RS62663B1 - Farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu - Google Patents

Farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu

Info

Publication number
RS62663B1
RS62663B1 RS20211487A RSP20211487A RS62663B1 RS 62663 B1 RS62663 B1 RS 62663B1 RS 20211487 A RS20211487 A RS 20211487A RS P20211487 A RSP20211487 A RS P20211487A RS 62663 B1 RS62663 B1 RS 62663B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
solution
piperidin
triazin
carbonyl
Prior art date
Application number
RS20211487A
Other languages
English (en)
Inventor
James Joseph Hussey
Andrew Gilbert Bright
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS62663B1 publication Critical patent/RS62663B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu alkansulfonatnu so. Određenije, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu formulaciju koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu alkansulfonatnu so, koja je bistar rastvor. Takva formulacija je naročito pogodna za intravensko ili parenteralno davanje pacijentu.
[0002] 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea, i njeni preparati, su opisani u WO2009/143313. Jedinjenje je inhibitor PI3 kinaze i mTOR koji je koristan za lečenje kancera.
[0003] Kristalni oblik 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, i postupak za njeno dobijanje, su opisani u WO2010/096619.
[0004] WO2016/097949 opisuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora pogodnu za intravensko davanje koja sadrži (i) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu laktatnu so, mlečnu kiselinu i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u rastvoru u koncentraciji manjoj od 6mg/ml i prisutno je dovoljno mlečne kiseline da obezbedi bistar rastvor; ili (ii) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu fostatnu so, ortofosfornu kiselinu i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u rastvoru u koncentraciji manjoj od 4mg/ml i prisutno je dovoljno ortofosforne kiseline da obezbedi bistar rastvor. Opisana je takođe i liofilizaciji takvih formulacija. Od mnogo testiranih kiselina (tj. limunske kiseline, ćilibarne kiseline, sirćetne kiseline, glicina, vinske kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline, hlorovodonilne kiseline, mlečne kiseline i ortofosforne kiseline), ustanovljeno je da se samo sa mlečnom kiselinom i ortofosfornom kiselinom dobija bistar rastvora sa koncentracijom 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree od 3mg/ml ili višom.
[0005] 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea, takođe poznata kao gedatolisib, ima hemijsku strukturu:
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
[0006] 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea može biti dobijena u kristalnom obliku i hemijski je i fizički stabilna na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) do 3 godine u ovom obliku. Međutim, ova baza je nedovoljno rastvorna u vodi da dozvoli dobijanje formulacije vodenog rastvora koja je pogodna za intravensko ili parenteralno davanje u potrebnim terapeutskih doznim nivoima.
[0007] Postoji potreba za razvijanjem farmaceutski prihvatljivog vodenog rastvora 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree koji je (a) hemijski stabilan pri čuvanju (npr. na 25°C i 60% RH), (b) što bi olakšalo efikasno intravensko (ili parenteralno) davanje leka, uključujući čoveka i (c), poželjno, da bi se postigla koncentracija rastvora 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree koja je bar 6mg/ml.
[0008] Koncentracija rastvora 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree koja je bar 6mg/ml je poželjna da dozvoli davanje doze subjektu korišćenjem jedne fiole komercijalnog lekovitog proizvoda. Liofilizovani lekoviti proizvod (za rekonstrukciju) koji sadrži manje od 6 mg/ml rastvora lekovitog proizvoda će zahtevati višestruke fiole da bi se dostavila željena terapeutska doza. Prilaz doziranja davanjem više fiola nije poželjan prema tekućim regulatornim očekivanjima za ove tipove proizvoda.
[0009] Poželjno, formulacija je pogodna za intravensko ili parenteralno davanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree u odnosu na određene farmakokinetične karakteristike i karakteristike biodostupnosti ovoga leka.
[0010] Esencijalno je da je intravenska formulacija bilo kog leka rastvor, da bi se olakšalo sigurno i efikasno davanje pacijentu. On mora biti bez čestica, i ne sme biti u obliku gela ili suspenzije. Poželjan je bistar vodeni rastvor.
[0011] "Bistar rastvor" je ovde definisan kao vizuelno bistar rastvor, koji može imati opalescenciju rastvora, koji je esencijalno bez bilo kakvih vidljivih čestica koja mogu biti primećene vizuelnim pregledanjem. Generalno, ukoliko se primete bilo kakve čestice, formulacija nije pogodna za intravensko davanje i ne treba je koristiti jer se može desiti začepljenje krvnih sudova. Prema tome, s obzirom na kvalitativnu prirodu vizeulnog testa, izraz "u suštini bez bilo kojih vidljivih čestica" se uglavnom primenjuje kada nisu primećene vidljive čestice.
[0012] Čestice materije se mogu definisati na sledeći način:
• parčence diskretne čestice čiji oblik ne može biti određen bez uvećavanja
• fine čestice u obliku dima ili kovitlaca koje izgledaju kao dim ili tornado i uglavnom potiču sa dna bočice i kada se bočice vrti
• flokulisani materijal -slabo grupisane čestice ili meke ljuspice
• čestice materije sa definisanim oblikom ili karakteristikama mogu biti opisane kao nalik staklu, metalnog izgleda itd.
[0013] Vizeuelno pregledanje može biti vođeno prema postupku definisanom u postupku 2.9.20 Evropske farmakopeje pod nazivom "Kontaminacija česticama: vidljive čestice". Ovaj postupak određuje kontaminaciju česticama injekcija i infuzija sa stranim, pokretnim, nerastvorenim česticama, drugačijim od mehuroća gasa, koje mogu biti prisutne u rastvorima. Test je namenjen da obezbedi jednostavni postupak za vizuelnu procenu kvaliteta parenteralnih rastvora u odnosu na vidljive čestice.
[0014] U postupku 2.9.20 Evropskle farmakopeje, uređaj (videti "slika 2.9.20.-1" prikazan na slici 3) sastoji se od stanice za gledanje koja sadrži:
• mat crni panel odgovarajuće veličine koji se drži u vertikalnom položaju
• beli panel bez odsjaja odgovarajuće veličine koji se drži u vertikalnom položaju pored crnog panela
• podesivi držač lampe snabdeven sa pogodnim, zasenjenim, izvorom belog svetla i sa odgovarajućim difuzorom svetlosti (pogodan je ovetljivač za gledanje koji sadrži dve fluorescentne cevi od 13 Watt, svaka dužine 525 mm). Intenzitet iluminacije u tački gledanja je održavan između 2000 luksa i 3750 luksa, mada su poželjene više vrednosti za obojeno staklo i plastične sudove. U postupku je navedeno: "Uklonite sve lepljive etikete sa suda i operite i osušite spoljašnjost. Lagano zaokrenite ili okrenite sud, vodeći računa da se ne unesu mehurići vazduha, i posmatrajte oko 5 sekundi ispred bele ploče. Ponovite postupak ispred crnog panela. Zabeležite prisustvo bilo kakvih čestica."
[0015] Pogodan postupak u skaldu sa postupkom 2.9.20 Evropske farmakopeje koji je korišćen za prikazani pronalazak je opisan u primeru 1(i).
[0016] Drugi priznati postupci mogu takođe biti korišćeni za određivanje prisutva bilo kojih vidljivih čestica. Takvi postupci uključuju optičku polarizovanu mikroskopiju ("OPM"). Pogodan OPM postupak koji je korišćen u prikazanom pronalaskau je opisan u primeru 1(ii).
[0017] Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu formulaciju koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njene metansulfonatne ili etansulfonatne soli, metansulfonsku kiselinu ili etansulfonsku kiselinu i opciono, farmaceutski prihvatljiv beta- ili gama-ciklodekstrin, koja je bistar rastvor (nadalje "formulacija prema pronalasku").
[0018] Poželjno, metanesulfonska kiselina (i metansulfonatne soli) su korišćene u formulacijama prema pronalasku.
[0019] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđena je farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži (a) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]ureu, ili njenu metansulfonatnu so, metansulfonatnu kiselinu i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u rastvoru u koncentraciji manjoj od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno njene metansulfonske kiseline da se obezbedi bistar rastvor; ili (b) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ili njene etansulfonatne soli, etansulfonske kiseline i vode, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u rastvoru u koncentraciji manjoj od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline da se obezbedi bistar rastvor.
[0020] U jednom izvođenju pronalaska obezbeđen je farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži (a) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu metansulfonatnu so, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor; ili (b) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu etansulfonatnu so, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0021] Vrednosti "koncentracije rastvora" na koje se ovde poziva odnose se na koncentraciju slobodne baze 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree u formulaciji prema pronalasku.
[0022] Ustanovljeno je da upotreba metansulfonske kiseline i etansulfonske kiseline omogućava da se postigne koncentracija rastvora do 30mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree za farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja je pogodna za intravensko ili parenteralno davanje pacijentu, tj. bistar, u suštini rastvor bez čestica. Takve formulacije mogu imati opalescentnu nijansu ali su još uvek u suštini bez čestica.
[0023] Bez želje da se ograniči teorijom, opalescentna nijansa može biti izazvana obrazovanjem hromonskih tečnih kristala. Hromonski tečni kristali se formiraju obrazovanjem pi-pi naslaga aromatičnih delova molekula koji obrazuju kolonu poput naslaga dimera, trimera i oligomera molekula male molekulske mase. Naslage koje se obrazuju može se videti via OPM da su nekristalne mikrostrukture koje su povezane sa hromonskim tečnim kristalom. Nekristalne mikrostrukture pokazuju interakcije koje nisu trajne i postoji kretanje za održavanje sistema u slobodnoj energetskoj ravnoteži. Opalescencija rastvora dolazi od promene refraktivnog indeksa rastvora usled obrazovanja ovih naslaga. OPM mikrografi rastvora će pokazati da ne postoji prisutni kristalni materijal i da je umesto toga hromonska tečna kristalna faza. Prisustvo tečne kristalne faze u neprozirnom rastvoru i/ili opalescentnom usled razlike u refraktivnom indeksu u okviru obrazovanog rastvora. Za diskusiju u vezi sa obrazovanjem tečnih kristala videti "Optical Properties of Condensed Matter and Applications", Jai Singh (Editor), ISBN: 978-0-470-02193-4, Wiley, October 2006.
[0024] Takva formulacija može biti direktno davana pacijentu (u cilju izbegavanja javljanja degeneracije), intravenski ili parenteralno, poželjno uz dodatak modifikatora toničnosti. Alternativno, za davanje pacijentu kasnije, takva formulacija, opciono sadrži punilac i/ili modifikator toničnosti, može biti prvo osušena smrzavanjem da se pripremi kompozicija liofilizovane supstance koja je hemijski stabilna pri čuvanju poželjno bar 2 godine, i pri čemu liofilizovana kompozicija čvrste supstance se može onda konstituisani, ili rekonststituisati, da bi se obezbedio bistar vodeni rastvor, poželjno uz dodatak modifikatora toničnosti, ako je neophodno, neposredno pre davanja pacijentu intravenskim (ili parenteralnim) putem. Rekonstituisani ili konstruisani rastvor mogu biti dodati u infuzionu kesu pre davanja pacijentu.
[0025] U vezi sa formulacijama koje sadrže metansulfonsku kiselinu, ustanovljeno je da je gornja koncentracija rastvora 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree od 35mg/ml ili viša, neophodno bistrih rastvora na potrebnom pH za intravensko davanje pacijentu nije dobijena, ili se ne dobija konzistetno.
[0026] U vezi sa formulacijama koje sadrže etansulfonsku kiselinu, ustanovljeno je gornja koncentracija rastvora 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]uree iznad 35mg/ml ili iznad, neophodno bistrih rastvora na potrebnom pH za intravensko davanje pacijentu se ne dobijaju, ili se ne dobijaju konzistentno.
[0027] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-di-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0028] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0029] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0030] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metanesulfonat, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0031] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koji sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 22mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0032] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 22mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0033] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml, i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0034] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml, i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0035] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koji sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0036] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0037] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koji sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0038] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0039] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 22mg/ml i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0040] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 22mg/ml i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0041] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml, i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0042] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml, i dovoljno etansulfonske kiseline da obezbedi bistar rastvor.
[0043] Drugo izvođenje formulacije prema pronalasku može opciono dodatno sadžati farmaceutski prihvatljiv beta-ili gama-ciklodekstrin. Primeri takvih farmaceutski prihvatljivih beta-ciklodekstrina su 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i sulfobutiletar-β-ciklodekstrin (SBECD). Primeri takvog farmaceutski prihvatljivog gama-ciklodekstrina su gama-ciklodekstrin i 2-hidroksipropil-gamaciklodekstrin. Poželjno, hidroksipropil-beta-ciklodekstrin je korišćen u formulacijama prema pronalasku. Upotrebom farmaceutski prihvatljivog beta-ili gama-ciklodekstrina je ustanovljeno da se mogu postići bistri rastvor bez opalescencije i/ili koji sadrže više koncentracije 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree.
[0044] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 55mg/ml ili do 50mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0045] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 55mg/ml ili do 50mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0046] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koji sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 45mg/ml, do 40mg/ml, do 35mg/ml, do 30mg/ml, od 6 do 50mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 35mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0047] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 45mg/ml, do 40mg/ml, do 35mg/ml, do 30mg/ml, od 6 do 50mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 35mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0048] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea, metansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0049] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0050] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0051] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i sulfobutiletar-βciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0052] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0053] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0054] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, metansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0055] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do
1
25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrin da obezbedi bistar rastvor.
[0056] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureau, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 40mg/ml ili do 35mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0057] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 40mg/ml ili do 35mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0058] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 30mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 35mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0059] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 30mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 35mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0060] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, etansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 40mg/ml ili do 35mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0061] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetil-amino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 40mg/ml ili do 35mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0062] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea, etansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 30mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i sulfobutiletar-βciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0063] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetil-amino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 30mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i sulfobutiletar-βciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0064] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, etansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 25mg/ml ili do 20mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0065] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea je prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 25mg/ml ili do 20mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0066] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea, etansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 20mg/ml, od 8 do 20mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 8 do 15mg/ml, ili od 15 do 20mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0067] Jedno izvođenje formulacije prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 20mg/ml, od 8 do 20mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 8 do 15mg/ml, ili od 15 do 20mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da obezbedi bistar rastvor.
[0068] Poželjna koncentracija metansulfonske kiseline ili etansulfonske kiseline za upotrebu u formulaciji prema pronalasku je od 10 do 200mM, 20 do 200mM, 30 do 200mM ili od 50 do 200mM, i poželjno je oko 50mM, oko 100mM ili oko 150mM. Poželjno, koncentracija metansulfonske kiseline ili etansulfonske kiseline je oko 100mM. Poželjno, korišćena je koncentracija oko 100mM metansulfonske kiseline.
[0069] Poželjna količina farmaceutski prihvatljivog beta-ili gama-ciklodekstrina za upotrebu u formulaciji prema pronalasku je od 2 do 30% mas/v, 3 do 20% mas/v, od 5 do 20% mas/v ili od 15 do 30% mas/v, i poželjnoje oko 20% mas/v ili 25% mas/v. Poželjno, količina farmaceutski prihvatljivog beta- ili gama-ciklodekstrina za upotrebu u formulaciji prema pronalsku je oko 20% mas/v.
[0070] Ako formulacija prema pronalasku treba da se osuši zamrzavanjem da se obezbedi liofilizovana čvrsta kompozicija, punilac može biti dodat u formulaciju pre početka postupka sušenja smrzavanjem. Punilac možda neće biti prisutan ukoliko formulacija prema pronalasku sadrži farmaceutski prihvatljiv beta-ili gama-ciklodekstrin. Primarna funkcija punioca je da obezbedi čvrstu supstancu sušenu smrzavanjem sa nesklopivim, strukturnim integritetom koji će dozvoliti brzu rekonstituciju pri konstituisanju vodene formulacije pre primene i treba takođe da olakša efikasnu liofilizaciju. Punioci su tipično korišćeni kada ukupna masa rastvorene supstance u formulaciji je manja od 2g/100ml. Punioci mogu takođe biti dodati da se postigne izotoničnost sa krvi. Punilac može biti izabran između saharida, šećernog alkohola, amino kisleine ili polimera, ili može biti smeša dva ili više bilo kog od pomenutih. Poželjno, punilac je šećer ili šećerni alkohol, ili njihova smeša. Poželjno, šećer je saharoza. Poželjno, šećerni alkohol je manitol.
[0071] Poželjno, od 5 do10% mas/v punioca je korišćeno, ukoliko je prisutan.
[0072] Rekonstitucija liofilizovane čvrste kompozicije može se postići dodavanjem potrebne količine vode koja je prisutna pre liofilizacije u cilju da se dobije bistar rastvor. Modifikator toničnosti može zatim biti dodat pre upotrebe.
[0073] Sastav liofilizovane čvrste kompozicije može se postići korišćenjem odgovarajuće količine vode i/ili vodenog rastvora pogodnog modifikatora toničnosti u cilju da se osigura dobijanje bistrog rastvora.
[0074] Modifikator toničnosti može biti prisutan pre intravenskog ili parenteralnog davanja formulacije pacijentu injekcijom da bi se izbegla krenacija ili hemoliza crvenih krvnih zrnaca, i da se ublaži ili izbegne bol ili nelagodnost kod pacijenta. Ovo zahteva da formulacija koja se daje pacijentu ima efikasni osmotski pritisak koji približno isti kao onaj krvi pacijenta.
[0075] Pogodni modifikatori toničnosti su nejonski modifikatorni toničnosti kao što su glicerol, sorbitol, manitol, saharoza, propilen glikol ili dekstroza, ili smeša bilo koja 2 ili više njih. Poželjno nejonskii modifikator toničnosti je dekstroza, saharoza ili manitol, ili je smeša bilo koja 2 ili više njih
[0076] Poželjno, korišćeno je od 1 do 5% mas/v modifikatora toničnosti.
1
[0077] Vodene farmaceutske formulacije prema pronalasku koje su pogodne za intravensko davanje generalno imaju pH od 3 do 9. Međutim, niže pH vrednosti su tolerisane u izvesnim postavkama. Poželjno, pH je od 3 do 8 ili od 4 do 8.
[0078] Formulacija prema pronalasku može biti korišćena za kurativno, palijativno ili profilaktičko lečenje kancera kod životinja uključujući ljudska bića. Kancer koji se leči može biti izabran iz grupe koju čine leukemija, kancer kože, kancer bešike, kancer dojke, kancer materice, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želudca i kancer mozga.
[0079] Nedeljna doza 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree koja se daje intravenskim putem za lečenje kancera pomoću ovde opisanih formulacija poželjno je u odnosu od 100 do 400mg nedeljno.
[0080] Sledeće slike prikazuju pronalazak za koji je zatražena zaštita:
Slika 1: OPM mikrografi primera 5B koji sadrže 22mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu u 100mM ESA
Slika 2: OPM mikrografi primera 5A koji sadrže 22mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree u 100mM MSA
Slika 3: re. Postupak 2.9.20 iz Evropske farmakopeje : "Slika 2.9.20.-1. -Uređajza vidljive čestice"
[0081] Sledeći primeri opisuju dobijanje formulacija prema pronalasku.
PRIMER 1
Dobijanje farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 22mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree i metansulfonsku kiselinu
[0082] Metansulfonska kiselina (čistoće 99% mas/mas) (0.65 ml) je rastvorena u vodi za irigaciju (80ml).
1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (220mg) je dodata u rastvor i mešan je do dobijanja rastvora bez čestica. Voda za irigaciju je dodata uz mešanje da bi se dobila ciljana zapremina od 100ml.
(i) Vizuelna analiza
[0083] Uzorak formulacije je anlaiziran prema vizuelnom postupku definisanom u postupku Evropske farmakopeje 2.9.20 (pomoću Verivide (žig) svetlosnog kabineta i očitavanja svetlometra od 3250 luksa naspram mat crnog panela i belog panela) da bi se odredilo da li su prisutni kristali ili čestice . Uzorak je testiran ovim postupkom i prvo kada je napravljen rastvori i zatim posle 24 sata.
(ii) OPM analiza
[0084] Uzorak formulacije je smešten na čistu staklenu pločicu za mikroskopiju i prekriven pokrovnim staklom. Zatim je analiziran sa OPM pomoću nepolarizovanog i unakrsno polarizovanog svetla pod Nikon LV 100POL (žig) mikroskopom sa sočivima sa 10x uvećanjem i okularom sa 10x uvećanjem da bi se odredilo da li su prisutni kristali ili čestice. Slika je snimljena pmoću DFK 23UP031 TIS USB 3.0 CMOS (žig) Colour Industrial Camera 5MP 1/2,5" i softvera za snimanje slika. Postupak je takođe ponovljen pomoću uzorka formulacije u staklenoj kapilarnoj cevi. Uzorak je testiran ovim postupkom kada je rastvor prvo napravlje , a zatim posle 4 i 24 sata.
PRIMER 2
Dobijanje farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 22mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree i etansulfonsku kiselinu
[0085] Etansulfonska kiselina (70% mas/v) (3144.7microL), je rastvorena sa vodom za irigaciju (80ml).
1-(4-{[4-(Dimetil-amino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (220mg) je dodata u rastvor i mešan je do dobijanja rastvora bez čestica. Voda za irigaciju je dodata uz mešanje da se postigne ciljana zapremina od 100ml.
[0086] Uzorci formulacije su analizirani prema postupcima iz primera 1.
PRIMER 3
Dobijanje (a) farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 22mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4.6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, metansulfonsku kiselinu i manitol; i (b) njihove liofilizovane kompozicije.
[0087]
(a) Metansulfonska kiselina (čistoća 99% mas/mas) (0.65 ml) je rastvorena u vodi za irigaciju (80ml). Manitol (2.8g) je rastvoren u rastvoru pufera mešanjem da bi se dobio potpuni rastvor. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (220mg) je dodata u rastvor i mešan je do dobijanja rastvora bez čestica. Voda za irigaciju je dodata uz mešanje da bi se dobila ciljana zapremina od 100ml. Uzorci formulacije su analizirani prema postupcima primera 1.
(b) Formulacija iz (a) je napunjena u fiole od 10 mL do ciljane zapremine od 3 ml. Fiole su parcijalno zapušene (nisu zatopljene) sa 20mm Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised (žig) zapušačem. Fiole su stavljene na tacne od nerđajućeg čelika i stavljene u LSL1000 (žig) liofilizator. Temperatura na polici je podešena na 5°C. Ciklus sušenja smrzavanjem je obavljen pomoću postupka iz donje tabele.
1
(nastavak)
[0088] Liofilizator je ponovo napunjen sterilnim filtriranim azotom do određene tačke od 500 Tor (ca.
666mbar ili 66,600 Paskala), i fiole su potpuno zatvorne pomoću zapušača. Liofilizator je zatim doveden do atmosferskog pritiska pomoću sterilnog filtriranog vazduha i fiole su izvađene iz liofilizatora.
[0089] Svaka fiola je sadržala (lliofiliziranu) formulaciju osušenu smrzavanjem kao beličastu čvrstu supstancu.
PRIMER 4
Dobijanje (a) farmaceutske formulacije vodenog rastvora koji sadrži 22mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimoroholin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, etansulfonsku kiselinu i manitol; i (b) njegove liofilizirane kompozicije
1
(a) Etansulfonska kiselina (70% mas/v) (3144.7microL), je razblažena sa vodom za irigaciju (80ml). Manitol (2.8g) je rastvoren u rastvoru pufera i mešan da se postigne potpuno rastvaranje. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (220mg) je dodata u rastvor i mešan je do dobiljanja rastvora bez čestica . Voda za irigaciju je dodata uz mešanje da se postigne ciljana zapremina od 100ml. Uzorci formulacije su analizirani prema postupcima iz primera 1.
(b) Formulacija iz (a) je napunjena u fiole od 10 mL do ciljane zapremine od 3 ml. Fiole su delimično zapušene (nisu zatopljene) sa 20mm Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised (žig) zapušačem. Fiole su stavljene na tacnu od nerđajućeg čelika i stavljene u LSL1000 (žig) liofilizator. Temepratura na polici je bila podešena na 5°C. Ciklus sušenja smrzavanjem je obavljen pomoću postupka iz donje tabele.
1
[0091] Liofilizator je ponovo napunjen sa sterilnim profiltriranim azotom da bi se postigla određena tačka od 500 Tora (ca. 666mbar ili 66,600 Paskala), i fiole su potpuno zatvorene pomoću zapušača-Liofilizator je zatim doveden do atmosferskog pritisaka pomoću sterilnog proceđeng vazduha i fiole su izvađene iz liofilizatora .
[0092] Svaka fiola je sadržala (liofiliziranu) formulaciju sušenu smrzavanjem kao beličastu čvrstu supstancu.
PRIMER 5A
Rekonstitucija farmaceutske formulacije vodenog rastvora koji sadrži 22mg /ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, metansulfonsku kiselinu i manitol iz liofilizovane čvrste kompozicije
[0093] Fiola liofilizovane čvrste kompozicije je dobijena u primeru 3(b) je rekonstituisana kao što sledi.
[0094] Voda za irigaciju (3ml) je injektovana pomoću šprica u fiolu koja sadrži liofilizovanu kompoziciju dobijenu u primeru 3(b). Smeša je vrtložno mešana do dobijanja rastvora bez čestica.
[0095] Rekonstituisana formulacija je analizirana prema postupcima primera 1.
[0096] Slika 2 pokazuje OPM mikrografe snimljene neposredno posle rekonstrukcije pri uvećanju od 100x . Nije bilo dokaza bilo kojih čestica ili kristalnog materijala unutar uzorka.
PRIMER 5B
Rekonstitucija farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 22mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, etansulfonsku kiselinu i manitol iz liofilizovane čvrste kompozicije
[0097] Fiola liofilizovane čvrste kompozicije je dobijena u primeru 4(b) i rekonstituisana kao što sledi.
[0098] Voda za irigaciju (3ml) je injektovana pomoću šprica u fiolu koja sadrži liofilizovanu kompoziciju dobijenu u primeru 4(b). Smeša je vrtložno mešana do dobijanja rastvora bez čestica .
[0099] Rekonstruisana formulacija je analizirana prema postupcima iz primera 1.
[0100] Slika pokazuje OPM mikrografe snimljene neposredno posle rekonstruisanja pri uvećanju od 100x. Ne postoje podaci o česticama ili kristalnom materijalu u okviru uzorka . Opalesencija rastvora koja je primećena je verovatno usled prisustva hromonske tečne kristalne faze .
PRIMERI 6-18
[0101] Primeri 6-18 su dobijeni prema postupku relevantnog primera 1, 2, 3(a) ili 4(a) pomoću specifikacije sastojka navedenih dole u tabeli.
1
PRIMER 19
Dobijanje farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 35mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, 20%mas/v 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina i metansulfonske kiseline
[0102] Metansulfonska kiselina (čistoće 99% mas/mas) (0.65 ml, 100mM) je rastvorena u vodi za irigaciju (80ml). Dodat je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin (prilagođenje potencije 93% mas/mas) (21.57g, 14.72mM) i rastvor je mešan do dobijanja rastvora bez čestica. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (350mg, 0.56mM) je dodata u rastvor i mešan je do dobijanja rastvora bez čestica. Voda za irigaciju je je dodata uz mešanje da bi se dobila ciljana zapremina od 100ml.
1
[0103] Uzorci formulacije su analizirani prema postupcima iz primera 1.
PRIMER 20
Dobijanje farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 35mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, etansulfonsku kiselinu i 20% mas/v 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina
[0104] Etansulfonska kiselina (70% mas/v) (3144.7microL, 100mM) je razblažena sa vodom za irigaciju (80ml). Dodat je 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin (podešene potencije 93% mas/mas) (21.57g, 14.72mM) i rastvor je mešan do rastvora bez čestica. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (350mg, 0.56mM) je dodata u rastvor i mešana je do dobijanja rastvora bez čestica. Voda za irigacijuje je dodata uz mešanje da se postigne ciljana zapremina od 100ml.
[0105] Uzorci formulacije su analizirani prema postupcima iz primera 1.
PRIMER 21
Dobijanje farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 20mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, etansulfonske kiseline i 20% mas/v gama-ciklodekstrina
[0106] Etansulfonsks kiselina (70% mas/v) (3144.7microL, 100mM) je razblažena sa vodom za irigaciju (80ml). Dodat je gama-ciklodekstrin (pretpostavljena potencija 100%) (20g, 15.4mM) i rastvor je mešan do dobijanja rastvora bez čestica. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (200mg, 0.32mM) je dodata u rastvor i mešan je do dobijanja rastvora bez čestica. Voda za irigacijuje dodata uz mešanje da se postigne ciljana zapremina od 100ml.
[0107] Uzorci formulacije su analizirani prema postupcima iz primera 1.
PRIMER 22
Dobijanje farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 30mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, metansulfonske kiseline i 20% mas/v sulfobutiletar-β-ciklodekstrina (SBECD)
[0108] Metansulfonska kiselina (čistoća 99% mas/mas ) (0.65 ml, 100mM) je rastvorena u vodi za irigaciju (80ml). Dodat je sulfobutiletar-β-ciklodekstrin (SBECD) (podešene 93% mas/mas potencije) (21.57g, 9.62mM) i rastvor je mešan do dobijanja rastvora bez čestica. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (300mg, 0.48mM) je dodata u rastvor i mešan je do dobijanja rastvora bez čestica. Voda za irigaciju je dodata uz mešanje da bi se dobila ciljana zapremina od 100ml.
[0109] Uzorci formulacije su analizirani prema postupcima iz primera 1.
2
PRIMER 23
Dobijanje farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 30mg/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, metansulfonske kiseline i 20% mas/v gama-ciklodekstrina
[0110] Metansulfonska kiselina (čistoće 99% mas/mas) (0.65 ml, 100mM) je razblažena sa vodom za irigaciju (80ml). Dodat je gama-ciklodekstrin (pretpostavljene potencije 100%) (20g, 15.42mM) i rastvor je mešan do dobijanja rastvora bez čestica 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (300mg, 0.48mM) je dodata u rastvor i mešan je do d dbijanja rastvora bez čestica. Voda za irigaciju je dodata uz mešanje da se postigne ciljana zapremina od 100ml.
[0111] Uzorci formulacije su analizirani prema postupcima iz primera 1.
DRUGI PRIMERI dobijanja farmaceutskih formulacija vodenog rastvora koji sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, beta-ili gama-ciklodekstrin i metanesulfonsku ili etansulfonsku kiselinu
[0112] Sledeći, primeri iz tabele (označeni sa kvačicom "√" ili krstom "x" u tabeli) (ciljna zapremina = 100ml) su dobijeni prema postupku relevantnom za primer 19, 20, 21, 22, 23 pomoću specifikacije sastojaka nedevene dole u tabeli.
[0113] Ovi primeri su analizirani vizuelnim postupkom definisanim u postupku 2.9.20 Evropske farmakopeje i OPM postupkom koja su oba opisana u primeru 1. Rezultati su takođe prikazani dole u tabeli.
[0114] U ovoj tabeli "bez čestica" označava da je formulacija vizuleno bistra i bez vidljivih kristala ili čestica, i "opalescentno" označava da formulacija ima opalescenciju koja je rezultat obrazovanja hromonske tečne kristalne faze.
Ključ
[0115]
MSA = metansulfonska kiselina
ESA = etansulfonska kiselina
API = 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea
HPBCD = 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin
AlphaCD = alfa-ciklodekstrin
SBECD = sulfobutiletar-β-ciklodekstrin
GammaCD = gama-ciklodekstrin
(1) = bez čestica (i bez opalescencije). Svi ispitivani primeri su bez vidljivih kristala i čestica i ispunjavaju definiciju potrebnu za "bistar rastvor" kako je prethodno definisano (n.b. oni su navedenu u tabeli ali nisu tamno senčeni).
(2) = čestice, opalescencija
(3) = suspenzija čestica
PRIMER 24
Dobijanje (a) farmaceutske formulacije vodenog rastvora koja sadrži 20mg /ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree, metansulfonsku kiselinu i 20% mas/v 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina; i (b) njegove liofilizovana kompozicija
[0116]
(a) Metansulfonska kiselina (čistoće 99% mas/mas ) (0.336 ml) (35mM) je rastvorena u vodi za irigaciju (80ml). 2-Hidroksipropil-beta-ciklodekstrin (21.57g, 14.72mM) je rastvoren u ovom rastvoru pufera mešanjem da bi se postiglo potpuno rastvaranje.1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea (200mg, 0.325mM) je dodata u rastvor i mešana do dobijanja rastvora bez čestica. Voda za irigaciju je dodata uz mešanje da bi se dobila ciljana zapremina od 100ml.
(b) Formulacija iz (a) je napunjena u fiole od 10 mL do ciljne zapremine od 3 ml. Fiole su delimično zapušene (nisu zatopljene) sa 20mm Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised (žig) zapušačem. Fiole su stavljene na tacne od nerđajućeg čelika i stavljene u LSL1000 (žig) liofilizator. Temperatura na policama je podešena na 25°C. Ciklus sušenja smrzavanjene je obavljen prema postupku iz donje tabele.
[0117] Liofilizator je ponovo napunjen sa sterilnim proceđenim azotom do određene tačke od 500 Tora (ca. 666 mbar ili 66,600 paskala), i fiole su potpuno zatvorene pomoću zapušača. Liofilizator je zatim doveden do atmosferskog pritiska pomoću sterilnog filtriranog vazduha i fiole su izvađene iz liofilizatora.
[0118] Svaka fiola je sadržala (liofiliziranu) formulaciju sušenu smrzavanjem kao beličastu čvrstu supstancu.
2
Analiza primera 1-18
[0119] Primeri prikazani na sledećoj tabeli su analizirani vizuelnim postupkom definisanim u postupku 2.9.20 Evropske farmakopeje i OPM postupkom koja su oba opisana u primeru 1. Rezultati su prikazani dole u tabeli.
[0120] Dalje, formulacije iz primera 1, 2 i 6-18 je svaka liofilizirana istim postupkom korišćenim u primerima 3(b) i 4(b) i zatim je svaki rekonstruisan istim postupkom koji je korišćen u primerima 5A i 5B.
[0121] U ovoj tabeli "bez čestica" označava da je formulacija vizuelno čista i bez vidljivih kristala ili čestica, i "opalescentna, bez čestica" označava da je formulacija bez vidljivih kristala ili čestica ali rastvor ima opalecenciju kao rezultat obrazovanja hromonske tečne kristalne faze. Prikazani su primeri u kojima opalescencija nestaje posle rekonstitucije formulacije posle liofilizacije. Svi ispitivani primeri su bez vidljvih kristala ili čestica i ispunjavaju definiciju za "bistar rastvor" kako je gore definisano.
(nastavak)
Hemijska stabilnost liofilizovanih čvrstih formulacija prema pronalasku
[0122] Dobijena su dva uzorka liofilizovanih formulacija prema pronalasku.
• Uzorak A je dobijen sličinim postupkom onome iz primera 3 osim što je 2000mg 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree (tj. 20mg/ml), 100mM metansulfonske kiseline (0.65ml) i 3000mg manitola korišćeno da se dobije liofilizat.
• Uzorak B je dobijen sličnim postupkom onome opisanom u primeru 4 osim što je 2000mg 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree (tj. 20mg/ml), 100mM etansulfonske kiseline i 3000mg manitola korišćeno da se dobije liofilizat.
[0123] Odvojene porcije uzoraka A i B su bile svaka smeštena u čiste fiole od 10 mL i čuvane su na 25°C/60% relativne vlažnosti ("RH"), 40°C/75% RV ili 5°C u toku 6 nedelja.
[0124] Posle 6 nedelja čuvanja kao gore, svaki uzorak je testiran na hemijsku čistoću pomoću ultra efikasne tečne hromatografije (Ultra High Performance Liquid Chromatography (UHPLC)) pomoću sledeće metodologije u cilju merenja bilo koje hemijske degradacije u toku testiranog perioda.
UHPLC postupak
[0125] Rastvori, uzorci, standardi i UHPLC postupak su kao što je dole dato:
Referentni standard: 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea sa poznatom potencijalnom vrednošću.
2
Razblaživač: Acetonitril/Voda/Trifluorosiretna kiselina (750:250:1 v/v/v)
Mobilna faza A: Acetonitril/Voda/Trifluorosirćetna kiselina (97:3:1 v/v/v)
Mobilna faza B: Acetonitril/ Trifluorosiretna kiselina (1000:1 v/v).
(Primedba: veće ili manje zapremine rastvora mogu biti pripremljene pomoću odgovarajućeg odnosa komponenti)
Standardni preparati i preparati za proveru standarda:
[0126]
• Tačno pripremiti dva rastvora ca.0.2 mg/mL (+/-10%) referentog standarda 1-(4-{[4-(dimetilamino) piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree u razblaživaču, i zabeležiti tačno koncentracije oba. Ovo su preparati standarda i preparati za proveru standarda.
Rastvor osetljivosti:
[0127]
• Tačno razblažiti preparat standarda do koncentracije približno 0.1 mikrograma/ml 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree pomoću razblaživača.
Pripremanje uzoraka:
[0128]
• Rekonstituisati uzorke A ili B posle čuvanja dodavanjem 3.0 ml vode u svaku fiolu od 10ml, mućkati fiolu da se rastvori čvrsta supstanca i čekati da nestanu mehurići. Premestiti 1.0ml rastvora u normalni balon od 100ml. Razblažiti na određenu zapreminu sa razblaživačem.
Hromatografski uslovi:
[0129]
• Sistem za tečnu hromatografiju -Agilent 1290 Infinity II™ sa 380ml Jet Weaver™
• Kolona: Waters BEH C18™ 15 cm x 2.1 mm, 1.7 μm ili ekvivalentna
• Temperatura kolone: 20°C
• Injekciona zapremina: 2 μL
• Brzina protoka: 0.25 mL /min.
• Protočna ćelija: G4212-60008, 10 μm dužina puta, 1.0 μL
• Detekcija: UV na 240 nm / 4nm širina proreza
• Vreme rada: 77 minuta
2
• Mobilna faza A
• Mobilna faza B
• Rastvor za ispiranje igle: Voda / Acetonitril (95:5 v/v), višestruko ispiranje 20s.
• Rastvor za pranje zatvarača: Voda / Propan-2-ol (90:10 v/v)
Tabela linearnog gradijenta:
[0130]
Objašnjenja
[0131] Uslovi UHPLC sitema, pre početka analize, sa mobilnim fazama.
[0132] Pre analize uzoraka, proveriti da li je sistem podgodan za upotrebu injektovanjem slepe probe rastvarača, rastvora osetljivosti i standardnog preparata pomoću gornjih hromatografskih uslova.
[0133] Sledeći kriterijumi moraju biti zadovoljeni na početnim UHPLC podešavanjima ili posle bilo kakve značajnije promene u sistemu. Preporučeno je injektovati bar jednu slepu probu za prilagođavanje pre testiranja pogodnosti sistema.
2
[0134] Injektovati preparat za kontrolu standarda prema gornjim hromatografskim uslovima. Faktor odgovora (izračunat iz površine, standardna masa, faktor razblaženja i faktor čistoće standarda) ovoga preparata za kontrolu standarda mora biti između ± 2% standardnog preparata.
[0135] Pošto je pokazana pogodnost sistema, injektovan je rastvor slepe probe, standardni preparat i pripremljeni uzorci za testiranje, praćeni injekcijom standardnog preparata, prema gornjim hromatografskim uslovima. Preporučeno je da ne bude injektovano više od 6 uzoraka za testiranje između injekcija preparata standarda. Za svaku injekciju (standarda i uzorka), mereno je retenciono vreme i površina signala 1-(4-{[4-(dimetilamino) piperidin-1-il] karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree u svakom hromatogramu. Za svaki injektirani uzorak, takođe je mereno retenciono vreme i površina signala bilo kog prisutnog signala injektovanog uzorka koje se ne javlja u injekciji slepe probe. Upoređivati hromatogram injekcije slepe probe da bi se odredilo koji signali u uzorku su u vezi sa slepom probom i signalima gradijenta. Izračunati % mas/mas proizvoda degradacije i zabeležiti pojedinačne signale proizvoda degradacije koji su na ili iznad 0.05% mas/mas. Nepoznati proizvod degradacije treba da bude zabeležen pojedinalno sa njihovim retencionim vremenom. Poznate proizvode degradacije treba pojedinačno zabežiti imenom.
[0136] Rezultati su kratko prikazani dole u tabeli.
Ključ
[0137]
• NMT = ne više od.
• RRT = relativno retenciono vreme
• NO = nije primećeno
Proizvod degradacije 1
[0138]
2
Proizvodi degradacije 2, 3, 4, 5 i 6
[0139] Bili su karakterisani samo njihovim RRT. Rezultati uzorka A
[0140]
Rezultati uzorka B
[0141]
2
Zaključak
[0142] Rezultati pokazuju da su uzorci A i B hemijski stabilni bar 6 nedelja na 25°C/60% RV.

Claims (43)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži (a) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu metansulfonatnu so, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da se obezbedi rastvor koji je suštinski bez bilo kakvih vidljivih čestica; ili (b) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] ureu, ili njenu etansulfonatnu so, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
2. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 1 koja sadrži (a) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu metansulfonatnu so, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica; ili (b) 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, ili njenu etansulfonatnu so, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
3. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 1 ili 2, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 22mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
4. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu metansulfonat, metansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 22mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
5. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 1 ili 2, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 22mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
6. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 1 ili 2 koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 22mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
7. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema bio kom od zahteva 1 do 6 koji dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv beta-ciklodekstrin ili gama-ciklodekstrin.
8. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 7, gde farmaceutski prihvatljiv betaciklodekstrin je hidroksipropil-beta-ciklodekstrin ili sulfobutiletar-β-ciklodekstrin (SBECD), ili je njihova smeša, i farmaceutski prihvatljiv gama-ciklodekstrin je gama-ciklodekstrin.
9. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, metansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 55mg/ml ili do 50mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-betaciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
10. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, 2-hidroksi-propil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-di-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 55mg/ml ili do 50mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i 2-hidroksipropilbeta-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
11. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 9, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, metansulfonsku kiselinu, 2-hidroksi-propil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 45mg/ml, do 40mg/ml, do 35mg/ml, do 30mg/ml, od 6 do 50mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 35mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
12. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 10, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 45mg/ml, do 40mg/ml, do 35mg/ml, do 30mg/ml, od 6 do 50mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 35mg/ml, do 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
13. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, metansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
14. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/l ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i sulfobutiletar-βciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
15. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 13, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, metansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
16. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 14, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
17. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, metansulfonsku kiselinu, gamaciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
18. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 35mg/ml ili do 30mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
19. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 17, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, metansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
20. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 18 koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea metansulfonat, metansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno metansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
21. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 40mg/ml ili do 35mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-betaciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
22. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 40mg/ml ili do 35mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i 2-hidroksipropilbeta-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
23. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 21, koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksi-propil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 30mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 35mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 so 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
24. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 22 koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 30mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 35mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
25. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, etansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 40mg/ml ili do 35mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
26. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 40mg/ml ili do 35mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i sulfobutiletar-βciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
27. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 25 koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, etansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 30mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i sulfobutiletar-β-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
28. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 26 koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, sulfobutiletar-β-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji do 30mg/ml, od 6 do 30mg/ml, od 8 do 30mg/ml, od 10 do 30mg/ml, od 8 do 22mg/ml, od 10 do 22mg/ml, od 15 do 22mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 6 do 25mg/ml ili od 10 do 25mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i sulfobutiletar-βciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
29. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, etansulfonsku kiselinu, gamaciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 25mg/ml ili do 20mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
30. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u manjoj koncentraciji u rastvoru od 25mg/ml ili do 20mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
31. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 29 koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu, etansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 20mg/ml, od 8 do 20mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 8 do 15mg/ml, ili od 15 do 20mg/ml i prisutno je dovoljno etansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
32. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 30 koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea etansulfonat, etansulfonsku kiselinu, gama-ciklodekstrin i vodu, gde je 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-di-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea prisutna u rastvoru u koncentraciji od 6 do 20mg/ml, od 8 do 20mg/ml, od 10 do 20mg/ml, od 8 do 15mg/ml, ili od 15 do 20mg/ml i prisuto je dovoljno etansulfonske kiseline i gama-ciklodekstrina da se obezbedi rastvor koji je u suštini bez bilo kakvih vidljivih čestica.
33. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 32 gde je po potrebi korišćeno od 10 do 200mM, 20 do 200mM, 30 do 200mM ili od 50 do 200mM metansulfonske kiseline ili etansulfonske kiseline.
34. Formulacija prema bilo kom od zahteva 7 do 32, ili zahtevu 33 kao zavisnom od zahteva 7 do 32, u kojoj je korišćeno od 2 do 30% mas/v, 3 do 20% mas/v, od 5 do 20% mas/v ili od 15 do 30% mas/v ciklodekstrina .
35. Liofilizovana formulacija dobijena sušenjem smrzavanjem formulacije prema bilo kom od zahteva 1 do 34.
36. Liofilizovana formulacija prema zahtevu 35 dobijena sušenjem smrzavanjem formulacije prema bilo kom od zahteva 1 do 34 koja opciono sadrži punilac.
37. Liofilizovana formulacija prema zahtevu 36 gde je punilac manitol.
38. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora dobijena kao rastvor koji je suštinski bez bilo kakvih vidljivih čestica rekonstrukcijom ili konstitucijom liofilizovane formulacije prema bilo kom od zahteva 35 do 37 pomoću vode ili vodenog rastvora koji sadrži modifikator toničnosti.
39. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema zahtevu 38 gde je modifikator toničnosti dekstroza, saharoza ili manitol, ili je smeša bilo koja 2 ili više njih.
40. Farmaceutska formulacija vodenog rastvora prema bilo kom od zahteva 1 do 34, ili 38 ili 39, koja je podešena, kada je neophodno, da ima pH pogodna za intravensko ili parenteralno davanje.
41. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 40 za upotrebu kao lek.
42. Formulacija prema bilo kom od zahteva 1 do 40 za upotrebu u lečenju kancera.
43. Formulacija za upotrebu prema zahtevu 42 gde kancer koji se leči je izabran iz grupe koju čine leukemija, kancer kože, kancer bešile, kancer dojke, kancer materice, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želudca i kancer mozga.
RS20211487A 2017-08-25 2018-08-20 Farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu RS62663B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762550007P 2017-08-25 2017-08-25
US201862681720P 2018-06-07 2018-06-07
US201862703022P 2018-07-25 2018-07-25
PCT/IB2018/056281 WO2019038657A1 (en) 2017-08-25 2018-08-20 AQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING 1- (4 - {[4- (DIMETHYLAMINO) PIPERIDIN-1-YL] CARBONYL} PHENYL) -3- [4- (4,6-DIMORPHOLIN-4-YL-1,3,5) triazin-2-yl) phenyl] urea
EP18769793.3A EP3672571B1 (en) 2017-08-25 2018-08-20 Pharmaceutical aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62663B1 true RS62663B1 (sr) 2021-12-31

Family

ID=63586769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211487A RS62663B1 (sr) 2017-08-25 2018-08-20 Farmaceutska vodena formulacija koja sadrži 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureu

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11541058B2 (sr)
EP (1) EP3672571B1 (sr)
JP (1) JP7313126B2 (sr)
CY (1) CY1124820T1 (sr)
ES (1) ES2895370T3 (sr)
HR (1) HRP20211985T1 (sr)
HU (1) HUE056743T2 (sr)
LT (1) LT3672571T (sr)
PL (1) PL3672571T3 (sr)
PT (1) PT3672571T (sr)
RS (1) RS62663B1 (sr)
SI (1) SI3672571T1 (sr)
TW (1) TW201919635A (sr)
WO (1) WO2019038657A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020013238A (es) * 2018-06-07 2021-02-22 Pfizer Formulacion acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin- 1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il )fenil]urea.
WO2023009438A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Celcuity Inc. 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer
WO2025128712A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Celcuity Inc. Treatment of ocular diseases using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl)phenyl)-3-[4-(4,6- dimorpholin-4- yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US20260053814A1 (en) 2024-08-21 2026-02-26 Celcuity Inc. Treatment regimens for gedatolisib in hormonally-driven disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI109332B (fi) 1998-12-17 2002-07-15 Orion Yhtymae Oyj Toremifeenin liukoisia koostumuksia
BR0307195A (pt) 2002-01-30 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de mesilato de zoniporide e processos para melhorar a solubilidade do zoniporide
AP2775A (en) 2008-05-23 2013-09-30 Wyeth Llc Triazine compounds as P13 kinase and MTOR inhibitors
US10022381B2 (en) 2008-05-23 2018-07-17 Pfizer Inc. Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
WO2010096619A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Wyeth Llc Process, purification and crystallization of 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US20140220112A1 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
MA39734B1 (fr) 2014-03-14 2019-07-31 Pfizer Nanoparticules thérapeutiques comportant un agent thérapeutique, et leurs procédés de fabrication et d'utilisation
HRP20211446T1 (hr) 2014-12-17 2021-12-24 Pfizer Inc. Formulacije inhibitora pi3k/mtor za intravensko davanje
MX2020013238A (es) 2018-06-07 2021-02-22 Pfizer Formulacion acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin- 1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il )fenil]urea.

Also Published As

Publication number Publication date
PT3672571T (pt) 2021-11-02
JP2019038799A (ja) 2019-03-14
LT3672571T (lt) 2021-12-10
WO2019038657A1 (en) 2019-02-28
EP3672571A1 (en) 2020-07-01
HRP20211985T1 (hr) 2022-04-01
PL3672571T3 (pl) 2022-01-31
HUE056743T2 (hu) 2022-03-28
EP3672571B1 (en) 2021-10-06
US20230218628A1 (en) 2023-07-13
SI3672571T1 (sl) 2022-01-31
TW201919635A (zh) 2019-06-01
CY1124820T1 (el) 2022-11-25
US11541058B2 (en) 2023-01-03
US20210267988A1 (en) 2021-09-02
ES2895370T3 (es) 2022-02-21
JP7313126B2 (ja) 2023-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230218628A1 (en) Pharmaceutical aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US20250064732A1 (en) Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CN107205923B (zh) 用于静脉内给药的pi3k/mtor-抑制剂的制剂
RU2772287C1 (ru) Водный состав, содержащий 1-(4-{ [4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил} фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину
HK40101988A (en) Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
HK40087263A (zh) 水性制剂
HK40041654A (en) Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
HK1241736A1 (en) Formulations of a pi3k/mtor-inhibitor for intravenous administration