RS62541B1 - Derivati 2-(3-(1h-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ola i povezana jedinjenja kao prs inhibitori za tretman npr. raka - Google Patents

Derivati 2-(3-(1h-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ola i povezana jedinjenja kao prs inhibitori za tretman npr. raka

Info

Publication number
RS62541B1
RS62541B1 RS20211375A RSP20211375A RS62541B1 RS 62541 B1 RS62541 B1 RS 62541B1 RS 20211375 A RS20211375 A RS 20211375A RS P20211375 A RSP20211375 A RS P20211375A RS 62541 B1 RS62541 B1 RS 62541B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
piperidin
benzo
propyl
imidazol
chloro
Prior art date
Application number
RS20211375A
Other languages
English (en)
Inventor
Bong-Yong Lee
Min-Jae Cho
Hyung-Geun Lee
Myung-Gi Jung
Yunju Oh
Original Assignee
Dae Woong Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dae Woong Pharma filed Critical Dae Woong Pharma
Publication of RS62541B1 publication Critical patent/RS62541B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje nove strukture koje se može koristiti za sprečavanje ili tretman bolesti uzrokovanih abnormalnostima PRS (proliltRNK sintetaza) aktivnosti, postupak njegovog dobijanja i farmaceutski sastav koji ga sadrži.
STANJE TEHNIKE
[0002] PRS (prolil-tRNK sintetaza) je jedna iz porodice aminoacil-tRNK sintetaza (ARS) i služi za aktiviranje aminokiseline za sintezu proteina. To jest, ARS obavlja translacionu funkciju kako bi formirao aminoacil adenilat (AA-AMP), a zatim prenosi aktiviranu aminokiselinu na 3-kraj odgovarajuće tRNK. Pošto ARS igra važnu ulogu u sintezi proteina, inhibitori ARS potiskuju rast svih ćelija. Tako je ARS prepoznat kao obećavajući cilj za terapeutski agens za tretman bolesti koje bi trebalo da suzbiju antibiotike ili prekomerno eksprimiranje ćelija (Nature, 2013, 494:121-125).
[0003] PRS je prisutan ili funkcioniše kao multi-sintetazni kompleks (MSC) u obliku EPRS (Glutamil-Prolil-tRNK sintetaza). Konkretno, među različitim MSC, EPRS funkcioniše kao translacioni prigušivač koji potiskuje proizvodnju VEGF A (vaskularni endotelni faktor rasta A) koji je ključni faktor u angiogenezi. Pored toga, objavljeno je da je EPRS usko povezan sa različitim čvrstim tumorima (Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).
[0004] Jedina supstanca, poznata kao PRS inhibitor, je halofuginon. Halofuginon je derivat febrifugina izveden iz prirodnih proizvoda i ima anti-malarijske efekte i različite protivupalne efekte. Može se koristiti i kao dodatak stočnoj hrani. Pored toga, zabeleženo je da halofuginon povećava fosforilaciju GCN2 kinaze putem PRS inhibicije, koja indukuje eksprimiranje ATF4 i CHOP, i na taj način promoviše ćelijsku smrt (Nat. Chem. Biol.2012, 8, 311-317). Trenutno se halofuginon klinički proučava kao agens protiv raka, protiv-upalni agens (J Immunol, 2014, 192(5), 2167-76), terapijski agens za tretman autoimunih bolesti (Arthritis Rheumatol, 2014,66 (5), 1195-207), terapeutski agens za tretman bolesti fibroze (World J Gastroenterol, 2014,20 (40), 14778-14786), i slično (Bioorg. Med. Chem.2014, 22, 1993-2004).
[0005] Međutim, objavljeno je da halofuginon deluje na različite ciljeve i da ima veoma ozbiljnu toksičnost, i dalje postoji rizik od genotoksičnosti (The EFSA Journal, 2003, 8: 1-45). Prema tome, otkriće inhibitora PRS koji imaju veću sigurnost za ljudsko telo među supstancama sposobnim da inhibiraju PRS poput halofuginona ima značaj u smislu razvoja agensa protiv raka sledeće generacije, koji se može koristiti kao agens protiv fibroze, protivupalni agens, autoimuni terapijski agens sam ili u kombinaciji sa postojećim ciljanim lekom protiv raka.
[0006] Iz WO2016/200116A1, poznati su PRS inhibitori, jedinjenja predstavljena narednom formulom
[0007] Gde
A predstavlja prsten benzena ili piridina,
X predstavlja CO ili CHOH
R1predstavlja vodonik ili C1-14hidroksialkil i
R2predstavlja nesupstituisani ili supstituisani fenil, pirazolil, piridin-2-onil, pirolidinil ili tiazolil.
[0008] EP3159335A2 (ekvivalentan sa WO2015/199418A1) obelodanjuje jedinjenja koja će se koristiti u istim primenama kao gore navedena jedinjenja, gde su navedena jedinjenja predstavljena narednom formulom
gde
n iznosi 1, ili 2,
R1predstavlja vodonik, ili hidroksi,
R1'predstavlja vodonik,
R2predstavlja hidroksi, halogen, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, ili C1-4alkoksi; R3predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil, ili C1-4haloalkil; ili R2i R3zajedno formiraju okso (=O), hidroksiimino (=N-OH), ili C1-4alkoksiimino (=N-O-(C1-4alkil));
Y predstavlja
gde Y1predstavlja N, CH, ili CR4, R4predstavlja C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, C1-4alkil supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, ili -(CH2)mNR9R10, gde m predstavlja ceo broj od 1 do 4, i R9i R10su svaki nezavisno vodonik, ili C1-4alkil, Y2predstavlja N, ili CH,
A predstavlja benzen, heteroaril koji ima 1 do 4 atoma azota, ili cikloheksen, kao šestočlani prsten,
k predstavlja ceo broj od 0 do 4, i
svaki Ra nezavisno predstavlja C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, halogen, cijano, ili karboksi.
[0009] S tim u vezi, predmetni pronalazači su sproveli brojne studije kako bi razvili novo jedinjenje sa smanjenom toksičnošću dok zadržavanje inhibitornog efekta na PRS enzim, i otkrili da jedinjenje nove strukture koje će biti opisano kasnije selektivno inhibira PRS, čime se upotpunjuje predmetni pronalazak. Jedinjenja koja pripadaju predmetnom pronalasku sama po sebi imaju inhibitornu PRS aktivnost enzima, ali ne isključuju mogućnost ispoljavanja farmakološkog dejstva kao efikasnog agensa u posebnom okruženju tela ili proizvodima metaboličkog procesa, nakon apsorpcije u organizam.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
TEHNIČKI PROBLEM
[0010] Cilj predmetnog pronalaska je da pruži heterociklično jedinjenje nove strukture koje se može koristiti za prevenciju ili tretman raka, upalnih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze, postupak za njegovo dobijanje i farmaceutski sastav koji ga sadrži.
TEHNIČKO REŠENJE
[0011] Kako bi se postigao gore navedeni cilj, predmetni pronalazak pruža jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
u Hemijskoj formuli 1,
n iznosi 1, ili 2,
L predstavlja -CH2CH2-, -CH=C(R')-, ili -C≡C-,
gde R' predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili halogen,
X1predstavlja CR1R2, NR1, ili -CO-,
X2predstavlja CR3R4, ili NR3,
gde su R1do R4svaki nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, hidroksi, amino, karboksi, -COO(C1-4alkil), -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON (C1-4alkil)2, ili pirazolil nesupstituisan ili supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-4haloalkil; ili R1i R3, zajedno jedan sa drugim, povezuju X1i X2dvostrukom vezom, i
A predstavlja prsten benzena, piridina, pirimidina, ili pirimidindona,
gde je A nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine supstituent tipa prstena izabran iz grupe koju čine furanil, imidazolil, izoksazolil, fenil, pirazolil, piridinonil, piridinil, pirolil, tiazolil, i tiofenil; C1-4alkil; C1-4alkoksi; C1-4haloalkil; C1-4haloalkoksi; halogen; di(C1-4alkil)amino; nitro; -COO(C1-4alkil); dihidropiranil; morfolino; piperidinil; i pirolidinil; i
gde je supstituent tipa prstena nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-5alkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, monovalent C2-5alkilen karbonata, -COO(C1-4alkil), halogen, cijano, tiazolil, i (1,3dioksolan-2-il)metil.
[0012] Poželjno, kada je supstituent tipa prstena furanil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa -COO(C1-4alkilom). Kada je supstituent tipa prstena imidazolil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil. Kada je supstituent tipa prstena izoksazolil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa dva C1-5alkila. Kada je supstituent tipa prstena fenil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa halogenom, ili C1-4haloalkilom. Kada je supstituent tipa prstena pirazolil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil, C1-4haloalkil, monovalent C2-5alkilen karbonata, tiazolil, i (1,3-dioksolan-2-il)metil. Kada je supstituent tipa prstena piridinonil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil. Kada je supstituent tipa prstena piridinil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa halogenom. Kada je supstituent tipa prstena pirolil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil i-COO(C1-4alkil). Kada je supstituent tipa prstena tiazolil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil, C3-6cikloalkil, cijano, ili monovalent C2-5alkilen karbonata. Kada je supstituent tipa prstena tiofenil, on je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-5alkil, i -COO(C1-4alkil).
[0013] Poželjno, A je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-4alkil; C1-4alkoksi; C1-4haloalkil; halogen; fenil nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, ili C1-4haloalkil; pirazolil nesupstituisan ili supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil, tiazolil, ili C1-4haloalkil; tiofeni nesupstituisan ili supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil, ili -COO(C1-4alkil); pirolil nesupstituisan ili supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil i/ili-COO(C1-4alkil); di(C1-4alkil)amino; morfolino; piperidinil; furanil; i pirolidinil.
[0014] Poželjno, L predstavlja -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH=C(CH3)-, ili -C≡C-.
[0015] Poželjno, prema X1i X2, jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 je predstavljeno narednim Hemijskim formulama od 1-1 do 1-5:
u Hemijskim formulama 1-1 do 1-5,
n, L, R1do R4i A su kako je prethodno definisano.
[0016] Poželjno, R1do R4su svaki nezavisno vodonik, metil, hidroksimetil, hidroksi, amino, karboksi, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, ili -CON(CH3)2; ili R1i R3, zajedno jedan sa drugim, povezuju X1i X2dvostrukom vezom.
[0017] Poželjno, A predstavlja prsten benzena, piridina, pirimidina, ili pirimidindona, gde je A nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine metil, izobutil, metoksi, trifluorometil, fluoro, hloro, bromo, fenil, fenil supstituisan sa fluoro, fenil supstituisan sa hloro, fenil supstituisan sa trifluorometilom, tiofenilom, tiofeni supstituisan sa metilom, tiofeni supstituisan sa - COOCH3, pirazolil supstituisan sa difluorometilom, pirazolil supstituisan sa metilom, pirazolil supstituisan sa tiazolilom, pirolil supstituisan sa metilom i -COOCH2CH3, furanilom, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, morfolino, piperidinilom, i pirolidinilom.
[0018] Poželjno, A predstavlja benzen, gde je A nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-4alkil; C1-4alkoksi; halogen; i fenil nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom ili C1-4haloalkil.
[0019] Poželjno, A predstavlja piridin, gde je A nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-4alkil; C1-4haloalkil; halogen; i fenil supstituisan sa halogenom.
[0020] Poželjno, A predstavlja pirimidin, gde A predstavlja supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen; di(C1-4alkil)amino; morfolino; piperidinil; i pirolidinil.
[0021] Poželjno, A predstavlja pirimidindion, gde je A nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva C1-4alkil.
[0022] Tipični primeri jedinjenja predstavljenih Hemijskom formulom 1 su kako sledi:
1) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
2) (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
3) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
4) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
5) (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
6) (2R,3S)-2-(3-(4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
7) (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
8) (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
0) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
1) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
2) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
3) (2R,3S)-2-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
4) (2R,3S)-2-(3-(5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
5) (2R,3S)-2-(3-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 6) (2R,3S)-2-(3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 7) (2R,3S)-2-(3-(7-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 8) (2R,3S)-2-(3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 9) (2R,3S)-2-(3-(4-(piperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 0) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 1) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 2) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 3) (2R,3S)-2-(3-(6-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 4) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 5) (2R,3S)-2-(3-(6-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 6) (2R,3S)-2-(3-(7-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 7) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 8) (2R,3S)-2-(3-(7-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 9) (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 0) (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 1) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 2) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 3) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 4) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 5) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 6) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 7) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 8) (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 9) (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-6-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 0) (2R,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 1) (2S,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
2) (2S,3R)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3R)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)pipefidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) metil 7-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat,
) (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
1
) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol, ) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol,
) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol, ) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-metiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol, ) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol,
) 5-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(izoksazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol, ) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-metiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3 -ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-dioksolan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(7-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 0) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-ciklopropiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
1) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
2) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
3) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
4) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(furan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 5) 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)tiazol-2-karbonitril,
6) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(tert-butil)-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
7) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
8) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
9) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(4-metiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
0) etil 3-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)furan-2-karboksilat,
1) metil 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)tiofen-2-karboksilat,
2) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
3) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
4) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
5) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1il)propil)piperidin-3-ol,
) etil 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-1-metil-1H-pirole-2-karboksilat,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3 S)-2-(3-(5-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol.
) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(6,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(2-hloro-7H-purin-7-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(2-hloro-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-(dietilamino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-(etil(metil)amino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-morfolino-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-(piperidin-1-il)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-(pirolidin-1-il)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol,
) 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-ol,
) 5,6-dihloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-(3-(2-(hidroksimetil)-4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-
1
3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(2-amino-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, ) metil 7-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 5-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 6-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 4-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 6-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 7-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, ) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-ciklopropil-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol,
) 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on, ) 5-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on,
) 6-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipipendin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on, ) 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1,3-dimetil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dion, ) 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dion, ) 9-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1-metil-1H-purin-2,6(3H,9H)-dion, ) 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-izobutil-1-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dion,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-fluoro4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-hloro-6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-
1
enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(indolin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloroindolin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-1H-indol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-1H-indazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, ) (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-dimetil-1H-indazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol,
) metil 7-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipipeiidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, ) 7-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina,
) 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina,
) 4-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina,
) 6-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina,
) 7-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina,
) 6-fluoro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina,
) 1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina, ) metil 4-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 6-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 7-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, ) metil 6-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, ) 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-N-metil-1H-indol-3-karboksamid,
) 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-N,N-dimetil-1H-indol-3-karboksamid,
) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol,
1
218) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol,
219) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol,
220) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol,
221) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-enil)piperidin-3-ol,
222) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-enil)piperidin-3-ol,
223) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-enil)piperidin-3-ol,
224) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-enil)piperidin-3-ol,
225) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, 226) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, 227) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, 228) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, 229) (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, i 230) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)pirolidin-3-ol.
[0023] Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Kao so, korisna je kisela adiciona so koju formira farmaceutski prihvatljiva slobodna kiselina. Kao slobodna kiselina, mogu se koristiti neorganska kiselina i organska kiselina. Primeri neorganske kiseline mogu uključivati hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Primeri organske kiseline mogu uključivati limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, glukonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, 4-toluen sulfonsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, asparaginsku kiselinu ili slično.
[0024] Soli ili solvati jedinjenja predstavljenih Hemijskom formulom 1 koji su farmaceutski neprihvatljivi mogu se koristiti kao intermedijeri u pripremi jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0025] Jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku
1
uključuje njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i solvate i hidrate koji se od njih mogu dobiti. Soli ili solvati jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1 mogu se dobiti od jedinjenja predstavljenih Hemijskom formulom 1 primenom konvencionalnih postupaka u struci na koju se odnosi predmetni pronalazak.
[0026] Dalje, jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može se pripremiti u kristalnom obliku ili nekristalnom obliku. Kada se jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 proizvodi u kristalnom obliku, ono može biti opciono hidrirano ili solvatizovano. Predmetni pronalazak može obuhvatiti ne samo stehiometrijske hidrate jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1, već i jedinjenja koja sadrže različitu količinu vode. Solvati jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku uključuju i stehiometrijske i nestehiometrijske solvate.
[0027] Predmetni pronalazak takođe pruža postupak za dobijanje jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1 kako je prikazano na narednoj Reakcionoj šemi 1:
(u Reakcionoj šemi 1, n, L, X1, X2i A su kao što je prethodno definisano, X je halogen (poželjno bromo), a svaki R' i R'' nezavisno označava zaštitnu grupu. Zaštitna grupa može biti terc-butildimetilsilil ili terc-butiloksikarbonil).
[0028] Korak 1 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1-C reagovanjem jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1-A sa jedinjenjem predstavljenim Hemijskom formulom 1-B u prisustvu baze. Kao baza mogu se koristiti konvencionalne neorganske baze i organske baze. Neograničavajući primeri organskih baza mogu uključivati diizopropiletilamin ili trietilamin. Neograničavajući primeri neorganskih baza mogu uključivati kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum vodonik karbonat, cezijum karbonat ili kalcijum karbonat. Dalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču
1
kao što su metanol, etanol, butanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dimetilformamid, dimetilform sulfoksid, hloroform, dioksan, acetonitril dietil etar ili dihlorometan na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata.
[0029] Korak 2 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1 reagovanjem jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1-C u prisustvu kiseline. Neograničavajući primeri kiseline mogu uključivati hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, fluorovodičnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu ili slično. Poželjno je da reakcioni rastvarač može ali ne mora da koristi polarni organski rastvarač. Poželjno, kada se koristi polarni organski rastvarač, mogu se koristiti dihlormetan, hloroform, toluen, dimetilfomiamid, dioksan, tetrahidrofuran ili slično, i reakcija se može izvesti na 20°C do 100°C tokom od 10 minuta do 6 sati.
[0030] Kao drugi primer, jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1-1 može se pripremiti kao što je prikazano na narednoj Reakcionoj šemi 2:
(u Reakcionoj šemi 2, n, L, R2, i A su kao što je prethodno definisano, a svaki R' i R'' nezavisno predstavlja zaštitnu grupu. Zaštitna grupa može biti terc-butildimetilsilil ili tercbutiloksikarbonil.)
[0031] Korak 1' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 2-C reagovanjem jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 2-A sa jedinjenjem predstavljenim Hemijskom formulom 2-B u prisustvu baze. Kao baza mogu se koristiti konvencionalne neorganske baze i organske baze. Neograničavajući primeri organskih baza
1
mogu uključivati diizopropiletilamin ili trietilamin. Neograničavajući primeri neorganskih baza mogu uključivati kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum vodonik karbonat, cezijum karbonat ili kalcijum karbonat. Dalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što su metanol, etanol, butanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dimetilformamid, dimetilform sulfoksid, hloroform, dioksan, acetonitril dietil etar ili dihlorometan na 20°C do 150°C tokom 10 minuta do 24 sata.
[0032] Korak 2' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 2-D reagovanjem aminske grupe i nitro grupe jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 2-C kako bi se formirao prsten. Gore navedeni korak se u osnovi odvija u dve faze. Prvo, jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 2-C reaguje sa vodonikom u prisustvu Raney nikla, a zatim reaguje sa trimetil ortoformatom. Prethodna reakcija se izvodi u polarnom rastvaraču kao što su metanol, etanol, butanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dimetilformamid, dimetilform sulfoksid, hloroform, dioksan, acetonitril dietil etar ili dihlormetan na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata. Kasnija reakcija se poželjno izvodi u prisustvu para-toluen sulfonske kiseline, i reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što su metanol, etanol, butanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dimetilformamid, dimetilformisulfoksid, hloroform, dioksan, acetonitril dietil etar ili dihlormetan na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata.
[0033] Korak 3' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1-1 reagovanjem jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 2-D u prisustvu kiseline.
Specifični reakcioni uslovi iz koraka 3' mogu se primeniti slično kao u gore opisanim reakcionim uslovima iz koraka 2 Reakcione šeme 1.
[0034] Dalje, kao primer, među jedinjenjima Hemijske formule 2-A prikazanim u Reakcionoj šemi 2, jedinjenje gde L predstavlja etilen, a R2predstavlja vodonik (jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 3) može se dobiti postupkom kao što je prikazano u narednoj Reakcionoj šemi 3:
2
(u Reakcionoj šemi 3, n je kao što je prethodno definisano, a svaki R' i R" nezavisno označava zaštitnu grupu. Zaštitna grupa može biti terc-butildimetilsilil ili tercbutiloksikarbonil).
[0035] Korak 1'' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-B reagovanjem jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-A sa (karbetoksimetilen) trifenilfosforanom. Poželjno je da jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 3-A prvo reaguje sa oksalil hloridom, a zatim reaguje sa trifenilfosforanom. Prva reakcija se poželjno izvodi u prisustvu metilen hlorida, N,N-dimetilsulfoksida i trietilamina. Prva reakcija se takođe može izvoditi na -78°C do 20°C tokom od 10 minuta do 12 sati. Dalje, u reakciji sa trifenilfosforanom, dihlormetan se može koristiti kao rastvarač, a reakcija se može izvesti na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata.
[0036] Korak 2'' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-C hidrogenacijom jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-B. Reakcija se poželjno izvodi u prisustvu vodonika i katalizatora za hidrogenizaciju (npr. paladijum hidroksid). Pored toga, tetrahidrofuran se može koristiti kao rastvarač za reakciju.Dalje, reakcija se može izvoditi na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata.
[0037] Korak 3'' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-D hidrolizom jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-C. Poželjno je da se reakcija izvede pod baznim uslovima, a natrijum hidroksid se može koristiti kao baza. Pored toga, voda ili metanol se mogu koristiti kao rastvarač za reakciju. Dalje, reakcija se može izvoditi na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata.
[0038] Korak 4'' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-E podvrgavanjem jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-D reakciji karbonilne redukcije. Poželjno je da se reakcija izvede u prisustvu litijum aluminijum hidrida. Pored toga, tetrahidrofuran se može koristiti kao rastvarač za reakciju. Dalje, reakcija se može izvoditi na -78°C do 20°C tokom od 10 minuta do 12 sati.
[0039] Korak 5'' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-F bromiranjem jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-F. Poželjno je da se reakcija izvodi u prisustvu trifenilfosfina i tetrabromometana. Pored toga, metilen hlorid se može koristiti kao rastvarač za reakciju. Dalje, reakcija se može izvoditi na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata.
[0040] Korak 6'' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-G podvrgavanjem jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-F reakciji azida. Poželjno je da se reakcija izvodi u prisustvu natrijum azida. Pored toga, N, N-dimetilformamid se može koristiti kao rastvarač za reakciju. Dalje, reakcija se može izvoditi na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata.
[0041] Korak 7'' je korak pripreme jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3 aminacijom jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-G. Poželjno, reakcija se izvodi u prisustvu trifenilfosfina. Pored toga, tetrahidrofuran se može koristiti kao rastvarač za reakciju. Dalje, reakcija se može izvoditi na 20°C do 150°C tokom od 10 minuta do 24 sata.
[0042] Dalje, predmetni pronalazak pruža farmaceutski sastav za sprečavanje ili tretman bolesti uzrokovanih abnormalnostima PRS (prolil-tRNK sintetaza) aktivnosti, koji sadrži jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0043] Jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može inhibirati enzimsku PRS aktivnost i stoga se može koristiti za prevenciju ili tretman bolesti uzrokovanih abnormalnostima PRS (prolil-tRNK sintetaza) aktivnosti. Primeri bolesti uzrokovanih abnormalnostima PRS (prolil-tRNK sintetaza) aktivnosti mogu uključivati rak, upalnu bolest, autoimunu bolest i fibrozu.
[0044] Kao što je prikazano u Primerima koji će biti opisani u daljem tekstu, jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može značajno inhibirati enzimsku PRS aktivnost i takođe inhibirati rast ćelija raka. Stoga se ovo jedinjenje može efikasno koristiti za prevenciju ili tretman bolesti.
[0045] Farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku može se formulisati u tipovima za oralnu ili parenteralnu primenu prema standardnoj farmaceutskoj praksi. Ove formulacije mogu sadržati aditive kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili razblaživač pored aktivnog sastojka. Pogodni nosači mogu uključivati, na primer, fiziološki rastvor, polietilen glikol, etanol, biljno ulje i izopropil miristat, a razblaživač može uključivati, na primer, laktozu, dekstrozu, saharozu, manitol, sorbitol, celulozu i/ili glicin, ali su nisu ograničeni na njih. Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se rastvoriti u uljima, propilen glikolu ili drugim rastvaračima koji se obično koriste za pripremu rastvora za injekcije. Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti formulisana kao masti ili kreme za lokalnu primenu.
[0046] Poželjna doza jedinjenja predstavljena Hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može se razlikovati u zavisnosti od stanja i težine pacijenta, težine bolesti, vrste leka, puta i trajanja primene, ali može biti prikladno odabrana od strane stručnjaka. Međutim, kako bi se postigli željeni efekti, jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može se primenjivati dnevno u dozi od 0,0001 do 100 mg/kg (telesne težine), i poželjno 0,001 do 100 mg/kg (telesne težine). Primena se može vršiti jednom dnevno ili u podeljenim dozama svakog dana, oralno ili parenteralno.
[0047] U zavisnosti od načina primene, farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku može sadržati jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini od 0,001 do 99% težine, poželjno 0,01 do 60% težine
[0048] Farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku može se primenjivati sisarima kao što su pacov, miš, domaća životinja, čovek ili slično, na različite načine. Primena se može
2
sprovesti svim mogućim postupcima, na primer, oralnom, rektalnom, intravenoznom, intramuskularnom, potkožnom, intra-endometrijalnom, intracerebroventrikularnom injekcijom.
POVOLJNI EFEKTI
[0049] Jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može inhibirati enzimsku PRS aktivnost i stoga se može efikasno koristiti za prevenciju ili tretman bolesti uzrokovanih abnormalnostima PRS (prolil-tRNK sintetaza) aktivnosti, na primer, karcinom, inflamatorne bolesti, autoimune bolesti i fibroza.
DETALJAN OPIS OTELOTVORENJA
[0050] U nastavku će predmetni pronalazak biti detaljnije opisan pomoću primera koji su dati samo za ilustraciju predmetnog pronalaska.
Primer 1: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0051]
Korak 1-1: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilata
[0052] Metilen hlorid (47 mL, 0,12M) i oksalil hlorid (1,0 mL, 11,6 mmol) su dodati u bocu napunjenu sa azotom i reakcioni rastvor je ohlađen do -78°C. N,N-dimetilsulfoksid (1,7 mL, 23,2 mmol) je zatim dodat na istoj temperaturi i mešan tokom 30 minuta. Zatim, terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (2,0 g, 5,8 mmol) je rastvoren u maloj količini metilen hlorida i polako dodat. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 1 sata, trietilamin (3,3 mL, 23,2 mmol) je dodat i temperatura reakcionog rastvora je podignuta do sobne temperature od -78°C. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim rastvoren u metilen hloridu (47 mL, 0,12 M). (Karbetoksimetilen)trifenilfosforan (4,0 g, 11,6 mmol) tome je dodat na sobnoj temperaturi i mešan tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,1 g, 89% prinos tokom dva koraka).
Korak 1-2: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-etoksi-3-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0053] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilat (3,2 g, 7,7 mmol) dobijen u Koraku 1-1 je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 mL, 0,15 M), a zatim tome je dodat paladijum hidroksid (104 mg, 0,77 mmol). Nakon povezivanja balona vodonika, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prateće reakcije su izvedene bez procedure prečišćavanja.
Korak 1-3: Priprema 3-((2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-(tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-2-il)propenske kiseline
[0054] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-etoksi-3-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (3,0 g, 7,2 mmol) dobijen u Koraku 1-2 je rastvoren u metanolu (20 mL, 0,36 M), a zatim je tome dodato 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je neutralizovan sa 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, acidifikovano i zatim razređeno sa etil acetatom, i oprano sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Prateće reakcije su izvedene bez procedure prečišćavanja.
Korak 1-4: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilata
[0055] 3-((2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-(terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-2-il)propenska kiselina (1,6 g, 4,0 mmol) dobijen u Koraku 1-1 je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 mL, 0,08 M), i reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C. Zatim, rastvor litijum aluminijum hidrida (1,6 mL, 4,0 mmol) je polako dodat tome, reagovan je na istoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mala količina vode je dodata kako bi se reakcija završila, razređeno je sa etil acetatom i oprano sa zasićenim rastvorom natrijum
2
hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (dihlorometan:metanol = 10:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,3 g, prinos: 85%).
Korak 1-5: Priprema terc-butil (2R,3S)-2-(3-bromopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0056] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(-3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat (5,1 g, 13,8 mmol) dobijen u Koraku 1-4 je dodat metilen hloridu (100 mL, 0,14 M). Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, a zatim su trifenilfosfin (4,3 g, 16,5 mmol) i tetrabromometan (5,5 g, 16,5 mmol) sekvencijalno dodati na istoj temperaturi, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,6 g, prinos: 76%).
Korak 1-6: Priprema terc-butil (2R,3S)-2-(3-azidopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0057] Terc-butil (2R,3S)-2-(3-bromopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (7,4 g, 17,0 mmol) dobijen u Koraku 1-5 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (25 mL, 0,67 M). Zatim, tome je dodat natrijum azid (3,3 g, 17,0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 7:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,8 g, prinos 85%).
Korak 1-7: Priprema terc-butil (2R,3S)-2-(3-aminopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0058] Terc-butil (2R,3S)-2-(3-azidopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (5,5 g, 13,8 mmol) dobijen u Koraku 1-6 je rastvoren u tetrahidrofuranu (24 mL, 0,57 M), a tome je zatim dodat trifenilfosfin (4,3 g, 16,5 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim, tome je dodata voda (24 mL, 0,57 M) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen,
2
osušen preko natrijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i prečišćen hromatografijom kolone (dihlorometan:metanol= 10:1 trietilamin 2%) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,0 g, prinos: 78%).
Korak 1-8: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-((4-hloro-2-nitrofenil)amino)propil)pipendin-1-karboksilata
[0059] Terc-butil (2R,3S)-2-(3-aminopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1,0 g, 2,7 mmol) dobijen u Koraku 1-7 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (25 mL, 0,67 M).4-Hloro-2-fluoro-1-nitrobenzen (518 mg, 3,0 mmol) i N,N-diizopropil etilamin (0,93 mL, 5,4 mmol) su zatim dodati tome, i smeša je zagrejana i mešana na 60°C tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i i prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2g, prinos: 87%).
Korak 1-9: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-1-karboksilata
[0060] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-((4-hloro-2-nitrofenil)amino)propil)piperidin-1-karboksilat (2,6 mg, 4,9 mmol) dobijen u koraku 1-8 je rastvoren u metanolu (25 mL, 0,2 M), a tome je zatim dodata odgovarajuća količina Rainy nikla. Nakon povezivanja balona vodonika, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prateće reakcije su izvedene bez procedure prečišćavanja. koncentrovano jedinjenje je rastvoreno u toluenu (30 mL, 0,16 M), a tome su zatim dodati trimetil ortoformat (1,6 mL, 14,6 mmol) i paratoluen sulfonska kiselina (168 mg, 0,98 mmol), praćeno zagrevanjem i mešanjem na 50°C tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i i prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,8 g, prinos: 74%).
Korak 1-10: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0061] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-
2
1-il)propil)piperidin-1-karboksilat (1,8 g, 3,6 mmol) dobijen u Koraku 1-9 je rastvoren u maloj količini tetrahidrofurana. 4N rastvor vodonik hlorid dioksana (30 mL, 0,12 M) je zatim dodat tome, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonio rastvarač, rastvoren je dodavanjem male količine metanola, a zatim kristalizovan sa dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g, prinos: 81%).
[0062]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9,56 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 1H)
Primer 2: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0063]
[0064] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 93%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0065]<1>H NMR (500MHz, MeOD): 9,63(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,86(d, 1H), 7,59(t, 1H), 4,61(t, 2H), 3,56(m, 2H), 3,46(m, 1H), 3,27(m, 1H), 2,95(m, 2H), 2,20(m, 2H), 2,03(m, 2H), 1,98(m, 1H), 1,78(m, 2H), 1,53(m, 1H)
Primer 3: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0066]
[0067] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 91%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1,
2
uz izuzetak da je 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0068]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,53(s, 1H), 8,08(d, 1H), 7,98(d, 1H), 7,83(dd, 1H), 4,63(t, 2H), 3,74(t, 1H), 3,67(m, 1H), 3,58(m, 2H), 2,97(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,14(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,78(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 4: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0069]
[0070] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0071]<1>H NMR (500MHz, MeOD): 9,51(s, 1H), 8,32(s, 1H), 7,81(m, 2H), 4,59(t, 2H), 3,58(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,20(m, 2H), 2,12(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,79(m, 2H), 1,59(m, 1H) Primer 5: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0072]
[0073] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 93%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0074]<1>H NMR (500MHz, MeOD): 9,59(s, 1H), 7,89(dd, 2H), 7,56(t, 1H), 3,59(m, 1H),
2
2,98(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,13(m, 2H), 2,04(m, 1H), 1,79(m, 2H), 1,56(m, 1H) Primer 6: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0075]
[0076] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 92%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1,3-difluoro-2-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0077]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,52(s, 1H), 7,82(d, 1H), 7,65(m, 1H), 7,44(m, 1H), 4,61(t, 2H), 3,66(m, 1H), 3,58(m, 1H), 3,27(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,24(m, 2H), 2,08(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,75(m, 2H), 1,54(m, 1H)
Primer 7: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0078]
[0079] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1,4-difluoro-2-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0080]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,56(s, 1H), 8,07(m, 1H), 7,65(d, 1H), 7,50(t, 1H), 4,63(m, 2H), 3,58(m, 1H), 3,00(m, 2H), 2,24(m, 2H), 2,12(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,74(m, 2H), 1,54(m, 1H)
Primer 8: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0081]
[0082] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 91%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 2,4-difluoro-1-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0083]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,56(s, 1H), 7,89(m, 2H), 7,48(t, 1H), 4,59(m, 2H), 3,57(m, 1H), 3,03(m, 2H), 2,29(m, 2H), 2,11(m, 2H), 2,03(m, 1H), 1,76(m, 2H), 1,54(m, 1H) Primer 9: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0084]
[0085] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1,2-difluoro-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0086]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,57(s, 1H), 7,68(m, 1H), 7,63(m, 1H), 7,46(m, 1H), 4,69(t, 2H), 3,58(m, 1H), 3,25(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,15(m, 2H), 2,03(m, 1H), 1,75(m, 2H), 1,54(m, 1H)
Primer 10: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0087]
[0088] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 91%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1,
1
uz izuzetak da je 1-hloro-3-fluoro-2-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0089]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,55(s, 1H), 7,96(d, 1H), 7,67(d, 1H), 7,63(m, 1H), 4,61(t, 2H), 3,60(m, 1H), 3,34(m, 1H), 3,00(m, 2H), 2,28(m, 2H), 2,14(m, 2H), 2,03(m, 1H), 1,75(m, 2H), 1,54(m, 1H)
Primer 11: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0090]
[0091] Jedinjenje iz naslova (8 mg, prinos: 87%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 4-hloro-1-fluoro-2-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0092]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,55(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,93(s, 1H), 7,69(d, 1H), 4,61(m, 2H), 3,58(m, 1H), 3,01(m, 2H), 2,29(m, 2H), 2,09(m, 2H), 2,00(m, 1H), 1,74(m, 2H), 1,52(m, 1H)
Primer 12: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0093]
[0094] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-hloro-2-fluoro-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0095]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,59(s, 1H), 7,83(d, 1H), 7,66(d, 1H), 7,61(d, 1H),
2
3,59(m, 1H), 3,00(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,16(m, 2H), 2,03(m, 1H), 1,83(m, 2H), 1,55(m, 1H) Primer 13: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0096]
[0097] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 2-fluoro-4-metil-1-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0098]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,42(s, 1H), 7,83(s, 1H), 7,73(d, 1H), 7,52(d, 1H), 4,59(m, 2H), 3,57(m, 1H), 2,95(m, 2H), 2,59(s, 3H), 2,24(m, 2H), 2,11(m, 2H), 2,01(m, 1H), 1,74(m, 2H), 1,54(m, 1H)
Primer 14: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0099]
[0100] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 82%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0101]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,41(s, 1H), 7,89(d, 1H), 7,65(d, 1H), 7,52(m, 1H), 4,56(m, 2H), 3,36(m, 2H), 2,95(m, 2H), 2,66(s, 3H), 2,24(m, 2H), 2,07(m 3H), 1,95(m, 2H), 1,72(m, 1H)
Primer 15: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0102]
[0103] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 92%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0104]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,62(s, 1H), 8,45(s, 1H), 8,06(d, 1H), 7,95(d, 1H), 4,67(m, 2H), 3,62(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,22(m, 2H), 2,08(m, 2H), 2,01(m, 1H), 1,71(m, 2H), 1,54(m, 1H)
Primer 16: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0105]
[0106] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 89%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 2-fluoro-1-nitro-3-(trifluorometil)benzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0107]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,32(m, 1H), 8,35(m, 2H), 7,97(m, 1H), 5,02(m, 1H), 4,89(m, 1H), 3,77(m, 1H), 3,59(m, 2H), 3,01(m, 2H), 2,39(m, 4H), 1,78(m, 3H) Primer 17: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0108]
4
[0109] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 87%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 2-fluoro-1-nitro-3-(trifluorometoksi)benzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0110]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,68(s, 1H), 7,87-7,64(m, 3H), 4,81(m, 3H), 3,59(m, 1H), 2,99(m, 2H), 2,24(m, 2H), 2,08(m, 3H), 1,77(m, 2H), 1,56(m, 1H)
Primer 18: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0111]
Korak 18-1: Priprema terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pipendin-1-karboksilata
[0112] Jedinjenje iz naslova (1,7 g, prinos: 73%) je dobijeno na isti način kao u Koracima 1-1 do 1-9 Primera 1.
Korak 18-2: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-1-karboksilata
[0113] (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0,2 mmol) dobijen u Koraku 18-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0,09 M). Tome su dodati pirolidin (14 mg, 0,2 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) (25 mg, 0,04 mmol), paladijum acetat (II) (5 mg, 0,02 mmol) i cezijum karbonat (130 mg, 0,4 mmol), a zatim je mešano u mikrotalasnoj peći na 100°C tokom 30 minuta. Kada je reakcija završena, filtrirana je sa celitom, razređena sa etil acetatom, i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 1:5) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, prinos: 45%).
Korak 18-3: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0114] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Koraku 1-9 Primera 1.
[0115]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,32(s, 1H), 7,45(t, 1H), 7,17(d, 1H), 6,76(d, 1H), 4,52(t, 2H), 3,64(m, 3H), 3,57(m, 1H), 3,48(m, 1H), 2,92(m, 2H), 2,27(m, 1H), 2,18(m, 4H), 2,11(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,72(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 19: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-(piperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0116]
[0117] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 96%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 18, uz izuzetak da je piperidin korišćen umesto pirolidina u Koraku 18-2 Primera 18.
[0118]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,05(s, 1H), 7,69(d, 1H), 7,53(t, 1H), 7,35(d, 1H), 4,52(t, 2H), 3,50(m, 5H), 3,34(m, 1H), 3,26(m, 1H), 2,95(m, 2H), 2,25(m, 2H), 2,09(m, 2H), 2,02(m, 4H), 1,75(m,4H), 1,53(m, 1H)
Primer 20: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0119]
Korak 20-1: terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[0120] Jedinjenje iz naslova (1,7 g, prinos: 73%) je dobijeno na isti način kao u Koracima 1-1 do 1-9 Primera 1.
Korak 20-2: terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(4-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-1-karboksilat
[0121] Terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0,2 mmol) dobijen u Koraku 20-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0,09 M). Tome su dodati (3-fluorofenil)boronska kiselina (22 mg, 0,2 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (23 mg, 0,04 mmol), i 2N natrijum karbonat (0,3 mL, 0,76 mmol), i mešano je u mikrotalasnoj peći na 130°C tokom 45 minuta. Kada je reakcija završena, filtrirana je sa celitom, razređena sa etil acetatom, i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Ostatak je prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 1:5) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, prinos: 45%).
Korak 20-3: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0122] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 91%) je dobijeno na isti način kao u Koraku 1-9 Primera 1.
[0123]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,57(d, 1H), 8,03(d, 1H), 7,77(t, 1H), 7,72(d, 1H), 7,62(m, 1H), 7,49(d, 1H), 7,45(m, 1H), 7,29(t, 1H), 4,66(t, 2H), 3,57(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,25(m, 2H), 2,14(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,75(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 21: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0124]
[0125] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 89%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je (3-hlorofenil)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0126]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,63(s, 1H), 8,07(d, 1H), 7,79(t, 1H), 7,71(m, 2H), 7,58(m, 3H), 4,67(t, 2H), 3,60(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,28(m, 2H) 2,10(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,85(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 22: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0127]
[0128] Jedinjenje iz naslova (7 mg, prinos: 26%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata u Koraku 20-2 Primera 20.
[0129]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,56(s, 1H), 8,11(m, 2H), 7,98(m, 1H), 7,54(m, 2H), 7,20(m, 1H), 7,16(m,1H), 4,67(m, 2H), 3,61(m, 2H), 3,03(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,12(m, 2H), 1,98(m, 1H), 1,78(m, 2H), 1,59(m, 1H)
Primer 23: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0130]
[0131] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 34%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3 S)-2-(3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2-fluorofenil)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0132]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 7,98(s, 1H), 7,88(m, 1H), 7,71(m, 1H), 7,59(m, 1H), 7,44(m, 1H), 7,32(m, 1H), 7,25(m, 1H), 4,58(m, 2H), 3,55(m, 1H), 2,94(m, 2H), 2,19(m, 2H), 2,06(m, 2H), 2,00(m, 1H), 1,70(m, 2H), 1,53(m, 1H)
Primer 24: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0133]
[0134] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 30%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata u Koraku 20-2 Primera 20.
[0135]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,27(s, 1H), 8,18(m, 1H), 7,91(m, 2H), 7,58(m, 1H), 7,52(m, 2H), 7,17(t, 1H), 4,65(m, 2H), 3,57(m, 1H), 2,96(m, 2H), 2,23(m, 2H), 2,08(m, 2H), 2,00(m, 1H), 1,73(m, 2H), 1,57(m, 1H)
Primer 25: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0136]
[0137] Jedinjenje iz naslova (8 mg, prinos: 28%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (4-fluorofenil)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0138]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 7,97(s, 1H), 7,83-7,74(m, 4H), 7,23(m, 2H), 4,55(m, 2H), 3,54(m, 1H), 2,94(m, 2H), 2,20(m, 2H), 2,05(m, 2H), 2,00(m, 1H), 1,69(m, 2H), 1,53(m, 1H)
Primer 26: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0139]
[0140] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 30%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2-fluorofenil)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0141]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,50(s, 1H), 7,94(d, 1H), 7,75(t, 1H), 7,62(m, 1H), 7,57(m, 1H), 7,53(d, 1H), 7,43(m, 1H), 7,38(t, 1H), 4,27(m, 1H), 4,09(m, 1H), 3,42(m, 1H), 3,16(m, 1H), 2,90(m, 1H), 2,73(m, 1H), 1,97(m, 2H), 1,77-1,62(m, 3H), 1,47(m, 2H), 1,27(m, 1H)
Primer 27: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0142]
4
[0143] Jedinjenje iz naslova (7 mg, prinos: 28%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata u Koraku 20-2 Primera 20.
[0144]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,49(s, 1H), 7,91(d, 1H), 7,72(t, 1H), 7,59(m, 1H), 7,50(d, 1H), 7,36(m, 3H), 4,17(m, 2H), 3,37(m, 1H), 3,16(m, 1H), 2,90(m, 1H), 2,73(m, 1H), 1,96(m, 2H), 1,67(m, 3H), 1,50(m, 2H), 1,32(m, 1H)
Primer 28: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0145]
[0146] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 32%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (4-fluorofenil)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0147]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,48(s, 1H), 7,89(d, 1H), 7,68(t, 1H), 7,54(m, 2H), 7,50(d, 1H), 7,33(t, 2H), 4,14(m, 2H), 3,42(m, 1H), 3,16(m, 1H), 2,90(m, 1H), 2,72(m, 1H), 1,97(m, 2H), 1,72(m, 3H), 1,50(m, 2H), 1,31(m, 1H)
Primer 29: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0148]
[0149] Jedinjenje iz naslova (7 mg, prinos: 19%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0150]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,53(s, 1H), 8,32(s, 1H), 8,07(m, 1H), 7,70(m, 2H), 7,58(m, 1H), 4,63(m, 2H), 3,60(m, 1H), 3,00(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,14(m, 2H), 2,05(m, 1H), 1,78(m,2H), 1,55(m, 1H)
Primer 30: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0151]
[0152] Jedinjenje iz naslova (6 mg, prinos: 15%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0153]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,52(s, 1H), 8,48(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,87(d, 1H), 7,68(m, 1H), 7,58(m, 1H), 4,66(m, 2H), 3,60(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,31(m, 2H), 2,14(m, 2H), 2,00(m, 1H), 1,77(m, 2H), 1,54(m, 1H)
Primer 31: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0154]
[0155] Jedinjenje iz naslova (5 mg, prinos: 12%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0156]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,55(s, 1H), 7,99(s, 1H), 7,87(d, 1H), 7,69(t, 1H), 7,51(d, 1H), 4,35(m, 2H), 3,50(m, 2H), 3,21(m, 1H), 2,97(m, 1H), 2,77(m, 1H), 2,01(m, 2H), 1,76(m, 2H), 1,70(m, 2H), 1,55(m, 1H), 1,45(m, 1H)
Primer 32: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0157]
[0158] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 83%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-hloro-2,5-difluoro-4-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
4
[0159]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9,55 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 4,58 (td, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,76 (m, 1H)
Primer 33: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0160]
[0161] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0162]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,55 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 34: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0163]
[0164] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-hloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0165]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9,55 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56 (m, Primer 35: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0166]
[0167] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 83%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0168]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9,58 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 36: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0169]
[0170] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 83%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-bromo-2-hloro-5-fluoro-4-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0171]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9,54 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 37: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
4
[0173] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-hloro-5-fluoro-2-metoksi-4-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0174]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9,44 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,58 (t, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,54 (m, 1H)
Primer 38: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0175]
[0176] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1,5-difluoro-2-metoksi-4-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0177]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9,45 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,77 (m, 2H)
Primer 39: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-6-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0178]
4
[0179] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 79%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1,4-difluoro-2-metil-5-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0180]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 9,49 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 40: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0181]
[0182] Jedinjenje iz naslova (26 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1,2-dihloro-4-fluoro-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0183]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,67 (s, 1H).8,02 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 4,62 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,54 (m, 1H)
Primer 41: Priprema (2S,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0184]
[0185] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1,
4
uz izuzetak da je terc-butil (2S,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilata u Koraku 1-5 Primera 1.
[0186]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,58(d, 1H), 7,97(d, 1H), 7,81(d, 1H), 4,59(m, 2H), 4,02(s, 1H), 3,27(s, 1H), 3,20(m, 1H), 3,00(t, 1H), 2,18-2,05(m, 3H), 1,94(m, 1H), 1,87(m, 1H), 1,72-1,67(m, 3H)
Primer 42: Priprema (2S,3R)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0187]
[0188] Jedinjenje iz naslova (33 mg, prinos: 84%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je terc-butil (2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilata u Koraku 1-5 Primera 1.
[0189]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,64(d, 1H), 8,00(dd, 1H), 7,82(d, 1H), 4,61(m, 2H), 3,59(m, 1H), 3,27(s, 1H), 3,02-2,93(m, 2H), 2,29-2,18(m, 2H), 2,07(m, 2H), 1,99(m, 1H), 1,58(m, 2H), 1,51(m, 1H)
Primer 43: Priprema (2R,3R)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0190]
[0191] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1,
4
uz izuzetak da je terc-butil (2R,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilata u Koraku 1-5 Primera 1.
[0192]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,66(d, 1H), 7,97(d, 1H), 7,83(d, 1H), 4,60(t, 2H), 4,01(s, 1H), 3,27(s, 1H), 3,20(t, 1H), 3,00(t, 1H), 2,20-2,05(m, 3H), 1,94(m, 1H), 1,88(m, 1H), 1,73-1,66(m, 3H)
Primer 44: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0193]
[0194] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 2-hloro-4-fluoro-1-metil-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0195]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 961 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,54 (m, 1H)
Primer 45: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0196]
Korak 45-1: Priprema terc-butil(2R,3S)-2-(3-(5-bromo4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-(terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0197] Terc-butil (2R,3S)-2-(3-bromopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-
4
karboksilat (40 mg, 0,09 mmol) dobijen u Koraku 1-5 Primera 1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0,05 M). Zatim su tome dodati kalijum karbonat (25 mg, 0,18 mmol) i 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol (18 mg, 0,09 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (43 mg, prinos: 85%).
Korak 45-2: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0198] Terc-butil(2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-(tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (43 mg, 0,08 mmol) dobijen u Koraku 45-1 je rastvoren u maloj količini tetrahidrofurana. Zatim, 4N rastvor vodonik hlorid dioksana (2,0 mL, 0,04 M) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonio rastvarač, rastvorena dodavanjem male količine metanola, a zatim kristalizovana sa dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 85%).
[0199]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,19 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,37 (m, 1H)
Primer 46: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0200]
[0201] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0202]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,53 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 47: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0203]
[0204] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0205]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,47 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,60 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 48: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0206]
[0207] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 43%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0208]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,53 (S, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 4,67 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,54 (m, 1H)
Primer 49: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-
1
il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0209]
[0210] Jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 39%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-lH-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0211]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,36 (m, 1H)
Primer 50: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0212]
[0213] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 41%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0214]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (d, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (m, 1H)
Primer 51: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0215]
2
[0216] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 86%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0217]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,48 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 52: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0218]
[0219] Jedinjenje iz naslova (32 mg, prinos: 84%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0220]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,58 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 53: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0221]
[0222] Jedinjenje iz naslova (37 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0223]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,35 (m, 1H)
Primer 54: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0224]
[0225] Jedinjenje iz naslova (31 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0226]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,93 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (2, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,10(d, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (d, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,35 (m, 1H)
Primer 55: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0227]
[0228] Jedinjenje iz naslova (36 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-
4
benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0229]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,38 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 56: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0230]
[0231] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 30%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0232]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,43 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 4,83 (m, 2H), 3,58 (t, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,76 (m, 1H)
Primer 57: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0233]
[0234] Jedinjenje iz naslova (26 mg, prinos: 92%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0235]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,56(s, 1H), 7,76(d, 1H), 7,39(t, 1H), 4,57(m, 2H), 3,62(m, 1H), 2,99(m, 2H), 2,68(m, 1H), 2,28(m, 2H), 2,12(m, 2H), 2,05(m, 1H), 1,80(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 58: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0236]
[0237] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0238]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,60(d, 1H), 7,51(d, 1H), 7,42(t, 1H), 4,66(m, 2H), 3,58(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,12(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,74(m, 2H), 1,54(m, 1H) Primer 59: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0239]
[0240] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 91%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4-hloro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0241]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,55(s, 1H), 7,97(d, 1H), 7,52(d, 1H), 4,59(t, 2H), 4,04(s, 3H), 3,57(m, 1H), 2,99(m, 2H), 2,31(m, 2H), 2,10(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,79(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 60: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0243] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4-hloro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0244]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,48(s, 1H), 7,79(d, 1H), 7,52(d, 1H), 4,82(m, 2H), 4,03(s, 3H), 3,62(m, 1H), 2,99(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,14(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,80(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 61: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0245]
[0246] Jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 91%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0247]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,59(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,52(s, 1H), 4,58(m, 2H), 3,59(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,67(s, 3H), 2,20(m, 2H), 2,10(m, 2H), 2,01(m, 1H), 1,76(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 62: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0248]
[0249] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 89%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0250]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,54(s, 1H), 7,95(d, 1H), 7,50(d, 1H), 4,58(t, 2H), 3,56(m, 1H), 3,42(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,30(m, 2H), 2,08(m, 2H), 2,00(m, 1H), 1,72(m, 2H), 1,52(m, 1H)
Primer 63: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0251]
[0252] Jedinjenje iz naslova (26 mg, prinos: 93%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0253]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,58(s, 1H), 8,12(s, 1H), 7,66(s, 1H), 4,57(m, 2H), 3,60(m, 1H), 2,99(m, 2H), 2,65(s, 3H), 2,24(m, 2H), 210(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,79(m, 2H), 1,59(m, 1H)
Primer 64: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0254]
[0255] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0256]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,62(s, 1H), 7,88(dd, 1H), 7,46(t, 1H), 4,61(m, 2H), 3,58(m, 1H), 2,99(m, 2H), 2,59(s, 3H), 2,25(m, 2H), 2,12(m 2H), 2,01(m, 1H), 1,79(m, 2H), 1,59(m, 1H)
Primer 65: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0257]
[0258] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 88%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0259]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,50(s, 1H), 7,69(dd, 1H), 7,46(t, 1H), 4,76(m, 2H), 3,61(m, 1H), 3,00(m, 2H), 2,77(s, 3H), 2,25(m, 2H), 2,13(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,79(m, 2H), 1,57(m, 1H)
Primer 66: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0260]
[0261] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 95%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0262]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,65(s, 1H), 8,13(d, 1H), 8,01(d, 1H), 4,64(m, 2H), 3,61(m, 2H), 2,98(m, 2H), 2,26(m, 2H), 2,10(m, 2H), 1,98(m, 1H), 1,76(m, 2H), 1,56(m, 1H) Primer 67: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0263]
[0264] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 91%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0265]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,59(s, 1H), 8,01(d, 1H), 7,96(d, 1H), 4,91(m, 2H), 3,61(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,27(m, 2H), 2,10(m, 2H), 2,01(m, 1H), 1,80(m, 2H), 1,56(m, 1H) Primer 68: metil 7-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat dihidrohlorid
[0266]
[0267] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 89%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je metil 3-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzoat korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0268]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 8,85(s, 1H),8,38(s, 1H), 8,27(s, 1H), 4,75(m, 2H), 3,96(s, 3H), 3,57(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,25-1,98(m, 5H), 1,72(m, 2H), 1,54(m, 1H) Primer 69: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0269]
[0270] Jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-bromo-5-hloro-2-fluoro-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0271]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,28(s, 1H), 7,87(m, 2H), 4,77(m, 2H), 3,59(m, 1H), 2,93(m, 2H), 2,18(m, 2H), 2,08(m, 2H), 2,02(m, 1H), 1,75(m, 2H), 1,55(m, 1H) Primer 70: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0272]
[0273] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 89%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 5-bromo-1-hloro-2-fluoro-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0274]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,35(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,84(s, 1H), 4,78(m, 2H), 3,58(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,21(m, 2H), 2,08(m, 2H), 1,99(m, 1H), 1,74(m, 2H), 1,53(m, 1H) Primer 71: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0275]
[0276] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 89%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1,
1
uz izuzetak da je 1-bromo-2-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0277]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,26(s, 1H), 8,11(s, 1H), 8,02(s, 1H), 3,55(m, 1H), 2,90(m, 2H), 2,18(m, 2H), 2,05(m, 2H), 1,94(m, 1H), 1,71(m, 2H), 1,52(m, 1H) Primer 72: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0278]
[0279] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0280]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,44(s, 1H), 8,12(s, 1H), 7,65(d, 1H), 4,55(m, 2H), 3,65(m, 1H), 3,57(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,26(m, 2H), 2,10(m, 2H), 1,98(m, 1H), 1,74(m, 2H), 1,54(m, 1H)
Primer 73: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0281]
[0282] Jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 92%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0283]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,55(s, 1H), 7,92(s, 1H), 7,69(d, 1H), 4,65(m, 2H),
2
3,61(m, 1H), 2,96(m, 2H), 2,15(m, 2H), 2,07(m, 2H), 1,98(m, 1H), 1,75(m, 2H), 1,53(m, 1H) Primer 74: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0284]
[0285] Jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 45%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 7-hloro-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0286]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,43(s, 1H), 7,60(dd, 1H), 7,38(t, 1H), 4,82(m, 2H), 3,54(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,24(m, 2H), 2,16(m, 2H), 1,99(m, 1H), 1,72(m, 2H), 1,55(m, 1H) Primer 75: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0287]
[0288] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 90%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0289]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 8,81(s, 1H), 7,95(d, 1H), 7,82(d, 1H), 4,51(m, 2H), 3,53(m, 1H), 2,92(m, 2H), 2,10(m, 2H), 2,04(m, 3H), 1,68(m, 2H), 1,57(m, 1H) Primer 76: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0290]
[0291] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 87%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0292]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 8,51(s, 1H), 7,84(d, 1H), 7,68(d, 1H), 4,24(t, 1H), 3,52(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,00(m, 5H), 1,73(m, 1H), 1,63(m, 1H), 1,53(m, 1H) Primer 77: Priprema (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0293]
[0294] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 92%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4-hloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0295]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 8,76(s, 1H), 8,06(d, 1H), 7,86(d, 1H), 4,51(m, 2H), 3,66(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,08(m, 2H), 1,99(m 3H), 1,74(m, 3H), 1,56(m, 1H)
Primer 78: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0296]
[0297] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 87%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1-hloro-2-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzen korišćen umesto 4-hloro-
4
2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0298]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,32(m, 1H), 8,07(d, 1H), 7,83(d, 1H), 4,78(s, 1H), 3,58(m, 1H), 3,44(m, 1H), 3,00(m, 1H), 2,93(m, 2H), 2,20-2,05(m, 4H), 2,02(m, 1H), 1,97(m, 2H), 1,52(m, 1H)
Primer 79: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0299]
[0300] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 88%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 5-hloro-1,2-difluoro-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0301]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,39(m, 1H), 7,71(m, 1H), 7,49(m, 1H), 4,59(m, 2H), 3,57(m, 1H), 3,44(m, 1H), 3,29(m, 1H), 2,97(m, 2H), 2,18(m, 2H), 2,07(m, 1H), 1,72(m, 2H), 1,51(m, 1H)
Primer 80: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0302]
[0303] Jedinjenje iz naslova (7 mg, prinos: 31%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 1, uz izuzetak da je 1,5-dihloro-2-fluoro-3-nitrobenzen korišćen umesto 4-hloro-2-fluoro-1-nitrobenzena u koraku 1-8 Primera 1.
[0304]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,30(s, 1H), 7,84(s, 1H), 7,69(s, 1H), 4,78(m, 2H), 3,69(m, 1H), 3,30(m, 1H), 2,99(m, 2H), 2,25(m, 2H), 2,16(m, 2H), 2,06(m, 1H), 1,78(m, 2H), 1,51(m, 1H)
Primer 81: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0305]
[0306] Jedinjenje iz naslova (8 mg, prinos: 14%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0307]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,37(s, 1H), 7,97(s, 2H), 7,88(s, 1H), 7,49(s, 1H), 4,28(m, 2H), 3,44(m, 1H), 2,91(m, 1H), 2,75(m, 1H), 1,96(m, 2H), 1,74-1,62(m, 3H), 1,50(m, 1H), 1,36(m, 1H)
Primer 82: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0308]
[0309] Jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 15%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata u Koraku 20-2 Primera 20.
[0310]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,06(m, 1H), 8,10(s, 1H), 7,97(s, 2H), 7,61(s, 1H), 4,26(m, 2H), 3,44(m, 1H), 3,17(m, 1H), 2,93(m, 1H), 2,76(m, 1H), 1,99(m, 2H), 1,67(m, 3H), 1,53(m, 1H), 1,49(m, 1H)
Primer 83: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0311]
[0312] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 22%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata u Koraku 20-2 Primera 20.
[0313]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,39(s, 1H), 7,95(d, 1H), 7,64(m, 1H), 7,62(m, 1H), 7,39(m, 2H), 7,34(m, 1H), 4,15(m, 1H), 4,05(m, 2H), 3,44(m, 1H), 3,18(m, 1H), 2,91(t, 1H), 2,87(s, 1H), 2,01(m, 2H), 1,96(m, 2H), 1,50(m, 2H), 1,33(m, 1H)
Primer 84: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0314]
[0315] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 20%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata u Koraku 20-2 Primera 20.
[0316]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,62(s, 1H), 8,24(m, 2H), 7,74(m, 1H), 7,64(m, 1H), 7,42(m, 3H), 4,15(m, 2H), 3,43(m, 1H), 3,21(m, 1H), 2,91(m, 1H), 2,74(m, 1H), 1,97(m, 2H), 1,73(m, 3H), 1,52(m, 2H), 1,33(m, 1H)
Primer 85: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-metiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ola
[0317]
[0318] Jedinjenje iz naslova (6 mg, prinos: 12%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2-metiltiazol-5-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0319]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,68(s, 1H), 8,06(m, 2H), 7,71(s, 1H), 4,30(t, 2H), 3,52(m, 1H), 3,27(m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,84(s, 3H), 2,83(s, 1H), 2,05-1,89(m, 4H), 1,88(m, 2H), 1,74(m, 2H)
Primer 86: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0320]
[0321] Jedinjenje iz naslova (8 mg, prinos: 15%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je piridin-3-ilboronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0322]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,55(s, 1H), 9,16(s, 1H), 9,03(s, 1H), 8,74(s, 1H), 8,18(s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,68(s, 1H), 4,10(m, 2H), 3,46(m, 1H), 3,24(m, 1H), 2,92(m, 1H), 2,78(m, 1H), 2,03(m, 1H), 1,98(m, 1H), 1,95-1,93(m, 3H), 1,52(m, 1H), 1,44(m 2H) Primer 87: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0323]
[0324] Jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 16%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (5-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0325]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,70(s, 1H), 8,86-8,75(m, 2H), 8,19(m, 1H), 8,07(s, 1H), 7,67(s, 1H), 4,11(m, 2H), 3,47(m, 1H), 3,24(m, 1H), 2,93(td, 1H), 2,77(s, 1H), 2,01-2,00 (m, 2H), 1,93-1,82(m, 3H), 1,73(s, 1H), 1,65(m, 1H)
Primer 88: 5-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on dihidrohlorid
[0326]
[0327] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 16%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0328]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,55(m, 1H), 7,98(d, 2H), 7,74(d, 1H), 7,57(s, 1H), 6,71(d, 1H), 4,32(m, 2H), 3,67(s, 3H), 3,44(s, 1H), 3,24(m, 1H), 2,88(t, 1H), 2,80(s, 1H), 2,03-1,89(m, 4H), 1,71(m, 2H), 1,49(m, 2H)
Primer 89: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0329]
[0330] Jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 14%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1karboksilata, i da je (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0331]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,46(s, 1H), 8,50(s, 1H), 8,05(s, 1H), 7,94(s, H), 7,56(s, 1H), 4,28(m, 2H), 3,49(m, 1H), 3,24(m, 1H), 2,94(t, 1H), 2,89(m, 1H), 2,01(m, 2H), 1,80(m, 2H), 1,72(m, 2H), 1,64(m, 1H), 1,55(m, 1H)
Primer 90: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(izoksazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0332]
[0333] Jedinjenje iz naslova (7 mg, prinos: 12%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je izoksazol-3-ilboronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0334]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,53(s, 1H), 8,04(m, 2H), 7,92(s, 1H), 7,69(m, 1H), 4,61(m, 2H), 3,61(m, 1H), 3,02(m, 2H), 2,28(m, 2H), 2,04(m, 2H), 1,99(m, H), 1,78(m, 2H), 1,52(m, 1H)
Primer 91: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0335]
1
[0336] Jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 31%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je tiofen-3-ilboronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0337]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,52 (s 1H), 7,93(s, 1H), 7,73(d, 2H), 7,52(s, 1H), 7,36(d, 1H), 4,22(m, 2H), 3,48(m, 1H), 3,23(m, 1H), 2,93(t, 1H), 2,76(m, 1H), 2,02(m, 2H), 1,78-1,63(m, 3H), 1,62(m, 1H), 1,57(m, 1H), 1,55(m, 1H)
Primer 92: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-metiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0338]
[0339] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 25%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2-metiltiofen-3-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0340]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,56(s, 1H), 7,95(s, 1H), 7,47(d, 2H), 7,15(d, 1H), 4,22(m, 1H), 4,15(m, 1H), 3,50(m, 1H), 3,25(m, 1H), 2,91(t, 1H), 2,81(m, 1H), 2,34(d, 3H), 2,01(m, 2H), 1,99-1,96(m, 3H), 1,79(m, 1H), 1,65(m, 1H), 1,56(m, 1H)
Primer 93: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0341]
2
[0342] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 24%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (3,5-dimetilizoksazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0343]<1>H NMR(500MHz, MeOD): δ 9,58(s, 1H), 8,04(s, 1H), 7,71(s, 1H), 4,23(m, 2H), 3,61(m, 1H), 3,01(m, 1H), 2,97(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,18(s, 3H), 2,17-2,11(m, 3H), 2,04(m, 2H), 1,86(m, 2H), 1,71(m, 2H)
Primer 94: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0344]
[0345] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 27%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (3,6-dihidro-2H-piran-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0346]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,60(s, 1H), 7,85(s, 1H), 7,51(s, 1H), 6,08(s, 1H), 4,60(t, 2H), 4,39(s, 2H), 4,03(t, 2H), 3,61(m, 1H), 2,99(m,2H), 2,58(s, 2H), 2,12-1,96(m, 5H), 1,72(m, 2H), 1,51(m, 1H)
Primer 95: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-dioksolan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0347]
[0348] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 22%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-((1,3-dioksolan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0349]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,62(s, 1H), 8,07(s, 1H), 7,93(s, 1H), 7,82(s, 1H), 7,53(s, 1H), 4,43(m, 2H), 4,41(m, 2H), 3,97(m, 2H), 3,56(m, 1H), 3,25(m, 1H), 2,96(t, 1H), 2,96(s, 1H), 2,01(m, 1H), 1,82-1,65(m, 5H), 1,56(m, 1H), 1,51(m, 1H)
Primer 96: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0350]
[0351] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 29%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-metil-1H-imidazol-5-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-
4
fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0352]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,20(s, 1H), 9,12(d, 1H), 8,01(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,68(s, 1H), 4,20(s, 1H), 3,94(s, 1H), 3,78(s, 3H), 3,47(m, 1H), 2,94(t, 1H), 2,89(m, 1H), 2,06(m, 1H), 1,97(m, 1H), 1,85(m, 2H), 1,83-1,74(m, 3H), 1,53(m, 2H)
Primer 97: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0353]
[0354] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 25%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-metil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0355]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,30(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,87(s, 1H), 7,76(s, 1H), 7,45(s, 1H), 4,32(m, 2H), 4,02(s, 3H), 3,24(m, 1H), 2,92(m, 1H), 2,77(m, 1H), 2,00(m, 2H), 1,71(m, 4H), 1,51(m, 1H), 1,40(m, 1H)
Primer 98: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0356]
[0357] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 20%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 18, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3 S)-2-(3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata u Koraku 18-2 Primera 18.
[0358]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,44(s, 1H), 7,55(m, 3H), 4,76(t, 2H), 3,56(m, 1H), 3,20(m, 4H), 2,94(m, 2H), 2,20(m, 2H), 2,07(m, 5H), 2,00(m, 3H), 1,74(m, 2H), 1,53(m, 1H) Primer 99: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0359]
[0360] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 21%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 18, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata u Koraku 18-2 Primera 18.
[0361]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,46(s, 1H), 7,58(d, 1H), 7,47(d, 1H), 4,72(m, 2H), 3,53(m, 1H), 3,21(m, 4H), 2,94(m, 2H), 2,20(m, 2H), 2,11(m, 5H), 1,96(m, 2H), 1,77(m, 1H), 1,63(m, 1H), 1,52(m, 1H)
Primer 100: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-ciklopropiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0362]
[0363] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 25%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2-ciklopropiltiazol-5-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0364]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,51(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,73(s, 1H), 7,70(s, 1H), 4,63(m, 2H), 3,42(m, 1H), 3,22(m, 1H), 2,93(m, 1H), 2,77(m, 1H), 2,50(m, 1H), 1,95(m, 2H), 1,68(m, 4H), 1,50(m, 2H), 1,23(m, 2H), 1,11(m, 2H)
Primer 101: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0365]
[0366] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 30%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0367]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,41(s, 1H), 8,83(s, 1H), 8,10(s, 1H), 7,95(s, 1H), 7,65(s, 1H), 7,61(s, 1H), 7,47(s, 1H), 4,37(m, 2H), 3,44(m, 1H), 3,18(m, 1H), 2,87(m, 1H), 2,78(m, 1H), 1,92(m, 2H), 1,82(m, 2H), 1,65(m, 2H), 1,43(m, 2H)
Primer 102: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0369] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 23%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0370]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,58(s, 1H), 8,15(s, 1H), 7,92(s, 1H), 7,87(s, 1H), 7,54(s, 1H), 4,68(m, 1H), 4,34(m, 2H), 4,03(m, 2H), 3,50(m, 1H), 3,22(m, 1H), 2,92(m, 1H), 2,85(m, 1H), 1,95(m, 2H), 1,78(m, 4H), 1,64(m, 1H), 1,42(m, 1H)
Primer 103: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0371]
[0372] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 18%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0373]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,63(s, 1H), 7,98(s, 1H), 7,73(S, 1H), 7,21(s, 1H), 4,65(m, 2H), 3,84(m, 4H), 3,62(m, 4H), 3,48(m, 1H), 3,25(m, 1H), 2,94(m, 1H), 2,81(m, 1H), 1,99(m, 3H), 1,82(m, 4H), 1,54(m, 2H)
Primer 104: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(furan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0374]
[0375] Jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 15%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je furan-3-ilboronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0376]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,55(s, 1H), 8,05(d, 1H), 7,93(s, 1H), 7,69(d, 1H), 7,50(m, 1H), 7,32(m, 1H), 4,63(m, 2H), 3,61(m, 1H), 3,02(m, 1H), 2,94(m, 1H), 2,26(m, 2H), 2,09(m, 2H), 2,01(m, 1H), 1,78(m, 2H), 1,53(m, 1H)
Primer 105: 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)tiazol-2-karbonitril dihidrohlorid
[0377]
[0378] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 20%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2-cijanotiazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0379]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,54(s, 1H), 8,29(s, 1H), 8,02(s, 1H), 7,79(s, 1H), 4,57(m, 2H), 3,42(m, 1H), 3,20(m, 1H), 2,91(m, 1H), 2,76(m, 1H), 1,95(m, 2H), 1,60(m, 4H), 1,52(m, 1H), 1,41(m, 1H)
Primer 106: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0380]
[0381] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 18%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3 -(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0382]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,52(s, 1H), 8,14(s, 1H), 7,89(s, 1H), 7,80(s, 1H), 7,51(s, 1H), 4,36(m, 2H), 3,48(m, 1H), 3,23(m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,82(m, 1H), 2,01(m, 2H), 1,81(m, 2H), 1,73(m, 11H), 1,53(m, 1H), 1,43(m, 1H)
Primer 107: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0383]
[0384] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 25%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-izopentil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0385]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,47(s, 1H), 8,04(s, 1H), 7,89(s, 1H), 7,78(s, 1H), 7,50(s, 1H), 4,32(m, 4H), 3,45(m, 1H), 3,23(m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,78(m, 1H), 2,00(m, 2H), 1,87(m, 2H), 1,76(m, 2H), 1,64(m, 4H), 1,54(m, 1H), 1,42(m, 1H), 1,02(s, 6H)
Primer 108: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0386]
[0387] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 21%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-izopropil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0388]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,48(s, 1H), 8,07(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,79(s, 1H),
1
7,52(s, 1H), 4,70(m, 1H), 4,30(m, 2H), 3,45(m, 1H), 3,24(m, 1H), 2,93(m, 1H), 2,80(m, 1H), 1,99(m, 2H), 1,71(m, 2H), 1,67(m, 2H), 1,59(s, 6H), 1,53(m, 1H), 1,40(m, 1H)
Primer 109: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(4-metiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0389]
[0390] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 31%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (4-metiltiofen-3-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0391]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,53(s, 1H), 7,95(s, 1H), 7,63(s, 1H), 7,48(s, 1H), 7,34(s, 1H), 4,23(m, 1H), 3,96(m, 1H), 3,51(m, 1H), 3,23(m, 1H), 2,96(m, 1H), 2,81(m, 1H), 2,06(d, 3H), 1,99(m, 2H), 1,76(m, 3H), 1,57(m, 2H), 1,42(m, 1H)
Primer 110: etil 3-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)furan-2-karboksilat dihidrohlorid
[0392]
[0393] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 21%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-
2
(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2-(etoksikarbonil)furan-3-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0394]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,53(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,55(s, 1H), 6,96(s, 1H), 4,29(m, 1H), 4,15(m, 3H), 3,47(m, 1H), 3,24(m, 2H), 2,94(m, 1H), 2,79(m, 1H), 1,97(m, 3H), 1,84(m, 2H), 1,72(m, 2H), 1,53(m, 2H), 1,08(t, 3H)
Primer 111: metil 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)tiofen-2-karboksilat dihidrohlorid
[0395]
[0396] Jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 19%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (5-(metoksikarbonil)tiofen-3-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0397]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,54(s, 1H), 8,05(d, 2H), 7,97(s, 1H), 7,57(s, 1H), 4,80(m, 1H), 4,22(m, 2H), 3,93(s, 3H), 3,43(m, 1H), 3,22(m, 2H), 2,93(m, 1H), 2,78(m, 1H), 2,01(m, 2H), 1,78(m, 3H), 1,63(m, 1H), 1,53(m, 1H), 1,41(m, 1H)
Primer 112: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0398]
[0399] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 29%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0400]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,53(s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,91(s, 1H), 7,85(s, 1H), 7,53(s, 1H), 4,92(m, 1H), 4,64(m, 1H), 4,56(m, 1H), 4,32(m, 2H), 3,49(m, 1H), 3,23(m, 1H), 2,94(m, 1H), 2,80(m, 1H), 1,96(m, 3H), 1,74(m, 4H), 1,54(m, 1H), 1,47(m, 1H) Primer 113: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0401]
[0402] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 34%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-butil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
4
[0403]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,43(s, 1H), 8,02(S, 1H), 7,89(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,50(s, 1H), 4,30(m, 3H), 3,45(m, 1H), 3,36(m, 1H), 3,22(m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,78(m, 1H), 2,01(m, 4H), 1,75(m, 4H), 1,54(m, 1H), 1,42(m, 3H), 1,01(m, 3H)
Primer 114: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0404]
[0405] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 20%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3 -(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (2,5-dimetiltiofen-3-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0406]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,54(m, 1H), 7,92(s, 1H), 7,44(s, 1H), 6,80(s, 1H), 4,25(m, 1H), 4,09(m, 1H), 3,48(m, 1H), 3,25(m, 2H), 2,95(m, 1H), 2,80(m, 1H), 2,51(s, 3H), 2,24(d, 3H), 1,99(m, 3H), 1,80(m, 2H), 1,66(m, 3H), 1,56(m, 1H), 1,47(m, 1H)
Primer 115: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0407]
[0408] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 27%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (1-izobutil-1H-pirazol-4-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0409]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,53(s, 1H), 8,03(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,80(s, 1H), 7,50(s, 1H), 4,33(m, 2H), 4,10(m, 2H), 3,48(m, 1H), 3,23(m, 1H), 2,92(m, 1H), 2,81(m, 1H), 2,30(m, 1H), 1,99(m, 2H), 1,81(m, 2H), 1,74(m, 2H), 1,54(m, 1H), 1,44(m, 1H), 0,99(d, 6H) Primer 116: etil 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-1-metil-1H-pirole-2-karboksilat dihidrohlorid
[0410]
[0411] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 31%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 20, uz izuzetak da je terc-butil (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat korišćen umesto terc-butil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata, i da je (5-(etoksikarbonil)-1-metil-1H-pirol-3-il)boronska kiselina korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline u Koraku 20-2 Primera 20.
[0412]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,50(s, 1H), 7,87(s, 1H), 7,49(s, 1H), 731(s, 1H), 7,15(s, 1H), 4,41(m, 2H), 4,32(m, 2H), 4,04(s, 3H), 3,42(m, 1H), 3,21(m, 1H), 2,92(m, 1H), 2,76(m, 1H), 1,96(m, 2H), 1,88-1,62(m, 5H), 1,52(m, 2H), 1,40(m, 3H)
Primer 117: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0413]
[0414] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 35%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0415]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,48 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 118: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0416]
[0417] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0418]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,50 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,73 (m, H), 1,54 (m, 1H)
Primer 119: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0419]
[0420] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0421]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,54 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 120: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0422]
[0423] Jedinjenje iz naslova (33 mg, prinos: 82%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0424]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,50 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,56 (t, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 121: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0425]
[0426] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 49%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0427]<1>H-NMR(500 MHz, MeOD): δ 9,55 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,63 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 122: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0428]
[0429] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-hloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0430]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,30 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 123: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0431]
[0432] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 37%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0433]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,21 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 124: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0434]
[0435] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 35%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-3H-imidazo[4,5-c]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0436]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,43 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,64 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 125: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0437]
[0438] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-3H-imidazo[4,5-c]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0439]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,18 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 1H)
Primer 126: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0440]
[0441] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 32%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 7-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
Primer 127: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0442]
[0443] Jedinjenje iz naslova (35 mg, prinos: 48%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5,6-dihloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0444]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,10 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,53 (m, 1H)
Primer 128: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0445]
[0446] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 35%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0447]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,66 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 4,62 (t, 2H),
1
3,58 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,55 (m, 1H) Primer 129: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0448]
[0449] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 45%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0450]<1>H-NMR(500 MHz, MeOD): δ 9,71 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 4,67 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 130: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0451]
[0452] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0453]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,55 (m, 3H)
Primer 131: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0454]
2
[0455] Jedinjenje iz naslova (31 mg, prinos: 84%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0456]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,68 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 1H)
Primer 132: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0457]
[0458] Jedinjenje iz naslova (35 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0459]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,74 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 4,63 (t, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 133: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0460]
[0461] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 78%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0462]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,24 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,54 (m, 1H) Primer 134: Priprema (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0463]
[0464] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 7-hloro-6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0465]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,69 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 4,66 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 135: Priprema (2R,3S)-2-(3-(2-hloro-7H-purin-7-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0466]
[0467] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 35%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 2-hloro-7H-purin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0468]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,05 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
4
Primer 136: Priprema (2R,3S)-2-(3-(2-hloro-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0469]
[0470] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 30%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 2-hloro-9H-purin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0471]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,19 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H) Primer 137: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0472]
[0473] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je N,N-dimetil-9H-purin-6-amin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0474]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,41 (t, 2H), 3,98 (br, 2H), 3,56 (t, 1H), 3,42 (br, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,19 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 1H)
Primer 138: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(dietilamino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0475]
[0476] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 77%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je N,N-dietilamino-9H-purin-6-amin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0477]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,66 (br, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,14-2,00 (m, 6H), 1,68 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,38 (br, 6H)
Primer 139: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(etil(metil)amino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0478]
[0479] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 78%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je N-etil-N-metil-9H-purin-6-amin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0480]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,51 (br, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,27 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,19-1,99 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,53 (t, 3H)
Primer 140: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-morfolino-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0481]
[0482] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 4-(9H-purin-6-il)morfolin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0483]<1>H-NMR(500 MHz, MeOD): δ 8,35 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,54 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 5H), 1,84 (s, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,53 (m, 1H)
Primer 141: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(piperidin-1-il)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0484]
[0485] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-(piperidin-1-il)-9H-purin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0486]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,43 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,40 (m, 4H), 3,91 (m, 4H), 3,66 (s, 6H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,03 (m, 5H), 1,69 (m, 2H), 1,53 (m, 1H) Primer 142: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(pirolidin-1-il)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol trihidrohlorida
[0487]
[0488] Jedinjenje iz naslova (29 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-(pirolidin-1-il)-9H-purin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0489]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,33 (br, 2H), 4,37 (m, 4H), 3,75 (br, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,17 (br, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,53 (m, 1H)
Primer 143: Priprema 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-ol dihidrohlorida
[0490]
[0491] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 79%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 1H-benzo[d]imidazol-2-ol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0492]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,16 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,00 (m, 5H), 1,62 (m, 2H), 1,51 (m, 1H)
Primer 144: Priprema 5,6-dihloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-ol dihidrohlorida
[0493]
[0494] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 84%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-ol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0495]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,38 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,20 (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,04-1,92 (m, 7H), 1,67 (m, 5H)
Primer 145: Priprema (2R,3S)-2-(3-(2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0497] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je (1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0498]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,99 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,87 (m,2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 146: Priprema (2R,3S)-2-(3-(2-(hidroksimetil)-4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0499]
[0500] Jedinjenje iz naslova (31 mg, prinos: 83%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je (4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0501]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,67 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,10 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,54 (m, 1H)
Primer 147: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0502]
[0503] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 79%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je (5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0504]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,35 (m, 1H)
Primer 148: Priprema (2R,3S)-2-(3-(2-amino-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0505]
[0506] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-amin korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0507]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 5H), 1,77 (m, 2H), 1,54 (m, 1H)
Primer 149: Priprema metil 7-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0508]
1
[0509] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je metil 7-bromo-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0510]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,13 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 4,69 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,00 (m, 5H), 1,64 (m, 2H), 1,52 (m, 1H)
Primer 150: Priprema metil 5-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0511]
[0512] Jedinjenje iz naslova (29 mg, prinos: 73%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je metil 5-bromo-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0513]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,20 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 2,90 (m, 2H), 1,99 (m, 5H), 1,65 (m, 1H), 1,52 (m, 2H)
Primer 151: Priprema metil 6-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0514]
[0515] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 77%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45,
1 1
uz izuzetak da je metil 6-bromo-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0516]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 2,91 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 2H)
Primer 152: Priprema metil 4-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0517]
[0518] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je metil 4-hloro-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0519]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,07 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,00 (m, 5H), 1,67 (m, 1H), 1,52 (m, 2H)
Primer 153: Priprema metil 6-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0520]
[0521] Jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 73%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je metil 6-hloro-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
1 2
[0522]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,19 (d, 1H), 2,91 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (m, 2H)
Primer 154: Priprema metil 7-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0523]
[0524] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 77%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je metil 7-hloro-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0525]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,07 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 4,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,08 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 155: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-ciklopropil-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0526]
[0527] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 65%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-hloro-3-ciklopropil-1H-indazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0528]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 7,93(s, 1H), 7,47(s, 2H), 4,35(m, 2H), 3,51(m, 1H),
1
3,20(m, 1H), 2,92(m, 2H), 2,22(m, 1H), 2,10-1,91(m, 4H), 1,68(m, 1H), 1,51(m,2H), 1,04)m, 2H), 0,97(m, 2H)
Primer 156: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0529]
[0530] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 31%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-indazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0531]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 7,96(s, 1H), 7,72(d, 1H), 7,65(d, 1H), 4,57(m, 2H), 3,52(m, 1H), 3,22(m, 1H), 2,92(m, 2H), 2,20(m, 1H), 2,12(m, 1H), 2,00(m, 3H), 1,68(m, 1H), 1,62(m, 1H), 1,50(m, 1H)
Primer 157: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0532]
[0533] Jedinjenje iz naslova (16 mg, prinos: 29%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-hloro-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0534]<1>HNMR (500MHz, MeOD): δ 8,69(s, 1H), 8,27(s, 1H), 8,03(s, 1H), 7,65(d, 1H), 7,44(d, 1H), 4,52(m, 2H), 3,50(m, 1H), 3,16(m, 1H), 2,90(m, 2H), 2,21(m, 1H), 2,12(m, 1H), 2,07(m, 3H), 1,66(m, 2H), 1,50(m, 1H)
1 4
Primer 158: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0535]
[0536] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 30%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 6-hloro-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 45-1 Primera 45.
[0537]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 8,66(s, 1H), 8,27(s, 1H), 7,99(d, 1H), 7,70(s, 1H), 7,23(d, 1H), 4,51(m, 2H), 3,50(m, 1H), 3,21(m, 1H), 2,92(m, 2H), 2,18(m, 1H), 2,10(m, 1H), 2,07(m, 3H), 1,66(m, 2H), 1,55(m, 1H)
Primer 159: Priprema 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on dihidrohlorida
[0538]
[0539] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 69%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 1-metil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0540]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,16 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,52 (m, 1H) Primer 160: Priprema 5-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on dihidrohlorida
1
[0542] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 42%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-bromo-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0543]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,37 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,05-1,87 (m, 5H), 1,65 (m, 2H), 1,53 (m, 1H) Primer 161: Priprema 6-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on dihidrohlorida
[0544]
[0545] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 5-bromo-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0546]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,23 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 5H), 1,66 (m, 2H), 1,53 (m, 1H) Primer 162: Priprema 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1,3-dimetil-1H-urine-2,6(3H,7H)-don dihidrohlorida
[0547]
1
[0548] Jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 1,3-dimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-don korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0549]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,15 (s, 1H), 4,40 (br, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,34 (s, 6H), 3,26 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,00 (m, 5H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 1H)
Primer 163: Priprema 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-don dihidrohlorida
[0550]
[0551] Jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 72%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 3-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-don korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0552]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,95 (s, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,48 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 1,95 (m, 5H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 2H)
Primer 164: Priprema 9-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1-metil-1H-purin-2,6(3H,9H)-don dihidrohlorida
[0553]
[0554] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 1-metil-3,9-dihidro-1H-purin-2,6-don korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0555]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,89 (s, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,23 (m,
1
1H), 2,98 (m, 2H), 1,99 (m, 5H), 1,69 (m, 1H), 1,56 (m, 2H)
Primer 165: Priprema 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-izobutil-1-metil-1H-urine-2,6(3H,7H)-don dihidrohlorida
[0556]
[0557] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 45, uz izuzetak da je 3-izobutil-1-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-don korišćen umesto 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazola u koraku 45-1 Primera 45.
[0558]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,95 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,04 (m, 5H), 1,69 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,94 (m, 8H)
Primer 166: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0559]
[0560] Korak 166-1: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilata
[0561] Metilen hlorid (47mL, 0,12M) i oksalil hlorid (1,0 mL, 11,6 mmol) su dodati u bocu napunjenu sa azotom i reakcioni rastvor je ohlađen do -78°C. Dimetilsulfoksid (1,7 mL, 23,2 mmol) je zatim dodat na istoj temperaturi i mešan tokom 30 minuta. Zatim, terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (2,0 g, 5,8 mmol) je rastvoren u maloj količini metilen hlorida i polako dodat. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 1 sata, trietilamin (3,3 mL, 23,2 mmol) je dodat i temperatura reakcionog
1
rastvora je podignuta do sobne temperature od -78°C. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim rastvoren u metilen hloridu (47 mL, 0,12 M). Zatim, tome je dodat (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (4,0 g, 11,6 mmol) i mešano je tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 4: 1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,1 g, prinos: 89%).
Korak 166-2: Priprema (E)-3-((2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-2-il)akrilicacida
[0562] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilat (3,0 g, 7,2 mmol) dobijen u Koraku 166-1 je rastvoren u metanolu (20 mL, 0,36 mmol). Zatim, tome je dodat 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je neutralizovan sa 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, acidifikovan, razređen sa etil acetatom i zatim opran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Prateće reakcije su izvedene bez procedure prečišćavanja.
Korak 166-3: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-hidroksiprop-en-1-il) piperidin-1-karboksilata
[0563] (E)-3-((2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-2-il)akrilna kiselina (1,6 g, 4,0 mmol) dobijena u Koraku 166-2 je rastvorena u tetrahidrofuranu (50 mL, 0,08 M), i reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C. Zatim, rastvor litijum aluminijum hidrida (1,6 mL, 4,0 mmol) je polako dodat tome, reagovano je na istoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mala količina vode je dodata kako bi se reakcija završila, razređeno je sa etil acetatom i oprano sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (dihlorometan:metanol = 10:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,3 g, prinos: 85%).
Korak 166-4: Priprema terc-butil (2R,3S)-2-((E)-3-bromoprop-1-en-1-il)-3-
1
((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0564] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-hidroksiprop-en-1-il)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0,27 mmol) dobijen u Koraku 166-3 je dodat metilen hloridu (10 mL, 0,03 M). Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, a zatim su trifenilfosfin (106 g, 0,40 mmol) i tetrabromometan (134 mg, 0,40 mmol) sekvencijalno dodati na istoj temperaturi, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (89 mg, prinos: 76%).
Korak 166-5: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilata
[0565] Terc-butil (2R,3S)-2-((E)-3-bromoprop-1-en-1-il)-3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (83 mg, 0,19 mmol) dobijen u Koraku 166-4 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 mL, 0,06 M). Tome su dodati kalijum karbonat (53 mg, 0,38 mmol) i 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol (35 mg, 0,19 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 1:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 g, prinos: 85%).
Korak 166-6: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0566] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilat (85 mg, 0,16 mmol) dobijen u Koraku 166-5 je rastvoren u maloj količini tetrahidrofurana. Zatim, tome je dodat 4N rastvor vodonik hlorid dioksana (5 mL, 0,03 M) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonio rastvarač, rastvoren dodavanjem male količine metanola i zatim kristalizovan sa dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51 mg, prinos: 81 %).
11
[0567]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,11 (dt,1H), 5,85 (d, 1H), 5,03 (d, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 2,79 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (d, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,41 (m, 1H)
Primer 167: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0568]
[0569] Jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0570]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,45 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 168: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-mety-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0571]
[0572] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0573]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,38 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,97 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,48 (m, 1H)
Primer 169: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0574]
[0575] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0576]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,64 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 2,09 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 170: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0577]
[0578] Jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0579]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,21 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,16 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 171: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-diauoro-1H-benzo[d]imidazol-1 il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0580]
[0581] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 86%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0582]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,76 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 3,57 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 172: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0583]
[0584] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0585]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,42 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,21 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,53 (m, 1H)
Primer 173: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol hidrohlorida
[0586]
[0587] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 82%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-
11
benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0588]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,50 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,23 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,53 (m, 1H)
Primer 174: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0589]
[0590] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 89%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0591]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,58(s, 1H), 7,91(d, 1H), 7,79(d, 1H), 6,30(m, 1H), 6,03(m, 1H), 5,25(d, 2H), 3,69(m, 1H), 3,58(m, 1H), 3,01(m, 1H), 2,11(m, 1H), 2,03(m, 1H), 1,80(m, 1H), 1,55(m, 1H)
Primer 175: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0592]
[0593] Jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 91%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 4-hloro-5-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0594]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,52(s, 1H), 7,88(d, 1H), 7,70(d, 1H), 6,25(m, 1H), 6,01(m, 1H), 5,20(d, 2H), 3,62(m, 1H), 3,49(m, 1H), 3,00(m, 1H), 2,65(s, 3H), 2,05(m, 1H), 2,00(m, 1H), 1,74(m, 1H), 1,51(m, 1H)
Primer 176: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0595]
[0596] Jedinjenje iz naslova (9 mg, prinos: 45%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0597]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 8,94(s, 1H), 7,93(d, 1H), 7,83(d, 1H), 6,27(m, 1H), 5,84(m, 1H), 5,20(m, 2H), 3,62(m, 2H), 3,58(m 1H), 2,99(m, 1H), 2,11(m, 1H), 2,08(m, 1H), 1,98(m, 1H), 1,59(m, 1H)
Primer 177: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-l-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0598]
[0599] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 51%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0600]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 8,45(s, 1H), 7,85(d, 1H), 7,69(d, 1H), 6,11(m, 1H), 5,59(m, 1H), 4,28(m, 2H), 3,62(m, 2H), 2,96(m 1H), 2,24(m, 1H), 1,72(m, 2H), 1,58(m, 1H), 1,53(m, 1H)
Primer 178: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0601]
11
[0602] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 52%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 4-hloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0603]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,06(s, 1H), 8,04(m, 1H), 7,92(m, 1H), 7,87(m, 1H), 6,26(m, 1H), 5,86(m, H), 5,26(m, 2H), 3,60(m, 2H), 2,96(m, 2H), 2,07(m, 1H), 1,99(m 2H), 1,77(m, 1H), 1,51(m, 1H)
Primer 179: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0604]
[0605] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 62%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0606]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,22(m, 1H), 7,58(m, 1H), 7,32(m, 1H), 6,38(m, 1H), 5,99(m, 1H), 5,27(d, 1H), 3,65(m, 2H), 2,99(t, 1H), 2,19(m, 1H), 2,08(m, 2H), 1,87(m, 2H), 1,65(m, 1H)
Primer 180: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propl-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0607]
11
[0608] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 58%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0609]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,53(m, 1H), 7,85(m, 1H, 7,50(m, 1H), 6,31(m, 1H), 6,01(m, 1H), 5,41(m, 1H), 3,66(m, 1H), 3,00(m, 2H), 2,64(s, 3H), 2,08(m, 3H), 1,73(m, 1H) Primer 181: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-l-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0610]
[0611] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0612]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,51(m, 1H), 8,20(m, 1H, 7,99(m, 1H), 6,37(m, 1H), 5,89(m, 1H), 5,47(m, 2H), 3,59(m, 2H), 2,93(m, 1H), 2,08(m, 2H), 2,06(m, 1H), 1,75(m, 1H), 1,58(m, 1H), 1,51(m, 1H)
Primer 182: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0613]
[0614] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0615]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,04(s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,61(s, 1H), 6,36(m, 1H),
11
5,74(m, 1H), 5,42(m, 1H).3,63-3,53(m, 2H), 2,99(m, 1H), 2,09(m, 1H), 2,01(m, 1H), 1,76(m, 1H), 1,59(m, 1H), 1,51(m, 1H)
Primer 183: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0616]
[0617] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 72%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-hloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0618]<1>H NMR (500MHz, MeOD): δ 9,56(s, 1H), 7,75(m, 1H), 7,47(m, 1H), 6,33(m, 1H), 6,02(m, 1H), 5,28(m, 2H), 3,66(m, 2H), 2,99(m, 1H), 2,11(m, 2H).1,78(m, 2H), 1,55(m, 1H) Primer 184: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0619]
[0620] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0621]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,37 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,51 (m, 1H)
Primer 185: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(7-hloro-6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
11
[0623] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 41%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 7-hloro-6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0624]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,42 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,34 (m 1H), 2,92 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,53 (m, 2H)
Primer 186: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0625]
[0626] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0627]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,51 (m, 1H)
Primer 187: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0628]
11
[0629] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 45%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0630]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,58 (m, 2H), 6,24 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,51 (m, 1H) Primer 188: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0631]
[0632] Jedinjenje iz naslova (32 mg, prinos: 84%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0633]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,48 (m, 1H)
Primer 189: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0634]
[0635] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 60%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0636]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 8,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,76 (dd,
12
1H), 4,98 (d, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,78 (dd, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,37 (m, 1H)
Primer 190: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0637]
[0638] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0639]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,45 (d, 1H) 6,34 (dd, 1H), 6,00 (dd, 1H), 5,32 (d, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,30 (m, 1H) Primer 191: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0640]
[0641] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 42%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0642]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,35 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,31 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,55 (m, 1H)
Primer 192: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0643]
[0644] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-(3- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0645]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,73 (m, 2H), 6,34 (td, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,34 (m, 2H), 3,60 (td, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,10 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,31 (m, 1H)
Primer 193: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0646]
[0647] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 40%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0648]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,48 (m, 1H)
Primer 194: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(indolin-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0650] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je indolin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0651]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,29 (m, 4H), 6,89 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,25 (m, 5H), 2,95 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m 1H), 1,56 (m, 1H) Primer 195: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloroindolin-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0652]
[0653] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 82%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-hloroindolin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0654]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,10 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,20 (m, 5H), 2,84 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 1H)
Primer 196: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0655]
12
[0656] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 1H-pirolo[2,3-b]piridin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0657]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,21 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 197: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-1H-indol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0658]
[0659] Jedinjenje iz naslova (37 mg, prinos: 83%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-hloro-1H-indol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0660]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,36 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,48 (m, 1H)
Primer 198: Priprema (2X3S)-2-((E)-3-(6-hloro-1H-indazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0661]
[0662] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 79%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-hloro-1H-indazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0663]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,02 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,21 (m 2H), 3,54 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
Primer 199: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida,
[0664]
[0665] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0666]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,53 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 5,04 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
Primer 200: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0667]
[0668] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0669]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,52 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,21 (m 2H), 3,54 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
Primer 201: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-dimetil-1H-indazol-1-il)prop-1-en-1-
12
il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0670]
[0671] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 79%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 3,5-dimetil-1H-indazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0672]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,74 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,49 (m, 1H)
Primer 202: Priprema metil 7-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0673]
[0674] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 82%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je metil 7-bromo-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0675]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,14 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
Primer 203: Priprema 7-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina dihidrohlorida
[0676]
12
[0677] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 7-bromo-1H-indol-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0678]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,02 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,52 (m, 1H)
Primer 204: Priprema 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina dihidrohlorida
[0679]
[0680] Jedinjenje iz naslova (35 mg, prinos: 82%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-bromo-1H-indol-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0681]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,18 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,21 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,53 (m, 1H)
Primer 205: Priprema 4-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina dihidrohlorida
[0682]
12
[0683] Jedinjenje iz naslova (31 mg, prinos: 83%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 4-hloro-1H-indol-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0684]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,06 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 206: Priprema 6-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina dihidrohlorida
[0685]
[0686] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 79%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-hloro-1H-indol-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0687]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,01 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 207: Priprema 7-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina dihidrohlorida
[0688]
[0689] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 77%) je dobijeno na isti način kao u Primeru
12
166, uz izuzetak da je 7-hloro-1H-indol-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0690]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,00 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,71 (m 1H), 1,55 (m, 1H) Primer 208: Priprema 6-fluoro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina dihidrohlorida
[0691]
[0692] Jedinjenje iz naslova (24 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 6-fluoro-1H-indol-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0693]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,99 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 209: Priprema 1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina dihidrohlorida
[0694]
[0695] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 78%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 1H-indol-3-karboksilna kiselina korišćena umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
12
[0696]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,05 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,53 (m, 1H)
Primer 210: Priprema metil 4-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0697]
[0698] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 82%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je metil 4-hloro-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0699]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,05 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,17 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
Primer 211: Priprema metil 6-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0700]
[0701] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je metil 6-hloro-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0702]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,02 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,95 (m,
1
2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 1H)
Primer 212: Priprema metil 7-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0703]
[0704] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 84%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je metil 7-hloro-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0705]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,08 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 5,28 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
Primer 213: Priprema metil 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0706]
[0707] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je metil 5-bromo-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0708]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,19 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,17 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,97 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,51 (m, 1H)
Primer 214: Priprema metil 6-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-
1 1
1H-indol-3-karboksilat dihidrohlorida
[0709]
[0710] Jedinjenje iz naslova (31 mg, prinos: 83%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je metil 6-bromo-1H-indol-3-karboksilat korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0711]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,96 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,51 (m, 1H)
Primer 215: Priprema 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-N-metil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorida
[0712]
[0713] Jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 86%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-bromo-N-metil-1H-indol-3-karboksamid korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0714]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,25 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,48 (m, 1H)
Primer 216: Priprema 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-N,N-dimetil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorida
1 2
[0716] Jedinjenje iz naslova (21 mg, prinos: 86%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je 5-bromo-N,N-dimetil-1H-indol-3-karboksilamid korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0717]<1>H-NMR(500MHz, MeOD): δ 7,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,16 (m, 7H), 2,89 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H)
Primer 217: Priprema (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0718]
[0719] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je trietil 2-fluoro-2-fosfonoacetat korišćen umesto (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u Koraku 166-1 Primera 166, i da je 5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0720]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,30 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 3,36 (t, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 218: Priprema (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0721]
1
[0722] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je trietil 2-fluoro-2-fosfonoacetat korišćen umesto (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u Koraku 166-1 Primera 166, i da je 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0723]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,29 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,54 (t, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 219: Priprema (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0724]
[0725] Jedinjenje iz naslova (35 mg, prinos: 84%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je trietil 2-fluoro-2-fosfonoacetat korišćen umesto (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u Koraku 166-1 Primera 166.
[0726]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,38 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,26 (m, 3H), 3,59 (t, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,14 (d, 1H), 2,83 (t, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,89 (d, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,58 (m, 1H)
Primer 220: Priprema (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0727]
1 4
[0728] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 79%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je trietil 2-fluoro-2-fosfonoacetat korišćen umesto (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u Koraku 166-1 Primera 166, i da je (5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0729]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,01 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,41 (m, 3H), 4,85 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,96 (t, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,63 (m, 1H)
Primer 221: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0730]
[0731] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je (1-etoksikarboniletiliden diene)trifenilfosforan korišćen umesto (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u Koraku 166-1 Primera 166, i da je 5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0732]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,21 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,93 (m, 2H), 3,62 (t, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,06 (m, 1H) 1,93 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,57 (m, 1H)
Primer 222: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
1
[0734] Jedinjenje iz naslova (34 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je (1-etoksikarboniletiliden diene)trifenilfosforan korišćen umesto (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u Koraku 166-1 Primera 166, i da je 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0735]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,20 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,93 (m, 2H), 3,62 (t, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 1H)
Primer 223: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0736]
[0737] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 78%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je (1-etoksikarboniletiliden)trifenilfosforan korišćen umesto (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u Koraku 166-1 Primera 166.
[0738]<1>H-NMR(500 MHz, MeOD): δ 8,28 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 5,18 (d, 1H), 4,91 (m, 2H), 3,48 (t, 1H), 3,07 (d, 1H), 2,76 (t, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,46 (m, 1H)
Primer 224: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-en-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0739]
1
[0740] Jedinjenje iz naslova (31 mg, prinos: 78%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 166, uz izuzetak da je (1-etoksikarboniletiliden)trifenilfosforan korišćen umesto (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u Koraku 166-1 Primera 166, i da je 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 166-5 Primera 166.
[0741]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,79 (s, 2H), 5,03 (m, 2H), 4,89 (m, 3H), 3,70 (t, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,55 (m, 1H)
Primer 225: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dicMoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-in-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0742]
Korak 225-1: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilata
[0743] Metilen hlorid (47 mL, 0,12 M) i oksalil hlorid (1,0 mL, 11,6 mmol) su dodati u bocu napunjenu sa azotom i reakcioni rastvor je ohlađen do -78°C. Dimetilsulfoksid (1,7 mL, 23,2 mmol) je zatim dodat na istoj temperaturi i mešan tokom 30 minuta. Zatim, terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (2,0 g, 5,8 mmol) je rastvoren u maloj količini metilen hlorida i polako dodat. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 1 sata, trietilamin (3,3 mL, 23,2 mmol) je dodat i temperatura reakcionog rastvora je podignuta do sobne temperature od -78°C. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen i osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i
1
koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim rastvoren u metilen hloridu (47 mL, 0,12 M), i tome je dodat (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (4,0 g, 11,6 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,1 g, 89% prinos tokom dva koraka).
Korak 225-2: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-etoksi-3-oksoprop-1-in-1-il)piperidin-1-karboksilata
[0744] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilat (3,2 g, 7,7 mmol) dobijen u Koraku 225-1 je rastvoren u metanolu (50 mL, 0,15 M), i tome je dodat lindlar katalizator (82 mg, 0,77 mmol). Nakon povezivanja balona vodonika, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prateće reakcije su izvedene bez procedure prečišćavanja.
Korak 225-3: Priprema 3-((2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-(tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-2-il)propenske kiseline
[0745] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-etoksi-3-oksoprop-1-in-1-il)piperidin-1-karboksilat (3,0 g, 7,2 mmol) dobijen u Koraku 225-2 je rastvoren u metanolu (20 mL, 0,36 M), a tome je zatim dodat 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je neutralizovan sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, acidifikovan, razređen sa etil acetatom i zatim opran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prateće reakcije su izvedene bez procedure prečišćavanja.
Korak 225-4: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksiprop-1-in-1-il)piperidin-1-karboksilata
[0746] 3-((2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-(terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-2-il)propenska kiselina (1,6 g, 4,0 mmol) dobijena u Koraku 225-3 je rastvorena u tetrahidrofuranu (50 mL, 0,08 M), i reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C. Zatim, tome je polako dodat rastvor litijum aluminijum hidrida (1,6 mL, 4,0 mmol), reagovano je na istoj
1
temperaturi tokom 30 minuta i zatim mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mala količina vode je dodata kako bi se reakcija završila, razređeno je sa etil acetatom i oprano sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćeno hromatografijom kolone (dihlorometan:metanol = 10:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,3 g, prinos: 85%).
Korak 225-5: Priprema terc-butil (2R,3S)-2-(3-bromoprop-1-in-1-il)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0747] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-hidroksiprop-1-in-1-il)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0,27 mmol) dobijen u Koraku 225-4 je dodat metilen hloridu (100 mL, 0,0,3 M). Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, a zatim su sekvencijalno dodati trifenilfosfin (107 g, 0,41 mmol) i tetrabromometan (135 g, 0,41 mmol) na istoj temperaturi, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (89 g, prinos: 76%).
Korak 225-6: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-in-1-il)piperidin-1-karboksilata
[0748] Terc-butil (2R,3S)-2-(3-bromoprop-1-in-1-il)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 0,46 mmol) dobijen u Koraku 225-5 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (5 mL, 0,69 M). Zatim, tome su dodati kalijum karbonat (127 mg, 0,92 mmol) i 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol (86 mg, 0,46 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida.
Organski sloj je prikupljen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 1:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (293 mg, prinos 85%).
Korak 225-7: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-in-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
1
[0749] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-in-1-il)piperidin-1-karboksilat (293 mg, 0,54 mmol) dobijen u Koraku 225-6 je rastvoren u maloj količini tetrahidrofurana i tome je dodat 4N rastvor vodonik hlorid dioksana (5 mL, 0,10 M), i smeša je zagrejana i mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonio rastvarač, rastvoren je dodavanjem male količine metanola i zatim je kristalizovan sa dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (176 mg, prinos: 82%).
[0750]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,44 (br, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) Primer 226: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-in-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0751]
[0752] Jedinjenje iz naslova (42 mg, prinos: 85%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 225, uz izuzetak da je 5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 225-6 Primera 225.
[0753]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 961 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,57 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,65 (m, 2H)
Primer 227: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-in-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0754]
14
[0755] Jedinjenje iz naslova (35 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 225, uz izuzetak da je 5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 225-6 Primera 225.
[0756]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,65 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,63 (m, 2H)
Primer 228: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-in-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0757]
[0758] Jedinjenje iz naslova (30 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 225, uz izuzetak da je 5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 225-6 Primera 225.
[0759]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 9,18 (br, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,68 (m, 2H) Primer 229: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-in-1-il)piperidin-3-ol dihidrohlorida
[0760]
[0761] Jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u Primeru 225, uz izuzetak da je 5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol korišćen umesto 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazola u Koraku 225-6 Primera 225.
[0762]<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8,44 (br, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) Primer 230: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)pirolidin-3-ol dihidrohlorida
[0763]
Korak 230-1: Priprema (2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-karboksilne kiseline
[0764] (2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (10,7 g, 46,2 mmol) je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (100 mL, 0,46 M). Zatim, reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, i tome su dodati terc-butildimetilsilil hlorid (20,9 g, 138,6 mmol) i trietilamin (32,2 mL, 231,0 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (dihlorometan:metanol = 7:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,4 g, prinos: 90%).
Korak 230-2: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata
[0765] (2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-karboksilna kiselina (2,0 g, 4,3 mmol) dobijena u Koraku 230-1 je rastvorena u tetrahidrofuranu (50 mL, 0,09 M). Zatim, reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C i rastvor borana (5,2 mL, 4,7 mmol) tome je dodat. Reakcioni rastvor je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mala količina metanola je dodata kako bi se reakcija završila. Nakon uklanjanja rastvarača, reakcioni rastvor je razređen sa etil acetatom i opran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen i rezultujuća smeša je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćena hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g, prinos 80%).
Korak 230-3: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)pirolidin-1-karboksilata
[0766] Metilen hlorid (61 mL, 0,12 M) i oksalil hlorid (0,76 mL, 8,7 mmol) su dodati u bocu napunjenu sa azotom i reakcioni rastvor je ohlađen do -78°C. N,N-dimetil sulfoksid (1,2 mL, 17,4 mmol) je zatim dodat na istoj temperaturi i mešan tokom 30 minuta. Zatim, terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat (1,4 g, 4,3 mmol) dobijen u Koraku 230-2 je rastvoren u maloj količini metilen hlorida i polako dodat. Nakon mešanja na istoj temperaturi tokom 1 sata, trietilamin (2,4 mL, 17,4 mmol) je dodat i temperatura reakcionog rastvora je podignuta do sobne temperature od -78°C. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen sa magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim rastvoren u metilen hloridu (20 mL, 0,22 M), i tome je dodat (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (3,0 g, 8,7 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano je tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5 g, prinos: 87%).
Korak 230-4: Priprema (E)-3-((2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-il)akrilna kiselina
[0767] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)pirolidin-1-karboksilat (1,5 g, 3,8 mmol) dobijen u Koraku 230-3 je rastvoren u etanolu (27 mL, 0,14 M), a zatim je tome dodat 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (8 mL) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je neutralizovan sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, acidifikovan i zatim razređen sa etil acetatom, i opran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prateće reakcije su izvedene bez procedure prečišćavanja.
Korak 230-5: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-hidroksiprop-1-en-1-il)pirolidin-1-karboksilata
14
[0768] (E)-3-((2R,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-il)akrilna kiselina (400 mg, 1,1 mmol) dobijena u Koraku 230-4 je rastvorena u tetrahidrofuranu (10 mL, 0,1 M), i reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C. Zatim, rastvor litijum aluminijum hidrida (0,43 mL, 1,1 mmol) je polako dodat tome, reagovan na istoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mala količina vode je dodata kako bi se reakcija završila, razređeno je sa etil acetatom i oprano sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (dihlorometan:metanol = 10:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (328 g, prinos: 85%).
Korak 230-6: Priprema terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)pirolidin-1-karboksilata
[0769] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-hidroksiprop-1-en-1-il)pirolidin-1-karboksilat (177 mg, 0,49 mmol) dobijen u Koraku 230-5 je dodat metilen hloridu (5 mL, 0,1 M). Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, a zatim su sekvencijalno dodati 50% vodeni rastvor kalijum hidroksida (0,05 mL, 0,49 mmol) i para-toluensulfonil hlorid (104 mg, 0,55 mmol) na istoj temperaturi, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 mL, 0,16 M). Zatim, tome su dodati kalijum karbonat (53 mg, 0,38 mmol) i 5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol (92 mg, 0,49 mmol) i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i rezultujuća smeša je razređena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a zatim prečišćen hromatografijom kolone (heksan:etil acetat =1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (155 mg, prinos: 60%).
Korak 230-7: Priprema (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)pirolidin-3-ol dihidrohlorida
[0770] Terc-butil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)pirolidin-1-karboksilat (43 mg, 0,08 mmol) dobijen u Koraku 230-6 je rastvoren u maloj količini tetrahidrofurana i zatim je tome dodat 4N rastvor vodonik hlorid dioksana (2 mL, 0,04M) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonio rastvarač, rastvoren dodavanjem male količine metanola, a zatim kristalizovan sa dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos 79%).
[0771]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,80 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,02 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,79 (m, 1H)
Eksperimentalni primer: Eksperiment inhibicije aktivnosti PRS enzima
[0772] Kako bi se potvrdila biološka aktivnost jedinjenja pripremljenih u Primerima, izračunati su %inhibicije ili IC50vrednosti aktivnosti PRS enzima (enzim fosforibozilpirofosfat sintetaze).
[0773] Konkretno, deo koji odgovara PRS u cDNK EPRS je subkloniran, i dobijeni PRS protein visoke čistoće je prečišćen i korišćen u eksperimentu. Jedinjenja (1 µM) pripremljena u primerima dodata su u reakcioni pufer (20 mM KPO4(pH 7,4), 6 mM MgAc, 5 mM ATP, 400 mg/mL tRNK, 0,5 mM DTT, 20 mCi [3H] prolin (1 mCi/mL)) i ostavljeno da reaguje na 37°C tokom 5 do 10 minuta. Reakcija je završena 3M papirom koji je unapred osušen dodavanjem 5% TCA. Radioaktivnost je merena pomoću tečnog scintilacionog brojača.
[0774] % inhibicije i IC50vrednosti odgovarajućih jedinjenja su izračunate i analizirane pomoću Microsoft Excel ili Sigma Plot 8.0. Rezultati su prikazani u Tabelama 1 do 3 u nastavku. U Tabelama 1 do 3, rezultati su podeljeni na A, B i C prema rasponu IC50. Slučaj gde izveden IC50iznosi 100 nM ili manje predstavlja „A“, slučaj gde IC50iznosi od 100 do 500nM predstavlja „B“, i slučaj gde IC50iznosi 500 nM ili više predstavlja „C“.
[Tabela 1]
14
[Tabela 2]
14
[Tabela 3]
14

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    u Hemijskoj formuli 1, n iznosi 1 ili 2, L predstavlja -CH2CH2-, -CH=C(R')-, ili -C≡C-, gde R' predstavlja vodonik, C1-4alkil, ili halogen, X1predstavlja CR1R2, NR1, ili -CO-, X2predstavlja CR3R4, ili NR3, gde su R1do R4svaki nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4hidroksialkil, hidroksi, amino, karboksi, -COO(C1-4alkil), -CONH2, -CONH(C1-4alkil), -CON (C1-4alkil)2, ili pirazolil nesupstituisan ili supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-4haloalkil; ili R1i R3, zajedno jedan sa drugim, povezuju X1i X2dvostrukom vezom, i A predstavlja prsten benzena, piridina, pirimidina, ili pirimidindona, gde je A nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine supstituent tipa prstena izabran iz grupe koju čine furanil, imidazolil, izoksazolil, fenil, pirazolil, piridinonil, piridinil, pirolil, tiazolil, i tiofenil; C1-4alkil; C1-4alkoksi; C1-4haloalkil; C1-4haloalkoksi; halogen; di(C1-4alkil)amino; nitro; -COO(C1-4alkil); dihidropiranil; morfolino; piperidinil; i pirolidinil; i gde je supstituent tipa prstena nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-5alkil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, monovalent C2-5alkilen karbonata, -COO(C1-4alkil), halogen, cijano, tiazolil, i (1,3-dioksolan-2-il)metil.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je A nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-4alkil; C1-4alkoksi; C1-4haloalkil; halogen; fenil nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, ili C1-4haloalkil; pirazolil nesupstituisan ili supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil, tiazolil, ili C1-4haloalkil; tiofenil nesupstituisan ili supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil, ili -COO(C1-4alkil); pirolil nesupstituisan ili supstituisan sa članovima grupe koju čine C1-5alkil i/ili-COO(C1-4alkil); di(C1-4alkil)amino; morfolino; piperidinil; furanil; i pirolidinil.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde L predstavlja -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH=C(CH3)-, ili -C≡C-.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno Hemijskom formulom 1 predstavljeno narednim Hemijskim formulama od 1-1 do 1-5:
    14
    u Hemijskim formulama 1-1 do 1-5, n, L, R1do R4i A su kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde su R1do R4svaki nezavisno vodonik, metil, hidroksimetil, hidroksi, amino, karboksi, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, ili -CON(CH3)2; ili R1i R3, zajedno jedan sa drugim, povezuju X1i X2dvostrukom vezom.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde A predstavlja prsten benzena, piridina, pirimidina, ili pirimidindona, i A je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine metil, izobutil, metoksi, trifluorometil, fluoro, hloro, bromo, fenil, fenil supstituisan sa fluoro, fenil supstituisan sa hloro, fenil supstituisan sa trifluorometilom, tiofenilom, tiofenil supstituisan sa metilom, tiofenil supstituisan sa -COOCH3, pirazolil supstituisan sa difluorometilom, pirazolil supstituisan sa metilom, pirazolil supstituisan sa tiazolilom, pirolil supstituisan sa metilom i -COOCH2CH3, furanil, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, morfolino, piperidinil, i pirolidinil.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde A predstavlja benzen, i A je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-4alkil; C1-4alkoksi; halogen; i fenil nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom ili C1-4haloalkil.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde A predstavlja piridin, i A je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koju čine C1-4alkil; C1-4alkoksi; halogen; i fenil supstituisan sa halogenom.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde A 1 predstavlja pirimidin, i A je supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halogen; di(C1-4alkil)amino; morfolino; piperidinil; i pirolidinil.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde A predstavlja pirimidindion, i A je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva C1-4alkila.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: 1) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 2) (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 3) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 4) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 5) (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 6) (2R,3S)-2-(3-(4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 7) (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 8) (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 9) (2R,3S)-2-(3-(7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 10) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 11) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 12) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 13) (2R,3S)-2-(3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 14) (2R,3S)-2-(3-(5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 15) (2R,3S)-2-(3-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 16) (2R,3S)-2-(3-(7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 17) (2R,3S)-2-(3-(7-(trifluorometoksi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 18) (2R,3S)-2-(3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 19) (2R,3S)-2-(3-(4-(piperidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 20) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 21) (2R,3S)-2-(3-(4-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 22) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 23) (2R,3S)-2-(3-(6-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 24) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 25) (2R,3S)-2-(3-(6-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 26) (2R,3S)-2-(3-(7-(2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 1 1 27) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 28) (2R,3S)-2-(3-(7-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 29) (2R,3S)-2-(3-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 30) (2R,3S)-2-(3-(6-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 31) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 32) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 33) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 34) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 35) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 36) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 37) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 38) (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 39) (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-6-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 40) (2R,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 41) (2S,3S)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 42) (2S,3R)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 43) (2R,3R)-2-(3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 44) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 45) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 46) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 47) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 48) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 49) (2R,3S)-2-(3-(4,5-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 50) (2R,3S)-2-(3-(6,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 51) (2R,3S)-2-(3-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 52) (2R,3S)-2-(3-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 53) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 54) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 55) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 56) (2R,3S)-2-(3-(6,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 57) (2R,3S)-2-(3-(4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 58) (2R,3S)-2-(3-(5,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 59) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 60) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 1 2 61) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 62) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 63) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 64) (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 65) (2R,3S)-2-(3-(6-fluoro-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 66) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 67) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 68) metil 7-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat, 69) (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 70) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-7-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 71) (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 72) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 73) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 74) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 75) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 76) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 77) (2R,3S)-2-(3-(4-hloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 78) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 79) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 80) (2R,3S)-2-(3-(5,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 81) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 82) (2R,3S)-2-(3-(7-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 83) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 84) (2R,3S)-2-(3-(7-(3-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 85) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-metiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 86) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 87) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 88) 5-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-1- 1 metilpiridin-2(1H)-on, 89) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 90) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(izoksazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 91) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 92) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-metiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 93) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 94) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 95) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-((1,3-dioksolan-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 96) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 97) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 98) (2R,3S)-2-(3-(7-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 99) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(pirolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 100) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-ciklopropiltiazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 101) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 102) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 103) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 104) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(furan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 105) 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)tiazol-2-karbonitril, 106) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 107) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 1 4 108) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 109) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(4-metiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 110) etil 3-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)furan-2-karboksilat, 111) metil 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)tiofen-2-karboksilat, 112) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 113) (2R,3S)-2-(3-(7-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-5-hloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 114) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 115) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-7-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 116) etil 4-(5-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)-1-metil-1H-pirole-2-karboksilat, 117) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, 118) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 119) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, 120) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, 121) (2R,3S)-2-(3-(5-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, 122) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol. 123) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 124) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, 125) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 126) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, 127) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, 128) (2R,3S)-2-(3-(7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil)piperidin-3-ol, 129) (2R,3S)-2-(3-(5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 130) (2R,3S)-2-(3-(6,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 131) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 132) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 1 133) (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 134) (2R,3S)-2-(3-(7-hloro-6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propil)piperidin-3-ol, 135) (2R,3S)-2-(3-(2-hloro-7H-purin-7-il)propil)piperidin-3-ol, 136) (2R,3S)-2-(3-(2-hloro-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol, 137) (2R,3S)-2-(3-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol, 138) (2R,3S)-2-(3-(6-(dietilamino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol, 139) (2R,3S)-2-(3-(6-(etil(metil)amino)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol, 140) (2R,3S)-2-(3-(6-morfolino-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol, 141) (2R,3S)-2-(3-(6-(piperidin-1-il)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol, 142) (2R,3S)-2-(3-(6-(pirolidin-1-il)-9H-purin-9-il)propil)piperidin-3-ol, 143) 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-ol, 144) 5,6-dihloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-ol, 145) (2R,3S)-2-(3-(2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 146) (2R,3S)-2-(3-(2-(hidroksimetil)-4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 147) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 148) (2R,3S)-2-(3-(2-amino-5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 149) metil 7-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, 150) metil 5-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, 151) metil 6-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, 152) metil 4-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, 153) metil 6-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, 154) metil 7-hloro-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-indol-3-karboksilat, 155) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-ciklopropil-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 156) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 157) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 158) (2R,3S)-2-(3-(6-hloro-3-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)propil)piperidin-3-ol, 159) 1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on, 160) 5-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on, 161) 6-bromo-1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on, 1 162) 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1,3-dimetil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dion, 163) 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dion, 164) 9-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-1-metil-1H-purin-2,6(3H,9H)-dion, 165) 7-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propil)-3-izobutil-1-metil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dion, 166) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 167) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 168) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 169) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 170) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 171) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 172) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 173) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 174) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,5-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 175) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 176) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 177) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 178) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 179) (2R,3S)-2-((E)-3-(4,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 180) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 181) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-hloro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 182) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,7-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 183) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-en-1-il)piperidin-3-ol, 184) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 185) (2R,3S)-2-((E)-3-(7-hloro-6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1- 1 enil)piperidin-3-ol, 186) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 187) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 188) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 189) (2R,3S)-2-((E)-3-(6,7-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 190) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 191) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 192) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 193) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-6,7-difluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 194) (2R,3S)-2-((E)-3-(indolin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 195) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloroindolin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 196) (2R,3S)-2-((E)-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 197) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-1H-indol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 198) (2R,3S)-2-((E)-3-(6-hloro-1H-indazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 199) (2R,3S)-2-((E)-3-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 200) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 201) (2R,3S)-2-((E)-3-(3,5-dimetil-1H-indazol-1-il)prop-1-enil)piperidin-3-ol, 202) metil 7-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, 203) 7-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina, 204) 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina, 205) 4-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina, 206) 6-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina, 207) 7-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina, 208) 6-fluoro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina, 209) 1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina, 1 210) metil 4-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, 211) metil 6-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, 212) metil 7-hloro-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, 213) metil 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, 214) metil 6-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-1H-indol-3-karboksilat, 215) 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-N-metil-1H-indol-3-karboksamid, 216) 5-bromo-1-((E)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)alil)-N,N-dimetil-1H-indol-3-karboksamid, 217) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol, 218) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol, 219) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol, 220) (2R,3S)-2-((Z)-3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoroprop-1-enil)piperidin-3-ol, 221) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-enil)piperidin-3-ol, 222) (2R,3S)-2-((E)-3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-enil)piperidin-3-ol, 223) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-enil)piperidin-3-ol, 224) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilprop-1-enil)piperidin-3-ol, 225) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, 226) (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, 227) (2R,3S)-2-(3-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, 228) (2R,3S)-2-(3-(5,6-dibromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, 229) (2R,3S)-2-(3-(5-fluoro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-inil)piperidin-3-ol, i 230) (2R,3S)-2-((E)-3-(5,6-dihloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)prop-1-enil)pirolidin-3-ol.
  12. 12. Farmaceutski sastav za upotrebu u prevenciji ili tretmanu raka, upalnih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze, koji sadrži jedinjenje bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 11 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  13. 13. Postupak za dobijanje jedinjenja predstavljenog narednom Hemijskom formulom 1, koji sadrži korake: reagovanje jedinjenja predstavljenog narednom Hemijskom formulom 1-A sa jedinjenjem predstavljenim narednom Hemijskom formulom 1-B u prisustvu baze kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 1-C; i reagovanje jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 1-C u prisustvu kiseline kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 1:
    1
    u Hemijskim formulama 1, 1-A, 1-B, i 1-C, n, L, X1, X2i A su kako je definisano u patentnom zahtevu 1, X predstavlja halogen, i R' i R" su svaki nezavisno zaštitna grupa.
  14. 14. Postupak za dobijanje jedinjenja predstavljenog narednom Hemijskom formulom 1-1, koji sadrži korake: reagovanje jedinjenja predstavljenog narednom Hemijskom formulom 2-A sa jedinjenjem predstavljenim narednom Hemijskom formulom 2-B u prisustvu baze kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 2-C; reagovanje aminske grupe i nitro grupe jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 2-C kako bi se formirao prsten, čime se dobija jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 2-D; i reagovanje jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 2-D u prisustvu kiseline kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 1-1:
    1 1
    u Hemijskim formulama 1-1, 2-A, 2-B, 2-C, i 2-D, n, L, R2i A su kako je definisano u patentnom zahtevu 1, i R' i R" su svaki nezavisno zaštitna grupa.
  15. 15. Postupak za dobijanje jedinjenja predstavljenog narednom Hemijskom formulom 3, koji sadrži korake: reagovanje jedinjenja predstavljenog narednom Hemijskom formulom 3-A sa (karbetoksimetilen)trifenilfosforanom kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 3-B; hidrogenizacija jedinjenja predstavljenog narednom Hemijskom formulom 3-B kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 3-C; hidroliza jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-C kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 3-D; izlaganje jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-D reakciji karbonilne redukcije kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 3-E; brominacija jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-E kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 3-F; 1 2 izlaganje jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-F azidnoj reakciji kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 3-G; i aminacija jedinjenja predstavljenog Hemijskom formulom 3-G kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno narednom Hemijskom formulom 3:
    1
    u Hemijskim formulama 3, 3-A, 3-B, 3-C, 3-D, 3-E, 3-F, i 3-G, n je kako je definisano u patentnom zahtevu 1, i R' i R" su svaki nezavisno zaštitna grupa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 4
RS20211375A 2017-02-07 2018-02-07 Derivati 2-(3-(1h-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ola i povezana jedinjenja kao prs inhibitori za tretman npr. raka RS62541B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170016971 2017-02-07
EP18750794.2A EP3580208B1 (en) 2017-02-07 2018-02-07 2-(3-(1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol derivatives and related compounds as prs inhibitors for treating e.g. cancer
PCT/KR2018/001625 WO2018147626A1 (en) 2017-02-07 2018-02-07 Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62541B1 true RS62541B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=63107680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211375A RS62541B1 (sr) 2017-02-07 2018-02-07 Derivati 2-(3-(1h-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ola i povezana jedinjenja kao prs inhibitori za tretman npr. raka

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10981917B2 (sr)
EP (1) EP3580208B1 (sr)
JP (1) JP6785384B2 (sr)
KR (1) KR102084772B1 (sr)
CN (1) CN110191882B (sr)
AR (1) AR110963A1 (sr)
AU (1) AU2018218965B2 (sr)
CA (1) CA3049643C (sr)
CL (1) CL2019002019A1 (sr)
CO (1) CO2019007834A2 (sr)
DO (1) DOP2019000193A (sr)
EC (1) ECSP19051409A (sr)
ES (1) ES2899665T3 (sr)
HR (1) HRP20211483T1 (sr)
HU (1) HUE056218T2 (sr)
MA (1) MA47469B1 (sr)
MX (1) MX391440B (sr)
MY (1) MY196538A (sr)
PE (1) PE20191477A1 (sr)
PH (1) PH12019501811A1 (sr)
PL (1) PL3580208T3 (sr)
PT (1) PT3580208T (sr)
RS (1) RS62541B1 (sr)
RU (1) RU2733384C1 (sr)
SA (1) SA519402180B1 (sr)
SG (1) SG11201906436VA (sr)
SI (1) SI3580208T1 (sr)
TN (1) TN2019000204A1 (sr)
TW (4) TWI782525B (sr)
WO (1) WO2018147626A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7352284B2 (ja) * 2017-05-15 2023-09-28 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン ＬＳＤ－１インヒビターとしてのピロロ〔２，３－ｃ〕ピリジン及び関連類似体
US10829493B2 (en) 2019-04-12 2020-11-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions and methods for treating KIT- and PDGFRA-mediated diseases
KR102346187B1 (ko) * 2019-12-26 2021-12-31 울산과학기술원 디히드로퓨란 유도체 및 이의 합성 방법
KR20220154617A (ko) * 2021-05-13 2022-11-22 주식회사 대웅제약 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20220154616A (ko) * 2021-05-13 2022-11-22 주식회사 대웅제약 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2024000923A (es) 2021-07-23 2024-02-07 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica para prevenir o tratar la esclerosis sistemica.
AU2022357057A1 (en) * 2021-10-01 2024-04-11 Yuhan Corporation Bicyclic fused ring derivative or salt thereof and pharmaceutical composition comprising same
KR102798169B1 (ko) 2021-12-17 2025-04-21 주식회사 대웅제약 (2R, 3S)-2-(벤조[d]이미다졸일프로필)피페리딘-3-올 유도체의 제조 방법
JP7644873B2 (ja) * 2021-12-17 2025-03-12 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド （２Ｒ，３Ｓ）－２－（３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－３－オールの新規な酸付加塩および結晶形
JP2025523364A (ja) * 2022-06-08 2025-07-23 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド アルギナーゼ阻害剤およびこれを含む薬学的組成物
JP2025529524A (ja) * 2022-10-12 2025-09-04 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 腎臓炎の予防または治療用薬学的組成物
KR20240069303A (ko) 2022-11-11 2024-05-20 주식회사 대웅제약 방출 제어형 약학적 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8900719D0 (en) 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
ATE174915T1 (de) * 1994-10-31 1999-01-15 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivate mit hoher affinität zu bindungsstellen von aminosäure-rezeptoren
IL114951A (en) 1995-08-15 1999-08-17 Hadasit Med Res Service Quinazolinone-containing pharmaceutical compositions for prevention of neovascularization
ES2203793T3 (es) 1996-03-15 2004-04-16 Novartis Ag N-7-heterociclil-pirrolo(2,3-d)pirimidinas y su empleo.
EP1208177A1 (en) * 1999-08-20 2002-05-29 CSL Silicones Inc. One-part organopolysiloxane rubber composition for use as a corrosion protection coating
JP2004527511A (ja) 2001-03-15 2004-09-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ メタロプロテイナーゼ阻害剤
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
ES2357129T3 (es) 2005-04-13 2011-04-19 Neuraxon Inc. Compuestos indólicos sustituidos que tienen actividad inhibidora de nos.
US20080269240A1 (en) * 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
US20100120799A1 (en) 2007-02-19 2010-05-13 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
SI2320905T1 (sl) * 2008-08-11 2017-10-30 Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company Novi adeninski derivati
US9284297B2 (en) 2008-08-11 2016-03-15 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
US20130338201A1 (en) 2009-11-02 2013-12-19 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Method of Cancer Treatment with 2-(1H-Indole-3-Carbonyl)-Thiazole-4-Carboxylic Acid Methyl Ester
WO2013149148A2 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Halo Therapeutics, Llc Dosage forms of halofuginone and methods of use
WO2014145576A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
RS60264B1 (sr) 2014-06-23 2020-06-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Novo heterociklično jedinjenje
KR102277538B1 (ko) 2015-06-08 2021-07-14 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN110191882A (zh) 2019-08-30
ES2899665T3 (es) 2022-03-14
CO2019007834A2 (es) 2019-07-31
AU2018218965B2 (en) 2020-06-18
MY196538A (en) 2023-04-19
JP2020506197A (ja) 2020-02-27
RU2733384C1 (ru) 2020-10-01
CA3049643A1 (en) 2018-08-16
MA47469A (fr) 2021-06-02
ECSP19051409A (es) 2019-07-31
MA47469B1 (fr) 2021-11-30
EP3580208A1 (en) 2019-12-18
HUE056218T2 (hu) 2022-02-28
TW202030185A (zh) 2020-08-16
TWI782525B (zh) 2022-11-01
AR110963A1 (es) 2019-05-22
EP3580208B1 (en) 2021-09-01
WO2018147626A1 (en) 2018-08-16
CL2019002019A1 (es) 2019-12-13
TW201922723A (zh) 2019-06-16
MX391440B (es) 2025-03-21
BR112019016291A2 (pt) 2020-04-07
TWI694070B (zh) 2020-05-21
NZ755300A (en) 2021-10-29
PT3580208T (pt) 2021-11-18
TW202132279A (zh) 2021-09-01
HRP20211483T1 (hr) 2021-12-24
KR102084772B1 (ko) 2020-03-04
KR20180091770A (ko) 2018-08-16
TWI700280B (zh) 2020-08-01
AU2018218965A1 (en) 2019-07-25
CN110191882B (zh) 2022-09-13
PH12019501811A1 (en) 2020-09-14
DOP2019000193A (es) 2019-08-15
SG11201906436VA (en) 2019-08-27
SI3580208T1 (sl) 2021-11-30
PE20191477A1 (es) 2019-10-16
TN2019000204A1 (en) 2021-01-07
TWI772759B (zh) 2022-08-01
TW201831463A (zh) 2018-09-01
SA519402180B1 (ar) 2022-02-14
JP6785384B2 (ja) 2020-11-18
EP3580208A4 (en) 2020-08-26
US10981917B2 (en) 2021-04-20
MX2019009185A (es) 2019-09-26
CA3049643C (en) 2021-07-06
US20190359617A1 (en) 2019-11-28
PL3580208T3 (pl) 2021-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62541B1 (sr) Derivati 2-(3-(1h-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-3-ola i povezana jedinjenja kao prs inhibitori za tretman npr. raka
KR20230157463A (ko) 피리미딘-융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
KR101661383B1 (ko) 8-메틸-1-페닐-이미다졸［1,5-ａ］피라진 화합물
AU652840B2 (en) Imidazo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, compositions and method of use
AU2019219850A1 (en) Viral replication inhibitors
PH12015500263B1 (en) New bicyclic derivatives
CN107513068A (zh) 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
JP2009531274A (ja) キナーゼ阻害性ピロロピリジン化合物
CN109195968A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
EP1910366A2 (en) 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them
AU2016275210B2 (en) Novel heterocyclic compound, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
US12410194B2 (en) Potent and selective azaindole inhibitors of CDK8 and CDK19
BR112019016291B1 (pt) Compostos heterocíclicos, métodos para preparar os mesmos, composição farmacêutica e uso dos compostos para prevenir ou tratar cânceres, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou fibrose
NZ755300B2 (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
HK40006252B (en) Heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
HK40006252A (en) Heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same