RS62515B1 - Prekursor leka – derivat aminokiselina - Google Patents

Prekursor leka – derivat aminokiselina

Info

Publication number
RS62515B1
RS62515B1 RS20211289A RSP20211289A RS62515B1 RS 62515 B1 RS62515 B1 RS 62515B1 RS 20211289 A RS20211289 A RS 20211289A RS P20211289 A RSP20211289 A RS P20211289A RS 62515 B1 RS62515 B1 RS 62515B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbonyl
oxy
group
hexane
amino
Prior art date
Application number
RS20211289A
Other languages
English (en)
Inventor
Norikazu Otake
Takashi Hashihayata
Yohei Matsuda
Seiji Masuda
Yuko Yamauchi
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS62515B1 publication Critical patent/RS62515B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/48—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na prekursore leka koji su derivati (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan- 2,6-dikarboksilne kiseline i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline, koji su korisni kao lekovi. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na prekursore derivata (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6- fluor-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline i (1S,2R,3R,SR,6S)-2-amino-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline koji su jedinjenja koja deluju kao antagonisti mGlu2 i mGlu3 receptora koji pripadaju podgrupi 2 metabotropnih glutamatnih (mGlu) receptora i delotvorni su u lečenju i prevenciji, na primer, poremećaja raspoloženja (uključujući depresiju i bipolarni poremećaj), anksioznog poremećaja, kognitivnih poremećaja, razvojnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, poremećaja kretanja koji se dovode u vezu sa rigidnošću mišića, poremećaja sna, Hantingtonove horeje, poremećaja u ishrani, zavisnosti od droge, epilepsije, infarkta mozga, cerebralne ishemije, cerebralne insuficijencije, cerebralnog edema, poremećaja kičmene moždine, traume glave, zapaljenja i bolesti koje se dovode u vezu sa imunim sistemom. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na opservaciju da prekursori lekova jedinjenja (aktivnih formi) koja deluju kao antagonisti mGlu2 i mGlu3 receptora pojačavaju oralnu apsorptivnost i povećavaju in vivo izlaganje aktivnim formama.
Pozadina pronalaska
Metabotropni glutamatni receptori se klasifikuju u 3 grupe prema homologiji sekvence, mehanizmima signalne transdukcije i farmakološkim svojstvima. Među njima, grupa 2 metabotropnih glutamatnih receptora (mGlu2 i mGlu3 receptori) su receptori spregnuti sa G proteinom koji se vezuju za adenil ciklazu i suprimiraju nagomilavanje cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) podstaknuto fosfoholinom (nepatentna literatura 1). Takođe, metabotropni glutamatni receptori iz grupe 2 postoje uglavnom u presinapsama glutaminergičkog nervnog sistema i funkcionišu kao autoreceptori, čime suprimiraju preterano otpuštanje glutaminske kiseline (nepatentna literatura 2 i 3). Smatra se da jedinjenja koja su antagonisti metabotropnih glutamatnih receptora grupe 2 mogu da budu delotvorna u lečenju ili prevenciji akutnih i hroničnih neuropsihijatrijskih i neuroloških bolesti. Derivati (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline su jedinjenja sa snažnim antagonističkim dejstvom na metabotropne glutamatne receptore grupe 2. Na primer, objavljeno je da je MGS0039 takvo jedno jedinjenje. Njegova antagonistička aktivnost je 20 nM (mGlu2 receptor) i 24 nM (mGlu3 receptor), a objavljeno je da je 1 mg/kg ovog jedinjenja dovoljno da se suprimira vreme nepokretljivosti, kao kod postojećih antidepresiva, u testu prisilnog plivanja pacova koji se koristi kao životinjski model depresije. Dalje je objavljeno da ovo jedinjenje takođe skraćuje vreme nepokretljivosti kao i postojeći antidepresivi, u testu vešanja miševa o rep (nepatentna literatura 4). Takođe je objavljeno da (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluorbiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina i (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina, koje su derivati (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline imaju antagonističku aktivnost od 500 nM ili manju prema mGlu2 receptorima (patentna literatura 1 i nepatentna literatura 5).
Međutim, oralna apsorptivnost derivata (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline je slaba, kod majmuna. To ukazuje na mogućnost da bi i kod ljudi oralna apsorptivnost mogla biti slaba.
Uglavnom postoje dva pristupa unapređenju permeabilnosti membrana (tj. oralnoj apsorptivnosti) jedinjenja. Jedan postupak podrazumeva promenu same hemijske strukture, dok drugi postupak podrazumeva pronalaženje načina formulisanja bez menjanja hemijske strukture. Ovaj prvi postupak obuhvata vezivanje male modifikujuće grupe kao što su alkil grupa ili acil grupa za reaktivni supstituent, kao što su karboksi grupa ili amino grupa jedinjenja, čime nastaju prekursori lekova.
Jedinjenja koja su poželjna kao prethodno pomenuti prekursori lekova su jedinjenja koja postoje stabilno u obliku prekursora leka pre apsorpcije, pokazuju unapređenu apsorpciju nakon što su transformisana u prekursore lekova i prevode se u aktivnu formu, hemijski ili enzimski, i to brzo, u tankom crevu, jetri i(li) plazmi tokom i(li) nakon apsorpcije.
Međutim, teško je razviti idealne prekursore lekova koji zadovoljavaju sve prethodno navedene uslove. Na primer, prekursori lekova koji imaju estarsku vezu pokazuju veću verovatnoću hidrolize, što može da bude od velikog uticaja na hemijsku stabilnost pre apsorpcije. Kada je reč o prekursorima lekova koji imaju amidnu vezu, velika promena fizičkih svojstava jedinjenja može da ima veliki uticaj na permeabilnost membrane, u smislu oralne apsorptivnosti. Dalje, manja je verovatnoća da će amidna veza biti hidrolizovana, što bi moglo da ima veliki uticaj na biološku transformaciju jedinjenja u aktivne forme i na koncentracije u plazmi. Dalje, teško je predvideti farmakokinetičke profile prekursora lekova zbog toga što su enzimi koji kontrolišu biološku transformaciju prekursora lekova u aktivne forme specifični za supstrat i to naročito, na primer, sterna smetnja supstituenta koji je uveden kako bi se dobio prekursor leka može da sprečava reakciju enzima. Iz tih razloga, ni u kom slučaju nije lako unaprediti koncentracije aktivnih formi u plazmi procenom mogućih unapređenja u permeabilnosti membrane (npr. oralne apsorptivnosti) prekursora lekova i njihovu transformaciju u aktivne forme. Postoje prethodni izveštaji o unapređenju koncentracija aktivnih formi u plazmi preko prekursora lekova koji imaju estarsku(e) vezu(e) na 6-karboksilnoj kiselini ili i na 2-karboksilnoj kiselini i 6-karboksilnoj kiselini u derivatima 2-amino-biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline, što su jedinjenja koja deluju kao antagonisti mGlu2 i mGlu3 receptora (patentna literatura 2, 3, 4 i nepatentna literatura 6). Međutim, ovi navodi iz literature niti opisuju, niti ukazuju na poboljšanje koncentracije aktivnih formi u plazmi preko jedinjenja koja su prekursori lekova, a koja imaju estarsku vezu samo na 2-karboksilnoj kiselini. Dalje, literatura niti opisuje, niti ukazuje na poboljšanje koncentracije aktivnih formi u plazmi preko prekursora lekova za date aktivne forme prema predmetnom pronalasku.
Spisak referenci
Patentna literatura
Patentni dokument 1: WO03/061698
Patentni dokument 2: WO05/000791
Patentni dokument 3: WO2012/068041
Patentni dokument 4: WO2012/068067
Patentni dokument 5: WO2013/062680
Nepatentna literatura
Nepatentni dokument 1: Trends Pharmacol. Sci., 14, 13-20, 1993
Nepatentni dokument 2: Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001
Nepatentni dokument 3: Eur. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998
Nepatentni dokument 4: Neuropharmacol., 2004, 46 (4), 457-67
Nepatentni dokument 5: J. Med. Chem., 2004, 47, 4570-4587
Nepatentni dokument 6: Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 4193-4207
Kratak opis pronalaska
Tehnički problem
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi prekursore lekova koji imaju dejstvo lečenja ili prevencije, na primer, poremećaja raspoloženja (uključujući depresiju i bipolarni poremećaj), anksioznog poremećaja, kognitivnih poremećaja, razvojnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, poremećaja kretanja koji se dovode u vezu sa rigidnošću mišića, poremećaja sna, Hantingtonove horeje, poremećaja u ishrani, zavisnosti od droge, epilepsije, infarkta mozga, cerebralne ishemije, cerebralne insuficijencije, cerebralnog edema, poremećaja kičmene moždine, traume glave, zapaljenskih i bolesti koje se dovode u vezu sa imunim sistemom, te koji su lekovi sa visokom oralnom aktivnošću i antagonizujućim dejstvom prema metabotropnim glutamatnim receptorima grupe 2.
Rešenje problema
Pronalazači predmetnog pronalaska su sproveli detaljna i intenzivna istraživanja esterskih derivata (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline te su, kao rezultat, pronašli da su prekursori lekova derivata (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-alkoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline, koji imaju antagonističku aktivnost u odnosu na metabotropne glutamatne receptore grupe 2, stabilni u testu stabilnosti u rastvorima kojima se simuliraju uslovi u želucu i tankom crevu, te da se konvertuju u aktivne oblike u S9 frakcijama jetre. Kroz eksperimente na životinjama u kojima se koriste aktivne forme i prekursori lekova kao ispitivani lekovi, pronalazači predmetnog pronalaska su takođe pronašli da ova vrsta prekursora leka unapređuje in vivo izlaganje aktivnim formama. Ovi nalazi doveli su do realizacije predmetnog pronalaska.
Predmetni pronalazak je detaljno opisan u tekstu koji sledi. Rešenja predmetnog pronalaska (u daljem tekstu, jedinjenja iz rešenja označena su kao "jedinjenja prema predmetnom pronalasku") opisana su ispod.
(1) Jedinjenje predstavljeno formulom (I-A):
gde:
R<1>predstavlja C1-6alkil grupu, heteroaril grupu (gde je navedena heteroaril grupa opciono supstituisana jednim atomom halogena) ili sledeću formulu (IIIA):
gde R<x>predstavlja atom vodonika, halogeni atom, C1-6alkil grupu ili C1-6alkoksi grupu (gde su C1-6alkil grupa i C1-6alkoksi grupa, svaka za sebe, opciono supstutisane sa jednim do tri halogena atoma), dok R<y>predstavlja atom vodonika, atom fluora, C1-6alkil grupu ili C1-6alkoksi grupu (gde su navedena C1-6alkil grupa i C1-6alkoksi grupa, nezavisno, opciono supstituisane sa jednim do tri halogena atoma),
R<1'>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu,
ili R<1>i R<1'>opciono grade C3-8cikloalkan zajedno sa susednim ugljenikovim atomima, R<2>predstavlja C3-6alkil grupu (gde je data C3-6alkil grupa opciono supstituisana jednom aminskom grupom), C3-8cikloalkil grupu (gde je navedena C3-8cikloalkil grupa opciono supstituisana jednom do trima C1-6alkil grupama), C3-8cikloalkoksi grupu (gde je navedena C3-8cikloalkoksi grupa opciono supstituisana jednom do trima C1-6alkil grupama i C3-8cikloalkoksi grupa opciono ima C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), adamantil grupu (gde je adamantil grupa opciono supstituisana jednom do trima C1-6alkil grupama) ili fenil grupu,
R<3>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu, i
R<4>predstavlja atom vodonika ili atom fluora,
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(2) Jedinjenje u skladu sa (1), gde je R<4>atom fluora, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(3) Jedinjenje u skladu sa (2), gde R<2>predstavlja C3-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu (gde je data C3-8cikloalkil grupa opciono supstituisana jednom do trima C1-6alkil grupama), C3-8cikloalkoksi grupu (gde je navedena C3-8cikloalkoksi grupa opciono supstituisana jednom do trima C1-6alkil grupama i C3-8cikloalkoksi grupa opciono ima C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), adamantil grupu (gde je adamantil grupa opciono supstituisana jednom do trima C1-6alkil grupama) ili fenil grupu, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(4) Jedinjenje u skladu sa (2) ili (3), gde
R<1>jeste etil grupa, 4-fluorfenil grupa, 3,4-difluorfenil grupa, 4-fluor-3-metoksifenil grupa, 4-(trifluormetil)fenil grupa, 3-fluorfenil grupa, 4-metilfenil grupa, 6-hlorpiridin-2-il grupa, 6-hlorpiridin-3-il grupa, 5-hlorpiridin-2-il grupa ili 2-metilpropil grupa,
R<1'>predstavlja atom vodonika ili metil grupu,
ili R<1>i R<1'>opciono grade ciklopentan zajedno sa susednim ugljenikovim atomima, R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIB)
i
R<3>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(5) Jedinjenje u skladu sa (1), gde je R<4>atom vodonika, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(6) Jedinjenje u skladu sa (5), gde
R<1>jeste etil grupa, 4-fluorfenil grupa, 3,4-difluorfenil grupa, 4-fluor-3-metoksifenil grupa, 4-(trifluormetil)fenil grupa, 3-fluorfenil grupa, 4-metilfenil grupa, 6-hlorpiridin-2-il grupa, 6-hlorpiridin-3-il grupa, 5-hlorpiridin-2-il grupa ili 2-metilpropil grupa,
R<1'>predstavlja atom vodonika ili metil grupu,
ili R<1>i R<1'>opciono grade ciklopentan zajedno sa susednim ugljenikovim atomima, R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIB)
i
R<3>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu,
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(7) Jedinjenje u skladu sa (5) ili (6), gde je R<1>4-fluorfenil grupa ili 3,4-difluorfenil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(8) Jedinjenje u skladu sa bilo kojom od tačaka (5) do (7), gde
R<1>jeste 4-fluorfenil grupa,
R<1'>jeste atom vodonika, i
R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIB)
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(9) Jedinjenje u skladu sa bilo kojom od tačaka (5) do (8), gde je R<3>metil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(10) Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
gde
R<1>predstavlja etil grupu, 4-fluorfenil grupu ili 3,4-difluorfenil grupu,
R<2>predstavlja bilo koju od sledećih formula grupe (IIIa):
i
R<3>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu,
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(11) Jedinjenje u skladu sa (10), gde R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom (IIIa'):
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(12) Jedinjenje u skladu sa (10), gde R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom (IIIb):
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(13) Jedinjenje u skladu sa bilo kojom od tačaka (10) do (12), gde je R<3>metil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(14) Jedinjenje u skladu sa (1), gde je dato jedinjenje bilo koje od sledećih jedinjenja: (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
1
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-propoksi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-{[4-(trifluormetil)fenil]metoksi}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(1R)-1-(4-fluor-3-metoksifenil)etoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-3-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-metilfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-(3-metilbutoksi)-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciklopentiloksi)-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]metoksi}karbonil)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(benzoiloksi)metoksi]karbonil}-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(cikloheksankarbonil)oksi]metoksi}karbonil)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(15) Jedinjenje u skladu sa (1), gde je dato jedinjenje bilo koje od sledećih jedinjenja: (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-{[4-(trifluormetil)fenil]metoksi}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(1R)-1-(4-fluor-3-metoksifenil)etoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-3-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-metilfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-(3-metilbutoksi)-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciklopentiloksi)-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, i
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(16) Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka (1) do (4), ili (10) do (13) gde je navedeno jedinjenje sledeće jedinjenje:
1
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(17) Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka (1) do (4), ili (10) do (13) gde je navedeno jedinjenje sledeće jedinjenje:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(18) Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka (1) do (4), ili (10) do (13) gde je navedeno jedinjenje sledeće jedinjenje:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(19) Lek koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojom od tačaka (1) do (18) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
(20) Sredstvo za upotrebu u prevenciji ili lečenju stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od poremećaja raspoloženja (uključujući depresiju i bipolarni poremećaj), anksioznog poremećaja, kognitivnih poremećaja, razvojnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, poremećaja sna, Hantingtonove horeje, poremećaja u ishrani, zavisnosti od droge, epilepsije, infarkta mozga, cerebralne ishemije, cerebralnog edema, traume glave, zapaljenskih i bolesti koje se dovode u vezu sa imunim sistemom, koje sadrži jedinjenje iz bilo koje od tačaka (1) do (18) ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja.
Korisni efekti predmetnog pronalaska
Prekursor leka – aminokiselinski derivat prema predmetnom pronalasku pokazuje bolju permeabilnost kroz membranu, kao što je oralna apsorptivnost, a prevodi se u aktivnu formu (II)-A, (II)-1, (II)-2 ili (II)-3, ubrzo nakon apsorpcije. Aktivna forma pokazuje afinitet prema metabotropnim glutamatnim receptorima grupe 2, i ima antagonističko dejstvo.
gde su R<1>, R<1'>i R<4>kao što je definisano iznad.
1
Opis rešenja
Rešenja za realizaciju predmetnog pronalaska konkretnije su opisana ispod.
Značenje pojmova i izraza koji se ovde koriste je sledeće: Izraz "C1-6alkil grupa" označava linearnu ili račvastu alkil grupu koja ima jedan do šest ugljenikovih atoma, a primeri obuhvataju grupe kao što su metil grupa, etil grupa, n-propil grupa, izopropil grupa, nbutil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa, n-pentil grupa, izopentil grupa, neopentil grupa, terc-pentil grupa, 1-etilpropil grupa, n-heksil grupa, izoheksil grupa i neoheksil grupa.
1
Izraz "C3-6alkil grupa" označava linearnu ili račvastu alkil grupu koja ima tri do šest ugljenikovih atoma, a primeri obuhvataju grupe kao što su n-propil grupa, izopropil grupa, nbutil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa, n-pentil grupa, izopentil grupa, neopentil grupa, terc-pentil grupa, 1-etilpropil grupa, n-heksil grupa, izoheksil grupa i neoheksil grupa.
Izraz "heteroaril grupa" označava monocikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu, a primeri mogu da obuhvataju grupe kao što su pirdil grupa, piridazinil grupa, pirimidinil grupa, pirazinil grupa, piridonil grupa, tienil grupa, pirolil grupa, tiazolil grupa, izotiazolil grupa, pirazolil grupa, imidazolil grupa, furil grupa, oksazolil grupa, izoksazolil grupa, oksadiazolil grupa, 1,3,4-tiadiazolil grupa, 1,2,3-triazolil grupa, 1,2,4-triazolil grupa i tetrazolil grupa.
Izraz "halogeni atom" odnosi se na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda. Izraz "C1-6alkoksi grupa" odnosi se na linearnu ili račvastu alkoksi grupu koja ima jedan do šest ugljenikovih atoma, a primeri mogu da obuhvataju grupe kao što su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, butoksi grupa, pentiloksi grupa, heksiloksi grupa, izopropoksi grupa, izobutoksi grupa, terc-butoksi grupa, sek-butoksi grupa, izopentiloksi grupa, neopentiloksi grupa, terc-pentiloksi grupa i 1,2-dimetilpropoksi grupa.
Izraz "C3-8cikloalkil grupa" označava ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu ili ciklooktil grupu. Izraz "C3-8cikloalkan" označava ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan ili ciklooktan.
Izraz "C3-8cikloalkoksi grupa" označava ciklopropoksi grupu, ciklobutoksi grupu, ciklopentiloksi grupu, cikloheksiloksi grupu, cikloheptiloksi grupu ili ciklooktiloksi grupu. Izraz "C1-5alkilen" kao primere može da ima metilen, etilen, metilmetilen, trimetilen, metiletilen, dimetilmetilen, tetrametilen, etiletilen i pentametilen. U slučaju gde je prethodno definisana "C3-8cikloalkoksi grupa" C3-8ciklalkoksi grupa koja ima C1-5alkilen grupu koja unakrsno povezuje dva različita atoma ugljenika u prstenu, primer takve grupe može da bude biciklo[2.2.1]heptan-2-il grupa.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", kada se navodi u predmetnoj prijavi, obuhvata soli sa neorganskim kiselinama kao što su sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina; soli sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, benzoinska kiselina, oksalna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, glukonska kiselina, galaktarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glikolna kiselina, glutaminska kiselina, trifluorsirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska
1
kiselina i naftalen-2-sulfonska kiselina; soli sa jednim ili većim brojem metalnih jona kao što su jon litijuma, jon natrijuma, jon kalijuma, jon kalcijuma, jon magnezijuma, jon cinka i jon aluminijuma; te soli sa amonijakom ili aminima kao što su arginin, lizin, piperazin, holin, dietilamin, 4-fenilcikloheksilamin, 2-aminoetanol i benzatin. Ove soli se mogu dobiti konverzijom iz slobodnih formi na uobičajen način.
Poželjna rešenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku su sledeća:
U jedinjenjima, poželjno je da R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIB)
Alternativno, u jedinjenjima prema drugom rešenju, R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom (IIIa):
U jedinjenjima, još poželjnije je da R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIa'):
1
U jedinjenjima prema daljem alternativnom rešenju, dalje je poželjno da R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIb):
U jedinjenjima, poželjno je da R<3>bude atom vodonika ili metil grupa, a poželjnije je da bude metil grupa.
Kada je R<3>C1-6alkil grupa, poželjno je da konfiguracija R<3>u jedinjenjima bude konfiguracija predstavljena sledećom formulom (IVa):
Kada je R<3>metil grupa, poželjno je da konfiguracija R<3>u jedinjenjima bude konfiguracija predstavljena sledećom formulom (IVb):
Poželjni primeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju sledeća jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
1
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-propoksi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-{[4-(trifluormetil)fenil]metoksi}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(1R)-1-(4-fluor-3-metoksifenil)etoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
2
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-3-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-metilfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-(3-metilbutoksi)-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciklopentiloksi)-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]metoksi}karbonil)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(benzoiloksi)metoksi]karbonil}-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(cikloheksankarbonil)oksi]metoksi}karbonil)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina.
Još poželjniji primeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju sledeća jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-{[4-(trifluormetil)fenil]metoksi}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(1R)-1-(4-fluor-3-metoksifenil)etoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-3-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-metilfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-(3-metilbutoksi)-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciklopentiloksi)-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina i
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina.
Kada jedinjenja prema predmetnom pronalasku grade hidrate ili solvate, takvi hidrati i solvati takođe su obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska. Farmaceutski prihvatljive soli hidrata i solvata jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe su obuhvaćene obimom zaštite predmetnog pronalaska.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju sve forme kao što su enantiomeri, dijastereomeri, ravnotežna jedinjenja, njihove smeše u svim proporcijama, i racemati.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe obuhvataju ona u kojima je jedan ili veći broj atoma vodonika, atoma ugljenika, atoma azota, atoma kiseonika ili atoma fluora supstituisano njihovim radioizotopima ili stabilnim izotopima. Ova obeležena jedinjenja su korisna, na primer, u ispitivanjima metabolizma i farmakokinetike, ili u biološkim analizama u kojima se koriste kao ligandi za receptore.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se kombinuju sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca, ekscipijenasa ili razblaživača kako bi se formulisali farmaceutski preparati. Primeri nosilaca, ekscipijenasa i razblaživača obuhvataju vodu, laktozu, dekstrozu, fruktozu, saharozu, sorbitol, manitol, polietilen glikol, propilen glikol, skrob, gumu, želatin, alginat, kalcijum silikat, kalcijum fosfat, celulozu, vodeni sirup, metilcelulozu, polivinilpirolidon, alkil parahidroksibenzoate, talk, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, glicerin i različita ulja kao što su ulje susama, maslinovo ulje i sojino ulje.
Nakon mešanja sa takvim nosiocima, ekscipijensima ili razblaživačima i, po potrebi, uobičajenim aditivima kao što su ekstenderi, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, regulatori pH ili rastvorljivosti, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se
2
formulišu uobičajenim farmaceutskim tehnikama u oralne ili parenteralne lekove, kao što su tablete, pilule, kapsule, granule, praškovi, rastvori, emulzije, suspenzije, melemi, injekcije ili flasteri za kožu, a posebno da se formulišu kao prekursori leka antagonista metabotropnih glutamatnih receptora grupe 2.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti oralno ili parenteralno kod odraslih pacijenata u količini od 0,01 do 500 mg u pojedinačnoj dozi, ili u podeljenim dozama tokom dana, ali je poželjna oralna primena zbog lakog uzimanja doza i efikasnosti leka. Ova doza i broj doza mogu se povećati ili smanjiti prema potrebi u skladu sa bolešću koja se leči, starošću, telesnom masom i simptomima pacijenta, itd.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-A) i (I) ne utiču na metabotropne glutamatne receptore grupe 2. Međutim, jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-A) i (I) se, svako za sebe, hidrolizuju in vivo, enzimski ili hemijski, u jedinjenja (II)-A, (II)-1, (II)-2 ili (II)-3 koja imaju snažno dejstvo na metabotropne glutamatne receptore grupe 2. Shodno tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku vrše funkciju kao lekovi koji deluju na metabotropne glutamatne receptore grupe 2.
Drugim rečima, jedinjenja prema predmetnom pronalasku deluju kao prekursori lekova povećavajući membransku permeabilnost (tj. oralnu apsorptivnost) aktivne forme (II)-A, (II)-1, (II)-2 ili (II)-3, pri čemu imaju antagonističko dejstvo na metabotropne glutamatne receptore grupe 2 i povećavaju in vivo izlaganje aktivnoj formi, čime služe kao sredstva za prevenciju ili lečenje stanja u kojima se smatra da učestvuju metabotropni glutamatni receptori grupe 2, poput poremećaja raspoloženja (uključujući depresiju i bipolarni poremećaj), anksioznog poremećaja, kognitivnih poremećaja, razvojnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, poremećaja kretanja koji se dovode u vezu sa rigidnošću mišića, poremećaja sna, Hantingtonove horeje, poremećaja u ishrani, zavisnosti od droge, epilepsije, infarkta mozga, cerebralne ishemije, cerebralne insuficijencije, cerebralnog edema, poremećaja kičmene moždine, traume glave, zapaljenja i bolesti koje se dovode u vezu sa imunim sistemom.
Reprezentativni proces proizvodnje za jedinjenja prema predmetnom pronalasku predstavljena formulama (I-B) i (I) predstavljen je na šemi A ispod. Proces koji sledi je primer proizvodnog procesa za jedinjenja prema predmetnom pronalasku i ni na koji način nije namenjen da ograniči obim zaštite predmetnog pronalaska. U sledećem primeru proizvodnih procesa, jedinjenja mogu da grade soli koje ne ometaju reakciju. Aktivne forme predstavljene formulama (II)-B i (II) mogu da se dobiju proizvodnim procesom opisanim u WO03/061698 ili WO2011/061935.
gde su simboli kao što je definisano iznad.
Korak 1: Jedinjenja (II)-B i (II) mogu da se prevedu u jedinjenje (1) preko uobičajene zaštite amino grupe jedinjenja (II) aliloksikarbonil grupom (videti Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.). Ova konverzija može se postići, na primer, reakcijom sa alil hloroformatom u inertnom rastvaraču kao što je ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr., dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietiletar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih rastvarača, u prisustvu ili odsustvu organske baze (npr. trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, diizopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-tbutilpiridina) ili neorganske baze (npr. kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat).
Korak 2: Jedinjenje (1) može da stupi u reakciju sa alil hloroformatom u inertnom rastvaraču kao što su halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran) ili dimetil sulfoksid, u prisustvu organske baze (npr. tributilamina, trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina) i potom da se prevede u jedinjenje (2) dodatkom N,N-dimetil-4-aminopiridina. Alternativno, jedinjenje (1) takođe može da se prevede u jedinjenje (2) reakcijom karboksi grupe jedinjenja (1) sa alil alkoholom
2
uobičajenom esterifikacijom (videti Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
Korak 3: Jedinjenje (2) može da se prevede u jedinjenje (3) reakcijom sa jedinjenjem sa formulom LCH(R<3>)-O-C(O)-R<2>(gde je L odlazeća grupa kao što je halogeni atom, ptoluensulfoniloksi grupa, metansulfoniloksi grupa ili trifluormetansulfoniloksi grupa) u prisustvu ili odsustvu odgovarajućeg aktivatora kao što je natrijum jodid, u inertnom rastvaraču kao što su ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan, cikloheksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietiletar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih rastvarača, u prisustvu neorganske baze (npr. natrijum hidrid, kalijum hidrid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, cezijum karbonat, cezijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid), metalnog amida (npr. litijum bis(trimetilsilil)amid, litijum diizopropilamid, natrijum amid), neorganske baze (npr. trietilamina, piridina, diizopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-terc-butilpiridina) ili baze (npr. kalijum terc-butoksid). Poželjno je da se jedinjenje (2) prevede u jedinjenje (3) reakcijom sa jedinjenjem predstavljenim formulom Cl-CH(R<3>)-O-C(O)-R<2>ili Br-CH(R<3>)-O-C(O)-R<2>u mešanom rastvaraču koji se sastoji od hloroforma i vode, u prisustvu kalijum karbonata i tetrabutilamonijum sulfata na sobnoj temperaturi do 80<o>C tokom 2 časa do 1 dana.
Korak 4: Jedinjenje (3) može da se prevede u jedinjenje (I), jedinjenje prema predmetnom pronalasku, putem uobičajenog uklanjanja zaštitne grupe (videti Protective Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, Inc.). Ova konverzija može da se postigne, na primer, uklanjanjem zaštitne grupe sa alil grupe i aliloksikarbonil grupe u prisustvu nulto-valentnog paladijumskog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i reagensa za regeneraciju metalnog katalizatora, kao što je 1,3-dibutilbarbiturinska kiselina, na primer, u inertnom rastvaraču kao što su ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan) ili bilo koja smeša ovih rastvarača. Poželjno je da se jedinjenje (3) prevede u jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-B) i (I) kroz reakciju koja se izvodi u hloroformu u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 1,3-dimetilbarbiturinske kiseline na sobnoj temperaturi do 50<o>C tokom 2 do 8 časova.
Reprezentativni proizvodni proces za jedinjenja predstavljena formulom (II)-C koja su aktivne forme jedinjenja prema predmetnom pronalasku predstavljenog formulom (I-C) dat je
2
na šemi B ispod. Proces koji sledi je primer proizvodnog procesa za jedinjenja prema predmetnom pronalasku i ni na koji način nije namenjen da ograniči obim zaštite predmetnog pronalaska. U sledećem primeru proizvodnih procesa, jedinjenja mogu da grade soli koje ne ometaju reakciju.
gde su simboli kao što je definisano iznad.
U proizvodnom procesu prikazanom u predmetnom pronalasku, jedinjenje (4) može da se prevede u optički aktivno jedinjenje prema predmetnom pronalasku (6) u 2 koraka asimetričnom katalitičkom Mihaelovom adicijom, nakon koje sledi reakcija ciklizacije u kojoj
2
se uklanja etoksikarbonil grupa. Jedinjenje (6) takođe se može sintetisati u skladu sa sledećim referencama (videti Tetrahedron Asymmetry, 1997, 511-514; Chem. Eur. J., 2006, 12, 568-575; J. Org. Chem., 2008, 73, 3078-3087; i Tetrahedron Asymmetry, 2010, 1486-1493).
Korak 5: Jedinjenje (4) može se prevesti u jedinjenje (5) asimetričnom Mihaelovom adicijom. Na primer, suspenzija koja sadrži asimetrični katalizator pripremi se u inertnom rastvaraču kao što su ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, benzotrifluorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietiletar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid ili bilo koja smeša ovih rastvarača, u prisustvu ili odsustvu aditiva (npr. litijum aluminijum hidrida, (R)-(+)-1,1-bi-2-naftola, molekulskih sita 4A) nakon čega jedinjenje (4) može da se prevede u jedinjenje (5) reakcijom sa dietil hlormalonatom u prisustvu ili odsustvu organske baze (npr. trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, diizopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina, kalijum terc-butoksida) ili neorganske baze (npr. kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat), itd. Poželjno je da se suspenzija koja sadrži asimetrični katalizator dobije u reakciji na 0 do 70<o>C tokom 3 minuta do 1 dana u tetrahidrofuranu u prisustvu litijum aluminijum hidrida i (R)-(+)-1,1-bi-2-naftola, nakon čega jedinjenje (4) može da se prevede u jedinjenje prema predmetnom pronalasku (5) u reakciji sa dietil hlormalonatom u prisustvu molekularnih sita 4A i natrijum karbonata na 0 do 70<o>C tokom 30 minuta do 1 dana (videti Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 104-106; i Tetrahedron, 2002, 58, 2585-2588).
Korak 6: Jedinjenje (5) može se prevesti u jedinjenje (6) reakcijom ciklizacije u kojoj se uklanja etoksikarbonil grupa. Ova konverzija se može izvesti, na primer, reakcijom sa neorganskom solju (npr. litijum hlorid, natrijum hlorid, natrijum cijanid, kalijum cijanid, natrijum bromid, litijum jodid, natrijum jodid, litijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum fosfat) ili organskom solju (npr. teterametilamonijum acetat) u inertnom rastvaraču kao što su alkoholni rastvarač (npr. metanol, etanol, 2-propanol, terc-butil alkohol, 2,2,2-trifluoretanol, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propanol), ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, benzotrifluorud), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih supstanci, u prisustvu ili odsustvu kiseline (npr. sirćetna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina). Kao poželjna opcija, jedinjenje (5) može da se prevede u jedinjenje prema predmetnom pronalasku (6) u reakciji sa litijum hloridom u rastvaraču N-metil-2-pirolidinonu u prisustvu sirćetne kiseline na 0 do 180°C
2
tokom 30 minuta do 1 dan (videti J. Org. Chem., 1978, 43, 138-147; i Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 129-140).
Korak 7: Jedinjenje (6) može se prevesti u jedinjenje (7) reakcijom sa sredstvom za sililovanje. Ova konverzija može da se postigne, na primer, u reakciji sa organskom bazom (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, diazabicikloundecen, diazabiciklononen, piridin), baze metal amida (npr. litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid, natrijum heksametildisilazid, kalijum heksametildisilazid), baze hidrida alkalnog metala (npr. natrijum hidrid, kalijum hidrid) i sredstva za sililovanje (npr. hlortrimetilsilan, bromtrimetilsilan, jodtrimetilsilan, trimetilsilil trifluormetansulfonat) u inertnom rastvaraču kao što su ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, benzotrifluorud), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih supstanci, u prisustvu ili odsustvu aditiva (npr. natrijum jodid, kalijum jodid, tetrabutilamonijum jodid, natrijum bromid, kalijum bromid). Kao poželjna opcija, jedinjenje (6) može da se prevede u jedinjenje prema predmetnom pronalasku (7) u reakciji sa trietilaminom i trimetilsilil trifluormetansulfonatom u toluenskom rastvaraču na -20 do 80°C tokom 30 minuta do 1 dan (videti J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909; i Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 433-436).
Korak 8: Jedinjenje (7) može se prevesti u jedinjenje (8) reakcijom sa oksidacionim sredstvom. Ova konverzija može da se izvede, na primer, u reakciji sa perkiselinom (npr. 3-hlorperbenzoeva kiselina, perbenzoeva kiselina, monoperoksiftalna kiselina, magnezijumova so monoperoksiftalne kiseline, persirćetna kiselina); sa vodonik peroksidom u prisustvu katalizatora (npr. metiltrioksorenijum ili tris(cetilpiridinijum)peroksotungstofosfat (PCWP)); vodonik peroksidom u prisustvu nitrilnog jedinjenja (npr. trihloracetonitril ili acetonitril); vodonik peroksidom u prisustvu nitrilnog jedinjenja (npr. trihloracetonitril ili acetonitril) i ketonskog jedinjenja (npr. aceton); oksonom (2KHSO5·KHSO4·K2SO4) u prisustvu ketonskog jedinjenja (npr. aceton); ili sa oksidacionim sredstvom kao što su dimetildioksiran, terc-butil hidroperoksid, osmijum tetroksid i N-metilmorfolin-N-oksid, olovo tetraacetat, jodsililbenzen i kompleks bor trifluorida-dietil etra, hromil hlorid, ili ozon, u inertnom rastvaraču kao što su ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, benzotrifluorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, acetonitril, voda ili bilo koja smeša ovih supstanci,
2
u prisustvu ili odsustvu aditiva (npr. natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalcijum hidroksid, kalijum dihidrogenfosfat, dikalijum hidrogenfosfat, natrijum dihidrogenfosfat, dinatrijum hidrogenfosfat, piridin, sirćetna kiselina (videti Organic Reactions, 2003, 62, 1-356). Kao poželjna opcija, jedinjenje (7) može da se prevede u jedinjenje prema predmetnom pronalasku (8) u reakciji sa metiltrioksorenijumom i vodonik peroksidom u acetonitrilnom rastvaraču u prisustvu piridina i sirćetne kiseline na -20 do 80°C tokom 30 minuta do 1 dan.
Korak 9: Jedinjenje (8) može se prevesti u jedinjenje (9) reakcijom sa alkilujućim sredstvom. Ova konverzija može da se izvede reakcijom sa jedinjenjem predstavljenim formulom R<1>R<5>CHOC(=NH)CCl3u inertnom rastvaraču kao što su ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan, cikloheksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, tetrahidropiran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih supstanci, u prisustvu Bronstedove kiseline (npr. trifluormetansulfonska kiselina, hlorovodonik, perhlorna kiselina) ili Luisove kiseline (npr. kompleks bor trifluorid-dietil etar, cink hlorid, kalaj hlorid, trimetilsilil trifluormetansulfonat, skandijum (III) trifluormetilsulfonat, iterbijum (III) trifluormetansulfonat). Jedinjenje predstavljeno formulom R<1>R<5>CHOC(=NH)CCl3može da se dobije u reakciji alkohola predstavljenog formulom R<1>R<5>CHOH sa trihloracetonitrilom u prisustvu baze u skladu sa dokumentovanim postupcima (videti J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1, 1985, 2247-2250; i Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1481-1484). Kao poželjna opcija, jedinjenje (8) može da se prevede u jedinjenje (9) u reakciji sa jedinjenjem predstavljenim formulom R<1>R<5>CHOC(=NH)CCl3tetrahidropiranskom rastvaraču u prisustvu trifluormetansulfonske kiseline na -20 do 50°C tokom 30 minuta do 1 dan (videti J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 1240-1241; i J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1985, 2247-2250).
Alternativno, konverzija može da se izvrši reakcijom sa jedinjenjem predstavljenim formulom R<1>R<5>CH-X, u prisustvu ili odsustvu odgovarajućeg aktivatora kao što je tetrabutilamonijum jodid u inertnom rastvaraču kao što su ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan, cikloheksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, tetrahidropiran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih supstanci, u prisustvu neorganske baze (npr. natrijum hidrid, kalijum hidrid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, srebro (I) oksid, srebro (I) karbonat, srebro (I) trifluormetansulfonat, baza metalnog amida (npr. litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid, natrijum heksametildisilazid, kalijum heksametildisilazid), organske baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, diazabicikloundecen, diazabiciklononen, piridin, 4-dimetilaminopiridin) ili alkoksidne baze (npr. kalijum terc-butoksid, natrijum terc-pentoksid, kalijum terc-pentoksid). U ovom kontekstu, X predstavlja odlazeću grupu koja nije OC(=NH)CCl3, na primer, atom hlora, atom broma, atom joda, p-toluensulfoniloksi grupu, p-brombenzensulfoniloksi grupu, phlorbenzensulfoniloksi grupu, p-nitrobenzensulfoniloksi grupu, benzensulfoniloksi grupu, metansulfoniloksi grupu ili trifluormetansulfoniloksi grupu. Kao poželjna opcija, jedinjenje (8) može da se prevede u jedinjenje (9) u reakciji sa jedinjenjem predstavljenim formulom R<1>R<5>CH-Cl u hloroformnom rastvaraču u prisustvu srebro (I) karbonata, trifluormetansulfonata i tetrabutilamonijum jodida na -20 do 50°C tokom 30 minuta do 1 dan.
Korak 10: Jedinjenje (9) može se prevesti u jedinjenje (10) reakcijom dehidrativne kondenzacije sa optički aktivnim sulfinamidom. Ova konverzija može da se izvrši, na primer, reakcijom sa (R)-2-metil-2-sulfonamidom u inertnom rastvaraču kao što su alkoholni rastvarač (npr. metanol, etanol, 2-propanol, terc-butil alkohol, 2,2,2-trifluoretanol, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propanol), ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, benzotrifluorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih supstanci, u prisustvu Luisove kiseline (npr. titanijum (IV) izopropoksid, titanijum (IV) metoksid, titanijum (IV) etoksid, titanijum (IV) propoksid, titanijum (IV) butoksid. Kao poželjna opcija, jedinjenje (9) može da se prevede u jedinjenje prema predmetnom pronalasku (10) u reakciji sa (R)-2-metil-2-sulfinamidom u tetrahidrofuranskom rastvaraču u prisustvu titanijum (IV) etoksida na 0 do 80°C tokom 30 minuta do 1 dan.
Korak 11: Jedinjenje (10) može se prevesti u jedinjenje (11) kroz reakciju adicije cijano grupe (videti Chem. Rev., 2011, 111, 6947-6983). Ova konverzija može da se izvrši, na primer, reakcijom adicije sredstva za cijanovanje (npr. trimetilsilil cijanida, vodonik cijanida, natrijum cijanida, kalijum cijanida, aceton cijanohidrina, dietil cijanofosfonata, dietil aluminijum cijanida, terc-butildimetilsilil cijanida, tributili cijanida) u inertnom rastvaraču kao što su alkoholni rastvarač (npr. metanol, etanol, 2-propanol, terc-butil alkohol, 2,2,2-trifluoretanol, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propanol), ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, benzotrifluorud), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan), amidni
1
rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih supstanci, u prisustvu ili odsustvu neorganske baze (npr. cezijum fluorid, kalijum fluorid, natrijum fluorid), baze metalnog amida (npr. litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid, natrijum heksametildisilazid, kalijum heksametildisilazid), organske baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, diazabicikloundecen, diazabiciklononen, piridin, 4-dimetilaminopiridin) ili baze alkoksida (npr. kalijum tercbutokid, natrijum terc-pentoksid, kalijum terc-pentoksid). Kao poželjna opcija, jedinjenje (10) može da se prevede u jedinjenje prema predmetnom pronalasku (11) u reakciji sa trimetilsilil cijanidom u tetrahidrofuranskom rastvaraču u prisustvu cezijum fluorida na -20 do 80°C tokom 30 minuta do 1 dan.
Korak 12: Jedinjenje (11) može se prevesti u jedinjenje (12) reakcijom sa kiselim katalizatorom. Ova konverzija može da se izvede, na primer, kroz reakciju sa Bronstedovom kiselinom (npr. trifluormetansulfonska kiselina, bistrifluormetanfluormetansulfonimid, trifluorsirćetna kiselina, hlorovodonik, perhlorna kiselina) ili Luisovom kiselinom (npr. kompleks bor trifluorid-dietil etar, cink hlorid, kalaj hlorid, trimetilsilil trifluormetansulfonat, skandijum (III) trifluormetansulfonat, iterbijum (III) trifluormetansulfonat) u inertnom rastvaraču kao što su alkoholni rastvarač (npr. metanol, etanol, 2-propanol, terc-butil alkohol, 2,2,2-trifluoretanol, 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propanol), ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan, cikloheksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid, benzotrifluorud), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih supstanci. Kao poželjna opcija, jedinjenje (11) može da se prevede u jedinjenje (12) u reakciji sa rastvorom hlorovodonika u etanolu u tetrahidrofuranskom rastvaraču na -20 do 50°C tokom 30 minuta do 1 dan.
Korak 13: Jedinjenje (12) može da se prevede u jedinjenje (II)-C reakcijom sa vodonik peroksidom i bazom (npr. litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, amonijum hidroksid, natrijum fosfat) ili vodenim rastvorom takvih supstanci u prisustvu inertnog rastvarača (npr. dimetil sulfoksid). Kao poželjna opcija, jedinjenje (12) može da se prevede u jedinjenje (II)-C reakcijom sa vodonik peroksidom i vodenim rastvorom natrijum hidroksida u prisustvu dimetil sulfoksida na 0 do 100°C tokom 30 minuta do 1 dan (videti Synthesis, 1989, 949-950; i Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 793-799).
Reprezentativni proces proizvodnje za jedinjenja prema predmetnom pronalasku predstavljena formulom (I-C) predstavljen je na šemi C ispod. Proces koji sledi je primer
2
proizvodnog procesa za jedinjenja prema predmetnom pronalasku i ni na koji način nije namenjen da ograniči obim zaštite predmetnog pronalaska. U sledećem primeru proizvodnih procesa, jedinjenja mogu da grade soli koje ne ometaju reakciju.
gde su simboli kao što je definisano iznad.
Korak 14: Jedinjenje (II)-C može da se prevede u jedinjenje (13) preko uobičajene zaštite amino grupe jedinjenja (II)-C aliloksikarbonil grupom (videti Protective Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, Inc.). Ova konverzija može se postići, na primer, reakcijom sa alil hloroformatom u inertnom rastvaraču kao što je ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr., dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietiletar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih rastvarača, u prisustvu ili odsustvu organske baze (npr. trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, diizopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-tbutilpiridina) ili neorganske soli (npr. kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat).
Korak 15: Jedinjenje (13) može da stupi u reakciju sa alil hloroformatom u inertnom rastvaraču kao što su halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran) ili dimetil sulfoksid, u prisustvu organske baze (npr. tributilamina, trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina) i potom da se prevede u jedinjenje (14) dodatkom N,N-dimetil-4-aminopiridina. Alternativno, jedinjenje (13) takođe može da se prevede u jedinjenje (14) reakcijom karboksi grupe jedinjenja (13) sa alil alkoholom uobičajenom esterifikacijom (videti Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
Korak 16: Jedinjenje (14) može da se prevede u jedinjenje (15) reakcijom sa jedinjenjem sa formulom L-CH(R<3>)-O-C(O)-R<2>(gde je L odlazeća grupa kao što je halogeni atom, ptoluensulfoniloksi grupa, metansulfoniloksi grupa ili trifluormetansulfoniloksi grupa) u prisustvu ili odsustvu odgovarajućeg aktivatora kao što je natrijum jodid, u inertnom rastvaraču kao što su ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan, cikloheksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietiletar, 1,2-dimetoksietan), amidni rastvarač (npr. N,N-dimetilformamid, N-metil-2-pirolidinon), dimetil sulfoksid, voda ili bilo koja smeša ovih rastvarača, u prisustvu neorganske baze (npr. natrijum hidrid, kalijum hidrid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, cezijum karbonat, cezijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid), metalnog amida (npr. litijum bis(trimetilsilil)amid, litijum diizopropilamid, natrijum amid), neorganske baze (npr. trietilamina, piridina, diizopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-terc-butilpiridina) ili baze (npr. kalijum terc-butoksid). Kao poželjna opcija, jedinjenje (14) može da se prevede u jedinjenje (15) reakcijom sa jedinjenjem predstavljenim formulom Cl-CH(R<3>)-O-C(O)-R<2>ili Br-CH(R<3>)-O-C(O)-R<2>u mešovitom rastvaraču koji se sastoji od hloroforma i vode, u prisustvu kalijum karbonata i tetrabutilamonijum hidrogen sulfata na sobnoj temperaturi do 80<o>C tokom 2 časa do 1 dana.
Korak 17: Jedinjenje (15) može da se prevede u jedinjenje (I-C) putem uobičajenog uklanjanja zaštitne grupe (videti Protective Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, Inc.). Ova konverzija može da se postigne, na primer, uklanjanjem zaštitne grupe sa alil grupe i aliloksikarbonil grupe u prisustvu nultovalentnog paladijumskog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i reagensa za regeneraciju metalnog katalizatora, kao što je 1,3-dibutilbarbiturinska kiselina, u inertnom rastvaraču kao što su, na primer, ugljovodonični rastvarač (npr. benzen, toluen, heksan), halogenovani rastvarač (npr. dihlormetan, hloroform, ugljen tetrahlorid), etarski rastvarač (npr. tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan) ili bilo koja smeša ovih rastvarača. Kao poželjna opcija, jedinjenje (15) može da se prevede u jedinjenje prema predmetnom pronalasku (I-C) kroz reakciju koja se
4
izvodi u hloroformu u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 1,3-dimetilbarbiturinske kiseline na sobnoj temperaturi do 50<o>C tokom 2 do 8 časova.
Predmetni pronalazak dalje je opisan detaljnije pomoću primera i testova koji nisu namenjeni da ograniče obim zaštite predmetnog pronalaska i mogu da se modifikuju, osim ukoliko se na taj način udaljavaju od obima zaštite predmetnog pronalaska.
"Grace" punjenje korišćeno u prečišćavanju hromatografijom u koloni u primerima koji slede jeste punjenje Reveleris Silica Flash Cartridge proizvođača W.R. Grace & Co. "YMC C18" koja se koristi jeste YMC-DispoPack AT ODS-25 proizvođača YMC Co., Ltd.
Kolone proizvođača Daicel Corp., brzina protoka i vreme analize i razdvajanja za dijastereomere u procesu hromatografije na hiralnim kolonama u primerima dati su u tekstu ispod.
CHIRAL PAK IC-3: veličina čestice: 3 μm, unutrašnji prečnik: 4,6 mm, dužina: 150 mm; brzina protoka: 1,0 ml/min.
CHIRAK PAK ID-3: veličina čestice: 3 μm, unutrašnji prečnik: 4,6 mm, dužina: 150 mm; brzina protoka: 1,0 ml/min.
CHIRAK PAK AY-3: veličina čestice: 3 μm, unutrašnji prečnik: 4,6 mm, dužina: 150 mm; brzina protoka: 1,0 ml/min.
CHIRAL PAK IC: veličina čestice: 5 μm, unutrašnji prečnik: 20 mm, dužina: 250 mm; brzina protoka: 10 ml/min.
CHIRAL PAK ID: veličina čestice: 5 μm, unutrašnji prečnik: 20 mm, dužina: 250 mm; brzina protoka: 10 ml/min.
U proizvodnim primerima i primerima koji slede, prečišćavanje preparativnom tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) izvedeno je uz sledeće uslove:
Uređaj: Trilution LC from Gilson, Inc.
Kolona: YMC-Actus Triant from YMC Co., Ltd., 5,0 μm, 50 x 30 mm
Rastvarač: rastvor A; voda koja sadrži 0,1 % trifluorsirćetne kiseline, rastvor B: acetonitril sa 0,1% trifluorsirćetne kiseline ili rastvor A; voda koja sadrži 0,1% mravlje kiseline, rastvor B; acetonitril koji sadrži 0,1% mravlje kiseline.
Gradijent: 0 min ( rastvor A/rastvor B = 90/10), 11 min (rastvor A/rastvor B = 20/80), 12 do 13,5 min (rastvor A/rastvor B = 5/95.
Brzina protoka: 40 ml/min
Podaci za instrumente koji su dati u primerima ispod dobijeni su merenjem pomoću sledećih instrumenata.
MS spektar: LCMS-IT-TOF (ESI/APCI dual source) (Shimadzu Corp.), 1290 Infinity & 6130 Quadrupole LC/MS (Agilent Technologies, Inc.)
NMR spektar [<1>H-NMR]: 600 MHz; JNM-ECA600 (JEOL Ltd.), 400 MHz; AVENCEIIIHD 400 (Bruker Corp.)
Strukturna analiza pomoću X zraka R-AXIS RAPID II (Rigaku Corp.)
Skraćenice korišćene u primerima u kojima su prikazani spektri sa nuklearne magnetne rezonance (NMR) su sedeće: s: singlet, d: dublet, t: triplet, q: kvartet, sekst: sekstet, dd: dublet dubleta, ddd: dublet dublet dublet, dt: dublet tripleta, td: triplet dubleta, qd: kvartet dubleta, m: multiplet, br: široki, J: konstanta kuplovanja, Hz: herc, HLOROFORM-d: deuterisani hloroform, DMSO-d6: deuterisani dimetil sulfoksid, MeOH-d4: deuterisani metanol.
U referentnim primerima i primerima koji slede, jedinjenja su imenovana pomoću softvera ACD/Name 2015 (ACD/Labs 2015, Advanced Chemistry Development, Inc).
U referentnim primerima i primerima, izrazi i reagensi su označeni na sledeći način: MgSO4(magnezijum sulfat), Na2SO4(anhidrovani natrijum sulfat), NaHCO3(natrijum bikarbonat), NH4Cl (amonijum hlorid), DMF (N,N-dimetilformamid), EtOAc (etil acetat), CHCl3(hloroform), THF (tetrahidrofuran), MeOH (metanol), EtOH (etanol), IPA (izopropil alkohol), H2O (voda), Pd(PPh3)4 [tetrakis(trifenilfosfine)paladijum(0)], vodeni rastvor soli (zasićeni vodeni rastvor soli), HCl (hlorovodonik).
Primer 1
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo [3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) (1R,2R,3R,SR,6R)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina
U rastvor jedinjenja (II)-1 (1,5 g, 4,58 mmol) (videti WO03/061698) u 1,4-dioksanu (9,2 ml) dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(16 ml, 18,32 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. U kapima je dodat alil hloroformat (0,96 ml, 9,17 mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Rastvor je alkalizovan dodatkom vode i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3a zatim ispran sa EtOAc. Nakon toga, rastvor je zakiseljen dodatkom 2M hlorovodonične kiseline u vodeni sloj, nakon čega je usledila ekstrakcija sa EtOAc. Organski sloj je zatim osušen preko Na2SO4. Nerastvorni deo je odvojen ceđenjem, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,9 g)(smeđa amorfna supstanca).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,05 - 2,11 (1 H, m), 2,13 - 2,21 (1 H, m), 2,31 -2,37 (1 H, m), 2,51 - 2,52 (1 H, m), 2,68 - 2,74 (1 H, m), 3,31 (1 H, s), 4,05 - 4,10 (1 H, m), 4,39 - 4,52 (3 H, m), 4,57 - 4,64 (1 H, m), 5,16 - 5,24 (1 H, m), 5,28 - 5,36 (1 H, m), 5,84 -5,96 (1 H, m), 7,12 - 7,17 (2 H, m), 7,29 - 7,34 (2 H, m), 8,14 (1 H, s)
MS m/z: 434 [M+Na]+
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-6-{[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilna kiselina
U rastvor jedinjenja dobijenog u koraku 1 (0,95 g, 2,31 mmol) i N-metilmorfolina (0,38 ml, 3,46 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je, u kapima, alil hloroformat (0,36 ml, 3,46 mmol) na 0°C pa je smeša mešana 30 minuta. Dodat je N,N-dimetil-4-aminopiridin (0,070 g, 0,58 mmol) pa je smeša zagrejana do sobne temperature i mešana 2,5 časa. Rastvor je zakiseljen dodatkom 2M hlorovodonične kiseline, nakon čega je usledila ekstrakcija sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4. Nerastvorni deo je odvojen ceđenjem, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,0 g)(smeđa amorfna supstanca).
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,20 - 2,28 (1 H, m), 2,35 - 2,47 (2 H, m), 2,91 - 3,07 (1 H, m), 3,83 - 3,92 (1 H, m), 4,43 - 4,69 (6 H, m), 5,11 - 5,37 (5 H, m), 5,83 -5,96 (2 H, m), 6,95 - 7,03 (2 H, m), 7,20 - 7,24 (2 H, m)
MS m/z: 474 [M+Na]+
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (primer 1)
U rastvor jedinjenja dobijenog u koraku (2) (0,30 g, 0,66 mmol) u DMF-u (3,3 ml) dodati su K2CO3(0,096 g, 0,70 mmol) i 18-krunski-6 (0,15 ml, 0,70 mmol). Dodat je (1R)-1-hloretil (1R, 2S, 5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil karbonat (videti WO2013/180271) (0,42 g, 1,59 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakciona smeša je dodata u kapima u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl, nakon čega je usledila ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja preko Na2SO4, nerastvorna supstanca je odvojena ceđenjem a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (Grace 12 g, nheksan/EtOAc = 95/5 do 60/40) i (Grace 12 g, n-heksan/EtOAc = 95/5 do 80/20) kako bi se dobio bezbojno ulje (0,31 g). Ovo ulje je rastvoreno u CHCl3(2,3 ml). U rastvor su dodati 1,3-dimetilbarbiturinska kiselina (0,072 g, 0,46 mmol) i Pd(PPh3)4(0,013 g, 0,01 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, pa je ostatak prečišćen reverzno-faznom hromatografijom u koloni silika gela (YMC C18 12 g, H2O/MeCN = 95/5 do 5/95). Frakcija je koncentrovana. U dobijeni ostatak dodat je MeOH, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim su dobijeni kristali odvojeni filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,097 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 - 0,90 (10 H, m), 0,92 - 1,08 (1 H, m), 1,32 - 1,46 (5 H, m), 1,62 (2 H, br d, J=11,6 Hz), 1,79 - 2,06 (5 H, m), 2,21 - 2,27 (1 H, m), 2,29 -2,36 (1 H, m), 3,66 - 3,78 (1 H, m), 4,39 - 4,48 (2 H, m), 4,55 (1 H, br d, J=11,6 Hz), 6,64 -6,73 (1 H, m), 7,09 - 7,22 (2 H, m), 7,22 - 7,36 (2 H, m)
MS m/z: 576 [M+Na]+
Primer 2
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (0,018 g) dobijeno je (kao bezbojna supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,30 g, 0,66 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i (1S)-1-hloretil (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil karbonata (videti WO2013/180271) (0,42 g, 1,59 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,65 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,73 - 0,86 (7 H, m), 0,93-1,01 (2 H, m), 1,23 - 1,32 (1 H, m), 1,39 - 1,45 (4 H, m), 1,53 - 1,61 (2 H, m), 1,71 -1,79 (1 H, m), 1,89 - 1,97 (2 H, m), 2,04 - 2,12 (1 H, m), 2,10 - 2,20 (1 H, m), 2,22 - 2,29 (1 H, m), 2,48 - 2,49 (2 H, m), 3,64-3,70 (1 H, m), 4,36 - 4,44 (2 H, m), 4,49 - 4,53 (1 H, m), 6,64 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,09 (2 H, s), 7,26 - 7,30 (2 H, m)
MS m/z: 576 [M+Na]+
Primer 3
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1R)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (0,093 g) dobijeno je (kao bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,20 g, 0,44 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i (1S)-1-hloretil[triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karboksilata (videti WO2013/180271) (0,32 g, 1,33 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 - 1,45 (3 H, m), 1,55 (3 H, br d, J=11,6 Hz), 1,63 (3 H, br d, J=12,0 Hz), 1,68 - 1,80 (6 H, m), 1,86 - 1,91 (3 H, m), 2,00 - 2,05 (1 H, m), 2,12 (1 H, dd, J=7,8, 2,5 Hz), 2,19 - 2,25 (1 H, m), 2,27 - 2,33 (1 H, m), 2,51 - 2,53 (1 H, m), 3,71 - 3,76 (1 H, m), 4,43 - 4,51 (1 H, m), 4,54 (1 H, d, J=12,0 Hz), 6,86 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,12 - 7,17 (2 H, m), 7,29 - 7,33 (2 H, m)
MS m/z: 532 [M-H]-
Primer 4
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
4
Naslovno jedinjenje (0,153 g) dobijeno je (kao bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,20 g, 0,44 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i (1R)-1-hloretil[triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karboksilata (videti WO2013/180271) (0,32 g, 1,33 mmol). Apsolutna konfiguracija dobijenog jedinjenja (primer 4) utvrđena je strukturnom analizom pomoću X zraka.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,57 - 1,71 (6 H, m), 1,74 - 1,80 (6 H, m), 1,88 - 2,00 (5 H, m), 2,18 - 2,26 (1 H, m), 2,29 - 2,38 (1 H, m), 2,40 -2,48 (1 H, m), 3,70 - 3,77 (1 H, m), 4,45 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,56 (1 H, d, J=11,6 Hz), 6,76 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,13 - 7,18 (2 H, m), 7,27 - 7,32 (2 H, m)
MS m/z: 532 [M-H]-
Primer 5
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-[(1-{[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi}etoksi)karbonil]-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (0,023 g) dobijeno je (kao bezbojna supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,30 g, 0,66 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i 1-hloretil cikloheksil karbonata (0,24 ml, 1,33 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,47 (10 H, m), 1,56 - 1,66 (2 H, m), 1,70 - 1,76 (1 H, m), 1,78 - 1,84 (1 H, m), 1,98 - 2,04 (1 H, m), 2,09 - 2,13 (1 H, m), 2,16 - 2,23 (1 H, m), 2,26 - 2,33 (1 H, m), 3,70 - 3,74 (1 H, m), 4,42 - 4,58 (3 H, m), 6,73 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,10 - 7,15 (2 H, m), 7,28 - 7,32 (2 H, m)
MS m/z: 520 [M+Na]+
Primer 6
Dihidrohlorid (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-{[(L-valiloksi)metoksi]karbonil}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
Bezbojna amorfna supstanca (0,091 g) dobijena je istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,15 g, 0,34 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i hlormetil N-(tercbutoksikarbonil)-L-valinata (0,24 ml, 1,03 mmol). Ova amorfna supstanca je rastvorena u CHCl3(1,2 ml). U rastvor je dodat 4M rastvor HCl u dioksanu (0,12 ml) u kapima na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 4 časa. Dobijena čvrsta supstanca odvojena je filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg) (bledožuta čvrsta supstanca).
<1>H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,01 (6 H, d, J=7,0 Hz), 2,20 - 2,27 (1 H, m), 2,42 - 2,53 (3 H, m), 2,58 - 2,64 (1 H, m), 3,69 (1 H, d, J=4,5 Hz), 4,16 - 4,20 (1 H, m), 4,56 (2 H, s), 6,01 (1 H, d, J=6,2 Hz), 6,13 (1 H, d, J=5,8 Hz), 7,09 - 7,14 (2 H, m), 7,35 - 7,39 (2 H, m), 7,91 (1 H, s)
MS m/z: 457 [M+H]+
Primer 7
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (52 mg) dobijeno je (kao bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,1 g, 0,22 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i hlormetil triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karboksilata (0,055 g, 0,24 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 - 1,55 (3 H, m), 1,59 - 1,64 (3 H, m), 1,68 -1,73 (6 H, m), 1,87 (3 H, br s), 1,95 - 2,00 (1 H, m), 2,09 (1 H, dd, J=7,6, 2,7 Hz), 2,13 - 2,19 (1 H, m), 2,29 (1 H, dd, J=13,2, 7,4 Hz), 2,47 (1 H, br d, J=8,7 Hz), 2,52 - 2,57 (1 H, m), 3,70 - 3,75 (1 H, m), 4,46 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,57 (1 H, d, J=12,0 Hz), 5,75 (1 H, d, J=5,8 Hz), 5,83 (1 H, d, J=5,8 Hz) , 7,15 (2 H, t, J=8,4 Hz) , 7,30 (2 H, t, J=6,7 Hz)
MS m/z: 520 [M+H]+
Primer 8
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo [3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (1,7 g) je dobijeno (kao bledožuta amorfna supstanca) iz jedinjenja (II)-2 (1,5 g, 3,97 mmol) (videti WO03/061698) istom procedurom kao u primeru 1-(1).
4
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,06 - 2,12 (1 H, m), 2,15 - 2,23 (1 H, m), 2,37 (1 H, dd, J=13,6, 7,4 Hz), 2,69 - 2,73 (1 H, m), 3,32 (2 H, br s), 4,00 - 4,10 (1 H, m), 4,38 -4,53 (3 H, m), 4,57 - 4,63 (1 H, m), 5,15 - 5,24 (1 H, m), 5,27 - 5,36 (1 H, m), 5,82 - 5,96 (1 H, m), 7,09 - 7,16 (1 H, m), 7,29 - 7,42 (2 H, m), 8,16 (1 H, s)
MS m/z: 452 [M+Na]+
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-6-{[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (1,8 g) dobijeno je (kao smeđa amorfna supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(2) pomoću jedinjenja (1,7 g, 3,96 mmol) dobijenog u koraku (1) kao polazne supstance.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 - 2,45 (3 H, m), 2,77 (1 H, br d, J=7,0 Hz), 4,06 - 4,20 (1 H, m), 4,39 - 4,72 (7 H, m), 5,14 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,97 (2 H, m), 7,01 -7,45 (3 H, m), 8,20 (1 H, br s)
MS m/z: 492 [M+Na]+
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (primer 8)
Naslovno jedinjenje (135 mg) dobijeno je (kao bezbojna supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,30 g, 0,64 mmol) dobijenog u koraku (2) i (1R)-1-hloretil (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan- 2-il)cikloheksil karbonata (0,40 g, 1,53 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,78 - 0,89 (7 H, m), 0,92 - 1,06 (2 H, m), 1,30 - 1,47 (5 H, m), 1,59 - 1,64 (2 H, m), 1,79 - 1,86 (1 H, m), 1,88 -1,93 (1 H, m), 1,98 - 2,05 (2 H, m), 2,22 - 2,27 (1 H, m), 2,35 (1 H, dd, J=13,4, 7,6 Hz), 2,51 -2,53 (1 H, m), 3,72 - 3,78 (1 H, m), 4,39 - 4,63 (3 H, m), 6,67 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,09 - 7,12 (1 H, m), 7,27 - 7,31 (1 H, m), 7,39 (1 H, dt, J=10,7, 8,5 Hz)
MS m/z: 594 [M+Na]+
Primer 9
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (19 mg) dobijeno je (kao bezbojna supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,30 g, 0,64 mmol) dobijenog u primeru 8-(2) i (1S)-1-hloretil (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil karbonata (0,40 g, 1,53 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,66 (3 H, d, J=6,6 Hz), 0,73 - 0,90 (7 H, m), 0,94 - 1,03 (2 H, m), 1,21 - 1,34 (2 H, m), 1,38 - 1,53 (4 H, m), 1,53 - 1,66 (2 H, m), 1,69 -1,81 (1 H, m), 1,91 - 2,03 (2 H, m), 2,10 - 2,24 (2 H, m), 2,27 - 2,34 (1 H, m), 3,70 - 3,74 (1 H, m), 4,36 - 4,49 (2 H, m), 4,53 - 4,59 (1 H, m), 6,68 (1 H, q, J=5,0 Hz), 7,11 (1 H, br s), 7,30 - 7,38 (2 H, m)
MS m/z: 594 [M+Na]+
4
Primer 10
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1R)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (149 mg) dobijeno je (kao bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,20 g, 0,42 mmol) dobijenog u primeru 8-(2) i (1S)-1-hloretil triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karboksilata (0,31 g, 1,28 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,55 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,64 (3 H, br d, J=12,0 Hz), 1,74 (3 H, br d, J=12,0 Hz), 1,77 - 1,82 (6 H, m), 1,89 - 1,95 (3 H, m), 2,24 - 2,32 (2 H, m), 2,39 - 2,44 (1 H, m), 2,50 (1 H, dd, J=13,2, 7,4 Hz), 4,05 - 4,09 (1 H, m), 4,52 (2 H, s), 7,01 - 7,04 (1 H, m), 7,11 - 7,15 (1 H, m), 7,19 - 7,25 (1 H, m), 7,28 - 7,33 (1 H, m)
MS m/z: 550 [M-H]-
Primer 11
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (123 mg) dobijeno je (kao bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,20 g, 0,42 mmol) dobijenog u primeru 8-(2) i (1R)-1-hloretil triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karboksilata (0,31 g, 1,28 mmol).
4
<1>H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1,48 (3 H, d, J=5,8 Hz), 1,70 - 1,80 (6 H, m), 1,90 (6 H, br s), 2,00 (3 H, br s), 2,18 - 2,21 (1 H, m), 2,25 - 2,29 (1 H, m), 2,42 - 2,48 (1 H, m), 2,52 - 2,58 (1 H, m), 4,06 - 4,11 (1 H, m), 4,49 - 4,56 (2 H, m), 6,92 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,10 - 7,14 (1 H, m), 7,21 - 7,28 (2 H, m)
MS m/z: 550 [M-H]-
Primer 12
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (61 mg) dobijeno je (kao bezbojna amorfna supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,20 g, 0,42 mmol) dobijenog u primeru 8-(2) i hlormetil triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karboksilata (0,19 g, 0,85 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (3 H, br d, J=11,1 Hz), 1,60 (3 H, br d, J=12,0 Hz), 1,66 - 1,69 (6 H, m), 1,84 (3 H, br s), 1,94 - 1,99 (1 H, m), 2,05 - 2,12 (1 H, m), 2,12 - 2,17 (1 H, m), 2,30 (1 H, dd, J=13,6, 7,4 Hz), 3,68 - 3,74 (1 H, m), 4,45 (1 H, d, J=12,0 Hz), 4,56 (1 H, d, J=12,0 Hz), 5,73 (1 H, d, J=5,8 Hz), 5,84 (1 H, d, J=5,8 Hz), 7,08 - 7,11 (1 H, m), 7,26 - 7,31 (1 H, m), 7,34 - 7,41 (1 H, m)
MS m/z: 538 [M+H]+
4
Primer 13
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-[{(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (3,4 g) dobijeno je (kao bledožuta amorfna supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(1) pomoću jedinjenja (II)-3 (3,0 g, 11,48 mmol) (videti WO03/061698) kao polazne supstance.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,40 (2 H, sekst, J=7,0 Hz), 2,02 - 2,07 (1 H, m), 2,07 - 2,15 (1 H, m), 2,32 (1 H, dd, J=14,0, 9,1 Hz), 2,63 - 2,70 (1 H, m), 3,26 - 3,37 (2 H, m), 3,47 - 3,55 (1 H, m), 3,86 - 3,93 (1 H, m), 4,46 (1 H, br d, J=4,5 Hz), 5,18 (1 H, d, J=9,9 Hz), 5,31 (1 H, d, J=16,9 Hz), 5,86 - 5,95 (1 H, m)
MS m/z: 368 [M+Na]+
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-6-{[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilna kiselina
4
Naslovno jedinjenje (1,8 g) dobijeno je istom procedurom kao u primeru 1-(2) pomoću jedinjenja (21,7 g, 4,95 mmol) dobijenog u koraku (1) kao polazne supstance.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,40 (2 H, sxt, J=7,4 Hz), 2,08 - 2,27 (2 H, m), 2,32 - 2,42 (1 H, m), 2,70 - 2,86 (1 H, m), 3,33 - 3,36 (2 H, m), 3,39 - 3,55 (1 H, m), 3,86 - 4,04 (1 H, m), 4,36 - 4,75 (4 H, m), 5,08 - 5,39 (4 H, m), 5,82 - 5,97 (2 H, m)
MS m/z: 408 [M+Na]+
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (primer 13)
Naslovno jedinjenje (46 mg) dobijeno je (bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,30 g, 0,78 mmol) dobijenog u koraku (2) i (1R)-1-hloretil (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan- 2-il)cikloheksil karbonata (0,49 g, 1,87 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,78 - 0,89 (10 H, m), 0,95 - 1,07 (2 H, m), 1,32 - 1,48 (7 H, m), 1,59 - 1,64 (2 H, m), 1,80 - 1,86 (1 H, m), 1,90 -2,00 (3 H, m), 2,15 - 2,20 (1 H, m), 2,33 (1 H, dd, J=13,2, 7,4 Hz), 3,30 (1 H, dt, J=9,1, 6,6 Hz), 3,43 (1 H, dt, J=9,1, 6,6 Hz), 3,56 - 3,64 (1 H, m), 4,41 - 4,47 (1 H, m), 6,65 - 6,68 (1 H, m)
MS m/z: 488 [M+H]+
4
Primer 14
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje (100 mg) dobijeno je (kao bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 1-(3) pomoću jedinjenja (0,30 g, 0,78 mmol) dobijenog u primeru 13-(2) i (1S)-1-hloretil (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil karbonata (0,49 g, 1,87 mmol).
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,77 - 0,91 (10 H, m), 0,98 - 1,09 (2 H, m), 1,32 - 1,52 (7 H, m), 1,60 - 1,66 (2 H, m), 1,82 - 1,88 (1 H, m), 1,94 -2,00 (2 H, m), 2,08 (1 H, dd, J=8,0, 2,5 Hz), 2,13 (1 H, ddd, J=13,2, 8,0, 5,8 Hz), 2,29 (1 H, dd, J=13,2, 7,4 Hz), 3,28 (1 H, dt, J=9,1, 6,6 Hz), 3,43 (1 H, dt, J=9,1, 6, 6 Hz) , 3,56 - 3, 62 (1 H, m), 4,46 (1 H, td, J=10,8, 4,3 Hz), 6,67 (1 H, q, J=5,4 Hz)
MS m/z: 488 [M+H]+
Primer 15
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) 1-hloretil (1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil karbonat
Rastvor D-mentola (5,0 g, 31,99 mmol) i piridina (2,6 ml, 31,99 mmol) u CHCl3(36 ml) ohlađen je na -60°C u kupatilu sa smešom acetona i suvog leda, pa je u kapima dodat 1-hloretil karbonohloridat (3,67 ml, 33,59 mmol) u toku 10 minuta. Smeša je mešana na -60°C tokom 30 minuta a potom prebačena u ledeno kupatilo. Temperatura je podignuta na 0°C pa je dodata voda. Organski sloj je odvojen, zatim ispran vodenim rastvorom soli, pa osušen preko MgSO4. Nerastvorna supstanca je odvojena filtracijom, pa je dobijeni filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (Grace 12 g, n-heksan/EtOAc = 100/0 do 90/10) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,7 g) (bezbojno ulje).
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,81 (3 H, dd, J=10,3, 7,0 Hz), 0,85 -0,95 (7 H, m), 1,03 - 1,13 (2 H, m), 1,39 - 1, 54 (2 H, m), 1, 66 - 1, 74 (2 H, m), 1,84 (3 H, dd, J=5,8, 2,1 Hz), 1,91 - 1,99 (1 H, m), 2,06 - 2,15 (1 H, m), 4,60 (1 H, qd, J=10,7, 4,3 Hz), 6,44 (1 H, qd, J=5,8, 1,7 Hz)
(2) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etil}6-prop-2-en-1-il (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilat
1
U rastvor jedinjenja (0,56 g, 1,47 mmol) dobijenog u primeru 13-(2) u DMF-u (7 ml) dodati su jedinjenje dobijeno u koraku (1) (0,77 g, 2,94 mmol), K2CO3(0,30 g, 2,20 mmol) i NaI (0,44 g, 2,94 mmol) pa je smeša mešana na 50°C 3,5 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature a zatim razdvojena dodatkom vode. Vodeni sloj je estrahovan pomoću EtOAc. Potom su organski slojevi spojeni i isprani 5% vodenim rastvorom soli i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja preko MgSO4, nerastvorna supstanca je odvojena ceđenjem a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (Grace 12 g, n-heksan/EtOAc = 100/0 do 60/40) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,40 g) kao smeša dijastereomera (bezbojno ulje).
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,77 - 0,95 (15 H, m), 1,50 - 1,58 (7 H, m), 1,66 - 1,71 (2 H, m), 1,93 - 2,02 (1 H, m), 2,08 - 2,16 (1 H, m), 2,20 - 2,27 (1 H, m), 2,31 - 2,38 (1 H, m), 2,40 - 2,48 (1 H, m), 2,90 - 3,03 (1 H, m), 3,29 - 3,34 (1 H, m), 3,46 - 3,53 (1 H, m), 3,73 - 3,78 (1 H, m), 4,53 - 4,71 (5 H, m), 5,20 - 5,35 (5 H, m), 5,87 - 5,95 (2 H, m), 6,81 - 6,94 (1 H, m)
(3) Razdvajanje 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etil}6-prop-2-en-1-il (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata
Jedinjenje dobijeno u primeru 15-(2) je razdvojeno hromatografijom na hiralnoj koloni (CHIRALPAK ID, n-heksan/IPA = 7:3) kako bi se dobila frakcija prvog maksimuma, kao jedinjenje iz primera 15(3)-A (0,14 g) i frakcija drugog maksimuma kao jedinjenje iz primera 15(3)-B (0,20 g) (oba u obliku bezbojnog ulja).
Retenciono vreme:
Primer 15(3)-A; 3,22 min., primer 15(3)-B; 5,72 min. (CHIRAL PAK ID-3, nheksan/IPA = 7:3)
2
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (primeri 15-A i 15-B)
U rastvor jedinjenja iz primera 15(3)-A (0,14 g, 0,23 mmol) u CHCl3(2,3 ml) su dodati 1,3-dimetilbarbiturinska kiselina (0,036 g, 0,23 mmol) i Pd(PPh3)4(0,004 g, 0,0035 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je MeCN (5 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1,5 čas. Zatim su dobijeni kristali odvojeni filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje iz primera 15-A (0,090 g)(bezbojna čvrsta supstanca). Isto kao i prethodno, naslovno jedinjenje iz primera 15-B (0,13 g) je dobijeno (kao bezbojna čvrsta supstanca) iz primera 15(3)-B (0,20 g, 0,33 mmol).
Primer 15-A
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 - 0,91 (13 H, m), 0,95 - 1,12 (2 H, m), 1,33 - 1,51 (7 H, m), 1,60 - 1,68 (2 H, m), 1,79 - 1,90 (1 H, m), 1,94 - 2,05 (2 H, m), 2,06-2,19 (2 H, m), 2,27 - 2,36 (1 H, m),3,29 (1 H, dt, J=9,1, 6,7 Hz), 3,44 (3 H, dt, J=9,1, 6,7 Hz), 3,56 -3,66 (1 H, m), 4,45 (1 H, td, J=10,9, 4,4 Hz), 6,74 (1 H, q, J=5,4 Hz)
MS m/z: 488 [M+H]+
Primer 15-B
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (3H, d, J=7,0 Hz),0,76-0,91 (10 H, m), 0,96 - 1,09 (2 H, m), 1,30 - 1,50 (7 H, m), 1,57-1,67 (2 H, m), 1, 72 - 1,82 (1 H, m), 1,92 - 1,99 (3 H, m), 2,12-2,23 (1 H, m), 2,28 - 2,40 (1 H, m), 3,30 (1 H, dt, J=9,1, 6,5 Hz), 3,44 (1 H, dt, J=9,1, 6,5 Hz), 3,56 - 3,62 (1 H, m), 4,46 (1 H, td, J=10,9, 4,3 Hz), 6,69 (1 H, q, J=5,5 Hz) MS m/z: 488 [M+H]+
Primer 16
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etil}6-prop-2-en-1-il (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilat
Naslovno jedinjenje (0,41 g) dobijeno je kao smeša dijastereomera (bezbojno ulje) istom procedurom kao u primeru 15-(2) pomoću jedinjenja (0,41 g, 0,93 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i jedinjenja (0,48 g, 1,85 mmol) dobijenog u primeru 15-(1) kao polaznih supstanci.
<1>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,70 - 1,14 (12 H, m), 1,19 - 1,71 (7 H, m), 1,88 - 2,28 (2 H, m), 2,34 - 2,46 (2 H, m), 2,87 - 3,03 (1 H, m), 3,39 - 3,45 (1 H, m), 3,79 -3,86 (1 H, m), 4,44 - 4,72 (7 H, m),5,00 - 5,10 (1 H, m), 5,20 - 5,36 (4 H, m), 5,85 - 5,95 (2 H, m), 6,84 - 6,95 (1 H, m), 6,99 - 7,06 (2 H, m), 7,25 - 7,27 (2 H, m)
MS m/z: 700 [M+Na]+
4
(2) Razdvajanje 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etil}6-prop-2-en-1-il (1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata
Jedinjenje dobijeno u primeru 16-(1) je razdvojeno hromatografijom na hiralnoj koloni (CHIRALPAK ID, n-heksan/EtOH = 4:1) kako bi se dobila frakcija prvog maksimuma, kao jedinjenje iz primera 16(2)-A (0,11 g) i frakcija drugog maksimuma kao jedinjenje iz primera 16(2)-B (0,15 g) (oba u obliku bezbojnog ulja).
Retenciono vreme:
Primer 16(2)-A; 2,92 min, primer 16(2)-B; 4,30 min. (CHIRAL PAK ID-3, nheksan/EtOH = 8:2)
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il) cikloheksil]oksi}karbonil) oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (primeri 16-A i 16-B)
Naslovna jedinjenja iz primera 16-A (0,058 g) i primera 16-B (0,076 g) dobijeni su (oba u obliku bezbojne čvrste supstance) istom procedurom kao u primeru 15-(4) upotrebom jedinjenja iz primera 16(2)-A (0,10 g, 0,15 mmol) i primera 16(2)-B (0,13 g, 0,20 mmol) dobijenih u koraku (2) kao polaznih supstanci, redom.
Primer 16-A
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (3 H, d, J= 6,9 Hz), 0,78-1,10 (7 H, m), 1,28 - 1,44 (2 H, m), 1,47 (3 H, d, J=5,5 Hz) 1,58 - 1,67 (2 H, m), 1,78 - 1,90 (2 H, m), 2,00-2,07 (2 H, m), 2,14 (1 H, dd, J=7,8, 2,8 Hz), 2,18-2,26 (1 H,m), 2,32 (1 H, dd, J=13,3, 7,4 Hz), 3,71 - 3,79 (1 H, m), 4,37 - 4,50 (2 H, m), 4,58 (1 H, d, J=12 Hz) , 6,75 (1 H, q, J=5,5 Hz), 7,09-7,16 (2 H, m), 7,29-7,36 (2 H, m)
MS m/z: 554 [M+H]+
Primer 16-B
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,72 (3 H, d, J=7,0 Hz), 0,80 - 0,92 (7 H, m), 0,97 - 1,10 (2 H, m), 1,29 - 1,52 (4 H, m), 1,56 - 1,68 (2 H, m), 1,71-1,82 (1 H, m), 1,92 -2,02 (3 H, m), 2,19 - 2,40 (2 H, m), 3,68 - 3,77 (1 H, m), 4,41 - 4,51 (2 H, m), 4,56 (1 H, d, J=12,0 Hz), 6,70 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,11-7,20 (2 H, m), 7,27-7,34 (2 H, m)
MS m/z: 554 [M+H]+
Primer 17
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) 1-hloretil (1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il karbonat
Naslovno jedinjenje (8,2 g) dobijeno je (bezbojno ulje) istom procedurom kao u primeru 15(1) primenom (-)-borneola (5,0 g, 32,41 mmol) kao polazne supstance.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,87 - 0,93 (9 H, m), 1,13 (1 H, ddd, J=13,9, 12,4, 3,5 Hz), 1,23 - 1,38 (2 H, m), 1,69 - 1,88 (5 H, m), 1,89 - 1,99 (1 H, m), 2,35 -2,46 (1 H, m), 4,85 - 4,92 (1 H, m), 6,43 (1 H, q, J=5,8 Hz) MS m/z : 283 [M+Na]+
(2) 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan- 2,6-dikarboksilat
Naslovno jedinjenje (0,41 g) dobijeno je kao smeša dijastereomera (bezbojno ulje) istom procedurom kao u primeru 15-(2) pomoću jedinjenja (0,40 g, 0,89 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i jedinjenja (0,46 g, 1,77 mmol) dobijenog u primeru 17-(1) kao polaznih supstanci.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,83 - 0,97 (9 H, m), 1,01 - 1,14 (1 H, m), 1,20 - 1,40 (2 H, m), 1,52 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,62 - 1,78 (2 H, m), 1,86 - 1,96 (1 H, m), 2,23 -2,47 (5 H, m), 2,94 - 3,05 (1 H, m), 3,84 (1 H, td, J=7,8, 4,8 Hz), 4,45 - 4,71 (6 H, m), 4,75 -4,91 (1 H, m), 5,05 (1 H, s), 5,19 - 5,37 (4 H, m), 5,84 - 5,97 (2 H, m), 6,88 (1 H, q, J=5,5 Hz), 7,04 (2 H, m), 7,26 (2 H, m)
(3) Razdvajanje 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata
Jedinjenje dobijeno u primeru 17-(2) (0,41 g, 0,93 mmol) je razdvojeno hromatografijom na hiralnoj koloni (CHIRALPAK IC, n-heksan/IPA = 6:4) kako bi se dobila frakcija prvog maksimuma, kao jedinjenje iz primera 17(3)-A (0,20 g) i frakcija drugog maksimuma kao jedinjenje iz primera 17(3)-B (0,15 g) (oba u obliku bezbojnog ulja).
Retenciono vreme:
Primer 17(3)-A; 4,57 min., primer 17(3)-B; 5,84 min. (CHIRAL PAK IC-3, nheksan/IPA = 6:4)
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo-[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (primeri 17-A i 17- B)
Naslovna jedinjenja iz primera 17-A (0,098 g) i primera 17-B (0,072 g) dobijeni su (oba u obliku bezbojne čvrste supstance) istom procedurom kao u primeru 15-(4) upotrebom jedinjenja iz primera 17(3)-A (0,18 g, 0,27 mmol) i primera 17(3)-B (0,13 g, 0,20 mmol) dobijenih u primeru 17(3) kao polaznih supstanci, redom.
Primer 17-A
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,86 (9 H, m), 0,97 (1 H, dd, J=13,9, 3,4 Hz), 1,13 - 1,21 (1 H, m), 1,23 - 1,32 (1 H, m), 1,43 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,63 - 1,81 (3 H, m), 1,97 - 2,05 (2 H, m), 2,20 - 2,37 (3 H, m), 3,69 - 3,77 (1 H, m), 4,45 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,70 - 4,75 (1 H, m), 6,69 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,12 - 7,18 (2 H, m), 7,26-7,32 (2 H,m)
MS m/z: 552 [M+H]+
Primer 17-B
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (3 H, s), 0,82 (6 H, s), 1,02 (1 H, dd, J=13,8, 3,4 Hz), 1,11 - 1,30 (2 H, m), 1,47 (3 H, d, J=5,5 Hz), 1,62- 1,78 (3 H, m), 1,99-2,07 (1 H,m), 2,10 - 2,34 (4 H, m), 3,69 - 3,76 (1 H, m), 4,46 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,55 (1 H, d, J=12,2 Hz), 4,64 - 4,72 (1 H, m), 6,75 (1 H, q, J=5,5 Hz), 7,08-7,16 (2 H,m), 7,29 - 7,34 (2 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
Primer 18
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-propoksi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-2-prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilat
Naslovno jedinjenje (0,44 g) dobijeno je kao smeša dijastereomera (bezbojno ulje) istom procedurom kao u primeru 15-(2) pomoću jedinjenja (0,40 g, 0,94 mmol) dobijenog u primeru 13-(2) i jedinjenja (0,49 g, 1,89 mmol) dobijenog u primeru 17-(1) kao polaznih supstanci.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,84 - 0,91 (12 H, m), 1,07 - 1,14 (1 H, m), 1,23 - 1,35 (2 H, m), 1,49 - 1,59 (6 H, m), 1,67 - 1,79 (2 H, m), 1,89 - 1,97 (1 H, m), 2,22 - 2,48 (4 H, m), 2,96 (1 H, br s), 3,27 - 3,34 (1 H, m), 3,44 - 3,53 (1 H, m), 3,72 - 3,79 (1 H, m), 4,51 - 4,71 (4 H, m), 4,82 - 4,87 (1 H, m), 5,16 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,96 (2 H, m), 6,84 - 6,91 (1 H, m)
MS m/z: 632 [M+Na]+
(2) Razdvajanje 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1.R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata
Jedinjenje dobijeno u primeru 18-(1) je razdvojeno hromatografijom na hiralnoj koloni (CHIRALPAK IC, n-heksan/IPA = 40:60) kako bi se dobila frakcija prvog maksimuma, kao jedinjenje iz primera 18(2)-A (0,17 g) i frakcija drugog maksimuma kao jedinjenje iz primera 18(2)-B (0,12 g) (oba u obliku bezbojnog ulja).
Retenciono vreme:
Primer 18(2)-A; 3,42 min., primer 18(2)-B; 4,26 min. (CHIRAL PAK IC-3, nheksan/IPA = 2:3)
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-propoksi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (primeri 18-A i 18-B)
Naslovna jedinjenja iz primera 18-A (0,089 g) i primera 18-B (0,064 g) dobijeni su (oba u obliku bezbojne čvrste supstance) istom procedurom kao u primeru 15-(4) upotrebom jedinjenja iz primera 18(2)-A (0,16 g, 0,27 mmol) i primera 18(2)-B (0,11 g, 0,19 mmol) dobijenih u koraku (2) kao polaznih supstanci, redom.
Primer 18-A
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (3 H, s), 0,84 (6H, d, J=3,7 Hz), 0,95 (1 H, dd, J=13,8, 3,5 Hz), 1,10 - 1,19 (1 H, m), 1,22 - 1,31 (1 H, m), 1,47 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,62 -1,80 (3 H, m), 2,02 - 2,08 (1 H, m), 2,11 - 2,36 (4 H, m), 3,70 - 3,77 (1 H, m), 4,48 (1H, d, J=12,0 Hz), 4,56 (1H, d, J=12,0 Hz), 4,68 - 4,77 (1 H, m), 6,74 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,09 - 7,18 (2 H, m), 7,29-7,36 (2 H,m)
MS m/z: 486 [M+H]+
1
Primer 18-B
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 (3 H, s), 0,84 (6 H, d, J=7,8 Hz), 1,03 (1 H, dd, J=13,8, 3,4 Hz), 1,14-1,32 (2 H, m), 1,42 (3 H, d, J=5,3 Hz), 1,65 - 1,79 (3 H, m), 1,96 -2,05 (2 H, m), 2,20 - 2,38 (3 H, m), 3,69 - 3,78 (1 H, m), 4,45 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,73 - 4,78 (1 H, m), 6,69 (1 H, q, J=5,3 Hz), 7,11-7,19 (2 H, m), 7,26 - 7,33 (2 H, m)
MS m/z: 486 [M+H]+
Primer 19
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo-[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
(1) 1-hloretil (1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il karbonat
Naslovno jedinjenje (4,2 g) dobijeno je (kao bezbojno ulje) istom procedurom kao u primeru 15(1) primenom (+)-borneola (2,5 g, 16,21 mmol) kao polazne supstance.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,87 - 0,93 (9 H, m), 1,13 (1 H, ddd, J=16,0, 12,4, 3,5 Hz), 1,23 - 1,38 (2 H, m), 1,69 - 1,83 (2 H, m), 1,83 - 1,88 (3 H, m), 1,89 -1,99 (1 H, m), 2,35 - 2,46 (1 H, m), 4,85 - 4,92 (1 H, m), 6,41 - 6,47 (1 H, m)
MS m/z: 283 [M+Na]+
2
(2) 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}-(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan- 2,6-dikarboksilat
Naslovno jedinjenje (0,34 g) dobijeno je kao smeša dijastereomera (bezbojno ulje) istom procedurom kao u primeru 15-(2) pomoću jedinjenja (0,40 g, 0,89 mmol) dobijenog u primeru 1-(2) i jedinjenja (0,46 g, 1,77 mmol) dobijenog u primeru 19-(1) kao polaznih supstanci.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,83 - 0,90 (9 H, m), 1,05 - 1,13 (1 H, m), 1,20 - 1,35 (2 H, m), 1,47 - 1,55 (3 H, m), 1,66 - 1,79 (2 H, m), 1,87 - 1,96 (1 H, m), 2,22 -2,29 (1 H, m), 2,30 - 2,46 (3 H, m), 2,90 - 3,04 (1 H, m), 3,81 - 3,88 (1 H, m), 4,45 - 4,71 (6 H, m), 4,80 - 4,87 (1 H, m), 5,03 - 5,14 (1 H, m), 5,15 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,96 (2 H, m), 6,89 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,03 (2 H, m), 7,23 - 7,30 (2 H, m)
MS m/z: 698 [M+Na]+
(3) Razdvajanje 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata
Jedinjenje dobijeno u primeru 19(2) (0,34 g, 0,50 mmol) je razdvojeno hromatografijom na hiralnoj koloni (CHIRALPAK ID, n-heksan/EtOH = 84:16) kako bi se dobila frakcija prvog maksimuma, kao jedinjenje iz primera 19(3)-A (0,085 g, bezbojno ulje) i komponenta koja sadrži frakciju drugog maksimuma. Komponenta koja sadrži frakciju drugog maksimuma dalje je prečišćena hromatografijom na hiralnoj koloni (CHIRALPAK AS-H, nheksan/EtOH = 80:20) kako bi se dobilo jedinjenje iz primera 19(3)-B (0,098 g) (bezbojno ulje).
Retenciono vreme:
Primer 19(3)-A; 3,51 min, primer 19(3)-B; 4,25 min. (CHIRAL PAK ID-3, nheksan/EtOH = 4:1)
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]-heksan-6-karboksilna kiselina (primeri 19-A i 19- B)
Naslovna jedinjenja iz primera 19-A (0,044 g) i primera 19-B (0,056 g) dobijeni su (oba u obliku bezbojne čvrste supstance) istom procedurom kao u primeru 15-(4) upotrebom jedinjenja iz primera 19(3)-A (0,076 g, 0,11 mmol) i primera 19(3)-B (0,085 g, 0,13 mmol) dobijenih u primeru 19(3) kao polaznih supstanci, redom.
Primer 19-A
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm0,77 - 0,88 (12 H, m), 0,98 (1 H, dd, J=13,9, 3,4 Hz), 1,13 - 1,33 (2 H, m), 1,40 ’(2 H, sxt, 7,1 Hz), 1,49 (3 H, d, 5,4 Hz), 1,63 - 1,83 (3 H, m), 1,96 - 2,03 (2 H, m),2,15-2,23 (1 H,m), 2,25 - 2,38 (3 H, m), 3,26 - 3,33 (1 H, m), 3,39 - 3,47 (1 H, m), 3,54 - 3,64 (1 H, m), 4,70 - 4,76 (1 H, m), 6,66 - 6,71 (1 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
4
Primer 19-B
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 - 0,90 (12 H, m), 1,04 (1 H, dd, J=13,7, 3,3 Hz), 1,16 - 1,32 (2 H, m), 1,41 (2 H, sekst, J=7,1 Hz), 1,50 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,64 - 1,84 (3 H, m), 1,97 - 2,06 (1 H, m), 2,06 - 2,21 (2 H, m), 2,25 - 2,36 (2 H, m), 3,22 - 3,32 (1 H, m), 3,39 - 3,47 (1 H, m), 3,58 - 3,66 (1 H, m), 4,71 - 4,78 (1 H, m), 6,70 - 6,75 (1 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
Primer 20
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-propoksi-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo,[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilat
Naslovno jedinjenje (0,24 g) dobijeno je kao smeša dijastereomera (bezbojna amorfna supstanca) istom procedurom kao u primeru 15-(2) pomoću jedinjenja (0,40 g, 0,94 mmol) dobijenog u primeru 13-(2) i jedinjenja (0,49 g, 1,89 mmol) dobijenog u primeru 19-(1) kao polaznih supstanci.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,84 - 0,92 (12 H, m), 1,03 - 1,13 (1 H, m), 1,22 - 1,35 (2 H, m), 1,47 - 1,57 (6 H, m), 1,67 - 1,79 (2 H, m), 1,90 - 1,97 (1 H, m), 2,21 - 2,48 (4 H, m), 2,91 - 3,01 (1 H, m), 3,27 - 3,33 (1 H, m), 3,47 - 3,53 (1 H, m), 3,72 - 3,78 (1 H, m), 4,50 - 4,71 (4 H, m), 4,83 - 4,88 (1 H, m), 5,17 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,96 (2 H, m), 6,87 (1 H, q, J=5,3 Hz)
MS m/z: 610 [M+H]+
(2) Razdvajanje 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata
Jedinjenje dobijeno u primeru 20(1) (0,24 g, 0,40 mmol) je razdvojeno hromatografijom na hiralnoj koloni (CHIRALPAK ID, n-heksan/EtOH = 85:15) kako bi se dobila frakcija prvog maksimuma, kao jedinjenje iz primera 20(2)-A (0,056 g, bezbojno ulje) i frakcija drugog maksimuma kao jedinjenje iz primera 20(2)-B (0,10 g, bezbojna amorfna supstanca).
Retenciono vreme:
Primer 20(2)-A; 3,83 min, primer 20(2)-B; 4,47 min. (CHIRAL PAK ID-3, nheksan/IPA = 85:15)
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-propoksi-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina (primer 20)
Naslovno jedinjenje iz primera 20 (0,019 g) dobijeno je (kao bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 15-(4) pomoću jedinjenja iz primera 20(2)-A (0,056 g, 0,092 mmol) dobijenog u koraku (2) kao polazne supstance.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,89 (12 H, m), 1,00 (1 H, dd, J=13,9, 3,3 Hz), 1,13 - 1,23 (1 H, m), 1,24 - 1,33 (1 H, m), 1,36 - 1,47 (2 H, m), 1,50 (3 H, d, J=5,5 Hz), 1,66 - 1,83 (3 H, m), 1,97 - 2,22 (3 H, m), 2,26 - 2,36 (2 H, m), 3,24 - 3,32 (1 H, m), 3,40 -3,46 (1 H, m), 3,56 - 3,63 (1 H, m), 4, 74 (1 H, m, J=9,6, 2,3 Hz), 6,72 (1 H, q, J=5,3 Hz) MS m/z: 486 [M+H]+
Primer 21
Sinteza (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina
(1) 1-hloretil (1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il karbonat
Naslovno jedinjenje (6,2 g) dobijeno je (kao bezbojno ulje) istom procedurom kao u primeru 15(1) primenom (+)-fenhola (5,0 g, 32,41 mmol) kao polazne supstance.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,86 (3 H, d, J=7,8 Hz), 1,10 - 1,17 (7 H, m), 1,22 (1 H, dd, J=10,4, 1,5 Hz), 1,42 - 1,54 (1 H, m), 1,56 - 1,62 (1 H, m), 1,67 - 1,81 (3 H, m), 1,85 (3 H, d, J=5,7 Hz), 4,25 - 4,34 (1 H, m), 6,41 - 6,47 (1 H, m)
MS m/z : 283 [M+Na]+
(2) 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-fluorfenil)m[etoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilat
Naslovno jedinjenje (0,29 g) dobijeno je kao smeša dijastereomera (bezbojna amorfna supstanca) istom procedurom kao u primeru 15-(2) uz upotrebu kalijumove soli (0,40 g, 0,81 mmol) jedinjenja dobijenog u primeru 1-(2) i jedinjenja (0,42 g, 1,63 mmol) dobijenog u primeru 21-(1) kao polaznih supstanci.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,79 - 0,90 (3 H, m), 1,00 - 1,12 (7 H, m), 1,15 - 1,22 (1 H, m), 1,41,- 1,58 (5 H, m), 1,62 - 1,77 (3 H, m), 2,20 - 2,28 (1 H, m), 2,36 -2,45 (2 H, m), 2,96 (1 H, br s), 3,79 - 3,85 (1 H, m), 4,20 - 4,26 (1 H, m), 4,44 - 4,71 (6 H, m), 5,04 (1 H, br s), 5,19 - 5,36 (4 H, m), 5,85 - 5,95 (2 H, m), 6,80 - 6,93 (1 H, m), 7,02 (2 H, t, J=8,7 Hz), 7,25 - 7,28 (2 H, m)
MS m/z: 676 [M+H]+
(3) Razdvajanje 6-prop-2-en-1-il 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etil}(1R,2R,3R,5R,6R)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata
Jedinjenje dobijeno u primeru 21-(2) (0,19 g, 0,28 mmol) je razdvojeno hromatografijom na hiralnoj koloni (CHIRALPAK ID, n-heksan/EtOH = 85:15) kako bi se dobila frakcija prvog maksimuma, kao jedinjenje iz primera 21(3)-A (0,061 g) i frakcija drugog maksimuma kao jedinjenje iz primera 21(3)-B (0,042 g) (oba u obliku bezbojnog ulja). Retenciono vreme: Primer 21(3)-A; 3,43 min, primer 21(3)-B; 4,60 min. (CHIRAL PAK ID-3, n-heksan/EtOH = 85:15)
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-trimetilbiciklo[2.2:1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]-heksan-6-karboksilna kiselina (primer 21)
Naslovno jedinjenje iz primera 21 (0,024 g) dobijeno je (kao bezbojna čvrsta supstanca) istom procedurom kao u primeru 15-(4) pomoću jedinjenja iz primera 21(3)-B (0,042 g, 0,063 mmol) dobijenog u primeru 21(3) kao polazne supstance.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 (3 H, s), 0,97 - 1,21 (8 H, m), 1,37 - 1,48 (4 H, m), 1,52 - 1,66 (4 H, m), 1,70 (1 H, br d, J=3,3 Hz), 1,91 - 2,05 (3 H, m), 2,17 - 2,37 (2 H, m), 3,72 (1 H, m), 4,18 (1 H, d, J=1,6 Hz), 4,45 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,55 (1 H, d, J=11,9 Hz), 6,69 (1 H, q, J=5,5 Hz), 7,12 - 7,19 (2 H, m), 7,26 - 7,32 (2 H, m) MS m/z : 552 [M+H]+
Dobijanje aktivnih oblika (II)-4 do (II)-14
Strukturne formule, imena i instrumentalni podaci (<1>H NMR spektri i spektri detektovani na MS) aktivnih oblika jedinjenja sintetisanih u pristupu opisanom u procesu dobijanja koji je naveden u WO03/061698 ili WO2011/061935 (jedinjenja br. (II)-4 do (II)-13) i aktivnog oblika jedinjenja sintetisanog u pristupu u skladu sa procesom dobijanja opisanim u primeru 38 (jedinjenje br. (II)-14) prikazani su u Tabeli A.
Tabela A
1
2 Strukture formule, imena i instrumentalni podaci (<1>H NMR spektri i spektri detektovani na MS) jedinjenja sintetisanih na isti način kao u primeru 4 uz upotrebu odgovarajućih aktivnih oblika opisanih u [tabeli A] kao polaznih supstanci prikazani su u tabeli B (primeri br. 22 do 30).
Tabela B
4
Strukture formule, imena i instrumentalni podaci (<1>H NMR spektri i spektri detektovani na MS) jedinjenja sintetisanih na isti način kao u primeru 1 uz upotrebu odgovarajućih aktivnih oblika opisanih u [tabeli A] kao polaznih supstanci prikazani su u tabeli C (primeri br. 31 do 34).
Tabela C
Strukture formule, imena i instrumentalni podaci (<1>H NMR spektri i spektri detektovani na MS) jedinjenja sintetisanih na isti način kao u primeru 1 prikazani su u Tabeli D (primeri 35 do 37) osim što su koraci koji odgovaraju primeru 1-(2) izvedeni uz upotrebu poznatog jedinjenja hlormetil cikloheksankarboksilata, hlormetil benzoata ili hlormetil 2,2-dimetilpropanoata umesto (1R)-1-hloretil (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil karbonata. (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({(1S)-1-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]etoksi}-karbonil)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(1S)-1-(benzoiloksi)etoksi]karbonil}-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, i (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({(1S)-1-[(cikloheksankarbonil)oksi]etoksi}karbonil)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina mogu da se sintetišu na isti način.
Tabela D
Primer 38
Sinteza (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
(1) Sinteza dietil hlor[(1R)-3-oksociklopentil]propandioata
U rastvor litijum aluminijum hidrida (230 mg, 6,061 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je rastvor (R)-(+)-1,1-bi-2-naftola (3,72 g, 13,0 mmol) u THF-u (25 ml) na 1 do 4°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 50 minuta, pa su dodati molekularno sito 4A (10,00 g), natrijum karbonat (280 mg, 2,642 mmol) i dietil 2-hlorpropandioata (130,35 g, 612 mmol). Smeša je mešana na 40°C 30 minuta, pa joj je u kapima dodat ciklopent-2-en-1-on (60,00 g, 730,8 mmol) pa je dobijena smeša mešana na 40°C tokom 4 časa. Nerastvorni deo je odvojen ceđenjem na sobnoj temperaturi, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila smeša koja sadrži naslovno jedinjenje (202,39 g)(smeđe ulje). Smeša koja sadrži naslovno jedinjenje korišćena je u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. Optička čistoća bila je 90,85% ee, na osnovu analize hromatografijom na hiralnoj koloni.
Retenciono vreme:
(R) oblik; 6,58 min, (S) oblik; 15,38 min (CHIRAL PAK AY-3, brzina protoka: 1,0 ml/min, n-heksan/EtOH = 90/10)
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,24 - 1,37 (6 H, m), 1,88 - 2,07 (1 H, m), 2,12 - 2,30 (2 H, m), 2,32 - 2,46 (2H, m), 2,47 - 2,58 (1 H, m), 3,16 - 3,32 (1 H, m), 4,22 -4,40 (4 H, m)
MS m/z: 277 [M+H]+
(2) Sinteza etil (1S,5R,6S)-2-oksobiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata
U rastvor N-metil-2-pirolidinona (630 g) jedinjenja dobijenog u primeru 38(1) (202,39 g, 612 mmol) dodati su litijum hlorid (51,89 g, 1,224 mol) i sirćetna kiselina (36,75 g, 612 mmol) na 7 do 12°C, pa je smeša mešana na 125°C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, pa su joj dodati toluen i 10% rastvor soli, nakon čega je usledila tečnotečna ekstrakcija. Organski sloj je ispran 10% vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, pa podvrgnut azeotropiji pomoću IPA dva puta. U ostatak je dodat IPA (30 ml) pa je smeša zagrejana na 50°C. Zatim je zagrevanje mešanog rastvora zaustavljeno. Potom je dodat n-heptan (30 ml), pa je smeša ohlađena ledom uz mešanje. Čvrsta supstanca koja se izdvojila precipitacijom odvojena je filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana rastvaračem koji je smeša IPA i n-heptana (1/1, 45 ml) ohlađenim na ledu, a potom osušena aeracijom pomoću azota kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (53,97 g) kao jedan enantiomer (svetlosmeđa čvrsta supstanca). Optička čistoća bila je >99% ee, na osnovu analize hromatografijom na hiralnoj koloni. Potvrđeno je da se spektroskopski podaci podudaraju sa jedinjenjem dobijenim dokumentovanim postupkom (videti J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909).
Retenciono vreme:
(1S,5R,6S) oblik; 8,52 min, (1R,5S,6R) oblik: 9,87 min (CHIRAL PAK AY-3, brzina protoka: 1,0 ml/min, n-heksan/EtOH = 90/10).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,27 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,99 - 2,18 (4 H, m), 2,19 - 2,26 (1 H, m), 2,27 - 2,31 (1 H, m), 2,49 - 2,54 (1 H, m), 4,16 (2 H, q, J=7,1 Hz) MS m/z :169[M+H]<+>
(3) Sinteza etil (1S,5R,6S)-2-[(trimetilsilil)oksi]biciklo[3.1.0]heks-2-en-6-karboksilata
U rastvor etil 1S,5R,6S)-2-oksobiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (5,0 g, 29,73 mmol) dobijenog u primeru 38(2) u toluenu (23,1 ml) dodati su, u kapima, trietilamin (6,22 ml, 44,59 mmol) i trimetilsilil triflat (7,93 g, 35,67 mmol) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana 1 čas. Dodata je voda (60 ml), pa je smeša mešana 30 minuta. Nakon razdvajanja organskog i vodenog sloja, dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i soli (20 ml), tim redosledom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (9,91 g, 28,7 mmol). Jedinjenje je korišćeno direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,22 (9 H, s), 1,21 - 1,27 (3 H, m), 2,08 -2,19 (1 H, m), 2,20 - 2,28 (1 H, m), 2,28 - 2,41 (2 H, m), 2,52 - 2,66 (1 H, m), 4,11 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,30 - 4,39 (1 H, m)
(4) Sinteza etil (1S,3R,5R,6S)-3-hidroksi-2-oksobiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata
U suspenziju metiltrioksorenijuma (VII) (35,8 mg, 0,144 mmol) u acetonitrilu (28,7 ml) koja je hlađena smešom led/voda, u kapima su dodati sirćetna kiselina (173 mg, 2,87 mmol), piridin (68,2 mg, 0,86 mmol) i 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (4,99 ml, 48,9 mmol). Rastvor etil (1S,5R,6S)-2-[(trimetilsilil)oksi]biciklo[3.1.0]heks-2-en-6-karboksilata (6,91 g, 28,7 mmol) dobijenog u primeru 38(3) u acetonitrilu (5 ml) dodat je u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodat je metiltrioksorenijum (VII) (17,9 mg, 0,0719
1
mmol) pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvor natrijum karbonata (609 mg, 5,75 mmol) u vodi (5,0 ml) i rastvor natrijum tiosulfat pentahidrata (12,5 gm 50,3 mmol) u vodi (50 ml) dodati su u smešu uz hlađenje smešom led/voda, pa je smeša mešana 10 minuta. Reakciona smeša je estrahovana etilacetatom (100 ml) dva puta. U dobijeni organski sloj dodat je anhidrovani natrijum sulfat, pa je smeša ostavljena na sobnoj temperaturi 14 časova. Nakon filtracije, dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat izopropil etar (50 ml), pa je smeša mešana. Čvrsta supstanca koja se izdvojila precipitacijom odvojena je filtracijom, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,26 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 1,22 - 1,33 (3 H, m), 1,94 - 2,11 (1 H, m), 2,20 - 2,27 (1 H, m), 2,33 - 2,39 (1 H, m), 2,48 - 2,56 (1 H, m), 2,61 - 2,69 (1 H, m), 3,90 -4,02 (1 H, m), 4,12 - 4,22 (3 H, m)
MS m/z: 185[M+H]<+>
(5) Sinteza etil (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-oksobiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata
U rastvor etil (1S,3R,5R,6S)-3-hidroksi-2-oksobiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (0,53 g, 2,88 mmol) dobijenog u primeru 38(4) i (4-fluorfenil)metil 2,2,2-trihloretanimidata (1,25 g, 4,60 mmol) u tetrahidropiranu (3,0 ml) dodata je, u kapima, trifluormetansulfonska kiselina (0,065 g, 0,575 mmol) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana 1 čas. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je dobijena smeša estrahovana etilacetatom. Potom je organski sloj ispran vodenim rastvorom soli. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (Biotage SNAP Ultra 50 g, heksan:etilacetat = 100:0 do 35:65) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,59 g) (bezbojno ulje).
2
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,23 - 1,29 (3 H, m), 2,06 - 2,20 (2 H, m), 2,24 - 2,35 (1 H, m), 2,40 - 2,53 (2 H, m), 3,76 (1 H, t, J=8,3 Hz), 4,08 - 4,18 (2 H, m), 4,56 (1 H, d, J=11,6 Hz), 4,83 (1 H, d, J=11,7 Hz), 6,97 - 7,06 (2 H, m), 7,31 (2 H, t, J=6,1 Hz) MS m/z: 315 [M+Na]<+>
(6) Sinteza etil (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata
U rastvor etil (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-oksobiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (1,00 g, 3,42 mmol) dobijenog u primeru 38(5) i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (0,83 g, 6,84 mmol) u tetrahidropiranu (6,8 ml) dodat je titanijum (V) etoksid (2,12 ml, 10,26 mmol) na sobnoj temperaturi pa je smeša mešana 2 časa na 70<o>C. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija hloroformom. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i proceđen. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (Biotage SNAP Ultra 50 g, heksan:etilacetat = 100:0 do 30:70) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,829 g) (bezbojno ulje).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,14 - 1,31 (12 H, m), 1,81 - 1,87 (1 H, m), 2,02 - 2,09 (1 H, m), 2,33 - 2,48 (2 H, m), 3,64 - 3,69 (1 H, m), 3,97 (1 H, t, J=7,9 Hz), 4,08 - 4,17 (2 H, m), 4,49 - 4,62 (1 H, m), 4,92 (1 H, d, J=11,7 Hz), 6,99 - 7,05 (2 H, m), 7,24 - 7,30 (2 H, m)
MS m/z: 396 [M+H]+
(7) Sinteza etil (1S,3R,5R,6S)-2-cijano-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]amino}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata
U rastvor etil (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (0,83 g, 2,09 mmol) dobijenog u primeru 38(6) u tetrahidrofuranu (4,2 ml) dodati su cezijum fluorid (1,59 g, 10,5 mmol) i trimetilsilil cijanid (0,623 g, 6,28 mmol) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana 2 časa. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija hloroformom. Organski sloj je odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Mešani rastvarač heksan:etilacetat = 9:1 je dodat u dobijeni ostatak, pa je smeša mešana. Zatim je dobijeni talog odvojen filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,77 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,19 (9 H, s), 1,24 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,69 (1 H, t, J=3,0 Hz), 2,06 - 2,17 (2 H, m), 2,25 - 2,33 (1 H, m), 2,51 (1 H, dd, J=6,6, 2,9 Hz), 3,48 - 3,59 (2 H, m), 4,06 - 4,16 (2 H, m), 4,52 - 4,63 (2 H, m), 7,05 (2 H, t, J=8,7 Hz), 7,31 - 7,37 (2 H, m)
MS m/z: 445 [M+Na]+
(8) Sinteza etil (1S,2S,3R,5R,6S)-2-amino-2-cijano-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata
4
U rastvor etil (1S,3R,5R,6S)-2-cijano-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-{[(R)- 2-metilpropan-2-sulfinil]amino}biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (0,77 g, 1,81 mmol) dobijenog u primeru 38(7) u tetrahidrofuranu (1,8 ml) dodat je 2 mol/l rastvor hlorovodonične kiseline u etanolu (4,5 ml, 9,00 mmol) uz hlađenje na ledu, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija hloroformom. Organski i vodeni sloj su razdvojeni, pa je dobijeni organski sloj koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat izopropil etar, pa je smeša mešana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,51 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,24 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,75 (1 H, t, J=3,1 Hz), 1,92 - 2,11 (4 H, m), 2,27 - 2,34 (2 H, m), 3,34 (1 H, dd, J=9,1, 6,7 Hz), 4,07 - 4,15 (2 H, m), 4,51 (1 H, d, J=11,9 Hz), 4,60 (1 H, d, J=12,0 Hz), 7,04 (2 H, t, J=8,7 Hz), 7,31 (2 H, dd, J=8,4, 5,5 Hz)
MS m/z: 319 [M+H]+
(9) Sinteza (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline (jedinjenje br.11-15)
U rastvor natrijum hidroksida (1,47 g, 7,36 mmol) u vodi (5,9 ml) dodati su, u kapima i uz hlađenje na ledu, 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (0,081 ml, 0,79 mmol) i rastvor etil (1S,2S,3R,5R,6S)-2-amino-2-cijano-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (0,16 g, 0,53 mmol) dobijenog u primeru 38(8) u dimetil sulfoksidu (0,53 ml). Temperatura je podignuta do sobne temperature, pa je smeša mešana 1 čas. Temperatura je podignuta do 100°C, pa je smeša mešana 5 časova. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je podešena na pH = oko 1 pomoću 4M hlorovodonične kiseline, mešana 1 čas, a potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC pa je frakcija koja sadrži traženo jedinjenje koncentrovana pod sniženim pritiskom. U očvrsli ostatak je dodat EtOH, pa je smeša mešana. Zatim je dobijeni talog odvojen filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (jedinjenje br. 11-15)(bezbojna čvrsta supstanca).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,73 (1 H, m), 1,73 - 1,81 (1 H, m), 1,85 (1 H, dd, J=7,2, 2,8 Hz), 2,05 - 2,20 (2 H, m), 3,42 - 3,71 (1 H, m), 4,32 (1 H, d, J=11,5 Hz), 4,48 (1 H, d, J=11,4 Hz), 7,07 - 7,18 (2 H, m), 7,34 (2 H, dd, J=8,6, 5,7 Hz)
MS m/z: 310 [M+H]+
(10) Sinteza (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilna kiselina
U smešu (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline (0,49 mg, 1,58 mmol) dobijene u primeru 38(9), 1,4-dioksana (3,2 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (5,6 ml) dodat je alil hloroformat (0,34 ml, 3,17 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 3 časa. Dodati su voda i etilacetat, pa je smeša mešana 10 minuta. Zatim su odvojeni organski i vodeni sloj, pa je dobijeni vodeni sloj podešen na pH = 1 dodatkom 2M hlorovodonične kiseline, nakon čega je usledila ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim proceđen, pa koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila smeša koja sadrži naslovno jedinjenje (0,53 g) (amorfna supstanca). Smeša je korišćena direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
MS m/z: 394 [M+H]+
(11) Sinteza (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-6-{[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline
U rastvor etil (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline (0,050 g, 0,12 mmol) dobijene u primeru 38(10) u tetrahidrofuranu (0,64 ml) dodati su 4-dimetilaminopiridin (3,88 mg, 0,032 mmol), 4-metilmorfolin (0,021 ml, 0,19 mmol) i alil hloroformat (0,015 ml, 0,14 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 4 časa. Dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, nakon čega je usledila ekstrakcija hloroformom. Dobijeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (Biotage SNAP Ultra 50 g, hloroform:metanol = 100:0 do 90:10) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,018 g) (smeđa amorfna supstanca).
MS m/z: 434 [M+H]+
(12) Sinteza 6-prop-2-en-1-il 2-[(1S)-1-{[(3R, 5S)-triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil]oksi}etil](1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata
U rastvor (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-6-{[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline (0,14 g, 0,33 mmol) dobijene u primeru 38(11) u dimetil sulfoksidu (3,3 ml) dodat je kalijum karbonat (0,067 g, 0,48 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 10 minuta. Potom je dodat (1R)-1-hloretil triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karboksilat (0,16 g, 0,65 mmol) pa je smeša mešana 16 časova. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i vodenim rastvorom soli. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (Biotage SNAP Ultra 10 g, heksan:etilacetat = 95:5 do 30:70) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,15 g) (svetložuto ulje).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,48 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,55 (2 H, d, J=4,4 Hz), 1,62 - 1,75 (6 H, m), 1,82 - 1,91 (6 H, m), 1,95 - 2,18 (5 H, m), 2,23 - 2,33 (1 H, m), 2,57 (1 H, dd, J=6,9, 3,0 Hz), 4,39 - 4,62 (6 H, m), 5,15 - 5,36 (5 H, m), 5,83 - 5,95 (2 H, m), 6,91 (1 H, q, J=5,4 Hz), 6,99 - 7,06 (2 H, m), 7,20 - 7,25 (2 H, m)
MS m/z: 662 [M+Na]+
Primer 38
Sinteza (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
U rastvor 6-prop-2-en-1-il 2-[(1S)-1-1[(3R, 5S)-triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil]oksi}etil](1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilata (0,14 g, 0,21 mmol) dobijenog u primeru 38(12) u hloroformu (0,73 ml) dodati su 1,3-dimetilbarbiturinska kiselina (0,034 g, 0,22 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2,5 mg, 0,002 mmol) pa je smeša mešana 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (YMC C1812 g, voda:acetonitril = 95:5 do 5:95). Frakcija koja sadrži traženo jedinjenje je koncentrovana. U dobijeni ostatak je dodat izopropil etar, pa je smeša mešana. Dobijeni talog je odvojen filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,021 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,46 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,64 - 1,76 (7 H, m), 1,87 (6 H, s), 1,96 - 2,05 (5 H, m), 2,10 - 2,19 (1 H, m), 2,23 - 2,33 (1 H, m), 3,59 - 3,69 (1 H, m), 4,42 (2 H, s), 6,88 (1 H, q, J=5,4 Hz), 7,00 (2 H, t, J=8,1 Hz), 7,20 (2 H, t, J=6,4 Hz) MS m/z: 514 [M-H]
Primer 39
Sinteza (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje (primer 39) (0,010 g) je dobijeno (u obliku bezbojne čvrste supstance) istom procedurom kao u primeru 38(12) i primeru 38(13) uz primenu (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-6-{[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}-2-({[(prop-2-en-1-il)oksilkarbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline (0,20 g, 0,46 mmol) dobijene u primeru 38(11) i (1R)-1-hloretil (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil karbonata (0,29 g, 1,11 mmol).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 - 1,13 (13 H, m), 1,28 - 1,52 (3 H, m), 1,56 - 1,77 (4 H, m), 1,77 - 2,03 (4 H, m), 2,17 - 2,29 (2 H, m), 3,45 - 3,66 (1 H, m), 4,33 - 4,54 (3 H, m), 6,63 - 6,69 (1 H, m), 7,11 - 7,37 (4 H, m) MS m/z : 534 [M-H]-
Referentni primer 1
Sinteza ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-6-({(1R)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline
(1) Sinteza (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-5’-okso-3’-{[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}spiro[biciklo[3.1.0]heksan-2,4’-[1,3]oksazolidin]-6-karboksilne kiseline
U rastvor etil (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}amino)biciklo[3.1.0]heksan-2,6-dikarboksilne kiseline (0,096 g, 0,24 mmol) dobijene u primeru 38(10) u toluenu (2,3 ml) dodati su 37% formalin (0,06720 ml, 0,8968 mmol) i monohidrat toluensulfonske kiseline (2,32 mg, 0,012 mmol) pa je smeša mešana na 120°C 4 časa a zatim na sobnoj temperaturi još 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobila smeša koja sadrži naslovno jedinjenje (0,19 g)(bledožuta amorfna supstanca). Smeša je korišćena direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
MS m/z: 404 [M-H]-
(2) Sinteza 3’-prop-2-en-1-il 6-{(1R)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etil} (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-5’-okso-3’H-spiro[biciklo[3.1.0]heksan-2,4’-[1,3]oksazolidin]-3’,6-dikarboksilata
U rastvor (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-5’-okso-3’-{[(prop-2-en-1-il)oksi]karbonil}spiro[biciklo[3.1.0]heksan-2,4’-[1,3]oksazolidin]-6-karboksilne kiseline (0,19 g, 0,476 mmol) dobijene u koraku (1) u dimetil sulfoksidu (1,6 ml) dodat je kalijum karbonat (0,714 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 10 minuta. Potom je dodat (1R)-1-hloretiltriciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karboksilat (0,16 g, 0,65 mmol) pa je smeša mešana 16 časova. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i vodenim rastvorom soli. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (Biotage SNAP Ultra 10 g, heksan:etilacetat = 95:5 do 50:50) kako bi se dobila smeša koja sadrži naslovno jedinjenje (0,088 g) (smeđe ulje).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,41 - 1,47 (3 H, m), 1,63 - 2,10 (15 H, m), 2,17 - 2,45 (5 H, m), 4,01 - 4,21 (1 H, m), 4,21 - 4,39 (1 H, m), 4,45 - 4,62 (3 H, m), 5,12 - 5,36 (4 H, m), 5,84 - 5,94 (1 H, m), 6,75 - 6,89 (1 H, m), 6,90 - 7,08 (2 H, m), 7,11 - 7,24 (2 H, m)
(3) Sinteza ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksil-6-({(1R)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilne kiseline
U rastvor 3’-prop-2-en-1-il 6-{(1R)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etil} (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-5’-okdo-3’H-spiro[biciklo[3.1.0]heksan-2,4’-[1,3]oksazolidin]-3’,6-dikarboksilata (0,088 g, 0,14 mmol) dobijenog u koraku (2) u hloroformu (1,4 ml) dodati su 1,3-dimetilbarbiturinska kiselina (0,23 g, 0,14 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,2 mg, 0,0001 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Potom je dodat acetonitril (2,0 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog je odvojen filtracijom i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,014 g) (bezbojna čvrsta supstanca).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (3 H, d, J=5,4 Hz), 1,61 - 2,02 (18 H, m), 2,07 - 2,20 (2 H, m), 3,53 - 3,61 (1 H, m), 4,31 (1 H, d, J=11,5 Hz), 4,48 (1 H, d, J=11,6 Hz), 6,64 - 6,70 (1 H, m), 7,10 - 7,18 (2 H, m), 7,31 - 7,39 (2 H, m)
MS m/z: 516 [M+H]+
1
Test 1 Test vezivanja [35S]GTP ©S
CHO ćelije koje stabilno eksprimiraju humane metabotropne glutamatne receptore mGluR2 i mGluR3 su gajene u kulturi na 37°C u atmosferi sa 5% CO2na modifikovanoj Igl podlozi proizvođača Dulbecco (1% prolin, 1mM natrijum piruvat, 1mM ćilibarna kiselina, 1 mM dinatrijum sukcinat, 100 jedinica/ml penicilina, 100 μg/ml streptomicina, 400 (mGluR2) ili 300 (mGluR3) μg/ml higromicina B, 2 mM L-glutamina (dodaje se neposredno pre upotrebe)), koja sadrži 10% dijalizovanog fetalnog goveđeg seruma. Ćelije u konfluentnom rastu su isprane sa PBS(-), zatim je izvršena disocijacija pomoću grebalice, pa su ćelije centrifugirane na 1000 rpm 5 minuta na 4°C kako bi se dobio preparat ćelija. Dobijeni talog je suspendovan u 20 mM HEPES puferu (pH 7,4) (mGluR2) ili 20 mM HEPES puferu sa 1 mM EDTA (pH 7,4) (mGluR3), pa je suspenzija homogenizovana u Teflon(R) homogenizeru a potom centrifugirana na 48.000 x g 20 minuta na 4°C kako bi se ponovo dobio talog. Dobijeni talog je podvrgnut još dva puta istim ciklusima ispiranja i centrifugiranja, potom homogenizovan sa puferom koji je prethodno opisan kako bi se dobila sirova frakcija sa membranama. Sirova frakcija sa membranama je razblažena puferom za test vezivanja (konačna koncentracija: 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 μM GDP, 10 μg/ml saponina, 0,1% BSA) (mGluR2) ili (konačna koncentracija: 20 mM HEPES, 1 mM EDTA, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 μM GDP, 10 μg/ml saponina, 0,1% BSA) (mGluR3). U sirovu membransku frakciju koja sadrži 10 μg membranskih proteina/testu, dodavana su jedinjenja (II)-1 do (II)-15, pa su smeše inkubirane na 30°C 20 minuta. Potom je u smeše dodat glutamat (konačna koncentracija: 20 (mGluR2) ili 1 (mGluR3) μM) i [35S]GTP ©S (konačna koncentracija: 0,15 nM), te su smeše inkubirane na 30°C 1 čas. Rastvor koji je tako inkubiran je filtriran uz vakuum na Whatman GF/C filtru, pa je filter ispran sa 1000 μl 20 mM HEPES pufera (pH 7,4) (mGluR2) ili 20 mM HEPES pufera koji sadrži 1 mM EDTA (pH 7,4) (mGluR3) ohlađenog na ledu. Na dobijeni filter je nanesen scintilacioni koktel, pa je merena radioaktivnost vezivanja za membranu na tečnom scintilacionom brojaču. Rezidualna radioaktivnost u odsustvu glutamata definisana je kao nespecifično vezivanje, a razlika od rezidualne radioaktivnosti u prisustvu glutamata definisana je kao specifično vezivanje. Iz procenta inhibicije specifičnog vezivanja pri različitim koncentracijama jedinjenja (II)-1 do (II)-15 izračunata je inhibiciona kriva pomoću nelinearne analize. Koncentracije pri kojima jedinjenja (II)-1 do (II)-15 inhibiraju 50% specifičnog vezivanja (IC50) računate su sa inhibicione krive. Rezultati su prikazani u tabeli 1.
2
Tabela 1
Test 2: Test stabilnosti u rastvoru
Test za određivanje stabilnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-A) ili (I) u rastvoru hlorovodonične kiseline (pH 1,2) i 20 mM fosfatnom puferu (pH 6,5) sproveden je u skladu sa sledećim postupkom.
Jedinjenje je rastvoreno u rastvoru hlorovodonične kiseline (pH 1,2) koji sadrži hlorovodoničnu kiselinu i natrijum hlorid, ili u 20 mM fosfatnom puferu (pH 6,5) koji sadrži natrijum hidrogenfosfat, natrijum dihidrogenfosfat i natrijum hlorid, kako bi se pripremili rastvori koncentracije od oko 50 μg/ml (blizu zasićene koncentracije, kada jedinjenje nije rastvoreno). Rastvor je inkubiran na 37°C 1 čas pa je koncentracija jedinjenja pre i posle inkubacije kvantitativno određivana pomoću tečne hromatografije visokih performansi kako bi se izračunao procenat preostalog jedinjenja. Jedinjenja sa niskom rastvorljivošću su ocenjena kao neprimenljiva.
Procenat zaostalih reprezentativnih jedinjenja u rastvoru hlorovodonične kiseline (pH ,2) i 20 mM fosfatnom puferu (pH 6,5) prikazan je u tabeli 2 koja sledi.
Tabela 2
4
Kao što je prikazano iznad, jedinjenja prema predmetnom pronalasku bila su veoma stabilna u rastvorima koji simuliraju uslove u želucu i tankom crevu, tako da se može pretpostaviti da bi postojala u obliku prekursora lekova u digestivnom traktu.
Test 3: Test procenta nastanka jedinjenja (II)-A ili (II) u S9 frakcijama jetre
Procenat nastajanja jedinjenja (II)-A ili (II) u S9 frakcijama jetre potvrđen je za jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-A) ili (I) prema sledećem postupku.
Svako jedinjenje prema predmetnom pronalasku dodato je u natrijum-kalijumski fosfatni pufer (0,25 mol/l, pH 7,4) koji sadrži S9 frakciju jetre (humana: XenoTech, LLC/H0620.S9/Lot. 0810471, majmun: XenoTech, LLC/P2000.S9/Lot. 0910273), pa je smeša inkubirana (37°C) 15 minuta u prisustvu kofaktora. Konačna koncentracija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i koncentracija proteina u reakcionoj smeši podešene su na 1 μmol/l i 1 mg proteina/ml, redom. Nakon inkubacije, reakcija je zaustavljena dodatkom dve zapremine dimetil sulfoksida. Protein je odvojen centrifugiranjem (2150 x g, 4°C, 10 min). Dobijeni supernatant je podvrgnut analizi tečnom hromatografijom-tandemskom masenom spektroskopijom (LC-MS/MS).
Analit je eluiran u programu rada sa linearnim gradijentom sa kolonom Shimadzu Shim-pack XR-ODS (2,2 μm, 30 mm x 3,0 mm I.D.) kao kolonom za razdvajanje i sa rastvorom 0,1% mravlje kiseline u acetonitrilu (brzina protoka: 1,3 ml/min) kao mobilnom fazom. MS/MS analiza jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-A) ili (I) i jedinjenja (II-A) ili (II) izvedena je uređajem Triple TOF 5600 ili Triple Quad 5500 sa TurbolonSpray interfejsom (oba uređaja od proizvođača AB SCIEX) u programu rada za detekciju pozitivnih ili negativnih jona.
Procenat nastanka jedinjenja (II)-A ili (II) u S9 frakcijama jetre prikazan je u tabeli 3 koja sledi, prema jedinjenjima prema predmetnom pronalasku.
Tabela 3
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku (I-A) ili (I) prevedeno je u jedinjenje (II)-A ili (II), čime se omogućava postavljanje pretpostavke o konverziji iz prekursora lekova u aktivne forme u jetri i čoveka i majmuna.
Test 4: Merenje koncentracija jedinjenja (II-A) ili (II) u plazmi majmuna nakon oralne primene
Koncentracije jedinjenja (II-A) ili (II) nakon oralne primene jedinjenja (II-A) ili (II), i jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-A) ili (I) merene su u skladu sa sledećim postupkom.
Jedinjenja (II-A) ili (II) i jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-A) ili (I) su primenjena oralnim putem kod mužjaka makaki rakojeda (na prazan stomak) u dozi od 1 mg/kg jedinjenja (II-A) ili (II) (nosilac: 0,5% rastvor metil celuloze, primenjivan u dozi od 5 ml/kg).
Pre oralne primene, kao i nakon 0,5 časa, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 8 časova i 24 časa nakon oralne primene uzeto je približno po 0,6 ml krvi iz cefalične vene gornjih ekstremiteta (antikoagulans: EDTA-2K). Plazma dobijena centrifugiranjem (2000 x g, 4°C, 15 min) je čuvana zamrznuta na -30°C do upotrebe za analizu. Prilikom analize, 50 μl uzorka plazme je odmrznuto u uslovima rashlađivanja u kupatilu led/voda, te je, nakon dodatka 200 μl smeše acetonitril/metanol koja sadrži supstancu korišćenu kao interni standard, dobijena smeša mešana i centrifugirana (3639 x g, 4°C, 10 min) kako bi se odvojili proteini. Dobijeni supernatant je podvrgnut LC-MS/MS analizi. Donja granica kvantitativnog određivanja jedinjenja (II-A) ili (II) bila je 1 ng/ml za sve uzorke.
Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i biološka dostupnost (BA) za jedinjenja (II-A) ili (II) nakon oralne primene reprezentativnih jedinjenja kod majmuna prikazana je u tabeli 4. BA je računata na osnovu koncentracije jedinjenja (II-A) ili (II) u plazmi nakon intravenske primene jedinjenja (II-A) ili (II).
Tabela 4
Oralna primena jedinjenja prema predmetnom pronalasku (I-A) ili (I) drastično je poboljšala izloženost jedinjenjima (II-A) ili (II), čime pokazuje izvrstan efekat prekursora leka.
Industrijska primenljivost
Otkriveno je da su jedinjenja prema predmetnom pronalasku veoma korisna kao prekursori lekova jedinjenja (II-A) ili (II), koja imaju snažno dejstvo na metabotropne glutamatne receptore grupe 2. Shodno tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja mogu se koristiti kao sredstva za upotrebu u prevenciji ili lečenju stanja kontrolisanih antagonistima metabotropnih glutamatnih receptora grupe 2, kao što su poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju i bipolarni poremećaj), anksiozni poremećaj, kognitivni poremećaji, razvojni poremećaji, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, poremećaji kretanja koji se dovode u vezu sa rigidnošću mišića, poremećaji sna, Hantingtonova horeja, poremećaji u ishrani, zavisnost od droge, epilepsija, infarkt mozga, cerebralna ishemija, cerebralna insuficijencija, cerebralni edem, poremećaji kičmene moždine, trauma glave, zapaljenje i bolesti koje se dovode u vezu sa imunim sistemom.

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I-A):
    naznačeno time što R<1>predstavlja C1-6alkil grupu, heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim atomom halogena, ili sledeću formulu (IIIA):
    gde R<x>predstavlja atom vodonika, halogeni atom, C1-6alkil grupu ili C1-6alkoksi grupu, gde su C1-6alkil grupa i C1-6alkoksi grupa, svaka za sebe, opciono supstituisane sa jednim do tri halogena atoma, i R<y>predstavlja atom vodonika, atom fluora, C1-6alkil grupu ili C1-6alkoksi grupu, gde su C1-6alkil grupa i C1-6alkoksi grupa, svaka za sebe, opciono supstituisane sa jednim do tri halogena atoma, R<1'>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu, ili R<1>i R<1'>opciono grade C3-8cikloalkan zajedno sa susednim ugljenikovim atomom, R<2>predstavlja C3-6alkil grupu, C3-8cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednom do trima C1-6alkil grupama, C3-8cikloalkoksi grupu koja je opciono supstituisana jednom do trima C1-6alkil grupama i koja opciono ima C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu, adamantil grupu opciono supstituisanu jednom do trima C1-6alkil grupama ili fenil grupu, R<3>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu, i R<4>predstavlja atom vodonika ili atom fluora, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je R<4>atom fluora, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R<1>etil grupa, 4-fluorfenil grupa, 3,4-difluorfenil grupa, 4-fluor-3-metoksifenil grupa, 4-(trifluormetil)fenil grupa, 3-fluorfenil grupa, 4-metilfenil grupa, 6-hlorpiridin-2-il grupa, 6-hlorpiridin-3-il grupa, 5-hlorpiridin-2-il grupa ili 2-metilpropil grupa, R<1'>predstavlja atom vodonika ili metil grupu, ili R<1>i R<1'>opciono grade ciklopentan zajedno sa susednim ugljenikovim atomom, R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIB):
    i R<3>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je R<4>atom vodonika, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je R<1>etil grupa, 4-fluorfenil grupa, 3,4-difluorfenil grupa, 4-fluor-3-metoksifenil grupa, 4-(trifluormetil)fenil grupa, 3-fluorfenil grupa, 4-metilfenil grupa, 6-hlorpiridin-2-il grupa, 6-hlorpiridin-3-il grupa, 5-hlorpiridin-2-il grupa ili 2-metilpropil grupa, R<1'>predstavlja atom vodonika ili metil grupu, ili R<1>i R<1'>opciono grade ciklopentan zajedno sa susednim ugljenikovim atomom, R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIB): 1 1
    R<3>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 ili 5, naznačeno time što je R<1>4-fluorfenil grupa ili 3,4-difluorfenil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 6, naznačeno time što: R<1>je 4-fluorfenil grupa, R<1'>je atom vodonika, i R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIb):
    ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 7, naznačeno time što je R<3>metil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je predstavljeno sledećom formulom (I):
    1 2 gde: R<1>predstavlja etil grupu, 4-fluorfenil grupu ili 3,4-difluorfenil grupu, R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom grupe (IIIa’):
    i R<3>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što R<2>predstavlja bilo koju strukturu sa sledećom formulom (IIIb):
    ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 9 ili 10, naznačeno time što je R<3>metil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je dato jedinjenje bilo koje od sledećih jedinjenja: (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, 1 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo-[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-propoksi-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo-[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo-[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-{[4-(trifluormetil)fenil]metoksi}biciklo-[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(1R)-1-(4-fluor-3-metoksifenil)etoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]-heksan-6-karboksilna kiselina, 1 4 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-3-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-metilfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-(3-metilbutoksi)-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciklopentiloksi)-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}-karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}-karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]metoksi}karbonil)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-{[(benzoiloksi)metoksi]karbonil}-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-2-({[(cikloheksankarbonil)oksi]metoksi}karbonil)-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je dato jedinjenje bilo koje od sledećih jedinjenja: 1 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]metoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)-3-{[4-(trifluormetil)fenil]metoksi}biciklo-[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(3-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(1R)-1-(4-fluor-3-metoksifenil)etoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo-[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(5-hlorpiridin-2-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(6-hlorpiridin-3-il)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, 1 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-metilfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-(3-metilbutoksi)-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(ciklopentiloksi)-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina i (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili 9 do 11, naznačeno time što je navedeno jedinjenje sledeće jedinjenje: (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-3-[(4-fluorfenil)metoksi]-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]etoksi}-karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili 9 do 11, naznačeno time što je navedeno jedinjenje sledeće jedinjenje: (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorfenil)metoksi]-6-fluor-2-({(1S)-1-[(triciklo[3.3.1.<13,7>]dekan-1-karbonil)oksi]-etoksi}karbonil)biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  16. 1 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili 9 do 11, naznačeno time što je navedeno jedinjenje sledeće jedinjenje: (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-6-fluor-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)cikloheksil]oksi}karbonil)oksi]-etoksi}karbonil)-3-propoksibiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja.
  17. 17. Lek naznačen time što sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 16 ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosilac, ekscipijens ili diluent.
  18. 18. Sredstvo za upotrebu u prevenciji ili lečenju stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od poremećaja raspoloženja, anksioznog poremećaja, kognitivnih poremećaja, razvojnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, poremećaja sna, Hantingtonove horeje, poremećaja u ishrani, zavisnosti od droge, epilepsije, infarkta mozga, cerebralne ishemije, cerebralnog edema, traume glave, zapaljenskih i bolesti koje se dovode u vezu sa imunim sistemom, naznačeno time što sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 16, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja.
  19. 19. Sredstvo za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što je navedeno stanje poremećaj raspoloženja izabran iz grupe koja se sastoji od depresije i bipolarnog poremećaja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20211289A 2016-04-18 2017-04-18 Prekursor leka – derivat aminokiselina RS62515B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016083147 2016-04-18
PCT/JP2017/016125 WO2017183734A1 (en) 2016-04-18 2017-04-18 Prodrug of amino acid derivative
EP17724459.7A EP3445743B1 (en) 2016-04-18 2017-04-18 Prodrug of amino acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62515B1 true RS62515B1 (sr) 2021-11-30

Family

ID=58737797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211289A RS62515B1 (sr) 2016-04-18 2017-04-18 Prekursor leka – derivat aminokiselina

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10464884B2 (sr)
EP (1) EP3445743B1 (sr)
JP (2) JP7045321B2 (sr)
KR (1) KR102444718B1 (sr)
CN (1) CN109071418B (sr)
AU (1) AU2017254266B2 (sr)
BR (1) BR112018069959B1 (sr)
CA (1) CA3019097C (sr)
CY (1) CY1124574T1 (sr)
DK (1) DK3445743T3 (sr)
ES (1) ES2886442T3 (sr)
HR (1) HRP20211277T1 (sr)
HU (1) HUE056046T2 (sr)
IL (1) IL262233B (sr)
LT (1) LT3445743T (sr)
MX (1) MX379567B (sr)
MY (1) MY195208A (sr)
NZ (1) NZ747061A (sr)
PH (1) PH12018502211A1 (sr)
PL (1) PL3445743T3 (sr)
PT (1) PT3445743T (sr)
RS (1) RS62515B1 (sr)
RU (1) RU2739318C2 (sr)
SG (2) SG10202006019YA (sr)
SI (1) SI3445743T1 (sr)
SM (1) SMT202100601T1 (sr)
TW (1) TWI738767B (sr)
WO (1) WO2017183734A1 (sr)
ZA (1) ZA201806444B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102444718B1 (ko) * 2016-04-18 2022-09-16 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 아미노산 유도체의 전구약물
JP7314494B2 (ja) * 2017-10-17 2023-07-26 大正製薬株式会社 アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬
ES2970042T3 (es) * 2018-04-24 2024-05-24 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Compuestos con actividad inhibidora de la maduración del VIH
CN109180712B (zh) * 2018-08-08 2020-12-25 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN108948077B (zh) * 2018-08-09 2020-10-13 东华理工大学 一种α-磷酰化的α-氨基酸酯类化合物及其合成方法
JPWO2022114135A1 (sr) * 2020-11-26 2022-06-02
CN112409443B (zh) * 2021-01-25 2021-04-27 潍坊科技学院 一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用
CN114805104A (zh) * 2021-01-29 2022-07-29 南京宁丹新药技术有限公司 一类氨基水杨酸类衍生物及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1463713A1 (en) 2001-11-23 2004-10-06 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
KR20090031962A (ko) 2001-12-27 2009-03-30 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체
PL1637517T3 (pl) 2003-06-26 2011-04-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodne estrowe kwasu 2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego
TW201124372A (en) 2009-11-19 2011-07-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Process for producing 3-alkoxy-2-amino-6-fluorobicyclo[310]hexane-2,6-dicarboxylic acid derivative and intermediate thereof
AR083845A1 (es) 2010-11-18 2013-03-27 Lilly Co Eli COMPUESTOS 3-FENILSULFANILMETIL-BICICLO[3.1.0]HEXANO 4-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2/3
CN103209954B (zh) * 2010-11-18 2015-09-02 伊莱利利公司 作为mGluR2/3拮抗剂的4-取代的-3-苄氧基-双环[3.1.0]己烷化合物
WO2013062680A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Braincells, Inc. Novel compounds and compositions thereof for treating nervous system disorders
WO2013180271A1 (ja) 2012-06-01 2013-12-05 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸のプロドラッグ
WO2015065983A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of gastrointestinal infections
KR102444718B1 (ko) * 2016-04-18 2022-09-16 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 아미노산 유도체의 전구약물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180134892A (ko) 2018-12-19
AU2017254266B2 (en) 2021-03-11
CN109071418B (zh) 2022-03-18
US10464884B2 (en) 2019-11-05
MX2018012442A (es) 2019-02-21
AU2017254266A1 (en) 2018-10-25
JP2019513755A (ja) 2019-05-30
IL262233A (en) 2018-11-29
KR102444718B1 (ko) 2022-09-16
ES2886442T3 (es) 2021-12-20
BR112018069959B1 (pt) 2023-01-17
TWI738767B (zh) 2021-09-11
MX379567B (es) 2025-03-11
DK3445743T3 (da) 2021-10-18
CN109071418A (zh) 2018-12-21
BR112018069959A2 (pt) 2019-02-05
CY1124574T1 (el) 2022-07-22
SG10202006019YA (en) 2020-08-28
IL262233B (en) 2021-09-30
RU2018140250A (ru) 2020-05-19
SMT202100601T1 (it) 2021-11-12
JP2021063095A (ja) 2021-04-22
HUE056046T2 (hu) 2022-01-28
EP3445743A1 (en) 2019-02-27
EP3445743B1 (en) 2021-08-04
LT3445743T (lt) 2021-09-27
MY195208A (en) 2023-01-11
PT3445743T (pt) 2021-08-24
US10689327B2 (en) 2020-06-23
CA3019097C (en) 2023-08-29
SG11201808387PA (en) 2018-10-30
NZ747061A (en) 2021-07-30
RU2018140250A3 (sr) 2020-06-23
HRP20211277T1 (hr) 2021-11-12
SI3445743T1 (sl) 2021-11-30
JP7045321B2 (ja) 2022-03-31
US20190337887A1 (en) 2019-11-07
CA3019097A1 (en) 2017-10-26
PH12018502211A1 (en) 2019-10-21
RU2739318C2 (ru) 2020-12-22
ZA201806444B (en) 2020-01-29
US20190047943A1 (en) 2019-02-14
PL3445743T3 (pl) 2021-12-20
WO2017183734A1 (en) 2017-10-26
TW201803842A (zh) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10689327B2 (en) Prodrug amino acid derivative
JP7787812B2 (ja) 置換大環状化合物および関連する治療方法
CA2861150C (en) Morphinan derivative
JP6494624B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
JP7221861B2 (ja) オルトミクソウイルス感染症を治療するのに有用な縮合三環式ピリダジノン化合物
KR20180012788A (ko) 브리바라세탐의 제조 방법
RU2734475C2 (ru) Разделение энантиомеров 3-этилбицикло [3.2.0] гепт-3-ен-6-она
BR112020017121A2 (pt) Derivados de 10-(di(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a-10-tetra-hidro-7h-pirrolo[1&#39;,2&#39;:4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona e compostos relacionados como inibidores de da replicação de ortomixovírus para tratamento de influenza
JP7314494B2 (ja) アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬
EP4581036A1 (en) Egfr inhibitors and uses thereof
HK1260638A1 (en) Prodrug of amino acid derivative
HK1260638B (zh) 氨基酸衍生物的前药
HK40055239B (en) Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
US20110021625A1 (en) Neuronal cell death inhibitor