RS62764B1 - Lečenje oligoovulacije povezane sa steatozom jetre - Google Patents

Description

Opis

OBLAST OVOG PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju za upotrebu u lečenju ili sprečavanju PCOS i za upotrebu u lečenju ili sprečavanju subfertilnosti usled niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu.

POZADINA OVOG PRONALASKA

[0002] Hiperinsulinemijski višak androgena, simptom koji dovodi do dijagnoze sindroma policističnih jajnika (PCOS), je najčešći uzrok hirzutizma, akni, seboreje i neredovnih menstruacija kod adolescentkinja.<1>Pojam 'hiperinsulinemijski višak androgena' može da se koristi umesto pojma 'sindrom policističnih jajnika', koji je NIH panel kritikovao jer se fokusira na kriterijum za dijagnostikovanje sindroma koji niti je neophodan niti dovoljan.

[0003] Čini se da višak androgena u jajnicima najčešće potiče od apsolutnog ili relativnog viška masti u masnom tkivu, određenije u jetri, i od posledičnih povišenja u insulinanemiji i izlučivanja gonadotropina.<2,3>Štaviše oligoovulatorni višak androgena, koji predstavlja glavni uzrok subfertilnosti kod žena, se takođe odnosi na steatozu jetre, nezavisno od gojaznosti.

[0004] Ne postoji odobrena terapija za hiperinsulinemijski višak androgena kod adolescentkinja. Glavna preporuka je da se smanji telesna masa merama koje se odnose na životni stil.<4,5>Dodavanje oralnog oestro-progestogenskog kontraceptiva (OC) predstavlja široko prihvaćen pristup.<5,6>Alternativni pristup je da se doda lek koji senzibilizuje insulin za hiperandrogene devojke koje nisu seksualno aktivne.<7,8>Dosadašnja ispitivanja koja se bave poređenjem ova dva pristupa kod devojaka sa viškom androgena su otkrila da senzibilizacija insulina daje više normalnih efekata, uključujući na markere visceralne gojaznosti, zapaljenje niskog intenziteta i kardivoaskularno zdravlje, kao i na dužinu leukocitne telomere, marker ćelijskog starenja.<9-12>Međutim relevantnost ovih podataka je ograničena budući da ispitivani lekovi (kao što je flutamid i ciproteronacetat) nisu dostupni u mnogim zemljama.<5,9,10>

[0005] Ibanez et al.2014<38>se odnosi na efikasnost kombinacije pioglitazona 7,5 mg/d, spironolaktona 50 mg/d i metformina 850 mg/d kod adolescentkinja sa hiperinsulinemijskim viškom androgena bez potrebe za kontracepcijom. Ne otkriva lečenje PCOS. Lečeni pacijenti imaju samo dva kriterijuma potrebna da se dijagnostikuje PCOS, pri čemu se ovaj dokument ne bavi pacijentima koji pate od oligoi/ili anovulacije, ili policističnih jajnika.

[0006] WO 2008/098318 A1<39>se bavi efikasnošću malih doza pioglitazona kod smanjenja telesne adipoznosti kod žena sa viškom androgena. Prijavljuje ispitivanje o kombinaciji metformina, flutamida i pioglitazona. Populaciju ispitivanja su činile mlade žene sa hiperinsulinemijskim hiperandrogenizmom.

Takođe je otkrio da su žene sa viškom androgena u riziku za povišenja transaminaza, koja se pripisuju nealkoholnom steatohepatitisu. Ovaj dokument međutim ne otkriva povezanost steatoze jetre i oligoanovulacija.

[0007] Ibanez I et al 2009<40>and Ibanez I et al 2010<41>, prijavljuju ispitivanja koja istražuju efekat dodate primene pioglitazona i flutamida metforminu i oestro-progestagenu za žene sa viškom androgena i koje takođe pate tj. od amenoreje ili oligomenoreje. Ovi dokumenti ne prijavljuju bilo kakve rezultate poboljšavanja oligoovulacije.

[0008] L Radosh 2009<42>otkriva agense i kombinacije za lečenje PCOS, na primer metformin i klomifen mogu da se koriste u kombinaciji za izazivanje ovulacije i lečenje neplodnosti kod pacijenata sa PCOS. Spironolakton (Aldactone) i metformin (Glucophage) se pominju kao agensi prvog reda za lečenje hirzutizma kod pacijenata sa PCOS, međutim ovaj dokument ne predlaže kombinaciju metformina i spironolaktona. Štaviše, pioglitazon se pominje kao dalji mogući insulin-senzibilišući agens koji je povezan sa mogućim neželjenim efektima.

[0009] Reem A Al Khalifah et al.<43>prijavljuju ispitivanje koje za cilj ima da pregleda dostupne dokaze ili opcije lečenja PCOS kod adolescentkinja. Određenije, ima za cilj da oceni efikasnost i bezbednost upotrebe metformina i/ili oralnih kontraceptivnih pilula u kombinaciji sa pioglitazonom, spironolaktonom, flutamidom, i intervencijama životnog stila kod adolescentkinja sa PCOS.

KRATAK SADRŽAJ OVOG PRONALASKA

[0010] Ovaj pronalazak prijavljuje prvo randomizovano ispitivanje koje se bavi poređenjem efekata široko prepisivanog OC sa efektima nove terapije senzibilišućim insulinom koja uključuje upotrebu male doze kombinacije spironolakton-pioglitazon-metformina (SPIOMET) kod adolescentkinja sa hiperinsulinemijskim viškom androgena sa ili bez oralne kontracepcije. Iznenađujuće je primećeno da je lečenje SPIOMET-om prema ovom pronalasku smanjilo sadržaj viscelarne masti i masti u jetri u većoj meri od onog koji je prijavljen u prethodnim ispitivanjima koja su se bavila istraživanjem efekata alternativnih insulinskih senzbilišućih terapija. Štaviše, nije primećen preokret pozitivnih efekata na visceralne i masti u jetri lečenja SPIOMET-om prema ovom pronalasku godinu dana nakon lečenja. Ovaj zaključak je od posebnog značaja imajući u vidu ključnu ulogu viscelarne a naročito masti u jetri u fenotipu PCOS. Lečenje prema ovom pronalasku je konzistentno imalo upečatljivo pozitivan efekat na stopu ovulacije adolescentkinja ili mladih žena koje pate od steatoze jetre povezane sa viškom androgena (PCOS) i ovaj pozitivni efekat je trajao takođe i nakon završetka lečenja. Kao takav glavni cilj ovog pronalaska je doprinos lečenju PCOS-a i lečenju ili sprečavanju subfertilnosti usled niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu.

[0011] Prvi aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u sprečavanju ili lečenju PCOS.

[0012] Drugi aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u lečenju ili sprečavanju subfertilnosti usled niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu.

[0013] Takođe je opisan postupak lečenja PCOS-a i stanja poput PCOS-a, uključujući lečenje ili sprečavanje subfertilnosti usled niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje kombinacije spironolaktona, pioglitazona i metformina.

[0014] Neki načini ostvarivanja se odnose na farmaceutski oblik isporuke, poželjno oralni oblik isporuke, koji obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin u svakoj pojedinačnoj jedinici pomenutog oblika isporuke. Poželjnije pojedinačna jedinica oblika isporuke, poželjno oralni oblik isporuke, koji obuhvata potrebnu dnevnu dozu svakog od spironolaktona, pioglitazona i metformina.

DETALJAN OPIS

Opis crteža

[0015]

Fig.1: Brojevi zaključenih ovulacija tokom 12+12 nedelja posle lečenja povezanih sa promenama tokom lečenja masti u jetri, i sa promenama posle, nasuprot pre lečenja slobodne testosteronemije. Rezultati od devojaka koje su primale OC (N=17) su prikazani u crnim krugovima, a oni od devojaka koje su primale SPIOMET u belim krugovima (N=17). P i R vrednosti su od Pirsonovih korelacija.

Fig.2: Reprezentativni obrasci menstrualne anamneze nakon lečenja, pljuvačni progesteron, i zaključene ovulacije kod adolescentkinja sa PCOS, koje su primale OC ili SPIOMET terapiju tokom 12 meseci. Podaci su prikupljeni u dva vremenska razdoblja od 12 nedelja (plus dodatne dve nedelje menstrualne anamneze) između 3-6 meseci nakon lečenja, i ponovo između 9-12 meseci nakon lečenja. Devojke sa sličnim menstrualnim anamnezama mogu da imaju značajno različite stope ovulacije.

Fig.3: Longitudinalne promene masti u jetri i Z-rezultati slobodne androgenemije kod adolescentkinja sa PCOS, koje su primale OC (crni krugovi; N=17) ili malu dozu SPIOMET-a (beli krugovi; N=17) tokom 12 meseci, i koje su nakon toga ostale nelečene tokom 12 meseci. OC i SPIOMET su imali suprotne efekte na masti u jetri; OC je brže snizio slobodnu androgenemiju od SPIOMET-a, ali je takođe bilo praćeno bržim povratkom. Rezultati su izraženi kao srednje vrednosti i SEM. P vrednosti se odnose na razlike između podgrupa (0-24 meseci). Simboli duž X-ose (*p<0,05, i p<0,01, #p<0,001) se odnose na diferencijalne promene između 0-6 meseci i između 12-18 meseci.

Fig.4: Šema koja predstavlja postupak lečenja ovog pronalaska za sprečavanje ili lečenje subfertilnosti usled niskih stopa ovulacije povezanih sa steatozom jetre kod adolescentkinja.

Fig.5: Šema koja predstavlja postupak lečenja ovog pronalaska za sprečavanje ili lečenje subfertilnosti usled niskih stopa ovulacije povezanih sa steatozom jetre kod žena u reproduktivnom periodu.

Fig.6: Dijagram toka koji prikazuje tok ispitivanja iz primera 1.

Fig.7: Predstavljanje ekstrema obrazaca ovulacije nakon lečenja kod adolescentkinja sa sindromom policističnih jajnika.

Opis

[0016] U kontekstu ovog pronalaska spironolakton se odnosi na sintetičko steroidno jedinjenje sa strukturom kako je označena u nastavku kao i na njegove derivate. U većini zemalja spironolakton se na tržištu nalazi u obliku formulacije leka trgovinskog naziva Aldactone®.

Strukturna formula spironolaktona:

[0017]

Sistemski naziv spironolaktona: 7a-acetiltio-3-okso-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton ili 17-hidroksi-7α-merkapto-3-okso-17α-pregn-4-en-21-karboksilna kiselina, γ-laktonacetat

[0018] U kontekstu ovog pronalaska pioglitazon se odnosi na jedinjenje klase tiazolidinediona strukture kako je označeno u nastavku kao i na njegove derivate. U većini zemalja pioglitazon je prisutan na tržištu kao formulacija leka trgovinskog naziva Actos®.

Strukturna formula pioglitazona:

[0019]

Sistemski naziv pioglitazona: (RS)-5-(4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzyl)tiazolidin-2,4-dion.

[0020] U kontekstu ovog pronalaska metformin se odnosi na jedinjenje strukture kako je označena u nastavku kao i na njegove derivate. U većini zemalja metformin je prisutan na tržištu kao formulacija leka trgovinskog naziva Metformin® ili Glucophage®.

Strukturna formula metformina:

[0021]

Sistemski naziv metformina: N,N-Dimetilimidodikarbonimidik diamid

[0022] U kontekstu ovog pronalaska stopa ovulacije se odnosi na javljanje spontanih ovulacija tokom datog vremenskog perioda, na primer tri meseca. Niska stopa ovulacije se odnosi na situaciju u kojoj su ovulacije na mesečnom nivou ispod 0,7, na primer ispod 0,6 kao što je ispod 0,5 ili ispod 0,4.

[0023] U kontekstu ovog pronalaska steatoza jetre se odnosi na stanje povezano sa akumulacijom masti u jetri. U određenom kontekstu ovog pronalaska steatoza jetre nije povezana sa konzumiranjem alkohola, pri čemu se ovaj tip steatoze jetre generalno odnosi na ne-alkoholnu bolest masne jetre (NAFLD).

[0024] Kod ljudi, ženska plodnost je najviša početkom i sredinom 20-ih, nakon čega počinje polako da opada, sa dramatičnijim padom oko 35. godine. Menopauza, ili prestanak menstruacija, se generalno javlja u 40-im i 50-im i time se obeležava prestanak plodnosti. Stoga, u kontekstu ovog pronalaska reproduktivni period se poželjno odnosi na uzrast između 20 i 45 godina života, poželjno na uzrast između 20 i 35 godina života.

[0025] Oligoovulatorni višak androgena kod adolescentkinja ili žena (dodatni pojam koji može da se koristi se odnosi na sindrom policističnih jajnika [PCOS] prema NIH) predstavlja glavni uzrok subfertilnosti i odnosi se na steatozu jetre, nezavisno od gojaznosti. PCOS je dalje povezan sa javljanjem sledećih simptoma: hirzutizam, akne, seboreja i neredovne menstruacije. Nije poznato da li rane intervencije utiču na stope spontanih ovulacija nakon lečenja. Međutim, u kontekstu ovog pronalaska pronalazači su primetili dramatičan porast stopa ovulacije nakon lečenja nakon randomizovanih intervencija za steatozu jetre povezanih sa viškom androgena kod (uglavnom negojaznih) adolescentkinja/mladih žena unutar grupe lečene kombinacijom spironolaktona, pioglitazona i metformina u poređenju sa grupom koja je lečena standardnom terapijom koju čini davanje oralnog kontraceptiva.

[0026] Ovo otkrivanje prijavljuje prvo randomizovano ispitivanje koje se bavi poređenjem efekata široko prepisivanog OC sa efektima senzibilišućeg lečenja insulinom koje uključuje upotrebu male doze kombinacije spironolakton-pioglitazon-metformina (SPIOMET) kod adolescentkinja sa hiperinsulinemijskim viškom androgena, koji je takođe označen kao PCOS. Iznenađujuće je otkriveno da je lečenje SPIOMET-om ovog pronalaska smanjilo viscelarne i masti u jetri u većoj meri nego što je prijavljeno u prethodnim ispitivanjima koja se bave istraživanjem efekata alternativnih insulinskih senzibilišućih terapija, kao što je kombinovano davanje pioglitazona, flutamida i metformina<17>. Pored toga, lečenje SPIOMET-om ovog pronalaska je postepeno normalizovalo javljanje endogenih redovnih menstruacija kao i markera androgenaemije i insulinemije (tabela 3). Štaviše, nije primećeno vraćanje pozitivnih efekata lečenja SPIOMET-om na markere insulinemije, visceralne i masti u jetri nakon jedne godine lečenja, dok je nakon lečenja povratak hiperandrogenemije bio značajno sporiji od primećenog nakon završetka standardnog lečenja OC-om. Dalji iznenađujući i važan zaključak ovog pronalaska je bio taj da je nakon lečenja normalizacija stopa ovulacije značajno bila u korelaciji sa smanjenjem masti u jetri (Fig.1). Shodno tome, smanjenje masti u jetri koje je usledilo nakon lečenja SPIOMET-om je povezano sa normalizacijom stopa ovulacije tokom jedne godine nakon perioda lečenja. Ovaj zaključak je veoma važan u smislu sprečavanja i lečenja subfertilnosti ili neplodnosti povezane sa PCOS ne uzimajući u obzir što bi začeće trebalo da se izbegava tokom uzimanja spironolaktona ili pioglitazona. Zapravo, dugoročna normalizacija stopa ovulacije nakon lečenja obezbeđuje adekvatno vreme za pacijente sa PCOS da pokušaju da začnu na bezbedan, poželjno prirodan, način nakon završetka uzimanja SPIOMET-a. Dalje, primedba da prekomerne masti u jetri mogu da uzrokuju smanjenje stopa ovulacije obezbeđuje opcije lečenja za žene sa steatozom jetre, koja nije povezana sa PCOS, koje pate od neplodnosti, kao što su na primer kod žena prekomerne telesne mase i/ili koje imaju prekomerno nakupljanje ektopične masti. Zapravo lečenje SPIOMET-om prema ovom pronalasku se takođe savetuje kao deo lečenja za očuvanje plodnosti u ovoj grupi pacijenata, poželjno u kombinaciji sa usvajanjem promena životnog stila koji promoviše gubitak mase i u kojem se prednost daje povećanoj fizičkoj aktivnosti.

[0027] Prvi aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u sprečavanju ili lečenju PCOS kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu. Obično se, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska koristi u lečenju adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu koje takođe ispoljavaju višak androgena i/ili hiperinsulinemiju, nizak adiponektin, visoke nivoe C-reaktivnog proteina i/ili visoke nivoe gonadotropina. Generalno, ove devojke i žene u reproduktivnom periodu takođe ispoljavaju višak masti u jetri i višak visceralne masti i/ili dislipidemiju. Javljanje ovih PCOS simptoma može a i ne mora biti povezano sa prekomernom masom ili gojaznošću. Obično, upotreba pomenute farmaceutske kompozicije prema prvom aspektu ovog pronalaska ublažava jedan, nekoliko ili sve simptome povezane sa pomenutim PCOS. Na primer, pomenut upotreba može da ublaži ili atenuira bilo koji, nekoliko ili sve od sledećih PCOS simptoma: hiperinsulinemija, višak androgena, višak masti u jetri, višak visceralne masti, neredovne endogene menstruacije i niska stopa ovulacije. Dalje, primećeno je da ovo ublažavanje ili atenuacija bilo kog, nekoliko ili svih pomenutih simptoma traje i nakon prestanka upotrebe pomenute farmaceutske kompozicije. Određenije, smanjenje viška masti u jetri i visceralne masti i normalizacija stope ovulacije se održavaju tokom produženog perioda nakon lečenja, kao što je tokom perioda od 6 do 12 meseci nakon prestanka upotrebe pomenute farmaceutske kompozicije.

Drugi aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja kombinuje spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u sprečavanju ili lečenju niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu. U populaciji koja je na terapiji ova steatoza jetre nije nužno povezana sa prekomernom masom ili gojaznošću. Obično se, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska koristi u lečenju adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu koje takođe ispoljavaju višak androgena i hiperinsulinemiju, nizak adiponektin, visoke nivoe C-reaktivnog proteina i/ili visoke nivoe gonadotropina. Generalno, ove devojke i žene u reproduktivnom periodu takođe ispoljavaju višak masti i visceralne masti u jetri i/ili dislipidemiju.

[0028] Određeni način ostvarivanja drugog aspekta ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja kombinuje spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u sprečavanju ili lečenju niske stope ovulacije kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu koje pate od oligoovulatornog viška androgena ili PCOS. Pozitivni efekti upotrebe ove farmaceutske kompozicije na stopu ovulacije su jasno u korelaciji sa prethodnim smanjenjem masti u jetri. Kao posledica, ova upotreba pomenute farmaceutske kompozicije je naročito pogodna za lečenje niskih stopa ovulacije kod pacijenata sa PCOS sa prekomernim mastima u jetri ili steatozom jetre.

Dalji način ostvarivanja drugog aspekta ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja kombinuje spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u sprečavanju ili lečenju niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu za koje se ne smatra da pate od oligoovulatornog viška androgena ili PCOS. Obično adolescentkinje ili žene u reproduktivnom periodu u okviru ove grupe pacijenata imaju prekomernu masu i/ili ispoljavaju prekomerno deponovanje ektopične masti, određenije prekomerno deponovanje viscelarne i masti u jetri.

[0029] Treći ovde opisani aspekt se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u lečenju stanja koje ima koristi od smanjenja masti u jetri i/ili visceralne masti. U određenim načinima ostvarivanja, takvo smanjenje masti u jetri i/ili visceralne masti se javlja u odsustvu istovremenog smanjenja ukupne telesne mase, telesne mase, telesne mase bez masnog tkiva i/ili ukupne mase masti. To stanje može biti sindrom policističnih jajnika, sindrom metabolički prekomerne normalne mase (De Lorencov sindrom), metabolički sindrom, gojaznost ili prekomerna masa. Poželjno, ova terapija se kombinuje sa usvajanjem životnog stila koji podrazumeva izbalansiranu ishranu i u kojem se prednost daje povećanoj fizičkoj aktivnosti.

[0030] Određeni način ostvarivanja opisan ovde se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u lečenju stanja koje ima koristi od smanjenja masti u jetri i/ili visceralne masti kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu. U određenim načinima ostvarivanja, takvo smanjenje masti u jetri i/ili visceralne masti se javlja u odsustvu istovremenog smanjenja ukupne telesne mase, telesne mase, telesne mase bez masnog tkiva i/ili ukupne mase masti. To stanje može biti sindrom policističnih jajnika, sindrom metabolički prekomerne normalne mase (De Lorencov sindrom), metabolički sindrom, gojaznost ili prekomerna masa. Poželjno, ova terapija se kombinuje sa usvajanjem životnog stila koji podrazumeva izbalansiranu ishranu i u kojem se prednost daje povećanoj fizičkoj aktivnosti.

[0031] Pojam "prekomerna masa" su definisali američki Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) i Svetska zdravstvena organizacija (WHO) kao BMI za 25 ili više belaca, hispanoamerikanaca i crnaca. Za Azijate, "prekomerna masa" je definisana kao BMI između 23 i 29,9. Za decu i adolescente, moraju da se uzmu u obzir uzrast, pol, etnička pripadnost i/ili reference specifične za zemlju, tako da "prekomerna masa" za decu i adolescente generalno odgovara BMI iznad 85. procenta.

[0032] "Gojaznost" je definisana kao BMI od 30 ili više za sve grupe. Međutim, za decu i adolescente "gojaznost" je definisana kao BMI veći od ili jednak 95. procentu.

Prema američkom NIH, "metabolički sindrom" je naziv za grupu faktora rizika koja povećava vaš rizik od bolesti srca i drugih zdravstvenih problema, kao što je dijabetes i moždani udar. Pojam "metabolički sindrom" se odnosi na biohemijske procese uključene u normalno funkcionisanje organizma. Faktori rizika predstavljaju osobine, stanja, ili navike koje povećavaju vašu šansu za razvoj bolesti. Morate imati najmanje tri faktora rizika od metaboličkog sindroma koja je moguće dijagnostikovati sa metaboličkim sindromom. U njih spadaju: velika linija struka ili gojaznost u predelu stomaka; visok nivo triglicerida; nizak nivo HDL holesterola; visok krvni pritisak; i visok nivo šećera u krvi nakon gladovanja.

[0033] Poželjno je da pomenutu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu prema ovom pronalasku, adolescentkinje ili žene u reproduktivnom periodu kombinuju sa upotrebom terapije oralnim ili neoralnim kontraceptivima. U određenim načinima ostvarivanja, kontraceptiv predstavlja neoralni kontraceptiv, kao što je intrauterni kontraceptiv, na primer intrauterna spirala.

[0034] Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obično obuhvata najmanje 25, poželjno najmanje 30, kao što je najmanje 40 ili najmanje 45 mg spironolaktona u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. Pored toga farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obično obuhvata najviše 100, poželjno najviše 75, kao što je najviše 70 ili 60 mg spironolaktona u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. U određenom načinu ostvarivanja farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obuhvata 50 mg spironolaktona u dnevnoj dozi pomenute kompozicije.

Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obično obuhvata najmanje 2,5, poželjno najmanje 5, kao što je najmanje 6 ili najmanje 7 mg pioglitazona u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. Pored toga farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obično obuhvata najviše 15, poželjno najviše 10, kao što je najviše 9 ili 8 mg pioglitazona u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. U određenom načinu ostvarivanja farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obuhvata 7,5 mg pioglitazona u dnevnoj dozi pomenute kompozicije.

Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obično obuhvata najmanje 500, poželjno najmanje 600, kao što je najmanje 700 ili najmanje 800 mg metformina u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. Pored toga farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obično obuhvata najviše 1500, poželjno najviše 1200, kao što je najviše 1000 ili 900 mg metformina u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. U određenom načinu ostvarivanja farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku obuhvata 850 mg metformina u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. Dalje je poželjno da dnevna doza farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja obuhvata potrebnu dnevnu dozu svakog od spironolaktona, pioglitazona i metformina je formulisana u pojedinačnoj jedinici oralnog oblika isporuke, kao što je pojedinačna tableta ili kapsula, koja može brzo da se proguta.

Kao takva, upotreba farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može da doprinese začeću, poželjno prirodnom začeću, kada adolescentkinje odrastu i budu u reproduktivnom periodu (videti Fig. 4). Kod žena u reproduktivnom periodu, naročito kod onih koje pate od oligoovulatornog viška androgena povezanog sa steatozom jetre, upotreba farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku dovodi do atenuacije oligoovulatorne subfertilnosti nakon smanjenja ektopične masti, određenije masti u jetri (Fig.5). Poželjno, upotreba farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu traje dok se ne primeti značajno smanjenje ektopične masti. Poželjno, takvo dovoljno smanjenje ektopične masti odgovara smanjenju procenjenog sadržaja masti u jetri sa najmanje 10%, poželjnije sa najmanje 20% ili 30%, kao što je na primer smanjenje 40% ili 50% ili više u odnosu na procenjeni sadržaj masti na početku lečenja. Obično je takvo dovoljno smanjenje ektopične masti povezano sa smanjenjem procenjene viscelarne masti sa najmanje 10%, poželjnije sa najmanje 15%, kao što je na primer smanjenje od 20% ili 30% ili više u odnosu na procenjenu visceralnu mast na početku lečenja. Imajući u vidu da stimulatorni efekti na stopu ovulacije upotrebe farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku traju nakon završetka uzimanja pomenute kompozicije, završetak uzimanja može da se uzme u razmatranje, poželjno kada se postigne dovoljno smanjenje ektopične masti, kada je začeće željeno kako bi se izbeglo navodno mešanje ovih jedinjenja sa razvojem embriona ili fetusa.

Poželjno, upotreba farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se kombinuje sa upotrebom oralnog ili neoralnog kontraceptiva, određenije neoralnog kontraceptiva kao što je intrauterni, kontraceptiv. Upotreba pomenutog neoralnog kontraceptiva ima tu prednost što izbegava začeće i trudnoću tokom uzimanja medicinskih jedinjenja koja se nalaze u sadržaju pomenute kompozicije i samim tim izbegava bilo kakvo navodno uticanje ovih jedinjenja na razvoj embriona i/ili fetusa. Poželjno kada se postigne dovoljno smanjenje ektopične masti i kada je začeće željeno, sa upotrebom pomenutog oralnog ili neoralnog kontraceptiva, poželjno neoralnog kontraceptiva, može da se prekine nakon završetka kombinovanog davanja spironolaktona, pioglitazona i metformina putem pomenute kompozicije.

[0035] Četvrti ovde opisani aspekt predstavlja postupak za sprečavanje ili lečenje oligoovulatornog viška androgena ili PCOS kod adolescentkinja ili žena, pri čemu pomenuti postupak obuhvata kombinovano davanje spironolaktona, pioglitazona i metformina. Obično se ovaj postupak ovog pronalaska koristi u lečenju adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu koje takođe ispoljavaju hiperinsulinemiju, nizak adiponektin, visoke nivoe C-reaktivnog proteina i/ili visoke nivoe gonadotropina. Generalno, ove devojke i žene u reproduktivnom periodu takođe ispoljavaju višak masti u jetri i višak visceralne masti i/ili dislipidemiju. Javljanje ovih PCOS simptoma može a i ne mora biti povezano sa prekomernom masom ili gojaznošću. Obično, postupak prema ovom trećem aspektu ublažava jedan, nekoliko ili sve simptome povezane sa PCOS. Na primer, pomenuti postupak može da ublaži ili atenuira bilo koji, nekoliko ili sve od sledećih simptoma PCOS: hiperinsulinemiju, višak androgena, prekomernu mast u jetri, prekomernu visceralnu mast, neredovne endogene menstruacije i nisku stopu ovulacije. Dalje, ovo ublažavanje ili atenuacija bilo kog, nekoliko ili svih pomenutih simptoma je primećeno da traje nakon završetka upotrebe pomenute farmaceutske kompozicije. Određenije, smanjenje prekomerne masti u jetri i visceralne masti i normalizacija stope ovulacije traju tokom produženog perioda nakon lečenja, kao što je tokom perioda od 6 ili 12 meseci nakon završetka davanja spironolaktona, pioglitazona i metformina.

[0036] Peti ovde opisani aspekt obezbeđuje postupak za sprečavanje ili lečenje niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje kombinacije spironolaktona, pioglitazona i metformina.

[0037] Određeni način ostvarivanja petog aspekta se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje niske stope ovulacije kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu koje pate od oligoovulatornog viška androgena ili PCOS, pri čemu pomenuti postupak obuhvata kombinovano davanje spironolaktona, pioglitazona i metformina. Pozitivni efekti ovog postupka na stopu ovulacije su jasno u korelaciji sa lečenjem povezanim sa prethodnim smanjenjem masti u jetri. Kao posledica, ovaj postupak je naročito pogodan za lečenje niskih stopa ovulacije kod pacijenata sa PCOS koji imaju prekomerne masi u jetri ili steatozu jetre.

[0038] Dalji način ostvarivanja petog aspekta se bavi postupkom za sprečavanje ili lečenje niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu za koje se ne smatra da pate od oligoovulatornog viška androgena ili PCOS, pri čemu pomenuti postupak obuhvata kombinovano davanje spironolaktona, pioglitazona i metformina. Obično adolescentkinje ili žene u reproduktivnom periodu u okviru ove grupe pacijenata imaju prekomernu masu i/ili ispoljavaju prekomerno deponovanje ektopične masti, određenije prekomerno deponovanje masti u jetri.

[0039] Šesti ovde opisani aspekt se odnosi na postupak lečenja stanja koje ima koristi od smanjenja masti u jetri i/ili viscelarne masti, pri čemu pomenuti postupak obuhvata kombinovano davanje spironolaktona, pioglitazona i metformina. U određenim načinima ostvarivanja, takvo smanjenje masti u jetri i/ili visceralne masti se javlja u odsustvu istovremenog smanjenja ukupne telesne mase, telesne mase, telesne mase bez masnog tkiva i/ili ukupne mase masti. To stanje može biti sindrom metaboličke prekomerne normalne mase (De Lorencov sindrom), metabolički sindrom, gojaznost ili prekomerna masa. Poželjno, ova terapija se kombinuje sa usvajanjem životnog stila koji podrazumeva izbalansiranu ishranu i u kojem se prednost daje povećanoj fizičkoj aktivnosti.

[0040] Određeni način ostvarivanja šestog aspekta predstavlja postupak za lečenje stanja koje ima koristi od smanjenja masti u jetri i/ili viscelarne masti kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu, pri čemu pomenuti postupak obuhvata kombinovano davanje spironolaktona, pioglitazona i metformina. U određenim načinima ostvarivanja, takvo smanjenje masti u jetri i/ili visceralne masti se javlja u odsustvu istovremenog smanjenja ukupne telesne mase, telesne mase, telesne mase bez masnog tkiva i/ili ukupne mase masti. To stanje može biti sindrom policističnih jajnika, sindrom metabolički prekomerne normalne mase (De Lorencov sindrom), metabolički sindrom, gojaznost ili prekomerne mase. Poželjno, ova terapija se kombinuje sa usvajanjem životnog stila koji podrazumeva izbalansiranu ishranu i u kojem se prednost daje povećanoj fizičkoj aktivnosti.

[0041] Kod adolescentkinja, određenije kod onih koje ispoljavaju simptome hiperinsulinemijskog viška androgena, postupci lečenja opisani ovde dovode do smanjenja ektopične masti dovodi do smanjenja ektopične masti, određenije masti u jetri, i atenuacije niske stope ovulacije povezane sa subfertilnošću u (ranom) odraslom dobu. Kao takvi, postupci lečenja opisani ovde mogu da doprinesu začeću, poželjno prirodnom začeću, kada adolescentkinje odrastu i budu u reproduktivnom periodu (videti Fig.4). Kod žena u reproduktivnom periodu, naročito kod onih koje pate od oligoovulatornog viška androgena povezanog sa steatozom jetre, ovde opisani postupci lečenja dovode do atenuacije oligoovulatorne subfertilnost nakon smanjenja ektopične masti, određenije masti u jetri (Fig.5). Poželjno, lečenje adolescentkinja i/ili žena u reproduktivnom periodu prema ovde opisanim postupcima lečenja uključuje održavanje davanja kombinacije spironolaktona, pioglitazona i metformina dok se ne primeti dovoljno smanjenje ektopične masti. Poželjno, takvo dovoljno smanjenje ektopične masti odgovara smanjenju procenjenog sadržaja masti u jetri sa najmanje 10%, poželjnije sa najmanje 20% ili 30%, kao što je na primer smanjenje od 40% ili 50% ili više u odnosu na procenjeni sadržaj masti na početku lečenja.

Obično je takvo dovoljno smanjenje ektopične masti povezano sa smanjenjem procenjene viscelarne masti sa najmanje 10%, poželjnije sa najmanje 15%, kao što je na primer smanjenje od 20% ili 30% ili više u odnosu na procenjenu visceralnu mast na početku lečenja. Uzimajući u obzir da stimulatorni efekti na stopu ovulacije lečenja opisanog ovde traju i nakon prestanka uzimanja kombinacije spironolaktona, pioglitazona i metformina, može se uzeti u razmatranje da se prekine sa uzimanjem ovih jedinjenja, poželjno kada se postigne takvo dovoljno smanjenje ektopične masti, kada je začeće željeno da bi se izbeglo bilo kakvo mešanje ovih jedinjenja u razvoj embriona ili fetusa.

[0042] Smatra se da su postupci lečenja opisani ovde efikasni kod adolescentkinja i/ili žena u reproduktivnom periodu koje ispoljavaju steatozu jetre nevezano da li je ili ne, povezana sa gojaznošću ili prekomernom masom.

[0043] Ovde opisani postupak može da se koristi u lečenju adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu koje ispoljavaju višak androgena i hiperinsulinemiju, pored niskog adiponektina, visoke nivoe C-reaktivnog proteina i/ili visoke nivoe gonadotropina. Generalno, ove adolescentkinje i žene u reproduktivnom periodu takođe ispoljavaju višak visceralne masti i/ili dislipidemiju.

[0044] Postupci lečenja opisani ovde obično uključuju dnevno davanje najmanje 25, poželjno najmanje 30, kao što je najmanje 40 ili najmanje 45 mg spironolaktona. Pored toga postupci lečenja opisani ovde obično uključuju dnevno davanje najviše 100, poželjno najviše 75, kao što je najviše 70 ili 60 mg spironolaktona. U određenom načinu ostvarivanja postupci lečenja opisani ovde obuhvataju dnevno davanje 50 mg spironolaktona.

[0045] Postupci lečenja opisani ovde obično uključuju dnevno davanje najmanje 2,5, poželjno najmanje 5, kao što je najmanje 6 ili najmanje 7 mg pioglitazona. Pored toga postupci lečenja opisani ovde obično podrazumevaju dnevno davanje najviše 15, poželjno najviše 10, kao što je najviše 9 ili 8 mg pioglitazona. U određenom načinu ostvarivanja, postupci lečenja opisani ovde obuhvataju dnevno davanje 7,5 mg pioglitazona u dnevnoj dozi pomenute kompozicije.

[0046] Postupci lečenja opisani ovde obično podrazumevaju dnevno davanje najmanje 500, poželjno najmanje 600, kao što je najmanje 700 ili najmanje 800 mg metformina u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. Pored toga, postupci lečenja opisani ovde obično uključuju dnevno davanje najviše 1500, poželjno najviše 1200, kao što je najviše 1000 ili 900 mg metformina u dnevnoj dozi pomenute kompozicije. U određenom načinu ostvarivanja postupci lečenja opisani ovde obuhvataju dnevno davanje 850 mg metformina u dnevnoj dozi pomenute kompozicije.

[0047] U poželjnom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak obuhvata dnevno davanje 60 do 70 mg spironolaktona, 8 do 9 mg pioglitazona, i 800 do 9000 mg metformina. Poželjno ovaj pronalazak obuhvata dnevno davanje 50 mg spironolaktona, 7,5 mg pioglitazona, i 850 mg metformina.

[0048] Dalje je poželjno da postupci lečenja opisani ovde obuhvataju davanje farmaceutske kompozicije u oralnom obliku isporuke koji obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin u svakoj pojedinačnoj jedinici pomenutog oralnog oblika isporuke, na primer u svakoj pojedinačnoj tableti ili kapsuli. Poželjnije pojedinačna jedinica pomenutog oralnog oblika isporuke obuhvata potrebnu dnevnu dozu svakog od spironolaktona, pioglitazona i metformina. Obično, pomenuta pojedinačna jedinica oralnog oblika isporuke, kao što je pojedinačna tableta ili kapsula, može brzo da se proguta. Tableta ili kapsula može biti film kapsula ili tableta pripremljena prema bilo kom postupku poznatom u tehnici i stručnjaku. Poželjno kapsula ili tableta je formulisana kao oblik isporuke sa trenutnim oslobađanjem.

[0049] U daljem načinu ostvarivanja, spironolakton, pioglitazon i metformin se svaki daje sekvencijalno u zasebnom obliku isporuke. Spironolakton, pioglitazon i metformin u zasebnim oblicima isporuke mogu da naprave kombinaciju.

[0050] Opet u drugom daljem načinu ostvarivanja, dva od spironolaktona, pioglitazona i metformina se daju u pojedinačnom obliku isporuke a preostalo jedinjenje se daje u zasebnom obliku isporuke.

[0051] Pojedinačni oblici isporuke mogu da se daju u isto vreme ili sa razmakom od 5 minuta do 1 sata između svakog, poželjno sa razmakom 15 minuta do 30 minuta između svakog. Poželjno, ovde opisan postupak lečenja, kombinovano davanje spironolaktona, pioglitazona i metformina, se kombinuje sa upotrebom kontraceptivne terapije, određenije neoralnog kontraceptiva kao što je intrauterni kontraceptiv.

[0052] U daljem načinu ostvarivanja, kombinovano davanje spironolaktona, pioglitazona i metformina se kombinuje sa oralnim kontraceptivom u pojedinačnom obliku isporuke.

[0053] U daljem načinu ostvarivanja, dva od tri od spironolaktona, pioglitazona, metformina i oralnog kontraceptiva se daju u pojedinačnom obliku isporuke, a preostalo jedinjenje ili jedinjenja se daju u zasebnom obliku ili oblicima isporuke.

[0054] Prednost upotrebe kontraceptivne terapije je ta što se izbegava trudnoća tokom uzimanja pomenutih medicinskih jedinjenja i samim tim se izbegava bilo kakvo namerno mešanje ovih jedinjenja u razvoj embriona i/ili fetusa. Poželjno kada se postigne dovoljno smanjene ektopične masti i kada je začeće željeno, upotreba pomenutog neoralnog kontraceptiva može da se prekine nakon završetka kombinovanog davanja spironolaktona, pioglitazona i metformina.

[0055] Neki načini ostvarivanja ovog pronalaska se odnose na farmaceutsku kompoziciju pri čemu ta farmaceutska kompozicija obuhvata između 25 i 100 mg spironolaktona, i/ili između 5 i 15 mg pioglitazona i/ili između 500 i 1500 mg metformina. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija obuhvata između 25 i 100 mg spironolaktona i između 5 i 15 mg pioglitazona.

[0056] U daljem načinu ostvarivanja, dnevna doza pomenute farmaceutske kompozicije obuhvata između 25 i 100 mg spironolaktona, između 5 i 15 mg pioglitazona, i između 500 i 1500 mg metformina. U naročito poželjnom načinu ostvarivanja, dnevna doza farmaceutske kompozicije obuhvata 50 mg spironolaktona, 7,5 mg pioglitazona, i 850 mg metformina.

[0057] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija predstavlja oralni oblik isporuke, a pojedinačna jedinica oralnog oblika isporuke obuhvata između 25 i 100 mg spironolaktona, između 5 i 15 mg pioglitazona i između 500 i 1500 mg metformina. U poželjnom načinu ostvarivanja, pojedinačna jedinica oralnog oblika isporuke je tableta ili kapsula.

Primer 1: Lečenje adolescentkinja/mladih žena sa hiperinsulinemijskim viškom androgena malom dozom spironolaktona pioglitazona metformina.

Postupci

Dizajn i populacija ispitivanja

[0058] U tabeli 1 je dat kratak prikaz dizajna randomizovanog, jednocentričnog, otvorenog ispitivanja tokom 24 meseca.

[0059] Populaciju ispitivanja je činilo 36 Katalonki koje su ispunjavale četiri kriterijuma za uključivanje hirzutizam (rezultat >8 na Ferriman-Golvejovoj skali), oligomenoreja (menstrualni intervali >45 d), ginekološka starost (ili vremensko razdoblje nakon prve menstruacije) >2,0 godine, i odsustvo seksualne aktivnosti (bez potrebe za kontracepcijom).

[0060] Devojke su regrutovane u Jedinici za adolescentsku endokrinologiju univerzitetske bolnice Sant Joan de Déu u Barseloni u Španiji između januara 2013. i maja 2014. godine (dijagram toka CONSORT-a; Fig.6). Regrutacija je bila pristrasna protiv prekomerne mase/gojaznosti jer se, u našem okruženju, adolescentkinje prekomerne mase/gojazne adolescentkinje prevashodno šalju u Jedinicu za gojaznost pre nego u Jedinicu za adolescentsku endokrinologiju.

[0061] Sve devojke koje su ispunile ta četiri kriterijuma za uključivanje su uključene budući da ih ni jedan od sledećih kriterijuma ne isključuje: deficijencija 21-hidroksilaze (prema 17-OH-progesteronemiji ≥200 ng/dL u folikularnoj fazi ili nakon 2 meseca od amenoreje); netolerancija na glukozu ili dijabetes mellitus; dokaz o disfunkciji tiroidne žlezde, jetre ili bubrega; hiperprolaktinemija; bilo koja prethodna upotreba leka koji utiče na funkciju polnih ili nadbubrežnih žlezda, ili metabolizam ugljenih hidrata ili masti.<17>

Krajnje tačke

[0062] Primarna krajnja tačka je bila stopa ovulacije nakon lečenja. Sekundarni ishodi su bili hirzutizam i rezultati akni, telesna kompozicija, raspodela masti po stomaku (supkutana, visceralna, i hepatička mast), debljina karotidne intime-medije (cIMT), i insulin u cirkulaciji, testosteron, androstenedion, C-reaktivni protein (CRP), masti, i adiponektin velike molekulske mase (HMW).

Registracija ispitivanja i etika

[0063] Ispitivanje je registrovano kao ISRCTN29234515 i izvedeno je nakon odobrenja od strane Odbora za institucionalni pregled univerzitetske bolnice Sant Joan de Déu, nakon pisanih pristanaka od strane roditelja, i nakon pristanka svake od devojaka iz ispitivanja, uključujući zdrave kontrole kojima je dopušteno dobijanje indikativnih vrednosti. Ažuriranja registracije originalnog ispitivanja odražavaju promene koje su se javile od avgusta 2012., naročito u dijagnostikovanju adolescentnog PCOS,<6>tokom trajanja ispitivanja (produžetak vremsnkog raspona nakon lečenja od 6 do 12 meseci, nakon dobijanja produžetka finansiranja), i tokom merenja cirkulišućih androgena (promena na tečnu hromatografiju – tandemsku masenu spektrometriju).

Randomizacija i ispitivani lekovi

[0064] Mediteranska ishrana i redovna fizička aktivnost se preporučuju svim devojkama. Randomizacija (1:1) za ispitivani lek je bazirana na mreži (http://www.SealedEnvelope.com), pomoću nasumično permutovanih blokova, sa starosnom granicom (<16,0 ili ≥16,0 godina) i indeksom telesne mase (BMI,<24,0 ili ≥24,0 Kg/m<2>). Devojkama je nasumično dodeljeno da primaju jednom dnevno, u vreme večere, ili Loette Diario (Pfizer, Madrid, Španija; 20 mcg etiniloestradiola plus 100 mg levonorgestrela tokom 21/28 dana, i placebo tokom 7/28 dana) ili SPIOMET, malu dozu kombinacije tri odvojena generika: 50 mg spironolaktona (polovina Aldactone® tablete od 100 mg, proizvođača Pfizer, Madrid, Španija), 7,5 mg pioglitazona (polovina Actos® tablete od 15 mg, proizvođača Takeda, Madrid, Španija), i 850 mg metformina (tableta od 850 mg Metformin® proizvođača Sandoz, Barselona, Španija).

[0065] Pridržavanje terapije je proveravano u anamnezi pri svakoj kliničkoj oceni, i brojanjem pilula u apoteci koja isporučuje ispitivane lekove.

Kliničke i endokrino-metaboličke ocene

[0066] Jedan ispitivač (LI, koji je bio upoznat sa lečenjem) je merio masu, visinu (Harpendenovim stadiometrom) i obim struka, zabeležio rezultate prisustva hirzutizma (Ferriman-Golvej) i akni (prema Lidsovoj skali), i uradio je detaljan pregled neželjenih efekata. Sistolni i dijastolni krvni pritisak su snimljeni u desnom kraku nakon 5-minutnog odmora devojčice u ležećem položaju, pomoću elektronskog sfigomanometra (767 series, Welch Allyn, Španija).

[0067] Urađene su procene endokrino-metaboličkog sindroma rano ujutru, između 3-7 dana ciklusa (sve devojke izuzev jedne) ili nakon 2 meseca od amenoreje (jedna devojka). Glikemija nakon gladovanja i insulin u cirkulaciji (zajedno omogućavaju izračunavanje Procene modela homeostaze insulinske rezistencije, HOMA-IR), globulin koji vezuje polni hormon (SHBG), testosteron, androstenedion, LDL- i HDL-holesterol, trigliceridi, HMW adiponektin i CRP su ocenjeni zajedno sa bezbednosnim markerima alanin transaminaza (ALT), aspartat transaminaza (AST), i gama glutamil transferaza (GGT). Dodatni bezbednosni markeri su bili broj krvnih zrnaca i urea i kreatinin u krvotoku (podaci nisu prikazani). Oralni testovi tolerancije na glukozu (oGTT) sa 75 g glukoze su izvedeni posle 3 dana ishrane izuzetno koncentrovane ugljenim hidratima (300 g/dan) i gladovanja tokom noći, sa uzorkovanjem krvi pre uzimanja glukoze, i 30, 60, 90 i 120 minuta posle, zbog merenja glukoze i insulina iz kojih su dobijeni srednji Z-rezultati glikemije i insulinemije.<17>

Debljina karotidne intima-medije (cIMT)

[0068] Longitudinalna ultrazvučna snimanja karotidnih arterija je obezbedio jedan ispitivač (GS, koji nije bio upoznat sa lečenjem) sa opremom visoke rezolucije (Acuson Sequoia 512 SHA, Medisales, Los Alamitos, CA); izveden je prosek srednjih vrednosti tri cIMT merenja sa leve i tri merenja sa desne strane.<17>

Telesna kompozicija i raspodela abdominalne masti

[0069] Telesna kompozicija je ocenjena dvostrukom apsorpciometrijom X-zraka (DXA) sa Lunar Prodigy i Lunar softverom (verzija 3.4/3.5, Lunar Corp, WI).<17>

[0070] Potkožna i viscelarna raspodela abdominalne masti je ocenjena snimanjem magnetnom rezonancom (MRI) pomoću snimanja sa višestrukim presecima MRI 1.5 Tesla (Signa LX Echo Speed Plus Excite, General Electric, Milwaukee, WI).<17>MRI je takođe korišćeno kako bi se ocenila mast u jetri (%), poređenjem intenziteta jetre sa intenzitetom potkožne masti i slezine, pod pretpostavkom da drugi organ ne sadrži mast. Skeniranja je izveo jedan operater, a snimke je analizirao jedan radiolog (LdR), pri čemu obojica nisu bili upoznati sa lečenjem.

Ogledi

[0071] Glukoza u serumu je izmerena postupkom glukozne oksidaze. Insulin iz cirkulacije i SHBG su ispitani imunohemiluminiscencijom (IMMULITE 2000, Diagnostic Products, Los Angeles, CA). HOMA-IR je izračunat kao [insulin nakon gladovanja u mU/L] x [glukoza nakon gladovanja u mg/dL]/405. CRP je izmeren visoko osetljivim postupkom (Architect c8000; Abbott, Visbaden, Nemačka). HMW adiponektin je ocenjen ELISA-om (Linco, St. Louis, MO). Testosteron i androstenedion su izmereni tandemskom tečnom masenom spektrometrijom, upotrebom pristupa zasnovanog na opisanom postupku.<19>Ukratko, 50 µL uzorka je pomešano sa 20 µL ISTD mešavine (testosteron-d35 ng/mL) i 150 µL acetonitrila zbog taloženja proteina. Uzorci su centrifugirani i nakon isparavanja supernatanta (40 °C u struji azota), dodat je 1 mL vode. Mešavina je ekstrahovana sa 3 ml terbutil metiletra i organski sloj je odvojen i uparen do suva. Ekstrakti su rekonstituisani sa 100 µL mešavine dejonizovane vode:metanol (1:1, mas.%) i 10 µL je ubrizgano u sistem za tandemsku masenu tečnu hromatografiju (Acquity UPLC spojen sa Xevo trostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom, Waters). Razdvajanje tečnom hromatografijom je izvedeno pomoću programa za gradijens; procenat organskog rastvarača je linearno promenjen na sledeći način: 0 min, 70 %; 0,5 min, 70 %; 3 min, 95 %; 3,5 min, 95 %; 3,6 min, 95 %; 5 min, 70 %.

Androgeni su određeni postupkom praćenja odabrane reakcije dobijanjem dve tranzicije za svaki analit (289 → 97 i 289 → 109 za testosteron, 287 → 97 i 287 → 109 za androstenedion, i 292 → 97 i 292 → 109 za interni standard). Kvantitativni podaci su dobijeni sa obe tranzicije. Standardi za rastvarače u pet nivoa koncentracija se koriste u svrhu kvantifikacije. MassLynx softver je korišćen za upravljanje podacima. Slobodni indeksi testosterona i androstenediona su izračunati kao 100x odnos koncentracije andrgogena u krvotoku (u nmol/L) u odnosu na koncentraciju globulina koji se vezuje za polni hormon (SHBG, u nmol/L). u odsustvu normalnih vrednosti (sa ovim postupcima, u ovom starosnom rasponu, i u ovoj etničkoj populaciji), Z-rezultati androgena su dobijeni istim postupcima kod zdravih devojaka sličnog uzrasta i etničke pozadine, i sa redovnim menstruacijama (tabela 2). Relativna homogenost ove indikativne populacije je dovela do relativno malih standardnih devijacija, a njih je trebalo uzeti u obzir prilikom tumačenja relativno povišenih devijacija Z-rezultata u ovoj ispitivanoj populaciji.

Ovulacija

[0072] Ovulacije su zaključene kombinovanjem dokaza iz menstrualnih dnevnika i merenja pljuvačnog progesterona. Koncentracije progesterona su merene u pljuvački dobijenoj tokom drugog i četvrtog trimestra godine posle lečenja (meseci ispitivanja 15-18 i 21-24, u tabeli 1). Uzorci pljuvačke su sakupljeni jednom nedeljno (istog dana u nedelji) za 12 uzastopnih nedelja tokom svakog trimestra, za ukupno 24 uzorka po pacijentu. Uzorci (približno 5 mL svaki) su uzeti nakon ispiranja usta bistrom vodom i pre uzimanja hrane, pljuvanjem u plastični kolektor. Izbegavana je upotreba uređaja za stimulisanje lučenja pljuvačke. Svaki kolektor je obeležen (ime i datum) pre čuvanja u kućnom frižideru pacijenta. Nakon završetka svakog 12-nedeljnog sakupljanja pljuvačke, uzorci pljuvačke su odneti u izotermalnim kesama, zajedno sa menstrualnim dnevnikom koji je vodila svaka devojka koji je obuhvatao period od 14 nedelja (uključujući 2 nedelje nakon 12 nedelja sakupljanja pljuvačke). Po prijemu, uzorci su otopljeni i preneseni u polipropilenske epruvete, centrifugirani tokom 15 minuta na 3000 obrtaja u minuti kako bi se uklonili ćelijski ostaci, a zatim su čuvani na -20°C do 3 meseca do ispitivanja. Uzorci pljuvačke su odmrznuti i ponovo centrifugirani na dan merenja progesterona ELISAom (Novatec, Immundiagnostica, Dietzenbach, Nemačka); koeficijenti intra- i inter-ogleda varijacije su iznosili 5,5% i 6,0%, a limit detekcije je bio 3,8 pg/mL. Ovulacije kandidatkinja su identifikovane upotrebom niže granične vrednosti za progesteron od 99 pg/mL, po preporuci proizvođača ogleda. Ovulacije kandidatkinja su potvrđene, kada je menstrualni dnevnik ukazivao da menstruacije nisu počele do 2 nedelje pre dobijanja predmetnog uzorka pljuvačke, već da je počela 2 nedelje posle toga. Za sve ovulacije koje su potvrđene u dvofaznom procesu, se pokazalo da su povezane sa koncentracijama pljuvačnog progesterona >150 pg/mL; suprotno od toga, nijedna od ovulacija kandidatkinja sa koncentracijama >150 pg/mL nije bila narušena tim menstrualnim obrascem.

Statistika

[0073] Analize su izvedene sa SPSS 22.0 (SPSS, Čikago, IL). Longitudinalne promene u kvantitativnim varijablama među grupama su upoređene linearnim modelom ponovljenih merenja. Razlike u longitudinalnim promenama među grupama su ispitane pojmom interakcije među efektima između- i unutar subjekata. Razlika između grupa u broju ovulacija je pronađena putem Mann-Witney U testa, a kod frakcije sa fiziološki normalnim jajnicima, Fišerovim egzaktnim testom. Analize korelacija su tražile veze između kvantitativnih varijabli. P<0,05 se smatra statistički značajnim.

Rezultati

Završetak ispitivanja, pridržavanje terapije, neželjeni efekti

[0074] Stopa završetka ispitivanja je bila 94% (u svakoj grupi je nakon lečenja bio jedan izuzetak).

Pridržavanje terapije je procenjeno na >97%, prema anamnezi i brojanju pilula. Značajna neželjena dejstva su primećena u prvom mesecu (17% devojaka koje su primale OC), a povremena/blaga abdominalna nelagoda u prvom mesecu (11% devojaka koje su primale SPIOMET).

Primarni ishod: ovulacija nakon lečenja

[0075] Nakon lečenja SPIOMET-om je usledila 2.5-struko veća stopa ovulacije, i 6-struko veća frakcija devojaka sa fiziološki normalnim jajnicima u odnosu na OC (tabela 2). Apsolutni rizik od oligo-anovulacije je bio 65% niži nakon SPIOMET-a nego nakon OC (95% interval pouzdanosti, 40-89%). Broj potreban za lečenje SPIOMET-om kako bi se pratila jedna dodatna devojka sa PCOS sa fiziološki normalnim jajnicima je bio 2 (95% interval pouzdanosti, 1,1-2,5).

[0076] Stope ovulacije nakon lečenja su bile povezane sa promenama u toku lečenja masti u jetri, i sa promenama slobodne testosteronemije pre i posle lečenja (Fig.1), takođe nakon podešavanja za promene BMI i ukupne mase masti.

[0077] Reprezentativni obrasci menstrualne anamneze i pljuvačni progesteron (Fig.2) ilustruju da devojke sličnih menstrualnih anamneza nakon OC ili SPIOMET-a mogu da imaju značajno različite stope ovulacije. Mali brojevi ovulacije (0 ili 1 tokom 12+12 nedelja) su zabeleženi posle OC-a [35% ovih devojaka], a veliki brojevi (5 ili 6) su primećeni samo posle SPIOMET-a [59% tih devojaka] (Fig.7).

Sekundarni ishodi

[0078] Lečenje SPIOMET-om je praćeno spektrom normalizujućih efekata, uključujući na mast u jetri (Fig.3), viscelarnu mast, obim struka, i insulin u cirkulaciji, CRP i HMW adiponektin (tabela 3). Mast u jetri i viscelarna mast, kao insulinemija stimulisana glukozom su ostale više u normali nakon SPIOMET-a nego nakon OC-a (tabela 4). Hiperandrogenemija se normalizovala sporije tokom lečenja SPIOMET-om nego tokom lečenja OC-om, ali se takođe sporije i vratila posle SPIOMET-a (Fig.3). BMI, telesna mase bez masnog tkiva, i masa abdominalne potkožne masti je ostala stabilna u obe grupe tokom ispitivanja.

Zaključak

[0079] Randomizovana lečenja adolescentkinja sa PCOS su praćena značajno različitim stopama ovulacije. Više gubitka viška masti u jetri tokom lečenja je povezano sa normalnijim stopama ovulacije nakon lečenja.

[0080] Sekvencijalni nalazi u ovom ispitivanju potkrepljuju koncept u kojem su hepato-visceralna mast i/ili hiperinsulinemija ključni pokretači PCOS<7,8,9>koji imaju usklađena delovanja na više nivoa, uključujući ushodnu regulaciju sekrecije gonadotropina na neuroendrokinom nivou,<20>i ushodnu regulaciju oslobađanja androgena na nivou jajnika.<21>

[0081] Pošto su se normalizacije masti u jetri i viscelarne masti povezane sa SPIOMET-om javile u odsustvu promena u telesnoj masi koje mogu da se detektuju, telesne mase bez masnog tkiva ili ukupne masti, mogu da se dobiju pomeranjem masti iz centralnih/ektopičnih depoa (jetra i utroba) prema perifernim/eutopičnim depoima (potkožno masno tkivo), čime se jasno smanjuju bilo kakvi komorbiditeti povezani sa skladištenjem ektopične masti.<22,23>

[0082] Veći gubitak suvišne centralne masti tokom lečenja, određenije masti u jetri, je bio praćen sa više ovulacija nakon lečenja. Oligo-anovulacija kod PCOS stoga može predstavljati sliku oligo-anovulacije kod elitnih atletičara, koja je dugo povezivana sa deficitom centralne masti.<24>Možda je došlo vreme da se ažurira koncept "The Right Weight for Ovulation"<25>u koncept "The Right Amount of Hepato-Visceral Fat for Ovulation", pri čemu kriva u obliku slova U oslikava odnos između količine hepato-visceralne masti (duž X ose) i prevalencije oligo-anovulacije (duž Y ose).<7>Većina žena sa PCOS sa povećanjem LH, viškom androgena i anovulacijom možda nema poremećaj jajnika već je možda u endokrinom režimu funkcionisanja koji se pokreće ispod pojedinačnog praga hepato-visceralne masti, a koji se evolutivno čuva kao mehanizam povratne informacije koji smanjuje centralnu masnoću,<26>i kao zaštitni mehanizam koji sprečava visokorizične trudnoće.<27>Odlaganje adolescentnog PCOS ranim lečenjem metforminom (uzrast 8-12 godina) je takođe povezano sa kombinovanim smanjenjem viška masti u jetri i viscelarne masti.<28,29>Evolutivne spekulacije i ontogenski dokazi se samim tim podudaraju kako bi se označilo da PCOS nije sindrom jajnika, već sled centralne gojaznosti lažnog jajnika (pcos).

[0083] Ovi rezultati su otkrili povezanost između hepatičke masti i ovulatorne funkcije (Fig.1), nezavisno od telesne mase, telesne mase bez masnog tkiva, ukupne mase masti, i abdominalne potkožne mase masti. Iako su ovi zaključci uglavnom dobijeni kod negojaznih adolescentkinja sa PCOS i sa stabilnom telesnom masom, oni ipak mogu da ponude objašnjenje zašto zdraviji stil života i/ili gubitak mase mogu biti efikasni tako da poboljšaju spontanu ovulatornu funkciju (ili odgovor na izazivanje ovulacije) kod gojaznih adolescenata i žena sa PCOS: deluje da jetra predstavlja prvi depo koji bi trebalo da izgubi mast po uvođenju zdravijeg stila života i/ili gubitka mase, a utroba je sledeća.<30,31>Zapravo kod gojaznih osoba na niskokaloričnoj ishrani, približan gubitak mase od 10% je praćen približnim smanjenjima od 60% masti u jetri, 20% masti u utrobi, i samo 10% u potkožnoj masti.<31>

[0084] Prepoznavanje ključne uloge hepato-visceralne masti u fenotipu PCOS nudi objašnjenje zašto negojazne adolescentkinje sa PCOS imaju tendenciju da imaju prilično malu masu na rođenju:<7,9>devojke sa manjom masom na rođenju imaju tendenciju da imaju više hepatičke i viscelarne masti (nezavisno od BMI), i ovo od najranijeg detinjstva pa na dalje.<32,33>

[0085] Kao zaključak, SPIOMET normalizuje stope ovulacije nakon lečenja adolescentkinja sa PCOS više nego OC. Premeštanje fokusa na lečenje PCOS-om prema ranom smanjenu ektopične masti, određenije masti u jetri, može da spreči deo naknadne oligo-anovulatorne subfertilnosti.

Primer 2: Farmaceutska tableta

[0086] Za proizvodnju farmaceutske tablete, aktivne supstance spironolakton, metformin i pioglitazon se pomešaju sa polivinilpirolidonom. Izvodi se vlažna granulacija sa niskim smicanjem i granule se suše i melju. Preostali ekscipijensi (natrijumkroskarmeloza, mikrokristalna celuloza, magnezijumstearat i polivinil alkohol) se pomešaju sa mlevenim granulama i zajedno se mešaju sa lubrikansom polivinil alkoholom. Mešavina se na kraju kompresuje u tablete sledećeg sastava.

[0087] Dobijeno tabletno jezgro je sadržalo:

[0088] U jednom načinu ostvarivanja tableta je obložena filmom.

Reference

[0089]

1. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, Welt CK; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4565-92.

2. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, Marshall JC, Laven JS, Legro RS. Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 2015;36:487-525.

3. Kuchenbecker WK, Groen H, van Asselt SJ, Bolster JH, Zwerver J, Slart RH, Vd Jagt EJ, Muller Kobold AC, Wolffenbuttel BH, Land JA, Hoek A. In women with polycystic ovary syndrome and obesity, loss of intra-abdominal fat is associated with resumption of ovulation. Hum Reprod 2011;26:2505-12.

4. Jones H, Sprung VS, Pugh CJ, Daousi C, Irwin A, Aziz N, Adams VL, Thomas EL, Bell JD, Kemp GJ, Cuthbertson DJ. Polycystic ovary syndrome with hyperandrogenism is characterised by an increased risk of hepatic steatosis compared to nonhyperandrogenic PCOS phenotypes and healthy controls, independent of obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3709-16.

5. Göbl CS, Ott J, Bozkurt L, Feichtinger M, Rehmann V, Cserjan A, Heinisch M, Steinbrecher H, JustKukurova I, Tuskova R, Leutner M, Vytiska-Binstorfer E, Kurz C, Weghofer A, Tura A, Egarter C, Kautzky-Willer A. To assess the association between glucose metabolism and ectopic lipid content in different clinical classifications of PCOS. PLoS One 2016;11:e0160571.

6. Witchel SF, Oberfield S, Rosenfield RL, Codner E, Bonny A, Ibáñez L, Pena A, Horikawa R, Gomez-Lobo V, Joel D, Tfayli H, Arslanian S, Dabadghao P, Garcia Rudaz C, Lee PA. The diagnosis of polycystic ovary syndrome during adolescence. Horm Res Paediatr 2015 Apr 1 [Epub].

7. Ibáñez L, Ong KK, Lopez-Bermejo A, Dunger DB, de Zegher F. Hyperinsulinemic androgen excess in adolescent girls. Nat Rev Endocrinol 2014;100:499-508.

8. de Zegher F, Ibáñez L. Early origins of polycystic ovary syndrome: hypotheses may change without notice. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3682-5.

9. de Zegher F, Lopez-Bermejo A, Ibáñez L. Adipose tissue expandability and the early origins of PCOS. Trends Endocrinol Metab 2009; 20:418-23.

10. Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, Lizneva D, Natterson-Horowitz B, Teede HJ, Yildiz BO. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16057.

11. Lass N, Kleber M, Winkel K, Wunsch R, Reinehr T. Effect of lifestyle intervention on features of polycystic ovarian syndrome, metabolic syndrome, and intima-media thickness in obese adolescent girls. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:3533-40.

12. Hecht Baldauff N, Arslanian S. Optimal management of polycystic ovary syndrome in adolescence. Arch Dis Child 2015;100:1076-83.

13. Rosenfield RL. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents. Pediatrics 2015;136:1154-65.

14. Bonny AE, Appelbaum H, Connor EL, Cromer B, DiVasta A, Gomez-Lobo V, Harel Z, Huppert J, Sucato G; NASPAG Research Committee. Clinical variability in approaches to polycystic ovary syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol 2012;25:259-61.

15. Ibáñez L, Valls C, Potau N, Marcos MV, de Zegher F. Sensitization to insulin in adolescent girls to normalise hirsutism, hyperandrogenism, oligomenorrhea, dyslipidaemia and hyperinsulinism after precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3526-30.

16. Ibáñez L, de Zegher F. Low-dose flutamide-metformin therapy for hyperinsulinemic hyperandrogenism in non-obese adolescents and women. Hum Reprod Update 2006; 12:243-52.

17. Ibáñez L, Diaz M, Sebastiani G, Marcos MV, Lopez-Bermejo A, de Zegher F. Oral contraception vs insulin sensitization for 18 months in nonobese adolescents with androgen excess: posttreatment differences in C-reactive protein, intima-media thickness, visceral adiposity, insulin sensitivity, and menstrual regularity. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E902-7.

18. Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W, Glueck JS, Legro RS, Carmina E. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society disease state and clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of Polycystic Ovary Syndrome - Part 1. Endocr Pract 2015;21:1291-300.

19. Marcos J, Renau N, Casals G, Segura J, Ventura R, Pozo OJ. Investigation of endogenous corticosteroids profiles in human urine based on liquid chromatography tandem mass spectrometry. Anal Chim Acta 2014; 812:92-104.

20. George JT, Kakkar R, Marshall J, Scott ML, Finkelman RD, Ho TW, Veldhuis J, Skorupskaite K, Anderson RA, McIntosh S, Webber L. Neurokinin B receptor antagonism in women with Polycystic Ovary Syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2016 Jul 26:jc20161202. [Epub ahead of print]

21. McAllister JM, Legro RS, Modi BP, Strauss JF 3rd. Functional genomics of PCOS: from GWAS to molecular mechanisms. Trends Endocrinol Metab 2015;26:118-24.

22. Shulman GI. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidaemia, and cardiometabolic disease. N Engl J Med 2014;371:2237-8.

23. Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:901-10.

24. Frisch RE, Snow RC, Johnson LA, Gerard B, Barbieri R, Rosen B. Magnetic resonance imaging of overall and regional body fat, estrogen metabolism, and ovulation of athletes compared to controls. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:471-7.

25. Frisch RE. The right weight: body fat, menarche and ovulation. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1990;4:419-39.

26. Dumesic DA, Abbott DH, Eisner JR, Herrmann RR, Reed JE, Welch TJ, Jensen MD. Pituitary desensitization to gonadotropin-releasing hormone increases abdominal adiposity in hyperandrogenic anovulatory women. Fertil Steril 1998;70:94-101.

27. Palomba S, de Wilde MA, Falbo A, Koster MP, La Sala GB, Fauser BC. Pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2015;21:575-92.

28. Ibáñez L, Lopez-Bermejo A, Diaz M, Marcos MV, de Zegher F. Pubertal metformin therapy to reduce total, visceral, and hepatic adiposity. J Pediatr 2010;156:98-102.

29. Ibáñez L, Lopez-Bermejo A, Diaz M, Marcos MV, de Zegher F. Early metformin therapy (age 8-12 years) in girls with precocious pubarche to reduce hirsutism, androgen excess, and oligomenorrhea in adolescence. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E1262-7.

30. Fonvig CE, Chabanova E, Ohrt JD, Nielsen LA, Pedersen O, Hansen T, Thomsen HS, Holm JC. Multidisciplinary care of obese children and adolescents for one year reduces ectopic fat content in liver and skeletal muscle. BMC Pediatr 2015;15:196.

31. Vogt LJ, Steveling A, Meffert PJ, Kromrey ML, Kessler R, Hosten N, Krüger J, Gärtner S, Aghdassi AA, Mayerle J, Lerch MM, Kühn JP. Magnetic resonance imaging of changes in abdominal compartments in obese diabetics during a low-calorie weight-loss program. PLoS One 2016;11:e0153595.

32. Ibáñez L, Lopez-Bermejo A, Suárez L, Marcos MV, Diaz M, de Zegher F. Visceral adiposity without overweight in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2079-83.

33. Sebastiani G, Diaz M, Bassols J, Aragonés G, Lopez-Bermejo A, de Zegher F, Ibáñez L. The sequence of prenatal growth restraint and post-natal catch-up growth leads to a thicker intimamedia and more pre-peritoneal and hepatic fat by age 3-6 years. Pediatr Obes 2016;11:251-7.

34. Ibáñez L, de Zegher F, Potau N. Anovulation after precocious pubarche: early markers and time course in adolescence. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2691-5.

35. Legro RS, Dodson WC, Kris-Etherton PM, Kunselman AR, Stetter CM, Williams NI, Gnatuk CL, Estes SJ, Fleming J, Allison KC, Sarwer DB, Coutifaris C, Dokras A. Randomized controlled trial of preconception interventions in infertile women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:4048-58.

36. Legro RS, Dodson WC, Kunselman AR, Stetter CM, Kris-Etherton PM, Williams NI, Gnatuk CL, Estes SJ, Allison KC, Sarwer DB, Diamond MP, Schlaff WD, Casson PR, Christman GM, Barnhart KT, Bates GW, Usadi R, Lucidi S, Baker V, Zhang H, Eisenberg E, Coutifaris C, Dokras A. Benefit of delayed fertility therapy with preconception weight loss over immediate therapy in obese women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2658-66.

37. De Souza LR, Berger H, Retnakaran R, Maguire JL, Nathens AB, Connelly PW, Ray JG. Firsttrimester maternal abdominal adiposity predicts dysglycaemia and gestational diabetes mellitus in midpregnancy. Diabetes Care 2016;39:61-4.

38. Ibanez, Lourdes; Diaz, Marta; Lopez-bermejo, Abel; De Zegher, Francis e.: "oral contraception versus low-dose pioglitazone - spironolactone - metformin (piospimet)", endocrine reviews, vol.35, no.3, SUN-0102, 22 June 2014 (2014-06-22).

39. WO 2008/098318 A1 (Univ Leuven Kath [BE]; De Zegher Francis [BE]; Ibanez Lourdes [ES]) 21 August 2008 (2008-08-21).

40. Ibanez I et al: "low-dose pioglitazone and low-dose flutamide added to metformin and oestro-progestagens for hyperinsulinaemic women with androgen excess: add-on benefits disclosed by a randomized double-placebo study over 24 months", clinical endocrinology, blackwell scientific publications, Oxford, GB, vol.71, no.3, 1 September 2009 (2009-09-01), pages 351-357.

41. Ibanez I et al: "low-dose pioglitazone, flutamide, metformin plus an estro-progestagen for non-obese young women with polycystic ovary syndrome: increasing efficacy and persistent safety over 30 months", gynecological endocrinology, Taylor & Francis, GB, vol.26, no.12, 1 December 2010 (2010-12-01), pages 869-873.

42. L Radosh: "Drug treatments for polycystic ovary syndrome", Am Fam Physician, 15 April 2009 (2009-04-15), pages 671-676, United States Retrieved from the Internet:

URL:http://www.aafp.org/afp/2009/0415/p671.pdf on 2017-01-16

43. Reem A AI Khalifah et al., "The effectiveness and safety of treatments used for polycystic ovarian syndrome management in adolescents: a systematic review and network meta-analysis protocol", Systematic Reviews, September 23, 2015, 4, 125.

* OC, oralni kontraceptiv; SPIOMET, mala doza spironolakton-pioglitazon-metformina;

1:1 randomizacija sa stratifikacijom za uzrast i BMI

^ jutarnje uzorkovanje krvi u stanju gladovanja, u ranoj folikularnoj fazi

<&>DXA, dvostruka apsorptiometrija X-zraka; MRI, snimanje magnetnom rezonancom (masti u jetri i visceralne masti);

cIMT, debljina karotidne intime-medije

<#>nedeljnim pljuvačnim progesteronom tokom 12 nedelja pre vizite tokom ispitivanja, u kombinaciji sa menstrualnim dnevnikom tokom istih 12 nedelja 2 naknadne nedelje.

Rezultati su izraženi kao srednja vrednost SEM.

Mo: mesec; wk: nedelja.

<&>Normalna ovulacija definisana kao 2 ili 3 zaključene ovulacije tokom 12 nedelja, ili kao 4 ili više ovulacija tokom vremenskog perioda od 24 nedelje.

<h>p≤0,05, za promene unutar grupe tokom vremena; p ≤0,005 i p ≤0,001, za razlike među grupama.

Vrednosti predstavljaju SEM.

SHBG, globulin koji se vezuje za polni hormon; HOMA-IR: procena modela homeostaze insulinske rezistentnosti; oGTT, oralni test tolerancije na glukozu;

GGt, transpeptidaza gama-glutamila; HMW, veća molekulska masa; IMT, debljina intima-medije; DXA, dvostruka apsorpciometrija X-zraka;

Abd MRI, snimanje abdomena magnetnom rezonancom; Subc, potkožno.

^100% ovih devojaka je imalo lažne menstruacije sa razmakom od 28 dana, nakon uzimanja placebo pilula tokom 7/28 dana.

*Indikativne vrednosti kod zdravih adolescentkinja (n=18; uzrast 16,9 0,3 godina; BMI 21,1 0,6 kg/m<2>); SHBG 59 5 nmol/L; testosteron 0,7 0,1 nmol/L;

androstendion 3,4 0,2 nmol/L; insulin nakon gladovanja 21,0 2,1 pmol/L; HOMA-IR 0,7 0,1; GGT 12 1 IU/L;

HMW-adiponektin 12,7 1,6 mg/L; CRP 0,7+ 0,2 mg/L.

<#>Indikativne DXA vrednosti kod zdravih adolescentkinja, koje odgovaraju po uzrastu i visini (n=41): telesna masa bez masnog tkiva 35,1 1,0 Kg;

masa masti 17,6 1,4 Kg

<¶>Indikativne MRI vrednosti kod zdravih adolescentkinja (n=15; uzrast 15,7 0,3 godina; BMI 22,1 0,8 Kg/m<2>):

potkožna mast 97 11 cm<2>; viscelarna mast 32 2 cm<2>; mast u jetri 12 1%.

<a>bez značajnih razlika između randomizovanih podgrupa na početku.

<b>p ≤ 0,05,<c>p ≤0,01 i<d>p ≤0,001 za promene unutar podgrupe (∆) od početka

<e>p≤0,05,<f>p ≤0,01 i<g>p ≤0,001 za razlike među podgrupama tokom ∆ 0-12 meseci.

Claims (15)

1. Vrednosti predstavljaju SEM.

   SHBG, globulin koji se vezuje za polni hormon; HOMA-IR: procena modela homeostaze insulinske rezistentnosti; oGTT, oralni test tolerancije na glukozu;

   GGT, transpeptidaza gama-glutamila; HMW, veća molekulska masa; IMT, debljina intime-medije; DXA, dvostruka apsorpciometrija X-zraka;

   Abd MRI, snimanje abdomena magnetnom rezonancom; Subc, potkožno.

   ^100% ovih devojaka je imalo lažne menstruacije sa razmakom od 28 dana, nakon uzimanja placebo pilula tokom 7/28 dana.

   *Indikativne vrednosti kod zdravih adolescentkinja (n=18; uzrast 16,9 0,3 godina; BMI 21,1 0,6 kg/m<2>);

   SHBG 59 5 nmol/L; testosteron 0,7 0,1 nmol/L;

   Androstendion 3,4 0,2 nmol/L; insulin nakon gladovanja 21,0 2,1 pmol/L; HOMA-IR 0,7 0,1; GGT 12 1 IU/L;

   HMW-adiponektin 12,7 1,6 mg/L; CRP 0,7+ 0,2 mg/L.

   <#>Indikativne DXA vrednosti kod zdravih adolescentkinja, koje odgovaraju po uzrastu i visini (n=41): telesna masa bez masnog tkiva 35,1 1,0 Kg;

   masa masti 17,6 1,4 Kg

   Indikativne MRI vrednosti kod zdravih adolescentkinja (n=15; uzrast 15,7 0,3 godina; BMI 22,1 0,8 Kg/m<2>):

   <¶>Potkožna mast 97 11 cm<2>; viscelarna mast 32 2 cm<2>; mast u jetri 12 1%.

   <a>bez značajnih razlika između randomizovanih podgrupa na početku.

   <b>p ≤ 0,05,<c>p ≤0,01 i<d>p ≤0,001 za promene unutar podgrupa (∆) od početka

   <e>p≤0,05,

   Patentni zahtevi

   1. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u sprečavanju ili lečenju sindroma policističnih jajnika.
2. 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 u sprečavanju ili lečenju sindroma policističnih jajnika kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu.
3. 3. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata spironolakton, pioglitazon i metformin za upotrebu u sprečavanju ili lečenju niske stope ovulacije povezane sa steatozom jetre kod adolescentkinja ili žena u reproduktivnom periodu.
4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevima 1 do 3, pri čemu se svaki od spironolaktona, pioglitazona i metformina daje sekvencijalno u zasebnim pojedinačnim oblicima isporuke.
5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevima 1 do 3, pri čemu se dva od spironolaktona, pioglitazona i metformina daju u pojedinačnom obliku isporuke, a preostalo jedinjenje se daje u zasebnom obliku isporuke.
6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevima 4 ili 5, pri čemu se pojedinačni oblici isporuke daju u isto vreme ili sa razmakom od 5 minuta do 1 sata između svakog, poželjno sa razmakom od 15 minuta do 30 minuta između svakog.
7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu steatoza jetre nije povezana sa prekomernom masom ili gojaznošću.
8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevima 3 ili 7, pri čemu adolescentkinje ili žene u reproduktivnom periodu ispoljavaju višak androgena.
9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevima 3, 7 ili 8, pri čemu adolescentkinje ili žene u reproduktivnom periodu ispoljavaju hiperinsulinemiju, nizak adiponektin, visoke nivoe C-reaktivnog proteina i/ili visoke nivoe gonadotropina.
10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevima 3, 7, 8 ili 9, pri čemu adolescentkinje ili žene u reproduktivnom periodu ispoljavaju višak visceralne masti i/ili dislipidemiju.
11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 do 10, pri čemu adolescentkinje ili žene u reproduktivnom periodu koriste oralni ili neoralni kontraceptiv.
12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu pomenuti neoralni kontraceptiv predstavlja intrauterni kontraceptiv.
13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu dnevna doza pomenute farmaceutske kompozicije obuhvata između 25 i 100 mg spironolaktona.
14. 14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri čemu dnevna doza pomenute kompozicije obuhvata između 5 i 15 mg pioglitazona.
15. 15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 14, pri čemu dnevna doza pomenute kompozicije obuhvata između 500 i 1500 mg metformina.