RS62776B1 - Postupak za dobijanje 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na postupak pogodan za industrijsku proizvodnju za dobijanje 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona formule (I), kao ključnog intermedijera rivaroksabana.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Rivaroksaban između ostalog, je korišćen kao antikoagulacioni lek (za razređivanje krvi). Uglavnom se koristi da spreči krvne ugruške. Pri dobijanju rivaroksabana molekul 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I) je često korišćen kao ključni intermedijer. Ekonomičnost industrijskog dobijanja rivaroksabana u velikom meri zavisi od odgovarajućeg dobijanja ovog ključnog intermedijera.

[0003] Nekoliko industrijski prihvatljivih postupaka je dostupno za dobijanje 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I). Šema 1 je zasnovana na postupku koji je primenjen u US2003153610 A1. 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on (I) je dobijen iz 4-nitro-fluorobenzena (II), u prvom koraku je spojen sa morfolin-2-onom (III) u N-metilpirolidon, kao baza je korišćen natrijum hidrid. Dobijeni 4-nitrofenilmorfolinon (IV) je redukovan u tetrahidrofuranu sa katalizatorom paladijumom na ugljeniku na temperaturi od 70°C. Ovaj postupak nije preporučljiv kada je izvođena reakcija na industrijskoj skali, celokupni prinos dva koraka je ispod 7%.

Šema 1

[0004] U patentnoj prijavi WO2005/026135 A1 (Bayer Healthcare AG) otkriven je ekonomičniji postupak. U sintezi prema Šemi 2 N-(2-hidroksietil)anilin (V) reaguje sa hloroacetil hloridom i dobijen je 4-fenil-morfolin-3-on (VI) . Naknadno, u reakciji nitrovanja dobijen je 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on (IV). Nitro jedinjenje (IV) je hidrogenizovano u etanolu na 80°C da bi se dobilo jedinjenje (I). Mada je u ovom postupku celokupan prinos jedinjenja (I) 52%, pri industrijskoj proizvodnji postupak nitrovanja je problematičan, jer zahteva specijalnu opremu i nepogodan je iz bezbedonosnih razloga.

Šema 2

[0005] Prema postupku Šeme 3 (Mederski et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14, 2004 p.

5817-5822) 4-nitro-anilin (VII) reaguje sa 2-(2-hloroetoksi)acetil hloridom (VIII) u toluenu. Dobijeni 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX) se kuva sa kalijum karbonatom u acetonitrilu da bi se dobio 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on (IV) zatvorenog prstena, koji je zatim redukovan sa paladijumom na ugljeniku u metanolu da se dobije ciljano jedinjenje 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on (I). Podaci o prinosu nisu navedeni .

[0006] 2-(2-hloroetoksi)acetil hlorid (VIII) koji je korišćen u ovom postupku nije lako dostupno jedinjenje. Acil hloridi se generalno dobijaju "in-situ" iz odgovarajućih karboksilnih reagenesa. Glavna karakteristika ovih jedinjenja je da se u toku obrazovanja acil hlorida razvija odgovarajuća količina hlorovodonične kiseline, koja amortizuje opermu i pribor, opterećuje životnu sredinu, dok ekonomičnost reakcije sa malim broj atoma čini postupak nepovoljnim.

Šema 3

[0007] Mali et al. (Sustain Chem. Process (2015) 3:11) prema postupku iz Šeme 4 polazi od 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline (X), uz pomoć katalizatora sa bornom kiselinom dobijen je 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX) (prinos: 50%), zatim je u prisustvu baze natrijum hidroksida na granici faza dobijeno jedinjenje zatvorenog prstena (IV) (prinos 90%), i zatim je hidrogenizacijom dobijen očekivani proizvod (I) (prinos 75%). Prinos celog postupka je samo 33.8%, što nije dovoljno za ekonomičnu industrijsku primenu .

Šema 4

[0008] Prethodni postupci ne obuhvataju obrazovanje 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline (X), međutim poznato je iz literature nekoliko takvih postupaka. U postupku iz EP1640373A1, 2-(2-hloroetoksi)sirćetna kiselina (X) je obrazovana oksidacijom 2-(2-hloroetoksi)etanola (XI). Oksidacija je izvedena sa vodonik peroksidom uz katalizu natrijum volframata.

[0009] Nedostatak ovog postupka je što je opasno izvođenje oksidacije sa 30% vodonik peroksidom na 90°C, a pored toga prinos od 19% je daleko od onoga što se očekuje u industrijskj proizvodnji.

[0010] CN 104098525 A opisuje sintezu 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline iz 2-(2-hloroetoksi)etanola. Prema postupku opisanom u WO2008075152A1 2-(2-hloroetoksi)etanol (XI) je oksidovan sa Džonsonovim reganesom (prinos: 80 %). Nepovoljno je što je hrom trioksid u Džonsonovim reagensu ekstremno otrovan za ljude i životnu sredinu. Odlaganje velike količine sporednog proizvoda Cr(III) i neizregovanog Cr(VI) posle reakcije u obliku taloga je zamorno i neekonomično. Pored toga, druga komponenta Džonsonovog reagensa, 30-40 m/m% sumporna kiselina, može podstaći obrazovanje simetričnih estara kao sporednih proizvoda .

[0011] Primarni cilj ovog pronalaska je obezbeđivanje jednostavnog i isplativog postupka za dobijanje 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona, ključnog intermedijera rivaroksabana.

SUŠTINA PRONALASKA

[0012] Naš pronalazak je ukratno prikazan na Šemi 5.

[0013] U našem postupku 4-nitro-anilin (VII) i 2-(2-hloroetoksi)sirćetna kiselina (X) su direktno spojeni u prisustvu katalizatora da bi se dobio 2-(2-hloretoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX). U ovom koraku ne postoji potreba za rekristalizacijom, izvedena je jednostavna reakcija "u jednom sudu", posle esterifikacije katalizatora, proizvod (IX) je direktno kristalisao iz reakcione smeše. Kao dalje pojjednostavljenje tehnologije, opciono reakcija može biti spojena sa koracima obrazovanja 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline (X). Slično reakcija "u jednom sudu" može biti izvedena spajanjem koraka -c i koraka-d. U našem postupku su izbegnuta opasna nitraciona, korozivna jedinjenja i jedinejnja koja zagađuju životnu sredinu (npr. sumporna kiselina, acil hloridi, razvijanje hlorovodnika, krom trioksid ).

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Korak-a

[0014] U našem postupku obrazovana je 2-(2-hloroetoksi)sirćetna kiselina (X) iz 2-(2-hloroetoksi)etanola (XI) u oksoamonijum-katalizovanoj oksidaciji, na granici faza. Kao stehiometrijsko oksidujuće sredstvo korišćeni su hipohloriti alkalinih i zemnoalkalnih metala, pogodno vodeni rastvori natrijum ili kalcijum hipohlorita, i oksidacija je katalizovana sa 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksilnim (TEMPO) radikalom.

[0015] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska 2-(2-hloroetoksi)etanol (XI) je rastvoren u aprotičnom organskom rastvaraču, u intenzivno mešanu reakcionu smešu dodati su natrijum ili kalcijum-hipohloritno vodeno oksidaciono sredstvo i katalizator 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksil, zatim je dvofazna smeša mešana intenzivno dok oksidaciona reakcija nije završena pri čemu je pH održavan između 8 i 12.

[0016] U još jednom izvođenju prikazanog pronalaska aprotični organski rastvarač može biti izabran između alifatičnih ili aromatičnih halogenovanih ugljovodonika, alifatičnih ili aromatičnih ugljovodonika, alifatičnih ketona, alifatičnih etra, alifatičnih estara, alifatičnih nitrilia, tako npr. rastvarač može biti dihlorometan, toluen, tetrahidrofuran, metil izobutil keton, etil-acetat, acetonitril, poželjno dihlorometan.

[0017] Optimalno reakcija se odvija na pH u opsegu 8-12. Izvan ovog opsega katalizator usporava ili čak zaustavlja. Da bi se osigurao odgovarajući pH, baza se ili dodaje simultano sa stehiometrijskim oksidacionim sredstvom ili je sistem puferovan sa slabom bazom u inicijalnom stanju. Kao baze mogu biti korišćeni hidroksidi, hidrogen karbonati, karbonati, hidrogen fosfati, dihidrogen fosfati i fosfati alkalnih metala i zemnoalkalnih metala i njihovi vodeni rastvori. Poželjno, u početnoj fazi reakciona smeša je puferovana sa natrijum hidrogen karbonatom.

[0018] U reakciji može biti korišen TEMPO katalizator u količini od 0.1 -200 mol%, poželjno 0.5 -2 mol%. Temperatura dodavanja je podešena između 0-30°C, poželjno između 20-25°C. Posle dodavanja, mešanje smeše je nastavljeno dok TEMPO katalizator razlaže veći deo preostalog viška hipohlorita, a zatim se tragovi hipohlorita razlažu pognodnim redukcionim sredstvom, poželjno natrijum metabisulfitom ili natrijum sulfitom. Redukciono sredstvo je korišćeno u količini od 2.5 -100 mol%, poželjno u količini 2.5 mol%. Kada je reakcija završena, polazni materijal i katalizator su ispirani iz bazne vodene faze sa pogodnim rastvaračem koji se ne meša sa vodom. Ovi rastvarači mogu biti alifatični i aromatični halogenovani ugljovodonici, aromatični i alifatični ugljovodonici, alifatični ketoni, alifatični etri, alifatični estri, alifatični nitrili, npr. dihlorometan, toluen, tetrahidrofuran, metil izobutil keton, etil-acetat, acetonitril, poželjno dihlorometan.

[0019] Posle uklanjanja katalizatora i polaznog materijala vodena faza je zakišeljena sa pogodnim organskom ili neorganskom Bronstedovm kiselinom ili njenim rastvorom, pogodno sa vodenom cc hlorovodoničnom kiselinom.

[0020] Posle zakišeljavanja proizvod je ekstrahovan rastvaračem koji se ne meša sa vodom. Rastvarači za ekstrakciju mogu biti izabrani između alifatičnih ili aromatičnih halogenovanih ugljovodonika, aromatičnih i alifatičnih ugljovodonika, alifatičnih ketona, alifatičnih etara, alifatičnih estara, alifatičnih nitrila, npr, dihlorometana, toluena, ksilola, tetrahidrofurana, metil izobutil ketona, etil-acetata, acetonitrila, povoljno metil izobutil ketona. Ekstrahovana organska faza je uparena pod sniženim pritiskom, da se ukloni pomenuti rastvarač, da se dobije bledo žuto ulje 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline (prinos: 71%).

Korak-b

[0021] U ulje 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiselineu (X) dodat je materijal dobijen u koraku-a, 4-nitro-anilin (VII) i kao katalizator fenilboronska kiselina. U izvođenju prema pronalasku dodat je rastvarač visoke tačke ključanja koji sa vodom obrazuje azotropnu smešu, npr. ksilen ili toluen, a zatim pogodna količina 4-nitro-anilina i fenilboronske kiseline. Količina 4-nitro-anillina je 0.85-1 ekvivalent izačunat u odnosu na obrazovanu 2-(2-hloroetoksi)sirćetnu kiselinu, količina dodate fenilboronske kiseline je 0.5 -95 mol%, 5 -50 mol%, poželjnije 25 mol%.

[0022] Posle dodavanja polaznih materijala reakciona smeša je zagrejana do temperature refluksa, a zatim je obrazovana voda uklonjena iz reakcione smeše azeotropskom destilacijom.

[0023] Pošto je reakcija završena, u smešu je dodat alkohol za pretvaranje katalizatora boronske kiseline u odgovarajući estar, tako ga čineći rastvornim u matičnoj tečnosti pod kristalizacionim uslovima. Ovaj pogodan alkohol može imati jednu ili dve hidroksilne grupe izabrane između takvih alifatičnih i aromatičnih alkohola koji, u ovim reakcionim uslovima, obrazuju sa katalizatorom estar koji se meša sa toluenom. Poželjno korišćen je etilen-glikol.

[0024] Posle pretvaranja katalizatora, reakcina smeša je ohlađena, zatim je talog proceđen, ispran sa toluenom, i osušen pod vakuumom da se dobije 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX) kao žuto do svetlo braon kristalni prah. (Prinos 83% izračunato u odnosu na 4-nitro-anilin).

Korak-c

[0025] U ovom koraku zatvaranja prstena prsten 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX) je kuvan u acetonitrilu sa kalijum karbonatom, prema postupaku opisanom u članku Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 5817-5822. Međutim, ovaj članak sam po sebi nije pogodan za industrijsku primenu, detalji nisu uključeni. Razradili smo jednostavni postupak "u jednom sudu" za reakciju.

[0026] Koristi se bar desetostruka količina (ml/g) acetonitrila i poželjno dva ekvivalenta kalijumkarbonata. U takvim uslovima na temperaturi refluksa reakcija se odvija u toku 4 sata.

[0027] Kada je reakcija završena, smeša je ponovo ohlađena i zakišeljena sa Bronstedovom kiselinom, pogodno sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom. Zatim naknadnim uparavaljen rastvarač je zamenjen sa vodom, proizvod je proceđen uz kontinualno prekrivanje vodom.

[0028] Da bi se postigla reakcija zatvaranja prstena 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) mi smo takođe razvili još jedan postupak. U drugom izvođenju našeg pronalaska 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX) je refluktovan u toleunu u prisustvu kalijum karbonata i PEG-400 (polietilen glikol 400).

[0029] Korišćena je količina 1-5 ekvivalenata kalijum karbonata, optimalno dva ekvivalenta.

[0030] Količina PEG-400 je menjana između 1 -100 mol%, bila je optimalana pri 10 mol%.

[0031] Da bi se reakcija brzo završila, temperatura bila je neophodna refluksa. Pri refluksnoj temperaturi reakcija je završena u toku dva sata.

[0032] Pošto je potrošen polazni materijal, slično slučaju acetonitrila reakciona smeša je ohlađena i zakišeljena vodenom hlorovodoničnom kiselinom. Zatim je rastvarač zamenjen sa vodom, proizvod je ispran kontinualnim prekrivanjem vodom da bi se dobilo 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on kao žutog do svetlo braon kristalnog praha (IV) (prinos: 92%).

Korak-d

[0033] 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on (IV) je rastvoren u vodenoj sirćetnoj kiselini zatim hidrogenizovan na nadpritisku vodonika sa paladijumom na ugljeniku kao katalizatorom.

[0034] Koncentracija sirćetne kiseline može biti 33-100%, poželjno 50%. Može biti korišćena 10-100 struka količina (ml/g) rastvarača, pri čemu je 10 struka količina optimalana. Promena sadržaja paladijuma u katalizatoru paladijum-ugljenik je bila između 1 i 10%, optimalno je bila 5%. Reakcija može biti izvedena između 15-70°C, optimalno u opsegu od 20-30°C. Nadpritisak vodonika je između 1-5 bara, optimalno 1 bar je bilo dovoljan da se završi konverzija nitro jedinjenja (IV). Posle iskorišćenja polaznog materijala katalizator je proceđen, i rastvarač je promenjen u 2-propanol destilovanjem, iz koga je proizvod iskristalisao.

[0035] Zatim dobijeni 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on (I) može biti slobodno korišćen za sintezu rivaroksabana.

[0036] Naš postupak je ekonomičan, prinos celog postupaka u njegovom optimalnom obliku je 68% što prevezilazi onaj poznatih postupaka koji polaze od 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline.

[0037] Ovaj postupak dobijanja 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I) je siguran jer je nitrovanje izbegnuto u našem sintetskom putu.

[0038] Postupak štiti životnu sredinu, nasuprot ranijih postupaka, izbegava upotrebu teških metala i korozivnih metala, hrom trioksida i sumporne kiseline, acil hlorida ili razvijanje gasovitog hlorovodonika koji su opasni za životnu sredinu i živa bića.

[0039] 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX) je dobijen u direktnoj reakciji kuplovanja iz 4-nitro-anilina i 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline (X) u prisustvu pogodnog katalizatora. Prinos postupka sa boronskom kiselinom poznataog u literaturi (Sustain Chem. Process (2015) 3:11) je samo 50%, nasuprot sa onog u našem postupku fenilboronske kiseline koji je postigao 83% celokupanog prinosa postupka. Pored toga u našem postupku rekristalizacija nije neophodna, tehnološki je jednostavna reakcija "u jednom sudu", jer posle esterifikacije katalizator proizvoda (IX) može biti kristalisan direktno iz reakcione smeše.

[0040] Kao dalje pojednostavljenje tehnologije opciono korak-b reakcije može biti spojen sa korakom -a, obrazovanjem 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline (X).

PRIMER

[0041] Sledeći primeri su samo ilustrativni i obezbeđeni su da omoguće da osoba iz struke izvede pronalazak. Primere ne treba smatrati da ograničavaju obim pronalaska.

Primer 1:

2-(2-hloroetoksi)sirćetna kiselina (X)

[0042] 150 ml dihlorometana, 60 ml vode iz slavine, 30.0 ml 2-(2-hloroetoksi)etanola (XI), 28.52g natrijum hidrogen karbonata i 0.22g TEMPO katalizatora je odmereno u balon za sulfonovanje koji je opremljen kondenzatorom, termometrom, kapalicom. Zatim je na sobnoj temperaturi iz kapalice dodato 355 ml vodenog rastvora natrijum-hipohlorita. Smeša je mešana u toku pola sata, zatim je u reakcionu smešu dodato 1.34g natrijum metabisulfita, dve faze su odvojene u levku za odvajanje, i zatim je vodena faza isprana sa 2310 ml dihlorometana. Zatim je vodena faza zakišeljena na pH=1-2 sa 34% rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan 5x50 ml metil izobutil ketona. Spojeni organski ekstrakt je ispran sa 1320 ml zasićenog rastvora soli, a zatim je na sniženom pritisku uparen do konstantne mase.

[0043] Masa dobijenog bledo žutog ulja: 21.27g, prinos: 54%.

Primer 2:

2-(2-hloroetoksi)sirćetna kiselina (X)

[0044] 150 ml dihlorometana, 60 ml vode iz slavine, 30.0 ml 2-(2-hloroetoksi)etanola (XI), 28.52g natrijum hidrogen karbonata, i 0.22g TEMPO katalizatora je odmereno u balon za sulfonovanje sa kondenzatorom, termometrom, kapalicom. Zatim je na sobnoj temperaturi iz kapalice dodato 240.0 ml rastvora 55.62g kalcijum-hipohlorita u vodi sa slavine. Smeša je mešana u toku još pola sata, zatim je dodato 1.34g natrijum metabisulfita u reakcionu smešu, dve faze su odvojene u leku za odvajanje, zatim je vodena faza isprana sa 2x10 ml dihlorometana. Zatim je vodena faza zakišeljena na pH=1-2 sa 34% rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa 5x50 ml metil izobutil ketonom. Spojeni organski ekstrakti je ispran sa 1x20 ml zasićenog rastvora soli, zatim na sniženom pritisku uparen do konstantne mase.

[0045] Dobijena masa bledo žutog ulja: 28.4g, prinos 72%.

Primer 3:

2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX)

[0046] 90 ml toluena, 10.00g uljanog ekstrakta 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline (X) dobijenog iz jednog od prethodnih primera, 8.31g 4-nitro-anilina i 1.84g fenil-boronske kiseline je odmereno u balonu za sulfonovanje od 125 ml koji je opremljen Dean-Stark-ovim nastavkom, kondenzatorom i termometrom. Smeša je zagrejana do temperature refluksa (110-111°C), reakcija je proverena TLC postupkom. Posle kraja reakciona smeša je ohlađena, i dodato je 1.00 ml etilen-glikola. Zatim je smeša ponovo zagrejana do temperature refluksa, zatim je refluktovana u toku još pola sata. Zatim je smeša ohlađena na temperaturu 0-5°C. Suspenzija je proceđena i isprana sa toluenom. Filtrat je osušen do konstantne mase. Masa dobijenog pastelno žutog praha: 12.98g, prinos: 83%.

Primer 4:

4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on (IV)

[0047] 100 ml acetonitrila, 9.35g kalijum karbonata, 10.00g 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) je odmereno u balon za sulfonovanje koji je opremljen KPG mešalicom, N2ulazom, kondenzatorom, kapalicom i termometrom. Smeša je zagrevana da se održi temperatura refluksa do završtka reakcije (provereno TLC analizom). Zatim je reakciona smeša ponovo ohlađena, dodat je rastvor 9.4 ml cc hlorovodonične kiseline i 100 ml vode iz slavine. Zatim je suspenzija koncentrovana uparavanjem na sniženom pritisku do postizanja mase u opsegu od 105-115g, zatim je pononovo ohlađena na 20-25°C, zatim proceđena i isprana sa 2x5 ml vode iz slavine. Filtrat je osušen na sniženom pritisku do konstantne mase. Masa dobijenog pastelno žutog praha: 7.92g, prinos: 92%.

Primer 5:

4-(4-aminofenil)morfolin-3-on (I)

[0048] 50 ml vode iz slavine, 50 ml sirćetne kiseline, 10.00g 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona je odmereno u autoklavu za hidrogenizaciju. Atmosfera autoklava je isprana sa azotom, zatim je odmereno 0.50g 10% paladijuma na ugljeniku, zatim je atmosfera zamenjena gasovitim vodonikom i na pritisku od 1 bara i 20-25°C započeto je mešanje. Mešanje je nastavljeno dok nije primećen gubitak vodonika. Zatim je reakciona smeša proceđena, na sniženom pritisku filtrat je uparen do mase od 20-30g, zatim je dodato 100 ml 2-propanola, i dobijena suspenzija je koncentrovana do mase od 50-60g, zatim je ohlađena na temperaturu od 0-5°C. Staloženi materijal je proceđen, ispran sa 2-propanolom zatim osušen na sniženom pritisku do konstantne mase. Masa dobijenog belog praha: 7.71g, prinos: 89%.

1

Claims (5)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak dobijanja 4-(4-aminoofenil)morfolin-3-ona formule (I) prema šemi 6 uključuje sledeće korake:

   Šema 6 a) 2-(2-hloroetoksi)etanol formule (XI) je oksidovan do 2-(2-hloroetoksi)sirćetne kiseline oksidacionim sredstvom, b) zatim dobijena 2-(2-hloroetoksi)sirćetna kiselina formule (X) reaguje sa 4-nitro-anilinom formule (VII), c) zatim dobijeni 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid formule (IX) je transformisan u 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on formule (IV), d) zatim 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on formule (IV) je hidrogenizovan da se dobije 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on formule (I), gde a) u koraku-a oksidaciono sredstvo je, vodeni natrijum-ili kalcijum-hipohlorit i korišćen je katalizator 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksil b) u koraku-b korišćen je katalizator fenilboronska kiselina, c) u koraku-c proizvod 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX) je pretvoren u 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on (IV) u postupku "u jednom sudu" d) u koraku-d 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on (IV) je hidrogenizovan sa katalizatorom paladijumom na ugljeniku na nadpritisku vodonika da bi se dobio ciljani proizvod 4-(4-aminofenil) morfolin-3-on (I).
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, gde je u koraku-a rastvoren 2-(2-hloroetoksi)etanol, dodati su u rastvor vodeno natrijum-ili kalcijum-hipohloritno oksidaciono sredstvo i katalizator 2,2,6,6tetrametilpiperidin-1-il)oksil, zatim je dvofazna smeša mešana do završetka reakcije pri čemu je pH održavan između 8 i 12.
3. 3. Postupak prem zahtevu 1, gde je u koraku-b dodat rastvarač koji obrazuje azeotropnu smešu sa vodom u oksidovani proizvod dobijen u koraku-a, zatim su dodati 4-nitro-anilin i fenilboronska kiselina, i obrazovana voda je uklonjena azeotropnom destilacijom.
4. 4. Postupak prema zahtevu 1, gde je u koraku-c proizvod 2-(2-hloroetoksi)-N-(4-nitrofenil)acetamid (IX) u bar desetostrukoj (ml/g) količini acetonitrila sa bar dva puta više kalijum karbonata pretvoren u 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-on (IV).
5. 5. Postupak prema zahtevu 2, gde je količina 4-nitro-anilina (VII) 0.85-1 ekvivalenta izračunata u odnosu na obrazovanu 2-(2-hloroetoksi)sirćetnu kiselinu (X), i količina dodate fenilboronske kiseline je 5 -50 mol%. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5