinuirano tokom tri ili četiri nedelje u dozi od oko 0.1 do oko 150 mg/dan, što je praćeno prekidom u trajanju od jedne ili dve nedelje. ;[0406] U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 obezbeđena u ovom tekstu primenjuje se intravenski i drugo aktivno sredstvo primenjuje se oralno, pri čemu se primena čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu dešava 30 do 60 minuta pre drugog aktivnog sastojka, tokom ciklusa od četiri do šest nedelja. U određenim primerima izvođenja, kombinacija čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu i drugog aktivnog sastojka primenjuje se intravenskom infuzijom tokom oko 90 minuta, u svakom ciklusu. U određenim primerima izvođenja, jedan ciklus uključuje primenu od oko 0.1 do oko 150 mg/dan čvrste forme Jedinjenja 1 obezbeđene u ovom tekstu i od oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan drugog aktivnog sastojka dnevno, tokom tri do četiri nedelje i zatim jednu ili dve nedelje odmora. U određenim primerima izvođenja, broj ciklusa tokom kojih se primenjuje kombinovani tretman kod pacijenta u rasponu je od oko jednog do oko 24 ciklusa, od oko 2 do oko 16 ciklusa, ili od oko četiri do oko tri ciklusa. ;;FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I PUTEVI PRIMENE ;;[0407] Čvrste forme Jedinjenja 1 opisane ovde mogu se primeniti kod subjekta oralno, površinski ili parenteralno u konvencionalnoj formi preparata, kao što su kapsule, mikrokapsule, ;;;11 ;tablete, granule, prašak, troheje, pilule, supozitorije, injekcije, suspenzije, sirupi, flasteri, kremovi, losioni, masti, gelovi, sprejovi, rastvori i emulzije. Pogodne formulacije mogu se pripremiti uobičajenim postupcima uz korišćenje konvencionalnih, organskih ili neorganskih aditiva, kao što je ekscipijens (npr., saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat), povezivač (npr., celuloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatin, gumiarabika, polietilenglikol, saharoza ili skrob), dezintegrator (npr., skrob, karboksimetilceluloza, hidroksipropilskrob, niskosupstituisana hidroksipropilceluloza, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum citrat), lubrikans (npr., magnezijum stearat, lako anhidrovana silicijumova kiselina, talk ili natrijum lauril sulfat), sredstvo za poboljšanje ukusa (npr., limunska kiselina, mentol, glicin ili pomorandžin prašak), prezervans (npr., natrijum benzoat, natrijum bisulfit, metilparaben ili propilparaben), stabilizer (npr., limunska kiselina, natrijum citrat ili sirćetan kiselina), suspendujuće sredstvo (npr., metilceluloza, polivinil pirolidon ili aluminijum stearat), dispergujuće sredstvo (npr., hidroksipropilmetilceluloza), razblaživač (npr., voda), i osnovni vosak (npr., kakao buter, vazelin ili polietilen glikol). Efikasna količina čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu u farmaceutskoj kompoziciji može biti u nivou koji će pokazati željeni efekat; na primer, oko 0.005 mg/kg telesne težine subjekta do oko 10 mg/kg telesne težine subjekta u jediničnoj dozi, za oralnu i parenteralnu primenu. ;[0408] Doza čvrste forme Jedinjenja 1 koja će se primeniti kod subjekta prilično je varijabilna i podleže proceni pružaoca zdravstvene nege. Uopšteno, čvrste forme Jedinjenja 1 mogu se kod subjekta primenjivati jednom do četiri puta dnevno u dozi od oko 0.005 mg/kg subjektove telesne težine do oko 10 mg/kg subjektove telesne težine, ali gornja doza može na odgovarajući način varirati u zavisnosti od starosti, telesne težine i medicinskog stanja subjekta i tipa primene. U jednom primeru izvođenja, doza iznosi oko 0.01 mg/kg subjektove telesne težine do oko 10 mg/kg subjektove telesne težine, oko 0.1 mg/kg subjektove telesne težine do oko 10 mg/kg subjektove telesne težine, oko 1 mg/kg subjektove telesne težine do oko 10 mg/kg subjektove telesne težine ili oko 1 mg/kg subjektove telesne težine do oko 5 mg/kg subjektove telesne težine. U jednom primeru izvođenja, daje se jedna doza dnevno. U svakom datom slučaju, količina primenjene čvrste forme Jedinjenja 1 zavisiće od faktora kao što su rastvorljivost aktivne komponente, upotrebljena formulacija i put primene. U jednom primeru izvođenja, površinsko nanošenje jedne koncentracije obezbeđuje unutarćelijsko izlaganje ili koncentracije od oko 0.01 do 10 M. ;[0409] U sledećem primeru izvođenja, postupci su za lečenje ili prevenciju bolesti, koji uključuju primenu od oko 1 mg/dan do oko 1000 mg/dan, oko 1 mg/dan do oko 750 mg/dan, ;;;11 ;oko 1 mg/dan do oko 500 mg/dan, oko 1 mg/dan do oko 250 mg/dan ili oko 100 mg/dan do oko 1000 mg/dan čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu, kod subjekta kojem je to potrebno. ;[0410] U sledećem primeru izvođenja, ovde su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje uključuju između oko 1 mg i 1000 mg, oko 5 mg i oko 1000 mg, oko 10 mg i oko 1000 mg, oko 25 mg i oko 1000 mg, oko 50 mg i oko 1000 mg, oko 100 mg i oko 1000 mg, ili oko 250 mg i oko 1000 mg čvrste forme Jedinjenja 1 opisanog u ovom tekstu. ;[0411] Čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu mogu se primenjivati jednom, dva puta, tri puta, četiri ili više puta dnevno. U posebnom primeru izvođenja, doze od 600 mg ili manje primenjuju se kao doza jednom dnevno, a doze više od 600 mg primenjuju se dva puta dnevno u količini koja je jednaka jednoj polovini ukupne dnevne doze. ;[0412] U sledećem primeru izvođenja, ovde su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje sadrže između oko 1 mg i 200 mg, oko 35 mg i oko 1400 mg, oko 125 mg i oko 1000 mg, oko 250 mg i oko 1000 mg, ili oko 500 mg i oko 1000 mg čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu. ;[0413] U posebnom primeru izvođenja, ovde su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje sadrže oko 100 mg ili 400 mg čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu. ;[0414] U sledećem primeru izvođenja, ovde su obezbeđene jedinične dozne formulacije koje sadrže 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ili 1400 mg čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu. ;[0415] Čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu mogu se primeniti jednom, dva puta, tri puta, četiri ili više puta dnevno. U posebnom primeru izvođenja, doze od 600 mg ili manje primenjuju se kao doza jednom dnevno, a doze više od 600 mg primenjuju se dva puta dnevno u količini jednakoj jednoj polovini ukupne dnevne doze ;[0416] Čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu mogu se primeniti oralno, zbog pogodnosti. U jednom primeru izvođenja, kada se primenjuje oralno, čvrsta forma Jedinjenja 1 primenjuje se uz hranu i vodu. U sledećem primeru izvođenja, čvrsta forma Jedinjenja 1 disperguje se u vodi ili soku (npr., soku od jabuke ili soku od pomorandže) i primenjuje se oralno kao suspenzija. ;[0417] Čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu mogu se primeniti i intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, perkutano, intravenski, supkutano, intranazalno, epiduralno, sublingvalno, intracerebralno, intravaginalno, transdermalno, rektalno, preko mukoze, ;;;11 ;inhalacijom, ili površinski preko ušiju, nosa, očiju ili kože. Način primene prepušten je izboru pružaoca zdravstvene nege, i može zavisiti delom od mesta medicinskog stanja. ;[0418] U jednom primeru izvođenja, ovde su obezbeđene kapsule koje sadrže čvrstu formu Jedinjenja 1 opisanu u ovom tekstu bez dodatnog nosača, ekscipijensa ili prenosnika. ;[0419] U sledećem primeru izvođenja, ovde su obezbeđene kompozicije koje sadrže efikasnu količinu čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu i farmaceutski prihvatljivi nosač ili prenosnik, pri čemu farmaceutski prihvatljivi nosač ili prenosnik može uključivati ekscipijens, diluent, ili njihovu mešavinu. U jednom primeru izvođenja, kompozicija je farmaceutska kompozicija. ;[0420] Kompozicije mogu biti u formi tableta, tableta koje se žvaću, kapsula, rastvora, parenteralnih rastvora, troheja, supozitorija i slično. Kompozicije se mogu formulisati tako da sadrže dnevnu dozu ili pogodnu frakciju dnevne doze, u doznoj jedinici, koja može biti pojedinačna tableta ili kapsula ili pogodna zapremina tečnosti. U jednom primeru izvođenja, rastvori se pripremaju od soli koje se rastvaraju u vodi, na primer od hidrohloridne soli. Uopšteno, sve kompozicije se pripremaju po postupcimama poznatim u farmaceutskoj hemiji. Kapsule mogu da se pripreme mešanjem čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu sa pogodnim nosačem ili razblaživačem i punjenjem kapsula odgovarajućom količinom smeše. Uobičajeni nosači i razblaživači uključuju, ali se ne ograničavaju na inertne praškaste supstance na primer veliki broj različitih vrsta skroba, praškasta celuloza, posebno kristalna i mikrokristalna celuloza, šećeri kao fruktoza, manitol i saharoza, brašno žitarica i slični jestivi praškovi. ;[0421] Tablete se mogu pripremiti direktnom kompresijom, vlažnim granulisanjem, ili suvim granulisanjem. Kompresija čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu ne sme smanjiti ili modulisati aktivnost leka koji se primenjuje kod pacijenta. Njihove formulacije obično inkorporišu razblaživače, povezivače, lubrikanse i dezintegrišuća sredstva kao i jedinjenja. Tipični razblaživači uključuju, na primer, različite tipove skroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli kao što je natrijum hlorid, i sprašeni šećer. Sprašeni derivati celuloze takođe su korisni. Tipični povezivači za tablete su supstance kao što je skrob, želatin i šećeri kao laktoza, fruktoza, glukoza i slično. Prirodne i sintetske gume takođe su pogodne, uključujući akaciju, alginate, metilcelulozu, polivinilpirolidin i slično. Polietilen glikol, etilceluloza i voskovi takođe mogu da služe kao povezivači. ;[0422] U tabletnoj formulaciji može biti potreban lubrikans da bi sprečio da se tablete i dobijeni komadi lepe za kalup. Lubrikans može da se bira između skliskih čvrstih materijala kao što su talk, magnezijum i kalcijum stearat, stearinska kiselina i hidrogenisana biljna ulja. ;;;11 ;Dezintegrišuća sredstva za tablete su supstance koje, kada se ovlaže, nabubre zbog čega se tableta polomi i jedinjenje oslobodi. Ona uključuju skrobove, gline, celuloze, algine i gume. Određenije, mogu se koristiti kukuruzni i krompirov skrob, metilceluloza, agar, bentonit, drvna celuloza, sprašeni prirodni sunđer, katjonsko-izmenjivačke smole, alginska kiselina, guarova guma, pulpa citrusa i karboksimetil celuloza, na primer, kao i natrijum lauril sulfat. Tablete se mogu takođe prevući šećerom, na primer sredstvom za davanje ukusa, i zaptivnim sredstvom, zaštitnim sredstvima koja formiraju film za modifikovanje svojstava rastvorljivosti tableta. Kompozicije mogu da se formulišu i kao tablete za žvakanje, na primer korišćenjem, u formulaciji, supstanci kao što je manitol. ;[0423] Kada se želi da se čvrsta forma Jedinjenja 1 opisana u ovom tekstu primeni kao supozitorija, mogu se koristiti tipične osnove. Kakao buter je tradicionalna osnova za supozitoriju, koja može da se modifikuje dodavanjem voskova da bi se blago povisila tačka topljenja. Osnove za supozitorije koje se mešaju sa vodom i koje su u širokoj upotrebi uključuju posebno polietilen glikole različitih molekulskih težina. ;[0424] Efekat čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu može se odložiti ili produžiti odgovarajućom formulacijom. Na primer, spororastvorljivi pelet čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu može se pripremiti i inkorporisati u tabletu ili kapsulu, ili kao imlantabilni uređaj za sporo oslobađanje. Tehnika uključuje i pravljenje peleta sa nekoliko različitih stopa rastvaranja i punjenje kapsula mešavinom peleta. Tablete ili kapsule mogu se prevući filmom koji je otporan na rastvaranje tokom predviđenog vremenskog perioda. Čak i parenteralni preparati mogu da se naprave tako da imaju dugo dejstvo, rastvaranjem ili suspendovanjem čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu u uljanim ili emulgujućim prenosnicima koji mu omogućavaju sporo dispergovanje u serumu. ;[0425] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija obezbeđena u ovom tekstu uključuje Formu A, koja uključuje suštinski čistu Formu A. ;[0426] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija obezbeđena u ovom tekstu uključuje Formu 1HCl soli, koja uključuje suštinski čisti polazni materijal Forme HCl soli. ;[0427] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija obezbeđena u ovom tekstu uključuje Formu 1 HCl soli, koja uključuje suštinski čistu Formu 1 HCl so. ;[0428] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu B, koja uključuje suštinski čistu Formu B. ;[0429] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu 2 HCl soli, koja uključuje suštinski čistu Formu 2 HCl soli. ;;;12 ;[0430] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu C, koja uključuje suštinski čistu Formu C. ;[0431] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu 3 HCl soli, koja uključuje suštinski čistu Formu 3 HCl soli. ;[0432] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu D, koja uključuje suštinski čistu Formu D. ;[0433] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu 4 HCl soli, koja uključuje suštinski čistu Formu 4 HCl soli. ;[0434] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu E, koja uključuje suštinski čistu Formu E. ;[0435] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu 5 HCl soli, koja uključuje suštinski čistu Formu 5 HCl soli. ;[0436] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu F, koja uključuje suštinski čistu Formu F. ;[0437] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu 6 HCl soli, koja uključuje suštinski čistu Formu 6 HCl soli. ;[0438] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu G, koja uključuje suštinski čistu Formu G. ;[0439] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu 7 HCl soli, koja uključuje suštinski čistu Formu 7 HCl soli. ;[0440] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu H, koja uključuje suštinski čistu Formu H. ;[0441] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu 8 HCl soli, koja uključuje suštinski čistu Formu 8 HCl soli. ;[0442] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu I, koja uključuje suštinski čistu Formu I. ;[0443] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu Y, koja uključuje suštinski čistu Formu Y. ;[0444] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju Formu Z, koja uključuje suštinski čistu Formu Z. ;[0445] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju amorfnu čvrstu formu, npr. slobodnu bazu, HCl so, citratnu so, ili drugu so opisanu u ovom tekstu, uključujući suštinski čistu amorfnu čvrstu formu ;[0446] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije obezbeđene u ovom tekstu uključuju mešavinu jedne ili više čvrstih formi Jedinjenja 1, uključujući Formu A, Formu B, Formu C, Formu D, Formu E, Formu F, Formu G, Formu H, Formu I, Formu Y, Formu Z, Formu 1 HCl soli, Formu 2 HCl soli, Formu 3 HCl soli, Formu 4 HCl soli, Formu 5 HCl soli, Formu 6 HCl soli, Formu 7 HCl soli, Formu 8 HCl soli ili amorfnu čvrstu formu opisanu u ovom tekstu, pri čemu je moguća svaka moguća kombinacija čvrste forme Jedinjenja 1. ;;PRIMERI ;;[0447] Primeri koji slede predstavljeni su kao ilustracija, a ne kao ograničenje. U opisima i primerima koriste se sledeće skraćenice: ;;ACN: Acetonitril ;Am: Amorfan ;AmPhos: p-dimetilamino fenilditbutilfosfin ;API: Aktivni farmaceutski sastojak ;Boc: tert-butoksikarbonil ;n-BuOH: n-butanol ;dba: Dibenziliden aceton ;DBU: 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en ;DCM: Dihlorometan ;DIPEA: N,N diizopropiletilamin ;DMAc: N,N-dimetilacetamid ;DMF: N,N-dimetilformid ;DMSO: Dimetilsulfoksid ;DSC: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija ;DVS: Dinamička sorpcija pare ;EDTA: Etilendiamin tetraacetat ;ESI: Elektrosprej jonizacija ;EtOAc: Etil acetat ;EtOH: Etanol ;FTIR: Fourier-ova transformacija infracrvena spektroskopija ;HPLC: Tečna hromatografija visokih performansi ;IPA: 2-propanol ;IPAc: Izopropil acetat ;LCMS: Tečna hromatografija sa masenom spektroskopijom ;MeCN Acetonitril ;MEK: Metil etil keton ;MeOH: Metanol ;2-MeTHF: 2-Metil tetrahidrofuran ;mp: Tačka topljenja ;MS: Masena spektrometrija ;MTBE: tert-butil metil etar ;NBS: N-bromosukcinimid ;NMP: N-Metil-2-pirolidon ;NMR: Nuklearna magnetna rezonanca ;RH. Relativna vlažnost ;RT: Sobna temperatura ;Rx Rekristaliazcija ;S: Rastvarač ;SDTA: Pojedinačna diferencijalna termalna analiza ;SM: Polazni materijal ;S-SegPhos (S)-(-)-5,5-bis(difenilfosfino)-4,4-bi-1,3-benzodioksol ;TA: Termalna analiza ;Tf: Triflat ili trifluorometansulfonil ;TFA: Trifluorosirćetna kiselina ;TFE: 2,2,2-trifluoroetanol ;TGA: Termogravimetrijska analiza ;TGA-MS/TG-MS: Termogravimetrijska analiza povezana sa masenom spektroskopijom THF: Tetrahidrofuran ;TLC: Tankoslojna hromatografija ;XRPD: Difrakcija X-zraka za prah ;;PRIMERI SINTEZE ;;[0448] Sledeći neograničavajući primeri sinteze prikazuju postupke za pripremanje Jedinjenja 1. ACD/NAME (Advanced Chemistry Development, Inc., Ontario, Canada) i/ili Chemdraw (Cambridgesoft, Perkin Elmer, Waltham, MA) upotreblejni su za generisanje imena hemijskih struktura. Chemdraw je upotrebljen za crtanje hemijskih struktura. ;;;12 ;[0449] U jednom primeru izvođenja, Jedinjenje 1 sintetiše se na način opisan u Primeru 53 iz U.S. patenta br.9,512,124, koji je ovde inkorporisan u celini kao referenca. ;;SKRINING I SELEKCIJA SOLI JEDINJENJA 1 ;;[0450] Skrining slanih formi Jedinjenja 1 izveden je korišćenjem pristupa male zapremine. pKa Jedinjenja 1 je 5.14. Za formiranje soli odabrano je nekoliko kontrajona, uključujući glikolnu, jabučnu, limunsku, vinsku, fosfornu, maleinsku, benzensulfonsku, metansulfonsku, toluensulfonsku, sumpornu, hlorovodoničnu kiselinu, sa različitim rastvaračima. ;[0451] Slobodna baza Jedinjenja 1 je hidratni materijal (monohidrat). Gubitak težine prilikom TGA pre dekompozicije iznosio je 2.9%, i DSC je pokazala dva endotermna pika, široki na niskoj temperaturi usled dehidratacije i zatim pik topljenja na 182 °C. Kristalna forma ostaje nepromenjena posle suspendovanja u vodi. Slobodna baza je stabilna u rastvoru (pH 1.2 do 7.5) na 40 °C. Hemijski i fizički je stabilna u čvrstom stanju pod uslovima stresa, do sedam nedelja. Na suvom, hidratna forma se menja u delimične ili hemihidrate. Slana forma verovatno poboljšava osobine čvrstog stanja i pH-zavisnu rastvorljivost. Kristalna forma monohidrata ostaje nepromenjena osim ako se ne suši (<5% RH) ili drži na višoj temperaturi (>60 °C). Monohidratna slobodna baza je blago hifroskopna. ;[0452] Čvrsti uzorci se ispituju korišćenjem difraktometra X-zraka (SmartLab, Rigaku). Detektor je opremljen fotomultiplikatorom sa pretpojačivačkom tehnologijom detekcije X-zraka. Uzorci se skeniraju od 3 do 40 °2θ, pri veličini koraka 0.02 °2θ i vremenom po koraku od 20 sekundi. Napon i jačina struje u cevi su 40 KV, odnosno 44 mA. Uzorak se prenosi iz kontejnera za uzorak na XRD-držač sa nultim pozadinskim signalom i pažljivo usitni. ;[0453] TGA analize se izvode na TA Instruments TGA Q5000. Približno 1.50 mg uzoraka stavi se u tariranu posudu od platine ili aluminijuma, automatski izmeri i stavi u TGA peć. Uzorci se greju stopom od 10°C/min, do finalne temperature od 300°C. Gas za pročišćavanje bio je azot, za vagu ca.10 cc/min, a za peć ca 90 cc/min. ;[0454] DSC analize izvedene su na TA Instruments Q2000. Standard za kalibraciju bio je indijum. Uzorak težine 1.50 mg stavi se u tariranu TA DSC posudu i precizno se zabeleži težina. Za analizu se koriste obložene posude i uzorci se greju u prisustvu azota (50 cc/min) stopom od 10°C/min, do finalne temperature od 300°C. Podaci se obrađuju korišćenjem termalnog analizatora (Universal Analyzer 2000, TA Instruments). ;[0455] Protonska NMR koristi se za studiju hemijskih pomaka jedinjenja, koji su rezultat formiranja soli. Protonska NMR izvodi se korišćenjem Bruker Advance 300 Ultrashield™ opremljenog automatizovanim menjačem uzorka (B-ACS 60). Dimetil sulfoksid-d6(DMSO-d6) koristi se kao rastvarač za NMR analizu. Vreme prikupljanja podataka bilo je 16 sekundi. ;[0456] Dinamička sorpcija pare (DVS) merena je korišćenjem DVS Advantage (Surface Measurement Systems Ltd). Uzorci se testiraju u uslovima izotermije (25°C) na ciljnoj RH od 0 do 95%, pun ciklus u režimu koraka. Za izotermički test, temperatura komore se održava vodenim kupatilom na konstanti od 25.0±1.0°C. Relativna vlažnost u uzoračkoj komori stvara se kombinovanjem različitih struja vlažnog i suvog azota sa varijabilnim stopama protoka. Analiza se izvodi uz 10% RH povećanja. Stopa uzorkovanja je 1 s, stopa čuvanja podataka je 20 s. dm/dt (%) vrednost postavljena je na 0.001 sa dm/dt prozorom od 5 min, minimalnim vremenom trajanja stabilnosti od 10 min, i maksimalnim vremenom stupnja od 180 min. Beleži se ravnotežna težina uzorka koja odgovara svakoj RH. Sorpciona izoterma dobijena je unošenjem na grafikon vrednosti ravnotežnog sadržaja vlage u odnosu na RH ;[0457] 1.00 gram slobodne baze Jedinjenja 1 rastvori se u 10 ml metanola.100 µL stok rastvora se zatim doda u svaki bunarčić na ploči sa 96 bunarčića. Kiseli rastvori se dodaju sa molarnim odnosom 1:1 u svaki bunarčić na ploči, jedna kiselina u 8 bunarčića u istom redu. Posle sušenja ploče, alikvoti od 400 µL 8 različitih rastvarača dodaju se u bunarčić na ploči, po kolonama. Ploče se pokriju i ostave da evaporišu u uključenom laboratorijskom digestoru pod ambijentalnim uslovima temperature i vlažnosti. Rastvarači koji se koriste za skrining uključuju etanol, 2-propanol, 3-metil-butanol, acetonitril, metil tert-butil etar (MTBE), aceton, vodu, etil acetat. ;[0458] Polazna neslana forma Jedinjenja 1 u vidu slobodne baze okarakterisana je pomoću XRPD, TGA, i DSC. To je kristalni monohidrat i ovde je označena kao Forma 1. ;[0459] Difrakcija X-zraka za prah izvedena je na Jedinjenju 1, i profil je prikazan na SL.89. ;[0460] Na SL. 90, TGA termogram Jedinjenja 1 pokazuje da je oko 2.9% gubitka težine zapaženo na relativno niskoj temperaturi (<75°C) zbog dehidratacije. Finalni gubitak težine je zbog dekompozicije lekovitog jedinjenja. ;[0461] Na SL.91, DSC termogram Jedinjenja 1 pokazuje da kristalna čvrsta forma ima široki endotermni događaj na relativno niskoj temperaturi koji odgovara dehidrataciji/desolvataciji, i endotermni pik sa početnom i temperaturom pika od 174.6, odnosno 182.1°C, sa entalpijom od 52.0 J/g zbog topljenja dehidratisane forme. ;[0462] Profili DVS pokazuju da je uzorak (Jedinjenje 1) blago higroskopan (<4.3%) od 0-95%RH u odnosu na monohidratnu slobodnu bazu, kako je prikazano na SL.92. Monohidratna slobodna baza konvertuje se u anhidrovanu kada se prvo stavi u ciklus sušenja na nultoj ili veoma niskoj vlažnosti. Zatim se ∼2.6% (tež.) vode usvoji kada se čvrste čestice izlože rastućoj ;;;12 ;relativnoj vlažnosti do 25%RH, vraćanjem monohidrata u taj opseg vlažnosti. Dodatnih ∼1.7% sorpcije vlage dešava se polako i stabilno od 25 do 95 %RH. Tokom ciklusa desorpcije od 95 do 5%RH, gubitak sadržaja vode je veoma spor, ∼1.5 %, održava se struktura monohidrata. Zatim se iz uzorka naglo oslobađa preostalih ∼2.8% tež. vode kako relativna vlažnost pada od 5%RH do suvog. Nivo od 3.0% sadržaja vode odgovara monohidratu. ;[0463] Adsorpcija/desorpcija su gotovo reverzibilne iznad 30%RH. Ispod 30%RH, oslobađanje vode tokom desorpcije je teže nego preuzimanje tokom sorpcije. ;[0464] Protonska NMR Jedinjenja 1 ispituje se u DMSO i prikazana je na Slici 6. Jedinjenje 1 kao slobodna baza (1.00 gram) rastvori se u metanolu (10.0 mL). Alikvoti od 100 µL rastvora se zatim rasporede u svaki od bunarčića na ploči sa 96 bunarčića (1.0 mL inserti od providnog stakla sa ravnim dnom). Jedanaest kiselina, uključujući glikolnu, jabučnu, limunsku, vinsku, fosfornu, maleinsku, benzensulfonsku, metansulfonsku, toluensulfonsku, sumpornu, hlorovodoničnu kiselinu dodaju se u molarnom odnosu 1:1 u bunarčiće, vidi Tabelu 1. Rastvarač evaporiše u uključenom laboratorijskom digestoru pod ambijentalnim uslovima temperature i vlažnosti. Posle sušenja, uvode se rastvarači za kristalizaciju, vidi Tabelu 1. Zatim se ploča pokrije pokrivačem za okrugle bunarčiće sa silikon/PTFE obručem da se omoguće spora evaporacija i kristalizacija u ambijentalnoj sredini. ;; ;;;; 12 ;[0465] HCl je inicijalno nađena tokom studija rastvorljivosti slobodne baze Jedinjenja 1 u rastvoru stimulisane želudačne tečnosti (simulated gastric fluid, SGF). Oko 30 mg slobodne baze Jedinjenja 1 odmeri se u staklenu fiolu, i uvede se 1 mL SGF. Mešavina ubrzo pređe u bistar rastvor. Preko noći dođe do precipitacije. Čvrste čestice se sakupe filtracijom i okarakterišu se. XRPD profil se razlikuje od slobodne baze, kako je pokazano na SL.94. TGA pokazuje oko 3.3% gubitka težine na relativno niskoj temperaturi (<70°C) pre dekompozicije (SL. 95). DSC profil ima dva endotermna događaja 1) na relativno niskoj temperaturi zbog dehidratacije i topljenja dehidratisane forme sa početnom i temperaturom pika od 209.3, odnosno 230.5°C (SL.96). Dinamička sorpcija pare izvedena je na ovom uzorku na izotermi i prikazana je na SL. 97.<1>H NMR pokazuje da su hemijski pomaci zapaženi na vodoniku u purinskom i benzenovom prstenu, što sugeriše da se formira so (SL.98). ;; ;;; [0466] Dinamička sorpcija pare (DVS) pokazala je da je HCl so nisko higroskopna (<1.0%) od 0-95%RH u odnosu na HCl monohidrat, kako je prikazano na SL. 97. HCl monohidrat konvertuje se u anhidrovani oblik kada se prvo stavi u ciklus sušenja na nultoj ili veoma niskoj ;;;12 ;vlažnosti. Zatim se ∼2.9% (tež.) vode usvoji kada se čvrste čestice izlože rastućoj relativnoj vlažnosti do 25%RH, vraćanjem monohidrata u taj opseg vlažnosti. Dodatnih ∼1.7% sorpcije vlage vrši se polako i stabilno od 25 do 95 %RH. Tokom ciklusa desorpcije od 95 do 5%RH, gubitak sadržaja vode je veoma spor, ∼1.5 %, održava se struktura monohidrata. Zatim, preostalih ∼2.8% tež. vode se brzo oslobađa iz uzorka kako se relativna vlažnost smanjuje od 5%RH do suvog. Nivo od 3.0% sadržaja vode odgovara monohidratu. ;[0467] Adsorpcija/desorpcija bile su gotovo reverzibilne iznad 30%RH. Ispod 30%RH, oslobađanje vode tokom desorpcije teže je nego preuzimanje tokom sorpcije. Histereza se zapaža između sorpcione i desorpcione krive ispod 25% RH ;[0468] Uzorak iz bunarčića # H2 koji sadrži i slobodnu bazu Jedinjenja 1 i sumpornu kiselinu analizira se pomoću<1>H NMR u DMSO-d6, SL.99.<1>H NMR pokazuje da su hemijski pomaci zapaženi na vodoniku u purinskom i benzenovom prstenu, što sugeriše da se formira so. Odabrani uzorci analiziraju se pomoću TGA i DSC, SL. 100 do SL. 105. Svi TGA profili pokazuju početni gubitak težine (2.5-3.2%) na relativno niskoj temperaturi, međutim nisu se ponašali isto. DSC profili iz ovih bunarčića takođe su pokazali široke endotermne događaje na relativno niskim temperaturama, ali nisu bili istih profila. Sulfatne soli su solvati, zavisno od upotrebe rastvarača za kristalizaciju. ;[0469] Nađene su kristalne mezilatne soli iz SVSS u različitim rastvaračima, a XRPD profili kristalnih citratnih soli iz različitih rastvarača veoma su slični. Reprezentativni XRPD profil kristalnih mezilatnih soli iz SVSS u EtOAC prikazan je na SL. 106. Uzorak koji je sadržao i slobodnu bazu Jedinjenja 1 i metansulfonsku kiselinu analiziran je pomoću<1>H NMR u DMSO-d6, SL. 107.<1>H NMR pokazuje da su hemijski pomaci zapaženi na vodoniku u purinskom i benzenovom prstenu, što sugeriše da se formira so. Odabrani uzorci analiziraju se pomoću TGA i DSC, SL. 108 do SL. 117. Svi TGA profili pokazuju početni gubitak težine (1.4-2.2%) na relativno niskoj temperaturi, i blago različita ponašanja. DSC profili iz ovih bunarčića takođe su pokazali široke endotermne događaje na relativno niskim temperaturama, ali različite profile posle desolvatacije. ;[0470] Nađene su kristalne citratne soli iz SVSS u različitim rastvaračima i XRPD profili kristalnih citratnih soli iz SVSS prikazani su na SL. 118 do SL. 125. XRPD profili iz etanola (A9), IPA (B9), 3-metil-2-butanola (C9), acetonitrila (D9), MTBE (E9), i acetona (F9) izgledaju slično (citratna forma 1), kako je prikazano na SL. 126 i SL. 127. XRPD profili iz SVSS u EtOAc (H9) bili su različiti (SL.128, citratna forma 2). XRPD profil iz SVSS u vodi (SL.124) bio je veoma blizak onom na SL. 126. Uzorak koji sadrži i slobodnu bazu Jedinjenja 1 i limunsku kiselinu analiziran je pomoću<1>H NMR u DMSO-d6, SL.129.<1>H NMR pokazala je ;;;12 ;da nije zapažen hemijski pomak u vodoniku u purinskom i benzenovom prstenu, što sugeriše da je formiranje soli slaba interakcija u fazi rastvora i može se razmatrati kao kokristal. Odabrani uzorci analizirani su pomoću TGA i DSC, SL. 130 do SL. 139. Svi TGA profili su pokazali minimalni početni gubitak težine (<0.5%) na relativno niskoj temperaturi pre dekompozicije. DSC profili iz ovih bunarčića takođe su pokazali jedan endotermni događaj zbog topljenja sa početnom temperaturom i temperaturom pika od ∼203, odnosno ∼211°C. ;[0471] Uzorak koji sadrži i slobodnu bazu Jedinjenja 1 i fosfornu kiselinu analiziran je pomoću<1>H NMR u DMSO-d6, SL. 140.<1>H NMR pokazala je da nije zapažen hemijski pomak u vodoniku u purinskom i benzenovom prstenu, što sugeriše da formiranje soli nije verovatno u fazi rastvora. Nađeni su kristali različite strukture iz SVSS, što sugeriše da se formiraju kokristali fosfata sa Jedinjenjem 1. ;[0472] Obrasci difrakcije X-zraka za prah bunarčića B4 i B6 bili su slični, označeni kao fosfatna Forma 1A SL.141. ;[0473] Difrakcije X-zraka za prah bunarčića B7 i B10 bile su različite i takođe su se razlikovale od Forme 1A, označene su kao Forma 1B, odnosno 1C, kako je prikazano na SL.142. ;[0474] Monohidrat HCl soli (1): 240 mg Jedinjenja 1 odmeri se u 4-mL staklenu fiolu, i zatim se uvede 4.60 mL 0.1N HCl u vodi. Mešavina postane providna. Rastvor se filtrira kroz 0.22 µm-ski filter i supernatant se stavi u digestor da se kristallizuje. Uskoro se pojavljuje precipitat. Čvrsti materijal sakupi se filtracijom. ;[0475] Čvrsti uzorak je analiziran da je monohidrat (1), i XRPD profil je sličan sa onim iz studija rastvorljivosti slobodne baze u SGF, ali ima bolji kristalinitet, kao mL staklenu fiolu i zatim se doda 3.10 mL 0.5N HCl u vodi. Mešavina postane providna. Doda se još 5.0 mL vode. Rastvor se filtrira kroz 0.22 µm-ski filter. Supernatant se stavi u digestor da se kristalizuje. Uskoro se pojavljuje precipitat. Čvrsti materijal se sakupi filtracijom. ;[0476] 303.7 mg Jedinjenja 1 odmeri se u 20 mL-sku staklenu fiolu i zatim se doda 10 mL SGF. Mešavina postane providna. Čvrste čestice HCl soli Jedinjenja 1 dodaju se u fiolu, kao klice. Suspenzija se agitira na LabQuake rotaciji, 24 sata. Čvrste čestice se sakupljaju filtracijom. ;[0477] U procesu precipitacije u rastvoru nije zapažena anhidrovana forma. Dehidratacija je izvedena na XRD-DSC stupnju. ;[0478] 170 mg Jedinjenja 1 odmeri se u 4 mL-sku staklenu fiolu i zatim se uvede 3.3mL 0.1M H2SO4u EtOAc. Mešavina odmah pređe u gumasti/želatinozni materijal. Posle sušenja, čvrsti materijal se sakupi i analizira pomoću XRPD, TGA i DSC, kako je pokazano na SL.153 do SL. ;155. ;;;12 ;[0479] 105 mg Jedinjenja 1 odmeri se u 4 mL-sku staklenu fiolu i uvede se 2.0 mL 0.1M H2SO4u vodi. Mešavina pređe u materijal sličan gelu, i doda mu se još 1 mL vode. Materijal je i dalje uljasto lepljiv. ;[0480] 138 mg Jedinjenja 1 odmeri se u 4 mL-sku staklenu fiolu i zatim se doda 1.0 mL EtOAc da se materijal prvo rastvori. Zatim se uvede, 2.60 mL 0.1M metansulfonske kiseline u EtOAc, i odmah se pojavi precipitat. Čvrsti materijal se sakupi filtracijom i suši na 40°C pod vakuumom preko noći, a zatim analizira pomoću XRPD, TGA i DSC, kako je pokazano na SL.156 do SL. ;158. ;[0481] 34 mg Jedinjenja 1 odmeri se u 4 mL-sku staklenu fiolu i zatim se doda 0.65 mL 0.1M metansulfonske kiseline u acetonitrilu. Ne dobija se providan rastvor, međutim, nova čvrsta faza se jasno uočava. Čvrsta faza se sakupi filtracijom i suši na 40°C pod vakuumom preko noći, i zatim analizira pomoću XRPD, TGA i DSC, kako je pokazano na SL.159 do SL.161. ;[0482] Forma mezilatne soli: Posle pravljenja guste suspenzije u vodi, XRPD profil je blago različiti kako je prikazano na SL.162. ;[0483] Mezilatna so se takođe izučava u uslovima vlage korišćenjem dinamičke sorpcije pare (DVS). Posle ciklusa sorpcije i desorpcije (SL. 163), XRPD obrazac je blago različit od polaznog materijala, kako je prikazano na SL.164. ;[0484] 114 mg Jedinjenja 1 se odmeri u staklenu fiolu i zatim se doda 0.6 mL EtOAc rastvarača. Posle agitacije, mešavina postane bistar rastvor. U rastvor se doda 2.20mL 0.1N limunske kiseline u vodi, i odmah se pojave precipitati nalik pamuku. Čvrsti materijal se sakupi filtracijom i okarakteriše kao što je pokazano na SL. 165 do SL. 167. TGA pokazuje mali gubitak težine (<0.2%) na relativno niskoj temperaturi, pre dekompozicije. DSC pokazuje jedan endotermni pik zbog topljenja sa početnom temperaturom i temperaturom pika od 205.2, odnosno 209.5 °C, sa entalpijom od 240.7J/g. ;[0485] 95 mg Jedinjenja 1 se odmeri u staklenu fiolu i zatim se doda 0.5mL acetonskog rastvora da se materijal rastvori. Zatim se doda 1.8 mL 0.1N limunske kiseline u acetonu. Bistar rastvor se stavi u digestor da se kristalizuje. Ubrzo se pojavljuje precipitat. ;[0486] Čvrsti materijal se sakupi filtracijom i okarakteriše kao što je pokazano na SL.168 do SL. 170. XRPD profil sličan je formi 1. TGA pokazuje mali gubitak mase (<0.4%) na relativno niskoj temperaturi, pre dekompozicije. DSC pokazuje jedan endotermni pik zbog topljenja, sa početnom temperaturom i temperaturom pika od 205.3, odnosno 209.5 °C, sa entalpijom od 250.2J/g. ;[0487] 208 mg Jedinjenja 1 se odmeri u čašu i zatim se doda 1.0mL acetonskog rastvarača da se materijal rastvori. Zatim se doda 4.0 mL 0.1N limunske kiseline u vodi. Bistar rastvor se ;;;1 ;stavi u digestor da se kristalizuje. Ubrzo se pojavljuje precipitat. Čvrsti materijal se sakupi filtracijom i okarakteriše. TGA pokazuje mali gubitak težine (<0.4%) na relativno niskoj temperaturi, pre dekompozicije. DSC pokazuje jedan endotermni pik zbog topljenja, sa početnom temperaturom i temperaturom pika od 206.0, odnosno 211.4°C, sa entalpijom od 257.7J/g. ;[0488] TGA pokazuje da gotovo da nije bilo gubitka težine pre dekompozicije, međutim, i NMR i GC analiza pokazuju prisustvo 4000-5000 ppm acetona. ;[0489] 43.02 mg Jedinjenja 1 se odmeri u čašu i zatim se doda 1.0mL etanolskog rastvarača da se materijal rastvori (nepotpuno). Zatim se doda 0.82 mL 0.1N limunske kiseline u vodi i mešavina postane bistra. Bistri rastvor se stavi u digestor da se kristalizuje. Ubrzo se pojavljuje precipitat. Doda se još 1.0 mL vode. Čvrsti materijal se sakupi filtracijom i okarakteriše kako je pokazano na SL.174 do SL.176. ;[0490] XRPD profil se razlikuje od formi 1, 2, i 3. TGA pokazuje mali gubitak težine (<0.3%) na relativno niskoj temperaturi, pre dekompozicije. DSC pokazuje jedan endotermni pik zbog topljenja sa početnom temperaturom i temperaturom pika od 211.2, odnosno 214.8°C, sa entalpijom od 277.1J/g. ;[0491] 45.74 mg Jedinjenja 1 se odmeri u čašu i zatim se doda 1.0 mL IPA rastvarača da se materijal rastvori (zamućen). Zatim se doda 0.87mL 0.1N limunske kiseline u vodi i mešavina se izbistri. Bistri rastvor se stavi u digestor da se kristalizuje. Ubrzo se pojavljuju precipitati. ;[0492] Čvrsti materijal se sakupi filtracijom i okarakteriše. TGA pokazuje mali gubitak težine (<0.3%) na relativno niskoj temperaturi pre dekompozicije. Međutim, DSC pokazuje širok endotermni pik na relativno niskoj temperaturi moguće zbog desolvatacije i pik topljenja sa početnom temperaturom i temperaturom pika od 207.9, odnosno 212.7°C, sa entalpijom od 190.7J/g. ;[0493] 51.4 mg Jedinjenja 1 se odmeri u čašu i zatim se doda 1.0mL 0.1N limunske kiseline u vodi. Suspenzija se održava na agitiranju pod ambijentalnim uslovima za konverziju i kristalizaciju. (Dodavanje 1 mL vode). Čvrsti materijal se sakupi filtracijom i karakteriše, kako je pokazano na SL. 180 do SL. 182. TGA pokazuje mali gubitak težine (<0.1%) na relativno niskoj temperaturi pre dekompozicije. DSC pokazuje jedan pik topljenja sa početnom temperaturom i temperaturom pika od 204.2, odnosno 207.6°C, sa entalpijom 249.9J/g. ;[0494] Citratna so pokazuje nisku higroskopnost što je pokazano u studiji dinamičke sorpcije pare (DVS) (SL. 183). Iz SVSS skrininga, čvrste forme sa limunskom kiselinom u različitim rastvaračima daju slične XRPD profile, i najverovatnije su izostrukturni solvati. TGA pokazuje blagi gubitak težine (<0.5%) na relativno niskoj temperaturi, DSC pokazuje jedan endotermni ;;;1 1 ;pik sa početnom temperaturom i temperaturom pika od 205.3, odnosno 209.5°C. Citratna so proizvedena je u nekoliko rastvarača uključujući etanol, IPA, aceton, i EtOAc. ;[0495] Rastvorljivost Forme HCl hidrata (2), Forme Z citratne soli (2) i slobodne baze određuje se u vodi, simuliranoj želudačnoj tečnosti (SGF), simuliranoj crevnoj tečnosti (SIF), i 0.5% HPMC u 0.25% Tween 80. Rastvorljivost u vodi varira, u zavisnosti od pH. Može se videti iz Tabele 3 da monohidrat HCl soli ima najvišu rastvorljivost u vodi (slabo topljiv u vodi) na pH 3.65. Rastvorljivost citratne soli i slobodne baze u vodi su 0.252, odnosno 0.003 mg/mL, zavisno od pH. pH u vodenom medijumu određuje se koncentracijama i rastvorljivošću. HCl so daje najniži pH 3.65 u vodi dok citrat daje relativno visoki pH, pH=4.61. Rastvorljivost forme HCl soli u SGF ima efekat zajedničkih jona; međutim, slobodna baza ima značajno visoku kinetičku rastvorljivost u SGF, posle čega sledi citratna so. Rastvorljivost ovih soli kao i slobodne baze u SIF prilično je mala, praktično se ne rastvaraju u SIF. ;Tabela 3: Rastvorljivost različitih slanih formi u vodi, SGF, SIF i 0.5% HPMC u 0.25 ;Tween80. ;; ;; [0496] Rastvorljivost HCl i citratne soli takođe se određuje u biorelevantnom medijumu, u poređenju sa slobodnom bazom. U prisustvu surfaktanata (natrijum tauroholat i lecitin), ;;;1 2 ;vrednosti rastvorljivosti HCl soli, citrata i slobodne baze slični su u FeSSIF i FaSSIF (Tabela 4). ;Tabela 4: Rastvorljivost HCl i citratne soli u biorelevantnom medijumu, u poređenju sa slobodnom bazom. ;; ;; [0497] Između slobodne baze, HCl i citratne soli, nije bilo značajne razlike u osobinama čvrstog stanja. One su sve hemijski i fizički stabilne u čvrstom stanju. Ovde pokazani podaci sugerišu da rastvorljivost slobodne baze, HCl i citratne soli zavisi od pH, efekta zajedničkih jona i prisustva surfaktanata. U uporednoj studiji PK na jednom psu, nisu dobijeni konačni rezultati PK. Sve čvrste forme pokazale su slične profile rastvaranja i u FeSSIF i u FaSSIF, (SL.186 i SL. 187) slične profile rastvaranja BIC i u 0.01N HCl i u 0.001N HCl. ;;Tabela 5: Stabilnost u čvrstom stanju slanih formi i slobodne baze. ;; ;; ČVRSTE FORME ;ANALITIČKI POSTUPCI – SLOBODNA BAZA ;;;1 ;[0498] Skrining polimorfa Jedinjenja 1 izveden je da bi se ispitalo da li različite čvrste forme mogu da se stvore pod različitim uslovima kao što su različiti rastvarači, temperatura i promena vlažnosti. ;[0499] Rastvarači upotrebljeni u skriningu polimorfa bili su kvaliteta za HPLC ili kvaliteta reagensa, i uključivali su acetonitril (MeCN), MeCN/vodu (1:1), n-butanol (n-BuOH), apsolutni etanol (EtOH), etanol/vodu (1:1), metanol (MeOH), 2-propanol (IPA), etil acetat (EtOAc), metil acetat (MeOAc), dihlorometan (DCM), metil etil keton (MEK), metil t-butil etar (MTBE), heptan, toluen, metil acetat (MeOAc), izopropil acetat (IPAc), metil izobutil keton (MIBK), 2-metiltetrahidrofuran (2-MeTHF), 1,4-dioksan, tetrahidrofuran (THF), THF/vodu (1:1), i vodu. ;[0500] Odmereni uzorak Jedinjenja 1 tretiran je poznatom zapreminom testnog rastvarača. Dobijena mešavina se agitira oko 1 dan na sobnoj temperaturi. Ako se vizuelno ustanovi da se sav čvrsti materijal rastvorio, procenjena rastvorljivost se izračunava na osnovu ukupne zapremine rastvarača upotrebljene da se dobije kompletan rastvor. Ako je čvrst materijal prisutan, poznata zapremina filtrata evaporiše do suvog i težina rezidue se meri da bi se procenila rastvorljivost. ;[0501] Svi čvrsti uzorci dobijeni u skriningu polimorfa analiziraju se pomoću XRPD. XRPD analiza izvedena je na PANalytical Empyrean difraktometru X-zraka za prah uz korišćenje Cu Kα radijacije na 1.54 Å. ;[0502] PANalytical Empyrean instrument sadrži cev sa finim fokusiranjem X-zraka. Voltaža i amperaža generatora X-zraka postavljene su na 45 kV, odnosno 40 mA. Prorezi divergencije postavljeni su na 1/16° i 1/8°, i prijemni prorez postavljen je na 1/16°. Difraktovana radijacija merena je korišćenjem Pixel 2D detektora. Teta-dva teta kontinuirano skeniranje podešeno je na veličinu koraka 0.013 od 3° do 40° 2θ, sa stopom obrtanja uzorka od 4. Sinterovani aluminijumski standard upotrebljen je za proveru pozicije pika. ;[0503] DSC analize izvode se na TA Discovery diferencijalnom skenirajućem kalorimetru. Indijum se koristi kao kalibracioni standard. Približno 1-5 mg uzorka stavi se u DSC posudu. Uzorak se greje pod azotom stopom od 10 °C/min, do finalne temperature od 220 °C. Tačke topljenja saopštene su kao ekstrapolirane početne temperature. ;[0504] TGA analize su izvedene na TA Discovery termogravimetrijskom analizatoru. Približno 2-10 mg precizno izmerenog uzorka stavi se u posudu i unese u TGA peć. Uzorak se greje pod azotom stopom od 10 °C/min, do finalne temperature 220 °C. ;[0505] Morfološka analiza uzoraka izvedena je na Evex Mini-SEM. Male količine uzoraka disperguju se na držaču uzorka, oblože zlatom korišćenjem Evex Mini Au Sputter uređaja za oblaganje, i slika se dobija na uveličanjima 300x do 1000x. ;;;1 4 ;[0506] Higroskopnost je određivana na Surface Measurement Systems DVS. Uzorak od 5-20 mg stavi se u posudu za uzorak DVS instrumenta i uzorak se analizira na DVS automatizovanom sorpcionom analizatoru, na sobnoj temperaturi. Relativna vlažnost se povećava od 0% do 90%RH u koracima od 10%RH, zatim smanjuje na sličan način da se zatvori pun ciklus adsorpcije/desorpcije. ;[0507]<1>H NMR spektri dobijaju se na Bruker 300 MHz NMR spektrometru. Uzorci se rastvore u DMSO-D<6>i analiziraju sa 8-64 skenova. ;[0508] Sadržaj vode po Karl Fischer-u (KF) meri se korišćenjem Metrohm KF kolorimetrijske pećnice za titraciju opremljene procesorom uzoraka. Temperatura peći bila je podešena na 100 °C. ;;EKSPERIMENTI URAVNOTEŽAVANJA/GUSTE SUSPENZIJE I EVAPORACIJE ;[0509] Eksperimenti uravnotežavanja i evaporacije izvode se na sobnoj temperaturi. Ako su čvrsti materijali prisutni posle 1 dana, filtriraju se korišćenjem 0.45 µm PTFE filtera i suše na vazduhu pre analize. Preostali supernatant evaporiše do suvog i čvrsti materijal se izoluje za analizu. ;[0510] Eksperimenti uravnotežavanja i evaporacije na 50 °C izvode se dodavanjem čvrstog Jedinjenja 1 u višku u do 1 mL testnog rastvarača. Dobijena mešavina se agitira 1 dan na sobnoj temperaturi i 1 dan na 50 °C, odvojeno. Posle dostizanja ravnoteže, zasićeni supernatantni rastvor se ukloni, filtrira korišćenjem 0.45 µm-skog PTFE filtera i ostavi se da evaporiše u otvorenoj fioli. pod azotom. na sobnoj temperaturi, odnosno na 50 °C. Čvrsti materijal dobijen uravnotežavanjem izoluje se i pre analize suši na vazduhu. ;;Tabela 6: Zbirni rezultati za uravnotežavanje (equilibrium, EQ) i evaporaciju (evaporation, ;;EV) ;;; ;;;; 1 ; ;;; EKSPERIMENTI REKRISTALIZACIJE UZ DODAVANJE ANTIRASTVARAČA I REKRISTALIZACIJE HLAĐENJEM ;;[0511] Za rekristalizaciju hlađenjem, svaki od odabranih rastvarača zasiti se čvrstim Jedinjenjem 1 na 65 °C. Rastvarači su uključivali MeCN, MeCN/vodu (1:1), EtOH, EtOH/vodu (1:1), IPA, i THF/vodu (1:1). Rastvor se meša oko 10 minuta, filtrira korišćenjem 0.45 µmskog PTFE špric-filtera, i hladi do oko -15 °C stavljanjem fiola u zamrzivač. Čvrsti materijal dobijen rekristalizacijom izoluje se i pre analize suši na vazduhu. Za rekristalizaciju hlađenjem, svaki od odabranih rastvarača (MeOH, EtOH, i EtOH/voda) zasiti se Jedinjenjem 1 na 60 °C. ;;;1 ;Rastvor se meša na 60 °C 10 minuta, filtrira korišćenjem 0.45 µm-skog PTFE špric-filtera, i zatim hladi do sobne temperature prirodno, a zatim stavlja u frižider. Čvrsti materijal dobijen rekristalizacijom izoluje se i pre analize suši na vazduhu. ;;Tabela 7: Rezultati rekristalizacije hlađenjem ;;; ;; [0512] Za rekristalizaciju uz dodavanje antirastvarača, odabrani rastvarači MeCN i MeOH zasite se čvrstim Jedinjenjem 1 na sobnoj temperaturi. Kada se čvrsti materijal potpuno rastvori, deo rastvora se filtrira u fiolu koja sadrži odabrani antirastvarač (voda). Mešavina se ohladi na 4 °C stavljanjem fiola u frižider. Čvrst materijal dobijen rekristalizacijom izoluje se i suši na vazduhu pre analize. Za rekristalizaciju uz dodavanje antirastvarača, odabrani rastvarači (MeOH, EtOH, IPA, i EtOAc) zasite se čvrstim Jedinjenjem 1 na 60 °C. Kada se čvrsti materijal potpuno rastvori, deo rastvora se filtrira u prethodno zagrejanu fiolu i odabrani antirastvarač (voda, MTBE, ili heptan) se doda na 60 °C. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu prirodno i zatim stavi u frižider. Čvrsti materijal dobijen rekristalizacijom izoluje se i pre analize suši na vazduhu. ;;Tabela 8: Eksperimenti za dobijanje materijala za karakterizaciju ;; ;;;; 1 ; ;;; [0513] MeOH, EtOH, EtOH/voda, IPA, i EtOAc koriste se kao jedan ili primarni rastvarač. Voda, MTBE, i heptani koriste se kao antirastvarač. Rezultati su sumirani u Tabeli 6. Samo je kristalizacija u kojoj je korišćena voda kao antirastvarač dala Formu A. Svi drugi rastvarači ili kombinacije rastvarača dali su slične solvatne forme kao što je zapaženo tokom eksperimenta uravnotežavanja. ;;Tabela 9: Rezultati rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača ;;; ;; KRATAK PREGLED POLIMORFNIH FORMI ;;[0514] Tskrininga polimorfa nađeno je ukupno devet amorfnih formi za Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu. Naslagani grafikon XRPD obrazaca za devet kristalnih formi prikazan je na SL. ;1, i fizičke karakteristike sumirane su u Tabeli 10. XRPD obrazac amorfne forme prikazan je na SL.40. ;;Tabela 10: Zbirni prikaz čvrstih formi i amorfne forme za slobodnu bazu Jedinjenja 1 ;;;1 ; ;; FORMA A ;;1 ;[0515] Približna rastvorljivost slobodne baze Forme A u različitim rastvaračima na ambijentalnoj temperaturi procenjuje se kako je opisano gore. Rezultati su sumirani u Tabeli 11. Nađeno je da je slobodna baza Forma A najrastvorljivija (> 100 mg/mL) u acetonu, EtOAc, MeOAc, i THF. Forma A bila je veoma rastvorljiva (> 50 mg/mL) u 1,4-dioksanu, 2-MeTHF, DCM, MeCN/vodi (1:1), IPAc, MEK, MeOH, MIBK, i THF/vodi (1:1). Forma A pokazala je nešto rastvorljivosti (> 20 mg/mL) u EtOH, MTBE, n-BuOH, (> 10 mg/mL) u IPA, toluenu, (> 3 mg/mL) u MeCN, i EtOH/vodi (1:1). Forma A pokazala je nisku rastvorljivost (< 1 mg/mL) u vodi i heptanu. ;;Tabela 11: Približna rastvorljivost slobodne baze Jedinjenja 1 Forme A na sobnoj temperaturi ;;; ;;;; 14 ; ;; [0516] Eksperimenti uravnotežavanja na 50 °C rezultovali su Formom A u vodi i heptanu. Jedinstvena forma ozbačena kao Forma E dobijena je od Forme A u EtOH/vodi (1:1). Jedinstvena forma ozbačena kao Forma F dobijena je od Forme A u IPA. Jedinstvena forma označena kao Forma G dobijena je od Forme A u MTBE. Mešavina Forme A i Forme C dobijena je u MeCN i MeCN/vodi (1:1). Mešavina Forme A i Forme H dobijena je u EtOAc i EtOH. Forma F takođe je dobijena od Forme A evaporacijom na 50 °C iz IPA. Evaporacija u toluenu rezultovala je mešavinom amorfnog i nisko kristalnog materijala (nepoznata forma). Svi drugi eksperimenti evaporacije na 50 °C za rezultat su imali amorfnu formu Jedinjenja 1. ;[0517] Eksperimenti rekristalizacije hlađenjem izvedeni su kako je opisano ranije u ovom tekstu. Rastvarači su uključivali MeCN, MeCN/vodu (1:1), EtOH, EtOH/vodu (1:1), THF/vodu (1:1), i IPA. Rezultati su sumirani u Tabeli 7. Potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz MeCN/vode (1:1) bili Forma C. Potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz MeCN bili jedinstvena forma označena kao Forma I. Ostali rastvarači nisu precipitirali posle 14 dana na -15 °C. ;[0518] Rekristalizacije uz dodavanje rastvarača izvedene su kako je opisano ranije u ovom tekstu. MeCN i MeOH upotrebljeni su kao primarni rastvarači. Voda je upotrebljena kao antirastvarač. Rezultati su sumirani u Tabeli 10. Korišćenjem XRPD, potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz MeCN/vode bili mešavina Forme C i Forme A. Potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz MeOH/vode amorfni. ;[0519] Forma A je monohidrat. Ova forma se uglavnom dobija iz eksperimenata rekristalizacije ili guste suspenzije u vodenim ili “vodom bogatim” sistemima rastvarača. ;[0520] Forma A može se dobiti i konverzijom od Forme B, Forme C, i Forme H izlaganjem ambijentalnim uslovima koji imaju više od oko 20% relativne vlažnosti (RH). ;[0521] Forma A konvertuje se u anhidrovanu Formu B posle sušenja na ispod 10% RH ili na povišenoj temperaturi. ;[0522] Forma A ima kristalni obrazac XRPD kako je prikazano na SL. 2. TGA i DSC termogrami Forme A prikazani su na SL. 4, odnosno SL. 5. DSC termogram pokazuje dva događaja, pri čemu prvi ima početnu temperaturu od oko 94 °C i maksimum od oko 117 °C, što se pripisuje dehidrataciji, a drugi ima početnu temperaturu od oko 174 °C i maksimum od oko 182 °C, što odgovara topljenju/dekompoziciji. TGA gubitak težine od 2.8% zapažen je do topljenja.<1>H NMR spektar Forme A bio je konzistentan sa strukturom Jedinjenja 1 bez značajne degradacije ili rezidualnog rastvarača (vidi SL.7). ;[0523] Ponašanje u vezi sa sorpcijom/desorpcijom vlage Forme A određeno je pomoću DVS. Rezultati su sumirani na SL.6A-SL. 6B. Uočena je oštra promena težine preko 3% između 10 i 30% RH. Slična promena težine uočena je između 10 do 0% RH posle desorpcije, što je konzistentno sa hidratom. Dodatno preuzimanje vode od približno 1.4 tež.% zapaženo je između 30-90 %RH, što sugerše da je hidrat blago higroskopan. ;[0524] SL. 1 obezbeđuje XRPD obrazac Forme A. Lista pikova difrakcije X-zraka za prah Forme A obezbeđena je u nastavku u Tabeli 12. ;;Tabela 12: Lista pikova difrakcije X-zraka za Formu A ;; ; ;; 14 ;; [0525] SL.3 je slika sa SEM Forme A. ;;FORMA B ;;[0526] Forma B dobijena je sušenjem Forme A na oko 40 °C pod vakuumom. Forma B može se dobiti i sušenjem Forme C na 50-60 °C pod vakuumom. Forma B konvertuje se u Formu A pod ambijentalnim uslovima koji uključuju više od oko 20% RH. Forma B ima kristalni obrazac XRPD kako je prikazano na SL. 8. TGA i DSC termogrami Forme B dobijene iz acetona prikazani su na SL.9, odnosno SL.10. TGA gubitak težine od 0.1 tež.% odgovara jednom DSC piku sa početkom na oko 174 °C i maksimumom na oko 182 °C što odgovara topljenju/dekompoziciji. Ova zapažanja sugerišu da je Forma B anhidrat Jedinjenja 1. ;[0527] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu B obezbeđen je u nastavku u Tabeli 13. ;;Tabelal 13: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu B. ;;; ; ;; 14 ; ;;; FORMA C ;;[0528] Forma C dobijena je uravnotežavanjem Forme A u MeCN ili MeCN/vodi na sobnoj temperaturi ili 50 °C. Forma C se takođe može dobiti iz procesa rastvaranja Jedinjenja 1 u MeTHF. MeTHF (10 vol) se destiluje pod vakuumom pri konstantnoj zapremini uz dodavanje MeCN (∼20 zapr.) da se ukloni MeTHF (230 torr/46 °C). Na kraju u smeši nije bilo više od 5 zapr. % MeTHF. Čvrsti materijali se kristalizuju tokom destilacije. Smeša se ohladi, sazri, filtrira, i suši pod vakuumom na ne više od 30 °C. Forma C ima kristalni obrazac XRPD kako je prikazano na SL.11. TGA i DSC termogrami Forme C dobijene iz MeCN/vode prikazani su na SL.12, odnosno SL.13. TGA gubitak težine od 6.6 tež.% odgovara širokom DSC piku oko 165 °C i može se pripisati desolvataciji u Formi C. DSC pik sa početnom temperaturom od 180 °C i maksimumom od oko 186 °C odgovara topljenju/dekompoziciji.<1>H-NMR spektar dobijen je za uzorak Forme C i bio je konzistentan sa strukturom mada sa velikom količinom prisutnog MeCN (SL.14). Teorijski sadržaj MeCN monosolvata Jedinjenja 1 je 6.7 tež.%, što odgovara gubitku težine zapaženom na TGA. Ova zapažanja sugerišu da je Forma C acetonitrilni monosolvat Jedinjenja 1. Forma C na ambijentalnim temperaturama i više od oko 20% RH rezultuje konverzijom u Formu A. ;[0529] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu C obezbeđen je u nastavku u Tabeli 14. ;;Tabela 14: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu C. ;;; ;;;; 14 ; ;;; 14 ; ;; FORMA D ;;14 ;[0530] Forma D dobijena je rekristalizacijom uravnotežavanjem Forme A u IPA na sobnoj temperaturi. Forma D ima kristalni obrazac XRPD kako je prikazano na SL. 15. TGA i DSC termogrami Forme D prikazani su na SL.17, odnosno SL.18. TGA gubitak težine od približno 7.4 tež. % odgovara širokom DSC piku oko 154 °C i može se pripisati gubitku rastvarača u Formi D. Manji DSC pik sa početnom temperaturom od 175 °C i maksimumom na oko 185 °C odgovara topljenju/dekompoziciji.<1>H-NMR spektar dobijen je za uzorak Forme D i bio je konzistentan sa strukturom i sadržajem IPA (vidi SL.19). Ova zapažanja sugerišu da je forma D najverovatnije IPA solvat Jedinjenja 1. ;[0531] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu D obezbeđen je u nastavku u Tabeli 15. ;;Tabela 15: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu D. ;;; ;;;; 14 ; ;; FORMA E ;;1 ;[0532] Forma E dobijena je uravnotežavanjem Forme A u EtOH/vodi (1:1) na 50°C. Forma E ima kristalni obrazac XRPD kako je prikazano na SL. 20. TGA i DSC termogrami Forme E prikazani su na SL. 21, odnosno SL. 22. TGA gubitak težine od 13.7 tež.% odgovara malom širokom DSC piku oko 104 °C i može se pripisati gubitku rastvarača u Formi E. Ova zapažanja sugerišu da je Forma E solvat ili hidrat koji sadrži etanol. ;[0533] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu E obezbeđen je u nastavku u Tabeli 16. ;;Tabela 16: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu E. ;;; ;;;; 1 1 ; ;; FORMA F ;;[0534] Forma F dobijena je uravnotežavanjem Forme A u IPA na 50°C. Forma F imala je kristalni obrazac XRPD kako je prikazano na SL. 23. SEM slika Forme F obezbeđena je kao SL. 24. TGA i DSC termogrami Forme F prikazani su na SL.25, odnosno SL.26. TGA gubitak težine od14.3 tež.% odgovara širokom DSC piku sa početkom na oko 137 °C i može se pripisati gubitku rastvarača u Formi F. DSC pik sa temperaturnim maksimumom od 153 °C odgovara topljenju/dekompoziciji.<1>H-NMR spektar dobijen za uzorak Forme F konzistentan je sa strukturom, ali sadrži IPA. Vidi SL. 27. Ova zapažanja sugerišu da je Forma F IPA solvat Jedinjenja 1. ;;;1 2 ;[0535] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu F obezbeđen je u nastavku u Tabeli 17. ;Tabela 17: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu F. ;; ;;; 1 ; ;;; FORMA G ;;[0536] Forma G dobijena je uravnotežavanjem Forme A u MTBE na 50 °C. Forma G ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL. 28. SEM slika Forme G obezbeđena je kao SL.29. TGA i DSC termogrami Forme G prikazani su na SL. 30, odnosno SL. 31. TGA gubitak težine od 8.7 tež. % odgovara širokom DSC piku oko 147 °C i može se pripisati gubitku rastvarača iz Forme G. DSC pik sa maksimumom od oko 161 °C odgovara topljenju/dekompoziciji.<1>H-NMR spektar dobijen za uzorak Forme G konzistentan je sa ;;;1 4 ;strukturom, ali sadrži MTBE (vidi SL.32). Ova zapažanja sugerišu da je Forma G MTBE solvat Jedinjenja 1. ;[0537] ] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu G obezbeđen je u nastavku u Tabeli 18. ;;Tabela 18: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu G. ;;; ;;;; 1 ;Å ; ;; 1 ; ;;; FORMA H ;;[0538] Forma H dobijena je od Forme A u EtOH/vodi (1:1), EtOH, ili EtOAc na 50 °C. Forma H ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL. 33. TGA i DSC termogrami Forme H prikazani su na SL. 34, odnosno SL. 35. TGA termogramski gubitak težine od 6.5 tež. % odgovara širokom DSC piku na oko 163 °C i može se pripisati gubitku rastvarača iz Forme H. DSC pik sa početnom temperaturom od oko 179 °C i maksimumom od oko 187 °C odgovara topljenju/dekompoziciji. Teorijski EtOH sadržaj monosolvata Jedinjenja 1 je 7.5%, što odgovara zapaženom TGA gubitku težine. Ova zapažanja sugerišu da je Forma H solvat ili hidrat Jedinjenja 1. Eksperiment transfera forme pokazao je da izlaganje Forme H iznad 20% RH daje Formu A. ;[0539] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu H obezbeđen je u nastavku u Tabeli 19. ;;Tabela 19: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu H. ;;;1 ; ;; 1 ; ;; FORMA I ;;[0540] Forma I dobijena je rekristalizacijom hlađenjem Forme A u MeCN. Forma I ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.36. TGA i DSC termogrami Forme I su prikazani na SL.38, odnosno SL.39. TGA gubitak težine od 2.3 tež.% odgovara širokom DSC piku oko 75 °C i može se pripisati gubitku rastvarača iz Forme I. DSC pik sa početnom temperaturom od oko 173 °C i maksimumom od oko 183 °C odgovara topljenju/dekompoziciji. ;;;1 ;Eksperimenti transfera forme pokazuju da gusta suspenzija sa MeCN na RT rezultuje Formom C. Ova zapažanja sugerišu da je Forma I solvat ili hidrat Jedinjenja 1. ;[0541] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu I obezbeđen je u nastavku u Tabeli 20. ;;Tabela 20: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu I. ;;; ;;;; 1 ; ;;; AMORFNA ČVRSTA SLOBODNA BAZA ;;[0542] Amorfna čvrsta forma Jedinjenja 1 dobija se većinom eksperimenata evaporacije na sobnoj temperaturi ili 50 °C, kako je prikazano u Tabeli 6. ;[0543] Amorfni čvrsti materijal ima XRPD spektar kako je prikazano na SL. 40. DSC termogram amorfnog čvrstog uzorka prikazan je na SL. 41. Amorfni čvrsti materijal ima temperaturu tranzicije stakla od približno 84 °C. Grafikon DVS izoterme amornog čvrstog materijala prikazan je na SL. 43A. Reverzibilna promena težine od oko 3.5% zapažena je između 10 i 50% RH. ;;Tabela 21: Zbirni pregled eksperimenata konverzije forme ;;;1 1 ; ;;; ČVRSTE FORME ;ANALITIČKI POSTUPCI – FORME CITRATNE SOLI ;;[0544] Skrining polimorfa citratne soli Jedinjenja 1 izvodi se da bi se ispitalo da li različite čvrste forme mogu da se naprave pod različitim uslovima, kao što su različiti rastvarači, temperatura i promene vlage. ;[0545] Rastvarači upotrebljeni u skriningu polimorfa bili su kvaliteta za HPLC ili kvaliteta reagensa, i uključivali su acetonitril (MeCN), MeCN/vodu (1:1), n-butanol (n-BuOH), apsolutni etanol (EtOH), etanol/vodu (1:1), metanol (MeOH), 2-propanol (IPA), etil acetat (EtOAc), metil acetat (MeOAc), dihlorometan (DCM), metil etil keton (MEK), metil t-butil etar (MTBE), heptan, toluen, metil acetat (MeOAc), izopropil acetat (IPAc), metil izobutil keton (MIBK), 2-metiltetrahidrofuran (2-MeTHF), 1,4-dioksan, tetrahidrofuran (THF), THF/vodu (1:1), vodu, dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilacetamid (DMA, DMAc), i N-metilpirolidon (NMP). ;[0546] Odmereni uzorak citrata Jedinjenja 1 tretira se poznatom zapreminom testnog rastvarača. Dobijena mešavina se agitira 1 dan na sobnoj temperaturi. Ako vizuelno izgleda da su svi čvrsti materijali rastvoreni, procena rastvorljivosti izračunava se na osnovu ukupne zapremine ;;;1 2 ;rastvarača upotrebljene za kompletno rastvaranje. Ako su prisutni čvrsti materijali, poznata zapremina filtrata evaporiše do suvog i težina rezidue se meri da bi se procenila rastvorljivost. ;[0547] Svi čvrsti uzorci nastali u skriningu polimorfa analizirani su pomoću XRPD. XRPD analiza izvedena je na PANalytical Empyrean difraktometru X-zraka za prah uz korišćenje Cu Kα radijacije na 1.54 Å. ;[0548] PANalytical Empyrean instrument sadrži cev sa finim fokusiranjem X-zraka. Voltaža i amperaža generatora X-zraka postavljene su na 45 kV, odnosno 40 mA. Prorezi divergencije postavljeni su na 1/16° i 1/8°, i prijemni prorez postavljen je na 1/16°. Difraktovana radijacija merena je korišćenjem Pixel 2D detektora. Teta-dva teta kontinuirano skeniranje podešeno je na veličinu koraka 0.013 ili 0.026 od 3° do 40° 2θ sa stopom spinovanja uzorka od 4. Sinterovani aluminijumski standard upotrebljen je da se provere pozicije pika. ;[0549] DSC analize izvode se na TA Discovery diferencijalnom skenirajućem kalorimetru. Indijum se koristi kao kalibracioni standard. Približno 1-5 mg uzorka stavi se u DSC posudu. Uzorak se greje pod azotom stopom od 10 °C/min, do finalne temperature od 260 °C. Tačke topljenja saopštene su kao ekstrapolirane početne temperature. ;[0550] TGA analize su izvedene na TA Discovery termogravimetrijskom analizatoru. Približno 2-10 mg precizno izmerenog uzorka stavi se u posudu i unese u TGA peć. Uzorak se greje pod azotom stopom od 10 °C/min, do finalne temperature 300 °C. ;[0551] Morfološka analiza uzoraka izvedena je na Evex Mini-SEM. Male količine uzoraka dispergovane su na držaču uzorka, oblože zlatom korišćenjem Evex Mini Au Sputter uređaja za oblaganje, i slikaju na uveličanjima 500x do 1000x. ;[0552] Higroskopnost je određivana na Surface Measurement Systems DVS. Veličina uzorka od 5-20 mg stavi se u posudu za uzorak DVS instrumenta i uzorak se analizira na DVS automatizovanom sorpcionom analizatoru na sobnoj temperaturi. Relativna vlažnost se povećava od 0 % do 90 %RH u koracima od 10 %RH, zatim smanjuje na sličan način da se zatvori pun ciklus adsorpcije/desorpcije. ;[0553]<1>H NMR spektri dobijaju se na Bruker 300 MHz NMR spektrometru. Uzorci se rastvore u DMSO-D<6>i analiziraju sa 128 skenova. ;[0554] Rastvorljivost Forme A i Forme B u odabranim organskim rastvaračima određena je mešanjem pojedinačnih čvrstih formi sa odabranim rastvaračima na sobnoj temperaturi. Alikvoti su dobijani u većem broju vremenskih tačaka (18 h, 4 dana, 8 dana ili 12 dana), filtrirani i kvantifikovani HPLC postupkom. Oporavljeni čvrsti materijali analizirani su pomoću XRPD da bi se potvrdile čvrste forme. ;;;1 ;EKSPERIMENTI URAVNOTEŽAVANJA/GUSTE SUSPENZIJE I EVAPORACIJE ;[0555] Eksperimenti uravnotežavanja i evaporacije na sobnoj temperaturi i na 50 °C izvode se dodavanjem čvrstog citrata Jedinjenja 1 u višku u 1 mL testnog rastvarača. Dobijena mešavina se agitira 1 dan na sobnoj temperaturi i 1 dan na 50 °C, zasebno. Posle dostizanja ravnoteže, zasićeni supernatantni rastvor se uklanja, filtrira korišćenjem 0.45 µm-skog PTFE filtera i ostavi se da evaporiše u otvorenoj fioli pod azotom na sobnoj temperaturi, odnosno 50 °C. Čvrsti materijal dobijen uravnotežavanjem izoluje se i pre analize suši na vazduhu. ;;EKSPERIMENTI REKRISTALIZACIJE UZ DODAVANJE ANTIRASTVARAČA I REKRISTALIZACIJE HLAĐENJEM ;;[0556] Za rekristalizaciju hlađenjem svaki od odabranih rastvarača zasiti se citratom Forme 1 na 65 °C. Uključeni rastvarači bili su MeCN/voda (1:1), EtOH, EtOH/voda (1:1), MeOH, THF/voda (1:1) i THF. Rastvor se meša 10 minuta, filtrira korišćenjem 0.45 µm-skog PTFE špric-filtera, i zatim hladi na -15 °C stavljanjem fiola u zamrzivač. Čvrsti materijal koji je rezultat rekristalizacije izoluje se i suši pre analize na vazduhu. ;[0557] Za rekristalizaciju uz dodavanje antirastvarača, odabrani rastvarač DMA zasiti se citratnim materijalom Jedinjenja 1 na sobnoj temperaturi. Kada se čvrsti materijal potpuno rastvori, deo rastvora se filtrira u fiole koje sadrže odabrani antirastvarač (MeCN, MeOH, heptan, EtOAc, toluen i voda). Mešavina se hladi na -15 °C i 4 °C stavljanjem fiola u zamrzivač ili frižider. Čvrsti materijal koji je rezultat rekristalizacije izoluje se i pre analize suši na vazduhu. ;KRATAK PREGLED POLIMORFNIH FORMI ;;[0558] Dve kristalne forme citratne soli Jedinjenja 1 nađene su tokom ove studije skrininga polimorfa. Naslagani grafikon XRPD obrazaca za ove forme prikazan je na SL. 44, i fizičke karakteristike sumirane su u Tabeli 29. ;;FORMA Y ;;[0559] Forma Y dobijena je rastvaranjem polaznog materijala Jedinjenja 1 u 5 zapr. acetona na 25 C. Oko 1.15 ekv. limunske kiseline u vodi (∼ 0.2 M) doda se u tu količinu da bi se formirala citratna so Jedinjenja 1. Citratna so Jedinjenja 1 sazreva na 25 °C dok koncentracija matične tečnosti ne bude ispod 1 mg/ml. Gusta suspenzija se isfiltrira korišćenjem ∼ 4 zapr. (1:1) ;;;1 4 ;acetona/H2O da se ispere "kolač". "Kolač" se suši u vakuumskoj peći na 50 °C dok se, prema NMR, potpuno ne odstrani aceton. ;[0560] Približna rastvorljivost Forme Y citrata Jedinjenja 1 u različitim rastvaračima na ambijentalnoj temperaturi procenjuje se kako je opisano ranije u ovom tekstu. Rezultati su sumirani u Tabeli 22. Nađeno je da je Forma Y citrata Jedinjenja 1 bila najrastvorljivija (> 50 mg/mL) u DMSO, DMA i NMP. Forma Y citrata Jedinjenja 1 pokazala je nešto rastvorljivosti (> 20 mg/mL) u THF/vodi, (> 5 mg/mL) u THF, (> 3 mg/mL) u MeCN/vodi (1:1) i MeOH, (> 2 mg/mL) u 1,4 dioksanu. Forma Y citrata Jedinjenja 1 pokazala je nisku rastvorljivost (< 1∼2 mg/mL) u svim drugim testiranim rastvaračima, uključujući aceton, n-BuOH, MeCN, EtOH, EtOH/vodu (1:1), IPA, EtOAc, MeOAc, DCM, MTBE, MEK, heptan, toluen, 2-MeTHF i vodu. ;;Tabela 22: Približna rastvorljivost Forme Y citrata Jedinjenja 1 na sobnoj temperaturi. ;Rastvarač Približna rastvorljivost (mg/mL) ;;; ;;;; 1 ; ;; [0561] Eksperimenti uravnotežavanja i evaporacije izvedeni su na sobnoj temperaturi i na 50 °C uz korišćenje Forme Y citrata Jedinjenja 1 kao polaznog materijala, kako je opisano ranije u ovom tekstu. Rezultati su sumirani u Tabeli 23. Uravnotežavanje u MeOH i MeCN/vodi na 50 °C dalo je jedinstvenu formu, označenu kao Forma Z citratne soli. Svi drugi eksperimenti uravnotežavanja dali su Formu Y citrata Jedinjenja 1 ili Formu Y citrata Jedinjenja 1 pomešanu sa Formom Z citrata Jedinjenja 1. Zbog relativno niske rastvorljivosti, većina eksperimenata evaporacije nije dala čvrst materijal koji bi mogao da se analizira. Evaporacija iz EtOH i EtOH/vode dala je mešavinu Formi Y i Z citrata Jedinjenja 1. Čvrsti materijjal iz MeOH evaporacije dao je Formu Z citrata Jedinjenja 1. ;;Tabela 23: Sažetak rezultata uravnotežavanja i evaporacije. ;;; ;;;; 1 ; ;; [0562] Eksperimenti rekristalizacije hlađenjem izvedeni su kako je opisano ranije u ovom tekstu. Ratsvarači su uključivali MeCN/vodi (1:1), EtOH/vodu (1:1), THF/vodu (1:1), EtOH, MeOH i THF. Rezultati su sumirani u Tabeli 24. Potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz THF i THF/vode predstavljali Formu Y citrata Jedinjenja 1. Potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz MeOH i MeCN/vode predstavljali Formu Z citrata Jedinjenja 1. Pootvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz EtOH i EtOH/vode predstavljali mešavinu Formi Y i Z citrata Jedinjenja 1. ;;;1 ;Tabela 24: Rezultati rekristalizacije hlađenjem ;;; ;; [0563] Rekristalizacija uz dodavanje antirastvarača izvedena je kako je opisano ranije u ovom tekstu. DMA je korišćen kao primarni rastvarač. MeCN, MeOH, heptan, EtOAc, toluen i voda korišćeni su kao antirastvarači. Rezultati su sumirani u Tabeli 25. Korišćenjem XRPD, potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz DMA/MeCN, DMA/MeOH i DMA/vode Forma Z citrata Jedinjenja 1. Potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz DMA/EtOAc Forma Y citrata Jedinjenja 1 i potvrđeno je da su čvrsti materijali dobijeni iz DMA/toluena mešavina Formi Y i Z citrata Jedinjenja 1. Precipitacija nije zapažena u eksperimentu rekristalizacije sa DMA/heptanom. ;;Tabela 25: Rezultati rekristalizacije uz dodavanje antirastvarača ;Primarni rastvarač Antirastvarač Odnos rastvarača Profil hlađenja Forma po XRPD ;;; ;; [0564] Forma Y označena je kao kristalna forma DSD uzorka upotrebljenog kao polazni materijal za ovaj skrining. Forma Y imala je obrazac XRPD za kristalni materijal kako je ;;;1 ;prikazano na SL. 45. SEM slika prikazana je na SL. 46. TGA i DSC termogrami Forme Y prikazani su na SL.47, odnosno SL.48. Nije zapažen TGA gubitak težine do 150 °C za Formu Y. Mali dodatni gubitak težine zapažen je do temperature topljenja Forme Y. DSC termogram pokazao je događaj toljenja sa početkom na temperaturi od 213 °C i maksimumom od 217 °C. Forma Y je blago higroskopna, sa oko 2.1 % tež./tež. preuzimanja vode između 0 i 90% RH. ;<1>H NMR spektar je konzistentan sa strukturom citratne soli, sa oko 0.2 %tež./tež. rezidualnog acetona (SL. 50). Sadržaj limunske kiseline od 25.1 tež.t% kako je određeno pomoću HPLC, konzistentan je sa 1:1 solju (sa teorijski 25.2 tež.t% limunske kiseline). Ova zapažanja sugerišu da je Forma Y najverovatnije anhidrat citrata Jedinjenja 1. ;[0565] Stabilnost Forme Y dodatno je okarakterisana testom kompresije i eksperimentima transfera forme. Posle primene pritiska od 2000-psi u trajanju od oko 1 minuta, materijal je i dalje Forma Y (SL.51A i SL.51B). ;;Tabela 26: HPLC rastvorljivost Forme Y i Forme Z citrata Jedinjenja 1 u odabranim rastvaračima na sobnoj temperaturi. ;;; ;; [0566] Napomena: svi čvrsti materijali oporavljeni iz testova rastvorljivosti ostali su kao polazna forma prema XRPD. ;[0567] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu Y obezbeđen je u nastavku u Tabeli 27. ;;Tabela 27: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu Y ;;;1 ; ;; 1 ; ;; FORMA Z ;;[0568] Forma Z citrata Jedinjenja 1 napravljena je eksperimentom uravnotežavanja u MeOH i MeCN/vodi (1:1) na 50 °C i različitim eksperimentima rekristalizacije, uključujući rekristalizaciju hlađenjem iz MeCN/vode i rekristalizaciju uz dodavanje antirastvarača iz DMA/MeCN, DMA/MeOH i DMA/vode. Forma Z ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.52. SEM slika je prikazana na SL.53. TGA i DSC termogrami Forme Z prikazani su na SL.54, odnosno SL 55. Nije uočen značajan TGA gubitak težine za Formu Z do 150°C. Dodatni gubitak težine (do nekoliko procenata) uočen je do temperature topljenja Forme Z. DSC termogram pokazuje događaja topljenja na početnoj temperaturi od 217 °C i sa maksimumom od 221 °C. Forma Z je blago higroskopna, sa oko 1.6 %tež./tež. preuzimanja vode između 0 i 90% RH.<1>H NMR spektar za uzorak Forme Z iz uravnotežavanja u MeCN/vodi na 50 °C konzistentan je sa strukturom citratne soli Jedinjenja 1, sa oko 1.0%tež./tež. rezidualnog MeCN (SL. 57). Sadržaj limunske kiseline bio je 24.6 tež.t% kako je određeno ;;;1 1 ;pomoću HPLC, što je konzistentno sa 1:1 solju (sa teorijskih 25.2 tež.% limunske kiseline). Ova zapažanja sugerišu da je Forma Z najverovatnije anhidrat citrata Jedinjenja 1. ;;Tabela 28: Eksperimenti za nastanak materijala za karakterizaciju ;; ;; [0569] Dodatna studija sušenja izvodi se da bi se razumeo gubitak težine uočen iznad 150 °C. Alikvoti uzorka Forme Z suše se u KF pećnici (uz N2pročišćavanje) na150, odnosno 180 °C. Sadržaj limunske kiseline oporavljenih čvrstih materijala bio je 24.2, odnosno 17.8 tež. %, što sugeriše gubitak limunske kiseline. Rezidualni rastvarač u osušenim uzorcima takođe je bio značajno niži nego u uzorku Forme Z “takvom kakav je”. ;[0570] Stabilnost Forme Z dodatno se karakteriše testom kompresije i eksperimentima transfera. Posle primene pritiska od 2000-psi u trajanju od oko 1 minuta, materijal je i dalje Forma Z (FIGs. 62A-B). ;;Tabela 29: Zbirni prikaz podataka karakterizacije za polimorfe citratne soli Jedinjenja 1 ;; ;;;; 1 2 ;[0571] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu Z dat je u nastavku u Tabeli 30. ;Tabela 30: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu Z. ;; ;;; 1 ; ;; [0572] Termodinamički odnos između dve forme ispituje se eksperimentima konverzije formi (Tabela 31). Kompetitivne guste suspenzije počinju sa mešavinama Formi Y i Z što daje rezultate specifične za rastvarač. Forma Y nastaje iz gustih suspenzija u THF na sobnoj temperaturi i iz gustih suspenzija u THF i EtOAc na 50 °C. Forma Z nastaje iz gustih suspenzija u EtOH, vodi, MEK, i MeCN i na sobnoj temperaturi i na 50 °C. ;[0573] Termodinamički odnos između dve forme ispituje se još i eksperimentima rastvorljivosti (Tabela 26). Ovi eksperimenti su dizajnirani da bi se odredilo da li su rezultati dobijeni iz kompetitivnih gustih suspenzija posledica različitih kinetika rastvaranja/rasta svake od formi u specifičnom rastvaraču ili ukupne termodinamike. Kako je prikazano u Tabeli 26, rastvorljivost Forme Z bila je niža nego ona Forme Y u EtOH, dok je rastvorljivost Forme Y bila niža u acetonu, MeOAc, i 2-MeTHF. Ovi rezultati izgledaju konzistentni sa zapažanjima iz kompetitivnih gustih suspenzija, sugerišući da kinetika rastvaranja/rasta nije uzrok konverzije forme specifične za rastvarač. ;;Tabela 31: Zbirni prikaz eksperimenata transfera forme ;; ;;;; 1 4 ; ;; ČVRSTE FORME ;ANALITIČKI POSTUPCI – FORME HCL SOLI ;;[0574] Skrining polimorfa Jedinjenja 1 izveden je da bi se ispitalo da li različite čvrste forme mogu da se naprave pod različitim uslovima, kao što su različiti rastvarači, temperatura i promene vlažnosti. ;[0575] Polazni materijal se napravi rastvaranjem Jedinjenja 1 u 10 zapr. MeOH na 25 - 30 °C. Zatim se u tu količinu doda 1.10 ekv. HCl u MeOH (∼ 1.25 M) da se formira HCl so Jedinjenja 1. Izvrši se destilacija pri konstantnom vakuumu za promenu rastvarača od MeOH u EtOAc (∼ 30 - 35 zapr.) i temperatura smeše se održava na 25- 35 °C. Gusta suspenzija se isfiltrira, i ∼ 5 zapr. (1:1) EtOAc koristi se da se ispere "kolač", koji se suši u vakuumskoj pećnici na 50 °C. ;;;1 ;[0576] Polazni materijal je relativno niske kristaliniteta sa gubitkom težine od 1.1% tež.% do 100 °C u TGA i jednim pikom topljenja na 238.5 °C (početna temperatura) u DSC. ;[0577] Promena mase od 3.6 tež.% zapažena je za polazni materijal od 0% RH do 95% RH na 25 °C. Uzorak je umereno higroskopan. ;[0578] Teorijski sadržaj Cl za 1:1 HCl so je 5.84 tež.%. Sadržaj Cl HCl soli Jedinjenja 1 je 5.70 tež.%. ;[0579] Rastvorljivost polaznog materijala u odabranim organskim rastvaračima određen je mešanjem sa odabranim rastvaračima na sobnoj temperaturi. ;;Tabela 32: Približna rastvorljivost anhidrovanog/amorfnog polaznog materijala Približna rastvorljivost Približna rastvorljivost Rastvarač Rastvarač ;; ;; [0580] Tokom skrininga polimorfa nađeno je osam kristalnih formi, i ovde su označene kao Forma 1 HCl soli do Forma 8 HCl soli. Opšte karakteristike kristalnih formi date su u Tabeli 33. ;;Tabela 33: Karakterizacija polimorfa ;;;1 ; ;; 1 ;;; FORMA 1 HCL SOLI ;;[0581] Forma 1 HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.66. TGA i DSC termogrami Forme 1 HCl soli prikazani su na SL. 67. DSC termogram pokazuje veći broj termalnih događaja, jedan događaj ima početnu temperaturu od oko 102 °C i maksimum od oko 114 °C, što se pripisuje dehidrataciji, i drugi ima početnu temperaturu od oko 146 °C i maksimum od oko 181 °C, što odgovara topljenju/dekompoziciji. TGA gubitak težine bio je 6.6% pre 140°C i još jedan gubitak težine od 10% pre 205°C. Forma 1HCl soli dobijena je sporom evaporacijom sa IPA. Forma 1 HCl soli je IPA solvat HCl soli Jedinjenja 1. ;[0582] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu 1 HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 34. ;;Tabela 34: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu 1 HCl soli. ;;; ;;;; 1 ; ;; 1 ; ;; FORMA 2 HCL SOLI ;;[0583] Forma 2 HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.68. TGA i DSC termogrami Forme 2 HCl soli prikazani su na SL. 69. DSC termogram pokazuje široki termalni događaj sa početkom na oko 151 °C, što se pripisuje topljenju, dekompoziciji, i disproporcionaciji. TGA gubitak težine iznosio je 2.6% pre 140°C i još 14% pre 200°C. Forma 2 HCl soli dobijena je difuizijom pare tečnosti sa IPA/Toluenom. ;[0584] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu 2 HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 35. ;;Tabela 35: Pikovi difrakcije za Formu 2 HCl soli. ;;; ;;;; 1 ; ;; 11 ; ;; FORMA 3 HCL SOLI ;;[0585] Forma 3 HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.70. TGA i DSC termogrami Forme 3 HCl soli prikazani su na SL.71. DSC termogram pokazuje široki termalni događaj na 153 °C (početak), što se pripisuje verovatno topljenju, dekompoziciji, i disproporcionaciji. TGA gubitak težine iznosio je 2.3% pre 140°C i još 11% pre 210°C. Forma 3 HCl soli dobijena je iz većeg broja uslova povezanih sa n-BuOH. ;[0586] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu 3 HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 36. ;;Tabela 36: Pikovi difrakcije za Formu 3 HCl soli. ;;; ;;;; 1 2 ; ;; FORMA 4HCL SOLI ;;[0587] Forma 4 HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.72. TGA i DSC termogrami Forme 4 HCl soli prikazani su na SL.73. DSC termogram pokazuje desolvatacionu endotermu na 94 °C i zatim egzotermu i još jednu endotermu na 219 °C. TGA gubitak težine iznosio je 4.5% pre 140°C. Forma 4 HCl soli dobijena je difuzijom pare tečnosti sa MeOH/IPAc. Forma 4 HCl soli može biti solvat HCl soli Jedinjenja 1. ;[0588] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu 4 HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 37. ;Tabelale 37: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu 4 HCl soli. ;;;1 ; ;; 14 ; ;;; FORMA 5 HCL SOLI ;;[0589] Forma 5 HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.74. TGA i DSC termogrami Forme 5HCl soli prikazani su na SL. 75. DSC termogram pokazuje desolvatacionu endotermu na oko 104 °C i oko 162 °C posle čega sledi moguća endoterma topljenja sa početkom na 192 °C i maksimumom na 209 °C. TGA gubitak težine iznosio je 4.2% pre 140°C. Forma 5 HCl soli dobijena je difuzijom pare čvrstog materijala sa DMF. Forma 5 HCl soli može biti solvat HCl soli Jedinjenja 1. Forma 5 HCl soli može biti hidrat HCl soli Jedinjenja 1. ;[0590] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu 5 HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 38. ;;Tabela 38: Pikovi difrakcije X-zraka za Forma 5 HCl soli. ;;; ;;;; 1 ; ;; FORMA 6 HCL SOLI ;;[0591] Forma 6 HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.76. TGA i DSC termogrami Forme 6 HCl soli prikazani su na SL.77. DSC termogram pokazuje dehidratacionu endotermu na oko 88 °C i još jednu endotermu sa početkom na 201 °C i maksimumom na 228 °C. TGA gubitak težine iznosio je 11.6% pre 100°C. Drugi rad DSC termograma pokazao je endotermu na 89 °C i još jednu endotermu sa početkom na 211 °C i ;;;1 ;maksimumom na 225 °C (SL.79). TGA gubitak težine odgovarao je gubitku težine od 15.9% pre 120°C (SL.78). Izgleda da je uzorak sadržao i površinsku i kristalnu vodu. Teorijski sadržaj vode za pentahidrat i heksahidrat je 12.9%, odnosno 15.1%. Forma 6 HCl soli dobijena je iz guste suspenzije u 0.1N HCl u vodi. Forma 6 HCl soli je pentahidrat ili heksahidrat HCl soli Jedinjenja 1. ;[0592] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu 6HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 39. ;;Tabela 39: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu 6 HCl soli. ;;; ;;;; 1 ; ;; 1 ; ;; FORMA 7 HCL SOLI ;;[0593] Forma 7 HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.80. TGA i DSC termogrami Forme 7 HCl soli prikazani su na SL.81. DSC termogram pokazuje dehidratacionu endotermu sa početkom na 80 °C i makimumom na 110 °C i još jednu endotermu sa početkom na 215 °C i maksimumom na 233 °C. TGA gubitak težine bio je 3.8% pre 100°C. DSC termogram druge runde pokazao je endotermu sa početkom na 71 °C i maksimumom na 98 °C i još jednu endotermu sa početkom na 209 °C i maksimumom na 230 °C (SL. 83). TGA gubitak težine odgovara gubitku težine od 3.4% pre oko 90°C (SL.82). Teorijski sadržaj vode za monohidrat je 2.9%. Forma 7 HCl soli dobijena je iz vodene guste suspenzije na RT i sušenja na vazduhu 2 nedelje. Forma 7 HCl soli je monohidrat HCl soli Jedinjenja 1. ;[0594] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu 7 HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 40. ;Tabela 40: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu 7 HCl soli. ;;; ;;;; 1 ; ;; 1 FORMA 8 HCL SOLI ;;[0595] ] Forma 8 HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL. ;85. TGA i DSC termogrami Forme 8 HCl soli prikazani su na SL.86. DSC termogram pokazuje dehidratacionu endotermu sa početkom na 117 °C i makimumom na 146 °C i još jednu endotermu sa početkom na 208 °C i maksimumom na 221 °C. TGA gubitak težine bio je 3.2% pre 100°C. DSC termogram druge runde pokazao je endotermu sa početkom na 148 °C (maksimum) i još jednu endotermu sa početkom na 204 °C i maksimumom na 224 °C (SL.88). TGA gubitak težine odgovara gubitku težine od 3.0% pre 120°C (SL. 87). Teorijski sadržaj vode za monohidrat je 2.9%. Forma 8 HCl soli dobijena je iz vodene guste suspenzije na 50°C i sušenja na vazduhu 2 nedelje. Forma 8 HCl soli je monohidrat HCl soli Jedinjenja 1. ;[0596] Spisak pikova difrakcije X-zraka za Formu 8 HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 41. ;;Tabela 41: Pikovi difrakcije X-zraka za Formu 8 HCl soli. ;;; ;;;; 1 1 ; ;; POLAZNI MATERIJAL FORME HCL SOLI ;;[0597] Polazni materijal Forme HCl soli ima obrazac XRPD za kristalni materijal kako je prikazano na SL.63. TGA i DSC termogrami polaznog materijala Forme HCl soli prikazani su na SL. 64. DSC termogram pokazuje jednu endotermu sa početkom na oko 238 °C i makimumom na oko 248 °C. TGA gubitak težine odgovara gubitku težine od oko 1.0% pre 100°C. Promena mase od 3.6 tež.% zapažena je za polazni materijal od 0% RH do 95% RH na 25 °C. Sadržaj Cl bio je 5.70 tež.% i u saglasnosti je sa teorisjkim sadržajem Cl za 1:1 HCl so ;;;1 2 ;od 5.84 tež.%. Uzorak je umereno higroskopan. Polazni materijal Forme HCl soli može biti anhidratna forma HCl soli Jedinjenja 1. ;[0598] Spisak pikova difrakcije X-zraka za polazni materijal Forme HCl soli obezbeđen je u nastavku ovog teksta u Tabeli 42. ;;Tabela 42: Pikovi difrakcije X-zraka za polazni materijal Forme HCl soli. ;;; ;;;; 1 ;ĆELIJSKI TESTOVI ;;[0599] Složeni test citotoksičnosti. Ćelije se gaje u RPMI1640, 10% FBS, 2 mM L-alanil-L-glutamin, 1 mM Na piruvat, ili u specijalnom medijumu, u humidifikovanoj atmosferi sa 5% CO2na 37 °C. Ćelije se zaseju na ploče sa 384 bunarčića i inkubiraju u humidifikovanoj atmosferi sa 5% CO2na 37 °C. Jedinjenja se dodaju 24 h posle zasejavanja ćelija. U isto vreme, napravi se netretirana ćelijska ploča nultog vremena. Posle perioda inkubacije od 72 sata, ćelije se fiksiraju i boje fluorescentno obeleženim antitelima i bojom za nukleus da bi se omogućila vizuelizacija nukleusa, apoptotskih ćelija i mitotičkih ćelija. Apoptotske ćelije se detektuju korišćenjem antiaktivna kaspaza-3 antitela. Mitotičke ćelije se detektuju korišćenjem antifosfohiston-3 antitela. Jedinjenja se serjski razblažuju 3.16-struko i testiraju duž 10 koncentracija u finalnoj testnoj koncentraciji od 0.1% DMSO od najviše testne koncentracije od 10 µM. Automatizovana fluorescentna mikroskopija izvodi se korišćenjem Molecular Devices ImageXpress Micro XL high-content uređaja za dobijanje slike, i slike se dobijaju pomoću objektiva od 4X. ;[0600] Analiza podataka. Šesnaestobitne TIFF slike dobijaju se i analiziraju pomoću MetaXpress 5.1.0.41 softvera. Proliferacija ćelija meri se intenzitetom signala inkorporisane nukleusne boje. Izlazni podaci testa proliferacije ćelija označavaju se kao relativan broj ćelija. Da bi se odredila zavšna tačka proliferacije ćelija, izlazni podaci ćelijske proliferacije transformišu se u procenat u odnosu na kontrolu (percentage of control, POC) korišćenjem sledeće formule: ;;POC = relativni broj ćelija (bunarčići sa jedinjenjem)/ relativni broj ćelija (bunarčići sa prenosnikom) x 100 ;;[0601] IC50relativnog broja ćelija je koncentracija testnog jedinjenja pri 50% od maksimalnog mogućeg odgovora, u odnosu na DMSO kontrolu. GI50je koncentracija potrebna da se zapaženi rast smanji na pola. To je koncnetracija koja inhibira rast do nivoa koji je na pola puta između rasta netretiranih ćelija i broja ćelija zasejanih u bunarčić (vrednost nultog vremena). IC50vrednosti se izračunavaju korišćenjem nelinearne regresije za podešavanje podataka prema sigmoidnoj krivoj sa 4 tačke, 4-parametarskog modela jednostrukog doznog odgovora pri čemu: ;;y (pod.) = A [(B-A)/(1+((C/x)^D))] ;;[0602] Marker aktivirana kaspaza-3 obeležava ćelije od ranog do kasnog stupnja apoptoze. Koncentracije testnog jedinjenja koje izazivaju 5-struku indukciju kaspaza-3 signala (Cal_X5) ;;;1 4 ;ukazuju na značajnu indukciju apoptoze. Maksimalna indukcija kaspaze 3 jedinjenjem u poređenju sa DMSO kontrolom saopštena je kao Max_Fold_Change. ;Tabela 43: Ćelijske linije upotrebljene u složenim testovima citotoksičnosti ; ;;; 1 ; ;; 1 ;; 1 ;; 1 ;; 1 ;; 2 ;; 21 ;; 22 ;; 2 ;; 24 ;; 2 ; ;; [0603] Čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu pokazuju ili će biti pokazano da imaju antiproliferativnu aktivnost u različitim kancerskim ćelijskim linijama. Antiproliferativna aktivnost u ovim kancerskim ćelijskim linijama ukazuje da aminopurinska jedinjenja mogu biti korisna za lečenje kancera, uključujući solidne tumore, čiji su primeri melanom, kolorektalni kancer, kancer želuca, kancer glave i vrata, tiroidni kancer, kancer mokraćne bešike, kancer CNS, kancer pluća, kancer pankreasa, i kancer mekog tkiva. ;[0604] U sledećem primeru izvođenja, čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu pokazuju ili će biti pokazano da indukuju apoptozu u različitim kancerskim ćelijskim linijama. Indukcija apoptoze ukazuje da čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu mogu biti korisne u lečenju kancera uključujući solidne tumore, čiji su primeri kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer CNS (uključujući neuroblastom i gliom), kancer kolona, gastrointestinalni ;;2 ;kancer (na primer, kancer želuca ili kancer kolona), endokrini kancer (na primer, tiroidni kancer ili kancer nadbubrežne žlezde), genitourinalni kancer kod žena (na primer, kancer cerviksa ili kancer svetlih ćelija ovarijuma, kancer vulve, kancer uterusa, ili kancer ovarijuma), kancer glave i vrata, hematopoetski kancer (na primer, leukemija ili mijelom), kancer bubrega, kancer jetre, pluća (na primer, NSCLC ili SCLC), melanom, kancer pankreasa, kancer prostate, ili kancer mekog tkiva (na primer, sarkom ili osteosarkom). ;[0605] U sledećem primeru izvođenja, čvrste forme Jedinjenja 1 opisane u ovom tekstu pokazuju ili će biti pokazano da izazivaju G1/S zastoj u različitim kancerskim ćelijskim linijama. Izazivanje G1/S zastoja u ćelijskim linijama kancera ukazuje na to da jedinjenja mogu biti korisne u lečenju kancera uključujući solidne tumore, čiji su primeri kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer CNS (na primer, gliom ili neuroblastom), kancer kolona, gastrointestinalni kancer (na primer, kancer želuca), endokrini kancer (na primer, tiroidni kancer ili kancer nadbubrežne žlezde), genitourinalni kancer kod žena (na primer, kancer uterusa, kancer cerviksa, kancer svetlih ćelija ovarijuma, ili kancer vulve), kancer glave i vrata, hematopoetski kancer (na primer, leukemija ili mijelom), kancer bubrega, kancer jetre, kancer pluća (na primer, NSCLC ili SCLC), melanom, kancer pankreasa, kancer prostate, ili kancer mekog tkiva (sarkom ili osteosarkom). ;[0606] Složeni test citotoksičnosti. U drugom eksperimenu, ćelije se gaje u RPMI1640, 10% FBS, 2 mM L-alanil-L-glutaminu, 1 mM Na piruvatu ili u specijalnom medijumu u humidifikovanoj atmosferi sa 5% CO2na 37 °C. Ćelije se zaseju na ploče sa 384 bunarčića i inkubiraju u humidifikovanoj atmosferi sa 5% CO2na 37 °C. Jedinjenja se dodaju 24 h posle zasejavanja ćelija. U isto vreme, napravi se netretirana ćelijska ploča nultog vremena. Posle perioda inkubacije od 72 sata, ćelije se fiksiraju i boje fluorescentno obeleženim antitelima i bojom za nukleus da bi se omogućila vizuelizacija nukleusa, apoptotskih ćelija i mitotičkih ćelija. Apoptotske ćelije se detektuju korišćenjem antiaktivna kaspaza-3 antitela. Mitotičke ćelije se detektuju korišćenjem antifosfo-histon-3 antitela. Jedinjenja se serijski razblažuju 3.16-struko i testiraju duž 10 koncentracija u finalnoj testnoj koncentraciji od 0.1% DMSO, od najviše testne koncentracije od 10 µM. Automatizovana fluorescentna mikroskopija izvodi se korišćenjem Molecular Devices ImageXpress Micro XL high-content uređaja za dobijanje slike, i slike se dobijaju pomoću objektiva od 4X. ;[0607] Analiza podataka. Šesnaestobitne TIFF slike dobijaju se i analiziraju pomoću MetaXpress 5.1.0.41 softvera. Proliferacija ćelija meri se intenzitetom signala inkorporisane nukleusne boje. Izlazni podaci testa proliferacije ćelija označavaju se kao relativan broj ćelija. ;;;2 ;Da bi se odredila završna tačka proliferacije ćelija, izlazni podaci ćelijske proliferacije transformišu se u procenat u odnosu na kontrolu (POC) korišćenjem sledeće formule: ;;POC = relativan broj ćelija (bunarčići sa jedinjenjem)/ relativni broj ćelija (bunarčići sa prenosnikom) x 100 ;;[0608] IC50relativnog broja ćelija je koncentracija testnog jedinjenja na 50% od maksimalnog mogućeg odgovora, u odnosu na DMSO kontrolu. GI50označava koncentraciju potrebnu da se zapaženi rast smanji na pola. To odgovara koncentraciji koja inhibira rast do nivoa koji je na pola puta između rasta netretiranih ćelija i broja ćelija zasejanih u bunarčić (vrednost nultog vremena). IC50vrednosti se izračunavaju korišćenjem nelinearne regresije za podešavanje podataka sa sigmoidnom krivom sa 4 tačke, 4-parametarskog modela jednostrukog doznog odgovora pri čemu: ;;y (pod.) = A [(B-A)/(1+((C/x)^D))] ;;[0609] Marker aktivirana kaspaza-3 obeležava ćelije od ranog do kasnog stupnja apoptoze. Koncentracije testnog jedinjenja koje izazivaju 2-struku (Cal-X2) ili 5-struku indukciju kaspaza-3 signala (Cal_X5) ukazuju na značajnu indukciju apoptoze. Maksimalna indukcija kaspaze 3 jedinjenjem u poređenju sa DMSO kontrolom saopštena je kao Max_Fold_Change. ;;Tabela 44: Rezultati testova citotoksičnosti ;; ;;;; 2 ; ;;; 2 ;;; 21 ; ; ;;; 21 ; ;; 21 ;;; 21 ;;; 21 ;;; 21 ;;; 21 ;; 22 ; ; ;; 22 ; ;;; [0610] Efekat na proliferaciju HCC. HCC ćelijske linije tretirane su sa DMSO ili rastućim koncentracijama Jedinjenja1 tokom 72 h. Konkretno, Jedinjenje 1 u različitim koncentracijama u dimetil sulfoksidu (DMSO) uvede se akustičnim dispenzerom (EDC ATS-100) u praznu ;;;22 ;ploču sa 384 bunarčića. Jedinjenje 1 se uvodi na ploču u 10 serijskih razblaženja (3-struka razblaženja) u duplikatu. Replike ploča sa razblaženjima Jedinjenja 1 napravljene su za korišćenje sa različitim ćelijskim linijama. Posle pravljenja replika ploča sa jedinjenjem sve ploče se hermetički zatvore (Agilent ThermoLoc) i drže na -20 °C, do mesec dana. Kada su spremne za testiranje, ploče se izvade iz zamrzivača, otope, i otvore neposredno pre dodavanja testnih ćelija. ;[0611] Pre testiranja, ćelije se gaje i ekspandiraju u flakonima za kulturu da bi se obezbedila dovoljna količina polaznog materijala. Ćelije se zatim razblaže do odgovarajućih gustina i direktno dodaju u ploče sa 384 bunarčića sa jedinjenjem. Ćelije se ostave da rastu 72 h na 37 °C/5% CO2. U vreme kada se dodaje jedinjenje (t0), inicijalni broj ćelija procenjuje se testom vijabilnosti (Cell Titer-Glo) kvantifikovanjem nivoa luminiscencije generisane ATP prisutnim u vijabilnim ćelijama. Posle 72 h, ćelijska vijabilnost ćelija tretiranih jedinjenjem procenjivana je korišćenjem Cell Titer-Glo i merenjem luminiscencije. Apoptotski odgovor na Jedinjenje 1 procenjivan je kvantifikovanjem aktivnosti kaspaze 3 i kaspaze 7 (Caspase 3/7-Glo) u tretiranim ćelijama i DMSO kontrolnim ćelijama. ;[0612] Određivanje GI50 i IC50 vrednosti. Četvoroparametarski logistički model (sigmoidni model doznog odgovora) upotrebljen je da se odredi GI50vrednost jedinjenja. ;;; ;;; A = YMin;;B = YMax;;C = EC50;;D = Hill-ov nagib ;;GI50je koncentracija jedinjenja kada Y = (YMax+Yt0)/2 ;;IC50je koncentracija jedinjenja kada Y = 50% of DMSO control ;;Y = Vijabilnost ćelija merena kao jedinica luminiscencije ;;t0= vreme kada je dodato jedinjenje ;;;22 ;[0613] Proliferacija i apoptoza merene su korišćenjem CellTiter-Glo i Caspase 3/7-Glo. CalX2 vrednosti su najniža koncentracija na kojoj Jedinjenje 1 indukuje 2-struki porast isečene kaspaze 3/7 u poređenju sa DMSO kontrolom. Podaci o proliferaciji i apoptozi predstavljaju prosek iz 3 eksperimenta. ;;Tabela 45: Efekat Jedinjenja 1 na proliferaciju HCC ćelijske linije. ;;; ;;;; 22 ; ;; [0614] Zaključak: Jedinjenje 1 inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u većem broju linija HCC. ;[0615] Antiproliferativna aktivnost na panelu od 64 kancerske ćelijske linije. Ćelije se tretiraju sa DMSO ili rastućim koncentracijama Jedinjenja1 tokom 72 h. Proliferacija se meri korišćenjem CellTiter-Glo kako je opisano. Rezultati su prikazani u Tabeli 46. ;;Tabela 46: Antiproliferativna aktivnost Jedinjenja 1 na panelu od 64 kancerske ćelijske linije. ;;; ;;;; 22 ; ;; 22 ;;; 2 ;[0616] Pokazano je da Jedinjenje 1 inhibira proliferaciju većeg broja kancerskih ćelijskih linija poreklom iz CRC, melanoma, kancera želuca, HCC, kancera pluća, kancera pankreasa, leukemije, i multiplog mijeloma. ;[0617] Antiproliferativna i apoptotska aktivnost u BRAF mutantu i beta-kateninskom mutantu ili aktivnim kancerskim ćelijskim linijama. Mutacioni status BRAF, CTNNB1, KRAS, i EGFR u pet evaluiranih ćelijskih linija bio je baziran na javnim podacima (COSMIC i CCLE) i potvrđen interno. β-kateninski status evaluiran je korišćenjem TOP Flash reporter sistema, prolaznom transfekcijom. Ćelijska linija je definisana kao β-katenin aktivna ako je odnos Top Flash reportera nad Fop Flash reporterom veći od 2. N/A: Nije dostupno. Efikasnost transfekcije u Colo 205 (BRAF V600E) bila je suviše mala da bi se korišćenjem ovog pristupa procenila β-kateninska aktivnost. Antiproliferativna i apoptotska aktivnost Jedinjenja 1 u pet ćelijskih linija merene su kako je opisano gore. ;Tabela 47: Antiproliferativna i apoptotska aktivnost Jedinjenja 1 u BRAF mutantu i betakateninskom mutantu i aktivnim ćelijskim linijama. ;; ;; [0618] Jedinjenje 1 snažno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu i u BRAF mutantu i u beta-kateninskom mutantu ili aktivnim kancerskim ćelijskim linijama, uključujući BRAF mutantni CRC, BRAF mutantni melanom, beta-katenin mutantni/EGFR mutantni CRC (tj. betakatenin aktivni/EGFR mutantni CRC), beta-katenin mutantni/KRAS mutantni želudačni kancer (tj. beta-katenin aktivni/KRAS mutantni želudačni kancer), i HCC. ;;;2 1 ;[0619] Onkogeni put inhibicije. Efekat na MAPK signalizaciju. Kancerske ćelije se zaseju, pri gustini od 25,000 ćelija po bunarčiću, na ploče za kulturu tkiva sa 96 bunarčića i inkubiraju na 37 °C u CO2inkubatoru, preko noći. Posle tretmana Jedinjenjem 1 na 37 °C tokom 2 h, ćelije se liziraju Mesoscale puferom za lizu i nivoi pRSK S380 u svakom lizatu mere se tehnologijom Mesoscale ELISA. ;[0620] Zaključak. Jedinjenje 1 snažno inhibira pRSK1 u većem broju kancerskih ćelijskih linija (Tabela 48). ;;Tabela 48: IC50vrednosti Jedinjenja 1 prema pRSK1 S380 u BRAF mutantnim LOX-IMVI i Colo 205 kancerskim ćelijskim linijama. ;;; ;;; [0621] U eksperimentu sa vremenskim tokom, Colo-205 kancerske ćelije tretiraju se sa 0.5 µM Jedinjenja 1 tokom različitih perioda vremena. Efekat Jedinjenja 1 na pRSK S380 meri se kako je opisano. Efekat Jedinjenja 1 na druge markere MAPK puta (DUSP4 i DUSP6) meri se Western blotovanjem uz korišćenje specifičnih antitela. Podaci o vremenskom toku na SL.188 ukazuju da Jedinjenje 1 izaziva trajnu inhibiciju (do 72 h) sledećih ERK ciljeva: pRSK1, DUSP4 i DUSP6. BRAF inhibitori (BRAFi) ne izazivaju trajnu ERK inhibiciju u BRAF mutantnim CRC linijama (Corcoran et al., Cancer Discov. 2012, 2:227-35). Dovoljna i trajna inhibicija ERK izgleda da je kritična za kliničku efikasnost BRAFi i MEK inhibitore (MEKi) u BRAF mutantnom melanomu (Bollag et al., Nat Rev Drug Disc.2012; 11, 873-886) i kod CRC pacijenata (Corcoran et al., Cancer Discov.2012, 2:227-35). Nedostatak trajne inhibicije ERK putem BRAFi može doprineti nedostatku kliničke aktivnosti BRAFi kod BRAF mutantnih CRC pacijenata. Trajna inhibicija ERK Jedinjenjem 1 može obezbediti prednost nad BRAFi kod pacijenata sa BRAF mutantnim CRC. ;[0622] Sposobnost Jedinjenja 1 da inhibira MAPK signalizaciju procenjuje se određivanjem ekspresije DUSP4 i DUSP6 proteina. Kulture ćelijske linije kancera kolona Colo 205 (BRAF V600E) tretiraju se korišćenjem DMSO ili rastućih koncentracija Jedinjenja 1 u trajanju od 2, 8 ili 24 h. Proteini se ekstrahuju iz tretiranih ćelija i analiziraju Western blotom uz korišćenje ;;;2 2 ;antitela protiv DUSP4, DUSP6, ciklina D1, c-Myc, YAP ili β-aktina. RNK se ekstrahuju korišćenjem Cell-To-CT kita i izvede se kvantitativna PCR sa probama specifičnim za DUSP4, DUSP6, SPRY2, c-Myc i ciklin D1. Specifične probe za β-aktin koriste se za normalizaciju. ;[0623] U Colo 205 (BRAF V600E), DUSP4 i DUSP6 znatno su sniženi Jedinjenjem 1 već posle 2 h i smanjenje se održava tokom 24 h (SL.189A). Tretman Jedinjenjem 1 dovodi do smanjenja transkripcije SPRY2 na koncentraciono zavisan način u Colo 205 (SL. 189B), što je konzistentno sa snažnom inhibicijom ERK. Procenjuju se nivoi ciklina D1 i c-Myc, koji su nishodno od kanonske Wnt i MAPK signalizacije. Jedinjenje 1 značajno smanjuje nivoe RNK i proteina ciklina D1 i c-Myc u Colo 205 ćelijama (SL. 189A-C). Tretman Jedinjenjem 1 rezultuje smanjenjem YAP proteina na 24 h u Colo 205 (SL.189A). Uzeto zajedno, naši podaci na ćelijama konzistentni su sa snažnom, trajnom inhibicijom MAPK puta. ;[0624] Da bi se dalje evaluirala sposobnost Jedinjenja 1 da inhibira MAPK signalizaciju, procenjuje se ekspresija RNK dodatnih MAPK ciljeva (BMF, DUSP5, DUSP6, EFNA1, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, GJA1, IL-8, SPRY2, i SPRY4). Kulture ćelijskih linija kancera kolona Colo 205 (karakteriše se mutacijom BRAF V600E) i HT-29 (karakteriše se mutacijom BRAF V600E) tretiraju se sa DMSO ili Jedinjenjem 1 pri 0.3 ili 1 µM tokom 6 h. RNK se ekstrahuju korišćenjem MagMAX Total RNA Isolation kita i izvodi se kvantitativna PCR sa probama specifičnim za BMF, DUSP5, DUSP6, EFNA1, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, GJA1, IL-8, SPRY2, SPRY4. Specifične probe za 18S rRNK koriste se za normalizaciju. ;[0625] U obe ćelijske linije, nivoi mRNK za DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, SPRY2, SPRY4 bili su smanjeni Jedinjenjem 1 (SL. 189D-I), što je konzistentno sa ERK inhibicijom. Podataci da su nivoi mRNK za GJA1 smanjeni u Colo205 ćelijama i povećani u HT29 mogu biti povezani sa našim nalazom da je Jedinjenje 1 citotoksično za Colo205 i citostatičko za HT29. Tretman Jedinjenjem 1 rezultuje porastom nivoa mRNK za BMF i EFNA1 na 6 h u Colo 205 i HT-29. Zajedno, naši podaci na ćelijama konzistentni su sa inhibicijom MAPK puta. ;[0626] Efekat na beta-kateninsku i YAP signalizaciju. Evaluirana je aktivnost Jedinjenja 1 protiv beta-katenin i YAP ciljnih gena u ćelijama. Kulture ćelijske linije kancera kolona Colo 205 (BRAF V600E) tretirane su sa DMSO ili rastućim koncentracijama Jedinjenja 1 tokom 2, 8 ili 24 h. RNK se ekstrahuje korišćenjem Cell-To-CT kita i izvede se kvantitativna PCR sa probama specifičnim za Axin2, CTGF, i AREG. Specifične probe za β-aktin koriste se za normalizaciju. ;[0627] Tretman Jedinjenjem 1 dovodi do povišenja Axin2 RNK (SL. 190A). Jedinjenje 1 značajno smanjuje ekspresiju Hippo/YAP ciljnih gena (CTGF, AREG) u Colo 205 (BRAF ;;;2 ;V600E) na 2, 8 i 24 h (SL. 190A). Zajedno, ovi podaci sugerišu da Jedinjenje 1 utiče na Wnt signalizaciju i blokira Hippo signalizaciju u Colo 205 kancerskim ćelijama. ;[0628] Evaluirana je aktivnost Jedinjenja 1 protiv dodatnih YAP ciljnih gena u ćelijama (SL. ;190B-E). Kulture ćelijske linije kancera kolona Colo 205 i HT-29 tretirane su sa DMSO ili Jedinjenjem 1 pri 0.3 ili 1 µM tokom 6 h. RNK su ekstrahovane korišćenjem MagMAX Total RNA Isolation kita i izvedena je kvantitativna PCR sa probama specifičnim za CYR61, CITED2, CXCL1, ELF3, HAS2, HES1, i MAFF. Specifične probe za 18S rRNK upotrebljene su za normalizaciju. ;[0629] U obe ćelijske linije, nivoi mRNK za CYR61, CXCL1, HAS2, HES1 i MAFF bili su smnajeni Jedinjenjem 1. Podaci da su nivoi CYR61 mRNK sniženi u Colo205 ćelijama, ali ne i u HT29 i da su nivoi mRNK CITED2 povišeni u HT29, ali ne i u Colo205, mogu biti povezani sa našim nalazom da je Jedinjenje 1 citotoksično za Colo205 i citostatičko za HT29. Tretman Jedinjenjem 1 rezultovao je porastom nivoa mRNK za CITED2 i ELF3 mRNK na 6 h u Colo 205 i HT-29. (SL.190B) Uzeti zajedno, naši podaci na ćelijama konzistentni su sa inhibicijom YAP puta. ;[0630] Evaluacija senzitivnosti u ćelijskim linijama koje imaju mutacije beta-katenina. ;Evaluiran je efekat Jedinjenja 1 na ćelijske linije koje imaju mutacije beta-katenina. (SL.205 i SL. 206A-B). Jedinjenje 1 pokazuje efikasnost protiv ćelijskih linija sa mutiranim β-kateninom. Takve ćelijske linije pokazuju da su kanceri koji se karakterišu mutiranim β-kateninom osetljiviji na tretman Jedinjenjem 1. Pokazano je i to da Jedinjenje 1 moduliše β-katenin, i YAP u BRAF i CTNNB1 mutantnim ćelijskim linijama, kako je pokazano na SL.207. Jedinjenje 1 moduliše i ekspresiju ciljnog gena kontrolisanog sa MAPK, β-kateninom, i YAP u BRAF i CTNNB1 mutannim ćelijskim linijama kako je prikazano na SL.208A-B. ;[0631] Western blot. Modulacija markera MAPK, WNT/β-katenin, i Hippo/YAP puta Jedinjenjem 1 evaluirana je standardnim Western blotovanjem. LOX-IMVI, SW48, i Colo-205 ćelije zaseju se u ploču sa 6 bunarčića pri gustini od 250,000 ćelija po bunarčiću i ostave se da se prikače preko noći. Ćelijama se doda Jedinjenje 1 u koncentracijama od 0.03, 0.1, 0.3, 1, i 3 µM u trajanju od 2, 8, i 24 sata. Ćelije se sakupe i liziraju u RIPA puferu (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM natrijum hlorid [NaCl], 0.25% deoksiholna kiselina, 1% Nonidet P-40, 1 mM etilendiamintetrasirćetna kiselina [EDTA], inhibitori proteaze i fosfataze). Lizati ćelija se zagreju u natrijum dodecil sulfatnom (SDS)-uzoračkom puferu i 40 µg ćelijskog lizata po uslovu nanese se na gelove i razdvaja korišćenjem SDS poliakrilamidne gel-elektroforeze (PAGE). Protein se prenese na nitroceluloznu membrani, i imunoblotuje sa anti DUSP4, ;;;2 4 ;DUSP6, cMyc, ciklin D1, YAP, AXIN2, HDAC5 (fosfo S498), i β-aktin antitelima. Membrane se skeniraju na Licor Odyssey sistemu. ;[0632] Kvantitativna lančana reakcija polimeraze. Modulacija gena MAPK, WNT/βkatenin, i Hippo/YAP puta Jedinjenjem 1 evaluira se qPCR u realnom vremenu (RT-qPCR). Lizil oksidaza-IMVI, SW48, i Colo-205 ćelije ćelije zaseju se u ploču sa 96 bunarčića pri gustini od 20,000 ćelija po bunarčiću i ostave se da se prikače preko noći. Ćelijama se doda Jedinjenje 1, pri polovini log koncentracija od 1 nM do 10 µM tokom 2, 8, i 24 sata. Ćelije se sakupe korišćenjem TaqMan Gene Expression Cells-to-CT kita, prema uputstvu proizvođača. Zatim, izvede se RT-PCR i dobijena cDNK se koristi u qPCR reakcijama na ViiA7 Real-Time PCR sistemu (Thermo Fisher Scientific). TaqMan probe koriste se za praćenje promena u DUSP4, DUSP6, SPRY2, MYC, CCND1, AXIN2, CTGF, Cyr61, AREG, i ACTB genima. Svi geni se normalizuju prema ekspresiji ACTB i saopštavaju kao procenat od kontrole tretirane samo sa DMSO. ;[0633] Analiza ekspresije gena: Ćelije humanog bronhijalnog epitela kultivišu se u T-150 flakonima u BEpiCM medijumu za rast dok ne dostignu konfluenciju od 80%. Ćelije se zaseju u plastične ploče za kulturu ćelija sa 12 bunarčića u količini od 150,000 ćelija po bunarčiću u BEpiCM medijumu. 24 sata. Posle 24-satne inkubacije ćelije se tretiraju dimetil sulfoksidom (DMSO) kao kontrolom, Jedinjenjem 1 pri 0.1, 1, 10 µM, tokom 30 minuta. Ćelije se zatim stimulišu sa 100 ng/ml rekombinantnog Wnt3a (formulisan u slanom rastvoru puferisanom fosfatom. [phosphate buffered saline, PBS]), 350 pM RSPO3 (formulisanom u PBS) ili kombinacijom Wnt3 i RSPO3 u trajanju od 24 sata. Ribonukleinska kiselina (RNK) se izoluje korišćenjem Qiagen Rneasy Mini Kit prema uputstvu proizvođača. Axin2 i ekspresija gena određuju se korišćenjem Taq-Man testova reverzne transkripcije-lančane reakcije polimeraze (reverse transcription polymerase chain reaction, (RT-PCR). Kvantitativna PCR (qPCR) izvodi se korišćenjem SuperScript® III One-Step RT-PCR System i Viia 7 Real-Time PCR System. Podaci se normalizuju prema gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenazi. Jedinjenje 1 inhibira ekspresiju Axin2 u ćelijama humanog bronhijalnog epitela. Genska ekspresija se meri na 24 sata. Ovi rezultati su pokazali da Jedinjenje 1 inhibira ekspesiju Axin2 u ćelijama humanog bronhijalnog epitela. (SL. 209). ;[0634] Dugotrajni test kolonije. Jedinjenje 1 procenjuje se u pogledu svoje sposobnosti da inhibira formiranje kolonije kancerskih ćelija korišćenjem dugotrajnog testa formiranja kolonija. Ćelije i jedinjenja dodaju se u ploče sa 96 bunarčića i formiranje kolonija prati se do 8 nedelja. Jedinjenje i medijumi zamenjuju se jednom nedeljno tokom trajanja testa. Formiranje kolonija detektuje se slikanjem na 4x na IncuCyte ZOOM System. Jedinjenje 1 pokazuje inhibiciju ;;;2 ;formiranja kolonija β-katenin-mutantnih ćelija na nivou većem od MEK inhibitora (trametinib) i ERK inhibitora (GDC0994). SW48 (colo) ćelije, HCT-116 (colo) ćelije, AGS (želudačne) ćelije, i Hep3B (HCC) ćelije tretiraju se Jedinjenjem 1 i pokazuju više nivoe inhibicije od onih koji se viđaju prilikom tretmana MEK inhibitorima ili ERK inhibitorima. (SL. 210A-210D). Jedinjenje 1 je iznenađujuće pokazalo i to da inhibira formiranje kolonija AGS ćelija koje su rezistentne na trteman MEK inhibitorom trametinibom. Takvi rezultati sugerišu da Jedinjenje 1 može biti korisno u lečenju kancera rezistentnih na druge tretmane. ;[0635] Evaluacija imunomodulatornih efekata. Efekat Jedinjenja 1 evaluiran je na nivoima ekspresije PD-L1. Ćelije se kultivišu u prisustvu ili odsustvu Jedinjenja 1 navedeno vreme, pre merenja nivoa ekspresije PD-L1, DUSP4 i α-tubulina ili α-aktina Western blotom. Da bi se detektovali površinski nivoi PD-L1, ćelije se tretiraju sa DMSO ili Jedinjenjem 1 u navedenim koncentracijama, 48 h i ekspresija PD-L1 na površini ćelija detektuje se korišćenjem analize protočnom citometrijom (flow cytometry analysis, FACS) sa APC-obeleženim antitelom na PD-L1 (klon 29E.1A3.; BioLegend, San Diego, CA). Geometrijska srednja vrednost PD-L1 pozitivnih ćelija određuje se FlowJo 10 (Treestar, Ashland, OR). ;[0636] Zaključak. Jedinjenje 1 direktno inhibira PD-L1 ekspresiju u većem broju kancerskih ćelijskih linija uključujući HOP62, KARPAS-299, i LOX-IMVI (BRAF V600E) (SL. 191A). FACS analiza ukazuje na to da se i površinski nivoi PD-L1 inhibiraju Jedinjenjem 1 u većem broju kancerskih ćelijskih linija (SL.191B). ;[0637] Da bi se odredilo da li Jedinjenje 1 nishodno reguliše aktivaciju T ćelija pojačanu PD-L1, jedinjenjem tretirane KARPAS-299 kancerske ćelije se kokultivišu sa T ćelijama poreklom iz PBMC stimulisanih niskim koncentracijama superantigena (SEB). KARPAS-299 ćelije tretiraju se sa DMSO (D) ili Jedinjenjem 1 u navedenim koncentracijama, u trajanju od 48 h. PBMC iz zdravih donora tretiraju se sa ili bez 20 ng/ml SEB, 48 h. Posle ispiranja pomoću PBS, PBMC se inkubiraju sa kancerskim ćelijama 24 h i supernatanti se sakupe da se mere IL-2 i IFNγ korišćenjem Mesoscale testova. ;[0638] Nivoi IL-2 i IFNγ u supernatantu koriste se kao funkcionalni markeri aktivacije T ćelija. U odsustvu SEB, PBMC kokultivisane sa KARPAS-299 ćelijama kultivisanim u prisustvu Jedinjenja 1 proizvode malo IL-2 ili IFNγ. U prisustvu niski koncentracija SEB (20 ng/ml), Jedinjenjem 1 tretirane kancerske ćelije kokultivisane sa PBMC pokazuju povišene nivoe proizvodnje IL-2 i IFNγ (SL.192A-B). Povišeni nivoi IL-2 i IFNγ u Jedinjenjem 1 tretiranim kancerskim ćelijama bili su slični sa nivoima zapaženim za tretman koriššćenjem anti-PD-L1 (Ultra-LEAF™, Biolegend). ;;;2 ;[0639] Efekat tretmana Jedinjenjem 1 na nivoe IL-8 određuje se u medijumu za kultivisanje PBMC. PBMC se izoluju iz cele krvi i kultivišu u RPMI medijumu sa 10% FBS. PBMC se zaseju u količini od 1x10<6>po mililitru u posude od 10 cm<2>. PBMC se tretiraju sa 0.1% DMSO ili 0.5 µM Jedinjenja 1. Treatmani se prekidaju u naznačenim vremenskim tačkama. Medijum za kulturu (1 mL) se koristi za analizu IL-8. Analiza IL-8 izvodi se korišćenjem Mesoscale V-Plex Human IL-8 kita prema uputstvima proizvođača. Pokazano je da Jedinjenje 1 inhibira nivoe IL-8 u vremenskim tačkama (SL.192C). ;[0640] TEAD reporterski test. TEAD reporterska aktivnost analizirana je korišćenjem WI38 VA13 ćelija koje stabilno eksprimiraju YAP/TAZ odazivajući sintetski promotor koji vodi ekspresiju luciferaze (8xGTIIC-luciferaza). Na belu ploču sa 96 bunarčića zaseje se 10,000 ćelija po bunarčiću i ostavi preko noći. Posle 16-20 sati, ćelije se tretiraju jedinjenjem i TEAD reporterska aktivnost se meri 24 ili 72 sata kasnije korišćenjem Bright Glo luciferaznog testa (Promega) prema uputstvima proizvođača. Ovaj test se izvodi 3 puta za Jedinjenje 1 i dva puta za trametinib. Vidi SL.212. ;[0641] Test vijabilnosti. Paralelno 10,000 WI38 VA13 ćelija koje eksprimiraju 8xGTIIC-luciferazu zaseje se u svaki bunarčić crne ploče sa 96 bunarčića. Posle 16-20 sati ćelije se tretiraju jedinjenjem 24 ili 72 sata. U to vreme medijum koji sadrži serum i jedinjenje ukloni se i zameni sa 100 µl medijuma bez seruma i 100 µl Cell Titer Fluor (Promega). Ploča se inkubira 2 sata na 37 °C pre očitavanja podataka o fluorescenciji. Ovaj test bazira se na merenju proteazne aktivnosti živih ćelija. Test vijabilnosti ćelija izvodi se da se potvrdi da nijedan od efekata jedinjenja na TEAD reporter nije rezultat efekata jedinjenja na vijabilnost. Ovaj test je izveden 3 puta za Jedinjenje 1 i dva puta za trametinib. ;[0642] Zaključak. Ovi podaci obezbeđuju dodatnu terapijsku hipotezu sugerišući da će tretman Jedinjenjem 1 potencirati aktivaciju T ćelija. In vitro podaci sugerišu da Jedinjenje 1 može pojačati imunost povezanu sa T ćelijama prema kancerskim čelijama inhibiranjem ključnih onkogenih puteva kao što je MAPK put i nishodnom regulacijom ekspresije molekula imunkse kontrolne tačke PD-L1 u tumorskoj mikrosredini. Tipovi kancera koji eksprimiraju visoke nivoe PD-L1 (na primer, melanom, pluća, RCC, ili HCC) mogu dakle biti senzitivni na Jedinjenje 1. ;;ŽIVOTINJSKI MODELI ;;[0643] Modeli ksenokalema. Za studije modela ksenokalema humane kancerske ćelijske linije injektiraju se SCID (severe combined immunodeficiency, snažna kombinovana ;;;2 ;imunodeficijencija) miševima. Kancerske ćelijske linije propagiraju se u kulturi in vitro. Životinje sa tumorima naprave se tako što se miševima injektira tačno određeni broj ćelija. Posle inokulacije životinjama, tumori se ostave da rastu do određene veličine pre randomizacije. Miševi koji nose ksenokalem tumora u prethodno određenom veličinskom opsegu sakupe se i nasumično rasporede u različite grupe tretmana. Dizajn tipične studije efikasnosti uključuje primenu jednog ili više jedinjenja u različitim doznim nivoima, kod miševa koji nose tumor. Pored toga, na sličan način se primene i održavaju referentna hemioterapijska sredstva (pozitivna kontrola) i negativne kontrole. Merenja tumora i telesne težine vrše se tokom trajanja studije. ;[0644] Miševi se anesteziraju inhalacijom izoflurana i zatim im se inokulišu LOX-IMVI tumorske ćelije supkutano iznad desne zadnje noge u vidu 0.1 mL suspenzije ćelija u PBS, korišćenjem sterilnog 1 mL šprica sa iglom veličine 26. Posle inokulacije životinjama, tumori se ostave da rastu do približno 75-125 mm<3>ili u nekim slučajevima 250-400 mm<3>pre randomizacije miševa. Tumor svake životinje se meri i životinje sa tumorom odgovarajuće veličine uključuju se u studiju. Životinje odvojene za studiju se zatim nasumično rasporede u različite kaveze i kavezi se nasumično odrede kao grupe za tretman prenosnikom, pozitivnom kontrolom, ili testnim artiklom. Desno uvo svakog miša obeleži se metalnom oznakom za uvo. Tipična grupa sastojala se od 8-10 životinja. Za tipičnu studiju ksenokalema, SCID miševi koji nose tumor nasumično se rasporede i doziraju jedinjenjima u rasponu od, na primer, 100 mg/kg do 0.1 mg/kg sa različitim režimom doziranja, uključujući, ali ne ograničavajući se na qd, q2d, q3d, q5d, q7d i bid (jednom dnevno, svaka 2 dana, svaka 3 dana, svakih 5 dana, svakih 7 dana i dva puta dnevno). Miševi se doziraju 1-4 nedelje. Tumori se mere dva puta nedeljno korišćenjem nonijusa i zapremine tumora se izračunavaju korišćenjem formule W<2>xL/ 2. ;[0645] Svrha ovih studija bila je da se ispita efikasnost Jedinjenja 1 u modelima ksenokalema poreklom od ćelijskih linija, LOX-IMVI (melanom) i Colo205 (kolorektalni) i PDX1994060146 (model ksenokalema kolorektalnog karcinoma poreklom iz pacijenta [patient-derived xenograft, PDX146]). Ovi modeli izabrani su zato što imaju V600E BRAF mutaciju. Dodatna PK/PD analiza izvodi se da bi se ispitala inhibicija biomarkera puteva, posredovana Jedinjenjem 1 u PDX146 modelu ksenokalema. ;[0646] Model supkutanog ksenokalema melanoma LOX-IMVI. Svrha ove studije bila je potvrditi efikasnost Jedinjenja 1 u modelu kalema LOX-IMVI melanoma. U jednoj studiji (SL. ;193) u LOX-IMVI modelu ksenokalema, u kojoj su testirana dva dozna nivoa Jedinjenja 1 (15 i 30 mg/kg), pokazano je značajno smanjenje zapremine tumora u poređenju sa kontrolnim tretmanom prenosnikom (p<0.001 za oba dozna nivoa). Regresija tumora zapažena je kod 9 od ;;;2 ;9 životinja za oba dozna nivoa i 1 od 9 životinja iz svake grupe na kraju studije uopšte nije imala tumor. ;[0647] U odvojenom eksperimentu, Jedinjenje 1 primenjivano je oralno, QD tokom 8 dana u dozama od 0.2, 1, 5, 10, i 15 mg/kg. Dozno zavisna antitumorska aktivnost zapažena je za tretman Jedinjenjem 1 u modelu LOX-IMVI ksenokalema (SL. 194). Regresija tumora zapažena je pri nivoima doza od 10 i 15 mg/kg. ;[0648]Model supkutanog kolorektalnog Colo 205 ksenokalema. Svrha ovih studija bila je da se ispita efikasnost Jedinjenja 1 u modelu ksenokalema Colo 205 kolorektalnog kancera, i da se odredi da li doziranje dva puta dnevno (BID) ima uticaja na antitumorsku aktivnost. U prvom eksperimentu Jedinjenje 1 primenjuje se oralno, QD tokom 15 dana u dozama od 0.2, 1, 5, 10, i 15 mg/kg. Dozno zavisna antitumorska aktivnost zapaža se za tretman Jedinjenjem 1 u modelu ksenokalema Colo 205 (SL. 195). Studija rasporeda doziranja izvedena je da bi se odredilo da li BID doziranje povećava antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1. Dozno zavisna antitumorska aktivnost zapaža se za tretman Jedinjenjem 1 u modelu ksenokalema Colo 205 (SL. 196). ;[0649] Model supkutanog kolorektalnog PDX1994060146 ksenokalema poreklom iz pacijenta. Svrha ovih studija bila je da se ispita efikasnost Jedinjenja 1 u modelu ksenokalema PDX1994060146 (PDX146) kolorektalnog kancera i da se odredi da li doziranje BID ima uticaja na antitumorsku aktivnost. Studija vremena do progresije (TTP) izvedena je da bi se odredio efekat dužeg trajanja tretmana na rast tumora. ;[0650] U prvom eksperimentu, Jedinjenje 1 se primenjuje oralno, QD u dozama od 1, 5, i 15 mg/kg ili 5 i 15 mg/kg BID tokom 22 dana. Dozno zavisna antitumorska aktivnost zapaža se za tretman Jedinjenjem 1 u modelu PDX146 ksenokalema (SL.197A-B). Doziranje sa 15 mg/kg BID izgleda da povećava antitumorsku aktivnost Jedinjenja 1 u poređenju sa primenom 15 mg/kg QD. ;[0651] U studiji TTP, Jedinjenje 1 primenjuje se oralno, u dozi od 1, 5, i 15 mg/kg BID tokom 49-77 dana. Grupe tretirane Jedinjenjem 1 dozirane su tokom studije dok srednja vrednost za grupu ne dostigne unapred određenu završnu tačku od približno 1200 mm<3>ili okončanja studije. Odlaganje rasta tumora (tumor growth delay, TGD) izračunava se kao vreme između okončanja studije za kontrolnu grupu tretiranu prenosnikom (dan 43) i grupe tretirane Jedinjenjem 1. TGD iznosilo je 8, 12 i >37 dana za grupe tretmana 1, 5, odnosno 15 mg/kg. (SL.198) ;[0652] Biomarkeri koji predstavljaju aktivnost tri različita puta, MAPK, Wnt, i Hippo, inhibirani su u modelu PDX146 ksenokalema. Trajna inhibicija markera ovih puteva zapažena je tokom 24 h. ;;;2 ;[0653] Antitumorska aktivnost Jedinjenja 1 u modelu β-katenin-mutantnog SW48 kolorektalnog ksenokalema. Ženke SCID miševa inokulisane su sa 2 x 10<6>SW48 tumorskih ćelija u desni bok. Miševi su nasumično raspoređeni u grupe tretmana (n=10/grupi) u vreme početka tretmana. Tretman testnim artiklom počeo ja na Dan 10 kada su tumori imali zapreminu približno 110 i 105 mm<3>. (Vidi SL. 202A-B.) Crna isprekidana linija je zapremina tumora na početku doziranja. Grafikon levo je dozno zavisna studija. Grafikon desno je studija vremena do napredovanja kada su životinje držane na leku tokom studije. Isprekidana linija je zapremina tumora na Dan 28 kada je žrtvovana kontrolna grupa tretirana prenosnikom. ;[0654] Antitumorska aktivnost u ortotopskom ksenokalemu Hep3B2.1-7 hepatocelularnog karcinoma. Ženkama SCID miševa ortotopski je inokulisano 2 x 10<6>Hep3B2.1-7 tumorskih ćelija po životinji. Sedam dana posle inokulacije životinje su nasumično raspoređene u grupe tretmana na osnovu telesne težine i tretmana kojem su izložene (Dan 0 studije). Procena preuzimanja u satelitskoj grupi potvrdila je prisustvo tumora u jetri kod 100% životinja. Tretman Jedinjenjem 1 je otpočeo i Jedinjenje 1 je dozirano oralno, QD tokom 21 dana. Značajan gubitak prosečne težine tela očekivan u ovom modelu zapažen je u kontrolnoj grupi tretiranoj prenosnikom. Životinje tretirane sa 15 mg/kg Jedinjenja 1 pokazale su minimalan gubitak težine, a značajan dobitak u prosečnoj telesnoj težini zapažen je u grupi tretiranoj sa 30 mg/kg Jedinjenja 1. Na dan okončanja studije, tumori su uklonjeni i izmereni. Pojedinačne težine tumora i prosečna težina tumora ± SEM za svaku grupu prikazani su na grafikonu (SL. 203). Procenat inhibicije izračunavan je relativno u odnosu na kontrolu sa prenosnikom. P vrednosti su izvedene iz jednofaktorske ANOVA sa Dunnet-ovom post-hoc analizom. * = p<0.001.

[0655] Antitumorska aktivnost Jedinjenja 1 u modelu ksenokalema hepatocelularnog karcinoma sa amplifikacijom C-Met, poreklom iz pacijenta, LI0612. Ženke SCID miševa inokulišu se tumorskim fragmentima (2-4 mm u prečniku) LI0612 hepatocelularnog karcinoma, u PDX modelu, u desni bok. Na početku tretmana, miševi se nasumično rasporede u grupe tretmana (n=10/grupi). Tretman testnim artiklom počinje na Dan 18 kada tumori dostignu veličinu od približno 150 mm<3>. Rast tumora napreduje u grupama kontrole sa prenosnikom i tretmanu Jedinjenjem 1 tokom perida doziranja. Promena u kinetici rasta zapažena je kod primene Jedinjenja 1 koja rezultuje značajnom inhibicijom rasta tumora (tumor growth inhibition, TGI) za tretman sa 30 mg/kg (p=0.038, u poređenju sa kontrolom sa prenosnikom). Vidi SL.204.

[0656] Farmakokinetički/farmakodinamički podaci u modelu ksenokalema poreklom od pacijenata sa BRAF mutacijom. Na osnovu poznatih kinaza (ERK 1/2, NLK i SIK) koje

24

Jedinjenje 1 inhibira, uticaj tretmana jedinjenjem evaluiran je na biomarkerima MAPK, βkatenin i Hippo puta u PDX146 tumorima iz miševa sa ksenokalemom. Miševi koji nose tumor (tumori su bili veličine ∼400 mm<3>) tretirani su jednom dozom od 1 ili 5 mg/kg Jedinjenja 1. Tumorsko tkivo je sakupljano 1, 2, 4, 8, i 24 h posle doziranja.

[0657] Modulacija MAPK puta evaluirana je ispitivanjem nivoa DUSP4, DUSP6 i Sprouty (SPRY2) mRNK i nivoa pRSK i pERK proteina tumora. Nivoi DUSP6 mRNK bili su značajno smanjeni tretmanom jedinjenjem počevši od 2 sata posle doziranja i ostali su suprimirani 24 h, za oba dozna nivoa (SL.199A). Sličan obrazac zapažen je i za nivoe DUSP4 i SPRY2 mRNK (SL. 200A-B). Nivoi fosfo-RSK (pRSK) i fosfo-ERK (pERK) proteina modulisani su tretmanom Jedinjenjem 1 na način zavisan od doze i vremena (SL.201A-D). Nivoi cMyc (SL.

199B) i ciklina D1 (SL.200C), koji su nizvodno od MAPK i Wnt signalnih puteva, inhibirani su tretmanom Jedinjenjem 1. Tretman Jedinjenjem 1 pozitivno reguliše Wnt ciljni gen, Axin2. Tretman Jedinjenjem 1 pri oba dozna nivoa pokazao je značajan porast nivoa Axin2 mRNK 24 h posle doziranja. Trajna inhibicija nivoa AREG (nizvodni ciljni gen u Hippo putu) mRNK zapažena je tokom 24 h. Dodatno Jedinjenje 1 inhibiralo je nivoe YAP proteina na način zavisan od vremena (bez statističke značajnosti (vidi SL.200D)), što bi moglo biti zbog SIK inhibicije i regulacije Hippo puta ili indirektnog efekta koji je rezultat inhibicije MAPK.

[0658] Ovi podaci sugerišu da Jedinjenje 1 utiče na tri različita puta, MAPK, Wnt i Hippo, u ovom PDX modelu kolorektalnog karcinoma sa mutacijom BRAF, posle primene jedne doze.

[0659] Drugi podaci iz modela efikasnosti: Jedinjenje 1 profilisano je u dodatnim modelima ksenokalema uključujući modele sa mutantnim β-kateninom (SW48, kolorektalni) i aktiviranim β-kateninom (ortotopski Hep3B, hepatocelularni) i PDX model hepatocelularnog karcinoma (LI0612) sa amplifikacijom c-met. Značajna antitumorska aktivnost zapažena je u svim modelima.

[0660] Zaključak: Značajna dozno zavisna antitumorska aktivnost zapažena je u sva tri modela ksenokalema sa mutacijom BRAF (Vidi SL. 202A-B, SL. 203, i SL. 204). Regresija tumora zapažena je sa tretmanom Jedinjenjem 1 za sve modele i bilo je značajnog odlaganja rasta sa dugotrajnim tretmanom u PDX146 modelu.

[0661] Obogaćivanje pacijenata i tumorske indikacije. Na osnovu in vitro i in vivo podataka za Jedinjenje 1, hipoteze obogaćivanja pacijenata i tumorske indikacije prikazani su u Tabeli 49 i Tabeli 50.

Tabela 49: Biomarkeri za obogaćivanje pacijenata i tumorske indikacije.

Tabela 50:

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Kristalna forma, naznačena time, što uključuje Jedinjenje 1, ili njegov tautomer:
2. koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 7.3, 8.5, 18.2, i 21.3° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 13.8, 19.5, 20.0, i 20.8° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 7.7, 8.9, 10.3, i 18.3° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 7.4, 8.7, 10.1, i 18.1° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 7.8, 14.6, 17.5, i 22.2° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 9.4, 11.8, 18.0, i 18.3° 2θ (± 0.2° 26); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 9.9, 15.3, 18.4, i 22.9° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 7.7, 8.9, 10.3, i 18.2° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 6.3, 15.7, 18.1, i 20.0° 2θ (± 0.2° 2θ). 2. Kristalna forma, naznačena time, što uključuje citratnu so Jedinjenja 1, ili tautomera istog: 24
3. koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 4.8, 9.6, 18.9, i 19.2° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 9.4, 18.8, 19.0, i 28.7° 2θ (± 0.2° 2θ). 3. Kristalna forma, naznačena time, što uključuje hidrohloridnu so Jedinjenja 1, ili tautomera istog:
4. koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 8.7, 9.4, 15.9, i 20.7° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 9.0, 9.8, 9.9, i 16.7° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 5.5, 16.2, 19.4, i 20.4° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 7.9, 8.1, 8.4, i 15.9° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 7.9, 19.9, 20.6, i 27.0° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 9.9, 12.4, 17.9, i 19.7° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 8.1, 8.3, 19.1, i 19.7° 2θ (± 0.2° 2θ); ili koja ima obrazac difrakcije X-zraka za prah koji sadrži pikove na 9.8, 17.4, 18.7, i 26.2° 2θ (± 0.2° 2θ). 4. Amorfna čvrsta forma, naznačena time, što uključuje Jedinjenje 1, ili njegov tautomer:
5. 5. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što uključuje čvrstu formu iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4 i farmaceutski nosač; opciono pri čemu farmaceutska kompozicija uključuje najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
6. 6. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5 za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju kancera, pri čemu je kancer solidni tumor ili hematološki kancer.
7. 7. Čvrsta forma ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz patentnog zahteva 6, pri čemu je solidni tumor melanom, kolorektalni kancer, kancer želuca, kancer glave i vrata, tiroidni kancer, kancer mokraćne bešike, kancer CNS, kancer pluća, kancer pankreasa, ili kancer mekog tkiva; ili pri čemu je kancer - kancer mokraćne bešike, kancer dojke, kancer CNS, kancer kolona, gastrointestinalni kancer, endokrini kancer, genitourinarni kancer kod žena, kancer glave i vrata, hematopoetski kancer, kancer bubrega, kancer jetre, kancer pluća, melanom, kancer pankreasa, kancer prostate, ili kancer mekog tkiva; ili 24 pri čemu je kancer gliom, neuroblastom, kancer želuca, tiroidni kancer, kancer nadbubrežne žlezde, kancer uterusa, cerviksa, svetlih ćelija ovarijuma, ili vulve, leukemija, mijelom, NSCLC, SCLC, sarkom ili osteosarkom.
8. 8. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5 za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije hepatocelularnog karcinoma (HCC), opciono pri čemu se HCC karakteriše mutacijom beta-katenina i/ili povišenom ekspresijom YAP; ili kolorektalnog kancera (CRC), melanoma, kancera želuca, kancera pluća, kancera pankreasa, leukemije, ili multiplog mijeloma, opciono pri čemu se melanom karakteriše BRAF mutacijom i/ili NRAS mutacijom; ili kancera koji eksprimira PD-L1, opciono pri čemu je kancer koji eksprimira PD-L1 melanom, kancer pluća, karcinom bubrežnih ćelija (RCC) ili HCC; ili kancera koji se karakteriše BRAF mutacijom, opciono pri čemu je kancer koji se karakteriše BRAF mutacijom CRC, tiroidni kancer, melanom ili kancer pluća; i/ili opciono pri čemu je BRAF mutacija BRAF V660E; ili kancer koji se karakteriše NRAS mutacijom; ili kancer koji se karakteriše KRAS mutacijom, opciono pri čemu je kancer koji se karakteriše KRAS mutacijom CRC, kancer pankreasa ili kancer pluća.
9. 9. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5 za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije kancera koji se karakteriše mutacijom beta-katenina, opciono pri čemu je mutacija beta-katenina jedna ili više od beta-katenin S33Y, G34E, S45del, ili S33C; i opciono pri čemu se kancer karakteriše još i EGFR mutacijom ili povišenom aktivnošću EGFR, poželjno pri čemu je EGFR mutacija jedna ili više od EGFR E282K, G719S, P753S, ili V1011M; i/ili opciono pri čemu se kancer karakteriše još i BRAF mutacijom, poželjno pri čemu BRAF mutacija uključuje BRAF V660E, BRAF T119S, ili BRAF G596R mutaciju.
10. 10. Čvrsta forma farmaceutske kompozicije za upotrebu iz patentnog zahteva 9, pri čemu je kancer koji se karakteriše mutacijom beta-katenina CRC, kancer želuca, sarkom, HCC ili melanom; opciono pri čemu se HCC karakteriše još i povišenjem ekspresije YAP; ili opciono pri čemu se melanom karakteriše BRAF mutacijom i/ili NRAS mutacijom.
11. 11. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5 za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju kancera koji se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina; opciono pri čemu je kancer koji se karakteriše aktiviranim putem beta-katenina CRC, kancer želuca, HCC ili sarkom.
12. 12. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5 za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije kancera želuca; opciono pri čemu se kancer želuca karakteriše mutacijom beta-katenina ili aktiviranim putem beta-katenina.
13. 13. Čvrsta forma iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 5 za upotrebu u postupku za modulisanje nivoa biomarkera kod subjekta koji ima kancer; opciono pri čemu je kancer - kancer definisan u bilo kojem od patentnih zahteva 6 do 12.
14. 14. Čvrsta forma ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz patentnog zahteva 13, pri čemu se modulacija biomarkera procenjuje u biološkom uzorku subjekta, koji se bira između cirkulišuće krvi, biopsija kože, biopsija tumora, cirkulišućih tumorskih ćelija, dlake ili urina; i/ili pri čemu je biomarker ERK, RSK1, DUSP4, DUSP5, DUSP6, BMF, EFNA1, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, GJA1, IL-8, cMyc, ciklin D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, MAFF, CITED2, ELF3, ili PD-L1.
15. 15. Čvrsta forma ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz patentnog zahteva 13 ili 14, pri čemu se modulacija određuje merenjem smanjenja nivoa fosforilacije jednog ili više od ERK i RSK1; ili pri čemu se modulacija određuje merenjem smanjenja nivoa ekspresije mRNK ili proteina jednog ili više od DUSP4, DUSP5, DUSP6, EGR1, ETV5, FOS, FOSL1, IL-8, cMyc, ciklina D1, YAP, SPRY2, SPRY4, Axin2, CTGF, AREG, CYR61, CXCL1, HAS2, HES1, i MAFF; ili pri čemu se modulacija određuje merenjem porasta nivoa ekspresije mRNK ili proteina jednog ili više od BMF, EFNA1, CITED2, i ELF3. 24