RS62743B1 - Nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin za primenu u lečenju tumora epiteloidnih ćelija - Google Patents

Nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin za primenu u lečenju tumora epiteloidnih ćelija

Info

Publication number
RS62743B1
RS62743B1 RS20211383A RSP20211383A RS62743B1 RS 62743 B1 RS62743 B1 RS 62743B1 RS 20211383 A RS20211383 A RS 20211383A RS P20211383 A RSP20211383 A RS P20211383A RS 62743 B1 RS62743 B1 RS 62743B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
individual
composition
albumin
sirolimus
nanoparticles
Prior art date
Application number
RS20211383A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil P Desai
Original Assignee
Abraxis Bioscience Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57609139&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62743(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abraxis Bioscience Llc filed Critical Abraxis Bioscience Llc
Publication of RS62743B1 publication Critical patent/RS62743B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

[0001] Ova patentna prijava zahteva pravo prvenstva u odnosu na U.S. Privremenu prijavu broj 62/186,252, koja je podneta 29. juna 2015. godine.
TEHNIČKO POLJE
[0002] Ovo otkriće odnosi se na postupke i kompozicije za lečenje proliferativnih bolesti koje pripadaju porodici tumora epitelioidnih ćelija, kao što su perivaskularni tumori epitelioidnih ćelija (PEComa), administriranjem kompozicija sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a, kao što je lek limus i albumin. Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži efektivnu količinu nanočestica koje sadrže sirolimus i albumin, za primenu u postupku lečenja malignog tumora perivaskularnih epitelioidnih ćelija (PEComa) kod pojedinca, naznačeno time da postupak obuhvata intravensku primene kompozicije nanočestica.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Perivaskularni tumori epitelioidnih ćelija (PEComa) čine porodicu retkih mezenhimskih neoplazmi, koje su sačinjene od histološki i imunohistohemijski različitih epitelioidnih ćelija. U ovu porodicu PEComa tumora spadaju, na primer, limfangioleiomiomatoza (LAM), angiomiolipom (AML), plućni svetloćelijski „sugar“ tumori, i PEComa koji nije drugačije definisan (PEComa-NOS; termin koji se odnosi slabije okarakterisane PEComa različitih anatomskih porekla). Sve PEComa odlikuje distinktivan tip ćelije, konkretno, perivaskularna epitelioidna ćelija i često organizovane u vidu gnezda i slojeva ili ponekad, vretenaste ćelije fokalno povezane sa zidovima krvnih sudova. Vidi. Hornick, J. L. et al., Histopathology 48: 75-82 (2006); Wildgruber. M. et al. World J Surg Onc., 12: 1-4 (2014).
[0004] Dok je većina PEComa benigna, jedan podskup agresivnih PEComa ispoljava maligni fenotip i razvija se u lokalno invazivne ili udaljene metastaze. Videti, Gennatas, C. et al., World J Surg Onc. 10: 1-4 (2012); Wagner, A. J. et al., J Clin Oncol.28: 835-840 (2010); Koenig, A. M et al., J Med Case Reports. 3: 1-5 (2009).
[0005] Standardno lečenje PEComa je hirurška resekcija. videti, Martignoni G. et al., Virchows Arch, 452: 1 19-132 (2008). Režim lečenja hemoterapijom i/ili radioterapijom i dalje je predmet neslaganja. Retka pojava dokumentovanih PEComa onemogućava sprovođenje osmišljenih terapeutskih istraživanja novih režima lečenja PEComa. Videti, Selvaggi. F. et al., BMC Surg, 11 (2011); Waters, P. S. et al., Int J Surg Case Reports, 3: 89-91 (2012). Trenutno ne postoji alternativni tretman za neoperabilne, agresivne, uznapredovale, lokalno uznapredovale, metastatske ili maligne PEComa. Shodno tome, ove podgrupe PEComa i dalje je veoma teško lečiti. Prognoza ishoda unutar ovih podgrupa pacijenata je loša, sa prosečnim vremenom preživljavanja 12-17 meseci nakon dijagnoze uznapredovale bolesti. Takođe, stopa petogodišnjeg preživljavanja metastatskog uterusnog PEComa je oko 16%. Videti, Khaja. F. et al.. Case Reports in Medicine.2013: 1-4 (2013).
[0006] WO-A-2008/109163 obelodanjuje nanočestice koje sadrže rapamicin i albumin, kao nosački protein, za primenu u lečenju raka. Dickson i sar., izveštavaju u Int. J. Cancer 132 (7), 2012, 1711-1717, o lečenju malignog PEComa oralnom primenom sirolimusa. Benson i sar., obelodanjuje u Anticancer Research, 2014, 3663-3668, da bi inhibitore mTOR-a, kao što su sirolimus i temsirolimus, trebalo preporučiti kao prvu liniju standardnog lečenja u PEComa.
KRATAK SAŽETAK PRONALASKA
[0007] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Sve teme koje potpadaju izvan opsega patentnih zahteva, navede su isključivo u informativne svrhe. Predmetna prijava u nekim oblicima izvođenja obezbeđuje postupak lečenja epitelioidnog tumora kod pojedinca, naznačen time da postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice sačinjenje od inhibitora mTOR-a i albumina. Saglasno pronalasku, epiteloidni tumor je maligni tumor perivaskularnih epitelioidnih ćelija (PEComa). U nekim oblicima izvođenja, PEComa se bira iz grupe koju čine plućni svetloćelijski „sugar“ tumor, PEComa koja nije drugačije specifikovana (PEComa-NOS), angiomiolipom i limfangioleiomiomatoza. U nekim oblicima izvođenja, epitelioidni tumor je maligni tumor. U nekim oblicima izvođenja. epitelioidni tumor je lokalno uznapredovali tumor. U nekim oblicima izvođenja. epitelioidni tumor je metastatski.
[0008] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojoj od gore opisanih metoda, inhibitor mTOR-a je limus lek, kao što je sirolimus. Prema pronalasku. inhibitor mTOR-a je sirolimus.
[0009] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojoj od gore opisanih metoda, efektivna količina inhibitora mTOR u sastavu nanočestica iznosi od oko 10 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>(uključujući, na primer, oko 45-100 mg/m<2>, oko 75-100 mg/m<2>ili oko 45, 50, 75, ili 100 mg/m<2>).
U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica primenjuje se nedeljno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica primenjuje se u dve 2 od svake 3 nedelje. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica primenjuje se u 3 od 4 nedelje. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica primenjuje se u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica se primenjuje u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana.
[0010] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem od opisanih postupaka, kompozicija nanočestica se primenjuje intravenski, intraarterijalno, intraperitonealno, intravezikularno, subkutano, intratekalno, intrapulmonalno, intramuskularno, intratrahealno, intraokularno, transdermalno, oralno, intraportalno, intrahepatično, hepatičnom arterijskom infuzijom ili inhalacijom. Prema pronalasku, kompozicija nanočestica se primenjuje intravenski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica primenjuje se subkutano.
[0011] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem od opisanih postupaka, prosečan prečnik nanočestica u sastavu kompozicije nije veći od oko 150 nm, na primer, nije veći oko 120 nm.
[0012] U nekim oblicima izvođenja, prema kojem od opisanih postupaka, inhibitor mTOR-a u nanočesticama je povezan (na primer, obložen) albuminom.
[0013] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem opisanih postupaka, pojedinac je čovek.
[0014] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem od opisanih postupaka, pojedinac se selktuje za lečenje prema pronalasku, na osnovu nivoa (na primer, visokog nivoa) markera melanocita (uključujući, na primer, HMB45, MetanA i mikroftalmija transkripcioni faktor) i markera glatkih mišićnih ćelija (uključujući, na primer, aktin glatkih mišićnih ćelija, pan-mišićni aktin, h-kaldezmon i kalponin). U nekim oblicima izvođenja. nivo markera melanocita i markera glatkih mišićnih ćelija određuje se imunohistohemijski.
[0015] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem od opisanih postupaka, pojedinac je odabran za lečenje na osnovu mutacionog statusa gena izabranog iz grupe koju čine TSC1, TSC2, TFE3, RHEB, MTOR, AKT, PIK3CA i PTEN. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je odabran za lečenje ako ima mutaciju u genu, na primer, koja je detektovana sekvenciranjem gena. U nekim oblicima izvođenja, sekvenciranje gena je zasnovano na sekvenciranju cirkulišuće DNK ili vanćelijske DNK u uzorku krvi. U nekim oblicima izvođenja, sekvenciranje gena se zasniva na sekvenciranju DNK u uzorku tumora.
[0016] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem od gore opisanih postupaka, pojedinac je selekcionisan za lečenje na osnovu statusa fosforilacije izabranog proteina iz grupe koju čine AKT, S6, S6K i 4EBPI. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je odabran za lečenje ako je protein fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je odabran za lečenje ako protein nije fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije proteina se određuje imunohistohemijom.
[0017] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem od opisanih postupaka, osoba je odabrana za lečenje na osnovu nivoa markera proliferacije ili markera apoptoze, kao što je na primer, marker proliferacije, Ki-67 ili marker apoptoze PARP ili njegov fragment. U nekim oblicima izvođenja, osoba je odabrana za lečenje na osnovu nivoa markera proliferacije i markera apoptoze, koji su, na primer, utvrđeni imunohistohemijom.
[0018] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem od opisanih postupaka, osoba nije prethodno tretirana inhibitorom mTOR-a.
[0019] U nekim oblicima izvođenja, prema bilo kojem od gore opisanih postupaka, osoba je prethodno bila lečena hemoterapijom, zračenjem ili operacijom.
[0020] Ovi i drugi aspekti i koristi koje donosi ovaj pronalazak postaće očigledni iz kasnijeg detaljnog opisa i pridruženih patentnih zahteva. Smatraće se da se jedno, nekoliko ili sva svojstva ovde opisanih oblika izvođenja mogu se kombinovati u dodatne oblake izvođenja predmetnog pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0021] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži efektivnu količinu nanočestica koje sadrže sirolimus i albumin za primenu u postupku lečenja malignih tumora perivaskularnih epitelioidnih ćelija (PEComa) kod pojedinca, naznačeno time da se postupak sastoji od intravenske primene kompozicije sa nanočesticama. Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke i kompozicije za lečenje tumora epitelioidnih ćelija, kao što su tumori perivaskularnih epitelioidnih ćelija (PEComa), kod pojedinca kojem je potrebno lečenje, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (u daljem tekstu takođe „kompozicija mTOR nanočestica") i albumin. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži lek limus i albumin (u daljem tekstu takođe se pominje kao "kompozicija limus nanočestica").
[0022] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca kojem je potrebno lečenje, gde postupakl obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, albumin je humani albumin (kao što je albumin humanog seruma). U nekim oblicima izvođenja, nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, prosečna veličina čestica nanočestica u kompoziciji nije veća od 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži albuminom stabilisanu formulaciju nanočestica sirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0023] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja pojedinca koji boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju tom pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja osobe koja boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju osobi efektvine količine kompozicije sa nanočesticima koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica u sastavu kompozicije nije veća od oko 150 nm (kao što je nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus obložen albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica u kompoziciji nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja osobe koja boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju tom pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja osobe koja boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciji tom pojedincu efektivne količine Nab-sirolimusa.
[0024] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intravenski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intraportalno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intra-arterijski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intraperitonealno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intrahepatički. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira infuzijom hepatičke arterije. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intravezikularno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira potkožno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intratekalno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intrapulmonalno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intramuskularno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intratrahealno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira intraokularno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira transdermalno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira oralno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira inhalacijom.
[0025] PEComa koja se mogu lečiti ovde opisanim postupcima uključuju, bez ograničenja, limfangioleiomiomatozu (LAM), angiomiolipom (AML), plućne svetloćelijske „sugar“ tumore, PEComa koja nije drugačije specifikovan (PEComa-NOS), i maligne oblike navednih bolesti. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je PEComa bilo kojeg ranog stadijuma, ne-metastatska PEComa, primarna PEComa, uznapredovala PEComa, lokalno uznapredovala PEComa, metastatska PEComa, PEComa u remisiji, rekurentna PEComa, PEComa u adjuvantnoj terapiji ili PEComa u neoadjuvantnoj terapiji. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je otporna na terapiju formulacijama hemoterapeutskog agensa bez nenočestica (kao što je formulacija limusa koji nije u formi nanočestica). Saglasno pronalasku, PEComa je maligna.
[0026] Opisani postupci mogu se koristiti u sve naredne svrhe: ublažavanje jednog ili više simptoma PEComa, odlaganje progresije PEComa, smanjenje veličine tumora u pacijenata sa PEComa, inhibiranje rasta PEComa tumora, produžavanje ukupnog preživljavanja, produžavanje faze bez simptoma bolesti, produženje vremena do progresije bolesti PEComa, sprečavanje ili odlaganje metastaze PEComa tumora, smanjenje već postojećih metastaza PEComa tumora, smanjenje učestalosti ili težine postojećih metastaza PEComa i sprečavanje povraćaja PEComa.
[0027] Takođe su obezbeđene kompozicije (kao što su farmaceutske kompozicije), lekovi. kompleti i jedinične doze korisne za primenu u opisanim postupcima lečenja.
[0028] Dalje su obezbeđeni postupci lečenja PEComa, prema bilo kojem od prethodno opisanih postupaka, naznačeno time da se lečenje bazira na nivou ekspresije ili aktivnosti ili mutacionom statusu jednog ili više biomarkera. Biomarkeri obuhvataju, bez ograničenja, gene mTOR signalnog puta, uključujući, bez ograničenja, PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, RHEB i TFE3, fosfoproteine, uključujući bez ograničavanja p-AKT, p-S6, p-S6K, p-4EBP1 i p-SPARC, markere proliferacije, uključujući, bez ograničenja, Ki-67 i markere apoptoze, uključujući, bez ograničenja, PARP.
Definicije
[0029] U značenju kako se ovde koristi, "tretman" ili "lečenje" je pristup koji ima za cilj postizanje korisnih ili poželjnih rezultata, uključujući i kliničke rezultate. Za potrebe ovog pronalaska, korisni ili poželjni klinički rezultati uključuju, bez ograničenja, jedan ili više od sledećih: ublažavanje jednog ili više simptoma koji su rezultat bolesti, smanjenje obima bolesti, stabilizaciju bolesti (na primer, odlaganje pogoršanja bolesti), sprečavanje ili odlaganje širenja bolesti (na primer, metastaze), sprečavanje ili odlaganje ponovne pojave bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, poboljšanje stanja bolesti, postizanje remisije (delimične ili potpune) bolesti, smanjenje doze jednog ili više drugih lekova potrebnih za lečenje bolesti, odlaganje progresije bolesti, povećanje kvaliteta života i/ili produžavanje preživljavanja. Terminom "lečenje" takođe je obuhvaćeno smanjenje patoloških posledica PEComa. Postupak prema pronalasku podrazumeva svaki ili sve navedene aspekte lečenja.
[0030] Izraz "pojedinac" odnosi se na sisara i uključuje, bez ograničenja, čoveka, goveda, konja, mačku, psa, glodara, ili primata. U nekim izvođenjima, pojedinac je čovek.
[0031] U značenju kako se ovde koristi, pojedinac "u riziku" je pojedinac kod kojeg postoji povećani rizik od razvoja PEComa. Pojedinac koji je „u riziku“ može, ali i ne mora imati otkrivenu bolest, i može, ali i ne mora ispoljavati otkrivenu bolest pre primene opisanih postupaka lečenja. „U riziku“ označava da pojedinac ima jedan ili više takozvanih faktora rizika, koji predstavljaju merljive parametre koji su u korelaciji sa razvojem PEComa, a koji se ovde opisani. Kod pojedinca koji ima jedan ili više navedenih faktora rizika postoji veća verovatnoća razvoja kancera, nego kod pojedinca bez ovih faktora rizika.
[0032] "Adjuvantno lečenje" odnosi se na kliničko okruženje u kojem je pojedinac imao PEComa, i gde je načelno (ali ne nužno) reagovao na terapiju, koja uključuje, bez ograničenja, operaciju (na primer, hiruršku resekciju), radioterapiju i hemoterapiju. Međutim, zbog istorije PEComa, ove osobe se mogu smatrati pod rizikom od razvoja bolesti. Tretman ili primena u "adjuvantnoj terapiji" odnosi se na sledeći način lečenja. Stepen rizika (na primer, kada se pojedinac u adjuvantnom lečenju smatra pod „visokim rizikom“ ili „niskim rizikom“), zavisi od nekoliko faktora, a najčešće od uznapredovalosti bolesti pri prvom lečenju.
[0033] "Neoadjuvantno lečenje" odnosi se na kliničko okruženje u kome se postupak sprovodi pre primarne/definitivne terapije.
[0034] U značenju kako se ovde koristi, „odlaganje" razvoja PEComa znači odgađanje, ometanje, usporavanje, zaustavljanje, stabilizaciju, i/ili odlaganje razvoja bolesti. Ovo kašnjenje može biti različitog trajanja, zavisno od istorije bolesti i/ili pojedinca koji se leči. Kao što je očigledno stručnjaku u ovoj oblasti, dovoljno ili značajno odlaganje, u značenju koje je ovde primenjeno, može da obuhvati i prevenciju u smislu razvijanja bolesti. Postupak koja "odlaže" razvoj PEComa je postupak koji smanjuje verovatnoću razvoja bolesti u datom vremenskom periodu i/ili smanjuje obim bolesti u datom vremenskom okviru, kada se uporedi sa situacijom u kojoj se ne primenjuje taj postupak. Ovakva poređenja obično se zasnivaju na kliničkim studijama, koje su izvedene na statistički značajnom broju ispitanika. Razvoj PEComa može se otkriti primenom standardnih postupaka, uključujući, bez ograničenja, kompjuterizovanu aksijalnu tomografiju (CAT skeniranje), magnetnu rezonancu (MRI), ultrazvuk abdomena, testove zgrušavanja krvi, arteriografiju ili biopsiju. Razvoj bolesti se takođe može odnositi na progresiju PEComa koja se nije mogla inicijalno detektivati i uključuje pojavu, ponovnu pojavu ili početak bolesti.
[0035] Izraz "efektivna količina" koji se ovde koristi, odnosi se na količinu jedinjenja ili kompozicije koja je dovoljna za lečenje specifičnog poremećaja, stanja ili bolesti, kao što je na primer, ublažavanje, zbrinjavanje, smanjenje i/ili odlaganje jednog ili više simptoma stanja ili bolesti. U vezi sa PEComa, efektivna količina sadrži onu količinu koja je dovoljna da izazove smanjenje tumora i/ili smanjenje brzine rasta tumora (odnosno, da suprimira rast tumora) ili da spreči ili odloži druge neželjene proliferacije ćelija u PEComa bolesti. U nekim oblicima izvođenja, efektivna količina je količina dovoljna da odloži razvoj PEComa. U nekim oblicima izvođenja, efektivna količina dovoljna da spreči ili odloži ponovnu pojavu. Efektivna količina se može administrirati u jednom ili više navrata. U slučaju PEComa, efektivna količina leka ili kompozicije može da: (i) smanji broj epitelioidnih ćelija; (ii) smanji veličinu tumora; (iii) inhibira, uspori, odloži do određene mere i poželjno, zaustavi infiltraciju PEComa tumorskih ćelija u periferne organe; (iv) inhibira (na primer, uspori do određene mere i, poželjno, zaustavi) metastaze tumora; (v) inhibira rast tumora (vi) spreči ili odloži pojavu i/ili recidive tumora; i/ili (vii) ublaži u određenoj meri jedan ili više simptoma povezanih sa PEComa.
[0036] U značenju kako se ovde koristi, pod ''farmaceutski prihvatljivim'' ili ''farmakološki kompatibilnim'' podrazumeva se materijal koji nije biološki ili na neki drugi način nepoželjan, na primer, materijal se može ugraditi u farmaceutsku kompoziciju koja se administrira pacijentu, bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili štetne interakcije sa drugim komponentama kompozicije u čijem se sastavu nalazi. Farmaceutski prihvatljivi nosači ili pomoćne supstance poželjno su ispunjavaju zahtevane standarde toksikološkog i proizvodnog ispitivanja i/ili su obuhvaćeni Smernicama za neaktivne sastojke (Inactive Ingredient Guide), Federalne administracije za hranu i lekove SAD (U.S. Food and Drug administration).
[0037] U značenju kako je ovde navedeno, termin "Nab" označava nanočesticu vezanu za albumin. Na primer, Nab-sirolimus je nanočesnična formulacija sirolimusa vezanog za albumin. Nab-sirolimus je takođe poznat pod nazivom Nab-rapamicin, koji je prethodno opisan, na primer, u WO2008109163A1, WO2014151853, WO2008137148A2 i WO2012149451A1.
[0038] U značenju kako se ovde koristi, termin "mutacioni status" odnosi se na status sekvence gena (na primer, sekvencu gena koja sadrži mutaciju) u odnosu na neizrođeni (divlji) tip ili referentnu sekvencu gena.
[0039] Podrazumeva se da aspekti i oblici izvođenja opisanog pronalaska uključuju i „sastoji“ i/ili „suštinski sastoji od“ aspekte i oblike izvođenja predmetnog pronalaska.
[0040] Pominjanje reči "približno" nekoj vrednosti ili parametru, ovde uključuje (i opisuje) varijacije koje se odnose na tu vrednost odnosno, parametar po sebi. Na primer, opis koji se odnosi na "približno X" uključuje opis "X".
[0041] U značenju kao što se ovde koristi i u pridruženim patentnim zahtevima, pominjanje jednine uključuje i množinu, osim ukoliko kontekst jasno nalaže drugačije.
Postupci lečenja PEComa
[0042] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke lečenja PEComa kod pojedinca (kao što je na primer, čovek), koji obuhvataju administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje postupke lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, prosečan ili srednji prečnik čestica nanočestica je približno 10 nm do približno 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, prosečan ili srednji prečnik čestica u kompoziciji nanočestica je od približno 40 nm do približno 120 nm. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, pri čemu nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od približno 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od približno 150 nm (na primer, nije veća od približno 120 nm, na primer, približno 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji približno 9:1 ili manje (na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenjim, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0043] "Inhibitor mTOR-a", u značenju koje se ovde koristi, odnosi se na inhibitore mTOR-a. mTOR je serin/treonin-specifična protein kinaza, nizvodno od signalnog puta fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K)/Akt (protein-kinaza B), i ključni je regulator preživljavanja ćelija, proliferacije, stresa i metabolizma. Poremećaj signalnog puta mTOR-a, uočen je u mnogim humanim karcinomima, a inhibicija mTOR-a proizvodi značajan inhibitorni uticaj na progresiju tumora. Ovde opisani inhibitori mTOR-a uključuju, bez ograničenja, BEZ235 (NVP-BEZ235). everolimus (takođe poznat i kao RAD00l, Zortress, Certiean i Afinitor), rapamicin (takođe poznat kao sirolimus ili Rapamune), AZD8055, temsirolimus (poznat kao CCI-779 i Torisel), PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), Torin 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, Palomid 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354 i eforolimus (poznat i kao ridaforolimus ili deforolimus).
[0044] U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus, koji uključuje sirolimus i njegove analoge. Primeri limus lekova uključuju, bez ograničenja, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT-578), pimekrolimus i takrolimus (FK-506). U nekim oblicima izvođenja, lek limus je izabran iz grupe koju čini temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT-578), pimekrolimus i takrolimus (FK-506). Inhibitor mTOR-a prema pronalsku je sirolimus.
[0045] U nekim oblicima izvođenja, PEComa je limfangioleiomiomatoza. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je angiomiolipom. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je plućni svetloćelijski „sugar“ tumor. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je ekstrapulmonalni svetloćelijski „sugar“ tumor. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je PEComa-NOS. Prema pronalasku, PEComa je maligna.
[0046] U nekim oblicima izvođenja, PEComa je: PEComa u ranoj fazi, ne-metastatska PEComa, neinvazivna PEComa, invazivna PEComa, primarna PEComa, uznapredovala PEComa, lokalno uznapredovala PEComa, metastatska PEComa, rekurentna PEComa ili PEComa u remisiji. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je rezistentna na prethodnu terapiju. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je rezistentna na tretman ne-nanočestičnom formulacijom hemoterapeutskog sredstva (kao što je formulacija inhibitora mTOR-a bez nanočestica, kao što je lek limus).
[0047] U nekim oblicima izvođenja, PEComa je lokalizovana i operabilna (na primer, tumori koji se mogu u potpunosti hirurški ukloniti), lokalizovana i neresektabilna (na primer, lokalizovani tumori mogu biti neresektabilni, jer su zahvaćene ključne strukture krvnih sudova) ili je neoperabilna (na primer, karakteristike tumora ili stanje pacijenta onemogućavaju hirurško uklanjanje).
[0048] U nekim oblicima izvođenja, PEComa se nalazi u ili je blisko povezana sa bubregom, bešikom, prostatom, matericom, jajnikom, stidnicon vaginom, plućima, pankreasom, jetrom, limfnim čvorom i/ili kožom.
[0049] U nekim oblicima izvođenja, PEComa je, prema TNM klasifikacijama, tumor stadijuma I (pojedinačni tumor bez vaskularne invazije), tumor stadijuma II (pojedinačni tumor sa vaskularnom invazijom ili više tumora, nijedan veći od 5 cm), tumor stadijuma III (više tumora, svi veći od 5 cm), tumor stadijuma IV (tumori sa direktnom invazijom u susedne organe, sa izuzetkom žučne kese, ili sa perforacijom visceralnog peritoneuma), tumor N1 (metastaze u regionalnim limfnim čvorovima), ili M1 tumor (udaljene metastaze). U nekim oblicima izvođenja, PEComa je, prema kriterijumima AJCC (American Joint Commission on Cancer), tumor stupnja Tl, T2, T3 ili T4 PEComa. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je u kliničkoj fazi Ta, Tis, Tl, T2, T3a, T3b ili T4. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je u kliničkoj fazi Tis, CIS. Ta ili T1.
[0050] U nekim oblicima izvođenja, PEComa se odlikuje imunohistohemijski pozitivnom ekspresijom markera melanoca i markera glatkih mišićnih ćelija. U nekim oblicima izvođenja, marker melanocita je izabran iz grupe koju čine HMB45, MelanA i mikroftalmija transkripcioni faktor. U nekim oblicima izvođenja, marker glatkih mišićnih ćelija je izabran iz grupe koju čine aktin glatkih mišića, pan-mišićni aktin, h-kaldezmon i kalponin. U nekim oblicima izvođenja, karakterizacija PEComa je izvršena na osnovu biopsije primarnog tumora. U nekim oblicima izvođenja, karakterizacija PEComa je izvršena na osnovu biopsije metastatskog tumora. U nekim oblicima izvođenja, PEComa je dijagnostikovana karakterizacijom tumora pojedinca na osnovu imunohistohemijski pozitivne ekspresije markera melanocita i markera glatkih mišićnih ćelija. U nekim oblicima izvođenja, marker melanocita se bira iz grupe koju čine HMB45, MelanA i mikroftalmija transkripcioni faktor. U nekim oblicima izvođenja, marker glatkih mišićnih ćelija je izabran iz grupe koju čini aktin glatkih mišićnih ćelija, pan-mišićni aktin, h-kaldczmon i kalponin. U nekim oblicima izvođenja, dijagnoza se zasniva na biopsiji primarnog tumora. U nekim oblicima izvođenja, dijagnoza se postavlja na osnovu biopsije metastatskog tumora.
[0051] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalizovanog operabilnog PEComa tumora kod pojedinca (na primer, kod čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke lečenja lokalizovanog resektabilnoh PEComa tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je limusna komponenta u nanočesticama povezana sa (na primer, obložena) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i alhumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina čestica nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije nanočestica koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u sastavu kompozicije oko 9:1 ili manje (kao što je, na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja. kompozicija je Nabsirolimus. U nekim oblicima izvođenja, PEComa se može odstraniti pomoću većeg broja resekcija.
[0052] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalizovanog neoperabilnog PEComa tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke lečenja lokalizovanog neresektabilnog PEComa tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina čestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer, od oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0053] Stoga je U nekim oblicima izvođenja obezbeđen postupak lečenja neoperabilnog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), koji obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke lečenja neoperabilnog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, nanačeno time da prosečna veličina nanočestica ne prelazi veličinu od oko150 nm (na primer, ne više od 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0054] Stoga je, na primer, u nekim oblicima izvođenja, obezbeđen postupak lečenja malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke lečenja malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), koji obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što, na primer da nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što, na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je, na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja kompozicija je Nab-sirolimus.
[0055] Tako, na primer, U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što je, na primer, ne više od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što je, na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što je, na primer, ne veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0056] Tako je nekim oblicima izvođenja izvođenjima obezbeđen postupak lečenja rekurentnog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke lečenja rekurentnog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što je, na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što je, na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja. kompozicija je Nab-sirolimus.
[0057] Stoga je u nekim oblicima izvođenja, obezbeđen postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer. čoveka), koji obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticaama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što je, na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili oko 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-siro1imus.
[0058] Tako, na primer, u nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa (na primer, sprečavanja ili odlaganja pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), koji obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke stabilizacije PEComa (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata davanje pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani alhumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0059] Navedeni postupci mogu se koristiti za lečenje pojedinca (na primer, čoveka) kome je dijagnostikovan ili se sumnja da boluje od PEComa tumora. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je čovek. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac ima najmanje oko 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 ili 85 godina. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je muškarac. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je ženskog pola. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je podvrgnut resekciji tumora. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je odbio operaciju. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je medicinski neoperabilan.
[0060] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je čovek koji ispoljava jedan ili više simptoma povezanih sa PEComa tumorom. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je u ranoj fazi PEComa tumora. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je u uznapredovaloj fazi PEComa tumora. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je genetski ili na drugi način predisponiran (na primer, ima faktore rizika) za razvoj PEComa tumora. Pojedinci u riziku od razvoja PEComa tumora su, primera radi, oni čiji je rizik utvrđen analizom genetičkih ili biohemijskih markera. Faktori rizika uključuju, bez ograničenja, starost, pol, boju kože, ishranu, istoriju prethodne bolesti, prisustvo prekursorske bolesti, genetičke razloge (na primer, status mutacije kompleksa tuberozne skleroze (TSC)) i izloženost faktorima životne sredine. U nekim oblicima izvođenja, pojedinci u riziku od razvoja PEComa tumora obuhvataju, na primer, osobe čiji su srodnici bolovali od PEComa tumora i oni kod kojih je rizik utvrđen analizom genetičkih ili biohemijskih markera (na primer, nivo ekspresije i aktivnosti ili mutacioni status). Biomarkeri obuhvataju, bez ograničenja, gene MTOR signalnog puta, uključujući, bez ograničenja, PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR, RHEB i TFE3, fosfoproteine uključujući, bez ograničenja, p-AKT, p-S6, p-S6K, p4EBPI, p-SPARC, markere proliferacije uključujući, bez ograničenja, Ki67 i markere apoptoze, uključujući, bez ograničenja, PARP ili njegove fragmente. U nekim oblicima izvođenja, procena biomarkera kod pojedinca vrši se iz uzorka krvi ili biopsije tumora.
[0061] Navedeni postupci se mogu sprovesti u adjuvantnom lečenju. U nekim oblicima izvođenja, postupak se sprovodi u neoadjuvantnom lečenju, odnosno, postupak se može sprovesti pre primarne/definitivne terapije. U nekim oblicima izvođenja, postupak se primenjuje za lečenje pojedinca koji je prethodno već bio lečen. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac nije bio prethodno lečen. U nekim oblicima izvođenja, postupak se koristi kao terapija prvog izbora. U nekim oblicima izvođenja, postupak se koristi kao terapija drugog izbora. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac nije prethodno lečen primenom inhibitora mTOR-a. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac nije prethodno bio tretiran lekom limus.
[0062] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak kojim se produžava vreme do progresije bolesti PEComa kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupkom se produžava vreme do progresije bolesti za najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 nedelja. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0063] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak kojim se produžava preživljavanje pojedinca koji boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicija sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupak lečenja produžava period preživljavanja pojedincu za najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6.7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 ili 24 meseca. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0064] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak kojim se ublaža jedan ili više simptoma kod pojedinca koji boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nabsirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0065] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak kojim se poboljšanje kvaliteta života pojedinca koji boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0066] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je prethodno lečen od PEComa tumora (što se takođe opisuje kao "prethodna terapija"). U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je rezistentan na lečenje PEComa primenom drugih agenasa (kao što su ne-čestične formulacije inhibitora mTOR-a). U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je inicijalno reagovao na tretman PEComa drugim agensima, ali je bolest napredovala nakon tretmana. Prethodni tretmani uključuju, bez ograničenja, hemoterapiju, zračenje i hirurški zahvat. U nekim oblicima izvođenja, prethodna terapija je prekinuta 28 i više dana pre započinjanja ovde opisanih postupaka. U nekim oblicima izvođenja, prethodna terapija je prekinuta pre više od 5 vremena polu-života korišćenih agenasa pre započinjanja opisanih postupaka.
[0067] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac ima rekurentni PEComa nakon prethodne terapije. Na primer, pojedinac može u početku reagovati na lečenje prethodnom terapijom, ali razvija PEComa približno posle 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, ili 60 meseci nakon prestanka prethodne terapije.
[0068] U nekim oblicima izvođenja. pojedinac je rezistentan na prethodnu terapiju.
[0069] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je pokazao napredak u lečenju tokom trajanja prethodne terapije. Na primer, pojedinac je napredovao unutar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 meseci nakon tretmana prethodnom terapijom.
[0070] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac je rezistentan na prethodnu terapiju.
[0071] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac nije pogodan za nastavak prethodne terapije, na primer, zbog neuspeha u odgovoru na terapiju i/ili zbog toksičnosti terapije.
[0072] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac ne reaguje na prethodnu terapiju.
[0073] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac delimično reaguje na prethodnu terapiju ili reaguje slabije na terapiju od očekivanog.
[0074] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja limfangioleiomiomatoze kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je, na primer, limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja limfangioleiomiomatoze kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečanja limfangioleiomiomatoze kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja limfangioleiomiomatoze kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestice nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja limfangioleiomiomatoze kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja limfangioleiomiomatoze kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanom albuminom, pri čemu prosečnа veličinа nanočesticа nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja limfangiolciomiomatoze kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja limfangioleiomiomatoze kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine Nabsirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus), primenjuje se u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući, na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se ponovo primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>U nekim oblicima izvođenja, lek limus se administrira u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica sa lekom limusom se primenjuje nedeljno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limusa administrira se u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limusa primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0075] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja angiomiolipoma kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja angiomiolipoma kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja angiomiolipoma kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja angiomiolipoma kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja angiomiolipoma kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata davanje pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja angiomiolipoma kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je, na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja angiomiolipoma kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja angiomiolipoma kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efikasne količine Nab-sirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući, na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija limus nanočestica primenjuje se na nedeljnom nivou. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limu leka primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka administrira se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0076] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora kod pojedinaca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što, na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što, na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što, na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine Nab-sirolimusa. U nekim oblicima, lek limus se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući, na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, limus se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 56 mg/m<2>U nekim oblicima izvođenja, kompozicija limus nanočestica primenjuje se na nedeljnom nivou. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija limus nanočestica primenjuje se u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0077] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa-NOS kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa-NOS kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa-NOS kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u sastavu nanočestica povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa-NOS kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa-NOS kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa-NOS kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži Nabsirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa-NOS kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine Nab-sirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući, na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se daje u dozi od oko 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se na nedeljnom nivou. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka daje se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0078] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što, na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da su nanočestice koje sadrže limus povezane sa (na primer, obložene) albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja metastatskog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine Nab-sirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući, na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, limus se primenjuje u dozi od oko 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se nedeljno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka administrira se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0079] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže lek limus i albumin, naznačeno time je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obloženen) albuminom i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da je sirolimus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm) i naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja lokalno uznapredovalog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine Nab-sirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući, na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do približno 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se administrira u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se daje u dozi od oko 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka administrira se nedeljno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka administrira se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0080] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja uznapredovalog malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja uznapredovalog malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja uznapredovalog malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja uznapredovalog malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja uznapredovalog malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja uznapredovalog malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9: 1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja uznapredovalog malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedinca efektivne količine kompozicije koja sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja uznapredovalog malignog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine Nab-sirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, lek se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući, na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, limus se primenjuje u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, limus se primenjuje u dozi od oko 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se nedeljno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica limus leka daje se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0081] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja rekurentnog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja rekurentnog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što, na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja rekurentnog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm) i naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa-a kod pojedinaca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži Nabsirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja rekurentnog PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine Nab-sirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, limus lek se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući. na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se nedeljno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus se primenjuje u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0082] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa bolesti (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa bolesti (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus albumin, naznačeno time da je lek limus u nanočesticama povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, i naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što je na primer, nije veća od oko 120 nm ). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), kgde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže sirolimus i humani albumin, naznačeno time da nanočestice sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečna veličina nanočestica nije veća od oko 150 nm (kao što na primer, nije veća od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efikasne količine kompozicije koja sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak stabilizacije PEComa (na primer, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti) kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efikasne količine Nabsirolimusa. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 10 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, uključujući, na primer, oko 45 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>i oko 75 mg/m<2>do oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, lek limus se primenjuje u dozi od oko 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se nedeljno. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se u dve od svake tri nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja. kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0083] Ovde opisani postupci korisni su u različitim aspektima lečenja PEComa. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak inhibiranja proliferacije perivaskularnih epiteloidnih ćelija (na primer, rast tumora PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efikasne količine kompozicije sa nanočesticama koji sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, inhibirano je najmanje 10% (uključujući, na primer, najmanje oko 20%, 30%, 40 %, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100%) ćelijske proliferacije. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus u kompoziciji nanočestica administrira se intravenskom primenom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sa nanočesticama sadrži lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložene) humanim albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (kao što na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica leka limus primenjuje se u tri od četiri nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0084] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak sprečavanja pojave lokalnog recidiva (na primer, recidiva tumora nakon resekcije) kod pojedinca koji boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, inhibirano je najmanje oko 10% metastaza (uključujući na primer, najmanje oko 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100%). U nekim oblicima izvođenja. inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus u kompoziciji nanočestica administrira se intravenski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečan prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da sve nanočestice imaju prosečan prečnik koji nije ne veći od oko 150 nm (kao što na primer, nije veće od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili oko 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0085] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak inhibiranja metastaza PEComa tumora kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, inhibirano je najmanje oko 10% metastaza (uključujući na primer najmanje oko 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 100%). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak inhibicije metastaziranja u limfni čvor. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak inhibiranja metastaza u plućima. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus u kompoziciji nanočestica daje se intravenski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (kao što na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja. kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0086] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak smanjenja (kao što je eradikacija) postojeće metastaze PEComa tumora (kao što su plućne metastaze ili metastaze u limfni čvor) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, smanjeno je najmanje oko 10% metastaza (uključujući, na primer, najmanje oko 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%. ili 100%). U nekim oblicima izvođenja, postupkom je obezbeđeno smanjenje metastaziranja u limfne čvorove. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak smanjenja metastaza u plućima. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus u kompoziciji nanočestica primenjuje se intravenoskom primenom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da nanočestice imaju prosečan prečnik koji nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (kao što na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji je oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0087] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak smanjenja pojave ili pogoršanja već postojećih metastaza PEComa tumora (kao što su plućne metastaze ili metastaze u limfnom čvoru) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus u kompoziciji nanočestica primenjuje se intravenskom primenom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja. kompozicija, sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (kao što na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimna u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili oko 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-siro1imus.
[0088] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak smanjenja veličine PEComa kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, veličina tumora se smanjuje za najmanje oko 10% (uključujući, na primer, najmanje oko 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili 100%). U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, limus u kompoziciji nanočestica daje se intravenski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja. kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (kao što na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0089] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak kojim se produžuje vreme do progresije bolesti PEComa kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupkom se produžava vreme do progresije bolesti za najmanje 1,2, 3, 4, 5, 6. 7. 8, 9, 10, 11 ili 12 nedelje. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja. limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus u kompoziciji nanočestica administrira se intravenski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koji sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (kao što na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0090] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak kojim se produžava preživljavanje pojedinca koji boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efikasne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, postupkom se produžava preživljavanje pojedinca za barem 1, 2, 3.4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 ili 24 meseca. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, limus u kompoziciji nanočestica administrira se intravenskim putem. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus, koji je povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečan prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus, povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (kao što, na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili manje (kao što je, na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nabsirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0091] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak za ublažavanje jednog ili više simptoma kod pojedinca koji boluje od PEComa tumora, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efikasne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus u kompoziciji sa nanočesticama administrira se intravenskom primenom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan (na primer, obložen) sa albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus, povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da nanočestice imaju prosečan prečnik od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da nanočestice imaju prosečan prečnik koji nije veći od oko 150 nm (kao što na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer, oko 100 nm), naznačeno time da maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji iznosi oko 9:1 ili manje (kao što je, na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0092] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak suzbijanja progresije CIS lezija (karcinom in situ) kod pojedinca koji boluje od PEComa, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a i albumin. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je lek limus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus je sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, lek limus u sastavu kompozicije administrira se intravenskim putem. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni prečnik nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže lek limus povezan sa (na primer, obložen) albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (kao što, na primer, nije veći od oko 120 nm, na primer oko 100 nm), naznačeno time da maseni odnos humanog albumina i sirolimusa u kompoziciji iznosi oko 9:1 ili manje (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, prosečan ili srednji prečnik nanočestica je oko 10 nm do oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, prosečan ili srednji prečnik nanočestica je od oko 40 nm do oko 120 nm. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je Nab-sirolimus.
[0093] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer. Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija se primenjuje u dozi od 100 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 100 mg/m<2>, i naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 2 od svake 3 nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija administrira u dozi od 100 mg/m<2>, naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 2 od svake 3 nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana), i naznačeno time da se doza administrira intravenskom infuzijom tokom 30 minuta. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata davanje pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 100 mg/m<2>, naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 3 od svake 4 nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 100 mg/m<2>, naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 3 od svake 4 nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana), i naznačeno time da se doza administrira intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0094] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija administrira u dozi od 75 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 75 mg/m<2>i naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 2 od svake 3 nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija administrira u dozi od 75 mg/m<2>, naznačeno time da se kompozicija administrira nedeljno, u 2 od svake 3 nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana), naznačeno time da se doza administrira intravenskom infuzijom tokom 30 minuta. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), naznačeno time da postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 75 mg/m<2>, i naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 3 od svake 4 nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata davanje pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 75 mg/m<2>, naznačeno time da se kompozicija administrira nedeljno, u 3 od svake 4 nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana), i naznačeno time da se doza administrira intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0095] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata primenu kod pojedinca efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 56 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata primenu kod pojedinca efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija administrira u dozi od 56 mg/m<2>i naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 2 od svake 3 nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata primenu kod pojedinca efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija administrira u dozi od 56 mg/m<2>i naznačeno time da se kompozicija administrira nedeljno, u 2 od svake 3 nedelje (na primer, u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana) i naznačeno time da se doza administrira intravenskom infuzijom tokom 30 minuta. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 56 mg/m<2>i naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 3 od svake 4 nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana). U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak za lečenje PEComa kod pojedinca (na primer, čoveka), gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin (na primer, nanočestice koje sadrže sirolimus obložen albuminom, na primer, Nab-sirolimus), naznačeno time da se kompozicija primenjuje u dozi od 56 mg/m<2>, naznačeno time da se kompozicija primenjuje nedeljno, u 3 od svake 4 nedelje (na primer, u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana), i naznačeno time da se doza administrira intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
[0096] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus), za primenu u bilo kom ovde opisanom postupku lečenja PEComa. U nekim oblicima izvođenja, kompozicije sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i albumin (kao što je humani albumin).
Primena biomarkera
[0097] Predmetni pronalazak u jednom svom aspektu obezbeđuje postupke lečenja malignog PEComa tumora, gde se postupak zasniva na nivou ekspresije i aktivnosti ili na mutacionom status jednog ili više biomarkera, kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0098] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligna PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac odabran za lečenje na osnovu mutacionog statusa gena. U nekim oblicima izvođenja, gen je izabran iz ONCOPANEL<TM>testa (CLIA sertifikovan). U nekim oblicima izvođenja, gen pripada grupi gena mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, gen je povezan sa genima mTOR signalnog puta. U značenju kako se ovde koristi, “gen povezan sa mTOR signalnim putom” odnosi se na gen koji kodira molekul, kao što je protein, koji direktno ili indirektno stupa u interakciju unutar ili sa komponentama mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, gen je izabran iz grupe koju čine PIK3CA. TSCl, TSC2, AKT, PTEN, MTOR i RHEB. U nekim oblicima izvođenja, gen je TFE3. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status je određen u uzorku pojedinca, na osnovu sekvencioniranja slobodne, vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se određuje u uzorku pojedinca putem sekvenciranja egzoma. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status je određen u uzorku pojedinca mutacionom analizom biopsije tumora. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status je određen u uzorku pojedinca na bazi f1uorescentne in-situ hibridizacije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzorak krvi. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima pre započinjanja ovde opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima nakon započinjanja ovde opisanih postupaka lečenja.
[0099] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je, na primer, maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu statusa fosforilacije proteina povezanog sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, taj protein je izabran iz grupe koju čine AKT, S6, S6K, 4EBP1 i SPARC. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforiliran na specifičnoj amino-kiselinskoj poziciji. U nekim oblicima izvođenja, protein nije fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije je utvrđen u uzorku pojedinca primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0100] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije. U nekim oblicima izvođenja, marker proliferacije je Ki-67. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije meri se u uzorku pojedinca, primenom imunohistoheme. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera apoptoze. U nekim oblicima izvođenja, marker apoptoze je PARP ili njegov fragment. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera apoptoze određuje se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0101] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm i naznačeno time da je pojedinac odabran za lečenje na osnovu mutacionog statusa gena. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz ONCOPANEL<TM>testa. U nekim oblicima izvođenja, gen je izabran iz grupe gena mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, gen je povezan sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, gen je izabran iz grupe gena koju čine PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR i RHEB. U nekim oblicima izvođenja, gen je TFE3. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se određuje u uzorku pojedinca, sekvenciranjem slobodne vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status je određen u uzorku pojedinca putem sekvenciranja egzoma. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status je utvrđen u uzorku pojedinca mutacionom analizom biopsije tumora. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status je utvrđen u uzorku pojedinca, putem fluorescentne in-situ hibridizacije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzorak krvi. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima pre započinjanja opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima nakon započinjanja opisanih postupaka lečenja.
[0102] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu statusa fosforilacije proteina povezanog sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, protein je odabran iz grupe koju čine AKT, S6, S6K, 4EBPl i SPARC. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan na određenoj aminokiselinskoj poziciji. U nekim oblicima izvođenja, protein nije fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije utvrđen je u uzorku pojedinca primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0103] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije. U nekim oblicima izvođenja, marker proliferacije je Ki-67. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije meri se u uzorku pojedinca primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera apoptoze. U nekim oblicima izvođenja, marker apoptoze je PARP ili njegov fragment. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera apoptoze meri se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0104] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata: (a) procenu mutacionog statusa u genu pojedinca; i (b) administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu mutacionog statusa gena. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz ONCOPANEL<TM>testa. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe gena povezanih sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, gen je gen mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, gen je izabran iz grupe koju čine PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR i RHEB. U nekim oblicima izvođenja, gen je TFE3. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca sekvencioniranjem slobodne vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca sekvenciranjem egzoma. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca mutacionom analizom biopsije tumora. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, primenom fluorescentne in-situ hibridizacije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzorak krvi. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzet pre započinjanja opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima nakon započinjanja opisanih postupaka lečenja.
[0105] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata: (a) procenu fosforilacionog statusa proteina kod pojedinca; i (b) administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu statusa fosforilacije proteina povezanog sa mTOR signalnim putem, povezanim sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, protein je izabran iz grupe koju čini AKT, S6, S6K, 4EBP1 i SPARC. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan na određenoj aminokiselinskoj poziciji. U nekim oblicima izvođenja, protein nije fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije se utvrđuje u uzorku pojedinca imunohistohemijom. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0106] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, koji obuhvata: (a) procenu nivoa ekspresije markera proliferacije kod pojedinca; i (b) administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije. U nekim oblicima izvođenja, marker proliferacije je Ki-67. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije meri se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije, gde postupak obuhvata: (a) procenu nivoa ekspresije markera apoptoze kod pojedinca; i (b) administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera apoptoze. U nekim oblicima izvođenja, marker apoptoze je PARP ili njegov fragment. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera apoptoze utvrđuje se u uzorku pojedinca imunohistohemijom. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0107] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata: (a) procenu mutacionog statusa gena kod pojedinca; (b) selekciju (na primer, identifikacija ili preporuka) pojedinca za lečenje na osnovu mutacionog statusa gena; i (c) administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz ONCOPANEL<TM>testa. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe gena mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, gen je gen povezan sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe koju čine PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR i RHEB. U nekim oblicima izvođenja, gen je TFE3. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni statusi su identifikovani u uzorku pojedinca, sekvenciranjem slobodne vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status utvrđuje se u uzorku pojedinca, sekvenciranjem egzoma. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status utvrđuje se u uzorku pojedinca mutacionom analizom biopsije tumora. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status mutacije se utvrđuje u uzorku pojedinca, putem fluorescentne in-situ hibridizacije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzorak krvi. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima pre otpočinjanja opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima nakon započinjanja opisanih postupaka lečenja.
[0108] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata: (a) procenu statusa fosforilacije proteina kod pojedinca; (b) selekciju (na primer, identifikacija ili preporuka) pojedinca za lečenje na osnovu statusa fosforilacije proteina; i (c) administraciju pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, protein se bira iz grupe koju čini AKT, S6, S6K, 4EBP1 i SPARC. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan na određenoj aminokiselinskoj poziciji. U nekim oblicima izvođenja, protein nije fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije utvrđuje se u uzorku pojedinca, imunohistohemijom. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0109] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca, gde postupak obuhvata: (a) procenu nivoa ekspresije markera proliferacije kod pojedinca; (b) selekciju pojedinca (na primer, utvrđivanje ili preporuka) za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije; i (c) administriranje pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da je pojedinac selektovan za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije. U nekim oblicima izvođenja, marker proliferacije je Ki-67. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije meri se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak lečenja PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) kod pojedinca sa nivoom ekspresije markera proliferacije, gde postupak obuhvata: (a) procenu ekspresije nivoa markera apoptoze kod pojedinca; (b) selekciju pojedinca za lečenje (na primer, utvrđivanje ili preporuka) na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije; i (c) administracije pojedincu efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin. U nekim oblicima izvođenja, marker apoptoze je PARP ili njegov fragment. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera apoptoze utvrđuje se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0110] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak selekcije pojedinca (uključujući utvrđivanje ili preporuku) koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) za lečenje kompozicijom koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da postupak obuhvata: (a) procenu mutacionog statusa gena kod pojedinca; i (b) selekciju pojedinca ili preporuku za lečenje na osnovu mutacionog statusa u genu. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz ONCOPANEL<TM>testa. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe gena mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, gen je povezan sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe gena koju čine PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR i RHEB. U nekim oblicima izvođenja, gen je TFE3. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, sekvenciranjem slobodne vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđeuje u uzorku pojedinca putem sekvenciranja egzoma. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca mutacionom analizom biopsije tumora. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca primenom fluorescentne in-situ hibridizacije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzorak krvi. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima pre započinjanja opisanih postupak lečenja. U nekim oblicima izvođenja, uzorak uzima nakon započinjanja opisanih postupak lečenja.
[0111] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak selekcije pojedinca (uključujući utvrđivanje ili preporuku) koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), za lečenje primenom kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da postupak obuhvata: (a) procenu statusa fosforilacije proteina kod pojedinca; i (b) selekciju pojedinca ili preporuka za lečenja na osnovu statusa fosforilacije proteina povezanog sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, protein se bira iz grupe koju čine AKT, S6, S6K, 4EBP1 i SPARC. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan na određenoj aminokiselinskoj poziciji. U nekim oblicima izvođenja, protein nije fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije se utvrđuje u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0112] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak selekcije pojedinca (uključujući identifikaciju ili preporuku) koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa) za lečenje kompozicijom koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da postupak obuhvata: (a) procenu nivoa ekspresije markera proliferacije kod pojedinca; i (b) selekciju pojedinca ili preporuku za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije. U nekim oblicima izvođenja, marker proliferacije je Ki-67. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije meri se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak selekcije pojedinca (uključujući identifikovanje ili preporuku) koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), za lečenje kompozicijom koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da postupak obuhvata: (a) procenu nivoa ekspresije markera apoptoze kod pojedinca; i (b) selekciju pojedinca (na primer, identifikacija ili preporuka) za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije. U nekim oblicima izvođenja, marker apoptoze je PARP ili njegov fragment. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera apoptoze utvrđuje se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0113] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak selekcije pojedinca (uključujući identifikaciju ili preporuku) koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), za lečenje kompozicijom koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da postupak obuhvata: (a) procenu statusa mutacije u genu kod pojedinca; (b) odabir pojedinca ili preporuku za lečenje na osnovu mutacionog statusa u genu; i (c) administriranja efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže lek limus i albumin kod tako izabranog pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz ONCOPANEL<TM>testa. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe gena puta mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe gena povezanih sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe koju čine PIK3CA, TSCl, TSC2, AKT, PTEN, MTOR i RHEB. U nekim oblicima izvođenja, gen je TFE3. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, sekvenciranjem slobodne vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, putem sekvenciranja egzoma. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, mutacionom analizom biopsije tumora. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, putem fluorescentne in-situ hibridizacije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzorak krvi. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja. uzorak se uzima pre započinjanja opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima nakon započinjanja opisanih postupaka lečenja.
[0114] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak selekcije pojedinca (uključujući identifikaciju ili preporuku) koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), za lečenje kompozicijom koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da postupak obuhvata: (a) procenu statusa fosforilacije u proteinu kod pojedinca; (b) selekciju pojedinca ili preporuku za lečenje na osnovu statusa fosforilacije proteina; i (c) administriranje efektivne količine kompozicije koja sadrži nanočestice koje sadrže lek limus i albumin izabranom pojedincu. U nekim oblicima izvođenja, protein se bira iz grupe koju čini AKT, S6, S6K, 4EBP1 i SPARC. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan na određenoj aminokiselinskoj poziciji. U nekim oblicima izvođenja, protein nije fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije se utvrđuje u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0115] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak selekcije pojedinca (uključujući identifikaciju ili preporuku) koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), za lečenje kompozicijom koja sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da postupak obuhvata: (a) procenu nivoa ekspresije markera proliferacije kod pojedinca; (b) selekciju pojedinca ili preporuku za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera proliferacije; i (c) administraciju efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin odabranom pojedincu. U nekim oblicima izvođenja, marker proliferacije je Ki-67. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije utvrđuje se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je postupak selekcije (uključujući identifikaciju ili preporuku) pojedinca koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), za lečenje kompozicijom sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, naznačeno time da postupak obuhvata: (a) procenu nivoa ekspresije markera apoptoze kod pojedinca; (b) selekciju pojedinca ili preporuku za lečenje na osnovu nivoa ekspresije markera apoptoze; i (c) administriranje efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin izabranom pojedincu. U nekim oblicima izvođenja, marker apoptoze je PARP ili njegov fragment. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera apoptoze određuje se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0116] Ovim su takođe obezbeđeni postupci procene da li je verovatnije ili manje verovatno da će pojedinac koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), odgovoriti na lečenje, gde postupak obuhvata utvrđivanje mutacionog statusa gena, naznačeno time da lečenje obuhvata kompoziciju sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, i naznačeno time da postupak obuhvata procenu mutacionog statusa gena kod pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, postupak dalje obuhvata davanje efikasne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, pojedincu za koga je utvrđeno da će verovatno odgovoriti na lečenje. U nekim oblicima izvođenja, prisustvo mutacije u genu ukazuje na to da je verovatnije da će pojedinac odgovoriti na tretman, dok odsustvo mutacije u genu ukazuje na to da je kod tog pojedinca manja verovatnoća da će pozitivno odgovoriti na tretman. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz ONCOPANEL<TM>testa. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe gena mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, gen se bira iz grupe gena povezanih sa mTOR signalnim putem. U nekim oblicima izvođenja, gen se izabran iz grupe koja se sastoji od PIK3CA, TSCl, TSC2. AKT, PTEN, MTOR i RHEB. U nekim oblicima izvođenja, gen je TFE3. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, sekvenciranjem slobodne vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca putem sekvenciranja egzoma. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, mutacionom analizom biopsije tumora. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se utvrđuje u uzorku pojedinca, putem fluorescentne in-situ hibridizacije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzorak krvi. U nekim oblicima izvođenja. uzorak je biopsija tumora. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima pre otpočinjanja opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, uzorak se uzima nakon otpočinjanja opisanih postupak lečenja.
[0117] Ovim su takođe obezbeđeni postupci procene da li je verovatnije ili manje verovatno da će pojedinac koji boluje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer, metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), odgovoriti na lečenje, gde se procena zasniva na utvrđivanju statusa fosforilacije u proteinu, naznačeno time da lečenje obuhvata kompoziciju sa nanočesticima koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, i naznačeno time da postupak obuhvata procenu statusa fosforilacije proteina kod pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, postupak dalje obuhvata administraciju efektivne količine kompozicije sa nanočesticima koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, pojedincu kod kojeg se utvrdi da će verovatno odgovoriti na lečenje. U nekim oblicima izvođenja, fosforilisani protein ukazuje na veću verovatnoću da će pojedinac odgovoriti na lečenje. U nekim oblicima izvođenja, nefosforilisani protein ukazuje na veću verovatnoću da će pojedinac reagovati na lečenje.
[0118] Takođe su obezbeđeni postupci procene da li je verovatnije ili manje verovatno da će pojedinac koji boloje od PEComa (kao što je maligni PEComa, na primer metastatski ili lokalno uznapredovali PEComa), odgovoriti na lečenje, gde se procena zasniva na nivou ekspresije markera proliferacije, naznačeno time da lečenje obuhvata kompoziciju sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, i naznačeno time da postupak obuhvata procenu nivoa ekspresije markera proliferacije kod pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, postupak dalje obuhvata administraciju efikasne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, pojedincu za kojeg se utvrdi da će verovatno odgovoriti na lečenje. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije ukazuje na veću verovatnoću da će pojedinac odgovoriti na lečenje. U nekim oblicima izvođenja, marker proliferacije je Ki-67. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije meri se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. Dalje su obezbeđeni postupci procene da li je verovatnije ili manje verovatno da će osoba koja boluje od PEComa (kao što je maligna PEComa, na primer metastatska ili lokalno uznapredovala PEComa), odgovoriti na lečenje, gde se postupak procene zasniva na nivou ekspresije markera apoptoze, naznačeno time da lečenje obuhvata kompoziciju sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, i naznačeno time da postupak obuhvata procenu nivoa ekspresije markera apoptoze kod pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, postupak dalje obuhvata administraciju efektivne količine kompozicije sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin, pojedincu kod koga je utvrđeno da će verovatno odgovoriti na lečenje. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera apoptoze ukazuje na manju verovatnoću da će pojedinac odgovoriti na lečenje. U nekim oblicima izvođenja, marker apoptoze je PARP ili njegov fragment. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije markera proliferacije meri se u uzorku pojedinca, primenom imunohistohemije. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora.
[0119] Mutacioni status gena može se proceniti u uzorcima iz različitih izvora. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je uzorak krvi. U nekim oblicima izvođenja, slobodna vanćelijska DNK se izoluje iz uzorka krvi. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. Mutacioni status gena može se proceniti različitim postupcima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status gena procenjuje se primenom postupka sekvenciranja slobodne vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status gena procenjuje se primenom sekvencioniranja naredne generacije. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status gena izolovanog iz uzorka krvi procenjuje se primenom postupaka sekvenciranja naredne generacije. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status gena procenjuje se sekvenciranjem egzoma. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status gena procenjuje se pomoću fluorescentne in-situ hibridizacije. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se procenjuje pre započinjanja opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se procenjuje nakon izvođenja opisanih postupak lečenja. U nekim oblicima izvođenja, mutacioni status se procenjuje pre i nakon izvođenja opisanih postupak lečenja.
[0120] Status fosforilacije proteina može se proceniti u uzorcima iz različitih izvora. U nekim oblicima izvođenja, uzorak je biopsija tumora. Status fosforilacije proteina može se proceniti pomoću različitih postupaka, dobro poznatih stručnjacima u toj oblasti. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije procenjuje se primenom imunohistohemije. Status fosforilacije proteina može biti specifičan za određeno aminokiselinsko mesto. Status fosforilacije proteina može se uporediti sa kontrolnim uzorkom. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije se procenjuje pre otpočinjanja opisanih postupak lečenja. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije se procenjuje nakon izvođenja opisanih postupak lečenja. U nekim oblicima izvođenja, status fosforilacije se procenjuje pre i nakon otpočinjanja opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, protein je fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, protein nije fosforilisan. U nekim oblicima izvođenja, fosforilisana je amino kiselina na specifičnom mestu. U nekim oblicima izvođenja, amino kiselina na specifičnom mestu nije fosforilisana.
[0121] Nivo ekspresije proteina (kao što je marker proliferacije ili apoptoze) može biti visok ili nizak u poređenju sa kontrolnim uzorkom. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije proteina kod pojedinca upoređuje se sa nivoom ekspresije proteina u kontrolnom uzorku. U nekim oblicima izvođenja, nivo proteina kod subjekta upoređuje se sa nivoom ekspresije proteina u više kontrolnih uzoraka. U nekim oblicima izvođenja, više kontrolnih uzoraka se koristi za dobijanje statističkih vrednosti koja će se koristi za klasifikaciju nivoa ekspresije proteina kod pojedinca koji boluje od PEComa. Status fosforilacije proteina može se uporediti sa kontrolnim uzorkom. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije se procenjuje pre otpočinjanja opisanih postupaka lečenja. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije se procenjuje nakon izvođenja opisanih postupak lečenja. U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije se procenjuje pre i nakon otpočinjanja opisanih postupak lečenja.
[0122] Klasifikacija ili rangiranje nivoa proteina (na primer, visok ili nizak), može se odrediti u odnosu na statističku distribuciju kontrolnih vrednosti. U nekim oblicima izvođenja, klasifikacija ili rangiranje se izražava u odnosu na kontrolni uzorak dobijen za pojedinca. U nekim aspektima, nivoi proteina se klasifikuju ili rangiraju u odnosu na statističku distribuciju kontrolnih vrednosti. U nekim oblicima izvođenja, nivo proteina se klasifikuje ili rangira u odnosu na nivo iz kontrolnog uzorka dobijenog od subjekta.
[0123] Kontrolni uzorci se mogu dobiti iz istog izvora i primenom istih postupaka, kao i za nekontrolne uzorke. U nekim oblicima izvođenja, kontrolni uzorak se uzima od drugog pojedinca (na primer, pojedinca koji ne boluje od PEComa i/ili pojedinca koji ima slično poreklo, uzrast i pol). U nekim oblicima izvođenja, kada se radi o uzorku tumorskog tkiva. kontrolni uzorak može biti ne-kancerski uzorak uzet od iste osobe. U nekim oblicima izvođenja, koristi se više kontrolnih uzoraka (na primer, dobijenih od različitih pojedinaca) za određivanje opsega nivoa biomarkera u određenom tkivu, organu ili populaciji ćelija. U nekim oblicima izvođenja, kontrolni uzorak je kultura tkiva ili ćelija koje su definisane kao odgovarajuća kontrola. U nekim oblicima izvođenja, kontrolu čine ćelije koje ne eksprimiraju biomarker. U nekim oblicima izvođenja, kao kontrolni nivo za određivanje nivoa biomarkera koristi se klinički prihvaćen normalni nivo u standardizovanom testu. U nekim oblicima izvođenja, referentni nivo biomarkera kod subjekta klasifikuje se kao visok, srednji ili nizak prema bodovnoj skali, kao što je bodovna skala zasnovana na imunohistohemiji. U nekim oblicima izvođenja, referentni nivo biomarkera kod subjekta klasifikuje se kao nizak, kada je rezultat manji ili jednak ukupnom srednjem skoru.
[0124] U nekim oblicima izvođenja, nivo biomarkera utvrđuje se merenjem nivoa biomarkera kod pojedinca i upoređivanjem sa kontrolnom ili referentnom vrednošću (na primer, srednji nivo u populaciji pacijenata ili nivo kod drugog pojedinca). Na primer, ako se utvrdi da je nivo biomarkera kod jedne osobe iznad srednjeg nivoa za populaciju pacijenata, onda se nivo kod te osobe definiše kao visok nivo biomarkera. Suprotno tome, ako se utvrdi da je nivo biomarkera kod jedne osobe niži od srednjeg nivoa za populacije pacijenata, nivo kod te osobe se definiše kao nizak nivo biomarkera. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac se upoređuje sa drugim pojedincem i/ili populacijom pacijenata koja pozitivno odgovara na lečenje. U nekim oblicima izvođenja, pojedinac se upoređuje sa drugim pojedincem i/ili sa populacijom pacijenata koja ne odgovara na lečenje. U bilo kojem ovde navedenom obliku izvođenja, nivoi biomarkera mogu se odrediti merenjem nivoa nukleinske kiseline koja kodira taj biomarker. Na primer, ako je nivo iRNK koji kodira biomarker kod određenog pojedinca iznad srednjeg nivoa za populaciju pacijenata, taj pojedinac ima visok nivo iRNK koja kodira biomarker. Suprotno tome, ako se utvrdi da je nivo iRNK koji kodira biomarker kod jedne osobe ispod prosečnog nivoa za populaciju pacijenata, za tu osobu se definiše da ima nizak nivo iRNK koja kodira biomarker.
[0125] U nekim oblicima izvođenja, referentni nivo biomarkera određuje se na osnovu statističke raspodele nivoa biomarkera.
[0126] U nekim oblicima izvođenja, za određivanje i klasifikaciju nivoa biomarkera koriste se bioinformatičke metode. Razvijeni su brojni alternativni bioinformatički pristupi za procenu profila ekspresije skupa gena, profilisanjem podataka ekspresije gena. Postupci uključuju, bez ograničenja, postupke opisane kod Segal, E. i sar. Nat. Genet.34: 66-176 (2003); Segal. E. i sar. Nat. Genet. 36: 1090-1098 (2004); Barry, W. T. i sar. Bioinformatics 21: 1943-1949 (2005); Tian, L. i sar. Proc Natl. Acad Sci USA 102: 13544-13549 (2005); Novak B A i Jain AN. Bioinfmmatics 22: 233-41 (2006); Maglietta R i sar. Bioinformatics 23: 2063-72 (2007); Bussemaker H J, BMC Bioinformatics 8 Suppl 6: S6 (2007).
[0127] U nekim oblicima izvođenja, nivo ekspresije proteina određuje se, na primer, imunohistohemijom. Kriterijumi za niske ili visoke nivoe mogu se odrediti na osnovu broja pozitivno obijenih ćelija i/ili na osnovu intenziteta bojenja, na primer, korišćenjem antitela koje specifično prepoznaju protein biomarkera. U nekim oblicima izvođenja, nivo je nizak ukoliko je manje od oko 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% ćelija ispoljilo pozitivnu reakciju bojenja. U nekim oblicima izvođenja, nivo je nizak ukoliko je intenzitet bojenja za 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% manji od intenziteta bojenja kod pozitivne kontrole.
[0128] U nekim oblicima izvođenja, nivo je visok ukoliko više od oko 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ili 90% ćelija ispoljava pozitivno bojenje. U nekim oblicima izvođenja, nivo je visok ako je intenzitet bojenja isti kao kod pozitivne kontrole. U nekim oblicima izvođenja, nivo se klasifikuje kao visok, ukoliko je intenzitet bojenja 80%, 85% ili 90% od intenziteta pozitivne kontrole.
[0129] U nekim oblicima izvođenja, snažno bojenje, umereno bojenje i slabo bojenje, predstavljaju kalibrisane nivoe bojenja, naznačeno time da su opseg i intenzitet bojenja ograničeni tim opsegom. U nekim oblicima izvođenja, snažno bojenje se definiše kao intenzitet bojenja veći od 75. percentila opsega intenziteta, umereno bojenje je bojenje od 25. do 75. percentila opsega intenziteta, dok je nisko bojenje intenzitet manji od 25. percentila opsega intenziteta. U nekim aspektima, stručnjak u ovoj oblasti, koji je upoznat sa specifičnom metodom bojenja, može da prilagodi širinu podopsega i da definiše kategorije bojenja.
[0130] U nekim oblicima izvođenja, biomarker se procenjuje iz uzorka krvi. U nekim oblicima izvođenja, biomarker se procenjuje iz uzorka slobodne vanćelijske DNK. U nekim oblicima izvođenja, biomarker se procenjuje primenom sekvenciranja naredne generacije. U nekim oblicima izvođenja, biomarker se procenjuje iz biopsije tumora. U nekim oblicima izvođenja, biomarker se procenjuje primenom imunohistohemije.
[0131] Dalje su obezbeđeni postupci sprovođenja lečenja PEComa, isporučivanjem uzorka u dijagnostičku laboratoriju radi određivanja nivoa biomarkera; obezbeđivanjem kontrolnog uzorka sa poznatim nivoom biomarkera; obezbeđivanjem antitela specifičnog za biomarker; izlaganjem uzorka i kontrolnog uzorka vezujućem antitelu, i/ili određivanjem relativne količine vezanog antitela, naznačeno time da se na osnovu nivoa u uzorku donosi zaključak o tome da li bi pacijent trebalo da se leči nekim od ovde opisanih postupaka.
[0132] Takođe su obezbeđeni postupci sprovođenja lečenja bolesti, koji dalje obuhvataju pregled ili analizu podataka koji se odnose na prisustvo (ili nivo) biomarkera u uzorku; i prenošenje donetih zaključaka pojedincu, kao što je zdravstveni radnik ili zdravstveni menadžer, o verovatnoći ili podobnosti pojedinca da pozitivno odgovori na lečenje, naznačeno time da se zaključak zasniva na pregledu ili analizi podataka. U jednom aspektu pronalaska, zaključak se prenosi kroz informacionu mrežu.
[0133] ONCOPANEL™ test može da se koristiti za pretraživanjee egzonskih DNK sekvenci gena povezanih sa kancerom i intronskih regiona, radi otkrivanja genetskih aberacija, uključujući somatske mutacije, varijacije broja kopija i strukturna preuređenja DNK u uzorcima iz različitih izvora (poput biopsija tumora ili uzoraka krvi), čime se dobija lista kandidata onih genetskih aberacija koje bi mogle biti odgovorne za aktiviranje mTOR signalnog puta. U nekim oblicima izvođenja, aberacija gena povezanog sa mTOR je genetska aberacija ili aberantan nivo (kao što je nivo ekspresije ili nivo aktivnosti) u genu izabranom iz ONCOPANEL™ testa. Vidi, na primer, Wagle N. i sar. Cancer discovery 2.1 (2012): 82-93.
[0134] Reprezentativna verzija ONCOPANEL<TM>testa uključuje 300 kancerskih gena i 113 introna u 35 gena. Tih 300 gena u okviru reprezentativnog ONCOPANEL<TM>testa su sledeći: ABL1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOXI2B, APC, AR, ARAF, ARID1A. ARIDlB, ARID2, ASXL1, ATM, ATRX, AURKA, AURKB, AXL, B2M, BAP1, BCL2, BCL2L1, BCL2Ll2, BCL6, BCOR, BCORL1, BLM, BMPRlA, BRAF, BRCAl, BRCA2, BRD4, BRIP1, BUB1B, CADM2, CARD11, CBL, CBLB, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CD274, CD58, CD79B. CDC73, CDH1, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CHEK2, CIITA, CREBBP, CRKL, CRLF2, CRTC1, CRTC2, CSF1R, CSF3R, CTNNB1, CUX1, CYLD, DDB2, DDR2, DEPDC5, DICER1, DIS3, DMD, DNMT3A, EED, EGFR, EP300, EPHA3, EPHA5, EPHA7, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC2 ERCC3, ERCC4, ERCC5, ESR1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXT1, EXT2, EZH2, FAM46C, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FAS, FBXW7, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FKBP9, FLCN, FLT1, FLT3, FLT4, FUS, GATA3, GATA4, GATA6, GLI1, GLI2, GLI3, GNA11, GNAQ, GNAS, GNB2L1, GPC3, GSTM5, H3F3A, HNF1A, HRAS, ID3, IDH1, IDH2, IGF1R, IKZF1, IKZF3, INSIG1, JAK2. JAK3, KCNIP1, KDM5C, KDM6A, KDM6B, KDR, KEAP1, KIT, KRAS, LINC00894, LMO1, LMO2, LMO3, MAP2K1, MAP2K4, MAP3K1, MAPK1, MCL1, MDM2, MDM4, MECOM, MEF2B, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLL (KMT2A), MLL2 (KTM2D), MPL, MSH2, MSH6, MTOR, MUTYH, MYB, MYBL1, MYC, MYCL1 (MYCL), MYCN, MYD88, NBN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA. NFKBlZ, NKX2-1, NOTCH1, NOTCH2, NPM1, NPRL2, NPRL3, NRAS, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PALB2, PARK2, PAX5, PBRM1, PDCD1LG2, PDGFRA, PDGFRB, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3Rl, PIM1, PMS1, PMS2, PNRC1, PRAME, PRDM1, PRF1, PRKAR1A, PRKCI, PRKCZ, PRKDC, PRPF40B, PRPF8, PSMD13, PTCH1, PTEN, PTK2, PTPN11, PTPRD, QKI, RAD21, RAF1, RARA, RB1, RBL2, RECQL4, REL, RET, RFWD2, RHEB, RHPN2, ROS1, RPL26, RUNX1, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SETBP1, SETD2, SF1, SF3B1, SH2B3, SLITRK6, SMAD2, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMC1A, SMC3, SMO, SOCS1, SOX2, SOX9, SQSTM1, SRC, SRSF2, STAG1, STAG2, STAT3, STAT6, STK11, SUFU, SUZ12, SYK, TCF3, TCF7L1, TCF7L2, TERC, TERT, TET2, TLR4, TNFAIP3, TP53, TSC1, TSC2, U2AF1, VHL, WRN, WT1, XPA, XPC, XPO1, ZNF217, ZNF708, ZRSR2. Pretražene intronske regije u reprezentativnom ONCOPANEL™ testu ograničavaju specifične introne ABL1, AKT3, ALK, BCL2, BCL6, BRAF, CIITA, EGFR, ERG, ETV1, EWSR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FUS, IGH, IGL, JAK2, MLL, MYC, NPM1, NTRK1, PAX5, PDGFRA, PDGFRB, PPARG, RAF1, RARA, RET, ROS1, SS18, TRA, TRB, TRG, TMPRSS2. Aberacije koje aktiviraju mTOR signalni put (kao što su genetske aberacije i aberantni nivoi) bilo kojeg od gena uključenog u bilo koji oblik izvođenja ili verziju ONCOPANEL<TM>testa, uključujući, bez ograničenja, sve prethodno navedene gene i intronske regione, obuhvaćene su ovom patentnom prijavom i služe kao osnova za selekciju pojedinca pogodnog za lečenje kompozicijama nanočestica koje sadrže inhibitor mTOR-a.
Doziranje i način primene kompozicija nanočestica
[0135] Doza mTOR nanočestica (kao što su nanočestice leka limus) koja se administrira pojedincu (kao što je čovek), može da varira zavisno od konkretne kompozicije, načina administracije i tipa PEComa koji se leči. U nekim oblicima izvođena, efikasna je ona količina kompozicije koja rezultira objektivnim odgovorom (kao što je delimičan odgovor ili potpun odgovor). U nekim oblicima izvođenja, količina kompozicije sa nanočesticama mTOR-a (kao što je kompozicija nanočestica leka limus), dovoljna je da izazove potpuni odgovor kod pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, administrirana količina kompozicije mTOR nanočestica (kao što je kompozicija nanočestica leka limus) dovoljna je da dovede do delimičnog odgovora kod pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, administrirana količina kompozicije mTOR nanočestica (kao što je kompozicija nanočestica leka limus) koja se primenjuje (na primer, kada se administrira sama) dovoljna je da proizvede ukupnu stopu odgovora veću za 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ili 64% u populaciji pojedinaca tretiranih kompozicijom mTOR nanočestica (kao što je kompozicija nanočestica leka limus). Odgovor pojedinca na lečenje primenom opisanih postupaka može se utvrditi na osnovu nivoa RECIST, cistoskopije (sa ili bez biopsije), biopsije, citologije i CT snimanja.
[0136] U nekim oblicima izvođenja, količina kompozicije mTOR nanočestica (kao što je kompozicija nanočestica leka limus) dovoljna je da dovede do negativnog rezultata biopsije kod pojedinca.
[0137]U nekim oblicima izvođenja, količina kompozicije je dovoljna da produži period bez napredovanja bolesti kod pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, količina kompozicije dovoljna je da produži opšte preživljavanje pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, količina kompozicije (na primer kada se administrira sama), dovoljna je da proizvede pozitivan klinički efekat za više od 50%, 60%, 70% ili 77%, u populaciji pojedinaca lečenih kompozicijom mTOR nanočestica (kao što je kompozicija nanočestica leka limus).
[0138] U nekim oblicima izvođenja, količina kompozicije je dovoljna da smanji veličinu tumora, broj kancerskih ćelija ili brzinu rasta tumora, barem za 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 100%, u poređenju sa veličinom tumora ili brzinom rasta tumora kod istog subjekta pre započinjanja tretmana ili u poređenju sa odgovarajućom aktivnošću kod drugih subjekata koji nisu primili tretman. Za merenje veličine ovih efekata mogu se koristiti standardni postupci, kao što su in vitro testovi sa prečišćenim enzimom, ćelijski testovi, životinjski modeli ili testiranje na ljudima.
[0139] U nekim oblicima izvođenja, količina inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u kompoziciji je ispod nivoa koji izaziva toksičan efekat (odnosno, efekat koji je iznad klinički prihvatljivog nivoa toksičnosti) ili je na nivou na kojem je potencijalne neželjene efekte moguće kontrolisati ili tolerisati, u uslovima kada se pojedincu administrira kompozicija.
[0140] U nekim oblicima izvođenja, količina kompozicije je bliska najvećoj podnošljivoj dozi (MTD) kompozicije nakon istog režima doziranja. U nekim oblicima izvođenja, količina kompozicije je veća od 80%, 90%.95% ili 98% MTD.
[0141] U nekim oblicima izvođenja, efektivne količine inhibitora mTOR-a (na primer, lek limus) u kompoziciju nanočestica uključuju, bez ograničenja, najmanje oko 25 mg/m<2>, 30 mg/m<2>, 50 mg/m<2>, 60 mg/m<2>, 75 mg/m<2>, 80 mg/m<2>, 90 mg/m<2>, 100 mg/m<2>, 120 mg/m<2>, 125 mg/m<2>, 150 mg/m<2>, 160 mg/m<2>, 175 mg/m<2>, 180 mg/m<2>, 200 mg/m<2>, 210 mg/m<2>, 220 mg/m<2>, 250 mg/m<2>, 260 mg/m<2>, 300 mg/m<2>, 350 mg/m<2>, 400 mg/m<2>, 500 mg/m<2>, 540 mg/m<2>, 750 mg/m<2>, 1000 mg/m<2>ili 1080 mg/m<2>inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimus). U brojnim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži manje od oko 350 mg/m<2>, 300 mg/m<2>, 250 mg/m<2>, 200 mg/m<2>, 150 mg/m<2>, 120 mg/m<2>, 100 mg/m<2>, 90 mg/m<2>, 50 mg/m<2>ili 30 mg/m<2>inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimus). U nekim oblicima izvođenja, količina inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimusa) po administriranju manja je od 25 mg/m<2>, 22 mg/m<2>, 20 mg/m<2>, 18 mg/m<2>, 15 mg/m<2>, 14 mg/m<2>, 13 mg/m<2>, 12 mg/m<2>, 11 mg/m<2>, 10 mg/m<2>, 9 mg/m<2>, 8 mg/m<2>, 7 mg/m<2>, 6 mg/m<2>, 5 mg/m<2>, 4 mg/m<2>, 3 mg/m<2>, 2 mg/m<2>ili 1 mg/m<2>U nekim oblicima izvođenja, efektivna količina inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimusa) u kompoziciji nalazi se u bilo kom od narednih opsega: oko 1 do oko 5 mg/m<2>, oko 5 do oko 10 mg/m<2>, oko 10 do oko 25 mg/m<2>, oko 25 do oko 50 mg/m<2>, oko 50 do oko 75 mg/m<2>, oko 75 do oko 100 mg/m<2>, oko 100 do oko 125 mg/m<2>, oko 125 do oko 150 mg /m<2>, oko 150 do oko 175 mg/m<2>, oko 175 do oko 200 mg/m<2>, oko 200 do oko 225 mg/m<2>, oko 225 do oko 250 mg/m<2>, oko 250 do oko 300 mg/m<2>, oko 300 do oko 350 mg/m<2>ili oko 350 do oko 400 mg/m<2>. U nekim oblicima izvođenja, efektivna količina inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimusa) u kompoziciji iznosi oko 5 do oko 300 mg/m<2>, kao što je oko 100 do oko 150 mg/m<2>, oko 120 mg/m<2>, oko 130 mg /m<2>,ili oko 130 mg/m<2>, ili oko 140 mg/m<2>.
[0142] U oblicima izvođenja bilo kog od prethodno navedenih aspekata, efektivna količina inhibitor mTOR-a (na primer, sirolimusa) u kompoziciji uključuje najmanje oko 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg. 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg ili 60 mg/kg. U različitim oblicima izvođenja, efektivna količina inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimusa) u kompoziciji uključuje manje od oko 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5, mg/kg ili 1 mg/kg inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimusa).
[0143] U nekim oblicima izvođenja, učestalost doziranja tokom primene kompozicije nanočestica uključuje, bez ograničenja, svakodnevno doziranje, svaka dva dana, svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana, nedeljno bez pauze, tri od četiri nedelje, jednom u tri nedelje, jednom u dve nedelje ili dve od tri nedelje. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se primenjuje jednom u toku svake 2 nedelje, jednom u svake 3 nedelje, jednom u svake 4 nedelje, jednom u svakih 6 nedelja ili jednom u svakih 8 nedelja. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se primenjuje barem približno l×, 2×. 3×, 4×, 5×, 6× ili 7× nedeljno (odnosno, svakodnevno). U nekim oblicima izvođenja, intervali između svake primene manji su od oko 6 meseci, 3 meseca, 1 mesec, 20 dana, 15 dana, 14 dana, 13 dana, 12 dana, 11 dana, 10 dana, 9 dana, 8 dana, 7 dana, 6 dana, 5 dana, 4 dana, 3 dana, 2 dana ili 1 dan. U nekim oblicima izvođenja, intervali između svake dve administracije veći su od oko mesec dana, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 8 meseci ili 12 meseci. U nekim oblicima izvođenja, nema pauza u rasporedu doziranja. U nekim oblicima izvođenja, interval između svake dve administracije nije veći od nedelju dana.
[0144] U nekim oblicima izvođenja, učestalost doziranja je jednom na svaka dva dana, jednokratno, dva puta, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta, sedam puta, osam puta, devet puta, deset puta i jedanaest puta. U nekim oblicima izvođenja, učestalost doziranja je jednom u dva dana, ponovljeno pet puta. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a (na primer, sirolimus) primenjuje se tokom perioda od najmanje deset dana, naznačeno time da interval između svake primene nije veći od oko dva dana i naznačeno time da je doza inhibitora mTOR (na primer, sirolimusa) pri svakoj primeni od oko 0.25 mg/m<2>do oko 250 mg/m<2>, oko 0.25 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>, oko 0.25 mg/m<2>do oko 75 mg/m<2>, kao što je oko 0.25 mg/m<2>do oko 25 mg/m<2>, ili oko 25 mg/m<2>do oko 50 mg/m<2>.
[0145] Administracija kompozicije može se produžiti tokom dužeg vremenskog perioda, na primer sa oko mesec dana do oko sedam godina. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se administrira tokom perioda od najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 ili 84 meseca.
[0146] U nekim oblicima izvođenja, doza inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimusa) u kompoziciji nanočestica može se naći u opsegu od 5-400 mg/m<2>kada se daje u režimu 3-nedeljne administracije ili 5-250 mg/m<2>(kao što je 80-150 mg/m<2>, na primer 100-120 mg/m<2>), kada se daje nedeljno. Na primer, količina inhibitora mTOR-a (na primer, sirolimusa) je oko 60 do približno 300 mg/m<2>(na primer, oko 260 mg/m<2>) prema režimu doziranja od tri nedelje.
[0147] U nekim oblicima izvođenja, reprezentativni režimi doziranja za administraciju kompozicije nanočestica (na primer, kompozicija sirolimus/albumin nanočestica), uključuju, bez ograničenja, 100 mg/m<2>nedeljno, bez prekida; 100 mg/m<2>nedeljno, 2 od 3 nedelje; 100 mg/m<2>nedeljno, 3 od 4 nedelje; 75 mg/m<2>nedeljno, bez prekida; 75 mg/m<2>nedeljno, 2 od 3 nedelje; 75 mg/m<2>nedeljno, 3 od 4 nedelje; 56 mg/m<2>nedeljno, bez prekida; 56 mg/m<2>nedeljno, 2 od 3 nedelje; 56 mg/m<2>nedeljno, 3 od 4 nedelje. Učestalost doziranja kompozicije može se prilagođavati tokom tretmana, na osnovu procene nadležnog lekara.
[0148] U nekim oblicima izvođenja, pojedinac se leči tokom najmanje jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset ciklusa lečenja.
[0149] Ovde opisane kompozicije mogu se primeniti infuzijom kompozicije pojedincu tokom perioda koji je kraći od oko 24 sata. Na primer, u nekim oblicima izvođenja, kompozicija se primenjuje infuzijom tokom perioda koji je kraći od oko 24 sata, 12 sati, 8 sati, 5 sati, 3 sata, 2 sata, 1 sata, 30 minuta, 20 minuta ili 10 minuta. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se daje infuzijom tokom perioda od oko 30 minuta.
[0150] U nekim oblicima izvođenja, reprezentativna doza inhibitora mTOR-a (u nekim oblicima izvođenja lek limus, na primer, sirolimus) u kompoziciji nanočestica uključuje, bez ograničenja, približno bilo koju od narednih doza od 50 mg/m<2>, 60 mg/m<2>, 75 mg/m<2>, 80 mg/m<2>, 90 mg/m<2>, 100 mg/m<2>, 120 mg/m<2>, 160 mg/m<2>, 175 mg/m<2>, 200 mg/m<2>, 210 mg/m<2>, 220 mg/m<2>, 260 mg/m<2>i 300 mg/m<2>. Na primer, doza inhibitora mTOR-a u kompoziciji nanočestica može biti u rasponu od oko 100-400 mg/m<2>kada se daje u režimu tronedeljne primene ili oko 50-250 mg/m<2>, kada se daje u nedeljnom režimu.
[0151] Kompozicija nanočestica inhibitora mTOR-a (kao što je kompozicija nanočestica leka limus), može se administrirati pojedincu (kao što je čovek) na različite načine, uključujući, na primer, intravenski, intra-arterijski, intraperitonealni, intrapulmonalni, oralni, inhalacioni, intravezikularni, intramuskularni, intra-trahealni, subkutani, intraokularni, intratekalni, transmukozni i transdermalni način primene. U nekim oblicima izvođenja, može se koristiti formulacija kompozicije sa kontinuiranim odloženim oslobađanjem. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se daje intravenski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se primenjuje intravezikularno. U nekim oblicima izvođenja. kompozicija se daje intraarterijski. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se primenjuje intraperitonealno.
[0152] U nekim oblicima izvođenja, u slučajevima kada se kompozicija nanočestice leka limus administrira intravezikularno, doza inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u kompoziciji nanočestica može biti u opsegu od oko 30 mg do oko 400 mg, u zapremini od oko 20 do oko 150 ml, uz zadržavanje u mokraćnoj bešici oko 30 minuta do oko 4 sata. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica se zadržava u mokraćnoj bešici oko 30 minuta do oko 4 sata, uključujući na primer oko 30 minuta do približno 1 sat, oko 1 sat do oko 2 sata, oko 2 sata do oko 3 sata ili oko 3 sata do oko 4 sata.
[0153] U nekim oblicima izvođenja, doza inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) iznosi oko 100 do oko 400 mg, na primer oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg ili oko 400 mg. U nekim oblicima izvođenja, limus se daje u dozi od oko 100 mg nedeljno, oko 200 mg nedeljno, oko 300 mg nedeljno, oko 100 mg dva puta nedeljno ili oko 200 mg dva puta nedeljno. U nekim oblicima izvođenja, nakon administracije nastavlja se sa mesečnom dozom održavanja (koja može biti ista ili drugačija od nedeljnih doza).
[0154] U nekim oblicima izvođenja, kada se kompozicija nanočestica leka limus daje intravenski, doza inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u kompoziciji nanočestica može biti u opsegu od oko 30 mg do oko 400 mg. Opisane kompozicije dozvoljavaju administraciju putem infuzije kompozicije, tokom vremena infuzije koje je kraće od oko 24 sata. Na primer, u nekim oblicima izvođenja, kompozicija će se primenjivati tokom perioda infuzije koji je kraći od približno bilo kog perioda od 24 sata, 12 sati, 8 sati, 5 sati, 3 sata, 2 sata, 1 sat, 30 minuta, 20 minuta ili 10 minuta. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija se primenjuje tokom perioda infuzije od oko 30 minuta do oko 40 minuta.
Kompozicije nanočestica
[0155] Opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže (u različitim oblicima izvođenja suštinski se sastoje od) inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus). Nanočestice mogu sadržati i albumin (kao što je albumin humanog seruma ili humani albumin). Nanočestice lekova slabo rastvorljivih u vodi obelodanjene se u, na primer, US patentima No.
5.916.596; 6.506,405; 6.749.868, 6.537,579, 7.820.788, a takođe i u US Patentnoj publikaciji 2006/0263434 i 2007/0082838; PCT Patentna prijava WO08/137148.
[0156] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži nanočestice čiji prosečni ili srednji prečnik nije veći od oko 1000 nanometara (nm), kao što nije veće od (ili je manji od oko) bilo koje od narednih vrednosti 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 120 i 100 nm. U nekim oblicima izvođenja, prosečni ili srednji prečnici nanočestica nisu veći od oko 150 nm (kao što je na primer, ne veći od oko 120 nm). U nekim oblicima izvođenja, prosečni ili srednji prečnik nanočestica nije veći od oko 120 nm. U nekim oblicima izvođenja, prosečan ili srednji prečnik nanočestica je od oko 10 nm do oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, prosečan ili srednji prečnik nanočestica je oko 40 nm do oko 120 nm. U nekim oblicima izvođenja, nanočestice se mogu sterilno filtrirati.
[0157] U nekim oblicima izvođenja, prosečan prečnik nanočestica u prethodno opisanoj kompoziciji nije veća od oko 150 nm, uključujući, na primer, ne veći od bilo koje od navedenih vrednosti od oko 140, 130, 120, 110, 100,90, 80, 70 ili 60 nm. U nekim oblicima izvođenja, približno 50% (na primer, najmanje približno bilo kojoj od navedenih vrednosti od 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 99%) nanočestica u kompoziciji ima prečnik koji nije veći od oko 150 nm, uključujući, na primer, da nije veći od oko 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 ili 60 nm. U nekim oblicima izvođenja, najmanje oko 50% (na primer, bilo koja od narednih vrednosti od 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 99%) nanočestica u kompoziciji ima prečnik koji je u opsegu od oko 20 nm do oko
150 nm, uključujući na primer oko 40 nm do oko 120 nm.
[0158] U nekim oblicima izvođenja, albumin ima sulfhidrilne grupe, koje mogu da formiraju disulfidne veze. U nekim oblicima izvođenja, najmanje oko 5% (uključujući, na primer, bar oko bilo kojw vrednosti od navedenih 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90%) albumina u nanočestičnom delu kompozicije je unakrsno povezano (na primer, unakrsno povezani posredstvom jedne ili više disulfidnih veza).
[0159] U nekim oblicima izvođenja, nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus), povezane su sa (na primer, obložene) albuminom (na primer, humani albumin ili albumin humanog seruma). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i u formi nanočestica i nenanočestica (na primer, u obliku rastvora ili u obliku rastvorljivih kompleksa albumin/nanočestica), naznačeno time što se najmanje jedna od narednih vrednosti 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 99% inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) nalazi u kompoziciji u formi nanočestica. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) čini više od oko 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 99% masenih procenata nanočestica. U nekim oblicima izvođenja, nanočestice sadrže ne-polimerni matriks. U nekim oblicima izvođenja, nanočestice sadrže jezgro inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer sirolimus), koje suštinski ne sadrži polimerne materijale (kao što je polimerni matriks).
[0160] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži albumin, kako u delu kompozicije sa nanočesticama, tako i u delu bez nanočestica, naznačeno time da je najmanje oko 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili 99% albumina u kompoziciji, prisutno u delu kompozicije sa nenanočesticama.
[0161] U nekim oblicima izvođenja, maseni odnos albumina (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma) i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nanočestica iznosi oko 18:1 ili manje, kao što je približno 15:1 ili manje, na primer, oko 10:1 ili manje. U nekim oblicima izvođenja, maseni odnos albumina (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma) i inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u kompoziciji je u bilo kojem od narednih opsega od približno 1:1 do približno 18:1, približno 2:1 do približno 15:1, približno 3:1 do približno 13:1, približno 4:1 do približno 12:1, približno 5:1 do približno 10:1. U nekim oblicima izvođenja, maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u delu kompozicije sa nanočesticama iznosi približno bilo koji od narednih odnosa, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15 ili manje. U nekim oblicima izvođenja, maseni odnos albumina (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma) i inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u kompoziciji je bilo koji od narednih: približno 1:1 do približno 18:1, približno 1:1 do približno 15:1, približno 1:1 do približno 12:1, približno 1:1 do približno 10:1, približno 1:1 do približno 9:1, približno 1:1 do približno 8:1, približno 1:1 do približno 7:1, približno 1:1 do približno 6: 1, približno 1: 1 do približno 5:1, približno 1:1 do približno 4:1, približno 1: 1 do približno 3:1, približno 1:1 do približno 2:1, približno 1:1 do približno 1:1.
[0162] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica ima jednu ili više gore navedenih karakteristika.
[0163] Opisane nanočestice mogu biti prisutne u suvoj formulaciji (kao što je liofilizovana kompozicija) ili suspendovane u biokompatibilnom medijumu. Odgovarajući biokompatibilni medijumi uključuju, bez ograničenja, vodu, puferisane vodene rastvore, fiziološki rastvor, puferisani fiziološki rastvor, opciono, puferisane rastvore aminokiselina, opciono puferisane rastvore proteina, opciono puferisane rastvore šećera, opciono puferisane rastvore vitamina, opciono puferisane rastvore sintetičkih polimera, emulzije koje sadrže lipide i slično.
[0164] Albumin humanog seruma (HSA) je visoko rastvorljiv globularni protein, čija je Mr65 K i koji sadrži 585 aminokiselina. HSA je najzastupljeniji protein u plazmi i odgovoran je za 70-80% koloidnog osmotskog pritiska ljudske plazme. Aminokiselinska sekvenca HSA sadrži ukupno 17 disulfidnih mostova, jednu slobodnu tiolsku grupu (Cys 34) i jedan triptofan (Trp 214). Intravenska administracija rastvora HSA je indikovana u prevenciji i lečenju hipovolemijskog šoka videti, na primer, Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977)) i Houser i sar., Surgery, Gynecology and Obstetrics 150: 811-816 (1980)), kao i u kombinaciji sa izmenskom transfuzijom, u lečenju neonatalne hiperbilirubinemije (videti, na primer, Finlayson i sar., Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Predviđena je primena i drugih albumina, poput albumina goveđeg seruma. Albumini koji nisu poreklom iz ljudske plazme mogu se koristiti u kontekstu primene ovih kompozicija kod drugih vrsta sisara, kao što je to slučaj u veterinarskoj medicini (uključujući kućne ljubimce i poljoprivredne životinje). Albumin humanog seruma (HSA) ima više hidrofobnih vezivnih mesta (ukupno osam mesta za vezivanje masnih kiselina, koje su endogeni ligandi HSA), a molekul vezuje različite lekove, posebno neutralna i negativno naelektrisana hidrofobna jedinjenja (Goodman i sar., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. izdanje, McGraw-Hill New York (1996)). Predviđeno je postojanje dva vezujuća mesta sa visokim afinitetom u pod-domenima IIA i IIIA u molekulu HSA, koja predstavljaju jako izdužene hidrofobne džepove, sa naelektrisanim ostacima lizina i arginina na površini, koji deluju kao tačke vezivanja polarnih liganada (vidi, na primer, Fehske i sar., Biochem. Pharmacol., 30,687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen. Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990). Curry i sar., Nat. Struct. Biol. 5. 827-35 (1998), Sugio i sar., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He i sar., Nature, 358, 209-15 (199b), i Carter i sar., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Pokazalo se da se sirolimus i propofol vezuju za HSA (vidi, na primer, Paal i sar., Eur. J. Biochem., 268 (7), 2187-91 (200a), Purcell i sar., Biochim. Biophis. Acta.1478 (a) 61-8 (2000) Altmayer i sar., Arzneimittelforschung. 45. 1053- 6 (1995) i Garrido i sar., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Osim toga, pokazalo se da se docetaksel vezuje za proteine humane plazme (vidi, na primer, Urien i sar., Invest. New Drugs, 14 (b).147-51 (1996)).
[0165] Albumin (na primer, humani albumin ili albumin humanog seruma) u ovoj kompoziciji načelno ima ulogu nosača za inhibitor mTOR-a, odnosno, albumin u kompoziciji čini da je inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) lakše rastvorljiv u vodenom medijumu ili pomaže u održavanju suspenzije, u poređenju sa kompozicijama koje ne sadrže albumin. Na ovaj način može se izbeći upotreba toksičnih rastvarača (ili površinski aktivnih materija) za rastvaranje inhibitora mTOR-a i na taj način može se umanjiti jedan ili više neželjenih efekata primene inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) kod pojedinca (kao što je čovek). U nekim oblicima izvođenja, opisana kompozicija suštinski ne sadrži (slobodna je od) površinski aktivne materije, kao što je Cremophor (ili polioksietilovano ricinusovo ulje, uključujući Cremophor EL® (BASF)). U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica suštinski ne sadrži (kao da je slobodna) površinski aktivne materije. Kompozicija "suštinski ne sadrži Cremophor" ili "suštinski ne sadrži površinski aktivne materije" ukoliko količina Cremophora ili površinski aktivne materije u kompoziciji nije dovoljna da izazove jedan ili više neželjenih efekata, kada se kompozicija nanočestica primenjuje kod pojedinca. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica sadrži manje od oko 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5% ili 1% organskog rastvarača ili površinski aktivne materije. U nekim oblicima izvođenja, albumin je humani albumin ili albumin humanog seruma. U nekim oblicima izvođenja albumin je rekombinantni albumin.
[0166] Količina albumina u opisanoj kompoziciji variraće zavisno od prisustva drugih komponenti u kompoziciji. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija sadrži albumin u količini koja je dovoljna da stabilizuje inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u vodenoj suspenziji, na primer, u obliku stabilne koloidne suspenzije (kao što je stabilna suspenzija nanočestica). U nekim oblicima izvođenja, albumin je pristan u količini koja smanjuje brzinu taloženja inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u vodenom medijumu. U kompozicijama koje sadrže čestice, količina albumina takođe zavisi od veličine i gustine nanočestica inhibitora mTOR-a-a.
[0167] Inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer sirolimus) "stabilizuje" se u vodenoj suspenziji ukoliko ostane rastvren u vodenom medijumu (na primer, bez vidljivog taloga ili taloženja), tokom dužeg vremenskog perioda, kao što je najmanje 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 ili 72 sata. Suspenzija je načelno, ali ne nužno, pogodna za administraciju pojedincu (na primer, čoveku). Stabilnost suspenzije se načelno (ali ne nužno) procenjuje na temperaturi skladištenja (na primer, na sobnoj temperaturi (kao što je 20-25°C) ili u rashlađenim uslovima (na primer, na 4°C)). Primera radi, suspenzija je stabilna na temperaturi skladištenja, ukoliko se, približno petnaest minuta nakon pripreme suspenzije, ne uočavaju agregacije ili aglomeracije čestica, golim okom ili pod optičkim mikroskopom pri uveličanju od 1000 puta. Stabilnost se može proceniti pod ubrzanim uslovima ispitivanja, na primer, pri temperaturi od 40°C.
[0168] U nekim oblicima izvođenja, albumin je prisutan u količini koja je dovoljna da stabilizuje inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus), rastvoren u određenoj koncentraciji u vodenoj suspenziji. Primera radi, koncentracija inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u kompoziciji iznosi od oko 0.1 do oko 100 mg/ml, uključujući, na primer, bilo koji opseg od oko 0.1 do oko 50 mg/ml, oko 0.1 do oko 20 mg/ml, oko 1 do oko 10 mg/ml, oko 2 mg/ml do oko 8 mg/ml, oko 4 do oko 6 mg/ml ili oko 5 mg/ml. U nekim oblicima izvođenja, koncentracija inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) je najmanje oko od 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml i 50 mg/ml. U nekim oblicima izvođenja, albumin je prisutan u količini koja omogućava da se izbegne upotreba površinski aktivnih materija (kao što je Cremophor), tako da kompozicija ne sadrže ili uglavnom ne sadrže površinski aktivne materije (kao što je Cremophor).
[0169] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija u tečnom obliku, sadrži od oko 0.1% do oko 50% (v/v) (na primer, oko 0.5% (v/v), oko 5% (v/v), oko 10% (v/v)), oko 15% (v/v), oko 20% (v/v), oko 30% (v/v), oko 40% (v/v) ili oko 50% (v/v)) albumina. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija u tečnom obliku sadrži oko 0.5% do oko 5% (v/v) albumina.
[0170] U nekim oblicima izvođenja, maseni odnos albumina prema inhibitoru mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) u kompoziciji nanočestica je takav da se dovoljna količina inhibitora mTOR-a vezuje za ćeliju ili se transportuje u ćeliju. Dok će maseni odnos albumina prema inhibitoru mTOR-a morati da bude optimizovan za različite kombinacije albumina i inhibitora mTOR-a, načelno je maseni odnos albumina prema inhibitoru mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) (w/w) od oko 0.01: 1 do oko 100:1, od oko 0.02:1 do približno 50:1, od oko 0.05:1 do oko 20:1, od oko 0.1:1 do oko 20:1, od oko 1:1 do oko 18:1, od oko 2:1 do oko 15:1, od oko 3:1 do oko 12:1, od oko 4:1 do oko 10:1, od oko 5:1 do oko 9:1, ili oko 9:1. U nekim oblicima izvođenja, maseni odnos albumina i inhibitor mTOR-a je približno bilo koji odnos od 18:1 ili manje, 15:1 ili manje, 14:1 ili manje, 13:1 ili manje, 12:1 ili manje, 11:1 ili manje, 10: 1 ili manje, 9:1 ili manje, 8:1 ili manje, 7:1 ili manje, 6:1 ili manje, 5:1 ili manje, 4:1 ili manje i 3:1 ili manje. U nekim oblicima izvođenja, maseni odnos albumina (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma) prema inhibitoru mTOR-a u kompoziciji je bilo koji odnos od navedenih: oko 1:1 do oko 18:1, od oko 1:1 do oko 15:1, od oko 1:1 do oko 12:1, od oko 1:1 do oko 10:1, od oko 1:1 do oko 9:1, od oko 1:1 do oko 8:1, od oko 1:1 do oko 7:1, od oko 1:1 do oko 6:1, od oko 1:1 do oko 5:1, oko 1:1 do oko 4:1, od oko 1:1 do oko 3:1, od oko 1:1 do oko 2: 1, od oko 1:1 do oko 1:1.
[0171] U nekim oblicima izvođenja, albumin omogućava da se kompozicija administrira pojedincu (kao što je čovek) bez neželjenih efekata. U nekim oblicima izvođenja, albumin (kao što je albumin humanog seruma ili humani albumin) prisutan je u količini koja efikasno smanjuje jedan ili više neželjenih efekata primene inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) kod ljudi. Izraz "smanjenje jednog ili više neželjenih efekata" primene inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) odnosi se na smanjenje, ublažavanje, uklanjanje ili izbegavanje jednog ili više neželjenih efekata izazvanih primenom inhibitora mTOR-a, kao i nuspojave izazvane nosačima (na primer, rastvarači koji lek limus čine pogodnim za primenu u vidu injekcije) koji se koriste za isporuku inhibitora mTOR-a. Takvi neželjeni efekti uključuju, na primer, mijelosupresiju, neurotoksičnost, hipersenzitivnost, inflamaciju, iritaciju vena, flebitis, bol, iritaciju kože, perifernu neuropatiju, neutropensku groznicu, anafilaktičku reakciju, vensku trombozu, ekstravazaciju i kombinaciju ovih pojava. Međutim, ovi neželjeni efekti, samo su primeri mogućih pojava, kao i ostale nuspojave ili kombinacija nuspojava povezanih sa lekom limusom (kao što je sirolimus), koje se mogu umanjiti.
[0172] U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i albumin (kao što je humani albumin ili albumin humanog setuma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i albumin (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i albumin (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer, oko 100 nm). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže sirolimus i humani albumin (kao što je albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer oko 100 nm).
[0173] U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i albumin (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili oko 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i albumin (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili oko 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i albumin (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da nanočestice imaju prosečan prečnik od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže sirolimus i humani albumin (kao što je albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili oko 8:1.
[0174] U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer sirolimus) povezan sa (na primer, obložen) albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus), povezan sa (na primer, obložen) albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) povezan sa (na primer, obložen) albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) povezan sa (na primer, obložen) albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer oko 100 nm). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom (kao što je albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer oko 100 nm).
[0175] U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) povezan sa (na primer, obložen) albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) povezan sa (na primer, obložen) albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) povezan sa (na primer, obložen) albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (na primer približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) povezan sa (na primer, obložen) albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da je prosečan prečnik nanočestica od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije sadrže nanočestice koje sadrže sirolimus povezan sa (na primer, obložen) humanim albuminom (kao što je albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer oko 100 nm), naznačeno time da maseni je odnos albumina i sirolimusa u kompoziciji oko 9:1 ili oko 8:1.
[0176] U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) stabilisan albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus), stabilisan albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer sirolimus) stabilisan albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm. U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer sirolimus), stabilisan albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer, oko 100 nm). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koji sadrži sirolimus stabilisan humanim albuminom (kao što je albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer oko 100 nm).
[0177] U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus), stabilisan albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer sirolimus), stabilisan albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitor mTOR-a u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer sirolimus), stabilisan albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitora mTOR u kompoziciji nije veći od oko 9:1 (kao što je na primer, približno 9:1 ili približno 8:1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koji sadrži inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer sirolimus), stabilisan albuminom (kao što je humani albumin ili albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm, naznačeno time da maseni odnos albumina i inhibitor mTOR-a u kompoziciji nije većiod oko 9:1 (kao što je približno 9:1 ili približno 8: 1). U nekim oblicima izvođenja, opisane kompozicije nanočestica sadrže nanočestice koje sadrže sirolimus stabilisan humanim albuminom (kao što je albumin humanog seruma), naznačeno time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od oko 150 nm (na primer oko 100 nm), naznačeno time da je maseni odnos albumina i sirolimusa u kompoziciji približno 9:1 ili približno 8:1.
[0178] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica sadrži Nab-sirolimus. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija nanočestica je Nab-sirolimus. Nab-sirolimus je formulacija sirolimusa stabilisana humanim albuminom USP, koji se može raspršiti u direktno injektabilan fiziološki rastvor. Maseni odnos humanog albumina i sirolimusa je oko 8:1 do približno 9:1.
Kada se diseprguje u pogodnom vodenom medijumu, kao što je 0.9% rastvor natrijum hlorida ili 5% dekstroze, Nab-sirolimus formira stabilnu koloidnu suspenziju sirolimusa. Srednja veličina nanočestica u koloidnoj suspenzijia je oko 100 nanometara. S obzirom na to da je HSA je slobodno rastvorljiv u vodi, Nab-sirolimus se može rekonstituisati u širokom opsegu koncentracija, od razblažene (0.1 mg/ml sirolimusa) do koncentrovane (20 mg/ml sirolimusa), uključujući na primer oko 2 mg/ml do do oko 8 mg/ml, ili oko 5 mg/ml.
[0179] Postupci pripreme kompozicija nanočestica poznati su u stanju tehnike. Na primer, nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) i albumin (kao što je albumin humanog seruma ili humani albumin), mogu se pripremiti u uslovima jakih sila smicanja (na primer, sonifikacija, homogenizacija pod visokim pritiskom, ili slično). Ovi postupci su obelodanjeni u, na primer, US Patent No.5,916,596; 6,506,405; 6,749,868; 6,537,579 i 7,820,788 i takođe u US Patentnima publikacijama No 2007/0082838, 2006/0263434 i PCT aplikaciji WO08/137148.
[0180] Ukratko, inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus) rastvoren je u organskom rastvaraču, a taj rastvor se može dodati u rastvor albumina. Smeša se homogenizuje pod visokim pritiskom. Organski rastvarač se nakon toga uklonja uparavanjem. Dobijena disperzija se može dalje liofilizovati. Pogodni organski rastvarači uključuju, na primer, ketone, estre, etre, hlorinovane rastvarače i drugi rastvarače poznate u stanju tehnike. Na primer, organski rastvarač može biti metilen hlorid ili hloroform/etanol (u odnosu, od, na primer, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 ili 9:1).
Inhibitor mTOR-a
[0181] U nekim oblicima izvođenja, opisani postupci obuhvataju primenu kompozicije nanočestica inhibitora mTOR-a. "Inhibitor mTOR-a", kako se ovde koristi, odnosi se na inhibitor mTOR-a. mTOR je serin/treonin-specifična protein kinaza, postavljena nizvodno od signalnog puta fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K)/Akt (protein kinaza B) i ključni je regulator preživljavanja ćelija, proliferacije, odgovora na stres i metabolizma. Poremećaj mTOR signalnog puta uočen je u mnogim karcinomima ljudi, inhibicija mTOR-a proizvodi značajan inhibitorni efekat na progresiju tumora. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je inhibitor mTOR kinaze.
[0182] Molekulska meta rapamicina kod sisara (mTOR), (poznata i kao mehaninicistička meta rapamicina ili FK506 vezujući protein 12-rapamicin asociranog protein 1(FRAP1)) je atipična serin/treonin protein kinaza prisutna u dva različita kompleksa, mTOR kompleks 1 (mTORC1) i mTOR kompleks 2 (mTORC2). Kompleks mTORC1 sastoji se od mTOR, povezanog sa regulatornim proteinom mTOR-a (Raptor), sisarskim letalnim SEC13 proteinom 8 (MLST8), PRAS40 i DEPTOR (Kim i sar. (2002). Cell 110: 163-75; Fang i sar., (2001). Science 294 (5548): 1942-5). Kompleks mTORC1 integriše četiri glavna signalna ulaza: hranljive materije (kao što su aminokiseline i fosfatidne kiselina), faktore rasta (insulin), energiju i stres (na primer, hipoksija i oštećenje DNK). Signal o dostupnosti aminokiselina prenosi se do mTORC1, signalnim putem koji uključuje Rag i Ragulator (LAMTOR1-3). Faktori rasta i hormoni (na primer, insulin) signaliziraju mTORC1 preko Akt-a, koji inaktivira TSC2, kako bi se sprečila inhibiciju mTORC1. Alternativno, nizak nivo ATP dovodi do aktivacije AMPK-zavisne aktivacije TSC2 i fosforilacije raptora koji smanjuje mTORC1 signalne proteine.
[0183] Aktivarani mTORC1 ispoljava brojne nizvodne biološke efekte, uključujući translaciju iRNK posredstvom fosforilacije nizvodnih meta (4E-BP1 i p70 S6 Kinaza), supresiju autofagije (Atgl3, ULK1), biogenezu ribozoma i aktivaciju transkripcije koja utiče na metabolizam mitohondrija ili na adipogenezu. Stoga, aktivnost mTORC1 podstiče ili rast ćelija, kada su uslovi povoljni, ili kataboličke procese tokom stresa ili kada su uslovi nepovoljni.
[0184] Kompleks mTORC2 sastoji se od mTOR, rapamicin-neosetljivog pratioca mTOR-a (RICTOR), GβL i interagujućeg proteina 1 sisarske stresom-aktivirane protein kinaze (mSIN1). Za razliku od mTORC1, za koji su mnogi uzvodni signali i ćelijske funkcije poznati (vidi gore), relativno malo se zna o biologiji mTORC2. Kompleks mTORC2 kontroliše organizaciju citoskeleta stimulacijom stres vlakana F-aktina, paksilin, RhoA, Rac1, Cdc42 i protein kinaze Cα (PKCα). Uočeno je da utišavanje mTORC2 komponente utiču na polimerizaciju aktina i na poremećaj ćelijske morfologije (Jacinto et al. (2004). Nat. Cell Biol. 6,1122-1128; Sarbassov i sar. (2004). Curr. Biol. 14, 1296-1302). To ukazuje da mTORC2 kontroliše aktinski citoskelet, podstičući fosforilaciju protein kinaze Cα (PKCα), fosforilaciju paksilina i njegovo premeštanje do tačaka adhezije i vezivanje GTP-a za RhoA i Rac1. Molekulski mehanizam kojim mTORC2 reguliše ove procese nije poznat.
[0185] U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je inhibitor mTORC1. U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR-a je inhibitor mTORC2.
[0186] U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR je lek limus, koji obuhvata sirolimus i njegove analoge. Primeri leka limusa obuhvataju, bez ograničenja, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT578), pimekrolimus i takrolimus (FK-506). U nekim oblicima izvođenja, limus je izabran iz grupe koju čini temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT-578), pimekrolimus, i takrolimus (FK-506).
[0187] U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR je sirolimus. Sirolimus je makrolidni antibiotik koji pravi kompleks sa FKBP-12 i inhibira mTOR signalni put vezivanjem za mTORC1.
[0188] U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR se bira iz grupe koju čine sirolimus (rapamicin), BEZ235 (NVP-BEZ235), everolimus (poznat i kao RAD001, Zortress, Certican i Afinitor), AZD8055, temsirolimus (poznat i kao CCI-779 i Torisel), PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), Torin 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, Palomid 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354 i eforolimus (poznat i kao ridaforolimus ili deforolimus).
[0189] BEZ235 (NVP-BEZ235) je imidazokviloninski derivat, koji deluje kao katalitički inhibitor mTORC1 (Roper J, i sar., PLoS One, 2011, 6 (9), e25132). Everolimus je 40-O-(2-hidroksi-etil)derivat rapamicina, koji vezuje ciklofilin FKBP-12, koji pravi kompleks sa mTORC1. AZD8055 je mali molekul koji inhibira fosforilaciju mTORC1 (p70S6K i 4E-BP1). Temsirolimus je mali molekul koji formira kompleks sa proteinom koji se vezuje za FK506 i sprečava aktivaciju mTOR-a, kada se on nalazi u kompleksu mTORC1. PI-103 je mali molekul koji inhibira aktivaciju rapamicin-osetljivog kompleksa (mTORC1) (Knight i sar., (2006) Cell.
125: 733-47). KU-0063794 je mali molekul koji inhibira fosforilaciju mTORC1 na poziciji Ser2448 na dozno-zavisan i vremenski zavisan način. Molekuli INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, CH5132799, WYE-687 su mali inhibitori mTORC1. PF-04691502 inhibira aktivnost mTORC1. GDC-0980 je oralno bioraspoloživ mali molekul koji inhibira PI3 kinazu klase I i TORC1. Torin 1 je moćan mali molekulski inhibitor mTOR-a. WAY-600 je snažan ATP-kompetitivan i selektivan inhibitor mTOR. WYE-125132 je ATP-kompetitivan mali molekulski inhibitor mTORC1. GSK2126458 je inhibitor mTORC1. PKI-587 je veoma potentan dvostruki inhibitor PI3Kα, PI3Kasy i mTOR. PP-121 je višestruki inhibitor PDGFR, Hck, mTOR, VEGFR2, Src i Abl. OSI-027 je selektivni i snažni dvostruki inhibitor mTORC1 i mTORC2, sa IC50 od 22 nM, odnosno, 65 nM. Palomid 529 je mali molekulski inhibitor mTORC1, koji ne ispoljava afinitet prema prema ABCB1/ABCG2 i ima stepen transportovanja u mozak (Lin i sar.
(2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc.28126 (e-published pre štampanja). PP242 je selektivni inhibitor mTOR-a. XL765 je dvojni inhibitor mTOR/PI3k za mTOR, p110α, p110β, p110γ i p110δ. GSK1059615 je novi, dvostruki inhibitor PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ i mTOR. WYE-354 inhibira mTORC1 u HEK293 ćelijama (0.2 μM - 5 μM) i u HUVEC ćelije (10 nM-1 μM). WYE-354 je snažan, specifičan i ATP-kompetitivni inhibitor mTOR. Deforolimus (Ridaforolimus, AP23573, MK-8669) je selektivan inhibitor mTOR.
[0190] U nekim oblicima izvođenja, inhibitor mTOR kinaze je izabran iz grupe koju čine CC-115 i CC-223.
Druge komponente u kompozicijama nanočestica
[0191] Opisane nanočestice nalaze se u sastavu kompozicije, koja sadrži i druga sredstva, pomoćne supstance ili stabilizatore. Na primer, za povećanje stabilnosti putem povećanja negativnog zeta potencijala nanočestica, mogu se dodati neke negativno naelektrisane komponente. Takve negativno naelektrisane komponente uključuju, bez ograničenja, žučne soli žučnih kiselina koje se sastoje od glikoholne kiseline, holinske kiseline, henodeoksiholne kiseline, tauroholne kiseline, glikohenodeoksiholne kiseline, taurohenodeoksiholne kiseline kiselina, litoholne kiseline, ursodeoksiholne kiseline, dehidroholne kiseline i druge; fosfolipide, uključujući fosfolipide na bazi lecitina (žumanca), koji uključuju sledeće fosfatidilholine: palmitoiloleoil-fosfatidilholin, palmitoil-linoleoil-fosfatidilholin, stearoil-linoleoil-fosfatidilholin, stearoil-oleoil-fosfatidilholin, stearoil-arahidoil-fosfatidilholin i dipalmitoil-fosfatidilholin. Druge fosfolipide, uključujući L-α-dimiristoil-fosfatidilholin (DMPC), dioleoil-fosfatidilholin (DOPC), distearol-fosfatidilholin (DSPC), hidrogenizovan sojin fosfatidilholin (HSPC) i druga srodna jedinjenja. Kao pogodne aditive takođe je moguće koristiti negativno naelektrisane površinski aktivne materije ili emulgatore, kao što je natrijum holesteril sulfat i slično.
[0192] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je pogodna za administraciju kod čoveka. U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je pogodna za primenu kod sisara kao što su, u veterinarskom kontekstu, kućni ljubimci i domaće životinje. Postoje raznovrsne odgovarajuće formulacije kompozicija sa nanočesticama (videti, na primer, US Patent No. 5,916,596 i 6,096,331). Formulacije i postupci koji slede u nastavku samo su reprezentativni i neograničavajući primeri. Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu se sastojati od (a) tečnih rastvora, kao što je efektivna količina jedinjenja rastvorena u rastvaraču, kao što su voda, fiziološki rastvor ili sok od pomorandže, (b) kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, u čvrstom stanju ili u granulama, (c) suspenzije u pogodnoj tečnosti, i (d) pogodne emulzije. Forma tablete može uključiti jedan ili više narednih materija, laktozu, manitol, kukuruzni skrob, krompirov skrob, mikrokristalnu celulozu, akaciju, želatin, koloidni silicijum dioksid, natrijum kroskarmelozu, talk, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu i druge pomoćne sastojke, boje, razređivače, pufere, sredstva za vlaženje, konzervanse, arome i farmakološki kompatibilne pomoćne tvari. Forma pastile može sadržati aktivni sastojak u aromi, obično saharozi i akaciji ili tragakant, kao i pastile, koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija, emulzije, gelovi i slično koji sadrže, pored aktivnog sastojka, pomoćne supstance koje su poznate u stanju tehnike.
[0193] Primeri odgovarajućih nosača, pomoćnih supstanci i diluenata uključuju, bez ograničenja, laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrob, akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinil-pirolidon, celulozu, vodu, fiziološki rastvor, sirup, metilcelulozu, metil- i propel-hidroksibenzoat, talk, magnezijum stearat i mineralno ulje. Formulacije mogu dodatno da uključe lubrikanse, ovlaživače, emulgatore i suspedujuće agense, konzervanse, zaslađivače ili arome.
[0194] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu uključuju vodene i ne-vodene, izotonične sterilne rastvore za injekcije, koji mogu sadržati antioksidanse, pufere, bakteriostate, i rastvorke koji formulaciju čine kompatibilnom sa krvlju nameravanog primaoca, i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže sredstva za suspendovanje, rastvarače, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Formulacije mogu biti u zatvorenim posudama za pojedinačne doze ili za više doza, kao što su ampule i bočice, i mogu se čuvati u smrznutoosušenom (liofilizovanom) stanju, kod kojeg je neposredno pre upotrebe, potrebno samo dodavanje sterilnog tečnog pomoćnog sredstva, na primer vode za injekcije. Nepripremljeni injekcioni rastvori i suspenzije, mogu se pripremiti iz prethodno opisanih sterilnih praškova, granula i tableta. Poželjne su injektabilne formulacije.
[0195] U nekim oblicima izvođenja, kompozicija je formulisana da ima pH u rasponu od oko 4.5 do oko 9.0, uključujući na primer pH opseg od oko 5.0 do oko 8.0, oko 6.5 do oko 7.5 i oko 6.5 do oko 7.0. U nekim oblicima izvođenja, pH kompozicije je formulisano na najmanje 6, uključujući, na primer, ne manje od oko 6.5, 7 ili 8 (kao što je približno 8). Kompozicija se takođe može načiniti da bude izotonična sa krvlju, dodavanjem pogodnog modifikatora toničnosti, na primer, glicerola.
Kompleti lekova, kompozicije i jedinične dozne forme
[0196] Predmetni pronalazak takođe obezneđuje komplete, lekove, kompozicije i jedinične dozne forme za primenu u bilo kom od prethodno opisanih postupaka.
[0197] Kompleti prema pronalasku uključuju jednu ili više posuda koje sadrže kompozicije nanočestica koje sadrže lek limus (ili jedinične dozne forme i/ili proizvode proizvodnje), dalje sadrže uputstvo za upotrebu saglasno sa ovde opisanim postupcima. Uputstva u sastavu kompleta obično su u vidu instrukcija na nalepnici ili umetku pakovanja (na primer, list papira unutar omota kompleta), mada su prihvatljiva i mašinski čitljiva uputstva (na primer, uputstva sadržana na magnetnom ili optičkom disku za skladištenje).
[0198] U nekim oblicima izvođenja, na primer, komplet sadrži a) kompoziciju sa nanočesticama koji sadrži inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin (kao što je albumin humanog seruma) i b) uputstvo za upotrebu kompozicije nanočestica u lečenju PEComa. U nekim oblicima izvođenja, komplet sadrži a) kompoziciju sa nanočesticama koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin (kao što je albumin humanog seruma), i b) uputstva za administraciju (kao što je subkutana ili intravenska administracija) kompozicije sa nanočesticama, i druge agense za lečenje PEComa. Nanočestice i ostali agensi mogu biti u zasebnim posudama ili u jednoj posudi. Na primer, komplet može sadržati jednu speciifčnu kompoziciju ili dve ili više kompozicija, naznačeno time da jedna kompozicija sadrži nanočestice, a jedna kompozicija sadrži preostali agens.
[0199] Kompleti prema pronalasku, upakovani su u odgovarajuću ambalažu. Pogodno pakovanje uključuje, bez ograničenja, bočice, boce, tegle, fleksibilno pakovanje (na primer, zaptivene milar ili plastične kese) i slično. Kompleti mogu opciono da sadrže dodatne komponente, kao što su puferi i dodatna objašnjenja. Stoga, ova predmetna prijava obezbeđuje proizvode, koji obuhvataju bočice (kao što su zaptivene bočice), boce, teglice, fleksibilno pakovanje i slično.
[0200] Uputstva koja se odnose na upotrebu kompozicije sa nanočesticama, načelno uključuju informacije o doziranju, rasporedu doziranja i načinu primene kod nameravanog tretmana. Posude mogu biti jedinične doze, pakovanja na veliko (na primer, više-dozna pakovanja) ili subjedinične doze. Na primer, kompleti mogu da sadrže dovoljan broj doza inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus, na primer, sirolimus), kao što je ovde opisano, kako bi se postiglo efikasno lečenje pojedinca tokom dužeg vremena, kao što je jedna nedelja, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 6 nedelja, 8 nedelja, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci ili duže. Kompleti takođe mogu uključii više jediničnih doza inhibitora mTOR-a (kao što je lek limus) i farmaceutske kompozicije i uputstva za upotrebu, spakovane u dovoljnim količinama za skladištenje i upotrebu u apotekama, na primer, u bolničkoj apoteci i galenskoj apoteci.
[0201] Takođe su obezbeđeni lekovi, kompozicije i jedinične dozne forme koje se mogu primeniti u opisanim postupcima. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđen je lek (ili kompozicija) za primenu u lečenju PEComa, koji sadrži nanočestice koje sadrže inhibitor mTOR-a (kao što je lek limus) i albumin (kao što je albumin humanog seruma).
[0202] Sledi detaljniji opis pronalaska, kroz naredne neograničavajuće primere. Sledeći primeri dodatno ilustruju pronalazak.
PRIMERI
Primer 1:
Faza II višecentrične studije na pacijentima koji primaju ABI-009 tretman
[0203] Pacijenti sa uznapredovalim malignim PEComa, koji prethodno nisu bili lečeni inhibitorom mTOR-a uključeni su u fazi II, jednostruke, otvorene, multicentrične studije za procenu efikasnosti i profila bezbednosti intravenske primene ABI-009 (koji se ovde pominje kao Nab-sirolimus ili Nab-rapamicin). Ukoliko su ispunjeni kriterijumi delotvornosti i bezbednosti, faza 2 se otvara za mobilizaciju ispitanika.
[0204] U studiju će biti uključeno najmanje 30 pacijenata. Maligna histologija PEComa može biti analizirana lokalnoj istražnoj insitutuciji, ali će biti retroaktivno potvrđena centralizovanim pregledom svakog pacijenta nakon uključivanja pacijenta u studiju, kako bi se osiguralo ispunjenje predefinisanih kriterijuma za malingu PEComa, kao što je opisano u kriterijumima za uključivanje. Ukoliko pacijent retrospektivno ne ispunjava ove kriterijume, biće razmotreno traženje zamene.
[0205] Pacijent može da se uključi u ovu studiju samo ako su ispunjeni svi sledeći kriterijumi: (i) pacijenti moraju imaju histološki potvrđenu dijagnozu uznapredovalog malignog PEComa; (ii) pacijenti moraju imati dostupan tumor blok isečak, zajedno sa odgovarajućim patofiziološkim nalazom (ili približno 30 neobojenih preseka, sa minimumom 16 obaveznih preseka), i/ili svežu biopsiju tkiva koja će omogućiti retrospektivna centralnu potvrdu malignog PEComa i analizu mTOR signalnog puta i biomarkera; (iii) pacijenti moraju imati jednu ili više merljivih ciljnih lezija, na osnovu CT ili MRI skeniranja ili merljivu bolest prema RECIST v1.1 kriterijumima; (iv) pacijenti nisu prethodno tretirani inhibitorom mTOR-a; (v) dozvoljen je prethodni tretman (istražni ili drugi), hemoterapijom, radioterapijom, hirurškom operacijom ili drugim terapijskim sredstvom (osim inhibitora mTOR-a), uz uslov da je tretman završen pre više od 5 poluvremena ili ≥ 28 dana pre uključivanja u studiju, šta god da je od ta dva uslova kraće; (vi) podobni pacijenti, stariji od 18 godina, sa performansom prema Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ili 1; (vii) na testiranju, pacijenti moraju imati sledeće rezultate krvnih analiza (dobijene ≤ 14 dana pre uključenja u studiju (lokalna laboratorija): (a) ukupni bilirubin ≤ 1.5 × gornja granica (GGN) mg/dl, (b) AST ≤ 2.5 × GGN ( ≤ 5 × GGN ako se može pripisati metastazi jetre), (c) serumski kreatinin ≤ 1.5 × GGN; (viii) odgovarajuće biološke parametre koji se odnose na sledeće rezultate krvne slike tokom trijažiranja (dobijene ≤ 14 dana pre uključivanja, lokalna laboratorija): (a) ukupan broj neutrofila (ANC) ≥ 1.5 × 10<9>/L, (b) broj trombocita ≥100.000/mm<3>(100 × 10<9>/L), (c) hemoglobin ≥ 9 g/dL; (ix) nivo proteina u urinu < 2 g proteinurija/24 sata; (x) serumski trigliceridi < 300 mg/dL; serumski holesterol < 350 mg/dL; (xi) muškarci, ili žene koje nisu noseće i koje ne doje (žene u reproduktivnom periodu potpisuju pristanak za korišćenje efikasne kontracepcije, neprekidno 28 dana pre započinjanja IP-a i za vreme kliničkog ispitivanja, a moraju prezentovati negativan rezultat serumskog testa trudnoće (β-hCG) u trenutku trijažiranja i pristati na kontinualno testiranje trudnoće tokom studije, a nakon završetka studijskog lečenja, muški pacijenti se obavezuju na apstinenciju ili upotrebu kondoma tokom seksualnog kontakta sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom dobu, tokom učešća u kliničkoj studiji, čak i ako je ispitanik povdrgnut uspešnoj vazektomiji); (xii) očekivano preživljavanje > 3 meseca, na osnovu potvrde istraživača; (xiii) sposobnost da razumeju i potpisušu informisani pristanak; (xiv) spremnost i sposobnost da se pridržavaju zakazanih kontrola, laboratorijskih testova i drugih istraživačkih procedura.
[0206] Pacijent nije kvalifikovan da bude uključen u studiju ukoliko ispunjava makar jedan od narednih kriterijuma: (i) isključuju se pacijenti sa limfangioleiomiomatozom (LAM); (ii) u slučaju postojanja aktivnih nenadziranih ili simptomatskih metastaza centralnog nervnog sistema (CNS) (pacijent sa kontrolisanim i asimptomatskim metastazama u CNS može biti uključen u studiju). Takav pacijent mora imati završeno prethodno lečenja metastaza u CNS, najmanje ≥ 28 dana (uključujući radioterapiju i/ili operaciju) pre početka lečenja u okviru ovog istraživanja i ne bi trebalo da prima hronični tretman kortikosteroidima metastaza CNS); (iii) aktivno krvarenje u gastrointestinalnom traktu, ukoliko je uslovljeno od transfuzijom; (iv) postojanje poremećaja štitne žlezde je dozvoljeno, pod uslovom da se funkcija štitne žlezde može kontrolisati lekovima; (v) nekontrolisana ozbiljna medicinska ili psihijatrijska bolest. Pacijent sa "trenutno aktivnim" drugim malignitetom, sa izuzetkom ne-melanomskog karcinoma kože, karcinom in situ grlića materice, operisanim tumorom prostate (faza pT2 sa Gleason skorom ≤ 6 i postoperativnom vrednošću PSA <0.5 ng/mL) ili sa drugim, adekvatnom lečenim karcinomima in-situ, nisu prihvatljivi (smatra se da pacijenti nemaju „trenutno aktivan “ malignitet ako su završili terapiju i nemaju bolesti ≥ 1 godinu); (vi) terapija koja je usmerena na jetru tokom 2 meseca pre uključivanja (dozvoljen je prethodni tretman radioterapijom (uključujući radio-obeležene sfere i/ili sajber-nož, embolizacija jetrene arterije (sa ili bez hemoterapije) ili ciroterapija/ablacija), ako ova lečenja nisu uticala na područja merljive bolesti koja se koristi u ovom protokolu); (vii) nedavna infekcija koja zahteva sistemsko antiinfektivno lečenje koji je završeno ≤ 14 dana pre uključivanja u studiju (sa izuzetkom nekomplikovanih infekcija urinarnog trakta ili gornjih disajnih puteva); (viii) nekontrolisani dijabetes mellitus, na osnovu od HbAlc> 8%, uprkos adekvatnoj terapiji, nestabilna bolest koronarnih arterija ili infarkt miokarda u periodu od 6 meseci pre uključivanja; (ix) lečenje bilo kojom istovremenom antitumorskom terapijom; (x) pacijenti sa istorijom intersticijalne bolesti pluća i/ili pneumonitisom, ili plućnom hipertenzijom; (xi) nije dozvoljena upotreba određenih lekova i narkotika, u periodu od 5 poluživota ili 28 dana, šta god da je kraće, pre primanja prve doze ispitivanog leka, kao i za vreme trajanja kliničke studije (xii) upotreba jakih inhibitora i aktivatora CYP3A4 u periodu od 14 dana pre primanja prve doze ABI-009. Osim toga, upotreba bilo kojeg poznatog supstrata CYP3A4 sa uskim terapeutskim okvirom (kao što su fentanil, alfentanil, astemizol, cisaprid, dihidroergotamin, pimozid, kinidin, terfanid), 14 dana pre primanja prve doze ABI-009.
[0207] Očekuje se da će ova studija trajati približno 32 meseca, počev od prvog upisanog pacijenta do završne kontrole poslednjeg pacijenta, uključujući približno 24 meseca perioda uključivanja, približno 6 meseci lečenja (ili od trenutka kada se lečenje više ne toleriše) i kraja kontrole, 4 nedelje (+/- 7 dana) nakon poslednjeg tretmana.
[0208] Sledeće procene će biti izvršene prvog dana svakog ciklusa, osim ako nije drugačije naznačeno: (i) lekarski pregled; (ii) merenje telesne mase; (iii) izračunavanje BSA; (iv) istovremena procena lekova i postupaka; (v) vitalni znaci (kao što je temperature, sistolni i dijastolni pritiskas i puls); (vi) status ECOG učinka; (vii) EKG; (viii) klinički hemijski panel (uključujući, bez ograničenja, natrijum, kalijum, hloride, glukozu, alkalnu fosfatazu (ALP), AST/SGOT, ALT/SGPT, serumski albumin); (ix) CBC, diferencijalna krvna slika i broj trombocita; (x) funkcija štitne žlezde; (xi) skrining na virus hepatitisa i HIV infekcije (svaki neparni ciklus koji počinje sa C3); (xii) jutarnji nivo lipida (svaki parni ciklus, koji počinje sa C2); (xiii) procena neželjenih događaja; (xiv) procena farmakokinetike (samo prvog dana ciklusa 1).
[0209] Sledeće procene će biti izvršene 8. dana svakog ciklusa, osim ako nije drugačije naznačeno: (i) istovremena procena lekova i postupaka; (ii) vitalni znaci; (iii) CBC, diferencijalna krvna slika i broj trombocita; (iv) funkcija štitne žlezde; (v) procena neželjenih događaja; (vi) procena farmakokinetike (samo 8. dan ciklusa 1).
[0210] Odgovor tumora proceniće se primenom CT ili MRI skeniranja grudnog koša, abdomena i karlice; skeniranje i evaluacija će slediti navedene specifikacije prema RECIST verziji 1.1. Isti modalitet (CT ili MRI) mora se koristiti na trijažiranju ii tokom cele kliničke studije.
[0211] Kraj studije (EOS) definisan ili kao datum poslednje posete poslednjeg pacijenta radi kompletiranja istraživanja, ili datum prijema poslednjeg podatka poslednjeg pacijenta koji je potreban za primarnu, sekundarnu, i/ili eksplorativnu analizu, kako je prethodno navedeno u protokolu.
[0212] Kraj tretmana (EOT) za pacijenta definisan je kao datum prijema poslednje doze ABI-009. Kontrola na kraju lečenja je vreme procene bezbednosti i postupka koji se izvode nakon poslednjeg tretmana, koji će nastupiti najmanje 4 nedelje (± 7 dana) nakon poslednje doze ABI-009.
[0213] Period praćenja je vremenski period nakon EOT posete. Svi pacijenti koji prekinu učešće u ispitivanju leka, a nisu povukli potpunu saglasnost za učešće u studiji, biće usmereni u fazu praćenja preživljavanja i započinjanja lečenja protiv raka. Praćenje će se nastaviti približno na svakih 12 nedelja (+/- 3 nedelje), do smrti, povlačenje pristanka ili zatvaranja istraživanja, koji god od ovih uzroka da nastupi ranije. Ova procena se može izvršiti pregledom dokumentacije i/ili telefonskim kontaktom.
[0214] PK studija rapamicina biće izvedena sa ograničenim PK uzorkovanjem kod svih pacijenata u fazi II kliničkog istraživanja. Uzorci krvi će se uzimati samo tokom ciklusa 1, dan 1 (C1D1) i uzeće se neposredno pre doziranja (pre infuzije), 0.5 h (neposredno pre prekidanja infuzije), 1 sat, 2 sata, 4 sata i u 168 sati (neposredno pre doziranje na C1D8). Treba imati na umu da je T = 0 definisano kao početak infuzije, odnosno, sva vremena prikupljanja uzoraka su su određena u odnosu na početak infuzije. Uzorak na kraju infuzija (0.5 sata) sakuplja se neposredno pre prekida infuzije. Ako se promeni vreme trajanja infuzije, uzorak treba uzeti neposredno pre prekida infuzije. Uzorci pune krvi biće prikupljeni u EDTA epruvete radi određivanja nivoa rapamicina u centralnoj laboratoriji.
[0215] Pacijenti će primati ABI-009 u dozi od 100 mg/m<2>, tokom 2 od svake 3 nedelje, iv infuzijom tokom 30 minuta. Biće dozvoljena dva nivoa smanjenja doze: 75 mg/m<2>i 56 mg/m<2>. Pacijenti će nastaviti da primaju terapiju sve do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti, dok po mišljenju istraživača pacijent više nema koristi od terapije, ili po nahođenju pacijenata.
[0216] Za svakog pacijenata će biti načinjena procena kompletnog odgovora (CR), parcijalnog odgovora (PR), stabilna bolest (SD) ili progresivna bolest (PD) primenom CT snimanja. Može se primeniti i MRI sa pojačanim kontrastom, pod uslovom da je taj postupak korišćen tokom cele studije. Prihvatljivi su početni rezultati skeniranja izvršeni u lokalnim institucijama, ukoliko su načinjeni u roku od 4 nedelje od početka terapije, ukoliko uključuju (kako je klinički naznačeno), CT ili MRI grudnog koša i karlice. Prva procena odgovora koja dokumentuje ciljne lezije biće izvršena CT ili MRI skeniranjem, 6 nedelja nakon prvog tretmana, a biće ponovljena na svakih 6 nedelja tokom prve godine, a zatim svakih 12 nedelja do trenutka progresije bolesti. Ukoliko se izvrši početna procena objektivnog odgovora (CR ili PR), kontrolni skener treba ponoviti 6 nedelja nakon početnog posmatranja.
[0217] Primarna završna tačka, ORR, biće određena od strane nezavisnog radiologa. Pregled nezavisnog radiologa biće izvršen na osnovu posebnog seta snimaka.
[0218] Nakon početka progresije bolesti, preživljavanje pacijenata biće praćeno svakih 12 nedelja ili češće, po potrebi, do smrti, povlačenja pristanka ili završetka studije, šta god da se prvo dogodi.
[0219] Bezbednost i tolerancija će se pratiti kroz stalno izveštavanje o lečenju i pojavi neželjenih događaja vezanih za lečenje (AE), AE od posebnog interesa, loših laboratorijskih rezultata i broja pacijenata kod kojih je izvršena modifikacija doze, odlaganje doze/preskakanje doze, prekidanje doze, i/ili prevremeno prekidanje IP zbog dospeća do AE. Istraživač će zabeležiti sve neželjene događaje koji su se pojavili od trenutka kada je pacijent potpisao informisani pristanak do 28. dana nakon poslednje doze IP. Neželjeni događaji će se ocenjivati na osnovu kriterijuma za neželjene efekte prema National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03.
[0220] Pratiće se fizički pregled, vitalni znaci, laboratorijski pokazatelji (na primer, biohemijske analize seruma, hematologija) i status ECOG performansi. Svi SAE (bez obzira na odnos prema IP) pratiće se do završetka studije. Laboratorijske analize će se sprovoditi prema napravljenom rasporedu.
[0221] Primarna analiza će se pozabaviti svim ciljevima studije i biće izvršena onda kada svaki pacijent ima mogućnost da sprovede lečenje najmanje 6 meseci. U vreme primarne analize biće sprovedene celokupna primarna, sekundarna i eksploratorna analiza efikasnosti i bezbednosti, sa izuzetkom određivanja biomarkera koji mogu biti analizirani kasnije.
[0222] Primarna krajnja tačka je ORR dobijen nezavisnim radiološkim pregledom, a definiše se kao procenat pacijenata koji postignu potvrđeni PR ili CR prema RECIST 1.1.
[0223] Ova studija je osmišljena da proveri da li je potvrđeni ORR kod pacijenata lečenih primenom ABI-009 veći od 5%, na osnovu primene binomnog jednostranog testa tipa 1, sa greškom 0.025. Sa približno 30 pacijenata uključenih ustudiju, isztraživanje će obezbediti više od 95% snage studije za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR ≤ 5 %, uz stvarnu stopu odgovora od 30%. Pored testiranja hipoteze, biće sumiran broj i procenat pacijenata koji postižu ORR, uz 95% pouzdanosti. Pod pretpostavkom da je opaženi ORR 30%, donja granica intervala pouzdanosti od 95% (CI) za procenjeni ORR isključiće vrednosti manje od 14.7%.
[0224] Analiza sekundarnih završnih tačaka efikasnosti PFS, stopa PFS nakon 6 meseci, DOR i OS biće izvršeni odvojeno za 2 podgrupe pacijenata: 1) kod onih sa metastatskom bolešću; i 2) kod onih sa lokalno neoperabilnim uznapredovalim tumorom ili operabilnim tumorom nakon više resekcija. Nekim pacijentima u grupi sa lokalno uznapredovalom bolešću može biti klinički inikovana operacija, ukoliko je došlo do dovoljnog smanjenja tumora, što bi unelo otklon u analizu.
[0225] Za pacijente sa metastatskom bolešću, PFS nakon 6 meseci, srednji PFS, DOR i OS biće sumirani primenom Kaplan-Meier (KM) analize. Biće sumirani kvartili sa 95% CI. Očekuje se da će broj pacijenata sa neoperabilnom lokalno uznapredovalom bolešću ili operabilnim višestrukim resekcijama biti mali; dakle PFS (srednja vrednost i nakon 6 meseci), DOR i OS za ove pacijente biće sažeto deskriptivnom statističkom analizom.
[0226] Ključni cilj molekulskog profilisanja tumora jeste identifikovanje specifičnih markera koji mogu da predvide odgovor na lečenje ABI-009.
[0227] Uzorci krvi će se uzorkovati radi izolovanja slobodne vanćelijske DNK iz plazme (obavezno je uzorkovanje pre i posle tretmana): molekularna analiza slobodne vanćelijske DNK, primenom naredne generacije sekvencioniranja odrediće prevalence identifikovanih mutacija u uzorcima primarnog tumora tokom vremena merenja odgovora na terapiju.
[0228] Biće kompletirana mutaciona analiza biopsije tumora ili epigenetske promene. Neophodne su biopsije arhiviranog ili svežeg tkiva iz pretretiranih tumora pacijenata (obavezne su). Uz to, ako su dostupne, biće sprovedene biopsije tokom tretmana, kako bi se procenili farmakodinamički efekti. Nakon poslednjeg tretmana i u trenutku progresije bolesti, ukoliko su sprovedene biopsije, biće uzet uzorak tkiva. Iz prikupljenih biopsija tumora analiziraće se farmakodinamičke promene, kako da bi se utvrdilo dejstvo leka na molekulske ciljeve u tumoru, kao i da se utvrde potencijalni molekulski mehanizmi povezani sa stečenom rezistencijom. Biće sprovedeno sekvenciranje egzoma primenom ONCOPANEL™ testa (BWH Department, CLIA certifikat), koji obuhvata približno 300 gena za procenu mutacija u svim poznatim genima mTOR signalnog puta, uključujući, bez ograničenja, PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR i RHEB. Biće sprovedena procena korelacija kliničkog odgovora na terapiju, kao i ispitivanje korelacije između biopsije i analize cirkulišuće DNK. Biće izvršena FISH analiza (fluorescentna in-situ hibridizacija) translokacija u TFE3. Ova istraživanja biće sprovedena u Center of Advanced Molecular Diagnostics Laboratory u Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, koja je takođe CLIA certifikovana.
[0229] Biće obavljena imunohistohemijska analiza relevantnih markera signalnog puta, uključujući, bez ograničenja, fosfoproteine p-AKT, p-S6, p-S6K, p-4EBP1 i p-SPARC; markere proliferacije, kao što je Ki-67; i markere apoptoze, kao što su PARP ili njegovi fragmenti. Uzorci dobijeni nakon tretmana (progresivni) biće analizirani na sličan način, sekvencioniranjem egzoma, kako bi se utvrdili uzroci rezistencije, uključujući sekundarne mutacije i genomska umnožavanja ili delecije.
Primer 2:
Kliničko pilot ispitivanje Nab-sirolimusa u malignitetima sa aberacijama na signalnom putu mTOR-a
[0230] Dizajnirano je jednostruko kliničko istraživanje faze II, kako bi se procenila efikasnost Nab-sirolimusa (takođe se pominje pod oznakom ABI-009), kod pojedinca sa PEComa i mutacionim statusom gena mTOR signalnog puta, posebno pojedinaca sa mutacionim statusom gena koji povećava osetljivost na inhibitore mTOR-a (kao što su kompozicije sa nanočesticama koje sadrže lek limus i albumin). Mutacioni status gena kod pojedinaca u kliničkoj studiji biće utvrđen primenom sekvencioniranja naredne generacije. Primarni cilj studije je da se proceni stopa odgovora na Nab-sirolimus kod pojedinaca sa PEComa i mutacijom u genu koji aktivira mTOR signalni put. Sekundarni ciljevi su (1) procena vremena do progresije i ukupno preživljavanje selekcionisanih pojedinaca; i (2) procena profila neželjenih događaja tokom primene Nab-sirolimusa kod odabranih pojedinaca. Dodatno, biće obavljeno korelativno istraživanje, radi procene učestalosti individualnog mutacionog statusa gena koji aktivira mTOR signalni put kod pojedinca i procene povezanosti mutacionog statusa gena koji aktivira mTOR signalni put kod pojedinca i kliničkog ishoda kod pojedinca koji boluje od PEComa.
[0231] Jedna grupa pojedinaca uključena je u kliničku studiju. Pre uključivanja, pojedinci se procenjuju u CLIA sertifikovanoj laboratoriji u vezi sa mutacijama u genu koji aktivira mTOR signalni put, u najmanje jednom genu povezanom sa mTOR signalnim putem, iz grupe koja se sastoji od AKT1, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN, TP53, FGFR4 i BAP1. Pojedinci kod kojih se utvrdi prisustvo najmanje jedne mutacije u jednom od navedneih gena mTOR signalnog puta i koji ispunjavaju sve ostale kriterijume za uključivanje, selektuju se za lečenje. Moguće je dobiti arhivske parafinske (PPFE) preseke uzoraka tkiva od pojedinaca. Selektovanim pojedincima se intravenski administrira Nabsirolimus, u dozi od oko 75 mg/m<2>u dane 1, 8 i 15 ciklusa od 28 dana ili u dozi od 100 mg/m<2>u dane 1 i 8, ciklusa od 21 dana. Nab-sirolimus se primenjuje infuzijom tokom 30 minuta tokom svake administracije. Pojedinci nastavljaju da primaju Nab-sirolimus i pod aktivnim su nadzorom sve do pojave progresije bolesti i/ili neželjenih događaja, ili dok pojedinac ne odbije da prima tretman. Ukoliko se uoči veći broj neželjenih događaja, moguće je prekinuti davanje Nabsirolimusa ili redukovati ga, dok se ne isprave efekti toksičnosti izazvane terapijom. Na primer, doza Nab-sirolimusa se može najpre smanjiti na 56 mg/m<2>IV u dane 1, 8 i 15, ciklusa od 28 dana, a zatim se može redukovati naredni put na 45 mg/m<2>IV u dane 1,8 i 15, ciklusa od 28 dana. Dozvoljeno je samo dva puta smanjiti dozu u ciklusu terapije kod jednog pojedinca. Lekar može dozvoliti primenu pomoćnih tretmana, kao što su antiemetici, faktori rasta (G-CSF), bifosfonati ili denosumab, za prethodno postojeće metastaze na kostima, zatim krv i krvne proizvode, varfarin ili LMWH i/ili loperamid za dijareju. Osobe se mogu obratiti instituciji za tretman i procenu odgovora svakih 28 dana (ili svakih 25 do oko 31 dan) tokom trajanja tretmana. Svakom pojedincu će biti određeni biomarkeri (kao što su sekvence i nivoi AKT1, MTOR, PIK3CA, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2 i PTEN, kao i nivoi fosforilisanih 4EBP1 i S6) na Dan1 ciklusa 1, Dan 1 (±3 dana) ciklusa 2, i Dan 1 (± 3 dana) ciklusa 3, i zatim na svaka 2 naredna ciklusa. Uzima se uzorak krvi od pojedinca za analizu cirkulišuće DNK (na primer, vanćelijske) pre i nakon celokupnog kursa lečenja.
[0232] Od svakog pojedinca biće prikupljeni različiti biološki uzorci tokom trajanja istraživanja (na primer, pre tretmana, tokom tretmana, i nakon tretmana), a ovi uzorci biće iskorišćeni za procenu mutacionog statusa i nivoa relevantnih biomarkera. Biološki uzorci mogu se prikupiti od pojedinca tokom tretmana, na primer, na Dan 1 ciklusa 1, Dan 1 (± 3 dana) ciklusa 2 i Dan 1 (± 3 dana) ciklusa 3 i zatim na svaka dva ciklusa. Uzorci krvi uzimaju se od svakog pojedinca pre i nakon tretmana. Uzorci slobodne vanćelijske DNK iz plazme analiziraju se primenom naredne generacije sekvencioniranja, kako bi se odredila prevalenca mutacija gena mTOR signalnog puta, identifikovana u primarnim uzorcima tumora tokom vremena kao mera odgovora na lečenje. Uz to, pre tretmana od svakog pojedinca će biti prikupljeni arhivski ili sveži uzorci biopsije tumora i opciono, tokom trajanja tretmana (na primer, tokom tretmana). Uzorci biopsije tumora tokom tretmana koristiće se za procenu farmakodinamičkih efekata Nab-sirolimusa kod pojedinca. Biopsije tumora nakon tretmana prikupiće se od svakog pojedinca u vreme progresije bolesti nakon odgovora na lečenje, kako bi se utvrdio mehanizam rezistencije, uključujući sekundarne mutacije, genomske amplifikacije ili delecije gena. Izvršiće se eksperimenti sekvencioniranja genoma pomoću ONCOPANEL<TM>testa sa približno 300 gena, radi procene mutacija u genima mTOR signalnog puta, uključujući PIK3CA, TSC1, TSC2, AKT, PTEN, MTOR i RHEB. Uz to, u uzorcima biopsije tumora biće određene aberacije koje dovode do aktiviranja mTOR-a (kao što su sekvence i nivoi biomarkera, uključujući, bez ograničenja, AKT1, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN, TP53, FGFR4 i BAP1) i nivoi fosforilisanog AKT (odnosno, p-AKT), 4EBP1 (odnosno, p-4EBP1) i S6K (odnosno, p-S6K). Primenom imunohistohemijskog bojenja proceniće se nivoi markera proliferacije (kao što je Ki-67) i apoptoze (kao što je PARP). Primenom FISH analize (fluorescentna in-situ hibridizacija) vršiće se analiza translokacija u TFE3. Rezultati procene koristiće se u određivanju korelacije mutacija gena koji aktiviraju mTOR signalni put i kliničkog odgovora na lečenje, i kako bi se ispitala povezanost između genskih mutacija koje aktiviraju mTOR, identifikovanih u uzorcima biopsije tumora i cirkulišuće DNK.
[0233] Primarna krajnja tačka ove studije je utvrđivanje proporcija potvrđenih odgovora na lečenje. U bolesti PEComa, potvrđeni odgovor se definiše kao CR ili PR, uočen kao objektivni status u dve uzastopne evaluacije u razmaku od najmanje 8 nedelja. Potvrđeni odgovor će biti ocenjen tokom svih ciklusa lečenja. Izračunaće se tačan binomaski interval pouzdanosti za prave potvrđene odgovore. Sekundarne krajnje tačke ove studije obuhvatiće vreme preživljavanja, vreme do progresije bolesti i neželjena dejstva. Distribucija vremena preživljavanja i distribucija vremena do progresije bolesti procenjivaće se primenom Kaplan-Meier-ovog postupka. Za sve primarne i sekundarne krajnje tačke biće izvršena statistička analiza, za ukupnu populaciju pacijenata i unutar svake podgrupe bolesnika.
[0234] Korelativno istraživanje sprovešće se kako bi se utvrdila povezanost lečenja sa kvalitetom života i mutacionim statusom gena koji aktiviraju mTOR signalni put kod celokupne grupe pacijenata. Kvalitet života će se proceniti pre pregleda odgovora na lečenje i razgovora o opštem zdravlju pacijenta u periodu od poslednje procene lečenja. Kvalitet života će se meriti pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika sa 30 stavki i vezi sa pacijenatovom sposbnošću da normalno funkcioniše, o simptomima povezanim sa kancerom i lečenjem, opštem stanju zdravlja i kvalitetom života, i opaženom uticaju bolesti i lečenja na finansijsko stanje pacijenta. Trajektorije skorova skale za ocenjivanje kvaliteta života tokom vremena ispitaće se primenom grafika vektorske analize i srednjih vrednosti odstupanjem standarne devijacije. Odstupanja od osnovne linije u svakom ciklusu će se statistički testirati primenom uparenog t-testa, a standardizovane srednje vrednosti će se interpretirati nakon primene Middel-ovg (2002) podešavanja, primenom Cohen-ovog (1988) intervala: < 0.20 = sitan; 0.20- <0.50 = mali; 0.5- <0.8 = umeren; i ≥ 0.8 = veliki. Biće opisana stopa pojedinačne mTOR-aktivirajuće aberacije, a povezanost sa potvđenim odgovorom istražiće se primenom Fisherovog egzaktnog testa. Povezanost sa vremenom do progresije bolesti i ukupnim preživljavanjem biće istražena pomoću log-rank testova. Jednostrane p-vrednosti ≤ 0.10 smatraće se statistički značajnim.
[0235] Pojedinci prihvatljivi za uključivanje u studiju moraju ispuniti sve naredne kriterijume: (a) da imaju histološku potvrdu PEComa (kao što je limfangioleiomiomatoza); (b) da imaju kancer u uznapredovaloj fazi; (c) da imaju najmanje jednu mutaciju u genima mTOR signalnog puta, potvrđenu u CLIA sertifikovanoj laboratoriji, i da mutacija gena mTOR signalnog puta izabrana iz grupe genskih mutacija u AKT1, MTOR, PIK3CA, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN (na primer, delecija PTEN), TP53, FGFR4 i BAP1; (d) da ne primaju ni jedan od narednih tretmana: (1) hemoterapija u periodu od 4 nedelje pre lečenja Nab-sirolimusom; (2) hormonska terapija unutar 4 nedelje pre tretmana Nab-sirolimusom; (3) radioterapija u periodu od 4 nedelje pre tretmana Nab-sirolimus; (4) tretman nitrozoremama, mitomicinom, ili opsežna radioterapija u periodu od 6 nedelja pre lečenja Nab-sirolimusom; (5) imunosupresivna terapija u periodu od 3 nedelje pre tretmana Nab-sirolimusom (osim kortikosteroida kada se koriste kao antiemetici); (6) prethodna terapija inhibitorom mTOR signalnog puta; (d) da poseduju sledeće laboratorijske vrednosti u periodu od najviše 14 dana pre uključivanja: (1) apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 1500/mm<3>, broj trombocita ≥ 100.000/mm<3>; (2) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; (3) Ukupni bilirubin ≤ 1.5 × institucionalni gornja granica normale (GGN); (4) Aspartat transaminaza (AST); Alanin aminotransferaza (ALT) ≤ 3 × GGN, ili ≤ 5 × GGN, ako subjekt ima jetru zahvaćenu tumorom; (5) serumski holesterol ≤ 350 mg/dL; (6) Trigliceridi u serumu ≤ 300 mg/dL; (7) Kreatinin u serumu ≤ 1.5 × GGN; (e) imaju prethodno neuspelu terapiju, terapiju koju nije mogao da podnese ili je odbio dostupne aktivne terapije; (f) ima odgovarajuću funkciju koagulacije, na bazi bilo kojeg od sledećih kriterijuma: (1) INR ≤ 1.5 × GGN; (2) Ako subjekt prima varfarin ili LMWH, mora, po mišljenju istraživača, biti klinički stabilan, bez indicija o aktivnom krvarenju tokom terapije antikoagulansima.
[0236] Kriterijumi za isključenje su: (a) trudnica ili dojilja, ili žene u reproduktivnom periodu, koje su biološki sposobne da zatrudne, ili muškarci koji su sposobni da postanu očevi i dobiju dete, a koji ne koristi dva oblika visoko efikasne kontracepcije; (b) pacijenti sa istorijom intersticijalne bolesti pluća i/ili upale pluća; (c) istovremeno primanje bilo koje antitumorske terapije ili inhibitora CYP3A4; (d) istorija alergijskih reakcija koje se mogu pripisati jedinjenjima sa sličnom hemijskom ili biološkom kompozicijom, uključujući makrolide (na primer, azitromicin, klaritromicin, diritromicin i eritromicin) i ketolidne antibiotike; (e) velike operacije (na primer, intra-torakalne, intraabdominalne ili intra-karlične) ≤ 4 nedelje pre uključivanja ili neuspešan oporavak od takve operacije, sa izuzetkom ugrađivanja katetera, nefrektomije, biopsije tumora i manjih operacija; (f) istovremena primena drugih odobrenih ili eksperimentalnih lekova protiv kancera, koji se razmatraju za lečenje primarnih neoplazmi; (g) nenadzirani dijabetes mellitus, definisan na bazi HbAlc > 8%, uprkos primanju adekvatne terapije; (h) nestabilna bolest koronarnih arterija ili infarkt miokarda tokom prethodnih 6 meseci; i (i) hipertenzija koje ne može da se kontroliše lekovima.
Primer 3:
Lečenje metastatskog PEComa Nab-sirolimusom
[0237]Pacijent koji boluje od PEComa pluća (prethodno lečen adjuvantnom radioterapijom, a zatim hirurškom resekcijom plućne PEComa, 5 meseci pre uključivanja), ispoljio je suspektnu metastatsku leziju na CT skeniranju. Novi prekarinalni (medijastinalni) limfni čvor bio je približnog prečnik od 1.5 cm. Budući da je veličina nove lezije granična u odnosu na ulazne kriterijume za PEC001 (RECIST, zahteva merljivu bolest), pacijent je podvrgnut dodatnom CT skeniranju mesec dana kasnije. U tom trenutku lezija je bila merljiva, a kod pacijenta se pojavila nova pleuralna lezija > 2 cm. S obzirom na pojavu nove lezije od poslednjeg CT skeniranja, metastatski PEComa je klasifikovan kao agresivni tumor koji brzo napreduje. Pacijent je uključen u PEC001 studiju i lečenje Nab-sirolimusom (takođe se pominje pod nazivom ABI-009), započeto je u dozi od 100 mg/m<2>, putem IV infuzije tokom 30 minuta, i ponavljen je prema rasporedu u 2 od 3 nedelje. Sledeći kontrolni CT pregled zakazan je nakon 6 nedelja u skladu sa kliničkim protokolom PEC001. U tom periodu pacijent je primio Nab-sirolimus prema protokolu, dobro je podneo lek i nije prijavio značajne neželjene efekte. Na šestonedeljnom CT snimanju, nisu uočene promene na lezijama u odnosu na prethodno skeniranje i bolest je definisana kao stabilna nakon lečenja Nab-sirolimusom. Dalji tretman i praćenje će se nastaviti prema protokolu, a pacijent nastavlja da toleriše tretman bez značajnih neželjenih efekata.

Claims (20)

Patentni zahtevi
1. Kompozicija koji sadrži efektivnu količinu nanočestica koje sadrže sirolimus i albumin, za primenu u postupku lečenja malignog perivaskularnog tumora epitelioidnih ćelija (PEComa) kod pojedinca, naznačena time da postupak obuhvata intravensku administraciju kompozicije nanočestica.
2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da je pojedinac čovek.
3. Kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što je maligni PEComa izabran iz grupe koja se sastoji od plućnog svetloćelijskog “sugar” tumora i PEComa koje nisu drugačije naznačene (PEComa-NOS).
4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time da je maligni PEComa lokalno uznapredovali ili metastatski.
5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time da je maligni PEComa rekurentan.
6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time da je efektivna količina sirolimusa u kompoziciji nanočestica 10 mg/m<2>do 100 mg/m<2>; poželjno, time da je efektivna količina sirolimusa u kompoziciji nanočestica 75 mg/m<2>ili 100 mg/m<2>.
7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time da postupak obuhvata administraciju nanočestica nedeljno; poželjno time da postupak obuhvata primenu kompozicije nanočestica u 2 od svake 3 nedelje.
8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time da prosečan prečnik nanočestica nije veći od 150 nm; poželjno, time, da prosečan prečnik nanočestica nije veći od 120 nm.
9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time da je sirolimus povezan sa albuminom.
10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time da je maseni odnos albumina i sirolimusa u kompoziciji nanočestica 1:1 do 9:1, poželjno 9:1.
11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time da je albumin humani albumin; poželjno, time da je albumin, albumin humanog seruma.
12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time da postupak dalje obuhvata selekciju pojedinca za lečenje, na osnovu nivoa markera melanocita i markera glatkih mišića; poželjno time da se nivo markera melanocita i markera glatkih mišića određuje primenom imunohistohemije.
13. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačena time, što je marker melanocita izabran iz grupe koju čine HMB45, MelanA i mikroftalmija transkripcioni faktor; i/ili
time da se marker glatkih mišića bira iz grupe koju čine aktin glatkih mišića, panmišićni aktin, h-kaldezmon i kalponin.
14. Kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima 12 ili 13, naznačena time, što pojedinac ima visok nivo markera melanocita i markera glatkih mišića.
15. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačena time da postupak dalje obuhvata selekciju pojedinca za lečenje, na osnovu mutacionog statusa gena izabranog iz grupe koju čine TSC1, TSC2, TFE3, RHEB, MTOR, AKT, PIK3CA, i PTEN; poželjno, naznačeno time da se mutacioni status gena određuje sekvenciranjem gena.
16. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačena time, što je pojedinac izabran za lečenje ukoliko ima utvrđenu mutaciju u genu.
17. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, naznačena time da postupak dalje obuhvata selekciju pojedinca za lečenje, na osnovu statusa fosforilacije proteina izabranog iz grupe koju čine AKT, S6, S6K i 4EBP1.
18. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, naznačena time da postupak dalje obuhvata selekciju pojedinca za lečenje na osnovu nivoa markera proliferacije i/ili markera apoptoze; poželjno, time da se nivo markera proliferacije i markera apoptoze određuje imunohistohemijom.
19. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 18, naznačena time, što je marker proliferacije Ki-67;
i/ili
time da je marker apoptoze PARP ili njegov fragment.
20. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19, naznačena time da pojedinac ranije nije bio tretiran inhibitorom mTOR-a; i/ili time da je pojedinac prethodno bio lečen hemoterapijom, zračenjem ili hirurškim zahvatom.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211383A 2015-06-29 2016-06-29 Nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin za primenu u lečenju tumora epiteloidnih ćelija RS62743B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562186252P 2015-06-29 2015-06-29
PCT/US2016/040170 WO2017004249A1 (en) 2015-06-29 2016-06-29 Methods of treating epithelioid cell tumors
EP16818717.7A EP3313401B1 (en) 2015-06-29 2016-06-29 Nanoparticles comprising sirolimus and an albumin for use in treating epithelioid cell tumors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62743B1 true RS62743B1 (sr) 2022-01-31

Family

ID=57609139

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250101A RS66503B1 (sr) 2015-06-29 2016-06-29 Nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin za upotrebu u lečenju tumora epitelioidnih ćelija
RS20211383A RS62743B1 (sr) 2015-06-29 2016-06-29 Nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin za primenu u lečenju tumora epiteloidnih ćelija

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250101A RS66503B1 (sr) 2015-06-29 2016-06-29 Nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin za upotrebu u lečenju tumora epitelioidnih ćelija

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10973806B2 (sr)
EP (2) EP3998069B1 (sr)
JP (3) JP6987644B2 (sr)
KR (2) KR102606071B1 (sr)
CN (3) CN116473964A (sr)
AU (2) AU2016285720C1 (sr)
BR (1) BR112017027954B1 (sr)
CA (1) CA2990693C (sr)
CL (1) CL2017003456A1 (sr)
CY (1) CY1124926T1 (sr)
DK (1) DK3313401T3 (sr)
EA (2) EA036790B1 (sr)
ES (2) ES2897991T3 (sr)
HR (2) HRP20250141T1 (sr)
HU (2) HUE070408T2 (sr)
IL (1) IL256274B2 (sr)
LT (1) LT3313401T (sr)
MX (2) MX381140B (sr)
PL (2) PL3998069T3 (sr)
PT (1) PT3313401T (sr)
RS (2) RS66503B1 (sr)
SG (1) SG10202107198SA (sr)
SI (1) SI3313401T1 (sr)
SM (2) SMT202100642T1 (sr)
WO (1) WO2017004249A1 (sr)
ZA (1) ZA201708567B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9675578B2 (en) 2006-12-14 2017-06-13 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
HRP20192259T1 (hr) 2009-04-15 2020-03-06 Abraxis Bioscience, Llc Pripravci nanočestica bez priona i metode njihove proizvodnje
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
AU2012249371B2 (en) 2011-04-28 2017-06-08 Abraxis Bioscience, Llc Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof
PL2790675T3 (pl) 2011-12-14 2019-12-31 Abraxis Bioscience, Llc Zastosowanie polimerowych rozczynników do liofilizacji lub zamrażania cząstek
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
JP6349381B2 (ja) 2013-03-12 2018-06-27 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 肺がんを処置する方法
JP6309610B2 (ja) 2013-03-14 2018-04-11 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 膀胱がんを処置する方法
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
SMT202100642T1 (it) 2015-06-29 2022-03-21 Abraxis Bioscience Llc Nanoparticelle comprendenti sirolimus e un'albumina per l'uso nel trattamento di tumori a cellule epitelioidi
AU2019239953B2 (en) 2018-03-20 2025-01-02 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating central nervous system disorders via administration of nanoparticles of an mtor inhibitor and an albumin
KR20210024471A (ko) * 2018-05-22 2021-03-05 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 폐고혈압을 치료하기 위한 방법 및 조성물
CN109182519B (zh) * 2018-09-17 2019-06-14 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种用于诊断acta2-mitf易位性血管周上皮样细胞肿瘤的探针组合及其应用
MX2021011230A (es) * 2019-03-19 2022-03-11 Abraxis Bioscience Llc Administracion subcutanea de nanoparticulas que comprenden un inhibidor del objetivo de la rapamicina en mamiferos (mtor) y albumina para tratamiento de enfermedades.
IL292439B2 (en) * 2019-10-28 2026-05-01 Abraxis Bioscience Llc Pharmaceutical preparations of albumin and rapamycin
CN114945358A (zh) * 2019-11-11 2022-08-26 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于纳米颗粒组合物的生物标记
JP2023532204A (ja) * 2020-06-19 2023-07-27 イェール ユニバーシティー 抗原特異的寛容を誘導する免疫調節剤を含むポリマー胆汁酸エステルナノ粒子
WO2022254587A1 (ja) * 2021-06-01 2022-12-08 昭和電工マテリアルズ株式会社 プリプレグ、積層板、金属張り積層板、プリント配線板、半導体パッケージ並びにプリプレグの製造方法及び金属張り積層板の製造方法

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US6528067B1 (en) 1993-02-22 2003-03-04 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20030068362A1 (en) 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5997904A (en) 1993-02-22 1999-12-07 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US5650156A (en) 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5665383A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5665382A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
WO1999000113A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US20070116761A1 (en) 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
CA2155947C (en) 1993-02-22 2007-08-21 Mark W. Grinstaff Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor
US6565842B1 (en) 1995-06-07 2003-05-20 American Bioscience, Inc. Crosslinkable polypeptide compositions
US20070092563A1 (en) 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
AU777528B2 (en) 1999-04-22 2004-10-21 Abraxis Bioscience, Llc Long term administration of pharmacologically active agents
CA2371912C (en) 1999-05-21 2010-02-16 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
ITMI20001107A1 (it) 2000-05-18 2001-11-18 Acs Dobfar Spa Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel
ITMI20020681A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina
ITMI20020680A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
DK1585548T3 (en) 2002-12-09 2018-09-03 Abraxis Bioscience Llc COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE DELIVERY OF PHARMACOLOGICAL AGENTS
KR20140148502A (ko) 2002-12-09 2014-12-31 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
CN103169729A (zh) 2005-02-18 2013-06-26 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗
US20070166388A1 (en) 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CN101291658B (zh) 2005-08-31 2014-04-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
US7771751B2 (en) 2005-08-31 2010-08-10 Abraxis Bioscience, Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20080280987A1 (en) 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
AU2006347740A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
US20100112077A1 (en) 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
US9675578B2 (en) 2006-12-14 2017-06-13 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
CN101730526A (zh) * 2007-03-07 2010-06-09 阿布拉科斯生物科学有限公司 作为抗癌剂的包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒
AU2013204187B2 (en) 2007-03-07 2015-10-01 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
EP3417859A1 (en) 2007-03-07 2018-12-26 Abraxis BioScience, LLC Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
WO2008137148A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Abraxis Bioscience, Llc Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
AU2008260447B2 (en) 2007-06-01 2013-10-10 Abraxis Bioscience, Llc Methods and compositions for treating recurrent cancer
EP2195347A1 (en) 2007-08-17 2010-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
CA2721153C (en) 2008-04-10 2018-10-02 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
WO2009126175A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
AU2009324464B2 (en) 2008-12-11 2016-05-05 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
EP2375897A4 (en) 2009-01-14 2013-05-15 Health Research Inc METHOD AND COMPOSITIONS USING MTOR-INHIBITORS FOR IMPROVING IMMUNE REACTIONS
BRPI1008955A2 (pt) 2009-03-13 2015-09-01 Abraxis Bioscience Llc Terapia de combinação com derivados de tiocolchicina.
MX2011010673A (es) 2009-04-10 2012-02-21 Abraxis Bioscience Llc Formulaciones de nanoparticulas y usos de las mismas.
HRP20192259T1 (hr) 2009-04-15 2020-03-06 Abraxis Bioscience, Llc Pripravci nanočestica bez priona i metode njihove proizvodnje
BR112012004149A2 (pt) 2009-08-25 2016-03-22 Abraxis Bioscience Llc terapia de combinação com composições de nanopartículas de taxano e inibidores de hedgehog
CA3051495A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Abraxis Bioscience, Llc Use of nanoparticles comprising a taxane and albumin in the treatment of hepatocellular carcinoma
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
US9393318B2 (en) 2010-03-29 2016-07-19 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating cancer
CN103221042B (zh) 2010-06-02 2016-02-10 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗膀胱癌的方法
KR20130088116A (ko) 2010-06-04 2013-08-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
CA2801891C (en) 2010-06-07 2020-10-27 Abraxis Bioscience, Llc Combination therapy methods for treating proliferative diseases
AU2012249371B2 (en) 2011-04-28 2017-06-08 Abraxis Bioscience, Llc Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof
PL2790675T3 (pl) 2011-12-14 2019-12-31 Abraxis Bioscience, Llc Zastosowanie polimerowych rozczynników do liofilizacji lub zamrażania cząstek
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US20140186447A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
US20140199405A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on mutation status of k-ras
US20140199404A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter
WO2014123612A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
JP6349381B2 (ja) 2013-03-12 2018-06-27 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 肺がんを処置する方法
CN105209035A (zh) 2013-03-13 2015-12-30 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗儿童实体瘤的方法
JP6309610B2 (ja) 2013-03-14 2018-04-11 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 膀胱がんを処置する方法
WO2014144451A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Biomarkers for response to rapamycin analogs
EP2967059A4 (en) * 2013-03-15 2017-03-22 The Board of Regents of The University of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of neuroendocrine tumor development and growth
CA2908954C (en) 2013-04-17 2021-08-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
US20170202782A1 (en) 2014-04-06 2017-07-20 Abraxis Bioscience, Llc Combination therapy comprising nanoparticles of a taxane and albumin with abt-263 in methods for treating cancer
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
US20180064679A1 (en) 2015-03-05 2018-03-08 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of glucocorticoid receptor
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
JP2018521058A (ja) 2015-06-29 2018-08-02 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー ナノ粒子ｍＴＯＲ阻害剤併用治療を使用して固形腫瘍を処置する方法
CA2990705A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating hematological malignancy using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
US20180177771A1 (en) 2015-06-29 2018-06-28 Abraxis Bioscience, Llc Biomarkers for nanoparticle compositions
SMT202100642T1 (it) 2015-06-29 2022-03-21 Abraxis Bioscience Llc Nanoparticelle comprendenti sirolimus e un'albumina per l'uso nel trattamento di tumori a cellule epitelioidi
US20170181988A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Cipla Limited Methods for the treatment of bladder cancer
WO2017201189A1 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Abraxis Bioscience, Llc Methods for assessing neoadjuvant therapies
KR102475256B1 (ko) 2016-09-28 2022-12-08 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 미토콘드리아 및 대사 장애를 치료하는 방법
CA3039582A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating biliary tract cancer
WO2018071399A1 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle formulations and methods of making and using thereof
US20180374583A1 (en) 2017-05-16 2018-12-27 Abraxis Bioscience, Llc Nomogram and survival predictions for pancreatic cancer
SG11202005613SA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating colon cancer using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
AU2019239953B2 (en) 2018-03-20 2025-01-02 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating central nervous system disorders via administration of nanoparticles of an mtor inhibitor and an albumin
KR20210024471A (ko) 2018-05-22 2021-03-05 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 폐고혈압을 치료하기 위한 방법 및 조성물
MX2021011230A (es) 2019-03-19 2022-03-11 Abraxis Bioscience Llc Administracion subcutanea de nanoparticulas que comprenden un inhibidor del objetivo de la rapamicina en mamiferos (mtor) y albumina para tratamiento de enfermedades.
IL292439B2 (en) 2019-10-28 2026-05-01 Abraxis Bioscience Llc Pharmaceutical preparations of albumin and rapamycin
CN114945358A (zh) 2019-11-11 2022-08-26 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于纳米颗粒组合物的生物标记

Also Published As

Publication number Publication date
EA201890157A1 (ru) 2018-09-28
NZ738936A (en) 2023-08-25
PT3313401T (pt) 2021-11-17
EP3313401A4 (en) 2019-02-13
NZ777582A (en) 2025-03-28
IL256274B (en) 2022-10-01
KR102606071B1 (ko) 2023-11-27
JP7738612B2 (ja) 2025-09-12
JP6987644B2 (ja) 2022-01-05
EP3313401B1 (en) 2021-10-06
DK3313401T3 (da) 2021-11-15
US20180177770A1 (en) 2018-06-28
HK1247094A1 (zh) 2018-09-21
HUE070408T2 (hu) 2025-06-28
ES2897991T3 (es) 2022-03-03
EP3313401A1 (en) 2018-05-02
JP7351888B2 (ja) 2023-09-27
HRP20211718T1 (hr) 2022-03-04
JP2018521057A (ja) 2018-08-02
EP3998069C0 (en) 2024-12-11
KR102798594B1 (ko) 2025-04-18
US10973806B2 (en) 2021-04-13
US20250248978A1 (en) 2025-08-07
LT3313401T (lt) 2022-01-10
PL3998069T3 (pl) 2025-03-31
WO2017004249A1 (en) 2017-01-05
EA202092187A1 (ru) 2021-08-31
CN116473964A (zh) 2023-07-25
PL3313401T3 (pl) 2022-02-07
AU2016285720B2 (en) 2021-09-30
EP3998069A1 (en) 2022-05-18
CN116585310A (zh) 2023-08-15
SI3313401T1 (sl) 2022-04-29
EP3998069B1 (en) 2024-12-11
CY1124926T1 (el) 2023-01-05
SMT202500058T1 (it) 2025-03-12
US12133844B2 (en) 2024-11-05
AU2016285720A1 (en) 2018-02-01
SG10202107198SA (en) 2021-08-30
IL256274B2 (en) 2023-02-01
MX2017016322A (es) 2018-05-02
EA036790B1 (ru) 2020-12-22
ZA201708567B (en) 2021-03-31
BR112017027954B1 (pt) 2023-10-03
US20210322391A1 (en) 2021-10-21
CL2017003456A1 (es) 2018-05-11
CA2990693C (en) 2024-02-27
RS66503B1 (sr) 2025-03-31
MX2021002455A (es) 2021-05-14
HUE057175T2 (hu) 2022-04-28
IL256274A (en) 2018-02-28
KR20180021836A (ko) 2018-03-05
JP2022043090A (ja) 2022-03-15
AU2021286245A1 (en) 2022-01-06
JP2023175811A (ja) 2023-12-12
AU2016285720C1 (en) 2022-02-03
AU2021286245B2 (en) 2024-01-18
ES3009356T3 (en) 2025-03-26
CA2990693A1 (en) 2017-01-05
SMT202100642T1 (it) 2022-03-21
KR20230165356A (ko) 2023-12-05
BR112017027954A2 (pt) 2018-08-28
MX381140B (es) 2025-03-12
HRP20250141T1 (hr) 2025-03-28
CN108024999A (zh) 2018-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7738612B2 (ja) 類上皮細胞腫瘍を処置する方法
AU2021290200B2 (en) Biomarkers for nanoparticle compositions
JP2018521057A5 (sr)
KR20200101396A (ko) 나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용한 결장암의 치료 방법
US20230000844A1 (en) Biomarkers for nanoparticle compositions
HK40074948B (en) Nanoparticles comprising sirolimus and an albumin for use in treating epithelioid cell tumors
HK40074948A (en) Nanoparticles comprising sirolimus and an albumin for use in treating epithelioid cell tumors
EA045904B1 (ru) Способы лечения эпителиоидноклеточных опухолей
HK1247094B (en) Nanoparticles comprising sirolimus and an albumin for use in treating epithelioid cell tumors
NZ738936B2 (en) Methods of treating epithelioid cell tumors