RS62505B1 - Sublingvalne tablete otporne na zloupotrebu koje sadrže buprenorfin i nalokson - Google Patents

Description

Opis pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kompozicije koje sadrže opioide i korisne su u lečenju zavisnosti od opioida/opijata i/ili bola, pri čemu kompozicije mogu biti otporne na zloupotrebu i mogu biti primenjivane transmukozno (kroz sluzokožu), a prevashodno sublingvalno (ispod jezika).

[0002] Opioidi se široko upotrebljavaju u medicini kao analgetici. Zaista, trenutno je prihvaćeno da u ublažavanju jačih bolova, ne postoje efektivniji terapijski agensi.

[0003] Analgetici tipa opioidnih agonista se upotrebljavaju za lečenje umerenog do jakog, hroničnog bola kod kancera, često u kombinaciji sa nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAID), kao i za lečenje akutnog bola (npr. tokom post-operativnog oporavka i kod probijajućeg bola). Dodatno, njihova upotreba je sve veća u kontrolisanju hroničnog, nemalignog bola.

[0004] Višegodišnji problem sa potentnim opioidnim agonistima je, međutim, zloupotreba od strane zavisnika od droga. Zavisnost od droga je svetski problem čija je glavna komponenta zavisnost od opioida, posebno od heroina. Svetska zdravstvena organizacija (SZO) procenjuje da u svetu postoji približno 4,3 miliona zavisnika od opioida, od čega je približno 0,7 miliona u Evropi i 0,3 miliona u SAD-u i Kanadi.

[0005] Zavisnost od opioida je veliki zdravstveni problem, a dugotrajna upotreba heroina je povezana sa značajno povećanim rizikom od prerane smrti usled predoziranja, nasilja i samoubistva. Štaviše, deljenje igala među zavisnicima doprinosi širenju potencijalno smrtonosnih infekcija krvi kao što su infekcije HIV-om i hepatitisom C. Dodatno, zavisnost od opioida često dovodi do poteškoća u socijalnim odnosima, do nemogućnosti normalnog obavljanja posla, kao i do povećanja kriminalnog ponašanja radi finansiranja zavisnosti, sa ozbiljnim posledicama po osobu zavisnu od opioda i njegovu/njenu porodicu.

[0006] Zavisnici od opioida ne samo da “hrane” svoju zavisnost direktnom kupovinom opioida "na ulici", obično u vidu praha na bazi opioida (poput heroina), već se mogu domoći i farmaceutskih formulacija namenjenih za lečenje npr. bola. Takvi pojedinci tada često primenjuju inovativne tehnike u njihovoj zloupotrebi ovakvih formulacija, na primer, ekstrahovanjem velike količine aktivnog sastojka iz te formulacije u rastvor koji zatim injeciraju intravenski. Sa većinom komercijalno dostupnih farmaceutskih formulacija, navedeno se može učiniti relativno lako, što ih čini nebezbednima ili "podložnim zloupotrebi". Prema tome, postoji opšta potreba za farmaceutskim formulacijama koje se ne bi mogle zloupotrebiti, a koje sadrže opioidne agoniste.

[0007] Zavisnici od opioida se često leče putem "supstitucione" terapije, u kojoj se "ulični" opioidi nepoznate jačine i čistoće u principu zamenjuju opioidima farmaceutskog stepena čistoće sa dužim trajanjem dejstva, kao što je buprenorfin.

[0008] Pored navedenog, u poslednjoj deceniji je počela da se pojavljuje nova grupa zavisnika od opioida, posebno u SAD-u, takozvani zavisnici tipa "beli kragne", koji su zapravo postali zavisni od opioda koji su prepisani na recept, obično u okviru terapija započetih za lečenje bola. Supstituciona terapija je takođe potrebna za ovu rastuću grupu pacijenata.

[0009] Opioidni antagonisti se upotrebljavaju za poništavanje farmakoloških efekata opioida. Selektivni opioidni antagonisti, poput naloksona, mogu stoga biti upotrebljeni za lečenje predoziranja narkoticima ili za postavljanje dijagnoze kao što je sumnja na zavisnost od opioida. Nalokson je sa posebno slabom bioraspoloživošću kada se primenjuje transmukozno, ali postaje u potpunosti bioraspoloživ kada se primenjuje injeciranjem.

[0010] Kombinovana tableta jednostavne smeše koja sadrži parcijalne agoniste opioda, buprenorfin i nalokson, u odnosu 4:1, za sublingvalnu primenu, dostupna je pod komercijalnim nazivom Subokson®. (Ova i druge formulacije koje sadrže opioide i otporne su na zloupotrebu revijski su opisane od strane Fudula i Johnson-a u Drug and Alcohol Dependence, 83S, S40 (2006). Pogledati takođe SAD patentne prijave US 2003/0124061 i US 2003/0191147.)

[0011] Usled slabe bioraspoloživosti naloksona nakon primene preko sluzokože, ukoliko se Subokson uzima sublingvalno, prema uputstvima, mala količina naloksona koja se apsorbuje ne bi trebala da ometa poželjna dejstva buprenorfina.

[0012] S druge strane, ukoliko je zavisnik rastvorio i injecirao Subokson da bi postigao "visoko stanje svesti" (bio engl. high), povećana dostupnost naloksona ovakvim parenteralnim putem primene bi trebala da posluži da se antagonizuju efekti buprenorfina, uz istovremenu naglu pojavu neprijatnih simptoma apstinencije od opioida kod osobe koja je fizički zavisna od opioida.

[0013] Ipak, kada se primenjuje parenteralno, funkcionalna blokada u delovanja buprenorfina naloksonom je takođe parcijalna i kratkotrajna je po svojoj prirodi. U tom pogledu, često je prijavljivana nepredviđena i nedozvoljena upotreba Suboksona, posebno u sakrivenim populacijama poput onih u zatvorima i onih koje aktivno zloupotrebljavaju lekove (pogledati, na primer, Alho i saradnici, Drug and Alcohol Dependence, 88, 75 (2007), Monte i saradnici, Journal of Addictive Diseases, 28, 226 (2009), Stimmel, ibid., 26, 1 (2007) i Smith i saradnici, ibid., 26, 107, 2007). Zaista, skorašnja studija o netretiranim intravenskim korisnicima u Finskoj je ukazala da je 68% njih prijavilo zloupotrebu Suboksona. Štaviše, 66% onih koji su jednom zloupotrebili lek su priznali da su ga zloupotrebili najmanje još jednom nakon toga ili čak redovno nakon toga (pogledati Ahlo i saradnici, navedeno prethodno).

[0014] Dodatno, prijavljeno je još nekoliko drugih značajnih ograničenja Suboksona. Na primer, tablete su velike i raspadaju se polako. Bioraspoloživost buprenorfina je takođe značajno niža nego kod rastvora za sublingvalnu primenu (pogledati Compton i saradnici, Drug and Alcohol Dependence, 82, 25 (2006)). Štaviše, ukus ne podnose dobro svi pacijenti, a tableta stvara i neprijatan osećaj peska u ustima. Nedavno je razvijen proizvod na bazi filma, da bi se prevazišli navedeni problemi, ali je pokazano i da se formulacije na bazi filma ne rastvaraju naročito brzo. Dodatno, istovremeno mogu biti primenjena najviše dva filma (sa dozama od 2 mg i 8 mg buprenorfina). Stoga je potrebna sekvencijalna primena za (obično primenjivane) doze u višku od 10 mg ili 16 mg buprenorfina, tim redom.

[0015] Shodno navedenom, trenutno postoji nezadovoljena klinička potreba za proizvodom otpornim na zloupotrebu koji bi se upotrebljavao u supstitucionoj terapiji zavisnosti od opioida, a koji ne bi karakterisala prethodno navedena ograničenja. Preciznije, ukoliko bi bilo moguće osmisliti formulaciju koja bi mogla da značajno poveća bioraspoloživost buprenorfina, bilo bi moguće i smanjiti količinu ovog aktivnog farmaceutskog sastojka, čime bi se postiglo i da u formulaciji bude prisutno manje opioida, odnosno da se smanji količina koja je dostupna za injeciranje ukoliko se primena zloupotrebi na bilo koji od načina koji je pogodan za intravensku primenu.

[0016] Sve od Međunarodnih patentnih prijava WO 00/16751, WO 2004/067004, WO 2006/103418 i WO 2008/068471 prijavljuju sisteme za isporuku lekova u svhu lečenje npr. akutnog bola sublingvalnom primenom, primenom principa interaktivne smeše, u kojoj je aktivni sastojak prisutan u obliku mikročestica i kao takav vezan adhezijom za površinu većih čestica nosača, u prisustvu agensa koji pospešuje bioadheziju i/ili mukoadheziju. WO 2008/068471 posebno opisuje formulaciju koja sadrži čestice leka tipa opioidnog agoniste na površini čestica nosača i koje sadrže antagonistu opioida kao što je nalokson.

[0017] Dokumenti iz prethodnog stanja tehnike, uključujući Međunarodne patentne prijave WO 03/005944, WO 021067903, WO 2007/141328, WO 2010/132605, WO 01/30288 i SAD patentnu prijavu US 2009/0263476 A1 uvode agense za modifikovanje pH radi pospešivanja rastvaranja i/ili apsorpcije aktivnih sastojaka.

[0018] Ovde smo utvrdili da, primenom principa specifičnog formulisanja na kombinaciju specifičnih aktivnih sastojaka, buprenorfina i naloksona, obezbeđujemo proizvod sa neočekivanim, značajno poboljšanim farmaceutskim i kliničkim osobinama.

[0019] Prema prvom aspektu pronalaska, obezbeđena je tableta pogodna za sublingvalnu primenu, koja sadrži:

(a) mikročestice farmakološki efektivne količine buprenorfina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;

(b) čestice slabe kiseline;

(c) čestice farmakološki efektivne količine naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;

(d) odnos doze buprenorfina:naloksona od 4:1 (± 10%; izračunat za oblike slobodnih baza); i

(e) agens za raspadanje,

pri čemu, kada se pH meri kapanjem vodenog USP/NF kalijum fosfatnog pufera sa pH 6,8 na navedenu tabletu, pri brzini od 2 ml u minutu i kroz cevčicu sa unutrašnjim prečnikom od 3 mm postavljenu na Porozan filter 1 sa silikatnom ispunom prečnika 20 mm, u staklenom levku sa gornjim unutrašnjim prečnikom od 55 mm, pri čemu je rastojanje između kraja cevi i filtera sa silikatnom ispunom u levku 7,5 cm i pH se meri na izlazu iz staklenog levka, tabletu karakteriše:

(i) maksimalni pad pH sa 6,8, za između 0,5 do 5 pH jedinica, u roku od 1 minuta (± 10%); nakon čega sledi

(ii) povratak na početni pH (± 0,5) u roku od 3 minuta (± 10%),

pri čemu se pad i povećanje pH mere od početka kapanja iz izlaza staklenog levka.

[0020] Specifični primeri izvođenja pronalaska su opisani u zavisnim patentnim zahtevima.

[0021] Buprenorfin i njegove farmaceutski prihvatljive soli su prisutne u kompozicijama pronalaska u obliku mikročestica. Nalokson i njegove farmaceutski prihvatljive soli takođe mogu biti (npr. poželjno je) prisutne u kompozicijama pronalaska u obliku mikročestica. Poželjno je i da mikročestice budu sa srednjim težinskim prečnikom, srednjim prečnikom na bazi broja i/ili srednjim zapreminskim prečnikom od između oko 0,5 µm i oko 15 µm, kao što je oko 1 µm i oko 10 µm. Kao što se ovde upotrebljava, pod terminom "srednji težinski prečnik" stručnjak treba da podrazumeva da je obuhvaćeno da prosečnu veličinu čestica karakteriše i definiše raspodela veličine čestica po težini, tj. raspodela gde je postojeća frakcija (relativna količina) u svakoj klasi veličina definisana kao težinski udeo, dobijen npr. prosejavanjem (npr. vlažnim prosejavanjem). Kao što se ovde upotrebljava, pod terminom "srednji prečnik zasnovan na broju" stručnjak treba da podrazumeva da je obuhvaćeno da prosečnu veličinu čestica karakteriše i definiše raspodela veličine čestica po po broju, odnosno raspodela gde je postojeća frakcija (relativna količina) u svakoj klasi veličina definisana kao udeo u broju, što se meri npr. mikroskopijom. Kao što se ovde upotrebljava, pod terminom "srednji zapreminski prečnik" stručnjak treba da podrazumeva da je obuhvaćeno da prosečnu veličinu čestica karakteriše i definiše raspodela veličine čestica po zapremini, tj. raspodela gde je postojeća frakcija (relativna količina) u svakoj klasi veličina definisana kao zapreminski udeo, što se meri npr. laserskom difrakcijom.

[0022] Mikročestice aktivnih sastojaka mogu biti pripremane standardnim tehnikama mikronizacije, poput mlevenja, mlevenja pod mlazom vazduha, suvog mlevenja, vlažnog mlevenja, taloženja itd. Po potrebi, naknadno se može koristiti proces elutracije vazduhom, da bi se pripremile frakcije specifičnih veličina.

[0023] Poželjne soli buprenorfina i naloksona uključuju hidrohloridne soli.

[0024] Buprenorfin i njegove farmaceutski prihvatljive soli se formulišu zajedno u asocijativnoj mešavini sa česticama slabe kiseline, ili sa česticama materijala koji obrazuju slabo kiseli pufer, da bi se obezbedile kompozicije pronalaska (ili Komponenta (i) kompozicija pronalaska).

[0025] Slabo kiseli materijali koji se mogu pomenuti obuhvataju one koji, kada su obezbeđeni u kompoziciji pronalaska, omogućavaju obezbeđivanje pH između oko 4,0 i oko 6,5 (npr. oko 6,25), kada je kompozicija rastvorena u vodi i/ili pljuvački (npr. na mestu primene kompozicija pronalaska), kao i da budu prisutni u dovoljnoj količini da se omogući održavanje pH unutar ovog opsega tokom odgovarajućeg vremenskog perioda (npr. od oko 30 sekundi, kao što je oko 1 minuta) do oko 3 minuta (npr. do oko 2 minuta, na primer oko 1,5 minuta), a da bi se olakšalo rastvaranje, prevashodno mikročestica buprenorfina, i/ili apsorpcija buprenorfina preko sublingvalne sluzokože nakon toga. Za potrebe ovog pronalaska, termin obuhvata supstance koje su bezbedne za upotrebu kod sisara i uključuje slabe kiseline, derivate slabih kiselina i druge hemikalije koje se prevode u slabe kiseline in vivo (npr. prekursore koji se prevode u kiseline in vivo, na primer, sekvencijalnim aktiviranjem shodno karakteristikama lokalnog okruženja). Uobičajene pKa vrednosti slabih kiselina su opsega između oko -1,5 (npr. oko -1,74) i oko 16 (npr. oko 15,74) (npr. pogledati Vollhardt, Organic Chemistry (1987). Poželjan opseg je između oko 1 i oko 10. Još je poželjnije da slabo kiseli materijal sadrži slabu kiselinu koja je bezbedna za ishranu ljudi, na primer, kiselinu iz hrane poput jabučne kiseline, fumarne kiseline, adipinske kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, sirćetne kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, amonijum hlorida, poželjno vinsku kiselinu i još poželjnije limunsku kiselinu, ili kombinacije takvih kiselina. Stručnjak će lako uvideti da, kada se koriste slabe kiseline koje nisu čvrste supstance (i samim tim nisu u obliku čestica) na ili oko sobne temperature i pod atmosferskim pritiskom, one mogu biti adsorbovane u materijale nosača u vidu čestica (kao što je koloidna silika) da bi se obezbedile čestice koje sadrže slabo kiseli materijal.

[0026] Materijali koji obrazuju slabo kisele pufere obuhvataju materijale koji, kada su obezbeđeni u kompoziciji pronalaska, obezbeđuju slabo kiseli puferski sistem, kada se kompozicija rastvara u vodi i/ili pljuvački (npr. na mestu primene kompozicija pronalaska), omogućavaju obezbeđivanje pH između oko 4,0 i oko 6,5 (npr. oko 6,25), kao i da budu prisutni u dovoljnoj količini da se omogući održavanje pH unutar ovog opsega tokom odgovarajućeg vremenskog perioda (npr. od oko 30 sekundi, kao što je oko 1 minuta) do oko 3 minuta (npr. do oko 2 minuta, na primer oko 1,5 minuta), a da bi se olakšalo rastvaranje, prevashodno mikročestica buprenorfina, i/ili apsorpcija buprenorfina preko sublingvalne sluzokože nakon toga. Materijali koji obrazuju pufere stoga obuhvataju kombinacije slabe kiseline i soli slabe kiseline, kao što je to kombinacije prethodno navedenih kiselina sa alkalnim solima tih kiselina, uključujući natrijum citrat, kalijum citrat, natrijum tartrat, kalijum tartrat i slične. Poželjni materijali koji obrazuju pufere su limunska kiselina i natrijum citrat. Stručnjak će lako uvideti da se, kada se koriste materijali koji nisu čvrste supstance (i samim tim nisu u obliku čestica) na ili oko sobne temperature i i pod atmosferskim pritiskom, one mogu biti adsorbovane u materijale nosača u vidu čestica (kao što je koloidna silika) da bi se obezbedile čestice koje sadrže materijale koji obrazuju slabo kisele pufere.

[0027] Pogodne veličine čestica slabo kiselog, ili materijala koji obrazuje slabo kisele pufere, opsega su od oko 1 µm i oko 1000 µm (npr. oko 800 µm, kao što je oko 750 µm), a poželjno su između oko 40 (kao što je oko 50 µm) i oko 600 µm. Pogodne količine slabo kiselih materijala koje omogućavaju održavanje pH unutar prethodno navedenih opsega nakon oralne primene, a koji su kao što je to ovde prethodno opisano, u opsegu su od najmanje oko 1% do oko 10% težine ukupne formulacije. Odgovarajuće ukupne količine materijala koji obrazuju slabo kisele pufere, koje omogućavaju održavanje pH u prethodno navedenim opsezima nakon oralne primene, a koji su kao što je to ovde prethodno opisano, u opsegu su od najmanje oko 1% do oko 15% težine ukupne formulacije.

[0028] Dezintegrator ili "sredstvo za raspadanje" koje se može koristiti u kompozicijama pronalaska kao Komponenta (ii), ili kao njen deo, može biti definisan kao bilo koji materijal koji je u stanju da ubrza raspadanje/disperziju kompozicije pronalaska, do određenog merljivog stepena. Dezintegrator može stoga obezbeditu in vitro vreme raspada od oko 30 sekundi ili manje, što se meri u skladu sa npr. standarnim postupkom ispitivanja raspada iz Američke farmakopeje (USP) (pogledati FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets; decembar 2008). Navedeno se može postići, na primer, materijalima koji su sposobni da bubre, upijaju i/ili da se deformišu kada se dovedu u kontakt sa vodom i/ili sluzi (npr. pljuvačkom), što dalje zapravo prouzrokuje raspadanje tako navlaženih formulacija tableta.

[0029] Pogodni dezintegratori (kao što je definisano u, na primer, Rowe i saradnici, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. izd. (2009)) obuhvataju derivate celuloze, kao što su to hidroksipropil celuloza (HPC), nisko supstituisana HPC, metil celuloza, etil hidroksietil celuloza, karboksimetil celuloza kalcijum, karboksimetil celuloza natrijum, mikrokristalna celuloza, modifikovana celulozna guma; derivati skroba, poput umereno umreženog skroba, modifikovanog skroba, hidroksilpropilnog skroba i preželatinizovanog skroba; i druge dezintegratore kao što su kalcijum alginat, natrijum alginat, alginska kiselina, hitozan, koloidna silika, natrijum dokuzat, guar guma, magnezijum aluminijum silikat, polakrilin kalijum i polivinilpirolidon. Mogu biti upotrebljene i kombinacije dva ili više dezintegratora.

[0030] Poželjni dezintegratori uključuju i takozvane "superdezintegratore" (kao što je definisano u, na primer, Mohanachandran i saradnici, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105 (2011)), poput umreženih polivinilpirolidona, natrijum skrobnog glikolata i natrijum kroskarmeloze. Mogu biti upotrebljene i kombinacije dva ili više superdezintegratora.

[0031] U kompozicijama pronalaska, dezintegratori se takođe mogu kombinovati sa superdezintegratorima.

[0032] Poželjno je da se dezintegratori i/ili superdezintegratori koriste u (npr. ukupnoj) količini od između 0,5 i 15 tež.% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Poželjan opseg je od 1 do 8 tež.%, kao što je od oko 2 do oko 7 tež.% (npr. oko 5 tež.%, kao što je oko 4 tež.%).

[0033] Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane zajedno (zajedno sa bilo kojim drugim materijalom koji može biti prisutan), standardnim tehnikama jednostavnog mešanja ili upotrebom granulacije.

[0034] Granule mogu biti pripremljene postupkom suve granulacije, vlažne granulacije, granulacije topljenjem, termoplastičnog peletiranja, granulacije raspršivanjem ili ekstruzijom/sferonizacijom.

[0035] Tehnike vlažne granulacije su dobro poznate stručnjacima iz oblasti tehnike i obuhvataju bilo koju tehniku koja uključuje povećanje mase mešavine suvih čestica primarnog praha upotrebom tečnosti za granulisanje, pri čemu tečnost sadrži isparljiv, inertan rastvarač, poput vode, etanola ili izopropanola, bilo samostalno ili u kombinaciji, a opciono u prisustvu povezivača ili agensa za povezivanje. Tehnika može uključivati istiskivanje vlažne mase kroz sito da bi se proizvele vlažne granule koje se zatim suše, a poželjno je gubitak pri sušenju manji od oko 3 tež.%.

[0036] Tehnike suve granulacije su takođe dobro poznate stručnjacima iz oblasti tehnike i obuhvataju bilo koju tehniku u kojoj se čestice primarnog praha agregiraju pod visokim pritiskom, uključujući obrazovanje suspenzija i sabijanje valjkom, na primer, kao što je ovde opisano u nastavku teksta.

[0037] Stručnjacima iz oblasti tehnike će dalje biti poznato i da granulacija topljenjem obuhvata bilo koju tehniku u kojoj se granule dobijaju dodavanjem agensa za povezivanje koji se rastapa ili agensa za povezivanje u čvrstom stanju koji se topi tokom procesa. Nakon granulacije, agens za povezivanje postaje čvrst na sobnoj temperaturi. Poznato je takođe da je temoplastično peletiranje slično granulaciji topljenjem, ali da se u njemu koriste plastična svojstva agensa za povezivanje. U oba procesa, dobijeni aglomerati (granule) imaju strukturu matriksa.

[0038] Stručnjacima iz oblasti tehnike će biti poznato i da granulacija raspršivanjem obuhvata bilo koju tehniku koja uključuje sušenje tečnosti (rastvora, suspenzija, rastopa) uz istovremeno nakupljanje granulata u fluidnom sloju. Termin stoga obuhvata procese u kojima se obezbeđuje strano seme (klica) na kome se granule nakupljaju, kao i one u kojima se u fluidnom sloju obrazuju inherentna semena (klice) usled abrazije i/ili lomljenja, uz dodatnu upotrebu bilo koje tehnike granulacije rasprštivanjem na premazu. Raspršena tečnost oblaže klice i pomaže daljoj aglomeraciji čestica. Iste se dalje suše, da bi se obrazovale granule kao vrsta matriksa.

[0039] Stručnjacima iz oblasti tehnike će dalje biti poznato i da ekstruzija i sferonizacija uključuju bilo koji proces koji podrazumeva mešanje sastojaka na suvom, vlaženje mase zajedno sa agensom za povezivanje, nakon čega slede ekstrudiranje, sferonizacija ekstrudata u sferoide ujednačene veličine i sušenje.

[0040] Preciznije, mikročestice buprenorfina ili njegove soli i čestice slabo kiselog materijala, ili materijala koji obrazuje slabo kisele pufere, prisutne su u kompozicijama pronalaska u asocijativnoj mešavini jednih sa drugima. Pod "asocijativnom mešavinom" podrazumevamo da je Komponenta (i) (tj. mikročestice farmakološki efektivne količine buprenorfina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u asocijativnoj mešavini sa česticama koje sadrže slabu kiselinu) naknadno formulisana zajedno sa Komponentama (ii) i (iii) ili nije (komponenta (ii): dezintegrator; komponenta (iii): čestice farmakološki efektivne količine naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), pri čemu se pojedini oblici koraka mešanja (jednostavnog mešanja, granulacije koja je kao što je ovde prethodno opisano ili na neki drugi način) odvijaju između mikročestica buprenorfina/soli i čestica materijala koji je slaba kiselina ili obrazuje slabo kiseli pufer, čineći ih u bliskom kontaktu jednih s drugima.

[0041] Da bi se izbegle nedoumice, pod "bliskim kontaktom" podrazumevamo da su mikročestice buprenorfina ili njegove soli i čestice materijala koji je slabo kiseo, ili koji obrazuje slabo kiseli pufer, prisutne u kompoziciji pronalaska u bilo kom obliku u kome su, barem jednim delom, u bliskom kontaktu jedne sa drugima. Navedeno obuhvata i mogućnost uključivanja premaza koji se brzo rastvara, na jednoj ili na drugoj, ili na obe grupe čestica.

[0042] U tom pogledu, poželjno je da je Komponenta (i) prisutna u, ili da je deo, kompozicije pronalaska u obliku interaktivne smeše koja sadrži najmanje jednu populaciju čestica nosača na čijim površinama su prisutne (npr. adherirane su) mikročestice buprenorfina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0043] Za stručnjake iz oblasti tehnike se podrazumeva da termin "interaktivna" smeša obuhvata termin "uređena" smeša i da označava smešu u kojoj se čestice ne pojavljuju kao pojedinačne jedinice, kao u nasumičnim smešama, već da su smeša u kojoj su manje čestice (npr. mikročestice, na primer, buprenorfina) vezane za (tj. adhezijom povezane za ili su povezane za) površine većih čestica nosača. Ovakve smeše karakterišu privlačne sile (na primer, van der Valsove sile, elektrostatičke ili Kulonove slie i/ili vodonične veze) između nosača i čestica koje se vezuju za površinu (pogledati, na primer, Staniforth, Powder Technol., 45, 75 (1985)). U finalnim smešama, kao i kompozicijama koje sadrže takve smeše, privlačne sile moraju biti dovoljno jake da bi se adherirane čestice zadržale na površini nosača.

[0044] Kada se interaktivne smeše koriste kao princip formulisanja po kome je čestična Komponenta (i) prisutna u kompoziciji pronalaska, poželjno je da se one prave sa česticama nosača koje su veličine (srednje ili prosečne vrednosti težinskog i/ili zapreminskog prečnika, pogledati iznad) između oko 30 µm i oko 1000 µm (npr. oko 800 µm, kao što je oko 750 µm), a poželjno između oko 40 µm (kao što je oko 50 µm) i oko 600 µm.

[0045] Čestice nosača mogu sadržavati farmaceutski prihvatljive supstance koje su rastvorljive u vodi, kao što su ugljeni hidrati, npr. šećeri, poput laktoze, i šećerni alkoholi, poput manitola, sorbitola i ksilitola; farmaceutski prihvatljive neorganske soli, poput natrijum hlorida. Čestice nosača rastvorljive u vodi mogu takođe sadržavati slabo kisele ili materijale koji obrazuju slabo kisele pufere koji su ovde prethodno pomenuti (poput limunske kiseline i/ili natrijum citrata). Alternativno, čestice nosača mogu sadržavati farmaceutski prihvatljive supstance koje su nerastvorne ili slabo rastvorljive u vodi, kao što su anhidrat dikalcijum fosfata, dihidrat dikalcijum fosfata, trikalcijum fosfat, kalcijum karbonat i barijum sulfat; skrob i preželatiniziran skrob; bioadhezivni i mukoadhezivni materijali, poput umreženog polivinilpirolidona i natrijum kroskarmeloze; i drugi polimeri, kao što su mikrokristalna celuloza, celuloza i; ili njihove smeše.

[0046] Pod "rastvorljiv u vodi" podrazumevamo da je materijal sa rastvorljivošću u vodi koja je veća od 33,3 mg/mL pri atmosferskom pritisku (npr. od 1 bara) i na sobnoj temperaturi (npr. od 21°C). S druge strane, termin "slabo rastvorljiv ili nerastvorljiv u vodi" obuhvata materijale koji su pod istim uslovima sa rastvorljivošću u vodi koja je manja od 33,3 mg/mL. Poželjni rastvorljivi materijali čestica nosača obuhvataju šećerne alkohole, poput sorbitola, ksilitola i posebno manitola. Poželjni materijali čestica nosača koji su slabo rastvorljivi u vodi ili su nerastvorljivi u vodi obuhvataju celulozu i skrobove, poput mikrokristalne celuloze.

[0047] Poželjno je da su buprenorfin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni na površinama čestica nosača koji su rastvorljivi u vodi.

[0048] U tom pogledu, kao što je prethodno navedeno, slabo kiseli materijali i/ili materijali koji obrazuju slabo kisele pufere, mogu takođe funkcionisati kao materijali koji čine čestice nosača koji su rastvorljivi u vodi. Prema tome, asocijativna smeša takvih materijala sa buprenorfinom/njegovom soli može podrazumevati da ista sadrži čestice nosača na kojima su prisutne drugonavedene mikročestice. U takvim slučajevima, ovakvi materijali mogu biti prisutni u vidu barem dela čestica nosača koje su rastvorljive u vodi, pored prisustva drugih čestica nosača rastvorljivih u vodi, pri čemu su na površinama oba od ovih nosača prisutne mikročestice burprenorfina.

[0049] Kada čestice nosača sadrže takve slabo kisele materijale/materijale koji obrazuju slabo kisele pufere, mogu biti obezbeđeni kompoziti takvih materijala sa drugim materijalima čestica nosača rastvorljivih u vodi (kao što su oni koji su ovde prethodno opisani). Takvi materijali mogu biti pripremljeni, na primer, direktnim komprimovanjem ili granulacijom. Alternativno, čestice nosača se suštinski mogu sastojati od slabo kiselog materijala i/ili jednog ili više materijala koji, kada se rastvore u pljuvački, stvaraju slabo kiseli puferski sistem. Pod "suštinski se sastoji" od takvih materijala, podrazumevamo da, uz isključivanje mogućeg prisustva vode (pogledati ispod), čestice nosača čine najmanje oko 95%, kao što je najmanje oko 98%, poželjnije više od oko 99% i posebno najmanje oko 99,5 tež.% (u odnosu na ukupnu težinu čestice nosača) takvih materijala. Ovi procenti isključuju prisustvo vode, čak i u tragovima (npr. kristalne vode ili vode vezane za spoljne površine materijala), i/ili bilo kojih nečistoća koje mogu biti prisutne u takvim materijalima, pri čemu nečistoće mogu nastati nakon proizvodnje takvih materijala, bilo od strane komercijalnog ili nekomercijanog spoljnog dobavljača, ili od strane stručnjaka koji pravi kompoziciju pronalaska.

[0050] Alternativno (i/ili dodatno), čestice slabo kiselog materijala i/ili materijala koji obrazuje slabo kiseli pufer, u Komponenti (i) mogu biti prisutne, barem delimično, na površinama i/ili između, čestice nosača. U takvim slučajevima, odgovarajuće veličine čestica takvih materijala su ovde prikazane za aktivne sastojke i/ili dezintegratore.

[0051] Komponente (ii) i (iii) se poželjno formulišu zajedno, na primer, da bi se obrazovale čestice koje sadrže nalokson ili njegovu so i dezintegrator, pre mešanja sa Komponentom (i). Alternativno, čestice slabo kiselog materijala i/ili materijala koji obrazuje slabo kiseli pufer mogu biti formulisane zajedno sa Komponentama (ii) i/ili (iii) pre mešanja sa mikročesticama buprenorfina, pri čemu poslednjenavedene mikročestice mogu biti prisutne u obliku interaktivnih smeša sa česticama nosača, kao što je prethodno opisano. Slabo kiseli i/ili materijali koji obrazuju slabo kisele pufere mogu na taj način biti formulisani u asocijativnoj mešavini sa mikročesticama buprenorfina (kao što je ovde prethodno definisano).

[0052] Štaviše, u Komponenti (iii), čestice naloksona ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu takođe biti prisutne na površinama i/ili između čestica nosača u kompozicijama pronalaska, ali to nije od suštinske važnosti. Takve čestice nosača mogu biti rastvorljive u vodi (kao što je prethodno definisano), ili mogu (poželjno) biti nerastvorljive u vodi/slabo rastvorljive čestice nosača. Materijali dezintegratora i/ili superdezintegratora mogu takođe biti prisutni, barem delimično, u vidu čestica na površinima i/ili između čestica nosača, pri čemu iste mogu ili ne moraju nositi nalokson ili njegovu so. Ukoliko se koriste u obliku čestica, čestice dezintegratora i/ili superdezintegratora mogu biti prisutne sa veličinom čestica (srednjeg ili prosečnog težinskog i/ili zapreminskog prečnika, pogledati iznad) od između oko 0,1 i oko 100 µm (npr. oko 1 i oko 50 µm).

[0053] Alternativno, dezintegratori i/ili superdezintegratori mogu takođe biti prisutni kao sastavni deo u kompozitnim ekscipijensima. Kompozitni eksipijensi mogu biti definisani kao mešavne istovremeno obrađivanih eksipijenasa. Primeri kompozitinih eksipijenasa koji sadrže superdezintegratore su Parteck® ODT, Ludipress® i Prosolv® EASYtab.

[0054] Bio/mukoadhezivni materijali mogu takođe biti prisutni u kompozicijama pronalaska. Takvi materijali mogu biti prisutni na (npr. adherirani za) površine čestica nosača kada su komponente kompozicija pronalaska prisutne u obliku interaktivnih smeša.

[0055] Kompozicije pronalaska se mogu koristiti u lečenju potrebe za opioidima ili opiodne zavisnosti, kao što je ovde prethodno opisano, na primer, u programima supstitucione terapije. Potrebe za opioidima ili opiodna zavisnost mogu biti definisani na brojne načine (pogledati, na primer, www.who.int/substance_abuse/terminology/definition1), ali mogu biti okarkaterisani i, na primer, fiziološkim, ponašajnim i kognitivnim fenomenima u kojima upotreba supstance ili klase supstanci za datog pojedinca ima mnogo veći prioritet od drugih ponašanja koja su nekad imala veću vrednost i/ili koje karakteriše želja (često snažna, a ponekad i neodoljiva) da se uzmu opioidi i/ili opijati (koji mogu ili ne moraju biti medicinski prepisani). Posebno je poželjno da se kompozicije pronalaska koje sadrže nalokson upotrebljavaju u lečenju potrebe za opioidima ili opiodne zavisnosti.

[0056] Buprenorfin je delimični agonista µ-opioidnog receptora i antagonista κ-opioidnog receptora. Visokog je afiniteta vezivanja za oba reptora i u kompeticiji je sa drugim agonistima, poput metadona, heroina (diamorfina) i morfina, za µ-opioidni receptor. Opioidni agonistički efekti buprenorfina su manji od maksimalnih efekata drugih, „potpunih“ opioidnih agonista, poput morfina, a ograničeni su efektom „dostizanja platoa“. Lek stoga proizvodi niži stepen fizičke zavisnosti od drugih opioidnih agonista, poput heroina, morfina ili metadona, i stoga je posebno koristan u supstitucionoj terapiji.

[0057] Termin "farmakološki efektivna količina" se odnosi na količinu aktivnog sastojka koja je sposobna da obezbedi željeni terapijski efekat lečenom pacijentu, bilo da se primenjuje samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom. Takav efekat može biti objektivan (tj. merljiv nekim testom ili markerom) ili subjektivan (tj. subjekt daje naznaku ili oseća efekat).

[0058] Prema tome, odgovarajuće farmakološki efektivne količine buprenorfina (ili njegove soli) obuhvataju one koje su sposobne da proizvedu i/ili da doprinesu proizvodnji željenog terapijskog efekta, a što su zapravo smanjena želja za opioidima i/ili opijatima i/ili smanjena upotreba nedozvoljenih droga, kada se iste primenjuju transmukozno, dok odgovarajuće farmakološki efektivne količine naloksona (ili njegove soli), kada se koriste, moraju biti dovoljne da ne dođe do kompeticije sa prethodno navedenim farmakološkim efektom buprenorfina koji je prisutan u kompoziciji pronalaska nakon transmukozne primene, već da antagonizuje dejstvo buprenorfina i pospeši simptome apstinencije ukoliko osoba koja je zavisna od opioda pokuša da injecira kompoziciju pronalaska.

[0059] Količine aktivnih sastojaka koje se mogu koristiti u kompozicijama pronalaska, mogu stoga biti utvrđene od strane stručnjaka, shodno onome što će biti najpogodnije za pojedinačnog pacijenta. Navedeno će verovatno varirati u zavisnosti od načina primene, vrste i ozbiljnosti stanja koje se leči, kao i starosti, težine, pola, bubrežne funkcije, funkcije jetre i odgovora određenog pacijenta koji se leči.

[0060] Ukupna količina buprenorfina/njegove soli koja se može koristiti u kompoziciji pronalaska može stoga biti u opsegu od oko 0,1%, kao što je oko 1%, do oko 20%, kao što je oko 10 tež.%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Količina ovog aktivnog sastojka se može izraziti i kao količina u jediničnom doznom obliku (npr. tableti). U takvom slučaju, količina buprenorfina/soli koja može biti prisutna, može biti dovoljna da se obezbedi doza buprenorfina (izračunata kao slobodna baza) po jediničnom doznom obliku koja je u opsegu od između oko 0,1 mg, kao što je oko 1 mg, i oko 50, na primer oko 30, kao što je oko 20 mg (npr. oko 15 mg, npr. oko 12 mg, kao što je oko 10 mg). Poželjni opsezi za lečenje bola su od oko 0,1 mg do oko 4 mg. Poželjni opsezi za supstitucionu terapiju su od oko 0,5 mg do oko 50 mg, kao što je od oko 0,75 mg (npr. oko 1 mg) do oko 12 mg, kao što je oko 10 mg (npr. oko 7 mg). Pojedinačne doze buprenorfina po tableti koje mogu biti pomenute obuhvataju oko 11,4 mg, oko 8,6 mg, oko 5,7 mg, oko 2,9 mg i oko 1,4 mg.

[0061] Kada se koristi, ukupna količina naloksona/njegove soli koja može biti upotrebljena u kompoziciji pronalaska, može biti opsega od oko 0,125%, kao što je oko 0,25% do oko 5%, kao što je oko 2,5 tež.%, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Količina ovog aktivnog sastojka može biti izražena i kao količina u jedničnom doznom obliku (npr. tableti). U tom slučaju, količina naloksona/soli koja može biti prisutna, može biti dovoljna da se obezbedi doza naloksona (izračunata kao slobodna baza) po jediničnom doznom obliku, koja je u opsegu od između oko 0,125 mg i oko 12,5 mg, kao što je od oko 0,19 mg (npr. oko 0,25 mg) do oko 3 mg, kao što je oko 2,5 mg (npr. oko 1,75 mg). Pojedinačne doze naloksona po tableti koje se mogu pomenuti, uključuju oko 2,9 mg, oko 2,2 mg, oko 1,4 mg, oko 0,7 mg i oko 0,4 mg.

[0062] Iako se za kompozicije pronalaska odnos doza buprenorfina:nalokson održava na 4:1 (± 10%; izračunato u vidu slobodne baze), prethodno navedene doze su primeri prosečnog slučaja; mogu, naravno, postojati pojedinačni slučajevi gde su postignuti veći ili manji rasponi doza i takvi opsezi su takođe unutar obima ovog pronalaska.

[0063] Kompozicije pronalaska, jednom pripremljene, poželjno se direktno komprimuju/sabijaju u tablete za sublingvalnu primenu. Tablete mogu sadržavati i agens za povezivanje. Agens za povezivanje može biti definisan kao materijal koji je u stanju da deluje kao pojačivač obrazovanja veza, čime se olakšava komprimovanje mase praha u koherentne kompakte. Pogodni agensi za povezivanje obuhvataju celuloznu gumu i mikrokristalnu celulozu. Ukoliko je prisutan, poželjno je da se agens za povezivanje koristi u količini od između 0,5 i 20 tež.%, u odnosu na ukupnu težinu formulacije tablete. Poželjan opseg je od 1 do 15 tež.%, kao što je od oko 2,0 do oko 12 tež.% (npr. oko 10 tež.%).

[0064] Pogodni dodatni aditivi i/ili ekscipijensi koji se mogu koristiti u kompozicijama pronalaska, posebno oni u oblicima tipa tableta za npr. sublingvalnu primenu, mogu obuhvatati:

(a) lubrikante (poput magnezijum stearata ili, poželjno, natrijum stearil fumarata);

(b) arome (npr. limuna, peperminta u prahu ili, poželjno, mentola), zaslađivače (npr. neohesperidin, acesulfam K ili, poželjno, sukralozu) i boje;

(c) antioksidanse, koji mogu biti oni koji se javljaju u prirodi ili oni koji se dobijaju na neki drugi način (npr. to su butilisani hidroksitoluen (BHT), vitamin C, vitamin E, β-karoten, mokraćna kiselina, unikvion, superoksid dismutaza (SOD), glutation peroksidaza ili peroksidazna katalaza)); i/ili

(d) drugi sastojci, kao što su nosači, konzervansi i agensi za podmazivanje (npr. koloidna silika).

[0065] Kompozicije pronalaska mogu biti pripremljene standardnim tehnikama i upotrebom standardne opreme, poznate stručnjaku.

[0066] Kada su prisutne u obliku interaktivnih smeša, čestice npr. buprenorfina/soli mogu biti pomešane kao suve, sa revantnim česticama nosača, tokom vremenskog perioda koji je dovoljno dug da se odgovarajući količinama odgovarajućih aktivnih sastojaka da adheriraju za površinu čestica nosača. Navedeno se takođe može odnositi na druge aktivne sastojke i/ili na eksipijense koji su ovde prethodno definisani.

[0067] Stručnjak će lako uvideti da, da bi se dobila formulacija u vidu suvog praha oblika interaktivne smeše, veće čestice nosača moraju biti u stanju da ispolje dovoljnu silu razbijanja aglomerata manjih čestica. Ova sposobnost će prvenstveno biti određena gustinom čestica, hrapavošću njihovih površina, oblikom, protočnošću i posebno relativnim veličinama čestica.

[0068] U tom pogledu, može biti upotrebljena standardna oprema za mešanje. Vremenski period mešanja će se verovatno razlikovati u zavisnosti od opreme koja se upotrebljava, a stručnjak neće imati poteškoća da rutinskim eksperimentisanjem odredi odgovarajuće vreme mešanja za datu kombinaciju aktivnog sastojka i materijala čestica nosača.

[0069] Interaktivne smeše mogu biti obezbeđene i upotrebom tehnika koje se razlikuju od suvog mešanja, a što su tehnike koje su dobro poznate stručnjacima iz oblasti tehnike.

[0070] Ostali sastojci mogu alternativno biti ugrađeni standardnim mešanjem ili drugim principima formulisanja.

[0071] Sublingvalna tableta se može postavljati ispod jezika, a aktivni sastojci se apsorbovati kroz okolne membrane sluzokože.

[0072] U tom pogledu, kompozicije pronalaska mogu biti ugrađene u razne vrste farmaceutskih preparata namenjenih za transmukoznu (npr. sublingvalnu) primenu, upotrebom standardnih tehnika (pogledati, na primer, Lachman i saradnici, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 3. izd. (1986) i "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro (ur.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19. izdanje (1995)).

[0073] Farmaceutski preparati za sublingvalnu primenu se mogu dobiti kombinovanjem kompozicija pronalaska sa konvencionalnim farmaceutskim aditivima i/ili ekscipijensima koji se u oblasti tehnike upotrebljavaju za takve preparate, a nakon čega je poželjno da se direktno komprimuju/sabiju u jedinične dozne oblike (npr. tablete). (pogledati, na primer, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Tom 1, 2. izdanje, Lieberman i saradnici (ur.), Marcel Dekker, New York and Basel (1989) str. 354-356 i odgovarajuća dokumenta koja su tu citirana.) Pogodna oprema za komprimovanje obuhvata standardne mašine za tabletiranje, poput Kilian SP300, Korsch EK0, Korsch XP1, Korsch XL100 ili Korsch PharmaPress 800 mašina.

[0074] Pogodne finalne težine sublingvalnih tableta su u opsegu od oko 30 do oko 400 mg, kao što je od oko 40 (npr. oko 50) do oko 300 mg (npr. oko 250 mg, kao što je oko 200 mg), na primer od oko 50 (npr. oko 60) do 180 mg, poželjnije između oko 60 (npr. oko 70) i oko 160 mg. Pogodni finalni prečnici tableta su u opsegu od oko 3 do oko 12 mm, na primer od oko 4 do oko 10 mm, a poželjnije od oko 5 do oko 9 mm. Pogodne finalne debljine tableta su u opsegu od oko 0,5 mm do oko 4 mm, kao što je od oko 1,5 mm do oko 3 mm. Mogući su razni oblici tableta (npr. kružni, trouglasti, kvadratni, oblika dijamanta, poligonski ili ovalni). Odgovarajuće tvrdoće tableta obuhvataju one sa jačinom drobljenja u opsegu od oko 10N do oko 100N, na primer, od oko 15N do oko 50N (u zavisnosti od veličine i/ili težine tablete), shodno postupku Američke farmakopeje <1217>.

[0075] Bez obzira na prethodno navedeno, kompozicije pronalaska koje sadrže dezintegratore (ili druge eksipijense koje deluju bubrenjem) trebale bi da budu suštinski oslobođene od vode (npr. da sadrže manje od oko 20 tež.% u odnosu na ukupnu težinu formulacije). Stručnjaku će biti očigledno da će "prerana" hidratacija dramatično smanjiti performanse formulacije tablete u upotrebi i da može dovesti do preranog rastvaranja aktivnih sastojaka.

[0076] Gde god se ovde reč "oko" koristi u kontekstu dimenzija (npr. veličina i težina tableta, veličina čestica itd.), pokrivenosti površine (npr.

estica nosača česticama aktivnih sastojaka), količina (npr. relativnih količina pojedinačnih sastojaka u kompoziciji ili komponenti kompozicije i apsolutnih doza (uključujući i odnose) aktivnih sastojaka), temperatura, pritisaka, vremena, pH vrednosti, koncentracija, podrazumevaće se da su takve promenljive približne i da kao takve mogu varirati za ± 10%, na primer ± 5% i poželjno ± 2% (npr. ± 1%) od brojeva koji su ovde specifično navedeni. Kad god se reč "oko" ovde koristi u kontekstu farmakokinetičkih osobina (Cmax, tmax, AUC) itd., podrazumevaće se da su takve promenljive približne i da kao takve mogu varirati za ± 15%, kao što je ± 10%.

[0077] Kompozicije pronalaska mogu biti primenjene putem odgovarajućih načina primene doza koji su poznati stručnjaku. Na primer, sublingvalna tableta može biti postavljena ispod jezika, a aktivni sastojci se apsorbovati kroz okolnu membranu sluzokože.

[0078] Iznenađujuće, utvrdili smo da kompozicije pronalaska izazivaju značajno poboljšanu bioraspoloživost buprenorfina u poređenju sa komercijalno dostupnim formulacijama iz prethodnog stanja tehnike. Navedeno označava da se formulacije sa nižim pojedinačnim dozama buprenorfina mogu primenjivati putem kompozicija pronalaska, čime se smanjuje "ulična vrednost" jedne tablete kada ona sadrži kompoziciju pronalaska, odnosno da je potrebno više od jedne takve tablete da bi se dobio isti efekat prilikom nedozvoljene parenteralne primene (tj. "uličnim" terminom, istog "fiksa"). Navedeno označava da je manje verovatno da kompozicije pronalaska budu zloupotrebljene u odnosu na komercijalno dostupne formulacije iz prethodnog stanja tehnike (pogledati Comer i saradnici, Addiction, 105, 709-718 (2010)).

[0079] Dodatno, utvrdili smo da kompozicije pronalaska koje sadrže nalokson takođe iznenađujuće izazivaju značajno (i istovremeno sa buprenorfonom) poboljšanu bioraspoloživost za nalokson u poređenju sa komercijalno dostupnim formulacijama iz prethodnog stanja tehnike.

[0080] Kompozicije pronalaska koji sadrže nalokson stoga izazivaju iznenađujuće slične, skoro paralelne, stepene poboljšane bioraspoloživosti i za buprenorfin i za nalokson, što označava da je "optimalan" odnos buprenorfina prema naloksonu, do koga se stiglo da bi se smanjio zloupotrebe (pogledati, na primer, Mendelson i Jones, Drug and Alcohol Dependence, 70, 829 (2003)), može održavati, a doze oba aktivna sastojka time mogu biti snižene za ekvivalentni stepen da bi se očuvao isti odnos.

[0081] Predmetni opisa takođe opisuje postupak lečenja potrebe za opioidima ili opiodne zavisnosti kod ljudi, pri čemu

- postupak obuhvata sublingvalnu primenu humanom pacijentu koji pati od potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti - najmanje jedne jedinična doza farmaceutske kompozicije (npr. tablete) koja sadrži buprenorfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa naloksonom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, u odnosu doza buprenorfina:naloksona od oko 4:1 (izračunato za oblike slobodnih baza),

- pri čemu navedena jedinična doza kompozicije sadrži dozu buprenorfina, koja iznosi oko 75% od one u komprimovanoj tableti sa nasumičnom mešavinom (RMC) koja sadrži buprenorfin, i

- pri čemu se postupkom postiže, nakon početne doze u bilo kom datom programu lečenja, vremenski profil koncentracije u plazmi za buprenorfin (i/ili nalokson) koji je suštinski ekvivalentan onom/onima koji karakterišu takve RMC tablete.

[0082] "RMC tablete" uključuju, ali nisu ograničene na, komercijalno dostupan proizvod u vidu tableta, Subokson® (NDA br. 20-733, datum odobrenja 8. oktobar 2002; jačina buprenorfina 2 mg (Proizvod br. 001; stvarna težina oko 100 mg) i 8 mg (Proizvod br. 002; stvarna težina oko 400 mg)). Tablete sa (najmanje) 8 mg su srednje čvrstoće pri drobljenju (prema postupku Američke farmakopeje <1217>) od oko 127 N. Čvrstoća RMC tableta je stoga u opsegu od oko 80 do oko 180 N. RMC tablete se obrazuju komprimovanjem nasumične smeše, pripremljene vlažnom granulacijom standardne smeše koja sadrži buprenorfin hidrohlorid, nalokson hidrohlorid dihidrat, laktozu monohidrat, manitol, kukuruzni skrob, povidon K30, limunsku kiselinu (anhidrovani granulat), natrijum citrat, prirodnu aromu limuna i limete, acesulfam kalijum i magnezijum stearat.

[0083] Pod "vremenskim profilom koncentracije u plazmi za buprenorfin i/ili nalokson koji je suštinski ekvivalentan onom/onima koji karakterišu takve RMC tablete", podrazumevamo i da, nakon početne doze u bilo kom datom programu lečenja, jedan ili više od:

(i) maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax); i/ili

(ii) vremena do maksimalne koncentracije u plazmi (tmax); i/ili

(iii) ukupne površine ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena od nultog vremena do vremena poslednje izmerene koncentracije u plazmi (AUCt); i/ili

(iv) površine ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena od nultog vremena do vremena poslednje koncentracije, ekstrapolisanog do beskonačnog vremena na osnovu konstante stope eliminacije (AUCInf),

izmeren standardnim farmakokinetičkim načinima praćenja, npr. kao što je ovde opisano u Primeru 2 u tekstu koji sledi, za nalokson i/ili, još poželjnije, za buprenorfin, iznosi između oko 80% i oko 125% odgovarajućih vrednosti dobijenih za prethodno navedene RMC tablete.

[0084] Prema tome, nakon početne doze u bilo kom datom programu lečenja, tablete koje sadrže dozu buprenorfina koja iznosi oko 75% od one u RMC tableti koja sadrži 8 mg buprenorfina, mogu karakterisati:

(i) Cmaxod između oko 3,0 ng/mL i oko 5,6 (kao što je oko 4,5) ng/mL; i/ili

(ii) tmaxkoji je manji od oko 3 sata, poželjno manji od oko 2 sata; i/ili

(iii) AUCInfkoji je od oko 25 ng.h/mL do oko 40 ng.h/mL, kao što je od oko 28 ng.h/mL do oko 36 ng.h/mL, za buprenorfin; i/ili

(a) Cmaxizmeđu oko 150 pg/mL i oko 300 (kao što je oko 250) pg/mL; i/ili

(b) tmaxza nalokson koji je manji od 1 sata.

[0085] Predmetni opis takođe opisuje postupak lečenja potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti kod ljudi, pri čemu

- postupak obuhvata sublingvalnu primenu humanom pacijentu koji pati od potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti - najmanje jedne jedinične doze farmaceutske kompozicije (npr. tablete) koja sadrži buprenorfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa naloksonom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa odnosom doza buprenorfina:naloksona od oko 4:1 (izračunatog za oblike slobodnih baza),

- pri čemu navedna jedinačna doza kompozicije sadrži dozu buprenorfina, koja iznosi oko 75% od one koja je prisutna u RMC tableti koja je ovde prethodno definisana, i

- pri čemu se postupkom postiže, nakon početne doze u bilo kom programu lečenja, srednja relativna bioraspoloživost u poređenju sa onom za RMC tablete, koja je:

(A) oko 1,2 do oko 1,6 za buprenorfin; i/ili

(B) oko 1,2 do oko 2,0 za nalokson.

[0086] Prema daljem aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti kod ljudi, pri čemu postupak obuhvata sublingvalnu primenu, humanom pacijentu koji pati od potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti, najmanje jedne jedinične doze farmaceutska kompozicija (npr. tablete) koja sadrži buprenorfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa naloksonom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, pri čemu navedena tableta sadrži dozu buprenorfina ili njegove soli, koja je oko 6 mg ili oko 1,5 mg, a odnos doza buprenorfina:naloksona je oko 4:1 (izračunat za oblike slobodnih baza).

[0087] Kompozicije pronalaska mogu podrazumevati niži odnos norbuprenorfina:buprenorfina u plazmi u poređenju sa komercijalno dostupnim formulacijama iz prethodnog stanja tehnike. Niži odnos norbuprenorfina prema buprenorfinu je takođe uočen nakon sublingvalne primene rastvora etanola u poređenju sa formulacijom tablete (pogledati Harris i saradnici, Clin. Pharmacokinet., 43, 329 (2004)) kako se doza povećavala, što ukazuje da je progutano manje buprenorfina. Dodatno, u plazmi se nakon parenteralne primene može utvrditi manje norbuprenorfina u poređenju sa sublingvalnom primenom (Sigmon i saradnici, Addiction, 101, 420 (2005)), što dodatno podržava zapažanje da se norbuprenorfin obrazuje od progutanog buprenorfina metabolizmom prvog prolaska kroz jetru. Prema tome, niži odnos norbuprenorfina:buprenorfina koji je ovde prijavljen, može stoga odražavati činjenicu da se više buprenorfina apsorbuje preko sublingvalne sluzokože (i tako se manje guta) nego sa što je to slučaj sa komercijalno dostupnim formulacijama (npr. RMC tabletama) iz prethodnog stanja tehnike. Korist može biti pristuna i usled smanjenja odnosa norbuprenorfina:buprenorfina samog po sebi, kao što smanjena respiratorna depresija (pogledati Megarbane i saradnici, Toxicology and Applied Phamacology, 212, 256 (2006)).

[0088] Predmetni opis takođe opisuje postupak lečenja potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti kod ljudi, pri čemu postupak obuhvata sublingvalnu primenu farmaceutske kompozicije koja sadrži buprenorfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa naloksonom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, odnosa doza buprenorfina:naloksona od oko 4:1 (izračunatog za oblike slobodnih baza), pri čemu navedena kompozicija sadrži dozu buprenorfina koja iznosi oko 75% od doze u RMC tableti koja je kao što je ovde prethodno definisano, humanom pacijentu koji pati od zavisnosti od opioida i/ ili opiodne zavisnosti, pri čemu se navedenom formulacijom, nakon početne doze u bilo kom datom programu lečenja, postiže odnos koncentracija norbuprenorfina/buprenorfina u plazmi koji je manji od oko 0,8 shodno AUC24.

[0089] Navedeni postupci mogu obuhvatati primenu kompozicije pronalaska koja je ovde definisana.

[0090] Pod "bilo koji program lečenja" podrazumevamo bilo koji tok lečenja pacijenta sa kompozicijom pronalaska.

[0091] Bez ograničavanja teorijom, podrazumeva se da kompozicije pronalaska izazivaju navedenu iznenađujuće povećanu bioraspoloživost u poređenju sa komercijalno dostupnim formulacijama iz prethodnog stanja tehnike, npr. sa RMC tabletama, poput Suboksona, pošto je vremenski efekat pH, u kome se pH snižava kao što je prethodno opisano, zapravo kratak vremenski period nakon sublingvalne primene (npr. između oko 1 i oko 3 minuta), što rezultuje poboljšanim i/ili brzim rastvaranjem mikročestica burprenorfina. Iako se može očekivati da će takvo rastvaranje biti poboljšano smanjenjem pH, potpuno je neočekivano da deluje da se stepen apsorpcije preko sublingvalne sluzokože ne smanjuje. Očekivalo bi se da bi smanjenje lokalnog pH dovodi do prisustva više burprenorfina u jonizovanom stanju na mestu apsorpcije, čime bi se zauzvrat mogao očekivati smanjeni stepen apsorpcije preko sublingvalne sluzokože. Činjenica da je bolja bioraspoloživost po jediničnoj dozi buprenorfina za kompozicije pronalaska u odnosu na kompozicije iz prethodnog stanja tehnike je zaista od izuzetnog značaja.

[0092] Prema pronalasku, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži mikročestice buprenorfina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i čestice slabe kiseline ili čestice materijala koji obrazuje slabo kisele pufere, naznačena time što kompozicija ispoljava, u in vitro postupku rastvaranja u maloj zapremini upotrebom levka, na primer kao što je opisano u Primeru 5 u tekstu koji sledi:

a) pad pH za od oko 0,5 do oko 5 pH jedinica;

b) maksimalan pad pH u roku od oko 1 minuta od početka postupka; i

c) povratak na početni pH (± 0,5) u roku od oko 3 minuta.

[0093] Prema još jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koji sadrži mikro čestice buprenorfina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i čestice slabe kiseline ili čestice materijala koji obrazuje slabo kisele pufere, naznačena time, što kompozicija omogućava obezbeđivanje (na mestu primene) pH od između oko 4,0 i oko 6,5 (npr. manjeg od oko 6,25), kao i održavanje pH unutar ovog opsega tokom odgovarajućeg vremenskog perioda (npr. od oko 30 sekundi, kao što je oko 1 minut) do oko 3 minuta (npr. do oko 2 minuta, na primer oko 1,5 minuta), da bi se olakšali rastvaranje, prevashodno mikročestica buprenorfina, i/ili apsorpcija buprenorfina preko sublingvalne sluzokože nakon toga.

[0094] Kompozicije pronalaska koji sadrže nalokson iznenađujuće izazivaju slične, gotovo paralelne, stepene poboljšane bioraspoloživosti i za buprenorfin i za nalokson, što označava da je postignut "optimalan" odnos buprenorfina prema naloksonu, a čime je postignuto da se smanji potencijal zloupotrebe (pogledati, na primer, Mendelson i Jones, Drug and Alcohol Dependence, 70, 829 (2003)) i da se isti može održavati, pri čemu su doze oba aktivna sastojka stoga snižene za ekvivalentni stepen, da bi se očuvao isti odnos.

[0095] Kompozicije pronalaska su korisni u lečenju potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti. Kompozicije pronalaska takođe mogu biti korisne u lečenju bola (uključujući blagi, umeren i jak bol).

[0096] Predmetni opis takođe opisuje

(i) postupak lečenja potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti;

(ii) postupak lečenja bola; i

(iii) postupak lečenja i bola i potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti,

pri čemu postupci obuhvataju primenu kompozicije pronalaska osobi koja pati ili je podložna relevantnim stanjima.

[0097] Kompozicije pronalaska mogu takođe biti primenjivane u fazi indukcije (tj. započinjanja) terapije buprenorfinom, pri čemu se buprenorfin primenjuje nakon što se pojedinac zavisan od opioida uzdržao od upotrebe opioida tokom oko 12-24 sata i u ranim je fazama apstinencije od opioida.

[0098] Predmetni opis takođe opisuje postupak lečenja potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti, pri čemu postupak obuhvata primenu kompozicije pronalaska pojedincu koji se uzdržao od upotrebe opioida tokom najmanje oko 12 sati i/ili je u ranim fazama opioidne apstinencije.

[0099] Pod "lečenjem" bola podrazumevamo terapijsko lečenje, kao i simptomatsko i palijativno lečenje stanja. Ipak, pod "lečenjem" potrebe za opioidima i/ili opiodne zavisnosti, dodatno podrazumevamo i profilaksu ili postavljanje dijagnoze relevantnog stanja, pored terapijskog, simptomatskog i palijativnog lečenja. Navedeno je naglašeno pošto, korišćenjem buprenorfina u lečenju bola, kompozicije pronalaska mogu sprečiti razvoj potrebe za opioidima i/ili same opiodne zavisnosti.

[0100] Kompozicije pronalaska omogućavaju proizvodnju jediničnih doznih oblika koji su laki i jeftini za proizvodnju, a koji omogućavaju brzo oslobađanje i/ili brzo preuzimanje korišćenih aktivnih sastojaka kroz sluzokožu, kao što je oralna sluzokoža, čime se omogućava brzo ublažavanje simptoma, poput onih koji su prethodno opisani.

[0101] Prednost kompozicija pronalaska je i što, ukoliko ih zavisnik od opioda injecira, ne proizvode euforične efekte koje takav zavisnik traži i naglo dovode do pojave simptome apstinencije od opioida.

[0102] Prednost kompozicija pronalaska je takođe što one mogu biti pripremljene upotrebom uspostavljenih postupaka farmaceurske prerade i koriste se materijali koji su odobrani za upotrebu u hrani ili farmaceutskim proizvodima ili su sličnog regulatornog statusa.

[0103] Prednost kompozicija pronalaska je dalje što one mogu biti efikasnije od, biti manje toksične od, biti dužeg delovanja od, biti potentnije od, proizvoditi manje nuspojava od, biti lakše apsorbovane od, posedovati bolju prihvatljivost za pacijente od, imati bolji farmakokinetički profil od i/ili imati druga korisna farmakološka, fizička ili hemijska svojstva u odnosu na farmaceutske kompozicije koje su poznate u stanju tehnike, bilo za upotrebu u lečenju opioidne zavisnosti ili bola, ili na neki drugi način.

[0104] Pronalazak je dalje ilustrovan upotrebom primera koji slede, uz pozivanje na priložene slike na kojima su prikazani profili zavisnosti koncentracije analita u plazmi i vremena, u vidu grafika linearne skale, za buprenorfin (Slika 1), norbuprenorfin (Slika 2) i nalokson (Slika 3), a nakon sublingvalne primene tableta koje sadrže kompoziciju pronalaska (vrednosti prikazane oblikom dijamanta) i komercijalno dostupnog jedinjenja za poređenje, Suboksona® (kvadratići); Slika 4 prikazuje sublingvalni pH profil in vivo, dobijen za placebo kompoziciju (analognu onoj koja je pripremana prema pronalasku); Slika 5 prikazuje uporedne podatke pH profila in vitro za kompoziciju pronalaska u odnosu na Subokson i druga jedinjenja za poređenje, u testu rastvaranja u maloj zapremini uz upotrebu levka; Slike 6 i 7 prikazuju oslobađanje buprenorfina i naloksona, tim redom, iz kompozicija navedenih na Slici 5; Slika 8 prikazuje uporedne podatke pH profila in vitro za kompozicije pronalaska u odnosu na Subokson i druga jedinjenja za poređenje, u testu rastvaranja u maloj zapremini uz upotrebu levka; i Slika 9 prikazuju oslobađanje buprenorfina iz kompozicija navedenih na Slici 8.

Primer 1

Sublingvalne tablete bulingorfina/naloksona I

[0105] Nalokson hidrohlorid dihidrat (Macfarlan Smith, Edinburgh, Velika Britanija) i buprenorfin hidrohlorid (Macfarlan Smith, Edinburgh, Velika Britanija) mikronizovani su upotrebom vadušnog mlaznog mlina (Pilotmill-1/Food and Pharma Systems, Italija). Prosečna zapreminska veličina čestica (prečnik) buprenorfina je iznosila je 3,4 µm, a naloksona 4,6 µm.

[0106] Mešano je zatim 9,15 g mikronizovanog nalokson hidrohlorid dihidrata zajedno sa mikrokristalnom celulozom (47,50 g; Avicel™ PH102 (srednja veličina čestica 100 µm), FMC Biopolymer, Cork, Irska) i natrijum kroskarmelozom (18,00 g; AcDiSol™, FMC Biopolymer) u V-mešalici (Turbula, VAG, Švajcarska) tokom 40 sati.

[0107] Dalje je u V-mešalici mešano 32,40 g mikronizovanog buprenorfin hidrohlorida zajedno sa manitolom (314,20 g; Pearlitol™ 200SD, Roquette, Lestrem, Francuska), prosejanom limunskom kiselinom (15.00 g; stepena fine granulacije 16/40, DSM, Švajcarska, Bazel) i prosejanim (da bi se izbegla aglomeracija) natrijum citratom (48,75 g) Emprove™ cryst., Merck, Darmstadt, Nemačka), tokom 40 sati.

[0108] Mentol (5,00 g; Emprove™ crystal., Merck) je usitnjen u avanu dok se nije obrazovao fini prah. Ovakav prah, kao i acesulfam kalijum (5,00 g; Sunett Pharma D, Nutrinova, Kelsterbach, Nemačka) i anhidrovana koloidna silika (5,00 g; Aerosil™ 200 Pharma, Evonik Degussa, Hanau-Wolfgang, Nemačka), dodati su prosejavanjem u prvobitnu smešu buprenorfina, zajedno sa prethodno pripremljenom smešom naloksona, nakon čega je sve zajedno mešano u V-mešalici tokom 1 sata.

[0109] U smešu je zatim prosejavanjem dodat natrijum stearil fumarat (10,00 g; Pruv™, JRS Pharma, Polanco, Španija) i mešanje je nastavljeno u V-mešalici tokom 5 minuta.

[0110] Konačna praškasta smeša je potom komprimovana u tablete, u mašini za tabletiranje (Korsch XP1) upotrebom okruglih, zaravnjenih kalupa sa oštrim ivicama od 7 mm, do mase tablete od 102 mg i do snage drobljenja tablete od 35 N.

Primer 2

Kliničko ispitivanje

[0111] Tablete iz Primera 1 su sublingvalno primenjivane u otvorenoj, dvoperiodičnoj unakrsnoj studiji sa randomizovanom sekvencom tretmana.

[0112] Studija se sastojala od skrining pregleda obavljenog u periodu od 28 dana pre prvog tretmana, dva perioda lečenja pri čemu je svaki trajao po 4 dana (Dan -1 do Dan 3) i od period “čišćenja” (engl. washout) od najmanje 10 dana između perioda lečenja. Tokom perioda lečenja, subjekti su primani u kliničku jedinicu jutro pre primene prve doze (Dan -1) i ostalajali su na odeljenju do završetka procedura 3. dana. Kontrolna poseta je vršena 5 do 10 dana nakon završetka druge primene Medicinskog proizvoda za ispitivanje (IMP, od engl. Investigational Medicinal Product).

[0113] IMP su predstavljale sublingvalne tablete pripremljene u skladu sa Primerom 1 (6 mg buprenorfina/1,5 mg naloksona; u daljem tekstu "formulacija pronalaska"), dok je kao referentni proizvod primenjivana sublingvalna tableta Suboksona (8 mg buprenorfina/2 mg naloksona; Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Hull, Velika Britanija). Lečenje formulacijom pronalaska ili Suboksonom (1 tableta) u alternativnim periodima je bio tipa otvorene studije i primenjivan je 1. dana u svakom periodu lečenja.

[0114] Tablete naltreksona (Nalorex®, 50 mg, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd; Uxbridge, Velika Britanija) su davane oralno (jedna tableta od 50 mg), od -24 do -16 sati, -1 sat (± 5 minuta) i 24 sata (± 1 sat) u odnosu na primenu IMP-a, kao blok naltreksona u studiji (radi ublažavanja sporednih efekata opioida tokom studije).

[0115] U studiju je bilo uključeno osamnaest zdravih muških dobrovoljaca, starosti između 18 i 50 godina. Oni su primili oba tretmana i nakon toga su procenjivani. Prosečna starost je iznosila 29,8 godina, a raspon godina je bio od 19 do 49 godina. Svi ispitanici su bili muškarci bele rase. Prosečna težina je iznosila 78,16 kg i bila je opsega od 63,0 do 93,5 kg. Prosečan indeks telesne mase subjekata je iznosio 25,05 kg/m<2>i bio je u opsegu do 20,7 do 28,9 kg/m<2>.

[0116] Svi ispitanici (osim jednog) su prijavili trenutnu upotrebu alkohola opsega od 1 do 20 jedinica nedeljno. Nijedan od ispitanika nije bio trenutni pušač. Svi subjekti su prijavili trenutnu upotrebu od 1 do 5 šoljica ili limenki kofeina dnevno. Nijedan subjekt nije bio lečen opioidima unutar perioda od 1 godine pre skrininga.

[0117] Nijedan ispitanik nije prijavio bilo koju vrstu medikacije pre studije (uzimanje lekova u periodu do 2 nedelje pre skrininga). Jedan ispitanik je prijavio tekuću upotrebu antihistaminika za sistemsku upotrebu, u vidu oralnih tableta ili kapsula za lečenje sezonskog alergijskog rinitisa.

[0118] Probni lekovi su davani u klinici pod nadzorom osoblja klinike.

[0119] Svi ispitanici su bili uključeni u studiju i primili su najmanje jednu dozu ispitivanih lekova. Svi randomizovani ispitanici koji su primili najmanje jedan tretman, imali su najmanje jedan profil plazme koji se mogao procenjivati i nije bilo značajnih odstupanja u protokolu koji bi bio sa suštinskim dejstvom na profil koncentracije buprenorfina, norbuprenorfina ili naloksona u plazmi, kao što su:

! gutanje ispitivanog leka (primenjuje se i na formulaciju pronalaska i na Subokson)

! povraćanje u roku od 4 sata nakon primene bilo koje vrste tablete

!<merljive koncentracije analita pre doze > 5% od C>max<ispitanika>

[0120] Za sve randomizovane ispitanike koji su primili najmanje jedan tretman, dobijeni su podaci o razlaganju ili prihvatljivosti za najmanje jedan tretman.

[0121] Farmakokinetičke (PK) promenljive su bile zasnovane na koncentracijama buprenorfina, norbuprenorfina (metabolita buprenorfina) i naloksona u plazmi i izračunavane su standardnim, nekompartmentalnim postupcima. Nekompartmentalne PK analiza je rađena upotrebom programa WinNonlin™ Professional, verzije 5.2. Na osnovu podataka bilo je moguće utvrditi sledeće parametre:

• tlagvreme kašnjenja (lag), pre početka apsorpcije

• Cmaxmaksimalna koncentracija u plazmi

• tmaxvreme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi

• AUC0-tpovršina ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena od nultog vremena do

vremena poslednje merljive koncentracije u plazmi

• AUC0-48površina ispod krive zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena od nultog vremena do 48

sati nakon primene doze

• MR metabolički odnos

[0122] Dodatno, na osnovu PK podataka prilagođenih dozi je izvedena i relativna bioraspoloživost (Frel) formulacije pronalaska u odnosu na Subokson.

[0123] Ispitanici su klasifikovani kao oni koji su se mogli analizirati ili kao oni koji se nisu mogli analizirati u kontekstu PK parametara od strane farmakokinetičara, nakon pregleda PK profila ispitanika, i uzimajući u obzir sva odstupanja u kontekstu onih koja su prethodno navedena. PK analize zasnovane na PK populaciji su obuhvatile samo one ispitanike sa PK podacima koji su se mogli analizirati.

[0124] Stvarna vremena uzorkovanja krvi za buprenorfin, norbuprenorfin i nalokson su pretvorena u vreme od primene doze (proteklo vreme). Protekla vremena su navedena po subjektu za svaki tretman, zajedno sa pojedinačnim koncentracijama buprenorfina, norbuprenorfina i naloksona. Protekla vremena su upotrebljavana u PK analizi.

[0125] Koncentracije buprenorfina, norbuprenorfina i naloksona su sumirane deskriptivnim statističkim postupcima shodno broju uzoraka koji nedostaje, broju uzoraka koji je manji od donje granice kvantifikacije (<LOQ), kao i sa n, aritmetičkom sredinom, SD, CV(%), geometrijskom sredinom, intervalima pouzdanosti (CI) od 95% za aritmetičku sredinu, sa medijanom, minimumom i maksimumom. Sve koncentracije buprenorfina, norbuprenorfina i naloksona <LOQ su uzete kao vrednosti nula, zarad izračunavanja u postupcima deskriptivne statistike. Ukoliko je u bilo kojoj vremenskoj tački 1/3 ili više ispitanika imalo vrednosti <LOQ, deskriptivna statistika nije računata.

[0126] PK parametri Cmax, AUC0-ti AUC0-48buprenorfina, norbuprenorfina i naloksona su upoređivani između tretmana, primenom mešovitih efekata procedure analize varijanse (ANOVA).

[0127] Aritmetička srednja vrednost (+SEM) profila zavisnosti koncentracije u plazmi i vremena prikazana je u vidu linearnog grafika za svaki od analita na Slikama 1 (buprenorfin), 2 (norbuprenorfin) i 3 (nalokson), pri čemu su oba tretmana uključena na svaki grafik. Sa ovih slika se može uočiti da su se, i za buprenorfin i za norbuprenorfin, nakon primene formulacije pronalaska (vrednosti obeležene oblikom dijamanta) i Suboksona (kvadratići), koncentracije u plazmi za sva tri analita povećale do maksimuma, a zatim smanjile na bifazan način.

[0128] U odnosu na druge PK parametre:

(i) u proseku, vreme kašnjenja je bilo nešto kraće nakon tretmana formulacijom pronalaska u poređenju sa Suboksonom, za 15% za buprenorfin, 29% za norbuprenorfin i 34% za nalokson;

(ii) raspon vremena u kojima su postignute maksimalne koncentracije (tmax) je bio sličan između tretmana za sve analite. Medijane tmaxvrednosti su bile manje ili jednake 1 h za buprenorfin i nalokson, što ukazuje na brzu sublingvalnu apsorpciju nakon primene kako formulacije pronalaska, tako i Suboksona. Za norbuprenorfin, tmaxje generalno bio sličan onom za buprenorfin nakon oba tretmana, što je ukazalo da je metabolizam buprenorfina u norbuprenorfin bio brz;

(iii) srednja vrednost odnosa metabolita je prelazila 0,5, što ukazuje na opsežnu metaboličku konverziju buprenorfina u norbuprenorfin, pri čemu je konverzija bila za 31% niža nakon primene formulacije pronalaska u poređenju sa Suboksonom. Ovaj rezultat je značajan pošto označava da se više buprenorfina apsorbuje sublingvalno u slučaju formulacije pronalaska; (iv) doze kako buprenorfina, tako i naloksona, bile su niže u formulaciji pronalaska, ali su srednje sistemske izloženosti, izražene kao Cmaxi AUC, za buprenorfin i nalokson bile veće u poređenju sa Suboksonom, a, kao što je prethodno navedeno, vrednosti su bile niže za norbuprenorfin; i

(v) srednja relativna bioraspoloživost formulacije pronalaska za Subokson je iznosila 1,659 i 2,056 za buprenorfin i nalokson, tim redom, što ukazuje na veću sistemsku izloženost koja je normalizovana u odnosu na dozu, nakon primene formulacije pronalaska. Za norbuprenorfin je delovalo da je sistemski izloženost normalizovana u odnosu na dozu bila slična između tretmana sa srednjom relativnom bioraspoloživošću od 1,084. Rezultat za buprenorfin je bio iznenađenje. Prijavljena relativna bioraspoloživost rastvora etanola koji je primenjen sublingvalno i sadrži buprenorfin (gde su uslovi teorijski optimizovani za brzu apsorpciju preko sublingvalne sluzokože) u poređenju sa Suboksonom iznosi 1,5 (pogledati Compton i saradnici, Drug and Alcohol Dependence, 82, 25 (2006)). Činjenica da je relativni broj prijavljen u ovoj studiji za čvrste sublingvalne tablete bio veći čak i od onog koji je prijavljen za rastvor je izuzetno značajan.

[0129] Vreme raspada tableta je ispitivano bilo od strane medicinske sestre ili ordinirajućeg lekara, pregledom usta, a prijavljivano je i od strane samih ispitanika, koji su dobili detaljna uputstva o procedurama primene doze, pre početka primene, 1. dana u oba perioda lečenja, uključujući i procedure za procenu raspada od strane posmatrača i ispitanika. Ispitanici su trebali da prijave svako prerano gutanje.

[0130] Sublingvalni prostor i tableta su ispitivani da bi se utvrdilo vreme do raspada. Ostaci tableta su karakterisani kao 'intaktni', 'fragmenti', 'ostaci nalik pasti' ili 'rastvoreni'. Pregled je vršen na svaka 2 minuta, a nalazi su beleženi sve dok se tableta nije potpuno raspala. Pored toga, ispitanik je dobio uputstvo da ukaže kada je pomislio da je IMP rastvoren, dizanjem ruke ili pak javljanjem da je progutao tabletu pre nego što se rastvorila. Beleženo je vreme rastvaranja ili gutanja.

[0131] Medijana vremena za talbete koje su ostale intaktne je iznosilo 2 minuta za formulacije pronalaska i 8 minuta za Subokson.

Rezime i zaključci

[0132] Prethodno navedeni odnosi parametara ukazuju da je formulacija pronalaska dovela do nešto viših koncentracija buprenorfina i naloksona u plazmi i nešto nižih koncentracija norbuprenorfina u plazmi u odnosu na jedinjenje za poređenje. Prvi rezultat je dobijen uprkos nižoj početnoj dozi, što ukazuje da je moguće dodatno smanjiti dozu. Tablete koje sadrže formulacije pronalaska se takođe raspadaju brže od jedinjenje za poređenje.

Primer 3

Sublingvalne tablete bulingorfina/naloksona II

[0133] Pomešano je 3,97 g mikronizovanog nalokson hidrohlorid dihidrata, zajedno sa mikrokristalnom celulozom (20,00 g; Avicel™ PH102 (srednja veličina čestica 100 µm), FMC Biopolymer) i natrijum kroskarmelozom (7,20 g; AcDiSol™, FMC Biopolymer), mešanjem u V-mešalici (Turbula, WAG, Švajcarska) tokom 40 sati.

[0134] Pomešano je takođe 14,04 g mikronizovanog buprenorfin hidrohlorida zajedno sa manitolom (130,30 g; Pearlitol™ 200SD, Roquette, Lestrem, Francuska), prosejanom limunskom kiselinom (6,00 g; stepen fine granulacije do 16/40, DSM, Švajcarska, Bazel) i prosejanim (da bi se izbegla aglomeracija) natrijum citratom (19,50 g) Emprove™ crystal., Merck, Darmstadt, Nemačka), nakon čega je sve mešano u V-mešalici tokom 42 sata.

[0135] Mentol (2,00 g; Emprove™ crystal., Merck KGaA, Darmstadt, Nemačka) je usitnjen u avanu dok se nije obrazovao fini prah, nakon čega je pomešan sa silicijum dioksidom, koloidnim (0,20 g; Aerosil™ 200 Pharma), (zapreminski odnos 1:1).

[0136] U prvobitnu smešu buprenorfina je dalje dodata sukraloza (6,00 g, Merck KGaA, Darmstadt, Nemačka). u U istu smešu su zatim dodati prosejavanjem prethodno pripremljena smeša naloksona i ostatak koloidnog silicijum dioksida (2,80 g). Prosejavanjem je u prvobitnu smešu buprenorfina dalje dodata i smeša mentola i silicijum dioksida i svi sastojci su mešani tokom 1 sata.

[0137] U ovu smešu je dalje prosejavanjem dodat natrijum stearil fumarat (8,00 g; Pruv™, JRS Pharma, Polanco, Španija) i mešanje je nastavljeno u V-mešalici tokom 10 minuta.

[0138] Konačna praškasta smeša je zatim komprimovana u tablete u mašini za tabletiranje (Korsch EK0) upotrebom okruglih, zaravljenih kalupa sa oštrim ivicama od 7 mm, do mase tablete od 110 mg i do snage drobljenja tableta od 30-35 N.

Primer 4

In vivo eksperiment

[0139] Placebo tablete, pripremljene prema proceduri opisanoj prethodno, u Primeru 1 (isključujući buprenorpin, ali uključujući nalokson) najpre su primenjivane sublingvalno.

[0140] Izmeren je pH sublingvalne pljuvačke in vivo, upotrebom Schott CG 842P pH-metra povezanog sa elektrodom tipa Schott Flatrode™ (pH 0-14, 0-60°C). Flatroda™ sadrži super-ravnu membranu za površinska merenja i robusnu plastičnu osovinu sa prstenastom membranom, čime se garantuje brz ogovor putem pojačanog kontakta između uzorka i reference. Prečnik ravne površine elektrode je iznosio 6,0 mm, što daje mernu površinu od 0,28 cm<2>.

[0141] Flatroda je bila postavljena (pod uglom otvorenih usta od 45°) nežno iza donjih zuba, odmah pored tablete u ustima. Primenjen je veoma blag pritisak da bi se izmerio pH pljuvačke, a ne pH venske krvi (obično je pH 7,4).

[0142] pH je meren u vremenskim intervalima od 0, 30, 60 i 90 sekundi (do 5 sekundi preko toga, dok se nije uočila stabilna vrednost). Pazilo se da se izbegne slučajno povlačenje rastvorenog praha elektrodom. Između merenja, usta su bila zatvorena i nije vršeno aktivno gutanje.

[0143] Rađena su triplikati merenja da bi se osigurao pouzdan pH-profil. Između ciklusa, usta su temeljno ispirana vodom i pH je meren pre primene, da bi se dobila nova nulta vrednost.

[0144] Rezultati su ukazali da je smanjenje pH dostiglo maksimum nakon oko 35-40 sekundi. Sa Slike 4 se može videti da telo brzo kompenzuje modifikovani pH i takođe blago prekomerno kompenzuje, kao i da prozor mogućnosti (tj. vremenski opseg smanjenja pH jedinice za 0,5 (najmanje) u poređenju sa pH u mirovanju) za povećanu rastvorljivost buprenorfina iznosi samo oko 80 sekundi, kao i da je sa početkom od nakon 10 sekundi (n=4).

Primer 5

Uporedni In vitro eksperiment rastvaranja u maloj zapremini sa levkom I

[0145] Pored sublingvalnih tableta opisanih prethodno, u Primeru 3, dve druge, inače identične serije sublingvalnih tableta, pripremane su upotrebom iste metodologije, s time da u jednom slučaju buprenorfin hidrohlorid nije bio mikronizovan, dok u drugom nisu bili uključeni limunska kiselina i natrijum citrat (umesto toga uključeno je dodatnih 12,75 mg po tableti manitola.

[0146] Tablete iz tri prethodno pomenute serije tableta, kao i tablete Suboksona (buprenorfin 8 mg/nalokson 2 mg; Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Hull, Velika Britanija) postavljene su na vrh Poroznog silika filtera 1 prečnika 20 mm uz upotrebu staklenog levka od 55 mm (gornji unutrašnji prečnik).

[0147] Kalijum fosfatni pufer sa pH 6,8 (USP/NF), koji imitira pljuvačku, ostavljen je da kaplje na tablete kroz mekanu plastičnu cev od PVC-a, unutrašnjeg prečnika 3 mm, uz brzinu koja je bila podešena peristaltičkom pumpom (Flocon 1003 ), od 2 mL u minuti. Rastojanje između kraja plastične cevi i filtera od silike u levku, podešeno je na približno 7,5 cm, da bi situacija, zajedno sa stopom kapanja, bila odgovarajuća sili koja je slična pritisku na donjoj strani jezika. Predviđeno je da uključene male količine vode oponašaju nisku količinu vode koja je dostupna in vivo, ispod ljudskog jezika.

[0148] pH je meren tokom vremena, upotrebom Mettler Toledo InLab Expert Pro elektrode (pH 0-14; 0-100°C) povezane sa standardnim Mettler Toledo 340 pH-metrom, pozicioniranom na izlazu iz staklenog levka.

[0149] Da bi se izmerilo oslobađanje aktivnih farmaceutskih sastojaka iz tableta tokom vremena, staklena čaša sa magnetom za mešanje na magnetnoj mešalici, koja je sadržavala 490 ml kalijum fosfatnog pufera pH 6,8 (USP/NF) služila je za prikupljanje kapi iz levka.

[0150] Uzorci od po 800 µL su izvlačeni iz čaše upotrebom kalibrisane mikropipete u intervalima od 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 10,0, 15,0 i 20,0 minuta. Ovi uzorci su ispražnjeni u vajle od 1 mL koje su već sadržavale 200 µL razblažene fosforne kiseline. U čašu za prikupljanje nije dodavan dodatni pufer da bi se kompenzovala zapremina. Započeto je sa zapreminom od 490 ml, a završeno je sa zapreminom od 520 ml (razlika između 40 ml dodatih u čašu tokom 20 minuta i ukupno uklonjenih 10,4 ml (13 x 0,8 ml) je 29,6 ml (tj. oko 30 ml)). Odlučeno je da se započne sa 490 ml umesto sa 485 ml da bi bilo što bliže 500 ml što je duže moguće. Naravno, za svaki uzorak su izračunate tačne pojedinačne zapremine.

[0151] Po tri tablete iz svake od četiri serije tableta koje su ispitivane, analizirane su kao uzorci za ispitivanje oslobađanja. Količine buprenorfina i naloksona su merene upotrebom HPLC postupka (Agilent 1000; Diodni detektor, gradijentna pumpa, autosempler, peć za kolonu), postupkom gradijenta sa UV detekcijom na 210 nm.

[0152] Za sledeće četiri serije tableta, tokom vremena su unošene vrednosti pH u grafik i rezultati su prikazani na Slici 5 (tablete su pripremane u skladu sa Primerom 3 (vrednosti prikazane kvadratićima); nemikronizovani ekvivalenti buprenorfina (krstići); ekvivalenti bez limunske kiseline/natrijum citrata (dijamanti); i Subokson (trouglići)). Isprekidana linija na Slici 5 je prikaz kopije in vivo profila sa Slike 4.

[0153] Profili oslobađanja leka tokom prvih 5 minuta za buprenorfin i nalokson su prikazani na Slikama 6 i 7, tim redom. Iako je Subokson bio sa većim sadržajem leka za 23% u odnosu na sve ostale tablete, on je nakon 20 minuta dovodio do oslobađanje buprenorfina kroz levak od samo 75% u odnosu na isti parametar kod tableta koje su u skladu sa pronalaskom. Razlika je bila najuočljivija u prvih 5 minuta.

Primer 6

Sublingvalne tablete bulingorfina/naloksona III

[0154] Pomešano je 336,0 g mikronizovanog nalokson hidrohlorid dihidrata zajedno sa mikrokristalnom celulozom (2000.0 g; Avicel™ PH102 (srednja veličina čestica 100 µm), FMC Biopolymer, Wallington, Little Island, Co. Cork, Irska) i natrijum kroskarmelozom (720,0 g; AcDiSol™, FMC Biopolymer, Wallington, Little Island, Co. Cork, Irska), u mešalici sa dvostrukim konusom od 12 L (Sewin, Zickert systems, Kungsbacka, Švedska), tokom 3 sata.

[0155] Zajedno su zatim deaglomerisani limunska kiselina (600,0 g; stepen fine granulacije od 16/40, DSM, Švajcarska, Bazel), natrijum citrat (1950,0 g Emprove™ crystal., Merck, Darmstadt, Nemačka) i silicijum dioksid, koloidni (480,0 g Aerosil™ 200 Pharma, Evonik Degussa GmbH, Rheirrfelden, Nemačka), upotrebom aparata Quadro comil (Quadro Engineering, Ontario, Kanada) i pripremljena je prvobitna sveša sa dve trećine unapred izmerene količine manitola (8737,3 g; Pearlitol™ 200SD, Roquette, Lestrem, Francuska) u mešalici sa dvostrukim konusom od 60 L (Sewin, Zickert systems, Kungsbacka, Švedska), uz mešanje tokom 5 minuta.

[0156] U pripremljenu smešu je zatim dodato 1188,0 g mikronizovanog buprenorfin hidrohlorida, nakon čega je na vrh buprenorfin hidrohlorida dodata druga trećina manitola (4368,7 g) i svi sastojci su mešani tokom 3 sata.

[0157] Mentol (200,0 g; Emprove™ crystal., Merck KGaA, Darmstadt, Nemačka) je samleven upotrebom Quadro comil uređaja. Quadro comil uređajem su dalje prerađeni i silicijum dioksid, koloidni (20,0 g) i mleveni mentol (zapreminski odnos 1:1), radi deaglomerizacije silicijum dioksida (koloidnog).

[0158] U prvobitno pripremljenu smešu buprenorfina su zatim dodati sukraloza (600.0 g, Merck KGaA, Darmstadt, Nemačka), prvobitna smeša naloksona i mešavina mentola i silicijum dioksida, pa su svi sastojci mešani tokom 1 sata.

[0159] Natrijum stearil fumarat (800,0 g; Pruv™, JRS Pharma, Polanco, Španija) je deaglomerizovan upotrebom Quadro comil uređaja i dodat je u mešalicu sa dvostrukim konusom, nakon čega je mešanje nastavljeno tokom 10 minuta.

[0160] Konačna praškasa smeša je zatim komprimovana u tablete upotrebom mašine za tabletiranje (Korsch XL100, Korsch AG, Berlin, Nemačka) i okruglih, zaravljenih kalupa sa oštrim ivicama prečnika 7 mm, do težine tablete od 110 mg i do snage drobljenja tableta od 30-35 N.

Primer 7

Sublingvalne tablete buprenorfina/naloksona IV

[0161] 200,000 tableta buprenorfina/naloksona od 100 mg (odnosa doza 4:1), koje su sadržavale dozu od 1,4 mg buprenorfina (izračunatu za slobodnu bazu) pripremane su suštinski istim postupkom kao što je onaj opisan u Primeru 6.

Primer 8

Sublingvalne tablete bulingorfina/naloksona V

[0162] 200,000 tableta buprenorfina/naloksona od 110 mg (odnosa doza 4:1) koje su sadržavale dozu od 5,7 mg buprenorfina (izračunatu za slobodnu bazu) pripremane su suštinski istim postupkom kao što je onaj opisan u Primeru 6.

Primer 9

Uporedni in vitro eksperiment rastvaranja u maloj zapremini upotrebom levka II

[0163] Upotrebom in vitro procedure za rastvaranje u maloj zapremini upotrebom levka koja je opisana u Primeru 5, dobijeni su pH profili (merenje pH tokom vremena) za:

(a) sublingvalne tablete buprenorfina/naloksona pripremljene kao što je opisano u Primeru 8;

(b) sublingvalne tablete buprenorfina/naloksona pripremljene suštinski kao što je opisano u Primeru 8, osim što su limunska kiselina i natrijum citrat bili uključeni tokom koraka mešanja u kome se dva APl mešaju zajedno;

(c) sublingvalne tablete buprenorfina/naloksona pripremljene suštinski kao što je opisano u Primeru 8, ali bez limunske kiseline (tj. samo sa natrijum citratom);

(d) sublingvalne tablete buprenorfina/naloksona pripremljene suštinski kao što je opisano u Primeru 8, ali bez natrijum citrata (tj. samo sa limunskom kiselinom);

(e) sublingvalne tablete buprenorfina/naloksona pripremljene suštinski kao što je opisano u Primeru 8, osim što je umesto limunske kiseline i natrijum citrata korišćena vinska kiselina (Sigma-Aldrich); i

(f) Subokson® film (8 mg buprenorfina/2 mg naloksona; Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Hull, Velika Britanija).

[0164] U slučaju tableta (c) i (d), upotrebljena je ekvivalentna količina manitola umesto limunske kiseline i natrijum citrata, tim redom, koji su bili isključeni. U slučaju tableta (e), upotrebljeno je 2 mg (po tableti) vinske kiseline i dodatnih 10,75 mg (po tableti) manitola.

[0165] Rezultati su prikazani na Slici 8 (tablete (a) – vrednosti prikazane oblikom dijamanta; tablete (b) - crni trouglići; tablete (c) - beli trouglići; tablete (d) - crni kvadratići; tablete (e) - beli kvadratići; filmovi Suboksona (f) - kružići). Na Slici 8 takođe su ucrtani:

(i) in vivo profil sa Slike 4 (isprekidana linija); i

(ii) in vitro pH profil prethodno dobijen za tablete Suboksona® (puna linija; prvobitno prikazan na Slici 5).

[0166] Profili otpuštanja/rastvaranja leka tokom prvih 5 minuta za buprenorfin su prikazani na Slici 9. Sa Slika 8 i 9, uzetih zajedno, jasno se može videti da je rastvaranje leka u snažnoj korelaciji sa vrednošću za koju se pH snizio tokom prvih 1 minut do 2 minuta nakon početka eksperimenta (što odgovara sublingvalnoj primeni in vivo). Može se uočiti i da su najveći pad pH i najviša stopa rastvaranja postignuti kada je korišćena samo limunska kiselina.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Tableta pogodna za sublingvalnu primenu, koja sadrži:

(a) mikročestice farmakološki efektivne količine buprenorfina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;

(b) čestice slabe kiseline;

(c) čestice farmakološki efektivne količine naloksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;

(d) odnos doze buprenorfina:naloksona od 4:1 (± 10%; izračunat za oblike slobodnih baza); i

(e) agens za raspadanje,

pri čemu, kada se pH meri kapanjem vodenog USP/NF kalijum fosfatnog pufera sa pH 6,8 pri brzini od 2 ml u minutu, kroz cevčicu sa unutrašnjim prečnikom od 3 mm na navedenu tabletu postavljenu na vrh poroznog filtera od silike 1 prečnika 20 mm, u staklenom levku sa gornjim unutrašnjim prečnikom od 55 mm, pri čemu je rastojanje između kraja cevi i filtera od silike u levku 7,5 cm, a pH se meri na izlazu iz staklenog levka i tabletu karakteriše:

(i) maksimalni pad pH od 6,8 za između 0,5 do 5 pH jedinica u roku od 1 minuta (± 10%); nakon čega sledi

(ii) povratak na početni pH (± 0,5) u roku od 3 minuta (± 10%),

pri čemu se pad i povećanje pH mere od početka kapanja iz izlaza staklenog levka.

2. Tableta prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je doza buprenorfina 11,4 mg, 8,6 mg, 5,7 mg, 2,9 mg ili 1,4 mg; a doza naloksona je 2,9 mg, 2,2 mg, 1,4 mg, 0,7 mg i 0,4 mg, respektivno.

3. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se mikročestice buprenorfina ili njegove soli asocijativno mešaju zajedno sa česticama slabe kiseline.

4. Tableta prema patentnom zahtevu 3, pri čemu obrazovanje smeše obuhvata mešanje mikročestica buprenorfina, ili njegove soli, zajedno sa česticama slabe kiseline.

5. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu slabo kiseli materijal sadrži limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, fumarnu kiselinu, adipinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, amonijum hlorid ili njihovu kombinaciju.

6. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu su mikročestice buprenorfina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pričvršćene za, adherirane za ili povezane sa površinama velikih čestica nosača.

7. Tableta prema patentnom zahtevu 6, pri čemu su navedene čestice slabe kiseline prisutne, barem jednim delom, na površini i/ili između navedenih čestica nosača.

8. Tableta prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je sredstvo za raspadanje izabrano iz grupe koju čine natrijum kroskarmeloza, natrijum skrobni glikolat, umreženi polivinilpirolidon i njihove smeše.