RS62805B1 - Jedinjenja inhibitori btk - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovo otkriće se odnosi na jedinjenja koja su inhibitori tirozin kinaze, posebno inhibitori Bruton tirozin kinaze ("BTK") i koja su korisna za tretman autoimunih ili inflamatornih bolesti kao što su reumatoidni artritis ("RA"), multiple skleroza ("MS") i/ili sistemski lupus eritematoza ("SLE"). Takođe se odnosi na izradu ovih inhibitora, na farmaceutske kompozicije koje uključuju ove inhibitore i na postupke za upotrebu ovih jedinjenja i kompozicija.

[0002] I pored napretka učinjenog u tretmanu RA, ostaje značajna nezadovoljena potreba za poboljšanim terapijama koje će da obezbede bezbedan i efikasan tretman ovog i drugih autoimunih ili inflamatornih stanja. Postojeći tretmani koriste nesteroidne antiinflamatorne lekove, glukokortikoide i antireumatske lekove koji modifikuju bolest (DMARDi) kao što su metotreksat, inhibitori janus kinaze, inhibitori faktora nekroze tumora, modifikatori kostimulacije, inhibitori interleukina-6 i lekovi koji razaraju B-ćelije. Međutim, zabeleženo je da ova sredstva imaju različite neželjene efekte a tretman sa biološkim sredstvima zahteva injekcije koje neki pacijenti žele da izbegnu. Osim toga, aktuelna paradigma za tretman RA zahteva dugotrajnu primenu agresivnih imunosupresora, što indukuje trajnu remisiju kod manje od 50% pacijenata (videti F.H. Prince, i saradnici, Sustained rheumatoid arthritis remission is uncommon in clinical practice, Arthritis Res. Ther.14 (2) (2012) R<6>8, Targeted Treatments for Rheumatoid Arthritis 2, Burmesterm G.R. i Pope, J.E., Lancet (2017), 389:2238-2248).

[0003] BTK je član TEC familije non-receptor tirozin kinaza. Ona je esencijalna za receptor B ćelija (BCR) tako što posreduje u signalizaciji i odgovorima koji održavaju repertoar B ćelija. Signalizacija preko BCR kontroliše opseg efektora odgovora uključujući aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju zrelih ćelija koje produkuju antitela. Veruje se da su BTK inhibitori korisni za inhibiciju produkcije autoantitela i na taj način leče bolesti posredovane autoantitelima. BTK se takođe ekspresuju u drugim hematopoietičnim ćelijama kao što su monociti, makrofagi i mast ćelije, gde reguliše neke imune odgovore, kao što je stimulacija produkcije TNF preko Fc-receptora. Prema tome, inflamacije posredovane TNF mogu da se moduliraju inhibitorima BTK male molekule. Prekliničke studije inhibitora BTK male molekule su pokazale efikasnost kod modela artritisa indukovanog kolagenom i lupusa (videti na primer, Bruton’s tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis, Whang J. A. i Chang B.Y., Drug Discovery Today (2014),Volume 19, Number 8, 1200-1224).

Ciljanje BTK sa inhibitorima male molekule može da obezbedi prednosti u odnosu na biološke terapije za RA tako što moduliraju odgovore i/ili aktivaciju B ćelija, uz bolje održavanje željene imunokompetence (videti, na primer, Targeting B cells in treatment of autoimmunity, Franks, S. E., i saradnici, Current Opinion in Immunology (2016), 4339-45).

[0004] BTK inhibitori su takođe poznati iz WO2012/170976, WO2014/093230, US2015/152068, GB2516303 i iz Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016, 26(13), 3052-3059.

[0005] U skladu sa tim, postoji nezadovoljena potreba za unapređenim sredstvima koja mogu da obezbede kombinovani profil bezbednog, efikasnog i pogodnog tretmana inflamatorne i/ili autoimune bolesti, bez nedostataka prethodnih sredstava. United States Application Publication US 2014/0162983 otkriva neke kompozicije i postupke za izradu pirimidina i jedinjenja piridina sa aktivnošću BTK inhibitora i navodi jedinjenja korisna za lečenje brojnih bolesti uključujući kancer, lupus, alergijske poremećaje, Sjogrensovu bolest i reumatoidni artritis.

[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje alternativna jedinjenja koja su korisna u tretmanu autoimunih bolesti kao što su RA, MS i/ili SLE. Pored toga, jedinjenja obezbeđuju mogućnost za tretman stanja posredovanih BTK uz poboljšanu efikasnost i uz povoljne profile neželjenih efekata i/ili tolerancije. Jedinjenja iz ovog pronalaska su BTK inhibitori i pokazuju potentnu inhibiciju BTK uz povoljnu selektivnost u odnosu na druge TEC tirozin kinaze. Zbog toga se veruje da su jedinjenja iz ovog pronalaska korisna za tretman stanja u kojima ulogu igra BTK signalizacija, kao što su RA, MS, i/ili SLE.

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:

gde:

D je -CR<2>- ili N, Q je O ili NH,

X je -CH- ili N,

R<1>je -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3ili -C≡CH, R<2>je -H, -F ili -OCF3,

R<3>je -H, -Cl ili -F,

R<4>je

ili

R<5>je -H ili -F,

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0008] U preferiranom ostvarenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I kako je prethodno definisano gde je D = -CR<2>-, R<1>je -Cl, R<3>je -H i R<5>je -H.

[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia:

gde:

D je -CR<2>- ili N, Q je O ili NH,

R<1>je -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3ili - C≡CH,

R<2>je -H, -F ili -OCF3,

R<3>je -H, -Cl ili -F,

R<4>je

ili

R<5>je -H ili -F,

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0010] U preferiranom ostvarenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia kako je prethodno definisano gde je D = -CR<2>-, R<1>je -Cl, R<3>je -H i R<5>je -H.

[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ib:

gde:

D je -CR<2>- ili N, Q je O ili NH,

R<1>je -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3ili -C≡CH, R<2>je -H, -F ili -OCF3,

R<3>je -H, -Cl ili -F,

R<4>je

ili

R<5>je -H ili -F,

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0012] U preferiranom ostvarenju ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ib kako je prethodno definisano gde je D = -CR<2>-, R<1>je -Cl, R<3>je -H i R<5>je -H.

[0013] Naredna posebna ostvarenja su jedinjenja i/ili soli Formule I, Ia i/ili Ib.

[0014] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-[4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0015] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-[3-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0016] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-[4-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0017] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-[4-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0018] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 1-[4-[[5-[2-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0019] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:

1-[3-[[5-[2-(3-hlor-2-fluoro-fenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

3-[5-[5-[(1-prop-2-enoilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]pirimidin-2-il]oksibenzonitril;

1-[3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3S)-3-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[3-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[3-[[5-[2-[3-(trifluorometil)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)-4-fluoro-fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[5-[2-[3-(trifluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[5-[2-(3-fluorofenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[3-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-3-metil-azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[5-[2-(3-hlor-4-fluoro-fenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[5-[2-(3-etinilfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[3-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

(S)-1-(3-((5-(2-((3-(difluorometoksi)fenil)amino)pirimidin-5-il)piridin-3-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;

1-{(3S)-3-[(5-{2-[(6-metilpiridin-2-il)amino]pirimidin-5-il}piridin-3-il)amino]pirolidin-1-il}prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[5-[2-[3-(trifluorometil)anilino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[4-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-ona;

1-[4-[[5-[2-[(6-metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-ona;

1-[4-[[5-[2-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-ona;

1-[4-[[5-[2-(2-piridilamino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-ona; (E)-1-[4-[[5-[2-(3-hlor-anilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-(3-fluorofenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[3-[[6-[2-[3-(trifluorometil)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-[3-(trifluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-(2-fenoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-3-metil-azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-(3,5-difluorofenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-2-metil-azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona, Izomer 1;

1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3S)-3-[[6-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-(3-hlor-4-fluoro-anilino)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[(3S)-3-[[6-[2-[2-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-[3-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[4-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-ona;

1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-[(6-metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[3-[[6-[2-(4-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[3-[[6-[2-(3-metoksifenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[3-[[6-[2-[2-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona;

1-[4-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-ona; (E)-1-[4-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]-4-

1

(dimetilamino)but-2-en-1-ona;

(E)-1-[4-[[6-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona; i

1-[4-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-2-metil-1-piperidil]prop-2-en-1-ona,

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0020] Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili podlogu.

[0021] Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ib ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.

[0022] Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu multiple skleroze. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu sistemskog eritematoznog lupusa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Sjögrenovog sindroma. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu pemfigusa.

[0023] Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu multiple skleroze. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu sistemskog eritematoznog lupusa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Sjögrenovog sindroma. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu pemfigusa.

[0024] Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ib ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ib ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu multiple skleroze. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ib ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu sistemskog eritematoznog lupusa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ib ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Sjögrenovog sindroma. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ib ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu pemfigusa.

[0025] Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu multiple skleroze. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu sistemskog eritematoznog lupusa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Sjögrenovog sindroma. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu pemfigusa.

[0026] Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu multiple skleroze. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu sistemskog eritematoznog lupusa. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu Sjögrenovog sindroma. Osim toga, ovaj pronalazak obezbeđuje 1-[4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu pemfigusa.

[0027] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje reumatoidnog artritisa. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje multiple skleroze. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje sistemskog eritematoznog lupusa. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje Sjögrenovog sindroma. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje pemfigusa.

[0028] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje ili so Formule I, Ia, i/ili Ib i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa. Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje ili so Formule I, Ia, i/ili Ib i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, za upotrebu u tretmanu multiple skleroze. Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje ili so Formule I, Ia, i/ili Ib i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, za upotrebu u tretmanu sistemskog eritematoznog lupusa. Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje ili so Formule I, Ia, i/ili Ib i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, za upotrebu u tretmanu Sjögrenovog sindroma. Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje ili so Formule I, Ia, i/ili Ib i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, za upotrebu u tretmanu pemfigusa.

[0029] Takođe, otkriven je postupak za lečenje reumatoidnog artritisa, koji uključuje primenu efektivne količine jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno. Osim toga, opisan je postupak za lečenje multiple skleroze, koji uključuje primenu efektivne količine jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno. Osim toga, opisan je postupak za lečenje sistemskog eritematoznog lupusa, koji uključuje primenu efektivne količine jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno. Osim toga, opisan je postupak za lečenje Sjögrenovog sindroma, koji uključuje

1

primenu efektivne količine jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno.

[0030] Osim toga, opisan je postupak za lečenje pemfigusa, koji uključuje primenu efektivne količine jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib ili njegove farmaceutski prihvatljive solna pacijentu kome je to potrebno i.

[0031] Takođe je otkriven postupak za lečenje reumatoidnog artritisa koji uključuje primenu efektivne količine 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop- 2-en-1-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno. Osim toga, opisan je postupak za lečenje multiple skleroze koji uključuje primenu efektivne količine 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno.

[0032] Osim toga, opisan je postupak za lečenje sistemskog eritematoznog lupusa koji uključuje primenu efektivne količine 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno. Osim toga, opisan je postupak za lečenje Sjögrenovog sindroma koji uključuje primenu efektivne količine 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno.

[0033] Osim toga, opisan je postupak za lečenje pemfigusa koji uključuje primenu efektivne količine 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2- en-1-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijentu kome je to potrebno.

[0034] Bilo koja referenca u opisu postupaka za tretman se odnosi na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamenate ovog pronalaska za upotrebu u terapiji pri postupku tretmana organizma ljudi (ili životinja).

[0035] Naziv "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so nastalu dodatkom kiseline koja egzistira u konjukciji sa baznim delom jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib. Ove soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli, na primer one soli navedene u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002., što je poznato stručnjaku sa iskustvom u praksi.

[0036] Pored farmaceutski prihvatljivih soli, u pronalasku su razmatrane i druge soli. One mogu da služe kao međuproizvodi u toku prečišćavanja jedinjenja ili u izradi drugih farmaceutski prihvatljivih soli ili su korisne za identifikaciju, karakterizaciju ili prečišćavanja jedinjenja iz pronalaska.

[0037] Kako se ovde koristi, naziv "pacijent" se odnosi na toplokrvne životinje kao što su sisari i uključuje ljude. Čovek je preferirani pacijent. U nekim ostvarenjima, pacijent se dalje karakteriše patnjom zbog autoimune ili inflamatorne bolesti koja može da se poboljša smanjenjem aktivnosti BTK. Autoimuna ili inflamatorna bolest za koju se očekuje korist od smanjenja aktivnosti BTK obuhvata RA, MS, Lupus i posebno SLE, MS uključujući povratnu remitujuću multiple sklerozu (RRMS) i primarno progresivnu multiple sklerozu (PPMS), Sjögrenov sindrom i pemfigus uključujući pemfigus vulgaris.

[0038] Stručnjak sa iskustvom u praksi može da tretira autoimunu ili inflamatornu bolest primenom efektivne količine jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib na pacijentu kod koga se ispoljavaju simptomi. Prema tome, kako se ovde koriste nazivi "tretman" i/ili "lečenje" treba da se odnose na sve procese pri čemu oni mogu da usporavaju, prekidaju, zaustavljaju, kontrolišu ili obustavljaju progresiju prisutnog poremećaja i/ili njegovih simptoma, ali ne mora nužno da dovedu do potpune eliminacije svih simptoma poremećaja. Tretman obuhvata primenu jedinjenja iz ovog pronalaska za tretman autoimune ili inflamatorne bolesti ili stanja kod sisara, posebno kod ljudi, koje će da dovede do koristi zbog smanjenja nivoa aktivnosti BTK i uključuje: (a) inhibiciju dalje progresije bolesti, to jest, zaustavljanje njenog razvoja; i (b) ublažavanje bolesti, to jest, dovođenje do regresije bolesti ili poremećaja ili ublažavanja simptoma ili njihovih komplikacija.

[0039] Kako se ovde koristi, naziv "efektivna količina" jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib, se odnosi na količinu koja je efikasna u lečenju poremećaja, kao što je ovde opisana autoimuna ili inflamatorna bolest. U određivanju efektivne količine ili doze jedinjenja Formule I, Ia, i/ili Ib, razmatraju se brojni faktori, uključujući, koje se jedinjenje Formule I, Ia, i/ili Ib primenjuje; da li postoji istovremena primena drugih sredstava; vrstu sisara; njegovu veličinu, starost i opšte zdravstveno stanje; stepen oboljevanja ili težinu poremećaja, kao što je autoimuni ili inflamatorni poremećaj; odgovor pojedinačnog pacijenta; način primene; karakteristike bioraspoloživosti primenjenog preparata; izabranog režima doziranja; i druge relevantne okolnosti.

[0040] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene sama ili u obliku farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili podlogama, čiji se odnos i priroda određuju prema rastvorljivosti i hemijskim osobinama, uključujući stabilnost, izabrano jedinjenje, izabran način primene i standardnu farmaceutsku praksu. Jedinjenja iz

1

ovog pronalaska, iako su efikasna kao takva, mogu takođe da se formulišu i primene u obliku svojih farmaceutski prihvatljivih soli. Preferirane farmceutske kompozicije mogu da budu formulisane kao tablete, kapsule, rastvori za oralnu primenu ili rastvori za injekcije. Tablete, kapsule ili rastvori mogu da uključe jedinjenje iz ovog pronalaska u količinu efikasnoj za tretiranje pacijenta kome je tretman potreban. Stručnjak sa iskustvom u izradi formulacija može lako da izabere odgovarajući oblik i način primene u zavisnosti od određenih karakteristika izabranog jedinjenja, poremećaja ili stanja koje se tretira, stepena poremećaja ili stanja i drugih relevantnih okolnosti (videti, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012).

[0041] Neke skraćenice su definisane kako sledi: "AcOH" se odnosi na sirćetnu kiselinu; "Ac" se odnosi na acetil; "ACN" se odnosi na acetonitril; "Bn" se odnosi na benzil;" "BOC" se odnosi na terc-butilkarboniloksi; "BTK" se odnosi na Brutono tirozin kinazu; "n-BuLi" se odnosi na n-butillitijum; "sec-BuLi" se odnosi na sec-butillitijum; "Bz" se odnosi na karbobenziloksi; "CIA" se odnosi na artritis indukovan kolagenom; "DCM" se odnosi na dihlormetan ili metilen hlorid; "DIPEA" se odnosi na N,N-diizopropiletilamin; "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid; "DMA" se odnosi na dimetilacetamid; "DMSO" se odnosi na dimetilsulfoksid; "DTT" se odnosi na ditiotreitol; "EDTA" se odnosi na etilendiamin tetacetat; "EGFR" se odnosi na receptor faktora rasta epiderma; "EGTA" se odnosi na etilen glikol-bis(β-aminoetil etar)-N,N,N’,N’-tetrasirćetnu kiselinu; " Et2O" se odnosi na etil etar ili dietil etar; "EtOAc" se odnosi na etil acetat; "EtOH" se odnosi na etanol; "FACS pufer" se odnosi na puferovane fosfatne soli (PBS), 2% seruma goveda, 1 mM EDTA i 0.1% natrijum azida, "h" se odnosi na sat ili sate; "GST" se odnosi na glutation S-transferazu; "HEC" se odnosi na hidroksietil celulozu; "HEPES" se odnosi na 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonsku kiselinu; "HWB" se odnosi na ukupnu krv ljudi; " IC50" se odnosi na koncentraciju sredstva koje produkuje 50% od maksimalnog inhibitornog odgovora; "LC-ES/MS" se odnosi tečnu hromatografiju elektrosprej masenu spektrometriju; "LDA" se odnosi na litijum diizopropilamid; "min" se odnosi na minut ili minute; "Me" se odnosi na metil; "MeOH" se odnosi na metanol ili metil alkohol; "MTBE" se odnosi na metil-terc-butil etar; "NMP" se odnosi na N-metilpirolidinon ili 1-metilpirolidinon; "OAc" se odnosi na acetiloksi; "<33>P" se odnosi na fosfor-33; "P80" se odnosi na surfaktant polisorbat-80; "Prep." se odnosi na izradu. "PO" se odnosi na oralnu primenu; "psi" se odnosi na funtu po kvadratnom inču; "RT" se odnosi na sobnu temperaturu; "TEA" se odnosi na trietilamin; "TFA" se odnosi na trifluorosirćetnu kiselinu; "THF" se odnosi na tetrahidrofuran. "HATU" se odnosi na N-

1

[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid; "XPhos Palladacycle Gen 2" se odnosi na hlor(2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II). Izomer 1 se odnosi na prvi enantiomer koji se eluira hromatografskim prečišćavanjem pod određenim uslovima.

Šema 1

[0043] Šema 1 opisuje aminaciju 3-bromo-5-jodopiridina (I). Kako je dobro dokumentovano u literaturi, za postizanje ovog udvajanja mogu da se koriste različiti uslovi, generalno uključujući tranzicioni metal katalizator i odgovarajući ligand kompleks, kao što je bakar (Ullmann udvajanje) uz prisustvo slabe baze ili paladadijum (Buchwald-Hartwig reakcija unakrsnog udvajanja). Odgovarajuće zaštićeni dodatni amin ostatak (izabran između prethodno opisanih R<4>’) može da bude prisutan u amin supstratu uključenom u unakrsno udvajanje, pri čemu zaštitna grupa (PG) može da se ukloni i kasnije stavi u funkciju u narednim fazama. U pogodne zaštitne grupe spadaju, ali bez ograničenja na, BOC, Bz, Bn,

1

Me, tritil ili acetil. Još preciznije, približno 1 ekvivalent odgovarajuće supstituisanog amina koji sadrži dodatno zaštićen amino ostatak (II) može da se zagreva sa približno 0.75 - 1 equivalentom 3-bromo-5-jodopiridina u prisustvu približno 0.1 - 0.25 ekvivalenata izvora bakara(I), na primer, bakar(I) bromida i približno 0.1 - 0.25 ekvivalenata odgovarajućeg ligand kompleksa, na primer, BINOL ili 1,1’-bi-2-naftola, u pogodnom polarnom rastvaraču, kao što su DMF ili DMSO, koji sadrži približno 1.25 - 1.5 ekvivalenata pogodne baze, kao što su kalijum fosfat ili natrijum karbonat, da se dobije zaštićeni N-arilovani amino produkt (III).

Šema 2

R<6>= H ili -C(CH3)2C(CH3)2-

[0044] Šema 2 opisuje izradu 2-okso- i 2-aminopirimidin-5-il bornih kiselina i estara (VI). Generalno, u SnAr reakciji, kako je dobro poznato stručnjacima u praksi, odgovarajuće supstituisani ili polisupstituisani fenol (IV; D=CR<2>, gde je R<2>izabran od H, F ili OCF3;

Q=OH; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H), supstituisani ili polisupstituisani anilin (IV; aminopiridin D=CR<2>, gde je R<2>izabran od H, F ili OCF3;

Q=OH; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H), supstituisani ili polisupstituisani 2-aminopiridin (IV; D=N; Q=NH2; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H) ili N- supstituisani aminopiridin (IV; D=N; Q=NHCH3ili, na primer, NH-PG, gde je PG zaštićena grupa pogodna za lako uklanjanje kako je dobro

1

opisano u tehnici), može da se udvoji sa 5-bromo-2-hlorpirimidinom, sa ili bez neorganske ili ne-nukleofilne baze, da se dobije odgovarajuće supstituisani ili polisupstituisani 2-fenoksi-5-bromopirimidin (V; D=CR<2>, gde je R<2>izabran od H, F ili OCF3; Q=O; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H), odgovarajuće supstituisani ili polisupstituisani 2-aminofenil-5-bromopirimidin (V; D=CR<2>, gde je R<2>izabran od H, F ili OCF3; Q=N; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H) ili odgovarajuće supstituisani ili polisupstituisani 2-aminopiridil-5-bromopirimidin (V, D=N; Q=NH, R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H), tim redom. Još preciznije, približno 1.0 - 1.25 ekvivalenata odgovarajuće supstituisanog ili polisupstituisanog fenola može da se zagreva, na približno 100 °C, zajedno sa približno 1 ekvivalentom 5-bromo-2-hlorpirimidina i približno 2.5 ili više ekvivalenata odgovarajuće baze kao što je K2CO3, u pogodnom polarnom organskom rastvaraču, na primer, DMF, da se dobije 2-(supstituisano ili polisupstituisano)fenoksi-5-bromopirimidin jedinjenje (V; D=CR<2>, gde je R<2>izabran od H, F ili OCF3; Q=O; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H). Još preciznije, približno 1 ekvivalent supstituisanog ili polisupstituisanog anilina ili 2-aminopiridina i približno 1 ekvivalent 5-bromo-2-hlorpirimidina mogu zajedno da se zagrevaju na odgovarajućoj temperaturi u pogodnom polarnom organskom rastvaraču, na primer, NMP, pod uslovima mikrotalasa, da se dobije 2-(supstituisano ili polisupstituisano) anilino-5-bromopirimidin jedinjenje (V; D=CR<2>, gde je R<2>izabran od H, F ili OCF3; Q=NH; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H) ili 2-(supstituisano ili polisupstituisano) aminopiridil-5-bromopirimidin jedinjenje (V; D=N; Q=NH, R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H), tim redom.

[0045] Konverzija aril bromida ili u bornu kiselinu (R<6>=H) ili boratni estar [R<6>=-C(CH3)2C(CH3)2)-] je dobro poznata u tehnici. Borna kiselina VI (R<6>=H), može da se izradi od jedinjenja tipa V, na primer, u pogodnom polarnom organskom rastvaraču ili smeši rastvarača, na primer, THF/toluen, izmenom litijum-halogen pomoću n-BuLi, sec-BuLi ili LDA, na niskoj temperaturi, neutralisanjem in situ-generisanih vrsta arillitijuma sa trialkilboratom. Naknadnom hidrolizom u pogodnom alkoholnom rastvaraču, može da se dobije borna kiselina. Još preciznije, približno 1 ekvivalent odgovarajuće supstituisanog 2-fenoksi-5-bromopirimidina može da se rastvori u približno 4:1 smeši toluen:THF i ohladi na približno -70 °C. Približno 1.2 - 1.6 ekvivalenata triizopropilborata može da se doda u kapima a nakon toga se na -70 °C polako dodaje približno 1.3 - 1.6 ekvivalenata n-BuLi. Dodavanjem

1

MeOH u višku, a nakon toga zagrevanjem na RT i dodavanjem vode sa podešenim pH za zakiseljavanje može da se dobije odgovarajuće supstituisana 2-fenoksi-pirimidin-5-il borna kiselina (VI; D=CR<2>kako je prethodno opisano; Q=O; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H; R<6>=H). Pored toga, pinakol boratni estar može da se dobije reakcijom udvajanja posredovane tranzicijom metala, kako je dobro opisano u tehnici. Još preciznije, približno 1 ekvivalent odgovarajućeg 2-mono- ili polisupstituisanog fenoksi- ili anilino-5-bromopirimidina (V; D=CR<2>kako je prethodno opisano; Q=O ili N; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H) ili 2-mono- ili polisupstituisanog aminopiridil-5-bromopirimidina (V; D=N; Q=NH, R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H), tim redom, može da se tretira sa približno 1.2 ekvivalenta bis(pinakolato)diborona u prisustvu približno 0.1 - 0.2 ekvivalenta paladijum-ligand kompleksa, na primer, tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) ili 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid - DCM kompleksa i slabe baze, na primer, KOAc, NaOAc ili K2CO3, u polarnom organskom rastvaraču, na primer, Et2O, THF, DMF ili 1,4-dioksanu, u atmosferi anilina ili azota uz zagrevanje, da se dobije odgovarajući 2-mono- ili polisupstituisani fenoksiili anilino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (VI; D=CR<2>kako je prethodno opisano; Q=O ili NH; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H; R<6>= -C(CH3)2C(CH3)2-) ili odgovarajući 2-mono- ili polisupstituisani aminopiridil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (VI; D=N; Q=NH, R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H), tim redom.

2

Šema 3

[0046] Šema 3 opisuje izradu jedinjenja tip VIII (sa R<4>’ izabranim od grupa koje su prethodno navedene), koja mogu da se izrade unakrsnim udvajanjem posredstvom tranzicije metala, kako je dobro opisano u tehnici, odgovarajuće 3-supstituisanog 5-bromopridina III (sa PG kako je opisano u Šemi 1) i odgovarajuće 2-supstituisane pirimidin-2-il borne kiseline ili boratnog estra, da se dobije amino-zaštićeni međuproizvod VII (sa PG kako je opisano u Šemi 1; D, R<1>, R<3>, R<5>i Q kako je opisano u Šemi 2), a nakon toga deprotekcijom i acilacijom. Još preciznije, približno 1 ekvivalent odgovarajuće supstituisanog 3-supstituisanog 5-bromopiridina (III) može da se zagreva zračenjem mikrotalasima sa približno 1-1.2 ekvivalenta odgovarajuće borne kiseline ili boratnog estra (VI, R=H ili -C(CH3)2(CH3)2C-) i približno 0.05 - 0.1 ekvivalenta paladijum-ligand kompleksa, na primer, tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) ili 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid -DCM kompleksa, u prisustvu pogodne slabe baze, na primer, KOAc, CsCO3, CsF ili NaHCO3i smeše vode i odgovarajućeg polarnog organskog rastvarača, na primer, THF ili 1,4-dioksana, da se dobiju jedinjenja tip VII (sa PG kako je opisano u Šemi 1 i D, R<1>, R<3>, R<5>i Q kako je opisano u Šemi 2). Nakon toga deprotekcija zaštitne grupe može da se izvede pod širokom lepezom odgovarajućih uslova za navedenu zaštitnu grupu i dobro je poznata u tehnici. Još preciznije, približno 1 ekvivalent odgovarajuće supstituisanog jedinjenje tip VII, gde je PG = BOC, može da se tretira sa odgovarajućom kiselinom, na primer, HCl ili TFA, u pogodnom organskom rastvaraču, na primer, DCM, EtOAc ili THF, u višku, da se dobije sirovi deprotektovani amin. Nakon toga in situ može da se izvrši acilacija sa akriloil hloridom ili odgovarajuće supstituisanim akriloil hloridom u prisustvu odgovarajuće ne-nukleofilne organske baze, na primer, DIPEA ili TEA, u pogodnom organskom rastvaraču, kao što su DCM ili THF, na približno RT do -78 °C, da se dobiju jedinjenja tip VIII (sa D, R<1>, R<3>, R<5>i Q kako je opisano u Šemi 2). Još preciznije, približno 1 ekvivalent prethodno opisanog sirovog deprotektovanog amina može da se rastvori u DCM u prisustvu DIPEA u višku, ohladi na -78 °C i u kapima tretira sa približno 1 - 1.1 ekvivalenta aciloil hlorida rastvorenog u DCM, da se dobije traženo jedinjenje tip VIII (Q=O ili NH; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H; Y= H, CH2N (CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3).

Šema 4

[0047] Šema 4 opisuje aminaciju 2,3-dihalopirazina (IX; X = Cl, Br, I). Kako je dobro dokumentovano u literaturi, mogu da se koriste različiti uslovi, slični onima opisanim u Šemi 1, da se izvrši ovo udvajanje, generalno uključujući SNAr-tip 2-halogena sa 2,6-dihalopirazina ili tranziciju metal katalizatora i odgovarajući ligand kompleks, kao što je bakar (Ullmann udvajanje) uz prisustvo slabe baze ili paladijum (Buchwald-Hartwig reakcija unakrsnog udvajanja). Odgovarajuće zaštićeni dodatni amin ostatak (izabran od zaštićenih R<4>’ grupa kako je opisano u Šemi 1) može da bude prisutan u amin substratu uključenom u uklanjanje ili unakrsno udvajanje, pri čemu zaštitna grupa (PG) može da se ukloni i kasnije stavi u funkciju u narednim fazama. Pogodne zaštitne grupe uključuju, ali bez ograničenja na, BOC, Bz, Bn, Me, tritil ili acetil. Još preciznije, približno 1 ekvivalent odgovarajuće supstituisanog i mono-zaštićenog diamina (II) može da se zagreva sa približno 0.75 - 1 ekvialentom 2,6-dibromopirazina u prisustvu približno 1.25 - 1.5 ekvivalenata nenukleofilnog amina, kao što je TEA, u pogodnom polarnom rastvaraču, kao što su DMF ili DMSO, uz zagrevanje na približno 90 °C u toku približno 4-18 h, da se dobije zaštićeni N-arilovani amin produkt (X).

Šema 5

[0048] Šema 5 opisuje izradu jedinjenja tip VIII, koja mogu da se izrade pod sličnim uslovima kako je opisano u Šemi 3, posebno reakcijom unakrsnog udvajanja posredstvom tranzicije metala, kako je dobro opisano u tehnici, odgovarajuće 2-supstituisanog 5-halopirazina X (sa PG kako je opisano u Šemi 4) i odgovarajuće 5-supstituisanog pirimidin-2-il borne kiseline ili boratnog estra XI (sa D, R<1>, R<3>, R<5>i Q kako je opisano u Šemi 2), da se dobije amino-zaštićeni međuproizvod XII (sa PG kako je opisano u Šemi 1; D, R<1>, R<3>, R<5>i Q kako je opisano u Šemi 2). Može da se izvrši naknadna deprotekcija i acilacija kako je opisano u Šemi 3 da se dobiju tražena jedinjenja tipa XII. Još preciznije, približno 1 ekvivalent odgovarajuće supstituisanog 2-supstituisanog 6-halopirazina (X) može zračenjem mikrotalasima da se zagreva sa približno 1-1.2 ekvivalenta odgovarajuće borne kiseline ili boratnog estra XI i približno 0.05-0.1 ekvivalenta paladijum-ligand kompleksa, na primer, tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) ili 1,1’- bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid -

2

DCM kompleksa, u prisustvu pogodne slabe baze, na primer, KOAc, CsCO3, CsF ili NaHCO3i smeše vode i pogodnog polarnog organskog rastvarača, na primer, THF ili 1,4-dioksana, da se dobiju jedinjenja tipa XI (sa PG kako je opisano u Šemi 4 i D, R<1>, R<3>, R<5>i Q kako je opisano u Šemi 2). Naknadna deprotekcija zaštitne grupe može da se izvede pod širokom lepezom uslova odgovarajućih za tu zaštitnu grupu i dobro je poznata u tehnici. Još preciznije, približno 1 ekvivalent odgovarajuće supstituisanog jedinjenja tip XII, gde je PG = BOC, može da se tretira sa odgovarajućom kiselinom, na primer, HCl ili TFA, u pogodnom organskom rastvaraču, na primer, DCM, EtOAc ili THF, u višku, da se dobije sirovi deprotektovani amin. Nakon toga in situ može da se izvede acilacija sa akriloil hloridom ili odgovarajuće supstituisanim akriloil hloridom u prisustvu pogodne ne-nukleofilne organske baze, na primer, DIPEA ili TEA, u pogodnom organskom rastvaraču, kao što su DCM ili THF, na približno RT do -78 °C, da se dobiju jedinjenja tip XIII (sa D, R<1>, R<3>, R<5>i Q kako je opisano u Šemi 2). Još preciznije, približno 1 ekvivalent prethodno opisanog sirovog deprotektovanog amina može da se rastvori u DCM u prisustvu DIPEA u višku, ohladi na -78 °C i u kapima tretira sa približno 1 - 1.1 ekvivalenta odgovarajuće supstituisanog akriloil hlorida rastvorenog u DCM, da se dobije traženo jedinjenje tipa XIII (D=CR<2>ili N, gde je R<2>kako je opisano u Šemi 2; Q = O ili NH; R<4>’ izabrano iz grupe kako je opisano u Šemi 1; R<1>, R<3>, R<5>=H, Cl, Br, F, CH, C1-3alkil, C1-3alkoksi, CN, OCF3, OCF2H; Y= H, CH2N(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3).

Izrade i Primeri

[0049] Naredne Izrade i Primeri dalje ilustruju pronalazak i predstavljaju tipične sinteze jedinjenja iz pronalaska. Reagensi i početni materijali su lako raspoloživi ili stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici može jednostavno da ih sintetiše. Teba da se razume da su Izrade i Primeri navedeni kao ilustracija a ne ograničenje i da stručnjak sa uobičajenim iskustvom u praksi može da izvrši različite modifikacije.

[0050] LC-ES/MS se izvodi na AGILENT® HP1100 sistemu tečne hromatografije. Merenja elektrosprej masene spektrometrije (dobijena u pozitivnom i/ili negativnom modu) su izvršena na Mass Selective Detector četvorokanalnom masenom spektrometru povezanim sa HP1100 HPLC. LC-MS uslovi (nizak pH): kolona: PHENOMENEX® GEMINI® NX C182.1 x 50 mm 3.5 µm; gradijent: 5-100% B u 3 min, nakon toga 100% B za 0.75 min ili 5-95% B u 1.5 min, nakon toga 95% B za 0.25 min; temperatura kolone: 50 °C /-10 °C; brzina protoka: 1.2 mL/min; rastvarač A: dejonizovana voda sa 0.1% HCOOH; rastvarač B: ACN sa 0.1% mravlje kiseline; talasna dužina 214 nm. Alternativni LC-MS uslovi (visoki pH): kolona: XTERRA® MS C18 kolone 2.1350 mm, 3.5 µm; gradijent: 5% rastvarača A za 0.25 min, gradijent od 5% do 100% rastvarača B u 3 min i 100% rastvarača B za 0.5 min ili 10% do 100% rastvarača B u 3 min i 100% rastvarača B za 0.75 min ili 5-95% B u 1.5 min, nakon toga 95% B za 0.25 min; temperatura kolone: 50 °C /-10 °C; brzina protoka: 1.2 mL/min; rastvarač A: 10 mM NH4HCO3pH 9; rastvarač B: ACN ; talasna dužina: 214 nm.

[0051] NMR spektar se izvodi na Bruker AVIII HD 400 MHz NMR spektrometru ili Varian VNMRS 300 ili 400 MHz NMR spektrometru, dobijeni kao rastvori CDCl3ili DMSO-d6izraženi u ppm, koristeći rezidualni rastvarač [CDCl3, 7.26 ppm; DMSO-d6, 2.05 ppm] kao referentni standard. Kada su zabeleženi višestruki pikovi, mogu da se koriste sledeće skraćenice: s (singlet), d (dablet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br s (široki singlet), dd (dvostruki dablet), dt (dvostruki triplet). Konstante udvajanja (J), kada su zabeležene, se izražavaju u hercima (Hz).

Izrada 1

terc-butil 4-[(5-bromo-3-piridil)amino]]piperidin-1-karboksilat

[0052]

[0053] U suvu reaktivnu bočicu zapremine 20 mL se sipaju 3-bromo-5-jodopiridin (2.0 g, 6.9 mmol), terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (1.8 g, 9.0 mmol), bakar(I) bromid (0.2 g, 1.4 mmol), 1,1’-bi-2-naftol (0.4 g, 1.4 mmol), K3PO4(2.9 g, 13.8 mmol) i DMF (6.5 g, 6.9 mL). Ispod površine se u mehurićima u toku 5 minuta propušta suvi azot. Bočica se zatvori i zagreva ukupno 3 h na 85 °C a nakon toga ohladi na RT. Smeša se razblaži sa EtOAc i smeša filtrira preko diatomejske zemlje i ploče silika gela. Filtrat se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši preko MgSO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se

2

prečisti hromatografijom na koloni silika gela, koristeći gradijent od 40 do 100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.6 g, 65% prinos). ES/MS m/z (<79>Br/81Br) 356.0/358.0 [M+H].

[0054] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 1, koristeći 3-bromo-5-jodopiridin i odgovarajuće supstituisani amin.

Izrada 6

3-(difluorometoksi)-4-fluoro-fenol

[0055]

[0056] 5-bromo-2-fluoro-1-difluorometoksibenzen (1.0 g, 4.1 mmol), bis(pinakolato)dibor

2

(1.3 g, 5.0 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid dihlormetan kompleks (0.3 g, 0.4 mmol), KOAc (0.8 g, 8.3 mmol) i anhidrovani 1,4-dioksan (8.3 mL) se dodaju u posudu pod pritiskom. Argon se u mehurićima propušta nekoliko minuta kroz rastvor. Posuda se zatvori i zagreva na 85 °C u toku noći. Nakon hlađenja na RT, reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc i filtrira kroz diatomejsku zemlju. Filtrat se pod sniženim pritiskom koncentruje u sirovo crnkasto ulje i rastvori u acetonu (14 mL). Dobijena suspenzija se ohladi na 0 °C i u toku 10 min se dodaje rastvor kalijum peroksimonosulfata (3.1 g, 5.0 mmol) u vodi (13.8 mL). Nakon 2 h mešanja uz održavanje temperature na 0°C, reaktivna smeša se razblaži sa vodom (40 mL) i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 40 mL). Dobijeni slojevi se razdvoje i kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela, koristeći gradijent od 10-50% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.77 g, kvantitativni prinos) kao žuto ulje. ES/MS m/z 176.8 [M-H].

Izrada 7

3-(2-triizopropilsililetinil)fenol

[0057]

[0058] Argon gas se u mehurićima nekoliko minuta propušta kroz rastvor 3-jodofenola (2.0 g, 8.9 mmol) u anhidrovanom THF (44 mL) i TEA (11 mL). Po redu se dodaju bis (trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.25 g, 0.36 mmol), bakar jodid (0.1 g, 0.5 mmol) i (triizopropilsilil)acetilen (2.4 mL, 11.0 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na RT. Reaktivna smeša se razblaži sa Et2O i smeša se filtrira kroz diatomejsku zemlju. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom u tamno ulje, koje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, koristeći 10% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.0 g, 98%

2

prinos). ES/MS m/z 273.2 [M-H].

Izrada 8

5-bromo-2-(3-hlorfenoksi)pirimidin

[0059]

[0060] 3-Hlorfenol (6.0 g, 44.0 mmol), 5-bromo-2-hlorpirimidin (8.1 g, 40.9 mmol) i K2CO3(45.0 g, 105.0 mmol) se suspenduju u DMF (30 mL). Dobijena smeša se zagreva 2 h na 100 °C. Suspenzija se razblaži sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa EtOAc. Dobijeni slojevi se razdvoje i kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, koristeći 100% DCM kao eluent, da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.0 g, 99% prinos). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 284.8/ 286.8 [M+H].

[0061] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 8, koristeći 5-bromo-2-hlor-pirimidin i odgovarajuće supstituisani fenol.

2

Izrada 21

5-bromo-N-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amin

2

[0063] 3-Aminobenzotrifluorid (2.5 g, 16.0 mmol), 5-bromo-2-hlorpirimidin (3.1 g, 16.0 mmol) i NMP (8.0 g, 81 mmol) se dodaju u mikrotalasnu bočicu zapremine 20 mL. Zatvorena bočica se zagreva mikrotalasima 1 sat na 150 °C. Reaktivna smeša se prenese u levak za razdvajanje, razblaži sa EtOAc (150 mL) i po redu ispere sa 1N rastvorom NaOH (3 x 50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Dobijeni slojevi se razdvoje. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca. Sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela, koristeći 30% EtOAc u heksanima kao eluent, da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.37 g, 67% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) m/z 317.9/ 319.9 [M+H].

[0064] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 21, koristeći 5-bromo-2-hlor-pirimidin i odgovarajuće supstituisani anilin.

(nastavlja se)

Izrada 27

2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin

[0065]

[0066] U posudu pod pritiskom se sipaju 5-bromo-2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin (3.1 g, 9.8 mmol), bis(pinakolato)dibor (3.0 g, 12 mmol), kompleks 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid - DCM (0.8 g, 1.0 mmol), KOAc (2.0 g, 20.0 mmol) i anhidrovani 1,4-dioksan (20 mL). Argon se u mehurićima nekoliko minuta propušta ispod površine. Bočica pod pritiskom se zatvori i zagreva na 85 °C u toku noći. Ohlađena reaktivna smeša se razblaži sa EtAOc i filtrira kroz diatomejsku zemlju. Filtrat se po redu ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Slojevi se razdvoje i organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.4 g, 91% prinos) kao tamna čvrsta supstanca sa pretpostavljene 60% čistoće. ES/MS m/z 365.0 [M+H].

[0067] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 27, koristeći bis(pinakolato)dibor i odgovarajuće 2-supstituisani 5-bromopirimidin.

1

2 Izrada 35

terc-butil 3-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridil]amino]azetidin-1-karboksilat

[0068]

[0069] U posudu pod pritiskom se sipaju terc-butil 3-[(5-bromo-3-piridil)amino]azetidin-1-karboksilat (2.6 g, 7.9 mmol), bis(pinakolato)dibor (2.5 g, 9.5 mmol), kompleks 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid - DCM (0.7 g, 0.8 mmol), KOAc (1.6 g, 16.0 mmol) i anhidrovani 1,4-dioksan (16 mL). Argon se u mehurićima nekoliko minuta propušta ispod površine. Bočica pod pritiskom se zatvori i zagreva na 85 °C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc i filtrira kroz diatomejsku zemlju. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u EtOAc i vodi; slojevi se razdvoje. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.1 g, 63% prinos) kao braon pena 60% čistoće.

ES/MS m/z 294 (M+H - C6H10).

Izrada 36

terc-butil 3-[[5-[2-[3-(2-triizopropilsililetinil)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-karboksilat

[0071] U mikrotalasnu bočicu se sipaju terc-butil 3-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridil]amino]azetidin-1-karboksilat (0.6 g, 0.9 mmol), 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)oksifenil]etinil-triizopropilsilan (0.45 g, 1.0 mmol), kompleks 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid - DCM (0.08 g, 0.09 mmol), Cs2CO3(0.6 g, 1.9 mmol), 1,4-dioksan (3.1 mL) i voda (0.9 mL). Argon se u mehurićima propušta 2 minuta kroz smešu. Bočica se zatvori i zagreva mikrotalasima u toku 15 minuta na 120 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc, filtrira kroz diatomejsku zemlju i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni, koristeći gradijent od 5% MeOH u EtOAc, da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.2 g, , 36% prinos) kao ulje. ES/MS m/z 600.4 [M+H]

[0072] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 36, koristeći terc-butil 3-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-piridil]amino]azetidin-1-karboksilat i odgovarajuće supstituisani 5-bromopirimidin.

4

(nastavlja se)

Izrada 42

terc-butil 4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]piperidin-1-karboksilat

[0073]

[0074] U mikrotalasnu bočicu zapremine 20 mL se sipaju terc-butil 4-[(5-bromo-3-piridil)amino]piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 1.4 mmol), [2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]borna kiselina (0.4 g, 1.5 mmol), 1,4-dioksan (4.6 mL), voda (1.4 mL) i Cs2CO3(0.7 g, 2.1 mmol). Anhidrovani azot se u mehurićima propušta ispod površine u toku 5 minuta i doda se 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid (0.052 g, 0.069 mmol). Posuda se ispere sa dodatnom količinom azota, zatvori i zagreva 30 minuta mikrotalasima na 130 °C.

Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3x10mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografiom na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 20 do 100% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.44 g, 66% prinos). ES/MS m/z (<35>Cl/<37>Cl) 482.2/484.2 [M+H].

[0075] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 42, koristeći odgovarajuće supstituisani 3-bromopiridin i odgovarajuće supstituisani pirimid-5-il bornu kiselinu ili boratni estar.

(nastavlja se)

(nastavlja se)

Izrada 54

5-(5-bromo-3-piridil)-2-hlor-pirimidin

[0076]

[0077] U bocu okruglog dna se sipaju (2-hlorpirimidin-5-il)borna kiselina (2.9 g, 18.0 mmol), 3-bromo-5-jodo-piridin (5.0 g, 17.6 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), (700 mg, 0.96 mmol), K2CO3(3.89 g, 27.9 mmol), 1,4-dioksan (150 mL) i voda (15 mL). Reaktivna smeša se zagreva 24 h na 60 °C i ohladi na RT. Suspenzija se filtrira preko diatomejske zemlje i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u DCM, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela, koristeći DCM kao eluent, da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.4 g, 50% prinos) kao siva čvrsta supstanca. MS m/z (<35>Cl<79>Br/<37>Cl<79>Br,<35>Cl<81>Br/<37>Cl<81>Br) 270.0/272.0/274.0 [M+H].

Izrada 55

5-(5-bromo-3-piridil)-2-(3-hlor-4-fluoro-fenoksi)pirimidin

[0079] U mikrotalasnu bočicu zapremine 20 ml se dodaju 5-(5-bromo-3-piridil)-2-hlorpirimidin (450 mg, 1.7 mmol), 3-hlor-4-fluoro-fenol (293 mg, 2.0 mmol), Cs2CO3(1.1 g, 3.31 mmol) i DMF (6 mL). Kroz dobijenu smešu se nekoliko minuta u mehurićima propušta azot. Reakcija se meša na RT u toku noći. Smeša se razblaži sa EtOAc i filtrira preko ploče diatomejske zemlje. Filtrat se po redu ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(1 x 30 mL), vodom (1 x 30 ml) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski sloj se izdvoji, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (710 mg, 101% prinos) sa predpostavljenom čistoćom od 90% dovoljnom za upotrebu bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS m/z (<35>Cl<79>Br/<37>Cl<79>Br,<35>Cl<81>Br/<37>Cl<81>Br) 380.0/382.0/384.0 [M+H].

Izrada 56

5-(5-bromo-3-piridil)-2-(3-hlor-4-fluoro-fenoksi)pirimidin

[0080]

[0081] U mikrotalasnu bočicu sa mešalicom se dodaju 5-(5-bromo-3-piridil)-2-(3-hlor-4-fluoro-fenoksi)pirimidin (710 mg, 1.68 mmol), [(2-di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1-bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat (5 mg, 0.005 mmol) i natrijum terc-butoksid (194 mg, 2.0 mmol). Bočica se zatvori sa gumenim zatvaračem, napravi se vakuum i tri puta ponovo napuni sa azotom. Dodaju se terc-butil 3-aminoazetidin-1-karboksilat (0.32 mL, 2.0 mmol) i 1,4-dioksan (17 mL). Zatvorena bočica se zagreva mikrotalasima 1 h na 120 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa DCM, filtrira kroz diatomejsku zemlju i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi ostatak se prečisti flash hromatografiom na silika gelu da se dobije naslovljeno jedinjenje (360 mg, 45% prinos). ES/MS m/z (<35>Cl/<17>Cl) 472.0/474.0 [M+H].

Izrada 57

terc-butil 3-[[5-[2-(3-etinilfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-karboksilat

[0082]

[0083] Rastvor 1M tetrabutilamonijum fluorida u THF (0.6 mL, 0.6 mmol) se u atmosferi argona na RT doda u rastvor terc-butil 3-[[5-[2-[3-(2-triizopropilsililetinil)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-karboksilata (202 mg, 0.3 mmol) u anhidrovanom THF (1.33 mL). Reaktivna smeša se meša 1 h na RT. Doda se voda i dobijeni rastvor se ekstrahuje tri puta sa EtAOc. Slojevi se razdvoje i kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (172 mg, kvantitativni prinos), dovoljno za upotrebu bez dodatnog prečišćavanja. MS m/z 444.2 [M+H].

Izrada 58

terc-butil (3S)-3-[[5-(2-hlorpirimidin-5-il)-3-piridil]amino]pirolidin-1-karboksilat

4

[0085] Tert-butil (3S)-3-[(5-bromo-3-piridil)amino]pirolidin-1-karboksilat (5.0 g, 14.6 mmol), 2-hlorpirimidin-5-borna kiselina (4.8 g, 29.2 mmol), CsF (8.9g, 58.4 mmol) i tri-tercbutilfosfonijum tetrafluoroborat (350 mg, 1.2 mmol) se dodaju u suvu bocu pod pritiskom zapremine 250 mL. Doda se 1,4-dioksan (146 mL) i azot gas se u mehurićima propušta kroz rastvor u toku 15 minuta. Doda se tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (552 mg, 0.6 mmol) i zatvorena posuda se zagreva 5 h na 85 °C. Nakon hlađenja na RT, reakcija se razblaži sa EtOAc i vodom. Suspenzija se filtrira preko diatomejske zemlje i dobijeni slojevi u filtratu se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtAOc (2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (75 mL), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela, koristeći gradijent od 0 do 10% MeOH u DCM. Prečišćeni produkt rekristališe iz EtOH i precipitat se sakupi filtriranjem. Dodatni produkt kristališe iz filtrata, izdvoji filtriranjem i ispere sa hladnim etanolom. Produkti se kombinuju da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.4 g, 71% prinos) sa 88% čistoće. ES/MS m/z (<35>Cl/<37>Cl) 376.0/378.0 [M+H].

[0086] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 58:

Izrada 60

terc-butil (3S)-3-[[5-[2-[(6-metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-karboksilat

[0088] Tert-butil (3S)-3-[[5-(2-hlorpirimidin-5-il)-3-piridil]amino]pirolidin-1-karboksilat (750 mg, 2.0 mmol), 2-amino-6-metilpiridin (264 mg, 2.4 mmol), K2CO3(690 mg, 4.99 mmol, 0.295 mL), terc-butanol (10 mL) i [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)-2- amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat (90 mg, 0.1 mmol) se stave u bočicu zapremine 20 mL. Suvi azot se u mehurićima propušta ispod površine u toku 15 minuta. Zatvorena bočica se zagreva mikrotalasima 45 minuta na 120 °C. Rastvor se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtAOc (3 x 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu, koristeći gradijent od 70 do 100% EtOAc u heksanima a nakon toga 5% MeOH u EtOAc, da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.55 g, 62% prinos). ES/MS m/z 448.2 [M+H].

[0089] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 60:

(nastavlja se)

Izrada 64

terc-butil 3-[(6-bromopirazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilat

[0090]

[0091] U posudu sa mešalicom zapremine 8 mL se sipaju 2,6-dibromopirazin (25.0 g, 110.0 mmol), terc-butil-3-aminoazetidin-1-karboksilat (21.0 g, 120.0 mmol), dimetil sulfoksid (100 mL) i TEA (22.0 mL, 160.0 mmol). Zatvorena posuda se zagreva 4 h na 90 °C. Suspenzija se ohladi na RT, razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju

4

i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u DCM (~ 200 mL). U izmešani rastvor se u toku ~ 1h u kapima dodaju heksani (~ 1 L). Suspenzija se meša 1 h i nakon toga ohladi na 0 °C. Dobijeni beli precipitat se izdvoji filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (25.0 g, 72% prinos). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 329.0/331.0 [M+H].

[0092] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 64, koristeći 2,6-dihalopirazin i odgovarajuće supstituisani amin.

Izrada 70

[2-[3-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]borna kiselina hidrohlorid

[0094] U RBF zapremine 100 mL se sipaju (2-hlorpirimidin-5-il)borna kiselina (5.0 g, 32 mmol), 3-(trifluorometoksi)anilin (6.7 g, 38 mmol), etanol (16 mL) i hlorovodonična kiselina (12 M rastvor u vodi, 0.13 mL, 1.6 mmol). Smeša se zagreva 30 minuta na 80°C. Po prestanku zagrevanja u izmešani rastvor u boci se polako dodaje voda. Heterogeni rastvor postaje homogen i formira se sunđerasti talog. Rastvor se razblaži sa 300 mL EtOH i 800 mL vode. Precipitat se izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. ES/MS m/z 300.0 [M+H].

[0095] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 70 sa odgovarajućim početnim materijalima.

Izrada 73

[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]borna kiselina

4

[0097] Odmerena količna 5-bromo-2-(3-hlorfenoksi)pirimidina (2.0 g, 6.7 mmol) se prenese u bocu sa mešalicom zapremine 50 mL i rastvori u THF (5 mL) i toluenu (20 mL). U atmosferi azota se doda triizopropilborat (1.9 mL, 8.2 mmol). Dobijeni rastvor se meša i ohladi u kupatilu suvi led-aceton (> - 70 °C). U smešu se u toku 10 minuta pomoću šprica polako dodaje 2.5 M rastvor n-BuLi u heksanima (3.5 mL, 8.8 mmol). Rastvor postaje svetlo žute boje. Nakon 15 minuta, smeša se neutrališe sa ~ 3 mL MeOH dok je još uvek u kupatilu za hlađenje. Kupatilo za hlađenje se ukloni, doda se voda (10 mL) i pH se podesi na između 5 i 6 koristeći 1 M vodeni rastvor HCl i 2 M vodeni rastvor K3PO4. Dobijena bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom. Čvrsta susptanca se suši pod pritiskom od 5 mbar uz blago zagrevanje u toku ~ 1 sat da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.09 g, 61% prinos). ES/MS m/z (<35>Cl/<37>Cl) 251.0/253.0 [M+H].

[0098] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 73, koristeći odgovarajuće supstituisani 5-bromo-2-ariloksipirimidin.

4

(nastavlja se)

Izrada 81

[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]borna kiselina

[0099]

[0100] U bocu okruglog dna se sipaju 5-bromo-2-[3-(difluorometoksi)fenoksi] pirimidin (2.5 g, 7.9 mmol), KOAc (2.3, 24 mmol), XPhos Palladacycle Gen 2 (0.063 g, 0.079 mmol), B2H4O4(2.2 g, 24 mmol), EtOH (39 mL) i etilen glikol (1.3 mL). Smeša se zagreva 30 min na 50 °C. Reakcija se ohladi na RT i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda voda (30 mL) i suspenzija se ekstrahuje sa MTBE (40 mL). Organski sloj se

4

ispere sa 0.5 M vodenim rastvorom NaOH (30 mL), faze se razdvoje i bazni vodeni sloj se zakiseli do pH ~ 2 sa vodenim rastvorom HCl i ekstrahuje sa MTBE (40 mL). Organski ekstrakti se suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.2 g, 52% prinos). ES/MS m/z 283.0 [M+H].

Izrada 82

terc-butil 3-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-karboksilat

[0101]

[0102] U posudu pod pritiskom se sipaju [2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]borna kiselina (5.0 g, 18.0 mmol), terc-butil 3-[(6-bromopirazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilat (5.8 g, 18.0 mmol), kompleks [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid dihlormetan (1.5 g, 1.8 mmol), Cs2CO3(12 g, 35.0 mmol), 1,4-dioksan (59 mL) i voda (18 mL). Argon se u mehurićima propušta 2 min ispod površine. Boca se zatvori i zagreva u uljanom kupatilu 4 h na 80 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc i filtrira preko diatomejske zemlje. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu, eluira sa EtOAc, da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.8 g, 55% prinos). ES/MS m/z 509.0 [M+Na].

[0103] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Izradu 82, koristeći odgovarajuću 2-supstituisanu pirimidin-5-il-bornu kiselinu ili boratni estar i odgovarajuće 6-supstituisani-2-bromo- ili 6-supstituisani-2- hlorpirazin.

4

4 n l

(nastavlja se)

Izrada 98

terc-butil (2S,3R)-3-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-2-metil-azetidin-1-karboksilat, Izomer 1

[0104]

[0105] U mikrotalasnu bočicu se sipaju terc-butil 3-[(6-bromopirazin-2-il)amino]-2-metilazetidin-1-karboksilat (0.29 g, 0.8 mmol), 2-(3-hlorfenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (0.5 g, 0.9 mmol), kompleks [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)-DCM (0.07 g, 0.08 mmol), CS2CO3(0.5 g, 0.13 mL, 1.7 mmol), 1,4-dioksan (2.80 mL) i voda (0.8 mL). Argon se u mehurićima propušta

1

ispod površine u toku 2 min. Bočica se zatvori i zagreva u mikrotalasnom reaktoru 15 min na 120 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa EtAOc i filtrira kroz diatomejsku zemlju. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu, eluira sa 80% EtOAc u heksanima, da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.5 g) kao smeša stereoizomera. Materijal se rastvori u MeOH (5 mL) i podvrgne preparativnoj asimetričnoj HPLC (CHIRALPAK® IA, 30 x 250 mm, koristeći 40/60 ACN/MeOH kao mobilnu fazu, brzina protoka 30 mL/min) injektovanjem rastvora u porcijama od 1 mL i uz ponavljanje sve dok se sav materijal ne podvrgne asimetričnom prečišćavanju. Za svaki ciklus prečišćavanja, sakupi se prvi pik eluacije. Kombinovane željene frakcije se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (94.0 mg, 25% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.67 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 3H), 7.27 (ddd, J = 8.2, 2.2, 0.8 Hz), 7.38 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.25 (s, 2H). ES/MS m/z 467.0 [M-H].

Izrada 99

terc-butil 3-[[6-(2-hlorpirimidin-5-il)pirazin-2-il]amino]azetidin-1-karboksilat

[0106]

[0107] U boci okruglog dna se kroz 2 M vodeni rastvor NaHCO3(50 mL) i 1,4-dioksana (126 mL) u toku 20 min ispod površine u mehurićima propušta azot i nakon toga se u atmosferi azota dodaju terc-butil 3-[(6-bromopirazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilat (8.9 g, 27.2 mmol), (2-hlorpirimidin-5-il)borna kiselina (4.0 g, 25.3 mmol) i [1,1’-bis(di-tbutilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (0.5 g, 0.7 mmol). Boca se opremi sa povratnim kondenzatorom i u toku noći zagreva u bloku za zagrevanje od aluminijuma na 70 °C.

Reaktivna smeša se razblaži sa 800 mL EtOAc i zagreva do ključanja uz mešanje u toku ~ 15

2

min. Vruća smeša se filtrira preko ploče diatomejske zemlje. Filtrat se delimično koncentruje pod sniženim pritiskom do ~ 300 mL i u izmešanu suspenziju se u kapima dodaju heksani (~ 200 mL). Dobijeni žuti precipitat se izdvoji filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.6 g, 61% prinos). ES/MS m/z (<35>Cl/<37>Cl) 385.0/387.0 [M+Na].

Izrada 100

terc-butil 3-[[6-[2-[(6-metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-karboksilat

[0108]

[0109] U suvu bočicu zapremin 20 mL se sipaju terc-butil 3-[[6-(2-hlorpirimidin-5-il)pirazin-2-il]amino]azetidin-1-karboksilat (0.75 g, 2.1 mmol), 2-amino-6-metilpiridin (0.27 g, 2.5 mmol), K2CO3(0.7 g, 5.2 mmol), terc-butanol (10.3 mL) i [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat (0.092 g, 0.1 mmol). Bočica se zatvori i suvi azot se u mehurićima propušta ispod površine u toku 15 min. Bočica se zagreva 45 min u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 15mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa gradijentom 0 do 20% MeOH u DCM, da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.3 g, 37% prinos). ES/MS m/z 435.2 [M+H].

Izrada 101

5-bromo-2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin

[0111] Suspenzija 5-bromo-2-hlor-pirimidina (12g, 63 mmol), 3-(difluorometoksi)fenola (9.7 g, 58 mmol), K2CO3(24 g, 170 mmol) i DMF (120 mL) se zagreva 1 sat na 80 °C. Reakcija se razblaži sa EtOAc i filtrira. Filtrat se koncentruje i dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent 15% EtOAc u heksanima da se dobije naslovljeno jedinjenje (16.5 g, 90% prinos) kao bistro ulje. ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 316.8/318.8 [M+H].

Izrada 102

[0112]

terc-butil (3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-karboksilat

[0113] U bocu okruglog dna se sipaju 5-bromo-2-[3-difluorometoksi)fenoksi]pirimidin (40 g, 113 mmol), bis(pinakolato)dibor (34.6 g, 126 mmol), K2OAc (27.9 g, 283 mmol), THF (320 mL) i 1,1’-bis(di-terc- butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (2.26 g, 3.40 mmol). Smeša je

4

prečisti sa azotom i nakon toga zagreva na 60 °C. Nakon 1 sat, doda se 2 M vodeni rastvor K2CO3(227 mL, 454 mmol), a nakon toga se doda terc-butil (3S)-3-[(5- bromo-3-piridil)amino]pirolidin-1-karboksilat (39.7 g, 113.5 mmol). Nakon 1 sat, smeša se ohladi na RT i razblaži sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je izdvoji, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela, koristeći gradijent od 50% do 100% EtOAc u heksanima. Nečiste frakcije se dalje prečiste flash hromatografijom na koloni silika gela, koristeći 10% ACN u EtOAc. Čiste frakcije se kombinuju da se dobije naslovljeno jedinjenje (36 g, 63% prinos) kao bela čvrsta supstanca. ES/MS m/z 316.8/318.8 [M+H].

Primer 1

1-[4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on

[0114]

[0115] Rastvor terc-butil 4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]piperidin-1-karboksilata (400 mg, 0.9 mmol) u DCM (4.6 mL) se u atmosferi azota ohladi u ledenom kupatilu na 0°C. U kapima se pomoću levka za dodavanje doda TFA (3.5 mL, 46.0 mmol). Dobijena suspenzija se meša 90 min na 0°C i rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u DCM (18 mL), doda se N,N-diizopropilamin (0.95 mL, 5.5 mmol) i dobijena smeša se ohladi na -78°C u atmosferi azota. U kapima se doda akriloil hlorid (77 µL, 0.9 mmol) u 2 mL DCM. Dobijena suspenzija se meša 15 minuta na - 78 °C. Reaktivna smeša se zagreje na RT, razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x 20mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao gradijent 0 do 20% metanol u dihlormetanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (148 mg, 37% prinos) MS m/z (<35>Cl/<37>Cl) 436.2/438.2 [M+H].

[0116] Alternativna izrada Primera 1 je kako sledi. Suspenzija terc-butil 4-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]piperidin-1-karboksilata (20.0 g, 41.5 mmol) se u toku nekoliko minuta suspenduje u 2-metiltetrahidrofuranu (0.1 L). Doda se vodeni rastvor HCl (5M, 33 mL, 170 mmol). Čvrste supstance se rastvore da se formira bistar braon rastvor. Nakon nekoliko minuta, rastvor se zagreje na 50 °C i meša na toj temperaturi približno 1 sat. Rastvor se ohladi na 25 °C u hladnom vodenom kupatilu. Po redu se dodaju voda (60 mL) i vodeni rastvor kalijum karbonata (6.0 M, 55 mL, 330 mmol). Nakon nekoliko minuta, u intenzivno izmešanu mešavinu se u toku dva minuta dodaje 3-hlorpropionil hlorid (6.0 mL, 63 mmol). Nakon 10 minuta, doda se još 3-hlorpropionil hlorida (1.0 mL, 11 mmol). Smeša se ostavi da se razdvoji u dvofaznu smešu. Suspenzija se razblaži u izopropil acetatu (0.2 L) i vodi i podeli. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa izopropil acetatom (0.1 L). Kombinovane organske supstance se isperu sa vodenim rastvorom kalijum karbonata (2M, 50 mL). Preostali katran se rastvori u MeOH i kombinuje sa organskim slojem, koji se nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom na 50 °C do približno 0.2 L. U mutnu suspenziju se po redu dodaju natrijum trifluoroacetat (7g, 50 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (16 mL 107 mmol). Katran ostatak se polako utroši i nastaje fina čvrsta suspenzija. Smeša se ispere sa vodom (0.15 L). Izdvojeni vodeni sloj koji sadrži ulje se ponovo ekstrahuje sa izopropil acetatom (0.1 L) i etil acetatom (0.1 L). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (0.1 L) i nakon toga dva puta sa vodenim rastvrovom K2HPO4(2.0 M, 0.1 L). Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom do ~ 200 mL i sipa preko ploče silika gela isprane etil acetatom (4 x 6 cm). Početni filtrat se odbaci i ploča ispere koristeći 3 x 0.25 L porcije od 20% etanola u dihlormetanu. Frakcije 2 i 3 se kombinuju. Eluenti se koncentruju pod sniženim pritiskom do ~ 45 g. Bistar žuti rastvor se meša na RT. Kristal se zaseje a nakon toga dodaje heptan (0.1 L) u toku 1.15 sati. Smeša se zagreva 1 sat na 60 °C, grejač se ukloni i smeša ostavi da se ohladi u toku noći. Bela čvrsta supstanca se izdvoji vakuum filtracijom da se dobije naslovljeno jedinjenje (10.5 g, 23.6 mmol, 57% prinos.)

[0117] Naredna jedinjenja se u suštini izrađuju po prvom postupku za Primer 1, koristeći odgovarajuće supstituisani karbamat i akriloil hlorid.

(nastavlja se)

n l

Alternativni postupak za Primer 5

1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on

[0118]

[0119] U bocu okruglog dna se sipaju terc-butil (3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-karboksilat (36 g, 72 mmol), DCM (144 mL) i TFA (38.1 mL, 505 mmol) i dobijena smeša se meša na 40 °C. Nakon 4 sata, grejač se ukloni i reakcija se meša na RT u toku noći. Smeša se ohladi na 0 °C. Po redu se dodaju rastvor TEA (111 mL, 793 mmol) u EtOAc (288 mL), akrilna kiselina (5.92 mL, 86.5 mmol) i 2,4,6- tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid (1.68 mol/L u EtOAC, 60.1 mL, 101 mmol). Hladnjak se ukloni i reakcija se meša 1 sat na RT. Rastvor se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(300 mL). Organski sloj se izdvoji, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela, koristeći gradijent od 0 do 10% EtOH u EtOAc, da se dobije naslovljeno jedinjenje (13.2 g, 39.2% prinos) kao bela pena. ES/MS m/z 453.8 [M+H].

Primer 20

1-[4-[[5-[2-[(6-metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on

[0121] Rastvor terc-butil 4-[[5-[2-[(6-metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]piperidin-1-karboksilata (0.39 g, 0.85 mmol) u dihlormetanu (4.2 mL) se u atmosferi azota ohladi u ledenom kupatilu na 0°C. Pomoću levka za dodavanje se u kapima doda trifluorosirćetna kiselina (3.2 mL, 42 mmol). Suspenzija se meša 90 minuta na 0°C. Rastvor se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se u atmosferi azota suspenduje u etil acetatu (4.2 mL) i ohladi na 0°C. Doda se akrilna kiselina (0.070 mL, 1.02 mmol) a nakon toga rastvor 1-propanfosfonski anhidrida u acetonitrilu (50 mass % , 0.71 mL, 1.2 mmol). Nakon 15 minuta, reakcija se razblaži sa vodom i dobijena suspenzija se meša 5 minuta. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (150 mL then 2 x 100 mL). Kombinovane organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent 10% metanol u dihlormetanu da se dobije 1-[4-[[5-[2-[(6- metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on (0.082 g, 0.197 mmol, 23% prinos). MS m/z 416.2 [M+H]

[0122] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Primer 20:

1

Primer 23

(E)-1-[4-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on

[0123]

[0124] U bocu okruglog dna zapremine 50 mL opremljenu levkom za dodavanje se sipaju terc-butil 4-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]piperidin-1-karboksilat (0.40 g, 0.83 mmol) i dihlormetan (4.2 mL). Posuda je ohladi u ledenom kupatilu na 0°C u atmosferi azota. Pomoću levka za dodavanja se u kapima doda trifluorosirćetna kiselina (3.4

2

mL, 45 mmol) i rastvor se nakon toga meša 15 minuta. Suspenzija se ukloni iz kupatila za hlađenje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u 1 mL N,N-dimetilformamida i doda u rastvor formiran po redu dodavanjem vodonik hlorida (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoinske kiseline (0.17 g, 1.0 mmol) i HATU (0.36 g, 0.98 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4.2 mL). Nakon toga se u reaktivnu smešu doda N,N-diizopropiletilamin (1.45 mL, 8.30 mmol). Rastvor se meša 20 minuta na RT. Smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovanske organske supstance se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent od 5 do 25% metanola u dihlormetanu da se dobije (E)-1-[4-[[5-[2-(3- hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on (0.25 g, 0.52 mmol, 62% prinos). ES/MS m/z (15Cl/17Cl) 494.4/494.4 [M+H]

Primer 24

1-[3-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on

[0125]

[0126] TFA (2.7 mL, 36.0 mmol) se na RT doda u rastvor terc-butil 3-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-karboksilata (0.4 g, 0.9 mmol) u anhidrovanom DCM (2.6 mL). Nakon 1 h mešanja, reakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom u tamno ulje. Ostatak se suspenduje u anhidrovanom DCM (18 mL) i TEA (0.9 mL, 6.3 mmol). Dobijena smeša se meša na RT i nakon toga prenese u kupatilo ohlađeno na -78 °C. U kapima se doda akriloil hlorid (0.08 mL, 1.0 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na -78°C. Na sniženoj temperaturi se doda voda (0.5 mL) i rastvor se ostavi da se zagreje na približno 0 °C. Rastvor se direktno prenese na silika gel da se prečisti flash hromatografijom, uz eluiranje sa 7% MeOH u DCM, da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.13 g, 32% prinos) ES/MS m/z 441.0 [M+H].

[0127] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Primer 24, koristeći odgovarajuće supstituisani karbamat i akriloil hlorid.

4

(nastavlja se)

(nastavlja se)

(nastavlja se)

Primer 45

(E)-1-[4-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on

[0128]

[0129] U bocu okruglog dna zapremine 50 mL opremljenu levkom za dodavanje se sipaju terc-butil 4-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]piperidin-1-karboksilat (0.4 g, 0.9 mmol) i DCM (4.5 mL). Posuda je ohladi u ledenom kupatilu na 0°C u atmosferi azota. U kapima se pomoću levka za dodavanje doda TFA (3.4 mL, 44.5 mmol) i rastvor se meša 15 min. Suspenzija se ukloni iz kupatila za hlađenje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se suspenduje u 1 mL DMF i doda u rastvor formiran dodavanjem po redu (2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoinske kiseline (0.1g, 1.1 mmol) i HATU (0.4 g, 1.0 mmol) u DMF (4.45 mL). U reaktivnu smešu se doda DIPEA (1.6 mL, 8.9 mmol) i rastvor se meša 20 min na RT. Smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti C18 reverzno faznom tečnom hromatografijom, uz eluiranje sa gradijentom 40/60 do 70/30 ACN/10 mM NH4HCO3u vodi, da se nakon uparavanja rastvarača dobije naslovljeno jedinjenje (0.4 g, 81% prinos). ES/MS m/z (<35>Cl/<37>Cl) 494.2/496.2 [M+H].

[0130] Naredna jedinjenja su u suštini izrađena po postupku za Primer 45, koristeći odgovarajuće supstituisani karbamat.

Biološka ispitivanja

In vitro ispitivanja BTK i EGFR:

[0131] Za biohemijske analize BTK i EGFR korišćena su LANTHASCREEN® ispitivanja vezivanja Eu kinaze od Thermo Fisher Scientific, kojima se meri vezivanje kinaze za fluorisani obeleživač. Pufer za analizu se sastoji od 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ™-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA i 1 mM DTT. Test jedinjenja se razblaže i dodaju u ploču za analizu sa Labcyte ECHO® 555 držačem tečnosti. Jedinjenja se testiraju u 10 tačaka krive odgovora na dozu (100 µM - 0.005 µM) sa maksimalnom koncentracijom DMSO od 1%. Analize se izvode u 20 µM u belim proksipločama sa 384 udubljenja male zapremine. Za analizu BTK, koncentracija cele dužine His obeležene BTK u analizi je 5 nM, Eu-anti-His antitela je 2 nM i obeleživača kinaze 236 je 60 nM. Za analizu EGFR, koncentracija skraćene (amino kiselina 668-1210) GST-obeleženog EGFR je 5 nM, Eu-anti-GST antitela je 2 nM i obeleživača kinaze 199 je 10 nM. Komponente za analizu (jedinjenje, enzim/antitelo, obeleživač) se spoje i inkubiraju 30 min pre očitavanja na Perkin-Elmer En Vision uz ekscitaciju na 340 nM, emisiju obeleživača na 665 nM i emisiju antitela na 615 nM. Odnos signala se konvertuje u procenat inhibicije po sledećoj jednačini: % inhibicije = 100 - [(Test jedinjenje – srednji minimum) / (srednji maksimum -srednji minimum) x 100]. Relativna IC50se određuje unošenjem procenta inhibicije za svaku koncentraciju inhibitora u sledeću jednačinu koristeći Next Generation Results Rel-IC50: rezultati se analiziraju preko 4-parametarne nelinearne logaritamske jednačine y = (A+((B-A) / (1 ((C/x)^D)))) gde je y = % specifične inhibicije, A=dno krive, B=vrh krive, C=relativna IC50=koncentracija koja dovodi do 50% inhibicije na osnovu opsega rezultata od vrha do dna, D = Hill Slope = nagib krive.

In vitro analiza CD69 ukupne humane krvi:

[0132] Analizom HWB CD69 se meri aktivnost B ćelija u ukupnoj humanoj krvi koristeći protočni citometar. Jedinjenja se razblaže i dodaju u ploče za analizu sa Labcyte ECHO® 555 nosačem tečnosti. Jedinjenja se testiraju u 10 tačaka krive odgovora na dozu (20 µM - 0.001 µM) u pločama v-dna sa 96 udubljenja uz maksimalnu koncentraciju DMSO od 0.2%. Sveža krv od pojedinačnih zdravih volontera se izmeša sa HEPES (0.5 ml HEPES se doda po 10 ml krvi) i 100 µM /udubljenje se doda u ploče sa jedinjenjem. Ploče se zatvore i inkubiraju 3 h na 37 °C u inkubatoru. U svaki otvor se doda anti-humani-IgD-Dextran da se dobije finalna koncentracija od 100 ng/ml, izmeša i vrati u inkubator. Nakon 1 h, ćelije se isperu sa hladnim FACS puferom i prenesu u ploče sa dubokim otvorima. Ćelije se inkubiraju sa anti-humanim CD69-PE (BIOLEGEND®, klon FN50) i anti-humanim CD19-APC (BIOLEGEND®, klon HIB19) antitelima na ledu u toku 20 min. Ćelije se isperu i inkubiraju u eBioscience™ 1-faznom Fix/Lyse rastvoru (10X) na RT da se liziraju crvene ćelije krvi i fiksiraju druge ćelije. Bele ćelije se peletiraju i isperu u FACS puferu a nakon toga stave u pufer za očitavanje. Suspendovane ćelije se prenesu u ploče sa 96 udubljenja okruglog dna i očitavaju na IntelliCyt iQue® Screener Plus protočnom citomeru. Iz grafika SSC (bočni prorez kanala) prema FSC (prednji prorez kanala), se identifikuju limfociti. Limfociti se identifikuju zavisno od pozitivnog CD19 markera za kvantifikaciju CD69 (marker za aktivirane B limfocite) MFI (prosečan intenzitet fluorescencije /ćelija). Odnos signala se konvertuje u procenat inhibicije po sledećoj jednačini: % inhibicije = 100 - [(Test jedinjenje - srednji Min) / (srednji Max -srednji Min) x 100]. Relativna IC50se određuje unošenjem procenta inhibicije za svaku koncentraciju inhibitora u sledeću jednačinu koristeći Next Generation Results Rel-IC50: rezultati se analiziraju preko 4-parametarne nelinearne logaritamske jednačine y = (A+((B-A) / (1 ((C/x)^D)))) gde je y = % specifične inhibicije, A=dno krive, B=vrh krive, C=relativna IC50=koncentracija koja dovodi do 50% inhibicije na osnovu opsega rezultata od vrha do dna, D = Hill Slope = nagib krive.

[0133] Niže date Tabela 1 i Tabela 2 daju odnos rezultata IC50i humane BTK, human EGFR i CD69 ukupne humane krvi.

Tabela 1. Relativne IC50 vrednosti za Primere 1-23

(nastavlja se)

Tabela 2. Relativne IC50vrednosti za Primere 24-47

1

(nastavlja se)

[0134] Relativne IC50vrednosti dobijene za Primere 1 - 47 u Tabelama 1 i 2 ilustruju potentnost vezivanja za humanu BTK i uporedo sa tim mnogo manju potentnost vezivanja za humani EGFR. Osim toga, IC50vrednosti dobijene za Primere 1 - 47 u Tabelama 1 i 2 za vezivanje za humanu BTK su u korelaciji sa farmakološkom inhibicijom aktivacije B ćelija u ukupnoj humanoj krvi, kako je izmereno povećanim vrednostima CD69, kao odgovor na stimulaciju preko receptora B ćelija. Rezultati ilustruju potentnost i selektivnu inhibiciju signalizacije BTK sa Primerima 1-47.

Oralna bioraspoloživost kod pacova:

[0135] Test jedinjenje je primenjeno intravenski (IV) na Sprague-Dawley pacovima u količini od 1 mg/kg (koristeći vehikulum od ili: 20% CAPTISOL® u 25 mM pufera natrijum fosfata, pH2 quantum satis; ili 25% DMA, 15% EtOH, 10% propilen glikol, 25% 2-pirolidona i 25% destilovane vode) i oralno (PO) u količini od 3 mg/kg (koristeći vehikulum od 1% hidroksietil celuloze, 0.25% polisorbata 80, 0.05% antipenećeg sredstva 1510-US i destilovane vode quantum satis). Serijski uzorci krvi se uzimaju na 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 i 12 h nakon IV bolus doze i na 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 i 12 h nakon oralno primenjene doze. Nakon tretmana sa EDTA koagulansom, centrifugiranjem se dobija plazma i čuva na -70 °C sve do analize pomoću LC-MS/MS. U plazmi se odredi koncentracija test jedinjenja i prenese u Watson

2

LIMS™ sistem gde se koristi nekompartmentalna analiza za izračunavanje oblasti ispod krive (AUC) i za IV i PO uzorke. Bioraspoloživost (%F) se izračunava preko sledeće jednačine,

Tabela 3 pokazuje oralnu bioraspoloživost kod pacova za izabrane BTK inhibitore.

Tabela 3. Oralna bioraspoloživost kod pacova (%F) u količini 3 mg/kg za izabrane BTK inhibitore.

[0136] Rezultati pokazani u Tabeli 3 za Primere 1, 5, 19, 24, 27, 31, 33 i 44, ilustruju farmakološke prednosti oralne bioraspoloživosti jedinjenja iz pronalaska.

In Vivo ispitivanje kolagenom-indukovanog artritisa kod pacova:

[0137] Model tip II kolagenom indukovanog artritisa (CIA) pacova može da se koristi za procenu terapeutskih efekata jedinjenja. Za studiju su korišćene ženke Lewis pacova (Charles River Charles River Laboratories, Inc.) prosečne telesne težine 155-175 g. Životinje su hranjene standardnom hranom za glodare a voda je bila dostupna ad libitum. Emulzija za imunizaciju je pripremljena od 2 mg/ml kolagena-II govečeta izmešanog sa istom zapreminom nepotpunog Freund-ovog adjuvansa (IFA). Pacovi su imunizirani intradermalno sa 0.4 ml emulzije kolagena na dva mesta, svako na donjem lumbalnom regionu, iznad baze repa, na dan 1 i ponovo na dan 8. Na dan 11 studije, životinje se nasumice podele na osnovu debljine šape i telesne težine, sa po 8 pacova u svakoj grupi. Jedinjenja se pripreme u 1% HEC/0.25% P80/0.05% anti-penećeg sredstva u destilovanoj vodi i 9 dana doziraju svakoga dana oralnom gavažom. Debljina šape se određuje svakoga dana merenjem kaliperom na mestu desnog skočnog zgloba.

[0138] Inhibicija jedinjenjima iz pronalaska se procenjuje Dunnett-ovim post testom za višestruka poređenja za grupe CIA pacova tretiranih sa jedinjenjem navedenog Primera, u navedenoj dozi, u poređenju sa grupom CIA pacova tretiranih sa vehikulumom a razlike od P < 0.05 se smatraju zadovoljavajućim. Tretman sa BTK inhibitorom Primera 1, 5, 24, 27, 31 i 33 pokazuje smanjenje ozbiljnosti artritisa u odnosu na dozu kod CIA pacova. Prosečan zbir debljine šape je smanjen u poređenju sa CIA pacovima tretiranih vehikulumom. Srednji procenat inhibicije debljine šape u toku perioda tretmana ilustruje poboljšanje u odnosu na dozu. Rezultati histopatološke kvantitativne analize pokazuju inflamaciju skočnog zgloba, resorpciju kostiju i ozbiljna oštećenja hrskavice i takođe pokazuju redukciju povezanu sa dozom u poređenju sa CIA pacovima tretiranim vehikulumom.

[0139] Tabela 4 pokazuje in vivo aktivnost za primerne BTK inhibitore u modelu kolagenom indukovanog artritisa (SE = standardna greška).

Tabela 4. in vivo CIA model aktivnosti za BTK inhibitore.

4

(nastavlja se)

Rezultat pokazan u Tabeli 4, za Primere 1, 5, 24, 27, 31 i 33, ilustruje farmakološke prednosti in vivo efikasnosti jedinjenja iz pronalaska na inhibiciju kolagenom indukovanog artritisa u ovom in vivo modelu.

[0140] Jedinjenja iz pronalaska, na primer Primer 1, pokazuju unapređenu kombinaciju farmakoloških osobina, kao što su potencija, visoka oralna raspoloživost in vivo, efikasnost in vivo i povoljan profil toksičnosti u prekliničkom ispitivanju. Na primer, Primer 1 pokazuje potentnu inhibiciju za hBTK (0.0253 ± 0.00542 uM (n=3)) i inhibiciju aktivacije B ćelija u ukupnoj humanoj krvi (0.393 ± 0.128 uM (n=12)), ali mnogo manje potentnu inhibiciju za hEGFR (0.470 ± 0.0936 uM (n=3)) i pokazuju povoljnu oralnu bioraspoloživost kod pacova (%F) 74% za 3 mg/kg. Osim toga, Primer 1 se generalno dobro toleriše kada se in vivo primeni na normalne pacove u periodu od četiri dana i ne ispoljava toksičnost u ovom in vivo eksperimentu. Prema tome, Primer 1 pokazuje kombinaciju prednosti povoljnih farmakoloških osobina čime podržava mogućnost upotrebe kao terapeutskog sredstva za oralnu primenu za inhibiciju aktivacije B ćelija i tretman autoimunih i inflamatornih bolesti kao što su RA, MS i SLE.

Claims (19)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:

   naznačeno time što: D je -CR<2>- ili N, Q je O ili NH, X je -CH- ili N, R<1>je -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3ili -C=CH, R<2>je -H, -F ili -OCF3, R<3>je -H, -Cl ili -F, R<4>je

   R<5>je -H ili -F, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je D = -CR<2>-, R<1>je -Cl, R<3>je -H i R<5>je - H ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 formule:

   naznačeno time što: D je -CR<2>- ili N, Q je O ili NH, R<1>je -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3ili -C=CH, R<2>je -H, -F ili -OCF3, R<3>je -H, -Cl ili -F, R<4>je

   ili

   R<5>je -H ili -F, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je D = -CR<2>-, R<1>je -Cl, R<3>je -H i R<5>je - H ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 formule:

   naznačeno time što: D je -CR<2>- ili N, Q je O ili NH, R<1>je -H, -Cl, -F, -CN, -CH3, -CF3, -OCHF2, -OCH3, -OCF3ili -C=CH, R<2>je -H, -F ili -OCF3, R<3>je -H, -Cl ili -F, R<4>je

   ili

   R<5>je -H ili -F, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5 naznačeno time što je D = -CR<2>-, R<1>je -Cl, R<3>je -H i R<5>je -H ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: 1-[3-[[5-[2-(3-hlor-2-fluoro-fenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 3-[5-[5-[(1-prop-2-enoilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]pirimidin-2-il]oksibenzonitril; 1-[3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[(3S)-3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[(3S)-3-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-[3-(trifluorometil)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-[3-(difluorometoksi)-4-fluoro-fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-[3-(trifluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-(3-fluorofenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-3-metil-azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-(3-hlor-4-fluoro-fenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-(3-etinilfenoksi)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; (S)-1-(3-((5-(2-((3-(difluorometoksi)fenil)amino)pirimidin-5-il)piridin-3-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-{(3S)-3-[(5-{2-[(6-metilpiridin-2-il)amino]pirimidin-5-il}piridin-3-il)amino]pirolidin-1-il}prop-2-en-1-on; 1-[3-[[5-[2-[3-(trifluorometil)anilino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[4-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on; 1-[4-[[5-[2-[(6-metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on; 1-[4-[[5-[2-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on; 1-[4-[[5-[2-(2-piridilamino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on; (E)-1-[4-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-1-piperidil]-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-(3-fluorofenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-[3-(trifluorometil)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-[3-(trifluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-(2-fenoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-3-metil-azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-(3,5-difluorofenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[(2S,3R)-3-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-2-metil-azetidin-1-il]prop-2-en-1-on, Izomer 1; 1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[(3S)-3-[[6-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-(3-hlor-4-fluoro-anilino)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[(3S)-3-[[6-[2-[2-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-[3-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1 1-[4-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)fenoksi]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on; 1-[(3S)-3-[[6-[2-[3-(difluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]pirolidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-[(6-metil-2-piridil)amino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-(4-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-(3-metoksifenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[3-[[6-[2-[2-(trifluorometoksi)anilino]pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]azetidin-1-il]prop-2-en-1-on; 1-[4-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]prop-2-en-1-on; (E)-1-[4-[[6-[2-(3-hlorfenoksi)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on; (E)-1-[4-[[6-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]pirazin-2-il]amino]-1-piperidil]-4-(dimetilamino)but-2-en-1-on; i 1-[4-[[5-[2-(3-hloranilino)pirimidin-5-il]-3-piridil]amino]-2-metil-1-piperidil]prop-2-en-1-on, or njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to :

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to:

   2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to:
11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to:
12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to:

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to:

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. 14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili podlogu.
15. 15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
16. 16. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu reumatoidnog artritisa.
17. 17. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu sistemskog eritematoznog lupusa.
18. 18. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu multiple skleroze.
19. 19. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu pemfigusa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4