RS62868B1 - Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoli kao inhibitori lrrk2 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja - Google Patents

Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoli kao inhibitori lrrk2 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja

Info

Publication number
RS62868B1
RS62868B1 RS20211513A RSP20211513A RS62868B1 RS 62868 B1 RS62868 B1 RS 62868B1 RS 20211513 A RS20211513 A RS 20211513A RS P20211513 A RSP20211513 A RS P20211513A RS 62868 B1 RS62868 B1 RS 62868B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
mixture
pyrazol
disease
methyl
Prior art date
Application number
RS20211513A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony A Estrada
Jianwen A Feng
Joseph P Lyssikatos
Zachary K Sweeney
Vicente Fidalgo Javier De
Original Assignee
Denali Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Denali Therapeutics Inc filed Critical Denali Therapeutics Inc
Publication of RS62868B1 publication Critical patent/RS62868B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovo otkriće se generalno odnosi na nove heteroaril-supstituisane pirimidine, i njihovu upotrebu kao kao terapeutskih agensa, na primer, kao inhibitora LRRK 2.
STANJE TEHNIKE
[0002] WO2012062783 se odnosi na jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na postupke za pravljenje ovih jedinjenja i korišćenje tih jedinjenja za lečenje bolesti povezanih sa LRRK2 receptorom, kao što je Parkinsonova bolest.
[0003] Neurodegenerativne bolesti, kao što su Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), Alchajmerova bolest, demencija Levijevih tela i Hantingtonova bolest pogađaju milione ljudi. Parkinsonova bolest je hronični, progresivni poremećaj motoričkog sistema koji karakteriše selektivna degeneracija i ćelijska smrt dopaminergičkih neurona u značajnom delu nigra regiona mozga. Ovo ostavlja pacijente sa oštećenom sposobnošću usmeravanja i kontrole svojih pokreta. Uzrok bolesti se generalno smatra sporadičnim i nepoznatim, ali je u poslednjih 15 godina napravljen značajan napredak u razumevanju.
[0004] Genetska osnova za bolest i povezani patogeni mehanizmi su doveli do istraživanja gena koji kodira protein ponovljene kinaze 2 bogate leucinom (LRRK2) i njegovu povezanost sa naslednom Parkinsonovom bolešću (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44 (4), 2004, 601-607). LRRK2 je član porodice ROCO proteina i deli pet očuvanih domena sa svim ostalim članovima porodice. Mnoge pogrešne mutacije na LRRK2 genu su povezane sa autozomno dominantnom Parkinsonovom bolešću u porodičnim studijama (Trinh i Farrar, Nature Reviews in Neurology, Vol. 9, 2013, 445-454; Paisan-Ruiz et al., J. Parkinson's Disease, Vol. 3, 2013, 85-103). Najčešća patogena mutacija, G2019S, se javlja u visoko konzerviranom domenu kinaze LRRK2 (videti Gilks et al., Lancet, Vol 365, 2005, 415-416). In vitro studije pokazuju da mutacija povezana sa Parkinsonovom bolešću dovodi do povećane aktivnosti LRRK2 i smanjenog stepena hidrolize GTP (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, 3658-3670). Ovi dokazi sugerišu da su kinazne i GTPazne aktivnosti LRRK2 važne za patogenezu i da domen kinaze LRRK2 može regulisati ukupnu funkciju LRRK2 (videti Cookson, Nat. Rev. Neurosci., Vol. 11, 2010, 791-797).
[0005] Iako je u ovoj oblasti postignut napredak, ostaje potreba za poboljšanim inhibitorima LRRK2 receptora koji su korisni za lečenje različitih neurodegenerativnih bolesti, kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest i amiotrofična lateralna skleroza.
OPIS
[0006] Ovde su data jedinjenja koja su korisna kao inhibitori LRRK2. Otkriće takođe obezbeđuje kompozicije, uključujući farmaceutske kompozicije, komplete koji uključuju jedinjenja i metode upotrebe (ili primene) i pravljenja jedinjenja. Otkriće zatim obezbeđuje jedinjenja ili njihove kompozicije za upotrebu u postupku lečenja bolesti, poremećaja ili stanja koje je posredovano, bar delimično sa LRRK2. Štaviše, otkriće daje upotrebu jedinjenja ili njihovih kompozicija u proizvodnji leka za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja koje je posredovano, bar delimično sa LRRK2.
[0007] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ia:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, stereoizomer ili smešu stereoizomera, pri čemu:
R<1>je opciono supstituisani cikloalkil ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo;
R<2>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkoksi opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>);
R<3>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<11>)(R<12>); R<4>je vodonik ili halo;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C C1-6alkil opciono supstituisan sa halo;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, cijano, halo, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, ili opciono supstituisani heteroaril;
svaki R<10>je nezavisno opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani cikloalkil; pri čemu je opcioni supstituent izabran od sledećeg alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkiltio, acil, amido, amino, amidino, aril, aralkil, azido, karbamoil, karboksil, karboksil estar, cijano, cikloalkil, cikloalkilalkil, gvanadino, halo, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, hidrazil, hidrazon, imino, imido, hidroksi, okso, oksim, nitro, sulfonil, sulfinil, hidroksil, nimitroazomioksin, nimitronozomioksin, i hidroksi, sulfinil alkilsulfonil, alkilsulfinil, tiocijanat, sulfinska kiselina, sulfonska kiselina, sulfonamido, tiol, tiokso, N-oksid ili -Si(R<y>)3gde je svaki R<y>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heterocikloalkil heteroaril ili heterociklil.
[0008] Takođe je otkriveno jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, gde:
R<1>je opciono supstituisani cikloalkil ili, kada R<5>je -CR<5a>R<6>R<7>, gde R<5a>je opciono supstituisani triazol-2-il, R<1>je opciono supstituisani cikloalkil ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo;
R<2>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>);
R<3>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<11>)(R<12>);
R<4>je vodonik ili halo;
R<5>je vodonik, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>);
R<6>i R<7>su svaki nezavisno H ili opciono supstituisani C1-6alkil;
svaki R<10>je nezavisno opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili R<11>i R<12>zajedno formiraju opciono supstituisanu heterociklil grupu.
[0009] Takođe je otkriveno jedinjenje formule II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer, ili smeša stereoizomera, u kojem:
R<20>je halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cikloalkil, cikloalkoksi, cikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, ili -C(O)R<23>;
R<21>je opciono supstituisani cikloalkil, heteroaril, C1-6alkoksi, -S-C1-6alkil, ili -N(R<24>)(R<25>);
m je 0, 1, 2, 3 ili 4;
svaki R<22>je nezavisno halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, C1-6cijanoalkil, C1-6aminoalkil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilalkil cijanocikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, alkilheterociklilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkilheteroarilalkil, heteroarilcikloalkil, alkilheteroarilcikloalkil, amido, amidoalkil, ili -C(O)R<26>, gde svaki C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, C1-6cijanoalkil, C1-6aminoalkil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilalkil, cikloalkil, cijanocikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, alkilheterociclilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkilheteroarilalkil, heteroarilcicloalkil i alkilheteroarilcikloalkil je opciono supstituisan; ili dva R<22>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju cikloalkil ili heterociklil, pri čemu su svaki cikloalkil i heterociklil opciono supstituisan;
R<23>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, -N(R<27>)2ili heterociklil, pri čemu je svaki C1-6alkil, C1-6alkoksi i heterociklil opciono supstituisan;
R<24>i R<25>su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisani C1-6alkil; ili
R<24>i R<25>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju opciono supstituisani heterociklil;
R<26>je C1-6alkil ili heterociklil, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil i heterociklil nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo, cijano, hidroksi, C1-6alkoksi, i C1-6alkilsulfonil;
svaki R<27>je nezavisno H ili opciono supstituisani C1-6alkil;
i A je heterociklil ili heteroaril prsten kondenzovan sa pirazolom.
[0010] U nekim realizacijama, jedinjenje iz pronalaska je u Tabeli 1B ili 2B, ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer ili smeša stereoizomera.
[0011] U sledećoj realizaciji, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz pronalaska prikazano u Tabeli 1B ili 2B, ili njihova farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, ili mešavinu stereoizomera, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijent.
[0012] U drugoj realizaciji je obezbeđen postupak za lečenje bolesti ili stanja posredovanih, barem delimično sa LRRK2, postupak koji obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz pronalaska prikazano u Tabeli 1B, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, ili mešavinu stereoizomera, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, ili ekscipijent, subjektu kome je to potrebno.
[0013] U drugoj realizaciji, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz pronalaska prikazano u Tabeli 1B, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, ili mešavinu stereoizomera, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, ili ekscipijent.
[0014] U drugoj realizaciji, obezbeđen je metod za lečenje bolesti ili stanja posredovanih, bar delimično, sa LRRK2, postupak koji obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz pronalaska prikazano u Tabeli 1B, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, ili mešavinu stereoizomera, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, ili ekscipijena, subjektu kome je to potrebno. U drugoj realizaciji, obezbeđen je postupak za lečenje bolesti ili stanja posredovanih, barem delimično, sa LRRK2, metoda koja obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz pronalaska prikazano u Tabeli 1B ili 2B, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, ili njihovau mešavinu stereoizomera, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijent, subjektu kome je to potrebno.
[0015] Opis ovde daje primere realizacije ove tehnologije. Treba, međutim, priznati da takav opis nije zamišljen kao ograničenje obima ovog otkrića, već je umesto toga dat kao opis primera realizacije.
1. Definicije
[0016] Kako su korišćene u ovoj specifikaciji, sledeće reči, fraze i simboli su generalno namenjeni da imaju značenja kao što je izneto u nastavku, osim u meri u kojoj kontekst u kome se koriste ukazuje drugačije.
[0017] Crtica ("-") koja nije između dva slova ili simbola se koristi za označavanje tačke vezivanja za supstituent. Na primer, -C(O)NH2je vezan preko atoma ugljenika. Crtica na prednjoj strani ili na kraju hemijske grupe je stvar pogodnosti; hemijske grupe mogu biti prikazane sa ili bez jedne ili više crtica bez gubljenja svog uobičajenog značenja. Talasasta linija ili isprekidana linija povučena kroz liniju u strukturi označava određenu tačku vezivanja grupe. Osim ako to nije hemijski ili strukturno potrebno, nikakva usmerenost ili stereohemija nije naznačena niti implicirana redosledom kojim je hemijska grupa napisana ili imenovana.
[0018] Prefiks "Cu-v" označava da sledeća grupa ima od u do v atoma ugljenika. Na primer, "C1-6alkil" označava da alkil grupa ima od 1 do 6 atoma ugljenika.
[0019] Pozivanje na "oko" vrednosti ili parametra ovde uključuje (i opisuje) realizacije koje su usmerene na tu vrednost ili parametar per se. U određenim realizacijama, izraz "oko" uključuje naznačeni iznos od 610%. U drugim realizacijama, pojam "oko" uključuje naznačeni iznos ± 5%. U nekim drugim realizacijama, izraz "oko" uključuje naznačeni iznos od ± 1%. Takođe, termin "oko X" uključuje opis "X". Takođe, oblici jednine "jedan" i "taj" uključuju reference u množini osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, npr. pozivanje na "jedinjenje" uključuje mnoštvo takvih jedinjenja, a pozivanje na "test" uključuje upućivanje na jedan ili više testova i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima.
[0020] "Alkil" se odnosi na nerazgranati ili razgranati zasićeni ugljovodonični lanac. Kako se ovde koristi, alkil ima 1 do 20 atoma ugljenika (tj. C1-20alkil), 1 do 8 atoma ugljenika (tj. C1-8alkil), 1 do 6 atoma ugljenika (tj. C1-6alkil) ili 1 do 4 atoma ugljenika (tj. C1-4alkil). Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3 -metilpentil. Kada se alkilni ostatak koji ima specifičan broj ugljenika imenuje hemijskim imenom ili identifikuje molekulskom formulom, svi pozicioni izomeri koji imaju taj broj ugljenika mogu biti obuhvaćeni; tako, na primer, "butil" uključuje n-butil (tj. -(CH2)3CH3), sek-butil (tj. -CH(CH3)CH2CH3), izobutil (tj. -CH2CH(CH3)2) i terc-butil (tj. -C(CH3)3); i "propil" uključuje n-propil (tj. -(CH2)2CH3) i izopropil (tj. -CH(CH3)2).
[0021] Mogu se koristiti određeni uobičajeno korišćeni alternativni hemijski nazivi. Na primer, dvovalentna grupa kao što je dvovalentna "alkil" grupa, dvovalentna "aril" grupa, itd., može se takođe označiti kao "alkilen" grupa ili "alkilenil" grupa, "arilen" grupa ili "arilenil" grupa, respektivno. Takođe, osim ako nije eksplicitno drugačije naznačeno, kada se kombinacije grupa ovde pominju kao jedan deo molekula, npr. arilalkil ili aralkil, poslednja pomenuta grupa sadrži atom pomoću kojeg je ta grupa vezana za ostatak molekula.
[0022] "Alkenil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-20alkenil), 2 do 8 atoma ugljenika (tj. C2-8alkenil), 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C2-6alkenil) ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj. C2-4alkenil). Primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, butadienil (uključujući 1,2-butadienil i 1,3-butadienil).
[0023] "Alkinil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-20alkinil), 2 do 8 atoma ugljenika (tj. C2-8alkinil), 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C2-6alkinil) ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj. C2-4alkinil). Termin "alkinil" takođe uključuje one grupe koje imaju jednu trostruku vezu i jednu dvostruku vezu.
[0024] "Alkoksi" se odnosi na grupu "alkil-O-". Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi i 1,2-dimetilbutoksi.
[0025] "Alkoksialkil" se odnosi na grupu "alkil-O-alkil".
[0026] "Alkiltio" se odnosi na grupu "alkil-S-".
[0027] "Alkilsulfinil" se odnosi na grupu "alkil-S(O)-".
[0028] "Alkilsulfonil" "alkil-S(O)2-" se odnosi na grupu "alkil-S(O)2-".
[0029] "Alkilsulfonilalkil" se odnosi na -alkil-S(O)2-alkil.
[0030] "Acil" se odnosi na grupu -C(O)R<y>, gde R<y>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri acila uključuju formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetil-karbonil i benzoil.
[0031] "Amido" se odnosi i na "C-amido" grupu koja se odnosi na grupu -C(O)NR<y>R<z>i na "N-amido" grupu koja se odnosi na grupu -NR<y>C(O)R<z>, gde R<y>i R<z>su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono zamenjen, kako je ovde definisano, ili su R<y>i R<z>uzeti zajedno da formiraju cikloalkil ili heterociklil; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0032] "Amidoalkil" se odnosi na alkil grupu kako je gore definisano, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno amido grupom.
[0033] "Amino" se odnosi na grupu -NR<y>R<z>u kojoj su R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0034] "Aminoalkil" se odnosi na grupu "-alkil-NR<y>R<z>," gde su R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0035] "Amidino" se odnosi na -C(NR<y>)(NR<z>2), pri čemu su R<y>i R<z>nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0036] "Aril" se odnosi na aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima jedan prsten (npr. monociklični) ili više prstenova (npr. biciklični ili triciklični) uključujući kondenzovane sisteme. Kako se ovde koristi, aril ima 6 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-20aril), 6 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-12aril) ili 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-10aril ). Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, fluorenil i antril. Aril, međutim, ne obuhvata niti se na bilo koji način preklapa sa heteroarilom definisanim u nastavku. Ako je jedna ili više aril grupa spojeno sa heteroarilom, rezultujući sistem prstena je heteroaril. Ako je jedna ili više aril grupa spojeno sa heterociklilom, rezultujući sistem prstena je heterociklil.
[0037] "Arilalkil" ili "Aralkil" se odnosi na grupu "aril-alkil-".
[0038] "Karbamoil" se odnosi i na "O-karbamoil" grupu koja se odnosi na grupu -OC(O)NR<i>R<z>i na "N-karbamoil" grupu koja se odnosi na grupu -NR<y>C(O)OR<z>, pri čemu R<y>i R<z>su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0039] "Karboksil estar" ili "estar" se odnosi i na -OC(O)R<k>i -C(O)OR<k>, pri čemu R<k>je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0040] "Cijanoalkil" se odnosi na alkil grupu kako je gore definisano, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno cijano grupom.
[0041] "Cikloalkil" se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu alkil grupu koja ima jedan prsten ili više prstenova uključujući kondenzovane, premošćene i spiro sisteme prstenova. Termin "cikloalkil" uključuje cikloalkenil grupe (tj. cikličnu grupu koja ima najmanje jednu dvostruku vezu) i karbociklične kondenzovane sisteme prstena koji imaju najmanje jedan sp3 atom ugljenika (tj. najmanje jedan nearomatski prsten). Kako se ovde koristi, cikloalkil ima od 3 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-20cikloalkil), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12cikloalkil), 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-10cikloalkil ), 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-8cikloalkil) ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-6cikloalkil). Monociklične grupe uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklične grupe uključuju, na primer, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, adamantil, norbornil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptanil i slično. Dalje, termin cikloalkil je namenjen da obuhvati bilo koji nearomatični prsten koji može biti kondenzovan sa aril prstenom, bez obzira na vezu sa ostatkom molekula. Dalje, cikloalkil takođe uključuje "spirocikloalkil" kada postoje dve pozicije za supstituciju na istom atomu ugljenika, na primer spiro[2.5]oktanil, spiro[4.5]dekanil ili spiro[5.5]undekanil.
[0042] "Cikloalkoksi" se odnosi na "-O-cikloalkil."
[0043] "Cikloalkilalkil" se odnosi na grupu "cikloalkil-alkil-."
[0044] "Cikloalkilalkoksi" se odnosi na "-O-alkyl-cikloalkil".
[0045] "Gvanidino" se odnosi na -NR<y>C(=NR<z>)(NR<y>R<z>), pri čemu svaki R<i>i R<z>su nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0046] "Hidrazino" se odnosi na -NHNH2.
[0047] "Imino" se odnosi na grupu -C(NR<i>)R<z>, u kojoj R<i>i R<z>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0048] "Imido" se odnosi na grupu -C(O)NR<y>C(O)R<z>, u kojoj R<y>i R<z>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0049] "Halogen" ili "halo" se odnosi na atome koji zauzimaju grupu VIIA periodnog sistema, kao što su fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0050] "Haloalkil" se odnosi na nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu kako je gore definisano, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halogenom. Na primer, kada je ostatak supstituisan sa više od jednog halogena, može se navesti korišćenjem prefiksa koji odgovara broju vezanih halogenih delova molekula. Dihaloalkil i trihaloalkil se odnose na alkil supstituisan sa dve ("di") ili tri ("tri") halo grupe, koje mogu biti, ali nisu nužno, isti halogen. Primeri haloalkila uključuju trifluorometil, difluorometil, fluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil i slično.
[0051] "Haloalkoksi" se odnosi na alkoksi grupu kako je gore definisano, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halogenom.
[0052] "Hidroksialkil" se odnosi na alkil grupu kako je gore definisano, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno hidroksi grupom.
[0053] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika (i bilo koji povezani atomi vodonika) svaki nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom, pod uslovom da je tačka vezivanja za ostatak molekula preko atoma ugljenika. Termin "heteroalkil" uključuje nerazgranati ili razgranati zasićeni lanac koji ima ugljenik i heteroatome. Na primer, 1, 2 ili 3 atoma ugljenika mogu biti nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom. Heteroatomske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -NR<y>-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- i slično, pri čemu R<y>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri heteroalkil grupa uključuju etre (npr. -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, itd.), tioetre (npr. -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH3SCH2itd.), sulfone (npr. -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, itd.), i amine (npr. -CH2NR<y>CH3, -CH(CH3) NR<y>CH3, -CH2CH2NR<y>CH3, -CH2CH2NR<y>CH2CH2NR<y>CH3, itd., gde R<y>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; svaki od njih može biti opciono supstituisan kako je ovde definisano). Kako se ovde koristi, heteroalkil uključuje 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 8 atoma ugljenika, ili 1 do 4 atoma ugljenika; i 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma ili 1 heteroatom.
[0054] "Heteroaril" se odnosi na aromatičnu grupu koja ima jedan prsten, više prstenova ili više kondenzovanih prstenova, sa jednim ili više heteroatoma u prstenu koji su nezavisno izabrani između azota, kiseonika i sumpora. Kako se ovde koristi, heteroaril uključuje 1 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C1-20heteroaril), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12heteroaril) ili 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-8heteroaril ); i 1 do 5 heteroatoma u prstenu, 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu, ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora. U određenim slučajevima, heteroaril uključuje 5-10-člane sisteme prstenova, 5-7-člane sisteme prstenova ili 5-6-člane sisteme prstenova, od kojih svaki nezavisno ima 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora. Primeri heteroaril grupa uključuju akridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridil, karbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, izohinolil, naftioksazolil, izokstiazolil, 1-oksidopiridinil, 1-oksidopirimidinil, oksidopirazinil, 1-oksidopiridazinil, fenazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, hinuklidinil, izohinolizolinil, tetranilazolinil, tetranilazolinil, tetranilazolinil. Primeri spojenih heteroaril prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, benzo[d]tiazolil, hinolinil, izohinolinil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzo[d]imidazolil, pirazolo[1,5-a]piridinil i imidazolil,5-a]piridinil, gde heteroaril može biti vezan preko bilo kog prstena kondenzovanog sistema. Svaki aromatični prsten, koji ima jedan ili više spojenih prstenova, koji sadrži najmanje jedan heteroatom, smatra se heteroarilom bez obzira na vezu sa ostatkom molekula (tj. kroz bilo koji od spojenih prstenova). Heteroaril ne obuhvata niti se preklapa sa arilom kao što je gore definisano.
[0055] "Heteroarilalkil" se odnosi na grupu "heteroaril-alkil-."
[0056] "Heterociklil" se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu alkil grupu, sa jednim ili više heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih između azota, kiseonika i sumpora. Termin "heterociklil" uključuje heterocikloalkenil grupe (tj. heterociklil grupu koja ima najmanje jednu dvostruku vezu), premošćene heterociklil grupe, kondenzovane heterociklil grupe i spiro-heterociklil grupe. Heterociklil može biti jedan prsten ili više prstenova pri čemu višestruki prstenovi mogu biti kondenzovani, premošćeni ili spiro, i mogu da sadrže jedan ili više okso (=O) ili N-oksid (-O-) ostataka. Svaki nearomatski prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom se smatra heterociklilom, bez obzira na vezu (tj. može biti vezan preko atoma ugljenika ili heteroatoma). Dalje, termin heterociklil je namenjen da obuhvati bilo koji nearomatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, koji prsten može biti kondenzovan sa aril ili heteroaril prstenom, bez obzira na vezivanje za ostatak molekula. Kako se ovde koristi, heterociklil ima 2 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C2-20heterociklil), 2 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C2-12heterociklil), 2 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C2-10heterociklil), 2 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C2-8heterociklil), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12heterociklil), 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-8heterociklil) ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-6heterociklil); koji imaju 1 do 5 heteroatoma u prstenu, 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran između azota, sumpora ili kiseonika. Primeri heterociklil grupa uključuju azetidinil, azepinil, benzodioksolil, benzo[b] [1,4]dioksepinil, 1,4-benzodioksanil, benzopiranil, benzodioksinil, benzopiranonil, benzofuranonil, dioksolanil, dihidropiranil, hidropiranil, tienil [1,3] ditianil, dekahidroizohinolil, furanonil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, izoindolil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, oksiranil, oksetanil, fenotiazinil, fenoksazinil, piperidinil, piperazinil, 4piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tritianil, tetrahidrohinolinil, tiofenil (t.j. tienil), tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Termin "heterociklil" takođe uključuje "spiroheterociklil" kada postoje dve pozicije za supstituciju na istom atomu ugljenika. Primeri spiro-heterociklil prstenova uključuju biciklične i triciklične sisteme prstenova, kao što su 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanil i 6-oksa-1-azaspiro[3.3] heptanil. Primeri kondenzovanih heterociklil prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, indolinil i izoindolinil, gde je heterociklil može biti vezan preko bilo kog prstena kondenzovanog sistema.
[0057] "Heterociklilalkil" se odnosi na grupu "heterociklil-alkil-".
[0058] Izraz "odlazeća grupa" se odnosi na atom ili grupu atoma koji su izmešteni u hemijskoj reakciji kao stabilne vrste koje sa sobom nose vezujuće elektrone. Neograničavajući primeri odlazeće grupe uključuju halo, metansulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi, nonafluorobutansulfoniloksi, (4-bromobenzen)sulfoniloksi, (4-nitro-benzen)sulfoniloksi, (2-nitrobenzen)-sulfoniloksi, (4-izopropil-benzen)sulfoniloksi, (2,4,6-tri-izopropilbenzen)-sulfoniloksi, (2,4,6-trimetil-benzen)sulfoniloksi, (4-terc-butil-benzen)sulfoniloksi, benzensulfoniloksi, (4-metoksi-benzen)sulfoniloksi, i slično.
[0059] "Oksim" se odnosi na grupu -CR<y>(=NOH) u kojoj je R<y>vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0060] "Sulfonil" se odnosi na grupu -S(O)2R<y>, gde je R<y>vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri sulfonila su metilsulfonil, etilsulfonil, fenilsulfonil i toluensulfonil.
[0061] "Sulfinil" se odnosi na grupu -S(O)R<y>, u kojoj R<y>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano. Primeri sulfinila su metilsulfinil, etilsulfinil, fenilsulfinil i toluensulfinil.
[0062] "Sulfonamido" se odnosi na grupe -SO2NR<y>R<z>i -NRiSO2Rz, u kojoj R<y>i R<z>su svaki nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril, heteroalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti opciono supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0063] Termini "opcioni" ili "opciono" znači da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora dogoditi i da opis uključuje slučajeve u kojima se navedeni događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Takođe, izraz "opciono supstituisan" odnosi se na bilo koji jedan ili više atoma vodonika na naznačenom atomu ili grupi može, ali ne mora biti zamenjen drugom ostatkom osim vodonika.
[0064] Termin "supstituisan" ovde korišćen označava bilo koju od gornjih grupa (npr. alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril i/ili heteroalkil) u kojoj je najmanje jedan atom vodonika zamenjen vezom za atom koji nije vodonik kao što su, ali ne ograničavajući se na, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkiltio, acil, amido, amino, amidino, aril, aralkil, azido, karbamoil, karboksil, karboksi estar, cijano, cikloalkil, cikloalkilalkil, gvanadino, halo, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, hidrazin, hidrazon, imino, imido, hidroksi, okso, sulfonil sulfonil, sulfonil sulfonil, sulfonil, oksi sulfinska kiselina, sulfonska kiselina, sulfonamido, tiol, tiokso, N-oksid ili -S<y>(R<y>)3, u kojoj svaki R<y>je nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil.
[0065] U jednoj realizaciji, "supstituisani" uključuje bilo koju od gornjih grupa (npr. alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril i/ili heteroalkil) u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa -NR<g>R<h>, -NR<g>C(=O)R<h>, -NR<g>C(=O)NR<g>R<h>, -NR<g>C(=O)ORh, -NR<g>SO2R<h>, -OC(=O)NR<g>R<h>, -OR<g>, -SR<g>, -SOR<g>, -SO2R<g>, -OSO2R<g>, -SO2OR<g>, =NSO2R<g>i -SO2NR<g>R<h>. "Supstituisan" takođe označava bilo koju od gornjih grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa -C(=O)R<g>, -C(=O)OR<g>, -C(=O)NR<g>R<h>, -CH2SO2R<g>, -CH2SO2NR<g>R<h>. U prethodnom, R<g>i R<h>su isti ili različiti i nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, tioalkil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, i/ili heteroarilalkil. "Supstituisani" dalje označava bilo koju od gornjih grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno vezom za amino, cijano, hidroksil, imino, nitro, okso, tiokso, halo, alkil, alkoksi, alkilamino, tioalkil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, heterociklil, N-heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, i/ili heteroarilalkil grupa. Osim toga, svaki od prethodnih supstituenata može takođe biti opciono supstituisan sa jednim ili više od gore navedenih supstituenata.
[0066] Polimeri ili slične neodređene strukture do kojih se dolazi definisanjem supstituenata sa dodatnim supstituentima pridruženim ad infinitum (npr. supstituisani aril koji ima supstituisani alkil koji je sam supstituisan sa supstituisanom aril grupom, koji je dalje supstituisan sa supstituisanom heteroalkil grupom, itd.) nisu namenjeni da ovde budu uključeni. Osim ako nije drugačije naznačeno, maksimalan broj serijskih supstitucija u jedinjenjima opisanim ovde je tri. Na primer, serijske supstitucije supstituisanih aril grupa sa dve druge supstituisane aril grupe su ograničene na ((supstituisani aril) supstituisani aril) supstituisani aril. Slično, gornje definicije nemaju za cilj da uključuju nedozvoljene obrasce zamene (npr. metil supstituisan sa 5 fluora ili heteroaril grupe koje imaju dva susedna atoma kiseonika u prstenu). Takvi nedozvoljeni obrasci zamene su dobro poznati verziranim stručnjacima. Kada se koristi za modifikovanje hemijske grupe, termin "supstituisan" može da opiše druge hemijske grupe koje su ovde definisane. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je grupa opisana kao opciono supstituisana, svi supstituenti grupe su sami po sebi nesupstituisani. Na primer, u nekim realizacijama, termin "supstituisani alkil" se odnosi na alkil grupu koja ima jedan ili više supstituenata uključujući hidroksi, halo, alkoksi, acil, okso, amino, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril. U drugim realizacijama, jedan ili više supstituenata mogu biti dalje supstituisani sa halo, alkilom, haloalkilom, hidroksi, alkoksi, cikloalkil, heterociklilom, arilom ili heteroarilom, od kojih je svaki zamenjen. U drugim realizacijama, supstituenti mogu biti dalje supstituisani sa halo, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilom, od kojih je svaki nesupstituisan.
[0067] Bilo koje jedinjenje ili struktura koja je ovde data, takođe treba da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su ovde prikazane, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u otkrivena jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>J i<125>J, respektivno. Različita izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<13>C i<14>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korisna u metaboličkim studijama, studijama kinetike reakcija, tehnikama detekcije ili snimanja, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterska tomografija (SPECT) uključujući testove distribucije leka ili supstrata u tkivu ili u radioaktivnom tretmanu pacijenata.
[0068] Otkriće takođe uključuje "deuterisane analoge" ovde opisanih jedinjenja u kojima je od 1 do n vodonika vezanih za atom ugljenika zamenjeno deuterijumom, gde je n broj vodonika u molekulu. Takva jedinjenja pokazuju povećanu otpornost na metabolizam i stoga su korisna za povećanje poluživota bilo kog jedinjenja kada se daju sisarima, posebno ljudima. Videti, na primer, Foster, „Deuterium Isotop Effects in Studies of Drug Metabolism“, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja se sintetišu na načine koji su dobro poznati u tehnici, na primer korišćenjem polaznih materijala u kojima je jedan ili više vodonika zamenjeno deuterijumom.
[0069] Deuterijumom obeležena ili supstituisana terapeutska jedinjenja prema pronalasku mogu imati poboljšana svojstva DMPK (“drug metabolism and pharmacokinetics”), koja se odnose na distribuciju, metabolizam i ekskreciju (ADME). Zamena težim izotopima kao što je deuterijum može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanje in vivo poluživota, smanjene potrebe za dozom i/ili poboljšanje terapeutskog indeksa. Jedinjenje obeleženo sa<18>F,<3>H,<11>C može biti korisno za PET ili SPECT ili druge studije snimanja. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog otkrića i njihovi prolekovi se generalno mogu pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u šemama ili u primerima i preparatima opisanim u nastavku zamenom lako dostupnih izotopski obeleženih reagensa za ne-izotopski obeleženi reagens. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom u ovde opisanom jedinjenju.
[0070] Koncentracija takvog težeg izotopa, posebno deuterijuma, može biti definisana faktorom obogaćivanja izotopom. U jedinjenjima iz ovog otkrića, svaki atom koji nije posebno označen kao određeni izotop treba da predstavlja bilo koji stabilan izotop tog atoma. Osim ako nije drugačije navedeno, kada je pozicija označena specifično kao "H" ili "vodonik", smatra se da pozicija ima vodonik u svom prirodnom izotopskom sastavu. Shodno tome, u jedinjenjima iz ovog otkrića bilo koji atom posebno označen kao deuterijum (D) treba da predstavlja deuterijum.
[0071] U mnogim slučajevima, jedinjenja prema ovom pronalasku su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih njima.
[0072] Obezbeđene su takođe farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomerni oblici i stereoizomeri ovde opisanih jedinjenja. "Farmaceutski prihvatljiv" ili "fiziološki prihvatljiv" se odnosi na jedinjenja, soli, kompozicije, dozne oblike i druge materijale koji su korisni u pripremi farmaceutske kompozicije koja je pogodna za veterinarsku ili humanu farmaceutsku upotrebu.
[0073] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" datog jedinjenja se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva datog jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. "Farmaceutski prihvatljive soli" ili "fiziološki prihvatljive soli" uključuju, na primer, soli sa neorganskim kiselinama i soli sa organskom kiselinom. Pored toga, ako se ovde opisana jedinjenja dobijaju kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikovanjem rastvora kisele soli. Nasuprot tome, ako je proizvod slobodna baza, adiciona so, posebno farmaceutski prihvatljiva adiciona so može biti proizvedena rastvaranjem slobodne baze u odgovarajućem organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim procedurama za pripremu kiselih adicionih soli od baznih jedinjenja. Stručnjaci će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti za pripremu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli se mogu dobiti od neorganskih i organskih kiselina. Soli izvedene iz neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Soli dobijene iz organskih kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glukonsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, jantarnu kiselina, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metan sulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Slično, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti pripremljene od neorganskih i organskih baza. Soli dobijene od neorganskih baza uključuju, samo kao primer, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, aluminijuma, amonijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijalnih amina, kao što su alkil amini (tj. NH2(alkil)), dialkil amini (tj. HN(alkil)2), trialkil amini (tj. N(alkil)3), supstituisani alkil amini (tj. NH2(supstituisani alkil)), di (supstituisani alkil) amini (tj. HN(supstituisani alkil)2), tri (supstituisani alkil) amini (tj. N (supstituisani alkil)3), alkenil amini (tj. NH2(alkenil)), dialkenil amini (tj. HN (alkenil)2), trialkenil amini (tj. N(alkenil)3), supstituisani alkenil amini (tj. NH2(supstituisani alkenil)), di(supstituisani alkenil) amini (tj. HN(supstituisani alkenil)2), tri(supstituisani alkenil) amini (tj. N (supstituisani alkenil)3, mono-, di- ili tri-cikloalkil amini (tj. NH2(cikloalkil), HN(cikloalkil)2, N(cikloalkil)3), mono-, di- ili tri-arilamini (tj. NH2(aril), HN(aril)2, N(aril)3) ili mešani amini itd. Specifični primeri pogodnih amina uključuju, samo kao primer, izopropilamin, trimetil amin, dietilamin, tri(izo-propil) amin, tri(npropil) amin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, piperazin, piperidin, morfolin, N-etilpiperidin i slično.
[0074] Termin "hidrat" se odnosi na kompleks koji se formira kombinovanjem ovde opisanog jedinjenja i vode.
[0075] "Solvat" se odnosi na asocijaciju ili kompleks jednog ili više molekula rastvarača i jedinjenja prema pronalasku. Primeri rastvarača koji formiraju solvate uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, izopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfoksid, etilacetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin.
[0076] Neka od jedinjenja postoje kao tautomeri. Tautomeri su u ravnoteži jedan sa drugim. Na primer, jedinjenja koja sadrže amid mogu postojati u ravnoteži sa tautomerima imidne kiseline. Bez obzira na to koji je tautomer prikazan i bez obzira na prirodu ravnoteže između tautomera, prosečan stručnjak razume da ova jedinjenja sadrže i tautomere amida i imidne kiseline. Prema tome, podrazumeva se da jedinjenja koja sadrže amid uključuju njihove tautomere imidne kiseline. Slično, podrazumeva se da jedinjenja koja sadrže imidnu kiselinu uključuju njihove amidne tautomere.
[0077] Jedinjenja iz pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli uključuju asimetrični centar i stoga mogu graditi enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomerne oblike koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili ( S)- ili, kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Predviđeno je da ovaj pronalazak obuhvati sve takve moguće izomere, kao i njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)-izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika, na primer, hromatografija i frakciona kristalizacija. Konvencionalne tehnike za pripremu/izdvajanje pojedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz odgovarajućeg optički čistog prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) korišćenjem, na primer, hiralne tečne hromatografije visokog pritiska (HPLC). Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere.
[0078] "Stereoizomer" se odnosi na jedinjenje sastavljeno od istih atoma povezanih istim vezama, ali koje ima različite trodimenzionalne strukture, koje nisu međusobno zamenljive. Ovaj pronalazak razmatra različite stereoizomere i njihove smeše i uključuje "enantiomere," što se odnosi na dva stereoizomera čiji su molekuli kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti.
[0079] "Dijastereomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji međusobno nisu kao predmet i lik u ogledalu.
[0080] "Prolekovi" označava bilo koje jedinjenje koje oslobađa aktivni matični lek prema strukturi opisanoj ovde in vivo kada se takav prolek administrira subjektu sisaru. Prolekovi ovde opisanog jedinjenja se pripremaju modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u ovde opisanom jedinjenju na takav način da se modifikacije mogu odcepiti in vivo da bi se oslobodilo matično jedinjenje. Prolekovi se mogu pripremiti modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima na takav način da se modifikacije cepaju, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnih jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja koja su ovde opisana u kojima je hidroksi, amino, karboksilna ili sulfhidril grupa u ovde opisanom jedinjenju vezana za bilo koju grupu koja može da se odcepi in vivo da bi se regenerisala slobodna hidroksi, amino, ili sulfhidril grupa, respektivno. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na estre (npr. acetat, format i derivate benzoata), amide, gvanidine, karbamate (npr. N,N-dimetilaminokarbonil) hidroksi funkcionalnih grupa u jedinjenjima koja su ovde opisana i slično. Priprema, odabir i upotreba prolekova se razmatra u T. Higuchi i V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 iz A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; i u “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0081] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" ili "ekscipijent" uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijske i antifungalne i apsorpcione agense, izotonike i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni medijum ili agens nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu ugraditi u kompozicije.
2. Jedinjenja
[0082] Ovde su data jedinjenja koja su korisna kao inhibitori LRRK2.
[0083] Otkriveno je jedinjenje formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, deuterisani analozi, stereoizomeri ili mešavine stereoizomera, u kojem:
R<1>je opciono supstituisani cikloalkil ili, kada R<5>je -CR<5a>R<6>R<7>, u kojem R<5a>je opciono supstituisani triazol-2-il, R<1>je opciono supstituisani C1-6cikloalkil alkil opciono supstituisan sa halo;
R<2>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>);
R<3>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<11>)(R<12>); R<4>je vodonik ili halo;
R<5>je vodonik, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani C1-6alkiltio C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>);
R<6>i R<7>svaki nezavisno su H ili opciono supstituisani C1-6alkil;
svaki R<10>je nezavisno opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili R<11>i R<12>zajedno formiraju opciono supstituisanu heterociklil grupu.
[0084] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ia:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, stereoizomer ili smešu stereoizomera, u kojima:
R<1>je opciono supstituisani cikloalkil ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo;
R<2>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkoksi opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C (O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>);
R<3>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<11>)(R<12>);
R<4>je vodonik ili halo;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, cijano, halo, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, ili opciono supstituisani heteroaril;
svaki R<10>je nezavisno opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani cikloalkil; pri čemu je opcioni supstituent izabran između alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkiltio, acil, amido, amino, amidino, aril, aralkil, azido, karbamoil, karboksil, karboksil estar, cijano, cikloalkil, cikloanakil haloalkil, gvanadil haloalkil haloalkoksi, hidroksialkil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, hidrazin, hidrazon, imino, imido, hidroksi, okso, oksim, nitro, sulfonil, sulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfinil, tiocijanat, sulfinska kiselina, sulfonska kiselina, sulfonamido, tiol, tiokso, N-oksid, ili -Si(R<y>)3u kojem je svaki Ri nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil.
[0085] U određenim realizacijama, R<6>i R<7>su metil.
[0086] U određenim realizacijama, R<8>i R<9>su vodonik.
[0087] U određenim realizacijama, najmanje jedan od R<8>i R<9>je vodonik.
[0088] U određenim realizacijama, R<1>je opciono supstituisani ciklopropil ili opciono supstituisani ciklobutil.
[0089] U određenim realizacijama, R<1>je cikloalkil nezavisno supstituisan sa jednim ili više halo, hidroksi, cijano ili heteroarilom.
[0090] U određenim realizacijama, R<1>je ciklopropil, ciklobutil, hidroksicilobut-3-il, cijanocilobut-3-il, triazol-2ilciklobut-3-il, triazol-1-il-ciklobut-3-il ili fluorociklobut-3-il.
[0091] U određenim realizacijama, R<1>je CD3, etil ili prop-2-il.
[0092] U određenim realizacijama, R<2>je halo, cijano, C1-6alkil opciono supstituisan sa halo.
[0093] U određenim realizacijama, R<2>je brom.
[0094] U određenim realizacijama, R<2>je -CF3.
[0095] U određenim realizacijama, R<3>je opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, ili -N(R<11>) (R<12>).
[0096] U određenim realizacijama, R<3>je ciklopropil, metoksi, 1,1-difluoroeti-2-ilamino, ciklopropilamino, -NH(CH3) ili -NH (CH2CH3).
[0097] U određenim realizacijama, R<4>je vodonik.
[0098] Takođe su otkrivena jedinjenja formule I u kojima R<5>je cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>).
[0099] Takođe su otkrivena jedinjenja formule I u kojima je R<5>cijano, -C(O)R<10>, -C(O)N(R<11>)(R<12>), C1-6alkilsulfonil, acil, heteroaril opciono supstituisan sa C1-6alkil, cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri okso ili C1-6alkil, heterociklil opciono supstituisan sa jednim do tri halo, C1-6alkil, C1-6alkil supstituisan sa cijano, hidroksil, alkilsulfonil, heterociklil, hidroksi, alkoksi ili heteroarilom ili C1-6cikloalkil supstituisan sa cijano, aminokarbonilom ili alkoksikarbonilom. U određenim realizacijama, R<5>je cijano, -C(O)R<10>, -C(O)N(R<11>)(R<12>), C1-6alkilsulfonil, acil, heteroaril opciono supstituisan sa C1-6alkilom, heterociklil opciono supstituisan sa C1- 6alkil, C1-6alkil supstituisan sa cijano, hidroksil, alkilsulfonil, heterociklil, hidroksi, alkoksi, ili heteroaril, ili C1-6cikloalkil supstituisan sa cijano, aminokarbonilom ili alkoksikarbonilom.
[0100] Takođe su otkrivena jedinjenja formule I u kojima R<5>je 2-(triazol-2-il)propan-2-il, 2-pirimidin-2-ilpropan-2-il, N,N-dimetilamido, 2-metilpropan-2-il, metilsulfonil, cijano, 2-hidroksipropan-2-il, metilkarbonil, 5-metil-pirolidin-2-on-5-il, 1-(triazol-2-il)etil, 2-metilsulfonilpropan-2-il, 5-metil-1,3-oksazol-4-il)pirazol-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 1-cijanocikloprop-2-il, pirolidin-2-on-5-il, 1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-il, 7-metil-5,6-dihidropiro-lo[1,2-a]imidazol-7-il, 1-etoksikarbonil-cikloprop-2-il, 1-amino-karbonil-cikloprop-2-il, 7-metil-5,6-dihidropiro-lo[1,2-b][1,2,4]triazol-7-il, 2-metoksipropan-2-il, 2-cijanopropan-2-il, 3-metiloksolan-2-on-3-il, oksabiciklo[3.1.0]heks-an-2-on-3-il, 1-metilpirolidin-2-on-il , ciklopropil, 1-etil-4,4-difluoropiperid-3-il, 4,4-difluoropiperid-3-il, ili 2-metil-1-okso-ciklopent-2-il. U određenim realizacijama, R<5>je 2-(triazol-2-il)propan-2-il, 2-pirimidin-2-ilpropan-2-il, N,N-dimetilamido, 2-metilpropan-2-il, metilsulfonil, cijano , 2-hidroksipropan-2-il, metilkarbonil, 5-metilpirolidin-2-on-5-il, 1-(triazol-2-il)etil, 2-metilsulfonilpropan-2-il, 5-metil-1,3- oksazol-4-il)pirazol-3-il, 3-metiloksetan-3-il, 1-cijano-cikloprop-2-il, pirolidin-2-on-5-il, 1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-il, 7-metil-5,6-dihidropirolo[1,2-a] imida-zol-7-il, 1-etoksikarbonil-cikloprop-2-il, 1-aminokarbonil-cikloprop-2-il, 7-metil-5,6-dihidropirolo [1,2-b][1,2,4]tri-azol-7-il, 2-metoksipropan-2-il, 2-cijanopropan-2-il, 3-metiloksolan-2-on-3-il, oksabiciklo [3.1.0]heksan-2-on-3-il, ili 1-metil-pirolidin-2-on-il.
[0101] U određenim realizacijama, R<1>je cikloalkil nezavisno supstituisan sa jednim ili više hidroksi, cijano ili heteroarilom; R<2>je halo ili C1-6fluoroalkil; R<3>je -N(R<11>)(R<12>) ili C1-6alkoksi; i R<4>je vodonik.
[0102] U određenim realizacijama, određena jedinjenja koja su ovde data su iznenađujuće penetrantna u mozak. U određenim realizacijama, jedinjenja dalje imaju odnos efluksa MDR1-MDCK manji od ili jednak oko pet. U određenim realizacijama, ova jedinjenja su formule la. Takođe su otkrivena jedinjenja formule lb.
[0103] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule Ib:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, stereoizomer ili smešu stereoizomera, u kojima:
R<1>je opciono supstituisani cikloalkil ili C1- 6alkil opciono supstituisan sa halo;
R<2>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono alkilsulfonil, -C(O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>);
R<10>je opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
svaki R<11>i R<12>su nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil.
[0104] U određenim realizacijama, R<1>je opciono supstituisani ciklopropil.
[0105] U određenim realizacijama, R<1>je ciklopropil.
[0106] U određenim realizacijama, R<1>je metil opciono supstituisan sa halo.
[0107] U određenim realizacijama, R<1>je -CD3.
[0108] U određenim realizacijama, R<1>je -CF3.
[0109] U određenim realizacijama, R<2>je halo, cijano, ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo.
[0110] U određenim realizacijama, R<2>je brom.
[0111] U određenim realizacijama, R<2>je -CF3.
[0112] U određenim realizacijama, R<12>je opciono supstituisani C1-6alkil.
[0113] U određenim realizacijama, R<12>je etil.
[0114] U određenim realizacijama, je opciono supstituisani ciklopropil ili metil opciono supstituisan sa halo; R<2>je halo, cijano, ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo; i R<12>je opciono supstituisani C1-6alkil.
[0115] Takođe je otkriveno jedinjenje formule II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, u kojima:
R<20>je halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cikloalkil, cikloalkoksi, cikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, ili -C(O)R<23>;
R<21>je opciono supstituisani cikloalkil, heteroaril, C1-6alkoksi, -S-C1-6alkil, ili -N(R<24>)(R<25>); m je 0, 1, 2, 3 ili 4; svaki R<22>je nezavisno halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, C1-6cijanoalkil, C1-6aminoalkil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilakil, cikloalkil, cijanocikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, alkilheterociklilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkilheteroarilalkil, heteroarilcikloalkil, alkilheteroarilcikloalkil, amido, amidoalkil ili -C(O)R<26>, u kojem svaki C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, C1-6cijanoalkil, C1-6aminoalkil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilalkil, cikloalkil, cijanocikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, alkilheterociklilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkilheteroarilalkil, heteroarilcikloalkil, i alkilheteroalkil je opciono substituisan; ili dva R<22>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju cikloalkil ili heterociklil, pri čemu su svaki cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani;
R<23>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, -N(R<27>)2ili heterociklil, pri čemu svaki C1-6alkil, C1-6alkoksi i heterociklil je opciono supstituisan;
R<24>i R<25>su svaki nezavisno H ili opciono supstituisani C1-6alkil; ili
R<24>i R<25>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju opciono supstituisani heterociklil;
R<26>je C1-6alkil ili heterociklil, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil i heterociklil nezavisno opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halo, cijano, hidroksi, C1-6alkoksi i C1-6alkilsulfonil;
svaki R<27>je nezavisno H ili opciono supstituisani C1-6alkil; i
A je heterociklil ili heteroaril prsten kondenzovan sa pirazolom.
[0116] U jednoj realizaciji, prsten A sadrži dodatne heteroatome. U jednoj realizaciji, prsten A sadrži samo azot mosta koji se deli sa pirazolnim prstenom.
[0117] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IIA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer, ili njihova mešavina, pri čemu R<20>R<21>, R<22>i m su kao što je ovde definisano.
[0118] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IIB:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, pri čemu su R<20>, R<21>, R<22>i m kao što je ovde definisano.
[0119] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IIA-a:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša njihovih stereoizomera, pri čemu R<20>, R<21>, R<22>i m su kao što je ovde definisano.
[0120] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IIA-b:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, pri čemu su R<20>, R<21>, R<22>i m kao što je ovde definisano.
[0121] U određenim realizacijama, R<20>je halo, cijano, C1-6alkil ili C1-6haloalkil. U određenim realizacijama, R<20>je C1-6haloalkil. U određenim realizacijama, R<20>je C1-6haloalkil.
[0122] U određenim realizacijama, R<21>je opciono supstituisani cikloalkil ili -N(R<24>)(R<25>). U određenim realizacijama, R<21>je opciono supstituisani cikloalkil, C1-6alkoksi ili -N(R<24>)(R<25>).
[0123] U određenim realizacijama, R<22>je nezavisno halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil,
[0124] C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, C1-6cijanoalkil, C1-6aminoalkil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilalkil, ciklocikloalkil, cijanocikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, alkilheterociklilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, alkilheteroarilalkil, heteroarilcikloalkil, alkilheteroarilcikloalkil, amido, amidoalkil ili-C(O)R<26>, pri čemu svaki C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, C1-6cijanoalkil, C1-6aminoalkil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonilalkil, cikloalkil, cijanocikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklil alkil, aril cikloalkil, heterociklil, heterociklil i alkilheteroarilcikloalkil je opciono supstituisan.
[0125] U određenim realizacijama, R<22>je nezavisno halo, cijano, C1-6alkil ili heteroaril.
[0126] U određenim realizacijama, dva R<22>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju cikloalkil ili heterociklociklil, pri čemu je svaki cikloalkil ili heterocikloalkil opciono supstituisan. U određenim realizacijama, dva R<22>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju heterociklil.
[0127] Takođe je otkriveno jedinjenje formule III:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, u kojim:
n je 0 ili 1;
R<30>je halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cikloalkil, cikloalkoksi, cikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi ili -C(O)R<33>;
R<31>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<35>)(R<36>);
R<32>je vodonik, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani C1-6haloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani C1-6haloalkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<34>, ili -C(O)N(R<35>)(R<36>);
R<33>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, -N(R<35>)(R<36>) ili heterociklil, u kojem je svaki C1-6alkil, C1-6alkoksi i heterociklil opciono supstituisan;
R<34>je opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
R<35>i R<36>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili R<35>i R<36>zajedno formiraju opciono supstituisanu heterociklil grupu.
[0128] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IIIA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, u kojim:
R<30>je halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1- 6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cikloalkil, cikloalkoksi, cikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, ili -C(O)R<33>;
R<31>je opciono supstituisani C1-6 alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<35>)(R<36>);
R<32>je vodonik, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani C1-6haloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani C1-6haloalkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<34>, ili -C(O)N(R<35>)(R<36>);
R<33>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, -N(R<35>)(R<36>) ili heterociklil, pri čemu je svaki C1-6alkil, C1-6alkoksi i heterociklil je opciono supstituisan;
R<34>je opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi;
R<35>i R<36>svaki nezavisno su vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono i supstituisani cikloalkil, ili R<35>i R<36>zajedno formiraju opciono supstituisanu heterociklil grupu.
[0129] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IIIB:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, u kojim:
R<30>je halo, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cikloalkil, cikloalkoksi, cikloalkilalkil, cikloalkilalkoksi, ili -C(O)R<33>;
R<31>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<35>)(R<36>);
R<32>je vodonik, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani C1-6haloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani C1-6haloalkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<34>, ili -C(O)N(R<35>)(R<36>);
R<33>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, -N(R<35>)(R<36>) ili heterociklil, pri čemu svaki C1-6alkil, C1-6alkoksi i heterociklil je opciono supstituisan;
R<34>je opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
R<35>i R<36>svaki nezavisno su vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili R<35>i R<36>zajedno formiraju opciono supstituisanu heterociklil grupu.
[0130] U određenim realizacijama, R<30>je halo, cijano, C1-6alkil ili C1-6haloalkil. U određenim realizacijama, R<30>je C1-6haloalkil. U određenim realizacijama, R<30>je C1-6haloalkil.
[0131] U određenim realizacijama, R<31>je opciono supstituisani cikloalkil, C1-6alkoksi ili -N(R<35>)(R<36>). U određenim realizacijama, R<31>je opciono supstituisani cikloalkil ili -N(R<35>)(R<36>). U određenim realizacijama, R<31>je cikloalkil ili -N(R<35>)(R<36>). U određenim realizacijama, R<31>je -N(R<35>)(R<36>).
[0132] U određenim realizacijama, R<32>je vodonik, halo, cijano, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cikloalkil, heterociklil, heteroaril , C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<34>, ili -C(O)N(R<35>)(R<36>). U određenim realizacijama, R<32>je vodonik, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6haloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, ili opciono supstituisani C1-6haloalkoksi. U određenim realizacijama, R<32>je vodonik. U određenim realizacijama, R<32>je halo. U određenim realizacijama, R<32>je metil.
[0133] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IVA:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili mešavina njihovih stereoizomera, u kojima:
W je O, C(R<46>) ili N(R<46>);
R<40>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<48>, ili -C(O)N(R<49>)(R<50>);
R<41>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<49>)(R<50>);
R<42>je opciono supstituisani cikloalkil ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo;
R<43>je vodonik ili halo; R<44>je H ili C1-3alkil opciono supstituisan sa halo;
svaki R<45>nezavisno je halo, okso ili opciono supstituisani C1-3alkil;
n je 1, 2, 3 ili 4;
R<46>i R<47>su nezavisno H, halo, opciono supstituisani C1-3alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili opciono supstituisani heterociklil;
R<48>je opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i R<49>i R<50>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili
R<49>i R<50>zajedno formiraju opciono supstituisanu heterociklil grupu.
[0134] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IVA-a:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, u kojoj
W je R<43>, R<44>, R<45>i n su kako je ovde definisano, i:
R<40>je halo ili C1-6haloalkil;
R<41>je -N(R<49>)(R<50>);
R<42>je opciono supstituisani ciklopropil;
R<49>je vodonik; i
R<50>je opciono supstituisani C1-6alkil.
[0135] U jednoj realizaciji, jedinjenje nije 3-(4-((4-ciklopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il) pirolidin-2-on, 3-(4-((4-ciklopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3-metilpirolidin-2-on, 3-(4-((4-ciklopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)pirolidin-2-on, ili 3-(4-((4-ciklopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-metil-pirolidin-2-on, ili njihov stereoizomer.
[0136] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IVA-b:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili mešavina stereoizomera, u kojim W, R<43>, R<45>, R<44>, R<45>, i n su kako je ovde definisano, i:
R<40>je halo ili C1-6haloalkil;
R<41>je -N(R<49>)(R<50>);
R<42>je opciono supstituisani ciklopropil;
R<49>je vodonik; i
R<50>je opciono supstituisani C1-6alkil.
[0137] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IVB:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, u kojim:
R<40>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<48>, ili -C(O)N(R<49>)(R<50>);
R<41>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<49>)(R<50>);
R<42>je opciono supstituisani cikloalkil ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo;
R<43>je vodonik ili halo;
svaki R<44>je nezavisno H ili C1-3alkil opciono supstituisan sa halo;
svaki R<45>nezavisno je halo, okso ili opciono supstituisani C1-3alkil;
n je 1, 2, 3 ili 4;
R<46>je H, halo, opciono supstituisani C1-3alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili opciono supstituisani heterociklil; R<48>je opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
R<49>i R<50>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili R<49>i R<50>zajedno formiraju opciono supstituisanu heterociklil grupu.
[0138] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IVB-a:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer, ili mešavina stereoizomera, u kojim R<43>, R<44>, R<45>, R<46>i n su kako je ovde definisano, i:
R<40>je halo ili C1-6haloalkil;
R<41>je -N(R<49>)(R<50>);
R<42>je opciono supstituisani ciklopropil;
R<49>je vodonik; i
R<50>je opciono supstituisani C1-6alkil.
[0139] U jednoj realizaciji, jedinjenje nije 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1- metilpiperidin-2-on, 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-on, 5-(3- metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluoro5-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(tri-fluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1- il)piperidin-2-onemetil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperid-in-2-on, N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[3-metil-1-(( S)-1-oksetan-3-il-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[5-metil- 1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin ili N4-etil-N2-[3 -metil-1-((S)-1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, ili njegov stereoizomer.
[0140] U jednoj realizaciji, jedinjenje nije 5-(4-((4-ciklopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-etilpiperidin-2-on, 5-(4-((4-ciklopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1Hpirazol-1-il)-1-etilpiperidin-2-on, 5-(4-( (4-ciklopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-on, 5-(4-((4-ciklopropil) -5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-etilpiperidin-2-on, N-(5-hloro-1-(4,4-) difluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-ciklopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amin, ili 5-(4-(( 4-ciklopropil-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-etilpiperidin-2-on, 5-(4-((4-ciklopropil- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-on, ili njegov stereoizomer.
[0141] Takođe je otkriveno jedinjenje formule IVB-b:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, u kojoj R<43>, R<44>, R<45>, R<46>i n su kako je ovde definisano, i:
R<40>je halo ili C1-6haloalkil;
R<41>je -N(R<49>)(R<50>);
R<42>je opciono supstituisani ciklopropil;
R<49>je vodonik; i
R<50>je opciono supstituisani C1-6alkil.
[0142] Takođe je otkriveno jedinjenje formule V:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, u kojoj:
R<60>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<64>, ili -C(O)N(R<65>)(R<66>);
R<61>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<65>)(R<66>);
R<62>je vodonik ili halo;
R<63>je vodonik, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<64>, ili -C(0)N(R<65>)(R<66>);
svaki R<64>je nezavisno opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i
R<65>i R<66>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, ili R<65>i R<66>zajedno formiraju opciono supstituisanu heterociklil grupu.
[0143] U jednoj realizaciji, jedinjenje nije N2-(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluoro-metil) pirimidin-2,4-diamin, 1-(3-ciklopropil-4-(4-( metilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il amino)-1H-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol, 1-(3ciklopropil-4-(4-(etilamino)- 5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 2-(3-ciklopropil-4-(4-(metilamino)-5-( trifluoro-metil) pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, ili 2-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il-amino)-3-ciklopropil-pirazol-1-il]-2-metil-propionitril, ili njihov stereoizomer.
[0144] Takođe je otkriveno jedinjenje kako je prikazano u Tabeli 1A ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera.
Tabela 1A
Ċ
[0145] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od jedinjenja 34, 57, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81, 86, 88, 126, 127, 129, 137, 138, 146, 114 u Tabeli 1B ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer ili smeša stereoizomera. Takođe je otkriveno bilo koje od jedinjenja 70, 71, 82, 83, 128, 130-136, 139-145, 148-156 ili 158-193 kao što je prikazano u Tabeli 1B ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, stereoizomer ili smeša stereoizomera:
Tabela 1B
[0146] Otkriveno je jedinjenje odabrano od jedinjenja u Tabeli 1A. U okvir otkrića su takođe uključene njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomeri ili mešavine stereoizomera. Takođe su otkrivena jedinjenja iz Tabele 1A za upotrebu u ovde opisanim metodama.
[0147] U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje može biti izabrano između jedinjenja 34, 57, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81, 86, 88, 126, 127, 129, 137, 138, 146, 147 ili 157 u Tabeli 1B. U okvir otkrića su takođe uključene njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomeri ili mešavine stereoizomera. U određenim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja 34, 57, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81, 86, 88, 126, 127, 129, 137, 138, 146, 147 ili 157 za upotrebu u ovde opisanim metodama. Otkriveno je jedinjenje odabrano od jedinjenja 70, 71, 82, 83, 128, 130-136, 139-145, 148-156 ili 158-193 iz Tabele 1B. U okviru otkrića su takođe uključene farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomeri ili mešavine stereoizomera istih. Takođe su otkrivena jedinjenja 70, 71, 82, 83, 128, 130-136, 139-145, 148-156 ili 158-193 iz Tabele 1B za upotrebu u ovde opisanim metodama.
[0148] Specifični stereoizomeri koji su razmatrani uključuju sledeće u Tabeli 2A i Tabeli 2B.
Tabela 2A
Ċ
Ċ
Ċ
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, deuterisani analozi, stereoizomeri, ili mešavine stereoizomera.
TABELA 2B
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, deuterisani analozi, stereoizomeri, ili mešavine stereoizomera.
[0149] Otkriveno je jedinjenje odabrano od jedinjenja iz Tabele 2A. U okvir otkrića su takođe uključene njihove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomeri ili mešavine stereoizomera. Takođe je otkriveno jedinjenje odabrano od jedinjenja iz Tabeli 2B. U okvir otkrića su takođe uključene njihove farmaceutski prihvatljive soli, deuterisani analozi, stereoizomeri ili mešavine stereoizomera. Takođe su otkrivena jedinjenja iz Tabele 2A za upotrebu u ovde opisanim metodama. Takođe su otkrivena jedinjenja iz Tabele 2B za upotrebu u ovde opisanim metodama.
3. Metode Lečenja i Upotreba
[0150] "Tretman" ili "lečenje" je pristup za postizanje korisnih ili željenih rezultata uključujući kliničke rezultate. Povoljni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: a) inhibiranje bolesti ili stanja (npr. smanjenje jednog ili više simptoma koji su rezultat bolesti ili stanja, i/ili smanjenje obima bolesti ili stanja); b) usporavanje ili zaustavljanje razvoja jednog ili više kliničkih simptoma povezanih sa bolešću ili stanjem (npr. stabilizacija bolesti ili stanja, sprečavanje ili odlaganje pogoršanja ili progresije bolesti ili stanja, i/ili sprečavanje ili odlaganje širenja (npr. metastaze) bolesti ili stanja); i/ili c) ublažavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije kliničkih simptoma (npr. poboljšanje stanja bolesti, obezbeđivanje delimične ili potpune remisije bolesti ili stanja, pojačavanje dejstva drugog leka, odlaganje napredovanja bolesti, poboljšane kvaliteta života i/ili produženje preživljavanja.
[0151] "Prevencija" ili "preveniranje" označava bilo koji tretman bolesti ili stanja koje uzrokuje da se klinički simptomi bolesti ili stanja ne razvijaju. Jedinjenja se mogu, u nekim realizacijama, administrirati subjektu (uključujući čoveka) koji je u riziku ili ima porodičnu istoriju bolesti ili stanja.
[0152] "Subjekt" se odnosi na životinju, kao što je sisar (uključujući čoveka), koja je bila ili će biti predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Ovde opisani postupci mogu biti korisni u terapiji ljudi i/ili u veterinarskim primenama. U nekim realizacijama, subjekt je sisar. U jednoj realizaciji, subjekt je čovek.
[0153] Izraz "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" ovde opisanog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, deuterisanog analoga, tautomera, stereoizomera, mešavine stereoizomera ili njegovog deuterisanog analoga označava količinu dovoljnu da utiče na lečenje kada se administrira subjektu, da bi se obezbedila terapijska korist kao što je poboljšanje simptoma ili usporavanje progresije bolesti. Na primer, terapeutski efikasna količina može biti količina dovoljna da ublaži simptome bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. Terapijski efikasna količina može da varira u zavisnosti od subjekta, i bolesti ili stanja koje se leči, težine i starosti subjekta, ozbiljnost bolesti ili stanja i načina administracije, što prosečan stručnjak može lako da odredi.
[0154] Ovde opisani postupci se mogu primeniti na ćelijske populacije in vivo ili ex vivo. "In vivo" znači unutar živog pojedinca, kao unutar životinje ili čoveka. U ovom kontekstu, ovde opisane metode se mogu koristiti terapeutski kod pojedinca. "Ex vivo" znači izvan živog pojedinca. Primeri ex vivo populacija ćelija uključuju in vitro ćelijske kulture i biološke uzorke uključujući uzorke tečnosti ili tkiva dobijene od pojedinaca. Takvi uzorci se mogu dobiti metodama dobro poznatim u tehnici. Primeri uzoraka biološke tečnosti uključuju krv, cerebrospinalnu tečnost, urin i pljuvačku. U ovom kontekstu, jedinjenja i ovde opisane kompozicije mogu da se koriste u različite svrhe, uključujući terapeutske i eksperimentalne svrhe. Na primer, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste ex vivo za određivanje optimalnog rasporeda i/ili doziranja jedinjenja prema ovom pronalasku za datu indikaciju, tip ćelije, pojedinačne i druge parametre. Informacije dobijene takvom upotrebom se mogu koristiti u eksperimentalne svrhe ili u klinici za postavljanje protokola za tretman in vivo. Druge ex vivo upotrebe za koje ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu biti pogodne su opisane u nastavku ili će postati očigledne stručnjacima u ovoj oblasti. Odabrana jedinjenja se dalje mogu okarakterisati da bi se ispitala bezbednost ili tolerancija doze kod humanih i ne-humanih subjekata. Takve osobine se mogu ispitati korišćenjem metoda koje su opšte poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0155] LRRK2 je povezan sa prelaskom sa blagog kognitivnog oštećenja u Alchajmerovu bolest; L-Dopa indukovana diskinezija (Hurley et al., Eur. J, Neurosci., Vol. 26, 2007, 171-177); Poremećaji CNS-a povezani sa proliferacijom i migracijom neuroprogenitornih ćelija i regulacija LRRK2 mogu biti korisni u poboljšanju neuroloških ishoda nakon ishemijske povrede i stimulaciji obnavljanja funkcije CNS-a nakon neuronske povrede kao što je ishemijski moždani udar, traumatska povreda mozga ili povreda kičmene moždine (Milošević et al, Neurodegen., Vol. 4, 2009, 25; Vidi Zhang et al., J. Neurosci. Res., Vol. 88, 2010, 3275-3281); Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, multipla skleroza i demencija izazvana HIV-om (videti Milosevic et al., Mol. Neurodegen., Vol. 4, 2009, 25); bubrega, dojke, prostate (npr. solidni tumor), kancer krvi i pluća i akutna mijeloična leukemija (AML); limfomi i leukemije (videti Rai et al., J. Immunolo., Vol. 230, 2011, 109); multipli mijeolom (Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, 467-472); papilarni karcinom bubrega i štitne žlezde; multipli mijelom (Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, 467-472); bolesti imunog sistema, uključujući reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, autoimunu hemolitičku anemiju, čistu aplaziju crvenih krvnih zrnaca, idiopatsku trombocitopenijsku pupuru (ITP), Evansov sindrom, vaskulitis, bulozni kožni poremećaji, dijabetes melitus tipa 1, Sjorgenov sindrom, Delvic-ova bolest i inflamatorne miopatije (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, 169-183; Vidi Engel et al., Pharmacol. Rev. Vol. 63, 2011, 127-156; Homam et al., J. Clin. Neuromuscular Disease, Vol. 12, 2010, 91-102); ankilozirajući spondilitis i infekcija leprom (DAnoi et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, 1-5; videti Zhang et al., N. Eng. J. Med. Vol. 361, 2009, 2609-2618); alfasinukleinopatije, taupatije (Vidi Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. Vol. 7, 2010, 265-271); Gaucherova bolest (videti Westbroek et al., Trends. Mol. Med. Vol. 17, 2011, 485-493); bolesti tauopatije koje karakteriše hiperfosforilacija Taua, kao što je argirofilna bolest zrna, Pikova bolest, kortikobazalna degeneracija, progresivna supranuklearna paraliza i nasledna frontotemporalna demencija i parkinsonizam povezan sa hromozomom 17 (vidi Goedert, M i Biochemica Act, R. Tom 1739, 2005, 240-250); bolesti koje karakterišu smanjeni nivoi dopamina kao što su simptomi povlačenja/relaps povezani sa zavisnošću od droga (videti Rothman et al., og. Brain Res., Vol. 172, 2008, 385); mikroglijalni proinflamatorni odgovori (Vidi Moehle et al., J. Neuroscience Vol. 32, 2012, 1602-1611); Patogeneza Kronove bolesti (videti Barrett et al., Nature Genetics, Vol. 40, 2008, 955-962); i amiotrofična lateralna skleroza (ALS).
[0156] Predlaže se da povećana aktivnost LRRK2 može biti karakteristična za ALS. Značajno povišeni nivoi LRRK2 mRNA su primećeni kod fibroblasta pacijenata sa Niemann-Pick tipom C (NPC) bolešću, što ukazuje na to da abnormalna funkcija LRRK2 može igrati ulogu u lizozomskim poremećajima.
[0157] U drugoj realizaciji, ovo otkriće se odnosi na metod lečenja bolesti ili stanja posredovanih, barem delimično sa LRRK2. Naročito, otkriće obezbeđuje metode za prevenciju ili lečenje poremećaja povezanog sa LRRK2 kod sisara, koji obuhvataju korak administriranja pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja iz Tabele 1A ili Tabele 1B ili terapeutskog preparata prema ovom pronalasku. U nekim realizacijama, bolest ili stanje posredovano, barem delimično sa LRRK2 je neurodegenerativna bolest, na primer, poremećaj centralnog nervnog sistema (CNS), kao što je Parkinsonova bolest (PD), Alchajmerova bolest (AD), demencija (uključujući demenciju Levijevih tela i kaskularnu demenciju), amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), disfunkciju pamćenja u vezi sa starošću, blago kognitivno oštećenje (npr. uključujući prelazak sa blagog kognitivnog oštećenja na Alchajmerovu bolest), argirofilnu bolest zrna, lizozomalni poremećaji, Nimanovi poremećaji (npr. -PickTipe C bolest, Gaucherova bolest) kortikobazalna degeneracija, progresivna supranuklearna paraliza, nasledna frontotemporalna demencija i parkinsonizam povezan sa hromozomom 17 (FTDP-17), simptomi povlačenja/relapsa povezani sa zavisnošću od droga, diskinezija izazvana L-Dopom, Hantingtonova bolest (HD), i sa HIV-om povezana demencija (HAD). U drugim realizacijama, poremećaj je ishemijska bolest organa uključujući, ali ne ograničavajući se na mozak, srce, bubrege i jetru.
[0158] U nekim drugim realizacijama, bolest ili stanje posredovano, bar delimično sa LRRK2 je rak. U određenim specifičnim rešenjima, rak je karcinom štitaste žlezde, bubrega (uključujući bubrežne papile), karcinom dojke, pluća, krvi i prostate (npr. solidni tumor), leukemije (uključujući akutnu mijelogenu leukemiju (AML)) ili limfome. U nekim realizacijama, rak je rak bubrega, rak dojke, rak prostate, rak krvi, papilarni kancer, rak pluća, akutna mijelogena leukemija ili multipli mijelom.
[0159] U drugim realizacijama, sada otkrivena jedinjenja se koriste u postupcima za lečenje inflamatornih poremećaja. U nekim realizacijama, poremećaj je inflamatorno oboljenje creva, kao što je Kronova bolest ili ulcerozni kolitis (oba opšte poznata zajedno kao inflamatorna bolest creva). U drugim realizacijama, inflamatorna bolest je lepra, amiotrofična lateralna skleroza, reumatoidni artritis ili ankilozni spondilitis. U nekim realizacijama, inflamatorna bolest je lepra, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, amiotrofična lateralna skleroza, reumatoidni artritis ili ankilozirajući spondilitis.
[0160] U drugim realizacijama, ovde otkrivena jedinjenja se koriste u postupcima za lečenje multiple skleroze, sistemskog eritematoznog lupusa, autoimune hemolitičke anemije, čiste aplazije crvenih krvnih zrnaca, idiopatske trombocitopenične purpure (ITP), Evansovog sindroma, vaskulitisa, buloznih poremećaja kože, dijabetesa tipa 1, Sjogrenovog sindroma, Devičove bolesti i inflamatorne miopatije.
[0161] Druge realizacije obuhvataju metode za poboljšanje kognitivne memorije subjekta, pri čemu metoda obuhvata administriranje efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje iz Tabele 1A, Tabele 1B, Tabele 2A ili Tabele 2B subjektu kome je to potrebno.
[0162] Druge realizacije uključuju upotrebu ovde otkrivenih jedinjenja u terapiji. Neke realizacije uključuju njihovu upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti, raka ili inflamatorne bolesti.
[0163] U drugim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja koja su ovde otkrivena za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti, diskinezije izazvane L-Dopom, Parkinsonove bolesti, demencije, ALS, raka bubrega, raka dojke, raka prostate, raka krvi, papilarnog karcinoma, raka pluća, akutne mijelogene leukemije, multiplog mijeloma, lepre, Kronove bolesti, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, amiotrofične lateralne skleroze, reumatoidnog artritisa ili ankilozirajućeg spondilitisa.
[0164] U drugim realizacijama, obezbeđena je upotreba ovde otkrivenih jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje neurodegenerativne bolesti, raka ili inflamatorne bolesti.
[0165] U drugim realizacijama, obezbeđena je upotreba sada otkrivenih jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje Alchajmerove bolesti, L-Dopa indukovane diskinezije, Parkinsonove bolesti, demencije, amiotrofične lateralne skleroze, raka bubrega, raka dojke, raka prostate, kancera krvi, papilarnog kancera, kancera pluća, akutne mijelogena leukemije, multiplog mijeloma, lepre, Kronove bolesti, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, amiotrofične lateralne artroze, reumatoidnog artritisa ili ankilozirajućeg spondilitisa.
[0166] Termin "trauma" kako se ovde koristi odnosi se na svako fizičko oštećenje tela izazvano nasilno, nesrećom, prelomom itd. Termin "ishemija" se odnosi na kardiovaskularni poremećaj koji karakteriše nisko stanje kiseonika obično zbog opstrukcije snabdevanja arterijske krvi ili neadekvatnog protoka krvi koji dovodi do hipoksije u tkivu. Termin "moždani udar" se odnosi na kardiovaskularne poremećaje uzrokovane krvnim ugruškom ili krvarenjem u mozgu, najčešće uzrokovan prekidom protoka krvi u mozgu kao što je ugrušak koji blokira krvni sud, a u određenim realizacijama otkrića izraz moždani udar se odnosi na ishemijski moždani udar ili hemoragični moždani udar. Termin "infarkt miokarda" odnosi se na kardiovaskularni poremećaj koji karakteriše lokalizovana nekroza koja je rezultat opstrukcije snabdevanja krvlju.
[0167] U određenim realizacijama, ovo otkriće se odnosi na jedinjenja za inhibiciju ćelijske smrti, pri čemu su jedinjenja prikazana u Tabeli 1A, Tabeli 1B, Tabeli 2A ili Tabeli 2B. U određenim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori ćelijske smrti. U svakom slučaju, jedinjenja iz ovog otkrića poželjno ispoljavaju svoj efekat na inhibiciju ćelijske smrti u koncentraciji manjoj od oko 50 mikromola, poželjnije u koncentraciji manjoj od oko 10 mikromola, a najpoželjnije u koncentraciji manjoj od 1 mikromola.
4. Kompleti
[0168] Ovde su takođe obezbeđeni kompleti koji uključuju jedinjenje prema pronalasku, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, mešavinu stereoizomera ili deuterisani analog i pogodno pakovanje. U jednoj realizaciji, komplet dalje uključuje uputstva za upotrebu. U jednoj realizaciji, komplet uključuje jedinjenje prema pronalasku, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, mešavinu stereoizomera ili deuterisani analog, i oznaku i/ili uputstva za upotrebu jedinjenja u lečenju indikacija, uključujući ovde opisane bolesti ili stanja.
[0169] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi koji uključuju ovde opisano jedinjenje ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, smešu stereoizomera ili deuterisani analog u odgovarajućem kontejneru. Kontejner može biti bočica, tegla, ampula, prethodno napunjen špric i vrećica za intravenoznu upotrebu.
5. Farmaceutske Kompozicije i Načini Administracije
[0170] Jedinjenja koja su ovde data se obično administriraju u obliku farmaceutskih kompozicija. Dakle, ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, smešu stereoizomera ili deuterisani analog i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih vehikuluma izabranih od nosača, ađuvansa i ekscipijenata. Pogodni farmaceutski prihvatljivi vehikulumi mogu uključivati, na primer, inertne čvrste diluente i punioce, diluente, uključujući sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače, pojačivače permeacije, solubilizere i adjuvanse. Takve kompozicije se pripremaju na način dobro poznat u farmaceutskoj struci. Videti, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); i Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
[0171] Farmaceutske kompozicije se mogu administrirati u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Farmaceutska kompozicija se može primeniti različitim metodama uključujući, na primer, rektalne, bukalne, intranazalne i transdermalne puteve. U određenim realizacijama, farmaceutska kompozicija može biti administrirana intraarterijskom injekcijom, intravenozno, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, subkutano, oralno, lokalno ili kao inhalant.
[0172] Jedan način administracije je parenteralni, na primer, injekcijom. Oblici u koje ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti inkorporirane za administriranje injekcijom uključuju, na primer, vodene ili uljne suspenzije, ili emulzije, sa susamovim uljem, kukuruznim uljem, uljem semena pamuka ili uljem kikirikija, kao i eliksire, manitol, dekstrozu, ili sterilni vodeni rastvor, i slične farmaceutske nosače.
[0173] Oralna administracija može biti drugi način za administriranje ovde opisanih jedinjenja. Administracija može biti putem, na primer, kapsula ili enterički obloženih tableta. U pravljenju farmaceutskih kompozicija koje uključuju najmanje jedno ovde opisano jedinjenje ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, mešavinu stereoizomera ili njihov deuterisani analog, aktivni sastojak se obično razblažuje ekscipijensom i/ili nalazi u takvom nosaču koji može biti u obliku kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao diluent, on može biti u obliku čvrstog, polučvrstog ili tečnog materijala, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, saketa, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (u čvrstom ili tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, sterilnih rastvora za injekcije i sterilno upakovanih praškova.
[0174] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akacija, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, strilnu vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatore i sredstva za suspendovanje; konzervanse kao što su metil i propilhidroksibenzoati; zaslađivače; i arome.
[0175] Kompozicije koje uključuju najmanje jedno ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, mešavinu stereoizomera, ili njihov deuterisani analog mogu biti formulisani tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon administracije subjektu primenom postupaka poznatih u tehnici. Sistemi za isporuku leka sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu primenu uključuju sisteme osmotske pumpe i sisteme za rastvaranje koji sadrže rezervoare obložene polimerom ili formulacije lek-polimer matriks. Transdermalni flasteri se mogu koristiti za obezbeđivanje kontinuirane ili diskontinualne infuzije ovde opisanih jedinjenja u kontrolisanim količinama. Transdermalni flasteri mogu biti napravljeni za kontinuirano, pulsirajuće ili isporuku na zahtev, farmaceutskih agenasa.
[0176] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak može da se pomeša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu ovde opisanog jedinjenja ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, smešu stereoizomera ili njihov deuterisani analog. Kada se poziva na ove preformulacione kompozicije kao homogene, aktivni sastojak se može ravnomerno dispergovati u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.
[0177] Tablete ili pilule ovde opisanih jedinjenja mogu biti obložene ili na drugi način sjedinjene da bi se obezbedio dozni oblik koji daje prednost produženog dejstva, ili da se zaštiti od kiselih stanja želuca. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju i spoljnu komponentu doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da netaknuto prođe u duodenum ili da se odloži oslobađanje. Za takve enteričke slojeve ili obloge se mogu koristiti različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0178] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju mogu uključivati rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama, kompozicije se administriraju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. U drugim realizacijama, kompozicije u farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu biti nebulizovane pomoću inertnih gasova. Rastvori za nebulizaciju se mogu udahnuti direktno iz uređaja za nebulizaciju ili uređaj za nebulizaciju može biti pričvršćen za šator sa maskom za lice ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije u obliku rastvora, suspenzije ili praha se mogu administrirati, poželjno oralno ili nazalno, iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajući način.
6. Doziranje
[0179] Specifični nivo doze jedinjenja iz ove prijave za bilo kog određenog subjekta zavisiće od niza faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola, ishrane, vremena primene, načina primene i brzine izlučivanja, kombinacije lekova i ozbiljnosti određene bolesti kod subjekta koji je podvrgnut terapiji. Na primer, doza se može izraziti kao broj miligrama ovde opisanog jedinjenja po kilogramu telesne težine subjekta (mg/kg). Doze između oko 0.1 i 150 mg/kg mogu biti odgovarajuće. U nekim realizacijama, oko 0.1 i 100 mg/kg može biti prikladno. U drugim realizacijama može biti odgovarajuća doza između 0.5 i 60 mg/kg. U nekim realizacijama, doza od oko 0.0001 do oko 100 mg po kg telesne težine dnevno, od oko 0.001 do oko 50 mg jedinjenja po kg telesne težine, ili od oko 0.01 do oko 10 mg jedinjenja po kg telesne težine može biti prikladno. Normalizacija prema telesnoj težini subjekta je posebno korisna kada se prilagođavaju doze između subjekata veoma različite veličine, kao što se dešava kada se lek koristi i kod dece i kod odraslih ljudi ili kada se efektivna doza kod nehumanog subjekta, kao što je pas, pretvara u dozu pogodnu za čoveka.
[0180] Dnevna doza se takođe može opisati kao ukupna količina ovde opisanog jedinjenja koja se primenjuje po dozi ili po danu. Dnevna doza jedinjenja iz tabele 1A, tabele 1B, tabele 2A ili tabele 2B može biti između oko 1 mg i 4.000 mg, između oko 2.000 do 4.000 mg/dan, između oko 1. do 2.000 mg/dan, između oko 1 do 1000 mg/dan, između oko 10 do 500 mg/dan, između oko 20 do 500 mg/dan, između oko 50 do 300 mg/dan, između oko 75 do 200 mg/dan, ili između oko 15 do 150 mg/dan.
[0181] Kada se administrira oralno, ukupna dnevna doza za čoveka može biti između 1 mg i 1.000 mg, između oko 1.000-2.000 mg/dan, između oko 10-500 mg/dan, između oko 50-300 mg/dan, između oko 75-200 mg/dan, ili između oko 100-150 mg/dan.
[0182] Jedinjenja iz sadašnje prijave ili njihove kompozicije mogu biti administrirane jednom, dva puta, tri, četiri ili više puta dnevno, koristeći bilo koji pogodan način opisan gore.
[0183] U posebnoj realizaciiji, postupak obuhvata administriranje subjektu početne dnevne doze od oko 1 do 800 mg ovde opisanog jedinjenja i povećanje doze u koracima dok se ne postigne klinička efikasnost. Povećanja od oko 5, 10, 25, 50 ili 100 mg mogu se koristiti za povećanje doze. Doza se može povećavati dnevno, svaki drugi dan, dva puta nedeljno ili jednom nedeljno.
7. Kombinovana terapija
[0184] U drugoj realizaciji otkrića, jedinjenja se mogu administrirati u kombinaciji sa drugim agensima, uključujući (ali bez ograničenja na) jedinjenja koja su inhibitori apoptoze; inhibitori PARP poli(ADP-riboza) polimeraze; Src inhibitori; agensi za lečenje kardiovaskularnih poremećaja; hipertenzije, hiperholesterolemije i dijabetesa tipa II; antiinflamatorni agensi, antitrombotički agensi; fibrinolitički agensi; agensi protiv trombocita, agensi za smanjenje lipida, direktni inhibitori trombina; inhibitori receptora glikoproteina IIb/IIIa; blokatori kalcijumovih kanala; agensi za blokiranje beta-adrenergičkih receptora; inhibitori ciklooksigenaze (npr. COX-1 i COX-2); inhibitor angiotenzinskog sistema (npr. inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE)); inhibitori renina; i/ili agensi koji se vezuju za ćelijske adhezivne molekule i inhibiraju sposobnost belih krvnih zrnaca da se vežu za takve molekule (npr. polipeptidi, poliklonska i monoklonska antitela).
[0185] U drugim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića mogu biti administrirana u kombinaciji sa dodatnim agensom koji ima aktivnost za lečenje neurodegenerativne bolesti. Na primer, u nekim realizacijama jedinjenja se administriraju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa korisnih za lečenje Parkinsonove bolesti. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je L-dopa (npr. Sinemet®), dopaminergički agonist (npr. Ropinerol ili Pramipeksol), inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT) (npr. Entakapon), inhibitor L-monoamin oksidaze (MAO) (npr. selegilin ili razagilin) ili agens koji povećava oslobađanje dopamina (npr. Zonisamid).
[0186] Ovo otkriće takođe obezbeđuje kombinacije dva ili više jedinjenja koja inhibiraju ćelijsku nekrozu (npr. jedinjenje kao što je ovde otkriveno i dodatni agens za inhibiciju nekroze). Ovo otkriće takođe obezbeđuje kombinacije jednog ili više jedinjenja koja inhibiraju ćelijsku nekrozu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa ili jedinjenja (npr. druga terapeutska jedinjenja za lečenje bolesti, stanja ili infekcije).
8. Sinteza jedinjenja
[0187] Ova jedinjenja se mogu pripremiti korišćenjem metoda koje su ovde otkrivene i njihovih rutinskih modifikacija, što će biti očigledno s obzirom na ovo otkriće i metode dobro poznate u tehnici. Konvencionalne i dobro poznate sintetičke metode mogu se koristiti kao dodatak ovde iznetim saznanjima. Sinteza tipičnih jedinjenja koja su ovde opisana može se izvršiti kao što je opisano u sledećim primerima. Ako su dostupni, reagensi se mogu kupiti komercijalno, npr. od Sigma Aldrich ili drugih dobavljača hemikalija.
[0188] Jedinjenja iz ovog otkrića mogu biti pripremljena korišćenjem metoda koje su ovde otkrivene i njihovih rutinskih modifikacija koje će biti očigledne s obzirom na ovo otkriće i metode dobro poznate u tehnici. Konvencionalne i dobro poznate metode sinteze se mogu koristiti kao dodatak ovde iznetim saznanjima. Sinteza jedinjenja koja su ovde opisana se može izvršiti kao što je opisano u sledećim primerima. Ako su dostupni, reagensi se mogu kupiti komercijalno, npr. od Sigma Aldrich ili drugih dobavljača hemikalija.
[0189] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena od lako dostupnih polaznih materijala korišćenjem, na primer, sledećih opštih metoda i procedura. Biće cenjeno da kada su dati tipični ili poželjni uslovi procesa (tj. temperature reakcije, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), mogu biti korišćeni i drugi uslovi procesa osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali stručnjak u ovoj oblasti takve uslove može odrediti rutinskim procedurama optimizacije.
[0190] Pored toga, kao što će biti očigledno stručnjacima, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne da bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe pretrpe neželjene reakcije. Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe kao i pogodni uslovi za zaštitu i uklanjanje zaštite određenih funkcionalnih grupa su dobro poznati u tehnici. Na primer, brojne zaštitne grupe su opisane u Wuts, P.G.M., Greene, T.W., & Greene, T.W. (2006). Grinove zaštitne grupe u organskoj sintezi. Hoboken, N. J., Wiley-Interscience, i reference koje su tamo citirane.
[0191] Osim toga, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara. Shodno tome, ako se želi, takva jedinjenja se mogu pripremiti ili izolovati kao čisti stereoizomeri, tj. kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri ili kao smeše obogaćene stereoizomerom. Svi takvi stereoizomeri (i obogaćene smeše) su uključeni u obim ovog otkrića, osim ako nije drugačije naznačeno. Čisti stereoizomeri (ili obogaćene smeše) se mogu pripremiti korišćenjem, na primer, optički aktivnih polaznih materijala ili stereoselektivnih reagenasa dobro poznatih u tehnici. Alternativno, racemske smeše takvih jedinjenja mogu da se razdvoje korišćenjem, na primer, hiralne kolonske hromatografije, agensa za razdvajanje hirala i slično.
[0192] Polazni materijali za sledeće reakcije su opšte poznata jedinjenja ili mogu biti pripremljena poznatim postupcima ili njihovim očiglednim modifikacijama. Na primer, mnogi od polaznih materijala su dostupni kod komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA)). Drugi se mogu pripremiti postupcima ili njihovim očiglednim modifikacijama, opisanim u standardnim referentnim tekstovima kao što su Fieser i Fieserovi reagensi za organsku sintezu, Tomovi 1-15 (John Wiley, i Sinovi, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Tomovi 1-5 i Dodaci (Elsevier Science Publishers, 1989) organske Reakcije, Tomovi 1-40 (John Wiley, i Sinovi, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John John Wiley, i Sinovi, 5. izdanje, 2001) i Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0193] Izrazi "rastvarač", "inertni organski rastvarač" ili "inertni rastvarač" se odnose na rastvarač inertan pod uslovima reakcije koja je opisana u vezi sa njim (uključujući, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), hloroform, metilen hlorid (ili dihlorometan), dietil etar, metanol, piridin i slično). Osim ako nije drugačije navedeno, rastvarači koji se koriste u reakcijama iz ovog otkrića su inertni organski rastvarači, a reakcije se izvode pod inertnim gasom, poželjno azotom.
[0194] Termin "q. s." označava dodavanje količine dovoljne da se postigne navedena funkcija, npr. da se rastvor dovede do željene zapremine (tj. 100%).
[0195] Takođe će biti cenjeno da u svakoj od gornjih šema, dodavanje bilo kog supstituenta može dovesti do proizvodnje određenog broja izomernih proizvoda (uključujući, ali ne ograničavajući se na, enantiomere ili jedan ili više dijastereomera) bilo kojeg ili svih koji se mogu izolovati i prečistiti korišćenjem konvencionalnih tehnika. Kada su poželjna enantiomerno čista ili obogaćena jedinjenja, hiralna hromatografija i/ili enantiomerno čisti ili obogaćeni polazni materijali se mogu koristiti kao što se uobičajeno koristi u tehnici ili kako je opisano u Primerima.
Generalna Sinteza
[0196] Sledeća Generalna Reakciona Šema I ilustruje generalni metod pravljenja jedinjenja koja su ovde otkrivena.
Šema 1
[0197] Pozivajući se na Generalnu Reakcionu Šemu I, jedinjenja formule (X) se pripremaju kuplovanjem supstituisanog pirimidina sa formulom (Y) sa aminom formule (Z), gde su R<2>, R<3>, prsten B i m definisani kao u bilo kojoj od ovde datih formula ili specifičnim jedinjenjima prikazanim u Tabeli 1A, Tabeli 1B, Tabeli 2A ili Tabeli 2B, a X je odlazeća grupa. U određenim realizacijama, X je halo. Odgovarajuća jedinjenja formule (Y) ili (Z) mogu biti pripremljena prema specifičnijim metodama opisanim u Primerima koji slede ili metodama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Kuplovanje jedinjenja formule (Y) i (Z) u prisustvu kiseline, daje jedinjenje formule (X). U nekim realizacijama, kiselina je toluen sulfonska kiselina ili trifluorosirćetna kiselina. U nekim realizacijama, kuplovanje jedinjenja formule (Y) i (Z) u prisustvu baze daje jedinjenje formule (X). U nekim realizacijama, baza je trietilamin.
[0198] U jednoj realizaciji, obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (X) koji obuhvata kuplovanje jedinjenja formule (Y) sa jedinjenjem formule (Z) pod uslovima da se dobije jedinjenje formule (X), gde R1, R2, R3, prsten B i m su definisani kao u bilo kojoj od ovde datih formula ili specifičnim jedinjenjima prikazanim u Tabeli 1A, Tabeli 1B, Tabeli 2A ili Tabeli 2B, a X je odlazeća grupa. U određenim realizacijama, X je halo.
[0199] Kada nisu komercijalno dostupni, amini formule (Z) se mogu pripremiti od komercijalno dostupnih polaznih materijala. Na primer, u određenim realizacijama, amini formule (Z) se mogu dobiti redukcijom odgovarajućeg nitro supstituisanog jedinjenja. Amini formule (Z) se tipično funkcionalizuju pre kuplovanja sa supstituisanim pirimidinom formule (Y). Kada je poželjan određeni stereoizomer (npr. cis- ili trans-stereoizomer formule III, IIIA ili IIIB), može se pripremiti pojedinačni stereoizomer odgovarajućeg amina pre kuplovanja sa supstituisanim pirimidinom formule (Y). Svaki od cis- i trans-stereoizomera se može pripremiti selektivnim invertovanjem stereohemije pre instaliranja cijano dela molekula na ciklobutil prsten. U određenim realizacijama, amini formule (Z) se pripremaju putem 1,3-dipolarnih reakcija cikloadicije korišćenjem odgovarajuće funkcionalizovanih polaznih materijala. Dalja funkcionalizacija ili interkonverzija funkcionalnih grupa se može izvršiti pre ili posle reakcije cikloadicije.
[0200] U određenim realizacijama, jedinjenja formule la mogu biti pripremljena prema Šemi II.
[0201] Pozivajući se na opštu reakcionu šemu II, jedinjenja formule (2-3) se mogu pripremiti kuplovanjem odgovarajuće supstituisanog triazola (2-1) supstituisani estar (2-2). Konverzija estra jedinjenja (2-3) u jedinjenje αcijanoketona (2-4) može se postići pod uslovima reakcije supstitucije korišćenjem jake baze (npr. butillitijum) i acetonitrila. Kontaktiranjem jedinjenja (2-4) sa odgovarajuće supstituisanim hidrazinom (2-5) ili njegovom soli, daje amin formule (2-6). Kuplovanje amina formule (2-6) sa odgovarajuće supstituisanim pirimidinom formule (I) se može postići prema Šemi I, čime se dobijaju jedinjenja formule la.
PRIMERI
[0202] Sledeći primeri su uključeni da demonstriraju specifične realizacije otkrića. Stručnjaci u ovoj oblasti treba da razumeju da tehnike otkrivene u primerima koji slede predstavljaju tehnike koje dobro funkcionišu u praksi otkrivanja, i stoga se može smatrati da predstavlja specifične načine za njegovu praksu. Međutim, stručnjaci u ovoj oblasti bi, u svetlu sadašnjeg otkrića, trebalo da razumeju da se mnoge promene mogu napraviti u konkretnim rešenjima koja su otkrivena i da se dalje dobija približan ili sličan rezultat bez odstupanja od obima otkrića.
Opšte Eksperimentalne Metode:
[0203] Sve nevodene reakcije su izvedene u staklenom posuđu sušenom u peći ili na plamenu u atmosferi azota. Sve hemikalije su kupljene kod komercijalnih prodavaca i korišćene kao takve, osim ako nije drugačije naznačeno. Reakcije su magnetno mešane i praćene tankoslojnom hromatografijom (TLC) sa 250 µm pločama prethodno obloženim silika gelom, vizuelizovanim ili sa UV ili u jodnoj komori. Fleš kolonska hromatografija je izvedena korišćenjem silika gela (100-200 mesh). Registrovani su hemijski pomaci u odnosu na hloroform (δ7.26), metanol (δ3.31) ili DMSO (δ2.50) za<1>H NMR. HPLC analiza je obavljena na Shimadzu 20AB HPLC sistemu sa detektorom sa nizom fotodioda i kolonom Luna-C18(2) 2,0x50mm, 5um pri brzini protoka od 1.2 mL/min sa gradijentom rastvarača Mobilna faza A (MPA, H2O+0.037 % (v/v) TFA): Mobilna faza B (MPB, ACN+0.018 % (v/v) TFA) (0.01 min, 10% MPB; 4 min, 80% MPB; 4.9 min, 80% MPB; 4.92 min, 10% MPB; 5.5 min, 10% MPB). LCMS je detektovan na 220 i 254 nm ili je korišćen detektor raspršivanja svjetlosti (ELSD) kao i pozitivnom elektrosprej jonizacijom (MS). Polupreparativna HPLC je izvedena u kiselim ili neutralnim uslovima. Kisela: Luna C18 100330 mm, 5µm; MPA: HCl/H2O=0.04%, ili mravlja kiselina/H2O=0,2% (v/v); MPB: ACN. neutralan: Waters Xbridge 150325, 5mm: MPA: 10mM NH4HCO3u H2O; MPB: ACN. Gradijent za oba uslova: 10% MPB do 80% MPB u roku od 12 minuta pri brzini protoka od 20 mL/min, zatim 100% MPB tokom 2 minuta, 10% MPB tokom 2 minuta, UV detektor. SFC analiza je izvedena na Thar analitičkom SFC sistemu sa UV/Vis detektorom i nizom hiralnih kolona AD-3, ASH, OJ-3, OD-3, AY-3 i IC-3, 4.6x100mm, 3um kolonu pri brzini protoka od 4 mL/min sa gradijentom rastvarača Mobilna faza A (MPA, CO2): Mobilna faza B (MPB, MeOH+0.05 % (v/v) IPAm) (0.01 min, 10% MPB; 3 min, 40% MPB; 3.5 min, 40% MPB; 3.56-5 min, 10% MPB). Preparativna SFC je izvedena na Thar 80 preparativnom SFC sistemu sa UV/Vis detektorom i nizom hiralnih preparativnih kolona uključujući AD-H, AS-H, OJ-H, OD-H, AY-H i IC-H, 30x250 mm, 5um kolonu pri brzini protoka od 65 mL/min sa gradijentom rastvarača Mobilna faza A (MPA, CO2): Mobilna faza B (MPB, MeOH+0,1 % (v/v) NH3H2O) (0.01 min, 10% MPB; 5 min, 40% MPB; 6 min, 40% MPB; 6.1-10 min, 10% MPB).
[0204] Jedinjenja su imenovana korišćenjem ChemBioDraw Ultra 13.0 ili hemaksona.
Priprema jedinjenja
[0205] Tamo gde priprema početnih materijala nije opisana, oni su komercijalno dostupni, poznati u literaturi ili lako dostupni od strane stručnjaka u ovoj oblasti koriđćenjem standardnih procedura. Tamo gde je navedeno da su jedinjenja pripremljena analogno ranijim primerima ili intermedijerima, stručnjaku će biti jasno da vreme reakcije, broj ekvivalenata reagenasa i temperatura mogu biti modifikovani za svaku specifičnu reakciju i da može biti neophodno ili poželjno koristiti različite tehnike obrade ili prečišćavanja. Tamo gde se reakcije sprovode korišćenjem mikrotalasnog zračenja, mikrotalasna pećnica koja se koristi je Biotage Initiator. Stvarna isporučena snaga varira tokom reakcije kako bi se održala konstantna temperatura.
REFERENTNI PRIMER 1
Sinteza N4-etil-N2-[1-(3-izocijanociklobutil)-5-metil-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamina (26)
[0206] 3-(benziloksi) ciklobutanol: U rastvor 3-benziloksiciklobutanona (125 g, 709.38 mmol) u MeOH (1,5 L) je uz mešanje dodavan NaBH4(26.84 g, 709.38 mmol) u porcijama na -20°C pod N2tokom perioda od 4 h. Posle dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje na 25 °C i mešana 30 min. Smeši je dodata voda (50 mL) i mešana je 30 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. (Dve serije iste razmere su kombinovane za hemijsku obradu.) Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 6:1) da bi se dobio (1S,3S)-3-(benziloksi)ciklobutanol kao bezbojno ulje.
[0207] 1-(3-(benziloksi)ciklobutil)-4-nitro-1H-pirazol: U smešu (1S,3S)-3-(benziloksi)ciklobutanola (250 g, 1.40 mol) i 4-nitro-1H-pirazola (158.3 g, 1.40 mol) u THF (5 L) je dodat PPh3(477.37 g, 1.82 mol) i DIAD (368.02 g, 1.82 mol, 353.87 mL) u kapima na 0°C pod N2. Posle dodavanja, smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je triturisan sa PE:EtOAc=2:1 (2 L) i filtriran. Filterski kolač je ispran sa PE:EtOAc=2:1 (2 x 1 L) i kombinovani filtrati su koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc=6:1) da bi se dobio 1-((1R,3R)-3-(benziloksi)ciklobutil)-4-nitro-1H-pirazol kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT 0.851 min, m/z = 274.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41- 4.47 (m, 1H), 2.63-2.84 (m, 4H).
[0208] 1-(3-(benziloksi)ciklobutil)-5-hloro-4-nitro-1H-pirazol: U rastvor 1-((1R,3R)-3-(benziloksi) ciklobutil)-4-nitro-1H-pirazola (80 g, 292.73 mmol) u THF (1.6 L) je dodavan LiHMDS (1 M, 567.90 mL) u kapima na -75 °C pod N2tokom perioda od 1 h. Posle dodavanja, smeša je mešana 1 h, a zatim je u kapima dodavan rastvor 1,1,1,2,2,2-heksahloroetana (83.16 g, 351.28 mmol) u THF (200 mL) na -78°C. Smeša je mešana 1 h na -78 °C. Smeša je sipana u vodeni rastvor NH4CI (1.5 L). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 500 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (1 L), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 10:1) da bi se dobio 1-((1R,3R)-3-(benziloksi) ciklobutil)-5-hloro-4-nitro-1H-pirazol kao bela čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H).
[0209] 1-(3-(benziloksi) ciklobutil)-5-metil-4-nitro-lH-pirazol: U smešu 1-((1R, 3R)-3-(benziloksi) ciklobutil)-5-hloro-4-nitro-1H-pirazola (65 g, 211.22 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4, 6-trioksatriborinana (212.12 g, 844.90 mmol, 235.69 mL) i Na2CO3(44.78 g, 422.45 mmol) u 1,4-dioksanu (1,5 L) i H2O (150 mLppf) je dodat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27.6 g, 33.80 mmol) na 25 °C pod N2. Smeša je zatim zagrejana na 100 °C i mešana 40 h. Smeša je ohlađena na 25 °C i koncentrovana pod sniženim pritiskom do suvog. Ostatak je rastvoren u PE: EtOAc = 2:1 (2 L), a zatim je dodat anhidrovani Na2SO4(100 g), celit (100 g) i mešan 30 min. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filterski kolač je ispran sa PE:EtOAc = 2:1 (2 x 1 L) i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 10:1) da bi se dobio 1-((1R,3R)-3-(benziloksi)ciklobutil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol kao bela čvrsta materija. LCMS: RT 0.844 min, m/z = 288.2 [M+H]<+>.
[0210] 3-(5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) ciklobutanol: U rastvor 1-((1R,3R)-3-(benziloksi) ciklobutil)-5-metil-4 -nitro-1H-pirazol (59.5 g, 207.09 mmol) u DCM (1.2 L) je dodat BCl3(1 M, 621.27 mL) u kapima na 0°C pod N2tokom perioda od 2 h. Smeša je zatim mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (600 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 600 mL). Kombinovana organska faza je isprana vodenim rastvorom NaHCO3(500 mL), slanim rastvorom (500 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. (Četiri serije iste razmere su kombinovane za hemijsku obradu) Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 1:1) da bi se dobio (1R,3R)-3-(5-metil-4-nitro-1H -pirazol-1-il) ciklobutanol kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br d, J=4.63 Hz, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 2H), 2.59-2.66 (m, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.38 (br s, 1H).
[0211] 1-(3-jodciklobutil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol: U smešu (1R,3R)-3-(5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1- il) ciklobutanola (70 g, 354.99 mmol), PPh3(139.66 g, 532.49 mmol) i imidazola (36.25 g, 532.49 mmol) u THF (1.2 L) u kapima je dodavan rastvor J2(135.15 g, 495 mmol) 200 mL) na 0 °C pod N2. Posle toga smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (500 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (500 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 10:1) da bi se dobio 1-((1R,3R)-3-jodciklobutil)-5-metil-4-nitro-lH-pirazol kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, IH), 4.61-4.83 (m, 1H), 4.12-4.34 (m, 1H), 3.09-3.36 (m, 4H), 2.61 (s, 3H).
[0212] 3-(5-metil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklobutan karbonitril: U rastvor 1-(3-jodciklobutil)-5-metil-4-nitropirazola (2 g, 6.51 mmol) u DMF (30 mL) je dodat KCN (2.5 g, 39.06 mmol) na 0°C. Zatim je smeša mešana na 70°C tokom 2 dana. Smeša je razblažena vodom (60 mL), ekstrahovana sa EtOAc (4 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:0 do 1:1) da bi se dobio 3-(5-metil-4-nitropirazol-1-il)ciklobutankarbonitril kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT 1.066 min, m/z = 207.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 5. (quin, J=7.81 Hz, 1 H), 3.32 - 3.47 (m, 1 H), 3.08 - 3.21 (m, 2 H), 2.85 -2.95 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 1.59 (s, 1H).
[0213] 3-(4-amino-5-metil-pirazol-1-il) ciklobutankarbonitril: U smešu 3-(5-metil-4-nitro-pirazol-1-il) ciklobutan karbonitrila (200 mg, 969.93 µmol), NH4Cl (259 mg, 4.85 mmol) u smeši EtOH (4.8 mL) i H2O (1.2 mL) je dodat Fe (270 mg, 4.85 mmol) na 15°C. Smeša je mešana na 80°C tokom 2 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa EtOAc (10 k 5 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 3-(4-amino-5-metilpirazol-1-il) ciklobutankarbonitril. LCMS: RT 0.101 min, m/z = 177.2 [M+H]<+>.
[0214] 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amin: U rastvor 2,4-dihloro-5-(trifluorometil) pirimidina (70 g, 322.61 mmol) u THF (1.4 L) je u kapima dodavan rastvor etanamina (32 g, 709.74 mmol, 46.37 mL) u THF (100 mL) na 0°C pod N2tokom perioda od 1 h. Posle dodavanja, smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je triturisan sa DCM (200 mL) i filtriran. Filtrat je rekristalizovan sa n-heptanom (600 mL) i MTBE (400 mL). Precipitatna faza je bila sirup. Tečnost je odbačena. Ostatak u obliku sirupa je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 20:1) da bi se dobio 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22-8.27 (m, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.22 Hz, 3H). HPLC: RT: 2.68 min.
[0215] N4-etil-N2-[1-(3-izocijanociklobutil)-5-metil-pirazol-4-il]-5- (trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin: Smeša 1-(3-izocijanociklobutil)-5-metil-pirazol-4-amina (170 mg, 964.70 µmol), 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amina (217 mg, 964.70 µmol,), p-TsOH.H2O (55 mg, 289.41 µmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 90°C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (20 mL), ekstrahovan sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC (DCM:MeOH = 15:1) da bi se dobio N4-etil-N2-[1-(3-izocijanociklobutil)-5-metil-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil )pirimidin-2,4-diamin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.65 - 7.93 (m, 1 H), 6.15 - 6.60 (m, 1 H), 4.91 - 5.15 (m, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 2.75 - 2.89 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.61 (br s, 1 H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H). HPLC: RT: 1.73 min. MS: m/z = 366.2 [M+H]<+>.
PRIMER 2
Sinteza [9]N4-etil-N2-[1-(<2>H3)) metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) propan-2-il]-1H-pirazola -5-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin (34)
[0216] Etil 2-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoat: U smešu 2H-triazola (20 g, 289.56 mmol) u DMF (200 mL), je dodat t-BuOK (48.74 g, 434.34 mmol) na 0°C. Posle dodavanja, etil 2-bromo-2-metil-propanoata (78.63 g, 434.34 mmol) je dodavan u kapima na 0 °C, zatim je smeša mešana na 25 °C tokom 3 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (70 mL) i mešana 5 min. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (2 x 200 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 3:1) da bi se dobio etil 2-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propanoat i izomer etil 2-metil- 2-(2H-1,2,3-triazol-1-il)propanoat. LCMS: RT 0.565 min, m/z = 184.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.64 (s, 2 H), 4.12-4.18 (m, 2 H), 1.95 (s, 6 H), 1.18 (t, J=7.28 Hz, 3 H). Neželjeni izomer, etil 2-metil-2-(1H-1,2, 3-triazol-1-il)propanoat.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.70 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 4.14-4.19 (m, 2 H), 1.94 (s, 6 H), 1.20 (t, J=7.28 Hz, 3 H).
[0217] 4-metil-3-okso-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pentannitril: U smešu MeCN (96.88 mg, 2.36 mmol) u THF (10 mL) u kapima je dodavan n-BuLi (2.5 M, 0.94 mL) na -78°C pod N2. Posle 0.5 h, ukapavanjem je dodat etil 2-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-1-il)propanoat (200 mg, 2.36 mmol) tokom 1 h na -78 °C, a zatim je reakcija mešana na -78 °C tokom 2 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (20 mL) i mešana 5 min. Smeša je podešena na pH = 5-6 pomoću HCl (1 M). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (10 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 10:1 do 1:1) da bi se dobio 4-metil-3-okso-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pentannitril . LCMS: RT 0.945 min, m/z = 179.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.76 (s, 1 H), 3.11 (s, 2 H), 1.90 (s, 6 H).
[0218] 1-(<2>H3)metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-2-il]-1H-pirazol-5-amin: U rastvor 2 (250 mg, 1,4 mmol), trideuteriometilhidrazina (512.4 mg, 4.2 mmol 2HCl, 3 ekv.) u EtOH (20 mL) je dodat u kapima TEA (992 mg, 9.8 mmol, 1.36 mL, 7 ekv.) na 70 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana na 95 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ostatak, koji je razblažen sa H2O (5 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 3 5 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(<2>H3)metil-3 -[2-(2H-1,2, 3-triazol-2-il)propan-2-il]-lH-pirazol-5-amin. LCMS: RT 0.236 min, m/z = 210.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.61 (s, IH), 5.25 (s, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 2.05 (s, 3 H).
[0219] N4-etil-N2-[1-(<2>H3)metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-2-il]-1H-pirazol-5- il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin: U rastvor 1-(<2>H3)metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propana -2-il]-1H-pirazol-5-amin (100 mg, 477.85 µmol) i 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (107.8 mg, 477.85 µmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat p-TsOH (24.69 mg, 143.36 µmol). Smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa H2O (5 mL) i podešen na pH = 8-9 sa aq. NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 8 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) i trituracijom sa n-heptanom da bi se dobio N4-etil-N2-[1-(<2>H3) metil-3-[2-(2H-1,2),3-triazol-2-il) propan-2-il]-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 6.73 (br s, 1H), 6.03 (s, 1 H), 5.15 (br s, 1 H ), 3.35 – 3.44 (m, 2 H), 2.11 (s, 6 H), 1.18 – 1.21 (t, J=7.28 Hz, 3 H). HPLC: RT 2.24 min, m/z: 399.2 [M+H]<+>.
PRIMER 3
Sinteza N2-[2-ciklopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-il]-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2 ,4-diamina (78)
[0220] 4-metil-3-okso-4-(triazol-2-il)pentannitril: U smešu 2H-triazola (20 g, 289. 56 mmol) u DMF (200 mL) je dodat t-BuOK (48.74 g, 434.34 mmol) u jednoj porciji na 0°C pod N2. Posle dodavanja, u kapima je dodat metil 2-bromo-2-metilpropanoat (78.63 g, 434.34 mmol, 56.16 mL). Smeša je mešana na 25 °C tokom 3 h. Ostatak je sipan u ledenu vodu (700 mL) i mešan 5 min. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc =10:1 do 3:1) da bi se dobio metil 2-metil-2-(triazol-2-il) propanoat kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.649 (s, 2H), 3.01 (s, 3 H), 1.963 (s, 6 H).
[0221] 4-metil-3-okso-4-(triazol-2-il)pentannitril: U rastvor CH3CN (485.21 mg, 11.82 mmol) u THF (20 mL) je ukapavanjem dodat n-BuLi (2.5 M, 4.73 mL) na -78 °C tokom 10 min. Posle dodavanja, smeša je mešana na ovoj temperaturi 50 min, a zatim je u kapima dodat metil 2-metil-2-(triazol-2-il)propanoat (1 g, 5.91 mmol) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (50 mL), podešena na pH=5-6 sa HCl (1N) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 10:1 do 1:1) da bi se dobio 4-metil-3-okso-4-(triazol-2-il)pentannitril kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.761 (s, 2H), 3.106 (s, 2H), 1.904 (s, 6 H).
[0222] 2-ciklopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-amin: na smešu 4-metil-3-okso-4-(triazol-2-il)pentannitril (400 mg, 2.24 mmol) i ciklopropilhidrazin dihidrohlorid (974.6 mg, 6.72 mmol) u EtOH (10 µL) je dodat HCl (12 M, 560 µL) na 25°C pod N2. Smeša je mešana na 90 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je sipan u vod. NaHCO3(10 mL) i mešan 5 min. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-TLC (PE: EtOAc = 1/1) da bi se dobio 2-ciklopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-amin kao žuto ulje .<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.756-7.722 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.616 (s, 1 H), 2.041 (s, 6 H), 1.139∼ 1.100 (m, 2 H), 1.022-1.004 (m, 2 H).
[0223] N2-[2-ciklopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-il]-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2, 4-diamin: Smeša 2-ciklopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-amina (77 mg, 331.5 µmol), 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (74.79 mg, 331.5 µmol) i p-TsOH.H2O (31.53 mg, 165.75 µmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 90 °C tokom 3 h pod N2. Reakciona smeša je ugašena sa zas. NaHCO3(10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1: 1) i dalje prečišćavanje prep-HPLC (FA) da bi se dobio N2-[2-ciklopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-il]-N4-etil- 5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.30 (br s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.24 (tt, J = 3.59, 6.95 Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.09-1.21 (m, 4H). HPLC: RT 2.61 min. MS: m/z: 422.3 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 4
Sinteza (3S)- i (3R)-3-[1-ciklopropil-5-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-3-il] -3-metil-tetrahidrofuran-2-on (143 i 144)
[0224] Terc-butil N-(1-metilciklopropil)karbamat: U smešu natrijuma (5.34 g, 232.32 mmol) u dietil karbonatu (50 mL) je dodavan rastvor tetrahidrofuran-2-ona (20 g, 232.32 mmol) u dietil karbonatu (25 mL) na 100 °C tokom perioda od 3 h. Smeša je ohlađena na 20°C i ugašena ledenim zasićenim NH4Cl, zatim podešen na pH=5 dodavanjem IN HCl. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 10:1 do 0:1) da bi se dobio etil 2oksotetrahidrofuran-3-karboksilat kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.49 (td, J = 8.47, 5.52 Hz, 1 H), 4.34 (dt, J = 8.69, 7.45 Hz, 1 H), 4.24 - 4.30 (m, 2 H), 3.55 (dd, J = 9.35, 7.59 Hz, 1 H), 2.69 (dq, J = 13.07, 7.57 Hz, 1 H), 2.51 (dddd, J = 13.08, 9.32, 7.59, 5.52 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.09 Hz, 3 H).
[0225] Etil 3-metil-2-okso-tetrahidrofuran-3-karboksilat: U rastvor etil 2-oksotetrahidrofuran-3-karboksilata (6.9 g, 43.63 mmol) u THF (150 mL) je dodat NaH (1.9). g, 47.99 mmol, čistoće 60%) na 0 °C tokom 30 min. Posle dodavanja, smeša je mešana na 20 °C tokom 30 min, a zatim je dodavan MeI (9.29 g, 65.45 mmol, 4.07 mL) u kapima na 0 °C tokom 30 min. Dobijena smeša je mešana na 20 °C tokom 10.5 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl na 0 °C i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 20:1 do 1:1) da bi se dobio etil 3-metil-2-okso-tetrahidrofuran-3-karboksilat kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.32 – 4.44 (m, 2 H) 4.24 (k, J = 7.20 Hz, 2 H), 2.76 (ddd, J = 13.01, 7.06, 4.19 Hz, 1H), 2.20 (dt, J 13.23, 8.38 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.17 Hz, 3 H).
[0226] 3-(3-metil-2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-3-okso-propannitril: U rastvor CH3CN (1.2 g, 30.03 mmol, 1.58 mL) u THF (50 mL) je dodavan u kapima n-BuLi (12.01 mL, 2.5 M) na -78 °C tokom 30 minuta pod N2. Posle dodavanja, smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 min. Smeša u obliku suspenzije je dodavana u kapima u rastvor etil 3-metil-2-okso-tetrahidrofuran-3-karboksilata (4.7 g, 27.30 mmol) u THF (50 mL) na -78 °C tokom 30 min. Dobijena smeša je zagrejana na -40 °C i mešana na -40 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjemm zas. NH4Cl na 0 °C, a zatim podešen na pH=4-5 sa IN HCl i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(3-metil-2-okso-tetrahidrofuran-3-il)-3-okso-propannitril kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.29 – 4.46 (m, 2 H), 3.79 – 4.12 (m, 2 H), 3.79 - 4.12 (m, 2 H), 3.03 (ddd, J=13.40,7.55, 6.17 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=13.73, 7.14 Hz, 1H), 1.60 (s, 3 H).
[0227] 3-(5-amino-1-ciklopropil-pirazol-3-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-on: Smeša 3-(3-metil-2-oksotetrahidrofuran-3-il)-3-okso-propannitril (200 mg, 1.2 mmol) i ciklopropilhidrazin dihidrohloridna so (174 mg, mmrol) u 1.2. je mešan na 50 °C tokom 16 h pod N2. Reakcioni rastvor je podešen na pH=7 sa zas. NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (3 3 5 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (5 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1) da bi se dobio 3-(5-amino-1-ciklopropil-pirazol-3-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-on kao žuti ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.47 (s, 1 H), 4.24 – 4.41 (m, 2 H), 3.76 – 3.94 (br, 2 H), 3.04 – 3.14 (m, 1 H), 2.89 – 3.02 (m, 1 H), 2.12 – 2.28 (m, 1 H), 1.53 (s, 3 H), 0.95 – 1.04 (m, 4 H).
[0228] (3S) i (3R) N2-[5-ciklopropil-1-[3-(triazol-2-il)ciklobutil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin -2,4-diamin: U rastvor 3-(5-amino-l-ciklopropil-pirazol-3-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona (90 mg, 406,76 µmol) u 1, 4-dioksanu (5 mL) je dodat 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin (91.77 mg, 406.76 µmol) i p-TsOH (14.01 mg, 81.35 µmol). Smeša je mešana na 90 °C tokom 10 h. Reakcioni rastvor je podešen na pH=7 sa zasićenim NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (5 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen prep-TLC (PE: EtOAc = 1:1) da bi se dobile smeše enantiomera, koje su razdvojene pomoću SFC.
[0229] Prvi eluirajući izomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8,09 (s, 1 H), 7,16 (br s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,17 (br s, 1 H ), 4,20 - 4,32 (m, 2 H), 3,48 - 3,57 (m, 2 H), 3,12 - 3,20 (m, 1 H), 2,93 (ddd, J = 12,58, 6,49, 4,02 Hz, 1 H), 2,19 (dt, J = 12,58, 8,52 Hz, IH), 1,53 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,22 Hz, 3 H), 1. 02 - 1,13 (m, 4 H). HPLC: RT: 2,33 min. MS: m/z: 411,2 [M+H]<+>.
[0230] Drugi eluirajući izomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.17 (d, J = 0.75 Hz, 1 H), 7.28 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.26 (br s, 1 H), 4.28 - 4.42 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.01 (ddd, J = 12.61, 6.46, 4.02 Hz, 1 H), 2.26 (dt, J = 12.55, 8.47 Hz, 1H), 1.53 - 1.64 (m, 3 H), 1.32 (t, J = 7.22 Hz, 3 H), 1.10 - 1.21 (m, 5 H). HPLC: RT: 2.33 min. MS: mlz: 411.2 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 5
Sinteza 1-(1-ciklopropil-5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-il) pirolidin-2-ona (153)
[0231] 1-ciklopropil-1H-pirazol-3,5-diamin: Mešavina propandinitrila (6.15 g, 93.09 mmol) i ciklopropilhidrazina (9 g, 62.06 mmol, 2HCl so) u i-PHROH (10 mL) je zagrevana na 105 °C tokom 5 h. Reakcioni rastvor je ohlađen na 0 °C, podešen na pH = 7 sa zas. NaHCO3, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (DCM:MeOH = 30:1 do 10:1) da bi se dobio 1-ciklopropilpirazol-3,5diamin kao braon sirup.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.88 (s, 1 H), 3.80 (br s, 2 H), 2.98 (tt, J = 6.89, 3.47 Hz, 1 H), 2.84 (br s, 2 H ), 1.05 (dk, J = 7.86, 3.70 Hz, 2 H), 0.93 – 1.00 (m, 2 H).
[0232] N-(5-amino-1-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)-4-hlorobutanamid: U rastvor 1-ciklopropilpirazol-3,5-diamina (2.25 g, 16.28 mmol) i TEA (3.29 g, 32.56 mmol) u DCM (200 mL) je dodavan u kapima 4-hlorobutanoil hlorid (2.07 g, 14.65 mmol) na 0 °C tokom 30 min. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i mešana na 15 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa DCM:i-PrOH (V:V = 3:1, 3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 10:1 do 0:1) da bi se dobio N-(5-amino-1-ciklopropilpirazol-3-il)-4-hloro-butanamid kao žuti ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.97 (br s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.63 (t, J = 6.21 Hz, 2 H), 3.08 (tt, J=6.82, 3.59 Hz, 1 H), 2.49 (t, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.16 (kuin, J = 6.62 Hz, 2 H), 0.93 – 1.13 (m, 4 H).
[0233] 1-(5-amino-1-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-2-on: U rastvor N-(5-amino-1-ciklopropil-pirazol-3-il)- 4-hloro-butanamid (1,3 g, 5,36 mmol) u THF (390 mL) je dodavan NaH (536 mg, 13.40 mmol, čistoća 60%) na 0 °C tokom 10 min. Posle dodavanja, smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min, a zatim mešana na 15 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem aq. NH4Cl (100 mL) na 0 °C, a zatim ekstrahovana sa DCM:i-PrOH (V:V = 3:1, 3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 10:1 do 0:1) da bi se dobio 1-(5-amino-1-ciklopropil-pirazol-3-il)pirolidin-2-on kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.10 (s, 1 H), 3.89 (t, J = 7.06 Hz, 4 H), 3.10 (tt, J = 6.86, 3.61 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 8.05 Hz, 2 H), 2.11 (kuin, J = 7.61 Hz, 2 H), 1.06 – 1.12 (m, 2 H), 1.00 – 1.06 (m, 2 H).
[0234] 1-(1-ciklopropil-5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-il) pirolid-in-2-on: U rastvor 1-(5-amino-1-ciklopropil-pirazol-3-il)pirolidin-2-ona (180 mg, 872. 77 µmol) i 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (197 mg, 872.77 µmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat p-TsOH.H2O (45 mg, 261.83 µmol). Smeša je mešana na 90 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (30 mL) i podešena na pH = 8-9 sa aq. NaHCO3(10 mL) na 0 °C i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (FA) da bi se dobio 1-(1-ciklopropil-5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il) amino)-1H-pirazol-3-il) pirolidin-2-on.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 3.93 (t, J = 7.06 Hz, 2 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 2.56 (t, J = 8.16 Hz, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.15 - 1.20 (m, 2 H), 1.09 - 1.15 (m, 2 H). HPLC: RT 2.11 min. MS: m/z: 396.2 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 6
Sinteza N2-[3-ciklopropil-1-(1,1-dioksotietan-3-il)pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina (110 )
[0235] 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)tietan 1,1-dioksid: U smešu 3-ciklopropil-4-nitro-1H-pirazola (500 mg, 3.26 mmol) u DMF (15 mL) je dodat NaH (156 mg, 3.91 mmol, 60% čistoće) na 0 °C pod N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 30 min, zatim tretirana sa 3-bromotietan 1,1-dioksanom (1.01 g, 3.26 mmol) i mešana na 20 °C tokom 15.5 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (3 x 15 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:0 do 3:1), da bi se dobio 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)tietan 1,1-dioksid kao žuto ulje.
[0236] 3-ciklopropil-1-(1,1-dioksotietan-3-il)pirazol-4-amin: U rastvor 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)tietan 1,1-dioksida (160 mg, 621.91 µmol) u EtOH (8 mL) i H2O (2 mL) je dodat Fe (174 mg, 3.11 mmol) i NH4Cl (166 mg, 3.11 mmol, 108.71 µL) na 20°C. Reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 2 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran smešom rastvarača DCM i MeOH (10 mL, 10:1), filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-ciklopropil-1-(1,1-dioksotietan-3-il)pirazol -4-amin kao smeđe ulje.
[0237] N2-[3-ciklopropil-1-(1,1-dioksotietan-3-il)pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin: U rastvor 3-ciklopropil-1-(1,1-dioksotietan-3-il)pirazol-4-amina (100 mg, 439.99 µmol) i 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (99 mg, 439.99 µmol) u 1,4-dioksanu ( 5 mL) je dodat p-TsOH (15 mg, 88 µmol). Reakcioni rastvor je mešan na 80°C tokom 1 h. Smeša je podešena na pH=7 sa zasićenim NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (5 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen prep-HPLC (neutralno) da bi se dobio N2-[3-ciklopropil-1-(1,1-dioksotietan-3-il) pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 6.62 - 7.03 (m, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 5.07 (br s, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 4.58 (br s, 2 H), 3.58 (brd, J = 5.90 Hz, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.32 (br t, J = 6.78 Hz, 3 H), 0.91 - 0.98 (m, 2 H), 0.81 - 0.90 (m, 2 H). HPLC: RT: 1.92 min. MS: m/z = 417.2 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 7
Sinteza (1R,5S)-1-[1-ciklopropil-5-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-3-il]-3- oksabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (162)
[0238] Metil (1R,5S)-2-okso-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilat: Na (8.27 g, 359.52 mmol) je dodat u MeOH (500 mL) i smeša je mešana na 20 °C tokom 3 h dok se Na nije rastvorio. Dimetil propanedioat (50 g, 378.44 mmol) je dodat na 0 °C, posle 30 min, dodat je (2S)-2-(hlorometil)oksiran (31.51 g, 340.6 mmol) na 20 °C pod N2. Smeša je mešana na 90 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 45 °C. Ostatak je sipan u ledenu vodu (100 mL) i mešan 5 min. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 100:1 do 5:1) da bi se dobio metil (1R,5S)-2-okso-3-oksabiciklo [3.1.0] heksan-1-karboksilat kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.35 (dd, J = 9.37, 4.74 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 9.48 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.33 – 3.40 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 7.94, 5.18 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 5.07 Hz, 1H).
[0239] 3-okso-3-[(1R,5S)-2-okso-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-1-il]propannitril: U smešu MeCN (1.45 g, 35.22 mmol) u THF (20 mL) je dodat n-BuLi (2,5 M, 14.09 mL) na -78 °C pod N2. Posle 1 h smeša je dodata u rastvor metil (1R,5S)-2-okso-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilata (5 g, 32.02 mmol) u THF (30 mL) na - 78 °C, zatim je smeša mešana na -78 °C tokom 2 h. Smeša je sipana u aq. NH4Cl (30 mL) i mešana 5 min i podešen pH=3 sa razblaženom HCl (1N). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (30 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: MTBE = 50: 1 do 0: 1) da bi se dobio 3-okso-3-[(1R, 5S)-2-okso-3-oksabiciklo [3.1.0] heksan-1-il] propanitril kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.25 – 4.47 (m, 3 H), 4.03 – 4.15 (m, 1 H), 3.02 (dt, J = 7.99, 5.26 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 8.16, 4.41 Hz, 1H), 1.58 – 1.65 (m, 1H).
[0240] (1R,5S)-1-(5-amino-1-ciklopropil-pirazol-3-il)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-2-on: U smešu 3-okso-3-[(1R,5S)-2-okso-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-1-il]propannitril, 4.80 mg ) u i-PrOH (20 mL) dodata je so ciklopropilhidrazin dihidrohlorida (632.28 mg, 4.36 mmol) u jednom obroku na 25 °C pod N2. Smeša je mešana na 50 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u aq. NaHCO3(50 mL) i mešana 10 min. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM/MeOH (3:1, 3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (20 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-TLC (SiO2, DCM:MeOH = 20:1) da bi se dobio (1R,5S)-1-(5-amino-1-ciklopropil-pirazol-3-il)-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-2-on kao smeđe ulje. LCMS: RT 0,370 min, m/z = 220.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.76 (s, 1 H), 4.38 (dd, J = 9.15, 4.74 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 9.26 Hz, 1 H), 3.83 (br s, 2 H), 3.06 (tt, J = 6.89, 3.58 Hz, 1 H), 2.61 (dt, J = 7.72, 4.63 Hz, 1 H),1.81 (dd, J = 7.72, 4.41 Hz, 1 H), 1.24 (t, J = 4.74 Hz, 1 H), 0.94 - 1.11 (m, 4 H).
[0241] (1R,5S)-1-[1-ciklopropil-5-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-3-il]-3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-2-on: U smešu (1R,5S)-1-(5-amino-1-ciklopropil-pirazol-3-il)-3-oksabiciklo [3.1.0] heksan-2-ona (150 mg, 684.18 µmol) i 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin (154.35 mg, 684.18 µmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je dodat p-TsOH.H2O (26.03 mg, 136.84 µmol) u jednoj porciji na 20 °C pod N2. Smeša je mešana na 90 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u aq. NaHCO3(30 mL) i mešano 10 min. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (30 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (neutralno stanje) da bi se dobio (1R,5S)-1-[1-ciklopropil-5-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino] pirazol-3-il]-3-oksabiciklo[3.1.0] heksan-2-on.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 4.35 (dd, J = 9.22, 4.71 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 2 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 1.81 (dd, J = 7.72, 4.45 Hz, 1 H), 1.22 - 1.30 (m, 4 H), 0.98 - 1.12 (m, 3 H), 1.09 (br s, 1 H). HPLC: reakciono vreme: 2.17 min. MS: m/z: 409 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 8
Sinteza (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il) ciklobutankarbonitrila ( 181)
[0242] 3-[2-(3-benziloksiciklobutiliden)hidrazino]propannitril: Smeša 3-benziloksiciklobutanona (10 g, 56.75 mmol) i 3-hidrazinopropannitrila (4.83 g, 56 mmol) u EtOH (150mL) je mešana na 20°C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-[2-(3-benziloksiciklobutiliden) hidrazino] propannitril (13.81 g, sirov) kao žuto ulje. LCMS: RT 0.686 min, m/z = 244.2 [M+H]<+>.
[0243] 2-(3-benziloksiciklobutil)pirazol-3-amin: U smešu 3-[2-(3-benziloksiciklobutiliden)hidrazino] propanitrila (13.81 g, 56.76 mmol) u t-BuOH (130 mL) je dodat t-BuONa (5.45 g, 56.76 mmol) pod N2. Smeša je mešana na 110 °C tokom 3 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Organska faza je podešena na pH=3 sa 2N HCl i isprana vodom (3 x 100 mL). Vodena faza je podešena na pH = 8 sa 6 N NaOH, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL), isprana slanim rastvorom (100 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 2-(3-benziloksi-ciklobutil) pirazol -3-amin kao žuto ulje. LCMS: RT 0.625 min, m/z = 244.2 [M+H]<+>.
[0244] 3-(5-aminopirazol-1-il)ciklobutanol: U rastvor 2-(3-benziloksiciklobutil)pirazol-3-amina (5 g, 20.55 mmol) u DCM (200 mL) je dodat BCl3 (1 M, 8.02 mL) na 0 °C pod N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Smeša je sipana u zasićeni NaHCO3(200 mL) i vodena faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran sa DCM:MeOH (v:v = 10:1, 100 mL), filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(5-aminopirazol-1-il)ciklobutanol kao žuto ulje. LCMS: RT 0.096 min, m/z = 154.1 [M+H]<+>.
[0245] (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il) ciklobutanol i (1R,3R))-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il) ciklobutanol: U smešu 3-(5-aminopirazol-1-il)ciklobutanola (2.2 g, 14.36 mmol) u NMP (22 mL) je dodat 2-hloro-N-etil-5-(tri-fluorometil)pirimidin-4-amin (2.59 g, 11.49 mmol) i p-TsOH.H2O (819.59 mg, 4.31 mmol) u jednoj porciji na 20 °C pod N2. Smeša je zatim zagrejana na 100 °C i mešana 16 h. Smeša je ohlađena na 20 °C, sipana u vodu (150 mL) i podešena na pH = 7-8 vodenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (50 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM:Me-OH = 30:1) da se dobije smeša (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidina)-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol i (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol kao žuta guma.
[0246] (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil metansulfonat(1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il) ciklobutil metansulfonat: U smešu (1S,3S) )-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutanol i (1r,3r)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutano (2 g, 5.84 mmol) u DCM (40 mL) je dodat TEA (709.14 mg, 7.01 mmol) i MsCl (802.77 mg, 7.01 mmol) na 0 °C pod N2. Smeša je zatim mešana na 0 °C još 1 h. Smeši je dodata voda (10 mL) i mešana je 3 min. Organska faza je odvojena, isprana slanim rastvorom (10 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM:MeOH = 30:1) da bi se dobila smeša (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2)-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil metansulfonat i (1R, 3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil metansulfonat kao žuto ulje.
[0247] (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il) ciklobutankarbonitril: U smešu (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil metan sulfonata i (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil metansulfonata (200 mg, 475.73 µmol) u DMSO (4 mL) je dodat 18-kraun-6 (12 mg, 47.57 µmol) i NaCN (140 mg, 2.85 mmol) na 20°C pod N2. Smeša je zatim zagrejana na 120 °C i mešana 8 h. Smeša je ohlađena na 20 °C i sipana u vodu (50 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (20 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (FA) da bi se dobio proizvod, koji je dalje prečišćen prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) da bi se dobio (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il) ciklo-butankarbonitril i nusproizvod 2-(6,7-dihidro-5,7-metanopirazolo[1,5-a] pirimidin-4(5H)-il)-N-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amin.
[0248] (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il) amino)-1H-pirazol-1-il) ciklobutan karbonitril.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.19 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 5.06 (quin, J = 7.87 Hz, 1H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.22 Hz, 3H). LCMS: RT: 0.652 min. MS: m/z: 352.1 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 9
Sinteza N2-(1-((1r,3r)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)ciklobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil- 5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamina (182) i N2-(1-((1r,3r)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)ciklobutil)- 1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina (183)
[0249] N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-)1,2,3-triazol-2-il)ciklobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin i N2-(1-(( 1R,3R)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)ciklobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4 -diamin: U smešu (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il) ciklobutil metansulfonata i (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutil metansulfonata (300 mg, 713.59 µmol) u DMF (5 mL) dodati su K2CO3(148 mg, 1.07 mmol) i 2H-triazol (74 mg, 1.07 mmol) u jednoj porciji na 20 °C pod N2. Smeša je zatim zagrejana na 120 °C i mešana 8 h. Smeša je ohlađena na 20 °C i sipana u vodu (50 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (20 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je odvojen prep-HPLC (FA uslov) da bi se dobio N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)ciklobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin i N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)ciklobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4 -etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin.
[0250] N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)ciklobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5- (trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin (182).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.61 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.29 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.50 (tt, J = 4.49, 8.69 Hz, 1H), 5.17-5.27 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.22 Hz, 3H). LCMS: RT: 0.706 min. MS: m/z: 394.3 [M+H]+.
[0251] N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)ciklobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin (183).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.28 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.18-5.27 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 5.77, 8.31, 13.65 Hz, 2H), 3.11-3.23 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.22 Hz, 3H). LCMS: RT: 0.660 min. MS: m/z: 394.2 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 10
Sinteza N2-(5-ciklopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina (105)
[0252] 2-(4-nitropirazol-1-il)pirazin: U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (1 g, 8.84 mmol) u DMF (20 mL) dodat je NaH (424 mg, 10.61 mmol, 60% čistoće) na 0 °C pod N2. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Zatim je dodat hloropirazin (1.01 g, 8.84 mmol, 790.99 µL) na 0 °C i smeša je zagrevana na 80 °C i mešana 12 sati. Smeša je ohlađena na 20 °C, ugašena hladnim vodenim zas. rastvorom NH4CI (60 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (3 x 15 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 10:1 do 0:1) da bi se dobio 2-(4-nitropirazol-1-il)pirazin kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.54 (s, 1 H), 9.31 (d, J = 1.13 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.70 - 8.74 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 2.45, 1.32 Hz, 1 H).
[0253] 2-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)pirazin: U rastvor 2-(4-nitropirazol-1-il)pirazina (0,78 g, 4,08 mmol) u THF (15 mL) ) je dodat LiHMDS (1 M, 4,49 mmol, 4,49 mL) na -78 °C pod N2. Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta, zatim je dodat rastvor 1,1,1,2,2,2-heksahloroetana (1,06 g, 4,49 mmol, 508,45 µL) u THF (10 mL) na - 78 °C pod N2i smeša je mešana 3,5 h. Smeša je ugašena hladnom vodenom zas. NH4CI (30 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3310 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (10 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 10:1 do 1:1) da bi se dobio 2-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)pirazin kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT 1,066 min. MS m/z = 226.0 [M+H]<+>.
[0254] 2-(5-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)pirazin: U smešu 2-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)pirazina (200 mg, 886.56 µmol) i ciklopropilborna kiselina (380 mg, 4.43 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat KF (154 mg, 2.66 mmol) i Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(145 mg, 177.31 µmol) na 20 pod N2. Smeša je zagrejana na 110 °C i mešana 12 h. Smeša je ohlađena na 20 °C i filtrirana. Ostatku je dodata voda (15 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (8 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 10:1 do 0:1) da bi se dobio 2-(5-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)pirazin.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 2.38 Hz, 1 H), 8.56 – 8.61 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 2.36 (tt, J = 8.52, 5.79 Hz, 1H), 1.07 – 1.17 (m, 2 H), -0.17 (tt, J = 8.96, 5.91 Hz, 2 H).
[0255] 5-ciklopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-amin: U rastvor 2-(5-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il) pirazina (240 mg, 1,04 mmol) u EtOH (16 mL) i H2O (4 mL) dodat je NH4Cl (277 mg, 5.19 mmol) i Fe (290 mg, 5.19 mmol) na 20 °C. Smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 2 h. Smeša je ohlađena na 20 °C, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran sa DCM:MeOH (10 mL, v:v = 10:1), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-ciklopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-amin kao smeđe ulje. LCMS: RT 0.711 min. MS m/z = 202.1 [M+H]<+>.
[0256] N2-(5-ciklopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin: U smešu 5-ciklopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-amina (100 mg, 496,95 µmol) i 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (112 mg, 496.95 µmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je dodat p-TsOH.H2O (34 mg, 198.78 µmol) na 20 °C. Smeša je zagrejana do 90 °C i mešana 2 h. Smeša je ohlađena na 20 °C, dodata je voda (10 mL) i podešena na pH = 7-8 pomoću zas. NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (2 x 5 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 10:1 do 0:1) da bi se dobio N2-(5-ciklopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin.<1>H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 8.04 (br s, 2 H), 3.53 (q, J = 6.82 Hz, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 1 H), 1.20 (br t, J = 7.03 Hz, 3 H), 0.91 (br d, J = 6.90 Hz, 2 H), 0.55 (br d, J = 4.77 Hz, 2 H). HPLC: RT: 2.06 min. MS: m/z: 391.2 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 11
Sinteza (3S)-3-[3-ciklopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-1-il]-3-metil- tetrahidrofuran-2-ona i (3R)-3-[3-ciklopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]pirazol-1-il]-3-metil -tetrahidrofuran-2-ona (113 i 122)
[0257] 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-on: U rastvor 3-ciklopropil-4-nitro-1H -pirazola (1 g, 6.53 mmol) u DMF (10 mL) je dodat NaH (313 mg, 7.84 mmol, 60% čistoće) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 30 min, zatim tretirana sa 3-bromotetrahidrofuran-2-onom (1.19 g, 7.18 mmol, 670 µL) i mešana 15.5 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (3 x 10 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc =1:0 do 1:1) da bi se dobio 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-on kao žuto ulje .<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 4.96 (t, J = 9.16 Hz, 1 H), 4.65 (td, J = 8.88, 3.45 Hz, 1 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 2.95 (dq, J = 13.25, 8.92 Hz, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 1.01 - 1.09 (m, 2 H), 0.93 - 1.01 (m, 2 H). LCMS: RT 0.746 min, m/z = 252.1 [M+H]<+>.
[0258] 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-on: U rastvor 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-) il)tetrahidrofuran-2-ona (780 mg, 3.29 mmol) u THF (15 mL) je dodat LDA (4.93 mmol, 2 M, 2.47 mL) na -78 °C pod N2. Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min, zatim tretirana sa MeI (700 mg, 4.93 mmol, 307 µL) na -78 °C, zagrejana na 0 °C i mešana 1.5 h. Smeša je sipana u zas. NH4Cl (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (5 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:0 do 1:1) da bi se dobio 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-on kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.55 (td, J = 8.53, 5.77 Hz, 1 H), 4.38 - 4.48 (m, 1 H), 3.12 -3.22 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 2.49 (ddd, J = 13.49, 7.59, 5.90 Hz, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 1.00 - 1.09 (m, 2 H), 0.90 - 1.00 (m, 3 H). LCMS: RT 0.746 min, m/z = 252.1 [M+H]<+>.
[0259] 3-(4-amino-3-ciklopropil-pirazol-1-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-on: U rastvor 3-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-)il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-on (555 mg, 2.21 mmol) u MeOH (15 mL) je dodat Pd-C (10%, 220 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod sniženim pritiskom i pročišćena sa H2tri puta. Smeša je mešana pod H2(15 psi) na 20°C tokom 2 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(4-amino-3-ciklopropil-pirazol-1-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-on kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 1 H), 4.43 -4.51 (m, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.25 (ddd, J = 13.05, 7.53, 5.02 Hz, 1 H), 2.91 (br s, 2 H), 2.36 (dt, J = 13.43, 7.47 Hz, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 0.79 (ddd, J = 7.81, 4.99, 2.38 Hz, 2 H).
[0260] (3S)-3-[3-ciklopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-1-il]-3-metil-tetrahidrofuran-2-on i (3R)-3-[3-ciklopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino] pirazol-1-il]-3-metil-tetrahidrofuran-2-on: U smešu 2-hloro-N-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amina (143 mg, 677.95 µmol) i 3-(4-amino-3-ciklopropil-pirazola-1-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona (150 mg, 677.95 µmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat p-TsOH.H2O (40 mg, 203.39 µmol) na 20 °C pod N2i mešana je na 90 °C tokom 4 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (8 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1: 1) da se dobije 3-[3-ciklopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]pirazol-1-il]-3-metil-tetrahidrofuran-2-on. Enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio (3S)-3-[3-ciklopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il] amino]pirazol-1-il]-3-metiltetrahidrofuran-2-on i (3R)-3-[3-ciklopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluoro-metil) pirimidin-2-il]amino]pirazol-1-il]-3-metil-tetrahidrofuran-2-on.
[0261] Prvi eluirani izomer -<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (br s, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.08 (br s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 4.47 (br d, J = 7.53 Hz, 1 H), 4.38 (td, J = 8.38, 4.83 Hz, 1 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.11 (br s, 3 H), 2.43 (dt, J = 13.52, 7.48 Hz, 1H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 – 1.75 (m, 1 H), 0.77 – 0.95 (m, 4 H). HPLC: RT: 2.00 min. MS: m/z = 397.2 [M+H]<+>.
[0262] Drugi eluirajući izomer -<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (br s, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.08 (br s, 1H), 5.25 (br s, 1 H), 4.47 (br d, J= 7.40 Hz, 1H), 4.33 - 4.42 (m, 1H), 3.32 (br s, 1 H), 3.11 (br s, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 0.79 - 0.94 (m, 4 H). HPLC: RT: 2.00 min. MS: m/z = 397.2 [M+H]<+>.
REFERENTNI PRIMER 12
Sinteza 2-[4-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]-3-metil-pirazol-1-il]-2-metilciklopentanona (194)
[0263] 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)ciklopentanon i 2-(4-bromo-5-metil-pirazol-1-il) ciklopentanon: U rastvor 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (10 g, 62.11 mmol) u DMF (60 mL) je dodat NaH (3.3 g, 80.75 mmol, čistoće 60%) na 0 °C i mešan je na 15 °C tokom 1 h. U smešu je zatim dodat 2-hlorociklopentanon (8.84 g, 74.53 mmol, 7.43 mL) i mešano je na 15 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem aq. NH4Cl (300 mL) na 0°C, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:MTBE = 2:1 do 1:1) da bi se dobila smeša 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)ciklopentanona i 2-(4) bromo-5-metil-pirazol-1-il)ciklopentanona kao žuta guma. LCMS: RT 2.119 min, m/z = 243.1 [M+H]<+>.
[0264] 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciklopentanon i 2-(4-bromo-5-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciklopentanon: U smešu 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il) ciklopentanona i 2-(4-bromo-5-metil-pirazol-1-il) ciklopentanona (6.5 g, 26.74 mmol) u THF (30 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 34.76 mL) i mešan na -78 °C 1 h. Zatim je dodat MeI (4.93 g, 34.76 mmol, 2.16 mL) na -78 °C i mešan na 15 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je ugašena dodatkom zasićenog vodenog NH4Cl (200 mL) na 0°C, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 70 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 4:1 do 2:1) da bi se dobila smeša 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciklopentanona) i 2-(4-bromo-5-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciklopentanona kao žuta guma. LCMS: RT 0.747 min, m/z = 257.1 [M+H]<+>.
[0265] terc-butil N-[3-metil-1-(1-metil-2-okso-ciklopentil)pirazol-4-il]karbamat i terc-butil N-[5-metil-1-(1-metil-2-okso-ciklopentil)pirazol-4-il]karbamat: Smeša 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)-2-metilciklopentanona i 2-(4-bromo-5-metil-pirazol-1-il)-2-metilciklopentanona (160 mg, 622.26 mmol), NH2Boc (437 mg, 3.73 mmol) , t-BuONa (120 mg, 1.24 mmol) i [2-(2-aminoetil)fenil]-hloro-paladijum; diterc-butil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (107 mg, 155.57 µmol) u THF (2 mL) je degazirana i pročišćena sa N2tri puta, a zatim je mešana na 90 °C tokom 2 h pod N2. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (neutralno) da bi se dobio terc-butil N-[3-metil-1-(1-metil-2-okso-ciklopentil)pirazol-4-il]karbamat i terc-butil N-[ 5-metil-1-(1-metil-2-okso-ciklopentil)pirazol-4-il]karbamat kao žuta guma. LCMS: RT 1.203 min, m/z = 294.3 [M+H]<+>.
[0266] 2-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciklopentanon: Rastvor terc-butil N-[3-metil-1-(1-metil-2)-okso-ciklopentil) pirazol-4-il]karbamat (80 mg, 272.7 µmol) u HCl/EtOAc (3 mL) je mešan na 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)-2-metilciklopentanon kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT 1.032 min, m/z = 194.2 [M+H]<+>.
[0267] 2-[4-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]-3-metil-pirazol-1-il]-2-metil-ciklo pentanon: 2-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciklopentanon (55 mg, 284.61 µmol), 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin ( 64 mg, 284,61 µmol) i TEA (86 mg, 853.84 µmol, 118.84 µL) su preuzeti u mikrotalasnu epruvetu u n-BuOH (1 mL). Zapečaćena epruveta je zagrevana na 110 °C tokom 1 sata u mikrotalasnoj peći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (neutralan) i prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) da bi se dobio 2-[4-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-3-metil-pirazol-1-il]-2metilciklopentanon.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 8.12 (br s, 2 H), 6.66 (br s, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 3.58 (br s, 2 H), 2.90 – 3.07 (m, 1 H), 2.38 – 2.58 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.04 – 2.19 (m, 2 H), 1.88 – 2.00 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.31 (br t, J = 7.09 Hz, 3 H). HPLC: Vreme Retencije: 2.557 min. MS: (M+H+) m/z: 383.2.
REFERENTNI PRIMER 13
Sinteza (S)-3-(4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il) amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-(fluorometil) dihidrofuran-2(3H)-ona i (R)-3-(4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il) amino)-3-metil-1H- pirazol-1-il)-3-(fluorometil) dihidrofuran-2(3H)-ona (216 i 217)
[0268] 3-(hidroksimetil)-3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) dihidrofuran-2(3H)-on: U smešu 3-(3-metil-4-nitro-pirazol-1-il) tetrahidrofuran-2-ona (2 g, 9.47 mmol) u THF (25 mL) je dodat LiHMDS (1 M, 12.31 mL) na -78 °C pod N2, a zatim je smeša mešana na -78 °C tokom 0.5 h. Zatim je u reakcionu smešu dodat rastvor paraformaldehida (1.02 g, 11.37 mmol) u THF (1 mL), a zatim je smeša mešana na 10 °C tokom 2.5 h. Reakcija je ugašena dodavanjem aq. zas. NH4Cl (150 mL) na 0 °C, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE: EtOAc = 2:1 do 1:1) da bi se dobio 3-(hidroksimetil)-3-(3-metil-4-nitro-pirazol-1-il) tetrahidrofuran-2-on kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT 0.497 min, m/z = 242.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 8.54 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
[0269] 3-(fluorometil)-3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)dihidrofuran-2(3H)-on: U rastvor 3-(hidroksimetil)-3 -(3-metil-4-nitro-pirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-ona (1.1 g, 4.56 mmol) u DCM (30 mL) je dodat DAST (5.88 g, 36.48 mmol, 4.82 mL) na 0° C, zatim je smeša mešana na 20 °C tokom 15 h. Smeša je ugašena dodavanjem aq. zas. NaHCO3(200 mL) na 0°C, i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 70 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (70 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 3:1 do 1:1) da bi se dobio 3-(fluorometil)-3-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-on kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT 0.576 min, m/z = 244.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 8.56 (s, 1H), 4.96-4.74 (m, 2H), 4.59-4.49 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.95- 2.86 (m, IH), 2.55 (s, 3H).
[0270] 3-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-l-il)-3-(fluorometil)dihidrofuran-2(3H)-on: Smeša 3-(fluorometil)-3-(3-metil-4-nitro-pirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-on (0.7 g, 2.88 mmol), Fe (804 mg, 14.39 mmol) i NH4Cl (770 mg, 14.39 mmol) u EtOH (8 mL) i H2O (2 mL) su mešani na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa DCM:MeOH (50 mL, odnos=10:1), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(4-amino-3-metil-pirazol-1). -il)-3-(fluorometil)tetrahidrofuran-2-on kao braon čvrsta supstanca. LC-MS: RT 0.087 min, m/z = 214.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 7.30 (s, 1H), 4.89 -4.66 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 3.31 (br dd, J = 6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 3H).
[0271] (R)-3-(4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-( fluorometil) dihidrofuran-2(3H)-on i (S)-3-(4-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil- 1H-pirazol-1-il)-3-(fluorometil)dihidrofuran-2(3H)-on: Smeša 3-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)-3-(fluorometil)tetrahidrofuran-2-ona (0.2 g, 938.05 µmol), 2-hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin (190 mg, 844.24 µmol) i p-TsOH.H2O (71 mg, 375.22 µmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je mešan na 90 °C tokom 6 h pod N2. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem aq. zas. NaHCO3(60 mL) na 0 °C, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE: EtOAc = 3:1 do 1:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao braon ulje, koje je odvojeno pomoću SFC.
[0272] SFC, prvi eluirajući izomer:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 8.30 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.01 -6.61 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (br t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC: Retenciono Vreme: 2.02 min. MS: (M+H+) m/z = 403.3.
[0273] SFC, drugi eluirajući izomer:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 8.30 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.01 -6.61 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (br t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC: Retenciono Vreme: 1.99 min. MS: (M+H+) m/z = 403.3.
REFERENTNI PRIMER 14
Sinteza N2-[5-hloro-1-[(3S)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamina i N2-[5-hloro-1-[(3R)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina (204 i 205)
[0274] terc-butil 3-(4-nitropirazol-1-il)-4-okso-piperidin-1-karboksilat: U rastvor terc-butil 3-bromo-4-okso-piperidin-1-karboksilata (20 g, 71.91 mmol) i 4-nitro-1H-pirazol (8.94 g, 79.10 mmol) u DMF (100 mL) je dodat K2CO3(19.88 g, 143.81 mmol) na 20°C pod N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (300 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (3 x 100 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:0 do 3:1) da bi se dobio terc-butil 3-(4-nitropirazol-1-il)-4-oksopiperidin-1-karboksilat kao žuto ulje. LCMS: RT 1.306 min, m/z = 255.2 [M-56]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 -8.27 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 4.97 (dd, J = 10.85, 6.34 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.64 (br t, J = 11.86 Hz, 1 H), 3.30 (br d, J = 5.77 Hz, 1H), 1.41 - 1.58 (m, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 2 H).
[0275] terc-butil 4,4-difluoro-3-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat: U rastvor terc-butil 3-(4-nitropirazol-1-il)- 4-okso-piperidin-1-karboksilata (1 g, 3.22 mmol) u DCM (10 mL) je dodat DAST (2.6 g, 16.11 mmol, 2.13 mL) na -78°C pod N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h. Smeša je sipana u ledeno hladan zas. NaHCO3(15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (5 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:0 do 3:1) da bi se dobio terc-butil 4,4-difluoro-3-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT 1,335 min, m/z = 277,1 [M-56]+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 4.52 (ddq, J= 14.23, 9.60, 4.65, 4.65, 4.65 Hz, 1 H), 4.39 (br s, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 3.66 (br t, J= 11.36 Hz, 1 H), 3.30 (brt, J= 11.42 Hz, 1 H), 2.26 - 2.42 (m, 1 H), 1.95 - 2.18 (m, 1 H), 1.37 -1.57 (m, 9 H).
[0276] terc-butil 3-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4-difluoro-piperidin-1-karboksilat: U rastvor tercbutila 4, 4-difluoro-3-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (740 mg, 2.23 mmol) u THF (10 mL) je dodat u kapima LiHMDS (1 M, 3.34 mmol, 3.34 mL) na -78 °C pod N2. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 1 h. Zatim je u kapima dodat 1,1,1,2,2,2-heksahloretan (1.05 g, 4.45 mmol, 504.49 µL) u THF (5 mL) i smeša je mešana na -78 °C 1 h. Smeša je sipana u zas. NH4Cl (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (5 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 1:0 do 3:1) da bi se dobio terc-butil 3-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4-difluoro -piperidin-1-karboksilat kao žuto ulje. LCMS: RT 1.352 min, m/z = 311.2 [M-56]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.55 (br d, J = 9.03 Hz, 1 H), 2.38 - 2.54 (m, 1 H), 1.96 - 2.15 (m, 1 H), 1.39 - 1.56 (m, 9 H).
[0277] 3-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4-difluoro-piperidin: Smeša terc-butil 3-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4-difluoro-piperidin-1-karboksilata (1.8 g, 4.91 mmol) u HCl/EtOAc (40 mL) je mešana na 20 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i podešena na pH = 7-8 sa zas. aq. NaHCO3Zatim je vodena faza ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4- difluoro-piperidin kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 8.17 - 8.32 (m, 1 H), 4.57 - 4.81 (m, 1 H), 3.59 (br dd, J = 13.68, 4.89 Hz, 1 H), 3.36 (br dd, J = 13.93, 4.02 Hz, 1 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H), 2.37 (br s, 1 H), 2.14 - 2.34 (m, 1 H).
[0278] 3-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)-1-etil-4,4-difluoro-piperidin: U smešu 3-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4-difluoro-piperidina (0.5 g) i acetaldehida (2.07 g, 18.75 mmol, 2.63 mL) u MeOH (10 mL) je dodat NaBH3CN (589 mg, 9.38 mmol) i mešana je 15 min. Zatim je u rastvor dodata CH3COOH (1.13 g, 18.75 mmol, 1.07 mL) na 20 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h. Smeša je podešena na pH = 7-8 sa zas. ak. NaHCO3i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (10 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE : EtOAc = 100 : 1 do 0 : 5) da bi se dobilo hloro3-3-(4-)nitro-pirazol-1-il)-1-etil-4,4-difluoropiperidin kao žuto ulje. LCMS: RT 0,939 min, m/z = 295.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 8.19 - 8.33 (m, 1 H), 4.78 - 4.95 (m, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 2 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.39 - 2.51 (m, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 1.13 (t, J = 7.22 Hz, 3 H).
[0279] 5-hloro-1-(1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil)pirazol-4-amin: U smešu 3-(5-hloro-4-nitro-pirazol-1-il) )-1-etil-4,4-difluoro-piperidina (0.15 g, 509.02 µmol) u EtOH (4 mL) i H2O (1 mL) je dodat Fe (142 mg, 2.55 mmol) i NH4Cl (136 mg, 2.55 mmol, 88.98 µL) na 20 °C. Zatim je smeša mešana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je ispran sa DCM:MeOH (V:V = 10:1) (30 mL), filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-hloro-1-(1-etil-4,4-difluoro- 3-piperidil)pirazol-4-amin kao crvena čvrsta supstanca. LCMS: RT 1.150 min, m/z = 265.1 [M+H]<+>.
[0280] N2-[5-hloro-1-[(3S)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin i N2-[5-hloro-1-[(3R)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorom-til)pirimidin-2,4-diamin: U smešu 5-hloro-1-(1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil)pirazol-4-amina (0.13 g, 491.12 µmol) i 2 -hloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (110 mg, 491.12 µmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodat p-TsOH.H2O (25 mg, 147.33 µmol) na 20 °C i smeša je mešana na 90 °C tokom 5 h. Smeša je podešena na pH = 7-8 sa zas. aq. NaHCO3i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (8 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-TLC (SiO2, EtOAc) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao beli sirup, koji je dalje odvojen pomoću SFC da bi se dobio N2-[5-hloro-1-[(3S)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin kao beli sirup i N2-[5-hloro-1-[(3R) )-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin.
[0281] SFC, prvi eluirajući izomer:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 8.23 (br s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.72 (brs, 1 H), 5.14 (br s, 1 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 3.48 - 3.64 (m, 2 H), 3.14 (br d, J = 8.41 Hz, 2 H), 2.99 (br d, J = 10.67 Hz, 1 H), 2.60 (q, J = 7.15 Hz, 2 H), 2.35 - 2.50 (m, 1 H), 2.04 - 2.34 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.22 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). HPLC: RT: 1.116 min MS: m/z = 454.4 [M+H]<+>. SFC: Retenciono Vreme: 1.621 min.
[0282] SFC, drugi eluirajući izomer:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 8.23 (br s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 5.13 (brs, 1 H), 4.60 - 4.81 (m, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 2 H), 3.15 (br d, J = 8.28 Hz, 2 H), 2.99 (br d, J = 11.80 Hz, 1 H), 2.60 (q, J = 7.15 Hz, 2 H), 2.43 (br t, J = 12.05 Hz, 1 H), 2.06 - 2.33 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.22 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). HPLC: Retenciono Vreme: 1.108 min. MS: m/z = 454.4 [M+H]<+>. SFC: Retenciono Vreme: 1.785 min.
REFERENTNI PRIMER 15
Sinteza (1S,2R)-2-[4-[(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-il)amino]-3-ciklopropil-pirazol-1-il]ciklopropankarbonitrila i ( 1R,2S)-2-[4-[(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-il)amino]-3-ciklopropil-pirazol-1-il]ciklopropankarbonitrila (213 i 214)
[0283] 3-ciklopropil-4-nitro-1-vinil-pirazol: U smešu 3-ciklopropil-4-nitro-1H-pirazola (7 g, 45.71 mmol) i benzil trietil amonijum hlorida (1.04 g, 4.57 mmol) u 1,2-dihloretanu (50 mL) je dodat NaOH (9.14 g, 228.55 mmol) i voda (9 mL) na 20 °C pod N2. Smeša je mešana na 80 °C tokom 8 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE: EtOAc= 100:1 do 1:1) da bi se dobio 3-ciklopropil-4-nitro-1-vinil-pirazol kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.23 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 15.55, 8.71 Hz, 1 H), 5.70, (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 8.60 Hz, 1 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H), 0.97 - 1.11 (m, 4 H).
[0284] Etil (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarboksilat i etil (1S,2S)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol -1-il)ciklopropankarboksilat: U smešu 3-ciklopropil-4-nitro-1-vinil-pirazola (4,7 g, 26,23 mmol) i 3-[3-(2-karboksi-2-metil-propil)fenil]-2,2-dimetil-propanoične kiselina; rodiorodijum (200 mg, 262.31 µmol) u DCM (100 mL), u kapima je dodavan etil 2-diazoacetat (17.96 g, 157.39 mmol) u DCM (30 mL) na 20 °C pod N tokom 3 h. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc= 100:1 do 1:1) da bi se dobio etil (1S*, 2R*)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarboksilat i etil (1S*,2S*)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarboksilat kao smeđe ulje.
[0285] (1S*,2R*)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarboksilat:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1 H), 4.12 - 4.37 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 2 H), 3.90 (td, J = 7.50, 5.71 Hz, 1 H), 2.43 - 2.71 (m, 1 H), 2.13 - 2.37 (m, 1 H), 1.88 - 2.07 (m, 1 H), 1.59 (td, J = 8.06, 6.46 Hz, 1 H), 1.23 - 1.36 (m, 1 H), 1.17 (t, J = 7.15 Hz, 3 H), 0.84 - 1.06 (m, 4 H).
[0286] (1S*,2S*)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-l-il)ciklopropankarboksilat:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1 H), 4.08 - 4.32 (m, 3 H), 3.98 (ddd, J = 7.97, 4.89, 3.07 Hz, 1 H), 2.50 - 2.65 (m, 1 H), 2.30 (ddd, J = 9.54, 6.27, 3.01 Hz, 1 H), 1.79 (dt, J = 9.91, 5.21 Hz, 1 H), 1.65 (dt, J = 8.03, 5.96 Hz, 1 H), 1.24 - 1.36 (m, 4 H), 0.92 - 1.10 (m, 4 H).
[0287] (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarboksilna kiselina: U smešu etil (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarboksilata (2.2 g, 8.29 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) je dodata HCl (2 M, 20 mL) na 20 °C pod N2. Smeša je mešana na 60 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana da se dobije (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarboksilna kiselina kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.84 (s, 1H), 4.01 – 4.10 (m, 1 H), 2.39 – 2.46 (m, 1 H), 2.02 – 2.10 (m, 1 H), 1.98 (k, J = 6.03 Hz, 1 H), 1.46 – 1.55 (m, 1 H), 0.93 – 1.07 (m, 2 H), 0.76 – 0.89 (m, 2 H).
[0288] (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il) ciklopropankarboksamid: U smešu (1S, 2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il) ciklopropankarboksilna kiselina (2 g, 8.43 mmol), NH4Cl (2.71 g, 50.59 mmol) i DIPEA (6.54 g, 50.59 mmol) u DMF (20 mL) je dodat HATU (6.41 g, 16.86 mmol) na 20 °C pod N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 4 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 3 50 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (3 3 50 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il) ciklopropan karboksamidi kao smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (s, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 6.87 (br s, 1 H), 3.81 - 3.98 (m, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 2.04 (q, J = 7.57 Hz, 1 H), 1.93 (q, J = 5.73 Hz, 1 H), 1.37 (td, J = 8.05, 5.95 Hz, 1 H), 1.21 - 1.29 (m, 1H), 0.94 - 1.01 (m, 2 H), 0.78 - 0.84 (m, 1 H).
[0289] (1S, 2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitril: U smešu (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro -pirazol-1-il) ciklopropankarboksamida (1.7 g, 7.2 mmol) u EtOAc (80 mL) je dodat T3P (18.32 g, 28.79 mmol, 17.12 mL, 50% čistoće) na 20 °C pod N2. Smeša je mešana na 75 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u aq. NaHCO3(200 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (150 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 100:1 do 1:1) da bi se dobio (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropan karbonitril kao bela čvrsta materija. LCMS: RT 1.20 min, m/z = 219.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1 H), 3.90 - 4.09 (m, 1 H), 2.62 (tt, J=8.05, 5.29 Hz, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.01 (dt, J = 9.43, 6.64 Hz, 1 H), 1.75 (dt, J = 9.26, 7.39 Hz, 1 H), 1.00 - 1.11 (m, 4 H).
[0290] (1S, 2R)-2-(4-amino-3-ciklopropil-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitril: U smešu (1S,2R)-2-(3-ciklopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitrila (0.8 g, 3.67 mmol) i Fe (1.02 g, 18.33 mmol) u EtOH (20 mL) i vodi (5 mL) je dodat NH4Cl (981 mg, 18.33 mmol) na 20 °C pod N2Smeša je mešana na 75 °C 1 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je ispran sa DCM: MeOH (10:1, 3 x 10 mL), filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (1S,2R)-2-(4-amino-3-ciklopropil-pirazol-1 -il) ciklopropankarbonitril (0.75 g, sirovog) kao smeđe ulje. LCMS: RT 0.81 min, m/z = 189.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97 - 7.15 (m, 1 H), 3.74 - 3.91 (m, 1 H), 2.03 (q, J = 6.25 Hz, 1 H), 1.80 (dt, J = 9.43, 6.42 Hz, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.54 -1.63 (m, 1 H), 0.78 - 0.93 (m, 4 H).
[0291] (1S,2R)-2-[4-[(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-il)amino]-3-ciklopropil-pirazol-1-il] ciklopropan-karbonitril i (1R, 2S)-2-[4-[(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-il)amino]-3-ciklopropil-pirazol-1-il]ciklo-propankarbonitril: U smešu (1S,2R)-2-(4-amino-3-ciklopropil-pirazol-1-il)ciklo-propan karbonitrila (0.1 g, 531.27 µmol) i 5-bromo-2-hloro-4-metoksi-pirimidina (119 mg, 531.27 µmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat p-TsOH.H2O (30 mg, 159.38 µmol) na 20 °C pod N2. Smeša je mešana na 85 °C tokom 4 h. Smeša je sipana u aq. NaHCO3(5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (10 mL), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE:EtOAc = 100:1 do 1:1) i odvojen pomoću SFC da bi se dobio (1S,2R)-2-[4-[(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-il)amino]-3-ciklopropil-pirazol-1-il]ciklopropankarbonitril i (1R,2S)-2-[4-[(5-bromo-4-metoksi-pirimidin-2-il)amino]-3-ciklopropil-pirazol-1-il]ciklopropankarbonitril.
[0292] SFC, prvi eluirajući izomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.76 (br s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 2.11 (q, J = 6.27 Hz, 1 H), 1.88 (dt, J = 9.29, 6.46 Hz, 1 H), 1.60 - 1.78 (m, 2 H), 0.84 - 0.97 (m, 4 H). LCMS: vreme reakcije: 1.475 min. MS: [M+H]<+>m/z: 375.2.
[0293] SFC, prvi eluirajući izomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.77 (br s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.86 – 3.96 (m, 1 H), 2.11 (k, J = 6.27 Hz, 1 H), 1.88 (dt, J = 9.29, 6.53 Hz, 1H), 1.61 – 1.77 (m, 2 H), 0.85 - 0.97 (m, 4 H). LCMS: vreme reakcije: 1.465 min. MS: [M+H]<+>m/z: 375.2.
[0294] Druga jedinjenja iz Tabele 1A, 1B, 2A i 2B su, ili mogu biti, pripremljena prema gore navedenim Primerima i/ili ovde opisanim opštim postupcima korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 16
Biohemijski test jedinjenja
[0295]
Materijali:
• LRRK2 G2019S enzim
• Supstrat (LRRKtid)
• ATP
• TR-FRET pufer za razblaživanje
• pLRRKtide antitelo
• Ploča za analizu sa 384 otvora
• DMSO
Uslovi reakcije
• 50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Brij-35, 2 mM DTT
• 5 nM LRRK2
• 134 µM ATP
• vreme reakcije 60 minuta
• 23 °C temperatura reakcije
• 10 mL ukupna zapremina reakcije Uslovi detekcije reakcije
• 1 3 TR-FRET pufer za razblaživanje
• 10 mM EDTA
• 2 nM antitelo
• 23 °C reakciona temperatura
• 10 µL ukupna reakciona zapremina
[0296] Jedinjenja su pripremljena inicijalnim razblaženjem do 1 mM sa DMSO 35 µL rastvora referentnog jedinjenja, 35 µL rastvora test jedinjenja i 35 µL HPE su sukcesivno dodavani na ploču za ispitivanje sa 384 bunara (source plate, Labcyte). Ploče su centrifugirane na 2500 rpm tokom 1 minuta i zatvorene u foliju. POD je korišćen da se izvede 3.162-struko serijsko razblaženje i 100 nL rastvora referentnog jedinjenja, rastvora test jedinjenja, HPE i ZPE je preneto na ploče za analizu. Ploča za analizu je centrifugirana na 2500 rpm tokom 1 minuta i zapečaćena folijom.
[0297] Za izvođenje enzimske reakcije, 5 µL mešavine LRRKtid supstrata i kinaze u puferu za ispitivanje je dodato u sve otvore na ploči za ispitivanje. Ploča je centrifugirana da bi se smeša koncentrisala na dnu otvora. Ploča za ispitivanje je inkubirana na 23 °C tokom 20 minuta. Posle inkubacije, 5 µL 2 x ATP-a u puferu za ispitivanje je dodato u svaki otvor, i ploče su centrifugirane da bi se smeša koncentrisala na dnu otvora. Ploča je inkubirana na 23 °C tokom 60 minuta.
[0298] Da bi se izvršila detekcija reakcije, EDTA potpuno pomešan u TR-FRET puferu za razblaživanje je dodat u reagens antitela. 10 µL reagensa za detekciju je dodato u sve otvore na ploči za ispitivanje i ploča je centrifugirana da bi se smeša koncentrisala na dnu otvora. Ploča je zatim inkubirana na 23 °C tokom 60 minuta. Ploče su očitane na instrumentu Perkin Elmer Envision 2104 u TR-FRET režimu korišćenjem ekscitacionog filtera od 340 nm, fluorescentnog emisionog filtera od 520 nm i emisionog filtera terbijuma od 490 ili 495 nm.
[0299] Nekoliko jedinjenja koja su ovde otkrivena su testirana prema gore navedenim metodama i otkriveno je da pokazuju LRRK2 G2019S IC50kao što je naznačeno u Tabeli 3. U Tabeli ispod, aktivnost je data na sledeći način: ++ = IC50manji od 30 nM; + = IC50između 30 nM i 60 nM; = IC50veći od 60 nM.
Tabela 3
Primer 17
Metabolička stabilnost
[0300] Metabolička stabilnost jedinjenja je procenjena u mikrozomima humane jetre (od Corning ili XenoTech, LLC) korišćenjem ploče za analizu formata 96 otvora. Jedinjenja su inkubirana na 37°C pri konačnoj koncentraciji od 1 µM u mikrozomalnom matriksu (0.5 mg/mL ukupnog proteina) u prisustvu ili odsustvu NADPH kofaktora. U testu je korišćen sistem za regeneraciju NADPH, koji se sastoji od NADP, MgCl2, izocitritne kiseline i izocitrat dehidrogenaze. Enzimske reakcije su sprovedene 0, 5, 10, 20, 30 ili 60 minuta pre završetka dodatkom acetonitrila koji sadrži tolbutamid i interne standarde labetalol (100 ng/mL). Posle mućkanja u trajanju od 10 minuta, ploče su podvrgnute centrifugiranju (4000 rpm na 4°C) tokom 20 minuta i supernatanti su pomešani 1:3 sa vodom HPLC kvaliteta. Uzorci su analizirani pomoću LC-MS/MS korišćenjem odgovarajućih MRM tranzicija za svaki analit i interni standard (IS). Odnosi površine pika analit/IS su korišćeni za određivanje procenta preostalog jedinjenja u svakoj vremenskoj tački. Intrinzični klirens (Clint; izražen kao mL•min<-1>•mg<-1>) je izračunat iz konstante eliminacije prvog reda (k, min<-1>) raspadanja ispitivanog artikla i zapremine inkubacije. Ove vrednosti su skalirane do intrinzičnog klirensa organa (Clint) korišćenjem faktora skaliranja specifičnih za čoveka (48.8 mg mikrozomalnog proteina po g jetre; 25.7 g jetre po kg telesne težine). Organ Clint je kasnije pretvoren u hepatičan klirens (CLhep, mL•min<-1>•kg<-1>) koristeći dobro promešani model hepatičke eliminacije, gde je Qhprotok krvi u jetri (20.7 mL•min<-1>•kg<-1>).
CLhepje projektovani humani klirens u jetri na osnovu prethodnog in vitro testa. Niža vrednost ukazuje na to da jetra uklanja manje jedinjenja. Iznenađujuće, jedinjenja koja imaju C5-pirazol vezan za jezgro aminopirimidina su rezultirala nižim klirensom (tj. poboljšanom stabilnošću) u poređenju sa jedinjenjima koja imaju vezan C4-pirazol za jezgro aminopirimidina, bez značajne promene u potentnosti.
Tabela 4
(nastavak)
(nastavak)
Primer 18
MDRI-MDCK Permeabilnost
[0301] Krvno-moždana barijera (BBB) odvaja krv koja cirkuliše od ekstracelularne tečnosti centralnog nervnog sistema (CNS). Pasivna permeabilnost membrane (Papp) i potencijal efluksa supstrata MDR1 (P-glikoprotein) su određeni korišćenjem ćelijske linije MDR1-MDCK kao in vitro modela efektivne permeabilnosti jedinjenja kroz BBB. Dvosmerni test je sproveden u prethodno postavljenim ćelijama MDR1-MDCK korišćenjem ploče sa 12 ili 96 otvora u odsustvu ili prisustvu inhibitora MDR1 (GF120918 ili Valspodar). Testovi su izvođeni u duplikatu u transportnom puferu (HBSS, pH 7.4) tokom 90 ili 120 min (minuta) na 37°C, koristeći koncentraciju ispitivanog artikla od 1 µM. Integritet monosloja je potvrđen korišćenjem LY “Lucifer yellow”, a odgovarajuće pozitivne kontrole za pasivnu permeabilnost i transport MDR1 su uključene u svaki eksperiment. Nakon inkubacije, uzorci iz odeljaka donora i primaoca su uklonjeni i ugašeni acetonitrilom koji sadrži odgovarajući interni standard (IS). Protein je precipitiran centrifugiranjem tokom 10 minuta na 3220 g, a supernatanti su razblaženi u ultra čistoj vodi (ako je potrebno) pre analize pomoću LC-MS/MS korišćenjem odgovarajuće MRM tranzicije za
gde je VRzapremina rastvora u prijemnoj komori (apikalna ili bazolateralna strana), Površina je površina za umetnuta membrana), vreme je vreme inkubacije izraženo u sekundama, CRje odnos površina pikova (analit/IS) u komori primaoca, CAje prosek početne i krajnje koncentracije u donorskoj komori, a Coje odnos površina početnih pikova u donorskoj komori. Pappje određen u oba smera od apikalnog ka bazolateralnom (A→ B) i od bazolateralnog prema apikalnom (B → A) smeru.
[0302] Odnosi efluksa monosloja (ER) su dobijeni korišćenjem sledeće jednačine:
[0303] Jedinjenja sa odnosom efluksa MDR1-MDCK manjim ili jednakim pet će verovatno pokazati sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru.
[0304] Jedinjenja koja imaju supstituent 1,2,3-triazol su bila iznenađujuće prodorna u mozak u poređenju sa molekulima koji imaju 1,2,4-triazolni deo molekula.
TABELA 5
(nastavak)
[0305] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada.
[0306] Pronalasci koji su ovde opisani ilustrativno mogu biti prikladno primenjeni u odsustvu bilo kog elementa ili elemenata, jednog ili više ograničenja, koji ovde nisu posebno otkriveni. Tako, na primer, termini „sadrži“, „uključujući“, „sadrže“ itd. treba da se čitaju opširno i bez ograničenja. Pored toga, termini i izrazi koji se ovde koriste su korišćeni kao opisni termini, a ne kao ograničenja, i ne postoji namera u upotrebi takvih termina i izraza da se isključe bilo koji ekvivalenti prikazanih i opisanih karakteristika ili njihovih delova, ali se priznaje da su moguće različite modifikacije u okviru obima pronalaska koji se potražuje.
[0307] Prema tome, treba razumeti da iako je ovaj pronalazak posebno otkriven poželjnim realizacijama i opcionim karakteristikama, oni koji su stručni u ovoj oblasti mogu pribeći modifikaciji, poboljšanju i varijaciji ovde otkrivenog pronalaska, i da se smatra da su takve modifikacije, poboljšanja i varijacije u okviru ovog pronalaska. Materijali, metode, i primeri koji su ovde dati predstavljaju poželjne realizacije, predstavljaju primere i nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska.
[0308] Pronalazak je ovde opisan široko i uopšteno. Svaka od užih vrsta i podgeneričkih grupa koje spadaju u generičko otkriće takođe čine deo pronalaska. Ovo uključuje generički opis pronalaska sa uslovom ili negativnim ograničenjem koje uklanja bilo koji predmet iz roda, bez obzira da li je izrezani materijal ovde posebno naveden ili ne.
[0309] Pored toga, kada su karakteristike ili aspekti pronalaska opisani u terminima Markush grupa, stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati da je pronalazak takođe opisan u smislu bilo kog pojedinačnog člana ili podgrupe članova Markush grupe.
[0310] U slučaju spora, ova specifikacija, uključujući definicije, će biti merodavni.
[0311] Podrazumeva se da, iako je otkriće opisano u vezi sa gornjim rešenjima, da su prethodni opis i primeri namenjeni da ilustruju, a ne da ograniče obim otkrića. Ostali aspekti, prednosti i modifikacije u okviru obima otkrića će biti očigledni stručnjacima iz oblasti na koju se otkriće odnosi.

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi : 1. Jedinjenje formule Ia:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog, stereoizomer ili smeša stereoizomera, naznačeno time što: R<1>je opciono supstituisani cikloalkil ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo; R<2>je halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkenil, opciono supstituisani C1-6alkinil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, -C(O)R<10>, ili -C(O)N(R<11>)(R<12>); R<3>je opciono supstituisani C1-6alkoksi, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkoksi, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil, ili -N(R<11>) (R<12>); R<4>je vodonik ili halo; R<6>i R<7>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil opciono supstituisan sa halo; R<8>i R<9>su svaki nezavisno vodonik, cijano, halo, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, ili opciono supstituisani heteroaril; svaki R<10>je nezavisno opciono supstituisani C1-6alkil ili opciono supstituisani C1-6alkoksi; i R<11>i R<12>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani cikloalkil; pri čemu je opcioni supstituent izabran između: alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkiltio, acil, amido, amino, amidino, aril, aralkil, azido, karbamoil, karboksil, karboksil estar, cijano, cikloalkil, cikloalkilalkil, gvanadino, halo, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, hidrazin, hidrazon, imino, imido, hidroksi, okso, oksim, nitro, sulfonil, sulfinil, alkilsulfonil, alkilsufinil, tiocianat, sulfinska kiselina, sulfonska kiselina, sulfonamido, tiol, tiokso, N-oksid ili -Si(R<y>)3u kojem svaki R<y>je nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<6>i R<7>su metil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što najmanje jedan od R<8>i R<9>je vodonik, na primer naznačeno time što i R<8>i R<9>su vodonik.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačeno time što (A) R<1>je opciono supstituisani ciklopropil ili opciono supstituisani ciklobutil; ili (B) naznačeno time što R<1>je cikloalkil nezavisno supstituisan sa jednim ili više halo, hidroksi, cijano ili heteroarila; ili (C) naznačeno time što R<1>je ciklopropil, ciklobutil, hidroksiciklobut-3-il, cijanociklobut-3-il, triazol-2il-ciklobut-3-il, triazol-1-il-ciklobut-3-il ili fluorociklobut-3-il; ili (D) naznačeno time što R<1>je CD3, etil ili prop-2-il.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<2>je halo, cijano, C1-6alkil opciono supstituisan sa halo, na primer naznačeno time što R<2>je bromo ili -CF3.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<3>je opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkoksi, ili -N(R<11>)(R<12>), na primer naznačeno time što R<3>je ciklopropil, metoksi, 1,1-difluoroeti-2- ilamino, ciklopropilamino, -NH(CH3) ili -NH(CH2CH3).
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R<4>je vodonik.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačeno time što R<1>je cikloalkil nezavisno supstituisan sa jednim ili više hidroksi, cijano ili heteroarilom; R<2>je halo ili C1-6fluoroalkil; R<3>je -N(R<11>)(R<12>) ili C1-6alkoksi; i R<4>je H.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano od:
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, deuterisanog analoga, tautomera, stereoizomera ili smeše stereoizomera.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog ili tautomer.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog ili tautomer.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog ili tautomer.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog ili tautomer.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, deuterisani analog ili tautomer.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 9 do 14, ili farmaceutski prihvatljivu so, deuterisani analog, tautomer, stereoizomer, ili mešavinu njihovih stereoizomera, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijent.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15 za upotrebu u metodi za lečenje bolesti ili stanja posredovanih, barem delimično, sa LRRK2, metoda koja se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 15 subjektu kome je to potrebno, naznačeno time što bolest ili stanje je neurodegenerativna bolest; Parkinsonova bolest ili demencija; poremećaj centralnog nervnog sistema (CNS); Alchajmerova bolest ili diskinezija izazvana L-Dopom; rak; rak bubrega, rak dojke, rak prostate, rak krvi, papilarni kancer, rak pluća, akutna mijelogena leukemija ili multipli mijelom; inflamatorna bolest; lepra, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, amiotrofična lateralna skleroza, reumatoidni artritis ili ankilozni spondilitis.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15 za upotrebu u metodi za poboljšanje kognitivne memorije, pri čemu metoda obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 15 subjektu kome je to potrebno.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u terapiji.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti, raka ili inflamatorne bolesti; ili Alchajmerove bolesti, diskinezije izazvane L-Dopom, Parkinsonove bolesti, demencije, raka bubrega, raka dojke, raka prostate, raka krvi, papilarnog kancera, raka pluća, akutne mijelogene leukemije, multiplog mijeloma, lepre, Kronove bolesti, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, amiotrofične lateralne skleroze, reumatoidnog artritisa ili ankiloznog spondilitisa.
  20. 20. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za proizvodnju leka za lečenje neurodegenerativne bolesti, raka ili inflamatorne bolesti; ili Alchajmerove bolesti, diskinezije izazvane L-Dopom, Parkinsonove bolesti, demencije, amiotrofične lateralne skleroze, raka bubrega, raka dojke, raka prostate, raka krvi, papilarnog kancera, raka pluća, akutne mijelogene leukemije, multiplog mijeloma, lepre, Kronove bolesti, inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, reumatoidnog artritisa ili ankiloznog spondilitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20211513A 2016-06-16 2017-06-15 Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoli kao inhibitori lrrk2 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja RS62868B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662350876P 2016-06-16 2016-06-16
US201662417151P 2016-11-03 2016-11-03
US201762476581P 2017-03-24 2017-03-24
US201762510711P 2017-05-24 2017-05-24
PCT/US2017/037782 WO2017218843A1 (en) 2016-06-16 2017-06-15 Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
EP17733306.9A EP3472153B1 (en) 2016-06-16 2017-06-15 Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62868B1 true RS62868B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=59216078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211513A RS62868B1 (sr) 2016-06-16 2017-06-15 Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoli kao inhibitori lrrk2 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja

Country Status (37)

Country Link
US (7) US20170362206A1 (sr)
EP (3) EP3472153B1 (sr)
JP (1) JP7004459B2 (sr)
KR (3) KR102553188B1 (sr)
CN (2) CN109311857B (sr)
AU (3) AU2017286653B2 (sr)
CA (1) CA3025672A1 (sr)
CL (1) CL2018003597A1 (sr)
CO (1) CO2018013585A2 (sr)
CR (2) CR20180592A (sr)
CU (1) CU24605B1 (sr)
CY (1) CY1124789T1 (sr)
DK (1) DK3998261T3 (sr)
DO (3) DOP2018000285A (sr)
EC (1) ECSP18092481A (sr)
ES (2) ES2900368T3 (sr)
HR (1) HRP20211923T1 (sr)
HU (1) HUE056678T2 (sr)
IL (3) IL299415B2 (sr)
JO (1) JOP20180113B1 (sr)
LT (1) LT3472153T (sr)
MD (1) MD3472153T2 (sr)
MX (3) MX392230B (sr)
PE (2) PE20240221A1 (sr)
PH (1) PH12018502427A1 (sr)
PL (1) PL3472153T3 (sr)
PT (1) PT3472153T (sr)
RS (1) RS62868B1 (sr)
SA (2) SA518400660B1 (sr)
SG (2) SG10201912632YA (sr)
SI (1) SI3472153T1 (sr)
SM (1) SMT202100699T1 (sr)
TN (1) TN2018000422A1 (sr)
TW (1) TWI786049B (sr)
UA (1) UA126231C2 (sr)
WO (1) WO2017218843A1 (sr)
ZA (1) ZA201900229B (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
SI3472153T1 (sl) 2016-06-16 2022-01-31 Denali Therapeutics Inc. Pirimidin-2-ilamino-1H-pirazoli kot zaviralci LRRK2 za uporabo pri zdravljenju nevrodegenerativnih motenj
PE20210157A1 (es) 2017-11-21 2021-01-26 Denali Therapeutics Inc Polimorfos y formas solidas de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de produccion
US11834438B2 (en) 2017-12-20 2023-12-05 Denali Therapeutics Inc. Process for the preparation of pyrimidinyl-4-aminopyrazole compounds
KR20190131981A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR118641A1 (es) * 2019-04-11 2021-10-20 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
BR112021024194A2 (pt) * 2019-05-31 2022-01-11 Denali Therapeutics Inc Formulação de liberação modificada de um composto de pirimidinilamino-pirazol e métodos de tratamento
EP3769768A1 (en) 2019-07-23 2021-01-27 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) Compounds useful for the treatment of parkinson s disease
AR120324A1 (es) * 2019-10-29 2022-02-09 Biogen Ma Inc Inhibidores de o-glucoproteína-2-acetamido-2-deoxi-3-d-glucopiranosidasa espirocíclica
KR102342803B1 (ko) 2020-03-23 2021-12-24 환인제약 주식회사 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물
JP7671775B2 (ja) 2020-03-23 2025-05-02 ファニン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物
WO2022074093A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-14 Alzprotect Use of n-(3-(4-(3-(diisobutylamino)propyl)piperazin-1-yl)propyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-amine sulphate salts and solvates thereof for the treatment of motor neuron diseases and neuromuscular junction disorders
KR20230091150A (ko) * 2020-10-29 2023-06-22 수저우 야바오 파마슈티걸 알앤디 컴퍼니 리미티드 치환된 디아릴아민 화합물 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법과 용도
KR20230097093A (ko) 2020-10-29 2023-06-30 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Lrrk2 억제제로서의 n-연결된 이소퀴놀린 아미드, 제약 조성물 및 그의 용도
EP4329763A4 (en) * 2021-04-30 2025-03-05 Denali Therapeutics Inc. Methods for treating and monitoring parkinson's disease
TW202330549A (zh) 2021-10-27 2023-08-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Lrrk2抑制劑
EP4450505A4 (en) 2021-12-15 2025-07-02 Whan In Pharmaceutical Co Ltd MACROCYCLIC PYRIMIDINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASE AND CONTAINING THIS DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT
CN117624185B (zh) * 2022-08-23 2025-12-05 长春金赛药业有限责任公司 Lrrk2抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用
WO2024056775A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 H. Lundbeck A/S Macrocyclic leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2) inhibitors
WO2024097394A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Denali Therapeutics Inc. Solid and co-crystal forms of a pyrimidine triazole compound
CN115894456A (zh) * 2022-11-13 2023-04-04 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种氘代吡唑氨基嘧啶类化合物、药物组合物和用途
WO2024112746A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Denali Therapeutics Inc. Processes and intermediates for the preparation of a pyrimidine aminopyrazole compound
CN115819405A (zh) * 2022-12-20 2023-03-21 沪渝人工智能研究院 嘧啶氨基吡唑衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用
CN119968373A (zh) * 2023-09-07 2025-05-09 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其制备方法
WO2026002197A1 (zh) * 2024-06-28 2026-01-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种治疗或预防lrrk2介导的疾病的化合物
CN118878521B (zh) * 2024-09-26 2025-02-14 苏州美诺医药科技有限公司 一种lrrk2抑制剂的制备方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
WO2003076658A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Decode Genetics Ehf. A susceptibility gene for late-onset idiopathic parkinson's disease
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
AR049418A1 (es) 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
US20090247554A1 (en) 2006-03-30 2009-10-01 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
KR20090019848A (ko) 2006-06-20 2009-02-25 노파르티스 아게 알쯔하이머 병의 진행에 대한 생체마커
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2146969A1 (en) 2007-04-19 2010-01-27 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CN101679378A (zh) 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑
AU2008257044A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
AR075713A1 (es) 2009-03-03 2011-04-20 Du Pont Pirazoles fungicidas
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
JP5740409B2 (ja) 2009-11-13 2015-06-24 ジェノスコ キナーゼ阻害剤
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
HUE029196T2 (en) 2010-06-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Aminoprimidine derivatives as LRRK2 modulators
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
WO2012058193A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Leucine-rich repeat kinase enzyme activity
SG189043A1 (en) * 2010-11-10 2013-05-31 Hoffmann La Roche Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN103348243A (zh) 2010-11-30 2013-10-09 基因泰克公司 Lrrk2的分析方法和生物标记物
CA2841416A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of selecting therapeutic indications
CN103781780B (zh) 2011-07-28 2015-11-25 赛尔佐姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
MX349556B (es) 2011-11-29 2017-08-03 Genentech Inc Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa 2 rica en unidades repetitivas de leucina (lrrk2).
US8791130B2 (en) 2011-11-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
AR089182A1 (es) 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CA2850594C (en) 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2785381B1 (en) 2011-11-30 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
WO2013126283A1 (en) 2012-02-20 2013-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
DK3321262T3 (da) 2012-03-01 2021-01-25 Array Biopharma Inc Serin-/threoninkinasehæmmere
CN104271569B (zh) * 2012-05-03 2016-08-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
EP2844658B1 (en) * 2012-05-03 2019-03-20 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators for use in the treatment of parkinson's disease
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
CN104936949A (zh) 2013-01-25 2015-09-23 百时美施贵宝公司 用于治疗丙型肝炎的squaric衍生物
EP3010908A1 (en) 2013-02-20 2016-04-27 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal pyrazoles
WO2014135245A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
EP3670515B1 (en) 2013-03-15 2024-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone compounds and methods of treating disorders
EP2968995B1 (en) 2013-03-15 2018-05-09 Elan Pharmaceuticals LLC Inhibitors of lrrk2 kinase activity
TW201533043A (zh) 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP2994465B1 (en) 2013-05-10 2018-08-15 Karus Therapeutics Limited Novel histone deacetylase inhibitors
US10087186B2 (en) 2014-01-29 2018-10-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as LRRK2 kinase inhibitors
US9580430B2 (en) 2014-02-28 2017-02-28 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-B]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP6684780B2 (ja) 2014-08-25 2020-04-22 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 新規ｕｌｋ１阻害剤およびそれを使用する方法
CN105461694B (zh) 2014-09-27 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
PL3227297T3 (pl) 2014-12-05 2021-10-25 Array Biopharma, Inc. 4,6 podstawione-pyrazolo[1,5-a]pirazyny jako inhibitory kinaz janusowych
JP2018510155A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ 殺菌・殺カビ性ピラゾール
JP2018135268A (ja) 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
US9840710B2 (en) 2015-11-18 2017-12-12 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Antisense compounds targeting leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) for the treatment of parkinsons disease
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017100703A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Colin Combs Ems analogues of lyn/src-tyrosine kinase inhibitors
CN108934162A (zh) 2015-12-16 2018-12-04 南方研究所 吡咯并嘧啶化合物、作为激酶lrrk2抑制剂的用途及其制备方法
IL287136B2 (en) * 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
SI3472153T1 (sl) 2016-06-16 2022-01-31 Denali Therapeutics Inc. Pirimidin-2-ilamino-1H-pirazoli kot zaviralci LRRK2 za uporabo pri zdravljenju nevrodegenerativnih motenj
WO2018217946A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP3998261A1 (en) 2022-05-18
PL3472153T3 (pl) 2022-02-07
JP7004459B2 (ja) 2022-02-10
KR20230107407A (ko) 2023-07-14
US20250034119A1 (en) 2025-01-30
IL263484B1 (en) 2023-10-01
AU2022202372A1 (en) 2022-04-28
EP4635570A3 (en) 2026-01-07
TW201835069A (zh) 2018-10-01
MD3472153T2 (ro) 2022-03-31
CY1124789T1 (el) 2022-11-25
CN109311857A (zh) 2019-02-05
HUE056678T2 (hu) 2022-02-28
MX2021010304A (es) 2021-10-13
SMT202100699T1 (it) 2022-01-10
MX2022005610A (es) 2022-06-23
TN2018000422A1 (en) 2020-06-15
CA3025672A1 (en) 2017-12-21
PE20190395A1 (es) 2019-03-13
AU2017286653B2 (en) 2021-11-04
EP3472153B1 (en) 2021-09-22
IL299415B2 (en) 2025-09-01
US20220135546A1 (en) 2022-05-05
DOP2023000077A (es) 2023-05-31
US10590114B2 (en) 2020-03-17
CL2018003597A1 (es) 2019-02-15
KR102553188B1 (ko) 2023-07-11
US20210002260A1 (en) 2021-01-07
AU2022202372B2 (en) 2024-04-04
US11591316B2 (en) 2023-02-28
IL299412B2 (en) 2025-05-01
DK3998261T3 (da) 2025-08-18
HRP20211923T1 (hr) 2022-03-04
US11834439B2 (en) 2023-12-05
NZ748936A (en) 2024-12-20
IL263484A (en) 2019-01-31
UA126231C2 (uk) 2022-09-07
JP2019521984A (ja) 2019-08-08
US20180208582A1 (en) 2018-07-26
ES2900368T3 (es) 2022-03-16
ECSP18092481A (es) 2018-12-31
PT3472153T (pt) 2021-12-31
ZA201900229B (en) 2022-10-26
CR20220182A (es) 2022-06-15
CU20180152A7 (es) 2019-09-04
EP4635570A2 (en) 2025-10-22
JOP20180113B1 (ar) 2022-03-14
MX2018015630A (es) 2019-04-11
US20230227436A1 (en) 2023-07-20
KR102705724B1 (ko) 2024-09-12
US20170362206A1 (en) 2017-12-21
US11111235B2 (en) 2021-09-07
SA521430638B1 (ar) 2023-07-12
LT3472153T (lt) 2021-12-27
US20180051009A1 (en) 2018-02-22
IL299412B1 (en) 2025-01-01
BR112018075569A2 (pt) 2019-03-19
EP3472153A1 (en) 2019-04-24
EP3998261B1 (en) 2025-05-07
CR20180592A (es) 2019-03-05
CU24605B1 (es) 2022-06-06
DOP2018000285A (es) 2019-01-15
TWI786049B (zh) 2022-12-11
IL299412A (en) 2023-02-01
IL299415B1 (en) 2025-05-01
MX392230B (es) 2025-03-21
SI3472153T1 (sl) 2022-01-31
DOP2022000088A (es) 2022-06-15
SA518400660B1 (ar) 2023-06-04
CN114315819A (zh) 2022-04-12
IL263484B2 (en) 2024-02-01
SG10201912632YA (en) 2020-02-27
JOP20180113A1 (ar) 2019-01-30
KR102843750B1 (ko) 2025-08-07
PE20240221A1 (es) 2024-02-16
KR20190018676A (ko) 2019-02-25
SG11201810579YA (en) 2018-12-28
IL299415A (en) 2023-02-01
CN109311857B (zh) 2021-11-12
WO2017218843A1 (en) 2017-12-21
ES3036953T3 (en) 2025-09-26
AU2017286653A1 (en) 2018-12-20
KR20240137707A (ko) 2024-09-20
PH12018502427A1 (en) 2019-09-30
US9932325B2 (en) 2018-04-03
CO2018013585A2 (es) 2019-01-18
AU2024204621A1 (en) 2024-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11834439B2 (en) Compounds, compositions, and methods
HK40074923A (en) Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
HK40074923B (en) Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
HK40007576B (en) Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
OA19864A (en) Compounds, compositions, and methods.
BR122021017711B1 (pt) Compostos inibidores de lrrk2, composição farmacêutica que os compreendem, usos dos compostos e processos para preparação dos compostos