RS62797B1

RS62797B1 - Postupak tretmana pacijenata zajedničkom primenom rivaroksabana i verapamila

Info

Publication number: RS62797B1
Application number: RS20220016A
Authority: RS
Inventors: Maulik Patel; Sundar Srinivasan; Christina Chow
Original assignee: Morgandane Scientific Llc
Priority date: 2016-02-23
Filing date: 2017-02-21
Publication date: 2022-02-28
Also published as: EP3377176A1; CA3010726A1; US20180311256A1; ES2903359T3; LT3377176T; EP3377176B1; HRP20211946T1; US20190167693A1; US20210338682A1; EP3978072A1; PL3377176T3; US20170239260A1; EP4134131A1; PT3377176T; SI3377176T1; EP3377176A4; US20240252501A1; CY1125307T1; US20190142839A1; SMT202200012T1

Description

Opis

OBLAST

[0001] U različitim otelotvorenjima, predmetni pronalazak se odnosi na oblast koagulacije krvi. U posebnim otelotvorenjima, predmetni pronalazak se odnosi na nove postupke primene i doziranja rivaroksabana u tretmanu pacijenata kojima je potrebna antikoagulansna terapija, na primer tretman inhibitorom Faktora Xa.

STANJE TEHNIKE

[0002] Održavanje normalne hemostaze – između krvarenja i tromboze – podleže složenim regulatornim mehanizmima. Nekontrolisana aktivacija sistema zgrušavanja krvi ili defektna inhibicija procesa aktivacije može izazvati stvaranje lokalnih trombova ili embolije u sudovima (arterije, vene) ili u srčanim šupljinama. Ovo može dovesti do ozbiljnih tromboembolijskih poremećaja, kao što su infarkt miokarda, angina pektoris (uključujući nestabilnu anginu), reokluzije i restenoze nakon angioplastike ili aortokoronarnog bajpasa, moždanog udara, prolaznih ishemijskih napada, okluzivnih poremećaja perifernih arterija, plućne tromboze ili duboke venske tromboze.

[0003] Antikoagulansi ciljaju različite prokoagulantne faktore na putu koagulacije. Trenutno postoji veliki broj antikoagulanasa koji su široko dostupni. Jedna nova klasa antikoagulanasa su direktni inhibitori Faktora Xa, koji igraju centralnu ulogu u kaskadi koagulacije krvi tako što direktno inhibiraju Faktor Xa.

[0004] Rivaroksaban je lek inhibitor Faktora Xa koji se koristi za tretman poremećaja uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE). Takođe se koristi za sprečavanje moždanog udara ili ozbiljnih krvnih ugrušaka kod ljudi koji imaju atrijalnu fibrilaciju.

[0005] Upotreba rivaroksabana, međutim, predstavlja značajan rizik za pacijente gde veće koncentracije rivaroksabana u krvi od očekivane mogu izazvati ozbiljne neželjene događaje, pre svega povećane stope unutrašnjeg krvarenja/hemoragije. Suprotno tome, svaka manja doza leka ostavlja pacijenta pod rizikom od potencijalno fatalnih događaja zgrušavanja. Taki Galanis i dr., Advances In Surgery 45:1 (2011) 361-390 je pregledni članak koji opisuje uzroke i faktore rizika za vensku tromboemboliju (VTE) i smernice za prevenciju kod hirurških pacijenata.

[0006] Shodno tome, jedan od ciljeva predmetnog pronalaska je da pruži nove postupke kontrole doze rivaroksabana.

SAŽETAK OBELODANJENJA

[0007] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Reference na postupke tretmana u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

[0008] U jednom otelotvorenju, pronalazak je usmeren na rivaroksaban za upotrebu u postupku smanjenja rizika od moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji obuhvata primenu od oko 100 do oko 480 mg verapamila dnevno pacijentu; i primenu doze rivaroksabana pacijentu koja je manja od doze preporučene za tog pacijenta ako pacijent nije istovremeno primao verapamil, gde je doza rivaroksabana preporučena za inače identičnog pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil 20 mg i postupak obuhvata primenu doze od oko 10 mg, oko 12,5 mg ili oko 15 mg rivaroksabana pacijentu; gde pacijent ima CLCrod 50-79 mL/min.

[0009] U drugom otelotvorenju, pronalazak je usmeren na rivaroksaban za upotrebu u postupku smanjenja rizika od moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji obuhvata primenu od oko 100 do oko 480 mg verapamila dnevno pacijentu; i primenu doze rivaroksabana pacijentu koja je manja od doze preporučene za tog pacijenta ako pacijent istovremeno ne prima verapamil, gde je doza rivaroksabana preporučena za inače identičnog pacijenta koji istovremeno ne prima 15 mg verapamila i postupak obuhvata primenu doze od oko 7,5 mg, oko 10 mg ili oko 12,5 mg rivaroksabana pacijentu; gde pacijent ima CLCrod 15-49 mL/min.

[0010] U bilo kom od različitih otelotvorenja koja su ovde obelodanjena, maksimalno protrombinsko vreme kod navedenog pacijenta koji istovremeno prima rivaroksaban i verapamil kreće se od oko 20 do oko 30 sekundi.

[0011] U bilo kom od različitih otelotvorenja koja su ovde obelodanjena, Cmaxkoncentracija rivaroksabana u plazmi kod pacijenta koji istovremeno prima rivaroksaban i verapamil nije veća od oko 317 ng/mL.

[0012] U bilo kom od različitih otelotvorenja koja su ovde obelodanjena, AUC rivaroksabana kod pacijenta koji istovremeno prima rivaroksaban i verapamil nije veći od oko 3792 µg•sat/L.

KRATKI OPIS SLIKA

[0013]

SLIKA 1 pokazuje korelaciju između koncentracija rivaroksabana u plazmi i protrombinskog vremena („PT“) kod pacijenata bez bubrežne insuficijencije. Podaci su mereni na Dan 1 i Dan 15 studije. SLIKA 2 pokazuje korelaciju između koncentracija rivaroksabana u plazmi i PT kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom. Podaci su mereni na Dan 1 i Dan 15 studije.

SLIKA 3 prikazuje raspone AUC vrednosti rivaroksabana stabilnog stanja za različite tretmane rivaroksabana jednom dozom (10842, 10993, 10999, 12359, 12680, 11273, 10989, 11938, studije) i jednokratne doze tretmana rivaroksabana plus Verapamil. Skraćenice na slici su N: Normalna funkcija bubrega; MRI: blago oštećenje bubrega; P1: 20 mg samog rivaroksabana; P3: 20 mg rivaroksabana i 360 mg verapamila. Linije predstavljaju geometrijsku sredinu, a za numerisane studije gornji i donji deo predstavljaju /- 1 standardnu devijaciju. Za Normalne i MR grupe prema periodu istraživanja, linije predstavljaju geometrijsku sredinu, a vrh i dno predstavljaju maksimum i minimum uzorka.

SLIKA 4 pokazuje 90% nivo pouzdanosti AUC vrednosti rivaroksabana (pojedinačna doza od 20 mg) (Oznaka „A“), AUC vrednost rivaroksabana stabilnog stanja kao što je opisano u Clinical Pharmacology dokumentima o odobrenju za rivaroksaban i odvojeno dozu od 10 mg stabilnog stanja u prisustvu jakog CYP3A4/Pgp inhibitora (Oznaka „B“) iz istog izveštaja. Treća stavka, (Oznaka pokazuje gornju vrednost intervala pouzdanosti od 90% za rivaroksaban primenjen pod uslovima hranjenja, kao što je određeno u kliničkoj studiji 10989. Ove vrednosti su upoređene sa rasponima AUC koje su izmerili predmetni pronalazači pod različitim uslovima. Skraćenice na slici su SS: stabilno stanje; CI: interval pouzdanosti; AUC inf: površina ispod krive ekstrapolirana na beskonačnost; N: Normalna bubrežna funkcija; MRI: blago oštećenje bubrega; P1: pojedinačna doza 20 mg samog rivaroksabana; P3: pojedinačna doza 20 mg rivaroksabana plus 360 mg verapamila.

SLIKA 5 pokazuje odnos između AUC vrednosti stabilnog stanja i rizika od velikog krvarenja.

DETALJAN OPIS

[0014] Iako se veruje da stručnjak dobro razume naredne izraze, naredne definicije su postavljene kako bi se olakšalo objašnjenje trenutno obelodanjenog predmeta. Naredni aspekti obelodanjenja ne nalaze se u patentnim zahtevima, ali su ilustrativni za potrebe reprodukcije zahtevanog pronalaska.

[0015] U celom opisu, oblici jednine kao se često koriste radi pogodnosti. Međutim, treba razumeti da oblici jednine imaju za cilj da uključe množinu, osim kada kontekst ili eksplicitna izjava ukazuje da je namenjena samo jednina.

[0016] U celoj ovoj prijavi, izraz „oko“ se koristi da označi da vrednost uključuje inherentnu varijaciju greške za uređaj ili postupak koji se koriste za određivanje vrednosti, ili varijaciju koja postoji među uzorcima koji se mere. U nekim otelotvorenjima, izraz „oko“ znači unutar 5% od prijavljene numeričke vrednosti. Kada se koristi u kombinaciji sa rasponom ili nizom vrednosti, izraz „oko“ primenjuje se na krajnje tačke raspona ili na svaku od vrednosti nabrojanih u nizu, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0017] Kako se ovde koristi, izraz „istovremeno“ se odnosi na istovremenu primenu dva ili više lekova. U nekim otelotvorenjima, istovremena primena uključuje primenu dva ili više lekova u suštini u isto vreme, bilo kao smeše (npr. u koformulaciji), ili kao odvojene doze. U nekim otelotvorenjima, istovremena primena takođe uključuje sekvencijalnu primenu dva ili više lekova, gde su oba leka istovremeno prisutna na klinički relevantnim nivoima u plazmi pacijenta.

[0018] Kako se ovde koristi, izraz „farmakokinetika“ se odnosi na kretanje leka u, kroz i van tela, uključujući: apsorpciju leka, bioraspoloživost, distribuciju u tkivu, metabolizam i izlučivanje.

[0019] Kako se ovde koristi, Cmaxse odnosi na maksimalnu koncentraciju terapeutskog agensa u plazmi, što se odnosi na određenu dozu leka (npr. doza rivaroksabana).

[0020] Kako se ovde koristi, Tmaxodnosi se na vreme potrebno za postizanje vršne koncentracije.

[0021] Kako se ovde koristi, Caveodnosi se na prosečnu koncentraciju terapeutskog agensa u plazmi pod određenim rasporedom doziranja leka (npr. raspored doziranja rivaroksabana).

[0022] Kako se ovde koristi, Cminodnosi se na minimalnu koncentraciju terapeutskog agensa u plazmi pod određenim rasporedom doziranja leka (npr. raspored doziranja rivaroksabana).

[0023] Farmakokinetički efekti leka se mogu uporediti na osnovu vrednosti površine ispod krive (AUC). Farmakokinetički AUC leka se izračunava uzimanjem integrala (površine ispod krive) koncentracije leka u odnosu na vreme.

[0024] Kako se ovde koristi, „tretman“ u kontekstu tretmana stanja se odnosi na smanjenje ili eliminisanje simptoma stanja, smanjenje rizika od ili sprečavanje pacijenta da doživi simptome stanja. Na primer, tretman stanja rivaroksabanom može smanjiti rizik od moždanog udara ili sistemske embolije kod pacijenata, smanjiti rizik od ponovnog pojavljivanja duboke venske tromboze i plućne embolije, biti profilaksa duboke venske tromboze itd.

[0025] Kako se ovde koristi, AUC0-∞ili AUCinfse odnose na površinu ispod krive ekstrapoliranu u beskonačnost, nakon primene jedne doze leka. AUCssodnosi se na AUC u uslovima stabilnog stanja i približno iznosi AUCinf.

[0026] Kako se ovde koristi, izraz „farmakodinamika“ se odnosi na efekte leka na telo, uključujući: vezivanje receptora, efekte postreceptora i hemijske interakcije. U nekim otelotvorenjima, farmakodinamika leka određuje početak, trajanje i intenzitet dejstva tog leka.

[0027] Kako se ovde koristi, izraz „protrombinsko vreme“ (PT) se odnosi na test krvi koji meri koliko je vremena potrebno krvi da se zgruša. U nekim otelotvorenjima, test protrombinskog vremena se može koristiti za merenje hemostaze pacijenta. U nekim otelotvorenjima, PT se može koristiti za merenje efikasnosti ili izloženosti leku za zgrušavanje krvi. Stručnjaci ponekad naizmenično nazivaju PT test kao INR. Međutim, pošto je INR kalibrisan posebno za varfarin, PT merenja pogodna za rivaroksaban ne bi bila uporediva sa INR standardima za varfarin. Pored toga, PT merenja su podložna varijabilnosti na osnovu test reagensa i raspona laboratorijskih testova koje je odredila svaka institucija.

[0028] Rivaroksaban je razvijen sa pretpostavkom da neće zahtevati vrstu praćenja koja je potrebna za konvencionalne antikoagulansne lekove kao što je varfarin (Coumadin). PT/INR testovi se konvencionalno koriste posebno za praćenje antagonista vitamina K kao što je varfarin. Alternativni testovi, kao što je aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (APTT) se konvencionalno koriste za praćenje upotrebe nefrakcionisanog heparina.

Međutim, kako se govori u Favaloro i dr., Biochemia Medica 2012; 22(3): 329-41, PT/INR i APTT testovi nisu pogodni za praćenje pacijenata tretiranih rivaroksabanom jer se dobijaju nedosledni rezultati za rivaroksaban u zavisnosti od faktora kao što su korišćeni reagensi, i testovi su ili previše osetljivi ili neosetljivi da bi bili korisni. Pored toga, takvi testovi nisu kalibrisani za rivaroksaban, pa stoga ne postoji standardizovana mera za aktivnost rivaroksabana kod takvih pacijenata. Dok literatura sugeriše kako bi se mogli razviti odgovarajući testovi, trenutno ne postoje potvrđeni ili opšte priznati postupci koji su pogodni za praćenje upotrebe rivaroksabana u bolničkim laboratorijama ili dostupni zdravstvenim radnicima. Takođe pogledati, Xarelto® uputstvo za lek (revidiran 8/2016, odeljak 5.7).

Shodno tome, trenutno ne postoje dostupni postupci za praćenje titracije doze rivaroksabana. Zaista, sponzor NDA rivaroksabana tvrdi da titracija doze nije odgovarajuća za većinu populacija pacijenata (broj prijave: 022406Orig1s000 Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s), Addendum to April 6, 2009 Review). Pogledati Hillarp i dr., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 9: 133-139; Favarolo i dr., Biochemia Medica 2012; 22(3): 329-41; Nielsen i dr., Clin. Res. Cardiol.22 November 2014 (objavljeno na Internetu); i Mueck i dr., Clin. Pharmacokinet (2014) 53:1-16.

[0029] Kako se ovde koristi, Emaxodnosi se na vršni efekat terapeutskog agensa koji se odnosi na određenu dozu leka (npr. doza rivaroksabana).

[0030] Kako se ovde koristi, izraz „AUEC“ se odnosi na površinu ispod krive efekta. U nekim otelotvorenjima, farmakodinamički AUEC efekta za određeni lek se izračunava uzimanjem integrala (površine ispod krive) merenog efekta leka u odnosu na vreme.

[0031] U nekim otelotvorenjima, AUEC rivaroksabana se izračunava na osnovu integrala efekta protrombinskog vremena koji doza rivaroksabana ima na pacijenta tokom vremena.

[0032] Kako se ovde koristi, „oštećenje bubrega“ znači da pojedinac ima klinički relevantan nivo bubrežne funkcije koji je manji od nivoa bubrežne funkcije koji se generalno smatra normalnim. Nivoi bubrežne funkcije, bubrežne insuficijencije ili oštećenja bubrega mogu se odrediti korišćenjem bilo kog postupka poznatog u tehnici ili ovde opisanog. Trenutno, jedan uobičajen postupak za određivanje nivoa bubrežne insuficijencije kod pojedinca je određivanje klirensa kreatinina (CLCr) kod pojedinca koristeći Cockcroft-Gaultovu jednačinu. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjenje podučava alternativne postupke merenja oštećenja bubrega, na primer one opisane u SAD objavljenoj prijavi 2012/022787.

[0033] Kao što je ovde obelodanjeno, stvarna telesna težina pojedinca, idealna telesna težina ili na drugi način prilagođena telesna težina mogu se koristiti u jednačini. U nekim otelotvorenjima, kriterijumi za određivanje nivoa bubrežne insuficijencije korišćenjem klirensa kreatinina (CLCr) i Cockcroft-Gault jednačine su kako sledi:

Normalna bubrežna funkcija > ili = 80 mL/min

Blago oštećenje bubrega = 50-79 mL/min

Umereno oštećenje bubrega = 30-49 mL/min

Teško oštećenje bubrega < 30 mL/min

Noviji kriterijumi za određivanje nivoa bubrežne insuficijencije primenom CLCrdefinišu granice između normalnog i blagog do teškog oštećenja bubrega koristeći malo drugačije CLCrraspone:

Normalna bubrežna funkcija > ili = 90 mL/min

Blago oštećenje bubrega = 60-89 mL/min

Umereno oštećenje bubrega = 30-59 mL/min

Teško oštećenje bubrega = 15-29 mL/min

Otkazivanje bubrega < 15 mL/min

„Pacijent“ je živi organizam, tipično čovek.

[0034] Za skoro sve lekove koje je odobrila FDA, „preporučena“ doza (ili doze) leka se određuje na osnovu nivoa leka u plazmi (ili raspona nivoa u plazmi) koji je potreban da se pruži željeni klinički efekti i/ili izbegnu neželjeni efekti. Preporučene doze određenog leka su one koje su u struci priznate kao pogodne za tretman pacijenta sa određenim fizičkim karakteristikama (ili unutar niza posebnih karakteristika), i stoga su doze navedene u uputstvu za lek. Prema tome, u različitim otelotvorenjima, postupci predmetnog obelodanjenja su usmereni na prilagođavanje ili promene u doziranju rivaroksabana u odnosu na FDA „preporučenu“ dozu, npr. uputstvo za lek za rivaroksaban, kako je odgovarajuće za tretman pacijenta sa određenim fizičkim karakteristikama. Prema tome, kako se ovde koristi, „preporučena doza“ za rivaroksaban se razlikuje od doza koje mogu obelodaniti određeni lekari za određene pacijente. U zavisnosti od specifične farmakokinetike i farmakodinamike leka, preporučena doza može da varira u zavisnosti od jedne ili više fizičkih karakteristika pacijenta, na primer uzrasta, pola, težine, indeksa telesne mase, statusa metaboličkih enzima u jetri (npr. loš ili ekstenzivni status metabolizatora), stanja bolesti, itd. Xarelto® (rivaroksaban) se trenutno prodaje u tri doze koje je odobrila FDA: 10 mg (npr. NDC 50458-580-30), 15 mg (npr. NDC-50458-578-30), i 20 mg (npr. NDC 50458-579-30).

[0035] Kao što je navedeno u uputstvu za lek rivaroksabana (revidirano 08/2016), tablete od 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom, a tablete od 10 mg sa ili bez hrane. Za pacijente sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, sa CLCr>50 mL (normalno do blago oštećenje bubrega), preporučuje se doza od 20 mg uz večernji obrok. Za takve pacijente sa CLCr15-50 (teško do umereno oštećenje bubrega), preporučuje se doza od 15 mg uz večernji obrok. Za pacijente sa DVT, PE i kako bi se smanjio rizik od ponovnog pojavljivanja DVT i PE, preporučuje se da se pacijentima primeni 15 mg dva puta dnevno uz hranu tokom prvog 21 dana, zatim 20 mg jednom dnevno uz hranu za preostali tretman. Za profilaksu DVT nakon operacije zamene kuka ili kolena, preporučuje se 10 mg jednom dnevno sa ili bez hrane.

[0036] Što se tiče lek-lek interakcija, uputstvo za lek rivaroksabana preporučuje izbegavanje istovremene upotrebe rivaroksabana sa kombinovanim P-gp i jakim CYP3A4 inhibitorima i induktorima – to jest, rivaroksaban i kombinovani P-gp i jaki CYP3A4 inhibitori ili induktori ne bi trebalo da se istovremeno koriste; umesto toga, jedan ili drugi lek treba prekinuti. Iako je primećeno da istovremena primena rivaroksabana sa lekovima kao što je eritromicin, koji se u Xarelto® uputstvu za lek smatra kombinovanim P-gp i umerenim CYP3A4 inhibitorom, povećava izloženost rivaroksabanu, uputstvo za lek ukazuje da nisu potrebne mere predostrožnosti u takvoj istovremenoj primeni ako se ne očekuje da će promena u izloženosti uticati na rizik od krvarenja (pogledati odeljak 7.1 u uputstvu za lek), ali da u suprotnom rivaroksaban ne bi trebalo koristiti osim ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (pogledati odeljak 7.5 uputstva za lek). Međutim, različite studije o kojima se ovde govori su pokazale da još uvek ne postoje odgovarajući testovi za praćenje doziranja rivaroksabana ili procenu potencijalnog rizika. (Pogledati npr. Favarolo i dr., Biochemia Medica 2012; 22(3): 329-41; Xarelto® uputstvo za lek). Takođe, treba izbegavati istovremenu primenu rivaroksabana sa kombinovanim P-gp i jakim CYP3A4 inhibitorima - tj. treba eliminisati jedan ili drugi lek.

[0037] Stoga, iako su poznate lek-lek interakcije sa rivaroksabanom (npr. povećana izloženost rivaroksabanu u prisustvu kombinovanih P-gp i CYP3A4 inhibitora), samo u slučaju istovremene primene rivaroksabana i kombinovanog P-gp i jakog CYP3A4 inhibitora neophodno je eliminisati (tj. izbegavati) upotrebu rivaroksabana. Zaista, do predmetnog obelodanjenja, stručnjaci nisu identifikovali klinički relevantne interakcije između rivaroksabana i uobičajeno propisivanih lekova na osnovu višestrukih puteva eliminacije rivaroksabana. (Pogledati W. Mueck i dr., Clin Pharmacokinet (2014) 53:1-16). Prema tome, dosadašnje studije lek-lek interakcija sa rivaroksabanom su identifikovale samo istovremenu primenu rivaroksabana sa kombinovanim P-gp i jakim CYP3A4 inhibitorom (ili jakim induktorima) da zahtevaju bilo kakvu modifikaciju doziranja rivaroksabana, i u takvim slučajevima se preporučuje da se rivaroksaban (ili alternativno jak inhibitor/induktor) u potpunosti eliminiše iz terapije.

[0038] Kao što je ovde razmatrano, postupci predmetnog obelodanjenja pružaju prilagođavanje doze rivaroksabana u odnosu na preporučenu dozu za tog pacijenta ako pacijentu nije istovremeno davan verapamil. Alternativno, kako je ovde razmatrano, postupke predmetnog obelodanjenja pružaju prilagođavanje doze rivaroksabana u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil. Kako se ovde koristi, izraz „inače identičan pacijent koji istovremeno ne prima verapamil“ odnosi se na pacijenta za čije se fizičke karakteristike relevantne za doziranje leka (npr. rivaroksaban) očekuje da budu suštinski iste kao kod pacijenta koji se tretira smanjenom dozom rivaroksabana prema predmetno obelodanjenim postupcima - osim istovremene primene verapamila. U nekim otelotvorenjima, inače identičan pacijent će biti suštinski istog uzrasta, pola i telesne težine. U nekim otelotvorenjima, suštinski identičan pacijent će takođe imati suštinski identičnu bubrežnom funkcijom i metabolizam leka. U nekim otelotvorenjima, preporučena doza za inače identičnog pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil je doza

1

koja bi bila preporučena tom istom pacijentu, da se tom pacijentu istovremeno ne primenjuje verapamil.

[0039] Svim izrazima koji ovde nisu posebno definisani treba dati uobičajeno značenje koje bi im pripisao stručnjak u vreme pronalaska.

[0040] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke tretmana pacijenata kojima je potreban tretman inhibitorom Faktora Xa kao što je rivaroksaban. U nekim aspektima, neograničavajući spisak medicinskih stanja koja zahtevaju tretman inhibitorom Faktora Xa (npr. rivaroksaban) uključuje naredno: atrijalna fibrilacija; duboka venska tromboza; pacijenti koji su podvrgnuti velikoj ortopedskoj operaciji; profilaksa duboke venske tromboze, profilaksa duboke venske tromboze posle abdominalne operacije; profilaksa duboke venske tromboze nakon operacije zamene kuka; profilaksa duboke venske tromboze nakon operacije zamene kolena; ponavljajući događaj duboke venske tromboze; srčani udar; sprečavanje tromboembolije kod atrijalne fibrilacije; plućna embolija; ponavljajući događaj plućne embolije; profilaksa tromboembolijskog moždanog udara; venska tromboembolija; prevencija ishemijskog moždanog udara; ponavljajući infarkt miokarda; sindrom antifosfolipidnih antitela; bolest srpastih ćelija; prevencija i tretman venske tromboembolije kod pacijenata sa rakom; tromboza povezana sa rakom; pacijenti sa rakom sa ugrušcima povezanim sa centralnom linijom u gornjim ekstremitetima; smanjenje rizika od venske tromboembolije nakon otpuštanja kod medicinski bolesnih pacijenata; tretman male dece sa venskom trombozom (6 meseci - 5 godina); tretman arterijske ili venske tromboze kod dece od rođenja do manje od 6 meseci; trombofilaksa kod pedijatrijskih pacijenata od 2 do 8 godina nakon fontan procedure; valvularna bolest srca i atrijalna fibrilacija; pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom sa bioprostetičkim mitralnim ventilima; tretman simptomatske izolovane distalne duboke venske tromboze; tromboza površinskih vena; sprečavanje tromboze nakon zamene aortnog ventila protezom biološkog ventila; prevencija ponavljanja tromboze stenta i kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom zakomplikovanom stabilnom koronarnom bolešću; tretman tromboze splanhničke vene; prevencija rekurentne tromboze kod pacijenata sa hroničnom trombozom portalne vene; prevencija rekurentne simptomatske venske tromboembolije kod pacijenata sa simptomatskom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom; akutni ishemijski moždani udar sa atrijalnom fibrilacijom; profilaksa venske tromboembolije kod pacijenata koji su podvrgnuti manjim ortopedskim operacijama; smanjenje rizika od velikih trombotičkih vaskularnih događaja kod pacijenata sa oboljenjem perifernih arterija koji su podvrgnuti procedurama periferne revaskularizacije donjih ekstremiteta; prevencija kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom predviđenom za kardioverziju; smanjenje rizika od smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i koronarnom arterijskom bolešću nakon epizode dekompenzovane srčane insuficijencije; sprečavanje velikih kardiovaskularnih događaja kod koronarne bolesti ili bolesti perifernih arterija; smanjenje rizika od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara kod pacijenata sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom; prevencija kompozita moždanog udara ili sistemske embolije kod pacijenata sa reumatskim oboljenjem srčanih zalistaka (RVHD) sa atrijalnom fibrilacijom ili treperenjem koji nisu pogodni za terapiju antagonistima vitamina K, ili kod pacijenata sa RVHD bez AF ili treperenja sa najmanje jednim od narednog: povećanje leve pretkomore ≥ 5,5 cm, spontani eho kontrast leve pretkomore, tromb leve pretkomore, česta ektopična aktivnost pretkomore (>1000/24 sata) na Holter EKG; prevencija restenoze nakon infraingvinalne perkutane transluminalne angioplastike zbog kritične ishemije ekstremiteta; i smanjenje rizika od kardiovaskularnih bolesti, infarkta miokarda, revaskularizacije, ishemijskog moždanog udara i sistemske embolije.

[0041] Atrijalna fibrilacija (AF) je uobičajen srčani poremećaj koji se karakteriše poremećajem normalnih električnih impulsa koje generiše sinoatrijalni (SA) čvor. Nastali neorganizovani električni impulsi dovode do nepravilnog rada srca i abnormalnog protoka krvi.

[0042] AF je takođe značajan faktor rizika od moždanog udara. Karakterističan nedostatak koordinisane atrijalne kontrakcije u AF može dovesti do formiranja ugruška u pretkomori, i posebno u dodatku leve pretkomore srca. Smatra se da je povećan zastoj krvi u pretkomori usled gubitka mehaničke funkcije (tj. kontrakcije), u kombinaciji sa slabo shvaćenim promenama trombogenosti atrijalne endokardijalne površine u AF, primarna osnova za stvaranje ugruška u levoj pretkomori i dodatku leve pretkomore u AF.

[0043] Ako krvni ugrušak napusti pretkomoru i zaglavi se u arteriji u mozgu, nastaje moždani udar. Dijagnostikovana AF je povezana sa četiri do pet puta povećanjem rizika od moždanog udara (Wolf P A, Abbott R D, Kannel W B, Arch Intern Med.1987 September; 147(9):1561-4; Stroke.1991 August; 22(8):983-8). Otprilike 15% moždanih udara u SAD se javlja kod osoba kojima je ranije dijagnostikovan AF. Veruje se da je još više moždanih udara povezano sa nedijagnostikovanim AF (Tayal, i dr., Neurology.2008 Nov.18; 71(21):1696-701).

[0044] Pacijenti sa dijagnozom AF često primaju dvostruki tretman blokatorima kalcijumskih kanala za srčanu aritmiju i antikoagulansima kako bi se smanjio rizik od moždanog udara.

[0045] Rivaroksaban (Formula I), koji je komercijalno dostupan pod trgovačkim imenom Xarelto®, obelodanjen je u US7157456 (B2), US7585860 (B2), i US7592339 (B2).

[0046] Rivaroksaban je lek inhibitor Faktora Xa koji se koristi za tretman poremećaja povezanih sa trombozom, između ostalih stanja kako je ovde obelodanjeno. Aktivnost rivaroksabana je posredovana njegovom inhibicijom Faktora Xa, što zauzvrat smanjuje konverziju protrombina u trombin. Takođe se koristi za sprečavanje moždanog udara ili ozbiljnih krvnih ugrušaka kod ljudi koji imaju atrijalnu fibrilaciju.

[0047] Međutim, upotreba rivaroksabana predstavlja rizike povezane sa nepravilnim doziranje. FDA Draft Guidance on Rivaroxaban (preporučeno u septembru 2015.) navodi da rivaroksaban pokazuje „strm odnos izloženosti i odgovora za efikasnost i sigurnost“ i stoga bi trebalo „pozvati se na smernice za varfarin natrijum“. Drugim rečima, rivaroksaban je prepoznat kao lek koji ima uski terapeutski indeks (npr. ispunjava skoro sve, ako ne i sve predložene definicione termine FDA za lekove uskog terapeutskog indeksa; [Quality and Bioequivalence Standards for Narrow Therapeutic Index Drugs, Lawrence X Yu, Office of Generic Drugs, GPhA 2011 Fall Technical Workshop]), tako da veće koncentracije rivaroksabana u plazmi od očekivane mogu izazvati ozbiljne neželjene događaje, uključujući unutrašnje krvarenje/hemoragiju, a premalo doziranje ostavlja pacijenta pod rizikom od potencijalno fatalnih događaja zgrušavanja. Pažljivo praćenje pacijenata tretiranih rivaroksabanom je dodatno otežano trenutnim nedostatkom specifičnih lekova koji deluju kao

1

protivotrovi za predoziranja rivaroksabanom, nedostatkom specifičnih tretmana sa dokazanom efikasnošću za teška krvarenja povezanih sa upotrebom rivaroksabana i nedostatkom rutinskog testa koagulacije koji bi odgovarao za praćenje pacijenata tretiranih rivaroksabanom (kao što je ovde razmotreno). Konvencionalni postupci za smanjenje nivoa u plazmi koji su korisni za druge antikoagulanse kao što je dabigatran (npr. hemodijaliza i specifični antidot idarucizumab odobren od strane FDA) nisu efikasne za rivaroksaban, jer se rivaroksaban ne može eliminisati iz organizma dijalizom i ne postoji specifičan antidot za rivaroksaban. (Bleeding with dabigatran, rivaroxaban, apixaban. No antidote, and little clinical experience.“ Prescrire Int.2013 Jun;22(139):155-9; PRAXBIND® Product Insert).

[0048] Rizici povezani sa nepravilnim doziranjem rivaroksabana doveli su do toga da se lek stavi na listu lekova sa visokim stepenom opreznosti kod Institute for Safe Medication Practices (ISMP) kao lek sa „povećanim rizikom od nanošenja značajne potencijalne štete“. (Institute for Safe Medication Practices (ISMP) „ISMP List of High-Alert Medications in Acute Care Settings“ https://www.ismp.org/tools/highalertmedications.pdf (Accessed October 2015)).

[0049] U nekim otelotvorenjima, doziranje rivaroksabana se poredi u smislu njegovih farmakokinetičkih odgovora kod različitih pacijenata ili populacija pacijenata, i kao odgovor na različite situacije. Na primer, u nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjenje podučava postupke prilagođavanja doziranja rivaroksabana kod pacijenata koji istovremeno primaju rivaroksaban i verapamil, u odnosu na inače identične (ili iste) pacijente koji istovremeno ne primaju verapamil, kako bi se pružio određeni rivaroksabanov AUCinf, AUCss, Cmax, Cmax ssor Cave(ili raspon vrednosti takvih parametara) kod navedenog pacijenta ili populacije pacijenata.

[0050] U drugim otelotvorenjima, doziranje rivaroksabana se poredi u smislu njegovih farmakokinetičkih i farmakodinamičkih efekata. Na primer, u nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjenje podučava postupke prilagođavanja doziranja rivaroksabana kod pacijenata koji istovremeno primaju rivaroksaban i verapamil, u odnosu na inače identične (ili iste) pacijente koji istovremeno ne primaju verapamil, kako bi se pružilo određeno protrombinsko vreme ili smanjila stopa incidencije neželjenih događaja (ili raspon vrednosti takvih parametara) kod navedenog pacijenta ili populacije pacijenata.

[0051] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da su farmakokinetika i farmakodinamika rivaroksabana bar delimično posledica izlučivanja/sekrecije i metabolizma leka, posebno kada se primenjuje zajedno sa verapamilom.

[0052] Otprilike jedna trećina (36%) svake doze rivaroksabana se eliminiše pacijentovim urinom kao neprerađeni aktivni lek. Od ovih 36% eliminacije, 30% se eliminiše aktivnim bubrežnim izlučivanjem, dok se preostalih 6% eliminiše glomerularnom filtracijom. (Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, i dr. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in rats, dogs and humans. Drug Metab Dispos.2009;37:1056-64; Kubitza i dr. Effects of renal impairment on the pharmacokinetic, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Brit J of Clinical Pharma 70:5703-712).

[0053] Oštećenje bubrega takođe može uticati na farmakodinamiku rivaroksabana. Čak i umerene promene AUC i poluživota rivaroksabana (t1/2) mogu dovesti do značajnih promena u hemostazi. Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem bubrega koji primaju dozu rivaroksabana od 10 mg, AUEC za inhibiciju Faktora Xa bio je 1,5 puta, 1,86 puta i 2,0 puta veći nego kod zdravih pacijenata. (Kubitza i dr. Effects of renal impairment on the pharmacokinetic, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Brit J of Clinical Pharma 70:5703-712). U ovom radu Kubitza i dr. nisu procenjivali pacijente koji primaju doze od 20 mg, niti su procenjivali interakcije lekova. Međutim, čak i u takvim studijama, Kubitza i dr. otkrili su da takva povećanja izloženosti rivaroksabanu verovatno neće biti klinički relevantna i da su sigurnosni profili slični kod pacijenata sa različitim nivoima oštećenja bubrega. Dakle, Kubitza i dr. nisu prepoznali potrebu za prilagođavanjem doze rivaroksabana kod takvih pacijenata.

[0054] Međutim, podnosilac predmetne prijave je otkrio da preporučenu dozu rivaroksabana treba prilagoditi kod pacijenata kojima je potreban tretman inhibitorom Faktora Xa koji istovremeno primaju verapamil. Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke tretmana pacijenata kojima je potreban tretman inhibitorom Faktora Xa, gde navedeni postupak obuhvata prilagođavanje doze rivaroksabana kao odgovor na promene u bubrežnoj funkciji pacijenta.

[0055] Bubrežno izlučivanje rivaroksabana je delimično regulisana putem glikoproteina permeabilnosti (P-gp). P-gp transporteri se nalaze u luminalnoj membrani nekoliko tkiva, uključujući krvno-moždanu barijeru, ćelije izlučivanja tankog creva, hepatocite i epitel

1

proksimalnog tubula bubrega. Eksprimiranje P-gp na epitelnim ćelijama creva reguliše ćelijski unos i apsorpciju lekova u enterocite, dok eksprimiranje P-gp transportera na površini hepatocita i bubrežnih tubularnih ćelija reguliše eliminaciju lekova u žuč i urin (Wessler i dr. The P-glycoprotein transport system and cardiovascular drugs. J. American College of Cardiology Vol 61:25).

[0056] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da P-gp indukcija ili inhibicija može rezultovati različitim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim odgovorima na fiksne doze rivaroksabana. Na primer, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da P-gp inhibicija može dovesti do predoziranja rivaroksabana usled smanjenog izlučivanja leka putem bubrega.

[0057] Smatra se da P-gp inhibicija uključuje modulaciju pomoću 1 od 4 puta: direktna inhibicija mesta vezivanja koja blokiraju transport supstrata, inhibicija ATP vezivanja, hidroliza ATP ili spajanje hidrolize ATP sa translokacijom supstrata.

[0058] Nažalost, molekuli koji su modulatori P-gp supstrata nemaju nikakve očigledne strukturne karakteristike, pa je stoga teško predvideti efekat istovremene primene leka na P-gp funkciju (Wessler i dr. The P-glycoprotein transport system and cardiovascular drugs. J. American College of Cardiology Vol 61:25.)

[0059] Štaviše, različiti lekovi mogu različito da interaguju sa P-gp, što rezultuje različitim mehanizmom modulacije P-gp aktivnosti. Kao što pokazuju Polli i dr., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol.299(2), 620-628 (2001), različiti testovi P-gp inhibicije mogu dati veoma različite rezultate. Polli i dr. opisuju tri različita P-gp testa: test monoslojnog efluksa (koristeći Caco-2 ćelije), ATPazu i kalcein-AM testove. Od ova tri, test monoslojnog efluksa se smatra najpouzdanijim jer je direktno merenje efluksa. Polli i dr. su pokazali da verapamil ne pokazuje efluks (tj. nije P-gp supstrat) u testu monoslojnog efluksa, ali daje pozitivne rezultate u testovima ATPaze i kalceina-AM.

[0060] Gnoth i dr., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol.338(1), 372-380 (2011) procenili su karakteristike P-gp transporta rivaroksabana, i rivaroksabana u prisustvu potencijalnih P-gp inhibitora kao što su klaritromicin i eritromicin. Autori su primetili da eritromicin ne inhibira P-gp posredovan efluks rivaroksabana kroz monoslojeve

1

ćelija in vitro - u stvari, eritromicin je povećao efluks rivaroksabana na statistički značajan način. Dakle, eritromicin i verapamil koriste različite mehanizme u svojoj interakciji i regulaciji P-gp aktivnosti, što može dovesti do različitih inhibitornih efekata. Gnoth i dr. Su zaključili da je uticaj P-gp inhibicije, sam, imao samo marginalni efekat na farmakokinetiku rivaroksabana, i da samo jaki P-gp inhibitori u visokim dozama mogu da dovedu do lek-lek interakcija.

[0061] Približno dve trećine svake doze rivaroksabana podleže metaboličkoj degradaciji putem oksidativnih i hidrolitičkih puteva jetre.

[0062] Kod ljudi postoje najmanje tri funkcionalna CYP3A proteina. CYP3A4 monooksigenaza je dominantni citokrom P450 u ljudskoj jetri i tankom crevu. Protein pokazuje široku specifičnost supstrata i metaboliše više od 60% svih lekova koji se trenutno koriste, uključujući kontracepcijske steroide, antidepresive, benzodiazepine, imunosupresive, imidazolne antimikotike i makrolidne antibiotike (Cholerton, Trends Pharmacol Sci 13 (1992), 434-9; Ketter, J Clin Psychopharmacol 15 (1995), 387-98).

[0063] Metabolički klirens rivaroksabana katalizovan je mehanizmima nezavisnim od CYP3A4/5, CYP2J2 i CYP. (Kubitza i dr. Effects of renal impairment on the pharmacokinetic, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Brit J of Clinical Pharma 70:5703-712). CYP3A4 izozim posebno čini približno 18% klirensa rivaroksabana. (Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol.2013;76:455-66).

[0064] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da varijacije u aktivnosti CYP3A4 mogu rezultovati različitim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim odgovorima na fiksne doze rivaroksabana. Značajne varijacije u sadržaju CYP3A4 i katalitičkoj aktivnosti su opisane u opštoj populaciji. Na primer, studije su pokazale da metabolički klirens CYP3A4 supstrata pokazuje unimodalnu distribuciju sa do 20-ostrukom varijabilnosti između pojedinačnih pacijenata. Ovaj rezultat je takođe proizašao iz studija direktnih aktivnosti koje su pokazale da aktivnosti CYP3A4 proteina u biopsijama jetre variraju do 30 puta između pojedinaca (Westlind, Biochem Biophys Res Commun 259 (1999), 201-205).

1

[0065] Kako bi se procenili efekti kombinovanih P-gp i CYP3A4 inhibitora na metabolizam rivaroksabana, sprovedena je studija za ispitivanje efekata istovremene primene rivaroksabana sa eritromicinom, kombinovanim umerenim CYP3A4 inhibitorom i P-gp inhibitorom. Poznato je da se eritromicin eliminiše uglavnom putem žuči, i 2-15% putem bubrega (nepromenjen). Međutim, na osnovu ove studije, utvrđeno da je nije potrebno prilagođavanje doze rivaroksabana u prisustvu takvog kombinovanog inhibitora. Slični rezultati su dobijeni za klaritromicin i flukonazol, što sugeriše da su značajne interakcije sa drugim lekovima u ovoj kategoriji malo verovatne. (Mueck i dr. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. British J. of Clinical Pharma 76:3455-466).

[0066] Naprotiv, FDA-odobrena etiketa rivaroksabana navodi da upotrebu rivaroksabana treba izbegavati (tj. da ga uopšte ne treba primenjivati) kod pacijenata koji primaju „istovremeni kombinovani P-gp i umerene CYP3A4 inhibitore“ osim ako „potencijalna korist opravdava potencijalni rizik“. Međutim, pošto, kako je ovde razmatrano, ne postoji klinički standardizovana metodologija ispitivanja za procenu farmakodinamike rivaroksabana kao što postoji za druge, konvencionalne antikoagulanse kao što su varfarin i heparin (tj. PT/INR ili APTT testovi), ne postoje klinički prihvatljiva ili korisna metodologija za procenu potencijalnog rizika.

[0067] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke prilagođavanja doza rivaroksabana kao odgovor na indukciju ili CYP3A4 inhibiciju. U nekim aspektima, predmetni pronalazak stoga govori da istovremena primena drugih lekova može da promeni nivoe eksprimiranja CYP3A4 (putem indukcije ili represije). Na primer, neki poznati induktori eksprimiranja CYP3A4 uključuju lekove kao što su glukokortikoid deksametazon, antibiotik rifampicin i antimikotični klotrimazol. Međutim, kao i regulacija P-gp izlučivanja, efekat bilo kog leka na CYP3A4 aktivnost je teško predvideti.

[0068] Pored metabolizma putem CYP3A4, 14% rivaroksabana se metaboliše pomoću CYP2J2 (((Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br. J. Clin.

Pharmacol. 2013;76:455-66). Pokazalo se da verapamil može inhibirati više od 95% metabolizma pomoću CYP2J2 in vitro, dok eritromicin nije pokazao značajnu inhibiciju CYP2J2 aktivnosti (Lee CA i dr. "Identifying a Selective Substrate and Inhibitor Pair for the

1

Evaluation of CYP2J2 Activity." Drug Metabolism and Disposition 2012 vol.40 pp943-951). Kliničke implikacije verapamila potencijalne inhibicije CYP2J2-posredovanog metabolizma rivaroksabana su još uvek nepoznate.

[0069] Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke tretmana pacijenata kojima je potreban tretman inhibitorom Faktora Xa, gde navedeni postupak obuhvata prilagođavanje doziranja rivaroksabana (kao što je ovde opisano) kao odgovor na promene u pacijentovom izmenjenom metabolizmu leka u jetri.

[0070] Verapamil je blokator kalcijumskih kanala koji se koristi u tretmanu angine, aritmije i esencijalne hipertenzije, između ostalih upotreba, na primer kako je ovde obelodanjeno.

Verapamil se u velikoj meri metaboliše u brojne metabolite, od kojih najmanje jedan (norverapamil) zadržava značajnu aktivnost i sam je P-gp inhibitor. Približno 70% se izlučuje urinom (uglavnom kao metaboliti, ali oko 4% nepromenjeno), i oko 16% izmetom.

[0071] Verapamil je popularan lek, koji svakodnevno koriste milioni starijih pacijenata sa srčanim problemima. Preovlađujuća upotreba leka dovela je do toga da se on nađe na listi esencijalnih lekova Svetske zdravstvene organizacije (SZO) (nalazi se na http://www.who.int/medicines/publications/ essentialmedicines/en/).

[0072] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman pacijenta sa zdravstvenim stanjem koje zahteva tretman blokatorom kalcijumskih kanala kao što je verapamil (u kombinaciji sa inhibitorom Faktora Xa), uključujući naredno: upravljanje esencijalnom hipertenzijom, tretman hipertenzije, tretman plućne hipertenzije, prevencija i tretman rekurentne i paroksizmalne supraventrikularne tahikardije, tretman

1

supraventrikularne tahikardije, tretman atrijalne tahikardije i spojne tahikardije, tretman cerebralnog vazospazma, tretman hipertrofične kardiomiopatije, tretman hronične stabilne angine pektoris, tretman angine pektoris, tretman Prinzmetalove varijante angine, kontrolu ventrikularnog pulsa kod atrijalne fibrilacije/treperenja, prevencija klaster glavobolje, prevencija migrene, prevencija infarkta miokarda kod pacijenata sa očuvanom funkcijom leve komore, upravljanje maničnim manifestacijama bipolarnog poremećaja, tretman Rejnoove bolesti, tretman koronarne arterijske bolesti, tretman subarahnoidnog krvarenja, tretman Dravetovog sindroma, terapija preživljavanja beta ćelija kod dijabetesa tipa I, tretman vestibularne migrene, tretman hronične subjektivne vrtoglavice, tretman erektilne disfunkcije, prevencija recidiva keloida, tretman refraktorne epilepsije, tretman refraktornog meningioma, tretman hronične srčane insuficijencije sekundarne neishemijskoj kardiomiopatiji, tretman relapsiranog ili refraktornog Hodžkinovog limfoma, tretman Marfanovog sindroma, tretman manije otporne na tretman, prevencija bolesti bubrega kod pacijenata sa dijabetesom, tretman Metaboličkog sindroma i tretman hipoglikemije nakon gastričnog bajpasa.

[0073] Konkretno, verapamil je postao efikasan tretman za atrijalnu fibrilaciju. Pokazalo se da verapamil produžava efektivni refraktorni period unutar AV čvora kako bi usporio atrioventrikularnu (AV) provodljivost na dozno-zavisan način. Ovo svojstvo objašnjava sposobnost verapamila da uspori ventrikularni ritam kod pacijenata sa hroničnim atrijalnim treperenjem ili atrijalnom fibrilacijom, smanjujući subjektivni osećaj palpitacije (Johansson and Olsson. 1984 Long-term oral treatment with high doses of verapamil in lone atrial fibrillation. Clin. Cardiol.7, 163-170). Tipične dnevne doze verapamila za takve pacijente kreću se od oko 40 mg do oko 480 mg, često podeljene u 3 do 4 jednake doze tokom dana. Alternativno, formulacije verapamila sa produženim oslobađanjem mogu se primenjivati jednom dnevno, u dnevnim dozama od 100 mg do 400 mg, (uključujući 40 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg). Verapamil je dostupan u različitim doznim oblicima uključujući bez ograničenja kapsule sa produženim oslobađanjem (100, 120, 180, 200, 240, 300 i 360 mg), tablete sa produženim oslobađanjem (120, 180 i 240 mg), tablete sa trenutnim oslobađanjem (doze od 40, 80 i 120 mg), IV rastvore (5 mg/2 mL i 10 mg/4 mL) i kao kombinovane formulacije (npr. trandolapril/verapamil HCl tablete sa produženim oslobađanjem, 1 mg/240 mg, 2 mg/ 180 mg, 2 mg/240 mg, 4 mg/240 mg).

[0074] Tako se pacijentima sa atrijalnom fibrilacijom često propisuje verapamil za tretman palpitacije srca, i rivaroksaban za smanjenje rizika od moždanog udara.

2

[0075] Predmetno obelodanjenje je barem delimično zasnovano na otkriću pronalazača da istovremena primena verapamila i rivaroksabana dovodi do neočekivano povećanog rizika od predoziranja rivaroksabana i neželjenih efekata leka. Bez želje da budu vezani bilo kojom teorijom, ovi pronalazači veruju da primena verapamila i rivaroksabana dovodi do neočekivane klinički značajne lek-lek interakcije koja negativno utiče na metabolički i klirens izlučivanja rivaroksabana i može dovesti do povećanih neželjenih događaja. Prema tome, u najmanje nekim aspektima, predmetno obelodanjenje predstavlja postupak za smanjenje neželjenih efekata (pojačano krvarenje, kao što je gastrointestinalno krvarenje; ili alternativno smanjenje rizika od zgrušavanja ako se doziranje rivaroksabana prekine) kada se verapamil primenjuje istovremeno sa rivaroksabanom, putem prilagođavanja doze rivaroksabana na manju od trenutno preporučene doze (tj. doze preporučene u Xarelto® uputstvu za lek sa izmenama od 8/2016) kao što je ovde opisano. Na primer, kada preporučena doza rivaroksabana iznosi 20 mg, prilagođena doza rivaroksabana kreće se od 0 mg do oko 19,9 mg (npr., oko 0 mg, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 2,5 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 7,5 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 12,5 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 17,5 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, ili oko 19,9 mg); ili kada preporučena doza rivaroksabana iznosi 15 mg, prilagođena doza rivaroksabana se kreće se od oko 0 mg do oko 14,9 mg (npr., oko 0 mg, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 2,5 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 7,5 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 12,5 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, ili oko 14,9 mg); ili kada preporučena doza rivaroksabana iznosi 10 mg, prilagođena doza rivaroksabana kreće se od oko 0 mg do oko 9,9 mg (npr., oko 0 mg, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 2,5 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 7,5 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, ili oko 9,9 mg).

[0076] Isto tako, za bilo koju od gore navedenih prilagođenih doza rivaroksabana, dnevna doza verapamila se kreće od oko 100 mg do oko 480 mg dnevno (npr. oko 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg ili oko 480 mg), bilo da se primenjuje kao podeljena doza (npr.2-4 puta dnevno) ili pojedinačna doza sa produženim oslobađanjem. Za neke pacijente koji se tretiraju u skladu sa predmetnim obelodanjenjem, pacijent istovremeno ne prima verapamil (tj., doza verapamila je 0 mg/dan).

[0077] Verapamil je klasifikovan kao inhibitor citokroma P450 CYP3A4 i takođe kao inhibitor transportera glikoprotein permeabilnosti (P-gp). FDA klasifikuje verapamil kao umereni CYP3A4 inhibitor, ali ima manji inhibitorni efekat na izlučivanje edoksabana, sličnog inhibitora Faktora Xa, nego eritromicin, koji FDA takođe smatra umerenim CYP3A4 inhibitorom. Štaviše, eritromicin i verapamil se metabolišu (čiste) iz tela pacijenta na suštinski različite načine. Eritromicin se uglavnom metaboliše demetilacijom u jetri pomoću CYP3A4 enzima, a eliminiše se prvenstveno putem žuči, sa malim izlučivanjem putem bubrega (2-15% nepromenjenog leka). Nasuprot tome, kao što je gore objašnjeno, verapamil se podvrgava ekstenzivnom metabolizmu u jetri, i njegovi metaboliti se izlučuju prvenstveno urinom. Pored toga, neki metaboliti (tj. norverapamil i metabolit D-703) takođe imaju inhibitorni potencijal prema P-gp (Pauli-Magnus C i dr. „Characterization of the Major Metabolites of Verapamil as Substrates and Inhibitors of P-glycoprotein.“ J Pharmacol Exp Ther 2000; 293:376-382). Klinički značaj P-gp inhibicije metabolitima verapamila još uvek nije poznat. Prema tome, verapamil i eritromicin su prilično različiti po svojim metaboličkim karakteristikama, posebno po klirensu iz bubrega i mehanizmima pomoću kojih stupaju u interakciju sa P-gp, pa se stoga ne očekuje da studije istovremene primene rivaroksabana/eritromicina pruže klinički uvid direktno relevantan za bilo kakve interakcije između rivaroksabana i verapamila.

[0078] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da istovremena primena verapamila dovodi do smanjenja klirensa (metabolizma i izlučivanja) rivaroksabana iz tela. Štaviše, atrijalna fibrilacija je bolest povezana sa starijim pacijentima, čiji je srednji uzrast oko 70 godina (Fuster V., i dr., Circulation.2006). Stoga, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da je smanjen klirens rivaroksabana usled istovremene primene verapamila takođe verovatno pogoršan oštećenjem vezanim za uzrast i/ili oštećenjem bubrega pacijenata koji primaju lek.

[0079] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da je istovremena primena verapamila i rivaroksabana povezana sa većim udelom neželjenih događaja, na primer u poređenju sa inače identičnim (ili istim) populacijama pacijenata koji ne primaju verapamil.

[0080] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da na farmakokinetiku rivaroksabana bar delimično utiču promene u pacijentovom CYP3A4 metabolizmu i izlučivanju P-gp. Međutim, predmetno obelodanjenje pokazuje da opšte znanje o putevima izlučivanja i metabolizma rivaroksabana nije dovoljno jasno kako bi se predvidelo da li bi neki određeni lek imao neželjene interakcije sa rivaroksabanom, ili da bi se takve neželjene interakcije mogle efikasno rešiti ovde pruženim specifičnim prilagođavanjem doze rivaroksabana, umesto, na primer, eliminisanjem jednog ili oba leka iz tretmana pacijenta. Zaista, opšte znanje u struci ukazuje na to da, osim jakih kombinovanih CYP3A4/P-gp inhibitora, bilo koja primećena promena u izloženosti rivaroksabanu nije klinički relevantna i da u potpunosti treba izbegavati istovremenu primenu rivaroksabana i jakih kombinovanih CYP3A4/P-gp inhibitora.

[0081] Ovaj dokument je već opisao da P-gp inhibitori nemaju nikakve očigledne strukturne karakteristike koje bi se mogle koristiti za predviđanje efekta leka na izlučivanje P-gp (Wessler i dr. The P-glycoprotein transport system and cardiovascular drugs. J. American College of Cardiology Vol 61:25). Slično (uprkos mnogim naporima strukturalnog modeliranja), molekularna struktura leka ne ukazuje jasno na efekat leka na CYP3A4 inhibiciju (Sridhar i dr. Insights on cytochrome P450 enzymes and inhibitors obtained through QSAR studies. Molecules. 17(8): 9283-9305). Stoga bi bilo teško, ako ne i nemoguće, za stručnjaka da predvidi efekat leka na metabolizam jetre ili bubrežno izlučivanje isključivo na osnovu njegove strukture.

[0082] Štaviše, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje takođe govori da čak i empirijski dokazi leka o inhibiciji CYP3A4 metabolizma i/ili P-gp izlučivanju još uvek ne predviđaju da li će lek imati klinički relevantan efekat na izloženost rivaroksabanu.

[0083] Prethodne studije su pokazale da istovremena primena drugih CYP3A4 i P-gp inhibitora nije proizvela klinički relevantne efekte na izloženost rivaroksabanu ili na prevalenciju neželjenih događaja. Na primer, druge studije su pokazale da istovremena primena rivaroksabana i eritromicina (umereni CYP3A4 i jak P-gp inhibitor) dovodi do povećanja izloženosti rivaroksabanu za 34%. Slično tome, istovremena primena rivaroksabana sa klaritromicinom (još jedan jak CYP3A4 inhibitor i umereni P-gp inhibitor) dovela je do povećanja izloženosti rivaroksabanu za 54%. Istovremena primena rivaroksabana i flukonazola (umereni CYP3A4 inhibitor) dovela je do povećanja izloženosti rivaroksabanu za 42% (Mueck i dr. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its

2

elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:455-66). Stoga predmetno obelodanjenje govori da ne pokazuju svi CYP3A4 i P-gp inhibitori klinički relevantne lek-lek interakcije sa rivaroksabanom.

[0084] Verapamil i eritromicin se takođe klinički doziraju sasvim drugačije. Eritromicin je antibiotik koristan za tretman različitih bakterijskih infekcija, i obično se primenjuje u relativno kratkom vremenskom periodu, npr. 1-2 nedelje. Nasuprot tome, verapamil se obično primenjuje za tretman hroničnih stanja kao što su hipertenzija, angina pektoris, srčane aritmije, itd. i primenjuje se tokom mnogo dužih vremenskih perioda. Ova stanja su uobičajeni komorbiditeti i indikacije za upotrebu kod pacijenata koji takođe zahtevaju tretman rivaroksabanom.

[0085] Zapažanje da pacijenti koji su istovremeno primali rivaroksaban predstavljaju 30% prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja rivaroksabana, uprkos tome što čine samo 22% ukupne populacije koja je primala rivaroksaban (pogledati Primer 1) bilo je neočekivano s obzirom na prethodno stanje tehnike koje je sugerisalo da nisu postojale klinički relevantne lek-lek interakcije između verapamila i rivaroksabana. Na primer, Xarelto® (rivaroksaban) uputstvo za lek zaključuje da istovremena upotreba rivaroksabana i verapamila nije rezultovala povećanim krvarenjem pacijenata (pogledati ROCKET AF ispitivanje u odeljku 7.5 Xarelto® uputstva za lek (revidirano 08/2016). Pored toga, poster predstavljen 8. novembra 2015. na American Heart Association 2015 Scientific Sessions zaključuje da upotreba nedihidropiridinskih blokatora kalcijumovih kanala, kao što je verapamil sa rivaroksabanom, nije povezana sa povećanim rizikom od manjeg klinički relevantnog ili velikog krvarenja u poređenju sa pacijentima koji primaju blokatore kalcijumovih kanala koji nisu dihidropiridinski i varfarin (pogledati Poster S4081 - Efficacy and Safety of Rivaroxaban versus Warfarin in Patients Taking Non-dihydropyridine Calcium Channel Blockers: Results from the ROCKET-AF Trial, presented November 8, 2015, American Heart Association, Scientific Sessions 2015, i objavljen na http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/3795/presentation/37668).

[0086] Štaviše, predmetno obelodanjenje takođe govori da povećana incidencija neželjenih događaja nije zajednička za sve CIPA34 i P-gp inhibitore, već je bila prilično neočekivano specifična za verapamil. Na primer, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da istovremena primena rivaroksabana i eritromicina (još jedan umereni CYP3A4 inhibitor i jak P-gp inhibitor) nije povezana sa povećanim ozbiljnim neželjenim događajima krvarenja.

[0087] Otkriće predmetnog pronalaska o potrebi da se prilagodi doza rivaroksabana kada se primenjuje zajedno sa verapamilom takođe je bilo neočekivano na osnovu, između ostalih faktora, narednog: nedostatak bilo kakvih uočenih klinički relevantnih lek-lek interakcija između rivaroksabana i supstrata CYP enzima (npr. Mueck i dr.), očekivana slabija P-gp inhibicija verapamila u poređenju sa eritromicinom, prethodna istorija bezbedne istovremene primene verapamila sa drugim antikoagulansima, uključujući druge direktne inhibitore Faktora Xa. Na primer, prethodne studije koje su razmatrale interakciju između edoksabana (oralnog direktnog inhibitora Faktora Xa) i verapamila, zaključile su da njihova istovremena primena nije dovela do povećanog krvarenja ili drugih neželjenih događaja (Mendell i dr., Drug-drug interaction studies of cardiovascular drugs involving p-glycoprotein, an efflux transporter, on the pharmacokinetics of edoxban, an oral Factor Xa inhibitor. Am. J.

Cardiovasc Drugs (2013) 13:331-342). Shodno tome, etiketa za SAVAYSA™ (edoksaban) ne sugeriše smanjenu dozu za pacijente koji istovremeno primaju verapamil (SAVAYSA™ uputstvo za lek, Najvažnije informacije o propisivanju (revidirano 09/2016), nalazi se na http://dsi.com/prescribing-information-portlet/ getPIContent?productName=Savaysa).

Štaviše, SAVAYSA™ uputstvo za lek pokazuje da istovremena primena edoksabana i verapamila ima manji uticaj na izloženost edoksabanu u poređenju sa istovremenom primenom edoksabana sa eritromicinom, što pokazuju niže GMR vrednosti za Cmaxi AUC parametre verapamila u poređenju sa eritromicinom (npr. Slika 12.1 na SAVAYSA™ uputstvu za lek). Stoga, u meri u kojoj istovremena primena edoksabana/verapamila može da predvidi lek-lek interakcije koje se očekuju za istovremenu primenu rivaroksabana/verapamila, očekuje se da će efekti istovremene primene verapamila biti znatno manji nego kod istovremene primene eritromicina. Međutim, SAVAYSA™ uputstvo za lek ne preporučuje prilagođavanje doze edoksabana kada se primenjuje istovremeno sa eritromicinom ili verapamilom.

[0088] Slično tome, jedine klinički značajne interakcije između lekova identifikovane u ELIQUIS® (apiksaban) uputstvu za lek (revidirano 9/2015) su sa jakim dvostrukim CYP3A4 i P-gp inhibitorima kao što su ketokonazol, itrakonazol i klaritromicin.

[0089] Pored toga, etiketa dabigatrana (PRADAXA®), drugog antikoagulansa, navodi da interakcija dabigatrana sa različitim P-gp inhibitorima (npr. verapamil, amiodaron, kinidin,

2

klaritromicin i tikagrelor) ne zahteva prilagođavanje doze PRADAXA®, i da ovaj zaključak ne treba ekstrapolirati na druge P-gp inhibitore, što dalje ukazuje da je P-gp inhibicija nepredvidiva i da stručnjak ne bi koristio proučavanje određenog leka da se direktno informiše o uputstvima za doziranje drugog leka. Iz tog razloga, studije interakcija između, na primer, rivaroksabana i eritromicina nisu dobar prediktor za interakcije između npr. rivaroksabana i verapamila.

[0090] Pored toga, u meri u kojoj Xarelto® (rivaroksaban) uputstvo za lek ukazuje da je istovremena upotreba kombinovanih P-gp i CYP3A4 inhibitora kontraindikovana ili da je treba izbegavati (zbog smanjene eliminacije rivaroksabana), postoji niz poznatih alternativnih antikoagulansa, kao što su apiksaban, edoksaban ili dabigatran, boljih profilia sigurnosti i/ili efikasnosti kod pacijenata sa smanjenim klirensom. Pogledati na primer Nielsen i dr., Clin. Res. Cardiol.22 November 2014 (objavljeno na Internetu) koji se odnosi na apiksaban kao prvi izbor za pacijente sa oštećenom bubrežnom eliminacijom zbog svoje uporedive efikasnosti i povoljnog sigurnosnog profila.

[0091] Trenutna FDA odobrena šema doziranja rivaroksabana uključuje dozu od 10-20 mg jednom dnevno. Konkretno, pacijentima sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom preporučuje se uzimanje oralne doze od 20 mg jednom dnevno uz večernji obrok, dok se pacijentima sa dubokom venskom trombozom nakon operacije zamene kuka ili kolena preporučuje da uzimaju dozu od 10 mg jednom dnevno sa ili bez hrane. Xarelto® (rivaroksaban) uputstvo za lek trenutno ne preporučuje smanjenje doze verapamila (https://www.xareltohcp.com/shared /product/xarelto/prescribinginformation.pdf).

[0092] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke tretmana pacijenta kom je potreban tretman inhibitorom Faktora Xa i koji istovremeno prima verapamil, gde navedeni postupak obuhvata primenu smanjene doze inhibitora Faktora Xa u odnosu na preporučenu dozu inhibitora Faktora Xa za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil. U posebnim aspektima, inhibitor Faktora Xa je rivaroksaban.

[0093] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana, gde smanjena doza rivaroksabana iznosi oko 0%, oko 1%, oko 2%, oko 3%,

2

oko 4%, oko 5%, oko 6%, oko 7%, oko 8%, oko 9%, oko 10%, oko 11%, oko 12%, oko 13%, oko 14%, oko 15%, oko 16%, oko 17%, oko 18%, oko 19%, oko 20%, oko 21%, oko 22%, oko 23%, oko 24%, oko 25%, oko 26%, oko 27%, oko 28%, oko 29%, oko 30%, oko 31%, oko 32%, oko 33%, oko 34%, oko 35%, oko 36%, oko 37%, oko 38%, oko 39%, oko 40%, oko 41%, oko 42%, oko 43%, oko 44%, oko 45%, oko 46%, oko 47%, oko 48%, oko 49%, oko 50%, oko 51%, oko 52%, oko 53%, oko 54%, oko 55%, oko 56%, oko 57%, oko 58%, oko 59%, oko 60%, oko 61%, oko 62%, oko 63%, oko 64%, oko 65%, oko 66%, oko 67%, oko 68%, oko 69%, oko 70%, oko 71%, oko 72%, oko 73%, oko 74%, oko 75%, oko 76%, oko 77%, oko 78%, oko 79%, oko 80%, oko 81%, oko 82%, oko 83%, oko 84%, oko 85%, oko 86%, oko 87%, oko 88%, oko 89%, oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, 99%, ili 99,5% doze rivaroksabana preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil, uključujući sve raspone između njih.

[0094] Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana, gde smanjena doza rivaroksabana između oko 0%-99,5% preporučene doze za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil, uključujući sve raspone i podraspone između kako je ovde opisano. Na primer, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena doza rivaroksabana doza iznosi između oko 20-99,5% preporučene doze za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil.

[0095] Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana pacijenta kom je potreban inhibitor Faktora Xa, gde navedeni postupak obuhvata korak primene jedne ili više smanjenih doza rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano) od oko 0 mg, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 2,5 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 6 mg, oko 7 mg, oko 7,5 mg, oko 8 mg, oko 9 mg, oko 10 mg, oko 11 mg, oko 12 mg, oko 12,5 mg, oko 13 mg, oko 14 mg, oko 15 mg, oko 16 mg, oko 17 mg, oko 17,5 mg, oko 18 mg, oko 19 mg, ili manje od oko 20 mg.

[0096] Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu

2

smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde je smanjena doza rivaroksabana između oko 0 mg do manje od oko 20 mg, uključujući sve raspone i podraspone između kako je ovde opisano. Na primer, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena doza rivaroksabana iznosi između oko 0-10 mg, kao što je oko 0 mg, oko 2,5 mg, oko 5 mg, oko 7,5 mg, ili oko 10 mg.

[0097] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana pacijenta kom je potreban inhibitor Faktora Xa, gde navedeni postupak obuhvata korak primene jedne ili više smanjenih doza rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano) od oko 10 µg/Kg, 20 µg/Kg, 30 µg/Kg, 40 µg/Kg, 50 µg/Kg, 60 µg/Kg, 70 µg/Kg, 80 µg/Kg, 90 µg/Kg, 100 µg/Kg, 110 µg/Kg, 120 µg/Kg, 130 µg/Kg, 140 µg/Kg, 150 µg/Kg, 160 µg/Kg, 170 µg/Kg, 180 µg/Kg, 190 µg/Kg, 200 µg/Kg, 210 µg/Kg, 220 µg/Kg, 230 µg/Kg, 240 µg/Kg, 250 µg/Kg, 260 µg/Kg, 270 µg/Kg, 280 µg/Kg, 290 µg/Kg, 300 µg/Kg, 310 µg/Kg, 320 µg/Kg, 330 µg/Kg, 340 µg/Kg, 350 µg/Kg, 360 µg/Kg, 370 µg/Kg, 380 µg/Kg, 390 µg/Kg, 400 µg rivaroksabana po kilogramu telesne težine.

[0098] Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana, gde smanjena doza rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kako je ovde opisano) iznosi između oko 10 µg/kg-300 µg/kg telesne težine, uključujući sve raspone i podraspone između. Na primer, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde se smanjena doza rivaroksabana smanjuje na oko 100 µg/kg-150 µg/kg telesne težine.

[0099] U različitim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana pacijenta sa smanjenom dozom rivaroksabana u odnosu na preporučenu dozu rivaroksabana za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil. Stručnjaci će lako prepoznati da klinički efikasna doza rivaroksabana za pacijenta može zavisiti od različitih faktora uključujući uzrast pacijenta, pol, telesnu težinu, progresiju bolesti, opšte

2

zdravlje, patološko stanje, toleranciju na lek, učestalost doziranja, put primene, itd. Međutim, „preporučena doza“ je doza preporučena u struci, posebno u uputstvu za lek za rivaroksaban, koja je pogodna za određenog pacijenta ili populaciju pacijenata na osnovu priznatih, klinički relevantnih fizičkih kriterijuma utvrđenih tokom, na primer, kliničkih ispitivanja na kojima je zasnovano odobrenje FDA. Stoga, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje govori da je „inače identičan“ pacijent koji istovremeno ne prima verapamil pacijent koji ima suštinski identične fizičke i biofizičke karakteristike kao tretirani pacijent, osim primene verapamila. Prema tome, u nekim aspektima, identičan pacijent može biti eksperimentalni kontrolni pacijent u studijama koje procenjuju tretmane smanjenog doziranja rivaroksabana prema predmetnom pronalasku.

[0100] U postupcima predmetnog obelodanjenja, rivaroksaban se može primeniti bilo kojim pogodnim postupkom ili načinom. Na primer, jedinjenje formule (I) se može primeniti u različitim oblicima kao što je ovde opisano, npr., kapsule, tablete, oralni rastvori ili suspenzije, suvi praškovi ili parenteralni dozni oblici kao što su rastvori ili suspenzije za injekcije ili IV primenu.

[0101] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke tretmana pacijenta kom je potreban tretman sa inhibitorom Faktora Xa i koji istovremeno prima verapamil, gde navedeni postupak obuhvata primenu više od jedne doze rivaroksabana dnevno. Stoga je u nekim aspektima predmetno obelodanjenje usmereno na postupke primene, 1, 2 ili 3 doze rivaroksabana dnevno. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu 2 dnevne doze rivaroksabana sa hranom. U različitim od ovih aspekata, navedene višestruke doze su smanjene doze prema predmetnom pronalasku.

[0102] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke tretmana pacijenta kom je potreban tretman inhibitorom Faktora Xa i koji istovremeno prima verapamil, gde navedeni postupak obuhvata primenu smanjene količine preporučene doze, kako je ovde opisano, za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil, gde pacijent ima isti ili niži Cmaxrivaroksabana u poređenju sa inače identičnim (ili istim) pacijentom koji istovremeno ne prima verapamil, i koji prima preporučenu dozu rivaroksabana. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde Cmax

2

rivaroksabana (uključujući Cmaxstabilnog stanja, Cmax ss) navedenog pacijenta za režim doziranja pronalaska iznosi manje od oko 500 ng/mL, 495 ng/mL, 490 ng/mL, 485 ng/mL, 480 ng/mL, 475 ng/mL, 470 ng/mL, 465 ng/mL, 460 ng/mL, 455 ng/mL, 450 ng/mL, 445 ng/mL, 440 ng/mL, 435 ng/mL, 430 ng/mL, 425 ng/mL, 420 ng/mL, 415 ng/mL, 410 ng/mL, 405 ng/mL, 400 ng/mL, 395 ng/mL, 390 ng/mL, 385 ng/mL, 380 ng/mL, 375 ng/mL, 370 ng/mL, 365 ng/mL, 360 ng/mL, 355 ng/mL, 350 ng/mL, 345 ng/mL, 340 ng/mL, 335 ng/mL, 330 ng/mL, 325 ng/mL, 320 ng/mL, 317 ng/mL, 315 ng/mL, 310 ng/mL, 305 ng/mL, 300 ng/mL, 295 ng/mL, 290 ng/mL, 285 ng/mL, 280 ng/mL, 275 ng/mL, 270 ng/mL, 265 ng/mL, 260 ng/mL, 255 ng/mL, 250 ng/mL, 245 ng/mL, 240 ng/mL, 235 ng/mL, 230 ng/mL, 225 ng/mL, 220 ng/mL, 215 ng/mL, 210 ng/mL, 205 ng/mL, 200 ng/mL, 195 ng/mL, 190 ng/mL, 185 ng/mL, 180 ng/mL, 175 ng/mL, 170 ng/mL, 165 ng/mL, 160 ng/mL, 158 ng/mL, 155 ng/mL, 150 ng/mL, 145 ng/mL, 140 ng/mL, 135 ng/mL, 130 ng/mL, 125 ng/mL, 120 ng/mL, 115 ng/mL, 110 ng/mL, 105 ng/mL, 100 ng/mL, 95 ng/mL, 90 ng/mL, 85 ng/mL, 80 ng/mL, 75 ng/mL, 70 ng/mL, 65 ng/mL, 60 ng/mL, 55 ng/mL, ili oko 50 ng/mL, uključujući sve raspone i podraspone između.

[0103] Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena doza rivaroksabana proizvodi Cmaxrivaroksabana (uključujući Cmaxstabilnog stanja, Cmax ss) između oko 158 ng/mL-317 ng/mL, uključujući sve raspone i podraspone između. Na primer, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana, gde smanjena doza rivaroksabana proizvodi Cmaxrivaroksabana (uključujući Cmaxstabilnog stanja, Cmax ss) od oko 250 ng/mL-300 ng/mL.

[0104] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke u kojima se doza rivaroksabana kod pacijenata koji istovremeno primaju verapamil smanjuje (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kako je ovde opisano), gde smanjena doza rivaroksabana pruža isti ili niži AUC rivaroksabana u poređenju sa inače identičnim (ili istim) pacijentom koji istovremeno ne prima verapamil i koji prima preporučenu dozu rivaroksabana. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde AUC rivaroksabana (AUCinfili AUCss) navedenog pacijenta iznosi manje od oko 200 µg•sat/l, 225 µg•sat/L, 250 µg•sat/L, 275 µg•sat/L, 300 µg•sat/L, 325 µg•sat/L, 350 µg•sat/L, 375 µg•sat/L, 400 µg•sat/L, 425 µg•sat/L, 450 µg•sat/L, 475 µg•sat/L, 500 µg•sat/L, 525 µg•sat/L, 550 µg•sat/L, 575 µg•sat/L, 600 µg•sat/L, 625 µg•sat/L, 650 µg•sat/L, 675 µg•sat/L, 700 µg•sat/L, 725 µg•sat/L, 750 µg•sat/L, 775 µg•sat/L, 800 µg•sat/L, 825 µg•sat/L, 850 µg•sat/L, 875 µg•sat/L, 900 µg•sat/L, 925 µg•sat/L, 950 µg•sat/L, 975 µg•sat/L, 1000 µg•sat/L, 1025 µg•sat/L, 1050 µg•sat/L, 1075 µg•sat/L, 1100 µg•sat/L, 1125 µg•sat/L, 1150 µg•sat/L, 1175 µg•sat/L, 1200 µg•sat/L, 1225 µg•sat/L, 1250 µg•sat/L, 1275 µg•sat/L, 1300 µg•sat/L, 1325 µg•sat/L, 1350 µg•sat/L, 1375 µg•sat/L, 1400 µg•sat/L, 1425 µg•sat/L, 1450 µg•sat/L, 1475 µg•sat/L, 1500 µg•sat/L, 1525 µg•sat/L, 1550 µg•sat/L, 1575 µg•sat/L, 1600 µg•sat/L, 1625 µg•sat/L, 1650 µg•sat/L, 1668 µg•sat/L, 1675 µg•sat/L, 1700 µg•sat/L, 1725 µg•sat/L, 1750 µg•sat/L, 1775 µg•sat/L, 1800 µg•sat/L, 1825 µg•sat/L, 1850 µg•sat/L, 1875 µg•sat/L, 1900 µg•sat/L, 1925 µg•sat/L, 1950 µg•sat/L, 1975 µg•sat/L, 2000 µg•sat/L, 2025 µg•sat/L, 2050 µg•sat/L, 2075 µg•sat/L, 2100 µg•sat/L, 2125 µg•sat/L, 2150 µg•sat/L, 2175 µg•sat/L, 2200 µg•sat/L, 2225 µg•sat/L, 2250 µg•sat/L, 2275 µg•sat/L, 2300 µg•sat/L, 2325 µg•sat/L, 2350 µg•sat/L, 2375 µg•sat/L, 2400 µg•sat/L, 2425 µg•sat/L, 2450 µg•sat/L, 2475 µg•sat/L, 2500 µg•sat/L, 2525 µg•sat/L, 2550 µg•sat/L, 2575 µg•sat/L, 2600 µg•sat/L, 2625 µg•sat/L, 2650 µg•sat/L, 2675 µg•sat/L, 2700 µg•sat/L, 2725 µg•sat/L, 2750 µg•sat/L, 2775 µg•sat/L, 2800 µg•sat/L, 2825 µg•sat/L, 2850 µg•sat/L, 2875 µg•sat/L, 2900 µg•sat/L, 2925 µg•sat/L, 2950 µg•sat/L, 2975 µg•sat/L, 3000 µg•sat/L, 3025 µg•sat/L, 3050 µg•sat/L, 3075 µg•sat/L, 3100 µg•sat/L, 3125 µg•sat/L, 3150 µg•sat/L, 3175 µg•sat/L, 3200 µg•sat/L, 3225 µg•sat/L, 3250 µg•sat/L, 3275 µg•sat/L, 3300 µg•sat/L, 3325 µg•sat/L, 3350 µg•sat/L, 3375 µg•sat/L, 3400 µg•sat/L, 3425 µg•sat/L, 3450 µg•sat/L, 3475 µg•sat/L, 3500 µg•sat/L, 3525 µg•sat/L, 3550 µg•sat/L, 3575 µg•sat/L, 3600 µg•sat/L, 3625 µg•sat/L, 3650 µg•sat/L, 3675 µg•sat/L, 3700 µg•sat/L, 3725 µg•sat/L, 3750 µg•sat/L, 3775 µg•sat/L, 3792 µg•sat/L, ili oko 3800 µg•sat/L, uključujući sve raspone i podraspone između.

[0105] Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena doza rivaroksabana pruža AUC između oko 1668 µg•sat/L do oko 3792 µg•sat/L, uključujući sve raspone i podraspone između. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena

1

doza rivaroksabana proizvodi AUC između oko 2000 µg•sat/L-2400 µg•sat/L.

[0106] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke smanjenja doze rivaroksabana kod pacijenata koji istovremeno primaju verapamil (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena doza uzrokuje da pacijent održi približno isto maksimalno protrombinsko vreme u poređenju sa inače identičnim (ili istim) pacijentom koji istovremeno ne prima verapamil i koji prima preporučenu dozu rivaroksabana. Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na smanjenu dozu rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde je pacijentovo maksimalno protrombinsko vreme iznosi manje od oko 20s, 21s, 22s, 23s, 24s, 25s, 26s, 27s, 28s, 29s, ili oko 30s.

[0107] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke smanjenja doze rivaroksabana kod pacijenata koji istovremeno primaju verapamil (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena doza rivaroksabana pruža procenat rizika od velikog krvarenja, na primer korišćenjem relacije prikazane na SLICI 5, koji iznosi manje od oko 12%, manje od oko 11%, manje od oko 10%, manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4,5%, manje od oko 4%, manje od oko 3,5%, manje od oko 3%, manje od oko 2,5%, manje od oko 2%, manje od oko 1,5%, ili manje od oko 1%. U još nekim aspektima, gore navedeni pacijenti mogu imati normalnu bubrežnu funkciju, ili blago, umereno ili teško oštećenje bubrega.

[0108] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke smanjenja doze rivaroksabana kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog pacijenta sa normalnom funkcijom bubrega, gde smanjena doza rivaroksabana pruža procenat rizika od velikog krvarenja, na primer koristeći relaciju prikazanu na SLICI 5, koji iznosi manje od oko 12%, manje od oko 11%, manje od oko 10%, manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4,5%, manje od oko 4%, manje od oko 3,5%, manje od oko 3%, manje od oko 2,5%, manje od oko 2%, manje od oko 1,5%, ili manje od oko 1%.

2

[0109] Prema tome, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena doza rivaroksabana izaziva da navedeni pacijent pokazuje maksimalno protrombinsko vreme između oko 20 s-30s, uključujući sve raspone i podraspone između. Na primer, u nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na primenu smanjene doze rivaroksabana (u odnosu na preporučenu dozu za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil kao što je ovde opisano), gde smanjena doza rivaroksabana doza proizvodi maksimalno protrombinsko vreme između oko 20s-30s.

[0110] Predmetno obelodanjenje je takođe usmereno na postupak tretmana pacijenta kom je potreban tretman inhibitorom Faktora Xa i blokatorom kalcijumskih kanala (kao što je verapamil), gde se tretman primenjuje kako bi se smanjio rizik od moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, tretmanom duboke venske tromboze (DVT), plućne embolije (PE) i za smanjenje rizika od ponovnog pojavljivanja DVT i PE, kao i za profilaksu DVT što može dovesti do PE kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji zamene kolena ili kuka. U nekim otelotvorenjima, postupak može uključivati primenu pacijentu dnevne doze od oko 100, 120, 180, 240300, 360, ili oko 480 mg verapamila, uključujući sve raspone i podraspone između, i primenu doze rivaroksabana (na primer uz večernji obrok) koja je manja od doze preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima blago, umereno ili teško oštećenje bubrega.

[0111] Predmetno obelodanjenje je takođe usmereno na postupak tretmana osobe kojoj je potreban blokator kalcijumskih kanala koji obuhvata primenu doze rivaroksabana (na primer uz večernji obrok) koja je manja od doze preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil. Predmetno obelodanjenje je takođe usmereno na postupak tretmana esencijalne hipertenzije kod pacijenata. U nekim otelotvorenjima, postupak može uključivati primenu pacijentu dnevne doze od oko 100, 120, 180, 240, oko 360 ili oko 480 mg verapamila, uključujući sve raspone i podraspone između, i primenu doze rivaroksabana (na primer uz večernji obrok) koja je manja od doze preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil. U nekim otelotvorenjima, pacijent može imati blago, umereno ili teško oštećenje bubrega i potrebna mu je antikoagulansna terapija.

[0112] Predmetno obelodanjenje takođe upućuje na postupak tretmana pacijenta kom je potreban tretman inhibitorom Faktora Xa i blokatorom kalcijumskih kanala (kao što je verapamil), gde se tretman primenjuje kako bi se smanjio rizik od moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata koji nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, tretmanom duboke venske tromboze (DVT), plućne embolije (PE) i za smanjenje rizika od ponovnog pojavljivanja DVT i PE, kao i za profilaksu DVT koji može dovesti do PE kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene kolena ili kuka. U nekim aspektima, postupak može uključivati primenu pacijentu dnevne doze blokatora kalcijumskih kanala i primenu doze rivaroksabana (na primer uz večernji obrok) koja je manja od doze preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil. U nekim aspektima, pacijent ima blago, umereno ili teško oštećenje bubrega.

[0113] Predmetno obelodanjenje je takođe usmereno na postupak tretmana esencijalne hipertenzije kod pacijenata. U nekim aspektima, postupak može uključivati primenu blokatora kalcijumskih kanala pacijentu i primenu doze rivaroksabana (na primer uz večernji obrok) koja je manja od doze preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil. U nekim aspektima, pacijent može imati blago, umereno ili teško oštećenje bubrega i potrebna mu je antikoagulansna terapija.

[0114] U nekim aspektima, pacijent ima CLCrveći od ili jednak oko 90 mL/min, veći od ili jednak oko 80 mL/min, oko 50-79 mL/min, oko 60-89 mL/min, oko 30-49 mL/min, oko 30-59 mL/min, manje od oko 30 mL/min, oko 15-29 mL/min, ili manji od oko 15 mL/min, uključujući sve raspone i sve podraspone između. U nekim aspektima, doza rivaroksabana je manja od doze preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil, i iznosi oko 0%, najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45%, najmanje oko 50%, najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, ili najmanje oko 99,5%, i svi rasponi i podrasponi između, od doze preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil.

[0115] U nekim aspektima, pacijent ima CLCrveći od ili jednak oko 90 mL/min, veći od ili jednak oko 80 mL/min, oko 50-79 mL/min, oko 60-89 mL/min, oko 30-49 mL/min, oko 30-

4

59 mL/min, manji od oko 30 mL/min, oko 15-29 mL/min, ili manji od oko 15 mL/min, uključujući sve raspone i sve podraspone između, i doza rivaroksabana iznosi manje od: oko 19,9 mg, oko 19 mg, oko 18 mg, oko 17,5 mg, oko 17 mg, oko 16 mg, oko 15 mg, oko 14 mg, oko 13 mg, oko 12,5 mg, oko 12 mg, oko 11 mg, oko 10 mg, oko 9 mg, oko 8 mg, oko 7,5 mg, oko 7 mg, oko 6 mg, oko 5 mg, oko 4 mg, oko 3 mg, oko 2,5 mg, oko 2 mg, oko 1 mg, ili oko 0 mg, uključujući sve raspone i podraspone između. U nekim aspektima, doza rivaroksabana je manja od doze preporučene za inače identičnog (ili istog) pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil, i iznosi oko 0 mg, najmanje oko 1 mg, najmanje oko 2 mg, najmanje oko 2,5 mg, najmanje oko 3 mg, najmanje oko 4 mg, najmanje oko 5 mg, najmanje oko 6 mg, najmanje oko 7 mg, najmanje oko 7,5 mg, najmanje oko 8 mg, najmanje oko 9 mg, najmanje oko 10 mg, najmanje oko 11 mg, najmanje oko 12 mg, najmanje oko 12,5 mg, najmanje oko 13 mg, najmanje oko 14 mg, ili manje od oko 15 mg, uključujući sve raspone i podraspone između. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza verapamila iznosi 100 mg. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza verapamila iznosi 120 mg. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza verapamila iznosi 180 mg. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza verapamila iznosi 240 mg. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza verapamila iznosi 360 mg. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza verapamila iznosi 480 mg.

[0116] Predmetno obelodanjenje je takođe usmereno na postupak tretmana bolesti koronarne arterije kod pacijenta. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana bolesti perifernih arterija kod pacijenta. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana atrijalne fibrilacije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana duboke venske tromboze. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana pacijenata koji su podvrgnuti velikoj ortopedskoj hirurgiji. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak profilakse duboke venske tromboze. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak profilakse duboke venske tromboze posle abdominalne hirurgije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak profilakse duboke venske tromboze posle operacije zamene kuka. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak profilakse duboke venske tromboze posle operacije zamene kolena. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana ponavljajućeg događaja duboke venske tromboze. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana pacijenata sa srčanim udarom. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije tromboembolije kod atrijalne fibrilacije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana plućne embolije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana ponavljajućeg događaja plućne embolije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na profilaksu tromboembolijskog moždanog udara. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana venske tromboembolije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije ishemijskog moždanog udara. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana ponavljajućeg infarkta miokarda. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana sindroma antifosfolipidnog antitela. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana bolesti srpastih ćelija. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije i tretmana venske tromboembolije kod pacijenata sa rakom. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana tromboze povezane sa rakom. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana pacijenata sa rakom sa ugrušcima povezanim sa centralnom linijom u gornjem ekstremitetu. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak smanjenja rizika od venske tromboembolije nakon otpuštanja kod medicinski bolesnih pacijenata. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana male dece sa venskom trombozom (6 meseci - 5 godina). U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana arterijske ili venske tromboze kod dece od rođenja do manje od 6 meseci. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana trombofilakse kod pedijatrijskih pacijenata od 2 do 8 godina nakon fontan procedure. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana valvularne bolesti srca i atrijalne fibrilacije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom sa bioprostetičkim mitralnim ventilima. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana simptomatske izolovane distalne duboke venske tromboze. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana tromboze površinske vene. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije tromboze nakon zamene aortnog ventila sa protezom biološkog ventila. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije ponavljanja tromboze stenta i kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom zakomplikovanom stabilnom koronarnom bolešću. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana tromboze splanhničke vene. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije rekurentne tromboze kod pacijenata sa hroničnom trombozom portalne vene. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije rekurentne simptomatske venske tromboembolije kod pacijenata sa simptomatskom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak tretmana akutnog ishemijskog moždanog udara sa atrijalnom fibrilacijom. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak profilakse venske tromboembolije kod pacijenata koji su podvrgnuti manjoj ortopedskoj hirurgiji. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak smanjenja rizika od velikih trombotičkih vaskularnih događaja kod pacijenata sa oboljenjem perifernih arterija koji su podvrgnuti postupcima periferne revaskularizacije donjih ekstremiteta. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom predviđenom za kardioverziju. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak smanjenja rizika od smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i koronarnom arterijskom bolešću nakon epizode dekompenzovane srčane insuficijencije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije velikih kardiovaskularnih događaja kod bolesti koronarne ili periferne arterije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak smanjenja rizika od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara kod pacijenata sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije kompozitnog moždanog udara ili sistemske embolije kod pacijenata sa reumatskim valvularnim oboljenjem srca (RVHD) sa atrijalnom fibrilacijom ili treperenjem koji nisu pogodni za terapiju antagonistima vitamina K, ili kod pacijenata sa RVHD bez AF ili treperenja sa najmanje jednim od narednog: povećanje leve pretkomore ≥ 5,5 cm, spontani eho kontrast leve pretkomore, tromb u levoj pretkomori ili česta ektopična aktivnost pretkomore (>1000/24 sata) na Holter EKG. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak prevencije restenoze posle infraingvinalne perkutane transluminalne angioplastike za kritičnu ishemiju ekstremiteta. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupak smanjenja rizika od kardiovaskularnih bolesti, infarkta miokarda, revaskularizacije, ishemijskog moždanog udara i sistemske embolije.

[0117] U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman pacijenta sa zdravstvenim stanjem koje zahteva tretman blokatorom kalcijumskih kanala kao što je verapamil (u kombinaciji sa inhibitorom Faktora Xa), uključujući tretman esencijalne hipertenzije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman hipertenzije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman plućne hipertenzije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na prevenciju i tretman rekurentne i paroksizmalne supraventrikularne tahikardije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman supraventrikularne tahikardije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman atrijalne tahikardije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman spojne tahikardije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman cerebralnog vazospazma. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman hipertrofične kardiomiopatije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman hronične stabilne angine pektoris. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman nestabilne angine pektoris. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman Prinzmetalove varijante angine. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na kontrolu ventrikularnog pulsa kod atrijalne fibrilacije/treperenja. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na prevenciju klaster glavobolje. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na prevenciju migrene. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na prevenciju infarkta miokarda kod pacijenata sa očuvanom funkcijom leve komore. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman maničnih manifestacija bipolarnog poremećaja. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman Rejnoove bolesti. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman bolesti koronarne arterije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman subarahnoidnog krvarenja. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman Dravetovog sindroma. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na terapiju preživljavanja beta ćelija kod dijabetesa tipa I. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman vestibularne migrene. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman hronične subjektivne vrtoglavice. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman erektilne disfunkcije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na prevenciju recidiva keloida. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman refraktorne epilepsije. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman refraktornog meningioma. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman hronične srčane insuficijencije sekundarne neishemijskoj kardiomiopatiji. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman relapsiranog ili refraktornog Hodžkinovog limfoma. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman Marfanovog sindroma. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman manije otporne na tretman. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na prevenciju bolesti bubrega kod pacijenata sa dijabetesom. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman metaboličkog sindroma. U nekim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na tretman hipoglikemije posle gastričnog bajpasa.

[0118] U nekim aspektima, postupak može uključiti primenu samog rivaroksabana pacijentu. U nekim aspektima, primena može biti jednom dnevno. U nekim aspektima, pojedinačna doza rivaroksabana iznosi oko 19,9 mg, oko 19 mg, oko 18 mg, oko 17,5 mg, oko 17 mg, oko 16 mg, oko 15 mg, oko 14 mg, oko 13 mg, oko 12,5 mg, oko 12 mg, oko 11 mg, oko 10 mg, oko 9 mg, oko 8 mg, oko 7,5 mg, oko 7 mg, oko 6 mg, oko 5 mg, oko 4 mg, oko 3 mg, oko 2,5 mg, oko 2 mg, oko 1 mg, oko 0 mg, uključujući bilo koji raspon i podraspon između. U nekim aspektima, dnevna doza rivaroksabana iznosi 0 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg ili 15 mg. U nekim aspektima, postupak može uključivati dnevnu primenu rivaroksabana sa aspirinom. U nekim aspektima, učestalost primene rivaroksabana je dva puta dnevno. U nekim aspektima, učestalost primene aspirina je jednom dnevno.

[0119] U nekim aspektima, kada se aspirin primenjuje zajedno sa rivaroksabanom kako je ovde opisano, pojedinačna doza aspirina može iznositi oko 150 mg, oko 140 mg, oko 130 mg, oko 120 mg, oko 110 mg, oko 100 mg, oko 90 mg, oko 80 mg, oko 70 mg, uključujući bilo koji raspon i podraspon između. U nekim aspektima, dnevna doza aspirina iznosi 100 mg. U nekim aspektima, postupak može uključiti primenu samog aspirina pacijentu. U nekim aspektima, primena može biti jednom dnevno. U nekim aspektima, dnevna doza aspirina može iznositi 150 mg, oko 140 mg, oko 130 mg, oko 120 mg, oko 110 mg, oko 100 mg, oko 90 mg, oko 80 mg, oko 70 mg, uključujući bilo koji raspon i podraspon između. U nekim aspektima, dnevna doza aspirina iznosi 100 mg.

[0120] U nekim aspektima, postupci opisane ovde mogu sprečiti velike neželjene srčane događaje. U nekim aspektima, neželjeni srčani događaji mogu uključivati, ali nisu ograničeni na kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda i moždani udar. U nekim otelotvorenjima, postupci se mogu koristiti za sprečavanje moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata. U nekim otelotvorenjima, pacijenti imaju nevalvularnu atrijalnu fibrilaciju (AF) sa jednim ili više faktora rizika. U nekim otelotvorenjima, postupci se mogu koristiti za prevenciju ili tretman plućne embolije (PE) kod odraslih. U nekim otelotvorenjima, postupci se mogu koristiti za prevenciju ili tretman duboke venske tromboze (DVT) kod odraslih. U nekim otelotvorenjima, postupci se mogu koristiti za istovremeno sprečavanje ili tretman rekurentne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod odraslih. U nekim otelotvorenjima, postupci se mogu koristiti za prevenciju ili tretman venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata. U drugim otelotvorenjima, odrasli pacijenti se podvrgavaju elektivnoj operaciji zamene kuka.

[0121] U nekim aspektima, postupci se mogu koristiti za prevenciju ili tretman venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata. U drugim aspektima, odrasli pacijenti se podvrgavaju elektivnoj operaciji zamene kolena. U nekim aspektima, postupci se mogu koristiti za prevenciju ili tretman aterotrombotičkih događaja. U nekim aspektima, aterotrombotički događaji mogu uključivati, ali nisu ograničeni na kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda ili moždani udar. U nekim aspektima, prevencija ili tretman mogu biti nakon akutnog koronarnog sindroma kod odraslih pacijenata. U nekim aspektima, odrasli pacijenti imaju povišene srčane biomarkere. U drugim aspektima, odrasli pacijenti nisu imali prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) kada istovremeno primaju samu acetilsalicilnu kiselinu (ASA). U nekim aspektima, odrasli pacijenti nisu imali prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) kada istovremeno primaju acetilsalicilnu kiselinu (ASA) i klopidogrel. U nekim aspektima, odrasli pacijenti nisu imali prethodni moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) kada istovremeno primaju acetilsalicilnu kiselinu (ASA) plus ili tiklopidin.

PRIMERI

Primer 1 - Lek-lek interakcija oralnog verapamila i rivaroksabana

[0122] Sprovedeno je ispitivanje na dobrovoljnim pacijentima sa zdravim i sa blagim oštećenjem bubrega kako bi se procenile farmakokinetičke i farmakodinamičke posledice istovremene primene rivaroksabana i verapamila. Ova početna studija je nerandomizovana, otvorena, kontrolisana studija rivaroksaban-verapamil lek-lek interakcije.

[0123] Tokom početnog dela studije, pacijenti primaju jednu dozu od 20 mg rivaroksabana uz doručak bez istovremene primene verapamila. Ovi pacijenti su podvrgnuti različitim jednokratnim i longitudinalnim farmakokinetičkim (PK) i farmakodinamičkim (PD)

4

analizama. Nivoi rivaroksabana u plazmi pacijenata se prate najmanje 72 sata nakon primanja doze rivaroksabana. Cmaxi izračunavaju se AUC vrednosti za svaku dozu. Pacijenti se takođe podvrgavaju opštem fizičkom pregledu kako bi se utvrdili opšte zdravlje i blagostanje.

[0124] Dodatni farmakodinamički pokazatelji se takođe prikupljaju za svakog pacijenta, uključujući, ali ne ograničavajući se na: protrombinsko vreme (koristeći STA® Neoplastin® postupak) i aktivnost Faktora Xa. Protokoli za svaku od ovih analiza su opisani kod (Nielsen i dr 2015. Renal Function and non-vitamin K oral anticoagulants in comparison with warfarin on safety and efficacy outcomes in atrial fibrillation patients: a systemic review and metaregression analysis. Clin Res Cardiol May 104(5): 418-429).

[0125] Tokom drugog dela studije, pacijenti primaju dozu verapamila od 180 mg na Dan 8, 240 mg na Dan 9 i 360 mg na Dane 10-15 kako bi se postigle stabilne koncentracije verapamila u plazmi. Na Dan 15, pacijenti će dobiti 360 mg verapamila zajedno sa dozama od 20 mg rivaroksabana opisanim za početni deo studije. Sve farmakokinetičke i farmakodinamičke analize se ponavljaju na pacijentima koji primaju ovaj tretman.

[0126] PK i PD rezultati za terapiju samo rivaroksabanom i istovremenu rivaroksabanverapamil terapiju su upoređeni kako bi se odredio sigurnosni profil rezultujućih doza rivaroksabana.

[0127] Rezultati pokazuju da istovremena primena verapamila sa rivaroksabanom dovodi do veće koncentracije rivaroksabana u plazmi, produženog PT i povećane inhibicije Faktora Xa.

Primer 2 - Farmakokinetika i koncentracije rivaroksabana u plazmi kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega i normalnom bubrežnom funkcijom

[0128] Kako bi se procenio efekat verapamila stabilnog stanja na farmakokinetiku, farmakodinamiku i sigurnost rivaroksabana, sprovedena je studija na pacijentima sa blagim oštećenjem bubrega ili normalnom funkcijom bubrega. Uključeni su pacijenti sa blagim oštećenjem bubrega ili sa normalnom funkcijom bubrega. Pacijenti su primili jednu dozu rivaroksabana od 20 mg („Period I“) prvog dana studije, i nakon perioda ispiranja, jednu 20 mg dozu rivaroksabana i dozu od 360 mg verapamila u stanju ravnoteže („Period III“).

[0129] Bubrežna funkcija pacijenata je određena merenjem klirensa kreatinina (CLCr).

Pacijenti koji su imali CLCr≥90 ml/min kategorisani su kao oni sa normalnom bubrežnom funkcijom, dok su pacijenti koji su imali CLCr50-79 ml/min kategorisani kao sa blagim oštećenjem bubrega. Uzorci krvi su sakupljeni i obrađeni prema standardnim protokolima. Koncentracije rivaroksabana u plazmi merene su Dana 1 studije nakon 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, i 12 sati, Dana 2 nakon 24 i 36 sati, Dana 3 nakon 48 sati, i Dana 4 nakon 72 sata, i prikazani su u Tabelama 1A-8 u nastavku.

4

[0130] Farmakokinetički podaci rivaroksabana u plazmi za grupe sa normalnom funkcijom bubrega i grupe sa blagim oštećenjem bubrega koje su primale i rivaroksaban sam (Period I) i rivaroksaban i verapamil (Period III) predstavljeni su u tabelama u nastavku:

1

2

4

Primer 3 - Koncentracije rivaroksabana u plazmi i rizik od velikog krvarenja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega

[0131] Kako bi se procenio odnos između nivoa rivaroksabana u plazmi i rizika od velikog krvarenja, pacijentima sa blagom bubrežnom insuficijencijom je data jedna doza rivaroksabana od 20 mg prvog dana studije (kao što je opisano u studiji u Primeru 2). Uzorci krvi su sakupljeni i obrađeni prema standardnim protokolima. Koncentracije rivaroksabana u plazmi merene su na Dan 1 i Dan 15. Kako je prikazano na SLIKAMA 1 i 2, rizik od velikog krvarenja na osnovu PT vrednosti bio je u pozitivnoj korelaciji sa povećanom koncentracijom rivaroksabana u plazmi. Rezultati su pokazali jasnu linearnu vezu između farmakokinetike i farmakodinamike rivaroksabana kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i blagom bubrežnom insuficijencijom.

[0132] Takođe je ispitana površina stabilnog stanja ispod krive (AUC) rivaroksabana u plazmi kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagim oštećenjem bubrega pod različitim režimima tretmana. Kao što je prikazano na SLICI 3, krajnji levi dijagramni od 6 polja (studija 10842) pokazuju distribuciju AUC vrednosti za različite nivoe doziranja rivaroksabana (10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, and 80 mg, respektivno) prethodno izmerenih u kliničkim ispitivanjima koja podržavaju FDA odobrenje za Xarelto® (rivaroksaban). Narednih devet dijagrama (studije 10993, 10999, 12359, 12680, 11273, 10989, i 11938) u sredini predstavljaju pacijente koji su tretirani jednom 20 mg dozom rivaroksabana pod normalnim stanjem, uz zuzdržavanje od hrane ili nakon obroka. Svi pokazuju geometrijsku sredinu plus ili minus jednu standardnu devijaciju. Poslednja četiri dijagrama pokazuju distribuciju AUC vrednosti izmerenih u ovoj studiji, za pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (označeni sa „N“) i pacijente sa blagim oštećenjem bubrega (označeni kao „MRI“) koji su bili tretirani sa jednom 20 mg dozom rivaroksabana („P1“) ili jednom 20 mg dozom rivaroksabana i 360 mg verapamila („P3“). Ova četiri pokazuju geometrijsku sredinu i pun raspon minimalnih i maksimalnih vrednosti pacijenata.

[0133] Rezultati na SLICI 3 pokazuju da je geometrijska sredina kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega tretiranih i rivaroksabanom i verapamilom u ovoj studiji bila za oko jednu standardnu devijaciju viša od srednjih nivoa AUC kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega tretiranih jednom dozom od 80 mg rivaroksabana. Ova studija pokazuje da su pacijenti sa blagim oštećenjem bubrega koji su uzimali i rivaroksaban i verapamil imali srednje AUC vrednosti znatno iznad nivoa AUC primećenih kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom tretiranih jednom 20 mg dozom rivaroksabana; to jest, takvi pacijenti koji istovremeno primaju rivaroksaban i verapamil imaju AUC vrednosti znatno veće od vrednosti koje FDA trenutno smatra prihvatljivim.

[0134] Drugi prikaz ovih podataka je prikazan na SLICI 4. Oznaka „A“ predstavlja gornju granicu 90% intervala pouzdanosti AUC stabilnog stanja pacijenata koji su primili 20 mg rivaroksabana, oko 3,792 µg•sat/L. Oznaka „B“ je procenjen AUC stabilnog stanja, oko 3,404 µg•sat/L za pacijente koji su primili pojedinačnu dozu od 10 mg rivaroksabana u kombinaciji sa jakim CYP3A4/Pgp inhibitorom. Oznaka „C“ je gornja granica intervala pouzdanosti od 90% nivoa AUC stabilnog stanja kod pacijenata koji su tretirani jednom 20 mg dozom rivaroksabana posle obroka, oko 2,448 µg•sat/L. Preostala 4 dijagrama su reprodukovani sa SLIKE 3, SLIKA 4 pokazuje da su AUCinfvrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega („MRI“) tretiranih jednom 20 mg dozom rivaroksabana i 360 mg verapamila (P3) značajno veće nego što se očekivalo iz prethodnih studija. Na primer, geometrijska sredina AUC stabilnog stanja za takve pacijente bila je viša od gornje granice sigurnosti identifikovane u FDA Clinical Pharmacology pregledu za rivaroksaban, pokazujući da značajan deo relevantne populacije pacijenata koji imaju blago oštećenje bubrega ima AUC vrednosti koji su van raspona prihvaćenog od strane FDA. Dalje, ova studija pokazuje da značajan deo pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega tretiranih rivaroksabanom i verapamilom ima nivoe u plazmi značajno više od gornje granice intervala pouzdanosti od 90% nivoa AUC stabilnog stanja kod pacijenata iz studija odobrenja za rivaroksaban sa jednom 20 mg dozom rivaroksabana (Oznaka pokazujući veći rizik od krvarenja nego što je trenutno priznato u struci. Pored toga, ova studija pokazuje da pacijenti sa blagim oštećenjem bubrega imaju nivoe rivaroksabana u plazmi koji su značajno viši od gornje granice intervala pouzdanosti od 90% nivoa AUC stabilnog stanja kod pacijenata iz studija odobrenja za rivaroksaban koji su tretirani jednom 20 mg dozom rivaroksabana (Oznaka pokazujući veći rizik od krvarenja nego što je trenutno priznato u struci.

[0135] SLIKA 5 pokazuje da je odnos između AUC stabilnog stanja rivaroksabana i rizika od velikog krvarenja. Grupa „a“ na SLICI 5 predstavlja prosečnu geometrijsku sredinu pacijenata nakon obroka u dve studije (10989 i 11938) koji su uzeli jednu 20 mg dozu rivaroksabana i imali prosečan AUC od približno 2,026 µg•sat/L, što je odgovaralo riziku od oko 3% od velikog krvarenja. Grupa „b“ na SLICI 5 predstavlja pacijente sa blagim oštećenjem bubrega koji su uzeli jednu 20 mg dozu rivaroksabana i 360 mg verapamila i imali su procenjen AUCinfod približno 5,469 µg•sat/L, što pokazuje da je blago oštećenje bubrega izazvalo veću akumulaciju rivaroksabana u plazmi i dovelo do 2,5 puta većeg rizika od velikog krvarenja u poređenju sa populacijom u Grupi „a". Grupa „c“ predstavlja prosek tri pacijenta u grupi „b“ koji su imali najveći AUCinf, što je bilo oko 8,143 µg•sat/L. Rizik od velikog krvarenja kod pacijenata u grupi „c“ bio je najmanje 5 puta veći u poređenju sa populacijom u grupi „a“, i čak nije bio vidljiv na ovoj skali.

Primer 4 - Matematički modeli za određivanje režima ponovnog doziranja rivaroksabana za smanjenje rizika od velikog krvarenja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega

[0136] Kako bi smanjio rizik od velikog krvarenja za različite populacije koje su među grupama visokog rizika identifikovanim gore, podnosilac prijave je kreirao eksponencijalni matematički model i logaritamski matematički model za izračunavanje odgovarajućih režima doziranja rivaroksabana za ove populacije kako bi se postigli AUC i Cmaxkoji su u okviru sigurnosnih preporuka.

[0137] Ova studija je identifikovala različite ciljane AUC vrednosti koje predstavljaju različite potencijalne nivoe AUC iznad kojih bi mogao postojati ozbiljan rizik od krvarenja kod pacijenata tretiranih rivaroksabanom kao što je ovde opisano. Konkretno, pozivajući se na SLIKU 4, AUC vrednosti iznad oko 3,792 µg•sat/L (gornja granica 90% intervala pouzdanosti AUC stabilnog stanja pacijenata koji su primili 20 mg rivaroksabana, Oznaka „A“), iznad oko 3,404 µg•sat/L (procenjena AUC stabilnog stanja za pacijente koji su primili pojedinačnu dozu rivaroksabana od 10 mg u kombinaciji sa jakim CYP3A4/Pgp inhibitorom, Oznaka „B“), ili oko 2,448 µg•sat/L (gornja granica intervala pouzdanosti od 90% nivoa AUC stabilnog stanja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega tretiranih jednom 20 mg dozom rivaroksabana posle obroka, Oznaka su sve potencijalne AUC vrednosti iznad kojih bi postojao neprihvatljiv nivo rizika od krvarenja.

[0138] Dobro je poznato da se farmakokinetičke karakteristike lekova razlikuju među pojedincima. Dakle, PK parametri kao što je AUCinfi Cmaxunutar populacije pacijenata ili podgrupe su okarakterisane statistički, koristeći parametre kao što su maksimalne i minimalne vrednosti, srednja vrednost (aritmetička i geometrijska), medijana, prosek najviša 3 nivoa u populaciji pacijenata i interval pouzdanosti od 90% (koji ima gornju i donju granicu). Kada se procenjuju rizici povezani sa tretmanom lekovima (npr. rizik od krvarenja povezan sa tretmanom rivaroksabanom), može biti poželjno da se osigura da cela populacija pacijenata ima AUC (ili Cmax) vrednosti koje padaju ispod nivoa koji je identifikovan kao neprihvatljivo rizičan (npr. koji se naziva „ciljanom“ vrednošću. U ovom slučaju, lek treba dozirati tako da maksimalni AUC ili Cmaxvrednost u populaciji ili podgrupi pada na ili ispod ciljane vrednosti. U drugim procenama rizika, lek treba dozirati tako da drugi statistički parametri koji karakterišu odgovarajuće PK vrednosti populacije pacijenata (srednja vrednost, medijana, granice intervala pouzdanosti od 90%) padaju na ili ispod ciljane vrednosti. Kao što je u nastavku prikazano u Tabelama 9-124, podnosilac predmetne prijave je izračunao, na osnovu različitih modela, maksimalnu dozu rivaroksabana za različite pacijente (npr. koji imaju različite nivoe oštećenja bubrega i/ili istovremeni tretman sa verapamilom) koja će pružiti AUCinfili Cmaxvrednosti ne veće od „ciljane“ AUCinfili Cmaxvrednost, za odgovarajući statistički parametar koji karakteriše PK distribuciju populacije pacijenata. To jest, za određenu populaciju pacijenata i ciljanu vrednost (AUC ili Cmax), podnosilac prijave je izračunao maksimalnu dozu rivaroksabana koja neće pružiti više od te ciljane vrednosti za maksimalnu, minimalnu, srednju (aritmetičku ili geometrijsku), medijanu, prosek 3 najveće vrednosti, ili gornju ili donju granica intervala pouzdanosti od 90% PK parametra (AUCinfili Cmax) u populaciji pacijenata.

[0139] Eksponencijalni model je korišćen za procenu režima ponovnog doziranja rivaroksabana. Formula je prilagođena velikom intervalu podataka o doziranju rivaroksabana, koji obuhvata doze od 5 mg do 80 mg, 16-ostruki raspon. Dobijena formula je zatim indeksirana sa stvarnim AUC primećenim u studiji i korišćena za izračunavanje preporučene prilagođene doze. U Tabelama 9-11 u nastavku, tri cilja AUCinfeksponencijalnog ponovnog doziranja (površina ispod krive ekstrapolirana u beskonačnost) su identifikovani korišćenjem AUC vrednosti koje odgovaraju „A", „B“ i „C“ na SLICI 4, kao što je razmatrano iznad, za pacijente sa blagim oštećenjem bubrega, i koji primaju i rivaroksaban i verapamil (Tabela 9) ili za pacijente sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani samo rivaroksabanom (Tabela 10). Tabela 11 prikazuje odgovarajuće ponovno doziranje za pacijente bez oštećenja bubrega („normalno“) koji primaju i rivaroksaban i verapamil.

[0140] Dole prikazano ponovno doziranje predstavlja pojedinačne aspekte postupka predmetnog obelodanjenja. Vrednost u odgovarajućim kolonama Doza 1, Doza 2 i Doza 3 je maksimalna doza rivaroksabana koja treba da se primeni pacijentu koji spada u klasu pacijenata definisanu u zaglavlju tabele, kako bi se pružila PK vrednost (tj. AUC ili Cmax) koja ne prelazi odgovarajući PK parametar za Cilj 1, Cilj 2 ili Cilj 3 za odgovarajući statistički parametar. Na primer, izračunata vrednost od 8,7 mg rivaroksabana za „maksimalnu“ Grupu, Doza 1 u Tabeli 9 predstavlja maksimalnu dozu rivaroksabana koju treba primeniti pacijentu sa blagim oštećenjem bubrega, takođe tretiranom verapamilom, kako bi se osiguralo da najviša (tj. maksimalna) AUCinfvrednost dobijena u toj populaciji ne bude veća od 3,792 µg•sat/L. Slično, za tretman pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji uzimaju samo rivaroksaban, kako bi se osiguralo da u populaciji takvih pacijenata, AUCinfgornje granice intervala pouzdanosti od 90% ne pređe 2,448 µg•sat/L, doza od oko 12,2 mg ili rivaroksaban bi bila najveća doza koju bi trebalo primeniti (Tabela 10, Grupa „90% CI, gornja granica”, Doza 3). Tamo gde doza rivaroksabana nije navedena u tabeli, može se koristiti preporučena doza rivaroksabana (kao što je definisano u Xarelto uputstvu za lek revidiranom 08/2016).

[0141] Dakle, u različitim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke tretmana pacijenata sa stanjem za koje je indikovan inhibitor Faktora Xa (izabran iz grupe koja se sastoji od smanjenja rizika od moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, tretman duboke venske tromboze (DVT), tretman plućne embolije (PE), smanjenje rizika od DVT i smanjenje rizika od PE, profilaksa DVT koja dovodi do PE kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji zamene kolena ili kuka) i stanje za koje je indikovan blokator kalcijumskih kanala (kao što je tretman esencijalne hipertenzije), ili bilo koje drugo stanje obelodanjeno ovde, gde navedeni pacijent prima verapamil i količinu rivaroksabana takvu da maksimum, srednja vrednost najviše 3, gornja granica 90% CI, medijana, aritmetička sredina, geometrijska sredina, donja granica 90% CI, ili minimalna AUC ili Cmaxne iznose više od vrednosti Doze 1, Doze 2 ili Doze 3 (u mg) koje se nalaze u odgovarajućim delovima Tabela 9, 11, 12, 14-16, 21, i 22. U različitim takvim aspektima, pacijent ima blago oštećenje bubrega. U drugim aspektima, pacijent ima normalnu bubrežnom funkcijom.

[0142] U raznim drugim aspektima, predmetno obelodanjenje je usmereno na postupke tretmana pacijenata sa stanjem za koje je indikovan inhibitor Faktora Xa (izabran iz grupe koja se sastoji od smanjenja rizika od moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, tretman duboke venske tromboze (DVT), tretman plućne embolije (PE), smanjenje rizika od DVT i smanjenje rizika od PE, profilaksa DVT koja dovodi do PE kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji zamene kolena ili kuka) ili bilo koje drugo stanje ovde obelodanjeno, gde navedeni pacijent prima takvu količinu rivaroksabana da maksimum, srednja vrednost najviše 3, gornja granica 90% CI, medijana, aritmetička sredina, geometrijska sredina, donja granica 90% CI, ili minimalna AUC ili Cmaxne iznose više od vrednosti Doze 1, Doze 2 ili Doze 3 (u mg) koje se nalaze u odgovarajućim delovima Tabela 10, 13, 17-19 i 23-26. U različitim takvim aspektima, pacijent ima blago oštećenje bubrega.

Tabela 9: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 10: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani jednom dozom rivaroksabana korišćenjem eksponencijalnog modela.

1

Tabela 11: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom korišćenjem eksponencijalnog modela.

[0143] Logaritamski model je takođe razvijen i korišćen za procenu ponovnog doziranja rivaroksabana koristeći isti posmatrani 16-ostruki raspon. Ovo je takođe indeksirano sa podacima posmatrane studije i korišćeno za izračunavanje preporuka za prilagođenu dozu. U

2

Tabelama [d]-[f] u nastavku, tri cilja ponovnog doziranja na osnovu AUCinfsu identifikovana korišćenjem AUC vrednosti koje odgovaraju „A", „B“ i „C“ na SLICI 4 kao što je razmatrano iznad, za pacijente sa blagim oštećenjem bubrega, i koji primaju i rivaroksaban i verapamil (Tabela [d]) ili za pacijente sa blagim oštećenjem bubrega koji se tretiraju samo rivaroksabanom (Tabela [e]). Tabela [f] pokazuje odgovarajuću dozu za pacijente bez oštećenja bubrega („normalno“) koji su primali i rivaroksaban i verapamil.

Tabela 12: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom koristeći logaritamski model.

Tabela 13: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani jednom dozom rivaroksabana koristeći logaritamski model.

Tabela 14: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom koristeći logaritamski model.

4

[0144] Analogno ciljanoj AUCinfvrednosti, tri ciljane Cmaxvrednosti su takođe korišćene za izračunavanje režima doziranja rivaroksabana (275, 268 i 317 ng/mL), respektivno, izvedene iz gornje granice 90% intervala pouzdanosti za stabilno stanje Cmaxpacijenata koji su primili 20 mg rivaroksabana, Cmaxza pacijente koji su primili pojedinačnu dozu od 10 mg rivaroksabana u kombinaciji sa jakim CYP3A4/Pgp inhibitorom, i gornja granica 90% intervala pouzdanosti za Cmaxnivo pacijenata koji su primili 20 mg rivaroksabana sa hranom u studiji [11938] i ena na pacijente sa blagim oštećenjem bubrega tretiranih samo jednom 20 mg dozom rivaroksabana, jednom 20 mg dozom rivaroksabana i 360 mg verapamila, i za pacijente sa normalnom bubrežnom funkcijom na jednoj 20mg dozi rivaroksabana i 360 mg verapamila. Ove procene ponovnog doziranja su prikazane u Tabelama [e]-[1] u nastavku.

[0145] Procene ponovnog doziranja rivaroksabana indeksirane uklopljenim eksponencijalnim Cmaxmodelom date su u Tabelama [e]-[h].

Tabela 15: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxpojedinačnih doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 16: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxstabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 17: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxpojedinačnih doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani jednom dozom rivaroksabana korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 18: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxstabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani jednom dozom rivaroksabana korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 19: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxpojedinačnih doza kod pacijenata bez oštećenja bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 20: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxstabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom korišćenjem eksponencijalnog modela.

[0146] Indeksirani rezultati prilagođenog logaritamskog modela režima ponovnog doziranja rivaroksabana prikazani su u tabelama [d]-[f] i [m]-[r], ovde.

Tabela 21: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxpojedinačnih doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom koristeći logaritamski model.

Tabela 22: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxstabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom koristeći logaritamski model.

Tabela 23: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxpojedinačnih doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani jednom dozom rivaroksabana koristeći logaritamski model.

1

Tabela 24: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxstabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega koji su tretirani jednom dozom rivaroksabana koristeći logaritamski model.

2

Tabela 25: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxpojedinačnih doza kod pacijenata bez oštećenja bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom koristeći logaritamski model.

Tabela 26: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxstabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega koji su tretirani i rivaroksabanom i verapamilom koristeći logaritamski model.

Primer 5 - PBPK model za proširenje kliničkih nalaza i određivanje nivoa ponovnog doziranja rivaroksabana kako bi se smanjio rizik od velikog krvarenja

[0147] Fiziološki zasnovan farmakokinetički (PBPK) model je razvijen korišćenjem podataka iz prethodno navedenih kliničkih studija kako bi se potvrdili i proširili ključni nalazi.

Konkretno, kada je u potpunosti razvijen, model je korišćen za određivanje iz višestrukih simulacionih raspona AUC i Cmaxza pacijente sa normalnim bubrezima, sa blagim oštećenjem bubrega i sa umerenim oštećenjem bubrega koji su uzimali samo rivaroksaban i rivaroksaban i verapamil stabilnog stanja. Model je takođe korišćen za testiranje kako će ove grupe reagovati na doze verapamila u rasponu od 0 mg do 360 mg, inkluzivno. Ove AUC i Cmaxvrednosti su korišćene za izračunavanje nivoa ponovnog doziranja na osnovu ovde opisanih eksponencijalnih i logaritamskih postupaka.

[0148] Svaka od vrednosti ponovnog doziranja rivaroksabana navedena u narednim tabelama je aspekt postupaka predmetnog obelodanjenja, gde pacijent koji ima navedeni status bubrega i istovremeno (ili ne, kako je naznačeno) je primao verapamil, i primao je navedenu preporučenu dozu rivaroksabana, može ponovno primati dozu na naznačenom nivou (ili na nivou zaokruženom na najbliži mg ili 0,5 mg).

Tabela 27: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

4

Tabela 28: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 29: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 30: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 31: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 32: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 33: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 34 Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 35: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

1

Tabela 36: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

2

Tabela 37: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 38: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

4

Tabela 39: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 40: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 41: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 42: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 43: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 44: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 45: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 46: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 47: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

1

Tabela 48: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

2

Tabela 49: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 50: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

4

Tabela 51: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 52: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 53: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 54: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 55: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 56: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 57: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 58: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 59: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

1 1

Tabela 60: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1 2

Tabela 61: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 62: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1 4

Tabela 63: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 64: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 65: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 66: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 67: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 68: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 69: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 70: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

11

Tabela 71: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 72: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela [73: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

11

Tabela 74 Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane AUC vrednosti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 75: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 76: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

11

Tabela 77: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

11

Tabela 78: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

11

Tabela 79: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

11

Tabela 80: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

11

Tabela 81: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

12

Tabela 82: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 83: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 84: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

12

Tabela 85: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 86: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

12

Tabela 87: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

12

Tabela 88: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

12

Tabela 89: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 90: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena

12

doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 91: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

12

Tabela 92: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

1

Tabela 93: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

1 1

Tabela 94: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

1 2

Tabela 95: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

1

Tabela 96: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

Tabela 97: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

1 4

Tabela 98: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, korišćenjem eksponencijalnog modela.

1

Tabela 99: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 100: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 101: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 102: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 103: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi

1

20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 104: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

14

Tabela 105: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 106: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 107: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

14

Tabela 108: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 109: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 110: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

14

Tabela 111: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

14

Tabela 112: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

14

Tabela 113: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

14

Tabela 114: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

14

Tabela 115: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 116: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

Tabela 117: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1 1

Tabela 118: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 15 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1 2

Tabela 119: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, bez istovremene primene verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 120: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 120 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1 4

Tabela 121: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 240 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

1

Tabela 122: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana kao odgovor na različite ciljane Cmaxstabilnog stanja kao odgovor na različite ciljane Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega gde preporučena doza iznosi 20 mg rivaroksabana, uz istovremenu primenu 360 mg verapamila, koristeći logaritamski model.

[0149] Dodatno, sistem modela je korišćen za iterativno izračunavanje nivoa doze gde bi rasponi od 97,5-75% pacijenata imali nivoe AUC i Cmaxstabilnog stanja ispod definisanih sigurnosnih ciljanih nivoa. Ovi rezultati su uključeni u Tabele 123 i 124 u nastavku.

1

Tabela 123: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana, prema procentu pacijenata ispod ciljanih AUC vrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega do umerenog oštećenja bubrega, za različite nivoe istovremeno primenjenog verapamila.

1

Tabela 124: Režimi ponovnog doziranja rivaroksabana, prema procentu pacijenata ispod ciljanih Cmaxvrednosti stabilnog stanja kod pacijenata bez oštećenja bubrega do umerenog oštećenja bubrega, za različite nivoe istovremene primene verapamila

1

[0150] Svaka od vrednosti ponovnog doziranja rivaroksabana navedenih u gornjim tabelama je aspekt postupak predmetnog obelodanjenja, gde pacijent koji ima navedeni status bubrega i istovremeno (ili ne, kako je naznačeno) je primao verapamil, može ponovno primati dozu na naznačenom nivou (ili na nivou zaokruženom na najbliži mg ili 0,5 mg).

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Rivaroksaban za upotrebu u postupku za smanjenje rizika od moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, gde postupak obuhvata: (a) primenu pacijentu od oko 100 do oko 480 mg verapamila dnevno; i

(b) primenu doze rivaroksabana pacijentu, koja je manja od doze preporučene za tog pacijenta ako pacijent nije istovremeno primao verapamil, gde doza rivaroksabana preporučena za inače identičnog pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil iznosi 20 mg, i postupak obuhvata primenu doze od oko 10 mg, oko 12,5 mg ili oko 15 mg rivaroksabana pacijentu;

gde pacijent ima CLCrod 50-79 mL/min; i

gde nakon primene rivaroksabana, pacijent pokazuje jedno ili više od narednog:

AUC stabilnog stanja rivaroksabana ne viši od oko 3792 µg•sat/L;

Cmaxstabilnog stanja ne viši od oko 317 ng/mL;

rizik od velikog krvarenja ne veći od oko 4,5%; ili

protrombinsko vreme od 20-30 sekundi.

2. Rivaroksaban za upotrebu u postupku za smanjenje rizika od moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, gde postupak obuhvata (a) primenu pacijentu od oko 100 do oko 480 mg verapamila dnevno; i

(b) primenu doze rivaroksabana pacijentu, koja je manja od doze preporučene za tog pacijenta ako pacijent nije istovremeno primao verapamil, gde doza rivaroksabana preporučena za inače identičnog pacijenta koji istovremeno ne prima verapamil iznosi 15 mg, i postupak obuhvata primenu doze od oko 7,5 mg, oko 10 mg ili oko 12,5 mg rivaroksabana pacijentu;

gde pacijent ima CLCrod 15-49 mL/min; i

gde nakon primene rivaroksabana, pacijent pokazuje jedno ili više od narednog:

AUC stabilnog stanja rivaroksabana ne viši od oko 3792 µg•sat/L;

Cmaxstabilnog stanja ne viši od oko 317 ng/mL;

rizik od velikog krvarenja ne veći od oko 4,5%; ili

protrombinsko vreme od 20-30 sekundi.

3. Rivaroksaban za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde nakon primene rivaroksabana, pacijent pokazuje naredno:

AUC stabilnog stanja rivaroksabana ne viši od oko 3792 µg•sat/L;

Cmaxstabilnog stanja ne viši od oko 317 ng/mL;

rizik od velikog krvarenja ne veći od oko 4,5%; i

protrombinsko vreme od 20-30 sekundi.

4. Rivaroksaban za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde postupak obuhvata primenu pacijentu dnevne doze verapamila od 120, 240, 360, ili 480 mg verapamila.