RS62501B1

RS62501B1 - Liraglutid u kardiovaskularnim stanjima

Info

Publication number: RS62501B1
Application number: RS20211250A
Authority: RS
Inventors: Søren Rasmussen; Kajsa Kvist
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 2016-03-04
Filing date: 2017-03-03
Publication date: 2021-11-30
Also published as: RU2745604C2; KR102417455B1; IL261169A; RU2018134061A; DK3423082T3; US9968659B2; SI3423082T1; JP2019507174A; PL3423082T3; RU2018134061A3; MX2018010097A; US20170252408A1; EP3423082B1; HUE055844T2; WO2017149112A1; MA43704A; ES2893755T3; CL2018002515A1; PH12018501844A1; CN116327897A

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na agonist GLP-1 receptora liraglutid za upotrebu u kardiovaskularnim stanjima kod subjekta koji ima najmanje dijabetes.

STANJE TEHNIKE

Dijabetes je metabolički poremećaj koji karakteriše hiperglikemija koja je povezana sa visokim rizikom od kardiovaskularnih i drugih ozbilјnih posledica po zdravlje. Osoba sa dijabetesom ima dva do tri puta veću verovatnoću da umre od kardiovaskularnih uzroka nego osobe bez istorije dijabetesa, čak i nakon kontrole drugih kardiovaskularnih faktora rizika. Takođe su u velikom riziku od razvoja ozbilјnih mikrovaskularnih komplikacija koje na kraju dovode do prerane smrti: nefropatija i prestanak rada bubrega, retinalna bolest i slepilo, autonomna i periferna neuropatija, kao i druga stanja povezana sa vaskularnim sistemom: hipertenzija, amputacija donjih ekstremiteta, kognitivni pad i erektilna disfunkcija.

Većina lјudi sa dijabetesom ima dijabetes tipa 2, koji se odlikuje rezistencijom na insulin i na kraju smanjenom sekrecijom insulina. Optimalna kontrola glikemije cilј je lečenja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, jer se rizik od dugotrajnih komplikacija povećava sa lošom kontrolom glikemije. Uprkos dostupnosti nekoliko oralnih antidijabetskih lekova i insulina, značajan deo osoba sa dijabetesom tipa 2 ne postiže preporučene cilјne nivoe. Sa sve većom učestalošću i prevalencijom dijabetesa tipa 2, postoji neispunjena medicinska potreba za alternativnim postupcima lečenja sa pobolјšanom efikasnošću, sigurnošću i pogodnošću.

Rizzo et al., J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100 (2): 603-606 opisuje primenu liraglutida i metformina kod dvadeset pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i uklјučuje rezultate o markerima oksidativnog stresa i nivoima grelina u plazmi.

KRATAK OPIS PRONALASKA

U nekim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na liraglutid za upotrebu u smanjenju razvoja velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE) kod humanog subjekta koji ima dijabetes tipa 2 i kardiovaskularnu bolest, koji se sastoji u davanju liraglutida u terapijski efikasnoj količini subjektu koji ima potrebu za tim i pri čemu je navedeni MACE kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda ili nefatalni moždani udar.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 prikazuje vreme do prvog MACE-a izabranog iz grupe koja se sastoji od CV smrti, nefatalnog IM i nefatalnog moždanog udara nakon primene liraglutida ili njegovog placeba.

Slika 2 prikazuje vreme do CV smrti nakon primene liraglutida ili njegovog placeba. Slika 3 prikazuje vreme do prvog nefatalnog IM nakon primene liraglutida ili njegovog placeba.

Slika 4 prikazuje vreme do prvog nesmrtonosnog moždanog udara nakon primene liraglutida ili njegovog placeba.

Slika 5 prikazuje vreme do prve hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris nakon primene liraglutida ili njegovog placeba.

Slika 6 prikazuje vreme do prve koronarne revaskularizacije nakon primene liraglutida ili njegovog placeba.

Slika 7 prikazuje vreme do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije nakon primene liraglutida ili njegovog placeba.

Slike 1-7 prikazuju broj subjekata u riziku za relevantne događaje u različitim vremenskim tačkama nakon randomizacije i predstavlјaju Kaplan-Majerov dijagram vremena do događaja.

OPIS

Ovde je opisan liraglutid za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa 2, koji se sastoji u davanju liraglutida u terapeutski efikasnoj količini subjektu kome je to potrebno, pri čemu navedeni subjekt ima (i) jednu ili više vaskularnih bolesti izabranih iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularnih bolesti, cerebrovaskularnih bolesti, periferne vaskularne bolesti, hronične bubrežne insuficijencije i hronične srčane insuficijencije, i/ili (ii) jedan ili više faktora rizika za vaskularnu bolest izabranih iz grupe koja se sastoji od mikroalbuminurije, proteinurije, hipertenzije, hipertrofije leve komore, sistolne disfunkcije leve komore, disfunkcije leve dijastolne ventrikula i brahijalni indeks gležnja <0,9; pri čemu navedeni liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže veliki neželјeni kardiovaskularni događaj (MACE).

Izraz „MACE” kako se ovde koristi odnosi se na veliki neželјeni kardiovaskularni događaj. U nekim realizacijama MACE je događaj izabran iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularne (CV) smrti, nefatalnog IM, nefatalnog moždanog udara, koronarne revaskularizacije, hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris i hospitalizacije zbog hronične srčane insuficijencije. U nekim realizacijama MACE je CV smrt. U nekim realizacijama MACE je nefatalni IM. Izraz „nefatalni IM”, kako se ovde koristi, odnosi se na nefatalni infarkt miokarda. U nekim realizacijama, MACE je događaj izabran iz grupe koja se sastoji od CV smrti, nefatalnog IM i nefatalnog moždanog udara. U nekim realizacijama, MACE je nefatalni moždani udar. U nekim realizacijama, MACE je koronarna revaskularizacija. U nekim realizacijama, MACE je hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris. U nekim realizacijama, MACE je hospitalizacija zbog hronične srčane insuficijencije.

Ovde je opisan liraglutid za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa 2, koja se sastoji u davanju liraglutida u terapeutski efikasnoj količini subjektu kome je to potrebno, pri čemu navedeni subjekt ima vaskularnu bolest i/ili jedan ili više faktora rizika od vaskularne bolesti. U nekim realizacijama, vaskularna bolest je izabrana iz grupe koju čine kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularne bolesti, periferne vaskularne bolesti, hronična bubrežna insuficijencija i hronična srčana insuficijencija. U nekim realizacijama, subjekt ima (i) vaskularnu bolest izabranu iz grupe koju čine kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i hronična srčana insuficijencija. U nekim realizacijama, subjekt ima (ii) jedan ili više faktora rizika za vaskularnu bolest izabranih iz grupe koju čine mikroalbuminurija, proteinurija, hipertenzija, hipertrofija leve komore, sistolna disfunkcija leve komore, dijastolna disfunkcija leve komore i brahijalni indeks gležnja <0,9 . U nekim realizacijama, vaskularna bolest i/ili dati jedan ili više faktora rizika od vaskularne bolesti bili su prisutni pre početka davanja liraglutida.

U nekim realizacijama, liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže veliki neželјeni kardiovaskularni događaj (MACE). U nekim realizacijama, liraglutid za upotrebu smanjuje rizik da navedeni subjekt razvije veliki neželјeni kardiovaskularni događaj (MACE). U nekim realizacijama, liraglutid za upotrebu smanjuje rizik da navedeni subjekt razvije svoj prvi MACE. Izraz „prvi MACE” kako se ovde koristi odnosi se na prvi MACE događaj subjekta nakon početka primene liraglutida.

U nekim realizacijama, jedan ili više faktora rizika za vaskularnu bolest je izabrano iz grupe koju čine a) mikroalbuminurija ili proteinurija; b) hipertenzija i/ili hipertrofija leve komore EKG-om ili snimanjem; c) sistolna ili dijastolna disfunkcija leve komore snimanjem; i d) brahijalni indeks gležnja <0,9. U nekim realizacijama, faktor rizika za vaskularnu bolest je mikroalbuminurija. U nekim realizacijama, faktor rizika za vaskularnu bolest je proteinurija. U nekim realizacijama, faktor rizika za vaskularnu bolest je hipertenzija i hipertrofija leve komore. U nekim realizacijama, faktor rizika za vaskularnu bolest je sistolna disfunkcija leve komore. U nekim realizacijama, faktor rizika za vaskularnu bolest je dijastolna disfunkcija leve komore. U nekim realizacijama, faktor rizika za vaskularnu bolest je brahijalni indeks gležnja <0,9.

U nekim realizacijama MACE je izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, koronarna revaskularizacija, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije i hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris. U nekim realizacijama, MACE je smanjen ili odložen za najmanje 1% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je smanjen ili odložen za oko 1% do oko 3% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je smanjen za 2,4% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, prva MACE je smanjena ili odložena za najmanje 1% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, prvi MACE je smanjen ili odložen za oko 1% do oko 3% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, prvi MACE je smanjen za oko 2,4% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, koronarna revaskularizacija i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije. U nekim realizacijama MACE je izabran iz grupe koju čine CV smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar. U nekim realizacijama MACE je smanjen ili odložen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je smanjen ili odložen za oko 10% do oko 15% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je smanjen ili odložen za oko 13% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE ima odnos opasnosti od oko 0,87 u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama MACE ima odnos opasnosti od 0,87 sa 95% CI (0,78 ; 0,97) u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, rizik od razvoja MACE-a kod subjekta je smanjen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, rizik od razvoja MACE-a kod subjekta smanjen je sa oko 10% do oko 15% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, rizik od razvoja MACE-a kod subjekta smanjen je za oko 13% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, subjekt koji razvija MACE ima odnos opasnosti od oko 0,87 u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, subjekt koji razvija MACE ima odnos opasnosti od 0,87 sa 95% CI (0,78 ; 0,97) u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, subjekt koji razvija svoj prvi MACE, on je smanjen ili odložen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je smanjen ili odložen za oko 10% do oko 15% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, prvi MACE je smanjen ili odložen za oko 13% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, subjekt koji razvija svoj prvi MACE ima odnos opasnosti od oko 0,87 u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, subjekt koji razvija svoj prvi MACE ima odnos opasnosti od 0,87 sa 95% CI od (0,78; 0,97) u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je CV smrt. U nekim realizacijama, CV smrtnost je smanjena za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim aspektima, CV smrt se smanjuje ili odlaže za oko 10% do oko 35% u poređenju sa placebom. U nekim aspektima, CV smrt se smanjuje ili odlaže za oko 15% do oko 30% u poređenju sa placebom. U nekim aspektima, CV smrt se smanjuje ili odlaže za oko 22% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je nefatalni IM. U nekim realizacijama, nefatalni IM je smanjen ili odložen za najmanje 8% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni IM je smanjen ili odložen za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni IM je smanjen ili odložen za oko 10% do oko 15% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni IM je smanjen ili odložen za oko 12% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je nefatalni moždani udar. U nekim realizacijama, nefatalni moždani udar je smanjen ili odložen za najmanje 7% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni moždani udar se smanjuje ili odlaže za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni moždani udar se smanjuje ili odlaže za oko 9% do oko 15% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, nefatalni moždani udar je smanjen ili odložen za oko 11% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je koronarna revaskularizacija. U nekim realizacijama koronarna revaskularizacija je smanjena ili odložena za najmanje 5% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, koronarna revaskularizacija je smanjena ili odložena za oko 5% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, koronarna revaskularizacija je smanjena ili odložena za oko 7% do oko 15% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, koronarna revaskularizacija je smanjena ili odložena za oko 9% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama MACE je hospitalizacija zbog srčane insuficijencije. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije je smanjena ili odložena za najmanje 5% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije je smanjena ili odložena za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije je smanjena ili odložena za oko 13% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije je smanjena ili odložena za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije je smanjena ili odložena za oko 10% do oko 35% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije je smanjena ili odložena za oko 15% do oko 30% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije je smanjena ili odložena za oko 23% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama, MACE je hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris je smanjena ili odložena za najmanje 1% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris je smanjena ili odložena za oko 1% do oko 5% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris je smanjena ili odložena za oko 2% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama, MACE je a) CV smrt, pri čemu je data smrt CV smanjena ili odložena za oko 10% do oko 35% u poređenju sa placebom; b) nefatalni IM, pri čemu je dati nefatalni IM smanjen ili odložen za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom; c) nefatalni moždani udar, pri čemu je dati nefatalni moždani udar smanjen ili odložen za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom; i/ili d) hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, pri čemu je data hospitalizacija zbog srčane insuficijencije smanjena ili odložena za oko 5% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je a) CV smrt, i pri čemu je data smrt CV smanjena ili odložena za oko 10% do oko 35% u poređenju sa placebom; b) nefatalni IM, pri čemu je dati nefatalni IM smanjen ili odložen za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom; c) nefatalni moždani udar, pri čemu je dati nefatalni moždani udar smanjen ili odložen za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom; i/ili d) hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, pri čemu je data hospitalizacija zbog srčane insuficijencije smanjena ili odložena za oko 10% do oko 35% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je CV smrt, i pri čemu je data smrt CV smanjena ili odložena za oko 10% do oko 35% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je nefatalni IM, i pri čemu je dati nefatalni IM smanjena ili odložena za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, MACE je nefatalni moždani udar, pri čemu je dati nefatalni moždani udar smanjen ili odložen za oko 8% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama MACE je hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, pri čemu je data hospitalizacija zbog srčane insuficijencije smanjena ili odložena za oko 5% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama MACE je hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, pri čemu je data hospitalizacija zbog srčane insuficijencije smanjena ili odložena za oko 10% do oko 35% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama MACE je a) CV smrt, i pri čemu je data smrt CV smanjena ili odložena za oko 22% u poređenju sa placebom; b) nefatalni IM, pri čemu je dati nefatalni IM smanjen ili odložen za oko 12% u poređenju sa placebom; c) nefatalni moždani udar, pri čemu je dati nefatalni moždani udar smanjen ili odložen za oko 11% u poređenju sa placebom; i/ili d) hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, pri čemu je data hospitalizacija zbog srčane insuficijencije smanjena ili odložena za oko 13% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama MACE je a) CV smrt, i pri čemu je data smrt CV smanjena ili odložena za oko 22% u poređenju sa placebom; b) nefatalni IM, pri čemu je dati nefatalni IM smanjen ili odložen za oko 12% u poređenju sa placebom; c) nefatalni moždani udar, pri čemu je dati nefatalni moždani udar smanjen ili odložen za oko 11% u poređenju sa placebom; i/ili d) hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, pri čemu je data hospitalizacija zbog srčane insuficijencije smanjena ili odložena za oko 23% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama, liraglutid za upotrebu dalјe smanjuje rizik od smrti datog subjekta, pri čemu je uzrok date smrti bilo koji uzrok. U nekim realizacijama, rizik od smrti datog subjekta je smanjen za najmanje 10% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, rizik od smrti datog subjekta je smanjen sa oko 10% do oko 20% u poređenju sa placebom. U nekim realizacijama, rizik od smrti datog subjekta je smanjen za oko 15% u poređenju sa placebom.

U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje a) najmanje 15 meseci, i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže kardiovaskularnu smrt (smrt CV); b) najmanje 6 meseci (i opciono do 54 meseca), pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže nefatalni infarkt miokarda (IM); c) najmanje 40 meseci, pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže nefatalni moždani udar; d) najmanje 32 meseca (i opciono do 56 meseci), pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje potrebu ili rizik od koronarne revaskularizacije; i/ili najmanje 17 meseci (i opciono do 54 meseca), pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije.

U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 15 meseci, i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže kardiovaskularnu smrt (CV smrt). U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 12 ili najmanje 18 meseci, i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže kardiovaskularnu smrt (CV smrt). U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 6 meseci (i opciono do 54 meseca), i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže nefatalni infarkt miokarda (IM). U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 5 ili 7 meseci, i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže kardiovaskularnu smrt (CV smrt). U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 40 meseci, i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže nefatalni moždani udar. U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 36 ili 40 meseci, i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže kardiovaskularnu smrt (CV smrt). U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 32 meseca (i opciono do 56 meseci), i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje potrebu ili rizik od potrebe za koronarnom revaskularizacijom. U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 30 ili 35 meseci, i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže kardiovaskularnu smrt (CV smrt). U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid daje najmanje 17 meseci (i opciono do 54 meseca), i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije.

U nekim realizacijama, primena liraglutida je hronični tretman u kome se liraglutid primenjuje najmanje 15 ili 20 meseci, i pri čemu dati liraglutid za upotrebu smanjuje ili odlaže kardiovaskularnu smrt (CV smrt). U nekim realizacijama subjekt ima manje od 60 godina. U nekim realizacijama subjekt ima prebivalište u Evropi ili Aziji. U nekim aspektima subjekt je azijskog etničkog porekla. U nekim realizacijama subjekt ima BMI veći od 30 kg/m<2>. U nekim realizacijama subjekt ima BMI od najmanje 30,4 kg/m<2>. U nekim realizacijama subjekt ima HbA1c veći od 8,3%. U nekim realizacijama subjekat ima HbA1c najmanje 8,4%. U nekim realizacijama subjekat ima HbA1c od najmanje 9,0%. U nekim realizacijama, subjektu je dijagnostikovan dijabetes tipa 2 u periodu od najviše 11 godina pre početka primene liraglutida. U nekim realizacijama, subjekt ima najmanje 50 godina i ima CV bolest. U nekim realizacijama, subjekt ima najmanje 60 godina i ima CV bolest. U nekim realizacijama subjekt nema hroničnu srčanu insuficijenciju. U nekim realizacijama, subjekat prima istovremene lekove koji se sastoje od jednog oralnog antidijabetičkog leka (OAD). U nekim realizacijama, subjekat nije prethodno primao antidijabetsku terapiju. U nekim realizacijama subjekat ne prima dodatnu antidijabetsku terapiju. U nekim realizacijama subjekt ima umereno i/ili teško oštećenje bubrega. U nekim realizacijama subjekt ima umereno oštećenje bubrega. U nekim realizacijama subjekt ima eGFR manji od 60 mL/min/1,73 m<2>, kao što je manje od 40 mL/min/1,73 m<2>ili manje od 30 ml/min/1,73 m<2>, pri čemu se dati eGFR može odrediti pomoću MDRD. U nekim realizacijama subjekt ima eGFR u opsegu 30-59 mL/min/1.73 m<2>, pri čemu se dati eGFR može odrediti pomoću MDRD. U nekim realizacijama subjekt ima eGFR u rasponu od više od 40 do manje od 50 ml/min/1,73 m<2>, pri čemu se dati eGFR može odrediti pomoću MDRD.

U nekim realizacijama, izrazi „kardiovaskularna smrt” ili „CV smrt” se ovde koriste naizmenično za opisivanje smrti, pri čemu je uzrok smrti izabran iz grupe koju čine kardiovaskularne bolesti ili je nepoznat. U nekim aspektima CV smrt je izabrana iz grupe koju čine smrt od kardiovaskularnih uzroka i smrti za koje nije postojao jasno dokumentovan nesvaskularni uzrok. Smrt usled kardiovaskularnih uzroka može uklјučivati iznenadnu srčanu smrt, smrt usled akutnog infarkta miokarda, smrt usled сrčane insuficijencije i smrt usled moždanog udara.

U nekim realizacijama, izrazi „kardiovaskularna smrt” ili „CV smrt” se ovde koriste naizmenično za opisivanje smrti, pri čemu se uzrok smrti bira iz grupe koju čine kardiovaskularne bolesti, takođe ovde date kao „CV smrt isklјučujući smrt iz nepoznatog uzroka”.

U nekim realizacijama, nefatalni IM je nekroza miokarda konzistentna sa ishemijom miokarda bez smrti subjekta. U nekim realizacijama, IM se dijagnostikuje na osnovu redefinicija predloženih od strane ESC (Evropsko udruženje za kardiologiju)/ACCF (Fondacija Američkog koledža za kardiologiju)/AHA (Američko udruženje za srce)/VHF (Svetska federacija za srce), kako je opisano u Thygesen K, et al. “Universal Definition of Myocardial Infarction.” J Am Coll Cardiol 2007 Nov 27; 50 (22): 2173-95.

U nekim realizacijama koronarna revaskularizacija je obnavlјanje cirkulacije krvi u srcu, kao što je postignuto deblokiranjem začeplјenih ili prekinutih krvnih sudova, ili hirurškim implantacijama.

U nekim realizacijama, hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris (UAP) je neplanirana hospitalizacija uzrokovana ishemijskim simptomima koji ukazuju na akutni koronarni sindrom i nema povišenja srčanih biomarkera, uklјučujući da nema povišenja troponina a srčani biomarkeri su negativni za nekrozu miokarda. Povišenje troponina može biti najmanje 1 vrednost iznad 99. percentila gornje referentne granice, npr. određuje se kao srčani troponin I ili srčani troponin T. Povišenje troponina može biti srčani troponin I (cTnI) (npr. određeno TnI-Ultra testom na imunoanalizatoru ADVIA Centaur XP, oba Siemens Healthcare Diagnostics) više od 0,04 ng/ml. U nekim realizacijama, UAP nije prisutan kada su prisutni STEMI ili NSTEMI (Kriterijumi za STEMI: Nova elevacija ST segmenta prisutna je u 2 ili više susednih odvoda na EKG-u sa 12 vodova; Kriterijumi za NSTEMI: Elevacija ST segmenta je odsutna u 2 ili više susednih vodova na EKG-u sa 12 vodova; pri čemu dati EKG pokazuje manifestacije akutne ishemije miokarda i može uklјučivati 1) elevaciju ST-a Nova elevacija ST-a u tački J u dva susedna voda sa graničnim tačkama: ≥ 0,2 mV kod muškaraca ili ≥ 0,15 mV kod žena u vodovima V2-V3 i/ili ≥ 0,1 mV u drugim vodovima; i/ili 2) ST depresija i promene T-talasa Nova horizontalna ili spuštena ST depresija ≥ 0,05 mV u dva susedna voda; i/ili T inverzija ≥ 0,1 mV u dva susedna voda sa istaknutim R-talasom ili odnosom R/S> 1). Akutni koronarni sindrom može uklјučivati najmanje jedan kriterijum izabran iz grupe koju čine: nove ili pogoršanje promena ST ili T talasa na EKG-u, pri čemu date promene EKG-a zadovolјavaju najmanje jedan od sledećih kriterijuma za akutnu ishemiju miokarda (u odsustvu hipertrofije leve komore i bloka grane levog snopa): elevacija ST; Nova prolazna (za koju je poznato da je <20 minuta) elevacija ST u tački J u dva susedna voda sa graničnim tačkama: ≥ 0,2 mV kod muškaraca ili ≥ 0,15 mV kod žena u vodovima V2-V3 i/ili ≥ 0,1 mV u drugim vodovima, depresija ST i promene T-talasa, Nova horizontalna ili spuštena ST depresija ≥ 0,05 mV u dva susedna voda; i/ili T inverzija ≥ 0,1 mV u dva susedna voda sa istaknutim R talasom ili R/S odnosom> 1; Dokazi o ishemiji na stres testovima sa snimanjem srca; Dokazi o ishemiji na stres testovima bez snimanja srca, ali sa angiografskim dokazima od ≥ 70% lezije i/ili tromba u epikardijalnoj koronarnoj arteriji ili početku/povećanom doziranju antianginalne terapije; i angiografski dokazi od ≥ 70% lezije i/ili tromba u epikardijalnoj koronarnoj arteriji

U nekim realizacijama nefatalni moždani udar je moždani udar bez smrti subjekta, pri čemu moždani udar uklјučuje prolazni ishemijski napad, ishemijski moždani udar i hemoragični moždani udar. U nekim realizacijama prolazni ishemijski napad (TIA) je definisan kao prolazna epizoda neurološke disfunkcije uzrokovane fokalnom ishemijom mozga, kičmene moždine ili retine, bez akutnog infarkta. U nekim realizacijama ishemijski moždani udar je definisan kao akutna epizoda žarišne cerebralne, kičmene ili retinalne disfunkcije uzrokovane infarktom tkiva centralnog nervnog sistema koji je rezultat tromba ili embolije koja ometa perfuziju centralnog nervnog sistema (ne zbog krvarenja) i dokumentovana je snimanjem; pored toga, dokazi o ishemijskom moždanom udaru dobijeni obdukcijom takođe mogu potvrditi dijagnozu, i/ili nalazi o lumbalnoj punkciji mogu ići u prilog dijagnozi. U nekim realizacijama hemoragijski moždani udar je definisan kao akutna epizoda fokalne ili globalne cerebralne, kičmene ili retinalne disfunkcije uzrokovane netraumatskim intraparenhimskim, intraventrikularnim ili subarahnoidnim krvarenjem sa dokumentacijom o cerebralnom krvarenju na snimanju (npr. CT ili MRI skeniranje), tj. intraparenhimsko, intraparenhimsko sa prodorom u komore, intraventrikularno ili subarahnoidno krvarenje; subduralna i epiduralna krvarenja nisu uklјučena; pored toga, dokazi o hemoragijskom moždanom udaru dobijeni obdukcijom takođe mogu potvrditi dijagnozu, i/ili nalazi o lumbalnoj punkciji mogu ići u prilog dijagnozi.

U nekim aspektima hospitalizacija zbog srčane insuficijencije je hospitalizacija definisana kao prijem u stacionarnu jedinicu ili poseta hitnoj službi koja rezultira najmanje 12 -satnim boravkom, pri čemu je prisutna najmanje jedna od sledećih kliničkih manifestacija srčane insuficijencije: Nova ili pogoršanje dispneje, nova ili pogoršanje ortopneje, nova ili pogoršanje paroksizmalne noćne dispneje, novi ili pogoršanje edema, novo ili pogoršanje plućnih bazilarnih pucketanja, novo ili pogoršanje distenzije jugularne vene, novi ili pogoršanje trećeg srčanog zvuka ili galopski ritam ili radiološki dokazi pogoršanja srčane insuficijencije. Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, takođe, može uklјučivati (i) dodatnu i/ili povećanu terapiju, uklјučujući a) započinjanje intravenozne terapije diureticima, inotropima ili vazodilatatorima; b) povećanje intravenozne terapije, ako je već na terapiji; c) započinjanje mehaničke ili hirurške intervencije (mehanička podrška cirkulaciji; d) transplantacija srca ili elektrostimulator srca (pejsmejker) radi pobolјšanja srčane funkcije), ili upotreba ultrafiltracije, hemofiltracije ili dijalize koja je posebno usmerena na lečenje srčane insuficijencije; i/ili (ii) rezultati biomarkera (npr. natriuretički peptid u mozgu) u skladu sa kongestivnom srčanom insuficijencijom će ići u prilog ovoj dijagnozi.

U nekim realizacijama, liraglutid za upotrebu prema predmetnom pronalasku smanjuje pojavu događaja. U nekim realizacijama „smanjuje ili odlaže” kako se ovde koristi u odnosu na liraglutid za upotrebu prema pronalasku je „smanjuje rizik od”.

Subjekat i subpopulacije

Subjekt kome se daje liraglutid prema predmetnom pronalasku može biti čovek, poput odraslog čoveka. Subjekt koji će primati liraglutid prema liraglutidu za upotrebu prema predmetnom pronalasku može imati dijabetes tipa 2 i imati (i) jednu ili više vaskularnih bolesti izabranih iz grupe koju čine kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularne bolesti, periferne vaskularne bolesti, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija, i/ili (ii) jedan ili više faktora rizika za vaskularnu bolest. U nekim realizacijama subjekt ima dijabetes tipa 2 i kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularnu bolest, perifernu vaskularnu bolest, hroničnu bubrežnu insuficijenciju i/ili hroničnu srčanu insuficijenciju. Subjekt može imati dijabetes tipa 2 i kardiovaskularne bolesti. Subjekt može imati dijabetes tipa 2 i cerebrovaskularnu bolest. Subjekt može imati dijabetes tipa 2 i perifernu vaskularnu bolest. Subjekt može imati dijabetes tipa 2 i hroničnu bubrežnu insuficijenciju. Subjekt može imati dijabetes tipa 2 i hroničnu srčanu insuficijenciju. U nekim realizacijama subjekt ima dijabetes tipa 2 i jedan ili više faktora rizika za vaskularnu bolest. Ove vaskularne bolesti mogu se označiti kao istovremene, tj. jedna ili više vaskularnih bolesti su prisutne u subjekta istovremeno sa dijabetesom tipa 2.

U nekim realizacijama subjekt ima najmanje 50 godina, kao što je najmanje 60 godina.

U nekim realizacijama subjekt ima HbA1cod najmanje 7,0%, npr. pre primanja administracije liraglutida. U nekim realizacijama subjekt ima HbA1cod više od 8,3%, npr. pre primanja administracije liraglutida. U nekim realizacijama subjekt ima HbA1cod najmanje 8,4%, npr. pre primanja administracije liraglutida. U nekim realizacijama subjekt ima HbA1cod najmanje 9,0%, npr. pre primanja administracije liraglutida. HbA1cmože se odrediti prema postupcima poznatim u tehnici, na primer, kao procenat određen prema postupku definisanom u Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), see New Engl J Med 1993;329:977-986.

U nekim realizacijama, subjekt je, osim za liraglutid, naivan na antidijabetske lekove ili lečen jednim ili više oralnih antidijabetskih lekova (OAD) ili tretiran humanim NPH insulinom ili dugodelujućim analogom insulina ili kombinovanim insulinom (premiksi), samim ili u kombinaciji sa OAD(s). Subjekt može biti naivan na lekove protiv dijabetesa. Subjekt se može lečiti jednim ili više oralnih antidijabetskih lekova (OAD). Subjekt se može lečiti humanim NPH insulinom ili dugodelujućim insulinskim analogom ili kombinovanim insulinom (premiksi), samim ili u kombinaciji sa OAD(ima). U nekim realizacijama, OAD se može izabrati iz grupe koju čine sulfoniluree, insulinski sekretagogi, tiazolidindioni, inhibitori alfa-glukozidaze, inhibitori dipeptidil peptidaze-4, inhibitori ko-transportera-2 natrijumglukoze i njihove kombinacije. U nekim realizacijama OAD je sulfonilurea (npr. glimepirid, glipizid, gliburid). U nekim realizacijama OAD su sekretagozi insulina (npr. bigvanidi kao što je metformin ili meglitinidi kao što je nateglinid). U nekim realizacijama OAD su tiazolidindioni (npr. pioglitazon, rosiglitazon). U nekim realizacijama OAD su inhibitori alfaglukozidaze (npr. akarboza, miglitol, vogliboza). U nekim realizacijama OAD je inhibitor kotransportera natrijum-glukoze-2 (npr. dapagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin). U nekim realizacijama OAD je inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (npr. sitagliptin). U nekim realizacijama OAD nije inhibitor dipeptidil peptidaze-4.

U nekim realizacijama, subjekt (i) ima najmanje 50 godina i ima kardiovaskularnu bolest, cerebrovaskularnu bolest, perifernu vaskularnu bolest, hroničnu bubrežnu insuficijenciju i/ili hroničnu srčanu insuficijenciju, ili (ii) ima najmanje 60 godina i ima jedan ili više faktora rizika za vaskularnu bolest. U nekim realizacijama, subjekt ima najmanje 60 godina i ima kardiovaskularnu bolest, cerebrovaskularnu bolest, perifernu vaskularnu bolest, hroničnu bubrežnu insuficijenciju i/ili hroničnu srčanu insuficijenciju. U nekim realizacijama, subjekt ima najmanje 60 godina i ima kardiovaskularnu bolest, cerebrovaskularnu bolest, perifernu vaskularnu bolest, hroničnu bubrežnu insuficijenciju i/ili hroničnu srčanu insuficijenciju.

U nekim realizacijama, subjekt a) (i) ima najmanje 50 godina i ima jednu ili više vaskularnih bolesti izabranih iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularnih bolesti, cerebrovaskularne bolesti, periferne vaskularne bolesti, hronične bubrežne insuficijencije i/ili hronične srčane insuficijencije ili (ii) ima najmanje 60 godina i ima faktore rizika za vaskularnu bolest; b) ima HbA1cod najmanje 7,0%, npr. u vreme pre prijema liraglutida; i c) nije naivan na lek protiv dijabetesa ili nije lečen jednim ili više oralnih antidijabetskih lekova (OADs) ili tretiran humanim NPH insulinom ili dugodelujućim analogom insulina ili kombinovanim insulinom (premiksi), samim ili u kombinaciji sa OAD(ima).

U nekim realizacijama, subjekt ima oštećenje bubrega. U nekim realizacijama, subjekt ima umereno oštećenje bubrega (tj. EGFR 30-59 po MDRD). U nekim realizacijama, subjekt ima teško bubrežno oštećenje (tj. EGFR <30 po MDRD). U nekim realizacijama, subjekt ima oštećenje bubrega, pri čemu je procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) <60, na primer <60 ml/min/1,73m<2>po modifikaciji u ishrani kod bubrežnih oboljenja (MDRD). U nekim realizacijama, subjekt ima eGFR <60 mL/min/1,73m<2>po MDRD. U nekim realizacijama subjekat ima eGFR <50 mL/min/1,73m<2>po MDRD. U nekim realizacijama subjekat ima eGFR <40 mL/min/1,73m<2>po MDRD. U nekim realizacijama subjekat ima eGFR <30 mL/min/1,73m<2>po MDRD. U nekim realizacijama subjekt ima eGFR ≥ 10 mL/min/1,73m<2>po MDRD. U nekim realizacijama, procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je izračunata na osnovu koncentracije kreatinina u serumu, a zatim sledi jednačina modifikacije u ishrani kod bubrežnih oboljenja (MDRD) ili Epidemiološka saradnja u oblasti hroničnih oboljenja bubrega (CKD-EPI), a obe uklјučuju varijable za uzrast, pol i rasa subjekta. eGFR određena MDRD-om može se nazvati eGFR-MDRD. eGFR određena pomoću CKD-EPI može se nazvati eGFR-CKD-EPI. Jednačina eGFR-MDRD može biti kao što je definisano u formuli V: eGFR (mL/min/1,73 m<2>) = 175 × (Scr)<-1,154>× (Uzrast)<-0,203>× (0,742 ako je žensko) × (1,212 ukoliko je Afroamerikanac) [V]. CKD-EPI jednačina može biti kao što je definisano u formuli VI: eGFR = 141 × min<α>× max<-1,209>× 0,993<Uzrast>× (1.018 ako je žensko) × (1,159 ukoliko je Afroamerikanac) [VI], pri čemu „min” označava minimum od Scr/κ ili 1, „max” označava maksimum od Scr/κ ili 1, Scrje serumski kreatinin u mg/dL, κ je 0,7 za žene i 0,9 za muškarce, a α je -0,329 za žene ili -0,411 za muškarce.

U nekim realizacijama, kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularne bolesti, periferne vaskularne bolesti, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija su izabrane iz grupe koju čine infarkt miokarda, moždani udar, prolazni ishemijski napad (TIA), koronarna revaskularizacija, revaskularizacija karotida, periferna revaskularizacija arterija, > 50% stenoza koronarnih arterija, > 50% stenoza karotidnih arterija, > 50% stenoza arterija donjih ekstremiteta, istorija simptomatske koronarne bolesti srca (npr. dokumentovana pozitivnim testom naprezanja ili bilo kojim kardiološkim snimanjem), nestabilna angina pektoris (npr. sa promenama na EKG-u (elektrokardiogramu)), asimptomatska srčana ishemija (npr. dokumentovana pozitivnim nuklearnim snimanjem ili testom vežbanja ili dobutaminskim stres ehokardiogarfskim pregledom), hronična srčana insuficijencija NIHA klase II-III i umereno-teška hronična bubrežna insuficijencija (npr. klinički dostigala fazu koja odgovara brzini glomerularne filtracije <60 mL/min/1,73m<2>po Modifikaciji u ishrani kod bubrežnih oboljenja (MDRD) ili <60 ml/min po Kokroft-Gaultovoj formuli). U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija odabrane su iz grupe koju čine infarkt miokarda, moždani udar, prolazni ishemijski napad (TIA), koronarna revaskularizacija, revaskularizacija karotida, periferna arterijska revaskularizacija, pri čemu se događaj dogodio pre početka primene liraglutida. U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija mogu se izabrati iz grupe koju čine: a) infarkt miokarda; b) moždani udar ili prethodni prolazni ishemijski napad (TIA); c) koronarna revaskularizacija, karotidna revaskularizacija ili periferna arterijska revaskularizacija; d) > 50% stenoze na angiografiji ili drugom snimanju koronarnih, karotidnih ili arterija donjih ekstremiteta; e) istorija simptomatske koronarne bolesti srca dokumentovana pozitivnim testom naprezanja ili bilo kojim koronarnim snimanjem, ili nestabilna angina pektoris sa promenama na EKG -u (elektrokardiogramu); f) asimptomatska srčana ishemija dokumentovana pozitivnim nuklearnim snimanjem ili testom vežbe ili dobutaminskim stres ehokardiogarfskim pregledom; g) hronična srčana insuficijencija NIHA klase II-III; i h) hronična bubrežna insuficijencija, koja je klinički dostigla fazu koja odgovara brzini glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73m<2>po modifikaciji u ishrani kod bubrežnih oboljenja (MDRD) ili <60 mL/min po Kokroft-Gaultovoj formuli. U nekim realizacijama, subjekt je doživeo a) infarkt miokarda; b) moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA); ili c) koronarnu, karotidnu ili perifernu arterijsku revaskularizaciju kao prethodni događaj pre vremena davanja liraglutida. U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija izabrane su iz grupe koju čine prethodni infarkt miokarda, prethodni moždani udar i prethodni prolazni ishemijski napad (TIA). U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija izabrane su iz grupe koju čine prethodna koronarna revaskularizacija, prethodna revaskularizacija karotida i prethodna periferna arterijska revaskularizacija. U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija izabrane su iz grupe koju čine > 50% stenoza koronarnih arterija, > 50% stenoza karotidnih arterija i > 50 % stenoza arterija donjih ekstremiteta. U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija izabrane su iz grupe koju čini istorija simptomatske koronarne bolesti srca (npr. dokumentovana pozitivnim testom naprezanja ili bilo kojim snimanjem srca), i nestabilna angina pektoris (npr. sa promenama na EKG-u (elektrokardiogramu)). U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija izabrane su iz grupe koju čini asimptomatska srčana ishemija (npr. dokumentovana pozitivnim nuklearnim testom snimanja ili testom vežbe ili dobutaminskim stres ehokardiogarfskim pregledom). U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija izabrane su iz grupe koju čini hronična srčana insuficijencija NIHA klase II-III. U nekim realizacijama, kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija izabrane su iz grupe koju čini umerenoteška hronična bubrežna insuficijencija (npr. kada je klinički dostigla fazu koja odgovara brzini glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73 m<2>po Modifikaciji u ishrani kod bubrežnih oboljenja (MDRD) ili <60 ml/min po Kokroft-Gaultovoj formuli). U nekim realizacijama, „prethodni” kako se ovde koristi odnosi se pre primene liraglutida.

Brzina glomerularne filtracije može se alternativno odrediti „Kokroft-Gaultovom formulom” i može biti definisana formulom III: CrCl (ml/min) = (N x [140-uzrast (godine)] s težina∗ (kg))/Kreatinin u serumu (µM) [III], pri čemu je CrCI Kokroftov i Gaultov klirens kreatinina, pri čemu je N 1,23 za muškarce i 1,04 za žene, i pri čemu je ako je stvarna težina veća od 120% IBW, onda je težina idealna telesna težina (IBW) kako je definisano u Formuli IIIa: IBW (kg) = (br. inča preko 5ft x 2,3) M [[IIIa], pri čemu M iznosi 50 za muškarce i 45,5 za žene.

Srčana insuficijencija postoji u različitim stepenima ozbilјnosti. Najčešće korišćen sistem klasifikacije srčane insuficijencije je Funkcionalna klasifikacija Njujorškog udruženja za bolesti srca (New York Heart Association) (takođe, poznata i kao „NYHA”). NYHA svrstava subjekte u jednu od četiri klase I-IV (Tabela A), na osnovu njihovog stepena ograničenja tokom fizičke aktivnosti, i po izboru dodatnu podgrupu A-D na osnovu objektivnih procena, za više detalјa pogledajte The Criteria Committee of the New York Heart Association.

Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9th ed. Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1994:253-256). U nekim realizacijama, subjekt ima srčanu insuficijenciju NIHA klase I-III, kao što su klasa I, klasa II ili klasa III.

Tabela A. NIHA kriterijumi klase I-IV

„Kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija” mogu biti infarkt miokarda. „Kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija” mogu biti moždani udar ili prethodni prolazni ishemijski napad (TIA). „Kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija” mogu biti koronarna, karotidna ili periferna arterijska revaskularizacija.

„Kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija” mogu biti > 50% stenoze na angiografiji ili drugom snimanju koronarnih, karotidnih ili arterija donjih ekstremiteta.

„Kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija” mogu biti istorija simptomatske koronarne bolesti srca dokumentovane pozitivnim testom naprezanja ili bilo kojim snimanjem srca ili nestabilna angina pektoris sa promenama na EKG-u. „Kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija” mogu biti asimptomatska srčana ishemija dokumentovana pozitivnim nuklearnim testom snimanja ili testom vežbe ili dobutaminskim stres ehokardiogarfskim pregledom. „Kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija” mogu biti hronična srčana insuficijencija NIHA klase II-III. „Kardiovaskularna bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, hronična bubrežna insuficijencija i/ili hronična srčana insuficijencija” može biti hronična bubrežna insuficijencija, koja je klinički dostigla fazu koja odgovara brzini glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73m<2>po modifikaciji u ishrani kod bubrežnih oboljenja (MDRD) ili <60 mL/min po Kokroft-Gaultovoj formuli.

U nekim realizacijama, subjekt ima BMI od najmanje 30 kg/m<2>. BMI (indeks telesne mase) je mera telesne masti zasnovana na visini i težini. Formula za izračunavanje je BMI = (težina u kilogramima)/(visina u metrima)<2>. U nekim realizacijama, subjekt ima BMI u rasponu od 30-50 kg/m<2>. U nekim realizacijama, subjekt ima BMI od najmanje 33 kg/m<2>. U nekim realizacijama, subjekt ima BMI od najmanje 35 kg/m<2>. U nekim realizacijama, subjekt ima BMI od najmanje 37 kg/m<2>. U nekim realizacijama, subjekt ima BMI od najmanje 40 kg/m<2>. U nekim realizacijama, subjekt ima BMI do 45 kg/m<2>. U nekim realizacijama, subjekt ima BMI do 40 kg/m<2>.

U nekim aspektima izraz „prebivalište” subjekta kako se ovde koristi odnosi se na nadležnost u kojoj je dati subjekt imao adresu registrovanu kod organa date nadležnosti, npr. Evropi ili Aziji.

U nekim realizacijama subjekt nema dijabetes tipa 1. U nekim realizacijama, subjekt ne prima administraciju agonista GLP-1 receptora (eksenatida ili drugog) ili pramlintida ili bilo kog inhibitora dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) pre početka primene liraglutida prema predmetnom pronalasku. U nekim realizacijama, subjekat ne prima administraciju insulina osim insulina izabranog iz grupe koja se sastoji od humanog neutralnog protamin hagedorn (NPH) insulina, dugodelujućeg analoga insulina ili kombinovanog insulina (premiksi). U nekim realizacijama, a u vezi sa interkurentnom bolešću, subjekt prima kratkotrajnu primenu insulina osim insulina izabranog iz grupe koja se sastoji od humanog (NPH) insulina, dugodelujućeg analoga insulina ili kombinovanog insulina (premiksi). Akutna dekompenzacija glikemijske kontrole koja zahteva hitno intenziviranje lečenja kako bi se sprečile akutne komplikacije dijabetesa (npr. dijabetička ketoacidoza) u prethodna 3 meseca. U nekim realizacijama, subjekt nije imao akutni koronarni ili cerebrovaskularni događaj u prethodnih 14 dana. U nekim realizacijama subjekt ne prima kontinuiranu terapiju zamene bubrežnih funkcija. U nekim realizacijama subjekt nema završnu fazu bolesti jetre. U nekim realizacijama subjekt nema hroničnu srčanu insuficijenciju NYHA IV. U nekim realizacijama subjekt nema prethodnu transplantaciju čvrstog organa niti čeka transplantaciju čvrstih organa. U nekim realizacijama, subjekt nema porodičnu ili ličnu istoriju multiple endokrine neoplazije tipa 2 (MEN2) ili porodičnog medularnog karcinoma štitne žlezde (FMTC). U nekim realizacijama, subjekt nema ličnu istoriju ne-porodičnog medularnog karcinoma štitne žlezde. U nekim realizacijama subjekt nema malignu neoplazmu koja zahteva hemoterapiju, operaciju, zračenje ili palijativnu terapiju u prethodnih 5 godina. U nekim realizacijama, subjekt ima intraepitelni karcinom pločastih ćelija kože (Bovenova bolest) lečenu lokalnim 5-fluorouracilom (5FU) i subjekte sa karcinomom kože bazalnih ćelija.

Liraglutid

Liraglutid je agonist receptora GLP-1 Arg34,Lys26-(N-epsilon-(gama-L-glutamil(N-alfa-heksadekanoil)))-GLP-1(7-37). Liraglutid se može dobiti kao što je opisano u Primeru 37 iz WO98/08871.

Farmaceutska kompozicija

Liraglutid se može primeniti u obliku farmaceutske kompozicije. Farmaceutska kompozicija može sadržati liraglutid u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 100 mg/ml. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži 0,01-50 mg, ili 0,01-20 mg, ili 0,01-10 mg/ml liraglutida. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži 1-20 mg/ml liraglutida.

Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu dalјe da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatlјivih ekscipijenasa, na primer izabranih iz grupe koju čine puferski sistem, konzervans, sredstvo za toničnost, helatno sredstvo, stabilizator i surfaktant. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatlјivih ekscipijenasa, kao što je jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od pufera, izotoničnog sredstva i konzervansa. Formulacija farmaceutski aktivnih sastojaka sa različitim ekscipijensima poznata je u tehnici, videti npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (e.g. 19th edition (1995), i sva kasnija izdanja). Izraz „ekscipijens” se široko odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog(ih) terapijskog sastojka(sastojaka), npr. liraglutid. Pomoćna supstanca može biti inertna supstanca, neaktivna supstanca i/ili medicinski neaktivna supstanca.

U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži fosfatni pufer, kao što je natrijum fosfatni pufer, npr. dinatrijum fosfat. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži izotonično sredstvo, kao što je propilen glikol. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži konzervans, kao što je fenol.

Farmaceutska kompozicija može biti u obliku rastvora ili suspenzije. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je vodena kompozicija, kao što je vodeni rastvor ili vodena suspenzija. Izraz „vodena kompozicija” je definisan kao kompozicija koji sadrži najmanje 50 % w/w vode. Slično, izraz „vodeni rastvor” je definisan kao rastvor koji sadrži najmanje 50 %w/w vode, a izraz „vodena suspenzija” je definisan kao suspenzija koja sadrži najmanje 50 %w/w vode. Vodena kompozicija može da sadrži najmanje 50 %w/w vode, ili najmanje 60%, 70%, 80%, ili čak najmanje 90%w/w vode. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija ima pH u rasponu od 7,5-9,0.

U nekim realizacijama, liraglutid se daje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 1-20 mg/ml liraglutida, oko 2-15 mM fosfatnog pufera, oko 2-25 mg/ml propilen glikola, oko 1-18 mg/ml fenola, i ima pH u rasponu od 7,5-9,0. U nekim realizacijama, liraglutid se daje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži oko 6 mg/ml liraglutida, oko 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, oko 14,0 mg/ml propilen glikola, oko 5,5 mg/ml fenola i ima pH od oko 8,15. U nekim realizacijama, liraglutid se primenjuje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži 6 mg/ml liraglutida, 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, 14,0 mg/ml propilen glikola, 5,5 mg/ml fenola i ima pH 8,15.

Režim administriranja

Liraglutid se može primeniti u terapeutski efikasnoj količini, kao što je količina terapeutski efikasna za lečenje dijabetesa tipa 2. Terapeutski efikasnu količinu liraglutida može proceniti lekar. Doza liraglutida može biti u rasponu od 0,1 do 10 mg.

Liraglutid se može davati jednom dnevno. U nekim realizacijama, liraglutid se daje jednom dnevno u bilo koje doba dana. U nekim realizacijama, dnevna doza liraglutida je u rasponu od 0,4 do 4,0 mg, kao što je u rasponu od 0,4 do 2,0 mg. U nekim realizacijama, dnevna doza liraglutida je izabrana iz grupe koja se sastoji iz 0,6, 1,2 i 1,8 mg. U nekim realizacijama, dnevna doza liraglutida je 3,0 mg.

U nekim realizacijama, izraz „hronični tretman” koji se ovde koristi u vezi sa liraglutidom znači davanje u količini i učestalosti da bi se obezbedio terapeutski efekat. U nekim realizacijama, izraz „hronični tretman”, kako se ovde koristi u odnosu na liraglutid, znači davanje jednom dnevno 0,4-4,0 mg, kao što je 0,6, 1,2 ili 1,8 mg, liraglutida.

Liraglutid se može primeniti parenteralnom primenom, na primer supkutanim ubrizgavanjem. Liraglutid se može primeniti pomoću injektora - penkale, kao što je injektor - penkala za jednokratnu upotrebu za 3 ml.

Osim ako nije drugačije navedeno, rasponi ovde uklјučuju njihove krajnje tačke. U nekim realizacijama, izraz „a” (u engleskoj verziji) znači „jedan ili više”. U nekim realizacijama, i ako nije drugačije naznačeno u specifikaciji, izrazi predstavlјeni u obliku jednine takođe uklјučuju situaciju u množini. Ovde izraz „oko” znači ±10% vrednosti na koju se odnosi, i uklјučuje vrednost.

PRIMERI

Lista skraćenica

MACE: Veliki neželјeni kardiovaskularni događaj

HbA1c: Glikozilovani hemoglobin

GLP-1: Peptid-1 sličan glukagonu

BMI: Indeks telesne mase

N: Broj subjekata

CV: Kardiovaskularni

OAD: Oralni antidijabetski lek

TIA: Prolazni ishemijski napad

CI: Interval poverenja

CKD-EPI: Epidemiološka saradnja u oblasti hroničnih oboljenja bubrega MDRD: modifikacija u ishrani kod bubrežnih obolјenja

IM: Infarkt miokarda.

UAP: Nestabilna angina pektoris.

Kliničko ispitivanje: Materijali i postupci

Dugotrajno, multicentrično, međunarodno, randomizovano dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje na 9340 humanih subjekata sprovedeno je uz lečenje najmanje 3,5 godine i do 5 godina po subjektu; i ovo ispitivanje se ticalo učestalosti kardiovaskularnih događaja kod odraslih lјudi sa dijabetesom tipa 2 koji su bili pod visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja, uklјučujući i subjekte sa postojećim kardiovaskularnim obolјenjima. Primarni cilј ovog ispitivanja bio je utvrđivanje dugoročnog efekta lečenja liraglutidom u poređenju sa placebom na kardiovaskularne događaje kod osoba sa dijabetesom tipa 2. Sekundarni cilј bio je proceniti efikasnost i sigurnost s obzirom na klinički važne događaje ili druge surogatne parametre lečenja liraglutidom u poređenju sa placebom kod odraslih sa dijabetesom tipa 2 koji su bili pod visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja. Sve krajnje tačke ispitivanja su prikuplјene i procenjene tokom celog trajanja ispitivanja. Kriterijumi uklјučivanja i isklјučivanja subjekta bili su kako je opisano u Tabeli 2. Karakteristike subjekta, profil kardiovaskularnog rizika, bubrežna funkcija, kardiovaskularni lekovi i antidijabetski režimi lečenja randomizovanih subjekta na početku bili kao što je prikazano u Tabelama 3a-e. Ukupno trajanje ispitivanja bilo je planirano kao 18 meseci perioda regrutacije, nakon čega je usledilo 42 meseca lečenja od poslednjeg randomizovanog subjekta. Ispitivanje je počelo otvorenim periodom od dve nedelјe sa placebom, nakon čega su subjekti randomizovani na 1:1 da primaju liraglutid ili placebo kao dodatak svom tretmanu standardne nege (SOC). SOC tretman subjekta je bio prikazan u Tabeli 4. Nakon randomizacije, tretman liraglutidom ili placebom bio je dvostruko slep tokom celog ispitivanja. Ispitanici su započeti sa 0,6 mg liraglutida ili placeba. Izraz „placebo”, kako se ovde koristi, odnosi se na formulaciju identičnu formulaciji liraglutida, osim što ne sadrži liraglutid, a placebo je davan u zapremini koja se koristi u ekvivalentnoj dozi liraglutida. Povećanje doze liraglutida ili placeba je nastavlјeno na 1,2 mg nakon jedne nedelјe, nakon čega je došlo do povećanja doze na 1,8 mg nakon jedne nedelјe. Nakon povećanja doze, 95% subjekta je dobilo 1,8 mg liraglutida ili placeba, 5% subjekta je primilo 1,2 mg liraglutida ili placeba, a 5% subjekta je dobilo 0,6 mg liraglutida ili placeba. Period povećanja doze može se produžiti ako je potrebno s obzirom na toleranciju subjekta na ispitivani proizvod (tj. liraglutid ili placebo). Doziranje se može smanjiti u bilo kom trenutku tokom ispitivanja ako to zahteva tolerancija subjekta na ispitivani proizvod.

Subjekti su primali liraglutid ili placebo supkutanom primenom jednom dnevno pored standardnog tretmana subjekta u maksimalnoj dozi od 1,8 mg liraglutida ili placeba.

Potkožna injekcija je izvršena u stomak, butinu ili nadlakticu. Formulacije su davane u obliku vodenog rastvora koji sadrži liraglutid ili placebo, oba koristeći injektor - penkalo za jednokratnu upotrebu od 3 ml. Ovaj injektor - penkalo bio je identičan za liraglutid i placebo. Ovaj vodeni rastvor je sadržao 6,0 mg/ml liraglutida, 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, 14,0 mg/ml propilen glikola, 5,5 mg/ml fenola i imao je pH 8,15. Liraglutid se može pripremiti kao što je opisano u WO98/08871.

Izraz „početno stanje” u ovom dokumentu (npr. koristi se kao deo „početnih karakteristika” ili „početni profil kardiovaskularnog rizika”) može se odnositi na nivo određenog parametra (npr. nivo HbA1c) prema određivanju koje je izvršeno u vezi sa lekarskom posetom u vreme randomizacije subjekta. U nekim realizacijama, izraz „početno stanje“ se odnosi na parametar pre početka primene liraglutida, npr. istoriju određenog događaja kod subjekta.

Rezultati ovog ispitivanja mogu se ovde predstaviti kao broj ili deo subjekta koji su doživeli događaj. Alternativno, rezultati ovog ispitivanja mogu se predstaviti sa razmerama opasnosti procenjenim u Koksovom proporcionalnom modelu opasnosti, koji je standardni statistički model koji se koristi za procenu vremena do događaja. Izraz „odnos opasnosti” (takođe nazvan „HR”) koji se ovde koristi označava trenutni odnos rizika od doživljavanja događaja kada se daje liraglutid u poređenju sa placebom, koji su dva tretmana u ovom ispitivanju. Gornja granica intervala pouzdanosti od 95% (CI) za HR manji od 1,00 znači da je procenjeni odnos tretmana između liraglutida i placeba u odnosu na događaj od interesa statistički značajan u korist liraglutida na nivou značajnosti od 5%. Nivo značajnosti od 5% je standardni nivo za ispitivanje značaja u kliničkim ispitivanjima. Na primer, vrednost HR od 0,78 za vreme do prve CV smrti sa 95% CI (0,66; 0,94) znači da liraglutid pruža procenjeno smanjenje rizika od CV smrti za 22% u bilo kom trenutku u poređenju sa placebom i to smanjenje rizika je statistički značajno jer je 0,94 manje od 1,00.

„Kardiovaskularna smrt” (koja se naziva i „CV smrt”) registrovana je u slučaju smrti, pri čemu je uzrok smrti izabran iz grupe koju čine kardiovaskularne bolesti ili nepoznat uzrok.

Tabela 2. Subjektni kriterijumi za uključivanje i isključivanje (svi kriterijumi za uključivanje su ispunjeni za podobne subjekte; jedan ili više kriterijuma za isključenje su ispunjeni za subjekte koje treba isključiti; međutim, 150 pacijenata je prekršilo najmanje jedan kriterijum uključivanja ili isključivanja)

Tabela 3a. Početne karakteristike

Kompletan set analiza; podaci su srednje vrednosti, osim ako nije drugačije naznačeno. *: Srčana insuficijencija uključuje NYHA klase I, II i III. %: udeo subjekata. BMI: indeks telesne mase. HbA1c: glikozilovani hemoglobin. NYHA: Njujorško udruženje za bolesti srca.

Tabela 3b. Profil kardiovaskularnog rizika na početku

Kompletan set analiza. *Hronična bubrežna insuficijencija je definisana kao klinički dostignuta faza koja odgovara eGFR <60 ml/min/1,73 m<2>po MDRD ili <60 mL/min po Kokroft-Gaultovoj formuli, prijavljeno po nahođenju ispitivača. %: udeo subjekata. eGFR: procenjena brzina glomerularne filtracije. MDRD: modifikacija u ishrani kod bubrežnih oboljenja. N: Broj subjekata NYHA: Njujorško udruženje za bolesti srca. TIA: prolazni ishemijski napad.

Tabela 3c. Bubrežna funkcija na početku

Kompletan set analiza. eGFR (mL/min/1,73m<2>) prema MDRD formuli. %: udeo subjekata. eGFR: procenjena brzina glomerularne filtracije; MDRD: modifikacija u ishrani kod bubrežnih oboljenja. N: broj subjekata.

Tabela 3d. Kardiovaskularni lekovi na početku

Kompletan set analiza. Kod 83 subjekta nedostajao je datum početka terapije, pretpostavlja se da su oni bili na početku terapije. %: udeo subjekata. ACE: angiotenzin konvertujući enzim. ARB: blokator angiotenzinskih receptora. N: broj subjekata.

Tabela 3e. Režimi antidijabetičkog lečenja na početku

Kompletan set analiza. *: Uključuje subjekte koji ne uzimaju insulin/OAD i subjekte koji nemaju farmakološki tretman. %: udeo subjekata. N: broj subjekata. OAD: oralni antidijabetski lek.

Tabela 4. Standardne smernice za negu subjekta u ovom ispitivanju

Rezultati: Kardiovaskularni efekti liraglutida

Kardiovaskularni rezultati ovog ispitivanja prikazani su u tabelama 5-11 i na slici 1-7.

Tabela 5. Prvi MACE izabran iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularne smrti, nefatalnog IM i nefatalnog moždanog udara, kao i njegov sastav

Jednostrani test za HR. Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. Analiza uključuje subjekte sa prvim MACE-om, kako je definisano, između datuma randomizacije i datuma praćenja; subjekti bez događaja se cenzurišu u vreme poslednjeg kontakta (telefon ili poseta); događaji koji se dese pre randomizacije ne koriste se za definisanje prvog događaja. *: U ovoj tabeli MACE je izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni moždani udar i nefatalni IM. Kompletan set analiza (FAS). %: udeo subjekata.

Tabela 6. Prvi MACE izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni moždani udar, nefatalni infarkt miokarda, hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris, koronarna revaskularizacija i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, kao i njegov sastav

Jednostrani test za HR. Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. Analiza uključuje subjekte sa prvim MACE-om, kako je definisano, između datuma randomizacije i datuma praćenja; subjekti bez događaja se cenzurišu u vreme poslednjeg kontakta (telefon ili poseta); događaji koji se dese pre randomizacije ne koriste se za definisanje prvog događaja. *: U ovoj tabeli MACE je izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni moždani udar, nefatalni IM, hospitalizacija zbog UAP, koronarna revaskularizacija i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije. Kompletan set analiza (FAS). %: udeo subjekata.

Tabela 7. MACE izabran iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularne smrti, nefatalnog moždanog udara, nefatalnog infarkta miokarda, hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris, koronarne revaskularizacije i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, kao i vremena do prvog događaja kod svakog datog člana ove grupe

Kompletan set analiza (FAS). Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. *: U ovoj tabeli MACE je izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni moždani udar, nefatalni IM, hospitalizacija zbog UAP, koronarna revaskularizacija i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije. %: udeo subjekata. N: broj subjekata

Tabela 8. Vreme do prvog MACE-a izabranog iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni IM i nefatalni moždani udar i njihove podgrupe

Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. Nema podešavanja za višestruko testiranje. *: U ovoj tabeli MACE je izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni moždani udar i nefatalni IM. %: procenat subjekta sa prvim MACE-om, kako je definisano, između datuma randomizacije i datuma praćenja. N: broj subjekata. **: Ažurirani rezultat za donju krajnju tačku od 95% CI je 0,68. ***: Ažurirani rezultat je 0,85 (0,74; 0,97). ****: Ažurirani rezultat je 1,19 (0,85; 1,67).

Tabela 9. Vreme do prvog MACE-a izabranog iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularne smrti, nefatalnog IM i nefatalnog moždanog udara i dodatnih njihovih podgrupa

Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. Nema podešavanja za višestruko testiranje. *: U ovoj tabeli MACE je izabran iz grupe koju čine kardiovaskularna smrt, nefatalni moždani udar i nefatalni IM. **: Ažurirani rezultat je 0,64 (0,45; 0,92). ***: Ažurirani rezultat je 0,87 (0,61; 1,25). ****: Ažurirani rezultat je 0,89 (0,79; 1,01).

Tabela 10. Vreme do smrti usled svih uzroka, CV smrti i smrti koja nije povezana sa CV

Kompletan set analiza. Vreme do smrti usled svih uzroka, CV smrti i smrti koja nije povezana sa CV. Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. Analiza uključuje događaje između datuma randomizacije i datuma praćenja. Subjekti bez događaja bili su cenzurirani u vreme poslednjeg kontakta (telefon ili poseta). %: udeo subjekata. N: broj subjekata.

Tabela 11. Vreme do CV smrti, isključujući smrt iz nepoznatog uzroka (tj. samo smrt koja je klinički dokumentovana kao posledica CV uzorka)

Kompletan set analiza. Vreme do CV smrti, isključujući smrt iz nepoznatog uzroka. Koksov proporcionalni model opasnosti prilagođen tretmanu. Analiza uključuje događaje između datuma randomizacije i datuma praćenja. Subjekti bez događaja bili su cenzurirani u vreme poslednjeg kontakta (telefon ili poseta).

Iako su neke karakteristike pronalaska ovde prikazane i opisane, prosečnom stručnjaku u tehnici jasno je da će se dogoditi mnoge modifikacije, zamene, promene i ekvivalenti. Stoga se mora razumeti da su priloženi zahtevi namenjeni da pokriju sve takve modifikacije i promene koje spadaju u obim pronalaska.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Liraglutid za upotrebu u smanjenju razvoja velikog neželjenog kardiovaskularnog događaja (MACE) kod humanog subjekta koji ima dijabetes tipa 2 i kardiovaskularnu bolest, i obuhvata davanje liraglutida u terapijski efikasnoj količini subjektu kome je to potrebno, i naznačen time, što je dati MACE kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda ili nefatalni moždani udar.

2. Liraglutid za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time, što je dati MACE kardiovaskularna smrt.

3. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se liraglutid primenjuje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

4. Liraglutid za upotrebu prema zahtevu 3, naznačen time, što se data kompozicija sastoji od liraglutida i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

5. Liraglutid za upotrebu prema zahtevu 3 ili 4, naznačen time, što je farmaceutska kompozicija za supkutano ubrizgavanje.

6. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je dati subjekat star najmanje 50 godina.

7. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se datom subjektu daju kardiovaskularni lekovi.

8. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je jedan ili više ekscipijenasa izabrano iz puferskog sistema, konzervansa, sredstva za toničnost, helatnog sredstva, stabilizatora i surfaktanta.

9. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što farmaceutska kompozicija sadrži oko 1-20 mg/ml liraglutida, oko 2-15 mM fosfatnog pufera, oko 2-25 mg/ml propilen glikola, oko 1-18 mg/ ml fenola, i ima pH u rasponu od 7,5-9,0.

10. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što farmaceutska kompozicija sadrži oko 6 mg/ml liraglutida, oko 1,42 mg/ml dinatrijum fosfat dihidrata, oko 14,0 mg/ml propilen glikola, oko 5,5 mg/ml fenola, i ima pH od oko 8,15.

11. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je farmaceutska kompozicija rastvor za ubrizgavanje pomoću injektora - penkale.

12. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što injektor – penkala je injektor – penkala za jednokratnu upotrebu od 3 ml.

13. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je farmaceutska kompozicija za davanje jednom dnevno.

14. Liraglutid za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je dnevna doza datog liraglutida izabrana iz grupe koja se sastoji od 0,6, 1,2 i 1,8 mg.