RS62861B1 - Supstituisano piperidin jedinjenje i njegova upotreba - Google Patents

Supstituisano piperidin jedinjenje i njegova upotreba

Info

Publication number
RS62861B1
RS62861B1 RS20220092A RSP20220092A RS62861B1 RS 62861 B1 RS62861 B1 RS 62861B1 RS 20220092 A RS20220092 A RS 20220092A RS P20220092 A RSP20220092 A RS P20220092A RS 62861 B1 RS62861 B1 RS 62861B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
optionally substituted
6alkyl
mixture
Prior art date
Application number
RS20220092A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuhiko Fujimoto
Kentaro Rikimaru
Koichiro Fukuda
Hiromichi Sugimoto
Takahiro Matsumoto
Norihito Tokunaga
Mariko HIROZANE
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS62861B1 publication Critical patent/RS62861B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[Polje tehnike]
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisano piperidin jedinjenje, preciznije, na supstituisano piperidin jedinjenje koje ima aktivnost agonista oreksin tip 2 receptora.
(Poreklo pronalaska)
[0002] Oreksin je neuropeptid koji se specifično produkuje u posebnim neuronima retko raspoređenim u lateralnom hipotalamusu i okolnim oblastima i sastoji se od dva subtipa, oreksin A i oreksin B. I oreksin A i oreksin B su endogeni ligandi oreksin receptora, koji su G protein-udvojeni receptori uglavnom prisutni u mozgu i za oreksin receptore su poznata dva subtipa, tip 1 i tip 2, (ne-patentni dokument 1).
[0003] Kako su neuroni koji produkuju oreksin (oreksin neuroni) lokalizovani u blizini centra za ishranu a intraventrikularna primena oreksin peptida za rezultat ima povećano unošenje hrane, oreksin je inicijalno privukao pažnju kao neuropeptid koji reguliše navike u ishrani. Nakon toga je međutim zabeleženo da je uzrok narkolepsije pasa genetska varijacija oreksin tip 2 receptora (ne-patentni dokument 2) pa je uloga oreksina u kontroli sna i budnog stanja takođe interesantna.
[0004] U studijama u kojima su korišeni transgenični miševi koji imaju denaturisane oreksin neurone i dvostruko transgenični miševi dobijeni udvajanjem ovih miševa sa transgeničnim miševima sa prekomernom ekspresijom oreksina, razjašnjeno je da simptomi slični narkolepsiji koji se pojavljuju degeneracijom oreksin neurona, nestaju kontinuiranom ekspresijom oreksina. Isto tako, kada se oreksin peptid intraventrikularno primenjuje na transgeničnim miševima koji imaju denaturisani oreksin neuron, takođe je uočeno poboljšanje simptoma sličnim narkolepsiji (ne-patentni dokument 3). Studije oreksin tip 2 receptora nokaut miševa su ukazale da je oreksin tip 2 receptor važan za održavanje pobuđenosti (nepatentni dokument 4, ne-patentni dokument 5). Takva pozadina sugeriše da agonisti oreksin tip 2 receptora postaju terapeutski lekovi za narkolepsiju ili terapeutski lekovi za druge poremećaje sna u kojima se ispoljava prekomerna pospanost (ne-patentni dokument 6).
[0005] Pored toga, ukazano je da peptidni agonist koji selektivno deluje na oreksin tip 2 receptor povećava gojaznost zbog ishrane bogate mastima davane miševima (ne-patentni dokument 7).
[0006] Pored toga, ukazano je da intraventrikularna primena oreksin peptida skraćuje vreme sistemske anestezije kod pacova (ne-patentni dokument 8).
[0007] Pored toga, ukazano je da pacijenti sa sindromom apnea sna ispoljavaju niske vrednosti koncentracije oreksina A u plazmi (ne-patentni dokument 9).
[0008] Pored toga, ukazano je da intraventrikularna primena oreksin peptida poboljšava zadržavanje memorije u modelu miševa sa ubrzanim starenjem (SAMP8) uz kognitivnu disfunkciju (ne-patentni dokument 10).
[0009] Pored toga, ukazano je da će agonist oreksin tip 2 receptora biti terapeutsko sredstvo za kardijačnu insuficijenciju (patentni dokument 1, ne-patentni dokument 11).
[0010] Pored toga, ukazano je da je dnevna pospanost pacijenata sa Parkinsonovom bolešću izazvana opadanjem oreksin nerva (ne-patentni dokument 12).
[0011] Pored toga, ukazano je da oreksin reguliše formiranje kostiju i gubitak kostiju a agonist tip 2 receptora će da bude terapeutsko sredstvo za bolesti povezane sa gubitkom kostiju kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i slično (patentni dokument 2).
[0012] Pored toga, ukazano je da je agonist oreksin receptora koristan za profilaksu ili tretman sepse, teške sepse i septičkog šoka, jer je smrtnost značajno smanjena samo kontinuiranom perifernom primenom oreksina kod modela septičnog šoka miševa (patentni dokument 3).
[0013] Prema tome, očekuje se da jedinjenje koje ima aktivnost agonista oreksin tip 2 receptora bude korisno kao novo terapeutsko sredstvo za narkolepsiju, idiopatsku hipersomniju, hipersomniju, sindrom apnee u snu, poremećaj svesti kao što su koma i slično, sindrom narkolepsije povezan sa simptomima sličnim narkolepsiji, sindrom hipersomnije praćen hipersomnijom u toku dana (na primer, Parkinsonova bolest, Guillain-Barre sindrom i Kleine Levin sindrom), Alzheimer-ovu bolerst, gojaznost, sindrom insulinske rezistencije, kardijačnu insuficijenciju, bolesti povezane sa gubitkom kostiju, sepsu i slično, i dalje, anestetički antagonist, profilaktički ili terapeutski lek za neželjena dejstva i komplikacije zbog anestezije.
[0014] Neka od ovih jedinjenja su zabeležena (patentni dokument 4, patentni dokument 5, patentni dokument 6, ne-patentni dokument 13).
[0015] Na primer, u ovakva jedinjenja spadaju jedinjenje predstavljeno formulom
[0016] Pored toga, na primer, ovakva jedinjenja uključuju jedinjenje predstavljeno formulom
[0017] Takođe, na primer, ovakva jedinjenja uključuju jedinjenje predstavljeno formulom
[0018] Međutim, smatra se da ova jedinjenja ne zadovoljavaju zahteve u smislu aktivnosti, farmakokinetike ili bezbednosti i tako da je i dalje potreban razvoj jedinjenja koje ima aktivnost agonista oreksin tip 2 receptora.
[Lista dokumenta]
[Patentni dokumenti]
[0019]
patentni dokument 1: WO 2015/073707 A1
patentni dokument 2: WO 2015/048091 A1
patentni dokument 3: WO 2015/147240 A1
patentni dokument 4: US 8,258,163 B2
patentni dokument 5: WO 2015/088000 A1
patentni dokument 6: WO 2014/198880 A1
[Ne-patentni dokumenti]
[0020]
ne-patentni dokument 1: Cell, Vol.92, 573-585, 1998
ne-patentni dokument 2: Cell, Vol.98, 365-376, 1999
ne-patentni dokument 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004 ne-patentni dokument 4: Cell, Vol.98, 437-451, 1999
ne-patentni dokument 5: Neuron, Vol.38, 715-730, 2003
ne-patentni dokument 6: CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013
ne-patentni dokument 7: Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009
ne-patentni dokument 8: Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003
ne-patentni dokument 9: Respiration, Vol.71, 575-579, 2004
ne-patentni dokument 10: Peptides, Vol.23, 1683-1688, 2002
ne-patentni dokument 11: Journal of the American College of Cardiology. Vol.66, 2015, stranice 2522-2533
ne-patentni dokument 12: Brain, Vol.130, 2007, stranice 1586-1595
ne-patentni dokument 13: Journal of Medicinal Chemistry. Vol.58, stranice 7931-7937
[KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA]
[Problemi koje pronalazak treba da reši]
[0021] Ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi supstituisani piperidin, jedinjenje koje ima aktivnost agonista oreksin tip 2 receptora.
[Načini rešavanja problema]
[0022] Naši pronalazači su otkrili da jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (I) ili njegova so (ponekad označeno kao jedinjenje (I) u ovoj specifikaciji) ima aktivnost agonista oreksin tip 2 receptora. Kao rezultat daljih studija, oni su kompletirali ovaj pronalazak.
[0023] U skladu sa tim, ovaj pronalazak se odnosi na
[1] jedinjenje predstavljeno formulom:
pri čemu
R<1>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od
(i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe, (v) C1-6alkoksi grupe, (vi) C6-14aril grupe, (vii) C6-14ariloksi grupe, (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (x) C1-6alkil-karbonil grupe, (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe, (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupe,
(3) C3-10cikloalkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe,
(4) C1-6alkoksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena i C6-14aril grupe,
(5) C3-10cikloalkiloksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(6) C6-14aril-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe,
(7) C6-14ariloksi-karbonil grupa,
(8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe,
C1-6alkil-karbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe i C1-6alkilsulfonil grupe,
(10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe,
(11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa,
(12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa,
(13) C1-6alkilsulfonil grupa,
(14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa,
(15) C6-14arilsulfonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa ili
(18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa;
R<2>je C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) deuterijuma,
(2) atoma halogena,
(3) hidroksi grupe,
(4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe,
(5) C3-10cikloalkil grupe,
(6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa C3-10cikloalkil grupe, (7) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupe,
(8) C6-14ariloksi grupe,
(9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe,
(10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe,
benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i
(11) C6-14aril-karbonil grupe; i
R<3>je C1-6alkil grupa, ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa, ili njihova so;
[2] jedinjenje [1], koje je predstavljeno formulom:
gde su R<1>, R<2>i R<3>kako je definisano u [1], ili njegova so;
[3] jedinjenje [1] ili [2], gde je R<1>
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom,
(3) ciklopropankarbonil grupa,
(4) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili
(5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa;
R<2>je
(A) cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkil grupe i
(2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i C1-6alkoksi grupe ili
(B)piperidinil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 pirimidinil grupe; R<3>je C1-6alkil grupa ili di-C1-6alkilamino grupa, ili nejgova so;
[4] jedinjenje [1] ili [2], gde je R<1>
(1) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom, (2) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili
(3) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa;
R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkil grupe i
(2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; i
R<3>je C1-6alkil grupa, ili njegova so;
[5] jedinjenje u skladu sa [1], koje je metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat ili njegova so;
[6] jedinjenje u skladu sa [1], koje je N-((2R,3S)-1-glikoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid ili njegova so;
[7] jedinjenje u skladu sa [1], koje je (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)-3-((metil-sulfonil)amino)piperidin-1-karboksamid ili njegova so;
[8] medikament koji uključuje jedinjenje [1] ili njegovu so;
[9] jedinjenje [1] ili njihova so za upotrebu u profilaksi ili tretmanu narkolepsije.
[Rezultat pronalaska]
[0024] Jedinjenje iz ovog pronalaska ima aktivnost agonista orekstin tip 2 receptora i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsku sredstvo za narkolepsiju.
1
[Kratak opis crteža]
[0025] Slika 1 je dijagram difrakcije X-zraka praška kristala dobijen u Primeru 5A.
(Detaljan opis pronalaska)
[0026] Definicija svakog supstituenta korišćenog u datoj specifikaciji je detaljno opisana kako sledi. Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki supstituent ima sledeću definiciju.
[0027] U datoj specifikaciji, u primere "atoma halogena" spadaju fluor, hlor, brom i jod.
[0028] U datoj specifikaciji, u primere "C1-6alkil grupe" spadaju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.
[0029] U datoj specifikaciji, u primere "C2-6alkenil grupe" spadaju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil.
[0030] U datoj specifikaciji, u primere "C3-10cikloalkil grupe" spadaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.
[0031] U datoj specifikaciji, u primere "C6-14aril grupe" spadaju fenil,
1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.
[0032] U datoj specifikaciji, u primere "C1-6alkoksi grupe" spadaju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0033] U datoj specifikaciji, u primere "C3-10cikloalkiloksi grupe" spadaju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.
[0034] U datoj specifikaciji, u primere "C1-6alkil-karbonil grupe" spadaju acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, heksanoil i heptanoil.
[0035] U datoj specifikaciji, u primere "C1-6alkoksi-karbonil grupe" spadaju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.
[0036] U datoj specifikaciji, u primere "C6-14aril-karbonil grupe" spadaju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.
[0037] U datoj specifikaciji, u primere "mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe" spadaju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.
[0038] U datoj specifikaciji, u primere "C1-6alkilsulfonil grupe" spadaju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sec-butilsulfonil i terc-butilsulfonil.
[0039] U datoj specifikaciji, u primere "C6-14arilsulfonil grupe" spadaju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.
[0040] U datoj specifikaciji, u primere "C3-6cikloalkil grupe" spadaju prethodno navedena "C3-10cikloalkil grupa", pri čemu je broj atoma ugljenika 3 do 6.
[0041] U datoj specifikaciji, u primere "mono- ili di-C1-6alkilamino grupe" spada amino grupa mono- ili disupstituisana sa prethodno pomenutom "C1-6alkil grupom". Kada je to di-C1-6alkilamino grupa, dve C1-6alkil grupe mogu da budu iste ili različite (na primer, N-etil-N-metilamino).
[0042] Definicija svakog simbola u Formuli (I) je detaljno niže opisana.
R<1>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa (na primer, metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, izobutilkarbonil, terc-butilkarbonil, neopentilkarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena (na primer, atoma fluora), (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (v) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (vi) C6-14aril grupe (na primer, fenil), (vii) C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (x) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil), (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe (na primer, metilkarboniloksi), (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino) i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupe (na primer, N-acetil-N-metilamino), (3) C3-10(preferirano C3-6)cikloalkil-karbonil grupa (na primer, ciklopropankarbonil, ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonilnil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropoksikarbonil, terc-butoksikarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena (na primer, atom fluora) i C6-14aril grupe (na primer, fenil), (5) C3-10cikloalkiloksi-karbonil grupa (na primer, ciklopropiloksikarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil), (6) C6-14aril-karbonil grupa (na primer, fenilkarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluor, atom hlor) i C6-14aril grupe (na primer, fenil), (7) C6-14ariloksi-karbonil grupa (na primer, feniloksikarbonil), (8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil), (9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa, ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, terc-butoksikarbonil) i C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metil-sulfonil), (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (na primer, metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izo-propilkarbamoil, dimetilkarbamoil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa (na primer, ciklopropilkarbamoil), (12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa (na primer, fenil-karbamoil), (13) C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, metilsulfonil), (14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa (na primer, ciklopropilsulfonil), (15) C6-14arilsulfonil grupa (na primer, fenilsulfonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom hlora), (16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil), (17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa (na primer, dimetilsulfamoil) ili (18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa (na primer, metilkarbonilkarbonil).
[0043] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<1>je preferirano C1-6alkil-karbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, C3-6cikloalkil-karbonil grupa ili mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa jednom hidroksi grupom.
[0044] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<1>je preferirano atom vodonika.
[0045] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<1>je preferirano (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom, (3) ciklopropankarbonil grupa, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili (5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa.
[0046] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<1>je preferirano (1) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom, (2) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili (3) monoili di-C1-6alkil-karbamoil grupa.
1
[0047] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<1>je preferirano C1-6alkoksi-karbonil grupa (preferirano metoksikarbonil).
[0048] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<1>je preferirano C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom.
[0049] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<1>je preferirano mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupa.
[0050] R<2>je C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe, (5) C3-10cikloalkil grupe, (6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa C3-10cikloalkil grupe, (7) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupe, (8) C6-14ariloksi grupe, (9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe, (10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe i (11)
C6-14aril-karbonil grupe.
[0051] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<2>je preferirano ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i fenil grupe, (5) cikloheksil grupe, (6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa ciklopropil grupom, (7) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupe, (8) fenoksi grupe, (9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe, (10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe i (11) benzoil grupe.
[0052] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<2>je preferirano (A) cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i C1-6alkoksi grupe ili (B) piperidinil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 pirimidinil grupe.
[0053] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<2>je preferirano cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena.
[0054] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<2>je preferirano cikloheksil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom.
[0055] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<2>je preferirano cikloheksil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena.
[0056] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<2>je preferirano cikloheksil grupa opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom.
[0057] R<3>je C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, izobutil), ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (na primer, etilamino, dimetilamino), još poželjnije, C1-6alkil grupa (na primer, metil), ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (na primer, dimetilamino).
[0058] U još jednom ostvarenju ovog pronalaska, R<3>je preferirano C1-6alkil grupa ili di-C1-6alkilamino grupa, još poželjnije C1-6alkil grupa (preferirano metil).
[0059] U preferiranom ostvarenju ovog pronalaska, jedinjenje (I) je predstavljeno formulom:
gde su R<1>, R<2>i R<3>kako je prethodno definisano.
[0060] Kao preferirano ostvarenje jedinjenja (I), mogu da se navedu sledeća jedinjenja.
[Jedinjenje I-2]
[0061] Jedinjenje (I) gde je R<1>(1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa (na primer,
1
metilkarbonil, etil-karbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, izobutilkarbonil, tercbutilkarbonil, neopentilkarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena (na primer, atoma fluora), (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (v) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (vi) C6-14aril grupe (na primer, fenil), (vii) C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe, piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (x) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil), (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe (na primer, metilkarboniloksi), (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (xv) C1-6alkil-ugljenik-ilamino grupe (na primer, acetilamino) i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupe (na primer, N-acetil-N-metilamino), (3) C3-10(preferirano C3-6) cikloalkil-karbonil grupa (na primer, ciklopropankarbonil, ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atoma fluora), cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksikarbonil grupa (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropoksikarbonil, tercbutoksikarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena (na primer, atom fluora) i C6-14aril grupe (na primer, fenil), (5) C3-10cikloalkiloksi-karbonil grupa (na primer, ciklopropiloksikarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil), (6) C6-14aril-karbonil grupa (na primer, fenilkarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora) i C6-14aril grupe (na primer, fenil), (7) C6-14ariloksi-karbonil grupa (na primer, feniloksikarbonil), (8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil), (9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, tercbutoksikarbonil) i C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (na primer, metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, dimetilkarbamoil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana
1
od atoma halogena (na primer, atoma fluora), cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa (na primer, ciklopropilkarbamoil), (12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa (na primer, fenilkarbamoil), (13) C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, metilsulfonil), (14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa (na primer, ciklopropilsulfonil), (15) C6-14arilsulfonil grupa (na primer, fenilsulfonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma hlora), (16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa, ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil), (17) monoili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa (na primer, dimetilsulfamoil) ili (18) C1-6alkil-karbonilkarbonil grupa (na primer, metilkarbonilkarbonil);
R<2>je C3-6cikloalkil grupa (na primer, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) ili pirolidinil grupa, piperidinil grupa, ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena (na primer, atoma fluora), (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe (na primer, metil, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atoma fluora) i C6-14aril grupe (na primer, fenil), (5) C3-10cikloalkil grupe (na primer, cikloheksil), (6) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa C3-10cikloalkil grupom (na primer, ciklopropil), (7) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora), cijano grupe, C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora) i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atoma fluora), (8) C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (9) tri-C1-6alkilsilil grupe (na primer, terc-butil(dimetil)silil) i (10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atoma fluora, atoma hlora), C1-6alkil grupe (na primer, metil) i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi); i
R<3>je C1-6alkil grupa (na primer, metil), ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (na primer, dimetilamino).
1
[Jedinjenje I-7]
[0062] Jedinjenje (I), gde je R<1>
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) ciklopropil grupe, (v) C1-6alkoksi grupe, (vi) fenil grupe, (vii) fenoksi grupe, (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (x) C1-6alkil-karbonil grupe, (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe, (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (xv) C1-6alkilkarbonilamino grupe i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupe,
(3) ciklopropankarbonil grupa, ciklobutankarbonil grupa, ciklopentankarbonil grupa ili cikloheksankarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupa i C1-6alkil grupe,
(4) C1-6alkoksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena i fenil grupe,
(5) ciklopropiloksikarbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(6) fenilkarbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i fenil grupe,
(7) feniloksikarbonil grupa,
(8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe,
(9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupa i C1-6alkilsulfonil grupe, (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe,
1
(11) ciklopropilkarbamoil grupa,
(12) fenilkarbamoil grupa,
(13) C1-6alkilsulfonil grupa,
(14) ciklopropilsulfonil grupa,
(15) fenilsulfonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe,
(17) dimetilsulfamoil grupa ili
(18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa;
R<2>je ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) deuterijuma,
(2) atoma halogena,
(3) hidroksi grupe,
(4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i fenil grupe,
(5) cikloheksil grupe,
(6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa ciklopropil grupom, (7) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupe,
(8) fenoksi grupe,
(9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe,
(10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe,
benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i
1
(11) benzoil grupe; i
R<3>je C1-6alkil grupa, ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa.
[Jedinjenje I-8]
[0063] Jedinjenje (I), koje je prethodno navedeno jedinjenje [3].
[Jedinjenje I-9]
[0064] Jedinjenje (I), koje je prethodno navedeno jedinjenje [4].
[Jedinjenje I-10]
[0065] Jedinjenje (I), gde je R<1>C1-6alkoksi-karbonil grupa;
R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom; i
R<3>je C1-6alkil grupa.
[Jedinjenje I-11]
[0066] Jedinjenje (I), gde je R<1>C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom;
R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena; i
R<3>je C1-6alkil grupa.
[Jedinjenje I-12]
[0067] Jedinjenje (I), gde je R<1>mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa;
R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom; i
2
R<3>je C1-6alkil grupa.
[0068] U posebne primere jedinjenja (I) spadaju jedinjenja niže navedenih Primera 1 - 372, od kojih su preferirani
(2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksamid (Primer 2),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 4),
metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (Primer 5),
N-((2R, 3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 8),
metil (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksilat (Primer 11),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 14),
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 16),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 19),
metil (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksilat (Primer 20),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 22),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 24),
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-1-glikoloilpiperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 25),
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansufonamid (Primer 28), izopropil (2R,3S)-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (Primer 29),
(2R,3S)-N-etil-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksamid (Primer 30),
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 31),
metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (Primer 32), N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 7),
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 13),
N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid (Primer 15), i
N-((2R,3S)-1-glikoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (Primer 340).
[0069] Kao so jedinjenja predstavljenog formulom (I), prednost imaju farmakološki prihvatljive soli a primeri ovakve soli uključuju so sa neorganskom bazom, so sa organskom bazom, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom i so sa baznom ili kiselom amino kiselinom..
[0070] Preferirani primeri soli sa neorganskom bazom uključuju soli alkalnih metala kao što su natrijumova so, kalijumova so, soli zemno alkalnih metala kao što su kalcijumova so, magnezijumova so, aluminijumova so, amonijumova so.
[0071] Preferirani primeri soli sa organskom bazom uključuju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, trometamin[tris(hidroksimetil)metilaminom], terc-butilaminom, cikloheksilaminom, benzilaminom, dicikloheksilaminom, N,N-dibenziletilendiaminom.
[0072] Preferirani primeri soli sa neorganskom kiselinom uključuju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom.
[0073] Preferirani primeri soli sa organskom kiselinom uključuju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, sukcinatnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom.
[0074] Preferirani primeri soli sa baznom amino kiselinom uključuju soli sa argininom, lizinom, ornitinom.
[0075] Preferirani primeri soli sa kiselom amino kiselinom uključuju soli sa aspartaskom kiselinom, glutaminskom kiselinom.
[0076] Jedinjenje (I) može da se koristi kao prolek. Prolek jedinjenja (I) označava jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) iz ovog pronalaska reakcijom sa enzimom, gastričnom kiselinom pod fiziološkim uslovima u živom organizmu, to jest, jedinjenje koje se delovanjem enzima oksidacijom, redukcijom i hidrolizom konvertuje u jedinjenje (I) iz ovog pronalaska; jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) iz ovog pronalaska hidrolizom pod dejstvom želudačne kiseline.
[0077] Prolek jedinjenja (I) može da bude jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjunju (I) acilaciji, alkilaciji ili fosforilaciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) eikosanoilaciji, alanilaciji, pentilaminokarbonilaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilaciji, tetrahidrofuranilaciji, pirolidilmetilaciji, pivaloiloksimetilaciji i terc-butilaciji); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji, fosforilaciji ili boratinaciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoilaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumarilaciji, alanilaciji, dimetilaminometilkarbonilaciji); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) esterifikaciji ili amidaciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) etil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil esterifikaciji, etoksikarboniloksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikaciji, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji i metilamidaciji). Bilo koje od ovih jedinjenja može da se izradi od jedinjenja (I) postupkom koji je poznat per se.
[0078] Prolek jedinjenja (I) može takođe da bude ono jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima, kao što su oni opisani u IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0079] U datoj specifikaciji, prolek može da formira so, a kao takva so može kao primer da se pomene ona so jedinjenja predstavljeg prethodno pomenutom formulom (I).
[0080] Jedinjenje (I) može da bude obeleženo sa izotopom (na primer,<3>H,<13>C,<14>C,<18>F,<35>S,
<125>I).
2
[0081] Jedinjenje (I) obeleženo ili supstituisano sa izotopom može da se koristi, na primer, kao obeleživač korišćen za pozitron emisionu tomografiju (PET) (PET obeleživač) i korisno je u aspektu medicinske dijagnoze.
[0082] Osim toga, jedinjenje (I) može da bude hidrat ili ne-hidrat, ili ne-solvat (na primer, anhidrid), ili solvat (na primer, hidrat).
[0083] Jedinjenje (I) takođe obuhvata deuterijum oblik konverzije pri čemu se<1>H konvertuje u<2>H(D).
[0084] Osim toga, jedinjenje (I) može da bude farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. Kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu sastavljenu od dve ili više vrsta čvrstih supstanci na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različite fizičke osobine (na primer, strukturu, tačku topljenja, temperaturu topljenja, higroskopnost, rastvorljivost i stabilnost). Kokristal ili kokristalna so mogu da se izrade postupkom kokristalizacije poznatim per se.
[0085] Jedinjenje (I) (ovde ponekad jednostavno skraćeno kao jedinjenje iz ovog pronalaska) ili njegov prolek ima malu toksičnost i može da se koristi kao takvo ili u obliku farmaceutske kompozicije (takođe označena kao medikament) mešanjem sa farmakološki prihvatljivim nosačem za sisare (na primer, ljude, miševe, pacove, zečeve, pse, mačke, goveda, konje, svinje, majmune) kao sredstvo za profilaksu ili tretman različitih bolesti koje su niže pomenute.
[0086] Kao farmakološki prihvatljivi nosači, kao materijali za izradu, mogu da se koriste različite organske ili neorganske supstance koje se uobičajeno koriste kao nosači. One su inkorporirane kao podloga, lubrikans, vezivno sredstvo ili sredstvo za raspadanje za čvrste preparate; ili rastvarač, sredstvo za solubilizaciju, sredstvo za suspendovanje, sredstvo za izotoničnost, sredstvo za puferovanje i stabilizator za tečne preparate; a aditivi preparatu kao što su konzervans, antioksidans, boja, zaslađivač mogu da se dodaju po potrebi.
[0087] U preferirane primere podloge spadaju laktoza, saharoza, D-manitol, D-sorbitol, skrob, želatinizirani skrob, dekstrin, kristalna celuloza, nisko-susptituisana hidroksipropilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, arapska guma, pululan, laki anhidrovani silicijum dioksid, sintetički aluminijum silikat i magnezijum alumino metasilikat.
[0088] U preferirane primere lubrikansa spadaju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk i koloidalni silicijum.
[0089] U preferirane primere vezivnih sredstava spadaju želatinizirani skrob, saharoza, želatin, arapska guma, metilceluloza, karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, trehaloza, dekstrin, pululan, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidon.
[0090] U preferirane primere sredstava za raspadanje spadaju laktoza, saharoza, skrob, karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, kroskarmeloza natrijum, natrijum karboksimetil skrob, laki anhidrovani silicijum dioksid i nisko supstituisana hidroksipropilceluloza.
[0091] U preferirane primere rastvarača spadaju voda za injekcije, fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, alkohol, propilen glikol, polietilen glikol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i ulje semena pamuka.
[0092] U preferirane primere sredstava za solubilizaciju spadaju polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, trehaloza, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat, natrijum salicilat i natrijum acetat.
[0093] U preferirane primere sredstava za suspendovanje spadaju surfaktanti kao što su steariltrietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerol monostearat; hidrofilni polimeri kao što su polivinil alkohol), polivinilpirolidon, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, polisorbat; i polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje.
[0094] U preferirane primere sredstava za izotoničnost spadaju natrijum hlorid, glicerol, D-manitol, D-sorbitol i glukoza.
[0095] U preferirane primere pufera spadaju puferi fosfata, acetata, karbonata, citrata.
[0096] U preferirane primere stabilizatora spada benzil alkohol.
[0097] U preferirane primere konzervansa spadaju p-oksibenzoat estri, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetna kiselina i sorbatna kiselina.
[0098] U preferirane primere antioksidanasa spadaju sulfitne soli i askorbatne soli.
[0099] U preferirane primere boja spadaju boje za hranu rastvorljive u vodi (na primer, boje za hranu kao što su crvena boja za hranu brojevi 2 i 3, žuta boja za hranu brojevi 4 i 5, plava boja za hranu brojevi 1 i 2), pigmenti nerastvorni u vodi (na primer, aluminijumska so prethodno pomenutih boja za hranu rastvorljivih u vodi), prirodni pigmenti (na primer, βkaroten, hlorofil, crveni gvožđe oksid).
[0100] U preferirane primere zaslađivača spadaju saharin natrijum, dikalijum glicirizinat, aspartam i stevia.
2
[0101] U primere doznog oblika prethodno pomenute farmaceutske kompozicije spadaju preparati za oralnu upotrebu kao što su tablete (uključujući tablete obložene šećerom, tablete obložene filmom, sublingvalne tablete, oralno raspadljive tablete), kapsule (uključujući meke kapsule, mikrokapsule), granule, praškovi, troheje, sirupi, emulzije, suspenzije, filmovi (na primer, oralno raspadljivi filmovi); i parenteralna sredstva kao što su injekcije (na primer, subkutane injekcije, intravenozne injekcije, intramuskularne injekcije, intraperitonealne injekcije, infuzija kap po kap), eksterni preparati (na primer, dermalni preparati, masti), supozitorije (na primer, rektalne supozitorije, vaginalne supozitorije), pelete, nazalni preparati, plućni preparati (inhalanti), kapi za oči, koji svi mogu bezbedno da se primene oralno ili parenteralno (na primer, topična, rektalna, intravenska primena) .
[0102] Ovi preparati mogu da se izrade sa kontrolisanim oslobađanjem (na primer, mikrokapsule sa kontinuiranim oslobađanjem) kao prethodno pomenuti preparat za trenutno oslobađanje, preparat za kontinuirano oslobađanje.
[0103] Farmaceutska kompozicija može da se izradi u skladu sa postupkom koji se uobičajeno koristi u oblasti farmaceutskih formulacija, na primer, postupkom opisanim u farmakopeji Japana.
[0104] Mada sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska varira u zavisnosti od doznog oblika, doza jedinjenja iz ovog pronalaska je, na primer, približno 0.1 do 100 mt%.
[0105] Kada se izrađuje oralni preparat, omotač može da se nanese tamo gde je to potrebno u cilju maskiranja ukusa, enteričke rastvorljivosti ili kontinuiranog oslobađanja.
[0106] U primere osnove za oblaganje koja se koristi za oblaganje spadaju omotač na bazi šećera, omotač na bazi filma rastvorljivog u vodi, omotač na bazi enteričkog filma i omotač na bazi filma za kontinuirano oslobađanje.
[0107] Ako je omotač na bazi šećera, koristi se saharoza a dalje u kombinaciji može da se koristi jedna ili više vrsta izabranih od talka, precipitiranog kalcijum karbonata, želatina, arapske gume, pululana i karnauba voska.
[0108] U primere omotača na bazi filma rastvorljivog u vodi spadaju polimeri celuloze kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, metilhidroksietilceluloza; sintetički polimeri kao što su polivinil acetal dietilaminoacetat, aminoalkilmetakrilat kopolimer E [Eudragit E (trgovački naziv)], polivinilpirolidon; i polisaharidi kao što je pululan.
[0109] U primere omotača na bazi enteričkog filma spadaju polimeri celuloze kao što su
2
hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, karboksimetiletilceluloza, celuloza acetat ftalat; polimeri akrilne kiseline kao što su kopolimer L metakrilne kiseline [Eudragit L (trgovački naziv)], kopolimer LD metakrilne kiseline [Eudragit L-30D-55 (trgovački naziv)], kopolimer S [Eudragit S metakrilne kiseline (trgovački naziv)]; i supstance koje se nalaze u prirodi kao što je šelak.
[0110] U primere omotača na bazi filma za kontinuirano oslobađanje spadaju polimeri celuloze kao što je etilceluloza; i polimeri akrilne kiseline kao što su kopolimer RS aminoalkilmetakrilat [Eudragit RS (trgovački naziv)], suspenzija kopolimera etil akrilat-metil metakrilat [Eudragit NE (trgovački naziv)].
[0111] Dve ili više vrsta prethodno navedenih podloga za omotače mogu da se koriste u smeši u odgovarajućem odnosu. Pored toga, na primer, u toku nanošenja omotača mogu da se dodaju sredstva za zaštitu od svetlosti kao što je titanijum oksid i takođe crveni oksid gvožđa.
[0112] Kako jedinjenje iz ovog pronalaska ispoljava nisku tokstičnost (na primer, akutna toksičnost, hronična toksičnost, genetska toksičnost, reproduktivna toksičnost, kardiotoksičnost, karcinogeničnost) i malo neželjenih efekata, može da se koristi kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo ili dijagnostičko sredstvo za različite bolesti kod sisara (na primer, ljudi, goveda, konja, pasa, mačaka, miševa, pacova).
[0113] Smatra se da su oreksin tip 2 receptori uključeni u veliki broj bioloških funkcija. Ovo ukazuje da ovaj receptor igra ulogu u brojnim procesima bolesti kod ljudi ili kod drugih vrsta. Jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno za lečenje, prevenciju ili umanjenje rizika od jednog ili više niže datih simptoma ili bolesti različitih neuroloških i psijijatrijskih bolesti povezanih sa jednim ili više oreksin tip 2 receptora. To su narkolepsija, idiopatska hipersomnija, hipersomnija, sindrom apneje u snu, sindrom narkolepsije praćen simptomima sličnim narkolepsiji, sindrom hipersomnije praćen dnevnom hipersomnijom (na primer, Kleine Levin sindrom, velika depresija sa hipersomnijom, demencija Levijevih tela, Parkinsonova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, Prader-Willi sindrom, Mobius sindrom, sindrom hipoventilacije, Niemann-Pick bolest tip C, kontuzija mozga, cerebralni infarkt, tumor mozga, mišićna distrofija, multiple skleroza, akutni rasejani encefalomijelitis, Guillain-Barre sindrom, Rasmussen-ov encefalitis, Wernicke-nov encefalitis, limbički encefalitis, Hašimotova encefalopatija), koma, gubitak svesti, gojaznost (na primer, maligne mastocitoze, egzogena gojaznost, hiperinsulinarna gojaznost, hiper plazmična gojaznost, hipofizalna adipoznost, hipoplazmična gojaznost, hipotiroidna gojaznost, hipotalamična gojaznost, simptomatična gojaznost, infaltilna gojaznost, gojaznost gornjeg dela tela, alimentarna
2
gojaznost, hipogonadalna gojaznost, sistemski mastocitozitis, prosta gojaznost, centralna gojaznost), sindrom insulinske rezistencije, Alzheimer, poremećaj svesti kao što su koma, neželjeni efekti i komplikacije zbog anestezije, poremećaj sna, problem sa snom, insomnija, isprekidan san, noćni mioklonusi, poremećaj REM spavanja, jet lag, sindrom jat lag, poremećaj spavanja radnika po smenama, poremećaj spavanja, noćni teror, depresija, velika depresija, bolest hodanja u snu, enureza, poremećaj spavanja, mračne faze Alzheimer-ove bolesti, bolesti povezane sa cirkadijanskim ritmom, fibromialgija, stanje koje proizilazi iz gubitka kvalitetnog sna, prekomerni unos hrane, obsesivni kompulsivni poremećaj ishrane, bolest povezana sa gojaznošću, hipertenzija, dijabetes, povećana koncentracija insulina u plazmi i insulinska rezistencija, hiperlipidemija, hiperlipemija, kancer endometrijuma, kancer dojke, kancer prostate, kolorektalni kancer, kancer, osteoartritis, obstruktivna apnea u snu, holelitiaze, galstoni, kardijačna bolest, nenormalni srčani ritam, aritmija, infarkt miokarda, kongestivna kardijačna ishemija, kardijačna ishemija, koronarna srčana bolest, kardiovaskularni poremećaj, iznenadna smrt, bolest policističnih jajnika, kraniofaringioma, Prader-Willi sindrom, Froelich-ov sindrom, nedostatak hormona rasta, normalni mutant niskog rasta, Turner-ov sindrom, deca bolesna od akutne limfoblastične leukemije, sindrom X, nenormalnost reproduktivnog hormona, smanjenje fertiliteta, infertilitet, smanjenje funkcije gonadnih ćelija muškaraca, seksualna i reproduktivna disfunkcija kao što je muška maljavost kod žena, defekti fetusa povezani sa gojaznošću trudnice, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti kao što je gastroezofagusni refluks povezan sa gojaznošću, sindrom hiperventilacije kod gojaznosti (Pickwick sindrom), respiratorne bolesti kao što je dispnea, inflamacija kao što je sistemska inflamacija vaskularnog sistema, arterioskleroza, hiperholesterolemija, hiperurikemija, bol donjeg dela leđa, bolest žučne kese, giht, kancer bubrega, rizik od sekundarnih posledica gojaznosti kao što je smanjenje rizika od hipotrofije leve komore, migrenozni bol, glavobolja, neuropatični bol, Parkinsonova bolest, psihoze, šizofrenija, crvenilo lica, noćno znojenje, bolest genitalnog/irinarnog sistema, bolest povezana sa seksualnom funkciojom ili fertilitetom, distimični poremećaj, bipolarni poremećaj, bipolarni I poremećaj, bipolarni II poremećaj, ciklotimični poremećaj, poremećaj akutnog stresa, agorafobija, generalizovani poremećaj anksioznosti, obsesivni poremećaj, napad panike, poremećaj panike, poremećaj post-traumatičnog stresa, poremećaj razdvojene anksioznosti, socijalna fobija, anksiozni poremećaj, akutni neurološki i psihijatrijski poremećaji kao što su srčana bajpas operacija i post-transplantni cerebralni deficit, šlog, ishemični šlog, cerebralna ishemija, povreda kičmene moždine, povreda glave, perinatalna
2
hipoksija, srčani zastoj, hipoglikemično oštećenje nerva, Huntington-ova korea, miotrofična lateralna skleroza, multiple skleroza, oštećenje oka, retinopatija, kognitivni poremećaj, spazam mišića, tremor, epilepsija, poremećaji povezani sa mišićnim spazmom, delirijum, amnestični poremećaj, umanjenje kognitivnih mogućnosti povezanih sa godinama, šizoafektivni poremećaj, deluzionalni poremećaj, zavisnost od lekova, diskinezija, sindrom hroničnog umora, umor, sindrom parkinsonizma indukovan medikacijom, Jill-do La Touretteov sindrom, horea, mioklonus, tikovi, sindrom nemirnih nogu, distonija, diskinezija, poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD), poremećaj ponašanja, urinarna inkontinencija, simptomi apstinencijalnog sindroma, trigeminalna neuralgija, gubitak sluha, tinitus, oštećenje nerava, retinopatija, makularna degeneracija, povraćanje, cerebralna edema, bol, bol kostiju, artralgija, zubobolja, katapleksija i traumatično oštećenje mozga (TBI) .
[0114] Preciznije, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao terapeutski ili profilaktički lek za narkolepsiju, idiopatsku hipersomniju, hipersomniju, sindrom apnee u snu, sindrom narkolepsije praćen simptomima sličnim narkolepsije, sindrom hipersomnije praćen hipersomnijom u toku dana (na primer, Parkinsonova bolest, Guillain-Barre sindrom i Kleine Levin sindrom), Alzheimer-ovu bolest, gojaznost, sindrom insulinske rezistencije, kardijačnu insuficijenciju, bolesti povezane sa gubitkom koštane mase, sepsu, poremećaj svesti kao što su koma, neželjeni efekti i komplikacije zbog anestezije ili anestetički antagonisti.
[0115] Iako doza jedinjenja iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, ciljanog jedinjenja, simptoma, na primer, kada se jedinjenje iz ovog pronalaska primenjuje oralno ili parenteralno na odraslom pacijentu njegova doza je, na primer, približno 0.01 do 100 mg/kg telesne težine po dozi, preferirano 0.1 do 50 mg/kg telesne težine po dozi i još poželjnije 0.5 do 20 mg/kg telesne težine po dozi. Poželjno je da se ova količina primeni u jednoj ili 3 doze dnevno.
[0116] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima (u daljem tekstu skraćeno nazvani prateći lek).
[0117] Kombinacijom jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka postiže se superiorni efekat, na primer,
(1) doza može da se smanji u poređenju sa primenom samo jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka,
(2) lek koji se kombinuje sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da se izabere prema stanju pacijenata (blagi slučaj, težak slučaj),
2
(3) period tretmana može da se podesi na duže izborom pratećeg leka koji ima različito delovanje i različit mehanizam delovanja od jedinjenja iz ovog pronalaska.
(4) efekat kontinuiranog tretmana može da se osmisli izborom pratećeg leka koji ima različito delovanje i različit mehanizam delovanja od jedinjenja iz ovog pronalaska, (5) sinergistički efekat može da se postigne kombinovanom upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka.
[0118] U datoj specifikaciji, jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek korišćen u kombinaciji su označeni kao "kombinovano sredstvo iz ovog pronalaska". Kada se koristi kombinovano sredstvo iz ovog pronalaska, vreme primene jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka nije ograničeno i jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova farmaceutska kompozicija ili prateći lek ili njegova farmaceutska kompozicija mogu da se primene na subjektu na kome se primenjuju istovremeno, ili mogu da se primene u različito vreme. Doza pratećeg leka može da se odredi u skladu sa dozom koja se klinički koristi i može na odgovarajući način da se odabere u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, bolesti, kombinacije.
[0119] Način primene kombinacije sredstva iz ovog pronalaska i pratećeg leka nije posebno ograničen i jedino je potrebno da se jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek primene u kombinaciji. Primeri ovakvog načina primene uključuju sledeće:
(1) primenu jednog preparata dobijenog istovremenom izradom jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, (2) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, koji su odvojeno izrađeni ali se primenjuju istim načinom, (3) primenu dve vrste preparata jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, koji su odvojeno izrađeni, ali istim načinom primene po fazama, (4) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, koji su odvojeno izrađeni, različitim načinom primene, (5) primenu dve vrste preparata jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, koji su odvojeno izrađeni, različitim načinom primene po fazama (na primer, primena prvo jedinjenja iz ovog pronalaska pa pratećeg leka, ili obrnutim redosledom).
[0120] Doza pratećeg leka može da bude odgovarajuće određena na osnovu doze koja se primenjuje u kliničkim situacijama. Odnos u mešavini jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka može na odgovarajući način da se odredi u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, ciljane bolesti, simptoma, kombinacije.
[0121] Na primer, sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinovanom sredstvu iz ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata, i obično je od približno 0.01 do približno 100 mt%, preferirano od približno 0.1 do približno 50 mt%, još poželjnije od približno 0.5 do približno 20 mt%, na bazi ukupne težine preparata.
[0122] Sadržaj pratećeg leka u kombinovanom sredstvu iz ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata i obično je od približno 0.01 do približno 100 mt%, preferirano od približno 0.1 do približno 50 mt%, još poželjnije od približno 0.5 do približno 20 mt%, na bazi ukupne težine preparata.
[0123] Sadržaj aditiva kao što je nosač u kombinovanom sredstvu iz ovog pronalaska se razlikuje u zavisnosti od oblika preparata i obično je od približno 1 do približno 99.99 mt%, preferirano od približno 10 do približno 90 mt%, na bazi ukupne težine preparata.
[0124] Slični sadržaji mogu da se koriste čak i kada su jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek odvojeno formulisani u preparatima.
[0125] U primere pratećeg leka spadaju, ali bez ograničenja na, sledeći. Terapeutski lek za narkolepsiju (na primer, metilfenidat, amfetamin, pemolin, fenelzin, protiptilin, natrijum oksibat, modafinil, kafein), lek protiv gojaznosti (amfetamin, benzfetamin, bromokriptin, bupropion, dietilpropion, eksenatid, fenfluramin, liotironin, liraglutid, mazindol, metamfetamin, oktreotid, orlistat, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, Qnexa (registrovan zaštitni znak), fenilpropanolamin, pramlintid, propilheksedrin, rekombinantni leptin, sibutramin, topiramat, zimelidin, zonisamid, lorkaserin, metformin), inhibitor acetilholin esteraze (na primer, donepezil, rivastigmin, galantamin, zanapezil, idebenon, takrin), sredstvo protiv demencije (na primer, memantin), inhibitor produkcije, sekrecije, akumulacije agregacije i/ili nagomilavanja β amiloid proteina, inhibitor β sekretaze (na primer, 6-(4-bifenilil)metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-(4-bifenilil)metoksi-2-(N,N-dimetilamino)metiltetralin, 6-(4-bifenilil)metoksi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralin, 2-(N,N-dimetilamino)metil-6- metoksibifenil-4-il)metoksitetralin, 6-(4-bifenilil)metoksi-2-[2-(N,N-dietilamino)etil]tetralin, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4’-metilbifenil-4-il)metoksitetralin, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4’-metoksibifenil-4-il)metoksitetralin, 6-(2’,4’-dimetoksibifenil-4-il)metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-[4-(1,3-benzodioksol-5-il)fenil]metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-(3’,4’-dimetoksibifenil-4-il)metoksi-2-[2-(N,N- dimetilamino)etil]tetralin, njego optički aktivan oblik, njegova so i njegov hidrat, OM99-2 (WO01/00663)), inhibitor γ sekretaze, inhibitor
1
agregacije β amiloid proteina (na primer, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (National Publication of International Patent Application No.11-514333), PPI-558 (National Publication of International Patent Application No.2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), β amiloid vakcina, degradacije β amiloida, pojačaivač funkcije mozga (na primer, aniracetam, nicergolin), terapeutski lek za Parkinsonovu bolest [(na primer, agonist dopamin receptora (na primer, L-DOPA, bromokriptin, pergolid, talipeksol, pramipeksol, kabergolin, amantadin), inhibitor monoamin oksidaza enzima (MAO) (na primer, deprenil, selegilin, remacemide, riluzol), antiholinergično sredstvo (na primer, triheksifenidil, biperiden), COMT inhibitor (na primer, entakapon)], terapeutski lek za amiotrofičnu lateralnu sklerozu (na primer, riluzol, neurotrofični faktor), terapeutski lek za nenormalno ponašanje kao posledice uznapredovane demencije, lutanje (na primer, sedativ, anti-anksiozni lek), inhibitor apoptoze (na primer, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promoter regeneracije diferencijacije neurona (na primer, leteprinim, ksaliproden; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptid, 5,6-dimetoksi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]izoindolin, 5,6-dimetoksi-2-[3-(4-izopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]izoindolin, 6-[3-(4-izopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-f]izoindol i njegov optički aktivan oblik, so ili hidrat), ne-steroidna antiinflamatorna sredstva (meloksikam, tehoksikam, indometacin, ibuprofen, celekoksib, rofekoksib, aspirin, indometacin), steroidni lek (deksametazon, heksestrol, kortizon acetat), anti-reumatični lek za modifikaciju bolesti (DMARDs), anti-citokinski lek (na primer, TNF inhibitor, inhibitor MAP kinaze), terapeutsko sredstvo za inkontinenciju, učestalo uriniranje (na primer, flavoksat hidrohlorid, oksibutinin hidrohlorid, propiverin hidrohlorid), inhibitor fosfodiesteraze (na primer, sildenafil(citrat)), agonist dopamina (na primer, apomorfin), antiaritmički lekovi (na primer, meksiletin), seksualni hormon ili njegov derivat (na primer, progesteron, estradiol, estradiol benzoat), terapeutsko sredstvo za osteoporozu (na primer, alfakalcidol, kalcitriol, elkatonin, kalcitonin salmon, estriol, ipriflavon, pamidronat dizodijum, alendronat natrijum hidrat, incadronat dinatrijum), paratiroidni hormon (PTH), antagonisti kalcijum receptora, terapeutski lek za insomniju (na primer, benzodiazepinski lek, non-benzodiazepinski lek, agonist melatonina, antagonisti oreksin receptora), terapeutski lek za šizofreniju (na primer, tipična antipsihotična sredstva kao što je haloperidol; atipična antipsihotična sredstva kao što su klozapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol; medikament koji deluje na receptor metabotropnog glutamata ili receptor jonskog kanala konjugovanog tipa glutamata; inhibitor
2
fosfodiesteraze), benzodiazepinski medikament (hlordiazepoksid, diazepam, kalijum klorazepat, lorazepam, klonazepam, alprazolam), inhibitor L- tipa kalcijumovog kanala (pregabalin), triciklični ili tetraciklični antidepresant (imipramin hidrohlorid, amitriptilin hidrohlorid, desipramin hidrohlorid, klomipramin hidrohlorid), inhibitor selektivnog preuzimanja serotonina (fluvoksamin maleat, fluoksetin hidrohlorid, citalopram hidrobromid, sertralin hidrohlorid, paroksetin hidrohlorid, escitalopram oksalat), inhibitor preuzimanja serotonin-noradrenalina (venlafaksin hidrohlorid, duloksetin hidrohlorid, desvenlafaksin hidrohlorid), inhibitor preuzimanja noradrenalina (reboksetin mesilat), mirtazapin, trazodon hidrohlorid, nefazodon hidrohlorid, bupropion hidrohlorid, setiptilin maleat, 5-HT1Aagonist, (buspiron hidrohlorid, tandospiron citrat, osemozotan hidrohlorid), 5-HT2Aantagonist, 5-HT2Ainverzni agonist, 5-HT3antagonist (ciamemazin), srčani ne-selektivni β inhibitor (propranolol hidrohlorid, oksprenolol hidrohlorid), antagonist histamina H1(hidroksizin hidrohlorid), CRF antagonist, drugi anti anksiozni lekovi (meprobamat), t antagonist ahikinina (MK- 869, saredutant), medikament koji deluje na metabotropni glutamat receptor, CCK antagonist, β3 adrenalin antagonist (amibegron hidrohlorid), GAT-1 inhibitor (tiagabin hidrohlorid), inhibitor N-tipa kalcijumovog kanala, inhibitor ugljene anhidraze II, agonist NMDA glicin ostatka, NMDA antagonist (memantin), agonist perifernog benzodiazepin receptora, antagonist vazopresina, antagonist vazopresina V1b, antagonist vazopresin V1a, inhibitor fosfodiesteraze, opioid antagonist, opioid agonist, uridin, agonist receptora nikotinske kiseline, tiroidni hormon (T3, T4), TSH, TRH, MAO inhibitor (fenelzin sulfat, tranilcipromin sulfat, moklobemid), COMT inhibitor (entakapon), terapeutski lek za bipolarni poremećaj (litijum karbonat, natrijum valproat, lamotrigin, riluzol, felbamat), kanabinoid CB1 antagonist (rimonabant), FAAH inhibitor, inhibitor natrijumovog kanala, anti-ADHD lek (metilfenidat hidrohlorid, metamfetamin hidrohlorid), terapeutski lek za alkoholizam, terapeutski lek za autizam, terapeutski lek za sindrom hroničnog umora, terapeutski lek za spazam, terapeutski lek za sindrom fibromialgije, terapeutski lek za glavobolju, terapeutski lek za prekid pušenja, terapeutski lek za mijastenija gravis, terapeutski lek za cerebralni infarkt, terapeutski lek za maniju, terapeutski lek za hipersomniju, terapeutski lek za bol, terapeutski lek za distimiju, terapeutski lek za autonomnu ataksiju, terapeutski lek za seksualnu disfunkciju muškaraca i žena, terapeutski lek za migrenu, terapeutski lek za patološko kockanje, terapeutski lek za sindrom nemirnih nogu, terapeutski lek za zavisnost od supstance, terapeutski lek za sindrom povezan sa alkoholom, terapeutski lek za sindrom nadraženih creva, terapeutski lek za ALS (riluzol, neurotrofični faktor), terapeutski lek za lipidnu nenormalnost kao što je lek za sniženje holesterola (serije statina (pravastatin natrijum, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin), fibrat (klofibrat), inhibitor skvalen sintetaze), terapeutski lek za nenormalno ponašanje ili sredstvo za suzbijanje dromomanije zbog demencije (sedativi, antianksiozni lek), lek protiv gojaznosti, terapeutski lek za dijabetes, terapeutsko sredstvo za dijabetične komplikacije, terapeutski lek za hipertenziju, terapeutski lek za hipotenziju, diuretik, hemoterapeutsko sredstvo, imunoterapeutsko sredstvo, antitrombotično sredstvo, antikancerogeno sredstvo.
[0126] Dve ili više vrsta prethodno navedenih pridruženih lekova može da se koristi u mešavini uz odgovarajući odnos.
[0127] Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska primenjuje za svaku od prethodno navedenih bolesti, može takođe da se koristi u kombinaciji sa biološkim (na primer, antitela, nukleinska kiselina ili derivat nukleinske kiseline, aptamer lek, vakcina) preparatom, ili može da se kombinuje sa postupkom genske terapije i primeni kao kombinovana terapija ili može takođe da se koristi u kombinaciji sa tretmanom iz oblasti psihijatrije bez korišćenja lekova.
[0128] Primeri preparata antitela i vakcine uključuju izradu vakcine protiv angiotenzina II, izradu vakcine protiv CETP, CETP antitelo, antitelo protiv TNFα antitela i drugih citokina, izradu amiloid β vakcine, vakcine za tip 1 dijabetesa (na primer, DIAPEP-277 Peptora), anti-HIV antitela i izradu HIV vakcine, kao i antitela ili preparate vakcina protiv citokina, enzime renin angiotenzin tipa i njihove produkte, antitela ili preparate vakcina protiv enzima ili proteina uključenih u metabolizam lipida u krvi, antitela ili vakcine povezane sa enzimima i proteinima ukjučenim u koagulaciju krvi ili sistem fibrinolize, antitela ili preparti vakcina protiv proteina uključenih u metabolizam šećera i insulinsku rezistenciju. Pored toga, može da se koristi u kombinaciji sa biološkim sredstvima povezanim sa faktorima rasta kao što su GH, IGF.
[0129] Primeri postupka genske terapije uključuju postupak tretmana koji koristi gene povezane sa citokinom, enzimom renin angiotenzin tipa i njegovim produktom, G proteinom, receptorom konjugacije G proteina i njegov enzim fosforilacije, postupak tretmana koji koristi DNK mamac kao što je NFKB mamac, postupak tretmana koji koristi antisens, postupak tretmana koji koristi gene povezane sa enzimom ili proteinom uključenim u metabolizam masti u krvi (na primer, gen povezan sa metabolizmom, ekstrakcijom i apsorpcijom holesterola ili triglicerida ili HDL-holesterola ili fosfolipid krvi), postupak tretmana koji koristi gen povezan sa enzimom ili proteinom uključenim u terapiju angiogeneze za opstrukciju perifernih krvnih sudova (na primer, faktori rasta kao što su HGF, VEGF),
4
postupak tretmana koji koristi gen povezan sa proteinom uključenim u metabolizam glukoze i insulinsku rezistenciju, antisens protiv citokina kao što je TNF.
[0130] Primeri postupka tretmana u oblasti psihijatrije bez korišćenja leka uključuju modifikovanu elektrokonvulzivnu terapiju, terapiju dubokom stimulacijom mozga, terapiju repetitivne transkranijalne magnetne stimulacije, psihoterapiju uključujući kognitivnu bihevioralnu terapiju.
[0131] Takođe može da se koristi u kombinaciji sa različitim postupcima regeneracije organa kao što su kardijačna regeneracija, renalna regeneracija, pankreasna regeneracija, revaskularizacija, terapija transplantacijom ćelija korišćenjem ćelije koštane srži (mononuklearne ćelije izdvojene iz koštane srži, mijelogenične stem ćelije) iil veštački organ koristeći tkivo dobijeno bioinžinjeringom (na primer, veštački krvni sud, kardiomiocitni zalistak).
[0132] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se primeni oralno ,parenteralno (na primer ,intramuskularno, intraperitonealno, intravenski, intraarterijalno, intraventrikularno, intracisternalnom injekcijom ili infuzijom; subkutanom injekcijom ili implantom) i topičnim putem kao što je primena sprej inhalacijom, intratrahealno, nazalno, vaginalno, rektalno, sublingvalno, subdermalno, transdermalno i okularno u obliku odgovarajuće jedinične doze koja sadrži farmaceutski prihvatljiv uobičajeni netoksični nosač, pojačivač i vehikulum pogodan za svaki način primene. Pored tretmana toplokrvnih životinja kao što su miševi, pacovi, konji, goveda, ovce, psi, mačke, majmuni, jedinjenje iz ovog pronalaska je efikasno za upotrebu na ljudima.
[0133] Farmaceutska kompozicija za primenu jedinjenja iz ovog pronalaska može uobičajeno da se da u jediničnom doznom obliku i može da se izradi bilo kojim od postupaka dobro poznatim u farmaceutskoj oblasti. Svi postupci uključuju fazu mešanja aktivnog sastojka i jednog ili više nosača koji čine pomoćne komponente. Generalno, farmaceutska kompozicija se izrađuje ujednačenim i potpunim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačem i fino usitnjenim čvrstim nosačem, ili oba, a nakon toga oblikovanjem produkta u željeni dozni oblik kako je potrebno. U farmaceutskoj kompoziciji, aktivno jedinjenje od interesa je uključeno u količini dovoljnoj da produkuje traženi efekat na proces ili stanje bolesti. Kako se ovde koristi, naziv "kompozicija" treba da obuhvati produkt koji sadrži određenu količinu traženih sastojaka u svim produktima dobijenim direktno ili indirektno od kombinacije navedenih količina traženih sastojaka.
[0134] Farmaceutska kompozicija za oralnu upotrebu može da se izradi u skladu sa bilo kojim postupkom poznatim u ovoj oblasti koja se odnosi na proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takva kompozicija može da sadrži jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, korigensa arome, boje i konzervansa da se dobije preparat koji ima visok farmaceutski kvalitet i dobar ukus. Tableta sadrži aktivni sastojak u smeši sa farmaceutski prihvatljivom netoksičnom podlogom pogodnom za proizvodnju tableta. Ove podloge mogu da budu, na primer inertni razblaživači kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat, natrijum fosfat; sredstvo za granulaciju i sredstvo za raspadanje kao što su kukuruzni skrob, alginatna kiselina; vezivno sredstvo kao što su skrob, želatin, akacija; i lubrikans kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk. Tablete mogu da budu neobložene ili obložene poznatim tehnikama zbog odlaganja raspadanja i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, pri čemu je obezbeđeno kontinuirano delovanje u toku dužeg vremenskog perioda. Kompozicija za oralnu upotrebu može takođe da bude u obliku čvrste želatinske kapsule pri čemu je aktivni sastojak izmešan sa inertnim čvrstim razblaživačem kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat i kaolin, ili kao meka želatinska kapsula gde je aktivni sastojak izmešan sa vodom ili uljanim medijumom kao što su kikirikijevo ulje, tečni parafin ili maslinovo ulje. Vodena suspenzija sadrži aktivni materijal izmešan sa podlogama pogodnim za proizvodnju vodene suspenzije. Uljana suspenzija može da se formuliše suspendovanjem aktivnog sastojka u pogodnom ulju. Takođe može da se izradi emulzija uljeu-vodi. Disperzibilni praškovi i granule pogodni za izradu vodene suspenzije dodavanjem vode daju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za disperziju i vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervasa. Farmaceutska kompozicija jedinjenja iz ovog pronalaska može da bude u obliku sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije. Jedinjenje iz pronalaska može takođe da se primeni u obliku supozitorije za rektalnu primenu. Za topičnu upotrebu mogu da se koriste krema, mast, gel, rastvor, suspenzija koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska. Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da bude formulisano za primenu inhalacijom. Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se primeni transdermalnim flasterom u skladu sa postupkom poznatim u ovoj oblasti.
[0135] Mada su sagledani razliiti postupci izrade jedinjenja (I) iz ovog pronalaska ili njegove soli (u daljem tekstu jednostavno označeno kao jedinjenje (I)) reprezentativni primer postupka je pokazan u niže datoj šemi 1. U objašnjenju narednog postupka izrade jedinjenje i njegov produkt reakcije kao početni materijali mogu da formiraju so koja ne utiče negativno na reakciju.
[0136] Jedinjenje (I) je izrađeno, na primer, postupkom koji je pokazan u narednoj šemi 1 (Šema 1)
[0137]
gde je R<5>karbonilna grupa ili sulfonil grupa supstituisana sa R<3>i ostali simboli su kako je prethodno definisano.
[0138] Ako je jedinjenje (II) početni materijal, mogu da se koriste, na primer, komercijalno raspoloživo jedinjenje ili jedinjenje poznato per se ili jedinjenje izrađeno postupkom analognim sa postupkom njegove izrade (na primer, Organic Letters 2008, V10(13), 2701-2704)).
[0139] Faza 1 može da se izvede postupkom poznatim per se ili njegovim analognim postupkom. Na primer, može da se koristi reakcija alkilacije (na primer, S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations I, 2nd ed., Academic Press, 1983, Chapter 13)).
[0140] Za fazu 2, može da se koristi, na primer, postupak poznat per se (na primer, Journal of Organic Chemistry, 77(16), 6908-6916; 2012).
[0141] Faza 3 pokazuje produkciju jedinjenja (V) reakcijom jedinjenja (IV) sa sulfonil hloridom, acil hloridom ili izocijanatom u prisustvu baze.
[0142] Kao baza se koriste organske baze (na primer, trietilamin, piridin, dietilizopropilamin, natrijum metoksid, natrijum etoksid) i neorganske baze (na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum hidrogen karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, metal natrijum). Količina baze koja se koristi je generalno 1 do 10 mol, preferirano 1 do 3 mol, po 1 molu jedinjenja (IV). Kao vrsta baze, poželjnija je organska baza a od njih su poželjnije trietilamin, piridin, dietilizopropilamin, posebno piridin.
[0143] Prednost je da se ova reakcija izvodi u rastvaraču. Kao rastvarač se koriste ugljovodonici (na primer, pentan, heksan, cikloheksan, benzen, toluen), etri (na primer, dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan), amidi (na primer, N,N-dimetilformamid, heksametilfosforna kiselina triamid), halogenizovani ugljovodonici (na primer, dihlorometan, hloroform), sulfoksidi (na primer, dimetil sulfoksid), uree (na primer, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidin). Kada je gore pomenuta organska baza tečnost (na primer, trietilamin, piridin, dietilizopropilamin), može takođe da se koristi kao rastvarač. Ovi rastvarači mogu da se koriste sami ili dve ili više vrsta njih može da se izmeša u odgovarajućem odnosu i koristi. Količina rastvarača koji se koristi je generalno 1 do 100 ml, preferirano 5 do 20 ml, po 1 g jedinjenja (IV). Temperatura reakcije je generalno od -20°C do tačke ključanja rastvarača koji se koristi za reakciju, preferirano je 0°C do 60°C. Mada vreme reakcije varira u zavisnosti od vrste i količine baze koja se koristi, ono je 10 min do 3 dana, preferirano 1 h do 24 h.
[0144] Faza 4 može da se izvede, na primer, postupkom koji je poznat per se (na primer, Organic Letters 2011, V13(10), 2564-2567)).
[0145] Faza 5 može da se izvede, na primer, postupkom koji je poznat per se (na primer, WO 2011119541 A1).
[0146] Faza 6 može da se izvede, na primer, postupkom koji je poznat per se (na primer, S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations II, 2nd ed., Academic Press, 1989, Chapter 6)).
[0147] U ovako dobijeno jedinjenje (VII), intramolekularna funkcionalna grupa može takođe da se konvertuje u predmetnu funkcionalnu grupu kombinacijom hemijskih reakcija poznatih per se. U primere hemijske reakcije spadaju reakcija oksidacije, reakcija redukcije, reakcija alkilacije, reakcija acilacije, reakcija ureacije, reakcija hidrolize, reakcija aminacije, reakcija esterifikacije, reakcija aril udvajanja, reakcija deprotekcije.
[0148] U prethodno navedenom postupku izrade, kada početno jedinjenje ima amino grupu, karboksilnu grupu, hidroksi grupu, karbonil grupu ili merkanto grupu kao supstituent, u ove grupe može da se uvede zaštitna grupa koja se generalno koristi u hemiji peptida a ciljano jedinjenje može da se dobije uklanjanjem zaštitne grupe nakon reakcije, ukoliko je potrebno.
[0149] U primere amino zaštitnih grupa spadaju formil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-10aralkil-karbonil grupa (na primer, benzilkarbonil), C7-14aralkiloksi-karbonil grupa (na primer, benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), tritil grupa, ftaloil grupa, N,N-dimetilaminometilen grupa, supstituisana silil grupa (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6alkenil grupa (na primer, 1-alil). Ove grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0150] U primere karboksil zaštitne grupe spadaju C1-6alkil grupa, C7-10aralkil grupa (na primer, benzil), fenil grupa, tritil grupa, supstituisana silil grupa (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6alkenil grupa (na primer, 1-alil). Ove grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0151] U primere hidroksi zaštitne grupe spadaju C1-6alkil grupa, fenil grupa, tritil grupa, C7-10aralkil grupa (na primer, benzil), formil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-10aralkil-karbonil grupa (na primer, benzilkarbonil), 2-tetrahidropiranil grupa, 2-tetrahidrofuranil grupa, supstituisana silil grupa (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6alkenil grupa (na primer, 1-alil). Ove grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0152] U primere karbonil zaštitne grupe spadaju ciklični acetal (na primer, 1,3-dioksan), neciklični acetal (na primer, di-C1-6alkilacetal).
[0153] U primere merkapto zaštitne grupe spadaju C1-6alkil grupa, fenil grupa, tritil grupa, C7-10aralkil grupa (na primer, benzil), C1-6alkil-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-10aralkilkarbonil grupa (na primer, benzilkarbonil), C1-6alkoksi-karbonil grupa, C6-14ariloksi-karbonil grupa (na primer, feniloksikarbonil), C7-14aralkiloksi-karbonil grupa (na primer, benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), 2-tetrahidropiranil grupa, C1-6alkilaminokarbonil grupa (na primer, metilaminokarbonil, etilaminokarbonil). Ove grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0154] Prethodno navedene zaštitne grupe mogu da se uklone reakcijom deprotekcije poznatom per se.
[0155] Jedinjenje (I) dobijeno prethodno navedenim postupkom izrade može da se izoluje i prečisti poznatim načinima, kao što su ekstrakcija rastvarača, konverzija tečnosti, transfer faze, kristalizacija, rekristalizacija, hromatografija.
[0156] Kada jedinjenje (I) sadrži optički izomer, stereoizomer, regio izomer i rotamer, ova jedinjenja se takođe ubrajaju u jedinjenje (I) i svako može da se dobije kao pojedinačni produkt postupkom sinteze ili da se odvoji postupkom poznatim per se. Na primer, kada optički izomer postoji u jedinjenju (I), optički izomer izdvojen iz jedinjenja je takođe obuhvaćen jedinjenjem (I).
[0157] U ovom slučaju, optički izomer može da se izradi postupkom poznatim per se.
[0158] Jedinjenje (I) može da bude kristal.
[0159] Kristal jedinjenja (I) (ovde se ponekad skraćeno naziva kristal iz ovog pronalaska) može da se izradi kristalizacijom jedinjenja (I), primenom postupka kristalizacije poznatog per se.
[0160] Kristal ovog pronalaska je superioran u fizikohemijskim osobinama (na primer, tačka topljenja, rastvorljivost, stabilnost) i biološkim osobinama (na primer, farmakokinetika (sposobnost upijanja, distribucija, metabolizam, izlučivanje), efikasnost ekspresije) i posebno je koristan kao medikament.
[Primer]
[0161] Ovaj pronalazak je detaljno objašnjen u niže datim delovima koji se odnose na Primere, Eksperimentalne Primere i Primere Formulacije. Međutim, primeri ne ograničavaju pronalazak i ovaj pronalazak može da se modifikuje u okviru ovog pronalaska.
[0162] "Sobna temperatura" u niže datim Primerima je generalno približno 10°C do približno 35°C. Odnos za smešu rastvarača je, ukoliko nije drugačije navedeno, odnos mešavine zapremina a % označava mt% ukoliko nije drugačije navedeno. .
[0163] Eluacija hromatografijom na koloni u Primerima se izvodi uz praćenje pomoću TLC (
4
hromatografija na tankom sloju) ukoliko nije drugačije navedeno. U kontroli pomoću TLC kao TLC ploča se koristi 60 F254 proizvođača Merck, kao eluent se koristi rastvarač koji se koristi kao rastvarač eluacije u hromatografiji na koloni a za detekciju se koristi UV detektor. Za hromatografiju na koloni silika gela, oznaka NH znači upotrebu aminopropilsilan vezanog silika gela a oznaka Diol označava upotrebu 3-(2,3-dihidroksipropoksi)propilsilan vezanog silika gela. U preparativnoj HPLC (visoko efikasna tečna hromatografija), oznaka C18 označava upotrebu oktadecil vezanog silika gela. Odnos rastvarača eluacije je, ukoliko nije drugačije navedeno, zapreminski odnos mešavine..
[0164] U niže datim Primerima, korišćene su sledeće skraćenice.
[0165] THF: tetrahidrofuran, DMSO: dimetilsulfoksid, DME: 1,2-dimetoksietan, IPE: izopropil etar, PdCl2(dppf): 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid, NMP: 1-metil-2-pirolidon, MPa: megapaskal, psi: psi, CDCl3: deuterohloroform, DMSO-d6: deuterodimetil sulfoksid<1>H NMR (proton nuklearne magnetne rezonance) se meri pomoću Fourier transformisanog NMR. Za analizu<1>H NMR, koristi se softver ACD/SpecManager (trgovački naziv). Veoma slabi pikovi protona hidroksilne grupe, amino grupe ponekad nisu opisani.
[0166] MS (maseni spektar) se meri pomoću LC/MS (tečna hromatografija masena spektrometrija). Kao postupak jonizacije, koristi se postupak ESI (elektrosprej jonizacija), ili APCI (hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom). Rezultati pokazuju ono što je nađeno. Mada je pik molekularnog jona generalno uočen, ponekad je uočen fragment jona. U slučaju soli, generalno je uočen pik molekularnog jona ili pik fragmenta jona slobodnog oblika. Pikovi difrakcije X-zraka praška u Primerima označavaju pikove merene na sobnoj temperaturi upotrebom Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) koristeći Cu Kα zračenje kao izvor zračenja. Uslovi merenja su sledeći.
Napon/jačina struje: 40 kV/50 mA
Brzina skeniranja: 6 stepeni/min
Opseg skeniranja 2 Teta: 2-35 stepeni
Kristalnost difrakcije X-zraka praška u Primerima se izračunava Hermanovim postupkom.
Primer 1
N-(cis-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) 3-bromo-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piridin
[0167] U suspenziju 60% natrijum hidrida (7.00 g) u THF (80 ml) se na sobnoj temperaturi doda cis-4-izopropilcikloheksanol (19.91g). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, u reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(bromometil)piridin (17.56 g) i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. U smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na NH silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (17.30 g).
MS, nađeno: 312.2,314.2.
B) N-(2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0168] Smeša 3-bromo-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piridina (3.0 g), metansulfonamida (1.097g), di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0.408 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.440 g), cezijum karbonata (4.70 g) i THF (40 ml) se meša uz zagrevanje mikrotalasima 20 min na 120°C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.310 g) .
MS, nađeno: 327.3.
C) N-(cis-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0169] Smeša N-(2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (2.285 g), platinum oksida (0.079 g), metanola (15 ml) i sirćetne kiseline (15 ml) se meša u toku noći pod pritiskom od 0.6 MPa u atmosferi vodonika na 50°C. Smeša se filtrira i filtrat se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na NH silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.630 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.90(6H, m), 0.96-1.15(1H, m), 1.20-1.48(8H, m), 1.48-1.77(9H, m), 1.79-1.90(2H, m), 1.91-2.03(1H, m), 2.67(1H, td, J=11.8, 2.8Hz), 2.86 (1H, ddd, J=7.9,4.5, 1.9Hz), 3.04(1H, dt, JH, dt, J=11.4,2.4Hz), 3.33(1H, dd, J=9.4, 7.9Hz), 3.46(2H, dd, J=9.4, 4.5Hz), 3.59(1H, brs), 5.36(1H, d, J=8.3Hz).
Primer 2
[0170] (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksamid
[0171] U rastvor (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oksi)sukcinatne kiseline (579 mg) u etanolu (4 ml) se na sobnoj temperaturi doda rastvor N-(cis-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (498 mg) u etanolu (4 ml) i rastvor se ostavi da stoji u toku noći. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i ispere sa acetonitrilom da se dobije čvrsta supstanca (270 mg). U rastvor dobijene čvrste supstance (100 mg) i trietilamina (0.078 ml) u THF (2 ml) se na 0°C doda etilizocijanat (14.83 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (54 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (6H, d, J=6.8Hz), 1.20-1.25(1H, m), 1.34-1.53(5H, m), 1.56-1.71(8H, m), 1.71-1.81(1H, m), 1.89(2H, d, J=13.4Hz), 2.82(1H, td, J=12.7, 2.7Hz), 3.00(3H, s), 3.25(2H, qd, J=7.2,5.4Hz), 3.48-3.61(3H, m), 3.66-3.79(1H, m), 3.87(1H, dd, J=9.3, 7.8Hz), 4.44-4.56(1H, m), 4.66(1H, t, J=4.9Hz), 5.73(1H, d, J=7.7Hz).
Primer 3
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) 3-bromo-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piridin
4
[0172] U rastvor cis-4-fenilcikloheksanola (50.8 g) u THF (300 ml) se na 0°C doda 60% natrijum hidrid (17.29 g) i smeša se meša 30 min. U reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(bromometil)piridin (72.3 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Doda se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (84.43 g).
MS, nađeno: 346.0,348.0.
B) N-(2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0173] U smešu 3-bromo-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piridina (38 g) u DME (450 ml) se na sobnoj temperaturi dodaju di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (9.32 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (10.05 g), cezijum karbonat (53.6 g) i metansulfonamid (12.53 g) i reaktivna smeša se meša 5 h u atmosferi azota na 100°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije bledo narandžasta čvrsta supstanca, koja rekristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (17.19 g).
MS, nađeno: 361.2.
C) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0174] Smeša N-(2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (6.48 g), 5% rodijum/ugljenik (7.40 g) i etanol/sirćetna kiselina (9:1) rastvor (222.22 ml) se meša u atmosferi vodonika u toku 23.5 h. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa etil acetatom, ispere po redu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka (6.80 g) u etil acetatu (48 ml) se na 60°C doda rastvor (+)-bademove kiseline (2.82 g) u etil acetatu (20 ml) i smeša se meša na istoj temperaturi 1 h. Seme kristala se doda u reaktivnu smešu na 50°C i smeša se postepeno ohladi na sobnu temperaturu i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. So se sakupi filtriranjem i ispere sa smešom rastvarača etil acetat/IPE (2:3). Čvrsta supstanca rekristališe iz smeše rastvarača etil acetat/acetonitril (1:1). Dobijeni kristal se rastvori u rastvoru etil acetat-10% vodeni rastvor kalijum karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.09 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.86(10H, m), 1.92-2.08(3H, m), 2.53(1H, tt, J=11.4,3.7Hz), 2.69(1H, td, J=11.6, 2.8Hz), 2.86-2.94(1H, m), 2.98(3H, s), 3.02-3.12(1H, m), 3.32-3.42(1H, m), 3.51(1H, dd, J=9.3, 4.4Hz), 3.57-3.68(2H, m), 5.38(1H, d, J=7.2Hz), 7.13-7.37(5H, m).
Primer 4
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0175] Reaktivna smeša N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (220 mg), piridina (4 ml) i sirćetnog anhidrida (1 ml) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (249 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-2.65(15H, m), 2.94-3.16(4H, m), 3.43-5.20(7H, m), 5.31-6.22(1H, m), 7.13-7.36(5H, m).
Primer 5
Metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0176] U reaktivnu smešu N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (58 mg) i trietilamina (0.044 ml) u THF (3 ml) se na sobnoj temperaturi doda metil hloroformat (0.024 ml) i smeša se meša u toku noći u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom.
4
Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (64 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.58(2H, m), 1.59-1.67(2H, m), 1.68-1.89(6H, m), 2.01-2.12(3H, m), 2.47-2.61(1H, m), 2.73-2.88(1H, m), 2.99(3H, s), 3.53-3.63(2H, m), 3.64-3.69(1H, m), 3.70-3.77(3H, m), 4.00-4.10(1H, m), 4.48-4.73(1H, m), 6.00(1H, brs), 7.14-7.26(3H, m), 7.27-7.35(2H, m).
Primer 5A
Metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0177] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (1.09g) u THF (25 ml) se na sobnoj temperaturi dodaju metil hloroformat (337 mg) i trietilamin (0.622 ml) i smeša se meša u toku vikenda. Doda se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u zagrejanom etanolu (3 ml) i rastvor se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Kada kristali počnu da percipitiraju, u rastvor se doda voda (3 ml) i nakon toga meša u toku noći. Kristali se sakupe filtriranjem da se dobiju kristali naslovljenog jedinjenja (1.023 g).
[0178] Uzorci difrakcije X-zraka praška dobijenih kristala se generišu pomoću Ultima IV sa Cu Kα zračenjem.
[0179] Dobijeni kristal pokazuje uzorak difrakcije X-zraka praška koji ima karakteristične pikoge za ugao difrakcije (2θ) od 8.8°, 11.0°, 13.4°, 15.3°, 17.6°, 19.2°, 20.4° i 23.4°.
Primer 6
N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid acetat
A) 3-bromo-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
4
[0180] Rastvor cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksanola (1.91 g) u THF (40 ml) se ohladi na 0°C, doda se 60% natrijum hidrid (0.720 g) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom. U reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(bromometil)piridin (2.416 g) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi i 3 h na 70°C. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.33 g).
MS, nađeno: 382.0,384.0.
B) N-(2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0181] Smeša 3-bromo-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (3.3 g), metansulfonamida (0.985 g), di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0.440 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.395 g), cezijum karbonata (4.22 g) i DME (40 ml) se zagreva 6 h pod refluksom na 95°C u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se doda voda na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.20 g).
MS, nađeno: 397.2.
C) N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid acetat
[0182] Smeša N-(2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (1.95 g), 5% rodijum/ugljenik (2.025 g), etanola (45 ml) i sirćetne kiseline (5.0 ml) se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika u toku 6 h. Smeša se filtrira, u filtrat se doda toluen i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa IPE da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.5045 g).
MS, nađeno: 403.2.
4
Primer 7
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0183] N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid acetat (1.15g) se rastvori u etil acetatu i smeša se zaalkališe sa 1 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Iz ostatka (0.976 g) se pomoću HPLC izdvoji 295.5 mg (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=700/300/1) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja (0.143 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.59(3H, m), 1.60-1.77(6H, m), 1.81-1.89(1H, m), 1.89-2.04(2H, m), 2.52(1H, tt, J=11.1, 4.0Hz), 2.64-2.76(1H, m), 2.90(1H, ddd, J=8.1, 4.4,1.9Hz), 2.94-3.01(3H, m), 3.07(1H, dt, JH, dt, J=11.5,2.4Hz), 3.30-3.42(1H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.56-3.67(2H, m), 3.71-3.79(1H, m), 5.35(1H, d, J=8.0Hz), 6.61(1H, tt, J=8.9, 2.3Hz), 6.69-6.79(2H, m).
Primer 8
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0184] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (200 mg) i trietilamina (0.138 ml) u THF (5 ml) se na sobnoj temperaturi doda acetil hlorid (0.068 ml) i smeša se meša 30 min u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (218 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (1H, brs), 1.58-1.88(7H, m), 1.97-2.25(6H, m), 2.44-2.66(1H, m), 2.92-3.14(4H, m), 3.39-3.75(4.5H, m), 3.84-4.08(1H, m), 4.38(0.5H, brs),
4
5.11(1H, brs), 5.24-6.18(1H, m), 6.62(1H, tt, J=9.0, 2.3Hz), 6.76(2H, d, J=6.8Hz).
Primer 9
N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
[0185] U izmešani rastvor (2,5-difluorofenil)borne kiseline (4.11 g), 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometansulfonata (5 g), natrijum karbonata (7.35 g) i litijum hlorida (0.037 g) u DME (60 ml)-voda (15.00 ml) se na sobnoj temperaturi doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1.002 g). Smeša se zagreva pod refluksom na 100°C u atmosferi azota u toku noći. U smešu se doda voda na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.582 g).
MS, nađeno: 253.0.
B) 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0186] U rastvor 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (800 mg) u etanolu (15 ml) se na sobnoj temperaturi doda 10% paladijum/ugljenik (337 mg). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (754 mg).
MS, nađeno: 255.0.
C) 4-(2,5-difluorofenil)cikloheksanon
[0187] U rastvor 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (4.15 g) u acetonu (30 ml) se na sobnoj temperaturi doda 2 mol/l hlorovodonična kiselina (30 ml). Smeša se meša 2 h na 60°C. Reaktivna smeša se podeli dodavanjem etil acetata. Organski sloj se ispere sa zasićenim
4
rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.32 g). MS, nađeno: 211.0.
D) cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksanol
[0188] U rastvor 4-(2,5-difluorofenil)cikloheksanona (3.32 g) u THF (150 ml) se na -78°C doda rastvor litijum tri-(sec-butil)borohidrid 1 mol/l THF (46.0 ml). Smeša se meša 3 h na 0°C. U smešu se u kapima na 0°C doda 30% vodeni rastvor vodonik peroksida i smeša se meša 5 min. U reaktivnu smešu se dodaju aceton (22 ml), voda (52 ml), 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (22 ml) po tom redosledu i smeša se meša 5 min i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.85 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31(1H, d, J=2.3Hz), 1.64-1.99(8H, m), 2.75-2.98(1H, m), 4.07-4.23(1H, m), 6.74-7.06(3H, m).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0189] Rastvor cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksanola (2.85 g) u THF (60 ml) se ohladi na 0°C, doda se 60% natrijum hidrid (1.074 g) i smeša se meša 2 h u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (3.60 g) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi i 3 h na 70°C. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.33 g).
MS, nađeno: 382.0,383.9.
F) N-(2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0190] U izmešani rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (4.33 g), metansulfonamida (1.293 g), di-tercbutil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0.962 g) i cezijum karbonata (5.54
g) u DME (65 ml) se na sobnoj temperaturi doda tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1.037 g). Smeša se zagreva 6 h pod refluksom na 100°C u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.95 g).
MS, nađeno: 397.1.
G) N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0191] U izmešani rastvor N-(2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (3.76 g) u etanolu (99 ml) i sirćetnoj kiselini (11.00 ml) se na sobnoj temperaturi doda 5% rodijum/ugljenik (3.90 g). Smeša se meša 11 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Izmešani rastvor se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Nakon ispiranja sa IPE-metanolom, ostatak se suspenduje u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata i suspenzija se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.015 g) .
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.65(7H, m), 1.69-1.82(3H, m), 2.02(3H, d, J =13.3Hz), 2.59-2.75(1H, m), 2.80-2.94(2H, m), 2.96-3.00(3H, m), 3.08(1 H, dt, J =11.5,2.4Hz), 3.31-3.42(1H, m), 3.51(1H, dd, J=9.3,4.4Hz), 3.62(2H, d, J=2.7Hz), 5.37(1H, d, J=6.1Hz), 6.73-6.87(1H, m), 6.89-7.02(2H, m).
Primer 10
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0192] N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid se razdvoji pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(LF001), 50
1
mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=700/300/1) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja (0.718 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.65(6H, m), 1.70-1.83(4H, m), 1.93-2.12(3H, m), 2.70(1 H, td, J =11.6,2.8Hz), 2.80-2.95(2H, m), 2.98(3 H, s), 3.09(1H, dt, JH, dt, J=11.5,2.2Hz), 3.30-3.43(1H, m), 3.48-3.55(1H, m), 3.59-3.70(2H, m), 5.30-5.60(1H, m), 6.76-6.87(1H, m), 6.88-7.04(2H, m).
Primer 11
metil (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksilat
[0193] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (300 mg) i trietilamina (0.207 ml) u THF (5 ml) se na sobnoj temperaturi doda metil hloroformat (0.115 ml) i smeša se meša 1 h. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (329 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.56 (1H, m), 1.59-1.91(8H, m), 2.03(1H, brs), 2.08(2H, brs), 2.70-2.95(2H, m), 3.01(3H, s), 3.53-3.71(3H, m), 3.73(3H, s), 3.84-4.08(2H, m), 4.63(1H, brs), 5.96(1H, brs), 6.77-6.88(1H, m), 6.89-7.06(2H, m).
Primer 12
N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksanol
[0194] U rastvor 4-(2,6-difluorofenil)cikloheksanona (2.71 g) u THF (120 ml) se na -78°C doda rastvor litijum tri(sec-butil)borohidrid 1 mol/l THF (37.0 ml). Smeša se 3 h zagreva na 0°C. U smešu se u kapima na 0°C dodaju aceton, voda i 30% vodeni rastvor vodonik
2
peroksida i smeša se meša 5 min i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.69 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40(1H, d, J=4.5Hz), 1.56-1.74(4H, m), 1.84-2.01(2H, m), 2.25(2H, d, J=14.0Hz), 3.02(1 H, tt, J =12.6,3.3Hz), 4.13(1H, brs), 6.73-6.92(2H, m), 7.01-7.20(1H, m).
B) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0195] Rastvor cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksanola (2.69 g) u THF (60 ml) se ohladi na 0°C, doda se 60% natrijum hidrid (1.014 g) i smeša se meša 2 h u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom. U reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (3.40 g) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi i na 70°C u toku noći. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.96 g).
MS, nađeno: 382.0,384.0.
C) N-(2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0196] Smeša 3-bromo-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (3.96 g), metansulfonamida (1.183 g), di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0.880 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.949 g), cezijum karbonata (5.06 g) i DME (60 ml) se zagreva 6 h pod refluksom na 100°C u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.76 g).
MS, nađeno: 397.1.
D) N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0197] Smeša N-(2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (3.76 g), 5% rodijum/ugljenik (3.90 g), etanola (99 ml) i sirćetne kiseline (11.0 ml) se meša 9 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa IPE. Dobijena čvrsta supstanca se rastvori u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata i nakon toga neutrališe i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na NH silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.84 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.80(8H, m), 1.92-2.22(5H, m), 2.71(1H, td, J=11.7,2.6Hz), 2.89-3.13(6H, m), 3.35-3.44(1H, m), 3.45-3.53(1H, m), 3.63(2H, brs), 5.40(1H, brs), 6.69-6.94(2H, m), 7.01-7.22(1H, m).
Primer 13
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0198] N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (1800 mg) se razdvoji pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=800/200/1) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja (593.2 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51(4 H, dd, J =9.8,4.2Hz), 1.65-1.82(4H, m), 1.93-2.28(5H, m), 2.71(1H, td, J=11.6, 2.8Hz), 2.85-3.13(6H, m), 3.31-3.44(1H, m), 3.44-3.51(1H, m), 3.63(2H, brs), 5.40(1H, brs), 6.70-6.94(2H, m), 7.10(1H, tt, J=8.3, 6.4Hz).
Primer 14
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0199] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-
4
il)metansulfonamida (51.9 mg) u piridinu (2.0 ml) se na sobnoj temperaturi doda sirćetni anhidrid (0.036 ml) i smeša se meša 30 min u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom. U smešu se doda toluen i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (53.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.65(3H, m), 1.68-2.24(11H, m), 2.60-3.35(5H, m), 3.44-3.81(4H, m), 3.82-3.95(1H, m), 4.26-4.66(1H, m), 4.98-5.47(1H, m), 5.72(1H, d, J=8.3Hz), 6.82(2 H, t, J =8.5Hz), 7.11(1H, tt, J=8.3,6.3Hz).
Primer 15
N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
A) 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
[0200] U izmešani rastvor (3-fluorofenil)borne kiseline (7.28 g), 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometansulfonata (10 g), natrijum karbonata (7.35 g) i litijum hlorida (0.147 g) u smeši DME (150 ml)-voda (30.0 ml) se na sobnoj temperaturi doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2.005 g). Smeša se zagreva pod refluksom 3 h na 100°C u atmosferi azota. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.13 g).
MS, nađeno: 235.0.
B) 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0201] U rastvor 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (2.40 g) u etanolu (30 ml) se na sobnoj temperaturi doda 10% paladijum/ugljenik (1.090 g). Smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Izmešani rastvor se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.900 g).
MS, nađeno: 237.0.
C) 4-(3-fluorofenil)cikloheksanon
[0202] U rastvor 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (3.96 g) u acetonu (30 ml) se na sobnoj temperaturi doda 6 mol/l hlorovodonična kiselina (3 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U smešu se doda zasićeni slani rastvor i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.01 g). MS, nađeno: 193.1.
D) cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksanol
[0203] U 4-(3-fluorofenil)cikloheksanon (380 mg) u THF (15 ml) se na -78°C doda rastvor litijum tri(sec-butil)borohidrida 1 mol/l THF (3.95 ml). Smeša se meša 2 h na 0°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (325 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31(1H, s), 1.60-1.76(4H, m), 1.77-1.98(4H, m), 2.45-2.62(1H, m), 4.10-4.18(1H, m), 6.82-6.97(2H, m), 7.01(1H, d, J=7.6Hz), 7.18-7.26(1H, m).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0204] Rastvor cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksanola (1.0 g) u THF (20 ml) se ohladi na 0°C, doda se 60% natrijum hidrid (0.412 g) i smeša se meša 1 h u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom. U reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (1.382 g) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi i 2.5 h na 70°C. U smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.580 g).
MS, nađeno: 363.9,365.9.
F) N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0205] U rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (1.15 g), metansulfonamida (0.601 g), di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0.134 g) i cezijum karbonata (2.057 g) u DME (20 ml) se na sobnoj temperaturi doda tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.289 g). Smeša se meša 2 h mikrotalasima na 120°C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i filtrat se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.100 g).
MS, nađeno: 379.0.
G) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0206] U izmešani rastvor rastvor N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (2.82 g) u etanolu (40 ml) i sirćetnoj kiselini (2.105 ml) se na sobnoj temperaturi doda 5% rodijum/ugljenik (3.07 g). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika u toku noći. Izmešani rastvor se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata, ekstrahuje sa etil acetatom i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se razdvoji pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=650/350/1) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja (1.040 g) .
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.76(10H, m), 1.92-2.07(3H, m), 2.54(1H, tt, J=11.4,4.0Hz), 2.69(1H, td, J=11.7, 2.7Hz), 2.90(1 H, ddd, J =8.0,4.3,2.1Hz), 2.97(3H, s), 3.07(1H, dt, JH, dt, J=11.5, 2.4Hz), 3.29-3.42(1H, m), 3.49-3.54(1H, m), 3.49-3.54(1H, m), 3.56-3.66(2H, m), 5.38(1H, d, J=7.6Hz), 6.82-6.95(2H, m), 6.99(1H, d, J=7.6Hz), 7.18-7.26(1H, m).
Primer 16
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0207] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (60 mg) i trietilamina (0.043 ml) u THF (4 ml) se na sobnoj temperaturi doda ciklopropankarbonil hlorid (0.028 ml) i smeša se meša 1 h. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (59.3 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80(2H, dd, J= 7.8,3.6Hz), 0.92-1.05(2H, m), 1.52(1H, d, J= 2.3Hz), 1.59-2.25(12H, m), 2.54(1H, dt, JH, dt, J= 15.0,7.7Hz), 2.92-3.20(4H, m), 3.43-3.73(3H, m), 4.00(1H, t, J=9.1Hz), 4.50(1H, brs), 4.65-5.23(1H, m), 5.42-6.37(1H, m), 6.81-6.97(2H, m), 7.01(1H, d, J=7.6Hz), 7.19-7.26 (1H, m) .
Primer 17
N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
[0208] U rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometansulfonata (20.0 g) u smeši DME/voda (4:1) (250 ml) se dodaju 2,3-difluorofenilborna kiselina (16.45 g), litijum hlorid (1.0 g) i natrijum karbonat (29.8 g). Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6.42 g) i reaktivna smeša se meša 16 h uz zagrevanje pod refluksom. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom i filtrira kroz celite. Filtrat se po redu ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.0 g) .
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.80(2H, t, J=6.4Hz), 2.38(2H, s), 2.50(2H, brs), 3.93(4H, s), 5.88(1H, s), 7.12-7.19(1H, m), 7.25-7.34(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.6Hz).
B) 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0209] Iz rastvora 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (10.0 g) u etanolu (500 ml) se strujom argona izvuče vazduh u toku 15 min i doda se 10% paladijum/ugljenik (1 g). Reaktivna smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika pod normalnim pritiskom. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i ostatak se ispere sa etanolom. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.78(8H, m), 2.90-2.93(1H, m), 3.89(4H, s),7.11-7.18(1H, m), 7.21(1H, m), 7.40(1H, t, J=8.1Hz).
C) 4-(2,3-difluorofenil)cikloheksanon
[0210] U rastvor 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (8.0 g) u smeši THF/voda (1:1) (100 ml) se na 0°C doda koncentrovana sumporna kiselina (6.4 ml) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na 0°C doda vodeni rastvor natrijum karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se po redu ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.98(2H, m), 2.03-2.07(2H, m), 2.26-2.29(2H, m), 2.59-2.67(2H, m), 3.35-3.44(1H, m), 7.14-7.22(1H, m), 7.25-7.31(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.7Hz).
D) cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksanol
[0211] U rastvor 4-(2,3-difluorofenil)cikloheksanona (3.0 g) u THF (20 ml) se na -78°C doda rastvor litijum tri(sec-butil)borhidrida 1 mol/l THF (21.43 ml) i smeša se meša 30 min na istoj temperaturi. Reaktivna smeša se postepeno zagreje na 0°C i meša 2 h na 0°C. U reaktivnu smešu se po redu u kapima na 0°C dodaju voda i 1 mol/l vodeni rastvor natrijum hidroksida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se po redu ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.3 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.59(4H, m), 1.73-1.77(2H, m), 1.82-1.91(2H, m), 2.80-2.86(1H, m), 3.90-3.91(1H, m), 4.38-4.39(1H, m), 7.12-7.26(3H, m).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0212] U rastvor cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksanola (1.3 g) u THF (5 ml) se na 0°C doda 60% natrijum hidrid (610 mg) i smeša se meša 2 h uz zagrevanje pod refluksom. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi polako dodaje rastvor 3-bromo-2-(bromometil)piridina (2.31 g) u THF (5 ml) i reaktivna smeša se meša 4 h uz zagrevanje pod refluksom. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se neutrališe sa 1 mol/l hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se po redu ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (810 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.60(4H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.00-2.03(2H, m), 2.86-2.92(1H, m), 3.78(1H, s), 4.60(2H, s), 7.10-7.20(2H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.32-7.35(1H, m), 8.10(1H, dd, J=8.1,1.1Hz), 8.55(1H, dd, J=4.5,1.2Hz).
F) N-(2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0213] U rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (800 mg) u dioksanu (5 ml) se dodaju metansulfonamid (345 mg) i cezijum karbonat (1.02 g). Iz reaktivne smeše se strujom argona izvuče vazduh u toku 20 min, dodaju se di-tercbutil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (178 mg) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (192 mg) i smeša se zatvori i meša 4 h u atmosferi argona na 120°C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i ostatak se ispere sa etil acetatom. Filtrat se po redu ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (620 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.61(4H, m), 1.70-1.76(2H, m), 1.99-2.05(2H, m), 2.87-2.93(1H, m), 3.10(3H, s), 3.79(1H, brs), 4.75(2H, s), 7.10-7.15(2H, m), 7.22-7.24(1H, m), 7.37-7.41(1H, m), 7.79(1H, d, J=8.0Hz), 8.37-8.38(1H, m), 9.11(1H, brs).
G) N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0214] U rastvor N-(2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (600 mg) u smeši metanol/sirćetna kiselina (10:1) (66 ml) se doda platina oksid (60 mg). Reaktivna smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturiu atmosferi vodonika pod pritiskom od 40 psi. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i ostatak se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u etil acetatu i smeša se po redu ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg).
[0215]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.38(1H, m), 1.50-1.56(5H, m), 1.68-1.98(7H, m), 2.54-2.57(1H, m), 2.84-2.90(3H, m), 2.93(3H, s), 3.36-3.40(2H, m), 3.51(1H, brs), 3.59(1H, brs), 6.72(1H, brs), 7.11-7.18(2H, m), 7.19-7.26(1H, m).
Primer 18
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0216] N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (3.5 g) se razdvoji pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=700/100/1) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja (1.57 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.64(6H, m), 1.70-1.86(3H, m), 2.69(1H, td, J=11.7,2.7Hz), 2.85-1.96(2H, m), 2.97-3.00(3H, m), 3.07(1H, dt, JH, dt, J=11.5,2.4Hz), 3.28-3.56(3H, m), 3.63(2H, d, J=2.7Hz), 5.38(1H, dt, JH, dt, J=8.3Hz), 6.90-7.06(3H, m).
Primer 19
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
1
[0217] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (300 mg) u THF (15 ml) se na sobnoj temperaturi dodaju acetil hlorid (0.079 ml) i trietilamin (0.208 ml) i smeša se meša na istoj temperaturi 4 h. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom.
Ekstrakt se po redu ispere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (315 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.90(8H, m), 1.95-2.24(6H, m), 2.79-4.43(10H, m), 4.48-6.25(2H, m), 6.87-7.16(3H, m).
Primer 20
metil (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksilat
[0218] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (50 mg) u THF (5 ml) se na sobnoj temperaturi dodaju metil hloroformat (18 mg) i trietilamin (38 mg) i smeša se meša na istoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (52 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51-2.12(12H, m), 2.74-2.86(1H, m), 2.87-2.98(1H, m), 3.00(3H, s), 3.54-3.65(2H, m), 3.68(1H, t, J=2.5Hz), 3.72(3H, s), 3.90-4.07(2H, m), 4.64(1H, brs), 6.02(1H, brs), 6.86-7.16(3H, m).
Primer 21
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
2
A) 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
[0219] U izmešani rastvor 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (1 g), 2-bromo-1,3,4-trifluorobenzena (1.189 g) i natrijum hidrogen karbonata (0.631 g) u smeši DME (15 ml)-voda (3.00 ml) se na sobnoj temperaturi doda PdCl2(dppf) (0.275 g). Smeša se zagreva pod refluksom na 100°C u atmosferi azota u toku noći. Smeša se filtrira kroz celite i filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.970 g) .
MS, nađeno: 271.0.
B) 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0220] U rastvor 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (6.94 g) u etanolu (60 ml) se na sobnoj temperaturi doda 10% paladijum/ugljenik (2.73 g). Smeša se meša 7 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Izmešani rastvor se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.23 g) .
MS, nađeno: 273.0.
C) 4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksanon
[0221] U izmešani rastvor 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (6.49 g) u acetonu (100 ml) i vodi (20 ml) se na sobnoj temperaturi doda 6 mol/l hlorovodonična kiselina (7.95 ml). Smeša se meša 1 h na 70°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, u smešu se doda zasićeni slani rastvor i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.24 g).
MS, nađeno: 229.1.
D) cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksanol
[0222] U rastvor 4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksanona (3.98 g) u THF (50 ml) se na -78°C doda rastvor litijum tri(sec-butil)borohidrida 1 mol/l THF (22.67 ml). Smeša se meša 1 h na -78°C u atmosferi azota. U smešu se u kapima na -78°C doda 30% vodeni rastvor vodonik peroksida i smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša 5 min. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.66 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39(1H, d, J=3.0Hz), 1.54(1H, d, J=2.7Hz), 1.58-1.74(3H, m), 1.84-1.98(2H, m), 2.15-2.37(2H, m), 3.02(1H, tt, J=12.6,3.3Hz), 4.11-4.19(1H, m), 6.76 (1 1H, tdd, J =9.5, 4.2, 2.3Hz), 6.95(1H, qd, J=9.1, 4.9Hz).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0223] Rastvor cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksanola (3.66 g) u THF (100 ml) se ohladi na 0°C, , doda se 60% natrijum hidrid (1.272 g) i smeša se meša 10 min u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (4.92 g) i smeša se meša 3 h na 70°C. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.73 g).
MS, nađeno: 401.0,403.0.
F) N-(2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0224] U izmešani rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (4.0 g), metansulfonamida (1.901 g), di-tercbutil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0.424 g) i cezijum karbonata (6.51
g) u DME (100 ml) se na sobnoj temperaturi doda tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.915 g). Smeša se zagreva pod refluksom na 100°C u atmosferi azota u toku noći. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i filtrat se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši
4
preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.97 g).
MS, nađeno: 415.2.
G) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0225] U izmešani rastvor N-(2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (3.95 g) u etanolu (100 ml) i sirćetnoj kiselini (11.11 ml) se na sobnoj temperaturi doda 5% rodijum/ugljenik (3.92 g). Smeša se meša 6 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Izmešani rastvor se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u smeši etil acetat-heksan i dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem. Dobijeni precipitat se rastvori u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se razdvoji pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=700/300/1) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja (1.02 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.85(12H, m), 1.89-2.04(2H, m), 2.06-2.24(2H, m), 2.70(1H, td, J=11.7, 2.7Hz), 2.92(1H, ddd, J=8.2, 4.4,2.1Hz), 3.00-3.14(2H, m), 3.33-3.43(1H, m), 3.45-3.55(1H, m), 3.63(2H, d, J=2.3Hz), 5.37(1H, brs), 6.68-6.80(1H, m), 6.94(1 H, qd, J =9.1,4.9Hz).
Primer 22
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0226] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (900 mg) i trietilamina (0.893 ml) u THF (15 ml) se na sobnoj temperaturi doda acetil hlorid (0.303 ml) i smeša se meša 1 h. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (920 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.57(3H, m), 1.58-1.69(3H, m), 1.74-2.10(6H, m), 2.18(2H, s), 2.97-3.06(4H, m), 3.06-3.30(1H, m), 3.51-3.79(4H, m), 3.81-3.96(1H, m), 4.24-4.64(1H, m), 4.98-5.28(1H, m), 5.67(1H, d, J=8.7Hz), 6.68-6.82(1H, m), 6.88-7.03(1H, m).
Primer 23
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksanol
[0227] U rastvor 4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksanona (2.56 g) u THF (50 ml) se u kapima u toku 4 min na -78°C dodaje rastvor litijum tri(sec-butil)borohidrid 1 mol/l THF (13.74 ml). Smeša se meša 2 h na -78°C i na 0°C u toku noći. U smešu se u kapima na 0°C dodaju aceton, voda i 30% vodeni rastvor vodonik peroksida i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.13 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31(1H, d, J=2.3Hz), 1.58-1.79(4H, m), 1.83-2.01(4H, m), 2.95(1H, t, J=11.2Hz), 4.14-4.25(1H, m), 7.22-7.31(1H, m), 7.46-7.65(3H, m).
B) 3-bromo-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0228] U rastvor cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksanola (9.36 g) u THF (150 ml) se na 0°C doda rastvor kalijum heksametil disilazida 1.0 mol/l terc-butil metil etar (57.5 ml) i smeša se meša 30 min. U reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(bromometil)piridin (19.26 g) i smeša se meša 5 h na 60°C u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom, na sobnoj temperaturi se dodaju kalijum karbonat (15.89 g) i 2-merkaptosirćetna kiselina (5.32 ml) i smeša se meša u toku noći. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom.
Organski sloj se ispere sa 1 mol/l vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na NH silika gelu i hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.87 g).
MS, nađeno: 414.1,416.1.
C) N-(2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0229] U rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (3.87 g) u DME (25 ml) se na sobnoj temperaturi dodaju metansulfonamid (1.066 g), di-tercbutil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (0.159 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.171 g) i cezijum karbonat (4.57 g). Smeša se meša na 80°C u toku noći u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.85 g).
MS, nađeno: 429.2.
D) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0230] Smeša N-(2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (0.93 g), 5% rodijum/ugljenik (0.893 g), etanola (27 ml) i sirćetne kiseline (3.00 ml) se meša 11 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu, organski sloj se ispere sa 1 mol/l vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa IPE i rekristališe iz smeše etanol/heksan da se dobije bela čvrsta supstanca (361 mg). Osnovni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na NH silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije bela čvrsta supstanca (208 mg). Dobijene bele čvrste supstance (361 mg i 208 mg) se kombinuju i razdvoje pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=900/100/1) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja (0.257 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51(2H, brs), 1.57-1.88(8H, m), 2.03(3H, d, J=13.0Hz), 2.71(1H, td, J=12.0, 2.8Hz), 2.86-2.96(2H, m), 2.99(3H, s), 3.09(1H, d, J=11.0Hz), 3.39(1H, dd, J=9.3, 7.8Hz), 3.54(1H, dd, J=9.5, 4.5Hz), 3.60-3.69(2H, m), 5.35(1H, d, J=7.6Hz), 7.27-7.33(1H, m), 7.43-7.54(2H, m), 7.61(1H, s).
Primer 24
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0231] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (97.2 mg) i trietilamina (0.094 ml) u THF (5 ml) se na sobnoj temperaturi doda sirćetni anhidrid (0.042 ml) i smeša se meša u toku noći u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu i hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (87.8 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-2.31(14H, m), 2.50-3.22(5H, m), 3.31-3.79(3H, m), 3.84-4.06(1H, m), 4.30-4.65(1H, m), 5.17(1H, dt, JH, dt, J=9.0, 4.4Hz), 5.63(1H, brs), 6.31(1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.29(1H, m), 7.47-7.64(3H, m).
Primer 25
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-1-glikoloilpiperidin-3-il)metansulfonamid
[0232] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (100.2 mg) u piridinu (2 ml) se na sobnoj temperaturi doda 2-hloro-2-oksoetil acetat (51 mg). Smeša se meša u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom na istoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda 1 mol/l hlorovodonična kiselina i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se po redu ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u metanolu (2 ml), doda se na 0°C 1 mol/l vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.25 ml) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (104 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58-2.23(11H, m), 2.70-3.00(2H, m), 3.01(3H, s), 3.05-3.37(1H, m), 3.44-4.00(5H, m), 4.01-4.62(3H, m), 4.79-5.29(1H, m), 5.89(1H, d, J=7.95Hz), 6.81-7.15(3H, m).
Primer 26
N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) 8-(2-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
[0233] U izmešani rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il trifluorometansulfonata (3.00 g), (2-metoksifenil)borne kiseline (2.37 g), natrijum karbonata (4.41 g) i litijum hlorida (22 mg) u smeši DME (40 ml)/voda (10 ml) se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (601 mg) i smeša se meša 2 h u atmosferi azota na 90°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se po redu ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.60 g).
MS, nađeno: 247.1.
B) 4-(2-metoksifenil)cikloheksanon
[0234] U rastvor 8-(2-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ena (1.60 g) u etanolu (25 ml) se doda 10% paladijum/ugljenik (346 mg) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (normalan pritisak). Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u acetonu (15 ml) se doda 2 mol/l hlorovodonična kiselina (15 ml) i smeša se meša 2 h na 60°C. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se po redu ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.02 g).
MS, nađeno: 205.1.
C) cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksanol
[0235] U atmosferi azota se u rastvor 4-(2-metoksifenil)cikloheksanona (1.00 g) u THF (20 ml) na 0°C u kapima doda rastvor litijum tri(sec-butil)borohidrida 1 mol/l THF (6.4 ml) i smeša se meša 1 h na istoj temperaturi. U reaktivnu smešu se po redu na 0°C dodaju voda i vodeni rastvor 30%vodonik peroksida i smeša se meša na istoj temperaturi 5 min i ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (893 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.59(4H, m), 1.66-1.87(4H, m), 2.80-2.95(1H, m), 3.76(3H, s), 3.86-3.94(1H, m), 4.22-4.39(1H, m), 6.76-7.00(2H, m), 7.04-7.27(2H, m).
D) 3-bromo-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0236] U rastvor cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksanola (889 mg) u THF (20 ml) se na 0°C doda 60% natrijum hidrid (345 mg) i smeša se meša 2 h u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (1.16 g) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi i 3 h na 70°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se po redu ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (743 mg) .
MS, nađeno: 376.0,378.0.
E) N-(2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0237] Smeša 3-bromo-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (740 mg), metansulfonamida (224 mg), di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (100 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (90 mg), cezijum karbonata (961 mg) i DME (10 ml) se zagreva 6 h pod refluksom u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (723 mg).
MS, nađeno: 391.2.
F) N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0238] U izmešani rastvor N-(2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (669 mg) u smeši etanol (9 ml)/sirćetna kiselina (1 ml) se doda 5% rodijum/ugljenik (705 mg) i smeša se meša 20 h u atmosferi vodonika (normalan pritisak) na sobnoj temperaturi. Rodijum/ugljenik se izdvoji filtriranjem, doda se toluen i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa diizopropil etrom i dobijena čvrsta supstanca se rastvori u etil acetatu. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se po redu isperu sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suše preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni NH silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (123 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.89(9H, m), 1.94-2.11 (4H, m), 2.59-2.76(1H, m), 2.84-3.15(6H, m), 3.28-3.43(1H, m), 3.45-3.54(1H, m), 3.56-3.69(2H, m), 3.82(3H, s), 5.27-5.54(1H, m), 6.81-6.88(1H, m), 6.89-6.98(1H, m), 7.09-7.24(2H, m).
Primer 27
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
1
[0239] N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (2.0 g) se razdvoji pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=700/300/1) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja (783 mg) .
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.83(9H, m), 1.90-2.10(4H, m), 2.62-2.76(1H, m), 2.86-3.13(6H, m), 3.32-3.42(1H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.56-3.68(2H, m), 3.82(3H, s), 5.30-5.51(1H, m), 6.82-6.88(1H, m), 6.88-6.97(1H, m), 7.10-7.24(2H, m).
Primer 28
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0240] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (200 mg) i trietilamina (102 mg) u THF (5 ml) se na sobnoj temperaturi doda ciklopropankarbonil hlorid (79 mg) i smeša se meša 30 min na istoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (227 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.87(4H, m), 1.31-1.81(10H, m), 1.83-2.07(3H, m), 2.56-3.07(4H, m), 3.10-3.88(8H, m), 3.99-5.01(2H, m), 6.80-7.39(5H, m).
Primer 29
izopropil cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
A) terc-butil 4-((3-bromopiridin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilat
[0241] Rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (9.63 g) u THF (100 ml) se ohladi na 0°C, doda se 60% natrijum hidrid (3.19 g) i smeša se meša 20 min. U reaktivnu
2
smešu se doda rastvor 3-bromo-2-(bromometil)piridina (10.00 g) u THF (100 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi argona u toku noći. U smešu se na 0°C doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (13.12 g).
MS, nađeno: 371.1,373.1.
B) terc-butil 4-((3-((dimetilsulfamoil)amino)piridin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilat
[0242] U izmešani rastvor terc-butil 4-((3-bromopiridin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilata (5 g), diamida N,N-dimetilsumporne kiseline (2.007 g), di-terc-butil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0.686 g) i cezijum karbonata (6.58 g) u DME (50 ml) se na sobnoj temperaturi doda tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.617 g). Smeša se zagreva 20 h pod refluksom na 100°C u atmosferi argona. Reaktivna smeša se neutrališe sa 1 mol/l hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan, metanol/etil acetat) i hromatografijom na NH silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.10 g).
MS, nađeno: 415.2.
C) terc-butil 4-((cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilat
[0243] U izmešani rastvor terc-butil 4-((3-((dimetilsulfamoil)amino)piridin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilata (4.00 g) u etanolu (100 ml) i sirćetnoj kiselini (10.00 ml) se na sobnoj temperaturi doda 5% rodijum/ugljenik (3.97 g). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika u toku noći. Izmešani rastvor se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaju etil acetat i heksan i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca se rastvori u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.870 g).
MS, nađeno: 421.2.
D) izopropil cis-2-(((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi)metil)-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-1-karboksilat
[0244] U rastvor terc-butil 4-((cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilata (100 mg) i N,N-diizopropiletilamina (0.164 ml) u THF (3 ml) se na sobnoj temperaturi doda izopropil hloroformat (29.1 mg) i smeša se meša 2 dana. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (120 mg).
MS, nađeno: 407.2.
E) izopropil cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-((piperidin-4-iloksi)metil)piperidin-1-karboksilat hidrohlorid
[0245] U izopropil cis-2-(((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi)metil)-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-1-karboksilat (120 mg) se na sobnoj temperaturi doda rastvor 4 mol/l vodonik hlorid etil acetat (5 ml) i smeša se meša 2 h. Rastvarač u smeši se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (106 mg) .
MS, nađeno: 407.2.
F) izopropil cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0246] U rastvor izopropil cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-((piperidin-4-iloksi)metil)piperidin-1-karboksilat hidrohlorida (106 mg) i cezijum karbonata (235 mg) u NMP (2 ml) se doda 2-hloropirimidin (41.2 mg) i smeša se meša 2 h na 90°C. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (89 mg) .
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24(3H, s), 1.26(3H, s), 1.42-1.58(2H, m), 1.60-1.66(1H, m), 1.67-1.79(2H, m), 1.88-2.00(2H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.69-2.78(1H, m), 2.80(6H, s), 3.35-
4
3.54(3H, m), 3.62(1H, tt, J=8.2, 3.9Hz), 3.70(1H, dd, J=9.7,4.4Hz), 3.96(2H, dd, J=9.8, 8.3Hz), 4.26(2H, dt, JH, dt, J=13.3,5.1Hz), 4.46-4.69(1H, m), 4.93(1H, spt, J=6.2Hz), 5.51(1H, d, J=8.0Hz), 6.47(1H, t, J=4.7Hz), 8.29(2H, d, J=4.5Hz).
Primer 30
(2R,3S)-N-etil-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksamid
[0247] U rastvor N-[cis-2-(4-fenil-cikloheksiloksimetil)-piperidin-3-il]-metansulfonamida (280 mg) i trietilamina (0.319 ml) u THF (2 ml) se na 0°C doda etilizocijanat (81 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan). Dobijeno jedinjenje se razdvoji pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK IC(ME001), 50 mmID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol =200/800) i kao naslovljeno jedinjenje se dobija frakcija koja ima duže vreme zadržavanja (153 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14(3H, t, J=7.2Hz), 1.56-1.80(9H, m), 1.98-2.10(3H, m), 2.45-2.59(1H, m), 2.84(1H, qd, J=12.7, 2.8Hz), 3.01(3H, s), 3.26(2H, qd, J=7.2, 5.3Hz), 3.52-3.81(4H, m), 3.93(1H, dd, J=9.2, 7.7Hz), 4.48-4.59(1H, m), 4.70(1H, t, J=5.1Hz), 5.74(1H, d, J=7.7Hz), 7.14-7.35(5H, m).
Primer 31
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0248] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (58 mg) i trietilamina (0.044 ml) u THF (3 ml) se na sobnoj temperaturi doda ciklopropankarbonil hlorid (0.022 ml) i smeša se meša u toku noći u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (62 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.85(2H, m), 0.94-1.05(2H, m), 1.58-1.88(10H, m), 2.01-2.23(3H, m), 2.45-2.63(1H, m), 2.92-3.18(4H, m), 3.41-3.77(3H, m), 3.89-4.60(2H, m), 4.69-5.23(1H, m), 5.46-6.39(1H, m), 7.13-7.25(3H, m), 7.27-7.34(2H, m).
Primer 32
metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0249] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (51.2 mg) i trietilamina (0.049 ml) u THF (2 ml) se na sobnoj temperaturi doda metil hloroformat (0.018 ml) i smeša se meša u suvoj atmosferi cevi sa kalcijum hloridom u toku noći. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (56.3 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.89(9H, m), 1.97-2.19(3H, m), 2.80(1H, td, J=13.3, 3.0Hz), 2.88-3.10(4H, m), 3.44-3.71(3H, m), 3.72-3.78(3H, m), 4.02(2H, t, J=9.1Hz), 4.67(1H, brs), 6.15(1H, brs), 7.19-7.31(1H, m), 7.47-7.67(3H, m).
Primer 340
N-((2R,3S)-1-glikoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0250] U smešu N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (100.8 mg) i piridina (2.0 ml) se na sobnoj temperaturi doda 2-hloro-2-oksoetil acetat (49.1 mg). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U smešu se na sobnoj temperaturi doda 1 mol/l hlorovodonična kiselina i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. U smešu ostatka i metanola (2.0 ml) se na 0°C doda 1 mol/l vodeni rastvor natrijum hidroksida. Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (108.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.68(6H, m), 1.85-2.19(6H, m), 2.75-3.12(4H, m), 3.13-3.89(6H, m), 3.93-4.66(3H, m), 4.87-5.16(1H, m), 5.40(1H, d, J=8.7Hz), 6.66-6.83(1H, m), 6.96(1H, qd, J=9.1,4.9Hz).
[0251] Jedinjenja u Primerima 33-339 i 341-372 su izrađena u skladu sa prethodno pomenutim postupcima proizvodnje, postupku pokazanom u Primerima, ili u postupku analognim sa njim. Primeri dobijenih jedinjenja su pokazani u narednim Tabelama. Jedinjenja u Primerima 80, 82, 103, 104, 274, 275, 349 i 353-363 su data kao reference. U Tabelama, MS pokazuje izmerene vrednosti.
[Tabela 1-1]
(nastavlja se)
[Tabela 1-2]
(nastavlja se)
[Tabela 1-3]
(nastavlja se)
[Tabela 1-4]
(nastavlja se)
[Tabela 1-5]
1 (nastavlja se)
[Tabela 1-6]
2 (nastavlja se)
[Tabela 1-7]
(nastavlja se)
[Tabela 1-8]
4 (nastavlja se)
[Tabela 1-9]
(nastavlja se)
[Tabela 1-10]
(nastavlja se)
[Tabela 1-11]
(nastavlja se)
[Tabela 1-12]
(nastavlja se)
[Tabela 1-13]
(nastavlja se)
[Tabela 1-14]
(nastavlja se)
[Tabela 1-15]
1 (nastavlja se)
[Tabela 1-16]
2 (nastavlja se)
[Tabela 1-17]
(nastavlja se)
[Tabela 1-18]
4 (nastavlja se)
[Tabela 1-19]
(nastavlja se)
[Tabela 1-20]
(nastavlja se)
[Tabela 1-21]
(nastavlja se)
[Tabela 1-22]
(nastavlja se)
[Tabela 1-23]
(nastavlja se)
[Tabela 1-24]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-25]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-26]
12 (nastavlja se)
[Tabela 1-27]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-28]
14 (nastavlja se)
[Tabela 1-29]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-30]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-31]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-32]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-33]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-34]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-35]
(nastavlja se)
[Tabela 1-36]
(nastavlja se)
[Tabela 1-37]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-38]
(nastavlja se)
[Tabela 1-39]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-40]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-41]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-42]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-43]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-44]
12 (nastavlja se)
[Tabela 1-45]
(nastavlja se)
[Tabela 1-46]
(nastavlja se)
[Tabela 1-47]
12 (nastavlja se)
[Tabela 1-48]
(nastavlja se)
[Tabela 1-49]
12
[Tabela 1-50]
12 (nastavlja se)
[Tabela 1-51]
12 (nastavlja se)
[Tabela 1-52]
12 (nastavlja se)
[Tabela 1-53]
12 (nastavlja se)
[Tabela 1-54]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-55]
11 (nastavlja se)
[Tabela 1-56]
12 (nastavlja se)
[Tabela 1-57]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-58]
14 (nastavlja se)
[Tabela 1-59]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-60]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-61]
1
(nastavlja se)
[Tabela 1-62]
1
(nastavlja se)
Eksperimentalni Primer 1: dobijanje stabilnih ćelija u kojima se ekspresuje humani oreksin tip 2 receptor
[0252] Za dobijanje stabilnog klona ćelija u kojima se ekspresuje humani oreksin tip 2 receptor, cDNK humanog oreksin tip 2 receptora se umetne u vektor pcDNK3.1(+) plazmida (Invitrogen) i klonira se DNK plazmida za ekspresiju humanog oreksin tip 2 receptora (pcDNK3.1(+)/hOX2R). DNK plazmida se unese u CHO-dhfr ćeliju postupkom elektroporacije i postupkom ograničenog razblaživanja se dobijaju klonirane ćelije u kojima
1
se ekspresuje humani oreksin tip 2 receptor koristeći rezistentni G418 lek kao selektivni marker.
Eksperimentalni Primer 2-1: merenje aktivnosti agonista oreksin tip 2 receptora
[0253] Dhfr-ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO) u kojima se nasilno ekspresuje humani oreksin tip 2 receptor (hOX2R) se zaseju u svako udubljenje crne ploče sa providnim dnom (384 udubljenja) (Becton, Dickinson and Company) sa po 10,000 ćelija i uzgajaju 16 h u MEM-alfa (Nikken-Bio Co., Ltd.) medijumu koji sadrži 100 U/ml penicilin, 100 µg/ml streptomicin, 0.5 g/ml G418 (svi od Invitrogena) i 10% serum fetusa govečeta (Thermo), pod uslovima od 37°C, 5% CO2. Nakon uklanjanja medijuma, doda se 30 µL pufera 1 za analizu (0.1% albumin seruma govečeta (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1.25 mM probenecida, 10% B2-Quencher, 2.5 µg/mL Fluo-4AM, 10 mM HEPES (DOJINDO)) i ćelije se inkubiraju 60 min pod uslovima od 37°C, 5% CO2. Test jedinjenje se rastvori u koncentraciji od 10 mM u dimetil sulfoksidu a nakon toga razblaži sa puferom 2 za analizu (20 mM HEPES, Hanks’ balansirani rastvor soli (Invitrogen), 0.1% albumin seruma govečeta). Za reakciju, doda se rastvor test jedinjenja (10 µL) pomoću Fluorescent Imaging Plate Reader TETRA (FLIPR TETRA; proizvođača Molecular Devices), vrednost fluorescencije (talasna dužina ekscitacije 488 nm, talasna dužina merenja 570 nm) za svako udubljenje se meri svake sekunde u toku 1 min a aktivnost agonista se određuje korišćenjem oblasti vrednosti fluorescencije kao indikatora koncentracije intracelularnog Ca<2+>. Aktivnost agonista test jedinjenja se izračunava uz pretpostavku da je vrednost fluorescencije udubljenja u kojima je dodat samo razblaženi pufer 0% a vrednost fluorescencije udubljenja u kojima je dodato 10 nM humanog oreksin B (PEPTIDE INSTITUTE, INC.) pufera 100%. EC50i Emaxvrednosti aktivnosti agonista svakog jedinjenja su niže pokazane. Kako se ovde koristi, Emaxpokazuje kada se koncentracija oreksina B od 30 uM konvertuje u ukupan agonist (maksimalna vrednost aktivnosti agonista: 100%). Kako je iz rezultata jasno, pokazano je da jedinjenje iz ovog pronalaska ima aktivnost agonista na hOX2R.
14
[Tabela 2-1]
(nastavlja se)
[Tabela 2-2]
n l
14 [Tabela 2-3]
n l
Eksperimentalni Primer 2-2: merenje aktivnosti agonista na oreksin tip 2 receptor
[0254] CHO ćelije sa intenzivnom ekspresijom humanog OX2 receptora se zaseju u svako udubljenje crne ploče providnog dna sa 384 udubljenja (BD Falcon) u količini od 7,500 ćelija/udubljenje i uzgajaju jedan dan u inkubatoru na 37°C sa 5% CO2. Nakon uklanjanja medijuma, u ploče sa ćelijama se doda pufer A za analizu koji sadrži indikator kalcijuma (HBSS (Life Technologies), 20 mM HEPES (Life Technologies), 0.1% BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2.5 µg/mL Fluo-4 AM (DOJINDO Chemical), 0.08% Pluronic F127 (DOJINDO Chemical), 1.25 mM probenecid (DOJINDO Chemical)) u količini od 30 µL/udubljenje. Ploče se ostave 30 min u inkubatoru na 37°C uz 5% CO2a nakon toga ostave 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se test jedinjenje izrađeno razblaživanjem sa puferom B za analizu (HBSS, 20 mM HEPES, 0.1 % BSA) u količini od 10 µL/udubljenje i vrednost fluorescencije se meri pomoću FDSSµCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) svake sekunde u toku 1 min a nakon toga svake dve sekunde u toku 1 min i 40 sekundi. Aktivnost (%) test jedinjenja se izračunava pretpostavljajući da je promena u vrednosti fluorescencije kada se umesto test jedinjenja doda DMSO 0% inhibicije, a promena u vrednosti fluorescencije kada se doda OX-A u finalnoj koncentraciji od 10 nM, 100% inhibicije.
14
[Tabela 2-4]
Eksperimentalni Primer 3: merenje lokomotorne aktivnosti kod miševa
[0255] Pojačana lokomotorna aktivnost zajedno sa produženim vremenom bez sna, povećanom telesnom temperaturom, pojačanim parametrima kardiovaskularnog sistema je jedan od pokazatelja pojave uzbuđenja. U ovom eksperimentalnom primeru, uticaj pojave uzbuđenja za tretman narkolepsije se procenjuje merenjem lokomotorne aktivnosti miševa. Za merenje lokomotorne aktivnosti su korišćeni mužjaci C57BL/6J miševa (starosti 6-10 nedelja, Japan CLEA) (po 8 miševa u svakoj grupi), infracrvenim zracima su zračeni sa vrha kaveza a korišćen je uređaj za merenje lokomotorne aktvnosti (MDC sistem - Neurosciences Idea) sposoban da zabeleži koliko puta miševi prolaze kroz ozračene delove. Preciznije, miševi su smešteni u kavezu uređaja i ostavljeni da se aklimatizuju 4 sata ili duže a test jedinjenje se primeni intraperitonealno (doza: 30 mg/kg telesne težine). Lokomotorna aktivnost se meri 2 h nakon primene. U grupi test jedinjenja, na miševima je primenjen rastvor dobijen rastvaranjem test jedinjenja u rastvaraču (sastav: 10% DMSO, 10% Cremophor EL (trgovački naziv), 20% polietilen glikol 400 (20% PEG400, 60% H2O)). S druge strane, na kontrolnoj
14
grupi je primenjen samo prethodno pomenuti rastvarač bez test jedinjenja.
[0256] Rezultati su pokazani u niže datoj Tabeli 3.
Tabela 3
[0257] Kako je jasno iz Tabele 3, jedinjenje iz ovog pronalaska pojačava lokomotornu aktivnost miševa.
[0258] To jest, jedinjenje iz ovog pronalaska ima efekat buđenja i pokazano je da je efikasno za tretman narkolepsije.
Formulacija Primera 1 (izrada kapsule)
[0259]
1) jedinjenje Primera 1 30 mg
2) kristalna celuloza 10 mg
3) laktoza 19 mg
4) magnezijum stearat 1 mg
ukupno 60 mg
[0260] 1), 2), 3) i 4) se izmešaju i pune u želatinske kapsule.
Formulacija Primera 2 (izrada tableta)
[0261]
14
1) jedinjenje Primera 1 30 g
2) laktoza 50 g
3) kukuruzni skrob 15 g
4) kalcijum karboksimetilceluloza 44 g
5) magnezijum stearat 1 g
1000 tableta 140 g ukupno
[0262] Ukupna količina 1), 2), 3) i 30 g 4) se zamese sa vodom, suše pod vakuumom i proseju. Prosejani prašak se izmeša sa 14 g 4) i 1 g 5) i smeša se presuje u mašini za tabletiranje. Na ovaj način se dobija 1000 tableta koje sadrže po 30 mg jedinjenja iz Primera 1 po tableti.
[Primenljivost u industriji]
[0263] Jedinjenje iz ovog pronalaska ima aktivnost agonista oreksin tip 2 receptora i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju.
14

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom:
    naznačeno time što: R<1>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe, (v) C1-6alkoksi grupe, (vi) C6-14aril grupe, (vii) C6-14ariloksi grupe, (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (x) C1-6alkil-karbonil grupe, (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe, (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupe, (3) C3-10cikloalkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena i C6-14aril grupe, (5) C3-10cikloalkiloksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (6) C6-14aril-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe, (7) C6-14ariloksi-karbonil grupa, (8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe i C1-6alkilsulfonil grupe, (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe, (11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa, (12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa, (13) C1-6alkilsulfonil grupa, (14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa, (15) C6-14arilsulfonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa ili (18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa; R<2>je C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, 1 od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe, (5) C3-10cikloalkil grupe, (6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa C3-10cikloalkil grupe, (7) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupe, (8) C6-14ariloksi grupe, (9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe, (10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i (11) C6-14aril-karbonil grupe; i R<3>je C1-6alkil grupa, ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa, ili njegova so; 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, koje je predstavljeno formulom:
    1 1 naznačeno time što su R<1>, R<2>i R<3>kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova so. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1> (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom, (3) ciklopropankarbonil grupa, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili (5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa; R<2>je (A) cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i C1-6alkoksi grupe ili (B) piperidinil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 pirimidinil grupe; i R<3>je C1-6alkil grupa ili di-C1-6alkilamino grupa, ili njegova so. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1> (1) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom, (2) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili (3) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa; R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; i R<3>je C1-6alkil grupa, ili njegova so. 1 2 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat ili njegova so. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to N-((2R,3S)-1-glikoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid ili njegova so. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksamid ili njegova so. 8. Medikament, naznačen time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegovu so. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, naznačeno time što je za upotrebu u profilaksi ili tretmanu narkolepsije. 1
RS20220092A 2016-02-04 2017-02-01 Supstituisano piperidin jedinjenje i njegova upotreba RS62861B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016019834 2016-02-04
EP17705706.4A EP3411358B1 (en) 2016-02-04 2017-02-01 Substituted piperidine compound and use thereof
PCT/JP2017/003610 WO2017135306A1 (en) 2016-02-04 2017-02-01 Substituted piperidine compound and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62861B1 true RS62861B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=58054473

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241054A RS65984B1 (sr) 2016-02-04 2017-02-01 Supstituisano piperidinsko jedinjenje kao agonist oreksina tipa 2, za lečenje narkolepsije
RS20220092A RS62861B1 (sr) 2016-02-04 2017-02-01 Supstituisano piperidin jedinjenje i njegova upotreba

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241054A RS65984B1 (sr) 2016-02-04 2017-02-01 Supstituisano piperidinsko jedinjenje kao agonist oreksina tipa 2, za lečenje narkolepsije

Country Status (36)

Country Link
US (7) US10287305B2 (sr)
EP (3) EP3984994B1 (sr)
JP (1) JP6609060B2 (sr)
KR (1) KR102734774B1 (sr)
CN (2) CN108884043B (sr)
AR (1) AR107519A1 (sr)
AU (1) AU2017215021B2 (sr)
BR (1) BR112018015574B1 (sr)
CA (1) CA3013428C (sr)
CL (1) CL2018002099A1 (sr)
CO (1) CO2018008705A2 (sr)
CY (1) CY1125003T1 (sr)
DK (2) DK3411358T3 (sr)
EA (1) EA036166B1 (sr)
EC (1) ECSP18066504A (sr)
ES (2) ES2907373T3 (sr)
FI (1) FI3984994T3 (sr)
HR (2) HRP20220127T1 (sr)
HU (2) HUE057696T2 (sr)
IL (1) IL260835B (sr)
LT (2) LT3411358T (sr)
MA (1) MA43963A (sr)
MX (1) MX382435B (sr)
MY (1) MY186905A (sr)
PH (1) PH12018501666B1 (sr)
PL (2) PL3411358T3 (sr)
PT (2) PT3984994T (sr)
RS (2) RS65984B1 (sr)
SG (1) SG11201806429PA (sr)
SI (2) SI3984994T1 (sr)
TN (1) TN2018000262A1 (sr)
TW (2) TWI755374B (sr)
UA (1) UA122433C2 (sr)
UY (1) UY37103A (sr)
WO (1) WO2017135306A1 (sr)
ZA (1) ZA201805544B (sr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
PL3411358T3 (pl) 2016-02-04 2022-02-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podstawiony związek piperydynowy i jego zastosowanie
US11034700B2 (en) 2017-03-08 2021-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrrolidine compound and use thereof
WO2018164191A1 (ja) 2017-03-08 2018-09-13 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途
US11319286B2 (en) 2017-08-03 2022-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and application thereof
US20200207734A1 (en) 2017-08-03 2020-07-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
WO2019117148A1 (ja) 2017-12-12 2019-06-20 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
EA202192934A1 (ru) * 2017-12-25 2022-02-09 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое соединение и его применение
US12077522B2 (en) 2018-06-29 2024-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and application thereof
JP7413261B2 (ja) * 2018-06-29 2024-01-15 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP7379374B2 (ja) * 2018-12-12 2023-11-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3896060B1 (en) 2018-12-12 2023-08-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
SG11202106791XA (en) * 2019-01-31 2021-07-29 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and use thereof
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112022004576A2 (pt) * 2019-09-13 2022-06-14 Takeda Pharmaceuticals Co Métodos para diminuir ou tratar sonolência excessiva, tratar narcolepsia tipo 2 ou hipersonia idiopática, tratar distúrbio de trabalho de turno, aumentar latência de sono em manutenção de teste de insônia, melhorar classificação de escaça de sonolência de karolinska, diminuir ou melhorar sonolência subjetiva, aumentar insônia ou diminuir sonolência excessiva, melhorar classificação de escala de sonolência epworth, tratar narcolepsia tipo 2, diminuir ou tratar sonolência diurna excessiva, e, composição farmacêutica
CA3154321A1 (en) * 2019-09-13 2021-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tak-925 for use in treating narcolepsy
FI4065585T3 (fi) 2019-11-25 2025-09-26 Alkermes Inc Substituoituja makrosyklisiä yhdisteitä ja niihin liittyviä hoitomenetelmiä
US11352357B2 (en) 2019-11-27 2022-06-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cycloalkylurea derivative
WO2021106975A1 (ja) 2019-11-27 2021-06-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA3157769A1 (en) * 2019-11-27 2021-06-03 Eiji IDEUE Cycloalkyl urea derivative
MX2022008392A (es) 2020-01-10 2022-08-08 Takeda Pharmaceuticals Co Metodo para mejorar la farmacocinetica o aumentar la concentracion de plasma de 3-((metilsulfonil)amino)-2-(((4-fenilci clohexil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato de metilo o una sal del mismo con un inhibidor de citocromo p450.
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero
EP4199925A4 (en) * 2020-08-18 2024-08-28 Merck Sharp & Dohme LLC CYCLOPENTAPYRROLE OREXIN RECEPTOR AGONISTS
US12503475B2 (en) 2020-09-03 2025-12-23 Centessa Pharmaceuticals (Uk) Limited Bicyclic-heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
JP2022064180A (ja) * 2020-10-13 2022-04-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2022109117A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-amino pyrrolidine and piperidine macrocyclic orexin receptor agonists
US12006330B2 (en) 2020-12-21 2024-06-11 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
US11760747B2 (en) * 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
TW202302100A (zh) 2021-03-12 2023-01-16 日商武田藥品工業股份有限公司 食慾激素２受體促效劑於治療食慾激素介導之疾病或病症之用途
BR112023020104A2 (pt) * 2021-04-02 2023-11-14 Takeda Pharmaceuticals Co Métodos para recuperação pós-operação, para facilitar a recuperação ou reduzir o tempo de recuperação da anestesia, para prevenir ou tratar distúrbios/depressão respiratória pós-operatória ou distúrbios/depressão respiratória induzida por opioides, sedação pós-operatória ou sedação induzida por opioides e para reduzir um efeito colateral de opioides
WO2022232025A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Alkermes, Inc. Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
KR20240004802A (ko) * 2021-05-03 2024-01-11 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 오렉신 수용체 효능제 및 그의 용도
CA3219888A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Masafumi KOMIYA Phenyl urea derivative
EP4347046A1 (en) * 2021-05-26 2024-04-10 Alkermes, Inc. Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2022251304A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Alkerme, Inc. Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
JP7668768B2 (ja) * 2021-05-26 2025-04-25 住友ファーマ株式会社 シクロアルキルウレア誘導体を含有する医薬組成物
EP4359387A1 (en) * 2021-06-25 2024-05-01 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Sulfonamide orexin receptor agonists and uses thereof
EP4508027A1 (en) * 2022-04-12 2025-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CA3248959A1 (en) 2022-04-22 2025-02-03 Sumitomo Pharma Co., Ltd. BICYCLOAMINE CARBOXAMIDE DERIVATIVE
CN119730850A (zh) * 2022-06-21 2025-03-28 阿尔克姆斯有限公司 取代的稠合二环化合物以及相关的治疗方法
AU2023286426A1 (en) * 2022-06-21 2025-01-09 Alkermes, Inc. Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
JP2025521507A (ja) * 2022-06-21 2025-07-10 アルカームス インコーポレーテッド 置換縮合二環式化合物および関連する治療方法
AR130709A1 (es) 2022-10-07 2025-01-08 Kissei Pharmaceutical Compuesto de ciclopentano
WO2024095158A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
AR130906A1 (es) 2022-10-31 2025-01-29 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterocíclico que tiene actividad agonista del receptor de orexina tipo 2
TW202440562A (zh) 2022-11-30 2024-10-16 日商武田藥品工業股份有限公司 雜環化合物及其用途
TW202430169A (zh) 2022-12-16 2024-08-01 日商第一三共股份有限公司 2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷化合物
KR20250155550A (ko) 2023-03-16 2025-10-30 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 매크로시클릭 헤테로시클 화합물 및 이의 용도
TW202502342A (zh) 2023-06-02 2025-01-16 日商武田藥品工業股份有限公司 食慾素２受體促效劑用於改善睡眠期間之呼吸功能的用途
WO2025124698A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
TW202542165A (zh) 2023-12-19 2025-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 大環食慾素激動劑
TW202547460A (zh) * 2024-04-04 2025-12-16 日商橘生藥品工業股份有限公司 取代磺醯胺化合物
TW202547576A (zh) * 2024-04-04 2025-12-16 日商橘生藥品工業股份有限公司 取代磺醯胺巨環狀化合物
WO2025224168A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
WO2025229493A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
WO2025229495A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2025229492A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orexin type 2 receptor agonist microcapsules for sustained release dosing
WO2025229494A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2026017128A1 (zh) * 2024-07-17 2026-01-22 江苏恩华药业股份有限公司 作为食欲素受体激动剂的环烯烃衍生物及其组合物和用途

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2608602A1 (fr) 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
SE9003652D0 (sv) 1990-11-15 1990-11-15 Astra Ab New heterocyclic compounds
US5854204A (en) 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Aβ peptides that modulate β-amyloid aggregation
WO1997034895A1 (de) 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
JP2001500852A (ja) 1996-08-27 2001-01-23 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｄ―アミノ酸を含むβ―アミロイドペプチド凝集のモジュレーター
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
US6750344B1 (en) 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
CA2374610A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Jordan J. N. Tang Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
WO2001008720A2 (en) 1999-07-30 2001-02-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypocretin and hypocretin receptors in regulation of sleep and related disorders
WO2001074162A1 (en) 2000-04-04 2001-10-11 The Regents Of The University Of California Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
EP1581648A2 (en) 2002-09-09 2005-10-05 Nura, Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
JP2006518709A (ja) 2002-12-13 2006-08-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒトオレキシン−２受容体のモジュレーターを同定する方法
NZ580887A (en) * 2007-05-23 2012-03-30 Merck Sharp & Dohme Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2009049215A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Wake Forest University Health Sciences Methods to reduce the effects of sleep deprivation
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
GB0823467D0 (en) * 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
JP2013523642A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション グルカゴン受容体拮抗薬としての新規なスピロイミダゾロン誘導体、組成物およびそれらの使用方法
EP2694472B1 (en) 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
CA2842015A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Imino-sugar c-glycosides, preparation and use thereof
EP2870144B1 (en) * 2012-07-03 2017-04-19 Heptares Therapeutics Limited Orexin receptor antagonists
WO2014170343A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Depolarizing agents and nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating dopaminergic-related disorders
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
US20160250224A1 (en) 2013-09-24 2016-09-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
CA2930693A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
PE20161064A1 (es) 2013-12-12 2016-10-28 Univ Tsukuba Derivado de sulfonamida o sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo
SG11201607183PA (en) 2014-03-06 2016-10-28 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist
WO2015147240A1 (ja) 2014-03-28 2015-10-01 国立大学法人筑波大学 敗血症の予防治療剤
EP3029024A1 (en) 2014-12-02 2016-06-08 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2016133160A1 (ja) 2015-02-19 2016-08-25 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
JP6189905B2 (ja) 2015-09-30 2017-08-30 株式会社スクウェア・エニックス ビデオゲーム処理プログラム、及びビデオゲーム処理システム
PL3411358T3 (pl) 2016-02-04 2022-02-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podstawiony związek piperydynowy i jego zastosowanie

Also Published As

Publication number Publication date
JP6609060B2 (ja) 2019-11-20
PT3411358T (pt) 2022-01-19
JP2019504098A (ja) 2019-02-14
RS65984B1 (sr) 2024-10-31
MA43963A (fr) 2018-12-12
EP4438041A2 (en) 2024-10-02
BR112018015574A2 (pt) 2018-12-26
HRP20220127T1 (hr) 2022-04-15
CN114181136A (zh) 2022-03-15
US20200115399A1 (en) 2020-04-16
IL260835A (en) 2019-02-28
BR112018015574B1 (pt) 2023-11-28
US12281073B2 (en) 2025-04-22
CN108884043B (zh) 2021-11-26
US10508083B2 (en) 2019-12-17
EP3411358B1 (en) 2021-11-24
EP3411358A1 (en) 2018-12-12
KR102734774B1 (ko) 2024-11-26
EP3984994A1 (en) 2022-04-20
HUE057696T2 (hu) 2022-05-28
AU2017215021A1 (en) 2018-08-30
TN2018000262A1 (en) 2020-01-16
LT3411358T (lt) 2022-04-25
LT3984994T (lt) 2024-10-10
WO2017135306A1 (en) 2017-08-10
US10898737B2 (en) 2021-01-26
SI3984994T1 (sl) 2024-12-31
PL3984994T3 (pl) 2024-11-04
EA201891742A1 (ru) 2019-01-31
PL3411358T3 (pl) 2022-02-28
EP4438041A3 (en) 2025-01-01
US10287305B2 (en) 2019-05-14
US20170226137A1 (en) 2017-08-10
MY186905A (en) 2021-08-26
CA3013428C (en) 2024-02-13
CN108884043A (zh) 2018-11-23
US20220081399A1 (en) 2022-03-17
PT3984994T (pt) 2024-10-10
CO2018008705A2 (es) 2018-11-13
ES2991028T3 (es) 2024-12-02
ES2907373T3 (es) 2022-04-25
EP3984994B1 (en) 2024-07-03
ECSP18066504A (es) 2018-10-31
HUE068362T2 (hu) 2024-12-28
NZ745259A (en) 2025-03-28
PH12018501666A1 (en) 2019-06-17
UY37103A (es) 2017-08-31
KR20180103985A (ko) 2018-09-19
IL260835B (en) 2021-10-31
DK3411358T3 (da) 2022-01-17
MX382435B (es) 2025-03-13
AR107519A1 (es) 2018-05-09
MX2018009494A (es) 2018-09-06
CY1125003T1 (el) 2023-01-05
DK3984994T3 (da) 2024-10-14
ZA201805544B (en) 2019-11-27
SI3411358T1 (sl) 2022-04-29
US20190263843A1 (en) 2019-08-29
FI3984994T3 (fi) 2024-10-03
TWI755374B (zh) 2022-02-21
US11292766B2 (en) 2022-04-05
US20190031611A1 (en) 2019-01-31
AU2017215021B2 (en) 2020-07-23
US20260001843A1 (en) 2026-01-01
CL2018002099A1 (es) 2018-11-09
EA036166B1 (ru) 2020-10-08
TW201731817A (zh) 2017-09-16
TW202220959A (zh) 2022-06-01
PH12018501666B1 (en) 2023-05-26
HRP20241334T1 (hr) 2025-01-03
SG11201806429PA (en) 2018-08-30
CA3013428A1 (en) 2017-08-10
UA122433C2 (uk) 2020-11-10
US20240174610A1 (en) 2024-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12281073B2 (en) Substituted piperidine compound and use thereof
EP3816153B1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
EP3661923B1 (en) N-heterocyclic compounds as orexin 2 agonists for the treatment of neurological disorders
EP4578853A2 (en) Heterocyclic compound and use thereof
HK40127534A (en) Heterocyclic compound and use thereof
HK1260284B (en) Substituted piperidine compound and use thereof
HK40020739B (en) N-heterocyclic compounds as orexin 2 agonists for the treatment of neurological disorders
HK40020739A (en) N-heterocyclic compounds as orexin 2 agonists for the treatment of neurological disorders