RS62823B1 - Postupak za proizvodnju alfa-oblika vortioksetin hbr-a - Google Patents

Postupak za proizvodnju alfa-oblika vortioksetin hbr-a

Info

Publication number
RS62823B1
RS62823B1 RS20220047A RSP20220047A RS62823B1 RS 62823 B1 RS62823 B1 RS 62823B1 RS 20220047 A RS20220047 A RS 20220047A RS P20220047 A RSP20220047 A RS P20220047A RS 62823 B1 RS62823 B1 RS 62823B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hbr
vortioxetine
toluene
phase
mixture
Prior art date
Application number
RS20220047A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62111030&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62823(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS62823B1 publication Critical patent/RS62823B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na postupak proizvodnje specifičnog polimorfnog oblika vortioksetin HBr soli.
Pozadina pronalaska
[0002] Međunarodne patentne prijave koje uključuju WO 03/029232 i WO 2007/144005 opisuju jedinjenje 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin i njihove farmaceutski prihvatljive soli. SZO je od tada objavila da je vortioksetin preporučeni međunarodni nezaštićeni naziv (INN) za 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin. Vortioksetin je ranije u literaturi bio označen kao Lu AA21004. U septembru i decembru 2013. godine, FDA i EMA, respektivno, odobrile su vortioksetin za lečenje velikog depresivnog poremećaja/velike depresivne epizode kao prvi od brojnih regulatornih organa po svetu pod trgovinskim nazivom Brintellix<™>ili Trintellix<™>
(Sjedinjene Države i Kanada).
[0003] Vortioksetin je antagonist na 5-HT3, 5-HT7i 5-HT1Dreceptorima, agonist na 5-HT1Areceptoru i delimični agonist na 5-HT1Breceptoru i inhibitor serotoninskog transportera. Pored toga, vortioksetin je pokazao da pojačava nivoe neurotransmitera serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilholina i histamina u specifičnim oblastima mozga. Ove aktivnosti se sve smatraju od kliničkog značaja i potencijalno su uključene u mehanizam delovanja jedinjenja [J.Med.Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21(suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract.5, 47, 2012]. Farmakološki profil daje razlog da se smatra da vortioksetin može da ima pro-kognitivni efekat. Ovo zapažanje je potvrđeno kliničkim dokazom u kom je pokazano da vortioksetin ima direktnu dobrobit na kogniciju nezavisno od svojih antidepresivnih efekata [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012; Int J neurophychopharm 17, 1557-1567,
2014; Neuropsychopharm 40, 2025-2037, 2015].
[0004] Vortioksetin je dostupan na tržištu u obliku tableta obloženih filmom, koje sadrže 5, 10, 15 i 20 mg vortioksetina u obliku HBr soli i u obliku rastvora oralnih kapi koji sadrži 20 mg/ml vortioksetina u obliku DL laktatne soli.
[0005] Kako je originalno opisano u WO 2007/144005, a kasnije potvrđeno u npr. WO 2014/044721 i EP 2975032 vortioksetin HBr postoji u nekoliko kristalnih oblika. Kako je indikovano u FDA oznaci za vortioksetin, tržišni polimorfni oblik Trintellix<™>je β-oblik vortioksetin HBr soli. Ova prijava se drži polimorfne nomenklature kakva je definisana u WO 2007/144005.
[0006] Kineske patentne prijave CN 105367515, CN 106316986 i CN 104910099 opisuju postupke za proizvodnju α-oblika vortioksetin HBr-a. Ovi postupci okarakterisani su brojnim karakteristikama koje mogu da ograniče njihovu industrijsku primenjivost. Upotreba rastvarača etil acetata u veoma kiselom okruženju (nakon dodavanja vodenog HBr) može rezultovati u kiseloj hidrolizi tog rastvarača. Drugi postupci troše alkohol solvat kao intermedijer iz kog solvat alkohol isparava radi dobijanja α-oblika vortioksetin HBr-a. Takav postupak je vremenski i energetski zahtevan. Neki drugi postupci primenjuju nekoliko rastvarača sekvencijalno i dugo vreme postupka što zajedno komplikuje ukupan postupak.
[0007] Dostupnost različitih polimorfnih oblika farmaceutskog jedinjenja može biti poželjna jer se odabir polimorfnog oblika može primeniti za manipulisanje faktorima kao što su rastvorljivost i biodostupnost koje pak mogu da utiču na klinički ishod i primenjivost u različitim tehnikama formulisanja.
[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje jednostavan postupak proizvodnje α-oblika vortioksetin HBr-a koji ima visok prinos i lako se podiže na industrijski nivo.
Kratak pregled pronalaska
[0009] U jednom načinu izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju kristalnog αoblika (alfa-oblika) vortioksetin HBr-a, tj. kristalnog vortioksetin HBr-a okarakterisanog time što ima XRPD refleksije na 5.85, 9.30, 17.49 i 18.58 (°2θ) (±0.1°), pri čemu taj postupak obuhvata sledeće faze a) dobijanja rastvora vortioksetina u suštinski čistom toluenu, pri čemu suštinski čist toluen označava toluen koji je više od 90% čist.
b) mešanja pomenutog rastvora dobijenog u fazi a) sa HBr i C1-C3karboksilnom kiselinom na temperaturi iznad 10 °C radi dobijanja mešavine b)
c) sakupljanja taloga dobijenog u fazi b).
Crteži
[0010]
Fig.1: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 1. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.2: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 2. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.3: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 3. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.4a: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 4 posle sušenja na RT preko noći. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.4b: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 4 posle sušenja na 50°C preko noći. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.4c: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 4 posle sušenja na 80 °C preko noći. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.5: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 5. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.6a: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 6 posle sušenja na RT preko noći. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.6b: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 6 posle sušenja na 80°C preko noći. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.7: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 7. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.8: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 8. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.9: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 9. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.10: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 10. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.11: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 11. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.12: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 12. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.13: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 13. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Fig.14: XRPD difraktogram proizvoda dobijenog u Primeru 14. X-osa pokazuje ugao °2θ, a y-osa intenzitet u brojanjima.
Detaljan opis pronalaska
[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju α-oblika vortioksetin HBr-a. Ovaj oblik je definisan u WO 2007/144005, Primeri 4a i 4b kao kristalni vortioksetin HBr okarakterisan time što ima XRPD refleksije na 5.85, 9.30, 17.49 i 18.58 (°2θ) (±0.1°). Slično tome, β-oblik vortioksetin HBr-a definisan je u WO 2007/144005, Primeri 4c i 4d kao kristalni vortioksetin HBr okarakterisan time što ima XRPD refleksije na 6.89, 9.73, 13.78 i 14.62 (°2θ) (±0.1°). Slično tome, γ-oblik vortioksetin HBr-a definisan je u WO 2007/144005, Primeri 4e i 4f kao kristalni vortioksetin HBr okarakterisan time što ima XRPD refleksije na 11.82, 16.01, 17.22 i 18.84 (°2θ) (±0.1°). Difraktogrami X-zraka praha (XRPD) izmereni su na PANalitičkom X'Pert PRO X-zračnom Difraktomeru primenom CuKα1zračenja. Uzorci su izmereni u refleksionom modu u 20-rasponu 5-40° primenom X’celeratorskog detektora.
[0012] U ovom kontekstu, "RT" namenjeno je da označi sobnu temperaturu, tj. temperaturu između 19 °C i 25 °C.
[0013] Rastvor dobijen u fazi a) je slobodna baza vortioksetina u suštinski čistom toluenu, pri čemu suštinski čist toluen označava toluen koji je više od 90% čist. U ovom kontekstu, to može da uključuje suspenziju vortioksetina, tj. rastvor vortioksetina sa nerastvorenim vortioksetinom. Radi olakšanja, oba i rastvor u kojem je sav vortioksetin rastvoren i rastvor koji takođe obuhvata nerastvoren vortioksetin u ovom kontekstu se odnose na rastvor. Bilo koja indikacija koncentracije ili količine vortioksetina označavaće ukupnu količinu vortioksetina, tj. koncentraciju ili količinu rastvorenog i nerastvorenog vortioksetina.
[0014] U fazi a) ovog pronalaska, dobija se rastvor vortioksetina u suštinski čistom toluenu, pri čemu suštinski čist toluen označava toluen koji je više od 90% čist. U jednom načinu izvođenja, koncentracija vortioksetina u pomenutom rastvoru iznosi 10 g/l ― 500 g/l, kao što je 40 g/l ― 200 g/l, kao što je 50 g/l do 200 g/l, kao što je 50 g/l do 150 g/l, kao što je 100 g/l.
[0015] U fazi a) ovog pronalaska, dobija se rastvor vortioksetina u suštinski čistom toluenu, pri čemu suštinski čist toluen označava toluen koji je više od 90% čist.. U jednom načinu izvođenja, "suštinski čist" namenjeno je da označi da je toluen više od 90% čist, kao što je više od 95% čist, kao što je više od 98% čist. Ravnoteža može da uključuj vodu (tj. primena ne suvog toluena) ili druge rastvarače ili nečistoće iz rastvarača, kao što je benzen, ksileni, alkani ili alkeni. U ovom kontekstu, "više od XX % čist" namenjeno je da označi da rastvarač sadrži više od XX % toluena računato u odnosu na masu.
[0016] Temperatura rastvora dobijenog u fazi a) ne smatra se kritičnom, ali može uticati na to koliko vortioksetina se može uvesti u rastvor i koliko brzo. U jednom načinu izvođenja, temperatura iznosi između 0°C i temperature refluksa, kao što je između 5 °C i 50°C, kao što je između 10 °C i 30°C, kao što je oko 20 °C. U jednom načinu izvođenja, temperatura iznosi između 25°C i 40 °C. Ona temperatura u fazi a) koja se smatra unutar specificiranog opsega, npr. između 0 °C i refluksa, namenjena je da označi da je temperatura rastvora dobijenog u fazi a) najmanje u jednoj vremenskoj tački unutar specificiranog opsega. U jednom načinu izvođenja, " najmanje u jednoj vremenskoj tački " namenjeno je da označi najmanje tokom 1 minuta, kao što je najmanje tokom 5 minuta, kao što je najmanje tokom 10 minuta.
[0017] U fazi b) ovog pronalaska rastvor dobijen u fazi a) meša se sa HBr i C1-C3karboksilnom kiselinom. Ove tri komponente umešane u fazi b) (tj. vortioksetin, HBr i C1-C3karboksilna kiselina) mogu se umešati bilo kojim redosledom. Primera radi, rastvor dobijen u fazi a) može se dodati HBr i C1-C3karboksilnoj kiselini, ili HBr i C1-C3karboksilna kiselina mogu se dodati rastvoru dobijenom u fazi a).
[0018] Količina HBr upotrebljena u fazi b) trebalo bi da je najmanje slična (na molarnoj osnovi) onoj od vortioksetina u rastvoru dobijenom u fazi a) radi optimizovanja prinosa. Ukoliko je poželjno, mešanje u fazi b) može se odigrati u više od jedne faze pri čemu se manje od ukupne količine rastvora dobijenog u fazi a) ili HBr i C1-C3karboksilne kiseline dodaje u jednoj fazi. U jednom načinu izvođenja, količina HBr upotrebljena u fazi b) iznosi između 0.9 i 10 molarnog ekvivalenta u odnosu na količinu vortioksetina prisutnog u rastvoru dobijenom u fazi a), kao što je između 0.9 i 5 molarnog ekvivalenta, kao što je 0.9 i 2 molarnog ekvivalenta, kao što je između 0.9 i 1.3, kao što je između 0.9 i 1.1 molarnog ekvivalenta u odnosu na količinu vortioksetina prisutnog u rastvoru dobijenom u fazi a).
[0019] Temperatura u fazi b) iznosi iznad 10°C što je namenjeno da označi da temperatura kada se umešava rastvor dobijen u fazi a) i HBr i C1-C3karboksilna kiselina radi dobijanja mešavine b) iznosi iznad 10°C. U jednom načinu izvođenja, temperatura u fazi b) iznosi 40°C ili ispod, kao što je 25°C ili ispod. Posle dobijanja mešavina b), temperatura se pogodno može sniziti da bi se snizila rastvorljivost i time povećao prinos α-oblika vortioksetin HBr-a. U jednom načinu izvođenja, pomenuta temperatura iznosi između -20°C i 30°C, kao što je između 0 °C i 20°C, kao što je između 0°C i 10°C.
[0020] U jednom načinu izvođenja, molarni odnos HBr: C1-C3karboksilna kiselina u fazi b) ovog pronalaska iznosi 1:1 ― do 1:10, kao što je 1:2 ― 1:4, kao što je 1:2.9, ili kao što je 1:7.7.
[0021] U ovom kontekstu, C1-C3karboksilna kiselina namenjena je da označi mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu ili propionsku kiselinu, ili njihovu mešavinu. U jednom načinu izvođenja, C1-C3karboksilna kiselina namenjena je da označi sirćetnu kiselinu, u kom slučaju, 33 % (mas.) HBr u sirćetnoj kiselini koja je komercijalno dostupna, može pogodno da se upotrebi u fazi b). U jednom načinu izvođenja, C1-C3karboksilna kiselina namenjena je da označi propionsku kiselinu.
[0022] U jednom načinu izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju kristalnog αoblika vortioksetin HBr-a, pri čemu taj postupak obuhvata sldeće faze
a) dobijanja rastvora vortioksetina u suštinski čistom toluenu, pri čemu pomenuti rastvor obuhvata 10 g/l ― 500 g/l vortioksetina, i pri čemu pomenuti suštinski čist toluen obuhvata više od 90 %(mas.) toluena, i pri čemu temperatura pomenutog rastvora iznosi između 5°C i refluksa;
b) mešanja pomenutog rastvora dobijenog u fazi a) sa HBr i C1-C3karboksilnom kiselinom (kao što je sirćetna kiselina ili propionska kiselina) radi dobijanja mešavine b), pri čemu količina HBr iznosi 0.9 ― 10 molarnog ekvivalenta u odnosu na količinu vortioksetina u rastvoru dobijenom u fazi a), pri čemu molarni odnos HBr: C1-C3karboksilna kiselina iznosi 1:1 ― 1:10, i pri čemu temperatura mešavine b) iznosi iznad 10°C; i
c) sakupljanja taloga dobijenog u fazi b).
[0023] U jednom načinu izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju kristalnog αoblika vortioksetin HBr-a, pri čemu taj postupak obuhvata sledeće faze
a) dobijanja rastvora vortioksetina u suštinski čistom toluenu, pri čemu pomenuti rastvor obuhvata 40 g/l ― 200 g/l, kao što je 50 g/l ― 200 g/l vortioksetina, i pri čemu pomenuti suštinski čist toluen obuhvata više od 95 %(mas.) toluena, i pri čemu temperatura pomenutog rastvora iznosi između 10°C i 30°C, ili između 25°C i 40°C;
b) mešanja pomenutog rastvora dobijenog u fazi a) sa HBr i C1-C3karboksilnom kiselinom (kao što je sirćetna kiselina ili propionska kiselina) radi dobijanja mešavine b), pri čemu količina HBr iznosi 0.9 -5 molarnog ekvivalenta u odnosu na količinu vortioksetina u rastvoru dobijenom u fazi a), pri čemu molarni odnos HBr: C1-C3karboksilna kiselina iznosi 1:1-1:8, kao što je 1:1 ― 1:4, i pri čemu temperatura mešavine b) iznosi iznad 10°C i 40°C ili ispod, kao što je 25°C ili ispod; i
c) sakupljanja taloga dobijenog u fazi b).
[0024] U jednom načinu izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju kristalnog αoblika vortioksetin HBr-a, pri čemu taj postupak obuhvata sledeće faze
a) dobijanja rastvora vortioksetina u suštinski čistom toluenu, pri čemu pomenuti rastvor obuhvata 40 g/l ― 200 g/l, kao što je 50 g/l ― 150 g/l vortioksetina, i pri čemu pomenuti suštinski čist toluen obuhvata više od 98 %(mas.) toluena, i pri čemu temperatura pomenutog rastvora iznosi između 20°C i 25°C ili između 25° i 40°C;
b) mešanja pomenutog rastvora dobijenog u fazi a) sa HBr i C1-C3karboksilnom kiselinom (kao što je sirćetna kiselina ili propionska kiselina) radi dobijanja mešavine b), pri čemu količina HBr iznosi 0.9 -1.3 molarnog ekvivalenta u odnosu na količinu vortioksetina u rastvoru dobijenom u fazi a), pri čemu molarni odnos HBr: C1-C3karboksilna kiselina iznosi 1:1 ― 1:8, kao što je 1:1 ― 1:4, ili određenije 1:3, i pri čemu temperatura mešavine b) iznosi iznad 10°C i ispod 40°C, kao što je ispod 25°C; i
c) sakupljanja taloga dobijenog u fazi b).
[0025] U jednom načinu izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju kristalnog αoblika vortioksetin HBr-a, pri čemu taj postupak obuhvata sledeće faze
a) dobijanja rastvora vortioksetina u suštinski čistom toluenu, pri čemu pomenuti rastvor obuhvata 100 g/l vortioksetina, i pri čemu pomenuti suštinski čist toluen obuhvata više od 98 %(mas.) toluena, i pri čemu temperatura pomenutog rastvora iznosi između 25°C i 40°C, kao što je 20°C i 25°C; b) mešanja pomenutog rastvora dobijenog u fazi a) sa HBr i C1-C3karboksilnom kiselinom (kao što je sirćetna kiselina ili propionska kiselina) radi dobijanja mešavine b), pri čemu količina HBr iznosi 0.9 ― 1.1 molarnog ekvivalenta u odnosu na količinu vortioksetina u rastvoru dobijenom u fazi a), pri čemu molarni odnos HBr: C1-C3karboksilna kiselina iznosi 1:1 ― 1:3, i pri čemu temperatura mešavine b) iznosi iznad 10°C i 40°C ili ispod, kao što je 25°C ili ispod; i
c) sakupljanja taloga dobijenog u fazi b).
[0026] Eksperimenti prijavljeni u referentnim Primerima 1-5, 11 i 14 pokazuju da taloženje vortioksetin HBr-a iz toluena kroz razne uslove ne uspeva da obezbedi poželjan α-oblik. Ispitan je opseg koncentracija vortioksetina (50 g/l ― 160 g/l), ispitane su varijacije u rastvaraču (čist toluen i 95% toluena u vodi), a takođe su ispitane različite temperature (-15°C ― 50°C). Konačno, primena predformulisanog vortioksetin HBr-a kao i formiranje vortioksetin HBr-a dodavanjem tečnog i gasovitog HBr, takođe su ispitani. Pored zaključka da ispitani uslovi postupka nisu mogli da daju poželjan α-oblik, rezultati Primera 1-5 takođe pokazuju da su naizgled male varijacije u uslovima postupka podigle razlike u istaloženom kristalnom obliku.
[0027] Nasuprot tome, eksperimenti prikazani u Primerima 6-10, 12 i 13 definišu uslove postupka koji su dali poželjan α-oblik vortioksetin HBr-a u robusnom i visokoprinosnom postupku.
[0028] U jednom načinu izvođenja ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni α-oblik vortioksetin HBr-a kakav je dobijen postupkom ovog pronalaska.
[0029] U jednom načinu izvođenja ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata kristalni α-oblik vortioksetin HBr-a kakav je dobijen postupkom ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
Eksperimenti
[0030] Difraktogrami X-zraka praha (XRPD) izmereni su na PANalitičkom X'Pert PRO X-zračnom Difraktomeru primenom CuKα1 zračenja (λ=1.5406 Å). Uzorci su izmereni u refleksionom modu u 20-rasponu 3-40° primenom X’celeratorskog detektora.
Primer 1 (referentan)
[0031] U 2L trogrlu bočicu opremljenu sa mehaničkim mešačem, termometrom i refluksorskim kondenzatorom dodat je toluen (600 mL) i vortioksetin (100 g, 0.335 mol). Mešavina je zagrevana grejnim omotačem do 65°C i voda (27 mL, 1.5 mol) je dodata da bi se dobio bistar rastvor. Grejni omotač je uklonjen i vodeni HBr (48%, 39.8 mL (59.3 g), 0.352 mol) je dodat. Bočica je ohlađena odmah na sloju led/voda. Nakon nekoliko minuta na temperaturi od 50-55°C započeto je taloženje. Mešanje je nastavljeno i mešavina je ostavljena da se ohladi na 5°C tokom narednih 20 min. Mešanje je nastavljeno dodatnih 20 min. Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (3 × 40 mL) i osušen in vacuo na 40°C preko noći. Prinos 126.0 g. NMR pokazuje prisustvo veoma malo toluena. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod mešavina α-oblika i β-oblika vortioksetin HBr-a. Dobijeni XRPD prikazan je na Fig.1.
Primer 2 (referentan)
[0032] Ovde je pokušano da se vortioksetin HBr (1.0 gram, 2.64 mmol) rastvori u toluenu (6.0 mL) i vodi (0.27 mL) zagrevanjem mešavine na refluksu tokom 5 minuta; međutim, nije dobijen bistar rastvor. Dodato je još toluena (12 mL) i vode (0.54 mL). Bistra mešavina je naglo ohlađena na led/NaCl mešavini i umešavana tokom 30 min. Talog je izolovan filtriranjem i opran toluenom (3x1 mL) na filteru i osušen in vacuo na sobnoj temperaturi preko noći. Prinos: 1.1 grama. XRPD pokazuje da je dobijen čist β-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijeni XRPD prikazan je na Fig.2.
Primer 3 (referentan)
[0033] Vortioksetin (1.0 gram, 3.35 mmol) rastvoren je u toluenu (6.0 mL) i vodi (0.27 mL) zagrevanjem mešavine do 65°C. Vodeni HBr (48%, 0.4 mL (0.59 g), 3.52 mmol) je dodat i mešavina je naglo ohlađena na led/NaCl mešavini (do -15°C) tokom 10 minuta i umešavana tokom dodatnih 30 min. Talog je izolovan filtriranjem i opran toluenom (3x2 mL) na filteru i osušen in vacuo na sobnoj temperaturi preko noći. Prinos: 1.16 grama. XRPD pokazuje je dobijeni proizvod mešavina α-oblika vortioksetin HBr-a, vortioksetin HBr hidrata i neindetifikovanog jedinjenja. Pored toga, XRPD pokazuje niži stepen kristalnosti. Dobijeni XRPD prikazan je na Fig.3.
Primer 4 (referentan)
[0034] U 500 mL trogrlu bočicu opremljenu sa mehaničkim mešačem, termometrom i refluksorskim kondenzatorom dodat je toluen (200 mL) i vortioksetin (20.0 g, 67.0 mmol). Mešavina je umešavana na RT preko noći da bi se dobio bistar rastvor. Vodeni HBr (48%, 7.96 mL (11.9 g), 70.4 mmol) je dodat brzo i reakciona mešavina je ohlađena u ledeno/vodenoj kupki odmah potom. Mešanje je nastavljeno na hladnoći tokom 10 minuta. Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 30 mL) i osušen in vacuo na RT, 50°C i 80°C preko noći. Prinos 24.57 g. NMR ne pokazuje prisustvo toluena. XRPD pokazuje da je proizvod dobijen nakon sušenja taloga na RT i 50°C preko noći mešavina α-oblika vortioksetin HBr-a i vortioksetin HBr hidrata, i da je sušenje na 80°C preko noći redukovalo količinu vortioksetin HBr hidrata, verovatno uklanjanjem kristalne vode. Dobijeni XRPD posle sušenja na RT, 50°C i 80°C prikazani su na Fig.4a, 4b i 4c, respektivno.
Primer 5 (referentan)
[0035] U 250 mL trogrlu bočicu opremljenu sa magnetnim mešačem, termometrom i refluksorskim kondenzatorom, dodat je toluen (80 mL) i vortioksetin (4.0 g, 13.4 mmol). Mešavina je umešavana da bi se dobio bistar rastvor. Bromovodonik (gas) (pribl.1.1 g, 13.5 mmol) je dodat pažljivo iz flaše za istakanje. Odmah je započeto formiranje taloga i nakon merenja pH (pribl. pH= 1) mešanje je nastavljeno na RT tokom jednog sata. Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 10 mL). Proizvod je filtriran veoma sporo i osušen in vacuo na 40°C do konstantne mase.
Prinos 5.97 g. XRPD pokazuje da izolovani proizvod ne bi mogao da se identifikuje kao α-oblik vortioksetin HBr-a. NMR takođe otkriva da dobijeni proizvod sadrži značajne količine toluena. TGA pokazuje gubitak pribl.13% mase između 50-110°C. Nastavljeno sušenje na 130°C razložilo je izolovani proizvod u braon ka crnom materijal. Dobijeni XRPD prikazan je na Fig.5.
Primer 6
[0036] U 500 mL trogrlu bočicu opremljenu sa mehaničkim mešačem, termometrom i refluksorskim kondenzatorom dodat je toluen (200 mL) i vortioksetin (20.0 g, 67.0 mmol). Mešavina je umešavana na RT tokom 30 minuta da bi se dobio bistar rastvor. HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 12.32 mL (17.25g), 70.4 mmol) je dodat brzo i reakciona mešavina je ohlađena u ledeno/vodenoj kupki odmah nakon toga. Mešanje je nastavljeno na hladnom tokom 10 minuta. Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 30 mL) i osušen in vacuo na RT i 80°C preko noći. Prinos 23.77 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod čist α-oblik vortioksetin HBr-a, bez obzira na uslove sušenja. Dobijeni XRPD posle sušenja na RT i 80°C prikazani su na Fig.6a i 6b, respektivno.
Primer 7
[0037] U 4 L trogrlu bočicu opremljenu sa mehaničkim mešačem, termometrom i refluksorskim kondenzatorom dodat je toluen (3000 mL) i vortioksetin (300 g, 1.005 mol). Mešavina je umešavana na RT tokom 30 minuta da bi se dobio bistar rastvor. Bistar rastvor je ohlađen do 10°C. HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 185 mL (259 g), 1.055 mol) je dodavan iz levka za izjednačavanje pritiska tokom 5 min. Dodavanje je izazvalo povećanje temperature do 23 °C. Započeto je taloženje ubrzo posle dodavanja prvih nekoliko ml HBr-a u mešavinu sirćetne kiseline i bilo je veoma obilno do dodavanja pribl. polovine HBr-a u mešavinu sirćetne kiseline. U tom trenutku većina taloga je ponovo rastvorena i tokom nastavljenog dodavanja HBr-a u mešavinu sirćetne kiseline ponovo je započeto taloženje. Mešanje je nastavljeno tokom 45 min dok se temperatura nije snizila na 5°C. Talog je izolovan filtriranjem, opran na filteru toluenom (3 × 100 mL) i osušen in vacuo na RT preko noći. Prinos 375.4 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod čist α-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijen XRPR prikazan je na Fig.7.
Primer 8
[0038] U 100 ml bočicu opremljenu sa magnetnim mešačem dodat je toluen (50 ml) i vortioksetin (2.0 g, 6.7 mmol). Mešavina je umešavana na RT tokom 30 minuta. HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol) je dodat brzo i reakciona mešavina je ohlađena u ledeno/vodenoj kupki odmah nakon toga. Mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta. Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 5 ml) i osušen in vacuo na RT preko noći. Prinos 2.41 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod čist α-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijen XRPR prikazan je na Fig.8.
1
Primer 9
[0039] U 50 ml bočicu opremljenu sa magnetnim mešačem dodat je toluen (10 ml) i vortioksetin (2.0 g, 6.7 mmol). Mešavina je umešavana na RT tokom 30 minuta. Da bi se dobio bistar rastvor temperatura je povišena na 40°C. HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol) je dodat brzo i reakciona mešavina je ohlađena u ledeno/vodenoj kupki odmah nakon toga. Mešanje je nastavljeno tokom 2 minuta nakon čega je dodat dodatni toluen (5.5 ml) da bi se omogućilo nastavljeno mešanje (10 minuta). Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 5 ml) i osušen in vacuo na RT preko noći. Prinos 2.44 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod čist α-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijen XRPR prikazan je na Fig.9.
Primer 10
[0040] U 50 ml bočicu opremljenu sa magnetnim mešačem dodat je toluen (20 ml) i vortioksetin (2.0 g, 6.7 mmol). Mešavina je umešavana na 40°C tokom 30 minuta. HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol) je dodat brzo i reakciona mešavina je ohlađena u ledeno/vodenoj kupki odmah nakon toga. Mešanje je opstruirano taloženjem i dodatni toulen je dodat (5.5 ml) da bi se omogućilo nastavljeno mešanje (10 minuta). Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 5 ml) i osušen in vacuo na RT preko noći. Prinos 2.30 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod čist α-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijen XRPR prikazan je na Fig.10.
Primer 11 (referentan)
[0041] U 50 ml bočicu opremljenu sa magnetnim mešačem dodat je toluen (10 ml) i vortioksetin (2.0 g, 6.7 mmol). Mešavina je umešavana na RT tokom 10 minuta praćeno mešanjem na 10°C tokom 10 minuta. HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol) je dodat brzo i reakciona mešavina je ohlađena u ledeno/vodenoj kupki odmah nakon toga. Mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta.
Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 5 ml) i osušen in vacuo na RT preko noći. Prinos 2.43 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod čist β-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijen XRPR prikazan je na Fig.11.
Primer 12
[0042] U 50 ml bočicu opremljenu sa magnetnim mešačem dodat je toluen (20 ml) i vortioksetin (2.0 g, 6.7 mmol). Mešavina je umešavana na RT tokom 30 minuta. Sirćetna kiselina (2.00 ml, 2.10 g, 34.9 mmol) i HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol) dodati su brzo i reakciona mešavina je umešavana tokom 20 minuta praćeno hlađenjem u ledeno/vodenoj kupki. Mešanje je opstruirano taloženjem i dodatni toulen je dodat (5.5 ml) da bi se omogućilo nastavljeno mešanje (10 minuta).

Claims (15)

  1. Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 5 ml) i osušen in vacuo na RT preko noći. Prinos 2.15 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod čist α-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijen XRPR prikazan je na Fig.12.
    Primer 13
    [0043] U 50 ml bočicu opremljenu sa magnetnim mešačem dodat je toluen (20 ml) i vortioksetin (2.0 g, 6.7 mmol). Mešavina je umešavana na RT tokom 30 minuta. HBr u propionskoj kiselini (33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol) je dodat brzo i reakciona mešavina je ohlađena u ledeno/vodenoj kupki. HBr u rastvoru propionske kiseline kakav je dobijen gaziran je HBr gasom kroz propionsku kiselinu dok nije dobijeno željeno povećanje mase. Mešanje je nastavljeno tokom 20 minuta. Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 5 ml) i sušen in vacuo na RT tokom četiri dana. Prinos 1.91 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod čist α-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijen XRPR prikazan je na Fig.13.
    Primer 14 (referentan)
    [0044] U 50 ml bočicu opremljenu sa magnetnim mešačem dodat je toluen (20 ml) i vortioksetin (2.0 g, 6.7 mmol). Mešavina je umešavana na RT tokom 10 minuta praćeno mešanjem na 10°C tokom dodatnih 10 minuta. HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol) je dodat brzo posle čega je reakciona mešavina ohlađena u ledeno/vodenoj kupki i mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta. Istaloženi proizvod izolovan je filtriranjem, opran na filteru toluenom (2 × 5 ml) i osušen in vacuo na RT preko noći. Prinos 2.46 g. XRPD pokazuje da je izolovani proizvod α-oblik vortioksetin HBr-a, koji takođe sadrži γ-oblik vortioksetin HBr-a. Dobijen XRPR prikazan je na Fig.14.
    Patentni zahtevi
    1. Postupak za proizvodnju kristalnog α-oblika vortioksetin HBr-a naznačen time što ima XRPD refleksije na 5.85, 9.30, 17.49 i 18.58 (°2θ) (±0.1°), pi čemu ovaj postupak postupak obuhvata faze
    a) dobijanja rastvora vortioksetina u toluenu, pri čemu je toluen više od 90% čist;
    b) mešanja pomenutog rastvora dobijenog u fazi a) sa HBr i C1-C3karboksilnom kiselinom radi dobijanja mešavine b) na temperaturi iznad 10°C; i
    c) sakupljanja taloga dobijenog u fazi b).
  2. 2. Postupak prema zahtevu 1 pri čemu koncentracija vortioksetina dobijenog u fazi a) iznosi između 10 g/l toluena i 500 g/l toluena.
  3. 3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-2, pri čemu koncentracija vortioksetina dobijenog u fazi a) iznosi između 40 g/l toluena i 200 g/l toluena.
  4. 4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu pomenuti suštinski čist toluen sadrži više od 95 (mas.) % toluena.
  5. 5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu temperatura rastvora dobijenog u fazi a) iznosi između 0°C i refluksa.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu temperatura rastvora dobijenog u fazi a) iznosi između 25°C i 40°C.
  7. 7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu temperatura rastvora dobijenog u fazi a) iznosi između 10°C i 30°C, kao što je oko 20°C.
  8. 8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu količina HBr-a u fazi b) iznosi između 0.9 i 2 molarnog ekvivalenta u odnosu na količinu vortioksetina prisutnog u rastvoru dobijenom u fazi a).
  9. 9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7 pri čemu količina HBr-a u fazi b) iznosi između 1 i 1.3 molarnog ekvivalenta u odnosu na količinu vortioksetina prisutnog u rastvoru dobijenom u fazi a).
  10. 10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8, pri čemu molarni odnos HBr:C1-C3karboksilna kiselina u fazi b) iznosi 1:1 ― do 1:10.
  11. 11. : Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu molarni odnos HBr: C1-C3karboksilna kiselina u pomenutoj mešavini HBr-a u sirćetnoj kiselini u fazi b) iznosi 1:2 - do 1:4.
  12. 12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-10, pri čemu temperatura mešavine b) iznosi iznad 10°C i iznosi 40°C ili ispod.
  13. 13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, pri čemu je pomenuta C1-C3karboksilna kiselina sirćetna kiselina.
    1
  14. 14. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, pri čemu je pomenuta C1-C3karboksilna kiselina propionska kiselina.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-12 pri čemu pomenut HBr i pomenuta C1-C3karboksilna kiselina zajedno iznose 33 (mas.) % HBr-a rastvorenog u sirćetnoj kiselini.
RS20220047A 2017-04-25 2018-04-20 Postupak za proizvodnju alfa-oblika vortioksetin hbr-a RS62823B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201700264 2017-04-25
PCT/EP2018/060192 WO2018197360A1 (en) 2017-04-25 2018-04-20 Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form
EP18721975.3A EP3615518B1 (en) 2017-04-25 2018-04-20 Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62823B1 true RS62823B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=62111030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220047A RS62823B1 (sr) 2017-04-25 2018-04-20 Postupak za proizvodnju alfa-oblika vortioksetin hbr-a

Country Status (26)

Country Link
US (1) US11124491B2 (sr)
EP (1) EP3615518B1 (sr)
JP (1) JP7121751B2 (sr)
KR (1) KR102551433B1 (sr)
CN (1) CN110520415B (sr)
AU (1) AU2018258947C1 (sr)
BR (1) BR112018076411A2 (sr)
CL (1) CL2019003024A1 (sr)
CO (1) CO2019011592A2 (sr)
CY (1) CY1124974T1 (sr)
DK (1) DK3615518T3 (sr)
ES (1) ES2905962T3 (sr)
HR (1) HRP20220108T1 (sr)
HU (1) HUE057993T2 (sr)
IL (1) IL270052B2 (sr)
LT (1) LT3615518T (sr)
MA (1) MA49056A (sr)
MX (1) MX2019012765A (sr)
PL (1) PL3615518T3 (sr)
PT (1) PT3615518T (sr)
RS (1) RS62823B1 (sr)
SG (1) SG11201909678PA (sr)
SI (1) SI3615518T1 (sr)
SM (1) SMT202200073T1 (sr)
WO (1) WO2018197360A1 (sr)
ZA (1) ZA201906829B (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3762371A1 (en) * 2018-02-06 2021-01-13 Piramal Enterprises Limited An improved process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
CN112125868B (zh) * 2020-09-25 2021-08-03 中山万远新药研发有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
MY150647A (en) 2006-06-16 2014-02-14 Lundbeck & Co As H 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TW201033181A (en) * 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
CN104797566B (zh) 2012-09-19 2017-07-07 桑多斯股份公司 沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式
EA029060B1 (ru) * 2014-01-31 2018-02-28 Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. Способ получения солей вортиоксетина
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN105367515B (zh) 2015-05-08 2017-10-27 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN104910099B (zh) 2015-05-22 2017-03-08 扬子江药业集团有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法
CN106316986B (zh) 2015-07-03 2019-02-05 成都弘达药业有限公司 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7121751B2 (ja) 2022-08-18
IL270052A (sr) 2019-12-31
AU2018258947A1 (en) 2019-10-31
RU2019133770A3 (sr) 2021-08-27
CY1124974T1 (el) 2023-01-05
EP3615518B1 (en) 2021-12-15
JP2020517674A (ja) 2020-06-18
IL270052B2 (en) 2023-12-01
US20200165217A1 (en) 2020-05-28
CN110520415A (zh) 2019-11-29
SG11201909678PA (en) 2019-11-28
CL2019003024A1 (es) 2020-02-21
US11124491B2 (en) 2021-09-21
CN110520415B (zh) 2026-07-14
ZA201906829B (en) 2022-03-30
PL3615518T3 (pl) 2022-03-07
EP3615518A1 (en) 2020-03-04
MA49056A (fr) 2020-03-04
ES2905962T3 (es) 2022-04-12
CA3059515A1 (en) 2018-11-01
BR112018076411A2 (pt) 2019-04-09
SMT202200073T1 (it) 2022-03-21
IL270052B1 (en) 2023-08-01
MX2019012765A (es) 2019-12-05
WO2018197360A1 (en) 2018-11-01
PT3615518T (pt) 2022-02-14
SI3615518T1 (sl) 2022-02-28
DK3615518T3 (da) 2022-02-07
HRP20220108T1 (hr) 2022-04-15
AU2018258947B2 (en) 2021-02-25
LT3615518T (lt) 2022-03-10
KR20190141155A (ko) 2019-12-23
AU2018258947C1 (en) 2021-08-26
CO2019011592A2 (es) 2019-10-31
HUE057993T2 (hu) 2022-06-28
KR102551433B1 (ko) 2023-07-04
RU2019133770A (ru) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6998969B2 (ja) （ｓ）－２－（（２－（（ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミドの多形体及び固体形態と、生産方法
JP6447508B2 (ja) ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
AU2016368863B2 (en) Preparation method of trisodium ahu-377 and valsartan co-crystal hydrate form ii
CA3183728A1 (en) Solid forms of pralsetinib
TWI727517B (zh) 貝前列素-314d晶體及其製備方法
JP2026082806A (ja) 結晶性ｅｄｇ－２受容体アンタゴニストおよび製造方法
EP2601952A1 (en) Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6&#39;-methyl-[2,3&#39;]bipyridinyl and their therapeutic uses
ES3032365T3 (en) Solid state forms of ixazomib citrate
EP3615518B1 (en) Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form
JP7152122B2 (ja) エダラボン塩
RU2778239C2 (ru) Способ для производства альфа-формы вортиоксетина HBr
CA3059515C (en) Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form
HK40020692A (en) Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form
HK40020692B (en) Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form
JP2016535045A (ja) （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形
JP7727855B2 (ja) 芳香環誘導体の結晶及びその調製方法と使用
EP4426282A1 (en) Crystalline forms of a diffusion enhancing compound
BR122025026192A2 (pt) Processo para a preparação de hbr de vortioxetina na forma alfa
JP2018519360A (ja) ミノドロン酸の新たな結晶形
KR20190125849A (ko) 실데나필 공결정 및 이의 제조방법
WO2018054359A1 (zh) 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
CZ2012979A3 (cs) Nová pevná forma lapatinibu