RS62660B1

RS62660B1 - Rad1901 za upotrebu u lečenju karcinoma jajnika

Info

Publication number: RS62660B1
Application number: RS20211355A
Authority: RS
Inventors: Gary Hattersley
Original assignee: Radius Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-09-27
Filing date: 2017-09-27
Publication date: 2021-12-31
Also published as: EP3518911A1; JP2019532934A; KR20190058568A; RU2019108382A3; BR112019004276A2; IL265537B; CA3036568A1; WO2018064231A1; SG11201901759XA; MX390571B; CN109715149A; EP3518911B1; ES2898072T3; SMT202100667T1; IL265537B2; HRP20211804T1; US20200009085A1; LT3518911T; RU2019108382A; NZ751032A

Description

Opis

ZAHTEVANJE PRIORITETA

[0001] Ova prijava zahteva benefit od U.S. privremene prijave Br. 62/400,495, koja je podneta 27, septembra 2016.

PRETHODNO STANJE TEHNIKE

[0002] Poznato je da tumori jajnika često eksprimiraju receptor estrogena (ER) uključujući ERα. ER-i se mogu aktivirati estrogenom i translocirati u jedro kako bi se vezali za DNK, time regulišići aktivnost različitih gena. Videti, npr., Marino et al., "Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact Gene Transcription," Curr. Genomics 7(8): 497-508 (2006); i Heldring et al., "Estrogen Receptors: How Do They Signal and What Are Their Targets," Physiol. Rev.87(3): 905-931 (2007). Karcinomi jajnika mogu biti različitih tipova uključujući epitelne, stromalne i sarkome. Epitelni karcinomi jajnika su obično podeljeni u serozne, endometrioidne, mucinozne, “svetlo“ ćelijske i nediferencirane. Karcinomi jajnika takođe mogu biti primarno peritonealni, stromalni i sarkomi. Bez obzira na poreklo ili vrstu, karcinom jajnika je ozbiljno i često fatalno oboljenje sa velikom prepoznatom potrebom za novim i efikasnim modalitetima lečenja. US-A-2015/0274640 prikazuje selektivni modulator receptora za estrogen, poželjno RAD1901, za upotrebu u lečenju karcinoma koji je otporan na modulator receptora za estrogen.

KRATAK OPIS SUŠTINE PRONALASKA

[0003] Pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu u inhibiranju tumorskog rasta ili dovođenja do regresije tumora kod subjekta koji ima karcinom jajnika ili tumor koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz epitelnog karcinoma jajnika, stromalnog karcinoma jajnika i sarkoma karcinoma jajnika, gde pomenuto jedinjenje je RAD1901 ili njegova so ili solvat.

[0004] U aspektu pronalaska, pomenuta upotreba obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine RAD1901 od RAD1901 i terapeutski efikasne količine jednog ili više drugih terapeutskih sredstava.

[0005] U određenim izvođenjima iz pronalaska, karcinom jajnika i/ili tumor koji se leči eksprimira ERα.

[0006] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji nije obuhvaćen obimom patentnih zahteva je obezbeđen samo za informativne svrhe. Bilo koje reference u opisu na postupke lečenja se odnose na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku terapijskog lečenja humanog ili životinjskog tela.

KRATAK OPIS NACRTA I TABELA

[0007]

Slika 1: Efekti RAD1901 na inhibiciju i regresiju tumorskog rasta (p.o. dnevno u dozi od 30 mg/kg ili 60 mg/kg) u PDX modelima (miševi sa uspostavljenim ksenograftom jajnika pacijenta) tumora). Slika 2: Efekat inhibicije rasta i regresije pojedinačnog tumora u danu 32 u PDX modelima koji su tretirani sa RAD1901 (p.o., dnevno u dozi od 30 mg/kg ili 60 mg/kg).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0008] Uzimajući u obzir generalno slabe dugoročne prognoze za karcinom jajnika prisutna je urgetna potreba za novim i posebno efikasnim sredstvima koja ciljaju na dosada neodobrene puteve lečenja. Trenutno ne postoje zvanično označeni antiestrogeni ili selektivni degradatori estrogenih receptora (SERDs) koji su odobreni od strane Američke agencije za lekove i medicinska sredstva (eng. FDA) za lečenje karcinoma jajnika čineći potrebu za relativno ne-toksičnim, dobro podnošljivim lekom koji je efikasan preko receptora za estrogen posebno uzbudljivim i važnim otkrićem. Pronađeno je da RAD1901 i inhibira rast tumora i/ili pokreće regresiju tumora u modelima ksenografta karcinoma dojke, bez obzira na status ESR1 mutacije i pre endokrinske terapije. U ovde obezbeđenim primerima, pokazano je da je RAD1901 efikasan u inhibiranju tumorskog rasta i neočekivano pokreće regresiju tumora u određenim PDX modelima (miševima koji nose ksenograft karcinoma jajnika pacijenta) u dnevnoj oralnoj dozi od 30 mg/kg ili 60 mg/kg.

[0009] Kao što je ovde korišćeno, RAD1901 ima sledeću strukturu, uključujući njegove soli ili solvate (npr. hidrate).

[0010] U određenim izvođenjima, pronalazak se odnosi na RAD1901 ili njegovu so ili solvat za upotrebu u inhibiciji rasta tumora ili dovođenja do regresije tumora kod subjekta koji ima karcinom jajnika ili tumor koji je izabran iz grupe koja se sastoji iz epitelnog karcinoma jajnika, stromalnog karcinoma jajnika i sarkoma karcinoma jajnika.

[0011] U određenim izvođenjima, obezbeđeni su postupci za inhibiciju rasta ili dovođenja do regresije karcinoma jajnika ili tumora kod subjekta kome je potrebno davanjem subjektu terapeutski efikasne količine RAD1901 kao što je ovde prikazano (npr. ili njegove soli ili solvata (npr., hidrata).

[0012] U određenim izvođenjima iz ovde prikazanih postupaka, karcinom jajnika ili tumor je pozitivan na ERa.

[0013] U određenim izvođenjima iz ovde prikazanih postupaka, so RAD1901 je RAD1901 dihidrohlorid sa sledećom strukturom:

[0014] "Lečenje" karcinoma jajnika ili tumora kao što je ovde korišćeno odnosi se na postizanje jednog ili više terapeutskih merila, uključujući, bez ograničenja, usporavanje ili zaustavljanje rasta tumora, pokretanju regresije tumora, smanjenje ili zaustavljanje jednog ili više simptoma, smanjenje šansi za razvoj karcinoma jajnika ili tumora, smanjujući mogućnost ili produžavanje vremena za ponovnu pojavu karcinoma jajnika ili tumora, itd.

[0015] "Inhibiranje rasta" karcinoma jajnika ili tumora kao što je ovde korišćeno odnosi se na usporavanje brzine tumorskog rasta, ili potpuno zaustavljanje rasta tumora.

[0016] "Regresija tumora" ili "regresija" karcinoma jajnika ili tumora kao što je ovde korišćeno odnosi se na smanjenje maksimalne veličine karcinoma jajnika ili tumora.

[0017] U određenim izvođenjima, davanje RAD1901 kao što je ovde prikazano (npr. njegova so ili solvat (npr., hidrat) subjektu koji ima karcinom jajnika ili tumor može dovesti do smanjenja karcinoma jajnika ili veličine tumora u odnosu na osnovni nivo (tj., veličinu pre početka lečenja), ili čak eradikaciju ili parcijalnu eradikaciju karcinoma jajnika ili tumora. Prema tome, određena izvođenja iz ovde prikazanih postupaka dovode do smanjenja opterećenja karcinomom jajnika ili veličine tumora jednog ili više tumora u odnosu na osnovni nivo koji je prisutan pre lečenja.

[0018] "Tumor" kao što je ovde korišćeno je maligni tumor, i naizmenično je korišćen sa terminom "karcinom."

[0019] Inhibicija ili regresija tumorskog rasta može biti lokalizovana na pojedinačni tumor ili na niz tumora unutar specifičnog tkiva ili organa, ili može biti sistemska (tj., koja utiče na tumore u svim tkivima ili organima).

[0020] Kako je poznato da RAD1901 preferencijalno veže ERa u odnosu na estrogeni receptor beta (ERβ), osim ukoliko nije drugačije naznačeno, estrogeni receptor, estrogeni receptor alfa, ER-α, ERα, ER, divlji tip ER-α, i ESR1 su ovde naizmenično korišćeni. "Estrogeni receptor alfa" ili "ERα" je kodiran genom ESR1. Karcinom jajnika ili tumor koji je "pozitivan za estrogeni receptor alfa," "ERα-pozitivan," "ER+," ili "ERα+" kao što je ovde korišćeno odnosi se na karcinom jajnika ili tumor u kome jedna ili više ćelija eksprimiraju bar jedan izooblik ERa. U određenim izvođenjima, ove ćelije prekomerno eksprimiraju ERα.

[0021] U određenim izvođenjima iz ovde prikazanih postupaka, karcinom jajnika ili tumor je rezistentan na lek koji je izabran iz grupe koja se sastoji iz antiestrogena (npr., tamoksifen ili fulvestrant), inhibitora aromataze (npr., aromazin), i njihovih kombinacija.

[0022] Generalno, ovde prikazani postupci mogu se primeniti na lečenje tumora poreklom iz jajnika bilo da se tumor nalazi u jajniku ili izvan jajnika (uključujući neko drugo mesto u telu) ili oba. Na primer, u nekim izvođenjima primarni karcinom jajnika ili tumor subjekta je već bio hirurški otklonjen (npr., ekscizijom tumora ili ekscizijom organa) i subjekat je tretiran za 1) preostali metastatski karcinom jajnika ili tumor izvan jednog ili više njenih jajnika; i/ili 2) smanjenjem mogućnosti ili produžavanjem vremena za ponovno pojavljivanje. U nekim izvođenjima, lečeni subjekat i dalje ima primarni karcinom jajnika ili tumor u jednom ili više jajnika kada je lečenje započeto.

[0023] U određenim izvođenjima iz ovde prikazanih postupaka, RAD1901 je davan kao profilaksa ženama za koje se smatra da su pod visokim rizikom od karcinoma jajnika ili tumora preko jednog ili više markera, karakteristika, istorije ili karakteristika za koje je takav rizik konstatovan. U takvim slučajevima, medicinski je utvrđeno da je subjekt u povećanom riziku od karcinoma jajnika ili tumora i RAD1901 se daje da bi se smanjile šanse da žena dobije karcinom jajnika ili tumor.

[0024] U određenim izvođenjima iz ovde prikazanih postupaka, karcinom jajnika ili tumor koji se cilja je epitelni karcinom jajnika ili tumor. U određenim izvođenjima iz ovde prikazanih postupaka, karcinom jajnika ili tumor je epitelni karcinom jajnika ili tumor sa visokim gradusom seroznog, niskim gradusom seroznog, seroznim, endometrioidnim, mucinoznim, svetlo ćelijskim, primarnim peritonealnim, brenerovim tumorima, graničnim tumorima, ili nediferenciranim tipom. U nekim izvođenjima karcinom jajnika koji se treba lečiti je karcinom poreklom iz strome ili tumor. U nekim izvođenjima karcinom jajnika koji se treba lečiti je sarkom jajnika.

[0025] U određenim izvođenjima iz ovde prikazanih postupaka, postupci dalje sadrže korak kojim se određuje da li pacijent ima karcinom jajnika ili tumor koji eksprimira ERa pre davanja RAD1901 ili njegova so ili solvat, na primer bis-hidrohloridna so (2HCls po molekulu RAD1901). U određenim izvođenjima tumor koji se treba lečiti eksprimira ER u >90%, >80%, >70%, >60%, >50%, >40%, >30%, >20%, >10%, >5%, ili >1% ćelija u karcinomu jajnika ili tumora.

[0026] Terapeutski efikasna količina RAD1901 za upotrebu u ovde prikazanim postupcima je količina koja, kada se daje u određenom vremenskom intervalu, dovodi do postizanja jednog ili više terapeutskog merila (npr., usporavanja ili zaustavljanja tumorskog rasta, pokretanja regresije tumora, prestanka ili smanjenja jednog ili više simptoma, smanjenja šansi da se dobije karcinom jajnika ili tumor, smanjenja mogućnosti ili produženja vremena za ponovno pojavljivanje karcinoma jajnika ili tumora, itd.).

[0027] Primeri terapeutski efikasnih količina RAD1901 za upotrebu u ovde prikazanim postupcima uključuju, bez ograničenja, oko 150 mg do oko 2,000 mg, oko 200 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, ili oko 1,500 mg. Određenije RAD1901 se može davati u dnevnoj doznoj količini oko 100 mg do oko 1,000 mg, oko 200 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 800 mg, ili oko 1,000 mg. U određenim izvođenjima iz ovde prikazanih postupaka, RAD1901 koji se daje je bis-hidrohlorid od RAD1901 (2 HCls po molekulu RAD1901).

[0028] RAD1901 koji je ovde prikazan (i/ili njegove soli ili solvati) za upotrebu u ovde prikazanim postupcima može biti formulisan u jediničnim doznim oblicima, koji su fizički diskretne jedinice koje su pogodne kao jedinične doze za subjekte koji se leče. Svaka jedinica doze sadrži terapeutski efikasnu količinu RAD1901, po potrebi povezanu sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem. Jedinični dozni oblik može biti pojedinačna dnevna doza ili jedna za višestruke dnevne doze (npr., oko 1 do 4 ili više puta q.d.). Kada su korišćene višestruke dnevne doze, jedinični dozni oblik može biti isti ili različiti za svaku dozu. U određenim izvođenjima, RAD1901 koji je ovde prikazan može biti formulisan za kontrolisano oslobađanje.

[0029] RAD1901 koji je ovde prikazan (i/ili soli ili njegovi solvati) za upotrebu u ovde prikazanim postupcima mogu biti formulisani u farmaceutskoj kompoziciji kao bilo koji aktivni sastojak. Farmaceutska kompozicija RAD1901 može dalje sadržati fiziološki prihvatljivi nosač (takođe označen kao farmaceutski prihvatljivi nosač ili rastvor ili razblaživač). Takve farmaceutske kompozicije su pripremljene u skladu sa prihvatljivim farmaceutskim procedurama kao što su one koje su opisane u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985).

[0030] Termin "farmaceutski prihvatljivi nosač" odnosi se na nosač koji ne uzrokuje alergijsku reakciju ili drugi neželjeni efekat kod subjekata kojima se daje i kompatibilni su sa drugim sastojcima u formulaciji. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, na primer, farmaceutske razblaživače, ekscipijense ili nosače koji su pogodno odabrani u odnosu na namenjeni oblik davanja, i usklađeni su sa konvencionalnom farmaceutskom praksom. Na primer, čvrsti nosači/razblaživači uključuju, ali nisu ograničeni na, gumu, skrob (npr., kukuruzni skrob, preželatinizirani skrob), šećer (npr., laktozu, manitol, saharozu, dekstrozu), celulozni materijal (npr., mikrokristalnu celulozu), akrilat (npr., polimetilakrilat), kalcijum karbonat, magnezijum oksid, talk, ili njihove smaše. Farmaceutski prihvatljvi nosači mogu dalje sadržati manje količine dodatnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje ili emulgatori, konzervansi ili puferi, koji mogu unaprediti rok trajanja ili efikasnost terapeutskog sredstva.

[0031] RAD1901 u obliku slobodne baze može se konvertovati u so pomoću uobičajenih postupaka. Termin "so" koji se ovde koristi nije ograničavajući sve dok je so obrazovana sa RAD1901 u obliku slobodne baze i farmakološki je prihvatljiva; poželjni primeri soli uključuju so halogen vodonika (na primer, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid i slično), i neorganske kisele soli (na primer, sulfati, nitrati, perhlorati, fosfati, karbonati, bikarbonati i slično), organsku karboksilatnu so (na primer, acetatnu so, maleatnu so, tartratnu so, fumaratnu so, citratnu so i slično), organsku sulfonatnu so (na primer, metansulfonatnu so, etansulfonat so, benzensulfonatnu so, toluensulfonatnu so, kamforsulfonatnu so i slično), so aminokiseline (na primer, so aspartata, so glutamata i slično), kvaterarnu amonijum so, so alkalnog metala (na primer, natrijumovu so, kalijumovu so i slično), so zemnoalkalog metala (magnezijumovu so, kalcijumovu so i slično) i slično. Dodatno, hlorovodonična so, sulfatna so, metansulfatna so, acetatna so i slično su poželjne "farmakološki prihvatljive soli" RAD1901 za ovde prikazane postupke.

[0032] Izomeri RAD1901 koji su ovde prikazani (npr., geometrijski izomeri, optički izomeri, rotameri, tautomeri) mogu se prečistiti korišćenjem opštih sredstava za razdvajanje, uključujući na primer rekristalizaciju, optičko razdvajanje kao što je postupak dijastereomerne soli, postupak enzimskog frakcionisanja, različite hromatografije (na primer, tankoslojna hromatografija, hromatografija na koloni, hromatografija na staklu i slično ) u jedan izomer. Termin "jedan izomer" ovde uključuje ne samo izomer koji ima čistoću 100%, već takođe izomer koji sadrži izomer koji nije ciljani, koji postoji čak i pored konvencionalne operacije prečišćavanja. Polimorf kristala nekada postoji za RAD1901 ili njegovu so, i svi njegovi polimorfi kristala su uključeni u predmetni pronalazak. Polimorf kristala RAD1901 može biti jedan tip polimorfa kristala ili mešavina više polimorfa kristala RAD1901.

[0033] U određenim aspektima iz prikaza, RAD1901 je u obliku proleka koji će se konverovati (npr., preko oksidacije ili hidrolize) u aktivni oblik RAD1901.

[0034] U određenim izvođenjima, ovde prikazani postupci dalje obezbeđuju gensko profilisanje subjekta, pri čemu je gen koji će se profilisati jedan ili više gena odabranih iz grupe koja obuhvata ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RBI, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2, i VHL.

[0035] U određenim izvođenjima , ovde prikazani postupci dalje sadrže podešavanje doze RAD1901 koje je ovde prikazano (i/ili soli (npr., HCl so) ili solvata (npr., hidrata) njegovog) koje obuhvata: (1) davanje prve doze ovde prikazanog RAD1901 (i/ili soli (npr., HCl soli) ili solvata (npr., hidrata) njegovog) (npr., oko 350 do oko 500 mg/danu) tokom 3, 4, 5, 6, ili 7 dana;

(2) detektovanje aktivnosti vezivanja estradiol-ER, na primer korišćenjem FES-PET snimanja kao što je ovde prikazano; pri čemu:

(i) ukoliko ER aktivnost vezivanja nije detektabilna ili je ispod prethodno određenog nivoa praga, nastavlja se sa davanjem prve doze (tj., održava se nivo doze); ili

(ii) ukoliko je ER aktivnost vezivanja detektabilna ili je iznad prethodno određenog nivoa praga, daje se druga doza koja je veća od prve doze (npr., prva doza plus oko 50 do oko 200mg) tokom 3,4,5ili-ili 7 dana, zatim se nastavlja do koraka (3);

(3) detektovanje estradiol-ER aktivnosti vezivanja, na primer korišćenjem FES-PET snimanja kao što je ovde prikazano; pri čemu

(i) ukoliko ER aktivnost vezivanja nije detektabilna ili je ispod prethodno određenog nivoa praga, nastavlja se sa davanjem druge doze (tj., održava se nivo doze); ili

(ii) ukoliko je ER aktivnost vezivanja detektabilna ili je iznad prethodno određenog nivoa praga, daje se treća doza koja je veća od druge doze (npr., druga doza plus oko 50 do oko 200mg) tokom 3, 4, 5, 6 ili 7 dana, zatim se nastavlja do koraka (4);

(4) ponavljanje gore navedenih koraka preko četvrte doze, pete doze, itd., sve dok se više ne detektuje aktivnost vezivanja ER.

[0036] Određena izvođenja iz ovde prikazanih postupaka dalje uključuju korišćenje PET snimanja da bi se detektovali i/ili dozno ER osetljivi ili ER rezistentni karcinomi.

[0037] Termin "i/ili" kao što je ovde korišćen uključuje oba "i" slučaj i "ili" slučaj.

[0038] Određena izvođenja iz ovde prikazanih postupaka dalje sadrže davanje subjektu terapeutski efikasne količine jednog ili više drugih terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja obuhvata inhibitor(e) CDK4 i/ili CDK6 (npr., ribociklib, abemaciklib i palbociklib), taksan (npr., paklitaksel, albumin vezani paklitaksel (npr., abraksan), docetaksel, kabazitaksel), altretamin, kapecitabin, etoposid, gemcitabin, ifosfamid, irinotekan, doksorubicin, lipozomalni doksorubicin, mefalen, pemetreksed, topotekan, vinorelbin, i inhibitore PI3K (npr., idelalisib, perifosin, buparlisib, duvelisib, alpelisib, TGR1202, copanlisib, px-866, daktolisib, RP6530, SF1126, INK1117, piktilisib, XL147, XL765, palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC 907, ME401, IPI549, IC87114, TG100-115, CAL263, RP6503, PI103, GNE477, AEZS136). Kada se daje više od jednog terapeutskog sredstva, brojna terapeutska sredstva se mogu davati istovremeno ili u suštini istovremeno kao jedna ili više kombinovanih ili odvojenih farmaceutskih kompozicija. Alternativno, više od jednog terapeutskog sredstva se može davati u različitom vremenu preko jedne farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem ili pomoću odvojene farmaceutske kompozicije.

[0039] Primeri koji slede su obezbeđeni za bolje ilustrovanje navedenog pronalaska i nisu namenjeni za interpretiranje tako da ograničavaju obim pronalaska. U meri u kojoj su pomenuti specifični materijali, to je samo za svrhe ilustracije i nije namenjeno da ograniči pronalazak.

Primeri

Materijali i postupci

[0040] RAD1901 koji je korišćen u primerima ispod je bio (6R)-6-(2-(N-(4-(2-(etilamino)etil)benzil)-N-etil-amino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid, koji je napravljen od strane IRIX Pharmaceuticals, Inc. (Florence, SC). RAD1901 je skladišten kao suvi prašak, formulisan za upotrebu kao homogena suspenzija u 0.5% (mas/v) metilcelulozi u dejonizovanoj vodi, i za životinjske modele je primenjivan p.o.

In vivo modeli ksenografta PDX

[0041] Svi miševi su gajeni u kućištu bez patogena u individualno ventilisanim kavezima sa sterilisanom podlogom („bedding cobs“) bez prašine, sa pristupom sterilizovanoj hrani i vodi ad libitum, pod ciklusom svetla i mraka (12-14 h cirkadijalni ciklus veštačke svetlosti) i kontrolisanom sobnom temperaturom i vlažnosti.

[0042] PDX kao što je prikazano na Slici 1 je bio OV-10-0050 tumor karcinoma jajnika, dobijen iz adenosarkoma jajnika od žene starosti 48 godina. Tumor je bio gradusa 3 i pozitivan na citokeratin ukazujući na tip epitela jajnika. Tumor je takođe bojen pozitivno za ER i ER ciljni gen (receptor progesterona). OV- 10-0050 PDX model je uspostavljen iz vijabilnog tkiva humanog tumora koje je serijski pasažirano kod životinja (ženke Balb/c “golih” miševa) ograničeni vremenski period da bi se održala heterogenost tumora. Kada su tumori dostigli odgovarajući opseg zapremine tumora inicijacije (TVI) (150-250 mm3), životinje su slučajno raspoređene u grupe koje primaju tretman i kontrolne grupe i inicirano je doziranje (Dan 0, 8-10 subjekata u svakoj grupi); životinje u svim ispitivanjima su individualno provedene kroz svaki eksperiment. Inicijalno doziranje je započeto u Danu 0; životinje u svim grupama su dozirane po težini (0.01 mL po gramu; 10 ml/kg). Svaka grupa je tretirana sa nosačem (kontrola, p.o./q.d. do krajnje tačke), ili RAD1901 (30 ili 60 mg/kg subjekta, p.o./q.d. do krajnje tačke) kao što je naznačeno od dana 0. Životinje u RAD190160 mg/kg grupe su uzete u Danu 32 zbog slabosti i izrazitog gubitka telesne težine. Period tretmana za preostale životinje (nosač i RAD190130 mg/kg grupe) trajao je do 42 dana.

Merenja tumora

[0043] Veličine tumora su merene dva puta nedeljno u dve dimenzije korišćenjem kalipera, i zapremina je izražena u mm<3>korišćenjem formule: V = 0.5 a x b<2>gde a i b su redom duži i kraći prečnici tumora. Veličina tumora je zatim korišćena za izračunavanje vrednosti inhibicije tumorskog rasta (TGI).

[0044] TGI je izračunata za svaku grupu korišćenjem formule: TGI (%) = [1-(Ti-T0)/ (Vi-V0)] X 100; Ti je srednja vrednost zapremine tumora grupe koja je primila tretman u datom danu, TO je srednja vrednost zapremine tumora grupe koja je primila tretman u danu grupisanja, Vi i je srednja vrednost zapremine tumora kontrolne grupe nosača u datom danu sa Ti, i V0 je srednja vrednost zapremine tumora grupe koja je primila nosač u danu grupisanja.

Statistička analiza

[0045] Statistički pregledi, uključujući srednju vrednost i standardnu grešku srednje vrednosti (SEM), obezbeđeni su za zapreminu tumora svake grupe u svakoj vremenskoj tački.

[0046] ANOVA u jednom smeru je izvedena da bi se uporedila zapremina tumora između grupa tretiranih sa RAD1901 u poređenju sa grupom koja je tretirana sa nosačem u danu 32 lečenja. Svi podaci su analizirani pomoću Graphpad Prism. p < 0.05 je smatrana statistički značajnom. Kao što se može videti na Slici 1, RAD1901 je bio efikasan (rezultovao je u oko 80% inhibiciji tumorskog rasta, pvrednosti >0.0001) i imao je približno jednaku aktivnost u obe dozne grupe. Veličine tumora pojedinačnih životnja u Danu 32 pokazuju da je RAD1901 rezultovao u regresiji tumora kod nekih grupa životinja koje su tretirane i sa dozom 30 mg/kg i 60 mg/kg (Slika 2).

[0047] Kao što je gore navedeno, prethodno navedeno namenjeno je samo da ilustruje različita izvođenja iz predmetnog pronalaska.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u inhibiranju rasta tumora ili dovođenja do regresije tumora kod subjekta koji ima karcinom jajnika ili tumor izabran iz grupe koja se sastoji iz karcinoma epitela jajnika, karcinoma strome jajnika i karcinoma sarkoma jajnika, gde je pomenuto jedinjenje RAD1901 koje ima strukturu:

ili njegova so ili solvat.
2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde pomenuti karcinom jajnika ili tumor eksprimira ERα.
3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde je karcinom ili tumor metastatski karcinom.
4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3 pri čemu RAD1901 se daje u dnevnoj oralnoj dozi od između 100 i 1,000 mg, opciono gde je dnevna doza 400 mg.
5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, gde je količina pomenutog jedinjenja koje se daje 150 mg do 2,000 mg, opciono gde je količina pomenutog jedinjenja koje se daje 200 mg, 400 mg, ili 500 mg.
6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5 gde pomenuta upotreba dalje obuhvata davanje taksana.
7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, gde je karcinom jajnika ili tumor rezistentan na lek koji je odabran iz grupe koja obuhvata anti-estrogene, inhibitore aromataze, i njihove kombinacije.
8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde anti-estrogen je tamoksifen ili fulvestrant.
9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je inhibitor aromataze aromasin.
10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, koja dalje obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jednog ili više drugih terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji iz inhibitora CDK4 i/ili CDK6 , opcino gde su inhibitori CDK4 i/ili CDK6 izabrani iz grupe koja se sastoji iz ribocikliba, abemacikliba i palbocikliba.
11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, gde jedan ili više karcinom jajnika ili tumor subjekta je hirurški uklonjen pre početka davanja RAD1901.
12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, gde je subjekat u povećanom riziku da ima karcinom jajnika ili tumor, i davanje RAD1901 smanjuje šanse da subjekat dobije karcinom jajnika ili tumor.