RS62506B1 - Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa - Google Patents

Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa

Info

Publication number
RS62506B1
RS62506B1 RS20211283A RSP20211283A RS62506B1 RS 62506 B1 RS62506 B1 RS 62506B1 RS 20211283 A RS20211283 A RS 20211283A RS P20211283 A RSP20211283 A RS P20211283A RS 62506 B1 RS62506 B1 RS 62506B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
particles
microns
alpha
mixing
micronized particles
Prior art date
Application number
RS20211283A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Cafiero
Leonardo Ortenzi
Francesca Schiaretti
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54548062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62506(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS62506B1 publication Critical patent/RS62506B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju praha za primenu inhalacijom putem inhalatora za suvi prah.
[0002] Konkretno, pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja sadrži kombinaciju antiholinergijskog agensa, agonista beta2-adrenoceptora i inhalacionog kortikosteroida.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Respiratorne bolesti su čest i značajan uzrok bolesti i smrti širom sveta. U stvari, mnogi ljudi su pogođeni inflamatornim i/ili opstruktivnim bolestima pluća, kategorijom koju karakterišu inflamatorni i disajni putevi koji lako kolabiraju protoka vazduha, problemi sa izdahom i česte posete medicinskoj klinici i hospitalizacije. Vrste inflamatornih i/ili opstruktivnih bolesti pluća uključuju astmu, bronhiektaziju, bronhitis i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD).
[0004] Konkretno, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) je višekomponentna bolest koju karakteriše ograničenje protoka vazduha i inflamacija disajnih puteva. Pogoršanja COPD imaju značajan uticaj na kvalitet života, svakodnevne aktivnosti i opšte blagostanje pacijenata i veliki su teret za zdravstveni sistem. Dakle, cilj upravljanja COPD ne uključuje samo ublažavanje simptoma i sprečavanje napredovanja bolesti, već i sprečavanje i lečenje egzacerbacija.
[0005] Iako dostupne terapije poboljšavaju kliničke simptome i smanjuju inflamaciju disajnih puteva, one nedvosmisleno ne usporavaju dugoročno napredovanje niti se bave svim komponentima bolesti. Kako se opterećenje COPD nastavlja povećavati, u toku su istraživanja novih i poboljšanih strategija lečenja za optimizaciju farmakoterapije, i naročito kombinacije terapija, s obzirom na njihove komplementarne načine delovanja koji omogućuju da se reši više komponenti bolesti. Dokazi iz nedavnih kliničkih ispitivanja pokazuju da trostruka terapija, kombinujući antiholinergiski agens sa inhalacionim kortikosteroidom i dugotrajnim agonistom β2-adrenoceptora, može obezbediti dodatne kliničke koristi osim onih povezanih sa svakim pojedinačnom lečenjem kod pacijenata sa teškom COPD.
[0006] Trenutno postoji nekoliko preporučenih klasa terapije za COPD, od kojih su bronhodilatatori kao što su β2-agonisti i antiholinergijski agensi glavni oslonac u lečenju simptoma kod blagih i umerenih bolesti, koji se propisuju po potrebi za blagu COPD i kao terapija održavanja za umerenu COPD.
[0007] Navedeni bronhodilatatori se efikasno primenjuju inhalacijom, čime se povećava terapijski indeks i smanjuju nuspojave aktivnog materijala.
[0008] Za lečenje teže COPD, smernice preporučuju dodavanje inhalacionih kortikosteroida (ICS-a) na dugotrajnu terapiju bronhodilatatorima. Kombinacije terapija su istražene sa ciljem njihove komplementarnosti načina delovanja koji omogućuju rešavanje više komponenti bolesti. Podatak iz nedavnih kliničkih ispitivanja ukazuje da trostruka terapija, kombinujući antiholinergijski agens sa dugotrajnim delovanjem β2-agonista (LABA) i ICS, može obezbediti kliničke koristi dodatne uz one povezane sa svakim pojedinačnim lečenjem kod pacijenata sa umerenim do teškim oblicima respiratorne bolesti, naročito umerene do teške COPD.
[0009] Zanimljiva trostruka kombinacija, koja se trenutno istražuje, uključuje:
i) formoterol, naročito njegovu fumaratnu so (u daljem tekstu označena kao FF), agonist dugo delujućeg beta-2 adrenergičkog receptora, koji se trenutno klinički koristi u lečenju astme, COPD i srodnih poremećaja;
ii) glikopironijum bromid, antiholinergijski agens (antimuskarinski) nedavno odobren za održavanje lečenja COPD; iii) beklometazon dipropionat (BDP), snažan anti-inflamatorni kortikosteroid, dostupan u velikom broju robne marke za profilaksu i/ili lečenje astme i drugih respiratornih poremećaja.
[0010] Formulacija rastvora za primenu pomoću inhalatora za merenje doze pod pritiskom (pMDI) je opisana u WO 2011/076843.
[0011] Navedena formulacija obezbeđuje visoko taloženje u plućima i ravnomernu raspodelu po bronhijalnom stablu, i karakteriše je činjenica da je sposobna isporučivanju velike frakcije čestica koje imaju prečnik jednak ili manji od 2.0 mikrona za sva tri aktivna sastojka (dalje u tekstu definisana kao ekstrafina frakcija).
[0012] Glavna prednost navedene formulacije je povezana sa poboljšanim prodiranjem u bronhiolno-alveolarni distalni deo respiratornog stabla, pri čemu je poznato da inflamacija igra ulogu u spontanim pogoršanjima simptoma astme i pri čemu je poznato da je gustina beta-2 adrenergičkih receptora posebno visoka.
[0013] Međutim, uprkos njihovoj popularnosti, formulacija pMDI može imati neke nedostatke, naročito kod starijih i pedijatrijskih pacijenata, uglavnom zbog njihove poteškoće u sinhronizaciji aktivacije uređaja sa inspiracijom.
[0014] Inhalatori za suvi prah (DPI-i) predstavljaju važeću alternativu MDI-a za primenu lekova u disajne puteve.
[0015] S druge strane, lekove namenjene za inhalaciju kao suvi prah treba koristiti u obliku mikronizovanih čestica. Njihov volumetrijski doprinos bi mogao predstavljati prepreku za oblikovanje formulacije terapijski ekvivalentne onoj gde se lekovi isporučuju u obliku kapljica tečnosti.
[0016] Formulacije praha za inhalaciju koje sadrže sva tri navedena aktivna sastojka u fiksnoj kombinaciji su objavljene u WO 2015/004243. Navedena formulacija koristi prednosti tehnološke platforme objavljene u WO 01/78693, koja podrazumeva upotrebu nosača koji se sastoji od frakcije grubih čestica ekscipijensa i frakcije napravljene od finih čestica ekscipijensa i magnezijum stearata.
[0017] Naročito je proučavanje WO 2015/004243 uglavnom fokusirano na obezbeđenje "ekstrafine" formulacije praha pri čemu svi aktivni sastojci imaju vrlo male veličine čestica da duboko dopru do distalnog trakta respiratornog stabla.
[0018] S druge strane, gore pomenuta formulacija je prilagođena za primenu sa tzv. "NEXThalerom", inhalatorom za suvi prah posebno dizajniranom za stvaranje ekstra finih čestica, pa je zbog toga naročito efikasan (Corradi M et al Expert Opin Drug Deliv 2014, 11(9), 1497-1506).
[0019] Prema tome, formulacija iz WO 2015/004243 se može pojaviti napunjena u inhalator za suvi prah visokih performansi da bude previše efikasna da bi se podudarala sa performansama odgovarajuće formulacije pMDI u obliku rastvora, pa samim tim i njenim terapijskim karakteristikama.
[0020] Zbog toga je cilj pronalaska da obezbedi formulaciju praha pogodnu za inhalatore za suvi prah (DPI) visoke performanse koja sadrži formoterol fumarat, glikopironijum bromid i BDP u kombinaciji, prevazilazeći gore navedene probleme, i naročito da obezbedi formulaciju praha koja ima terapijske karakteristike koje odgovaraju karakteristikama odgovarajuće formulacije pMDI u obliku rastvora.
[0021] Problem je rešen formulacijom predmetnog pronalaska i postupkom za njegovu pripremu.
REZIME PRONALASKA
[0022] Predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremanje formulacije praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru za suvi prah, navedeni prah koji sadrži: (A) nosač, koji sadrži: (a) 80 do 95 procenata po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, grubih čestica alfa-laktoze monohidrata imajući srednju veličinu čestica od najmanje 175 µm i prečnik mase između 100 i 600 mikrona; i (b) 19.6 do 4.9 procenata po težini, zasnovanih na ukupnoj težini navedenog nosača, mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata, i 0.1 do 0.4 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, magnezijum stearata; i (B) mikronizovane čestice glikopironijum bromida, formoterol fumarat dihidrata, i beklometazon dipropionata, kao aktivnih sastojaka, navedeni postupak koji obuhvata: i) mešanje svih navedenih grubih čestica alfa-laktoze monohidrata, svog navedenog magnezijum stearata, prvi deo navedenih mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata, svih navedenih mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka u posudi šejkera za mešanje pri brzini rotacije ne manjoj od 16 r.p. m. u trajanju ne manjem od 60 minuta da se dobije prva smeša; i (ii) dodavanje preostalog dela navedenih mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata u navedenu prvu smešu, da se dobije druga smeša, i mešanje navedene druge smeše pri brzini rotacije ne manjoj od 16 r.p.m. u trajanju ne manjem od 120 minuta; pri čemu je prvi deo navedenih mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata sadržan između 40% i 60%, na osnovu ukupne težine svih navedenih mikronizovanih čestica alfalaktoze monohidrata.
[0023] Anti-muskarinski lek je glikopironijum bromid, ICS je beklometazon dipropionat, LABA je
formoterol fumarat dihidrat, i aditiv je magnezijum stearat.
[0024] Takođe je otkrivena formulacija praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru za suvi prah, navedeni prah koji sadrži:
(A) nosač, koji se sastoji od:
(a) 80 do 95 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivg ekscipijensa, imajući srednju veličinu čestice od najmanje 175 µm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, i 0.1 do 0.4 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, magnezijum stearata; i
(B) mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata i formoterol fumarat dihidrata, kao aktivnih sastojaka,
pri čemu je navedena formulacija dobijena postupkom koji obuhvata:
(i) mešanje svih navedenih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, svog navedenog magnezijum stearata, prvog dela navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, svih navedenih mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata i formoterol fumarat dihidrata u posudi šejkera za mešanje pri brzini rotacije ne nižoj od 16 rpm tokom vremena od najmanje 60 minuta, da bi se dobila prva smeša; i
(ii) dodavanje preostalog dela navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa u prvu navedenu smešu, da se dobije druga smeša, i mešanje navedene druge smeše pri brzini rotacije ne nižoj od 16 u trajanju od najmanje 120 minuta;
pri čemu je frakcija ekstrafine čestice svakog aktivnog sastojka sadržana između 20 i 35%.
[0025] Takođe je otkriven uređaj za inhalaciju suvog praha napunjen sa formulacijama iznad suvog praha. Poželjno, inhalator za suvi prah je inhalator za suvi prah visokih performansi.
[0026] Takođe su otkrivene formulacije za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne i/ili
opstruktivne bolesti disajnih puteva, naročito astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD).
[0027] Takođe je otkrivena formulacija za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva, naročito astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), obuhvatajući primenjivanje inhalacijom, na subjektu kome je to potrebno, efikasnu količinu formulacija pronalaska.
[0028] Takođe je otkrivena upotreba formulacija iz patentnih zahteva u proizvodnji leka za prevenciju i/ili lečenje inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva, naročito astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD).
[0029] Naročito, pronalazak je usmeren na sledeća izvođenja: postupak A prema patentnim zahtevima za pripremanje formulacije praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru za suvi prah, navedeni prah koji sadrži:
(A) nosač, koji se sastoji od:
(a) 80 do 95 procenata po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivg ekscipijensa imajući srednju veličinu čestice od najmanje 175 µm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, i 0.1 do 0.4 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, soli masne kiseline;
i
(B) mikronizovanih čestica anti-muskarinskog leka, β2-agonista dugog-delovanja, i opciono, inhalacionog kortikosteroida, kao aktivnih sastojaka, navedenog postupka koji obuhvata:
(i) mešanje svih navedenih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, svu navedenu so masne kiseline, prvog dela navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, svih navedenih mikronizovanih čestica navedenog β2-agonista dugog-delovanja, navedenog anti-muskarinskog leka, i opciono, navedenog inhalacionog kortikosteroida u posudi šejkera za mešanje pri brzini rotacije ne nižoj od 16 r.p.m. tokom vremena ne manjeg od 60 minuta, da bi se dobila prva smeša; i
(ii) dodavanje preostalog dela navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa u prvu navedenu smešu, da se dobije druga smeša, i mešanje navedene druge smeše pri brzini rotacije ne nižoj od 16 rpm tokom vremena od najmanje 120 minuta;
[0030] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, dalje sadržavajući: (iii) dalje mešanje formulacije dobijene u (ii) da se postigne homogena raspodela navedenih aktivnih sastojaka.
[0031] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu je navedeni prvi deo navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa 40% do 60%, na osnovu ukupne težine svih navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa.
[0032] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu je LABA dalje izabran iz grupe koja se sastoji od formoterola, salmeterola, indakaterola, olodaterola, i vilanterola.
[0033] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu je anti-muskarinski lek dalje izabran iz grupe koja se sastoji od glikopironijum bromida ili hlorida, tiotropijum bromida, umeklidinijum bromida, i aklidinijum bromida.
[0034] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu je ICS dalje izabran iz grupe koja se sastoji od beklometazon dipropionata i njegovog monohidratnog oblika, budesonida, flutikazon propionata, flutikazon furoata, i mometazon furoata.
[0035] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu je anti-muskarinski lek glikopironijum bromid, ICS je beklometazon dipropionat, LABA je formoterol fumarat dihidrat.
[0036] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu je so masne kiseline dalje izabrana iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata; natrijum stearil fumarata; natrijum stearil laktilata; natrijum lauril sulfata, i magnezijum lauril sulfata.
[0037] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu je so masne kiseline magnezijum stearat.
[0038] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu u koraku i) mešanje je izvedeno pri brzini rotacije sadržanoj između 20 i 28 r.p.m za vreme sadržano između 60 i 120 minuta.
[0039] Postupak kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu u koraku ii) mešanje je izvedeno pri brzini rotacije sadržanoj između 16 i 32 r.p.m za vreme sadržano između 120 i 180 minuta.
[0040] Takođe je otkrivena formulacija za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru za suvi prah, navedeni prah koji sadrži: (A) nosač, koji se sastoji od:
(a) 80 do 95 procenata po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivg ekscipijensa koji ima srednju veličinu čestice od najmanje 175 µm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, i 0.1 do 0.4 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, magnezijum stearata; i
(B) mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dihidrata, kao aktivnih sastojaka,
pri čemu je navedena formulacija dobijena postupkom koji obuhvata:
(i) mešanje svih navedenih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, svog navedenog magnezijum stearata, prvog dela navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, svih navedenih mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dihidrata u posudi šejkera za mešanje pri brzini rotacije ne nižoj od 16 r.p.m. tokom vremena ne manjeg od 60 minuta, da bi se dobila prva smeša; i
(ii) dodavanje preostalog dela navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa u prvu navedenu smešu, da se dobije druga smeša, i mešanje navedene druge smeše pri brzini rotacije ne nižoj od 16 r.p.m tokom vremena od najmanje 120 minuta;
dok je frakcija ekstrafine čestice svakog aktivnog sastojka sadržana između 20 i 35%.
[0041] Formulacija praha kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu postupak dalje sadrži: (iii) dalje mešanje formulacije dobijene u (ii) da se postigne homogena raspodela aktivnih sastojaka.
[0042] Formulacija praha kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu je navedeni prvi deo navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa 40% do 60%, na osnovu ukupne težine svih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa.
[0043] Formulacija praha kao što je u patentnim zahtevima, gde je frakcija ekstra fine čestice beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dihidrata sadržana između 20 i 35%, i frakcija ekstra fine čestice glikopironijum bromida sadržana između 20 i 30%.
[0044] Formulacija praha kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu fiziološki prihvatljiv ekscipijens je alfa-laktoza monohidrat.
[0045] Formulacija praha kao što je u patentnim zahtevima, pri čemu grube čestice imaju prečnik mase sadržan između 210 i 360 µm.
[0046] Uređaj inhalatora za suvi prah napunjen sa formulacijom suvog praha.
[0047] Takođe je otkrivena formulacija suvog praha za upotrebu za prevenciju i/ili lečenje inflamatorne i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva.
[0048] Takva formulacija suvog praha, pri čemu je bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
DEFINICIJE
[0049] Kao što je ovde upotrebljen, termin "inhalator za suvi prah (DPI)"se odnosi na uređaj koji isporučuje medikament u pluća u obliku suvog praha. DPI-i mogu biti podeljeni na dva osnovna tipa:
i) inhalatore sa pojedinačnom dozom, za primenu unapred podeljene jedne doze aktivnog jedinjenja;
ii) inhalatore za suvi prah sa više doza ( MDPI-e), ili sa prethodno podeljenom jednom dozom ili
unapred napunjenim sa količinama aktivnog satojka za više doza; svaka doza je kreirana pomoću jedinice u okviru inhalatora.
[0050] Na osnovu traženih brzina udisanja (1/min) koje su zauzvrat striktne u zavisnosti od njihovog dizajna i mehaničkih karakteriatika DPI-i su takođe podeljeni u:
i) nisko-resistentne uređaje (> 90 l/min);
ii) srednje- resistentne uređaje (oko 60-90 l/min);
iii) srednje-visoko resistentne uređaje (oko 50-60 l/min);
iv) visoko - resistentne uređaje (manje od 30 l/min).
[0051] Prikazana klasifikcija je generisana u odnosu na stope protoka potrebne da se proizvede pritisak kapi 4KPa (KiloPaskala) u skladu sa Evropskom Farmakopejom (Eur Ph).
[0052] Kao što se ovde koristi, termin "inhalator za suvi prah (DPI) visokih performansi" se odnosi na višedozni inhalator za suvi prah srednje ili visoko rezistentni koji se aktivira disanjem imajući telo sa usnikom i obezbeđen sistem za deaglomeraciju praškastog medikamenta obuhvatajući vrtložnu komoru (ciklon) pri čemu vazdušna struja za dostavu medikamenta nije niža od 20 l/min, poželjno u rasponu od 25 do 40 l/min.
[0053] Termini "antagonisti muskarinskog receptora", "anti-muskarinski lekovi" i "antiholinergijski lekovi" mogu biti korišćeni kao sinonimi.
[0054] Termin "pfarmaceutski prihvatljiva so glikopirolata" se odnosi na so jedinjenja (3S,2’R), (3R,2’S)-3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinijuma u odnosu otprilike 1:1 racemske smeše, takođe poznate kao glikopironijumova so.
[0055] Termin "farmaceutski prihvatljiva so formoterola" se odnosi na so jedinjenja 2’-hidroksi-5’-[(RS)-1-hidroksi-2 {[(RS)-pmetoksi-ɑ -metilfenetil] amino} etil] formanilida.
[0056] Termin "beklometazon dipropionat" se odnosi na jedinjenje (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-hloro-11-hidroksi-10,13,16-trimetil-3-okso-17-[2-(propioniloksi)acetil]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopenta[a]fenantren-17-il propionat.
[0057] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata nerorganske i organske soli. Primeri organskih soli uključuju format, acetat, trifluoroacetat, propionat, butirat, laktat, citrat, tartrat, malat, maleat, sukcinat, metansulfonat, benzensulfonat, ksinafoat, pamoat, i benzoat. Primeri neorganskih soli mogu uključiti fluorid, hlorid, bromid, jodid, fosfat, nitrat i sulfat.
[0058] Termin "fiziološki prihvatljiv ekscipijens" se odnosi na farmakološki inertnu substancu za upotrebu kao nosač. U kontekstu predmetnog pronalaska, soli masnih kiselina, koje su takođe fiziološki prihvatljivi ekscipijensi, su definisane kao aditiv.
[0059] Izraz "šejker za mešanje" se odnosi na svestrani mikser koji ima širok i podesiv raspon brzine rotacije i inverzije ciklusa. U navedenim mešalicama-mikserima spremnik za mešanje je montiran na kardan. Dve ose rotacije su međusobno pozicionirane, i napajaju se nezavisno. Smer okretanja i brzina rotacije obe ose je podložnan stalnim i nezavisnim promenama. Postavljanje ovih vrsta parametara procesa mešanja može da garantuje visoku vrednost efikasnosti mešanja. Tipični šejker za mešanje je komercijalno dostupna kao tzv. "dyna-MIX™" (Willy A. Bachofen AG, Switzerland) ili 3D.S mikser (Erhard Muhr GmbH, Germany).
[0060] Izraz "mikser za mešanje" se odnosi na mikser koji radi sa različitim vremenima mešanja i brzinama mešanja i sa tipičnim pokretom koji karakteriše interakcija rotacije, translacije i inverzije. Tipian mikser za mešanje je komercijalno dostupan kao tzv. " Turbula™" (Willy A. Bachofen AG, Switzerland).
[0061] Izraz instant ili mikser sa visokim smicanjem se odnosi na miksere pri čemu se rotor ili pokretač, zajedno sa stacionarnom komponentom poznatom kao stator koristi bilo u spremniku koji sadrži prah koji će se mešati da se stvori smicanje.
[0062] Tipične mikseri sa visokim smicanjem su P 100 i P 300 (Diosna GmbH, Nemačka), tzv. "Roto Mix" (IMA, Italija) i tzv. "Cyclomix ™" (Hosokawa Micron Group Ltd, Japan). Termin "mikronizovan" se odnosi na supstancu koja ima veličinu od nekoliko mikrona.
[0063] Termin "grub" se odnosi na supstancu koja ima veličinu od jednog ili nekoliko stotina mikrona.
[0064] Uopšteno govoreći, veličina čestica je kvantifikovana merenjem prečnika karakteristične ekvivalentne sfere, poznatog kao prečnik zapremine, laserskom difrakcijom.
[0065] Veličina čestica takođe može biti kvantifikovana merenjem prečnika mase pomoću pogodnog poznatog instrumenta kao što je, na primer, analizator sita.
[0066] Prečnik zapremine (VD) je povezan sa prečnikom mase (MD) po gustini čestica (pod pretpostavkom da je gustina čestica nezavisna od veličine).
[0067] U predmetnoj prijavi, veličina čestica aktivnih sastojaka i frakcija finih čestica je izražena u smislu prečnika zapremine, dok je grubih čestica izražena u smislu prečnika mase.
[0068] Čestice imaju normalnu (Gausovu) raspodelu koja je definisana u smislu zapremine ili mase srednjeg prečnika (VMD ili MMD) koji odgovara prečniku zapremine ili mase od 50 procenata po težini čestica, i, opciono, u smislu prečnika zapremine ili mase od 10% i 90% čestica, respektivno.
[0069] Drugi uobičajeni pristup da se definiše raspodela veličine čestice je navođenje tri vrednosti: i) srednji prečnik d (0.5) koji je prečnik kome je 50% raspodele iznad, i 50% ispod; ii) d (0.9), gde je 90% raspodele ispod ove vrednosti; iii) d (0.1), gde je 10% raspodele ispod ove vrednosti.
[0070] Raspon-span je širina raspodele na osnovu kvantila 10%, 50% i 90% i izračunava se prema
formuli.
[0071] Uopšteno govoreći, čestice koje imaju iste ili slične VMD ili MMD mogu imati različitu raspodelu veličine čestice, i posebno različitu širinu Gausove raspodele kao što je predstavljeno vrednostima d (0.1) i d (0.9).
[0072] Nakon aerosolizacije, veličina čestice je izražena kao aerodinamički prečnik mase (MAD), dok je raspodela veličine čestice izražena u smislu srednjeg aerodinamičkog prečnika mase (MMAD) i geometrijske standardne devijacije (GSD). MAD označava sposobnost čestica koje se transportuju suspenovane u vazdušnom toku. MMAD odgovara aerodinamičkom prečniku mase od 50 procenata po težini čestica.
[0073] U konačnoj formulaciji veličina čestice aktivnih sastojaka može biti određena skeniranjem elektronskim mikroskopom prema metodama poznatim stručnjaku u ovom području tehnike.
[0074] Termin "čvrsti peleti" se odnosi se na sferne ili semisferne jedinice čije je jezgro napravljeno od grubih čestica ekscipijensa.
[0075] Termin "sferonizacija" se odnosi na postupak zaokruživanja čestica koji se javlja tokom tretmana.
[0076] Termin "dobra protočnost" se odnosi na formulaciju kojom se lako rukuje tokom postupka proizvodnje i obezbeđuje tačnu i ponovljivu isporuku terapijski efikasne doze.
[0077] Karakteristike protoka mogu biti procenjene različitim testovima kao što su ugao mirovanja, tzv. "Carrov indeks", Hausnerov odnos ili brzina protoka kroz otvor.
[0078] U kontekstu predmetne prijave svojstva protoka su ispitana merenjem brzine protoka kroz otvor prema metodi opisanoj u Evropskoj farmakopeji (Eur. Ph.) 8.6, 8. izdanje
[0079] Izraz "dobra homogenost" se odnosi na prah pri čemu je, nakon mešanja, uniformnost raspodele komponente, izražena kao koeficijent varijacije (CV) takođe poznat kao relativna standardna devijacija (RSD), manja od 5.0 %. Obično se određuje prema poznatim metodama, na primer uzimanjem uzoraka iz različitih delova praha i ispitivanjem komponente sa HPLC ili drugim ekvivalentnim analitičkim metodama.
[0080] Izraz "udisajna frakcija" se odnosi se na indeks procenta aktivnih čestica koje bi dospele u pluća pacijenta.
[0081] Udisajna frakcija je procenjena korišćenjem pogodnog in vitro aparata, kao što je tzv. "Andersen Cascade Impactor (ACI)", tzv. "Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) " ili tzv."Next Generation Impactor (NGI) ", prema postupcima prikazanim u uobičajenoj farmakopeji, naročito u Evropskoj Farmakopeji (Eur. Ph.) 8.4, 8. izdanje.
[0082] Izračunava se sa procentualnim odnosom mase finih čestica (ranije doze finih čestica) prema isporučenoj dozi.
[0083] Isporučena doza se izračunava iz kumulativnog taloženja u aparatu, dok se masa sitnih čestica izračunava iz taloženja čestica koje imaju prečnik < 5.0 mikrona.
[0084] U kontekstu pronalaska, formulacija je definisana kao ekstrafina formulacija kada se, nakon inhalacije, aktivni sastojci isporučuju sa frakcijom čestica koje imaju veličinu jednaku ili manju od 2.0 mikrona, jednaku ili višu od 20%.
[0085] Sa terminom 'srednji FPF' je definisana frakcija isporučene doze koja ima veličinu čestica između 2.0 i 5.0 mikrona.
[0086] Izraz "fizički stabilan u uređaju pre upotrebe" se odnosi na formulaciju pri čemu se aktivne čestice ne odvajaju suštinski i/ili ne odvajaju od površine čestica nosača tokom proizvodnje suvog praha i u uređaju za isporuku pre upotrebe. Tendencija za segregaciju se može proceniti prema Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982 i smatra se prihvatljivim ako se raspodela aktivnog sastojka u formulaciji praha nakon testa, izraženoj kao relativna standardna devijacija (RSD), ne menja značajno u odnosu na formulaciju pre ispitivanja.
[0087] Izraz "hemijski stabilan" se odnosi na formulaciju koja nakon skladištenja zadovoljava zahteve koji odgovaraju EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02 koji se odnosi na "Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products".
[0088] Termin "površinski premaz" se odnosi na prekrivanje površine čestica nosača formiranjem filma od magnezijum stearata oko navedenih čestica. Debljina filma procenjena je rendgenskom fotoelektronskom spektroskopijom (XPS) bi bila približno manja od 10 nm. Procenat površinskog premaza ukazuje u kojoj meri magnezijum stearat oblaže površinu svih čestica nosača.
[0089] Termin "prevencija" znači pristup za smanjenje rizika od nastanka bolesti.
[0090] Termin "lečenje" znači pristup za postizanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati mogu uključiti, ali nisu ograničeni na, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma ili stanja, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. ne pogoršanje) stanje bolesti, sprečavanje širenja bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, poboljšanje ili palijativnu negu bolesnog stanja i remisiju (bilo delimičnu ili potpunu), bilo da se može otkriti ili ne otkriti. Termin takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne leči.
[0091] Prema globalnoj inicijativi za astmu (GINA), "nekontrolisana uporna astma" je definisana kao oblik koji karakterišu svakodnevni simptomi, česta pogoršanja, česti simptomi noćne astme, ograničenje fizičkih aktivnosti, zapremina prisilnog izdisaja u jednoj sekundi (FEV1) jednaka ili manja od 80% predviđenog i sa varijabilnošću većom od 30%. Prema smernicama globalne inicijative za astmu (GINA) iz 2014. definisana je "delimično nekontrolisana astma" kao oblik koji karakterišu manje od dva puta nedeljno dnevni simptomi, manje od dva puta mesečno, simptomi noćne astme i forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) veći od 80%, sa varijabilnošću sadržanoj između 20 i 30%.
[0092] Prema smernicama Globalne inicijative za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (GOLD), "teška-ozbiljna COPD" je oblik koji se odlikuje odnosom između FEV1 i forsiranim vitalnim kapacitetom (FVC) nižim od 0.7 i FEV1 između 30% i 50% predviđenim. Vrlo ozbiljan oblik se dodatno odlikuje hroničnom respiratornom insuficijencijom.
[0093] "Terapijski efikasna doza" označava količinu aktivnih sastojaka primenjenu odjednom inhalacijom nakon aktiviranja inhalatora. Navedena doza može biti isporučena u jednoj ili više aktivacija, poželjno jednoj aktivaciji (tzv. "shot"-šut) inhalatora. Termin "aktivacija" se odnosi na oslobađanje aktivnih sastojaka iz uređaja jednom aktivacijom (npr. mehaničkom ili disanjem).
[0094] Gde je ovde naveden numerički raspon, uključene su krajnje tačke.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0095] Pronalazak je usmeren na postupak za pripremu formulacije suvog praha za upotrebu u inhalatoru za suvi prah (DPI) i koja sadrži nosač, i mikronizovane čestice antiholinergijskog agensa, β2-agonist dugog delovanja (LABA), i opciono, inhalacioni kortikosteroid (ICS), kao aktivne sastojke.
[0096] Aktivni sastojak LABA, koji može biti prisutan u obliku farmaceutski prihvatljivih soli i/ili oblika solvata od njih, može biti izabran iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, formoterol, salmeterol, indakaterol, olodaterol, vilanterol i jedinjenje agonista β2-adrenoreceptora ultra-dugog delovanja (uLABA) citiranog sa kodom AZD3199. Prema patentnom zahtevu 1, LABA je formoterol fumarat dihidrat.
[0097] Antiholinergijski agens, koji je obično prisutan u obliku farmaceutski prihvatljivih neorganskih soli, može biti izabran iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, glikopironijum bromid ili hlorid, tiotropijum bromid, umeklidinijum bromid, aklidinijum bromid i jedinjenje navedeno pod kodom GSK 233705. Prema patentnom zahtevu 1, antiholinergijski agens je glikopironijum bromid.
[0098] ICS, koji može biti anhidrovan ili prisutan u obliku hidrata, može biti izabran iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na beklometazon dipropionat i njegov monohidratni oblik, budesonid, flutikazon propionat, flutikazon furoat i mometazon furoat. Prema patentnom zahtevu 1, ICS je beklometazon dipropionat.
[0099] Prema patentnim zahtevima, LABA je formoterol fumarat dihidrat, ICS je beklometazon dipropionat i antiholinergijski agens je glikopironijum bromid.
[0100] Nosač A) se sastoji od a) frakcije grubih čestica ekscipijensa i frakcije b) sastavljene od mikronizovanih čestica ekscioijenasa i soli masne kiseline kao aditiva koji doprinosi poboljšanju frakcije koja se može udisati.
[0101] Grube čestice ekscipijensa se sastoje od 80 do 95 procenata po težini čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa imajući srednji prečnik mase jednak ili veći od 175 mikrona.
[0102] Povoljno, sve grube čestice imaju prečnik mase u rasponu sadržan između 100 i 600 mikrona.
[0103] U određenim izvođenjima pronalaska, prečnik mase navedenih grubih čestica bi mogao biti između 150 i 500 mikrona, poželjno između 200 i 400 mikrona.
[0104] U poželjnom izvođenju pronalaska, prečnik mase grubih čestica je sadržan između 210 i 360 mikrona.
[0105] Uošteno, stručna osoba će izabrati najprikladniju veličinu grubih čestica ekscipijensa ako su komercijalno dostupne ili prosejavanjem, upotrebom odgovarajućeg klasifikatora.
[0106] Povoljno, grube čestice ekscipijensa mogu imati relativno visoko ispucalu-fisuriranu površinu, odnosno na kojoj postoje rascepi i uvale i druga udubljena područja koja se ovde zajedno nazivaju pukotine-fisure. "Relativno visoko fisurirane" grube čestice mogu biti definisane u smislu indeksa pukotina i/ili koeficijenta izbrazdanosti kao što je opisano u WO 01/78695 i WO 01/78693, i one mogu biti okarakterisane prema tamo prikazanom opisu. Povoljno, indeks pukotina- fisura navedenih grubih čestica je najmanje 1.25, poželjno najmanje 1.5, poželjnije najmanje 2.0.
[0107] Navedene grube čestice mogu takođe biti okarakterisane u smislu izmerene gustine ili ukupne zapremine upada prikazane u WO 01/78695.
[0108] Gustina usisavanih navedenih grubih čestica mogla bi povoljno biti manja od 0.8 g/cm<3>, poželjno između 0.8 i 0.5 g/cm<3>. Ukupna zapremina upada mogla bi biti najmanje 0.8 cm<3>, poželhjno najmanje 0.9 cm<3>.
[0109] Frakcija mikronizovanih čestica b) sadrži 19.6 do 4.9 procenta po težini čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa pri čemu najmanje 90% navedenih čestica ima prečnik zapremine manji od 15 mikrona, poželjno manji od 12 mikrona. Povoljno, srednji prečnik zapremine navedenih čestica je između 3 i 7 mikrona, poželjno između 4 i 6 mikrona i ne više od 10% navedenih čestica ima prečnik manji od 2.5 mikrona, poželjno manji od 2.0 mikrona.
[0110] Povoljno, fine i grube čestice ekscipijensa mogu da se sastoje od bilo kog farmakološki inertnog, fiziološki prihvatljivog materijala ili kombinacije od njih; poželjni ekscipijensi su oni napravljeni od kristalnih šećera, naročito laktoze; najpoželjniji su oni napravljeni odɑ -laktoze monohidrata.
[0111] Poželjno, grube čestice ekscipijensa i fine čestice ekscipijensa se sastoje odɑ -laktoze monohidrata.
[0112] Navedena frakcija b) dalje sadrži 0.1 do 0.4 procenta po težini soli masnih kiselina, kao što su laurinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, behenska kiselina ili derivati od njih (kao što su estri i soli). Specifični primeri takvih soli masnih kiselina su: magnezijum stearat; natrijum stearil fumarat; natrijum stearil laktilat; natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat.
[0113] Poželjna so masne kiseline je magnezijum stearat.
[0114] Poželjno, ako se koristi kao aditiv, magnezijum stearat premazuje površinu grubih i mikronizovanih čestica ekscipijensa a) i b) na takav način da je obim površinskog premaza najmanje 5%, poželjnije, više od 10%.
[0115] U kojoj meri magnezijum stearat oblaže površinu čestica ekscipijensa može se odrediti rendgenskom fotoelektronskom spektroskopijom (XPS), dobro poznatim sredstvom za određivanje obima, kao i uniformnosti raspodele određenih elemenata na površini drugih supstanci. U instrumentu XPS, fotoni određene energije se koriste se za pobuđivanje –ekscitaciju elektronskih stanja atoma ispod površine uzorka. Elektroni izbačeni sa površine su filtrirani energijom preko hemisfernog analizatora (HSA) pre nego što detektor zabeleži intenzitet za definisanu energiju. Pošto se elektroni na nivou jezgra u atomima čvrstog stanja kvantizuju, dobijeni energetski spektar pokazuje rezonantne pikove karakteristične za elektronsku strukturu atoma na površini uzorka.
[0116] Obično se merenja XPS vrše na instrumentu tzv. "Axis-Ultra" koji je dostupan od kompanije Kratos Analytical (Manchester, UK) korišćenjem monohromatizovanog Al Kɑ zračenja (1486.6 eV) koje radi pri emisionoj struji od 15 mA i anodnom potencijalu od 10 kV (150 W). Niskoenergetski pištolj za protok elektrona se koristi za kompenzaciju punjenja izolatora. Snimci ankete, iz kojih se dobija kvantifikacija detektovanih elemenata, se dobijaju energijom prolaska analizatora od 160 eV i veličinom koraka od 1 eV. Skeniranja sa visokom rezolucijom područja C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s i Cl 2p se dobijaju sa prolaznom energijom od 40 eV i veličinom koraka od 0.1 eV. Ispitana površina iznosi otprilike 700 µm x 300 µm za skenirane površine i mesto prečnika 110 µm za skeniranja visoke rezolucije.
[0117] U kontekstu pronalaska, pomoću XPS je moguće izračunati i obim premaza i dubinu sloja filma magnezijum sterata oko čestica laktoze. Procenjen je obim premaza magnezijum stearata (MgSt) korišćenjem sledeće jednačine:
% MgSt premaz = ( % Mguzorak/% Mgref) ×100
gde
Mguzorakje količina Mg u analiziranoj smeši;
Mgrefje količina Mg u referentnom uzorku komercijalno dostupnog MgSt.
[0118] Obično su vrednosti izračunate kao sredina dva različita merenja. Obično se navodi tačnost od 10% za rutinski izvedene XPS eksperimente.
[0119] Alternativno, kada su čestice ekscipijensa napravljene od laktoze, poželjno od alfa-laktoze monohidrata, obim površinskog premaza može biti određen merenjem ugla kontakta sa vodom, i zatim primenom jednačine poznate u literaturi kao tzv. "Cassie i Baxter", na primer citirano na stranici 338 Colombo I et al ll Farmaco 1984, 39(10), 328-341 i prikazano ispod.
cossmeša= fMgStcosMgSt+ flaktozacoslaktoza
gde
fMgSti flaktozasu oblasti površinskih frakcja magnezijum stearata i laktoze;
MgStje ugao kontakta magnezijum stearata sa vodom;
laktozaje ugao kontakta laktoze sa vodom
su eksperimentalne vrednosti ugla kontakta.
[0120] Za svrhu pronalaska, ugao kontakta može biti određen sa metodama koje su u osnovi zasnovane na goniometrijskom merenju. Ovo podrazumeva direktno posmatranje ugla formiranog između čvrstog supstrata i tečnosti koja se ispituje. Zbog toga ga je vrlo jednostavno sprovesti, jer je to jedino ograničenje povezano sa mogućom pristrasnošću koja proističe iz varijabilnosti unutar operatora. Međutim, treba naglasiti da se ovaj nedostatak može prevazići usvajanjem potpuno automatizovanog postupka, kao što je analiza slike pomoću računara. Naročito koristan pristup je sedeći ili statički metod kapljice koji se tipično sprovodi stavljanjem kapljice tečnosti na površinu praha u obliku diska dobijenog sabijanjem (metod diska sa komprimovanim prahom).
[0121] U granicama eksperimentalne greške, pronađena je dobra konzistentnost između vrednosti obima premaza kao što je određeno XPS merenjima, i onih procenjenih teorijskim proračunima na osnovu tzv. "Cassie i Baxter jednačine".
[0122] Takođe se može odrediti u kojoj meri magnezijum stearat oblaže površinu čestica ekscipijensa skenirajućim elektronskim mikroskopijom (SEM), dobro poznatom svestranom analitičkom tehnikom.
[0123] Takva mikroskopija može biti opremljena EDX analizatorom (Elektronski disperzivni rendgenski analizator), koji može proizvesti sliku selektivnu za određene vrste atoma, na primer atome magnezijuma. Na ovaj način je moguće dobiti jasan skup podataka o raspodeli magnezijum stearata na površini čestica ekscipijensa.
[0124] SEM može biti alternativno kombinovan sa IR ili Ramanovom spektroskopijom za određivanje obima premaza, prema poznatim postupcima.
[0125] Povoljnije, odnos između frakcije grubih čestica a), mikronizovanih čestica ekscipijensa, i magnezijum stearata će biti sadržan između 85:14.7:0.3 i 90:9.8:0.2 po težini, poželjno 90:9.8:0.2 po težini.
[0126] Povoljno je da je cela količina grubih čestica a) pomešana sa celom količinom magnezijum stearata i sa prvim delom mikronizovanih čestica ekscipijensa.
[0127] Povoljno, navedeni prvi deo se sastoji od 40% do 60%, povoljnije od 45 do 55%, poželjno 50% na osnovu ukupne težine svih mikronizovanih čestica ekscipijensa.
[0128] Mešanje može biti izvedeno u bilo kojoj pogodnoj mešalici, npr. tzv. "tumbler mešalice", kao što je Turbula™, najmanje 5 minuta, poželjno najmanje 30 minuta, poželjnije najmanje dva sata.
[0129] Uopšteno, stručna osoba mora prilagoditi vreme mešanja i brzinu rotacije mešalice da se dobije homogena smeša.
[0130] Kada se sferonizuju grube čestice ekscipijensa da se dobiju tvrdi peleti prema definiciji prikazanoj iznad, korak mešanja se obično izvodi najmanje četiri sata.
[0131] Budući da korak mešanja ne menja veličinu čestica, stručnjak u oblasti tehnike će izabrati pogodnu veličinu grubih čestica ekscipijensa, onu mikronizovanih čestica ekscipijensa, kao i onu magnezijum stearata, bilo prosejavanjem, korišćenjem klasifikatora da bi se postigla željena raspodela veličine čestica, vodeći računa da će konačna veličina čestice mešavine odgovarati početnoj.
[0132] Materijali željene raspodele veličine čestica su takođe komercijalno dostupni.
[0133] U jednom izvođenju pronalaska, nosač A koji se sastoji od grubih čestica ekscipijensa a), 50% mikronizovanih čestica ekscipijensa i čestica magnezijum stearata može biti pripremljen mešanjem u tzv."Turbula ™ "mešalici ili u tzv. "dyna-MIX" mešalici pri brzini rotacije od 11 do 45 rpm, poželjno 16 do 32 rpm, za period od najmanje 30 minuta, poželjno sadržan između 60 i 300 minuta.
[0134] U koraku i) nosač A), mikronizovane čestice ICS-a, LABA i anti-muskarinski lek su sipani u posudu šejkera za mešanje koji ima širok i podesiv raspon brzine rotacije i ciklus inverzije.
[0135] Doista je utvrđeno da su navedene vrste mešalica posebno pogodne zbog svoje svestranosti. Zapravo, sa navedenim mešalicama, mogu se podesiti česte promene ciklusa obrtaja da bi se kontinuirano menjao protok praha unutar mešanja i stvario protok praha uzoraka unutar bubnja i povećala efikasnost mešanja.
[0136] U poželjnom izvođenju pronalaska, koristi se tzv. "dyna-MIX ™" mešalica.
[0137] Mešavina iz koraka i) je mešana pri brzini rotacije od najmanje 16 rpm, poželjno između 20 i 28 rpm, za vreme ne manje od 60 minuta, poželjno između 60 i 120 minuta.
[0138] U koraku ii), preostali deo mikronizovanog fiziološki prihvatljivog ekscipijensa je dodat i mešan pri brzini rotacije ne manjoj od 16 rpm, poželjno između 16 i 32 rpm, u trajanju od najmanje 120 minuta, poželjno između 120 i 180 minuta.
[0139] Suprotno onome što je objavljeno u prethodnom stanju tehnike, zaista je utvrđeno da je dodavanjem mikronizovanih, a samim tim i finih, čestica ekscipijensa nakon mešanja aktivnih sastojaka sa nosačem, moguće smanjiti de-agregaciju navedenih aktivnih sastojaka, i samim tim smanjiti i udisajnu frakciju.
[0140] Bez ograničavanja teorijom, ovo bi moglo biti posledica toga što mikronizovane čestice ekscipijensa prekrivaju aktivne sastojke čestica, pa delimično spečavaju njihovu de-agregaciju.
[0141] Štaviše, pravilnom kontrolom količine mikronizovanih čestica ekscipijensa mogla bi se postići količina smanjenja udisajne frakcije.
[0142] Opciono, dobijena smeša je prosejana kroz sito. Stručna osoba će izabrati veličinu mreže sita u zavisnosti od veličine čestice grubih čestica.
[0143] Mešavina iz koraka ii) je konačno pomešana u bilo kojoj pogodnoj mešalici da bi se postigla homogena raspodela aktivih sastojaka.
[0144] Stručna osoba će izabrati pogodnu mešalicu i prilagoditi vreme mešanja i brzinu rotacije mešalice da se dobije homogena smeša.
[0145] Povoljno, svaki aktivni sastojak je prisutan u formulaciji pronalaska u kristalnom obliku, poželjnije sa stepenom kristalnostii većim od 95%, još poželjnije većim od 98%, kao što je određeno prema poznatim metodama.
[0146] Budući da formulacija praha dobijena sa postupkom prema pronalasku treba biti primenjena u plućima udisanjem, najmanje 99% navedenih čestica [d(v,0.99)] mora imati prečnik zapremine jednak ili manji od 10 mikrona, i suštinski sve čestice imaju prečnik zapremine između 8 i 0.4 mikrona.
[0147] Prednost je da, radi boljeg postizanja distalnog trakta respiratornog stabla, 90% mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka ICS i LABA mora imati prečnik zapremine manji od 6.0 mikrona, poželjno jednak ili manji od 5.0 mikrona, srednji prečnik zapremine mora biti između 1.2 i 2.5 mikrona, poželjno između 1.3 i 2.2 mikrona, i ne više od 10% navedenog mora imati prečnik manji od 0.6 mikrona, poželjno jednak ili manji od 0.7 mikrona, poželjnije jednak ili manji od 0.8 mikrona.
[0148] Sledi da će širina raspodele čestica po veličini čestica aktivnih sastojaka ISC i LABA, izražena kao raspon, biti poželjno obuhvaćena između 1.0 i 4.0, poželjnije između 1.2 i 3.5. Prema Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, raspon odgovara 3.5. Prema Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, raspon odgovara [d (v, 0.9)- d(v,0.1)]/d(v,0.5).
[0149] U slučaju antiholinergijskog leka, radi postizanja i distalnog i gornjeg trakta respiratornog stabla, 90% mikronizovanih čestica mora imati prečnik zapremine jednak ili manji od 8.0 mikrona, poželjno jednak ili manji od 7.0 mikrona, srednji prečnik zapremine mora biti između 1.2 i 4.0 mikrona, poželjno između 1.7 i 3.5 mikrona, i ne više od 10% navedenih ima prečnik manji od 0.5 mikrona, poželjno jednak ili manji od 0.6 mikrona, poželjnije jednak ili manji od 0.8 mikrona.
[0150] Sledi da će širina raspodele čestica po veličini čestica antiholinergijskog leka izražena kao raspon, povoljno biti sadržana između 1.0 i 5.0, povoljnije između 1.2 i 4.0.
[0151] Veličina aktivnih čestica je određena merenjem karakterističnog ekvivalentnog prečnika sfere, poznaog kao prečnik zapremine, laserskom difrakcijom. U prikazanim primerima određen je prečnik zapremine korišćenjem Malvern aparata. Međutim, stručnjak može upotrebiti druge ekvivalentne aparate.
[0152] U poželjnom izvođenju, korišćen je instrument tzv. "Helos Aspiros" (Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germany). Tipični uslovi su: Fraunhofer FREE ili Fraunhofer HRLD algoritam, R1 (0.1/0.18-35 mikrona) ili R2 (0.25/0.45-87.5 mikrona) sočivo, pritisak od 1 bara.
[0153] Što se tiče određivanja veličine čestica, CV ± 30% za d (v0,1) i CV ± 20% za d (v0,5), d (v0,9) i d (v0,99) se razmatraju unutar eksperimentalne greške.
[0154] Prema patentnim zahtevima, LABA je formoterol fumarat dihidrat, ICS je beklometazon dipropionat, antiholinergijski agens je glikopironijum bromid, i aditiv je magnezijum stearat.
[0155] Takođe je otkrivena formulacija praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru za suvi prah, navedeni prah koji sadrži: (A) nosač, koji se sastoji od:
(a) 80 do 95 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivg ekscipijensa imajući srednju veličinu čestice od najmanje 175 µm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, i 0.1 do 0.4 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, magnezijum stearata; i
(B) mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata i formoterol fumarat dihidrata, kao aktivnih sastojaka,
pri čemu je navedena formulacija dobijena postupkom koji obuhvata:
(i) mešanje svih navedenih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, svog navedenog magnezijum stearata, prvog dela navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa, svih navedenih mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata i formoterol fumarat dihidrata u posudi šejkera za mešanje pri brzini rotacije ne nižoj od 16 rpm tokom vremena od najmanje 60 minuta, da bi se dobila prva smeša; i
(ii) dodavanje preostalog dela navedenih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijensa u prvu navedenu smešu, da se dobije druga smeša, i mešanje navedene druge smeše brzinom rotacije koja nije manja od 16rpm u trajanju od najmanje 120 minuta;
pri čemu je frakcija ekstrafinečestice svakog aktivnog sastojka sadržana između 20 i 35%.
[0156] U poželjnom izvođenju, frakcija ekstrafine čestice beklometazon dipropionata i formoterol fumarat dihidrata je sadržana između 20 i 35%, i frakcija ekstrafine čestice glikopironijum bromida je sadržana između 20 i 30%.
[0157] Prednost je da, radi boljeg postizanja distalnog trakta respiratornog stabla, 90% mikronizovanih čestica beklometazon dipropionata (BDP) i formoterol fumarat dihidrata moraju imati prečnik zapremine manji od 6.0 mikrona, poželjno jednak ili manji od 5.0 mikrona, srednji prečnik zapremine mora biti sadržan između 1.2 i 2.5 mikrona, poželjno između 1.3 i 2.2 mikrona, i ne više od 10% navedenog mora imati prečnik manji od 0.6 mikrona, poželjno jednak ili manji od 0.7 mikrona, poželjnije jednak ili manji od 0.8 mikrona.
[0158] Sledi da će širina raspodele čestica po veličini čestica BDP i formoterol fumarat dihidrata, izražena kao raspon, poželjno biti između 1.0 i 4.0, poželjnije između 1.2 i 3.5.
[0159] U slučaju glikopironijum bromida, da bi se postigao i distalni i gornji trakt respiratornog stabla, 90% mikronizovanih čestica mora imati prečnik zapremine jednak ili manji od 8.0 mikrona, poželjno jednak do ili manji od 7.0 mikrona, srednji prečnik zapremine mora biti sadržan između 1.2 i 4.0 mikrona, poželjno između 1.7 i 3.5 mikrona, i ne više od 10% navedenih ima prečnik manji od 0.5 mikrona, poželjno jednak ili manji od 0.8 mikrona, poželjnije jednak ili manji od 1.0 mikrona.
[0160] Sledi da će širina raspodele čestica po veličini čestica antiholinergijskog leka, izražena kao raspon, poželjno biti sadržana između 1.0 i 5.0, poželjnije između 1.2 i 4.0.
[0161] Još povoljnije, takođe bi bilo poželjno da mikronizovane čestice BDP imaju specifičnu površinu oblasti sadržanu između 5.5 i 7.0 m<2>/g, poželjno između 5.9 i 6.8 m<2>/g, mikronizovane čestice formoterol fumarat dihidrata imaju specifičnu površinu oblasti sadržanu između 5 i 7.5 m<2>/g, pželjno između 5.2 i 6.5 m<2>/g, poželjnije između 5.5 i 5.8 m<2>/g, i mikronizovane čestice glikopironijum bromida imaju specifičnu površinu oblasti sadržanu između 1.8 i 5.0 m<2>/g, poželjno između 2.0 i 4.5 m<2>/g.
[0162] Specifična površina oblasti je određena tzv. "Brunauer-Emmett-Teller (BET)" metodom apsorpcije azota prema poznatom postupku.
[0163] Svi mikronizovani aktivni sastojci korišćeni u formulaciji prema pronalasku mogu biti pripremljeni pomoću prerade u pogodnom mlinu prema poznatim metodama.
[0164] U jednom izvođenju pronalaska, oni mogu biti pripremljeni mlevenjem korišćenjem konvencionalnog mlina za fluidnu energiju kao što su komercijalno dostupni mikronizatori mlaznih mlinova koji imaju komore za mlevenje različitih prečnika.
[0165] U zavisnosti od vrste aparata i veličine serije, stručnjak u ovoj oblasti tehnike će se odgovarajuće prilagoditi parametrima mlevenja kao što su radni pritisak, brzina dodavanja i drugi radni uslovi za postizanje željene veličine čestica. Poželjno je da se svi mikronizovani aktivni sastojci dobiju bez korišćenja bilo kakvog aditiva tokom procesa mikronizacije.
[0166] U jednom izvođenju pronalaska, mikronizovane čestice glikopironijum bromida mogu biti pripremljene prema postupku objavljenom u WO 2014/173987.
[0167] Formulacija u prahu koja sadrži mikronizovane čestice glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dihidrata kao aktivnih sastojaka koji se mogu dobiti prema postupku iz pronalaska je fizički i hemijski stabilna, slobodno teče i pokazuje dobru homogenost aktivnih sastojaka.
[0168] Štaviše, gornja formulacija u prahu isporučena putem DPI visokih performansi, kao što je ona opisana u WO 2004/012801 se pokazala terapijski ekvivalentnom odgovarajućoj pMDI formulaciji u rastvoru.
[0169] Odnos između čestica nosača i aktivnih sastojaka će zavisiti od vrste inhalatora koji se koristi i potrebne doze.
[0170] Formulacije praha iz pronalaska mogu biti pogodne za isporuku terapijske količine svih aktivnih satojaka u jednom ili više pokreta (tzv."shots "-šutova ili naduvavanja) inhalatora.
[0171] Poželjno, formulacije iz pronalaska mogu biti pogodne za isporučivanje terapijski efikasnih doza sva tri aktivna sastojka sadržana između 50 i 600 µg, poželjno između 100 i 500 µg.
[0172] Na primer, formulacije će biti pogodne za isporučivanje 3-15 µg formoterola (kao fumarat dihidrata) po aktivaciji, poželjno 5.5-6.5 µg ili 10-13 µg po aktivaciji, poželjno 6 ili 12 µg po aktivaciji, 25-250 µg beklometazon dipropionata (BDP) po aktivaciji, poželjno 40-60 µg po aktivaciji, ili 80-120µg po aktivaciji, ili 160-240 µg po aktivaciji, i 5-65 µg glikopironijuma (kao bromida), poželjno 5-15 µg po aktivaciji ili 20-30 µg po aktivaciji, poželjno 12.5 µg ili 25 µg.
[0173] U posebnom izvođenju, formulacija je pogodna za isporuku 6 µg formoterola (kao fumarat dihidrata) po aktivaciji 100 µg beklometazon dipropionata i 12.5 µg glikopironijuma (kao bromida) po aktivaciji.
[0174] U drugom izvođenju, formulacija je pogodna za isporuku 12 µg formoterola (kao fumarat dihidrata) po aktivaciji 200 µg beklometazon dipropionata i 25 µg glikopironijuma (kao bromida) po aktivacii.
[0175] Formulacija suvog praha iz pronalaska može biti korišćena sa bilo kojim inhalatorom za suvi prah.
[0176] Inhalator za suvi prah (DPIs) može biti podeljen u dve osnovne vrste:
i) inhalatore sa jednom dozom, za primenu pojedinačno podeljenih doza aktivnog jedinjenja; svaka pojedinačna doza je obično napunjena u kapsuli;
ii) inhalatore sa više doza prethodno napunjene sa količinama aktivnih principa dovoljnih za duže cikluse lečenja.
[0177] Formulacije suvog praha iz pronalaska mogu biti korišćene sa obe multidozne DPI-e koji sadrže spremnik iz kojeg se pojedinačne terapijske doze mogu povući na zahtev aktivacijom uređaja i inhalatora za pojedinačnu dozu.
[0178] Tipični višedozni uređaji koji mogu biti korišćeni su, na primer, tzv. "Diskus™" od GlaxoSmithKline, tzv. "Turbohaler™" od AstraZeneca, tzv. "Twisthaler™" od Schering, tzv. "Clickhaler™" od Innovata, tzv. "Spiromax™" od Teva, tzv. "Novolizer™" od Meda, i tzv. "Genuair ™" od Almirall.
[0179] Primeri uređaja na tržištu sa jednom dozom uključuju tzv. "Rotohaler™" od GlaxoSmithKline, tzv. "Handihaler™" od Boehringer Ingelheim, i tzv. "Breezehaler™" od Novartis.
[0180] Poželjno, formulacija praha prema pronalasku je napunjena izabranim multidoznim DPI visokih performansi iz grupe koju čine tzv. "NEXTHaler™", njegova varijanta je objavljena u prijavi br. PCT/EP2015/063803.
[0181] Drugi pogodni multidozni DPI visokih performansi su tzv. "Novolizer™", i tzv. "Genuair™".
[0182] Da bi se zaštitili DPI-i od ulaska vlage u formulaciju, može biti poželjno zamotati uređaj u fleksibilno pakovanje sposobno da se odupre ulasku vlage kao što je objavljeno u EP 1760008.
[0183] Primena formulacije pripremljene prema postupku iz pronalaska je naznačena za prevenciju i/ili lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) i astme svih vrsta i težine.
[0184] Formulacija pripremljena prema postupku iz pronalaska je takođe naznačena za prevenciju i/ili lečenje daljih respiratornih poremećaja karakterisanih opstrukcijom perifernih disajnih puteva kao posledicom inflamacije i prisustva sluzi kao što je hronični opstruktivni bronhiolitis.
[0185] U određenim izvođenjima, navedena formulacija je naročito pogodna za prevenciju i/ili lečenje teških oblika i/ili vrlo teških oblika COPD, a naročito za održavanje lečenja pacijenata sa COPD simptomima, ograničenim protokom vazduha i istorijom egzacerbacija.
[0186] Štaviše, mogla bi biti pogodna za prevenciju i/ili lečenje perzistentne astme i astme kod pacijenata koji se ne kontrolišu srednjim ili visokim dozama ICS u kombinaciji sa LABA.
[0187] Pronalazak je detaljno ilustrovan sledećim primerima.
PRIMERI
Primer 1 - Priprema nosača
[0188] Mikroniziovani alfa-laktoza monohidrat (DFE Pharma, Germany) koji ima sledeću veličinu čestica: d (v0.1) = 1.5 mikrona; d (v0.5) = 3.6 mikrona; i d (v0.9) = 7.5 mikrona je bio iskorišćen.
[0189] Oko 1694 g navedenog mikronizovanog alfa-laktoze monohidrata, oko 69.2 g magnezijum stearata (Peter Greven, Germany) i oko 31.13 kg pukotinastih grubih čestica ɑ -laktoze monohidrata prečnika mase od 212-355 mikrona (odnos 90: unesenim u posudu mešalice Turbula ™ (Willy A. Bachofen AG, Germany) i pomešani. Mešanje je izvedeno tokom 240 minuta pri brzini rotacije od 16 rpm.
Primer 2 - Priprema formulacije suvog praha
[0190] Korišćen je mikronizovani formoterol fumarat dihidrat (FF) koji ima sledeću veličinu čestica: d(v0.1) = 0.9 mikrona; d(v0.5) = 2.3 mikrona; i d(v0.9) = 4.2 mikrona.
[0191] Korišćen je beklometazon dipropionat (BDP) koji ima sledeću veličinu čestica: d(v0.1) = 0.7 mikrona; d(v0.5) = 1.5 mikrona; i d(v0.9) = 2.8 mikrona.
[0192] Korišćen je glikopironijum bromid (GB) koji ima sledeću veličinu čestica: d(v0.1) = 0.4 mikrona; d(v0.5) = 2.1 mikrona; d(v0.9) = 5.5 mikrona.
[0193] Nosač kao što je dobijen u Primeru 1 je pomešan u tzv. "dyna-MIX™" mešalici sa formoterol fumarat dihidratom, glikopironijum bromidom i BDP pri brzini rotacije od 24 i 28 r.p.m. alternativno za dve ose rotacije tokom vremena od 80 minuta.
[0194] Zatim je dodato 1694 g mikronizovanog alfa-laktoze monohidrata i pomešano pri brzini rotacije između 16 i 32 r.p.m. alternativno za dve ose rotacije u trajanju od 150 minuta.
[0195] Dobijena smeša je sipana u mašinu za prosejavanje dostupnu u opremi Frewitt (Fribourg, Switzerland) sa mrežicom veličine 600 mikrona.
[0196] Nakon prosejavanja, smeša je konačno mešana u tzv." Dynamix mešalici" tokom 60 minuta pri brzini rotacije od 24 i 32 r.p.m. naizmenično da se postigne homogena raspodela aktivnih sastojaka.
[0197] Odnos aktivnih sastojaka i 10 mg nosača je 6 mikrograma (µg) FF dihidrata (teorijski isporučena doza 4.5 µg), 100 mikrograma (µg) BDP i 12.5 mikrograma (µg) glikopironijum bromida (teorijski isporučena doza 10.0 µg).
[0198] Formulacija u prahu je okarakterisana u smislu uniformnosti raspodele aktivnih sastojaka i performanse aerosola nakon punjenja u višedozni inhalator za suvi prah opisan u WO 2004/012801.
[0199] Uniformnost raspodele aktivnih sastojaka je procenjena izvlačenjem 10 uzoraka iz različitih delova mešavine i procenjena sa HPLC.
[0200] Rezultati (srednja vrednost ± RSD) su prikazani u Tabeli 1.
[0201] Procena performanse aerosola je izvedena korišćenjem tzv. "Next
[0202] Generation Impactor (NGI)" prema uslovima prikazanim u Evropskoj farmakopeji 8.5. Izdanje 2015., par.2.9.18, stranice 309-320. Nakon aerosolizacije od 3 doze iz uređaja za inhalaciju, NGI aparat je rastavljen, i količine leka taloženog u fazama su obnovljene sa ispiranjem smeše rastvarača, a zatim kvantifikovane tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC).
[0203] Izračunati su sedeći parametri: i) isporučena doza koja je količina leka isporučena iz uređaja obnovljena u svim delovima udarne ploče; ii) masa finih čestica (FPM) koja je količina isporučene doze koja ima veličinu čestica jednaku ili manju od 5.0 mikrona; iii) ekstrafini FPM koji je količina isporučene doze koja ima veličinu čestica jednaku ili manju od 2.0 mikrona i/ili jednaku ili manju od 1.0 mikrona i; iv) srednji FPM koji je količina isporučene doze koja ima veličinu čestica sadržanu između 2.0 i 5.0 mikrona v) frakcija finih čestica (FPF) koja je odnos između mase finih čestica i isporučene doze; vi) MMAD.
[0204] Rezultati (srednja vrednost ± RSD) su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1
(nastavak)
Primer 3 – Referentni primer iz WO 2015/004243
[0205] Pripremljene su dve formulacije praha prema proučavanju iz Primera 1, 3, 4 i 5 WO 2015/004243.
[0206] Njihova aerosolna izvođenja, procenjena kao što je prikazano u Primeru 2 predmetne prijave, su prikazana u Tabeli 2.
[0207] MF je mehano-fuzioni aparat, i CY za tzv. "Cyclomix ™" aparat.
Tabela 2
(nastavak)
Primer 4 – Referentni primer iz WO 2011/076843
[0208] Pripremljena je formulacija rastvora pMDI HFA prema učenju WO 2011/076843.
[0209] Aerosolna izvođenja, ocenjena kao što je prikazano u Primeru 2 predmetne prijave, su prikazana u Tabeli 3.
Tabela 3
(nastavak)
Primer 5 – Poređenje formulacije suvog praha FF/GB/BDP pronalaska sa odgovarajućom formulacijom rastvora pMDI iz WO 2011/076843
[0210] Studija je osmišljena tako da pokaže da je formulacija suvog praha 6/100/12.5 µg FF/GB/BDP pronalaska isporučena putem DPI uređaja objavljena u WO 2004/012801 terapijski ekvivalentnoj odgovarajućoj formulaciji rastvora pMDI HFA iz referentnog Primera 4 kod zdravih dobrovoljaca.
[0211] Formulacija pMDI je isporučena sa i bez tzv. "Aerochamber Plus™ Flow" - Vu antistatičke ventilacione komore za držanje.
Dizajn studije:
[0212] Dve paralelne kohorte, otvorenih oznaka, nasumične, 5-smerni tzv."crossover" dizajn.
[0213] Lečenje: 8 inhalacija sa jednom dozom za ukupnu dozu od 48 mikrograma FF, 100 mikrograma GB i 800 mikrograma BDP.
[0214] Da bi se dobilo 20 ispitanih subjekata, približno 25 zdravih dobrovoljaca biće nasumićčno izabrano.
[0215] Studija se sastoji od 2 paralelne kohorte ispitanika, od po pet etapa lečenja svaka, sa primenom jedne doze, odvojene sa 16 ± 2 dana ispiranja između dva uzastopna uzimanja tretmana.
Primarni ciljevi:
[0216]
* Za procenu ukupne sistemske izloženosti 17-BMP (aktivnog metabolita BDP), FF i GB kao AUCo-ti Cmax,
* Za procenu dostupnosti u pluća 17-BMP (aktivnog metabolita BDP), FF i GB, ocenjenu kao sistemska izloženost (AUCo-ti Cmax) nakon blokade gastrointestinalnog uglja,
Sekundarni ciljevi:
[0217]
* Za procenu farmakokinetičkog profila BDP i procenjenih dodatnih PK parametara 17-BMP, FF i GB nakon blokade gastrointestinalnog ugljena nakon primene.
* Za procenu opšte sigurnosti i profila tolerancije sa i bez aktivnog uglja.
Krajnje tačke:
Primarne PK promenljive
[0218]
*17-BMP/FF/GB: AUC0-t, Cmax.
Sekundarne PK promenljive
[0219]
* 17-BMP/FF/GB: AUC0-∞,AUC0-30min, tmaxi t1/2.
* BDP: AUC0-t, Cmaxi tmax.
Bezbednosne promenljive
[0220]
* Nuspojave i nuspojave reakcija na lek.
* Sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni pritisak, brzina otkucaja srca.
Merenja i snimanje:
Farmakokinetička merenja
[0221]
* BDP/17-BMP: 10 uzoraka krvi će biti uzeto u sledećim vremenskim tačkama: pre primene doze (u roku od 60 min od uzimanja doze), 10, 15 i 30 min, 1, 2, 4, 8, 12 i 24 sata nakon primene doze.
* FF: 10 uzoraka krvi će biti uzeto u sledećim vremenskim tačkama: pre primene doze (u roku od 60 min od uzimanja doze), 10, 15 i 30 min, 1, 2, 4, 8, 12 i 24 sata nakon primene doze.
* GB: 13 uzoraka krvi će biti uzeto u sledećim vremenskim tačkama: pre primene doze (u roku od 60 min od uzimanja doze), 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32, 48 i 72 sata nakon primene doze.
Sigurnosna merenja
[0222]
* Krvni pritisak i lokalni bezbednosni EKG: snimanje će biti obavljeno
°Na skriningu za procenu uključenosti subjekta
°U svakom periodu za procenu bezbednosti subjekta, u sledećim vremenskim tačkama: pre primene doze (u roku od 60 min od uzimanja doze), 10 minuta, 1 sat i 72 sata nakon primene doze.
* Klinička hemija i serologija: Pri skriningu će se uzeti 1 uzorak krvi (stanje natašte od najmanje 10 sati).
*Hematologija: Prilikom skrininga će se uzeti 1 uzorak krvi (stanje natašte od najmanje 10 sati).
* Serumski test trudnoće (samo za žene u reproduktivnom periodu) će se obaviti prilikom skrininga kako bi se procenila uključenost subjekta.
*Ispitivanje urina: uzorci urina biće uzeti za analizu urina, panel sa lekom i test na kotinin, prilikom skrininga.
*Test urina na trudnoću (samo za žene u reproduktivnom periodu) će se raditi u svakom periodu kako bi se procenila uključenost ispitanika (samo nasumično) i bezbednost ispitanika.
Statističke metode:
Primarne PK promenljive
[0223] * 17-BMP, FF i GB Cmax. i AUCo-t (sa/bez aktivnog uglja) biće log-transformisani i analizirani korišćenjem linearnog modela uključujući lečenje, sekvencu, period i ispitanika unutar sekvence kao fiksne efekte. Za sva predviđena poređenja, odnosi prilagođenih geometrijskih sredina će biti izračunati sa 90% njihove dvostrane pouzdanosti intervala (CI-a).
Sekundarne PK promenljive
[0224]
*17-BMP, FF i GB AUC0-∞,AUC0-30mini t1/2(sa/bez aktivnog uglja), BDP Cmax. i AUCo-t (sa/bez aktivnog uglja) će biti logtransformisani i analizirani korišćenjem linearnog modela uključujući lečenje, sekvencu, period i ispitanika unutar sekvence kao fiksne efekte. Za sva predviđena poređenja, odnosi prilagođenih geometrijskih sredina će biti izračunati sa 90% njihove dvostrane pouzdanosti intervala (CIs). (CIs).
* 17-BMP, BDP, FF i GB tmax(sa/bez aktivnog uglja) biće analizirani korišćenjem tzv. "Wilcoxon testa ranga" potpisanog za netransformisane podatke i Hodges-Lehmanove neparametarske procene pomaka lokacije za sva predviđena poređenja.
Bezbednosne promenljive
[0225] Broj i procenat ispitanika koji dožive najmanje jedan TEAE, TEAE povezan sa lekom, ozbiljan TEAE, težak TEAE koji dovodi do prekida ispitivanja leka i TEAE koji dovodi do smrti, kao i broj događaja, biće sumirani tretmanom i sveukupno.
[0226] Srednja apsolutna vrednost i srednja promena od pre-doze (istog dana u svakom periodu lečenja) do svake vremenske tačke nakon doze u krvnom pritisku i brzini otkucija srca će biti izračunata sa njihovim 95% CI-a prema tretmanu.

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremanje formulacije praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru za suvi prah, a navedeni prah sadrži:
(A) nosač, koji se sastoji od:
(a) 80 do 95 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, grubih čestica alfa-laktoze monohidrata koje imaju srednju veličinu čestice od najmanje 175 µm i prečnik mase sadržan između 100 i 600 mikrona; i
(b) 19.6 do 4.9 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, mikronizovanih čestica alfalaktoze monohidrata i 0.1 do 0.4 procenta po težini, na osnovu ukupne težine navedenog nosača, magnezijum stearata; i
(B) mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, formoterol fumarat dihidrata, i beklometazon dipropionata kao aktivnih sastojaka,
navedeni postupak obuhvata:
i) mešanje svih navedenih grubih čestica alfa-laktoze monohidrata, svog navedenog magnezijum stearata, prvog dela navedenih mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata, svih navedenih mikronizovanih čestica aktivnih sastojaka u posudi šejkera za mešanje pri brzini rotacije ne nižoj od 16 r.p.m. za vreme ne manje od 60 minuta, da se dobije prva smeša; i
(ii) dodavanje preostalog dela navedenih mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata u navedenu prvu smešu, da se dobije druga smeša, i mešanje navedene druge smeše pri brzini rotacije ne nižoj od 16 r.p.m. tokom vremena od najmanje 120 minuta; pri čemu je navedeni prvi deo navedenih mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata sadržan između 40% i 60%, na osnovu ukupne težine svih navedenih mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, koji dalje obuhvata: (iii) dalje mešanje formulacije dobijene u (ii) da se postigne homogena raspodela navedenih aktivnih sastojaka.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je u koraku i) mešanje izvedeno pri brzini rotacije sadržanoj između 20 i 28 r.p.m. za vreme u opsegu između 60 do 120 minuta.
4. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je u koraku ii) mešanje izvedeno pri brzini rotacije sadržanoj između 16 i 32 r.p.m. za vreme upsegu između 120 i 180 minuta.
5. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je prečnik mase grubih čestica u opsegu između 200 i 400 mikrona.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je prečnik mase grubih čestica u opsegu između 210 i 360 mikrona.
7. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je prvi deo mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata u opsegu između 45% i 55%.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je prvi deo mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata 50%.
9. Postupak prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu magnezijum stearat oblaže površinu obeju i grubih i mikronizovanih čestica alfa-laktoze monohidrata na takav način da je obim površinskog premaza najmanje 5%.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je obim površinskog premaza veći od 10%.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211283A 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa RS62506B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15194660 2015-11-16
EP19205936.8A EP3628331B1 (en) 2015-11-16 2016-11-14 A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62506B1 true RS62506B1 (sr) 2021-11-30

Family

ID=54548062

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211196A RS62404B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa
RS20200440A RS60171B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremu formulacije suvog praha obuhvatajućiantiholinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik
RS20211283A RS62506B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211196A RS62404B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa
RS20200440A RS60171B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremu formulacije suvog praha obuhvatajućiantiholinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10086004B2 (sr)
EP (3) EP3377108B1 (sr)
JP (1) JP6963548B2 (sr)
KR (1) KR20180082443A (sr)
CN (1) CN108289962B (sr)
AR (1) AR106688A1 (sr)
AU (1) AU2016356858B2 (sr)
CL (1) CL2018001298A1 (sr)
CO (1) CO2018005141A2 (sr)
CY (3) CY1123042T1 (sr)
DK (3) DK3620176T3 (sr)
EA (1) EA037716B1 (sr)
ES (3) ES2895687T3 (sr)
GE (2) GEP20207157B (sr)
HR (3) HRP20211600T1 (sr)
HU (3) HUE056260T2 (sr)
IL (1) IL259329B (sr)
LT (3) LT3620176T (sr)
MA (3) MA43256B1 (sr)
MD (3) MD3628331T2 (sr)
ME (1) ME03778B (sr)
MX (1) MX379853B (sr)
MY (1) MY186229A (sr)
PE (1) PE20181488A1 (sr)
PH (1) PH12018501022B1 (sr)
PL (3) PL3628331T3 (sr)
PT (3) PT3377108T (sr)
RS (3) RS62404B1 (sr)
SA (1) SA518391570B1 (sr)
SG (2) SG11201804050QA (sr)
SI (3) SI3628331T1 (sr)
TW (1) TWI731891B (sr)
UA (1) UA125019C2 (sr)
WO (1) WO2017085004A1 (sr)
ZA (1) ZA201803168B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018206619A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
WO2018206618A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US11433063B1 (en) 2019-03-12 2022-09-06 Belhaven Biopharma, Inc. Intranasal composition of pharmaceutical countermeasures for chemical warfare nerve agents and accidental exposure to organophosphate pesticides
US11566036B2 (en) * 2019-03-27 2023-01-31 Kemin Industries, Inc. Methods for preparing metal carboxylates in one-pot reaction
CN112137957B (zh) * 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
WO2021143785A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
WO2022045995A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation
US12178782B2 (en) * 2021-03-24 2024-12-31 Cmpd Licensing, Llc Drug powderization within vials
US20250050042A1 (en) 2021-12-21 2025-02-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
PT1386630E (pt) 2002-07-31 2006-09-29 Chiesi Farma Spa Inalador em po
HRP20140582T4 (hr) * 2009-12-23 2023-06-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kombinacijska terapija za copd
CA2803418A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug
CN104854105B (zh) * 2012-12-06 2017-05-17 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
SG10201704032RA (en) * 2012-12-06 2017-06-29 Chiesi Farm Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US9393202B2 (en) 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
LT3019153T (lt) 2013-07-11 2018-11-26 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sausų miltelių kompozicija, apimanti anticholinerginį agentą, kortikosteroidą ir beta-adrenerginį agentą, skirta įvedimui inhaliacijos pagalba

Also Published As

Publication number Publication date
US10086004B2 (en) 2018-10-02
EP3628331A1 (en) 2020-04-01
CN108289962B (zh) 2021-09-14
RS62404B1 (sr) 2021-10-29
GEAP202014783A (en) 2020-04-27
PT3377108T (pt) 2020-04-08
MY186229A (en) 2021-06-30
DK3628331T3 (da) 2021-09-27
US20210177866A1 (en) 2021-06-17
US11628175B2 (en) 2023-04-18
SI3377108T1 (sl) 2020-05-29
EA037716B1 (ru) 2021-05-13
ES2891073T3 (es) 2022-01-26
PH12018501022A1 (en) 2018-12-17
CY1124490T1 (el) 2022-07-22
DK3377108T3 (da) 2020-04-20
PL3620176T3 (pl) 2021-11-22
CN108289962A (zh) 2018-07-17
SI3628331T1 (sl) 2021-11-30
TWI731891B (zh) 2021-07-01
IL259329A (en) 2018-07-31
ZA201803168B (en) 2019-07-31
PT3620176T (pt) 2021-09-28
CY1124475T1 (el) 2022-07-22
HRP20211600T1 (hr) 2022-01-21
MX2018005977A (es) 2018-08-29
MX379853B (es) 2025-03-11
EP3628331B1 (en) 2021-08-11
MA50487B1 (fr) 2021-09-30
EP3620176A1 (en) 2020-03-11
HRP20211598T1 (hr) 2022-01-07
JP2019501876A (ja) 2019-01-24
PH12018501022B1 (en) 2018-12-17
SG11201804050QA (en) 2018-06-28
LT3377108T (lt) 2020-07-10
MA50488B1 (fr) 2021-09-30
HUE056441T2 (hu) 2022-02-28
CL2018001298A1 (es) 2018-09-14
LT3620176T (lt) 2021-11-10
MD3620176T2 (ro) 2021-12-31
LT3628331T (lt) 2021-11-10
EP3377108B1 (en) 2020-02-19
US20180360849A1 (en) 2018-12-20
ME03778B (me) 2021-04-20
US10966991B2 (en) 2021-04-06
NZ742474A (en) 2024-11-29
AU2016356858B2 (en) 2021-06-24
HUE056260T2 (hu) 2022-02-28
WO2017085004A1 (en) 2017-05-26
KR20180082443A (ko) 2018-07-18
HRP20200537T1 (hr) 2020-06-26
UA125019C2 (uk) 2021-12-29
SG10201912093YA (en) 2020-02-27
AR106688A1 (es) 2018-02-07
MD3377108T2 (ro) 2020-07-31
AU2016356858A1 (en) 2018-05-31
IL259329B (en) 2020-10-29
BR112018009807A2 (pt) 2018-11-06
ES2783855T3 (es) 2020-09-18
DK3620176T3 (da) 2021-09-20
CY1123042T1 (el) 2021-10-29
CA3005290A1 (en) 2017-05-26
RS60171B1 (sr) 2020-05-29
HUE049751T2 (hu) 2020-10-28
PL3377108T3 (pl) 2020-09-07
MA50488A (fr) 2021-05-19
JP6963548B2 (ja) 2021-11-10
GEP20207157B (en) 2020-10-12
EP3377108A1 (en) 2018-09-26
PL3628331T3 (pl) 2021-11-08
ES2895687T3 (es) 2022-02-22
MA43256A (fr) 2018-09-26
PE20181488A1 (es) 2018-09-18
BR112018009807A8 (pt) 2019-02-26
EA201890966A1 (ru) 2018-11-30
SI3620176T1 (sl) 2021-11-30
MA50487A (fr) 2021-04-28
PT3628331T (pt) 2021-10-20
SA518391570B1 (ar) 2022-03-27
US20170136035A1 (en) 2017-05-18
US10772896B2 (en) 2020-09-15
EP3620176B1 (en) 2021-08-11
MD3628331T2 (ro) 2021-12-31
CO2018005141A2 (es) 2018-09-28
MA43256B1 (fr) 2020-05-29
US20200368252A1 (en) 2020-11-26
TW201722404A (zh) 2017-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11628175B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US10959944B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
RS63706B1 (sr) Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom
CA3005290C (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
BR112018009807B1 (pt) Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico
HK1255959A1 (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
HK1255959B (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic