RS62889B1 - Derivati bisamida dikarboksilne kiseline, njihova upotreba, na njima zasnovana farmaceutska supstanca i postupci za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline - Google Patents

Derivati bisamida dikarboksilne kiseline, njihova upotreba, na njima zasnovana farmaceutska supstanca i postupci za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline

Info

Publication number
RS62889B1
RS62889B1 RS20220090A RSP20220090A RS62889B1 RS 62889 B1 RS62889 B1 RS 62889B1 RS 20220090 A RS20220090 A RS 20220090A RS P20220090 A RSP20220090 A RS P20220090A RS 62889 B1 RS62889 B1 RS 62889B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
dicarboxylic acid
general formula
use according
Prior art date
Application number
RS20220090A
Other languages
English (en)
Inventor
Vladimir Evgenievich Nebolsin
Tatyana Alexandrovna Kromova
Galina Alexandrovna Zheltukhina
Original Assignee
Treamid Therapeutics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Treamid Therapeutics Gmbh filed Critical Treamid Therapeutics Gmbh
Publication of RS62889B1 publication Critical patent/RS62889B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na nova biološki aktivna jedinjenja, specifično, na derivate bisamida dikarboksilne kiseline ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sa kojima mogu da formiraju komplekse, ili helatne jone metala. Ovaj se pronalazak odnosi i na upotrebu pomenutih jedinjenja kao agenasa za sprečavanje i/ili lečenje kardiovaskularnih, virusnih, onkoloških, neurodegenerativnih i upalnih bolesti, dijabetesa, sa starošću povezanih bolesti, bolesti prouzrokovanih mikrobnim toksinima, alkoholizma, alkoholne ciroze, anemije, kasne kožne porfirije, i trovanja solju prelaznog metala.
Stanje tehnike
[0002] Joni metala su veoma važni i za funkcionisanje ćelija i za ceo organizam, i za razvoj patoloških stanja.
[0003] Poznati su lekovi, čija je aktivnost određena njihovom sposobnošću da heliraju jone metala. U ovom kontekstu, sada se rade istraživanja netoksičnih jedinjenja koja mogu da heliraju jone metala sa visokom efikasnošću i selektivnošću i koja su pogodna za biomedicinske primene.
[0004] Jedinjenja koja imaju sposobnost helacije se nalaze u raznoraznim klasama jedinjenja, kao što su monotioli i ditioli, disulfidi, azo jedinjenja, nitrozo aromatična jedinjenja, derivati poliaminokarboksilne kiseline, tiosemikarbazoni, piridoksal izonikotinoil hidrazon, hinolin, adamantan, pirogalol, fenantrolin, tiopirofosfati, itd. Pored toga, oni su pronađeni i među drugim prirodnim jedinjenjima kao što je, na primer, karnozin, fitin i pektin. Jedinjenja koja imaju nekoliko funkcionalnih grupa, koja mogu da deluju kao donori elektrona u reakcijama formiranja kompleksa, za nas imaju i najveći interes. Dakle, takva jedinjenja mogu da deluju kao ligandi koji specifično ostvaruju interakciju sa jonima metala ili grupama metala.
[0005] Agensi koji formiraju kompleks su danas opšte poznati jesu derivati poliaminokarboksilne kiseline (npr., EDTA), D-penicilamin i policiklični kriptandi, koji se uspešno koriste za terapiju trovanja teškim metalom. U nekim uslovima u kojima nema prekomernog gvožđa i hemohromatoze, deferoksamin se koristi kao helator gvožđa.
Pored toga, helatori mogu biti korisni za terapiju patoloških stanja povezanih sa stanjima nastalim usled visokog nivoa kalcijuma, na primer, artroza, ateroskleroza i renalna litijaza (bubrežni kamenci). Poznato je i da terapija helacije sprečava nagomilavanje holesterola i oporavlja njegov nivo u krvi, snižava krvni pritisak, omogućava izbegavanje angioplastije, potiskuje neželjena prateća dejstva izvesnih lekova za srce, uklanja kalcijum iz holesterolnih plakova, rastvara trombove i oporavlja elastičnost krvnog suda, normalizuje aritmiju, sprečava starenje, oporavlja silu mišića srca i poboljšava funkciju srca, povećava koncentraciju kalijuma unutar ćelija, reguliše metabolizam minerala, koristan je za lečenje Alchajmerove bolesti, sprečava kancer, poboljšava memoriju, i ima više drugih pozitivnih dejstava. Međutim, jaki helatori koji se za sada koriste u terapiji helacije imaju, generalno, toksično dejstvo koje se manifestuje uglavnom u oštećenju mukozne membrane tankog creva i disfunkciji bubrega. U nekim slučajevima, brza isporuka velikih količina poznatih helatora može da ošteti iritabilnost mišića, i zgrušnjavanje krvi. Pored toga, jaki helatori mogu da reaguju međusobno sa vrednim bioelementima (Na, K, Ca, Mg, 89 i Ca) i mogu da promene aktivnost vitalno značajnih metaloenziima [Zelenin K.N. "Chelators in medicine (Helatori u medicini),"Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
[0006] U ovom kontekstu, sada se istražuju novi visoko delotvorni helatori koji imaju sposobnost heliranja koja je dovoljna za postizanje biološkog dejstva in vivo, i nemaju neželjena dejstva.
[0007] Ideja za helacionu terapiju virusnih bolesti, kao što je HIV, humani papiloma, herpes, hepatitis i slično, je posebno aktuelna.
[0008] Mesta na kojima se vezuje cink (takozvani "cinkovi prsti“) u strukturi virusnih proteina se smatraju potencijalnim ciljevima.
[0009] Skorije je utvrđeno da nekoliko jedinjenja utiče na strukturu "cinkovog prsta" važnih proteina ovih virusa.
[0010] Članak o bioorganskoj i medicinskoj hemiji čiji je autor Andreas J.K., (Bioorganic & Medicinal chemistry, 2003, v.11, pp.4599-4613), opisuje derivat adamantana sa trivijalnim nazivom Bananin koji je helator jona cinka. Smatra se da je jedinjenje hemijski pogodno za uklanjanje cinka iz HIV proteina NCp7. Azodikarbonamid kao azoderivat koji treba da ispolji gore pomenuti mehanizam dejstva, je sada u fazi I/II kliničkih ispitivanja protiv progresivnog AIDS-a.
[0011] Članak koji su pripremili Rajs, V.G, i saradnici ( Rice W.G., Schaeffer C.A., Harten B., Nature, 1993, v.4, pp.473-475), opisuje 3-nitrozobenzamid koji može da ukloni cink iz HIV proteina NCp7 inhibiranjem replikacije HIV i potiskivanjem njegove patogenosti in vitro i in vivo.
[0012] Mesto slično "cinkovom prstu“ za E6 protein humanog papiloma virusa je takođe izabrano kao cilj. Ovaj virus je potencijalno posredni uzročnik nastanka karcinoma grlića materice.
[0013] Članka Berhajde V. (Beerheide W., Bernard H.-U., Tan Y.-J., Ganesan A.J., National Cancer Institute, 1999, v.91, No. 14, pp.1211-1220), opisuje in vitro studije aza jedinjenja i derivata disulfida i nitrozo aromatične derivate. Jedinjenja tipa 4,4-ditiodimorfolina pokazuju da izazivaju otpuštanje jona cinka. Kao rezultat, primećuje se promena u strukturi virusnog proteina i oštećenju njegovih funkcija povezanih sa biologijom i patologijom humanog papiloma virusa. Međutim, klinička ispitivanja pomenutih jedinjenja još uvek nisu završena, i njihova delotvornost može da se proceni samo na bazi in vitro studija.
[0014] Gore naznačena jedinjenja se smatraju potencijalnim ciljevima za razvoj lekova protiv kancera grlića materice, candyloma acuminate (anogenitalnih bradavica od HPV), i latentne genitalne papilomavirusne infekcije. Hepatitis C virus je jedan od najčešćih patogena kod ljudi. Moderna terapija hepatitisa C se zasniva skoro isključivo na upotrebi interferona i njegovoj kombinaciji sa nukleozidnim analogom ribavirinom [Kozlov M.V., Polyakov K.M., Ivanov A.V., Biochemistry, 2006, v.71, No.9, pp.1253-12594]. Treba napomenuti da terapija nije visoko efikasna.
[0015] Što se tiče razvoja terapijskih agenasa protiv virusa heptatitisa C, jedan od ciljeva je NS3-serin proteinaza koja ima cink mesto koje je važno za održavanje njegove strukturne stabilnosti [Andrea Urbani, Renzo Bazzo, Maria Chiara Nardi, Daniel Oscar Cicero, Raffaele De Francesco, J. Biol. Chem., 1998, v.273, No.30, pp. 18760-18769]. Neki književni izvori navode da je inhibicija ili promena njegove aktivnosti korišćenjem jedinjenja sa kapacitetom uklanjanja cinka ohrabrujuća strategija za kontrolisanje bolesti prouzrokovane virusom hepatitisa C.
[0016] Članak (Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, No. 15, pp. 7450-7458), objašnjava da helatori metala (EDTA i 1,10-fenantrolin), koji su procenjeni u odnosu na NS2/3 auto-deoba, su delotvorni inhibitori proteaza. Pored toga, postoji informacija da je dejstvo 1,10-fenantrolina povezano, u ovom slučaju, zajedno sa helacijom cinka.
[0017] Članak grupe autora (Sperandio D., Gangloff A.R., Litvak J. Goldsmith R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v.12, No. 21, pp.3129-3133), opisuje analizu jedinjenja bisbenzimidazola, usmerenu na traženje inhibitiora za NS3/NS4A serin proteasu virusa hepatitisa C, i pominje da pomenuta analiza daje kao rezultat identifikaciju odgovarajućeg snažnog inhibitora koji zavisi od Zn<2+>.
[0018] Još jedan privlačan cilj za razvoj novih pristupa terapiji hepatitisa C može da bude od RNK zavisna RNK polimeraza virusa hepatitisa (virusni protein NS5B) koji obuhvata mesto vezivanja cinka [Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v.80, No.15, pp.7450-7458].
[0019] Trenutno poznati inhibitori od RNK zavisne RNK polimeraze virusa hepatitisa C mogu da budu uobičajeno podeljeni u dve glavne klase: derivati nukleozida i razlčiti nenukleozidni inhibitori [Maria Bretner, Acta biochemica polonica, 2005, v.52, No.1, pp.
57-70]. Pored toga, utvrđeno je da derivati pirogalola inhibiraju aktivnost naznačenog enzima. Značajno je da se smatra da je mehanizam inhibicije za derivate pirogalola zasnovan na helaciji katjona magnezijuma koji su uključeni u katalitičko dejstvo u koraku prenosa fosforila [Kozlov M.V., Polyakov K.M., Ivanov A.V., Biochemistry, 2006, v.71, No.
9, pp.1253-12594].
[0020] Bolesti prouzrokovane virurisma herpesa su široko rasprostranjene. Dakle, poznato je nekoliko humanih herpes virusa, kao što su herpes simpleks virusi 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), citomegalovirus (CV), virus vodenih ospica (varicella zoster) i virus poznat kao Epštajn-Barov (EpsteinBarr) virus. Njihove destruktivne aktivnosti na centralni nervni sistem prouzrokuju bolesti, kao što je encefalitis i meningitis. Postoji veliko interesovanje za proučavanje dejstva jedinjenja koja heliraju cink, na primer dietilentriaminopentasirćetna kiselina, na inhibiciju replikacije humanog citomegalovirusa in vivo [Kanekiyo M., Itoh N., Mano M., Antiviral Res., 2000, v.47, pp.207-214].
[0021] Međutim, upadljivo je i da virusi herpesa, slični gore pomenutim virusima, obuhvataju proteine sa delom koji sličan "cinkovom prstu". Hemijske modifikacije strukture "cinkovog prsta" mogu da dovedu do otpuštanja cinka i funkcionalnih promena u virusnim proteinima [Yan Chen, Christine M. Livingston, Stacy D. Carrington-Lawrence, J. of Virology, 2007, v.81, No.16, pp.8742-8751].
[0022] Ta struktura "cinkovog prsta" može da služi kao cilj za novu generaciju antivirusne terapije. Nekolicina takvih jedinjenja je već pronađena. Međutim, danas njihova efikasnost može da se procenjuje samo na bazi in vitro studija.
[0023] Gore pomenuta informacija nagoveštava značaj jona metala i za normalno funkcionisanje ćelija i organizam kao celinu i za nastanak patoloških stanja. Kapacitet nekih jedinjenja za heliranje jona metala definiše strategiju istraživanja za razvoj lekova delotvornih za lečenje različitih bolesti, uključujući virusne bolesti.
[0024] Članak više autora (Megan Whitnall, Jonathan Howard, Prem Ponka, "A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics (Klasa helatora gvožđa sa širokim spektrom snažne antitumorske aktivnosti koja prevazilazi otpornost na hemoterapijske lekove)", PNAS, 2006, v.103, No.
40, pp. 14901-14906), opisuje delotvorne helatore gvožđa koji ispoljavaju visoku proliferativnu i antikancernu aktivnost sličnu aktivnosti poznatih citostatika i koji imaju potecijal za klinička ispitivanja.
[0025] U radu autori (Kik K., Szmigiero L., "Dexrazoxane (ICRF-187) - a cardioprotectant and modulator of some anticancer drugs (Deksrazoksan (ICRF-187( - kardioprotektanti i modulator nekih antikancernih lekova)", Postepy Hig Med Dosw Online, 2006, v.60, pp.
584-590, objašnjava da neki helatori gvožđa mogu da se koriste kao "pomagači" u antikancernoj terapiji, zahvaljujući svom kardiozaštitnom dejstvu.
[0026] Helacija jona bakra suzbija angiogenezu i usporava rast tumora [Yu Yu, Jacky Wong, David B. Loveioy, "Chelatorsat the cancer coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond (Helatori direktno na kanceru: Desferioksamin u triapin i dalje)", Clin. Cancer Res., 2006, v.12, p.6876-6883].
[0027] Helator cinka, kliohinol, prouzrokuje apoptozu humanih kancernih ćelija kroz vezivanje Zn<2+>[Haijun Yu,Yunfeng Zhou, Stuart E. Lind, "Clioquinol targets zinc to lysosomes in human cancer cells (Kliohinol cilja cink na lizozomima u humanim ćelijama kancera)", Biochem. J., 2009, v.417, pp.133-139].
[0028] Helatori se koriste kao inhibitori aldehid dehidrogenaze za lečenje alkoholizma [Shian S.G., Kao Y.R., Wu F.Y., Wu C.W., "Inhibition of invasion and angiogenesis by zincchelating agent disulfiram (Inhibicija invazije i angiogeneze pomoću cink helirajućeg agensa disulfirama", Mol. Pharmacol., 2003, v. 64(5), pp. 1076-84] i alkoholna ciroza, anemija usled prekomernog gvožđa, i kasna kožna porfirija [Schroterova L., Kaiserova H., Baliharova V., "The effect of new lipophilic chelators on the activities of cytosolic reductases and P450 cytochromes involved in the metabolism of anthracycline as antibiotics: studies in vitro (Dejstvo novih lipofilnih helatora na aktivnosti citosolnih reduktaza i P450 citohroma uključenih u metabolizam antraciklina kao antibiotika: studije in vitro)", Physiol. Res., 2004, v.53(6), pp.683-691].
[0029] Mehanizam aktivnosti nekih antioksidanasa je heliranje jona prelaznog metala (Fe, Cu), što prouzrokuje smanjenje u od metala zavisnoj peroksidaciji lipida [Babizhayev M.A., Seguin Marie-C., Gueynej J., Evstigneev R.P., Ageyeva E.A., Zheltuchina G.A., "L-Carnosine(-alanyl-L-histidine) and carcinine f-alanylhistamine) act as natural antioxidants with hydroxyl-radical-scavenging and lipid-peroxidase activities (L-karnozin(-alanil-L-histidin) i karnicin f-alanilhistamin) deluju kao prirodni antioksidansi sa prečišćavanjem radikala hidroksila i aktivnostima peroksidaze lipida)", Biochem. J., 1994, v.304, pp.509
[0030] Upotreba antioksidanasa može dovesti do povlačenja upale simptoma ili stanja katarakte, eliminacije bolesti mrežnjače u potrebi za insulinom za dijabetičare, uklanjanje pigmentacije kože, i eliminacije simptoma kao posledica moždanog udara. Helacija je takođe korisna za lečenje upalnih bolesti, kao što je osteoartritis i reumatoidni artritis [Zelenin K.N., "Chelators in medicine (Helatori u medicini)", Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
[0031] Helatori mogu da se koriste u medicini kao helirajući agensi za transportovanje i laku ekstrakciju arsena, žive, antimona, kobalta, cinka, hroma, i nikla iz organizma [Zholnin A.V., "Complex compounds (Kompleks jedinjenja)", Chelyabinsk: ChGMA, 2000, p.28].
[0032] Poznato je da botulinski toksin inhibira helirajuće jone cinka [Anne C., Blommaert A., "Thio-derivede disulfides as potent inhibitors of botulinum neurotoxin B: implications of zinc interaction (Iz tiola izvedeni disulfidi kao jaki inhibitori botulinskog neurotoksina B: implikacije interakcije cinka)", Bioorg. Med. Chem., 2003, v.11(21), pp.4655-60]. Pored toga, helacija obezbeđuje zaštitu u gasnoj gangrenskoj terapiji [Zelenin K.N., "Chelators in medicine", Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
[0033] Terapija helacije se koristi za lečenje neurodegenerativnih bolesti, posebno Alchajmerove bolesti, da bi se poboljšalo pamćenje [Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A., "Molecular pathways to neurodegeneration (Molekularne putanje do neurodegeneracije)", Nat. Med, 2004, v. 10, pp. 2-9]; Parkinsonove bolesti [Kevin J. Barnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, "Neurodegenerative diseases and oxidative stress (Neurodegenerativne bolesti i oksidativni stres)", Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 3, pp. 205-214]; Vilsonove (Wilson’s) bolesti [Yu Yu, Jacky Wong, David B. Lovejoy, "Chelators at the Cancer Coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond (Helatori direktno na kanceru: Deferoksamin u triapin i dalje)", Clin. Cancer Res., 2006, v. 12, pp.6876-6883]; Hantingtonova (Huntington’s) bolest [Whitnall M., Richardson D.R., "Iron: a new target for pharmacological intervention in neurodegenerative diseases (Gvožđe: novi cilj za farmakološku intervenciju u neurodegenerativnim bolestima)", Semin Pediatr Neurol, 2006, v. 13, pp.186-197]; amiotrofična lateralna skleroza [Kevin J. Bernham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, "Neurodegenerative diseases and oxidative stress (Neurodegenerativne bolesti i oksidativni stres)", Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 4], i prionske bolesti [Daniel L. Cox, Jianping Pan, Rajiv R.P. Singh, "A Mechanism for Copper Inhibition of Infection Prion Conversion (Mehanizam za inhibiciju bakrom pretvaranja prionske infekcije)", Biophysical Journal, 2006, v. 91, L11- L13]. Helatori sprečavaju razvoj kancera [Megan Whitnall, "A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics (Klasa helatora gvožđa sa širokim spektrom snažne antitumorske aktivnosti da prevazilazi otpornost na hemoterapijske lekove)", PNAS, 2006, v.103, No.40, p.14901-14906].
[0034] Među poznatim helatorima, derivati heterocikličnih jedinjenja (na primer, imidazol) obuhvataju imido i amido grupe su naročito značajni.
[0035] Članak dvojice autora (M.A. Podyminogin, V.V. Vlassov, "Synthesis RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcrints (Sinteza RNK deljenih molekula oponaša aktivni centar ribonukleaze A. Projektovanje i deljenje tRNKtranskrinta)", Nucleic Acids Research, 1993, v.21, No.25, pp. 5950-5956), objašnjava derivat bis-histamina glutarne kiseline koji može da služi kao model aktivnog centra nukleaza i ispoljava slabu aktivnost za razgradnju RNK molekula.
[0036] Elfriede Schuhmann et al. (videti "Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium (II)] complexes of α, ω ́ -Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides (Bis[platinA(II)] i bis[paladijum (II)] kompleksi α, ω ́ -dikarboksilna kiselina bis(1,2,4-triaminobutan-N4)-amida) ", Inorg. Chem., 1995, v. 34, pp. 2316-2322) opisuju derivate bishistamina glutarne i adipinske kiseline koji su međuproizvodi za sintezu kompleksa sa platinom i paladijumom:
pri čemu n jeste 3-6 i 8; i M jeste Pt i Pd.
[0037] Postupak sinteze N<1>,N<1>-glutaril-bis(histamina), koji obuhvata dovođenje u kontakt histamin dihidrolorida sa dihloroanhidridom glutarne kiseline u dimetilformamidu u prisustvu 4-strukog viška trietilamina je opisan u (članku autora Elfriede Schuhmann et al., „Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium (II)] complexes of α, ω ́ -Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides (Bis[platina(II)] i bis[paladijum (II)] kompleksi α, ω ́ -dikarboksilna kiselina bis(1,2,4-triaminobutan-N4)-amida)", Inorg. Chem., 1995, v.34, pp.
2316-2322).
[0038] Pronalazači su otkrili da je bis-histaminski derivat glutarne kiseline, posebno N<1>,N<1>-glutaril-bis(histamin), sposoban da formira komplekse da jonima metala.
[0039] Dakle, cilj ovog pronalaska je da se obezbedi biokompatibilni heterociklični helatori jona metala i njihova upotreba kao leka za lečenje i/ili sprečavanje različitih bolesti iskorišćavanjem kapaciteta jedinjenja za koja se ovde traži zaštita patentom da heliraju jone metala.
[0040] Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi jednostavne postupke za dobijanje takvih jedinjenja korišćenjem dostupnih reaktanata.
Kratak opis pronalaska
[0041] Ovaj se pronalazak odnosi na derivate bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I:
pri čemu
R1 je grupa izabrana iz:
R2 je grupa izabrana iz: -C(O)-(CH2)0-(CO)-, -C(O)-(CH2)1-(CO)-, -C(O)-(CH2) 2-(CO)-, -C(O)-(CH2)3-(CO)-, -C(O)-(CH2)4-(CO)-, -C(O)-CH2-CH(CH3)-CH2-C(O)-, -C(O)-CH2C(CH3)2-CH2-C(O)-, ili grupa izabrana iz:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, uz uslov da to jedinjenje nije jedinjenje, pri čemu:
R1 jeste
i R2 je -C(O)-(CH2)3-CO)-; neko jedinjenje, pri čemu:
R1 jeste
i R2 je -C(O)-(CH2)4-C(O)-.
[0042] Ovaj se pronalazak takođe odnosi na derivate bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I, koji mogu da heliraju jone metala (Zn, Cu, Fe, Mg, Ca, itd.); i njihovu
1
upotrebu kao agens za sprečavanje i/ili lečenje kardiovaskularne, virusne, kancerne, neurodegenerativne bolesti, dijabetesa i njegovih kardiovaskularnih komplikacija, bolesti prouzrokovanih mikrobnim toksinima, alkoholizam i alkoholnu cirozu, anemiju nastalu od prekomernog gvožđa, kasnu kožnu porfiriju, i za lečenje bolesti povezane sa trovanjem solju prelaznog metala; pri čemu pomenuta supstanca obuhvata delotvornu količinu jedinjenja iz opšte formule I:
pri čemu
R1 je 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom;
R2 je -C(O)-R3-C(O)-, pri čemu R3 jeste -(CH2)n-opciono supstituisan sa jednom do dve C1-C6alkil grupe ili fenilom; i
n je celi broj od 0 do 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0043] Ovaj se pronalazak odnosi i na postupke za dobijanje jedinjenja iz opšte formule I:
pri čemu
R1 je 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabranih iz N i/ili S, opciono kondenzovanasa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom;
R2 je -C(O)-R3-C(O)-, pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisan sa dve C1-C6alkil grupe ili fenilom; i
n je celi broj od 0 do 4; obuhvata korake:
kondenzovanja dikarboksilne kiseline iz opšte formule II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisana sa jednom do dve C1-C6alkil grupe ili fenilom;
n je celi broj od 0 do 4, i
R4 je vodonik ili C1-C6alkil;
sa aminom iz opšte formule III:
NH2-(CH2) 2-R1,
pri čemu R1 je 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom;
uz zagrevanje, i opciono u prisustvu rastvarača, ili u molarnom odnosu od 1:2-2,5 u rastvoru tetrahidrofurana u prisustvu kondenzujućeg agensa. Postupci za koje se traži zaštita patentom za dobijanje heterocikličnih bis-derivata dikarboksilne kiseline iz opšte formule I su jednostavni za primenu, sprovode se pri sasvim blagim uslovima, nema nus proizvoda, lako se ponavljaju, i obezbeđuju ciljne proizvode sa visokim prinosom (i do 82%) i imaju visoku čistoću.
Detaljan opis pronalaska
[0044] Preporučena jedinjenja prema ovom pronalasku su jedinjenja opšte formule I:
pri čemu R1 jeste grupa izabrana iz:
R2 je grupa izabrana iz: -C(O)-(CH2)0-(CO)-, -C(O)-(CH2)1-(CO)-, -C(O)-(CH2) 2-(CO)-, -C(O)-(CH2)3-(CO)-, -C(O)-(CH2)4-(CO)-, -C(O)(CH3)-CH2-C(O)-, -C(O)-CH2-C(CH3) 2-CH2-C(O)-, ili grupa izabrana iz:
uz uslov da to jedinjenje nije bilo koje jedinjenje, pri čemu:
R1 je
i R2 je -C(O)-(CH2)3-CO)-; neko jedinjenje, pri čemu:
R1 je
i R2 je -C(O)-(CH2)4-C(O)-.
[0045] Najpoželjnija jedinjenja iz ovog pronalaska jesu jedinjenja data u Tabeli 1.
1
Tabela 1
(nastavak)
[0046] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da budu izabrane iz aditivnih soli organskih kiselina na primer, formiat, acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, itd.), aditivnih soli neorganskim kiselinama (na primer, hidrolorid, hidrobromid, sulfat, fosfat, itd.), i soli sa amino kiselinama (na primer, so asparaginske kiseline, so glutaminske kiseline, itd.), poželjno hlorohidrati i acetati.
[0047] Najpoželjnija poznata jedinjenja koja je moguće koristiti u toj farmaceutskoj supstanci i postupku za lečenje prema ovom pronalasku su derivati glutamida prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2
[0048] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se dobiju postupkom koji obuhvata kondenzovanje dikarboksilne kiseline iz opšte formule II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
1
pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisan sa jednom do dve C1-C6alkil grupe ili fenilom;
n je celi broj od 0 do 4, i
R4 je vodonik ili C1-C6alkil;
sa aminom iz opšte formule III:
NH2-(CH2)2-R1,
pri čemu R1 jeste 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom;
uz zagrevanje, opciono u prisustvu rastvarača.
[0049] Poželjno je koristiti dimetil etar i zagrejati do 150-170°C; i još je poželjnije izvesti kondenzaciju uz ključanje.
[0050] Rastvarač može da bude diglim ili alkohol, poželjnije izoamil alkohol.
[0051] Još jedan postupak za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I je postupak koji obuhvata dovođenje u kontakt dikarboksilne kiseline iz opšte formule II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisana sa dve C1-C6alkil grupe ili fenilom; n je celi broj od 0 do 4, i
R4 jeste vodonik,
sa N-hidroksisukcinimidom u prisustvu N,N’-dicikloheksilkarbodiimida da bi se formirao odgovarajući bis-N-oksisukcinimid estar iz opšte formule IV:
koji se kondenzuje sa aminom iz opšte formule III:
NH2-(CH2)2-R1,
1
pri čemu R1 jeste 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom.
[0052] Preporučljivo je da se obezbedi hlađenje do temperature od 0-5°C.
[0053] Još jedan postupak za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I je postupak koji obuhvata dovođenje u kontakt estra dikarboksilne kiseline iz opšte formule II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisan sa jednom do dve C1-C6alkil grupe ili fenilom,
n je celi broj od 0 do 4, i
R4 je C1-C6alkil,
sa hidrazin hidratom u organskom rastvaraču da bi se formirao bishidrazid iz opšte formule V:
H2N-NH-C(O)-R3-C(O)-NH-NH2,
tretiranje tog bishidrazida sa natrijum nitritom u kiselinskoj podlozi na temperaturi od oko 0°C da bi se formirao bisazid iz opšte formule VI:
N--N<+>=N-C(O)-R3-C(O)-N=N<+>-N,
kondenzovanje bisazida sa aminom iz opšte formule III:
NH2-(CH2)2-R1,
pri čemu R1 jeste 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom, u organskom rastvaraču.
[0054] Alkohol je poželjno koristiti kao organski rastvarač, i izopropanol je poželjniji. Taj postupak je jednostavan, ali se koristi kada je broj jedinica metilena u početnoj dikarboksilnoj kiselini viši ili jednak tri jer bisazidi dobijeni na taj način za odgovarajuće kiseline sa nižim brojem grupa metilena nisu stabilni.
1
[0055] Derivati bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I mogu i da se dobiju postupkom koji obuhvata kondenzovanje imida iz opšte formule VII:
pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisana sa jednom ili dve C1-C6alkil grupe, i n je celi broj od 0 do 4,
sa jednakom količinom molova amina iz opšte formule III:
NH2-(CH2)2-R1,
pri čemu R1 jeste 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom,
u organskom rastvaraču uz zagrevanje.
[0056] Alkohol je poželjno koristiti kao organski rastvarač, i izopropanol je poželjniji. Kondenzaciju je poželjno izvesti uz ključanje.
[0057] Još jedan postupak iz ovog pronalaska je postupak za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I, koji obuhvata dovođenje u kontakt dikarboksilne kiseline iz opšte formule II:
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4,
pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisana sa dve C1-C6alkil grupe ili fenilom; n je celi broj od 0 do 4, i
R4 jeste vodonik,
sa aminom iz opšte formule III:
NH2-(CH2)2-R1,
pri čemu R1 jeste 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, i opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom
1
cikličnom grupom;
u molarnom odnosu od 1:2-2,5 u rastvoru tetrahidrofurana u prisustvu kondenzujućeg agensa, poželjno karbonil- diimidazola.
[0058] Ovaj se pronalazak takođe odnosi na lek i farmaceutsku supstancu koja obuhvata derivat bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I, i na postupak koji obuhvata isporuku derivata bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I za lečenje i/ili sprečavanje humanih i životinjskih virusnih bolesti, kao što su bolesti prouzrokovane virusom hepatitisa C, humanim papiloma virusom, HIV ili onkogenim RNK virusima, kao što je virus leukemije; kardiovaskularne bolesti, uključujući bolest prouzrokovanu citostatičkom kardiotoksičnošću, nagomilavanjem holesterola, i hipertenzijom; bolestima povezanim sa od metala zavisnim reakcijama oksidacije slobodnog radikala, uključujući bolesti povezane sa godinama, kao što je katarakta, bolest mrežnjače, i pigmentacija kože; posledice moždanog udara; ateroskleroza; upalne bolesti, kao što je osteoartritis, reumatoidni artritis;
dijabetes i njegove kardiovaskularne komplikacije; neurodegenerativne bolesti, uključujući Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Vilsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, amiotrofičnu laterlanu sklerozu, i prionske bolesti; onkološke bolesti; bolesti prouzrokovane mikrobnim toksinima, posebno botulizmom ili gasnom gangrenom; alcoholizam i alkoholna ciroza; usled prekomernog gvožđa nastala anemija, kasna kožna porfirija; i trovanje solju prelaznog metala.
[0059] Jedinjenja prema ovom pronalasku se isporučuju u delotvornoj količini koja obezbeđuje željeno terapijsko dejstvo.
[0060] Jedinjenja iz opšte formule I moguće je isporučiti oralno, topikalno, parenteralno, intranazalno, inhalacijom, i rektalno u jediničnom obliku doze koji obuhvata netoksične farmaceutski prihvatljive nosače. Pojam "isporuka leka pacijentu oralno" korišćen u ovom pronalasku se koristi u značenju potkožne, intravenozne, intramuskularne ili intratorakalne injekcije ili infuzije.
[0061] Jedinjenja prema ovom pronalasku moguće je isporučiti pacijentu u dozi od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine jednom dnevno, poželjno u dozi od 0,25 do 25 mg/kg jednom ili više puta dnevno.
[0062] Pored toga treba napomenuti da specifična doza za specifičnog pacijenta zavisi od brojnih činilaca, uključujući aktivnost izvesnog jedinjenja, pacijentovo godište, telesnu težinu, pol, opšte zdravstveno stanje i režim ishrane, vreme i rutu isporuke farmaceutskog
1
agensa i brzinu izlučivanja tog agensa iz organizma, specifičnu kombinaciju lekova, i ozbiljnost bolesti kod pojedinca kog treba lečiti.
[0063] Farmaceutske supstance prema ovom pronalasku obuhvataju jedinjenje iz opšte formule (I) u količini delotvornoj da se postigne željeni tehnički rezultat, i mogu biti isporučene u obliku pojedinačne doze (na primer, u čvrstom, polučvrstom, ili tečnom obliku) koji obuvhata jedinjenja prema ovom pronalasku kao aktivni agens u mešavini sa nosačem ili ekscipijensom pogodnim za intramuskularnu, intravensku, peroralnu i sublingvalnu isporuku leka pacijentu, isporuku inhalacijom, intranazalnom i intrarektalnom isporukom doze pacijentu. Taj aktivni sastojak može biti u supstanci zajedno sa uobičajenim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim nosačima pogodnim za isporuku rastvora, tableta, pilula, kapsula, obloženih pilula, emulzija, suspenzija, masti, gelova, i bilo kojih drugih oblika doze.
[0064] Kao ekscipijens, različita jedinjenja je moguće koristiti, kao što su saharidi, na primer, glukoza, laktoza, saharoza; manitol ili sorbitol; derivati celuloze; i/ili fosfati kalcijuma, na primer, trikalcijum fosfat ili kalcijum hidrofosfat. Kao vezivno sredstvo, moguća je koristiti sledeća jedinjenja, kao što su skrobna pasta (na primer, kukuruzni, pšenični, pirinčani, ili krompirov skrob), želatin, tragakant, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i/ili polivinilpirolidon. Opciono korišćeni razgrađivači su gore-pomenuti skrobovi i karboksimetilskrob, unakrsnopovezan polivinilpirolidon, agar-agar, ili algininska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat.
[0065] Aditivi koje je moguće opciono koristiti su agensi za regulisanje protočnosti i lubrikansi, kao što su silikon dioksid, talk, stearinska kiselina i njene soli, kao što je magnezijum stearat ili kalcijum stearat, i/ili propilen glikol.
[0066] Jezgro obložene pilule je obično obloženo slojem koji je otporan na dejstvo želudačne kiseline. U tu svrhu je moguće koristiti koncentrovani rastvor saharida, pri čemu pomenuti rastvori mogu opciono da obuhvataju arapsku gumu, talk, polivinilpirolidon, polietilen glikol, i/ili titanijum dioksid, i pogodne organske rastvarače ili njihove mešavine.
[0067] Stabilizatore, agense zgušnjavanja, koloranse, i mirise je takođe moguće koristiti kao aditive.
[0068] Kao baza za mast, postoje upotrebljive ugljovodonične baze za mast, kao što je beli Vazelin i žuti Vazelin (Vaselinum album i Vaselinum flavum, prema opisanom redosledu), ulje Vazelina (Oleum Vaselini), i bela mast i tečna mast (Unguentum album i Unguentum flavum, prema opisanom redosledu), pri čemu čvrsti parafin ili vosak može da se koristi kao aditiv koji obezbeđuje čvršću teksturu; apsorptivne baze za mast, kao
2
što je hidrofilni vazelin (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), i hladna krema (Unguentum leniens); baze za vodom uklonjive masti, kao što je hidrofilna mast (Unguentum hydrophylum); baze za u vodi rastvorljivu mast, kao što je polietilen glikol mast (Unguentum Glycolis Polyaethyleni); bentonit baze; i druge.
[0069] Baze za gelove moguće je izabrati iz metilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze, oksipropilceluloze, polietilen glikola ili polietilen oksida, i karbopola.
[0070] Baza za supozitorije može biti baza nerastvorljiva u vodi kao što je kako puter; u vodi rastvorljiva ili u vodi mešljiva baza, kao što je želatin-glicerol ili polietilen oksid; ili kombinovana baza, kao što je baza za glicerol sapun.
[0071] Prilikom dobijanja jediničnog oblika doze, količina aktivnog sastojka korišćenog u kombinaciji sa nosačem može da varira zavisno od primaoca kog treba lečiti i od specifične rute isporuke terapijskog agensa.
[0072] Na primer, kada se jedinjenja prema ovom pronalasku koriste u obliku rastvora za injekciju, količina aktivnog agensa u ovom rastvoru je i do 5 tež.%. Razblaživač može biti izabran iz 0,9% rastvora natrijum hlorida, destilovane vode, Novokain rastvora za injekciju, Ringerovog rastvora, glukoznog rastvora, i specifičnih rastvarajućih adjuvanasa. Kada se jedinjenja prema ovom pronalasku isporuče u obliku tablete ili supozitorije, njihova količina je i do 200 mg po jediničnom obliku doze.
[0073] Oblici doze prema ovom pronalasku se pripremaju uobičajenim postupcima, kao što je mešanje do stapanja, granulacija, formiranje sloja obloge za pilule, rastvaranje, i liofilizacija.
[0074] Detaljan opis jedinjenja prema ovom pronalasku, i njihovo dobijanje, i studije njihove aktivnosti su opisani u sledećim primerima koji su predviđeni samo u svrhu ilustracije i nisu predviđeni da ograniče obim ovog pronalaska.
Primeri sinteze derivata glutarimida iz opšte formule I
Sredstva i postupci
[0075] Identičnost dobijenih jedinjenja je procenjena postupkom tankoslojne hromatografije (TLC) na pločama "Kieselgel 60 F254" ("Merck", Nemačka) u sistemu rastvarača piridin-sirćetna kiselina-voda (20:6:11) (Sistem A); A:etilacetat (3:1) (1), i hloroform-metanol (9:1) (2).
[0076] Elektroforeza na papiru (elektroforeza na papiru Kondopozhskii TsBK, 120x320 mm) je izvedena u puferskom sredstvu (pH 5,1) koji obuhvata piridin-sirćetna kiselinavoda (12:10:1000) u komori (150x320x150 mm) sa gradijentom od 15 V/cm tokom 1,5 sata.
[0077] Hromatogrami i elektroforegrami su tretirani reagensom hloro-tetrametil benzena i Paulijevim (Pauly’s) regensom.
[0078] Tačka topljenja je izmerena sa aparatom za tačku topljenja iz Fabrike za laboratorijsku opremu, u Klinu, Rusija (Plant of lab. equipment, Klin, Russia).
[0079] Furijeovi IR spektrometar je zabeležio spektre na "Magna 750" spectrometru sa KBr tabletama ("Nicolet" (US)).
[0080]<1>H NMR spektri su registrovani na spektrometrima Bruker AMX-400 (Nemačka) i DPX-400 (Nemačka).
[0081] Spektri mase u visokoj rezoluciji su dobijeni na spektrometru mase sa asistiranim proteklim vremenom postupkom matrične laserski desorptivne jonizacije za 2,5-dihidroksibenzojeva kiselina korišćena kao matrica, na Ultrafleks masenom spektrometru ("Bruker", Nemačka).
[0082] Sistem Šimadžu Analitikal HPLC (Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp LC/MS) je korišćen za analizu višekomponentnih mešavina na masenom spektrometru PE SCIEX API 165 (150) (Kanada).
[0083] Analitička razmerna HPLC na reverznoj fazi je izvedena na HPLC hromatografu Shimadzu pri sledećim uslovima: Luna C18 (2) 100 A kolona, 250x4,6 mm (br.599779-23), gradijent eluacije u sistemu fosfatno puferskog rastvora (pH 3,0):metanol (uslov A); i na hromatografskom uređaju "System Gold" (Beckman, US) sa UV-detektorom ( λ=220 nm), kolona Phenomenex "Gemini" C-18, 150x2,0 mm, gradijent protoka mobilne faze u 0,05 M fosfatnom puferu (pH 3,0), 90% MeCN u vodi, brzina eluacije od 0,25 ml/min, za 10 µl injekciju (uslov B).
Primer 1
[0084] Bis-1,5-(N<β>-histaminil)glutarna kiselina; (N,N’-bis-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pentandiamid (Jedinjenje 11).
[0085] Histamin (8 g; 0,072 mol) je dodat u dimetil estar glutarne kiseline (5 g; 0,031 mol) i zagrejan na 170°C tokom 3,5-4 sata sve dok nije završeno isparavanje metil alkohola. Potpunost reakcije je proverena pomoću TLC postupka ili postupkom elektroforeze. Zatim je reakciona mešavina držana u suspenziji izopropil alkohola i ostavljena da stoji tokom 24 sata na 4°C. Proizvod je odvojen, opran izopropil alkoholom, i osušen. Prinos je bio 6,8 g (69%). Rf 0,42 (1). E<+>49 mm. M.p.166-168°C. LC/MS: pojedinačna vršna vrednost u vremenu zadržavanja od 0,3 min, [M+H]<+>=319. HPLC pri uslovu A: pojedinačna vršna vrednost u vremenu zadržavanja od 3,58 min.<1>H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.70 (kvinta, 2H, CH2CH2CH2, J=7.3 Hz), 2.03 (t, 4H, CH2CH2CH2, J=7.3 Hz), 2.61 (t, 4H, CCH2CH2N, J=7.5 Hz), 3.26 (kvinta, 4H, CCH2CH2N, J=7.5 Hz), 6.76 (b.s, 2H, CCH), 7.50 (s, 2H, NCHN), 7.94 (b.t., 2H, NH). Furijeov - IR spektrometar (u KBr- tabeli, ν, cm<-1>) : 1651 ( ν C=O amid I), 1580 ( δ NH amid II), 1425 (-CH2-CO-).
[0086] Pronađeno, %: C, 56.40; H, 6.86; N, 26.31. C15H22N6O2. Calculated, %: C, 56.59; H, 6.96; N, 26.40.
Primer 2
Bis-1,4-(N<β>-histaminil)sukcinska kiselina; (N,N’-bis-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]butandiamid) jedinjenje 3)
[0087] Histamin (12,2 g; 0,11 mol) je dodat u sukcinsku kiselinu (5,5 g; 0,046 mol) i zagrejan na 170°C tokom 3,5-4 sata sve dok nije završeno isparavanje metil alkohola. Potpunost reakcije je proverena pomoću TLC postupka ili postupkom elektroforeze. Zatim je reakciona masa držana u suspenziji u 50 ml vode i ostavljena da stoji tokom 24 sata na 4°C. Proizvod je odvojen, opran vodom, i osušen. Prinos je bio Rf0.51 (1). E<+>51 mm. M.p.230-231°C. [M+H]<+>304.95.<1>H-NMR (D2O): δ, m.d.: 2.48 (s, 4H, CH2-Suc), 2.80-2.84 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.44-3.48 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.97 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.78 (s, 2H, 2-CH-Im). Fourijeov-IR spektrometar (u KBr-tabeli, ν, cm<-1>) : 1634 ( ν
C=O amid I), 1583 ( δ NH amid II), 1429 (-CH2-CO-). Pronađeno, %: C, 55.40; H, 6.66; N, 27.31. C14H20N6O2. Izračunato, %: C, 55.25; H, 6.62; N, 27.61.
Primer 3
Bis-1,3-(N<β>-histaminil)malonska kiselina;(N,N’-bis-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]propan diamid) (jedinjenje 2)
[0088] Histamin (9,0 g; 0,081 mol) je dodat u dietil estar malonske kiseline (6,4 g; 0,039
2
mol) i zagrejan na 170°C tokom 2,5-3 sata sve dok nije završeno isparavanje metil alkohola. Potpunost reakcije je proverena pomoću TLC postupka ili postupkom elektroforeze. Zatim je reakciona masa držana u suspenziji u 20 ml vode i ostavljena da stoji tokom 72 sata na 4°C. Proizvod je odvojen, opran izopropil alkoholom, i osušen. Prinos je bio 5,0 g (44%). Rf 0,41 (1). E<+>57 mm. M.p.187-188°C.<1>H-NMR (D2O): δ, m.d.: 2.74-2.78 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.15 (s, 2H, CH2-Mal), 3.41-3.44 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.78 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.66 (s, 2H, 2-CH-Im). Furijeovog IR spektrometra (Fourier-IR spectrum) (u KBr-tabeli, v, cm<-1>): 1643 (v C=O amid I), 1574 ( δ NH amid II), 1426 (-CH2-CO-). Pronađeno, %: C, 53.24; H, 6.51; N, 28.56. C13H18N6O2. Izračunato, %: C, 53.78; H, 6.25; N, 28.95.
Primer 4
Bis-1,2-(N<β>-histaminil)oksalna kiselina; (N,N’-bis-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]etandiamid) (jedinjenje 1)
[0089] Histamin (12,2 g; 0,11 mol) je dodat u rastvor dietil estra oksalne kiseline (7,3 g; 0,05 mol) u izoamil alkoholu (35 ml) i ključao je tokom 4 sata. Potpunost reakcije je proverena pomoću TLC postupka ili postupkom elektroforeze. Reakciona mešavina je ostavljena da stoji tokom 16 sati na 4C°. Ostatak je odvojen, opran izopropil alkoholom, i osušen. Prinos je bio 10 g (72%) . Rf0.55 (1). E<+>55 mm. M.p. 235-236°C.<1>H-NMR (DMSO) : δ, m.d.: 2.66-2.72 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.33-3.41 (m, 4H, α-CH2-HA), 6.81 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.54 (s, 2H, 2-CH-Im), 8.78-8.84 (t, 2H, NH-CO). Furijeov-IR spektar (u KBr-tabeli, v, cm<-1>): 1651 (v C=O amid I), 1566 ( δ NH amid II), 1425 (-CH2-CO-).
Pronađeno, %: C, 52.24; H, 5.51; N, 29.97. C12H16N6O2. Izračunato, %: C, 52.17; H, 5.84; N, 30.42.
Primer 5
Bis-1,3-(N<β>-histaminil)izoftalna kiselina (jedinjenje 6)
[0090] Izoftalna kiselina (5 g; 30 mmol) i N-hidroksisukcinimid (7,93; 69 mmol) su rastvoreni u dimetilformamidu (30 ml). Ohlađeni rastvor N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (14,24 g; 69 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) je dodat u rastvor dobijen kao rezultat ohlađen do 5°C, i reakcionamešavina je ostavljena da stoji tokom noći na 5°C. Urea je odvojena, oprana sa 15 ml dimetilformamida, i osušena. Na osnovu mase uree dobijene kao rezultat, prinos reakcije se smatra da iznosi 80%. Rastvor N-hidroksisukcinimid diestra izoftalne kiseline je ohlađen do 5°C, i zatim je otopljen histamin (6,84 g; 61,6 mmol) je doveden dotle u šaržama. Reakciona mešavina je ostavljena da stoji tokom 2 sata. Rastvor je uklonjen pod vakuumom. Ostatak žutog ulja je rastvoren u 120 ml vode i provučen kroz kolonu sa Amberlitom IRA-96 (27x115). Kombinovane su frakcije koje obuhvataju proizvod. Istaloženi kristali ciljnog proizvoda su odvojeni. Dobijeni sirovi proizvod je rekristalisan iz mešavine izopropanola (35 ml) i vode (10 ml). Kristali proizvoda su filtrirani, oprani vodom (3x30 ml) i izopropanolom (2x13 ml), i osušeni. Ciljni proizvod je dobijen u obliku belih kristala. Prinos je bio 1,55 g (18% na osnovu histamina, ili 14% na osnovu izoftalne kiseline). Rf0.42 (1) . M.p. 218-219°C. E<+>40 mm. MS:
[M+1]<+>353.<1>H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) : δ, m.d.: 2.74-2.79 (t, 4H, β-CH2-Ha), 3.46-3.52 (t, 4H, α-CH2-Ha), 6.81 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.52-7.56 (m, 3H, ArH<+2>-CH-Im), 7.92-7.95 (d, 2H, ArH), 8.28 (s, 1H, ArH), 8.65 (b.s., 2H, -C(O)-NH-),
11.80 (b.s., 2H, -NH-). HPLC pri uslovu B: pojedinačna vršna vrednost na vremenu zadržavanja od 12,5 min.
Primer 6
Bis-1,5-(N<β>-histaminil)glutarna kiselina; (N,N’-bis-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]pentandiamid) (jedinjenje 11)
[0091] PCl3 (8 ml) je dodat u šaržama u rastvor glutarne kiseline (13,2 g; 0,10 mol) u metanolu (50 ml) uz hlađenje i mešanje. Rastvarač je uklonjen iz reakcione mešavine pod vakuumom. Ostatak dobijen kao rezultat je destilisan pod vakuumom. Količina dimetil estra glutarne kiseline dobijenog kao rezultat sa tačkom ključanja od 110-112°C je bila 14,7 (92%).
[0092] Hidrazin hidrat (7,5 ml) je dodat u izopropil alkohol (20 ml), je zagrejan do tačke ključanja i zatim je dimetil estar glutarne kiseline (8 g; 0,05 mol) dodat u njega ukapavanjem, i reakciona mešavina je ostavljena da stoji tokom 16 sati na 20°C. Istaloženi proizvod je odvojen, opran sa izopropil alkoholom, i osušen. Količina dihidrazida
2
glutarne kiseline sa tačkom ključanja od 210-212°C je bila 7,3 (91%).
[0093] Natrijum nitrat (1,45 g; 0,021 mol) je dodat ukapavanjem uz mešanje u rastvor dihidrazida glutarne kiseline (1,61 g; 0,010 mol) u mešavinu leda (20 g) sa hlorovodoničnom kiselinom (2,5 ml) i prethodno ohlađen hloroform (10 ml). Sloj hloroforma je odvojen, opran vodom (10 ml), ohlađen do 4°C, i zatim je dodat izopropanol (5 ml) u ohlađeni rastvor histamina (2,6 g; 0,023 mol). Reakciona mešavina je ostavljena da stoji tokom 2 sata na 20°C, i zatim je rastvarač uklonjen pod vakuumom. Ostatak dobijen kao rezultat je rastvoren u vodi (20 ml) i provučen kroz kolonu sa 50 ml smole sa jonskom izmenom KU-2-20 (H<+>-oblik). Smola je oprana sa 0,5% rastvora amonijaka, prikupljanjem proizvoda i to frakcija kod kojih nema prisustva histamina. Eluati su kombinovani, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, i ostatak dobijen kao rezultat je rekristalisan iz izopropanola (2 ml) i osušen. Prinos je bio 1,8 g (55%). Rf 0,42 (1). E<+>49 mm. M.p.166-168°C.<1>H-NMR (D2O) : δ, m.d.: 1.73-1.78 (m, 2H, β-CH2-Glt), 2.10-2.15 (t, 4H, α-CH2-Glt), 2.78-2.82 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.43-3.48 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.94 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.69 (s, 2H, 2-CH-Im). Furijeovog IR spektrometra (Fourier-IR spectrum) (u KBrtabeli, v, cm<-1>): 1651 (v C=O amid I), 1580 ( δ NH amid II), 1425 (-CH2-CO-). Pronađeno, %: C, 56.40; H, 6.86; N, 26.31. C15H22N6O2. Izračunato, %: C, 56.59; H, 6.96; N, 26.40.
Primer 7
Bis-1,5-(N<β>-histaminil)adipinska kiselina; (N,N’-bis-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]heksandiamid) (jedinjenje 12)
[0094] Fosforni trihlorid (4 ml) je dodat ukapavanjem pri hlađenju u rastvor adipinske kiseline (7,40; 0,05 mol) u metanolu (25 ml). Rastvarač je uklonjen iz reakcione mešavine pod vakuumom, i ostatak dobijen kao rezultat je destilovan pod vakuumom. Količina dimetil estra adipinske kiseline sa tačkom ključanja od 115-117°C je bila 7,5 (86%).
[0095] Dimetil estar adipinske kiseline (7,5 g; 0,04 mol) je dodat ukapavanjem u rastvor izopropil alkohola (20 ml) i hidrazin hidrata (5 ml), zagrejan do tačke ključanja, i zatim je reakciona mešavina ostavljena da stoji tokom 16 sati na 20°C. Istaloženi sadržaj je odvojen, opran sa izopropil alkoholom, i osušen. Količina dihidrazida adipinske kiseline sa tačkom ključanja od 182-182,5°C je bila 6,2 (83%).
[0096] Natrijum nitrat (1,8 g; 0,026 mol) je dodat u delovima uz mešanje u rastvor dihidrazida adipinske kiseline (2,2 g; 0,013 mol) u mešavini leda (30 g) sa
2
hlorovodoničnom kiselinom (3 ml) i ohlađeni hloroform (15 ml). Sloj hloroforma je odvojen, opran vodom (10 ml), i ohlađen do 4°C, zatim je dodat izopropanol (8 ml) u ohlađeni rastvor histamina (3 g; 0,027 mol). Potpunost reakcije je proverena pomoću TLC postupka ili postupkom elektroforeze. Reakciona mešavina je ostavljena da stoji tokom 24 sata na 4°C, i ostatak je odvojen, opran sa izopropil alkoholom, rekristalizovan sa vodom, i osušen. Prinos je bio 2.8 g (65%). Rf0.48 (1). E<+>45 mm. M.p. 184-186°C. [M+H]<+>332.92.<1>H-NMR (D2O): δ, m.d.: 1.37-1.41 (m, 4H, β-CH2-Adip), 2.11-2.15 (m, 4H, α-CH2-Adip), 2.74-2.78 (t, 4H, β- CH2-HA), 3.40-3.44 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.88 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.63 (s, 2H, 2-CH-Im). Furijeovog IR spektrometra (Fourier-IR spectrum) (u KBr-tabeli, v, cm<-1>): 1646 (v C=O amid I), 1581 ( δ NH amid II), 1425 (-CH2-CO-). Pronađeno, %: C, 57.45; H, 7.15; N, 24.97. C16H24N6O2. Izračunato, %: C, 57.81; H, 7.28; N, 25.28.
[0097] Jedinjenja u nastavku su dobijena pomoću gore u tekstu opisanog postupka:
Primer 8
Bis-1,4-(N<β>-histaminil)sukcinska kiselina; (N,N’-bis-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]butandiamid) jedinjenje 3)
[0098] Sukcinimid histamin (0,15; 0,78 mmol) je dodat u rastvor histamina (0,10 g; 0,9 mmol) u izopropil alkoholu (3 ml) i zagrejan pri ključanju tokom 2,5-3 sata. Potpunost
2
reakcije je proverena pomoću TLC postupka ili postupkom elektroforeze. Zatim je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature i ostavljena da stoji tokom 26 sati na 4°C. Proizvod je odvojen, opran izopropil alkoholom, i osušen. Prinos je bio 0,20 g (81%). Rf0.44 (1). E<+>51 mm. M.p.231°C. [M]<+>304.12.<1>H-NMR (D2O): δ, m.d.: 2.48 (s, 4H, CH2-Suc), 2.80-2.84 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.44-3.48 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.97 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.78 (s, 2H, 2-CH-Im). Fourijeov-IR spektrometar (u KBr tabeli, ν, cm<-1>): 1634 ( ν , C=O amid I), 1583 ( δ NH amid II), 1429 (-CH2-CO-). Pronađeno, %: C, 6.57; N, 27.18. C14H20N6O2. Izračunato, %: C, 55,25; H, 6,62; N, 27, 61.
Primer 9
Bis-1,5-(N-etilamino-2-benzimidazolil)glutarna kiselina; (N,N’- bis-[2-(1-Э-benzimidazol-2-il)etil]pentandiamid) (jedinjenje 7)
[0099] Karbonildiimidazol (23,4 g; 0,145 mol) je dodat u rastvor glutarne kiseline (8 g; 0,06 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (500 ml) i mešan tokom 2 sata. Zatim je benziimidazolil etilamin (21,6 g, 0,133 mol) dodat u tu reakcionu mešavinu. Rastvor dobijen kao rezultat je mešan tokom 3 sata i ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi. Ostatak proizvoda je odvojen, opran vodom, i osušen. Prinos je bio 21 g (82.9%). Rf0.21 (2). M.p. 170-170.5°C. [M]<+>419.<1>H-NMR (DMSO) : δ, m.d.: 1.61-1.76 (m, 2H, CH2), 1.95-2.07 (t, 2H, CH2), 2.9-3.0 (t, 4H, 2CH2), 3.45-3.55 (kvinta, 4H, 2CH2), 7.06-7.14 (m, 4H, Ar), 7.39-7.54 (m, 4H, Ar), 7.98-8.08 (t, 2H, Ar), 11.6-12.7 (s, 2H, NH). HPLC pri uslovu B: pojedinačna vršna vrednost na vremenu zadržavanja od 26,6 min.
[0100] Jedinjenja u nastavku su dobijena pomoću gore u tekstu opisanog postupka:
Studija sposobnosti helacije jedinjenja za koja se traži zaštita patentom
2
[0101] Studije opisane u nastavku su otkrile da jedinjenja za koja se traži zaštita patentom imaju opštu formulu I mogu da formiraju komplekse sa ili helate jona metala. One obuhvataju nekoliko funkcionalnih grupa koje služe kao donori u postupku formiranja kompleksa, na primer, karboksil grupa, imido i amido grupe, i to su ligandi koji specifično vezuju jone metala, na primer, jone cinka, bakra, gvožđa, kalcijuma, i magnezijuma.
[0102] Važno svojstvo liganda da formira nekakav kompleks jesu konstante disocijacije (pkn) proučavanih jedinjenja u vodenastom rastvoru. Vrednosti pkn se određuju postupkom potenciometrijske titracije. Izračunavanje konstantni razdruživanja se izvodi Švarcenbahovim (Schwarzenbach) postupkom [Grinberg A.A., "An introduction to the chemistry of complex compounds (Uvod u hemiju koordinacionih (kompleksnih) jedinjenja)", fourth ed., Amend., L., Khimiya, 1971].
Postupci pH potenciometrijske titracije
[0103] Titracija je izvedena na aparatu korišćenjem laboratorijskog jonomera I 120.1. Projektovana galvanska ćelija se sastojala od dve elektrode, posebno indikatorske staklene elektrode i uporedive elektrode srebrnog hlorida. pH vrednost je izmerena sa preciznošću od ± 0,2.
[0104] Početni 0,05 M rastvori M<z+>jona metala su pripremljeni iz nitrata cinka (Zn(NO3)2·6H2O), kalcijuma (Ca(NO3)2·4H2O), bakar sulfita (CuSO4·5H2O), magnezijum hlorida (MgCl2·6H2O) i Morove (Mohr’s) soli ((NH4)2 Fe(SO4)2·6H2O). Standardizacija početnih rastvora M<z+>soli je izvedena postupkom kompleksometrijske titracije sa trilon B (M<z+>=Zn<2+>, Cu<2+>, Mg<2+>, Ca<2+>) i spektrofotometrijskim postupkom na 490 nm korišćenjem ofenantrolina (M<z+>=Fe<2+>).
[0105] Tradicionalni postupak za određivanje konstanti koraka razdruživanja kiseline (k1,..., kn) korišćenjem pH-metrijske fitracije jeste Švarcenbahov postupak.
[0106] Uzorak prooučavanog jedinjenja (3,10<-4>mol) je rastvoren u 15,0 ml od 0,5M vodenastog KNO3 rastvora. Dobijeni 0,2M rastvor je titriran sa 0,05M vodenastog rastvora NaOH ili HCl uz mešanje. Količina (V, ml) korišćenog titranta i pH vrednost rastvora su registrovani u svakoj tački titracije. Korak titracije je iznosio 0,5 ml, i 0,2 ml u blizini tačke ekvivalentnosti. Titracija je nastavljena sve dok pH vrednost rastvora nije dostigla 11,0 do 11,5. pH vrednost rastvora odgovara a=0,5 i/ili a=1,5 je određena titracionom krivuljom pH=f(a), i količina dodatih gram ekvivalenata titranta je izračunata u smislu 1 mola titriranog jedinjenja.
2
[0107] Rezultati određivanja konstanti razdruživanja kiseline [pkn] za proučavana jedinjenja korišćenjem Švarcenbahove metode su dati u Tabeli 3.
T l
[0108] S obzirom na parametre, takva količina proučavanog jedinjenja je neophodna za potenciometrijsku titraciju, procedura testiranja i metoda proračuna konstante, Bjerrum postupak je najpogodniji i informativan je za [Yu.P. Galaktionov, M.A. Chistyakov, V.G. Sevastiyanov, etc., "Step Stability Constants of Group IIIB Metal and Lanthanide Complexes with Acetylacetone in Aqueous Solution and the Solubility Products of Metal Triacetylacctonates (‘’Korak konstanti stabilizacije grupe IIIB kompleksa metala i lantanida sa acetilacetonom u vodenastom rastvoru i proizvodima rastvorljivosti metala triacetilaktonati)", Journal of physical chem- istry, 2004, v.78, No.9, pp.1596-1604].
[0109] Taj postupak se zasniva na stanovištu da se postupak formiranja kompleksa odvija postupno. Glavna pretpostavka kod Bjerum metode je pretpostavka o formiranju samo višenuklearnih kompleksa. Proces formiranja kompleksa moguće je šematski opisati kao u nastavku:
[0110] Prema Bjerrumovoj metodi, proučavano jedinjenje se titrira sa NaOH rastvorom dvaput: u odsustvu i u prisustvu jona metala. Titracija se izvodi pod visokom konstantnom koncentracijom indiferentnog elektrolita, koji obezbeđuje rastvoru konstantnu jonsku jačinu.
[0111] Iz tih razloga se koriste visoko rastvorljive soli, na primer, natrijumove i kalijumove soli. Iz eksperimenata se određuju konstante koraka stabilnosti koncentracije (Kn). Pored toga, taj postupak obezbeđuje informaciju u pogledu sastava formiranog kompleksa, posebno, maksimaln mogući broj vezanih liganda (n).
[0112] Tradicionalni postupak za određivanje konstanti koraka stabilnosti za komplekse pomoću Bjerrumove metode pH metrične titracije je izveden kao u nastavku.
[0113] Uzorak studijama obuhvaćenog jedinjenja (3·10<-4>mol) je rastvoren u 14,0 ml od 0,5M vodenastog KNO3 rastvora. Jedan ml 0,05M vodenastog rastvora M<z+>soli je dodat uz energično mešanje. Ti sistemi su proučavani sa M<z+>/L odnosom od 1:6. pH vrednost rastvora je fiksirana za slučajeve istovremenog postojanja liganda i jona metala. Mešavina je titrirana sa 0,05M NaOH vodenastog rastvora unutar širokog opsega pH vrednosti (i do pH 11,0-11,5). Količina korišćenog titranta (VNaOH, ml) i pH vrednost rastvora su registrovani u svakoj tački titracije. U trenutku kada je formiran ostatak, rastvor je postao mutan, ili je boja rastvora promenjena, pH vrednost, priroda promene i količina NaOH potrošenog za titraciju su registrovani. Korak titracije je bio 0,25 ml. Vrednost lgKn je određena Bjerrumovom krivuljom n=f(pA) za svaku vrednost polucelog broja funkcije formiranja kompleksa n=n-0,5.
[0114] Danas se Bjerrumov postupak često koristi da bi se proučavali procesi formiranja kompleksa. Ovaj postupak obezbeđuje određivanje dva parametra: koncentracija slobodnog liganda pri uslovima ravnoteže ([L-]) i funkcija formiranja kompleksa n koja je prosečan broj liganda uključenih u taj kompleks. Dakle, korišćenjem eksperimentalnih podataka, vrednost [L-] može biti izračunata za svaku vremensku tačku titracije (specifično, -lg[L-]=pA), i n može biti izračnato korišćenjem jednačine (1). Kada ligand ima nekoliko grupa razdruživanja, KL vrednost u jednačini (1) odgovara vrednosti konstante razdruživanja sa najvišom pk vrednošću.
[0115] Kn vrednost se nalazi iz Bjerrumove krivulje (krivulja formiranja kompleksa) n=f(pA) iscrtano u skladu sa jednačinom (2) za svaku vrednost polucelog broja (n=n-0,5) funkcije kompleksa formiranja. Dakle, konstanta koraka stabilnosti će biti jednaka recipročnoj koncentraciji slobodnog liganda u tački n=n-0,5. Prema tome, što je veća Kn vrednost, to je stabilnije koordinaciono (kompleksno) jedinjenje (helat).
added - dodat
1
pri čemu cL- i cMz+ su ukupne koncentracije liganda i metala koji postoji u rastvoru, mol/g;
[L-] je koncentracija slobodnih jona liganda, mol/g;
KL je konstanta razdruživanja kiseline nekog liganda;
, mol/l) u bilo kojoj vremenskoj tački titracije, je dodato u titriranu mešavinu M<z+>i L, l;
nL i nMz+ su količine jedinjenja liganda i M<z+>so u titriranom rastvoru, mol.
[0116] lgK1 vrednosti nađene Bjerrumovom metodom za komplekse proučavanih jedinjenja sa dvovalentnim metalima se daje u Tabelama 4 i 5. M<z+>/L odnos 1:6 se zasniva na podacima u vezi sa maksimalnim mogućim brojem koordinacije za Zn(II) i Fe(II) (jednako šest) i za Cu(II) (jednako četiri) [Claudia A. Blindauer, M. Tahir Razi, Simon Parsons, Peter J. Sadler, Polyhedron, 2006, v.25, pp.513-520].
Tabela 4
2
Tabela 5 Korak konstante stabilnosti kompleksa sa 1:1 odnosom proučavanih jedinjenja sa jonima cinka, pronađen Bjerrumovom metodom (vodeni rastvor, CL = 0,02 M; M<z+>/L =
1:6; jačinom jona = 0,5 (KNO3), 22°C).
[0117] Dakle, studije su pokazale da su proučavana jedinjenja, posebno derivati bisamida dikarboksilne kiseline, delotvorni formirači kompleksa, od kojih je kod većina pronađeno da imaju visoke vrednosti lgK1 ≥5 za jone prelaznog metala. Pored toga, jedinjenja za koja se traži zaštita patentom u opštoj formuli I su pokazala da ispoljavaju blago povećanu sposobnost da formiraju komplekse sa jonima gvožđa.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Derivat bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule:
    pri čemu: R1 je grupa izabrana iz:
    i R2 je grupa izabrana iz: -C(O)-(CH2)0-C(O)-, -C(O)-(CH2)1-C(O)-, -C(O)-(CH2)2-C(O)-, -C(O)-(CH2)3-C(O)-, -C(O)-(CH2)4-C(O)-, -C(O)(CH3)-CH2-C(O)-, i -C(O)-CH2-C(CH3)2-CH2-C(O)-, ili grupa izabrana iz
    , and = i ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, uz uslov da to jedinjenje nije jedinjenje, pri čemu: R1 jeste 4
    i R2 je -C(O)-(CH2)3-C(O)-; jedinjenje, pri čemu: R1 jeste
    i R2 je -C(O)-(CH2)4-C(O)- 2. Postupak za in vitro heliranje jona metala pomoću derivata bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule:
    pri čemu: R1 je grupa izabrana iz:
    i R2 je grupa izabrana iz: -C(O)-(CH2)0-C(O)-, -C(O)-(CH2)1-C(O)-, -C(O)-(CH2)2-C(O)-, -C(O)-(CH2)3-C(O)-, -C(O)-(CH2)4-C(O)-, -C(O)-CH2-CH(CH3)-CH2-C(O)-, i -C(O)-CH2-C(CH3)2-CH2-C(O)-, ili grupa izabrana iz
    , and = i ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 3. Postupak iz patentnog zahteva 2 pri čemu derivat bisamida dikarboksilne kiseline može da helira jone Zn, Cu, Fe, Mg, i Ca. 4. Farmaceutska supstanca za upotrebu u sprečavanju i/ili lečenju jedne ili više bolesti izabranih iz virusne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, kancerne bolesti, dijabetesa i usled dijabetesa nastalih kardiovaskularnih komplikacija, usled prekomernog gvožđa nastale anemije, kasne kožne porfirije, alkoholizma ili alkoholičarske ciroze; ili za lečenje trovanja solima prelaznog metala, ili za lečenje bolesti povezane sa od metala zavisnom reakcijom oksidacije slobodnog radikala, ili za lečenje bolesti prouzrokovane mikrobnim toksinima; pri čemu pomenuta supstanca obuhvata delotvornu količinu jedinjenja iz opšte formule I:
    pri čemu R1 je 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom; R2 je -C(O)-R3-C(O)-, pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisana sa jednom ili dve C1-C6alkil grupe ili fenilom; i n je celi broj od 0 do 4; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. 5. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je virusna bolest prouzrokovana hepatitisom C, humaim papiloma virusom, HIV, ili onkogenim RNK virusom kao što je virus leukemije, ili pri čemu je kardiovaskularna bolest prouzrokovana citostatičkom kardiotoksičnošću citostaticima, taloženjem holesterola, ili hipertenzijom. 6. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je ta bolest povezana sa od metala zavisnom reakcijom oksidacije slobodnog radikala jeste sa starošću povezana bolest, kao što je katarakta, bolest mrežnjače, ili pigmentacija kože; posledica moždanog udara; ateroskleroza; ili upalna boles, kao što je osteoartritis ili reumatoidni artritis. 7. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je ta neurodegenerativna bolest Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Vilsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, ili prionska bolest. 8. Farmaceutska supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu ta bolest prouzrokovana mikrobnim toksinima jeste botulizam ili gasna gangrena. 9. Jedinjenje iz formule I:
    pri čemu R1 je 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabranih iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom; R2 je -C(O)-R3-C(O)-, pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisana sa jednom ili dve C1-C6alkil grupe ili fenilom; i n je celi broj od 0 do 4; ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju za upotrebu u sprečavanju i/ili lečenju bolesti izabrane iz virusne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, kancerne bolesti, dijabetesa i dijabetesom nastalih kardiovaskularnih komplikacija, prekomernim gvožđem nastale anemije, kasne kožne porfirije, alkoholizma ili alkoholne ciroze, trovanja solju prelaznog metala, bolešću povezanom sa od metala zavisnom reakcijom oksidacije slobodnog radikala, bolesti prouzrokovane mikrobnim toksinima. 10. Jedinjenje za uporebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je virusna bolest prouzrokovana virusom hepatitisa C, humanim papiloma virusom, virusom HIV, ili onkogenim RNK virusom, kao što je virus leukemije. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je kardiovaskularna bolest prouzrokovana citostatičkom kardiotoksičnošću, nagomilavanjem holesterola, ili hipertenzijom. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu ta bolest povezana sa od metala zavisnom reakcijom oksidacije slobodnog radikala jeste sa starošću povezana bolest, kao što je katarakta, bolest mrežnjače, ili pigmentacija kože; posledice moždanog udara; ateroskleroza; ili upalna bolest, kao što je osteoartritis, ili reumatoidni artritis. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je ta neurodegenerativna bolest Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Vilsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, ili prionska bolest. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu bolest prouzrokovana mikrobnim toksinima jeste botulizam ili gasna gangrena. 15. Postupak za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline iz opšte formule I:
    pri čemu R1 je 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom; R2 je -C(O)-R3-C(O)-, pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisana sa jednom do dve C1-C6alkil grupe ili fenilom; i n je celi broj od 0 do 4; obuhvata kondenzovanje dikarboskilne kiseline iz opšte formule II: R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4, pri čemu R3 jeste -(CH2)n- opciono supstituisana sa jednom ili dve C1-C6alkil grupe ili fenilom; n je celi broj od 0 do 4, i R4 je vodonik ili C1-C6alkil, sa aminom iz opšte formule III: NH2-(CH2)2-R1, pri čemu R1 jeste 5-člana nezasićena heterociklična grupa koja obuhvata od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz N i/ili S, opciono kondenzovana sa 6-članom nezasićenom cikličnom grupom uz zagrevanje, i opciono u prisustvu rastvarača, ili u molarnom odnosu 1:2-2,5 u rastvoru tetrahidrofurana u prisustvu nekog kondenzujućeg agensa. 16. Postupak iz patentnog zahteva 15, pri čemu se rastvarač bira iz dimetil ili dietil etra dikarboksilne kiseline i korak zagrevanja se sprovodi na temperaturi od između 150 i 170°C. 17. Postupak iz patentnog zahteva 15, pri čemu je taj kondenzujući agens karbonildiimidazol. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220090A 2013-04-12 2014-04-10 Derivati bisamida dikarboksilne kiseline, njihova upotreba, na njima zasnovana farmaceutska supstanca i postupci za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline RS62889B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116822A RU2665688C2 (ru) 2013-04-12 2013-04-12 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
PCT/RU2014/000265 WO2014168523A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
EP14782759.6A EP2985284B1 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing dicarboxylic acid bisamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62889B1 true RS62889B1 (sr) 2022-03-31

Family

ID=51689820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220090A RS62889B1 (sr) 2013-04-12 2014-04-10 Derivati bisamida dikarboksilne kiseline, njihova upotreba, na njima zasnovana farmaceutska supstanca i postupci za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline

Country Status (27)

Country Link
US (3) US20160031858A1 (sr)
EP (1) EP2985284B1 (sr)
JP (1) JP6760837B2 (sr)
KR (1) KR102218134B1 (sr)
CN (6) CN109336819B (sr)
AU (1) AU2014251443C1 (sr)
BR (1) BR112015025675B1 (sr)
CA (1) CA2909411C (sr)
CY (1) CY1125062T1 (sr)
DK (1) DK2985284T3 (sr)
EA (6) EA202092453A3 (sr)
ES (1) ES2904568T3 (sr)
HK (1) HK1221223A1 (sr)
HR (1) HRP20220103T1 (sr)
HU (1) HUE057209T2 (sr)
IL (1) IL242029B (sr)
LT (1) LT2985284T (sr)
MX (2) MX379205B (sr)
PL (1) PL2985284T3 (sr)
PT (1) PT2985284T (sr)
RS (1) RS62889B1 (sr)
RU (1) RU2665688C2 (sr)
SG (2) SG11201508342RA (sr)
SI (1) SI2985284T1 (sr)
SM (1) SMT202200064T1 (sr)
UA (1) UA119748C2 (sr)
WO (1) WO2014168523A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110128406B (zh) * 2013-04-12 2021-08-27 制药有限责任公司 戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2647438C2 (ru) 2015-05-27 2018-03-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей
EP3632433B1 (en) * 2017-05-26 2025-12-24 Vladimir Evgenievich Nebolsin Novel glutaminyl cyclase inhibitors and the use thereof in treatment of various diseases
RU2665633C1 (ru) * 2017-05-26 2018-09-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение
RU2662559C1 (ru) * 2017-10-27 2018-07-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей
US11479532B2 (en) 2017-06-23 2022-10-25 University Of South Florida 5-aminolevulinate synthase inhibitors and methods of use thereof
RU2685277C1 (ru) * 2018-05-24 2019-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "Фарминтерпрайсез Аллерджи" Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных
RU2679636C1 (ru) * 2018-10-29 2019-02-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2745265C2 (ru) * 2019-09-12 2021-03-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
WO2023177328A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Treamid Therapeutics Gmbh Bisamide derivative of dicarboxylic acid for use in restoring the external respiratory function after coronavirus infection
WO2025095813A1 (ru) * 2023-11-03 2025-05-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые соединения

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6169759A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Agency Of Ind Science & Technol タンパク質の架橋反応用修飾剤及びそれを用いる方法
JPS6344567A (ja) * 1986-08-08 1988-02-25 Shikoku Chem Corp 新規なイミダゾール系ジアミド化合物、該化合物の合成方法および該化合物を有効成分とするポリエポキシ樹脂硬化剤
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001283740A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 University Of British Columbia Chemotherapeutic agents conjugated to p97 and their methods of use in treating neurological tumours
RU2287524C1 (ru) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
CN1919884A (zh) * 2005-08-26 2007-02-28 建筑技术研究有限公司 基于氧化烯二醇烯基醚和不饱和二羧酸衍生物的共聚物
ES2604539T3 (es) * 2005-11-14 2017-03-07 Genentech, Inc. Inhibidores de tipo bisamida de la señalización hedgehog
EP1884515A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
JP6079148B2 (ja) * 2012-11-07 2017-02-15 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016516767A (ja) 2016-06-09
CN105358548A (zh) 2016-02-24
CA2909411A1 (en) 2014-10-16
SI2985284T1 (sl) 2022-04-29
KR20150142034A (ko) 2015-12-21
MX2020013371A (es) 2021-03-09
KR102218134B1 (ko) 2021-02-19
US20230203016A1 (en) 2023-06-29
IL242029B (en) 2020-01-30
RU2013116822A (ru) 2014-10-20
EA036961B1 (ru) 2021-01-20
EA202190774A2 (ru) 2021-07-30
EA202190775A1 (ru) 2021-06-24
HRP20220103T1 (hr) 2022-04-29
SG11201508342RA (en) 2015-11-27
EA201992275A2 (ru) 2020-01-16
ES2904568T3 (es) 2022-04-05
SG10202008505VA (en) 2020-10-29
CN109096200A (zh) 2018-12-28
EA202092453A3 (ru) 2021-06-30
US20160031858A1 (en) 2016-02-04
EA202092453A2 (ru) 2021-02-26
CA2909411C (en) 2018-05-22
CY1125062T1 (el) 2023-06-09
US20220324843A1 (en) 2022-10-13
CN109134378B (zh) 2022-09-20
EP2985284B1 (en) 2021-11-03
EP2985284A4 (en) 2016-12-07
JP6760837B2 (ja) 2020-09-23
EA201992275A3 (ru) 2020-04-30
AU2014251443C1 (en) 2019-05-30
WO2014168523A1 (ru) 2014-10-16
CN109096198A (zh) 2018-12-28
PL2985284T3 (pl) 2022-02-28
EA202092452A2 (ru) 2021-02-26
CN109096199B (zh) 2022-05-10
AU2014251443B2 (en) 2018-10-04
CN109096200B (zh) 2022-04-08
CN109096198B (zh) 2022-03-08
SMT202200064T1 (it) 2022-03-21
EA039440B1 (ru) 2022-01-27
HUE057209T2 (hu) 2022-04-28
MX379205B (es) 2025-03-10
BR112015025675A2 (pt) 2017-07-18
BR112015025675B1 (pt) 2024-01-02
AU2014251443A1 (en) 2015-11-19
PT2985284T (pt) 2022-01-28
MX2015014213A (es) 2016-06-02
CN109134378A (zh) 2019-01-04
UA119748C2 (uk) 2019-08-12
LT2985284T (lt) 2022-01-25
EP2985284A1 (en) 2016-02-17
DK2985284T3 (da) 2022-02-07
BR112015025675A8 (pt) 2023-04-18
EA202190774A3 (ru) 2021-10-29
CN109336819B (zh) 2022-05-10
WO2014168523A4 (ru) 2015-01-08
CN109336819A (zh) 2019-02-15
RU2665688C2 (ru) 2018-09-04
CN109096199A (zh) 2018-12-28
EA202092452A3 (ru) 2021-06-30
HK1221223A1 (zh) 2017-05-26
EA201501014A1 (ru) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62889B1 (sr) Derivati bisamida dikarboksilne kiseline, njihova upotreba, na njima zasnovana farmaceutska supstanca i postupci za proizvodnju derivata bisamida dikarboksilne kiseline
RU2840866C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2815401C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2719464C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2721421C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2709529C1 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2725770C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2725881C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
HK40012041A (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40012041B (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40002625A (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40002625B (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40002912B (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40002912A (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40012042B (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40012042A (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40002626A (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
HK40002626B (en) Dicarboxylic acid bisamide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon
EA045515B1 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
EA043680B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе
EA045675B1 (ru) Способы получения бисамида дикарбоновой кислоты
EA043024B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот и способы его получения
EA043025B1 (ru) Производное бисамида дикарбоновой кислоты и способы его получения
EA052872B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе