RS62759B1 - Jednofazni postupak za pripremu racemskog nikotina reakcijom etil nikotinata sa n-vinilpirolidonom u prisustvu natrijum etanolata ili kalijum etanolata ili njihovih smeša - Google Patents
Jednofazni postupak za pripremu racemskog nikotina reakcijom etil nikotinata sa n-vinilpirolidonom u prisustvu natrijum etanolata ili kalijum etanolata ili njihovih smešaInfo
- Publication number
- RS62759B1 RS62759B1 RS20211593A RSP20211593A RS62759B1 RS 62759 B1 RS62759 B1 RS 62759B1 RS 20211593 A RS20211593 A RS 20211593A RS P20211593 A RSP20211593 A RS P20211593A RS 62759 B1 RS62759 B1 RS 62759B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- nicotine
- tartaric acid
- mixture
- reaction
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
Description
Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule I-a, uključujući postupak za razdvajanje smeše enantiomera predstavljenih formulom I-a na enantiomerno čiste supstance predstavljene formulom I-b i formulom I-c.
[0002] Predmetni pronalazak se posebno odnosi na ekološki prihvatljiv i efikasan postupak pripreme nikotina formule I-a. Nikotin se dobija u čistom obliku uz izbegavanje upotrebe štetnih hemikalija tokom sinteze.
[0003] Pronalazak se dalje odnosi na postupak pripreme racemskih smeša (R/S)-nikotina, enantiomerno čistog (R)-nikotina, i enantiomerno čistog (S)-nikotina, pri čemu je enantiomere uglavnom teško razdvojiti.
Osnov pronalaska
[0004] Nikotin je prirodni alkaloid koji se upotrebljava u razne svrhe. Posebno se (S)-nikotin upotrebljava kao aktivni farmaceutski sastojak za lečenje zloupotrebe nikotina i nikotinske zavisnosti. Objavljeno je da postoji uspeh i kod lečenja Turetovog sindroma, Alchajmerove bolesti, šizofrenije i drugih bolesti povezanih sa poremećajima nervnog sistema. Uobičajeni načini primene su žvakaće gume, kreme, transdermalni flasteri, tablete, nazalni sprejevi i elektronske cigarete. Značajne količine nikotina koriste se i u poljoprivredi u vidu biljnog protektanta ili pesticida protiv biljnih vaši.
[0005] Prirodni nikotin se ekstrahuje iz biljaka duvana, pri čemu ovaj postupak zahteva efikasne korake prečišćavanja za uklanjanje neželjenih, štetnih nečistoća. Rastući zahtevi za nikotinom stvaraju potrebu da se ponude ekološki i ekonomični načini pripreme sintetičkog nikotina u veoma čistom obliku.
Stanje tehnike
[0006] Nikotin ((S)-3-(1-metilpirolidin-2-il)piridin) i njegovi enantiomeri godinama su pripremani različitim, nezadovoljavajućim postupcima. Poznati postupci sinteze su često skupi i u njima se koriste agensi koji su problematični ili čak toksični za okolinu.
[0007] Pictet A. je već 1904. objavio postupak sinteze nikotina koji uključuje upotrebu vinske kiseline za razdvajanje enantiomera (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 37, 1904, pages 1225-1235). Vinska kiselina se potom koristila decenijama (videti na primer: Aceto M. D., et al. (J. Med. Chem., 1979, vol. 22,174-177)).
[0008] U novije vreme, Chavdarian C.G. et al. je opisao modernije ideje o sintezi optički aktivnih nikotinoida (J. Org. Chem.,1982, vol.41, 1069-1073).
[0009] Katsuyama A. et al. objavio je način sinteze nikotina upotrebom kalijum terc-butanolata za racemizaciju nikotina da bi se početni materijal pripremio za dalje odvajanje enantiomera (Bull. Spec. CORESTA Symposium, Winston-Salem, 1982, p.15, S05, ISSN 0525-6240).
[0010] Nenajdenko V.G. et al. diskutuje sintezu i keto-enolnu ravnotežu 2-acil laktama (Russian Chemical Bull, 2003, vol.52, 2473-2482).
[0011] Dalje, EP 4487172 opisuje put sinteze u 5 različitih koraka, koji daje neto prinos od 37.7%.
[0012] WO 2017/117575 opisuje sintezu nikotina upotrebom kalijum hidrida (KH) ili natrijum hidrida (NaH) kao jake baze u tetrahidrofuranu (THF) kao rastvaraču za dobijanje nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-ona. Prinos (R/S)-nikotina je oko 31%. Slične procedure, kao i procedure za enantiomerno razdvajanje nikotina opisane su kod Wang J. et al. (Wang J. et al., E. J Med. Chem., 2017, vol.130, 15-25), kod Desai D. et al. (Desai D. et al., J. Labeled Compd. Radiopharm, 2008, vol. 51, 226-230), Aceto M.D. et al., (Aceto M.D. et al., J. Med. Chem., 1979, vol.2, 174-177) ili kod Bowman E. R. et al. (Bowman E.R. et al., Synthetic Comm., 1982, vol.12, 11, 871-879),
[0013] U US 2016/0326134 opisana je sinteza koja obuhvata kondenzaciju 1-metilpirolidin-2-ona i metil nikotinata u prisustvu jake baze (kao K terc-butoksid) na refluksu u intermedijer kalijum 1-metil-3-nikotinoil-4,5- dihidro-1H-pirol-2-olat, koji zatim može da se prevede u racemsku smešu R/S nikotina. Di-para-toluoil-L-vinska kiselina služi kao agens za razdvajanje.
[0014] EP 2484 673 (US 8,378,111) se zasniva na dobro poznatim putevima sinteze i opisuje D-DBTA (D-dibenzoil estar vinske kiseline) kao agens za razdvajanje enantiomera.
[0015] WO 2016/065209 (EP 3209 653, US 9,556,142) opisuje preparativni put koji obuhvata 3 koraka do intermedijera miosmina, uključujući kondenzaciju N-vinil-pirolidinona i estra nikotinata u prisustvu metalnog hidrida.
[0016] Poslednjih godina razvoj je uglavnom bio fokusiran na prečišćavanje i optimizaciju koraka razdvajanja optički aktivnih enantiomera. Ali postoji potreba za poboljšanjem u pravcu efikasnije, ekološki primerenije sinteze nikotina i upotrebe ekološki prihvatljivih agenasa i rastvarača.
Rezime pronalaska
[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje novi postupak pripreme nikotina, uključujući specifičan postupak razdvajanja proizvedenih enantiomera. Pronalazači su pronašli postupak koji ima manje sintetičkih koraka zasnovan na lako dostupnim polaznim materijalima i manje toksičnim agensima u poređenju sa onim prikazanim u literaturi. Cela sinteza se izvodi kao jednofazna sinteza, konkretno bez promene rastvarača u različitim koracima. Istovremeno, u završnom izveštaju je utvrđen povećan prinos i visoka čistoća. Ukupno posmatrajući, novi postupak je ekonomski i ekološki superioran u odnosu na postupke stanja tehnike.
[0018] U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenje formule I-a, koji obuhvata
(i) reakciju etil nikotinata i N-vinilpirolidona u prisustvu alkoholatne baze u kojoj nastaje 3-nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-on;
(ii) reakciju 3-nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-ona sa kiselinom u kojoj nastaje miosmin; (iii) redukciju miosmina u nornikotin upotrebom redukcionog agensa; i
(iv) metilaciju nornikotina kako bi se dobilo jedinjenje formule I-a, gde je alkoholatna baza u koraku (i) alkoholat alkalnog metala odabran od natrijum etanolata, kalijum etanolata, i njihovih smeša, i pri čemu se postupak izvodi kao jednofazni postupak.
[0019] Dodatni primeri izvođenja su opisani u zavisnim patentnim zahtevima i mogu se naći u opisu i primerima koji slede, bez ograničavanja na njih.
Detaljan opis predmetnog pronalaska
[0020] Ako nisu drugačije definisani, tehnički i naučni termini imaju značenje koje uobičajeno podrazumeva stručnjak u oblasti kojoj pronalazak pripada.
[0021] Sve ovde opisane opsege treba posmatrati kao da su dopunjeni terminom "oko", osim ako nije jasno definisano suprotno ili na drugi način jasno iz konteksta.
[0022] Svi brojevi ili procenti koji se odnose na količine supstance u ovoj prijavi dati su u tež.%, osim ako nije jasno definisano suprotno ili na drugi način jasno iz konteksta.
[0023] Predmetni pronalazak obezbeđuje novi postupak proizvodnje nikotina na prikladan način.
[0024] Opisana je upotreba jedinjenja prikazanog formulom I-a, formulom I-b ili formulom I-c dobijenog postupkom prema pronalasku u farmaceutskoj formulaciji.
[0025] U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenje formule I-a, koji obuhvata
(i) reakciju etil nikotinata i N-vinilpirolidona (NVP) u prisustvu alkoholatne baze u kojoj nastaje 3-nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-on;
(ii) reakciju 3-nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-ona sa kiselinom u kojoj nastaje miosmin; (iii) redukciju miosmina u nornikotin upotrebom redukcionog agensa; i
(iv) metilaciju nornikotina kako bi se dobilo jedinjenje formule Ia, gde je alkoholatna baza u koraku (i) alkoholat alkalnog metala odabran od natrijum etanolata, kalijum etanolata, i njihovih smeša, i pri čemu se postupak izvodi kao jednofazni postupak.
Korak (i) je sledeći:
[0026]
[0027] Alkoholatna baza u koraku (i) je alkoholat alkalnog metala izabran od natrijum etanolata, kalijum etanolata, i njihovih smeša. Dalje je opisan alkoholat (takođe poznat kao alkoksid) koji ima 1 do 20 atoma ugljenika i koji može da bude izveden iz primarnog, sekundarnog ili tercijarnog alkil, alkenil i/ili alkinil alkohola i/ili aromatičnog alkohola. Zapažajući da su polazni materijali, kao što je N-vinilpirolidon, srednje jake baze (tipične vrednosti pKa između 20 i 26, u nekim slučajevima i do 35), pronalazači su iznenađujuće otkrili da relativno blagi bazni alkoholati (tipične vrednosti pKa između 15 i 17) omogućavaju jednako selektivnu hemijsku reakciju kao i agresivnije baze kao što su NaH ili KH, na primer (pKa vrednosti od oko 35). Opisana je alkoholatna baza izvedena iz alkil alkohola koji ima 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika, pri čemu alkil može da bude linearan ili razgranat. To može da bude metanolat, etanolat, n-propanolat, izo-propanolat, n-butanolat, izobutanolat, sek-butanolat, terc-butanolat, itd., npr. metanolat i etanolat, npr. etanolat (takođe poznat kao etoksid). Opisan je alkoholat koji ima odgovarajući katjon koji može da bude izabran npr. od jednovalentnih i dvovalentnih katjona, npr. katjona alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. katjona alkalnih metala, npr. Li<+>, Na<+>, K<+>i njihovih smeša. Kao alkoholati opisani su alkoholati alkalnih metala, npr. etanolati alkalnih metala. U ovom postupku alkoholat alkalnog metala se bira između natrijum etanolata, kalijum etanolata i njihovih smeša. U jednom aspektu, nađeno je da je natrijum etanolat pogodna baza koja je posebno poželjna.
[0028] Korak (i) može da se izvede u pogodnom rastvaraču koji nije posebno ograničen. Prema određenim primerima izvođenja, korak (i) se izvodi u prisustvu aromatičnog rastvarača. Poželjni aromatični rastvarač je benzen, toluen, ili njihova smeša. U poželjnom aspektu pronalaska toluen je izabran kao rastvarač. Korisne su i smeše aromatičnih rastvarača sa nearomatičnim rastvaračima. Na primer, mogu da se koriste smeše aromatičnog rastvarača sa do, i uključujući, 15 tež.%, najmanje, alkohola, npr. monohidroksilnog alkohola sa 1 do 10 atoma ugljenika, npr. etanola, n-propanola, i/ili i-propanola, itd.
[0029] Prema izvesnim primerima izvođenja, aromatični rastvarač upotrebljen u koraku (i) prisutan je u svim koracima (i), (ii), (iii) i (iv) predmetnog postupka, bar u određenoj meri.
[0030] Prema izvesnim primerima izvođenja, korak (i) se izvodi u anhidrovanim uslovima, tj. u odsustvu vode.
[0031] Prema izvesnim primerima izvođenja, korak (i) se izvodi na temperaturi između 50 i 150°C, poželjno između 80 i 120°C, poželjnije između 90 i 110°C, npr. na oko 100°C. Prema izvesnim primerima izvođenja, alkoholatna baza se dodaje u koraku (i) u višku u odnosu na etil nikotinat, poželjno u količini između 1.4 i 2 ekvivalenta, poželjnije u količini između 1.5 i 17 ekvivalenata, naročito poželjno 1.6 ekvivalenata, u odnosu na 1 ekvivalent etil nikotinata. Prema izvesnim primerima izvođenja, alternativno ili dodatno, NVP se dodaje u koraku (i) u višku u odnosu na etil nikotinat, poželjno u količini između 1.05 i 1.4 ekvivalenta, poželjnije u količini između 1.1 i 1.3 ekvivalenta, naročito poželjno 1.2 ekvivalenta, u odnosu na 1 ekvivalent etil nikotinata.
Korak (ii) je sledeći:
[0032]
[0033] U koraku (ii) obrazuje se 1-pirolinski prsten, obavlja se deprotekcija amida, i dekarboksilacija nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-ona.
[0034] Prema izvesnim primerima izvođenja korak (ii) se sprovodi na povišenoj temperaturi u prisustvu kiseline, poželjno jake kiseline. U nekim aspektima, temperatura je između 90 i 115°C, poželjno između 100°C i 105°C. Razume se da na povišenoj temperaturi deo rastvarača, npr. organskog rastvarača iz koraka (i) i npr. deo vode dodate sa kiselinom može da bude uklonjen destilacijom i može da se izdvoji i ponovo koristi. Takođe, komponente sa niskom tačkom ključanja kao acetaldehid, etanol i gasoviti CO2mogu da budu uklonjene.
[0035] U ovom koraku, kiselina nije posebno ograničena. Prema izvesnim primerima izvođenja, kiselina je neorganska kiselina, poželjno mineralna kiselina, poželjnije HCI i/ili H2SO4, naročito poželjno HCI. Kiselina može da se razblaži u vodi, npr. da bude prisutna kao vodeni rastvor HCl. Prema izvesnim primerima izvođenja, kiselina se ukapava u ohlađeni rastvor dobijen u koraku (i), npr. ohlađen do temperature između 20 i 40°C, npr. do 30°C. Prema izvesnim primerima izvođenja, smeša dobijena u koraku (i) ili nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-on – opciono u pogodnom rastvaraču, kao gore – ukapava se u kiselinu, poželjno neorgansku kiselinu, poželjnije mineralnu kiselinu, čak poželjnije HCl i/ili H2SO4, naročito poželjno HCl, npr. vodeni rastvor HCl, što može da rezultuje povećanjem prinosa.
[0036] Prema izvesnim primerima izvođenja, korak (ii) se izvodi upotrebom neorganske kiseline, naročito poželjno vodenog rastvora HCl na temperaturi između 90 i 115°C, poželjno između 100 i 105°C.
[0037] Nakon što se reakcija u koraku (ii) završi, bar deo rastvarača može da se ukloni destilacijom prema izvesnim primerima izvođenja.
Korak (iii) je sledeći:
[0038]
[0039] U koraku (iii) 1-pirolinski prsten miosmina se redukuje pogodnim redukcionim agensom koji nije posebno ograničen. Prema izvesnim primerima izvođenja redukcija 1-pirolinskog prstena se izvodi upotrebom standardnog postupka. Prema izvesnim primerima izvođenja, korak (iii) se izvodi upotrebom NaBH4kao redukcionog agensa. Budući da postoje različiti postupci, pronalazači su našli da prema nekim aspektima pronalaska NaBH4, posebno u izo-propanolu, nudi priliku da se prati koncept jednofazne reakcije. Upotreba ovog redukcionog agensa je stoga posebno poželjna ako se ovaj postupak izvodi kao jednofazni postupak bez ikakvih koraka prečišćavanja intermedijera. Prema izvesnim primerima izvođenja, reakcija se izvodi na temperaturama između 18°C i 30°C, poželjno na temperaturama između 20°C i 25°C.
Korak (iv) je sledeći:
[0040]
[0041] U koraku (iv) pirolidinski prsten se metiluje na N-atomu pogodnim agensom za metilaciju, koji takođe nije posebno ograničen. U ovom koraku nikotin može da bude obrazovan kao smeša svojih (R)- i (S)-enantiomera.
[0042] Prema izvesnim primerima izvođenja, korak (iv) se izvodi upotrebom mravlje kiseline i paraformaldehida, ili mravlje kiseline i formaldehida, poželjno na temperaturi između i uključujući 40 do 95°C, poželjnije između i uključujući 60 do 85°C, čak poželjnije na temperaturi od 60 do 70°C, čak poželjnije na 65 ± 2°C.
[0043] Jedan aspekt pronalaska predstavlja to da dodatni rastvarač ne treba dodavati u reakcionu smešu u ovom koraku, niti povećavati količinu rastvarača koji je već prisutan u smeši, i/ili niti dodavati drugi rastvarač.
[0044] Prema izvesnim primerima izvođenja reakcija se odvija na poželjno povišenim temperaturama, temperaturama iznad sobne temperature. Nađeno je da su temperature poželjno između 40 i 95°C, poželjnije između 60°C i 85°C, čak poželjnije između 60°C i 70°C, i najpoželjnije temperatura je 65°C ± 2°C, da bi se dobili željeni rezultati.
[0045] Predmetni postupak se izvodi jednofaznim postupkom. Ovim se naravno ostvaruje ušteda na dodatnim koracima razdvajanja, rastvaračima, energiji i vremenu. Konkretno, jednofazni postupak može da se ostvari pomoću gore opisanih poželjnih koraka. Iznenađujuće je nađeno da cela sinteza može da se izvede kao jednofazni postupak bez ikakvih koraka prečišćavanja intermedijera u takvim primerima izvođenja. Još jedna specifična prednost pronalaska je to što jednofazna sinteza omogućava pravolinijski redosled reakcija i upotrebu minimalnih količina i vrsta rastvarača. Prema izvesnim primerima izvođenja, u takvom jednofaznom postupku nije potrebna nikakva promena rastvarača.
[0046] Prema izvesnim primerima izvođenja, jedinjenje formule I-a ili jedinjenje formule I-c, tj. smeša enantiomera nikotina ili nikotin u obliku čistog (R)-enantiomera, dalje reaguje sa organskom bazom na temperaturi između 140 i 160°C. Na ovaj način može da dođe do "racemizacije" dobijene smeše, tj. ona može da se pomeri u pravcu racemske smeše. Prema izvesnim primerima izvođenja, (R)-nikotin može da se pomeri ka (S)-nikotinu u ovom koraku. Ova reakcija može da se odigra sa obrazovanom smešom, jedinjenjem formule I-a, ali i sa npr. suštinski čistim (R)-nikotinom, koji može da bude dobijen npr. nakon izdvajanja (S)-nikotina iz smeše enantiomera nikotina, kao što je opisano ispod.
[0047] Organska baza nije posebno ograničena. To može da bude alkoholat koji ima 1 do 20 atoma ugljenika i može da potiče od primarnog, sekundarnog ili tercijarnog alkil, alkenil i/ili alkinil alkohola i/ili aromatičnog alkohola. Prema izvesnim primerima izvođenja, potiče od alkil alkohola koji ima 1 do 20 atoma ugljenika, poželjno 1 do 10 atoma ugljenika, poželjnije 1 do 6 atoma ugljenika, konkretno 1 do 4 atoma ugljenika, pri čemu alkil može da bude linearan ili razgranat. Na primer, to može da bude metanolat, etanolat, n-propanolat, izo-propanolat, n-butanolat, izobutanolat, sek-butanolat, terc-butanolat, itd., poželjno butanolat, poželjnije terc-butanolat. Alkoholat može da ima pogodan katjon koji nije posebno ograničen i može da bude odabran npr. od jednovalentnih i dvovlentnih katjona, npr. katjona alkalnih i zemnoalkalnih metala, poželjno katjona alkalnih metala, poželjnije Li<+>, Na<+>, K<+>i njihovih smeša. Pogodni poželjni alkoholati su poželjno alkoholati alkalnih metala, poželjno terc-butanolati alkalnih metala. Poželjno alkoholat alkalnih metala je odabran od natrijum terc-butanolata, kalijum terc-butanolata, i njihovih smeša. U jednom aspektu, nađeno je da je kalijum terc-butanolat pogodna baza u ovom koraku koja je naročito poželjna.
[0048] Organska baza može da bude obezbeđena ili čista, tj. bez dodatnog rastvarača - naročito ako je rastvarač iz jednofaznog postupka i dalje prisutan, ili u pogodnom rastvaraču koji nije posebno ograničen. Poželjni su aromatični rastvarači kao benzen i toluen, a posebno je poželjan toluen kao rastvarač. Pogodni su i aromatični rastvarači koji sadrže nearomatične rastvarače.
[0049] Prema određenim aspektima pronalaska, nađeno je da "racemizacija" može da se odvija na umerenim temperaturama, tj. bez zagrevanja nikotina do refluksa. Pronalazači su našli da upotrebom terc-butoksida u toluenu racemizacija (R)-nikotina u smešu (S)- i (R)-nikotina u odnosu 45:55 do 55:45 može da se izvede na temperaturi između 130 i 180°C, poželjno 140 do 170°C, poželjnije 140 do 160°C.
[0050] Prema izvesnim primerima izvođenja smeša enantiomera nikotina, odnosno racemski nikotin, može da se razdvoji inventivnim postupkom upotrebom ekonomski i ekološki pogodnih agenasa.
[0051] Prema izvesnim primerima izvođenja, predmetni postupak prema tome dodatno obuhvata razdvajanje enantiomera jedinjenja formule I-a dodavanjem hiralne O,O’-disupstituisane vinske kiseline, poželjno dibenzoil vinske kiseline ili ditoluoil vinske kiseline ili njihovih smeša.
[0052] Nikotin formule I-a nije posebno ograničen i može da se dobije gore opisanim postupkom. To je smeša (R)- i (S)-enantiomera nikotina koja nije posebno ograničena i koja može da sadrži dva enantiomera u bilo kom odnosu, sve dok su oba enantiomera prisutna. To može da bude racemska smeša, tj. smeša u molarnim odnosu od 50:50, ali može da bude i smeša u odnosu (S)-enantiomera prema (R)-enantiomeru u opsegu od npr.1:99 do 99:1, npr.10:90 do 90:10, npr.20:80 do 80:20, npr. 30:70 do 70:30, npr. 40:60 do 60:40, npr. 45:55 do 55:45, ili bilo kom odnosu između ovih odnosa. Predmetni postupak omogućava izdvajanje (S)-enantiomera iz ove smeše.
[0053] Hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina nije posebno ograničena sve dok je hiralna, tj. optički aktivna, i ne mora da bude enantiomerno čista. Dva supstituenta na kiseoniku hidroksi grupa nisu posebno ograničena i mogu da budu ista ili različita. Prema izvesnim primerima izvođenja supstituenti su odabrani od alkil grupa sa 1 do 20 C-atoma, alkenil i/ili alkinil grupa sa 2 do 20 C-atoma, aril grupa sa 6 do 20 C-atoma; i/ili alkil aril i/ili aril alkil grupa sa 7 do 20 C-atoma koje sve mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane funkcionalnim grupama kao što su halogene grupe, nitro grupe, aminske grupe, estarske grupe, amidne grupe, itd., i koje su sve
1
poželjno nesupstituisane. Poželjni supstituenti u hiralnoj O,O’-disupstituisanoj vinskoj kiselini su aril grupe sa 6 do 20 C-atoma; i/ili alkil aril i/ili aril alkil grupe sa 7 do 20 C-atoma koje nisu supstituisane.
[0054] Prema izvesnim primerima izvođenja, hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina je odabrana od O,O’-dibenzoil vinske kiseline i O,O’-ditoluoil vinske kiseline, npr. O,O’-di-o-toluoil vinske kiseline, O,O’-di-m-toluoil vinske kiseline i/ili O,O’-di-p-toluoil vinske kiseline, i/ili njihovih smeša, poželjno je O,O’-dibenzoil vinska kiselina. Prema izvesnim primerima izvođenja, dodaje se u etanolu kao rastvaraču.
[0055] U predmetnom postupku, hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina sadrži poželjno L-enantiomer. O,O’-disupstituisana vinska kiselina može u ovom slučaju ili da se sastoji od L-enantiomera ili da sadrži L-enantiomer i D-enantiomer kao smešu. U poslednjem slučaju, poželjno je da je L-enantiomer sadržan u višku u odnosu na D-enantiomer, npr. u molarnom odnosu L-enantiomera prema D-enantiomeru od najmanje 80:20, poželjno najmanje 90:10, pri čemu ovaj odnos može da bude opisan i kao enantiomerni višak (e.v.) od najmanje 60%, poželjno najmanje 80%.
[0056] Prema izvesnim primerima izvođenja, hiralna O,O’-disupstituisana vinska kiselina je O,O’-dibenzoil-L-vinska kiselina, tj. ima e.v. od 100%. Prema izvesnim primerima izvođenja, dodaje se u etanolu kao rastvaraču.
[0057] Iako je nađeno da razdvajanje (R)- i (S)-nikotina može da se postigne pomoću separacionog agensa koji je čist enantiomer, tj. L-enantiomer hiralne O,O’-disupstituisane vinske kiseline, ako treba da se dobije (S)-nikotin, takođe je iznenađujuće nađeno da isto može da se postigne i ako se upotrebi separacioni agens, označen i kao agens za razdvajanje, koji nije čist, već i kada se koristi smeša enantiomera hiralne O,O’-disupstituisane vinske kiseline, koja je iznenađujuće ostvarila efekat razdvajanja. Iako su čisti separacioni agensi/agensi za razdvajanje dostupni, upotreba ekonomski i ekološki lakše dostupnih agenasa kao smeša sa viškom jednog enantiomera, npr. L-enantiomera, ako treba da se dobije (S)-nikotin (jedinjenje formule I-b), predstavlja prednost.
[0058] Prema izvesnim primerima izvođenja, O,O’-disupstituisana vinska kiselina je smeša L-enantiomera i D-enantiomera, pri čemu je L-enantiomer sadržan u višku u odnosu na D-enantiomer, pri čemu je poželjno molarni odnos L-enantiomera prema D-enantiomeru 80:20 ili više, poželjno 90:10 ili više. Prema izvesnim primerima izvođenja, dodaje se u etanolu kao rastvaraču.
[0059] Prema izvesnim primerima izvođenja, O,O’-disupstituisana vinska kiselina je smeša O,O’-dibenzoil-L-vinske kiseline (L-DBTA) i O,O’-dibenzoil-D-vinske kiseline (D-DBTA) u molarnom odnosu L-DBTA prema D-DBTA od 80:20 ili više, poželjno 90:10 ili više. Prema izvesnim primerima izvođenja, dodaje se u etanolu kao rastvaraču.
[0060] U predmetnom postupku, rastvarač upotrebljen za dodavanje O,O’-disupstituisane vinske kiseline nije posebno ograničen i može da bude bilo koji pogodan rastvarač u kome O,O’-disupstituisana vinska kiselina može da se rastvori. Prema izvesnim primerima izvođenja, rastvarač je etanol. Za razdvajanje, smeša dobijena dodavanjem O,O’-disupstituisane vinske kiseline u jedinjenje formule I-a može da bude npr. refluksovana tokom određenog vremenskog perioda kako bi smeša reagovala.
[0061] Nakon ovog koraka, jedinjenje formule I-b može da se dobije iz ove proreagovale smeše. Dobijanje jedinjenja formule I-b nije posebno ograničeno, i može da se izvede pogodnim postupcima, npr. hidrolizom dobijene soli (S)-nikotina sa separacionim agensom pomoću vode u alkalnoj sredini, ekstrakcijom organskim rastvaračem kao toluen, i destilacijom rastvarača. Za dobijanje soli (S)-nikotina sa separacionim agensom, on može da bude prethodno precipitiran, filtriran, opciono ispran, npr. etanolom. Koraci precipitacije, filtriranja i pranja mogu da se izvode ponovljeno, npr. dva, tri, četiri ili više puta.
[0062] Primer reakcione šeme za ovaj postupak je predstavljen u nastavku:
[0063] Prema ovoj šemi, smeša enantiomera nikotina može da bude sintetisana u jednofaznom postupku (koraci 1a-d) polazeći od kondenzacije etil nikotinata i 1-vinil-2-pirolidona u prisustvu baze, npr. EtONa (korak 1a). U prisustvu jake kiseline kao što je HCl, npr. vodeni rastvor HCl, azot amida je deprotektovan i dolazi do dekarboksilacije (korak 1b). Sprovodi se redukcija pirolinskog prstena u pirolidinski prsten, npr. pomoću NaBH4u izo-propanolu (korak 1c), praćena metilacijom u nikotin, npr. pomoću mravlje kiseline i paraformaldehida (korak 1d), ili mravlje kiseline i formaldehida. Racemska smeša enantiomera nikotina, npr. racemska smeša, može da bude razdvojena pomoću agensa za razdvajanje kao što je L-DBTA kako bi se dobio ciljni proizvod (S)-nikotin (korak 2). Dobijeni (R)-nikotin može da bude recikliran racemizacijom upotrebom baze (korak 3) i podvrgavanjem dodatnom koraku razdvajanja.
[0064] Gore navedeni primeri izvođenja mogu proizvoljno da se kombinuju, ako je prikladno. Dodatni primeri izvođenja i implementacije pronalaska takođe obuhvataju kombinacije svojstava pomenutih u prethodnom ili daljem tekstu u vezi sa primerima pronalaska, a koje nisu eksplicitno navedene. Konkretno, stručnjak u ovoj oblasti će takođe dodati pojedinačne aspekte kao poboljšanja ili dopune odgovarajućem osnovnom obliku predmetnog pronalaska.
Primeri
[0065] Predmetni pronalazak će u nastavku biti detaljno opisan uz pozivanje na nekoliko njegovih primera.
Primer 1:
Opšta procedura 1 za pripremu racemskog nikotina
[0066] 1.0 ekv. etil nikotinata, toluen (50.0 g ili 4.4 težinska dela u odnosu na etil nikotinat) i opciono etanol (1 g, 0.09 težinskih delova u odnosu na etil nikotinat), i 1.3 ekv. natrijum etoksida su zagrevani uz mešanje na 80°C do 85°C. 1.2 ekv. 1-vinil-2-pirolidona (NVP) su sipana u reakcionu smešu na 80°C do 85°C tokom 1.5 do 2.0 časa pod anhidrovanim uslovima. Reakcija se odvijala na 95°C do 100°C tokom 3 časa. Tada je reakcija završena, i reakciona smeša je destilovana tokom 2 časa kako bi se uklonio deo rastvarača (azeotrop koji sadrži 68 tež.% etanola i 32 tež.% toluena). Preostala reakciona smeša je izlivena na HCl (vod., 30% u vodi; 58.0 g ili 4.4 ekv.). Komponente koje ključaju na niskoj temperaturi kao acetaldehid (iz "vinilne" komponente), etanol i gasoviti CO2su uklonjene destilacijom. Kada je temperatura reakcije dostigla 105°C, destilacija je prekinuta i reakciona smeša je mešana na temperaturi između 90°C i 94°C preko noći. Po završetku reakcije, pH je podešen na vrednost između 9.5 i 10.0 upotrebom NaOH (30 tež.% u vodi). Izo-propanol (29.0 g, kako je dato u tabeli 1a) i 1.0 ekv. NaBH4(u odnosu na etil nikotinat) su sipani u porcijama tokom 1 časa u reakcionu posudu. Reakcija se odvijala na oko 10°C tokom više od 3 časa (u tom trenutku sadržaj miosmina bio je ispod 3.0 tež.%). Dodata je
1
mravlja kiselina (HCOOH), reakciona smeša je zagrevana i polako je dodat formaldehid (H2CHO) i smeša je mešana na 60°C. Kada je reakcija završena (u tom trenutku sadržaj miosmina bio je ispod 0.5 tež.%), pH smeše je polako podešen na vrednost od 10.5 do 11.0 upotrebom NaOH (30 tež.% u vodi) i mešanje je obavljeno na 55°C tokom 30 minuta dok nije zapaženo razdvajanje faza. Smeša je dva puta ekstrahovana toluenom. Kombinovane organske faze su koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod. Destilacijom sirovog proizvoda, dobijen je racemski nikotin kao bezbojno ulje, kao što je prikazano u tabeli 1a.
Opšta procedura 2 za pripremu racemskog nikotina
[0067] 1.0 ekv. etil nikotinata, toluen, 1.6 ekv. natrijum etoksida, i 1.2 ekv. 1-vinil-2-pirolidona (NVP) su sipani u balon na sobnoj temperaturi od oko 20°C pod anhidrovanim uslovima. Zatim se reakcija odvijala na 100°C tokom 3 časa. Reakcija je završena, i nakon što je smeša ohlađena do 30°C, ukapana je HCl (36 tež.% u vodi). Komponente koje ključaju na niskoj temperaturi kao acetaldehid (iz "vinila"), etanol i gasoviti CO2su uklonjene destilacijom, zajedno sa delom toluena i vode. Kada je temperatura reakcije dostigla 105°C, destilacija je prekinuta i reakciona smeša je mešana na temperaturi između 100°C i 105°C preko noći. Po završetku reakcije, pH je podešen na vrednost između 9.5 i 10.5 upotrebom NaOH (30 tež.% u vodi). Izo-propanol i 1.0 ekv. NaBH4(u odnosu na etil nikotinat) su sipani u reakcionu posudu. Reakcija se odvijala na sobnoj temperaturi (oko 20°C) tokom više od 3 časa (u tom trenutku sadržaj miosmina bio je ispod 3.0 tež.%). Dodati su mravlja kiselina (HCOOH) i paraformaldehid ((HCHO)n) i smeša je mešana na 65°C tokom najmanje 3 časa. Kada je reakcija završena (u tom trenutku sadržaj miosmina bio je ispod 0.5 tež.%), pH smeše je podešen na vrednost od 13 do 14 upotrebom NaOH (30 tež.% u vodi). Voda je dodavana dok sve neorganske čvrste supstance nisu rastvorene. Smeša je dva puta ekstrahovana toluenom. Kombinovane organske faze su koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod. Destilacijom sirovog proizvoda, dobijen je racemski nikotin kao bezbojno ulje, kao što je prikazano u tabeli 1b.
Tabela 1a: Rezultati serije primera sa različitim količinama mravlje kiseline i formaldehida prema opštoj proceduri 1.
Tabela 1b: Rezultati serije primera sa različitim količinama mravlje kiseline i paraformaldehida prema opštoj proceduri 2.
[0068] U svim slučajevima upotrebljeno je tačno 1.2 ekv NVP u odnosu na etil nikotinat, tačno 1.6 ekv EtONa u odnosu na etil nikotinat i 60.0 g toluena na 11.4 g etil nikotinata.
[0069] U sedmom uzorku opšte procedure 2 sa prinosom od 66.0% navedenim u tabeli 1b treba napomenuti da je smeša dobijena reakcijom etil nikotinata i NVP u toluenu i natrijum etoksida ukapavana u vodenu HCl, a ne kao što je gore naznačeno.
1
Primer 2: Korak razdvajanja
[0070] 1.0 g racemskog nikotina, dobijen u prethodnim primerima, mešan je na sobnoj temperaturi sa etanolom (1) i 2.2 g vinske kiseline (DBTA) (1 ekvivalent). Smeša je refluksovana nekoliko minuta i ohlađena do sobne temperature (oko 20°C). Započela je precipitacija, i smeša je mešana preko noći (10 do 12 časova) na 20°C. Obrazovani precipitat je filtriran, ispran etanolom (2). Sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (3). Smeša je refluksovana nekoliko minuta i ohlađena do sobne temperature. Precipitacija je započela, i smeša je mešana preko noći (10 do 12 časova) na 20°C. Precipitat je filtriran i ispran etanolom (4). Proizvod je osušen i dobijen je čist proizvod.
[0071] 3.2 g nikotin-L-DBTA dobijenog u primeru 1b, uzorak 1, je suspendovano u 7.2 g vode i 7.2 g toluena. Dodavan je vodeni amonijak (25 tež.%) dok pH nije bio između 9.8 i 10.4. Faze su razdvojene, i vodena faza je dva puta ekstrahovana sa 2.4 g toluena. Toluenske faze su kombinovane, i toluen je uklonjen destilacijom. Ostatak je destilovan pod vakuumom, dajući 0.93 g čistog (S)-nikotina. Enantiomerna čistoća je određena primenom hiralne HPLC.
[0072] Upotrebom različitih količina, kao što je dato u tabeli 2, sprovedeni su slični eksperimenti razdvajanja/separacije.
Tabela 2: Uzorci iz primera 2 upotrebom različitih količina rastvarača u koracima 1, 2, 3 i 4
[0073] Upotrebljeni su molarni ekvivalenti agensa za razdvajanje i racemskog nikotina. Količina etanola je odabrana kao umnožak težine racemskog nikotina.
[0074] Osim toga, nađeno je da povećani prinos i čistoća mogu da se dobiju dodavanjem klica na 40°C.
Primer 3
[0075] Ekvivalente količine dibenzoil-D-vinske kiseline (23.2 g) i racemskog nikotina (10.0 g) su rastvorene u etanolu i mešane 1 čas, refluksovane 15 minuta, ohlađene do sobne temperature i
1
mešane još jedan čas. Dobijen je (R)-nikotin dibenzoil-D-tartrat. Nakon rekristalizacije u smeši izo-propanol-metanol (1.0: 0.3), dobijen je (R)-nikotin. Rezultati su dati u tabeli 3 ispod.
Tabela 3: Količine za uzorke u primeru 3
Primer 4: Korak racemizacije
[0076] Nikotin recikliran iz matičnih tečnosti, dobijen u primeru 2 posle izdvajanja (S)-nikotina, bio je obogaćen (R)-nikotinom i tipično je pokazao molarni odnos od 70:30 (R:S), i na taj način je "racemizovan", kako je dole opisano.
[0077] Međutim, procedura racemizacije opisana u sledećem paragrafu je primenljiva na bilo koju smešu (R)-nikotina i (S)-nikotina (R:S nikotin). Količina nikotina može da se odredi analitičkim metodama (npr. kvantitativna HPLC) ili proceni na osnovu masenog balansa čistog (S)-nikotina nasuprot ulaznog nikotina u eksperimentu razdvajanja racemske smeše, kako je gore opisano.
[0078] Sve matične tečnosti iz eksperimenata razdvajanja su sakupljene, i rastvarač je uklonjen vakuumskom destilacijom. Ostatak je učinjen alkalnim (pH tipično >12) dodavanjem vodenog NaOH (30 tež.%).
[0079] Smeša je ekstrahovana toluenom – dva puta sa 7 zapremina u odnosu na ulazni nikotin. Toluenske faze su kombinovane, i rastvarač je uklonjen destilacijom pod ambijentalnim pritiskom.
[0080] Zatim je dodato 5 tež.% KO-tBu (u odnosu na ulaz nikotina) i smeša je zagrevana do 160°C tokom 1 h. Nakon ove obrade toplotom, nikotin je uklonjen destilovanjem putem vakuumske destilacije. Ponovno izdvojeni nikotin pokazuje enantiomerni višak >90%, tj. ima molarni odnos (R)-nikotina prema (S)-nikotinu od 55:45 do 45:55.
[0081] Smeša (R)- i (S)- nikotina može ponovo da bude razdvojena upotrebom postupaka opisanih u odgovarajućim primerima.
1
Claims (12)
- Patentni zahtevi 1. Postupak pripreme jedinjenja formule I-a, koji obuhvata(i) reakciju etil nikotinata i N-vinilpirolidona u prisustvu alkoholatne baze u kojoj nastaje 3-nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-on; (ii) reakciju 3-nikotinoil-1-vinilpirolidin-2-ona sa kiselinom u kojoj nastaje miosmin; (iii) redukciju miosmina u nornikotin upotrebom redukcionog agensa; i (iv) metilaciju nornikotina kako bi se dobilo jedinjenje formule Ia, gde je alkoholatna baza u koraku (i) alkoholat alkalnog metala odabran od natrijum etanolata, kalijum etanolata, i njihovih smeša, i pri čemu se postupak izvodi kao jednofazni postupak.
- 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se korak (i) izvodi u prisustvu aromatičnog rastvarača.
- 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, što je aromatični rastvarač benzen, toluen, ili njihova smeša.
- 4. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što se alkoholatna baza dodaje u koraku (i) u količini između 1.4 i 2 ekvivalenta, u odnosu na 1 ekvivalent etil nikotinata.
- 5. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što se korak (ii) izvodi upotrebom neorganske kiseline na temperaturi između 90 i 115°C, poželjno između 100 i 105°C.
- 6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što je neorganska kiselina HCl.
- 7. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što se korak (iv) izvodi upotrebom mravlje kiseline i paraformaldehida, ili mravlje kiseline i formaldehida, poželjno na temperaturi između i uključujući 40 do 95°C, poželjnije između i uključujući 60 do 85°C, čak poželjnije na temperaturi od 60 do 70°C, čak poželjnije 65 ± 2°C.
- 8. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time, što se korak (iii) izvodi upotrebom NaBH4kao redukcionog agensa.
- 9. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji dalje obuhvata reakciju jedinjenja formule I-a sa organskom bazom na temperaturi između 140 i 160°C.
- 10. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koji dalje obuhvata razdvajanje enantiomera jedinjenja formule I-a dodavanjem hiralne O,O’-disupstituisane vinske kiseline, poželjno dibenzoil vinske kiseline.
- 11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time, što dibenzoil vinska kiselina predstavlja O,O’-dibenzoil-L-vinsku kiselinu.
- 12. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time, što je dibenzoil vinska kiselina smeša O,O’-dibenzoil-L-vinske kiseline (L-DBTA) i O,O’-dibenzoil-D-vinske kiseline (D-DBTA) u molarnom odnosu L-DBTA prema D-DBTA od 80:20 ili više. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17210187 | 2017-12-22 | ||
| EP18816110.3A EP3728215B1 (en) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | One-pot process for the preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with n-vinylpyrrolidone in the presence of sodium ethanolate or potassium ethanolate or mixtures thereof |
| PCT/EP2018/085437 WO2019121644A1 (en) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Preparation of racemic nicotine by reaction of ethyl nicotinate with n-vinylpyrrolidone in the presence of an alcoholate base and subsequent process steps |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS62759B1 true RS62759B1 (sr) | 2022-01-31 |
Family
ID=60782090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20211593A RS62759B1 (sr) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Jednofazni postupak za pripremu racemskog nikotina reakcijom etil nikotinata sa n-vinilpirolidonom u prisustvu natrijum etanolata ili kalijum etanolata ili njihovih smeša |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11407730B2 (sr) |
| EP (1) | EP3728215B1 (sr) |
| JP (1) | JP7085641B2 (sr) |
| KR (1) | KR102575964B1 (sr) |
| CN (1) | CN111511726A (sr) |
| AU (1) | AU2018391652B2 (sr) |
| BR (1) | BR112020012457A2 (sr) |
| CA (1) | CA3085245C (sr) |
| CL (1) | CL2020001657A1 (sr) |
| CY (1) | CY1124741T1 (sr) |
| DK (1) | DK3728215T3 (sr) |
| ES (1) | ES2898315T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20211777T1 (sr) |
| HU (1) | HUE057748T2 (sr) |
| IL (1) | IL275584B2 (sr) |
| LT (1) | LT3728215T (sr) |
| MY (1) | MY201265A (sr) |
| PE (1) | PE20211237A1 (sr) |
| PL (1) | PL3728215T3 (sr) |
| PT (1) | PT3728215T (sr) |
| RS (1) | RS62759B1 (sr) |
| RU (1) | RU2753548C1 (sr) |
| SG (1) | SG11202005639UA (sr) |
| SI (1) | SI3728215T1 (sr) |
| WO (1) | WO2019121644A1 (sr) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019121649A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Siegfried Ag | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer |
| CN110256403B (zh) * | 2019-07-02 | 2020-06-19 | 深圳市馨艺坊生物科技有限公司 | 一种人工合成尼古丁的制备方法 |
| WO2021127986A1 (zh) * | 2019-12-24 | 2021-07-01 | 深圳雾芯科技有限公司 | 一种制备尼古丁的方法 |
| CN112125883A (zh) * | 2020-10-22 | 2020-12-25 | 东莞市鸿馥生物科技有限公司 | 一种消旋烟碱的合成方法 |
| CN114437025B (zh) * | 2020-11-05 | 2023-08-25 | 上海零诺生物科技有限公司 | 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用 |
| CN112409327A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-02-26 | 山东金城医药化工有限公司 | 一种高光学纯度烟碱的制备方法 |
| CN112795603B (zh) * | 2020-12-14 | 2022-06-24 | 山东金城医药化工有限公司 | 一种制备(s)-2-(3-吡啶)-吡咯烷的方法 |
| CN113087697A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-09 | 深圳市优绿信生物科技有限公司 | 一种尼古丁的合成方法 |
| CN114702474B (zh) * | 2021-04-21 | 2023-03-28 | 黄冈中有生物科技有限公司 | 一种左旋烟碱的制备方法 |
| CN114644614B (zh) * | 2021-04-21 | 2023-03-28 | 黄冈中有生物科技有限公司 | 一种左旋烟碱的制备方法 |
| CN115246815A (zh) * | 2021-04-27 | 2022-10-28 | 黄冈中有生物科技有限公司 | 一种烟碱的制备方法 |
| CN115260088A (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-01 | 武汉中有药业有限公司 | 烟碱及其中间体的制备方法 |
| CN113475740B (zh) * | 2021-07-10 | 2022-10-21 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种手性合成尼古丁的制备方法 |
| CN113475739B (zh) * | 2021-07-10 | 2022-11-11 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种s-尼古丁的制备方法 |
| CN113416180A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-09-21 | 东莞市鸿馥生物科技有限公司 | 一种(s)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法 |
| CN114195759B (zh) * | 2021-08-26 | 2023-10-20 | 上海零诺生物科技有限公司 | 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶制备方法 |
| CN113788815A (zh) * | 2021-09-27 | 2021-12-14 | 成昌梅 | 一种烟碱中间体的合成制备方法 |
| CN113999201B (zh) * | 2021-11-03 | 2023-11-03 | 成昌梅 | 一种烟碱的合成制备方法 |
| JP2024546045A (ja) | 2021-11-15 | 2024-12-17 | ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド | ニコチン－ポリマー複合体を有する口腔用製品 |
| CN114989135A (zh) * | 2022-01-19 | 2022-09-02 | 广州天然科技有限公司 | 一种2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的有机酸盐及其制备方法 |
| CN114671852A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-06-28 | 仙居两山生物科技有限公司 | 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法 |
| CN115093394B (zh) * | 2022-07-20 | 2024-10-18 | 北京世桥生物制药有限公司 | S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用 |
| EP4332098A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-06 | Siegfried AG | Chiral synthesis of nornicotine and nicotine |
| WO2024079722A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Nicoventures Trading Limited | Capsule-containing pouched products |
| CN115594662A (zh) * | 2022-10-19 | 2023-01-13 | 昆明理工大学（Cn） | 一种(s)-烟碱的制备方法 |
| WO2024095163A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent |
| GB202319623D0 (en) | 2023-12-20 | 2024-01-31 | Nicoventures Trading Ltd | Biodegradable fleece for oral product |
| GB202319624D0 (en) | 2023-12-20 | 2024-01-31 | Nicoventures Trading Ltd | Functionalized fleece for oral products |
| GB202319617D0 (en) | 2023-12-20 | 2024-01-31 | Nicoventures Trading Ltd | Elastic fleece for oral products |
| EP4659594A1 (en) | 2024-06-06 | 2025-12-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral products containing modified nicotine-polymer complex |
| EP4659595A1 (en) | 2024-06-06 | 2025-12-10 | Nicoventures Trading Limited | Nicotine-polymer complex comprising multiple nicotine forms |
| EP4659596A1 (en) | 2024-06-06 | 2025-12-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral products with low free-base nicotine content |
| CN119285609A (zh) * | 2024-10-11 | 2025-01-10 | 恒信永基科技(深圳)有限公司 | 一种手性6-甲基烟碱的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3219946B2 (ja) | 1994-09-22 | 2001-10-15 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法 |
| JP2003342259A (ja) | 2001-12-21 | 2003-12-03 | Toray Ind Inc | 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法 |
| AU2003265395A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
| JP2006335639A (ja) | 2003-01-23 | 2006-12-14 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法 |
| CN102617547B (zh) | 2011-01-27 | 2016-02-10 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种制备消旋尼古丁的方法 |
| US8378111B2 (en) | 2011-02-02 | 2013-02-19 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the resolution of (R,S)-nicotine |
| US8367837B2 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-05 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of (R,S)-nicotine |
| US10216996B2 (en) * | 2014-09-29 | 2019-02-26 | Sony Interactive Entertainment Inc. | Schemes for retrieving and associating content items with real-world objects using augmented reality and object recognition |
| WO2016061751A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethyl n-boc piperidinyl pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
| CN113149958A (zh) * | 2014-10-22 | 2021-07-23 | 下一代实验室有限责任公司 | (r,s)-烟碱的制备方法 |
| US9809567B2 (en) * | 2014-12-09 | 2017-11-07 | Njoy, Llc | Synthesis and resolution of nicotine |
| WO2017117575A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Next Generation Labs, LLC | Nicotine replacement therapy products comprising synthetic nicotine |
| WO2017119003A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of nicotine |
| WO2019121649A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Siegfried Ag | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer |
-
2018
- 2018-12-18 JP JP2020554569A patent/JP7085641B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2018-12-18 MY MYPI2020003161A patent/MY201265A/en unknown
- 2018-12-18 SG SG11202005639UA patent/SG11202005639UA/en unknown
- 2018-12-18 US US16/957,006 patent/US11407730B2/en active Active
- 2018-12-18 BR BR112020012457-5A patent/BR112020012457A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-12-18 PT PT188161103T patent/PT3728215T/pt unknown
- 2018-12-18 AU AU2018391652A patent/AU2018391652B2/en not_active Ceased
- 2018-12-18 PL PL18816110T patent/PL3728215T3/pl unknown
- 2018-12-18 LT LTEPPCT/EP2018/085437T patent/LT3728215T/lt unknown
- 2018-12-18 HR HRP20211777TT patent/HRP20211777T1/hr unknown
- 2018-12-18 SI SI201830438T patent/SI3728215T1/sl unknown
- 2018-12-18 RU RU2020120574A patent/RU2753548C1/ru active
- 2018-12-18 PE PE2020000801A patent/PE20211237A1/es unknown
- 2018-12-18 CA CA3085245A patent/CA3085245C/en active Active
- 2018-12-18 HU HUE18816110A patent/HUE057748T2/hu unknown
- 2018-12-18 CN CN201880083272.9A patent/CN111511726A/zh active Pending
- 2018-12-18 EP EP18816110.3A patent/EP3728215B1/en active Active
- 2018-12-18 RS RS20211593A patent/RS62759B1/sr unknown
- 2018-12-18 KR KR1020207020579A patent/KR102575964B1/ko active Active
- 2018-12-18 ES ES18816110T patent/ES2898315T3/es active Active
- 2018-12-18 IL IL275584A patent/IL275584B2/en unknown
- 2018-12-18 DK DK18816110.3T patent/DK3728215T3/da active
- 2018-12-18 WO PCT/EP2018/085437 patent/WO2019121644A1/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-06-18 CL CL2020001657A patent/CL2020001657A1/es unknown
-
2021
- 2021-11-25 CY CY20211101024T patent/CY1124741T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3728215B1 (en) | 2021-10-13 |
| WO2019121644A1 (en) | 2019-06-27 |
| LT3728215T (lt) | 2021-12-10 |
| PT3728215T (pt) | 2021-11-22 |
| DK3728215T3 (da) | 2021-11-08 |
| JP7085641B2 (ja) | 2022-06-16 |
| CY1124741T1 (el) | 2022-07-22 |
| PL3728215T3 (pl) | 2022-05-16 |
| AU2018391652A1 (en) | 2020-07-02 |
| CN111511726A (zh) | 2020-08-07 |
| PE20211237A1 (es) | 2021-07-09 |
| SG11202005639UA (en) | 2020-07-29 |
| AU2018391652B2 (en) | 2022-03-10 |
| EP3728215A1 (en) | 2020-10-28 |
| CA3085245A1 (en) | 2019-06-27 |
| IL275584B2 (en) | 2023-08-01 |
| KR20200103033A (ko) | 2020-09-01 |
| BR112020012457A2 (pt) | 2020-11-24 |
| CL2020001657A1 (es) | 2020-11-13 |
| HRP20211777T1 (hr) | 2022-03-04 |
| HUE057748T2 (hu) | 2022-06-28 |
| IL275584B1 (en) | 2023-04-01 |
| MY201265A (en) | 2024-02-14 |
| US11407730B2 (en) | 2022-08-09 |
| RU2753548C1 (ru) | 2021-08-17 |
| ES2898315T3 (es) | 2022-03-07 |
| SI3728215T1 (sl) | 2022-01-31 |
| CA3085245C (en) | 2023-06-13 |
| US20200331884A1 (en) | 2020-10-22 |
| KR102575964B1 (ko) | 2023-09-06 |
| IL275584A (en) | 2020-08-31 |
| JP2021517901A (ja) | 2021-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS62759B1 (sr) | Jednofazni postupak za pripremu racemskog nikotina reakcijom etil nikotinata sa n-vinilpirolidonom u prisustvu natrijum etanolata ili kalijum etanolata ili njihovih smeša | |
| AU2018391657B2 (en) | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an O,O'-disubstituted tartaric acid enantiomer | |
| JP2022553230A (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 | |
| EP2412708A1 (en) | Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative | |
| WO2011064156A2 (de) | Verfahren zur herstellung von methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff | |
| NO137091B (no) | Substituerte 2-benzyl-4-piperidoner for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6,7-benzomorfaner | |
| JP2025537211A (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによりラセミ体を分割することによりフィネレノンを調製する方法 | |
| EP1124805B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen | |
| WO2011086003A1 (en) | Process for the preparation of solifenacin and solifenacin succinate | |
| HK40056998A (en) | Process for the preparation of (r,s)-nicotine | |
| HK1189887B (en) | Method for industrially preparing nitrogen substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthol | |
| HK1189887A1 (en) | Method for industrially preparing nitrogen substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthol |