RS62888B1

RS62888B1 - Herbicidna jedinjenja

Info

Publication number: RS62888B1
Application number: RS20220116A
Authority: RS
Inventors: James Nicholas Scutt; Nigel James Willetts; Ravindra Sonawane; Mangala Phadte; Sandeep Reddy Kandukuri; Swarnendu Sasmal; Sarah Armstrong; Andrea Mcgranaghan; Sean Ng
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2017-08-17
Filing date: 2018-08-16
Publication date: 2022-03-31
Also published as: TWI784038B; PH12020500150A1; CR20200075A; NI202000012A; EA202090479A1; JP2020531458A; IL272665A; BR112020003047A2; ZA202000717B; ES2905904T3; MY199853A; ECSP20011470A; CO2020001631A2; MX2020001731A; IL272665B; CN111032640B; UA125599C2; MA49900A; KR20200042491A; HRP20220140T1

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na herbicidno aktivne derivate piridazina, kao i na procese i intermedijere koji se koriste za pripremu takvih derivata. Pronalazak dalje obuhvata herbicidne kompozicije koje sadrže takve derivate, kao i upotrebu takvih jedinjenja i kompozicija za suzbijanje rasta neželjenih biljaka: naročito upotrebu za suzbijanje korova u usevima korisnih biljaka. US3702361 takođe otkriva derivate piridazina koji su korisni kao herbicidi.

[0002] Predmetni pronalazak se zasniva na otkriću da derivati piridazina formule (I), kako su ovde definisani, pokazuju iznenađujuće dobru herbicidnu aktivnost. Tako, prema predmetnom pronalasku, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova agronomski prihvatljiva so ili cviterjonska vrsta:

pri čemu

R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, -OR<7>, -OR<15a>, -N(R<6>)S(O)2R<15>, -N(R<6>)C(O)R<15>, - N(R<6>)C(O)OR<15>, -N(R<6>)C(O)NR<16>R<17>, -N(R<6>)CHO, -N(R<7a>)2 i -S(O)rR<15>;

R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil; i pri čemu, kada je R<1>izabran iz grupe koja se sastoji od -OR<7>, -OR<15a>, -N(R<6>)S(O)2R<15>, - N(R<6>)C(O)R<15>, -N(R<6>)C(O)OR<15>, -N(R<6>)C(O)NR<16>R<17>, -N(R<6>)CHO, -N(R<7a>)2 i -S(O)rR<15>, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkil; ili

R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten C3-C6cikloalkila ili 3- do 6-člani heterociklil, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N i O;

Q je (CR<1a>R<2b>)m;

m je 0, 1, 2 ili 3;

svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, -OH, -OR<7>, -OR<15a>, -NH2, -NHR<7>, -NHR<15a>, -N(R<6>)CHO, -NR<7b>R<7c>i -S(O)rR<15>; ili

svaki R<1a>i R<2b>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade prsten C3-C6cikloalkila ili 3- do 6-člani heterociklil, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N i O;

R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, cijano, nitro, -S(O)rR<15>, C1-C6alkila, C1-C6fluoralkila, C1-C6fluoralkoksi, C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila i -N(R<6>)2;

svaki R<6>je nezavisno izabran od vodonika i C1-C6alkila;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>i -C(O)NR<16>R<17>;

svaki R<7a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>-C(O)NR<16>R<17>i -C(O)NR<6>R<15a>;

R<7b>i R<7c>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>, -C(O)NR<16>R<17>i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; ili R<7b>i R<7c>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 6-člani heterociklil prsten koji opciono sadrži jedan dodatni heteroatom pojedinačno izabran od N, O i S; i

[0003] A je 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota, i pri čemu heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<8>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti,

i pri čemu, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C3-C6cikloalkila, C3-C6halocikloalkila, C3-C6cikloalkoksi, C2-C6alkenila, C2-C6haloalkenila, C2-C6alkinila, C1-C3alkoksiC1-C3alkil-, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C3alkoksiC1-C3alkoksi-, C1-C6haloalkoksi, C1-C3haloalkoksiC1-C3alkil-, C3-C6alkeniloksi, C3-C6alkiniloksi, N-C3-C6cikloalkilamino, -C(R<6>)=NOR<6>, fenila, 3-do 6- članog heterociklila, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma pojedinačno izabrana od N i O, i 5- ili 6- članog heteroarila, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i pri čemu su pomenuti fenil, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti;

ili

kada je A supstituisano sa 3 ili 4 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil; i

svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, -OH, -N(R<6>)2, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkil i C1-C4haloalkoksi;

X je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C6cikloalkil, fenila, 5- ili 6-članog heteroarila, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i 4- do 6-članog heterociklila, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i pri čemu su pomenuti cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil ostaci opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, izabrana od R<9>, i pri čemu prethodno pomenuti CR<1>R<2>, Q i Z ostaci mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji pomenutih cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil ostataka;

n je 0 ili 1;

Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -CH2OH, -CHO, -C(O)NHOR<11>, -C(O)NHCN, -OC(O)NHOR<11>, -OC(O)NHCN, -NR<6>C(O)NHOR<11>, -NR<6>C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R<12>, -OC(O)NHS(O)2R<12>, -NR<6>C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>, -OS(O)2OR<10>, - NR<6>S(O)2OR<10>, -NR<6>S(O)OR<10>, -NHS(O)2R<14>, -S(O)OR<10>, -OS(O)OR<10>, -S(O)2NHCN, - S(O)2NHC(O)R<18>, -S(O)2NHS(O)2R<12>, -OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R<12>, - OS(O)2NHC(O)R<18>, -NR<6>S(O)2NHCN, -NR<6>S(O)2NHC(O)R<18>, -N(OH)C(O)R<15>, -ONHC(O)R<15>, -NR<6>S(O)2NHS(O)2R<12>, -P(O)(R<13>)(OR<10>), -P(O)H(OR<10>), -OP(O)(R<13>)(OR<10>), - NR<6>P(O)(R<13>)(OR<10>) i tetrazola;

R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila, fenila i benzila, i pri čemu su pomenuti fenil ili benzil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti;

R<11>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti;

R<12>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, -OH, - N(R<6>)2i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti;

R<13>je izabran od grupe koja se sastoji od -OH, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi i fenila;

R<14>je C1-C6haloalkil;

R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; R<15a>je fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti;

R<16>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkil; ili

R<16>i R<17>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 6-člani prsten heterociklila koji opciono sadrži jedan dodatni heteroatom pojedinačno izabran od N, O i S;

R<18>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, -N(R<6>)2i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti;

i

r je 0, 1 ili 2.

[0004] Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je agrohemijska kompozicija koja sadrži herbicidno delotvornu količinu jedinjenja formule (I) i agrohemijski prihvatljiv razblaživač ili nosač. Takva poljoprivredna kompozicija može dalje da sadrži najmanje jedan dodatni aktivni sastojak.

[0005] Prema trećem aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za suzbijanje ili prevenciju neželjenog biljnog rasta, pri čemu se herbicidno delotvorna količina jedinjenja formule (I), ili kompozicije koja sadrži to jedinjenje kao aktivni sastojak, primenjuje na biljkama, njihovim delovima ili njihovom lokusu.

[0006] Prema četvrtom aspektu pronalaska, data je upotreba jedinjenja formule (I) u vidu herbicida.

[0007] Prema petom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja formule (I).

[0008] Kako se ovde koristi, termin „halogen“ ili „halo“ odnosi se na fluor (fluoro), hlor (hloro), brom (bromo) ili jod (jodo), poželjno fluor, hlor ili brom.

[0009] Kako se ovde koristi, cijano označava -CN grupu.

[0010] Kako se ovde koristi, hidroksi označava -OH grupu.

[0011] Kako se ovde koristi, nitro označava -NO2grupu.

[0012] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na radikal ravnog ili razgranatog lanca ugljovodonika koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji nema nezasićenosti, sadrži od jedan do šest atoma ugljenika, i koji je povezan sa ostatkom molekula jednostrukom vezom. C1-C4alkil i C1-C2alkil treba da se tumače u skladu sa tim. Primeri za C1-C6alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil i 1-dimetiletil (t-butil).

[0013] Kako se ovde koristi, termin „C1-C6alkoksi“ odnosi se na radikal formule -ORa, pri čemu, Raje C1-C6alkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano. C1-C4alkoksi treba da se tumači u skladu sa tim. Primeri za C1-4alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, izo-propoksi i t-butoksi.

[0014] Kako se ovde koristi, termin „C1-C6haloalkil“ odnosi se na C1-C6alkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano, supstituisan sa jednim ili više istih ili različitih atoma halogena. C1-C4haloalkil treba da se tumači u skladu sa tim. Primeri za C1-C6haloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, hlormetil, fluormetil, fluoretil, difluormetil, trifluormetil i 2,2,2-trifluoretil.

[0015] Kako se ovde koristi, termin „C2-C6alkenil“ odnosi se na grupu radikala ravnog ili razgranatog lanca ugljovodonika koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, sadrži najmanje jednu dvostruku vezu koja može biti sa (E)- ili (Z)-konfiguracijom, ima od dva do šest atoma ugljenika, koja je povezana sa ostatkom molekula putem jednostruke veze. C2-C4alkenil treba da se tumači u skladu sa tim. Primeri za C2-C6alkenil uključuju, ali nisu ograničeni na, prop-1-enil, alil (prop-2-enil) i but-1-enil.

[0016] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na C2-C6alkenil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano, supstituisan sa jednim ili više istih ili različitih atoma halogena. Primeri za C2-C6haloalkenil uključuju, ali nisu ograničeni na, hloretilen, fluoretilen, 1,1-difluoretilen, 1,1-dihloretilen i 1,1,2-trihloretilen.

[0017] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na grupu radikala ravnog ili razgranatog lanca ugljovodonika koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, sadrži najmanje jednu trostruku vezu, ima od jedan do šest atoma ugljenika, i koja je povezana sa ostatkom molekula putem jednostruke veze. C2-C4alkinil treba da se tumači u skladu sa tim. Primeri za C2-C6alkinil uključuju, ali nisu ograničeni na, prop-1-inil, propargil (prop-2-inil) i but-1-inil.

[0018] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na C1-C6alkoksi grupu kao što je uopšteno prethodno definisano, supstituisanu sa jednim ili više istih ili različitih atoma halogena. C1-C4haloalkoksi treba da se tumači u skladu sa tim. Primeri za C1-C6haloalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, fluormetoksi, difluormetoksi, fluoretoksi, trifluormetoksi i trifluoretoksi.

[0019] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na radikal formule Rb-O-Ra-, pri čemu, Rbje C1-C3haloalkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano, a Raje C1-C3alkilen radikal kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0020] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na radikal formule Rb-O-Ra- pri čemu, Rbje C1-C3alkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano, a Raje C1-C3alkilen radikal kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0021] Kako se ovde koristi, termin „C1-C3alkoksiC1-C3alkoksi-“ odnosi se na radikal formule Rb-O-Ra-O- pri čemu, Rbje C1-C3alkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano, a Raje C1-C3alkilen radikal kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0022] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na radikal formule -ORa, pri čemu, Raje C3-C6alkenil radikal, kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0023] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na radikal formule -ORa, pri čemu, Raje C3-C6alkinil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0024] Kako se ovde koristi, termin „hidroksiC1-C6alkil“ odnosi se na C1-C6alkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano, supstituisan sa jednom ili više hidroksi grupa.

[0025] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na radikal formule -C(O)Ra, pri čemu, Raje C1-C6alkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0026] Kako se ovde koristi, termin „C1-C6alkoksikarbonil“ odnosi se na radikal formule -C(O)ORa, pri čemu, Raje C1-C6alkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0027] Kako se ovde koristi, termin „aminokarbonil“ odnosi se na radikal formule -C(O)NH2.

[0028] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na stabilni, monociklični radikal prstena koji je zasićen ili delimično nezasićen i sadrži 3 do 6 atoma ugljenika. C3-C4cikloalkil treba da se tumači u skladu sa tim. Primeri za C3-C6cikloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

[0029] Kako se ovde koristi, termin odnosi se na C3-C6cikloalkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano, supstituisan sa jednim ili više istih ili različitih atoma halogena. C3-C4halocikloalkil treba da se tumači u skladu sa tim.

[0030] Kako se ovde koristi, termin „C3-C6cikloalkoksi“ odnosi se na radikal formule -ORa, pri čemu, Raje C3-C6cikloalkil radikal kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0031] Kako se ovde koristi, termin „N-C3-C6cikloalkilamino“ odnosi se na radikal formule -NHRa, pri čemu, Raje C3-C6cikloalkil radikal, kao što je uopšteno prethodno definisano.

[0032] Kako se ovde koristi, osim kada izričito nije navedeno drugačije, termin „heteroaril“ odnosi se na 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno odabrana od azota, kiseonika i sumpora. Heteroaril radikal može biti povezan sa ostatkom molekula putem atoma ugljenika ili heteroatoma. Primeri za heteroaril uključuju furil, pirolil, imidazolil, tienil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirazinil, piridazinil, pirimidil ili piridil.

[0033] Kako se ovde koristi, osim kada izričito nije navedeno drugačije, termin „heterociklil“ ili „heterociklični“ odnosi se na stabilni radikal 4- do 6-članog nearomatičnog monocikličnog prstena koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma pojedinačno izabrana od azota, kiseonika i sumpora. Heterociklil radikal može biti povezan sa ostatkom molekula putem atoma ugljenika ili heteroatoma. Primeri za heterociklil uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolinil, pirolidil, tetrahidrofuril, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, piperidil, piperazinil, tetrahidropiranil, dihidroizoksazolil, dioksolanil, morfolinil ili δ-laktamil.

[0034] Prisustvo jednog ili više mogućih asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju formule (I) znači da ta jedinjenja mogu nastati u hiralno izomernim oblicima, tj. enantiomernim ili dijastereomernim oblicima. Takođe atropizomeri mogu nastati kao rezultat ograničene rotacije oko jednostruke veze. Predviđeno je da formula (I) obuhvati sve one moguće izomerne oblike i njihove mešavine. Ovaj pronalazak obuhvata sve te moguće izomerne oblike i njihove smeše za jedinjenje formule (I). Slično tome, formula (I) treba da obuhvata sve moguće tautomere (uključujući laktam-laktamsku tautomerizaciju i keto-enolnu tautomerizaciju) kada su oni prisutni. Predmetni pronalazak obuhvata sve moguće tautomerne oblike jedinjenja formule (I). Slično tome, tamo gde postoje disupstituisani alkeni, oni mogu biti prisutni u E ili Z obliku, ili kao njihova smeša u bilo kom odnosu. Predmetni pronalazak obuhvata sve te moguće izomerne oblike i njihove smeše za jedinjenje formule (I).

[0035] Jedinjenja formule (I) će obično biti obezbeđena u obliku agronomski prihvatljive soli, cviterjona, ili agronomski prihvatljive soli cviterjona. Ovaj pronalazak obuhvata sve takve agronomski prihvatljive soli, cviterjone, i njihove smeše u svim proporcijama.

[0036] Na primer, jedinjenje formule (I), pri čemu Z sadrži kiseli proton, može da postoji kao cviterjon, jedinjenje formule (I-I) ili kao agronomski prihvatljiva so, jedinjenje formule (I-II) kako je prikazano u nastavku:

1

pri čemu, Y predstavlja agronomski prihvatljivi anjon, a j i k predstavljaju cele brojeve koji mogu biti izabrani od 1, 2 ili 3, u zavisnosti od naelektrisanja odgovarajućeg anjona Y.

[0037] Jedinjenje formule (I) takođe može da postoji kao agronomski prihvatljiva so cviterjona, jedinjenje formule (I-III) kako je prikazano u nastavku:

pri čemu, Y predstavlja agronomski prihvatljivi anjon, M predstavlja agronomski prihvatljivi katjon (pored piridazinijumskog katjona), a celi brojevi j, k i q mogu biti izabrani od 1, 2 ili 3, u zavisnosti od naelektrisanja odgovarajućeg anjona Y i odgovarajućeg katjona M.

[0038] Tako, kada je jedinjenje formule (I) u ovom tekstu nacrtano u protonovanom obliku, stručnjaku će biti jasno da isto tako može biti prikazano u neprotonovanom obliku ili obliku soli sa jednim ili više relevantnih kontrajona.

[0039] U jednom otelotvorenju pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (I-II), pri čemu, k je 2, j je 1, a Y je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, trifluoracetata i pentafluorpropionata. U ovom otelotvorenju, atom azota u prstenu A može biti protonovan, ili atom azota koji je sadržan u R<1>, R<2>, Q ili X može biti protonovan (na primer, vidite jedinjenje A234 ili A235 u tabeli A). Poželjno, u jedinjenju formule (I-II), k je 2, j je 1, a Y je hlorid, pri čemu je atom azota u prstenu A protonovan.

[0040] Odgovarajuće agronomski prihvatljive soli iz predmetnog pronalaska, predstavljene anjonom Y, uključuju, ali nisu ograničene na, hlorid, bromid, jodid, fluorid, 2-naftalensulfonat, acetat, adipat, metoksid, etoksid, propoksid, butoksid, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, butilsulfat, butilsulfonat, butirat, kamforat, kamsilat, kaprat, kaproat, kaprilat, karbonat, citrat, difosfat, edetat, edisilat, enantat, etandisulfonat, etansulfonat, etilsulfat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukoronat, glutamat, glicerofosfat, heptadekanoat, heksadekanoat, hidrogen sulfat, hidroksid, hidroksinaftoat, izetionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metandisulfonat, metilsulfat, mukat, miristat, napsilat, nitrat, nonadekanoat, oktadekanoat, oksalat, pelargonat, pentadekanoat, pentafluor propionat, perhlorat, fosfat, propionat, propil sulfat, propil sulfonat, sukcinat, sulfat, tartarat, tozilat, tridecilat, triflat, trifluor acetat, undecilinat i valerat.

[0041] Odgovarajući katjoni predstavljeni sa M uključuju, ali nisu ograničeni na, metale, konjugovane kiseline amina i organske katjone. Primeri odgovarajućih metala uključuju aluminijum, kalcijum cezijum, bakar, litijum, magnezijum, mangan, kalijum, natrijum, gvožđe i cink. Primeri odgovarajućih amina uključuju alilamin, amonijak, amilamin, arginin, benetamin, benzatin, butenil-2-amin, butilamin, butiletanolamin, cikloheksilamin, decilamin, diamilamin, dibutilamin, dietanolamin, dietilamin, dietilentriamin, diheptilamin, diheksilamin, diizoamilamin, diizopropilamin, dimetilamin, dioktilamin, dipropanolamin, dipropargilamin, dipropilamin, dodecilamin, etanolamin, etilamin, etilbutilamin, etilendiamin, etilheptilamin, etiloktilamin, etilpropanolamin, heptadecilamin, heptilamin, heksadecilamin, heksenil-2-amin, heksilamin, heksilheptilamin, heksiloktilamin, histidin, indolin, izoamilamin, izobutanolamin, izobutilamin, izopropanolamin, izopropilamin, lizin, meglumin, metoksietilamin, metilamin, metilbutilamin, metiletilamin, metilheksilamin, metilizopropilamin, metilnonilamin, metiloktadecilamin, metilpentadecilamin, morfolin, N,N-dietiletanolamin, N-metilpiperazin, nonilamin, oktadecilamin, oktilamin, oleilamin, pentadecilamin, pentenil-2-amin, fenoksietilamin, pikolin, piperazin, piperidin, propanolamin, propilamin, propilendiamin, piridin, pirolidin, sek-butilamin, stearilamin, talovamin, tetradecilamin, tributilamin, tridecilamin, trimetilamin, triheptilamin, triheksilamin, triizobutilamin, triizodecilamin, triizopropilamin, trimetilamin, tripentilamin, tripropilamin, tris(hidroksimetil)aminometan i undecilamin. Primeri odgovarajućih organskih katjona uključuju benziltributilamonijum, benziltrimetilamonijum, benziltrifenilfosfonijum, holin, tetrabutilamonijum, tetrabutilfosfonijum, tetraetilamonijum, tetraetilfosfonijum, tetrametilamonijum, tetrametilfosfonijum, tetrapropilamonijum, tetrapropilfosfonijum, tributilsulfonijum, tributilsulfoksonijum, trietilsulfonijum, trietilsulfoksonijum, trimetilsulfonijum, trimetilsulfoksonijum, tripropilsulfonijum i tripropilsulfoksonijum.

[0042] Poželjna jedinjenja formule (I), pri čemu Z sadrži kiseli proton, mogu biti predstavljena kao (I-I) ili (I-II). Za jedinjenja formule (I-II) prednost se daje solima u kojima je Y hlorid, bromid, jodid, hidroksid, bikarbonat, acetat, pentafluorpropionat, triflat, trifluoracetat, metilsulfat, tozilat i nitrat, pri čemu, j i k su 1. Poželjno, Y je hlorid, bromid, jodid, hidroksid, bikarbonat, acetat, trifluoracetat, metilsulfat, tozilat i nitrat, pri čemu, j i k su 1. Za jedinjenja formule (I-II) prednost se takođe daje solima u kojima je Y karbonat i sulfat, pri čemu, j je 2, a k je 1, i u kojima je Y fosfat, pri čemu, j je 3, a k je 1.

[0043] Kada je to odgovarajuće, jedinjenja formule (I) takođe mogu biti u obliku (i/ili da se koriste kao) N-oksida.

[0044] Jedinjenja formule (I), pri čemu, m je 0 i n je 0, mogu biti predstavljena jedinjenjem formule (I-Ia), kako je prikazano u nastavku:

pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, A i Z su kao što je definisano za formulu (I).

[0045] Jedinjenja formule (I), pri čemu, m je 1, a n je 0, mogu biti predstavljena jedinjenjem formule (I-Ib) kako je prikazano u nastavku:

1

pri čemu, R<1>, R<2>, R<1a>, R<2b>, R<3>, R<4>, R<5>, A i Z su kao što je definisano za formulu (I).

[0046] Jedinjenja formule (I), pri čemu, m je 2, a n je 0, mogu biti predstavljena jedinjenjem formule (I-Ic) kako je prikazano u nastavku:

[0047] Jedinjenja formule (I), pri čemu, m je 3, a n je 0, mogu biti predstavljena jedinjenjem formule (I-Id) kako je prikazano u nastavku:

[0048] Sledeći spisak daje definicije, uključujući poželjne definicije, za supstituente n, m, r, A, Q, X, Z, R<1>, R<2>, R<1a>, R<2b>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<7a>, R<7b>, R<7c>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<15a>, R<16>, R<17>i R<18>kada se odnose na jedinjenja formule (I) prema pronalasku. Za bilo koji od ovih supstituenata, bilo koja od dole datih definicija može biti kombinovana sa bilo kojom definicijom bilo kog drugog supstituenta datog niže ili bilo gde u ovom dokumentu.

[0049] R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C1-C6haloalkil, -OR<7>, -OR<15a>, -N(R<6>)S(O)2R<15>, -N(R<6>)C(O)R<15>, -N(R<6>)C(O)OR<15>, - N(R<6>)C(O)NR<16>R<17>, -N(R<6>)CHO, -N(R<7a>)2i -S(O)rR<15>. Poželjno, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil, C1-C6fluoralkil, -OR<7>, -NHS(O)2R<15>, -NHC(O)R<15>, - NHC(O)OR<15>, -NHC(O)NR<16>R<17>, -N(R<7a>)2i -S(O)rR<15>. Poželjnije, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil, C1-C6fluoralkil, -OR7 i -N(R<7a>)2. Čak poželjnije, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkil, -OR<7>i -N(R<7a>)2. Čak još poželjnije, R<1>je vodonik ili C1-C6alkil. Čak i još poželjnije, R<1>je vodonik ili metil. Najpoželjnije, R<1>je vodonik.

[0050] R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil. Poželjno, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil i C1-C6fluoralkil. Poželjnije, R<2>je vodonik ili C1-C6alkil. Čak poželjnije, R<2>je vodonik ili metil. Najpoželjnije, R<2>je vodonik.

[0051] Pri čemu, kada je R<1>izabran iz grupe koja se sastoji od -OR<7>, -OR<15a>, -N(R<6>)S(O)2R<15>, -N(R<6>)C(O)R<15>, -N(R<6>)C(O)OR<15>, -N(R<6>)C(O)NR<16>R<17>, -N(R<6>)CHO, -N(R<7a>)2i -S(O)rR<15>, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkil. Poželjno, kada je R<1>izabran iz grupe koja se sastoji od -OR<7>, -NHS(O)2R<15>, -NHC(O)R<15>, -NHC(O)OR<15>, -NHC(O)NR<16>R<17>, -N(R<7a>)2i -S(O)rR<15>, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila.

[0052] Alternativno, R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten C3-C6cikloalkila ili 3- do 6-člani heterociklil, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma pojedinačno izabrana od N i O. Poželjno, R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten C3-C6cikloalkila. Poželjnije, R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten ciklopropila.

[0053] U jednom otelotvorenju, R<1>i R<2>su vodonik.

[0054] U drugom otelotvorenju, R<1>je metil, a R<2>je vodonik.

[0055] U drugom otelotvorenju, R<1>je metil i R<2>je metil.

[0056] Q je (CR<1a>R<2b>)m.

[0057] m je 0, 1, 2 ili 3. Poželjno, m je 0, 1 ili 2. Poželjnije, m je 1 ili 2. Najpoželjnije, m je 1.

1

[0058] Svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -OH, -OR<7>, -OR<15a>, -NH2, -NHR<7>, -NHR<15a>, -N(R<6>)CHO, -NR<7b>R<7c>i -S(O)rR<15>. Poželjno, svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkil, C1-C6fluoralkil, -OH, -NH2i -NHR<7>. Poželjnije, svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkil, -OH i -NH2. Još poželjnije, svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, -OH i -NH2. Čak i još poželjnije, svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila. Najpoželjnije, R<1a>i R<2b>su vodonik.

[0059] U drugom otelotvorenju, svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkil.

[0060] Alternativno, svaki R<1a>i R<2b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten C3-C6cikloalkila ili 3- do 6-člani heterociklil, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma pojedinačno izabrana od N i O. Poželjno, svaki R<1a>i R<2b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten C3-C6cikloalkila. Najpoželjnije, R<1a>i R<2b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten ciklopropila.

[0061] R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, cijano, nitro, -S(O)rR<15>, C1-C6alkil, C1-C6fluoralkil, C1-C6fluoralkoksi, C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil i -N(R<6>)2. Poželjno, R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkil, C1-C6fluoralkil, C1-C6fluoralkoksi, C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkil i -N(R<6>)2. Poželjnije, R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Još poželjnije, R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkil. Čak i još poželjnije, R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila. Najpoželjnije, R<3>, R<4>i R<5>su vodonik.

[0062] Svaki R<6>je nezavisno izabran od vodonika i C1-C6alkil. Poželjnije, svaki R<6>je nezavisno izabran od vodonika i metila.

[0063] Svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil, -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, - C(O)OR<15>i -C(O)NR<16>R<17>. Poželjno, svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil, -C(O)R<15>i -C(O)NR<16>R<17>. Poželjnije, svaki R<7>je C1-C6alkil. Najpoželjnije, svaki R<7>je metil.

1

[0064] Svaki R<7a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>- C(O)NR<16>R<17>i -C(O)NR<6>R<15a>. Poželjno, svaki R<7a>je nezavisno -C(O)R<15>ili -C(O)NR<16>R<17>.

[0065] R<7b>i R<7c>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil, -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, - C(O)OR<15>, -C(O)NR<16>R<17>i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti. Poželjno, R<7b>i R<7c>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil, -C(O)R<15>i -C(O)NR<16>R<17>. Poželjnije, R<7b>i R<7c>su C1-C6alkil. Najpoželjnije, R<7b>i R<7c>su metil.

Alternativno, R<7b>i R<7c>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 6-člani prsten heterociklila koji opciono sadrži jedan dodatni heteroatom pojedinačno izabran od N, O i S. Poželjno, R<7b>i R<7c>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 5- do 6-člani prsten heterociklila koji opciono sadrži jedan dodatni heteroatom pojedinačno izabran od N i O. Poželjnije, R<7b>i R<7c>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade pirolidil, oksazolidinil, imidazolidinil, piperidil, piperazinil ili morfolinil grupu.

[0066] A je 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota, i pri čemu heteroaril može, kada je to moguće, biti opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<8>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti.

[0067] Poželjno, A je 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota i pri čemu heteroaril može, kada je to moguće, biti opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<8>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti.

[0068] Poželjnije, A je 6-člani heteroaril koji sadrži 1 ili 2 atoma azota, i pri čemu heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<8>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti.

[0069] Još poželjnije, A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-VIII u nastavku

1

pri čemu isprekidana linija definiše tačku vezivanja sa preostalim delom jedinjenja formule (I), a p je 0, 1 ili 2.

[0070] Čak još poželjnije, A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-VII u nastavku

[0071] Čak i još poželjnije, A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-V u nastavku

1

[0072] Dalje, još i više poželjno, A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-V, a p je 0 ili 1.

[0073] Najpoželjnije, A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-V, a p je 0.

[0074] Kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, - C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C3-C6cikloalkoksi, C2-C6alkenil, C2-C6haloalkenil, C2-C6alkinil, C1-C3alkoksiC1-C3alkil-, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C3alkoksiC1-C3alkoksi-, C1-C6haloalkoksi, C1-C3haloalkoksiC1-C3alkil-, C3-C6alkeniloksi, C3-C6alkiniloksi, N-C3-C6cikloalkilamino, -C(R<6>)=NOR<6>, fenila, 3- do 6- članog heterociklila, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma pojedinačno izabrana od N i O, i 5- ili 6-članog heteroarila, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i pri čemu su pomenuti fenil, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti.

[0075] Poželjno, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, - C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6halocikloalkil, C3-C6cikloalkoksi, C2-C6alkenil, C2-

1

C6haloalkenil, C2-C6alkinil, C1-C3alkoksiC1-C3alkil-, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C3alkoksiC1-C3alkoksi-, C1-C6haloalkoksi, C1-C3haloalkoksiC1-C3alkil-, C3-C6alkeniloksi, C3-C6alkiniloksi, -C(R<6>)=NOR<6>, fenila, 5- ili 6- članog heteroarila, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i pri čemu su pomenuti fenil ili heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti. Poželjnije, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, C1-C3alkoksiC1-C3alkil-, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C3alkoksiC1-C3alkoksi-, C1-C6haloalkoksi, fenila i 6-članog heteroarila koji sadrži 1 ili 2 atoma azota, i pri čemu su pomenuti fenil ili heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti.

[0076] Još poželjnije, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, - NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C6haloalkoksi i 6- članog heteroarila koji sadrži 1 ili 2 atoma azota, i pri čemu je pomenuti heteroaril opciono supstituisan 1 R<9>supstituentom.

[0077] Čak još poželjnije, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil.

[0078] Čak i još poželjnije, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, cijano, -NH2, -N(Me)2, -OH, -OMe, -S(O)2Me, - C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, metila i trifluormetila.

[0079] Najpoželjnije, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, cijano, -NH2, -N(Me)2, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)NHMe, - C(O)N(Me)2, metila i trifluormetila.

2

[0080] U jednom otelotvorenju, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C6cikloalkil, hidroksiC1-C6alkil- i 6- članog heteroarila, koji sadrži 2 atoma azota, i pri čemu je pomenuti heteroaril opciono supstituisan 1 R<9>supstituentom. Poželjno, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, cijano, -NH2, -N(Me)2, -OH, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, -S(O)2NHMe, metila, trifluormetila, ciklopropila, hidroksimetil- i 6-hlorpiridazin-3-il.

[0081] Alternativno, kada je A supstituisan sa 3 ili 4 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil. Poželjno, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil. Poželjnije, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -NH2, -NHR<7>, -OR<7>, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil.

[0082] Još poželjnije, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil i C1-C6haloalkil.

[0083] Svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, -OH, -N(R<6>)2, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkil i C1-C4haloalkoksi. Poželjno, svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, -N(R<6>)2, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkil i C1-C4haloalkoksi. Poželjnije, svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i C1-C4haloalkil. Još poželjnije, svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena i C1-C4alkil.

[0084] X je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C6cikloalkila, fenila, 5- ili 6-članog heteroarila, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i 4- do 6-članog heterociklila, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i pri čemu su pomenuti cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil ostaci opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, izabrana od R<9>, i pri čemu prethodno pomenuti CR<1>R<2>, Q i Z ostaci mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji pomenutih cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil ostataka.

[0085] Poželjno, X je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila i 4- do 6-članog heterociklila koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma pojedinačno izabrana od N i O, i pri čemu su navedeni fenil ili heterociklil ostaci opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, izabrana od R<9>, i pri čemu prethodno pomenuti CR<1>R<2>, Q i Z ostaci mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji pomenutih fenil ili heterociklil ostataka.

[0086] Poželjnije, X je 4- do 6-člani heterociklil koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma pojedinačno izabrana od N i O, i pri čemu su pomenuti heterociklil ostaci opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, izabrana od R<9>, i pri čemu prethodno pomenuti CR<1>R<2>, Q i Z ostaci mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji pomenutog heterociklil ostatka.

[0087] U jednom otelotvorenju, X je 5-člani heterociklil koji sadrži 1 heteroatom, pri čemu je pomenuti heteroatom N, i pri čemu prethodno pomenuti CR<1>R<2>, Q i Z ostaci mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji pomenutog heterociklil ostatka. Poželjno, X je 5-člani heterociklil koji sadrži 1 heteroatom, pri čemu je pomenuti heteroatom N, i pri čemu su prethodno pomenuti CR<1>R<2>i Q ostaci vezani pored N atoma, a Z ostatak je vezan za N atom.

[0088] U drugom otelotvorenju, X je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, izabrana od R<9>, i pri čemu prethodno pomenuti CR<1>R<2>, Q i Z ostaci mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji pomenutog fenil ostatka. Poželjno, X je fenil, a prethodno pomenuti CR<1>R<2>i Q ostaci su vezani na para poziciji u odnosu na Z ostatak.

[0089] n je 0 ili 1. Poželjno, n je 0.

[0090] Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -CH2OH, -CHO, -C(O)NHOR<11>, -C(O)NHCN, - OC(O)NHOR<11>, -OC(O)NHCN, -NR<6>C(O)NHOR<11>, -NR<6>C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R<12>, - OC(O)NHS(O)2R<12>, -NR<6>C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>, -OS(O)2OR<10>, -NR<6>S(O)2OR<10>, -NR<6>S(O)OR<10>, -NHS(O)2R<14>, -S(O)OR<10>, -OS(O)OR<10>, -S(O)2NHCN, -S(O)2NHC(O)R<18>, -S(O)2NHS(O)2R<12>, - OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R<12>, -OS(O)2NHC(O)R<18>, -NR<6>S(O)2NHCN, -NR<6>S(O)2NHC(O)R<18>,-N(OH)C(O)R<15>, -ONHC(O)R<15>, -NR<6>S(O)2NHS(O)2R<12>, -P(O)(R<13>)(OR<10>), -P(O)H(OR<10>), - OP(O)(R<13>)(OR<10>), -NR<6>P(O)(R<13>)(OR<10>) i tetrazola.

[0091] Poželjno, Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -C(O)NHOR<11>, -OC(O)NHOR<11>, - NR<6>C(O)NHOR<11>, -C(O)NHS(O)2R<12>, -OC(O)NHS(O)2R<12>, -NR<6>C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>, - OS(O)2OR<10>, -NR<6>S(O)2OR<10>, -NR<6>S(O)OR<10>, -NHS(O)2R<14>, -S(O)OR<10>, -OS(O)OR<10>, - S(O)2NHC(O)R<18>, -S(O)2NHS(O)2R<12>, -OS(O)2NHS(O)2R<12>, -OS(O)2NHC(O)R<18>, -NR<6>S(O)2NHC(O)R<18>, -N(OH)C(O)R<15>, -ONHC(O)R<15>, -NR<6>S(O)2NHS(O)2R<12>, -P(O)(R<13>)(OR<10>), -P(O)H(OR<10>), - OP(O)(R<13>)(OR<10>) i -NR<6>P(O)(R<13>)(OR<10>).

[0092] Poželjnije, Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -C(O)NHOR<11>, -C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>, -OS(O)2OR<10>, -NR<6>S(O)2OR<10>, -NHS(O)2R<14>, -S(O)OR<10>i -P(O)(R<13>)(OR<10>).

[0093] Još poželjnije, Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>i -P(O)(R<13>)(OR<10>).

[0094] Čak i još poželjnije, Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OC6H5, -C(O)NHS(O)2CH3, - S(O)2OH, -P(O)(OH)(OCH2CH3) i -P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3).

[0095] Najpoželjnije, Z je -C(O)OH ili -S(O)2OH.

[0096] U jednom otelotvorenju, Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -CH2OH, -C(O)NHOR<11>, - C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>, -OS(O)2OR<10>, -NR<6>S(O)2OR<10>, -NHS(O)2R<14>, - P(O)(R<13>)(OR<10>) i tetrazola. Poželjno, Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OH, - C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OC6H5, - CH2OH, -C(O)NHOMe, -C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2N(Me)2, -C(O)NHS(O)2Me, -C(O)NHS(O)2CH3, - S(O)2OH, -OS(O)2OH, -NHS(O)2OH, -NHS(O)2CF3, -P(O)(OH)(OH), -P(O)(OCH3)(OCH3), - P(O)(OH)(OCH3), -P(O)(OH)(OCH2CH3), -P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3) i tetrazola.

[0097] R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila, fenila i benzila, i pri čemu su pomenuti fenil ili benzil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti. Poželjno, R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila,

2

fenila i benzila. Poželjnije, R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkila. Najpoželjnije, R<10>je vodonik.

[0098] R<11>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti. Poželjno, R<11>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila i fenila. Poželjnije, R<11>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkila. Još poželjnije, R<11>je C1-C6alkil. Najpoželjnije, R<11>je metil.

[0099] R<12>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, -OH, -N(R<6>)2i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti. Poželjno, R<12>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, -OH, -N(R<6>)2i fenila. Poželjnije, R<12>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i -N(R<6>)2. Još poželjnije, R<12>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, -N(Me)2i trifluormetila. Najpoželjnije, R<12>je metil.

[0100] R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od -OH, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i fenila. Poželjno, R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od -OH, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Poželjnije, R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od -OH i C1-C6alkoksi. Još poželjnije, R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od -OH, metoksi i etoksi. Najpoželjnije, R<13>je -OH.

[0101] R<14>je C1-C6haloalkil. Poželjno, R<14>je trifluormetil.

[0102] R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti. Poželjno, R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil i fenila. Poželjnije, R<15>je C1-C6alkil. Najpoželjnije, R<15>je metil.

[0103] R<15a>je fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti. Poželjno, R<15a>je fenil opciono supstituisan 1 R<9>supstituentom. Poželjnije, R<15a>je fenil.

[0104] R<16>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkil. Poželjno, R<16>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila.

[0105] Alternativno, R<16>i R<17>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 6-člani prsten heterociklila koji opciono sadrži jedan dodatni heteroatom pojedinačno izabran od N, O i S. Poželjno, R<16>i R<17>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 5- do 6-člani prsten heterociklila koji opciono sadrži jedan dodatni heteroatom pojedinačno izabran od N i O. Poželjnije, R<16>i R<17>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade pirolidil, oksazolidinil, imidazolidinil, piperidil, piperazinil ili morfolinil grupu.

[0106] R<18>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, -N(R<6>)2i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti. Poželjno, R<18>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, -N(R<6>)2i fenila. Poželjnije, R<18>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil. Još poželjnije, R<18>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkil i C1-C6haloalkil. Najpoželjnije, R<18>je metil ili trifluormetil.

[0107] r je 0, 1 ili 2. Poželjno, r je 0 ili 2.

[0108] U skupu poželjnih otelotvorenja, u jedinjenju prema formuli (I) iz pronalaska,

R<1>je vodonik ili C1-C6alkil;

R<2>je vodonik ili metil;

Q je (CR<1a>R<2b>)m;

m je 0, 1 ili 2;

R<1a>i R<2b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkil, -OH i - NH2;

R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkil;

svaki R<6>je nezavisno izabran od vodonika i metila;

2

svaki R<7>je C1-C6alkil;

A je 6-člani heteroaril koji sadrži 1 ili 2 atoma azota i pri čemu heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<8>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti;

svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, - N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkil i C1-C6haloalkil;

n je 0;

Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>i -P(O)(R<13>)(OR<10>);

R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkil, fenila i benzila;

R<12>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, C1-C6haloalkila i -N(R<6>)2;

R<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od -OH i C1-C6alkoksi;

R<15>je C1-C6alkil;

R<16>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila; i

r je 0 ili 2.

[0109] Poželjnije,

R<1>je vodonik ili metil;

R<2>je vodonik ili metil;

Q je (CR<1a>R<2b>)m;

2

m je 1 ili 2;

R<1a>i R<2b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila;

R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila;

A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-V, a p je 0, 1 ili 2;

svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, cijano, -NH2, -N(Me)2, - OH, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, metila i trifluormetila;

n je 0; i

Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, - C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OC6H5, -C(O)NHS(O)2CH3, -S(O)2OH, -P(O)(OH)(OCH2CH3) i -P(O)(OCH2CH3)(OCH2CH3).

[0110] U daljem skupu poželjnih otelotvorenja, jedinjenje prema formuli (I) je izabrano od jedinjenja formule (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j) ili (I-k),

2

pri čemu, u jedinjenju formule (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-j) ili (I-k),

p je 0, 1 ili 2;

svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, cijano, -NH2, -N(Me)2, - OH, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)OMe, -C(O)OH, -C(O)Me, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, metila i trifluormetila; i

2

[0111] U daljem poželjnom skupu otelotvorenja, jedinjenje prema formuli (I) je izabrano od jedinjenja formule (I-m), (I-n), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-t), (I-u), (I-v) ili (I-w),

2

pri čemu, u jedinjenju formule (I-m), (I-n), (I-p), (I-q), (I-r), (I-s), (I-t), (I-u), (I-v) ili (I-w), Z je -C(O)OH ili -S(O)2OH.

[0112] U još jednom poželjnom skupu otelotvorenja, jedinjenje prema formuli (I) je izabrano od jedinjenja formule (I-aa), (I-bb), (I-cc), (I-dd) ili (I-ee),

pri čemu, u jedinjenju formule (I-aa), (I-bb), (I-cc), (I-dd), ili (I-ee),

p je 0, 1 ili 2;

[0113] U jednom skupu otelotvorenja, jedinjenje prema formuli (I) je izabrano od jedinjenja A1 do A251 navedenih u tabeli A.

[0114] U drugom poželjnijem skupu otelotvorenja, jedinjenje prema formuli (I) je izabrano od jedinjenja formule (I-ff), (I-gg), (I-hh), (I-jj) ili (I-kk),

pri čemu, u jedinjenju formule (I-ff), (I-gg), (I-hh), (I-jj) ili (I-kk), Z je -C(O)OH ili -S(O)2OH.

[0115] Takođe je obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja formule (I):

Pri čemu, Q, Z, X, n, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je ovde definisano;

1

koji obuhvata

(i) ili

(a) dovođenje u reakciju jedinjenja formule (H)

A-Hal formula (H)

pri čemu

A je kao što je ovde definisano, a Hal je halogen ili pseudo halogen, sa jedinjenjem formule (J)

pri čemu

R<3>, R<4>i R<5>su kao što je ovde definisano, a M' je organostanan ili organoboran (npr.

organoboronska kiselina, estar organoboronske kiseline ili organotrifluorborat), u prisustvu katalizatora, što daje jedinjenje formule (X)

ili

(b) dovođenje u reakciju jedinjenja formule (K)

2

pri čemu, R<3>, R<4>i R<5>su kao što je ovde definisano, a Hal je halogen ili pseudo halogen, sa jedinjenjem formule (L)

A-M' formula (L)

pri čemu

A je kao što je ovde definisano, a M' je organostanan ili organoboran (npr.

organoboronska kiselina, estar organoboronske kiseline ili organotrifluorborat), u prisustvu katalizatora, što daje jedinjenje formule (X);

(ii) dovođenje u reakciju jedinjenja formule (X) sa alkilujućim agensom formule (W)

pri čemu, R<1>, R<2>, Q, X, Z i n su kao što je ovde definisano, a LG je odgovarajuća odlazeća grupa, u inertnom rastvaraču ili smeši inertnih rastvarača, na temperaturi od -78°C do 150°C, što daje jedinjenje formule (I);

(iii) opciono,

delimičnu ili potpunu hidrolizu jedinjenja formule (I) u prisustvu odgovarajuće kiseline.

[0116] Prema pronalasku, takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja formule (J), kako je ovde definisano, u postupku za proizvodnju jedinjenja formule (I), kako je ovde definisano. Poželjno, u jedinjenju formule (J), M' je organostanan, organoboronska kiselina, estar organoboronske kiseline ili organotrifluorborat. Poželjnije, u jedinjenju formule (J), M' je organostanan. Najpoželjnije, u jedinjenju formule (J), M' je tributilstanan.

[0117] U drugom otelotvorenju pronalaska, takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja formule (X), kako je ovde definisano, u postupku za proizvodnju jedinjenja formule (I), kako je ovde definisano. Poželjno, jedinjenje formule (X) je izabrano iz grupe koja se sastoji od 2-piridazin-4-ilpirimidina, 4-piridazin-4-ilpirimidina, 3-piridazin-4-ilpiridazina, 2-piridazin-4-ilpirazina i 4-piridazin-4-ilpiridazina.

[0118] Prema pronalasku, takođe su obezbeđeni novi intermedijeri formule (X), pri čemu je jedinjenje formule (X) izabrano iz grupe koja se sastoji od 2-piridazin-4-ilpirimidina, 4-piridazin-4-ilpirimidina, 3-piridazin-4-ilpiridazina i 2-piridazin-4-ilpirazina.

[0119] Treba da bude jasno da jedinjenja formule (I) mogu da postoje/da se proizvedu u „procidnom obliku“, kada sadrže grupu „G“. Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenja formule (I-IV).

[0120] G je grupa koja u biljci može da se ukloni bilo kojim odgovarajućim mehanizmom, uključujući, bez ograničenja, metabolizam i hemijsku razgradnju, dajući jedinjenje formule (I-I), (I-II) ili (I-III), pri čemu Z sadrži kiseli proton, na primer, vidite šemu u nastavku:

[0121] Dok takve G grupe mogu da se smatraju „procidnim“, te tako daju aktivna herbicidna jedinjenja nakon što se uklone, jedinjenja koja sadrže takve grupe mogu takođe ispoljavati herbicidnu aktivnost sama po sebi. U takvim slučajevima kod jedinjenja formule (I-IV), Z-G mogu da uključuju, bez ograničenja, bilo koji od (G1) do (G7) u nastavku, a E označava tačku vezivanja sa preostalim delom jedinjenja formule (I):

4

[0122]U jedinjenjima u kojima Z-G predstavljaju (G1) do (G7), G, R<19>, R<20>, R<21>, R<22>i R<23>su definisani na sledeći način:

G je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(R<21>R<22>)OC(O)R<19>, fenil ili fenil-C1-C4alkil-, pri čemu je pomenuti fenil ostatak opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkoksi.

R<19>je C1-C6alkil ili fenil,

R<20>je hidroksi, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi ili fenil,

R<21>je vodonik ili metil,

R<22>je vodonik ili metil,

R<23>je vodonik ili C1-C6alkil.

[0123] Jedinjenja u tabelama 1 do 27 u nastavku ilustruju jedinjenja iz pronalaska. Stručnjaku će biti jasno da jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao agronomski prihvatljive soli, cviterjon ili agronomski prihvatljiva so cviterjona kao što je ovde prethodno opisano.

Tabela 1:

Tabela 2:

Pri čemu, m, Q, R<3>, R<4>, R<5>i Z su kao što je definisano u Tabeli 2, R<1>i R<2>su

Tabela 3:

4

Tabel Tabel Tabel

4 Tabel

Tabel

Tabela 9:

Tabel

4 Tabela Tabela Tabela

4 Tabela

Tabela

Tabela 17:

4

Tabela

4 Tabel Tabel Tabel

4 Tabela

Tabela

Tabela 25: Tabela Tabela

1

[0124] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se pripreme prema sledećim šemama u kojima su supstituenti n, m, r, A, Q, X, Z, R<1>, R<2>, R<1a>, R<2b>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<7a>, R<7b>R<7c>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<15a>, R<16>, R<17>i R<18>kao što je ovde prethodno definisano, osim ako izričito nije naznačeno drugačije. Jedinjenja iz prethodnih Tabela 1 do 27 tako mogu da se dobiju analogno tome.

[0125] Jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme alkilovanjem jedinjenja formule (X), pri čemu, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), sa pogodnim alkilujućim agensom formule (W), pri čemu, R<1>, R<2>, Q, X, n i Z su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), a LG je odgovarajuća odlazeća grupa, na primer, halid ili pseudohalid kao što je triflat, mezilat ili tozilat, u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi, kao što je opisano u reakcionoj šemi 1. Primeri uslova uključuju mešanje jedinjenja formule (X) sa alkilujućim agensom formule (W) u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što su aceton, dihlormetan, dihloretan, N,N-dimetilformamid, acetonitril, 1,4-dioksan, voda, sirćetna kiselina ili trifluorsirćetna kiselina na temperaturi između -78°C i 150°C. Alkilujući agens formule (W) može da uključuje, ali nije ograničen na, bromsirćetnu kiselinu, metil bromacetat, 3-brompropionsku kiselinu, metil 3-brompropionat, 2-brom-N-metoksiacetamid, natrijum 2-brometansulfonat, 2,2-dimetilpropil 2-(trifluormetilsulfoniloksi)etansulfonat, 2-brom-N-metansulfonilacetamid, 3-brom-N-metansulfonilpropanamid, dimetoksifosforilmetil trifluormetansulfonat, dimetil 3-brompropilfosfonat, 3-hlor-2,2-dimetil-propansku kiselinu i dietil 2-brometilfosfonat. Takvi alkilujući agensi i srodna jedinjenja su poznati u literaturi ili mogu da se pripreme postupcima koji su poznati u literaturi. Jedinjenja formule (I) koja mogu

2

da se opišu kao estri N-alkil kiselina, što uključuje, bez ograničenja, estre karboksilnih kiselina, fosfonske kiseline, fosfinske kiseline, sulfonske kiseline i sulfinske kiseline, mogu kasnije biti delimično ili u potpunosti hidrolizovana tretiranjem odgovarajućim reagensom, na primer, vodenom hlorovodoničnom kiselinom ili trimetilsilil bromidom, u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi između 0°C i 100°C.

Reakciona šema 1

Pored toga, jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme dovođenjem u reakciju jedinjenja formule (X), pri čemu, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), sa pogodnim aktiviranim elektrofilnim alkenom formule (B), pri čemu, Z je -S(O)2OR<10>, -P(O)(R<13>)(OR<10>) ili -C(O)OR<10>i R<1>, R<2>, R<1a>, R<10>i R<13>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi. Jedinjenja formule (B) su poznata u literaturi, ili mogu da se pripreme poznatim postupcima. Primeri za reagense uključuju, ali nisu ograničeni na, akrilnu kiselinu, metakrilnu kiselinu, krotonsku kiselinu, 3,3-dimetilakrilnu kiselinu, metil akrilat, eten sulfonsku kiselinu, izopropil etilensulfonat, 2,2-dimetilpropil etensulfonat i dimetil vinilfosfonat. Neposredni proizvodi ovih reakcija, koji mogu da se opišu kao estri N-alkil kiselina, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, estre karboksilnih kiselina, fosfonskih kiselina, fosfinskih kiselina, sulfonskih kiselina i sulfinskih kiselina, mogu zatim biti delimično ili u potpunosti hidrolizovani tretiranjem odgovarajućim reagensom u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi, kako je opisano u reakcionoj šemi 2.

Reakciona šema 2

[0126] U povezanoj reakciji, jedinjenja formule (I), pri čemu, Q je C(R<1a>R<2b>), m je 1, 2 ili 3, n=0 i Z je - S(O)2OH, -OS(O)2OH ili -NR<6>S(O)2OH, mogu da se pripreme dovođenjem u reakciju jedinjenja formule (X), pri čemu, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), sa cikličnim alkilujućim agensom formule (E), (F) ili (AF), pri čemu, Y<a>je C(R<1a>R<2b>), O ili NR<6>i R<1>, R<2>, R<1a>i R<2b>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), u odgovarajućem rastvaraču na odgovarajućoj temperaturi, kako je opisano u reakcionoj šemi 3. Pogodni rastvarači i pogodne temperature su kao što je prethodno opisano. Alkilujući agensi formule (E) ili (F) mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton, etilensulfat, 1,3-propilen sulfat i 1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksid. Takvi alkilujući agensi i srodna jedinjenja su poznati u literaturi ili mogu da se pripreme postupcima koji su poznati u literaturi.

4

Reakciona šema 3

[0127] Jedinjenje formule (I), pri čemu, m je 0, n je 0, a Z je -S(O)2OH, može da se pripremi od jedinjenja formule (I), pri čemu, m je 0, n je 0, a Z je C(O)OR<10>, tretiranjem sa trimetilsilil hlorsulfonatom u pogodnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi, kako je opisano u reakcionoj šemi 4. Poželjni uslovi uključuju zagrevanje karboksilatnog prekursora u čistom trimetilsilil hlorsulfonatu na temperaturi od 25°C do 150°C.

Reakciona šema 4

[0128] Nadalje, jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme dovođenjem u reakciju jedinjenja formule (X), pri čemu, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je opisano za jedinjenja formule (I), sa odgovarajućim alkoholom formule (WW), pri čemu, R<1>, R<2>, Q, X, n i Z su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), u uslovima tipa Micunobuove reakcije, kao što su oni koje su objavili Petit et al, Tet. Lett. 2008, 49 (22), 3663. Pogodni fosfini uključuju trifenilfosfin, pogodni azodikarboksilati uključuju diizopropilazodikarboksilat, a pogodne kiseline uključuju fluorbornu kiselinu, trifluormetansulfonsku kiselinu i bis(trifluormetilsulfonil)amin, kako je opisano u reakcionoj šemi 5. Takvi alkoholi su poznati u literaturi ili mogu da se pripreme postupcima koji su poznati u literaturi.

Reakciona šema 5

[0129] Jedinjenja formule (I) takođe mogu da se pripreme dovođenjem u reakciju jedinjenja formule (C), pri čemu, Q, Z, X, n, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), sa hidrazinom formule (D) u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, u prisustvu pogodne kiseline na pogodnoj temperaturi, od -78°C do 150°C, kako je opisano u reakcionoj šemi 6. Pogodni rastvarači ili njihove smeše uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohole, kao što su metanol, etanol i izopropanol, vodu, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, vodeni rastvor sumporne kiseline, sirćetnu kiselinu i trifluorsirćetnu kiselinu. Hidrazinska jedinjenja formule (D), na primer, 2,2-dimetilpropil 2-hidrazinoetansulfonat, poznata su u struci ili mogu da se pripreme postupcima poznatim u struci.

Reakciona šema 6

[0130] Jedinjenja formule (C) mogu da se pripreme dovođenjem u reakciju jedinjenja formule (G), pri čemu, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), sa oksidacionim agensom u pogodnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi, od -78°C do 150°C, opciono u prisustvu pogodne baze, kako je opisano u reakcionoj šemi 7. Pogodni oksidacioni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, brom, a odgovarajući rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohole kao što je metanol, etanol i izopropanol. Pogodne baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat, kalijum karbonat i kalijum acetat. Slične reakcije su poznate u literaturi (na primer, Hufford, D. L.; Tarbell, D. S.; Koszalka, T. R. J. Amer. Chem. Soc., 1952, 3014). Furani formule (G) su poznati u literaturi ili mogu da se pripreme koristeći poznate postupke iz literature. Primeri postupaka uključuju, ali nisu ograničeni na, unakrsno kuplovanje prelaznih metala kao što je Stileova reakcija (na primer, Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. Organic Reactions, sveska 50. 1997, i Gazzard, L. et al. J. Med. Chem., 2015, 5053), Suzuki-Miyaura (na primer, Ando, S.; Matsunaga, H.; Ishizuka, T. J. Org. Chem.2017, 1266-1272, i Ernst, J. B.; Rakers, L.; Glorius, F. Synthesis, 2017, 260), Negishi (na primer, Yang, Y.; Oldenhius, N. J.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed.2013, 615, i Braendvang, M.; Gundersen, L. Bioorg. Med. Chem.2005, 6360), i Kumada (na primer, Heravi, M. M.; Hajiabbasi, P. Monatsh. Chem., 2012, 1575). Partneri za kuplovanje mogu biti izabrani imajući u vidu konkretnu reakciju unakrsnog kuplovanja i ciljni proizvod. Katalizatori prelaznih metala, ligandi, baze, rastvarači i temperature mogu biti izabrani imajući u vidu željeno unakrsno kuplovanje i poznati su u literaturi. Reakcije unakrsnog kuplovanja koristeći pseudo halogene, uključujući, bez ograničenja, triflate, mezilate, tozilate i anizole, takođe mogu da se ostvare u srodnim uslovima.

Reakciona šema 7

sre stvo

alkil,

alkilkarbonil

[0131] U drugom pristupu, jedinjenje formule (I), pri čemu, Q, Z, X, n, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), može da se pripremu od jedinjenja formule (R) i oksidansa, u pogodnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi, kako je prikazano u reakcionoj šemi 8. Primeri za oksidanse uključuju, ali nisu ograničeni na, 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon, tetrahlor-p-benzohinon, kalijum permanganat, mangan dioksid, 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi i brom. U literaturi su poznate srodne reakcije.

Reakciona šema 8

[0132] Jedinjenje formule (R), pri čemu Q, Z, X, n, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), može da se pripremi od jedinjenja formule (S), pri čemu, Q, Z, X, n, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), i organometalnog oblika formule (T), pri čemu M" uključuje, ali nije ograničen na, reagense organomagnezijuma, organolitijuma, organobakra i organocinka, u pogodnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi, opciono u prisustvu dodatnog aditiva prelaznog metala, kako je prikazano u reakcionoj šemi 9. Primeri za uslove uključuju tretiranje jedinjenja formule (S) sa Grinjarovim reagensom formule (T) u prisustvu 0,05-100 mol% bakar jodida, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturi od -78°C do 100°C. Organometalna jedinjenja formule (T) su poznata u literaturi ili mogu da se pripreme postupcima poznatim u literaturi. Jedinjenja formule (S) mogu da se pripreme reakcijama koje su analogne reakcijama za pripremu jedinjenja formule (I) od jedinjenja formule (XX).

Reakciona šema 9

[0133] Biaril piridazini formule (X) su poznati u literaturi ili mogu da se pripreme koristeći postupke iz literature. Primeri postupaka uključuju, ali nisu ograničeni na, unakrsno kuplovanje prelaznih metala jedinjenja formule (H) i formule (J), ili alternativno jedinjenja formule (K) i formule (L), pri čemu, u jedinjenjima formule (J) i formule (L), M' je organostanan, organoboronska kiselina ili estar, organotrifluorborat, organomagnezijum, organobakar ili organocink, kako je prikazano u reakcionoj šemi 10. Hal se definiše kao halogen ili pseudo halogen, na primer triflat, mezilat i tozilat. Takvo unakrsno kuplovanje uključuje Stileovu reakciju (na primer, Sauer, J.; Heldmann, D. K. Tetrahedron, 1998, 4297), Suzuki-Miyaura (na primer, Luebbers, T.; Flohr, A.; Jolidon, S.; David-Pierson, P.; Jacobsen, H.; Ozmen, L.; Baumann, K. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 6554), Negishi (na primer, Imahori, T.; Suzawa, K.; Kondo, Y. Heterocycles, 2008, 1057), i Kumada (na primer, Heravi, M. M.; Hajiabbasi, P. Monatsh. Chem., 2012, 1575). Partneri za kuplovanje mogu biti izabrani imajući u vidu konkretnu reakciju unakrsnog kuplovanja i ciljni proizvod. Katalizatori prelaznih metala, ligandi, baze, rastvarači i temperature mogu biti izabrani imajući u vidu željeno unakrsno kuplovanje i poznati su u literaturi. Jedinjenja formule (H), formule (K) i formule (L) su poznata u literaturi, ili mogu da se pripreme postupcima poznatim u literaturi.

Reakciona šema 10

tor za prelazne

relazne

[0134] Jedinjenje formule (J), pri čemu, M' je organostanan, organoboronska kiselina ili estar, organotrifluorborat, organomagnezijum, organobakar ili organocink, može da se pripremi od jedinjenja formule (XX), pri čemu, R<3>, R<4>i R<5>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), putem metalovanja, kako je prikazano u reakcionoj šemi 11. Slične reakcije su poznate u literaturi (na primer, Ramphal et al, WO2015/153683, Unsinn et al., Organic Letters, 15(5), 1128-1131; 2013, Sadler et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 12(37), 7318-7327; 2014. Alternativno, organometalno jedinjenje formule (J) može da se pripremi od jedinjenja formule (K), pri čemu, R<3>, R<4>, R<5>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), a Hal se definiše kao halogen ili pseudo halogen, na primer triflat, mezilat i tozilat, kako je opisano u šemi 11. Primeri uslova za pripremu jedinjenja formule (J), pri čemu, M' je organostanan, uključuju tretiranje jedinjenja formule (K) sa litijum tributil kalajem u pogodnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi (na primer, vidite WO 2010/038465). Primeri uslova za pripremu jedinjenja formule (J), pri čemu, M' je organoboronska kiselina ili estar, uključuju tretiranje jedinjenja formule (K) bis(pinakolato)diborom, u prisustvu pogodnog katalizatora prelaznog metala, pogodnog liganda, pogodne baze, u pogodnom rastvaraču na pogodnoj temperaturi (na primer, KR 2015135626). Jedinjenja formule formule (K) i formule (XX) su poznata u literaturi ili mogu da se pripreme poznatim postupcima.

Reakciona šema 11

[0135] U drugom pristupu, organometalno jedinjenje formule (J), u kome je M' organostanan ili organoboronska kiselina ili estar, može da se pripremi od jedinjenja formule (N) i jedinjenja formule (O), pri čemu, R<3>, R<4>i R<5>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), kako je prikazano u reakcionoj šemi 12. Primeri takvih reakcija su poznati u literaturi, na primer, Helm et al., Org. and Biomed. Chem., 2006, 4 (23), 4278, Sauer et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 12, 2885, i Helm, M. D.; Moore, J. E.; Plant, A.; Harrity, J. P. A., Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 3889. Jedinjenja formule (N) i formule (O) su poznata u literaturi.

Reakciona šema 12

[0136] Jedinjenja formule (X), pri čemu, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je prethodno definisano, mogu da se pripreme od jedinjenja formule (P) i formule (O), u pogodnom rastvaraču, na pogodnoj temperaturi, kako je prikazano u reakcionoj šemi 13. Primeri takvih reakcija su poznati u literaturi, na primer, Sauer et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 12, 2885. Jedinjenja formule (P) su poznata u literaturi ili mogu da se pripreme poznatim postupcima.

Reakciona šema 13

1

[0137] U daljem pristupu, jedinjenje formule (X), pri čemu, R<3>, R<4>, R<5>i A su kao što je definisano za jedinjenja formule (I), može da se pripremi od jedinjenja formule (C) i hidrazina, u pogodnom rastvaraču, na pogodnoj temperaturi, kako je prikazano u reakcionoj šemi 14. Reakcija takođe opciono može da se obavi u prisustvu kiseline, na primer, vodenog rastvora sumporne kiseline ili vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Slične reakcije su poznate u literaturi (na primer, DE 102005029094, i Chen, B.; Bohnert, T.; Zhou, X.; Dedon, P. C. Chem. Res. Toxicol., 2004, 1406). Jedinjenja formule (C) mogu da se pripreme kako je prethodno prikazano.

Reakciona šema 14

alkil,

alkilkarbonil

[0138] Jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste kao herbicidni agensi u nemodifikovanom obliku, ali se generalno formulišu u kompozicije na različite načine koristeći adjuvanse za formulaciju, kao što su nosači, rastvarači i površinski aktivne supstance. Formulacije mogu biti u različitim fizičkim oblicima, npr. u obliku praha za zaprašivanje, gelova, kvašljivih prahova, granula disperzibilnih u vodi, tableta disperzibilnih u vodi, šumećih peleta, emulzibilnih koncentrata, koncentrata koji daju mikroemulzije, emulzija ulja u vodi, tečnosti sa uljem, vodenih disperzija, uljanih disperzija, suspenzionih emulzija, suspenzionih kapsula, emulzibilnih granula, rastvorljivih tečnosti, koncentrata rastvorljivih u vodi (sa vodom ili organskim rastvaračem koji se meša sa vodom kao nosačem), impregniranih polimernih filmova, ili u drugim oblicima poznatim npr. iz Priručnika o razvoju i upotrebi FAO i Specifikacija za pesticide SZO, Ujedinjenih Nacija, prvo izdanje, druga revizija (2010). Takve formulacije mogu se direktno koristiti ili se razblažuju pre upotrebe. Razređenja se mogu praviti, na primer, sa vodom, teškim đubrivima, mikronutricijentima, biološkim organizmima, uljima ili rastvaračima.

[0139] Formulacije se mogu pripremiti npr. mešanjem aktivnog sastojka sa adjuvansima za formulaciju radi dobijanja sastava u obliku fino raspodeljenih čvrstih materija, granula,

2

rastvora, disperzija ili emulzija. Aktivni sastojci se takođe mogu formulisati pomoću drugih adjuvanasa, kao što su fino raspodeljene čvrste supstance, mineralna ulja, ulja biljnog ili životinjskog porekla, modifikovana ulja biljnog ili životinjskog porekla, organski rastvarači, voda, površinski aktivne supstance ili njihove kombinacije.

[0140] Aktivni sastojci takođe mogu biti sadržani u vrlo finim mikrokapsulama. Mikrokapsule sadrže aktivne sastojke u poroznom nosaču. Ovo omogućava aktivnim sastojcima da se oslobađaju u životnu sredinu u kontrolisanim količinama (npr. sporo oslobađanje). Mikrokapsule obično imaju prečnik od 0,1 do 500 mikrona. One sadrže aktivne sastojke u količini od oko 25 do 95% po masi kapsule. Aktivni sastojci mogu biti u obliku monolitne čvrste supstance, u obliku sitnih čestica u čvrstoj ili tečnoj disperziji ili u obliku pogodnog rastvora. Inkapsulirajuće membrane mogu sadržavati, na primer, prirodne ili sintetičke gume, celulozu, kopolimere stiren/butadien, poliakrilonitril, poliakrilat, poliestere, poliamide, poliureu, poliuretan ili hemijski modifikovane polimere i skrobne ksantate ili druge polimere koji su poznati stručnjaku. Alternativno, mogu se formirati vrlo fine mikrokapsule u kojima je aktivni sastojak sadržan u obliku fino podeljenih čestica u čvrstoj matrici bazne supstance, ali mikrokapsule nisu same po sebi zatvorene.

[0141] Formulacioni adjuvansi koji su odgovarajući za pripremu kompozicije prema pronalasku poznati su sami po sebi. Kao tečni nosači mogu se koristiti: voda, toluen, ksilen, petrol etar, biljna ulja, aceton, metil etil keton, cikloheksanon, kiseli anhidridi, acetonitril, acetofenon, amil acetat, 2-butanon, butilen karbonat, hlorbenzen, cikloheksan, cikloheksanol, alkil estri sirćetne kiseline, diaceton alkohol, 1,2-dihlorpropan, dietanolamin, p-dietilbenzen, dietilen glikol, dietilen glikol abietat, dietilen glikol butil etar, dietilen glikol etil etar, dietilen glikol metil etar, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, 1,4-dioksan, dipropilen glikol, dipropilen glikol metil etar, dipropilen glikol dibenzoat, diproksitol, alkilpirolidon, etil acetat, 2-etilheksanol, etilen karbonat, 1,1,1-trihloretan, 2-heptanon, alfa-pinen, d-limonen, etil laktat, etilen glikol, etilen glikol butil etar, etilen glikol metil etar, gama-butirolakton, glicerol, glicerol acetat, glicerol diacetat, glicerol triacetat, heksadekan, heksilen glikol, izoamil acetat, izobornil acetat, izooktan, izoforon, izopropilbenzen, izopropil miristat, mlečna kiselina, laurilamin, mezitil oksid, metoksipropanol, metil izoamil keton, metil izobutil keton, metil laurat, metil oktanoat, metil oleat, metilen hlorid, m-ksilen, n-heksan, n-oktilamin, stearinska kiseline, oktilamin acetat, oleinska kiselina, oleilamin, o-ksilen, fenol, polietilen glikol, propionska kiselina, propil laktat, propilen karbonat, propilen glikol, propilen glikol metil etar, p-ksilen, toluen, trietil fosfat, trietilen glikol, ksilensulfonska kiselina, parafin, mineralno ulje, trihloretilen, perhloretilen, etil acetat, amil acetat, butil acetat, propilen glikol metil etar, dietilen glikol metil etar, metanol, etanol, izopropanol, i alkoholi veće molekulske mase, kao što su amil alkohol, tetrahidrofurfuril alkohol, heksanol, oktanol, etilen glikol, propilen glikol, glicerol, N-metil-2-pirolidon, i slično.

[0142] Pogodni čvrsti nosači su, na primer, talk, titanijum dioksid, pirofilitna glina, silicijum dioksid, atapulgitna glina, dijatomejska zemlja, krečnjak, kalcijum karbonat, bentonit, kalcijum monmorijonit, ljuspice semena pamuka, pšenično brašno, sojino brašno, plovućac, piljevina, mlevene ljuske oraha, lignin, i slične supstance.

[0143] Veliki broj površinski aktivnih supstanci može se pogodno koristiti i u čvrstim i u tečnim formulacijama, posebno u formulacijama koje mogu da se razblaže sa nosačem pre primene. Površinski aktivne supstance mogu biti anjonske, katjonske, nejonske ili polimerne i mogu se koristiti kao emulgatori, sredstva za vlaženje ili sredstva za suspendovanje ili za druge namene. Tipične površinski aktivne supstance uključuju, na primer, soli alkil sulfata, kao što je dietanolamonijum lauril sulfat; soli alkilarilsulfonata, kao što je kalcijum dodecilbenzensulfonat; proizvodi alkilfenol/alkilen oksida, kao što je nonilfenol etoksilat; proizvodi za dodavanje alkohola/alkilen oksida, kao što je tridecilalkohol etoksilat; sapuni, kao što je natrijum stearat; soli alkilnaftalensulfonata, kao što je natrijum dibutilnaftalensulfonat; dialkil estri sulfosukcinatnih soli, kao što je natrijum di (2-etilheksil) sulfosukcinat; sorbitol estri, kao što je sorbitol oleat; kvaternerni amini, kao što je lauriltrimetilamonijum hlorid, estri polietilenglikolnih masnih kiselina, kao što je polietilen glikol stearat; blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida; i soli mono- i di-alkilfosfatnih estara; kao i druge supstance opisane npr. u "McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual" MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey (1981).

[0144] Dodatni adjuvansi koji mogu da se koriste u formulacijama pesticida uključuju inhibitore kristalizacije, modifikatore viskoziteta, agense za suspenziju, boje, antioksidanse, penušavce, apsorbense svetlosti, pomoćna sredstva za mešanje, antipenušavce, agense za kompleksiranje, supstance i pufere koji neutrališu ili modifikuju pH, inhibitore korozije, mirise, kvašljivce, pojačivače preuzimanja, mikronutrijente, plastifikatore, glidanse, lubrikanse, dispergente, zgušnjivače, antifrize, mikrobicide, i tečna i čvrsta đubriva.

4

[0145] Kompozicije prema ovom pronalasku mogu dodatno da uključuju aditiv koji sadrži ulje biljnog ili životinjskog porekla, mineralno ulje, alkil estre takvih ulja ili smeše takvih ulja i derivata ulja. Količina aditiva za ulje u kompoziciji prema ovom pronalasku je obično od 0,01 do 10%, u zavisnosti od smeše koja se primenjuje. Na primer, aditiv za ulje se može dodati u rezervoar za prskanje u željenoj koncentraciji nakon pripreme smeše za prskanje. Poželjni aditivi za ulje uključuju mineralna ulja ili ulja biljnog porekla, na primer ulje repice, maslinovo ulje ili suncokretovo ulje, emulgovano biljno ulje, alkil estre ulja biljnog porekla, na primer metil derivate ili ulje životinjskog porekla, kao što je riblje ulje ili goveđi loj. Poželjni aditivi za ulje sadrže alkil estre C8-C22masne kiseline, posebno metil derivate C12-C18masne kiseline, na primer metil estre laurinske kiseline, palmitinske kiseline i oleinske kiseline (metil laurat, metil palmitat i metil oleat). Mnogi derivati nafte poznati su iz Compendium of Herbicide Adjuvants, 10th Edition, Southern Illinois University, 2010.

[0146] Herbicidne kompozicije uglavnom sadrže od 0,1 do 99% težinski, posebno od 0,1 do 95% težinski, jedinjenja formule (I) i od 1 do 99,9% težinski adjuvansa za formulaciju, koji poželjno uključuje od 0 do 25% težinski površinski aktivne supstance. Kompozicije iz pronalaska obično sadrže od 0,1 do 99 tež. %, posebno od 0,1 do 95 tež. % jedinjenja iz predmetnog pronalaska i od 1 do 99,9 tež. % adjuvansa za formulaciju, koji poželjno uključuje od 0 do 25 tež. % površinski aktivne supstance. Dok se komercijalni proizvodi po mogućnosti mogu formulisati kao koncentrati, krajnji korisnik obično koristi razređene formulacije.

[0147] Stope primene variraju u širokim granicama i zavise od prirode tla, postupka primene, useva, štetočina koje treba suzbiti, prevladavajućih klimatskih uslova i ostalih faktora koji zavise od postupka primene, vremena primene i ciljnog useva. Kao opšta smernica, jedinjenja se mogu primenjivati u količini od 1 do 2000 l/ha, posebno od 10 do 1000 l/ha.

[0148] Poželjne formulacije mogu imati sledeće kompozicije (tež. %):

Emulzibilni koncentrati:

[0149]

Praškovi:

[0150]

Koncentrati suspenzije:

[0151]

Kvašljivi prahovi:

[0152]

Granule:

[0153]

[0154] Kompozicija iz predmetnog pronalaska može dalje da obuhvata barem jedan dodatni pesticid. Na primer, jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim herbicidima ili regulatorima rasta biljaka. U poželjnom otelotvorenju dodati pesticid je herbicid i/ili protektant herbicida.

[0155] Tako, jedinjenja formule (I) mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih herbicida kako bi se dobile različite herbicidne smeše. Specifični primeri takvih smeša uključuju:- I acetohlor (gde „I“ predstavlja jedinjenje formule (I)); I acifluorfen (uključujući acifluorfen-natrijum); I aklonifen; I alahlor; I aloksidim; I ametrin; I amikarbazon; I amidosulfuron; I aminociklopirahlor; I aminopiralid; I amitrol; I asulam; I atrazin; I bensulfuron (uključujući bensulfuron-metil); I bentazon; I biciklopiron; I bilanafos; I bifenoks; I bispiribak-natrijum; I bikslozon; I bromacil; I bromoksinil; I butahlor; I butafenacil; I kafenstrol; I karfentrazon (uključujući karfentrazon-etil); kloransulam (uključujući kloransulam-metil); I hlorimuron (uključujući hlorimuron-etil); I hlortoluron; I cinosulfuron; I hlorsulfuron; I cinmetilin; I klacifos; I kletodim; I klodinafop (uključujući klodinafop-propargil); I klomazon; I klopiralid; I ciklopiranil; I ciklopirimorate; I ciklosulfamuron; I cihalofop (uključujući cihalofopbutil); I 2,4-D (uključujući so holina i njegov 2-etilheksil estar); I 2,4-DB; I daimuron; I desmedifam; I dikamba (uključujući njegove soli aluminijuma, aminopropila, bisaminopropilmetila, holina, dihloropropa, diglikolamina, dimetilamina, dimetilamonijuma, kalijuma i natrijuma); I diklofop-metil; I diklosulam; I diflufenikan; I difenzokvat; I diflufenikan; I diflufenzopir; I dimetahlor; I dimetenamid-P; I dikvat dibromid; I diuron; I esprokarb; I etalfluralin; I etofumesat; I fenoksaprop (uključujući fenoksaprop-P-etil); I fenoksasulfon; I fenhinotrion; I fentrazamid; I flazasulfuron; I florasulam; I florpirauksifen; I fluazifop (uključujući fluazifop-P-butil); I flukarbazon (uključujući flukarbazon-natrijum); I flufenacet; I flumetralin; I flumetsulam; I flumioksazin; I flupirsulfuron (uključujući flupirsulfuron-metil-natrijum);; I fluroksipir (uključujući fluroksipir-meptil);; I flutiacet-metil; I fomesafen; I foramsulfuron; I glufosinat (uključujući njegovu amonijumovu so); I glifosat (uključujući njegove soli diamonijuma, izopropilamonijuma i kalijuma); I halauksifen (uključujući halauksifen-metil); I halosulfuron-metil; I haloksifop (uključujući haloksifop-metil); I heksazinon; I hidantocidin; I imazamoks; I imazapik; I imazapir; I imazakvin; I imazetapir; I indaziflam; I jodsulfuron (uključujući jodsulfuron-metil-natrijum); I jofensulfuron; I iofensulfuron-natrijum; I ioksinil; I ipfenkarbazon; I izoproturon; I izoksaben; I izoksaflutol; I laktofen; I lankotrion; I linuron; I MCPA; I MCPB; I mekoprop-P; I mefenacet; I mezosulfuron; I mezosulfuron-metil; I mezotrion; I metamitron; I metazahlor; I metiozolin; I metobromuron; I metolahlor; I metosulam; I metoksuron; I metribuzin; I metsulfuron; I molinat; I napropamid; I nikosulfuron; I norflurazon; I ortosulfamuron; I oksadiargil; I oksadiazon; I oksasulfuron; I oksifluorfen; I parakvat dihlorid; I pendimetalin; I penokssulam; I fenmedifam; I pikloram; I pikolinafen; I pinoksaden; I pretilahlor; I primisulfuron-metil; I prodiamin; I prometrin; I propahlor; I propanil; I propakvizafop; I profam; I propirisulfuron, I propizamid; I prosulfokarb; I prosulfuron; I piraklonil; I piraflufen (uključujući piraflufen-etil): I pirasulfotol; I pirazolinat, I pirazosulfuron-etil; I piribenzoksim; I piridat; I piriftalid; I pirimisulfan, I piritiobak-natrijum; I piroksasulfon; I pirokssulam; I hinklorak; I hinmerak; I hizalofop (uključujući hizalofop-P-etil i hizalofop-P-tefuril),; I rimsulfuron; I saflufenacil; I setoksidim; I simazin; I S-metolahlor; I sulkotrion; I sulfentrazon; I sulfosulfuron; I tebutiuron; I tefuriltrion; I tembotrion; I terbutilazin; I terbutrin; I tienkarbazon; I tifensulfuron; I tiafenacil; I tolpiralat; I topramezon; I tralkoksidim; I triafamon; I trialat; I triasulfuron; I tribenuron (uključujući tribenuron-metil); I triklopir; I trifloksisulfuron (uključujući trifloksisulfuronnatrijum); I trifludimoksazin; I trifluralin; I triflusulfuron; I tritosulfuron; I 4-hidroksi-1-metoksi-5-metil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]imidazolidin-2-on; I 4-hidroksi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]imidazolidin-2-on; I 5-etoksi-4-hidroksi-1-metil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]imidazolidin-2-on; I 4-hidroksi-1-metil-3-[4-(trifluormetil)-2-piridil]imidazolidin-2-on; I 4-hidroksi-1,5-dimetil-3-[1-metil-5-(trifluormetil)pirazol-3-il]imidazolidin-2-on; I (4R)1-(5-terc-butilizoksazol-3-il)-4-etoksi-5-hidroksi-3-metilimidazolidin-2-on; I 3-[2-(3,4-dimetoksifenil)-6-metil-3-okso-piridazin-4-karbonil]biciklo[3.2.1]oktan-2,4-dion; I 2-[2-(3,4-dimetoksifenil)-6-metil-3-okso-piridazin-4-karbonil]-5-metil-cikloheksan-1,3-dion; I 2-[2-(3,4-dimetoksifenil)-6-metil-3-oksopiridazin-4-karbonil]cikloheksan-1,3-dion; I 2-[2-(3,4-dimetoksifenil)-6-metil-3-oksopiridazin-4-karbonil]-5,5-dimetil-cikloheksan-1,3-dion; I 6-[2-(3,4-dimetoksifenil)-6-metil-3-okso-piridazin-4-karbonil]-2,2,4,4-tetrametil-cikloheksan-1,3,5-trion; I 2-[2-(3,4-dimetoksifenil)-6-metil-3-okso-piridazin-4-karbonil]-5-etil-cikloheksan-1,3-dion; I 2-[2(3,4-dimetoksifenil)-6-metil-3-okso-piridazin-4-karbonil]-4,4,6,6-tetrametil-cikloheksan-1,3-dion; I 2-[6-ciklopropil-2-(3,4-dimetoksifenil)-3-okso-piridazin-4-karbonil]-5-metilcikloheksan-1,3-dion; I 3-[6-ciklopropil-2-(3,4-dimetoksifenil)-3-okso-piridazin-4-karbonil]biciklo[3.2.1]oktan-2,4-dion; I 2-[6-ciklopropil-2-(3,4-dimetoksifenil)-3-oksopiridazin-4-karbonil]-5,5-dimetil-cikloheksan-1,3-dion; I 6-[6-ciklopropil-2-(3,4-dimetoksifenil)-3-okso-piridazin-4-karbonil]-2,2,4,4-tetrametil-cikloheksan-1,3,5-trion; I 2-[6-ciklopropil-2-(3,4-dimetoksifenil)-3-okso-piridazin-4-karbonil]cikloheksan-1,3-dion; I 4-[2-(3,4-dimetoksifenil)-6-metil-3-okso-piridazin-4-karbonil]-2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-3,5-dion i I 4-[6-ciklopropil-2-(3,4-dimetoksifenil)-3-okso-piridazin-4-karbonil]-2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-3,5-dion.

[0156] Partneri za mešanje jedinjenja formule (I) takođe mogu biti u obliku estara ili soli, kao što je pomenuto npr. u The Pesticide Manual, četrnaesto izdanje, British Crop Protection Council, 2006.

[0157] Jedinjenje formule (I) takođe može da se koristi u smešama sa drugim agrohemikalijama kao što su fungicidi, nematicidi ili insekticidi, čiji primeri su navedeni u The Pesticide Manual.

[0158] Odnos mešanja jedinjenja formule (I) sa mešajućim partnerom je poželjno od 1: 100 do 1000:1.

[0159] Smeše se mogu pogodno koristiti u gore navedenim formulacijama (u kom slučaju se „aktivni sastojak“ odnosi na odgovarajuću smešu jedinjenja formule (I) sa mešajućim partnerom).

[0160] Jedinjenja formule (I) iz predmetnog pronalaska takođe mogu da se kombinuju sa protektantima herbicida. Poželjne kombinacije (gde „I“ predstavlja jedinjenje formule (I)) uključuju:- I benoksakor, I klokvintocet (uključujući klokvintocet-meksil); I ciprosulfamid; I dihlormid; I fenhlorazol (uključujući fenhlorazol-etil); I fenklorim; I fluksofenim; I+ furilazol I izoksadifen (uključujući izoksadifen-etil); I mefenpir (uključujući mefenpir-dietil); I metkamifen; I N-(2-metoksibenzoil)-4-[(metilaminokarbonil)amino] benzensulfonamid i I oksabetrinil.

[0161] Posebno poželjne su smeše jedinjenja formule (I) sa ciprosulfamidom, izoksadifenom (uključujući izoksadifen-etil), klokvintocet (uključujući klokvintocet-meksil) i/ili N-(2-metoksibenzoil)-4-[(metil-aminokarbonil)amino]benzensulfonamid.

[0162] Protektanti jedinjenja formule (I) takođe mogu biti u obliku estara ili soli, kao što je pomenuto npr. u The Pesticide Manual, 14. izdanje (BCPC), 2006. Upućivanje na klokvintocetmeksil se takođe odnosi na njegovu litijumovu, natrijumovu, kalijumovu, kalcijumovu, magnezijumovu, aluminijumovu, so gvožđa, amonijumovu, kvaternernu amonijumovu, sulfonijumovu ili fosfonijumovu so, kako je obelodanjeno u WO 02/34048, a za fenhlorazoletil se odnosi i na fenhlorazol, itd.

[0163] Poželjno, odnos mešanja jedinjenja formule (I) i protektanta je od 100:1 do 1:10, posebno od 20:1 do 1:1.

[0164] Smeše se mogu pogodno koristiti u gore navedenim formulacijama (u kom slučaju se „aktivni sastojak“ odnosi na odgovarajuću smešu jedinjenja formule (I) sa protektantom).

[0165] Jedinjenja formule (I) iz ovog pronalaska su korisna kao herbicidi. Predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak za suzbijanje neželjenih biljaka, koji obuhvata primenu na pomenutim biljkama, ili lokusu koji ih sadrži, delotvorne količine jedinjenja iz pronalaska ili herbicidne kompozicije koja sadrži pomenuto jedinjenje. „Suzbijanje“ znači ubijanje, smanjenje ili zaustavljanje rasta, ili sprečavanje ili smanjenje klijanja. Generalno, biljke koje treba kontrolisati su neželjene biljke (korovi). „Lokus” označava područje u kojem biljke rastu ili će rasti.

[0166] Stope primene jedinjenja Formule (I) mogu se razlikovati u širokim granicama, i zavise od prirode tla, načina primene (pre ili posle nicanja; nanošenje semena u brazdu; bez obrade, itd.), biljne kulture, korova koji treba kontrolisati, preovlađujućih klimatskih uslova, i drugih faktora koji se regulišu postupkom primene, vremenom primene i ciljanim kulturama. Jedinjenja formule (I) prema pronalasku generalno se primenjuju sa stopom od 10 do 2000 g/ha, posebno od 50 do 1000 g/ha.

[0167] Primena se uglavnom vrši raspršivanjem kompozicije, obično pomoću prskalice za velike površine montirane na traktor, ali se mogu koristiti i drugi postupci poput zaprašivanja (za praškove), nakapavanja ili potapanja.

[0168] Korisne biljke kod kojih se može koristiti kompozicija prema pronalasku uključuju useve poput žitarica, na primer ječma i pšenice, pamuka, uljane repice, suncokreta, kukuruza, pirinča, soje, šećerne repe, šećerne trske i trave.

[0169] Biljne kulture mogu da uključuju i drveće, kao što su voće, palme, kokosovo drveće, ili drugi orasi. Takođe su uključene i vinove loze kao što su grožđe, voćni grmovi, voće i povrće.

[0170] Smatra se da biljne kulture uključuju i one biljne kulture koje su postale tolerantne na herbicide ili klase herbicida (npr. ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- i HPPD-inhibitori) konvencionalnim postupcima oplemenjivanja ili genetskim inženjeringom. Primer biljne kulture koja je postala tolerantna na imidazolinon, npr. imazamoks, konvencionalnim postupcima oplemenjivanja je Clearfield® letnja repica (kanola). Primeri biljnih kultura koji su postali tolerantni prema herbicidima postupcima genetskog inženjeringa uključuju npr. sorte kukuruza otporne na glifosat i glufosinat koji su komercijalno dostupni pod nazivima RoundupReady® i LibertyLink®.

[0171] Pod biljnim kulturama se takođe podrazumevaju one koji su postale otporne na štetne insekte metodama genetskog inženjeringa, na primer Bt kukuruz (otporan na evropskog kukuruznog moljca), Bt pamuk (otporan na pamučnog žiška) i Bt krompir (otporan na krompirovu zlaticu). Primeri Bt kukuruza su Bt 176 hibridi kukuruza NK® (Syngenta Seeds). Bt toksin je protein koji prirodno formira Bacillus thuringiensis bakterija koja živi u zemljištu. Primeri toksina ili transgenih biljaka sposobnih da sintetišu takve toksine su opisani u EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 i EP-A-427 529. Primeri transgenih biljki koji sadrže jedan ili više gen koji kodiraju insekticidnu rezistenciju i eksprimiraju jedan ili više toksin su KnockOut® (kukuruz), Yield Gard® (kukuruz), NuCOTIN33B® (pamuk), Bollgard® (pamuk), NevLeaf® (krompir), NatureGard® and Protexcta®. Biljne kulture ili njihov semenski materijal mogu biti otporni na herbicide i istovremeno otporni na hranjenje insekata („složeni“ transgeni događaji). Na primer, seme može imati sposobnost da izrazi insekticidni Cri3 protein dok je istovremeno tolerantan za glifosat.

1

[0172] Smatra se da su biljne kulture takođe one koje se dobijaju konvencionalnim postupcima gajenja ili genetskog inženjeringa i sadrže tzv. izlazne osobine (npr. poboljšana stabilnost u skladištenju, veća nutritivna vrednost i poboljšani ukus).

[0173] Druge korisne biljke obuhvataju travu za travnjake, na primer za golf terene, dvorišta, parkove i puteve, ili se komercijalno uzgajane za travnjake, i ukrasne biljke kao što je cveće ili grmlje.

[0174] Jedinjenja formule (I) i kompozicije iz pronalaska obično mogu da se koriste za suzbijanje različitih monokotiledonskih i dikotiledonskih vrsta korova. Primeri monokotiledonskih vrsta koje obično mogu da se suzbijaju uključuju Alopecurus myosuroides, Avena fatua, Brachiaria plantaginea, Bromus tectorum, Cyperus esculentus, Digitaria sanguinalis, Echinochloa crus-galli, Lolium perenne, Lolium multiflorum, Panicum miliaceum, Poa annua, Setaria viridis, Setaria faberi i Sorghum bicolor. Primeri dikotiledonskih vrsta koje mogu da se suzbijaju uključuju Abutilon theophrasti, Amaranthus retroflexus, Bidens pilosa, Chenopodium album, Euphorbia heterophylla, Galium aparine, Ipomoea hederacea, Kochia scoparia, Polygonum convolvulus, Sida spinosa, Sinapis arvensis, Solanum nigrum, Stellaria media, Veronica persica i Xanthium strumarium.

[0175] Jedinjenja/kompozicije iz pronalaska su naročito korisna u neselektivnim primenama bujanja, i kao takva mogu takođe da se koriste za suzbijanje samoniklih ili podivljalih biljnih kultura.

[0176] Različiti aspekti i otelotvorenja predmetnog pronalaska će sada biti detaljnije ilustrovani primerima. Biće prihvaćeno da se modifikacije detalja mogu izvršiti bez odstupanja od okvira pronalaska.

PRIMERI

[0177] Primeri u nastavku služe kao ilustracija pronalaska, ali ga ne ograničavaju.

2

Primeri formulacija

[0178]

[0179] Kombinacija je temeljno pomešana sa adjuvansima, i smeša je temeljno samlevena u odgovarajućem mlinu, dajući kvašljivi prah koji se može razrediti vodom, čime se dobijaju suspenzije željene koncentracije.

[0180] Emulzije bilo kog potrebnog razblaženja, koje se mogu koristiti u zaštiti bilja, mogu se dobiti iz ovog koncentrata razblaživanjem vodom.

[0181] Prah spreman za upotrebu dobija se mešanjem kombinacije sa nosačem i mlevenjem smeše u odgovarajućem mlinu.

[0182] Kombinacija je promešana i samlevena sa adjuvansima, a smeša je navlažena vodom. Smeša je istisnuta i zatim sušena pod tokom vazduha.

[0183] Fino mlevena kombinacija uniformno se nanosi u mešalici na kaolin navlažen polietilen glikolom. Nepraškaste obložene granule su dobijene na ovaj način.

4

[0184] Fino mlevena kombinacija je temeljno pomešana sa adjuvansima, čime se dobija koncentrat suspenzije iz kojeg se razređivanjem sa vodom mogu dobiti suspenzije bilo kojeg željenog stepena razblaženja.

Suspenzija u kapsuli sa sporim oslobađanjem

[0185] 28 delova kombinacije je pomešano sa 2 dela aromatičnog rastvarača i 7 delova smeše toluen diizocijanat/polimetilen-polifenilizocijanat (8:1). Ova smeša se emulguje u smeši od 1,2 dela polivinil alkohola, 0,05 delova sredstva protiv stvaranja pene i 51,6 delova vode dok se ne postigne željena veličina čestica. Ovoj emulziji dodaje se smeša od 2,8 delova 1,6-diaminoheksana u 5,3 dela vode. Smeša se meša dok se reakcija polimerizacije ne završi.

[0186] Dobijena suspenzija u kapsuli se stabilizuje dodavanjem 0,25 delova zgušnjivača i 3 dela disperzivnog sredstva. Formulacija suspenzije u kapsuli sadrži 28% aktivnih sastojaka. Srednji prečnik kapsule je 8–15 mikrona.

[0187] Dobijena formulacija se primenjuje na seme kao vodena suspenzija u aparaturi pogodnoj za tu namenu.

Spisak skraćenica:

[0188]

Boc

= terc-butiloksikarbonil br

= širok

CDCl3

= d-hloroform CD3OD

= d-metanol

°C

= stepeni Celzijusa D2O

= d-voda

DCM

= dihlormetan

d

= dublet

dd

= dvostruki dublet = dvostruki triplet

DMSO

= dimetilsulfoksid

EtOAc

= etil acetat

h

= sat(i)

HCI

= hlorovodonična kiselina

HPLC

= tečna hromatografija visokih performansi (opis aparature i postupaka koji su korišćeni za HPLC su opisani u nastavku)

m

= multiplet

M

= molarni

min

= minut

MHz

= megaherc

ml

= mililitar

mp

= tačka topljenja ppm

= delova na milion q

= kvartet

quin

= kvintet

rt

= sobna temperatura = singlet

t

= triplet

THF

= tetrahidrofuran

LC/MS

= tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom

Postupak preparativne reversno fazne HPLC:

[0189] Jedinjenja prečišćena maseno usmerenom preparativnom HPLC koristeći ES+/ES- na Waters FractionLynx sistemu za autoprečišćavanje koji sadrži injektor/kolektor 2767 sa gradijentnom pumpom 2545, dve izokratske pumpe 515, SFO, niz fotodioda 2998 (raspon talasne dužine (nm): 210 do 400), 2424 ELSD i QDa maseni spektrometar. Zaštitna kolona Waters Atlantis T3 od 5 mikrona 19 x10 mm korišćena je sa preparativnom kolonom Waters Atlantis T3 OBD od 5 mikrona 30x100 mm.

Postupak jonizacije: Elektrosprej pozitivna i negativna: Konus (V) 20,00, temperatura izvora (°C) 120, gasni protok konusa (l/h) 50

Maseni raspon (Da): pozitivan 100 do 800, negativan 115 do 800.

[0190] Preparativna HPLC je obavljena koristeći vreme rada od 11,4 minuta (ne koristeći razblaženje kolone, premošćeno sa selektorom kolona) u skladu sa sledećom tabelom gradijenata:

Pripremni primeri

Primer 1: Priprema 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A1

[0191]

Korak 1: Priprema tributil(piridazin-4-il)stanana

[0192]

[0193] U rastvor litijum diizopropilamida (1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 125 ml) na -78°C u atmosferi azota ukapavanjem je dodat piridazin (10 g) i tri-n-butil kalaj hlorid (44,6 g) u THF-u (100 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i deaktivirana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 ml) i ekstrahovana pomoću etil acetata (3×150 ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu uz eluiranje sa 30% etil acetata u heksanu, dajući tributil(piridazin-4-il)stanan kao bledosmeđu tečnost.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 9.17 (t, 1H) 9.02 (dd, 1H) 7.54 (dd, 1H) 1.57-1.49 (m, 6H) 1.37-1.29 (m, 6H) 1.19-1.13 (m, 6H) 0.92-0.86 (m, 9H).

Korak 2: Priprema 2-piridazin-4-ilpirimidina

[0194]

[0195] Rastvor 2-brompirimidina (2,50 g) i tributil(piridazin-4-il)stanana (5,80 g) u tetrahidrofuranu (25 ml) degasiran je argonom tokom 20 min. Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (1,80 g) dodat je u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi, a zatim ozračen u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću etil acetata (100 ml). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu, dajući 2-piridazin-4-ilpirimidin kao bež čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.17 (dd, 1H)9.39 (dd, 1H)8.92 (d, 2H) 8.43 (dd, 1H)7.39 (t, 1H).

1

Korak 3: Priprema 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A1

[0196] Smeša 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,120 g) i natrijum 2-brom etansulfonata (0,196 g) mešana je u vodi (2,3 ml) na 100°C tokom 42 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonat kao bež čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.19 (d, 1H) 9.84 (d, 1H) 9.20 (dd, 1H) 8.99 (d, 2H) 7.64 (t, 1H) 5.27-5.18 (m, 2H) 3.71-3.63 (m, 2H).

Primer 2: Priprema 4-piridazin-4-ilpirimidina

[0197]

[0198] Bočica za mikrotalasnu pećnicu je napunjena tributil(piridazin-4-il)stananom (0,387 g), 4-hlorpirimidinom (0,100 g), paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfinom) (0,101 g), cezijum fluoridom (0,265 g), bakar(I)-jodidom (0,00665 g) i 1,4-dioksanom (4,37 ml) i zagrevana na 140°C u mikrotalasnim uslovima tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu uz eluiranje gradijentom od 0 do 70% acetonitrila u dihlormetanu, dajući 4-piridazin-4-ilpirimidin kao narandžastu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 9.90-9.83 (m, 1H) 9.41 (dd, 2H) 8.97 (d, 1H) 8.21-8.13 (m, 1H) 7.89 (dd, 1H).

Primer 3: Priprema metil 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)acetat bromida A2

[0199]

2

[0200] Metil bromacetat (0,755 g) ukapavanjem je dodat u rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,505 g) u acetonu (6,4 ml) i zagrevan na 60°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je trituriran sa dihlormetanom. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana acetonom i osušena, dajući metil 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)acetat bromid kao smeđu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.22 (d, 1H)9.84 (d, 1H) 9.30 (dd, 1H)9.01 (d, 2H) 7.66 (t, 1H)5.84 (s, 2H) 3.79 (s, 3H).

Primer 4: Priprema (4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)metansulfonata A3

[0201]

[0202] Metil 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)acetat bromid (0,420 g) mešan je u trimetilsilil hlorsulfonatu (4,96 g) na 80°C tokom 66 sati. Reakciona smeša je pažljivo deaktivirana vodom, koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući (4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)metansulfonat kao bledosmeđu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.26 (brs, 1H) 9.94 (brd, 1H) 9.27-9.39 (m, 1H) 8.96-9.14 (m, 2H) 7.56-7.73 (m, 1H) 5.97 (s, 2H).

Primer 5: Priprema 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonata A6

[0203]

[0204] U rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,200 g) u 1,4-dioksanu (3,79 ml) dodat je 1,3-propansulton (0,189 g). Smeša je mešana na 90°C tokom 44 sata. Dobijena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i isprana acetonom. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonat.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.18 (d, 1H) 9.80 (d, 1H) 9.19 (dd, 1H) 9.00 (d, 2H) 7.64 (t, 1H)5.01 (t, 2H) 2.98 (t, 2H) 2.53 (quin, 2H).

Primer 6: Priprema 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline 2,2,2-trifluoracetata A9

[0205]

Korak 1: Priprema 2-piridazin-4-ilpirazina

[0206]

[0207] Smeša tributil(piridazin-4-il)stanana (3,87 g), 2-hlorpirazina (1,00 g), paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfina) (1,03 g) i 1,4-dioksana (43,7 ml) zagrevana je na 140°C u mikrotalasnim uslovima tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silika

4

gelu koristeći gradijent od 0% do 50% acetonitrila u dihlormetanu, dajući 2-piridazin-4-ilpirazin kao beličastu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 9.87 (dd, 1H) 9.39 (dd, 1H) 9.19 (d, 1H) 8.81-8.75 (m, 1H) 8.72 (d, 1H) 8.11 (dd, 1H).

Korak 2: Priprema metil 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat bromida

[0208]

[0209] Metil 3-brompropanoat (0,518 ml) dodat je u rastvor 2-piridazin-4-ilpirazina (0,250 g) u acetonitrilu (15,8 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prenet u vodu i ispran dihlormetanom. Vodena faza je koncentrovana, dajući sirovi metil 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat bromid (kao smešu 1:1 sa 3-(5-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanskom kiselinom bromidom) kao smeđu gumu, koja je korišćena sirova u daljim reakcijama.

Korak 3: Priprema 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline 2,2,2-trifluoracetata A9

[0210] Sirova smeša metil 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat bromida (0,515 g) i konc. hlorovodonične kiseline (11,1 ml) zagrevana je na 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena i ostavljena da odstoji preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propansku kiselinu 2,2,2-trifluoracetat kao smeđu gumu.

<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 10.28 (d, 1H) 10.00 (d, 1H) 9.62 (d, 1H) 9.28 (dd, 1H) 8.96-8.93 (m, 1H) 8.90 (d, 1H) 5.19-5.12 (t, 2H) 3.28 (t, 2H).

Primer 7: Priprema 2-(4-piridazin-4-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A11

[0211]

Korak 1: Priprema 2,2-dimetilpropil 2-(2-terc-butoksikarbonilhidrazino)etansulfonata

[0212]

[0213] Boc-hidrazid (1,00 g) dodat je u rastvor 2,2-dimetilpropil etensulfonata (1,35 g) u metanolu (10,1 ml) i zagrevan na 70°C tokom 24 sata. Reakcija je koncentrovana, dajući 2,2-dimetilpropil 2-(2-terc-butoksikarbonilhidrazino)etansulfonat kao gustu žutu tečnost.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 3.90 (s, 2H) 3.38-3.30 (m, 4H) 1.50-1.43 (s, 9H) 1.00-0.97 (s, 9H).

Korak 2: Priprema [2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)etilamino]amonijum hlorida

[0214]

[0215] Smeša 2,2-dimetilpropil 2-(2-terc-butoksikarbonilhidrazino)etansulfonata (1,00 g) i 3 M metanolnog rastvora hlorovodonika (24,2 ml) zagrevana je na 70°C tokom 7 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući [2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)etilamino]amonijum hlorid kao ružičastu gumu koja je očvrsla kada je malo odstojala.

<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 3.95 (s, 2H) 3.59-3.53 (m, 2H) 3.44-3.39 (m, 2H) 1.00 (s, 9H) uzorak sadrži -20% metanola i korišćen je tako.

Korak 3: Priprema 4-(3-furil)piridazina

[0216]

[0217] U smešu 4-brompiridazin-1-ijum bromida (2,50 g), natrijum karbonata (2,2 g), degasiranog toluena (17,3 ml) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum (II) dihlorida (0,634 g) dodat je rastvor 3-furilboronske kiseline (1,00 g) u etanolu (17,3 ml). Smeša je zagrejana na 80°C u atmosferi azota tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je raspodeljen između vode i dihlormetana, zatim ekstrahovan sa još dihlormetana. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli i osušeni magnezijum sulfatom. Koncentrovani filtrat je prečišćen na silika gelu uz eluiranje gradijentom 0-100% etil acetata u izoheksanu, dajući 4-(3-furil)piridazin kao tamnocrvenu polučvrstu supstancu.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.45 (s, 1H) 9.03-9.16 (m, 1H) 8.36 (s, 1H) 7.86 (dd, 1 H) 7.71 (t, 1H) 7.04 (d, 1H).

Korak 4: Priprema 4-(2,5-dimetoksi-2,5-dihidrofuran-3-il)piridazina

[0218]

[0219] Smeša 4-(3-furil)piridazina (0,025 g) i natrijum bikarbonata (0,14 g) u metanolu (0,5 ml) ohlađena je na -10°C, i ukapavanjem je dodat brom (0,069 g). Nakon 30 minuta, reakcija je deaktivirana 1:1 zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i 1 M vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (3 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću etil acetata. Organski sloj je koncentrovan, dajući sirovi 4-(2,5-dimetoksi-2,5-dihidrofuran-3-il)piridazin.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.42-9.41 (m, 1H) 9.20-9.19 (m, 1H) 7.85 (dt, 1H) 7.02-6.94 (m, 1H) 6.08-5.77 (m, 2H) 3.46 (d, 3H) 3.42 (d, 3H).

Korak 5: Priprema 2-(4-piridazin-4-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A11

[0220] Smeša 4-(2,5-dimetoksi-2,5-dihidrofuran-3-il)piridazina (0,500 g) i [2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)etilamino]amonijum hlorida (0,658 g) zagrejana je u 3 M vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (12 ml) na 60°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 2-(4-piridazin-4-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonat kao smeđu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 9.80-9.97 (m, 2H) 9.62-9.75 (m, 1H) 9.35-9.50 (m, 1H) 8.97 (dd, 1H) 8.19-8.42 (m, 1H) 5.20-5.29 (m, 2H) 3.59-3.73 (m, 2H).

Primer 8: Priprema 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline hlorida A29

[0221]

[0222] Kolona napunjena jonoizmenjivačkom smolom (5,84 g, Discovery DSC-SCX) isprana je vodom (3 zapremine kolone). 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanska kiselina 2,2,2-trifluoracetat (0,292 g) rastvoren u minimalnoj količini vode nanet je na kolonu. Kolona je prvo eluirana vodom (3 zapremine kolone) i zatim eluirana pomoću 2 M hlorovodonične kiseline (3 zapremine kolone). Sakupljene isprane supstance su koncentrovane, dajući 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propansku kiselinu hlorid kao žutu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.03 (d, 1H) 9.80 (d, 1H) 9.35 (d, 1H) 9.05 (dd, 1H) 8.87-8.82 (m, 1H) 8.76 (d, 1H) 5.08 (t, 2H) 3.22 (t, 2H).

Primer 9: Priprema metil 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat hlorida A30

[0223]

[0224] Kolona napunjena jonoizmenjivačkom smolom (1,6 g, Discovery DSC-SCX) isprana je metanolom (3 zapremine kolone). 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanska kiselina 2,2,2-trifluoracetat (0,081 g) rastvoren u minimalnoj količini metanola nanet je na kolonu. Kolona je prvo eluirana metanolom (3 zapremine kolone) i zatim eluirana pomoću 3 M metanolne hlorovodonične kiseline (3 zapremine kolone). Sakupljene isprane supstance su koncentrovane, dajući 3-(4-pirazin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat hlorid kao plavu gumu.

<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 10.30-10.26 (m, 1H) 10.04-10.00 (m, 1H) 9.66-9.64 (m, 1H) 9.33-9.30 (m, 1H) 8.97-8.93 (m, 1H) 8.91-8.88 (m, 1H) 5.25-5.14 (m, 2H) 3.71-3.68 (m, 3H) 3.35-3.27 (m, 2H).

Primer 10: Priprema izopropil 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat 2,2,2-trifluoracetata A81

[0225]

[0226] Natrijum jodid (0,24 g) i izopropil 3-hlorpropanoat (0,357 g) dodati su u rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,25 g) u acetonitrilu (6 ml) i zagrevani na 80°C tokom 25 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat 2,2,2-trifluoracetat kao smeđu gumu.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 10.29-10.43 (m, 1H) 10.02 (d, 1H) 9.36-9.49 (m, 1H) 9.04-9.18 (m, 2H) 7.63-7.76 (m, 1H) 5.10-5.24 (m, 2H) 4.92-5.04 (m, 1H) 3.14-3.41 (m, 2H) 1.12-1.25 (m, 6H).

Primer 11: Priprema 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline bromida A107

[0227]

[0228] Smeša metil 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat 2,2,2-trifluoracetata (0,2 g), koncentrovanog bromovodonika (1 ml, 48 mas.%) i vode (5 ml) zagrevana je na 80°C tokom 4 sata i ostavljena da se ohladi preko noći. Nakon još 4 sata zagrevanja na 80°C, reakciona smeša je koncentrovana, i dobijena žuta guma je triturirana sa acetonom, dajući 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propansku kiselinu bromid kao čvrstu supstancu krem boje.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.16 (d, 1H) 9.86 (d, 1H) 9.21-9.15 (m, 1H) 8.99 (d, 2H) 7.64 (t, 1H)5.11 (t, 2H) 3.24 (t, 2H).

Primer 12: Priprema 1-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-2-sulfonata A134

[0229]

[0231] Metil 2-hlorsulfonilacetat (0,5 g) ukapavanjem je dodat u ohlađeni rastvor (ledeno kupatilo) 2,2-dimetilpropan-1-ola (0,306 g) i piridina (0,284 ml) u dihlormetanu (14,5 ml). Reakciona smeša je mešana na hladno tokom još 2 sata, a zatim raspodeljena pomoću vodenog zas. rastvora amonijum hlorida. Vodena faza je ekstrahovana sa još dihlormetana (x2). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i propušteni kroz čep silika gela, uz eluiranje dietil etrom. Filtrat je koncentrovan, dajući metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)acetat kao žutu tečnost.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 4.11 (s, 2H) 4.00 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 1.01 (s, 9H).

Korak 2: Priprema metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)propanoata

[0232]

[0233] Smeša natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 0,039 g) u tetrahidrofuranu (4,46 ml) ohlađena je (ledeno kupatilo) na 0°C u atmosferi azota. U to je dodat rastvor metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)acetata (0,2 g) u tetrahidrofuranu (1,78 ml) i mešan na toj temperaturi tokom 5 minuta. Dodat je jodmetan (0,067 ml) i reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu

1

temperaturu, i mešana je tokom 1 sata. Reakciona smeša je raspodeljena na 2M hlorovodoničnu kiselinu i etil acetat. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata (x2). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani, dajući metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)propanoat kao žutu tečnost.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 4.12-4.09 (m, 1H) 3.97 (d, 2H) 3.83 (s, 3H) 1.69 (d, 3H) 0.99 (s, 9H).

Korak 3: Priprema 2,2-dimetilpropil 1-hidroksipropan-2-sulfonata

[0234]

[0235] U ohlađeni rastvor (ledeno kupatilo) metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)propanoata (1 g) u dihlormetanu (126 ml) ukapavanjem je dodat, u atmosferi azota, diizobutilaluminijum hidrid (1 M u dihlormetanu, 10,5 ml) uz održavanje temperature ispod 5°C tokom dodavanja. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Dodat je propan-2-ol (12,6 ml) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata, a zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je raspodeljena između 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i dihlormetana. Organska faza je osušena magnezijum sulfatom, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 100% EtOAc u izoheksanu, dajući 2,2-dimetilpropil 1-hidroksipropan-2-sulfonat kao bezbojnu tečnost.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 4.03-3.84 (m, 4H) 3.43-3.33 (m, 1H) 2.60-2.52 (m, 1H) 1.45 (d, 3H) 1.00 (s, 9H).

Korak 4: Priprema 1-hidroksipropan-2-sulfonske kiseline

[0236]

2

[0237] Smeša 2,2-dimetilpropil 1-hidroksipropan-2-sulfonata (0,25 g) i 6 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (9,51 ml) zagrevana je na 95°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana liofilizacijom.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 3.88-3.78 (m, 1H) 3.56-3.47 (m, 1H) 2.98-2.89 (m, 1H) 1.18 (d, 3H).

Korak 5: Priprema 1-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-2-sulfonata A134

[0238] U ohlađeni rastvor (ledeno kupatilo) 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,1 g) u suvom acetonitrilu (6,32 ml) dodat je 1,1,1-trifluor-N-(trifluormetilsulfonil)metansulfonamid (0,131 ml), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. U tu smešu je dodat trifenilfosfin (0,332 g) i rastvor 1-hidroksipropan-2-sulfonske kiseline (0,133 g) u acetonitrilu (0,5 ml), nakon čega je ukapan diizopropil azodikarboksilat (0,25 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 170 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i raspodeljena na vodu i dietil etar. Vodeni sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 1-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-2-sulfonat kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.20-10.18 (m, 1H)9.81 (dd, 1H) 9.19 (dd, 1H)9.00 (d, 2H) 7.65 (t, 1H)5.10-5.07 (m, 2H) 3.84-3.74 (m, 1H) 1.39 (d, 3H).

Primer 13: Priprema 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)buterne kiseline 2,2,2-trifluoracetata A40

[0239]

[0240] U smešu 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,5 g) u vodi (10 ml) dodata je krotonska kiselina (0,816 g). Smeša je zagrevana uz refluks 40 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijena čvrsta supstanca je triturirana sa terc-butilmetiletrom i acetonom. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)buternu kiselinu 2,2,2-trifluoracetat.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.22 (d, 1H) 9.92 (d, 1H) 9.18-9.26 (m, 1H) 8.99-9.05 (m, 2H) 7.68 (t, 1H) 5.49-5.60 (m, 1H) 3.39 (dd, 1H) 3.10-3.21 (m, 1H) 1.71 (d, 3H).

Primer 14: Priprema 2-(3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A88

[0241]

Korak 1: Priprema tributil-(3-hlor-6-metoksi-piridazin-4-il)stanana

[0242]

[0243] Rastvor litijum diizopropilamida (1 M u tetrahidrofuranu, 1,7 ml) ohlađen je na -78°C. U to je dodat rastvor 3-hlor-6-metoksi-piridazina (0,2 g) u tetrahidrofuranu (2 ml) uz održavanje temperature ispod -70°C. Dobijena smeša je mešana na -78°C tokom 40 minuta. U to je polako dodat tri-n-butil kalaj hlorid (0,47 ml) na -78°C u periodu od 10 minuta, mešanje je zatim nastavljeno na -78°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je deaktivirana vodom (10 ml) i

4

ekstrahovana pomoću etil acetata (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata (50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 100% etil acetata u izoheksanu, dajući sirovi tributil-(3-hlor-6-metoksi-piridazin-4-l)stanan (HPLC retenciono vreme 2,07 min) u odnosu 2:1 sa izomerom tributil-(6-hlor-3-metoksi-piridazin-4-il)stananom (HPLC retenciono vreme 1,79 min).

Korak 2: Priprema 3-hlor-6-metoksi-4-pirimidin-2-il-piridazina

[0244]

[0245] Rastvor sirovog tributil-(3-hlor-6-metoksi-piridazin-4-il)stanana (15,2 g) u 1,4-dioksanu (304 ml) degasiran je azotom tokom 20 minuta. U to je dodat bakar(I)-jodid (1,02 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1,65 g) i trifenilfosfin (0,763 g) i ponovo je degasirano tokom 20 minuta. Nakon dodatka 2-brompirimidina (6,13 g), reakciona smeša je zagrevana na refluksu tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 100% etil acetata u izoheksanu, dajući smešu izomera 3-hlor-6-metoksi-4-pirimidin-2-il-piridazina i 6-hlor-3-metoksi-4-pirimidin-2-il-piridazina kao beličastu čvrstu supstancu koja je sirova korišćena u sledećem koraku.

Korak 3: Priprema 6-metoksi-3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazina

[0246]

[0247] U rastvor sirovog 3-hlor-6-metoksi-4-pirimidin-2-il-piridazina (1,5 g) u 1,4-dioksanu (45 ml), u atmosferi azota, dodata je metilboronska kiselina (1,2 g) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (0,49 g). Smeša je degasirana azotom tokom 15 minuta, zatim zagrejana na 100°C. Cezijum karbonat (4,4 g) dodat je tokom 5 minuta i smeša je zagrevana na 100°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 100% etil acetata u izoheksanu, dajući 6-metoksi-3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 8.91 (d, 1H) 8.82-8.99 (m, 1H)7.52 (s, 1H)7.37 (t, 1H) 4.17 (s, 3H) 2.88 (s, 3H).

Korak 4: Priprema 6-metil-5-pirimidin-2-il-piridazin-3-ola

[0248]

[0249] Smeša 6-metoksi-3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazina (0,5 g) u koncentrovanom bromovodoniku (10 ml, 48 mas.%) zagrevana je na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana i azeotropski destilisana sa toluenom (2x30 ml), dajući sirovi 6-metil-5-pirimidin-2-il-piridazin-3-ol koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak 5: Priprema 6-hlor-3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazina

[0250]

[0251] Smeša 6-metil-5-pirimidin-2-il-piridazin-3-ola (0,025 g) u fosfor oksihloridu (0,25 ml) zagrevana je na 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je razblažen ledeno hladnom vodom (2 ml) i neutralisan rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću etil acetata (2x15 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani, dajući 6-hlor-3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 8.94 (d, 2H) 8.13 (s, 1H) 7.41 (t, 1H) 3.03 (s, 3H).

Korak 6: Priprema 3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazina

[0252]

[0253] U rastvor 6-hlor-3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazina (0,37 g) u etanolu (15 ml) dodat je trietilamin (0,24 g) i 10% paladijum na ugljeniku (0,035 g). Smeša je hidrogenovana pod pritiskom balona tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena etanolom (10 ml) i filtrirana kroz celit, uz ispiranje sa još etanola (2x20 ml). Filtrat je koncentrovan i hromatografisan na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 100% etil acetata u izoheksanu, dajući 3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 9.25 (d, 1H) 8.93 (d, 2H) 8.02 (d, 1H) 7.38 (t, 1H) 3.04 (s, 3H).

Korak 7: Priprema 2-(3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A88

[0254] Smeša 3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazina (0,125 g) i natrijum 2-brometansulfonata (0,153 g) u vodi (2,5 ml) zagrevana je na refluksu tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 2-(3-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum-1-il)etansulfonat, A88.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 9.76 (d, 1H) 9.69-9.88 (m, 1H) 9.02 (d, 1H) 8.77 (d, 1H) 7.69 (t, 1H) 5.21 (t, 2H) 3.71 (t, 2H) 2.94 (s, 3H).

Primer 15: Priprema 3-brom-N-metilsulfonil-propanamida

[0255]

[0256] U rastvor metansulfonamida (0,5 g) u toluenu (25,8 ml) ukapavanjem je dodat 3-brompropionil hlorid (1,77 g) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 110°C tokom 4 sati. Reakcija je ohlađena u ledu, i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana hladnim toluenom, dajući 3-brom-N-metilsulfonil-propanamid kao bezbojnu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 8.28 (br s, 1H) 3.62 (t, 2H) 3.34 (s, 3H) 2.94 (t, 2H).

Primer 16: Priprema 2-hidroksi-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonata A143

[0257]

[0258] Smeša 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,3 g), vode (6 ml) i natrijum 3-hlor-2-hidroksipropan-1-sulfonata (0,45 g) zagrevana je uz refluks tokom 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana, i dobijena čvrsta supstanca je isprana t-butilmetil etrom i acetonom. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 2-hidroksi-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonat, A143.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.24 (d, 1H)9.80 (d, 1H)9.25 (dd, 1H)9.04 (d, 2H)7.68(t, 1H)5.21 (dd, 1H) 4.93 (dd, 1H) 4.64-4.71 (m, 1H) 3.19-3.36 (m, 2H).

Primer 17: Priprema 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline 2,2,2-trifluoracetata A125

[0259]

[0260] 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanska kiselina hlorid (0,119 g) mešana je u 2,2,2-trifluorsirćetnoj kiselini (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakciona smeša je koncentrovana i liofilizovana, dajući 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propansku kiselinu 2,2,2-trifluoracetat, A125, kao bledožutu gumu, koja je očvrsla kada je malo odstojala.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.18-10.13 (m, 1H) 9.87-9.82 (m, 1H) 9.20-9.14 (m, 1H) 8.98 (d, 2H) 7.63 (s, 1H) 5.10 (s, 2H) 3.24 (t, 2H).

Primer 18: Priprema 3-metil-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)buterne kiseline 2,2,2-trifluoracetata A131

[0261]

[0262] Smeša 2-piridazin-4-ilpirimidina (1 g), 3,3-dimetilakrilne kiseline (1,96 g), 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline (5 ml) i vode (5 ml) zagrevana je na 100°C u mikrotalasnim uslovima tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (5x10 ml). Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 3-metil-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)buternu kiselinu 2,2,2-trifluoracetat, A131.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.18 (m, 1H) 9.97 (m, 1H) 9.21 (m, 1H) 8.98 (m, 2H) 7.61 (m, 1H) 3.36 (s, 2H) 1.94 (s, 6H).

Primer 19: Priprema 5-metilsulfonil-2-piridazin-4-il-pirimidina

[0263]

Korak 1: Priprema 5-hlor-2-piridazin-4-il-pirimidina

[0264]

[0265] Rastvor 2,5-dihlorpirimidina (6 g) u 1,4-dioksanu (60 ml) degasiran je azotom tokom 20 minuta. U to je dodat tributil(piridazin-4-il)stanan (14,87 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (4,66g), i smeša je zagrevana na 110°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću etil acetata (3x100 ml). Organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 75% etil acetata u heksanu, dajući 5-hlor-2-piridazin-4-il-pirimidin kao rozikastu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.12 (dd, 1H) 9.38 (dd, 1H) 8.86 (s, 2H) 8.38 (dd, 1H)

Korak 2: Priprema 5-metilsulfonil-2-piridazin-4-il-pirimidina

[0266] U rastvor 5-hlor-2-piridazin-4-il-pirimidina (0,8 g) u N,N-dimetilformamidu (8 ml) dodat je natrijum metansulfinat (1 g) i smeša je zagrevana na 100°C tokom 18 sati. Reakciona

1

smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u ledeno hladnu vodu (50 ml). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena, dajući 5-metilsulfonil-2-piridazin-4-il-pirimidin kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.01-10.10 (m, 1H) 9.45-9.60 (m, 3H) 8.46-8.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H).

Primer 20: Priprema N,N-dimetil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-amina

[0267]

[0268] U smešu 5-hlor-2-piridazin-4-il-pirimidina (0,035 g) u dimetilaminu (40 mas.% u vodi, 1 ml) u mikrotalasnoj bočici dodat je N,N-diizopropiletilamin (0,16 ml). Smeša je zagrevana u mikrotalasnim uslovima na 150°C tokom 6 sati. Reakciona smeša je raspodeljena između etil acetata (30 ml) i vode (15 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata (30 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani, dajući N,N-dimetil-2-piridazin-4-ilpirimidin-5-amin kao žutu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.05 (s, 1H) 9.24 (d, 1H) 8.30 (s, 2H) 8.25 (dd, 1H) 3.12 (s, 6H).

Primer 21: Priprema 2-piridazin-4-ilpirimidin-5-karbonitrila

[0269]

[0270] Smeša 5-hlor-2-piridazin-4-il-pirimidina (2 g), cink cijanida (0,75 g), cinka (0,068 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0,98 g) i dicikloheksil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfana (0,99 g) u N,N-dimetilacetamidu (16 ml) zagrevana je na 120°C

1 1

u atmosferi azota tokom 12 sati. Nakon hlađenja, reakcija je raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu uz eluiranje sa 20-100% etil acetata u heksanu, dajući 2-piridazin-4-ilpirimidin-5-karbonitril kao žutu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.19-10.20 (m, 1H) 9.50 (d, 1H) 9.19 (s, 2H) 8.47-8.49 (m, 1H).

Primer 22: Priprema 5-ciklopropil-2-piridazin-4-il-pirimidina

[0271]

[0272] Smeša 5-hlor-2-piridazin-4-il-pirimidina (0,05 g), tricikloheksilfosfana (0,007 g), ciklopropilboronske kiseline (0,045 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0,024 g) i kalijum fosfata (0,07 g) u dioksanu (0,5 ml) zagrevana je na 120°C u atmosferi azota tokom 4 sata. Reakcija je koncentrovana i hromatografisana na silika gelu uz eluiranje sa 60% etil acetata u cikloheksanu, dajući 5-ciklopropil-2-piridazin-4-il-pirimidin kao žutu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.00-10.21 (m, 1H) 9.27-9.40 (m, 1H) 8.54-8.67 (m, 2H) 8.35-8.46 (m, 1H) 2.14-2.22 (m, 1H) 1.18-1.24 (m, 2H) 0.87-0.93 (m, 2H).

Primer 23: Priprema 1-(2-piridazin-4-ilpirimidin-5-il)etanona

[0273]

Korak 1: Priprema 5-(1-etoksivinil)-2-piridazin-4-il-pirimidina

1 2

[0275] Smeša 5-hlor-2-piridazin-4-il-pirimidina (1 g), tributil(1-etoksivinil)stanana (2,062 g), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorida (0,368 g) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) zagrevana je na 70°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakcija je raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu uz eluiranje sa 20-100% etil acetata u heksanu, dajući 5-(1-etoksivinil)-2-piridazin-4-ilpirimidin kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.17 (s, 1H) 9.36-9.47 (m, 1H) 9.09 (s, 2H) 8.87 (s, 1H) 4.83-4.88 (m, 1H) 4.46-4.49 (m, 1H) 3.97-4.04 (m, 2H) 1.45-1.51 (m, 3H).

Korak 2: Priprema 1-(2-piridazin-4-ilpirimidin-5-il)etanona

[0276] Rastvor 5-(1-etoksivinil)-2-piridazin-4-il-pirimidina (0,4 g), acetona (4 ml) i 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (0,88 ml) zagrevan je na 65°C tokom 18 sati. Nakon hlađenja, reakcija je raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je dalje ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu uz eluiranje sa 20-100% etil acetata u heksanu, dajući 1-(2-piridazin-4-ilpirimidin-5-il)etanon.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.15 (s, 1H)9.41 (d, 1H)8.88 (s, 2H) 8.42-8.44 (m, 1H) 2.10 (s, 3H).

Primer 24: Priprema N,N-dimetil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-karboksamida

[0277]

1

Korak 1: Priprema metil 2-piridazin-4-ilpirimidin-5-karboksilata

[0278]

[0279] U rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidin-5-karbonitrila (0,52 g) u metanolu (5,2 ml) dodat je rastvor kalijum hidroksida (0,023 g) u vodi (5,2 ml) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 90 minuta, reakciona smeša je zakiseljena sirćetnom kiselinom do pH 3. Reakciona smeša je koncentrovana i raspodeljena na vodu i etil acetat. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata (2x200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani, dajući metil 2-piridazin-4-ilpirimidin-5-karboksilat kao smeđu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.22 (s, 1H) 9.41-9.46 (m, 3H) 8.50 (dd, 1H) 4.05 (s, 3H).

Korak 2: Priprema N,N-dimetil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-karboksamida

[0280] Smeša metil 2-piridazin-4-ilpirimidin-5-karboksilata (0,02 g) i N-metilmetanamina (2 ml) u zaptivenoj epruveti zagrevana je na 85°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući N,N-dimetil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-karboksamid kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400 MHz, D2O) 9.82-9.88 (m, 1H) 9.28-9.32 (m, 1H) 8.98 (s, 2H) 8.42-8.44 (m, 1H) 2.98-3.02 (m, 6H).

Primer 25: Priprema N-metil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-karboksamida

[0281]

1 4

[0282] Smeša metil 2-piridazin-4-ilpirimidin-5-karboksilata (0,02 g) i metilamina u metanolu (2 M rastvor, 0,2 ml) u zaptivenoj epruveti zagrejana je na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući N-metil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-karboksamid kao smeđu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 10.05-10.20 (m, 1H) 9.40-9.45 (m, 1H) 9.27-9.39 (m, 2H) 8.66 (dd, 1H) 2.99 (s, 3H).

Primer 26: Priprema (2-piridazin-4-ilpirimidin-4-il)metanola

[0283]

Korak 1: Priprema 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-karbonitrila

[0284]

[0285] Rastvor 2-hlorpirimidin-4-karbonitrila (4,89 g) u tetrahidrofuranu (50 ml) degasiran je azotom tokom 30 minuta. U to je dodat tributil(piridazin-4-il)stanan (12,9 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (4,06 g), i reakciona smeša je zagrevana na 110°C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, reakcija je raspodeljena između vode i etil acetata, i ekstrahovana sa još etil acetata (2x200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu uz eluiranje sa 20-100% etil acetata u heksanu, dajući 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-karbonitril kao smeđu čvrstu supstancu.

1

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.17 (dd, 1H) 9.46 (dd, 1H) 9.09-9.20 (m, 1H) 8.36-8.53 (m, 1H) 7.72 (d, 1H).

Korak 2: Priprema metil 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-karboksilata

[0286]

[0287] U rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-karbonitrila (2,7 g) u metanolu (27 ml) dodat je rastvor kalijum hidroksida (0,55 g) u vodi (27 ml) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 90 minuta, reakciona smeša je zakiseljena sirćetnom kiselinom do pH 3. Reakciona smeša je koncentrovana i raspodeljena na vodu i etil acetat. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još etil acetata (2x200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani, dajući metil 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-karboksilat kao smeđu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 10.24 (s, 1H) 9.44 (dd, 1H) 9.17 (d, 1H)8.53 (dd, 1H)8.06 (d, 1H)4.11 (s, 3H).

Korak 3: Priprema (2-piridazin-4-ilpirimidin-4-il)metanola

[0288] U rastvor metil 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-karboksilata (0,05 g) u metanolu (0,5 ml) u atmosferi azota polako je dodat natrijum borhidrid (0,018 g), uz održavanje reakcione temperature ispod 20°C. Smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je deaktivirana vodom i ekstrahovana pomoću etil acetata (3x30 ml). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan pomoću 10% izopropanola u hloroformu (100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu uz eluiranje sa 20-100% etil acetata u heksanu, dajući (2-piridazin-4-ilpirimidin-4-il)metanol kao žutu čvrstu supstancu.

1

<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.00 (s, 1H) 9.45 (d, 1H) 9.02 (d, 1H) 8.40-8.44 (m, 1H) 7.68 (d, 1H) 4.70 (d, 2H).

Primer 27: Priprema 2-metil-1-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-2-sulfonata A114

[0289]

Korak 1: Priprema metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)-2-metil-propanoata

[0290]

[0291] U natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0,392 g), u atmosferi azota i ohlađen u ledenom kupatilu, dodat je tetrahidrofuran (22,3 ml), zatim rastvor metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)acetata (1 g) u tetrahidrofuranu (8,92 ml). Reakciona smeša je mešana na toj temperaturi tokom 5 minuta i zatim je dodat jodmetan (0,694 ml). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je deaktivirana vodom i ekstrahovana pomoću etil acetata (x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani, dajući metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)-2-metil-propanoat kao žutu tečnost.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 3.95 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 1.71 (s, 6H) 0.98 (s, 9H).

Korak 2: Priprema 2,2-dimetilpropil 1-hidroksi-2-metil-propan-2-sulfonata

1

[0293] Diizobutilaluminijum hidrid (1 M u dihlormetanu, 6,62 ml) ukapavanjem je dodat u ohlađeni rastvor (ledeno kupatilo) metil 2-(2,2-dimetilpropoksisulfonil)-2-metil-propanoata (0,668 g) u dihlormetanu (79,4 ml) u atmosferi azota, uz održavanje temperature ispod 5°C tokom dodavanja. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. U reakcionu smešu je dodat propan-2-ol (7,94 ml) i mešanje je nastavljeno na 0°C još jedan sat, zatim je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom i isprana 2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu uz eluiranje sa 0-100% etil acetata u heksanu, dajući 2,2-dimetilpropil 1-hidroksi-2-metil-propan-2-sulfonat kao bistru bezbojnu tečnost.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 3.94 (s, 2H) 3.80 (d, 2H) 2.53 (t, 1H) 1.46 (s, 6H) 1.00 (s, 9H).

Korak 3: Priprema 1-hidroksi-2-metil-propan-2-sulfonske kiseline

[0294]

[0295] Smeša 2,2-dimetilpropil 1-hidroksi-2-metil-propan-2-sulfonata (0,393 g) i 6 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (14,0 ml) zagrevana je na 95°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je prenet u acetonitril, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan, dajući 1-hidroksi-2-metil-propan-2-sulfonsku kiselinu kao bezbojnu gumu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 3.93-3.86 (m, 2H) 1.15-1.08 (m, 6H).

1

Korak 4: Priprema 2-metil-1-(trifluormetilsulfoniloksi)propan-2-sulfonata

[0296]

[0297] Smeša 2,6-dimetilpiridina (0,278 g) i 1-hidroksi-2-metil-propan-2-sulfonske kiseline (0,200 g) u dihlormetanu (2,33 ml) ohlađena je na 0°C u ledenom kupatilu. Ukapavanjem je dodat trifluormetilsulfonil trifluormetansulfonat (0,403 g) i reakciona smeša je mešana na hladno tokom 15 minuta, zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je deaktivirana vodom i ekstrahovana pomoću dihlormetana (x3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani, dajući 2-metil-1-(trifluormetilsulfoniloksi)propan-2-sulfonat kao smeđu gumu.

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) 4.09 (s, 2H) 1.77 (s, 6H).

Korak 5: Priprema 2-metil-1-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-2-sulfonata A114

[0298] Smeša 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,040 g), 2-metil-1-(trifluormetilsulfoniloksi)propan-2-sulfonata (0,072 g) i 1,4-dioksana (2,0 ml) zagrevana je na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC, dajući 2-metil-1-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-2-sulfonat A114 kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.17-10.12 (m, 1H) 9.75-9.71 (m, 1H) 9.15 (dd, 1H) 8.97 (d, 2H) 7.61 (t, 1H) 5.04 (s, 2H) 1.37 (s, 6H).

Primer 28: Priprema etoksi-[2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil]fosfinata A113

[0299]

1

Korak 1: Priprema 1-(2-dietoksifosforiletil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijuma A124

[0300]

[0301] U smešu 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,5 g) u acetonitrilu (10 ml) dodat je 1-brom-2-dietoksifosforil-etan (0,929 g). Smeša je zagrevana uz refluks 24 sata. Reakcija je koncentrovana, i ostatak je ispran etil acetatom i acetonom. Ostatak je prečišćen pomoću reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je bila prisutna u eluentu), dajući 1-(2-dietoksifosforiletil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum, A124.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.26 (d, 1H) 9.89 (d, 1H) 9.27 (dd, 1H) 9.00-9.06 (m, 2H) 7.69 (t, 1H) 5.11-5.23 (m, 2H) 4.03-4.15 (m, 4H) 2.84 (dt, 2H) 1.21 (t, 6H).

Korak 2: Priprema etoksi-[2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil]fosfinata A113

[0302] Smeša 1-(2-dietoksifosforiletil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijuma (0,2 g) u 2 M vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (4 ml) zagrevana je na 60°C tokom 4 sata. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući etoksi-[2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil]fosfinat, A113.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.22 (d, 1H) 9.86 (d, 1H) 9.23 (dd, 1H) 9.04 (d, 2H) 7.69 (t, 1H) 5.06 (dt, 2H) 3.85 (quin, 2H) 2.44-2.53 (m, 2H) 1.13 (t, 3H).

11

Primer 29: Priprema 3-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline hlorida A138

[0303]

[0305] U bočicu za mikrotalasnu pećnicu, u atmosferi azota, dodati su tributil(piridazin-4-il)stanan (0,697 g), 3-brompiridazin (0,25 g), paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin) (0,185 g) i 1,4-dioksan (7,86 ml), i zagrevana je na 140°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silika gelu koristeći gradijent od 0% do 50% acetonitrila u dihlormetanu, dajući 3-piridazin-4-ilpiridazin kao narandžastu čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.94-9.89 (m, 1H) 9.42 (dd, 1H) 9.35 (dd, 1H) 8.24 (dd, 1H) 8.09 (dd, 1H) 7.79-7.72 (m, 1H).

Korak 2: Priprema 3-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline 2,2,2-trifluoracetata A182

[0306]

[0307] Smeša 3-piridazin-4-ilpiridazina (0,25 g), vode (15 ml) i 3-brompropanske kiseline (0,363 g) zagrevana je na 100°C tokom 25 sati. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 3-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propansku kiselinu 2,2,2-trifluoracetat, A182.

1H NMR (400MHz, D2O) 10.11 (d, 1H)9.88 (d, 1H)9.32 (dd, 1H) 9.10 (dd, 1H) 8.50 (dd, 1H) 7.99 (dd, 1H) 5.13 (t, 2H) 3.26 (t, 2H) (nedostaje jedan CO2H proton).

Korak 3: Priprema 3-(4-piridazin-1-ijum-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline dihlorida A234

[0308]

[0309] Smeša 3-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline 2,2,2-trifluoracetata (6,56 g) i 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (114 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana i ostatak je prenet u malu količinu vode i liofilizovan. Dobijena staklasta žuta čvrsta supstanca je mešana u acetonu (105 ml) preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa još acetona i osušena pod vakuumom, dajući 3-(4-piridazin-1-ijum-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propansku kiselinu dihlorid, A234, kao bež čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, D2O) 10.11 (d, 1H) 9.88 (d, 1H) 9.36 (brd, 1H)9.10 (dd, 1H) 8.48-8.56 (m, 1H) 7.92-8.07 (m, 1H) 4.98-5.20 (m, 2H) 3.18-3.32 (m, 2H) (nedostaje jedan CO2H proton) Korak 4: Priprema 3-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline hlorida A138

[0310]

[0311] Smeša 3-(4-piridazin-1-ijum-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline dihlorida (0,541 g) i 2-propanola (10 ml) zagrejana je na 90°C. Ukapavanjem je dodavana voda sve dok nije dobijen proziran rastvor, za to je bilo potrebno∼0,8 ml. U to je dodato još vrelog 2-propanola (10 ml) i rastvor je ostavljen da se ohladi. Talog je uklonjen filtracijom i ispran hladnim 2-propanolom i acetonom i osušen pod vakuumom, dajući 3-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propansku kiselinu hlorid, A138, kao bež čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.11 (d, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.32 (dd, 1H) 9.12-9.08 (m, 1H) 8.50 (dd, 1H) 7.99 (dd, 1H) 5.12 (t, 2H) 3.24 (t, 2H) (nedostaje jedan CO2H proton)

PRIMER 30: Priprema 2-(4-piridazin-1-ijum-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonat hlorida A213

[0312]

Korak 1: Priprema 2-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A5

[0313]

11

[0314] Smeša 3-piridazin-4-ilpiridazina (0,41 g), natrijum 2-brom etansulfonske kiseline (0,656 g) i vode (7,78 ml) zagrevana je na 100°C tokom 17 sati. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz špric filter i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 2-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonat kao žutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, D2O) 10.15 (d, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.33 (dd, 1H) 9.12 (dd, 1H) 8.52 (dd, 1H) 7.99 (dd, 1H) 5.32-5.19 (m, 2H) 3.73-3.65 (m, 2H)

Korak 2: Priprema 2-(4-piridazin-1-ijum-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonat hlorida A213

[0315] Rastvor 2-(4-piridazin-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata (0,2 g) i 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana i ostatak je prenet u malu količinu vode i liofilizovan, dajući 2-(4-piridazin-1-ijum-3-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonat hlorid kao staklastu čvrstu supstancu krem boje.

1H NMR (400MHz, D2O) 10.13 (d, 1H) 9.86 (d, 1H) 9.35 (dd, 1H) 9.11 (dd, 1H) 8.57 (dd, 1H) 8.05 (dd, 1H) 5.27-5.21 (m, 2H) 3.71-3.64 (m, 2H) (nedostaje jedan NH proton)

Primer 31: Priprema 4-piridazin-4-ilpirimidin-2-amina

[0316]

[0317] U bočicu za mikrotalasnu pećnicu, u atmosferi azota, dodati su tributil(piridazin-4-il)stanan (3,42 g), 4-piridazin-4-ilpirimidin-2-amin (0,727 g), paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin) (0,892 g), N,N-diizopropiletilamin (1,35 ml) i 1,4-dioksan (38,6 ml) i zagrevana je na 140°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silika gelu koristeći gradijent od 0% do 70% acetonitrila u dihlormetanu, dajući 4-piridazin-4-ilpirimidin-2-amin kao bež čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 9.82 (dd, 1H) 9.41 (dd, 1H) 8.47 (d, 1H) 8.22 (dd, 1H) 7.38 (d, 1H) 6.98 (br s, 2H)

Primer 32: Priprema 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-ola

[0318]

[0319] U smešu 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-amina (0,1 g) i sirćetne kiseline (1 ml) ukapavanjem je dodat rastvor natrijum nitrita (0,12 g) u vodi (1 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 90 °C 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, i dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom i t-butilmetiletrom, dajući 2-piridazin-4-ilpirimidin-4-ol.

1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 12.39-13.52 (m, 1H) 9.82-9.86 (m, 1H) 9.46 (d, 1H) 8.37 (d, 1H) 8.30 (d, 1H) 6.64 (d, 1H)

Primer 33: Priprema 4-metil-5-pirimidin-2-il-piridazina

[0320]

11

Korak 1: Priprema 2-(5-metil-1,4-dihidropiridazin-4-il)pirimidina

[0321]

[0322] Rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidina (2 g) u tetrahidrofuranu (20 ml), u atmosferi azota, ohlađen je na 0°C i u to je dodat metilmagnezijum hlorid (3 M u tetrahidrofuranu, 8,4 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 16 sati. Reakciona smeša je podeljena na vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (2x), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan, dajući sirovi 2-(5-metil-1,4-dihidropiridazin-4-il)pirimidin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja

Korak 2: Priprema 4-metil-5-pirimidin-2-il-piridazina

[0323] U rastvor 2-(5-metil-1,2-dihidropiridazin-4-il)pirimidina (1 g) u dihlormetanu (20 ml), u atmosferi azota, dodat je 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (2,61 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silika gelu koristeći 20% metanola u dihlormetanu kao eluent. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana sa etil acetatom, dajući 4-metil-5-pirimidin-2-il-piridazin.

1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 9.54 (m, 1H) 9.28-9.31 (m, 1H) 9.02-9.07 (m, 2H) 7.60-7.68 (m, 1H) 2.62 (s, 3H)

Primer 34: Priprema 3-[4-(5-hlor-6-okso-1H-pirimidin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propanske kiseline 2,2,2-trifluoracetata A161

11

Korak 1: Priprema etil 3-[4-(5-hlor-4-metoksi-pirimidin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propanoat bromida

[0325]

[0326] U smešu 5-hlor-4-metoksi-2-piridazin-4-il-pirimidina (0,4 g) u acetonitrilu (4 ml), u atmosferi azota, dodat je etil 3-brompropanoat (0,346 ml). Smeša je zagrevana na 60°C tokom 48 sati i koncentrovana, dajući sirovi etil 3-[4-(5-hlor-4-metoksi-pirimidin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propanoat bromid koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2: Priprema 3-[4-(5-hlor-6-okso-1H-pirimidin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propanske kiseline;2,2,2-trifluoracetata A161

[0327] Smeša etil 3-[4-(5-hlor-4-metoksi-pirimidin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propanoata (0,88 g) i 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (8,8 ml) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 3-[4-(5-hlor-6-okso-1H-pirimidin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propansku kiselinu 2,2,2-trifluoracetat.

11

1H NMR (400MHz, D2O) 9.95 (s, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.00 (dd, 1H) 8.44 (s, 1H) 5.09 (t, 2H) 3.22 (t, 2H) (nedostaje jedan NH proton i jedan CO2H proton)

Primer 35: Priprema 2-metil-2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonata A184

[0328]

Korak 1: Priprema 2,2-dimetilpropil metansulfonata

[0329]

[0330] Rastvor trietilamina (8,1 ml) i 2,2-dimetilpropan-1-ola (2,3 g) u dihlormetanu (40 ml) ohlađen je na 0°C u kupatilu led/aceton. U to je ukapavanjem dodat metansulfonil hlorid (2,2 ml). Reakciona smeša je mešana na hladno tokom 2 sata i isprana vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je rastvoren u etru. Etarski rastvor je propušten kroz čep silika gela uz eluiranje sa još etra. Koncentrovanje etarskog filtrata dalo je 2,2-dimetilpropil metansulfonat kao svetložutu tečnost.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.90-3.85 (m, 2H) 3.01 (s, 3H) 1.00 (s, 9H)

Korak 2: Priprema 2,2-dimetilpropil 2-hidroksi-2-metil-propan-1-sulfonata

[0331]

11

[0332] Rastvor 2,2-dimetilpropil metansulfonata (1,75 g) u tetrahidrofuranu (22,1 ml) ohlađen je na - 78°C u atmosferi azota. U to je ukapavanjem dodat n-butillitijum (2,5 mol/l u heksanu, 5,1 ml). Reakciona smeša je postepeno zagrejana na -30°C tokom 2 sata i dodat je aceton (7,73 ml). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana je još 1,5 sati. Reakcija je deaktivirana 2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana je pomoću etil acetata (x3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni magnezijum sulfatom, koncentrovani i prečišćeni na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 100% etil acetata u izoheksanu, dajući 2,2-dimetilpropil 2-hidroksi-2-metilpropan-1-sulfonat kao bezbojnu tečnost.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.90 (s, 2H) 3.32 (s, 2H) 2.79 (br s, 1H) 1.44 (s, 6H) 0.99 (s, 9H)

Korak 3: Priprema 2-hidroksi-2-metil-propan-1-sulfonske kiseline

[0333]

[0334] Smeša 2,2-dimetilpropil 2-hidroksi-2-metil-propan-1-sulfonata (1,84 g) i 6 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (32,8 ml) zagrevana je na 95°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i liofilizovana preko noći, dajući 2-hidroksi-2-metilpropan-1-sulfonsku kiselinu kao beličastu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, D2O) 2.99 (s, 2H) 1.24 (s, 6H) (nedostaje jedan OH proton i jedan SO3H proton)

Korak 4: Priprema 2-metil-2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonata A184

11

[0335] Smeša 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,507 g) u suvom acetonitrilu (32,1 ml) ohlađena je u ledenom kupatilu. U to je dodat 1,1,1-trifluor-N-(trifluormetilsulfonil)metansulfonamid (0,663 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. U to je dodat trifenilfosfin (1,68 g) i rastvor 2-hidroksi-2-metil-propan-1-sulfonske kiseline (0,741 g) u suvom acetonitrilu (0,5 ml), pa je ukapan diizopropil azodikarboksilat (1,26 ml, 1,30 g). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80°C tokom 144 sati. Reakciona smeša je podeljena na vodu i dihlormetan, i vodeni sloj je prečišćen pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 2-metil-2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonat kao žutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, CD3OD) 10.41-10.35 (m, 1H) 10.05-9.99 (m, 1H) 9.31 (dd, 1H) 9.12 (d, 2H) 7.67 (t, 1H) 3.67 (s, 2H) 2.10 (s, 6H)

Primer 36: Priprema 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonata A181

[0336]

Korak 1: Priprema 2,2-dimetilpropil 2-hidroksipropan-1-sulfonata

[0337]

[0338] Rastvor 2,2-dimetilpropil metansulfonata (2 g) u tetrahidrofuranu (25 ml) ohlađen je na -78°C u atmosferi azota i ukapavanjem je dodat n-butillitijum (2,5 mol/l u heksanu, 5,8 ml).

12

Reakciona smeša je postepeno zagrejana na -30°C tokom 1 sata i dodat je acetaldehid (6,8 ml). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana je još 2,5 sati. Reakcija je deaktivirana 2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana je pomoću etil acetata (x3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni magnezijum sulfatom, koncentrovani i prečišćeni na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 100% etil acetata u izoheksanu, dajući 2,2-dimetilpropil 2-hidroksipropan-1-sulfonat kao žutu tečnost.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.47-4.34 (m, 1H) 3.96-3.87 (m, 2H) 3.25-3.17 (m, 2H) 3.01 (br s, 1H) 1.34 (d, 3H) 1.00 (s, 9H)

Korak 2: Priprema 2-hidroksipropan-1-sulfonske kiseline

[0339]

[0340] Smeša 2,2-dimetilpropil 2-hidroksipropan-1-sulfonata (1,35 g) i 6 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (32,8 ml) zagrevana je na 95°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i liofilizovana preko noći, dajući 2-hidroksipropan-1-sulfonsku kiselinu kao smeđu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, D2O) 4.17-4.06 (m, 1H) 2.99-2.85 (m, 2H) 1.16 (d, 3H) (nedostaje jedan OH proton i jedan SO3H proton)

Korak 3: Priprema 2-(trifluormetilsulfoniloksi)propan-1-sulfonske kiseline

[0341]

[0342] U smešu 2-hidroksipropan-1-sulfonske kiseline (0,2 g) u dihlormetanu (2,57 ml) dodat je 2,6-dimetilpiridin (0,33 ml) i dobijena smeša je ohlađena na 0°C. U to je ukapavanjem dodat trifluormetilsulfonil trifluormetansulfonat (0,264 ml) i mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi tokom 15 minuta. Hlađenje je uklonjeno, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan sat. Reakciona smeša je deaktivirana vodom i ekstrahovana pomoću dihlormetana (x3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani, dajući 2-(trifluormetilsulfoniloksi)propan-1-sulfonsku kiselinu kao smeđu gumu, -50% čistoće. Proizvod je neposredno korišćen u sledećim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.

1H NMR (400MHz, CDCl3) pikovi proizvoda samo 5.57-5.41 (m, 1H) 4.18-3.98 (m, 1H) 3.58-3.35 (m, 1H) 1.76-1.65 (m, 3H) (jedan SO3H proton nedostaje)

Korak 4: Priprema 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonata A181

[0343] Smeša 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,15 g), 2-(trifluormetilsulfoniloksi)propan-1-sulfonata (0,55 g) i 1,4-dioksana (7,8 ml) zagrevana je na 90°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je raspodeljena na vodu i dihlormetan, i vodeni sloj je prečišćen pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propan-1-sulfonat kao žutu čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, CD3OD) 10.43-10.37 (m, 1H) 9.93 (dd, 1H) 9.34 (dd, 1H) 9.11 (d, 2H) 7.68 (t, 1H) 5.66-5.53 (m, 1H) 3.66 (dd, 1H) 3.43 (dd, 1H) 1.83 (d, 3H)

Primer 37: Priprema 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etanol 2,2,2-trifluoracetata A195

[0344]

Korak 1: Priprema 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil sulfata A194

[0345]

[0346] Smeša 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,2 g), 1,2-dihloretana (3,8 ml) i 1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (0,198 g) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Dobijeni talog je uklonjen filtracijom i ispran dihlormetanom, dajući smešu regioizomera. Ova smeša je triturirana sa vodom i filtrirana, dajući 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil sulfat kao bledosivu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.28 (d, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.29 (dd, 1H) 9.07 (d, 2H) 7.72 (t, 1H) 5.18-5.28 (m, 2H) 4.62-4.72 (m, 2H)

Korak 2: Priprema 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etanol 2,2,2-trifluoracetata A195

[0347] Smeša sirovog 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil sulfata (0,25 g, smeša regioizomera) i 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (5 ml) zagrevana je na 80°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, isprana cikloheksanom i tercbutilmetiletrom i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etanol 2,2,2-trifluoracetat.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.25 (d, 1H) 9.81 (d, 1H) 9.26 (dd, 1H) 9.05 (d, 2H) 7.70 (t, 1H) 4.94-5.08 (m, 2H) 4.17-4.22 (m, 2H)

Primer 38: Priprema 3-[4-(5-karbamoilpirazin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propanske kiseline 2,2,2-trifluoracetata A202

12

[0349] Smeša etil 3-[4-(5-cijanopirazin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propanoat bromida (0,33 g) i 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 40 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, isprana cikloheksanom i terc-butilmetiletrom i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 3-[4-(5-karbamoilpirazin-2-il)piridazin-1-ijum-1-il]propansku kiselinu 2,2,2-trifluoracetat.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.18 (d, 1H) 9.92 (d, 1H) 9.51 (d, 1H) 9.43 (d, 1H) 9.20 (dd, 1H) 5.18 (t, 2H) 3.31 (t, 2H) (nedostaju dva NH protona i jedan CO2H proton)

Primer 39: Priprema [(1S)-1-karboksi-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum 2,2,2-trifluoracetata A201

[0350]

Korak 1: Priprema [(1S)-3-brom-1-metoksikarbonil-propil]amonijum hlorida

[0352] U smešu (2S)-2-amino-4-brom-buterne kiseline (0,2 g) u suvom metanolu (4 ml) na 0°C, u atmosferi azota, ukapavanjem je dodat tionil hlorid (0,392 g). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i koncentrovana, dajući sirovi [(1S)-3-brom-1-metoksikarbonilpropil]amonijum hlorid kao narandžastu gumu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2: Priprema metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-brom-butanoata

[0353]

[0354] Sirovi [(1S)-3-brom-1-metoksikarbonil-propil]amonijum hlorid mešan je u dihlormetanu (4 ml) i dodat je rastvor natrijum hidrogen karbonata (0,28 g) u vodi (4 ml). Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je benzil karbonohloridat (0,225 g). Reakciona masa je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 15 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana pomoću dihlormetana (3x20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 100% etil acetata u cikloheksanu, dajući metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-brombutanoat.

12

1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.30-7.40 (m, 5H) 5.37-5.43 (m, 1H) 5.13 (s, 2H) 3.78 (s, 3H) 3.42-3.46 (m, 2H) 2.25-2.49 (m, 2H)

Korak 3: Priprema metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butanoat jodida

[0355]

[0356] U rastvor metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-brom-butanoata (0,1 g) u suvom acetonu (2 ml), u atmosferi azota, dodat je natrijum jodid (0,054 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U ovo je dodat 2-piridazin-4-ilpirimidin (0,048 g) i smeša je zagrevana do refluksa tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i sirovi metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butanoat jodid korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak 4: Priprema [(1S)-1-karboksi-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum 2,2,2-trifluoracetata A201

[0357] Smeša metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butanoat jodida (0,5 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (4,9 ml) zagrevana je na 80°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u vodi i ekstrahovana pomoću etil acetata (3x20 ml). Vodeni sloj je prečišćen pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući [(1S)-1-karboksi-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum 2,2,2-trifluoracetat.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.26 (d, 1H) 9.90 (d, 1H) 9.27 (dd, 1H) 9.06 (d, 2H) 7.72 (t, 1H) 5.17 (t, 2H) 4.09 (dd, 1H) 2.76-2.79 (m, 2H) (nedostaju tri NH protona i jedan CO2H proton)

12

Primer 40: Priprema [(1R)-1-karboksi-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum 2,2,2-trifluoracetata A207

[0358]

Korak 1: Priprema [(1R)-3-brom-1-metoksikarbonil-propil]amonijum hlorida

[0359]

[0360] U smešu [(1R)-3-brom-1-karboksi-propil]amonijum bromida (0,1 g) u suvom metanolu (2 ml) na 0°C, u atmosferi azota, ukapavanjem je dodat tionil hlorid (0,083 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i koncentrovana, dajući sirovi [(1S)-3-brom-1-metoksikarbonil-propil]amonijum hlorid kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2: Priprema [(1R)-1-metoksikarbonil-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum bromid hlorida

[0361]

12

[0362] U smešu 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,1 g) u acetonitrilu (3,16 ml) dodat je [(1R)-3-brom-1-metoksikarbonil-propil]amonijum hlorid (0,16 g). Smeša je zagrevana uz refluks tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući sirovi [(1R)-1-metoksikarbonil-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum bromid kao tamnosmeđu gumu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

Korak 3: Priprema [(1R)-1-karboksi-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum 2,2,2-trifluoracetata A207

[0363] Smeša [(1R)-1-metoksikarbonil-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum bromida (0,5 g) i 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (7,29 ml) zagrevana je na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući [(1R)-1-karboksi-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propil]amonijum 2,2,2-trifluoracetat.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.22 (s, 1H) 9.87 (d, 1H) 9.24 (d, 1H) 8.99-9.04 (m, 2H) 7.66 (t, 1H) 5.16 (t, 2H) 4.17 (dd, 1H) 2.69-2.85 (m, 2H) (nedostaju tri NH protona i jedan CO2H proton)

Primer 41: Priprema hidroksi-[(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)metil]fosfinata A205

[0364]

12

Korak 1: Priprema 1-(dietoksifosforilmetil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum 2,2,2-trifluoracetata A230

[0365]

[0366] U rastvor dietoksifosforilmetanola (0,2 g) u dihlormetanu (3,57 ml) na -78°C, u atmosferi azota, dodat je N,N-diizopropiletilamin (0,244 ml), zatim trifluormetilsulfonil trifluormetansulfonat (0,24 ml). Reakcija je polako zagrevana na 0°C tokom 2 sata. U ovu smešu je dodat rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,188 g) u dihlormetanu (3,57 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je deaktivirana vodom, razblažena etanolom, koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 1-(dietoksifosforilmetil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum 2,2,2-trifluoroacetat kao smeđu gumu.

1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.39-10.35 (m, 1H) 10.01 (d, 1H) 9.47 (dd, 1H) 9.22 (d, 2H) 7.84 (t, 1H) 5.78 (d, 2H) 4.24-4.13 (m, 4H) 1.27 (t, 6H)

Korak 2: Priprema hidroksi-[(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)metil]fosfinata A205

[0367] U smešu 1-(dietoksifosforilmetil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum 2,2,2-trifluoracetata (0,17 g) u suvom acetonitrilu (7,42 ml) na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, dodat je brom(trimetil)silan (0,049 ml). Nakon mešanja preko noći, dodato je još brom(trimetil)silana (0,049 ml). Nakon ponovnog mešanja preko noći, dodata je finalna porcija brom(trimetil)silana (0,049 ml). Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je deaktivirana vodom i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je

12

prisutna u eluentu), dajući hidroksi-[(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)metil]fosfinat kao beličastu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.16-10.13 (m, 1H) 9.72-9.68 (m, 1H) 9.20 (dd, 1H) 8.99 (d, 2H) 7.64 (t, 1H) 5.11 (d, 2H) (nedostaje jedan OH proton)

Primer 42: Priprema [(1S)-1-karboksi-2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil]amonijum 2,2,2-trifluoracetata A208

[0368]

Korak 1: Priprema (2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoata

[0369]

[0370] U smešu 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,05 g) u suvom acetonitrilu (1 ml) dodat je tercbutil N-[(3S)-2-oksooksetan-3-il]karbamat (0,071 g) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Koncentrovanje reakcione smeše dalo je sirovi (2S)-2-(terc-

1

butoksikarbonilamino)-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2: Priprema [(1S)-1-karboksi-2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil]amonijum 2,2,2-trifluoracetata A208

[0371] Smeša (2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoata (0,4 g) i 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući [(1S)-1-karboksi-2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etil]amonijum 2,2,2-trifluoracetat.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.26 (s, 1H) 9.94 (d, 1H) 9.31-9.34 (m, 1H) 9.04 (dd, 2H) 7.69 (t, 1H) 5.48 (d, 2H) 4.75 (t, 1H) (nedostaje tri NH protona i jedan CO2H proton)

Primer 43: Priprema N-metil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-sulfonamida

[0372]

lor-N-metil-pirimidin-5-sulfonamida

1 1

[0374] Rastvor 2-hlorpirimidin-5-sulfonil hlorida (0,05 g) u tetrahidrofuranu (1 ml) ohlađen je na -78°C, u atmosferi azota, i dodat je metanamin (2 M u tetrahidrofuranu, 0,117 ml), zatim N,N-diizopropiletilamin (0,065 ml). Reakcija je mešana tokom 20 minuta i deaktivirana ledeno hladnom vodom (20 ml) i ekstrahovana pomoću etil acetata (3x20 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani, dajući sirovi 2-hlor-N-metil-pirimidin-5-sulfonamid.

1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 9.10 (s, 2H) 7.96-8.00 (m, 1H) 2.54 (d, 3H)

Korak 2: Priprema N-metil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-sulfonamida

[0375] Bočica za mikrotalasnu pećnicu, u atmosferi azota, napunjena je tributil(piridazin-4-il)stananom (0,64 g), 2-hlor-N-metil-pirimidin-5-sulfonamidom (0,3 g), paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfinom) (0,167 g) i 1,4-dioksanom (4,5 ml) i zagrevana na 130°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i triturirana sa tercbutilmetiletrom, dajući N-metil-2-piridazin-4-il-pirimidin-5-sulfonamid kao crnu čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.03-10.04 (m, 1H) 9.53-9.54 (m, 1H) 9.35 (s, 2H) 8.49-8.51 (m, 1H) 8.04-8.05 (m, 1H) 2.58 (d, 3H)

Primer 44: Priprema 2-(6-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A212

[0376]

Korak 1: Priprema 3-metil-5-pirimidin-2-il-1H-piridazin-6-ona

[0377]

1 2

[0378] U smešu 5-brom-3-metil-1H-piridazin-6-ona (0,1 g) u degasiranom 1,4-dioksanu (2 ml), u atmosferi azota, dodat je tributil(pirimidin-2-il)stanan (0,234 g), dihlorpaladijum trifenilfosfan (0,038 g) i bakar(I)-jodid (0,02 g) i smeša je zagrevana na 130°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena 1,4-dioksanom, filtrirana koristeći špric filter kako bi se uklonila nerastvorljiva supstanca, i prečišćena je na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 10% metanola u dihlormetanu, dajući 3-metil-5-pirimidin-2-il-1H-piridazin-6-on kao belu čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 12.90-13.20 (br s, 1H) 8.92-8.93 (m, 2H) 7.68 (s, 1H) 7.53-7.54 (m, 1H) 2.31 (s, 3H)

Korak 2: Priprema 3-hlor-6-metil-4-pirimidin-2-il-piridazina

[0379]

[0380] Smeša 3-metil-5-pirimidin-2-il-1H-piridazin-6-ona (1,93 g) i fosfor oksihlorida (1,93 ml) zagrejana je na 100°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana, sipana na led i zalužena hladnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH 8. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću etil acetata (2x150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2x40 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani, dajući 3-hlor-6-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.94-8.95 (m, 2H) 7.78 (s, 1H) 7.42-7.44 (m, 1H) 2.80 (s, 3H)

1

Korak 3: Priprema 3-metil-5-pirimidin-2-il-piridazina

[0381]

[0382] Trietilamin (1,32 ml) dodat je u rastvor 3-hlor-6-metil-4-pirimidin-2-il-piridazina (1,5 g) u smeši etanola (40 ml) i etil acetata (10 ml). Ta smeša je degasirana azotom i dodat je 10% paladijum na ugljeniku (0,2 g). Ta smeša je hidrogenovana u atmosferi balona sa vodonikom tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Dodato je još katalizatora (0,2 g) i hidrogenovanje je nastavljeno još 3 sata. Reakciona smeša je razblažena etanolom (50 ml) i filtrirana kroz celit, uz ispiranje etanolom (2x40 ml). Filtrat je koncentrovan i hromatografisan na silika gelu koristeći gradijent od 0 do 10% metanola u dihlormetanu, dajući 3-metil-5-pirimidin-2-ilpiridazin kao belu čvrstu supstancu.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.97 (d, 1H) 8.89 (d, 2H) 8.27 (d, 1H) 7.35-7.38 (m, 1H) 2.82 (s, 3H)

Korak 4: Priprema 2-(6-metil-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum-1-il)etansulfonata A212

[0383] Smeša 3-metil-5-pirimidin-2-il-piridazina (0,8 g) i natrijum 2-brom etansulfonata (1,078 g) u vodi (16 ml) zagrevana je na 120°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, isprana terc-butilmetiletrom i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući 2-(6-metil-4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)etansulfonat.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.00 (d, 1H) 9.08 (d, 1H) 9.00 (d, 2H) 7.65 (t, 1H) 5.16 (t, 2H) 3.68 (t, 2H) 3.12 (s, 3H)

1 4

Primer 45: Priprema dimetilsulfamoil-[2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)acetil]azanida A214

[0384]

Korak 1: Priprema 2-brom-N-(dimetilsulfamoil)acetamida

[0385]

[0386] U rastvor dimetilsulfamida (0,5 g) i 4-(dimetilamino)piridina (0,541 g) u dihlormetanu (19,9 ml) na 0°C ukapavanjem je dodat bromacetil bromid (0,903 g). Reakcija je polako zagrevana na sobnu temperaturu i mešana tokom 24 sata. Reakcija je raspodeljena sa 0,5 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan, dajući sirovi 2-brom-N-(dimetilsulfamoil)acetamid kao bledožuto ulje. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2: Priprema dimetilsulfamoil-[2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)acetil]azanida A214

[0387] U rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,15 g) u acetonitrilu (10 ml) dodat je 2-brom-N-(dimetilsulfamoil)acetamid (0,21 g) i smeša je zagrevana na 80°C tokom 16 sati. Dobijeni talog je filtriran, ispran acetonitrilom (2x20 ml), dajući dimetilsulfamoil-[2-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)acetil]azanid kao svetlozelenu čvrstu supstancu.

1

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 10.36 (s, 1H) 10.06-10.10 (m, 1H) 9.56-9.62 (m, 1H) 9.18-9.22 (m, 2H) 7.82-7.86 (m, 1H) 5.88-5.94 (m, 2H) 2.80-2.86 (m, 6H)

Primer 46: Priprema N-(2-brometil)-1,1,1-trifluor-metansulfonamida

[0388]

[0389] Smeša 2-brom etanamin bromida (1 g) i N,N-diizopropiletilamina (1,42 g) mešana je u dihlormetanu (24,5 ml) na 0°C dok reakcija nije postala homogena. Ukapavanjem je dodat anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (1,55 g) i mešan je na 0°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i raspodeljena na 1 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i dietil etar. Organski sloj je ispran vodom, 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan, dajući N-(2-brometil)-1,1,1-trifluor-metansulfonamid kao bledožuto ulje.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 5.44 (br. s., 1H) 3.71 (q, 2H) 3.53 (t, 2H).

Primer 47: Priprema 2-brom-N-metoksi-acetamida

[0390]

[0391] U suspenziju metoksiamin hidrohlorida (0,248 g) i N,N-diizopropiletilamina (2,29 ml) u tetrahidrofuranu (10 ml) na 0°C ukapavanjem je dodat 2-bromacetil bromid (0,5 g). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silika gelu koristeći izoheksan:etil acetat 2:1, dajući 2-brom-N-metoksi-acetamid kao bledožutu tečnost.

1

1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.48 (s, 2H) 4.24-4.28 (m, 1H) 3.88-3.92 (m, 3H)

Primer 48: Priprema 3-brom-N-cijano-propanamida

[0392]

[0393] U rastvor cijanamida (0,5 g) u vodi (10 ml) i tetrahidrofuranu (10 ml) na 0°C uz mešanje je dodat natrijum hidroksid (1,427 g). Nakon 10 minuta na 0°C, ukapavanjem je dodat rastvor 3-brompropanoil hlorida (1,27 ml) u tetrahidrofuranu (5 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana pomoću dihlormetana (2x75 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani, dajući 3-brom-N-cijano-propanamid kao svetložutu tečnost.

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.40 (br s, 1H) 3.54-3.70 (m, 2H) 2.80-2.94 (m, 2H)

Primer 49: Priprema [(1S)-1-karboksi-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butil]amonijum dihlorida A211

[0394]

Korak 1: Priprema dimetil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]pentandioata

[0395]

1

[0396] U rastvor dimetil (2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)pentandioata (0,3 g) u acetonitrilu (6 ml), u atmosferi azota, dodat je 4-dimetilaminopiridin (0,028 g). Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je di-terc-butil dikarbonat (0,264 g). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 18 sati. Reakciona smeša je raspodeljena između vode i etil acetata (80 ml) i ekstrahovana sa još etil acetata (80 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, zatim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni na silika gelu koristeći etil acetat u cikloheksanu, dajući dimetil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]pentandioat kao bezbojnu gumu.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.95 (dd, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 2.36-2.54 (m, 3H) 2.15-2.23 (m, 1H) 1.50 (s, 18H)

Korak 2: Priprema metil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-okso-pentanoata

[0397]

[0398] Rastvor dimetil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]pentandioata (0,28 g) u dietil etru (5,6 ml), u atmosferi azota, ohlađen je na -78°C i polako je dodat diizobutilaluminijum

1

hidrid (1 M u toluenu, 0,82 ml). Reakcija je mešana na -78°C tokom 10 minuta, zatim deaktivirana vodom (0,094 ml) i mešana još 30 minuta. Nakon zagrevanja na sobnu temperaturu, dodat je čvrsti natrijum sulfat. Smeša je filtrirana kroz celit, isprana tercbutilmetiletrom i filtrat je koncentrovan, dajući metil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-okso-pentanoat.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 9.78 (s, 1H) 4.90 (dd, 1H) 3.73 (m, 3H) 2.45-2.66 (m, 3H) 2.11-2.28 (m, 1H) 1.42-1.63 (m, 18H)

Korak 3: Priprema metil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-hidroksi-pentanoata

[0399]

[0400] Rastvor metil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-okso-pentanoata (0,2 g) u suvom metanolu (4 ml), u atmosferi azota, ohlađen je na 0°C i u porcijama je dodat natrijum borhidrid (0,025 g) i mešan je tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silika gelu koristeći etil acetat u cikloheksanu, dajući metil (2S)-2-[bis(tercbutoksikarbonil)amino]-5-hidroksi-pentanoat kao bezbojnu gumu.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.90 (dd, 1H) 3.74-3.67 (m, 5H) 2.30-2.20 (m, 1H) 1.99-1.89 (m, 1H) 1.68-1.41 (s, 20H) (nedostaje jedan OH proton)

Korak 4: Priprema metil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-brom-pentanoata

[0401]

1

[0402] Rastvor metil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-okso-pentanoata (4 g) u suvom tetrahidrofuranu (40 ml) ohlađen je na 0°C i dodat je ugljen tetrabromid (5,728 g). U ovo je ukapavanjem dodat rastvor trifenilfosfina (4,576 g) u tetrahidrofuranu (40 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 24 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena na silika gelu koristeći etil acetat u cikloheksanu, dajući metil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-brom-pentanoat.

1H NMR (400MHz, CDCl3) 4.88 (dd, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.38-3.50 (m, 2H) 2.24-2.27 (m, 1H) 1.85-2.12 (m, 3H) 1.51 (s, 18H)

Korak 5: Priprema [(1S)-1-metoksikarbonil-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butil]amonijum 2,2,2-trifluoracetata

[0403]

[0404] U smešu 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,4 g) u acetonitrilu (12,6 ml) dodat je metil (2S)-2-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-5-brom-pentanoat (1,141 g) i reakciona smeša je zagrevana uz refluks tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu, što dovodi do gubitka

14

BOC zaštitnih grupa), dajući [(1S)-1-metoksikarbonil-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butil]amonijum 2,2,2-trifluoracetat.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.22 (d, 1H) 9.80-9.86 (m, 1H) 9.20-9.27 (m, 1H) 8.99-9.06 (m, 2H) 7.66-7.73 (m, 1H) 4.90-5.01 (m, 2H) 4.20 (t, 1H) 3.76-3.84 (m, 3H) 2.20-2.40 (m, 2H) 1.97-2.18 (m, 2H) (nedostaju NH protoni)

Korak 6: Priprema [(1S)-1-karboksi-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butil]amonijum dihlorida A211

[0405] Smeša [(1S)-1-metoksikarbonil-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butil]amonijum;2,2,2-trifluoracetata (0,1 g) i 4 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (0,78 ml) zagrevana je na 60°C tokom 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući [(1S)-1-karboksi-4-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)butil]amonijum dihlorid.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.24 (dd, 1H) 9.87 (dd, 1H) 9.27 (dd, 1H) 9.06 (d, 2H) 7.72 (t, 1H) 4.99 (t, 2H) 4.08 (t, 1H) 2.23-2.44 (m, 2H) 2.00-2.16 (m, 2H) (nedostaje tri NH protona i jedan CO2H proton)

Primer 50: Priprema 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanske kiseline hlorida A26

[0406]

Korak 1: Priprema metil 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat 2,2,2-trifluoracetata A54

[0407]

[0408] Smeša metil 3-brompropanoata (1,58 g), 2-piridazin-4-ilpirimidina (0,5 g) u acetonitrilu (31,6 ml) zagrevana je na 80°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana i raspodeljena na vodu (10 ml) i dihlorometan (20 ml). Vodeni sloj je prečišćen pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući metil 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat 2,2,2-trifluoracetat kao narandžastu gumu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.15 (d, 1H) 9.85 (d, 1H) 9.18 (dd, 1H) 8.98 (d, 2H) 7.63 (t, 1H) 5.12 (t, 2H) 3.59 (s, 3H) 3.25 (t, 2H)

<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 10.43-10.32 (m, 1H) 10.04 (d, 1H) 9.43 (dd, 1H) 9.12 (d, 2H) 7.65 (t, 1H) 5.18 (t, 2H) 3.70 (s, 3H) 3.36-3.27 (m, 2H)

Korak 2: 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanska kiselina hlorid A26

[0409] Smeša metil 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propanoat;2,2,2-trifluoracetata (0,392 g) i konc. hlorovodonične kiseline (7,66 ml) zagrevana je na 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana i triturirana sa acetonom, dajući 3-(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)propansku kiselinu hlorid kao bež čvrstu supstancu.

<1>H NMR (400MHz, D2O) 10.16 (d, 1H) 9.85 (d, 1H) 9.18 (dd, 1H) 8.99 (d, 2H) 7.64 (t, 1H) 5.11 (t, 2H) 3.24 (t, 2H) (nedostaje jedan CO2H proton)

<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 10.43-10.32 (m, 1H) 10.02 (d, 1H) 9.36 (dd, 1H) 9.09 (d, 2H) 7.68 (t, 1H) 5.16 (t, 2H) 3.29-3.21 (m, 2H) (nedostaje jedan CO2H proton)

Primer 51: Priprema metoksi-[(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)metil]fosfinata A245

Korak 1: Priprema dimetoksifosforilmetil trifluormetansulfonata

[0410]

[0411] Rastvor dimetoksifosforilmetanola (1 g) u dihlormetanu (20 ml) ohlađen je na -78°C i dodat je 2,6-lutidin (1,32 ml), zatim trifluormetilsulfonil trifluormetansulfonat (1,91 g). Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 1 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana pomoću dihlormetana (50 ml). Organski sloj je ispran 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (50 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan, dajući dimetoksifosforilmetil trifluormetansulfonat kao bledožutu tečnost.

1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 4.82 (d, 2H) 3.78 (s, 3H) 3.74 (s, 3H)

Korak 2: Priprema 1-(dimetoksifosforilmetil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum trifluormetansulfonata A238

[0412]

[0413] U rastvor 2-piridazin-4-ilpirimidina (0, 6 g) u acetonitrilu (15 ml) uz mešanje je dodat dimetoksifosforilmetil trifluormetansulfonat (1,549 g) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sata. Reakciona smeša je

14

koncentrovana i dobijeni ostatak je raspodeljen na vodu (75 ml) i dihlormetan (75 ml). Vodeni sloj je ispran sa još dihlormetana (75 ml), koncentrovan i prečišćen pomoću reversno fazne hromatografije koristeći 100% vodu (napomena: nije dodata trifluorsirćetna kiselina), dajući 1-(dimetoksifosforilmetil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum trifluormetansulfonat kao smeđu tečnost

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.37 (d, 1H) 10.00 (d, 1H) 9.48-9.42 (m, 1H) 9.23-9.20 (m, 2H) 7.83 (t, 1H) 5.82 (d, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.82-3.78 (m, 3H)

Korak 3: Priprema metoksi-[(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)metil]fosfinata A245

[0414]

[0415] U rastvor 1-(dimetoksifosforilmetil)-4-pirimidin-2-il-piridazin-1-ijum trifluormetansulfonata (0,1 g) u dihlormetanu (10 ml) uz mešanje je dodat bromtrimetilsilan (0,097 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u vodi (25 ml) i ispran dihlormetanom (2x25 ml). Vodeni sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću preparativne reversno fazne HPLC (trifluorsirćetna kiselina je prisutna u eluentu), dajući metoksi-[(4-pirimidin-2-ilpiridazin-1-ijum-1-il)metil]fosfinat kao svetlosmeđu čvrstu supstancu.

1H NMR (400 MHz, D2O) 10.19-10.15 (m, 1H) 9.73-9.69 (m, 1H) 9.25-9.20 (m, 1H) 9.01 (d, 2H) 7.68-7.62 (m, 1H) 5.19 (d, 2H) 3.61 (d, 3H)

[0416] Dodatna jedinjenja u tabeli A (ispod) pripremljena su analognim postupcima, od odgovarajućih polaznih supstanci. Stručnjaku će biti jasno da jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao agronomski prihvatljive soli, cviterjon ili agronomski prihvatljiva so cviterjona kao što je ovde prethodno opisano. Kada je pomenut, kontrajon se ne smatra ograničavajućim, i jedinjenje formule (I) može da se formira sa bilo kojim pogodnim kontrajonom.

[0417] NMR spektri koji su ovde sadržani zabeleženi su na 400MHz Bruker AVANCE III HD opremljenom Bruker SMART sondom, ako nije drugačije navedeno. Hemijski pomaci su izraženi kao ppm nishodno od TMS, sa internom referencom na signal TMS ili rezidualnih rastvarača. Sledeći umnošci se koriste za opisivanje pikova: s = singlet, d = dublet, t = triplet, dd = dvostruki dublet, dt = dvostruki triplet, q = kvartet, quin = kvintet, m = multiplet. Dodatno, br. se koristi da opiše široki signal, a app. se koristi da opiše prividni multiplicitet.

[0418] Dodatna jedinjenja u tabeli A su pripremljena analognim postupcima, od odgovarajućih polaznih supstanci.

Tabela A - Fizički podaci za jedinjenja iz pronalaska

14

Jedinjenje Struktura<1>H NMR

14

14 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

14

14 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

11

12

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

14 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

11

12 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

14

1

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

11

12

1

14

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

11

12

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

14

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

11

12

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

14 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

1 Jedinjenje Struktura<1>H NMR

1

BIOLOŠKI PRIMERI

Efikasnost posle nicanja

Postupak A

[0419] Seme više testiranih vrsta je zasejano u standardnom zemljištu u posudama. Nakon uzgajanja tokom 14 dana (nakon nicanja) u kontrolnim uslovima u staklenoj bašti (na 24/16°C, dan/noć; 14 sati svetlosti, 65% vlažnosti), biljke su prskane vodenim sprej rastvorom dobijenim rastvaranjem tehnički aktivnog sastojka formule (I) u maloj količini acetona i posebnog rastvarača i emulgatorske smeše koja se naziva IF50 (11,12% Emulsogen EL360 TM 44,44% N-metilpirolidona 44,44% Dowanol DPM glikol etra), da bi se dobio rastvor od 50 g/l koji je zatim razblažen do željene koncentracije koristeći 0,25% ili 1% Empicol ESC70 (natrijum lauril etar sulfat) 1% amonijum sulfat kao razblaživač. Testirane biljke su zatim uzgajane u staklenoj bašti pod kontrolisanim uslovima (na 24/ 16°C, dan/noć; 14 sati svetlo; 65% vlažnost) i zalivane dvaput dnevno. Nakon 13 dana, test je evaluiran (100 = totalna šteta po biljku; 0 = bez štete po biljku).

2

[0420] Rezultati su prikazani u tabeli B (ispod). Vrednost n/a pokazuje da ta kombinacija korova i ispitivanog jedinjenja nije testirana/procenjena.

Test biljke:

[0421] Ipomoea hederacea (IPOHE), Euphorbia heterophylla (EPHHL), Chenopodium album (CHEAL), Amaranthus palmeri (AMAPA), Lolium perenne (LOLPE), Digitaria sanguinalis (DIGSA), Eleusine indica (ELEIN), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Setaria faberi (SETFA)

Tabela B - Kontrola vrste korova pomoću jedinjenja formule (I) posle primene nakon nicanja

2 1

22

2

24

2

Postupak B

[0422] „Predmetna formulacija“, poznata kao IF50, koja sadrži 50 g/l „tehničkog“ (tj. neformulisanog) aktivnog sastojka, pripremljena je rastvaranjem aktivnog sastojka u smeši organskih rastvarača i emulgatora, čiji su detalji dati u tabeli. IF50 je zatim pomešan sa malom, promenljivom količinom acetona kako bi se poboljšalo rastvaranje, pre dodavanja vodenog

2

rastvora 1% V/V amonijum sulfata 1% V/V Empicol ESC70 (natrijum lauril etar sulfat) adjuvansa, kao vodenog rastvarača, kako bi se dobio vodeni sprej rastvor koji sadrži prethodno određenu koncentraciju aktivnog sastojka (koja varira u zavisnosti od stope primene aktivnog sastojka na biljkama).

[0423] Kompozicija smeše organskih rastvarača i emulgatora korišćena kao osnova za predmetnu formulaciju.

[0424] Ovaj vodeni sprej rastvor je zatim naprskan na biljke, nakon oko 12 dana uzgajanja. Biljke su uzgajane iz semena zasejanog u standardnom zemljištu, stavljene u staklenu baštu u kontrolnim uslovima (na 24/18°C ili 20/16°C, dan/noć; 16 sati svetlosti; 65% vlažnosti). Nakon nanošenja spreja, biljke su uzgajane u staklenoj bašti u istim uslovima i zalivane dva puta dnevno. Nakon 15 dana, test je evaluiran (100 = totalna šteta po biljku; 0 = bez štete po biljku).

[0425] Rezultati su prikazani u tabeli C (ispod). Vrednost n/a pokazuje da ta kombinacija korova i ispitivanog jedinjenja nije testirana/procenjena.

Test biljke:

[0426] Ipomoea hederacea (IPOHE), Euphorbia heterophylla (EPHHL), Chenopodium album (CHEAL), Amaranthus retroflexus (AMARE), Lolium perenne (LOLPE), Digitaria

2

sanguinalis (DIGSA), Eleusine indica (ELEIN), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Setaria faberi (SETFA)

Tabela C - Kontrola vrste korova pomoću jedinjenja formule (I) posle primene nakon nicanja

Postupak C

[0427] „Predmetna formulacija“, poznata kao IF50, koja sadrži 50 g/l „tehničkog“ (tj. neformulisanog) aktivnog sastojka, pripremljena je rastvaranjem aktivnog sastojka u smeši organskih rastvarača i emulgatora, čiji su detalji dati u tabeli. Ovaj IF50 je zatim pomešan sa malom, promenljivom količinom acetona kako bi se poboljšalo rastvaranje, pre dodavanja 1% V/V vodenog rastvora adjuvansa Empicol ESC703EO (natrijum lauril etar sulfata) i 1% V/V amonijum sulfata, kako bi se dobio vodeni sprej rastvor koji sadrži prethodno određenu koncentraciju aktivnog sastojka (koja varira u zavisnosti od stope primene aktivnog sastojka na biljkama).

[0428] Kompozicija smeše organskih rastvarača i emulgatora korišćena kao osnova za predmetnu formulaciju.

2

[0429] Ovaj vodeni sprej rastvor je zatim naprskan na biljke nakon oko 21 dana uzgajanja. Biljke su uzgajane iz semena zasejanog u standardnom zemljištu, stavljene u staklenu baštu u kontrolnim uslovima (na 24/18°C, dan/noć; 14 sati svetlosti; 65% vlažnosti). Nakon nanošenja spreja, biljke su uzgajane u staklenoj bašti u istim uslovima i zalivane dva puta dnevno. Test je procenjen posle 21 dana (100 = totalna šteta po biljku; 0 = bez štete po biljku).

[0430] Rezultati su prikazani u tabeli D (ispod). Vrednost n/a pokazuje da ta kombinacija korova i ispitivanog jedinjenja nije testirana/procenjena.

Test biljke:

[0431] Ipomoea hederacea (IPOHE), Amaranthus palmeri (AMAPA), Lolium perenne (LOLPE), Eleusine indica (ELEIN), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Conyza canadensis (ERICA)

Tabela D - Kontrola vrste korova pomoću jedinjenja formule (I) posle primene nakon nicanja

21

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili agronomski prihvatljiva so ili njegova cviterjonska vrsta:

pri čemu R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C3-C6cikloalkila, C1-C6haloalkila, -OR<7>, -OR<15a>, -N(R<6>)S(O)2R<15>, -N(R<6>)C(O)R<15>, - N(R<6>)C(O)OR<15>, -N(R<6>)C(O)NR<16>R<17>, -N(R<6>)CHO, -N(R<7a>)2i -S(O)rR<15>; R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkila i C1-C6haloalkila; i pri čemu, kada je R<1>izabran iz grupe koja se sastoji od -OR<7>, -OR<15a>, -N(R<6>)S(O)2R<15>, - N(R<6>)C(O)R<15>, -N(R<6>)C(O)OR<15>, -N(R<6>)C(O)NR<16>R<17>, -N(R<6>)CHO, -N(R<7a>)2i -S(O)rR<15>, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkila; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten C3-C6cikloalkila ili 3- do 6-člani heterociklil, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N i O; Q je (CR<1a>R<2b>)m; m je 0, 1, 2 ili 3; svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, -OH, -OR<7>, -OR<15a>, -NH2, -NHR<7>, -NHR<15a>, -N(R<6>)CHO, -NR<7b>R<7c>i -S(O)rR<15>; ili svaki R<1a>i R<2b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani grade prsten C3-C6cikloalkila ili 3- do 6-člani heterociklil, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N i O; i R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, cijano, nitro, -S(O)rR<15>, C1-C6alkila, C1-C6fluoralkila, C1-C6fluoralkoksi, C1-C6alkoksi, C3-C6cikloalkila i -N(R<6>)2; svaki R<6>je nezavisno izabran od vodonika i C1-C6alkila; svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>i -C(O)NR<16>R<17>; svaki R<7a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>-C(O)NR<16>R<17>i -C(O)NR<6>R<15a>; R<7b>i R<7c>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, -S(O)2R<15>, -C(O)R<15>, -C(O)OR<15>, -C(O)NR<16>R<17>i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; ili R<7b>i R<7c>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 6-člani heterociklil prsten koji opciono sadrži jedan dodatni heteroatom pojedinačno izabran od N, O i S; i A je 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota i pri čemu heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 R<8>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, i pri čemu, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, -S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C3-C6cikloalkila, C3-C6halocikloalkila, C3-C6cikloalkoksi, C2-C6alkenila, C2-C6haloalkenila, C2-C6alkinila, C1-C3alkoksiC1-C3alkil-, hidroksiC1-C6alkil-, C1-C3alkoksiC1-C3alkoksi-, C1-C6haloalkoksi, C1-C3haloalkoksiC1-C3alkil-, C3-C6alkeniloksi, C3-C6alkiniloksi, N-C3-C6cikloalkilamino, -C(R<6>)=NOR<6>, fenila, 3-do 6- članog heterociklila, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma pojedinačno izabrana od N i O, i 5- ili 6- članog heteroarila, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i pri čemu su pomenuti fenil, heterociklil ili heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; i pri čemu, kada je A supstituisan sa 3 ili 4 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -C(O)NR<16>R<17>, - S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkila i C1-C6haloalkila; i svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, -OH, -N(R<6>)2, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkil i C1-C4haloalkoksi; X je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-C6cikloalkila, fenila, 5- ili 6-članog heteroarila, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i 4-do 6-članog heterociklila, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma pojedinačno izabrana od N, O i S, i pri čemu su pomenuti cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil ostaci opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<9>supstituenta, i pri čemu prethodno pomenuti CR<1>R<2>, Q i Z ostaci mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji pomenutih cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil ostataka; n je 0 ili 1; Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -CH2OH, -CHO, -C(O)NHOR<11>, -C(O)NHCN, -OC(O)NHOR<11>, -OC(O)NHCN, -NR<6>C(O)NHOR<11>, -NR<6>C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2R<12>, -OC(O)NHS(O)2R<12>, -NR<6>C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>, -OS(O)2OR<10>, - NR<6>S(O)2O<R10>, -NR<6>S(O)OR<10>, -NHS(O)2R<14>, -S(O)OR<10>, -OS(O)OR<10>, -S(O)2NHCN, - S(O)2NHC(O)R<18>, -S(O)2NHS(O)2R<12>, -OS(O)2NHCN, -OS(O)2NHS(O)2R<12>, - OS(O)2NHC(O)R<18>, -NR<6>S(O)2NHCN, -NR<6>S(O)2NHC(O)R<18>, -N(OH)C(O)R<15>, -ONHC(O)R<15>, -NR<6>S(O)2NHS(O)2R<12>, -P(O)(R<13>)(OR<10>), -P(O)H(OR<10>), -OP(O)(R<13>)(OR<10>), - NR<6>P(O)(R<13>)(OR<10>) i tetrazola; R<10>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila, fenila i benzila, i pri čemu su pomenuti fenil ili benzil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; R<11>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; R<12>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, -OH, - N(R<6>)2i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; R<13>je izabran od grupe koja se sastoji od -OH, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi i fenila; R<14>je C1-C6haloalkil; R<15>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6alkila i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; R<15a>je fenil, pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; R<16>i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkil; ili R<16>i R<17>zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade 4- do 6-člani prsten heterociklila koji opciono sadrži jedan dodatni heteroatom pojedinačno izabran od N, O i S; i R<18>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6alkoksi, -N(R<6>)2i fenila, i pri čemu je pomenuti fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<9>supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti; i r je 0, 1 ili 2. 21 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu, R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1-C6alkila. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu, svaki R<1a>i R<2b>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila, -OH i -NH2 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, m je 1 ili 2. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-C6alkila i C1-C6alkoksi. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu, R<3>, R<4>i R<5>su vodonik. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu, A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-VII ispod

pri čemu isprekidana linija definiše tačku vezivanja sa preostalim delom jedinjenja formule (I), p je 0, 1 ili 2, a R<8>je kao što je definisano u zahtevu 1. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu, A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-V ispod

pri čemu isprekidana linija definiše tačku vezivanja sa preostalim delom jedinjenja formule (I), p je 0, 1 ili 2, a R<8>je kao što je definisano u zahtevu 1. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, -NH2, -NHR<7>, -N(R<7>)2, -OH, -OR<7>, -S(O)rR<15>, -NR<6>S(O)2R<15>, -C(O)OR<10>, -C(O)R<15>, -C(O)NR<16>R<17>, - S(O)2NR<16>R<17>, C1-C6alkila i C1-C6haloalkila. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu, kada je A supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od hlora, fluora, cijano, -NH2, -N(Me)2, -OMe, -S(O)2Me, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, metila i trifluormetila. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu, A je izabran iz grupe koja se sastoji od formule A-I do A-V, a p je 0. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu, Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)OR<10>, -C(O)NHS(O)2R<12>, -S(O)2OR<10>i -P(O)(R<13>)(OR<10>). 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu, Z je -C(O)OH ili -S(O)2OH. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri čemu, n je 0. 15. Agrohemijska kompozicija koja sadrži herbicidno delotvornu količinu jedinjenja formule (I), kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 14, i agrohemijski prihvatljiv razblaživač ili nosač. 16. Postupak za suzbijanje rasta neželjenih biljaka, koji obuhvata primenu jedinjenja formule (I), kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 14, ili herbicidne kompozicije prema zahtevu 15, na neželjenim biljkama ili na njihovom lokusu. 21 17. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I), kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 14, koji obuhvata (i) ili (a) dovođenje u reakciju jedinjenja formule (H) A-Hal formula (H) pri čemu A je kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1, 7 ili 8, a Hal je halogen ili pseudo halogen, sa jedinjenjem formule (J)

pri čemu R<3>, R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1, 5 ili 6, a M' je organostanan ili organoboran, u prisustvu paladijumskog katalizatora, dajući jedinjenje formule (X)

ili (b) dovođenje u reakciju jedinjenja formule (K)

pri čemu, R<3>, R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1, 5 ili 6, a Hal je halogen ili pseudo halogen, sa jedinjenjem formule (L) A-M' formula (L) pri čemu A je kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1, 7 ili 8, a M' je organostanan ili organoboran, u prisustvu paladijumskog katalizatora, dajući jedinjenje formule (X); 21 (ii) dovođenje u reakciju jedinjenja formule (X) sa alkilujućim agensom formule (W)

pri čemu, R<1>, R<2>, Q, X, Z i n su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 12, 13 ili 14, a LG je odgovarajuća odlazeća grupa, u inertnom rastvaraču ili smeši inertnih rastvarača, na temperaturi od -78°C do 150°C, što daje jedinjenje formule (I); (iii) opciono, delimičnu ili potpunu hidrolizu jedinjenja formule (I) u prisustvu odgovarajuće kiseline. 18. Upotreba jedinjenja formule (J), kao što je definisano u zahtevu 17, u postupku za proizvodnju jedinjenja formule (I), kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 14. 19. Upotreba prema zahtevu 18, pri čemu, za jedinjenje formule (J), M' je tributilstanan. 20. Upotreba jedinjenja formule (X), kao što je definisano u zahtevu 17, u postupku za proizvodnju jedinjenja formule (I), kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 14. 21. Upotreba prema zahtevu 20, pri čemu je jedinjenje formule (X) izabrano iz grupe koja se sastoji od 2-piridazin-4-ilpirimidina, 4-piridazin-4-ilpirimidina, 3-piridazin-4-ilpiridazina, 2-piridazin-4-ilpirazina i 4-piridazin-4-ilpiridazina. 22. Jedinjenje formule (X) izabrano iz grupe koja se sastoji od 2-piridazin-4-ilpirimidina, 4-piridazin-4-ilpirimidina, 3-piridazin-4-ilpiridazina i 2-piridazin-4-ilpirazina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 21