RS62897B1 - Pd-1 antitela - Google Patents

Pd-1 antitela

Info

Publication number
RS62897B1
RS62897B1 RS20220077A RSP20220077A RS62897B1 RS 62897 B1 RS62897 B1 RS 62897B1 RS 20220077 A RS20220077 A RS 20220077A RS P20220077 A RSP20220077 A RS P20220077A RS 62897 B1 RS62897 B1 RS 62897B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
antibody
set forth
Prior art date
Application number
RS20220077A
Other languages
English (en)
Inventor
Hemanta Baruah
Cheng Chen
Xiaolin Liu
Andy Tsun
Dechao M Yu
Original Assignee
Innovent Biologics Suzhou Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Innovent Biologics Suzhou Co Ltd filed Critical Innovent Biologics Suzhou Co Ltd
Publication of RS62897B1 publication Critical patent/RS62897B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oblast medicine. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na antitela koja vezuju humanu programiranu ćelijsku smrt 1 (PD-1), i može biti korisna za lečenje kancera samostalno i u kombinaciji sa hemoterapijom i drugim terapijskim sredstvima protiv kancera.
[0002] Tumorske ćelije izbegavaju otkrivanje i eliminaciju od strane imunološkog sistema preko više mehanizama. Putevi imunološke kontrolne tačke se koriste u održavanju autotolerancije i kontroli aktiviranih T ćelija, ali ćelije kancera mogu da koriste puteve da spreče uništenje. Put liganda 1 PD-1/humane programirane ćelijske smrti 1 (PD-L1) je jedna takva imunološka kontrolna tačka. Humani PD-1 se nalazi na T ćelijama, a vezivanje PD-L1 i iganda 2 humane programirane ćelijske smrti 1 (PD-L2) za PD-1 inhibira proliferaciju T ćelija i proizvodnju citokina. Proizvodnja PD-L1 i PD-L2 od strane tumorskih ćelija stoga može omogućiti izbegavanje nadzora sa T ćelijama.
[0003] Pokazalo se da potpuno humano IgG4 (S228P) antitelo protiv humanog PD-1, nivolumab, inhibira vezivanje PD-1 za PD-L1 i PD-L2, i testirano je u različitim kliničkim ispitivanjima. (WO2012/135408; Vang et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(9):846). Pokazalo se da humanizovano IgG4 (S228P) antitelo protiv PD-1, pembrolizumab (ranije lambrolizumab), inhibira vezivanje PD-1 za PD-L1 i PD-L2, i testirano je u različitim kliničkim ispitivanjima. (WO2008156712, WO2013/019906 i Hamid et al., N Engl J Med (2013) 369:2).
[0004] Ostaje potreba da se obezbede alternativna antitela koja vezuju i neutrališu interakciju humanog PD-1 sa PD-L1 i PD-L2. Konkretno, ostaje potreba da se obezbede antitela koja vezuju humani PD-1 sa većim afinitetom od određenih antitela iz prethodnog stanja tehnike. Takođe, ostaje potreba da se obezbede antitela koja efikasnije blokiraju interakciju humanog PD-1 sa PD-L1 i PD-L2 od određenih antitela iz prethodnog stanja tehnike. Veći afinitet i bolje blokiranje, zasebno ili zajedno, mogu se prevesti u veću in vivo aktivnost ili manje potrebne količine doziranja.
[0005] Određena antitela iz ovog pronalaska vezuju humani PD-1 sa većim afinitetom nego nivolumab i pembrolizumab. Dodatno, određena antitela iz ovog pronalaska posreduju u preferencijalnoj poboljšanoj aloreaktivnosti u poređenju sa nivolumabom i pembrolizumabom u in vivo modelu.
[0006] Ovde je otkriveno antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), koje sadrži laki lanac (LC) i teški lanac (HC), pri čemu laki lanac sadrži regione koji određuju komplementarnost lakog lanca LCDR1, LCDR2 i LCDR3 koji se sastoje od aminokiselinskih sekvenci RASKGISSVLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLKS (SEQ ID NO: 10) i KKANHLPFT (SEQ ID NO: 11), respektivno, i gde teški lanac sadrži regione koji određuju komplementarnost teškog lanca HCDR1, HCDR2 i HCDR3, pri čemu se HCDR1 sastoji od aminokiselinskih sekvenci KASGGTFSSIAIS (SEQ ID NO: 2) ili KASGGTLSSIAIS (SEQ ID NO: 3), pri čemu se HCDR2 sastoji od aminokiselinskih sekvenci LIIPMFGTAGIAKKFKG (SEQ ID NO: 2) ili KASGGTLSSIAIS (SEQ ID NO: 3), pri čemu se HCDR2 sastoji od aminokiselinskih sekvenci LIIPMFGTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 4), LIIPMFDTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 5) ili LIIPMFGAAGYAQRFQG (SEQ ID NO: 6), i pri čemu se HCDR3 sastoji od aminokiselinskih sekvenci ARAEYSSTGTFDY (SEQ ID NO: 7) ili ARAEHSST-GTFDY (SEQ ID NO: 8).
[0007] U nekim primerima izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje sadrži laki lanac (LC) i teški lanac (HC), pri čemu laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (LCVR), a teški lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR), pri čemu LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 ili SEQ ID NO: 14.
[0008] U daljim primerima izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 12. U daljim primerima izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 13. U daljim primerima izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 14.
[0009] U nekim primerima izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 ili SEQ ID NO: 21.
[0010] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16. U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 17. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 18. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima amino kiselinska sekvenca data u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 19. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, gde LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 20. U sledećem prim eru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 21.
[0011] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 23. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 24. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 25.
[0012] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje se sastoji od dva laka lanca i dva teška lanca, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 ili SEQ ID NO: 21.
[0013] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, gde svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, gde svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 17. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 18. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 19. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, gde svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 20. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, gde svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 21.
[0014] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje se sastoji od dva laka lanca i dva teška lanca, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 23. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje se sastoji od dva laka lanca i dva teška lanca, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 24. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, koje se sastoji od dva laka lanca i dva teška lanca, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 25.
[0015] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu jedan od teških lanaca formira interlančanu disulfidnu vezu sa jednim od lakih lanaca, a drugi teški lanac formira interlančanu disulfidnu vezu sa drugim lakim lancem, i jedan od teških lanaca formira dve interlančane disulfidne veze sa drugim teškim lancem.
[0016] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo, pri čemu je antitelo glikozilovano.
[0017] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), koje sadrži laki lanac (LC) i teški lanac (HC), pri čemu laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca ( LCVR) i teški lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR), pri čemu LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 ili SEQ ID NO: 14.
[0018] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 12. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 13. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 13. ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 14.
[0019] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 ili SEQ ID NO: 21.
[0020] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 17. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 17. ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 18. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 19. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 20. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22 ID NO: 21.
[0021] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 23. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 24. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 25.
[0022] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), koje se sastoji od dva laka lanca i dva teška lanca, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, i svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 ili SEQ ID NO: 21.
[0023] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22 i svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 17. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 18. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 19. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, i svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 20. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 21.
[0024] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), koje se sastoji od dva laka lanca i dva teška lanca, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, i svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 23. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), koje sadrži dva laka lanca i dva teška lanca, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 24. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), koji se sastoji od dva laka lanca i dva teška lanca, pri čemu svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 25.
[0025] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu jedan od teških lanaca formira interlančanu disulfidnu vezu sa jednim od lakih lanaca, a drugi teški lanac formira interlančanu disulfidnu vezu sa drugim lakim lancem, a jedan od teških lanaca formira dve interlančane disulfidne veze sa drugim teškim lancem.
[0026] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), pri čemu je antitelo glikozilovano.
[0027] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje ćeliju sisara, koja sadrži molekul DNK koji sadrži polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 16 ili SEQ ID NO: 19, pri čemu je ćelija sposobna da eksprimira antitelo koje sadrži laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 16 ili SEQ ID NO: 19.
[0028] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje ćeliju sisara, koja sadrži molekul DNK koji sadrži polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 17 ili SEQ ID NO: 20, pri čemu je ćelija sposobna da eksprimira antitelo koje sadrži laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 17 ili SEQ ID NO: 20.
[0029] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje ćeliju sisara, koja sadrži molekul DNK koji sadrži polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 18 ili SEQ ID NO: 21, pri čemu je ćelija sposobna da eksprimira antitelo koje sadrži laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 18 ili SEQ ID NO: 21.
[0030] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za proizvodnju antitela, koji obuhvata laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 16 ili SEQ ID NO: 19, koji obuhvata kultivaciju ćelije sisara prema predmetnom pronalasku pod uslovima takvim da je antitelo eksprimirano, i rekuperaciju eksprimiranog antitela.
[0031] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za proizvodnju antitela, koji obuhvata laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i teški lanac koji ima sekvencu amino kiselina SEQ ID NO: 17 ili SEQ ID NO: 20, koji obuhvata kultivaciju ćelije sisara prema predmetnom pronalasku pod uslovima takvim da je antitelo eksprimirano, i rekuperaciju eksprimiranog antitela.
[0032] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za proizvodnju antitela, koji obuhvata laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 18 ili SEQ ID NO: 21, koji obuhvata kultivaciju ćelije sisara prema predmetnom pronalasku pod uslovima takvim da je antitelo eksprimirano, i rekuperaciju eksprimiranog antitela.
[0033] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo proizvedeno postupkom iz ovog pronalaska.
[0034] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži antitelo ovog pronalaska, i prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0035] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja kancera, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno, efikasne količine antitela iz ovog pronalaska. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja kancera, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno, efikasne količine antitela iz ovog pronalaska, pri čemu je kancer melanom, kancer pluća, kancer glave i vrata, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer bubrega, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika ili hepatocelularni karcinom.
[0036] U sledećem primeru izvođenja, ovi postupci obuhvataju primenu efikasne količine antitela iz ovog pronalaska u simultanoj, odvojenoj ili uzastopnoj kombinaciji sa jednim ili više antitumorskih agenasa. Neograničavajući primeri antitumorskih agenasa obuhvataju ramucirumab, necitumumab, olaratumab, galunisertib, abemaciklib, cisplatin, karboplatin, dakarbazin, lipozomalni doksorubicin, docetaksel, ciklofosfamid, i doksorubicin, navelbin, eribulin, paklitaksel, p paklitaksel čestice vezane za proteine za suspenziju za injekcije, iksabepilon, kapecitabin, FOLFOX (leukovorin, fluorouracil, i oksaliplatin), FOLFIRI (leukovorin, fluorouracil, i irinotekan), i cetuksimab.
[0037] U sledećem primeru izvođenja, ovi postupci obuhvataju primenu efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska u simultanoj, odvojenoj ili uzastopnoj kombinaciji sa jednim ili više imunoonkoloških agenasa. Neograničavajući primeri imunoonkoloških agenasa uključuju nivolumab, ipilimumab, pidilizumab, pembrolizumab, tremelimumab, urelumab, lirilumab, atezolizumab i durvalumab.
[0038] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo ovog pronalaska, za upotrebu u terapiji. U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo ovog pronalaska, za upotrebu u lečenju kancera. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo ovog pronalaska, za upotrebu u lečenju kancera, pri čemu je kancer melanom, kancer pluća, kancer glave i vrata, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer bubrega, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika ili hepatocelularni karcinom. U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo ovog pronalaska za upotrebu u istovremenoj, odvojenoj ili sekvencijalnoj kombinaciji sa jednim ili više antitumorskih agenasa. U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo ovog pronalaska za upotrebu u istovremenoj, odvojenoj ili sekvencijalnoj kombinaciji sa jednim ili više antitumorskih agenasa izabranih iz grupe koju čine ramucirumab, necitumumab, olaratumab, galunisertib, abemaciklib, cisplatin, karboplatin, dakarbazin, lipozomalni doksorubicin, docetaksel, ciklofosfamid i doksorubicin, navelbin, eribulin, paklitaksel, paklitaksel čestice vezane za proteine za suspenziju za injekcije, iksabepilon, kapecitabin, FOLFOX (leukovorin, fluorouracil i oksaliplatin), FOLFIRI (leukovorin, fluorouracil i irinotekan), i cetuksimab u lečenju kancera.
[0039] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo ovog pronalaska za upotrebu u simultanoj, odvojenoj ili uzastopnoj kombinaciji sa jednim ili više imunoonkoloških agenasa. U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje antitelo ovog pronalaska za upotrebu u istovremenoj, odvojenoj ili sekvencijalnoj kombinaciji sa jednim ili više imunoonkoloških agenasa izabranih iz grupe koju čine nivolumab, ipilimumab, pidilizumab, pembrolizumab, tremelimumab, urelumab, lirilumab, atezolizumab i durvalumab, u lečenju kancera.
[0040] U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu antitela iz ovog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje kancera. U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu antitela iz ovog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje kancera, pri čemu je kancer melanom, kancer pluća, kancer glave i vrata, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer bubrega, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika ili hepatocelularni karcinom.
[0041] U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu antitela iz ovog pronalaska u proizvodnji leka za lečenje kancera pri čemu se navedeni lek primenjuje istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa jednim ili više antitumorskih agenasa. U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu antitela iz ovog pronalaska u proizvodnji leka za lečenje kancera pri čemu se navedeni lek primenjuje istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa jednim ili više antitumorskih agenasa izabranim iz grupe koju čine ramucirumab, necitumumab, olaratumab, galunisertib, abemaciklib, cisplatin, karboplatin, dakarbazin, lipozomalni doksorubicin, docetaksel, ciklofosfamid i doksorubicin, navelbin, eribulin, paklitaksel, čestice paklitaksela vezane za proteine za suspenziju za injekcije, iksabepilon, kapecitabin, FOLFOKS (leukovorin, fluorouracil i oksaliplatin), FOLFIRI (leukovorin, fluorouracil i irinotekan) i cetuksimab.
[0042] Antitelo ovog pronalaska je konstruisani polipeptidni kompleks koji se ne pojavljuje u prirodi. Molekul DNK ovog pronalaska je molekul DNK koji se ne pojavljuje u prirodi koji sadrži polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu jednog od polipeptida u antitelu ovog pronalaska.
[0043] Antitelo ovog pronalaska je dizajnirano da ima konstruisane CDR-ove i da ima neke delove antitela (sve ili delove okvirnih, zglobne regione i konstantne regione) humanog porekla koji su identični ili suštinski identični (suštinski humani) sa okvirima i konstantnim regionima izvedenim iz humanih genomskih sekvenci. Potpuno humani okviri, zglobni regioni i konstantni regioni su sekvence humane klicine linije, kao i sekvence sa prirodnim somatskim mutacijama i one sa projektovanim mutacijama. Antitelo ovog pronalaska može da sadrži okvirne, zglobne ili konstantne regione izvedene iz potpuno humanog okvira, zglobnog ili konstantnog regiona koji u sebi sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija ili adicija. Dalje, antitelo ovog pronalaska je poželjno u suštini neimunogeno kod ljudi.
[0044] Antitelo ovog pronalaska je antitelo tipa IgG i ima "teške" lance i "lake" lance koji su unakrsno vezani preko intra- i interlančanih disulfidnih veza. Svaki teški lanac se sastoji od N-terminalnog HCVR i konstantnog regiona teškog lanca ("HCCR"). Svaki laki lanac se sastoji od LCVR i konstantnog regiona lakog lanca Kada se eksprimiraju u određenim biološkim sistemima, antitela koja imaju prirodne humane Fc sekvence su glikozilovana u Fc regionu. Tipično, glikozilacija se dešava u Fc regionu antitela na visoko konzervativnom mestu N-glikozilacije. N-glikani se obično vezuju za asparagin. Antitela mogu biti glikozilovana i na drugim pozicijama.
[0045] Opciono, antitelo ovog pronalaska sadrži deo Fc koji je izveden iz humanog IgG4Fc regiona zbog smanjene sposobnosti da angažuje inflamatorne mehanizme posredovane Fc receptorom ili da aktivira komplement što dovodi do smanjene efektorske funkcije.
[0046] Određena antitela iz ovog pronalaska sadrže IgG4-Fc deo koji ima mutaciju serina u prolin na poziciji 228. Dalje, određena antitela ovog pronalaska sadrže IgG4-PAA Fc deo. IgG4-PAA Fc deo ima mutaciju serina u prolin na poziciji 228, mutaciju fenilalanina u alanin na poziciji 234 i mutaciju leucina u alanin na poziciji 235. S228P mutacija je mutacija zgloba koja sprečava formiranje pola antitela (fenomen dinamičke razmena polumolekula u IgG4antitela). Mutacije F234A i L235A dodatno smanjuju efektorsku funkciju ionako niskog humanog IgG4izotipa. Dalje, određena antitela iz ovog pronalaska sadrže IgG4-PAA Fc deo sa C-terminalnim lizinom uklonjenim (des-Lis) iz teškog lanca.
[0047] HCVR i LCVR regioni se mogu dalje podeliti na regione hiper-varijabilnosti, nazvane regionima koji određuju komplementarnost („CDRs“), ispresecane regionima koji su više konzervativni, nazvanim regionima okvira („FR“). Svaki HCVR i LCVR se sastoji od tri CDR-a i četiri FR-a, raspoređenih od amino-terminusa do karboksi-terminusa u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Ovde se tri CDR-a teškog lanca nazivaju "HCDR1, HCDR2 i HCDR3", a tri CDR-a lakog lanca se nazivaju "LCDR1, LCDR2 i LCDR3". CDR-ovi sadrže većinu ostataka koji formiraju specifične interakcije sa antigenom. Trenutno postoje tri sistema dodele CDR za antitela koja se koriste za razgraničenje sekvence. Kabat CDR definicija (Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) se zasniva na varijabilnosti sekvence antitela. Definicija Chothia CDR (Chothia et al., "Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987); Al-Lazikani et al., "Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997)) se zasniva na trodimenzionalnim strukturama antitela i topologijama CDR petlji. Chothia CDR definicije su identične definicijama Kabat CDR sa izuzetkom HCDR1 i HCDR2. North definicija CDR-a (North et al., "A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations", Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011)) zasniva se na grupisanju propagacije afiniteta sa velikim brojem kristalnih struktura. Za potrebe ovog pronalaska, koriste se North definicije CDR-a.
[0048] Izolovana DNK koja kodira HCVR region može se konvertovati u gen teškog lanca pune dužine operativnim povezivanjem DNK koja kodira HCVR sa drugim molekulom DNK koji kodira konstantne regione teškog lanca. Sekvence humanih, kao i drugih gena konstantnog regiona teškog lanca sisara su poznate u tehnici. Fragmenti DNK koji obuhvataju ove regione mogu se dobiti, na primer, standardnom PCR amplifikacijom.
[0049] Izolovana DNK koja kodira LCVR region može se konvertovati u gen lakog lanca pune dužine operativnim povezivanjem DNK koja kodira LCVR sa drugim molekulom DNK koji kodira konstantni region lakog lanca. Sekvence gena konstantnog regiona lakog lanca kod ljudi, kao i drugih sisara, poznate su u tehnici. Fragmenti DNK koji obuhvataju ove regione mogu se dobiti standardnom PCR amplifikacijom. Konstantni region lakog lanca može biti kapa ili lambda konstantni region.
[0050] Polinukleotidi ovog pronalaska će biti eksprimirani u ćeliji domaćinu nakon što sekvence budu operativno povezane sa sekvencom za kontrolu ekspresije. Ekspresioni vektori se tipično mogu replicirati u organizmima domaćinima ili kao epizomi ili kao sastavni deo hromozomske DNK domaćina. Uobičajeno, ekspresioni vektori će sadržati selekcione markere, npr., tetraciklin, neomicin i dihidrofolat reduktazu, da bi se omogućilo otkrivanje onih ćelija transformisanih sa željenim DNK sekvencama.
[0051] Antitelo ovog pronalaska može se lako proizvesti u ćelijama sisara kao što su CHO, NS0 HEK293 ili COS ćelije. Ćelije domaćini su kultivisane korišćenjem tehnika koje su dobro poznate u tehnici.
[0052] Vektori koji sadrže polinukleotidne sekvence od interesa (npr. polinukleotide koji kodiraju polipeptide antitela i sekvence za kontrolu ekspresije) mogu se preneti u ćeliju domaćina dobro poznatim postupcima, koje variraju u zavisnosti od tipa ćelijskog domaćina.
[0053] Mogu se koristiti različiti postupci prečišćavanja proteina i takvi postupci su poznati u tehnici i opisani, na primer, u Deutscher, Methods in Enzymology 182: 83-89 (1990) and Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Edition, Springer, NY (1994).
[0054] U drugom aspektu ovog pronalaska, antitelo, ili nukleinske kiseline koje ga kodiraju, obezbeđeno je u izolovanom obliku. Kako se ovde koristi, termin "izolovan" se odnosi na protein, peptid ili nukleinsku kiselinu koja je slobodna ili suštinski slobodna od bilo koje druge makromolekularne vrste koja se nalazi u ćelijskom okruženju. "U suštini slobodan" kako se ovde koristi znači da protein, peptid ili nukleinska kiselina od interesa sadrži više od 80% (na molarnoj osnovi) prisutnih makromolekularnih vrsta, poželjno više od 90%, a poželjnije više od 95%.
[0055] Antitelo ovog pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, mogu se davati parenteralnim putevima (npr. subkutano i intravenski). Antitelo iz ovog pronalaska može se davati pacijentu samo sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili ekscipijentima u jednoj ili višestrukim dozama. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti pripremljene postupcima dobro poznatim u tehnici (npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (1995), A. Gennaro et al., Mack Publishing Co.) i sadrže antitelo, kao što je ovde otkriveno, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
[0056] Izraz "lečenje" (ili "tretiranje" ili "tretman") odnosi se na usporavanje, prekidanje, zaustavljanje, ublažavanje, zaustavljanje, smanjenje ili reverziju progresije ili težine postojećeg simptoma, poremećaja, stanja ili bolesti.
[0057] "Vezuje" kako se ovde koristi u vezi sa afinitetom antitela za humani PD-1 treba da znači, osim ako nije drugačije naznačeno, KDmanje od oko 1 k 10-6 M, poželjno, manje od oko 1 k 10-9 M kao što je određeno uobičajenim postupcima poznatim u tehnici, uključujući korišćenje biosenzora površinske plazmonske rezonance (SPR) na 37°C u suštini kako je opisano ovde.
[0058] Za potrebe ovog otkrića, izraz "visoki afinitet" odnosi se na KDmanje od oko 150 pM za humani PD-1 kako je određeno MSD ili SPR. KDvrednosti se utvrđuju kinetikom vezivanja kao što je opisano u odeljku "Kinetika vezivanja i afinitet" u odeljku Testovi.
[0059] "Efektivna količina" označava količinu antitela ovog pronalaska ili farmaceutske kompozicije koja sadrži antitelo ovog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor ili željeni terapeutski efekat na tkivo, sistem, životinju, sisara ili čoveka koji traži istraživač, lekar ili drugi kliničar. Efikasna količina antitela može da varira u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost, pol i težina pojedinca, kao i sposobnost antitela da izazove željeni odgovor kod pojedinca. Efikasna količina je takođe ona u kojoj je svaki toksični ili štetan efekat antitela nadjačan terapeutski korisnim efektima.
[0060] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neograničavajućim primerom.
Primer 1: Ekspresija i prečišćavanje antitela
[0061] Polipeptidi varijabilnih regiona teškog i lakog lanca, kompletne aminokiselinske sekvence teškog i lakog lanca antitela A - antitela I, i nukleotidne sekvence koje ih kodiraju, navedeni su ispod u odeljku pod naslovom „Aminokiseline i nukleotidne sekvence." Pored toga, SEQ ID NOs za laki lanac, teški lanac, varijabilni region lakog lanca i varijabilni region teškog lanca Antitela A - Antitela I prikazani su u Tabeli 1.
[0062] Antitela ovog pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na, antitelo A - antitelo I mogu se napraviti i prečistiti u suštini na sledeći način. Odgovarajuća ćelija domaćin, kao što je HEK 293 ili CHO, može biti ili prolazno ili stabilno transfektovana ekspresionim sistemom za izlučivanje antitela korišćenjem optimalnog unapred određenog odnosa HC:LC vektora ili jednog sistema vektora koji kodira i HC i LC. Prečišćeni medijum, u koji se izlučuje antitelo, može se prečistiti korišćenjem bilo koje od mnogih često korišćenih tehnika. Na primer, medijum se može prikladno primeniti na kolonu MabSelect (GE Healthcare) ili KappaSelect kolonu (GE Healthcare) za Fab fragment, koji je uravnotežen sa kompatibilnim puferom, kao što je fiziološki rastvor fosfatnog pufera (pH 7,4). Kolona se može isprati da bi se uklonile nespecifične vezujuće komponente. Vezano antitelo može da se eluira, na primer, pH gradijentom (kao što je 20 mM Tris pufer pH 7 do 10 mM natrijum citratni pufer pH 3,0, ili fosfatni pufer fiziološki rastvor pH 7,4 do 100 mM glicin pufer pH 3,0). Frakcije antitela se mogu detektovati, kao što je sa SDS-PAGE, a zatim se mogu sakupiti. Dalje prečišćavanje je opciono, u zavisnosti od nameravane upotrebe. Antitelo može biti koncentrovano i/ili sterilno filtrirano korišćenjem uobičajenih tehnika. Rastvorljivi agregat i multimeri mogu se efikasno ukloniti uobičajenim tehnikama, uključujući ekskluzionu, sa hidrofobnom interakcijom, jonoizmenjivačku, multimodalnu ili hidroksiapatitnu hromatografiju. Čistoća antitela nakon ovih koraka hromatografije je veća od 95%. Proizvod se može odmah zamrznuti na -70°C ili se može liofilizirati.
Tabela 1: SEQ ID NO
Testovi
In vivo aktivnost - WINN test
[0063] Antitela iz ovog pronalaska se mogu meritiu odnosu na in vivo imunomodulatornu aktivnost sa Winn analizom. U Winn testu, ćelije humanog tumora i humane imune ćelije (alogene) se ubrizgavaju zajedno u imunodeficijentnog miša, a zatim sledi doziranje imunomodulatornog sredstva. Zapremina tumora se meri da bi se odredio efekat agensa u testu.
[0064] Povećanje imunog odgovora na alo-antigene antitelima iz ovog pronalaska može se testirati na modelu ksenotransplantata NCI-H292 humanog NSCLC. Dana 0, NSG miševi iz Jackson Laboratories (7 nedelja starosti, ženke, u grupama od 8-10 miševa) su implantirani u bok subkutano sa bilo 2x10<6>H292 ćelija, ili mešavinom 2x10<6>H292 ćelija i 1x10<6>humanih PBMC u HBSS (0.2 ml ukupne zapremine). Počevši od 1. dana, miševi su tretirani i.p. injekcijom humanog IgG od 10 mg/kg, jednom nedeljno. Stanje i ponašanje životinja, uključujući doterivanje i kretanje, prate se najmanje dva puta nedeljno. Telesna težina i zapremina tumora se mere dva puta nedeljno.
[0065] U eksperimentima izvedenim u suštini kao što je opisano u ovom testu, antitelo A ili antitelo D dozirano u dozi od 10 mg/kg, qw, ip, dobro se tolerišu i bezbedno su što je pokazano telesnom težinom i kliničkim zapažanjima. Rast tumora i rezultati T/C% su prikazani u Tabeli 2.
Tumori kod miševa koji su istovremeno implantirani sa NCI-H292 i PBMC i kojima su dozirani sa antitelom A ili antitelom D u dozi od 10 mg/kg qw, rasli su značajno sporije i regresirali tokom vremena. Pod ovim uslovima, i antitelo A i antitelo D posreduju u preferencijalnoj poboljšanoj aloreaktivnosti u poređenju sa nivolumabom i pembrolizumabom.
Tabela 2: WINN test
Kinetika i afinitet vezivanja
[0066] Kinetika i konstanta disocijacije ravnoteže (KD) za humani PD-1 je određen za antitela ovog pronalaska korišćenjem postupaka analize MSD, površinske plazmonske rezonance (Biacore) i interferometrije bio-sloja (ForteBio).
[0067] Kako se ovde koristi, nivolumab je humano IgG4 PD-1 antitelo koje aplikanti prolazno eksprimiraju u 293 HEK ćelije koje koristi sekvence teškog i lakog lanca iz Predloženog INN: Lista 107 (CAS #946414-94-4). Kako se ovde koristi, pembrolizumab je humano IgG4 PD-1 antitelo koje aplikanti prolazno eksprimiraju u 293 HEK ćelije koje koristi sekvence teškog i lakog lanca iz predloženog INN-a: Lista 72.
MSD test
[0068] Merenja ravnotežnog afiniteta se vrše kao što je prethodno opisano (Estep, P., et al., MAbs, 2013. 5(2): pp.270-8). Ravnotežne titracije rastvora (SET) se izvode u PBS 0,1% IgG-Free BSA (PBSF) gde se antigen (b-PD-1 monomer) održava konstantnim na 10-100 pM i inkubira sa 3- do 5-strukim serijskim razblaženjima Fab ili mAbs počevši od 5-100 nM (eksperimentalno stanje zavisi od uzorka). Antitela razblažena na 20 nM u PBS-u su obložena na standardne MSD-ECL ploče za vezivanje preko noći na 4°C ili na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ploče se blokiraju sa BSA tokom 30 minuta uz šejkiranje na 700 o/min. Ploče su zatim isprane 3k puferom za ispiranje (PBSF 0,05% Tveen 20). SET uzorci se nanose i inkubiraju na pločama 150 sekundi uz mućkanje na 700 o/min, nakon čega sledi jedno pranje. Antigen uhvaćen na ploči je detektovan sa 250 ng/mL streptavidina obeleženog sulfotagom u PBSF inkubacijom na ploči tokom 3 min. Ploče su isprane tri puta puferom za ispiranje, a zatim su očitane na instrumentu MSD Sector Imager 2400 koristeći 1x Read Buffer T sa surfaktantom. Procenat slobodnog antigena je prikazan kao funkcija titriranih antitela u Prism i fitovana u kvadratnu jednačinu da bi se izdvojio KD. Da bi se poboljšala propusnost, roboti za rukovanje tečnostima se koriste tokom MSD-SET eksperimenata, uključujući i pripremu SET uzoraka.
[0069] U eksperimentima izvedenim u suštini kao što je opisano u ovom testu, antitela D i G u IgG1 formatu i eksprimirana u kvascu, vezuju humani PD-1 sa KDod 12 pM i 14 pM respektivno. Pembrolizumab i nivolumab, oba u IgG1 formatu, vezuju PD-1 sa KDod 130 pM i 640 pM respektivno. Merenja aviditeta za antitela D i G daju KDod približno 0,9 pM i 1 pM respektivno. Pembrolizumab i nivolumab vezuju humani PD-1 sa KDod približno 3 pM i 5 pM respektivno.
Tabela 3: Vezivanje antitela pronalaska pomoću MSD-a u IgG1 formatu
Interferometrija na bio-sloju
[0070] ForteBio merenja afiniteta se generalno vrše kao što je prethodno opisano (Estep, P., et al., High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning. MAbs, 2013. 5(2): p. 270-8). Ukratko, ForteBio merenja afiniteta se vrše učitavanjem IgG on-linena AHK senzore. Senzori se uravnotežuju van off-line u puferu za analizu 30 minuta, a zatim se prate on-line 60 sekundi za uspostavljanje osnovne linije. Senzori sa napunjenim IgG su izloženi 100 nM antigena tokom 5 minuta, a zatim se prenose u pufer za analizu na 5 minuta radi merenja strope disocijacije. Kinetika se analizira korišćenjem modela vezivanja 1:1.
Tabela 4: Vezivanje antitela prema pronalasku interferometrijom bio-sloja
[0071] U eksperimentima izvedenim u suštini kako je opisano u ovom testu, antitela D i G vezuju humani PD-1_Fc sa KDpribližno tri puta do četiri puta niže od nivolumaba i pembrolizumaba kada je PD-1_Fc bio na vrhu senzora. Kada je antitelo bilo na vrhu senzora, antitela D i G vezuju humani PD-1_Fc sa KDpribližno četiri do šest puta niže od nivolumaba i pembrolizumaba. Antitela D i G vezuju cynoPD-1_Fc sa sličnim KDna nivolumab i pembrolizumab.
Rezonanca površinskog plazmona (SPR)
[0072] Imobilizacija humanog PD-1-Fc (R&D Sistems) kao liganda na površini senzorskog čipa se izvodi na 25°C. Antitela iz ovog pronalaska se koriste kao analit i injektiraju se preko površine humani PD-1-Fc imobilisanog senzorskog čipa. Svi analiti uzorka su izvedeni u trostrukim serijama razblaženja od njihove početne koncentracije (90 nM), 8 ukupnih razblaženja sa jednim duplikatom srednje koncentracije i nula. Analiza se vrši na 37°C. Vreme kontakta za svaki uzorak je 180 sekundi pri 30 µl/min. Vreme disocijacije: 300 sekundi za 5 nižih koncentracija i 1200 (Fab), ili 2400 (T=0) ili 3000 (4 nedelje 4°C, 25°C, 40°C) sekundi za 3 veće koncentracije. Imobilizovana površina se regeneriše 6-8 sekundi sa 0,4% SDS pri 30 µl/min, a zatim se stabilizuje 5 sekundi. Kinetika vezivanja je analizirana korišćenjem Biacore T200 Evaluation softvera (verzija 3.0). Podaci se odnose na praznu protočnu ćeliju, a podaci su fitovani na model vezivanja 1:1.
[0073] U eksperimentima izvedenim u suštini kako je opisano u ovom testu, antitelo D se vezuje za KDna humani PD-1 od 102 pM, nivolumab sa KDod 246 pM, i pembrolizumab sa KDod 181 pm. Kao što je prikazano u tabeli 6, antitelo D je zadržalo vezujuću aktivnost 4 nedelje pod uslovima povišene temperature.
Tabela 5: Vezivanje SPR antitela D u produženim vremenima i temperaturama
Elisa blokiranje humanog PD-1 do PD-L1 i PD-L2.
[0074] Za test blokiranja receptora-liganda, različite količine (anti-PD-1 antitela ili kontrolni IgG su pomešane sa fiksnom količinom biotinilovanog PD-1-Fc fuzionog proteina (100 ng/mL) i inkubirane na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša se prenosi na ploče sa 96 bunarčića prethodno obložene sa PD-L1-Fc (100 ng/bunarčiću) ili PD-L2-Fc (100 ng/ bunarčiću), a zatim se inkubira na sobnoj temperaturi još 1 sat. Ploče su isprane i dodat je streptavidinski HRP konjugat. Ploče se očitavaju pri apsorbanciji na 450 nm. IC50 predstavlja koncentraciju antitela koja je potrebna za 50% inhibiciju vezivanja PD-1 za PD-L1 ili vezivanja za PD-L2.
[0075] U eksperimentima izvedenim u suštini kako je opisano, antitelo D blokira interakciju PD-1 sa PD-L1 sa IC50 od 0,30 nM i interakciju PD-1 sa PD-L2 sa IC50 od 0,34 nM.
Tabela 6: Elisa blokirajući test humanog PD-1
Vezivanje za humani PD-1 na CHO ćelijama
[0076] Vezivanje antitela iz ovog pronalaska za humani PD-1 može se meriti u testu protočne citometrije.
[0077] CHO ćelije (0,2 x 10<6>) se inkubiraju sa antitelom od 200 nM titriranim 19x faktorom 2 do najniže koncentracije od 3,185 pM tokom 30 minuta u PBS 1% BSA na ledu. Ćelije su zatim isprane 3x i inkubirane sa sekundarnim antitelom (obeleženo PE, u konačnoj koncentraciji od 5 µg/ml) u PBS 1% BSA tokom 30 minuta na ledu (zaštićeno od svetlosti). Ćelije su isprane 3x i analizirane pomoću protočne citometrije. Protočna citometrija se izvodi na sistemu Accuri C6 (BD Biosciences), a MFI se izračunavaju na softveru C6. EC50 se izračunavaju na softveru Graphpad.
[0078] U eksperimentima izvedenim u suštini kao što je opisano u ovom testu, antitelo G vezuje PD-1 na način koji zavisi od doze, sa vrednošću EC50 (n=1) od 1,756 nM, a pembrolizumab vezuje PD-1 sa vrednošću EC50 (n=1) od 1.429 nM. Antitelo D vezuje PD-1 na način koji zavisi od doze, sa vrednošću EC50 (n=1) od 0,9784 nM, pembrolizumabom sa vrednošću EC50 (n=1) od 0,9510 nM i nivolumabom sa vrednošću EC50 (n=1 ) od 0,9675 nM. Antitelo D i antitelo G vezuju se sa sličnim EC50 za humani PD-1 kao nivolumab i pembrolizumab pod ovim uslovima.
Blokiranje humanog PD-1 za PD-L2 u CHO ćelijama.
[0079] Sposobnost antitela iz ovog pronalaska da blokira vezivanje humanog PD-1 za PD-L1 i PD-L2 može se meriti protočnom citometrijom.
[0080] CHO ćelije (0,2 x 10<6>) se inkubiraju sa eksperimentalnim antitelom 100 nM tokom 30 minuta u PBS 1% BSA na ledu. Ćelije su zatim isprane 3X i inkubirane sa PD-L2 povezanim sa NHS-FIuoresceinom (Promega) u PBS 1% BSA tokom 30 minuta na ledu (zaštićeno od svetlosti). Ćelije su isprane 3x i analizirane pomoću protočne citometrije. Protočna citometrija se izvodi na Accuri C6 sistemu (BD Biosciences), a srednji intenzitet fluorescencije (MFI) se izračunava na C6 softveru.
[0081] U eksperimentima izvedenim u suštini kako je opisano u ovom testu, antitelo D i G u IgG1 formatu, eksprimirano u kvascu, blokiralo je vezivanje humanog PD-L2-FITC, što je rezultiralo MFI od 24,697,7 odnosno 31,390,5 u poređenju sa kontrolnim IgG što je rezultiralo MFI od 182.959,1. Pembrolizumab i nivolumab su doveli do manjeg blokiranja vezivanja PD-L2 za PD-1 od antitela D i G sa MFI od 46,245.9 odnosno 54,509.8.
Sto 7: Blokiranje humanog PD-1 na CHO ćelijama
Reakcija mešovitih limfocita
[0082] Blokiranje PD-1 signala antitelima iz ovog pronalaska može se proceniti merenjem oslobađanja inhibitornih signala tokom aktivacije T ćelija. Očekuje se da će se nivoi određenih citokina, kao što je IL-2, povećati ako se proliferacija T ćelija promoviše tretmanom sa antitelima iz ovog pronalaska.
[0083] 2 x 10<6>PBMC se postavljaju po bunarčiću u pločicu za kulturu tkiva sa 6 bunarčića ili T25 bocu za kulturu tkiva u kompletnom medijumu T ćelija. Ćelije se inkubiraju 2-3 sata, da bi se omogućila adhezija monocita. Ako je adhezija nedovoljna, koristi se medijum bez seruma. Nevezane ćelije se uklanjaju blagim mešanjem bočice sa svežim medijumom 3X.
[0084] Nezreli mijeloidni DC se stvaraju kultivisanjem monocita (1 k 10<6>ćelija/ml) iz PBMC u medijumu Ks-VIVO 15 koji sadrži 1% AB seruma, 10 mM HEPES, 50 µM β-Me, IL-4 (1000 U/ml) i GM-CSF (1000 U/ml) ili 25 -50 ng/ml svakog. Posle 2 dana dodaje se svež medijum sa dodatkom IL-4 i GM-CSF. Petog dana ćelije se ili zamrzavaju ili se sazrevanje indukuje dodavanjem stimulacionog koktela koji sadrži rTNFa (1000U/ml), IL-1b (5 ng/ml), IL-6 (10 ng/ml) i 1 µM PGE2tokom 2 dana pri gustini ćelija 3 x 10<5>ćelije/ml.
[0085] Izolacija T ćelija se vrši prema uputstvima proizvođača u kompletu za izolaciju CD4+ T ćelija Untouched (Invitrogen). Za uklanjanje neželjenih magnetnih perli (KIAGEN) koristi se magnet opremljen nosačem za epruvete od 1.5 ml.
[0086] 100,000-200.000 izolovanih T ćelija se meša sa 10.000-20.000 alogenih moDC u ukupnoj zapremini od 200 µl u pločama sa okruglim dnom za kulturu tkiva sa 96 bunarčića tokom 4-5 dana na 37°C. T ćelije su stimulisane korišćenjem anti-CD3/CD28 DinaBeads u odnosu 3:1 (ćelije:perlice) kao pozitivna kontrola; perlice se pripremaju prema uputstvima proizvođača. Test antitela se dodaju na početku MLR i inkubiraju tokom perioda kulture.
[0087] Detekcija IL-2 i IFN-γ se vrši prema uputstvima proizvođača (eBioscience). OD merenja se određuju na Multiskan FC sistemu (Thermo).
[0088] U eksperimentima izvedenim u suštini kao što je opisano u ovom testu, antitelo D pri svakoj koncentraciji povećava IL-2 više od nivolumaba i pembrolizumaba. Antitela D i G su dovela do uporedivog povećanja IFN-γ kao nivolumab i pembrolizumab.
Tabela 8: Promena u umnošku sekrecije IL-2 u odnosu na kontrolu IgG
Tabela 9: Promena u umnošku sekrecije IFN-γ u odnosu na kontrolu IgG
Sekvence aminokiselina i nukleotida [0089]
SEQ ID NO: 13 (HCVR antitela D, E i F)
SEQ ID NO: 18 (HC antitela G - S228P IgG4)
SEQ ID NO: 21 (HC antitela H - PAA IgG4 des-Lis)
SEQ ID NO: 25 (HC antitela I - VK1-12 IgG4)
SEQ ID NO: 28 (DNK HC antitela G - S228P IgG4)
SEQ ID NO: 29 (DNK HC antitela E - PAA IgG4 des-Lis)
SEQ ID NO: 30 (DNK LC antitela A - antitela I)

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Antitelo koje vezuje humani PD-1 (SEQ ID NO: 1), koje sadrži laki lanac (LC) i teški lanac (HC), pri čemu laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (LCVR), a teški lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR), naznačeno time da:
(1) LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 12; ili
(2) LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 13; ili
(3) LCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 15, a HCVR ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 14.
2. Antitelo prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 ili SEQ ID NO: 21.
3. Antitelo prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da:
(1) LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16; ili
(2) LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 17; ili
(3) LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 18; ili
(4) LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 19; ili
(5) LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 20; ili
(6) LC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a HC ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 21.
4. Antitelo prema patentnom zahtevu 2, koje sadrži dva laka lanca i dva teška lanca, naznačeno time da svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 ili SEQ ID NO: 21.
5. Antitelo prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time da:
(1) svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 16; ili
(2) svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima sekvencu amino kiseline datu u SEQ ID NO: 17; ili
(3) svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima sekvencu amino kiseline datu u SEQ ID NO: 18; ili
(4) svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima sekvencu amino kiseline datu u SEQ ID NO: 19; ili
(5) svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima sekvencu amino kiseline datu u SEQ ID NO: 20; ili
(6) svaki laki lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 22, a svaki teški lanac ima aminokiselinsku sekvencu datu u SEQ ID NO: 21.
6. Antitelo prema patentnom zahtevu 4 ili 5, naznačeno time da jedan od teških lanaca formira interlančanu disulfidnu vezu sa jednim od lakih lanaca, a drugi teški lanac formira interlančanu disulfidnu vezu sa drugim lakim lancem, a jedan od teških lanaca formiraa dve interlančane disulfidne veze sa drugim teškim lancem.
7. Antitelo prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time da je antitelo glikozilovano.
8. Ćelija sisara koja sadrži molekul DNK koji sadrži polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i polinukleotidnu sekvencu koja kodira polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 17 ili SEQ ID NO: 20 naznačeno time da je ćelija sposobna da eksprimira antitelo koje sadrži laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 17 ili SEQ ID NO: 20.
9. Postupak za proizvodnju antitela koji sadrži laki lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i teški lanac koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 17 ili SEQ ID NO: 20, koji sadrži kultivaciju ćelije sisara prema Zahtevu 8 pod uslovima takvim da je antitelo eksprimirano, i rekuperaciju eksprimiranog antitela.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži antitelo prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7 i prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
11. Antitelo prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7 za upotrebu u terapiji, poželjno za upotrebu u lečenju kancera, poželjnije, gde je kancer melanom, kancer pluća, kancer glave i vrata, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer bubrega, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika ili hepatocelularni karcinom.
12. Antitelo prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7 za upotrebu u simultanoj, odvojenoj ili sekvencijalnoj kombinaciji sa jednim ili više antitumorskih agenasa, u lečenju kancera, poželjno, naznačeno time da je kancer melanom, kancer pluća, kancer glave i vrata, kolorektalni karcinom, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer bubrega, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika ili hepatocelularni karcinom.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220077A 2015-08-10 2016-08-09 Pd-1 antitela RS62897B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/086494 WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2015-08-10 Pd-1 antibodies
PCT/CN2016/094122 WO2017025016A1 (en) 2015-08-10 2016-08-09 Pd-1 antibodies
EP16834640.1A EP3334824B1 (en) 2015-08-10 2016-08-09 Pd-1 antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62897B1 true RS62897B1 (sr) 2022-03-31

Family

ID=57982889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220077A RS62897B1 (sr) 2015-08-10 2016-08-09 Pd-1 antitela

Country Status (27)

Country Link
US (1) US10316089B2 (sr)
EP (1) EP3334824B1 (sr)
JP (1) JP6513296B2 (sr)
KR (1) KR102132100B1 (sr)
CN (2) CN110003339B (sr)
AR (1) AR105489A1 (sr)
AU (1) AU2016307002B2 (sr)
BR (1) BR112018002274B1 (sr)
CA (1) CA2990492C (sr)
CY (1) CY1124955T1 (sr)
DK (1) DK3334824T3 (sr)
ES (1) ES2904586T3 (sr)
HK (1) HK1255195B (sr)
HR (1) HRP20220111T1 (sr)
HU (1) HUE058273T2 (sr)
IL (1) IL256844B (sr)
LT (1) LT3334824T (sr)
MX (1) MX365390B (sr)
MY (1) MY199019A (sr)
NZ (1) NZ738979A (sr)
PL (1) PL3334824T3 (sr)
PT (1) PT3334824T (sr)
RS (1) RS62897B1 (sr)
RU (1) RU2686612C1 (sr)
SI (1) SI3334824T1 (sr)
TW (1) TWI674275B (sr)
WO (2) WO2017024465A1 (sr)

Families Citing this family (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
BR112017001385B1 (pt) 2014-07-22 2023-12-05 Cb Therapeutics, Inc. Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo que liga a pd-1, uso deste, composição, polinucleotídeo isolado e vetor de expressão
KR102476226B1 (ko) 2014-08-05 2022-12-12 아폴로믹스 인코포레이티드 항-pd-l1 항체
MX383464B (es) 2015-07-13 2025-03-14 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pd-1, anticuerpos anti-pd-1 activables, y métodos de uso de los mismos.
AU2016317915B2 (en) 2015-09-01 2021-02-18 Agenus Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof
BR112018006237A2 (pt) 2015-09-29 2018-10-09 Celgene Corp proteínas de ligação a pd-1 e métodos de uso das mesmas
PE20181326A1 (es) 2015-11-03 2018-08-20 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
RU2769282C2 (ru) 2016-06-20 2022-03-30 Кимаб Лимитед Анти-PD-L1 и IL-2 цитокины
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
WO2018027524A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibody formulation
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
JP2019534859A (ja) 2016-09-19 2019-12-05 セルジーン コーポレイション Ｐｄ−１結合タンパク質を使用して白斑を治療する方法
MX2019002867A (es) 2016-09-19 2019-11-12 Celgene Corp Metodos de tratamiento de trastornos inmunologicos usando proteinas de union a pd-1.
BR112018013653B1 (pt) * 2016-10-15 2020-12-15 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd Anticorpos anti-pd-1, processo para produção do mesmo e uso dos anticorpos
JP7258747B2 (ja) 2016-10-28 2023-04-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｐｄ－１抗体を用いた尿路上皮癌の処置方法
MY200695A (en) 2016-11-03 2024-01-11 Bristol Myers Squibb Co Activatable anti-ctla-4 antibodies and uses thereof
CN110300599B (zh) 2016-12-07 2024-07-02 艾吉纳斯公司 抗体和其使用方法
JOP20190133A1 (ar) 2016-12-08 2019-06-02 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd أجسام مضادة لـ Tim-3 لمزجها بأجسام مضادة لـ PD-1
JP7275030B2 (ja) 2017-01-20 2023-05-17 タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー， リミテッド 抗ｐｄ－１抗体およびその使用
US11555038B2 (en) 2017-01-25 2023-01-17 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
TW202428301A (zh) 2017-02-28 2024-07-16 法商賽諾菲公司 治療性rna
EP3601355A1 (en) 2017-03-31 2020-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
JP2020522495A (ja) 2017-05-30 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｌａｇ−３抗体、ｐｄ−１経路阻害剤および免疫療法剤の組み合わせを含む組成物
ES2965352T3 (es) 2017-05-30 2024-04-12 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores positivos a gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3)
CN110678200B (zh) 2017-05-30 2024-05-17 百时美施贵宝公司 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物
KR20240149982A (ko) 2017-06-01 2024-10-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 종양을 치료하는 방법
EP3645569A4 (en) * 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
AR112603A1 (es) 2017-07-10 2019-11-20 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control
US11344543B2 (en) 2017-07-14 2022-05-31 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
US11512134B2 (en) 2017-08-01 2022-11-29 Eli Lilly And Company Anti-CD137 antibodies
CA3071383C (en) 2017-08-01 2022-04-12 Eli Lilly And Company Anti-cd137 antibodies
SG11202000198QA (en) 2017-08-04 2020-02-27 Genmab As Binding agents binding to pd-l1 and cd137 and use thereof
US11351163B2 (en) 2017-09-29 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
CN111247169A (zh) 2017-10-15 2020-06-05 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
WO2019090330A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
EP3740506A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
EP3743076A1 (en) 2018-01-22 2020-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
CA3096287A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
WO2019153200A1 (zh) * 2018-02-08 2019-08-15 北京韩美药品有限公司 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备
TWI841554B (zh) 2018-03-21 2024-05-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
JP7059388B2 (ja) 2018-03-23 2022-04-25 イーライ リリー アンド カンパニー 抗ｐｄ－ｌ１抗体との組み合わせのための抗ｃｄ１３７抗体
EP3768715A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
US20210054089A1 (en) 2018-03-23 2021-02-25 Eli Lilly And Company Anti-cd137 antibodies for combination with anti-pd-1 antibodies
KR20200139724A (ko) 2018-03-30 2020-12-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
US12227561B2 (en) 2018-04-02 2025-02-18 Alamab Therapeutics, Inc. Connexin 43 antibodies and use thereof
EP3774903A1 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
PE20210160A1 (es) 2018-04-25 2021-01-26 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de nlrp3
TW202506732A (zh) 2018-05-07 2025-02-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗ｐｄ－１抗體與抗組織因子抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
UA129352C2 (uk) 2018-05-07 2025-03-26 Генмаб А/С Способи лікування раку за допомогою комбінації антитіла до pd-1 і кон'югата антитіла до тканинного фактора та лікарського засобу
CN112236455B (zh) 2018-05-17 2023-05-16 南京维立志博生物科技有限公司 结合pd-1的抗体及其用途
US12448448B2 (en) 2018-06-20 2025-10-21 Incyte Corporation Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
JP7455806B2 (ja) * 2018-07-18 2024-03-26 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド キノリン誘導体と抗体による薬物の組み合わせ
US12258407B2 (en) 2018-07-19 2025-03-25 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Anti-PD-1 antibodies, dosages and uses thereof
JP7090204B2 (ja) * 2018-07-19 2022-06-23 イーライ リリー アンド カンパニー 免疫チェックポイントを標的とする二重特異性抗体
WO2020020281A1 (zh) 2018-07-25 2020-01-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗tigit抗体及其用途
CN112739371A (zh) 2018-07-26 2021-04-30 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的lag-3组合疗法
ES2974964T3 (es) 2018-08-16 2024-07-02 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de NLRP3 derivados de imidazo[4,5-c]quinolina
WO2020037094A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
WO2020037091A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
CA3098930A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Novel interleukin-2 and use thereof
EP3854805A4 (en) 2018-09-21 2022-08-24 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. NOVEL INTERLEUKIN 2 AND ITS USE
CN111253486B (zh) * 2018-09-27 2023-09-29 再鼎医药(上海)有限公司 抗pd-1抗体及其用途
CN119818670A (zh) * 2018-09-27 2025-04-15 Musc研究发展基金会 治疗癌症的药物组合
JP2022512642A (ja) 2018-10-09 2022-02-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がんを治療するための抗ＭｅｒＴＫ抗体
LT4445958T (lt) 2018-10-19 2025-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Kompleksinė terapija, skirta melanomai gydyti
WO2020086724A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CN111100846A (zh) * 2018-10-26 2020-05-05 上海元宋生物技术有限公司 表达pd-1结合蛋白的溶瘤病毒及其应用
TWI844571B (zh) 2018-10-30 2024-06-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
CN113316590B (zh) 2018-11-16 2025-02-28 百时美施贵宝公司 抗nkg2a抗体及其用途
KR102835299B1 (ko) 2018-12-04 2025-07-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
EP3666905A1 (en) 2018-12-11 2020-06-17 Sanofi E. coli positive for pks island as marker of positive response to anti-pd1 therapy in colorectal cancer
MX2021007274A (es) 2018-12-21 2021-07-15 Ose Immunotherapeutics Molecula bifuncional anti-pd-1/sirpa.
KR20210108978A (ko) 2018-12-21 2021-09-03 오제 이뮈노테라프틱스 이작용성 항-pd-1/il-7 분자
WO2020136133A1 (en) 2018-12-23 2020-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor classification based on predicted tumor mutational burden
CN111423510B (zh) 2019-01-10 2024-02-06 迈威(上海)生物科技股份有限公司 重组抗人pd-1抗体及其应用
AU2020207132A1 (en) 2019-01-11 2021-06-24 Eli Lilly And Company TIM-3 antibodies and combinations with other checkpoint inhibitors for the treatment of cancer
US12391675B2 (en) 2019-01-14 2025-08-19 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
WO2020150114A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Heterocyclic nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
CN113301963A (zh) 2019-01-14 2021-08-24 先天肿瘤免疫公司 用于治疗癌症的作为nlrp3调节剂的取代的喹唑啉类
US12338228B2 (en) 2019-01-14 2025-06-24 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
AU2020210614A1 (en) 2019-01-21 2021-08-26 Sanofi Therapeutic RNA and anti-PD1 antibodies for advanced stage solid tumor cancers
IL285369B2 (en) * 2019-02-04 2025-10-01 Alamab Therapeutics Inc Connexin 43 antibodies and their use
WO2020165374A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecule comprising il-15ra
WO2020198676A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
WO2020227431A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Brown University Bispecific antibodies against chi3l1 and pd1 with enhanced t cell-mediated cytotoxic effects on tumor cells
WO2020239558A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
US20220363760A1 (en) 2019-05-30 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy
WO2020243570A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
KR20250126805A (ko) * 2019-06-05 2025-08-25 아납티스바이오, 아이엔씨. Pd-1 작용제 및 이의 사용 방법
JP6881658B2 (ja) 2019-07-05 2021-06-02 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ−１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
US20220348667A1 (en) * 2019-07-15 2022-11-03 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Specific ACKR2 Modulators for Use in Therapy
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
US20220332825A1 (en) 2019-08-08 2022-10-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bispecific protein
WO2021055994A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
KR20220066950A (ko) 2019-09-25 2022-05-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암 요법을 위한 복합 바이오마커
CN114555792A (zh) 2019-10-15 2022-05-27 伊莱利利公司 重组改造的、脂肪酶/酯酶缺陷型哺乳动物细胞系
CN114667159B (zh) * 2019-11-04 2024-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
US20220390455A1 (en) 2019-11-05 2022-12-08 Bristol-Myers Squibb Company M-protein assays and uses thereof
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
US20220411499A1 (en) 2019-11-08 2022-12-29 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
IL293364B2 (en) 2019-11-27 2026-04-01 Gi Innovation Inc Pharmaceutical preparation for the treatment of cancer containing fusion proteins containing IL-2 protein and 80CD protein and immune checkpoint inhibitors
WO2021122866A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecules comprising an il-7 variant
IL294085A (en) 2019-12-19 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists
TW202128224A (zh) * 2019-12-23 2021-08-01 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 抗ｐｄ－１抗體和組蛋白去乙醯化酶抑制劑的藥物組合及其用途、使用方法
EP4087842A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
TW202128171A (zh) * 2020-01-13 2021-08-01 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 抗ｐｄ－１抗體和喹唑啉衍生物的藥物組合以及其用途、使用其的方法
WO2021152005A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Universite De Strasbourg Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma
CA3168923A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 ONA Therapeutics S.L. Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
JP2023514152A (ja) 2020-02-06 2023-04-05 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｌ－１０およびその使用
EP4114398A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc
AU2021232158A1 (en) 2020-03-06 2022-09-29 Ona Therapeutics, S.L. Anti-CD36 antibodies and their use to treat cancer
KR102440962B1 (ko) 2020-03-18 2022-09-07 ㈜지아이이노베이션 Il-2 단백질 및 cd80 단백질을 포함하는 융합단백질 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
AU2021244200A1 (en) 2020-03-23 2022-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CCR8 antibodies for treating cancer
KR20230005936A (ko) * 2020-05-01 2023-01-10 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 치료 단백질에 대한 중화 항체 검정
MY209480A (en) 2020-05-01 2025-07-11 Ngm Biopharmaceuticals Inc Ilt-binding agents and methods of use thereof
CN115943312A (zh) 2020-05-07 2023-04-07 法国居里学院 免疫抑制性成纤维细胞群体的生物标志物antxr1及其在预测对免疫疗法的反应中的用途
WO2021228069A1 (zh) * 2020-05-12 2021-11-18 信达生物制药(苏州)有限公司 抗vegf抗体和抗pd-1抗体组合用于预防或治疗疾病的应用
KR20230035576A (ko) 2020-07-07 2023-03-14 비온테크 에스이 Hpv 양성 암 치료용 rna
IL300813A (en) 2020-08-28 2023-04-01 Bristol Myers Squibb Co LAG-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
AU2021334361A1 (en) 2020-08-31 2023-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
CN116406369A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 百时美施贵宝公司 用于浓缩蛋白质的方法
US20230364127A1 (en) 2020-10-06 2023-11-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
CA3193688A1 (en) 2020-10-09 2022-04-14 Vladimir Lazar Novel prediction method and gene signatures for the treatment of cancer
KR20230093282A (ko) 2020-10-23 2023-06-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법
MX2023004847A (es) 2020-10-28 2023-07-11 Ikena Oncology Inc Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina.
AU2021383611A1 (en) 2020-11-17 2023-06-29 Peter Maccallum Cancer Institute Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
WO2022112198A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Worldwide Innovative Network Method to select the optimal immune checkpoint therapies
US20220168293A1 (en) 2020-12-02 2022-06-02 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CN114601924A (zh) * 2020-12-09 2022-06-10 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-1抗体或其抗原结合片段治疗鳞状非小细胞肺癌的方法
US20240067727A1 (en) 2020-12-17 2024-02-29 Ose Immunotherapeutics Bifunctional anti-pd1/il-7 molecules
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
US20220233693A1 (en) 2020-12-28 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibody Compositions and Methods of Use Thereof
EP4273161A4 (en) 2020-12-31 2025-04-02 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Protein with heterodimeric antibody FC and manufacturing method therefor
WO2022148781A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Institut Curie Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors
JP7694922B2 (ja) * 2021-01-29 2025-06-18 ミンフィ ファーマシューティカル （ハンチョウ） リミテッド 抗原結合タンパク質およびその使用
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
CN117858719A (zh) 2021-03-29 2024-04-09 朱诺治疗学股份有限公司 使用检查点抑制剂疗法和car t细胞疗法的组合进行给药和治疗的方法
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
EP4320156A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
MX2023011964A (es) 2021-04-09 2024-01-08 Ose Immunotherapeutics Nuevo andamio para moléculas bifuncionales con propiedades mejoradas.
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
CA3225254A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
KR20240042476A (ko) 2021-07-30 2024-04-02 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
CN113621066A (zh) * 2021-08-31 2021-11-09 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗pd-1抗体及其晶体制备方法
CN118103067A (zh) * 2021-09-14 2024-05-28 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-1抗体和化疗药的药物组合及其使用方法
EP4406965A4 (en) * 2021-09-22 2025-12-17 Fortvita Biologics Singapore Pte Ltd INTERLEUKIN-2 MUTANT AND FUSION PROTEIN OF WHICH
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
EP4413040A1 (en) 2021-10-06 2024-08-14 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
CA3224890A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
KR20240135661A (ko) 2022-01-26 2024-09-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 간세포성 암종에 대한 조합 요법
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
JP2025508076A (ja) 2022-03-08 2025-03-21 アレンティス・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト Ｔ細胞の利用能を向上させるための抗クローディン－１抗体の使用
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
JP7851417B2 (ja) 2022-04-08 2026-04-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 三次リンパ組織様構造の機械学習識別、分類、及び定量化
KR20230151913A (ko) 2022-04-25 2023-11-02 웰마커바이오 주식회사 항-igsf1 항체 및 항-pd-1 항체를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
EP4522657A1 (en) 2022-05-12 2025-03-19 Genmab A/S Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy
KR20250022071A (ko) 2022-06-02 2025-02-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항체 조성물 및 이의 이용 방법
WO2024003360A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Institut Curie Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
JP2025524024A (ja) 2022-07-22 2025-07-25 イノベント バイオロジクス（スーチョウ）カンパニー，リミティド 多重特異性抗体の重鎖及び軽鎖の相同対合を促進する変異体
CN119923267A (zh) 2022-07-27 2025-05-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 表达白介素-12的重组病毒与pd-1/pd-l1抑制剂的组合
JP2025525886A (ja) 2022-08-02 2025-08-07 オーエスイー・イミュノセラピューティクス Ｃｄ２８に対する多機能性分子
US20260015416A1 (en) 2022-09-30 2026-01-15 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
EP4619435A1 (en) 2022-11-16 2025-09-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Predictive efficacy biomarkers for anti-sirpa antibodies
EP4626552A1 (en) 2022-12-01 2025-10-08 MedImmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
CN120302979A (zh) 2022-12-01 2025-07-11 生物技术公司 针对CD40和CD137的多特异性抗体与抗PD1 Ab和化学治疗的组合治疗
JP2026501506A (ja) 2022-12-14 2026-01-16 アステラス・ファーマ・ヨーロッパ・ベスローデン・フェンノートシャップ Ｃｌｄｎ１８．２及びｃｄ３に結合する二重特異性結合剤並びに免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法
EP4638503A1 (en) 2022-12-21 2025-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
CN120813375A (zh) 2023-01-30 2025-10-17 凯玛布有限公司 抗体
IL322506A (en) 2023-02-23 2025-10-01 Imcheck Therapeutics Combinations of BTN3A activating antibody and immune checkpoint inhibitors
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
CN118680877A (zh) * 2023-03-21 2024-09-24 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-1与突变il-2免疫缀合物制剂
WO2024200820A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Ose Immunotherapeutics Method of synthesis of targeted lipid nanoparticle and uses thereof
EP4687991A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticle targeted at activated immune cells for the expression of immune cell enhancing molecule and use thereof
CN121620391A (zh) 2023-04-06 2026-03-06 金麦安博股份有限公司 用于治疗癌症的针对pd-l1和cd137的多特异性结合剂
WO2024215787A1 (en) 2023-04-11 2024-10-17 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating osteosarcoma using lair1 binding agents and pd-1 antagonists
TW202509071A (zh) 2023-05-12 2025-03-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 能夠與ｏｘ４０結合之抗體、其變異體及其用途
WO2024236048A1 (en) 2023-05-16 2024-11-21 Nh Theraguix Combination therapy for treating tumors with radiotherapy
EP4731681A1 (en) 2023-06-23 2026-04-29 Imcheck Therapeutics Bispecific antibodies targeting btn3a and the pd-1/pd-l1 inhibitory axis
WO2025038763A1 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Ceramic hydroxyapatite chromatography flow through method
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists
WO2025068461A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Negio Therapeutics Guanfacine derivatives and their use in treating cancer
WO2025068452A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Negio Therapeutics Guanfacine derivatives and their use in treating cancer
TW202540189A (zh) 2023-11-30 2025-10-16 德商生物新技術公司 在組合療法中能夠結合ｏｘ４０之抗體
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
TW202541837A (zh) 2023-12-08 2025-11-01 日商安斯泰來製藥公司 含有結合至cldn18.2和cd3之雙特異性結合劑和穩定或增加cldn18.2表現之藥劑之組合療法
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2025132831A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Universite D'aix-Marseille N-heteroaryl derivatives and uses thereof for treating cancer
WO2025133115A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticles comprising il-35
WO2025145207A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg-depleting agent
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
WO2025184208A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
WO2025232879A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Cytocares (Shanghai) Inc. Anti-lilrb2 monospecific and bispecific antibody constructs and uses thereof
WO2025242836A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Ose Immunotherapeutics Molecules comprising masking linkers and uses thereof for the treatment of auto-immune or inflammatory diseases and disorders
WO2025242835A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Ose Immunotherapeutics Molecules comprising masking linkers and uses thereof for the treatment of cancer
WO2025245489A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of tumors in subjects having fgl-1 positive samples
WO2025262250A1 (en) 2024-06-20 2025-12-26 Negio Therapeutics Guanfacine derivatives and their uses
WO2026068705A1 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticles comprising non-glycosylated fc domains and uses thereof
CN118956782A (zh) * 2024-10-16 2024-11-15 北京溯本源和生物科技有限公司 表达pd-1人源抗体的重组流感病毒及其制备和应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL354286A1 (en) 1999-08-23 2003-12-29 Dana-Farber Cancer Institutedana-Farber Cancer Institute Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
WO2002079499A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Wyeth Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
US20040241745A1 (en) 2001-07-31 2004-12-02 Tasuku Honjo Substance specific to pd-1
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
CN101899114A (zh) * 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
GB0400440D0 (en) 2004-01-09 2004-02-11 Isis Innovation Receptor modulators
DK1810026T3 (en) 2004-10-06 2018-07-16 Mayo Found Medical Education & Res B7-H1 AND PD-1 FOR TREATMENT OF RENAL CELL CARCINOM
DK2439273T3 (da) * 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
CA2611861C (en) 2005-06-08 2017-11-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for the treatment of persistent infections
KR101523391B1 (ko) * 2006-12-27 2015-05-27 에모리 유니버시티 감염 및 종양 치료를 위한 조성물 및 방법
BR122017025062B8 (pt) 2007-06-18 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme anticorpo monoclonal ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotídeo e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
WO2009067812A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Universite De Montreal Pd-1 modulation and uses thereof
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US9181342B2 (en) 2008-09-12 2015-11-10 Isis Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290544B2 (en) 2008-09-12 2015-07-16 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
US8552154B2 (en) * 2008-09-26 2013-10-08 Emory University Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor
PT2691112T (pt) * 2011-03-31 2018-07-10 Merck Sharp & Dohme Formulações estáveis de anticorpos para o recetor pd-1 humano de morte programada e tratamentos relacionados
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
MX368257B (es) * 2011-08-01 2019-09-26 Genentech Inc Antagonistas de unión al eje pd-1e inhibidores de mek y sus usos en el tratamiento de cáncer.
BR112015023120A2 (pt) * 2013-03-15 2017-11-21 Genentech Inc método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado
SMT202100065T1 (it) 2013-05-02 2021-03-15 Anaptysbio Inc Anticorpi diretti contro la proteina della morte programmata (pd-1)
CN103242448B (zh) * 2013-05-27 2015-01-14 郑州大学 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
WO2014194302A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
US10077305B2 (en) 2013-09-10 2018-09-18 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses thereof
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
SG10201804945WA (en) * 2013-12-12 2018-07-30 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018002274B1 (pt) 2021-12-07
PT3334824T (pt) 2022-02-08
AR105489A1 (es) 2017-10-11
MY199019A (en) 2023-10-09
JP6513296B2 (ja) 2019-05-15
LT3334824T (lt) 2022-02-25
ES2904586T3 (es) 2022-04-05
EP3334824A4 (en) 2019-01-23
HUE058273T2 (hu) 2022-07-28
CY1124955T1 (el) 2023-01-05
CN110003339A (zh) 2019-07-12
CN108473977B (zh) 2019-03-26
HK1255195B (zh) 2020-04-09
HRP20220111T1 (hr) 2022-04-15
TW201713698A (en) 2017-04-16
IL256844A (en) 2018-03-29
SI3334824T1 (sl) 2022-04-29
DK3334824T3 (da) 2022-02-07
AU2016307002A1 (en) 2018-02-01
KR20180030580A (ko) 2018-03-23
WO2017024465A1 (en) 2017-02-16
EP3334824A1 (en) 2018-06-20
IL256844B (en) 2022-08-01
MX2018001671A (es) 2018-09-26
EP3334824B1 (en) 2021-11-17
KR102132100B1 (ko) 2020-07-08
BR112018002274A2 (pt) 2018-12-11
NZ738979A (en) 2019-10-25
WO2017025016A1 (en) 2017-02-16
CN108473977A (zh) 2018-08-31
US10316089B2 (en) 2019-06-11
RU2686612C1 (ru) 2019-04-29
CN110003339B (zh) 2022-06-28
JP2018531986A (ja) 2018-11-01
AU2016307002B2 (en) 2019-07-11
CA2990492A1 (en) 2017-02-16
CA2990492C (en) 2021-11-23
TWI674275B (zh) 2019-10-11
PL3334824T3 (pl) 2022-03-28
US20170044260A1 (en) 2017-02-16
MX365390B (es) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016307002B2 (en) PD-1 antibodies
EP3411410B1 (en) Pd-1 antibodies
CN107955072B (zh) Pd-1抗体
US20190144544A1 (en) PD-L1 Antibodies
HK1255195A1 (en) Pd-1 antibodies
JP2018531219A6 (ja) Ｐｄ−ｌ１抗体
CA3008775C (en) Pd-1 antibodies