RS62924B1 - Nova upotreba n,n-bis-2-merkaptoetil izoftalamida - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na nove medicinske upotrebe jedinjenja N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamida (NBMI) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Posebno, pronalazak se odnosi na upotrebu takvih jedinjenja u sprečavanju efekta toksičnosti paracetamola, koji se mogu javiti usled toksičnih efekata kod predoziranja paracetamola. Određenije, pronalazak može da se odnosi na prevenciju akutnog otkazivanja jetre koja se javlja kao rezultat toksičnosti paracetamola.

Stanje tehnike pronalaska

[0002] Navođenje ili diskusiju očigledno ranije objavljenih dokumenata u ovom opisu ne treba nužno smatrati kao priznanje da je taj dokumet deo stanja tehnike ili da je opšte poznat.

[0003] Poremećaji jetre izazvani oštećenjem jetre predstavljaju ozbiljna stanja koje su često životno ugrožavajuća. Akutno otkazivanje jetre (eng. Acute liver failure - ALF) je među najkritičnijim poremećajima jetre, sa veoma visokom stopom mortaliteta među obolelima. Postoji mnogo potencijalnih uzroka ALF, uključujući bolesti jetre koje napreduju, kao što je virusni hepatitis, alkoholna bolest jetre i nealkoholna masna bolest jetre, i toksikološki efekti lekova.

[0004] Među onim lekovima koji su poznati kao potencijalni uzoroci oštećenja jetre koji vode do ALF, toksičnost paracetamola se ističe kao naročito opasna, ne samo zbog svog potencijala da izazove brzo oštećenje tkiva jetre, što često vodi do nepopravljvog oštećenja jetre i time do nepovratnog otkazivanja jetre.

[0005] Paracetamol (takođe poznat kao acetaminofen) je široko korišćen i efikasan lek protiv bolova za blag do umeren bol. Međutim, s obzirom da je visoko toksičan u dozama koje su samo umereno veće od efikasne terapeutske doze, slučajno trovanje paracetamolom predstalja značajan rizik. Pored toga, kao što je opšte poznato da ima štetan efekat kada se daje u velikim količinama, namerno trovanje paracetalmolom predoziranjem je korišćeno kao sredstvo za samopovređivanje kod onih sa suicidnim sklonostima. Iz ovih razloga, predoziranje paracetamolom je najuobičajeniji oblik trovanja odobrenim lekom, koji vodi do 100,000 slučajeva hitne pomoći godišnje samo u US i EU.

[0006] Posle uzimanja, paracetamol se metaboliše u jetri do toksičnog intermedijera N-acetil-pbenzohinon imina (NAPQI), koji u normalnim okolnostima detoksikuje konjugovanjem sa endogenim antioksidansom glutatiionom i zbog toga se izlučuje kao netoksični cisteinil paracetamol. Međutim, u vreme stresa, kao što je slučaj predoziranja paracetamola, zalihe glutationa u jetri su potrošene, što vodi do oksidativnog stresa i obrazovanja adukta NAPQI-protein, koji zatim izazivaju brzo oštećenje jetre. U ozbiljnim slučajevima, ovaj toksični efekat vodi do ALF i, ukoliko se ne leči, može dovesti do smrti.

[0007] Standardni tretman toksičnosti paracetamola je davanje u višim dozama N-acetil cisteina (NAC) u produženom vremenskom periodu . NAC je analog cisteina koji je prekursor glutationa i prema tome se smatra da dopunjava zalihe glutationa u jetri, što zauzvrat vodi do ponovnog uspostaljanja njegovog zaštitnog efekta. Lečenje toksičnosti paracetamola sa NAC je efikasno kada se daje u toku 8 sati od uzimanja toksične doze paracetamola. Međutim, efikasnost lečenaja sa NAC brzo se smanjuje ukoliko se daje nakon 8 sati posle uzimanja paracetamola, jer su zatim nivoi glutationa suviše smanjeni (približno oko 70% normalnog nivoa) i ne mogu se vezati za sve NAPQI metabolite, što zatim izaziva oštećenje jetre. Dok se sam NAC veže za NAPQI in vitro, NAC nije u stanju da zaustavi trovanje in vivo.

[0008] WO 2011/006097 opisuje davanje prostaglandina E2 (PGE2) u kombinaciji sa NAC za lečenje toksičnosti paracetamola.

[0009] Prema tome postoji značajna klinička neispunjena potreba za razvojem novih i efikasnih terapija za lečenje i prevenciju oštećenja jetre izazvanog toksičnošću paracetamola.

[0010] N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid (NBMI) je prvi opisan u patentnoj prijavi odobrenoj pod US patentnim brojem US 6,586,600 B2. Njegova upotreba kao dodatka ishrani je opisana u US patentnoj prijavi 2010/0227812, i takođe je poznato da je sredstvo za helatiranje teških metala, kao što su živa, kadmijum i olovo. Analozi NBMI su opisani u, inter alia, priznatom US patentu US 8,426,368 B2, i međunarodnim patentnim prijavama WO 2011/038385 i WO 2012/121798.

[0011] Međutim, ne postoje saznanja ili sugestije u odnosu na potencijalnu upotrebu NBMI u prevenciji oštećenja jetre izazvanog toksičnošću paracetamola.

Opis pronalaska

[0012] Iznenađujuće smo ustanovila da davanje NBMI posle predoziranja paracetamolom može sprečiti ili smanjiti oštećenje jetre, tako obezbeđujući efikasno sredstvo u prevenciji efekata toksičnosti paracetamola. Prema tome, NBMI obećava poboljšano lečenje toksičnosti paracetamola i akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola. Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.

Novi postupci i medicinske upotrebe

[0013] Prema prvom aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid (NBMI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji toksičnosti paracetamola.

[0014] Osim ako nije navedeno drugačije, NBMI i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se ovde nazivati kao "jedinjenja prema pronalasku.

[0015] U alternativnom prvom aspektu pronalaska obezbeđena je upotreba jedinjenja N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za prevenciju toksičnosti paracetamola.

[0016] U još jednom alternativnom prvom aspektu pronalaska obezbeđena je upotreba NBMI u postupku prevencije toksičnosti paracetamola, pri čemu postupak obuhvata davanje efikasne količine N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu kome je to potrebno (tj. pacijentu za takvu prevenciju).

[0017] Osim ako nije drugačije navedeno, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja koja će znati prosečan stručnjak iz oblasti iz koje je pronalazak. Bilo koje pozivanje u opisu na postupke za sprečavanja toksičnosti paracetamola odnosi se na jedinjenja, kitove ili formulacije prikazanog pronalaska za upotrebu u postupku sprečavanja toksičnosti paracetamola.

[0018] Određene karakteristike i izvođenja opisana u vezi sa datim aspektima pronalaska treba ako drugačije ne ukazuje kontekst, smatrati da su opisani u kombinaciji sa bilo kojom i svim drugim određenim karakteristikama i izvođenjima aspekta pronalaska.

[0019] Da bi se izbegla svaka sumnja, ovde opisano jedinjenje NBMI može se ovde takođe nazivati po trgovačkom nazivu Irminix<®>ili po međunarodnom nevlasničkom imenu (eng. international nonproprietary name - INN) emeramid. Dole prikazana je struktura jedinjenja (u obliku koji nije so).

[0020] Farmaceutski prihvatljive soli na koje se ovde poziva u okviru obima pronalaska uključuju kisele adicione sole i bazne adicione soli. Takve soli mogu biti obrazovane konvencionalnim sredstvima; na primer, reakcijom slobodne kiseline ili slododne baze jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili u medijumu u kome je so nerastvorna, praćeno uklanjanjem pomenutog rastvarača, ili pomenutog medijuma, pomoću standardnih tehnika (npr. pod smanjenim pritiskom, sušenjem smrzavanjem ili ceđenjem). Soli mogu takođe biti pripremljene izmenom suprotonog jona jedinjenja prema pronalasku u obliku soli sa suprotnim jonom, na primer, korišćenjem pogodne jonoizmenjivačke smole.

[0021] Određene kisele adicione soli koje mogu biti pomenute uključuju karboksilatne soli (npr. formijat, acetat, trifluoroacetat, propionat, izobutirat, heptanoat, dekanoat, kaprate, kaprilat, stearat, akrilat, kaproat, propiolat, askorbat, citrat, glukuronat, glutamat, glikolat, α-hidroksibutirat, laktat, tartrat, fenilacetat, mandelat, fenilpropionat, fenilbutirat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, dinitrobenzoat, o-acetoksi-benzoat, salicilat, nikotinat, izonikotinat, cinamat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, malat, maleat, hidroksimaleat, hipurat, ftalat ili tereftalatne soli ), halogenidne soli (.hloridne, bromidne ili jodidne soli), sulfonatne soli (npr. benzensulfonatne, metil-, bromo- ili hloro-benzensulfonatne, ksilensulfonatne, metansulfonatne, etansulfonatne, propansulfonatne, hidroksietansulfonat, 1-ili 2-naftalen-sulfonat ili 1,5-naftalendisulfonatne soli) ili sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, mono-hidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat ili nitrat i slično.

[0022] Određene bazne adicione soli koje mogu biti pomenute ukljuluju soli obrazovane sa alkalnim metalima (kao što su Na i K soli), zemnoalkalni metali (kao što su Mg i Ca soli), organske i neorganske baze (kao što je aluminijum hidroksid ). Određenije, bazne adicione soli koje mogu biti pomenute uključuju Mg, Ca i, najodređenije, K i Na soli.

[0023] Određene farmaceutski prihvatljive soli koje mogu biti pomenute (posebno, kada obrazuju soli NBMI) uključuju bazne adicione soli, kao što su one obrazovane sa alkalnim metalima (npr. soli obrazovane sa Na ili K).

[0024] Stučnjak će znati da farmaceutski prihvatljivi derivati NBMI će uključivati jedinjenja obrazovana derivatizacijom NBMI pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz ove oblasti, kao što su modifikacije jedne ili više -NH-i/ili -SH grupa u njima. Na primer, pozivanja na takve derivate mogu uključivati derivatizaciju -NH- grupe preko njene alkilacije (npr. obrazovanjem -NR<1>-grupe, kada R<1>predstavlja C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili više fluoro grupa, kao što je kada R<1>predstavlja metil) i/ili derivatizaciju -SH grupe preko njene alkilacije (npr. da se obrazuje -SR<2>grupu, kada R<2>predstavlja C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili više fluoro grupa, kao što je kada R<2>predstavlja metil) ili njihovu esterifikaciju (npr. da obrazuje -SC(O)R<3>grupu, kada R<3>predstavlja C1-3alkil opciono supstituisan sa jednom ili više fluoro grupa, kao što je kada R<3>predstavlja metil, ili drugu grupu koju je proizvod reakcije farmaceutski-prihvatljivog jedinjenja u stanju da obrazuje kao što su tioestri, kao što je farmaceutski prihvatljiva karboksilna kiselina ili estar).

[0025] Određeni farmaceutski prihvatlji derivati NBMI koji mogu biti pomenuti uključuju di-sulfidno premošćeni adicije glutationa, cisteina, alfadihidrolipoinske kiseline, cistamina, tiolfosfata, 5’-tioladenozina, L-homocisteina, ko-enzima A, 2-merkaptoetanola i ditiotreitola,. Takvi derivati mogu biti dobijeni analogno ovde opisanim postupcima u, na primer , US patentnoj prijavi 2011/0237776.

[0026] Da bi se izbegla svaka sumnja, pozivanje na "N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid (NBMI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli" će ukazati da NBMI može biti prisutan u obliku njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0027] Određena jedinjenja prema pronalasku koja mogu biti pomenuta uključuju NBMI i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0028] Određenija jedinjenja prema pronalasku koja mogu biti pomenuta obuhvataju NBMI.

[0029] Da bi se izbegla svaka sumnja, jedinjenja prema pronalasku mogu postojati kao čvrste supstance, i prema tome obim pronalaska uključuje sve njihove amorfne, kristalne i delimično kristalne oblike. Kada jedinjenja prema pronalasku postoje u kristalnim i delimično kristalnim oblicima, takvi oblici mogu uključivati solvate, koji su uključeni u obim pronalaska. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe postojati u rastvoru.

[0030] Prikazani pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku, koja su identična, ali u kojima je u stvari jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uglavnom nalazi u prirodi (najzastupljeniji u prirodi). Svi izotopi određenog atoma ili elementa su razmatrani u okviru obima jedinjenja prema pronalasku. Prema tome, pozivanje na jedinjenja prema pronalasku takođe uključuje deuterisana jedinjenja, tj. u kojima jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno sa vodonikovim izotopom deuterijumom .

[0031] Stručnjak će razumeti da pozivanje ovde na "prevenciju" određenog stanja (i slično, za "prevenciju" tog stanja) ima njihovo normalno značenje u stanju tehnike. Posebno, ovi izrazi mogu se odnositi na postizanje smanjenja verovatnoće razvoja odgovarajućeg stanja ili simptoma u vezi sa relevantnim stanjem (na primer, smanjenju bar 10% kada se poredi sa osnovnim nivoom, kao što je smanjenje bar 20% ili, određenije, smanjenje bar 30%). Slično, izraz "sprečavanje" može takođe da se ovde poziva kao na "profilaksu" odgovarajućeg stanja, i obratno.

[0032] Na primer, kada je korišćen u vezi sa toksičnošću paracetamola, pozivanje na "prevenciju" može da se odnosi na smanjenje verovatnoće da pacijent oseti efekte toksičnosti paracetamola, kao što je ošećenje jetre (uključujući ALF). Slično, pozivanje na "lečenje" može da se odnosi na smanjenje ozbilnosti efekta toksičnosti paracetamola, kao što je oštećenje jetre (uključujući ALF).

[0033] Kako je ovde korišćeno, pozivanje na "pacijente" će se odnositi na živog subjekta koji se leči, uključujući pacijente sisare (posebno, čoveka) , i takvi "pacijenti" mogu se takođe nazivati kao "subjekti", i vice versa. Pozivanje na "pacijente" (i prema tome takođe na "subjekte") takođe treba smatrati kao na pojedince koji ispoljavaju simptome relevantnog stanja, za koje jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena kao preventivna ili profilakstička mera (kako je gore definisano).

[0034] Da bi se izbegla svaka sumnja, pozivanje na pacijente može takođe da uključuje pozivanje na životinje, kao što su životinje koje nisu sisari (npr. ptice) i posebno, životinje sisare (npr. mačke, pse, zečeve, pacove, konje, ovce, svinje, koze, krave, primate i slično).

[0035] Kako je ovde korišćeno, izraz "efikasna količina" će da se odnosi na jedinjenje koje daje željeni terapeutski efekat na lečenog subjekta (tj. željenu prevenciju, kako je ovde opisano). Efekat može biti objektivan (tj. meren nekim testom ili markerima) ili subjektivan (tj. subjekat daje indikaciju i/ili oseća efekat).

[0036] Stručnjak će znati da toksičnost paracetamola (i slično intoksinacija paracetamolom) se odnosi na stanje karakterisano kliničkim efektima koji se osete posle davanja toksične doze (tj. predoziranja) paracetamola. Kao takva, prevencija toksičnosti paracetamola može takođe biti nazvana lečenje predoziranja paracetamolom (koje može biti namerno ili slučajno), zloupotrebe paracetamola (koje se može odnositi na namerno predoziranje paracetamolom), trovanje paracetamolom (koje može biti namerno ili slučajno) i slično.

[0037] Posebno, toksičnost paracetamola može biti dokazana višim nivoima enzima jetre alanin transaminaze (ALT) i/ili aminotransferaze (AST) u serumu od 1000 jedinicat/L. Može biti karakterisana hepatocelularnom nekrozom (tj. oštećenjem ćelija jetre), koja zauzvrat može biti karakterisana oštećenjem funkcije jetre i, u ozbiljnim slučajevima, akutnim otkazivanjem jetre (ALF). Takvi efekti mogu inicijalno (tj. u prvih 24 sata posle predoziranja paracetamola) biti karakterisani simptomima kao što su muka i povraćanje, praćenim početkom bola i osetljivošću desnog subkostalnog dela, ukazujući na početak oštećenja jetre.

[0038] Stručnjak će znati da količina koja čini toksičnu dozu paracetamola je visoko varjabilna i može zavisiti od brojnih faktora, kao što su masa, godine i opšte zdravlje pacijenata. Toksične doze paracetamola mogu se javiti tokom akutnog predoziranja (tj. predoziranje se javlja kao rezultat toksične količine koja je data u bilo kojoj jednoj dozi) ili hroničnog doziranja (tj. predoziranje se javlja kao rezultat kumulativnog efekta ozbiljnih doza). Generalno, gornja kumulativna dnevna doziranja oko 10 do 12 g (ili oko 150 mg/kg telesne mase) i pojedinačne doze oko 4.5 do 6 g (ili 75 mg/kg telesne mase) se generalno veruje da može izazvati toksičnost.

[0039] Pored toga, stručnjak će znati da se može javiti toksičnost paracetamola u nižim dozama kod pacijenata sa većom osetljivošću na takvu toksičnost, kao što su oni koji imaju oštećenu funkciju jetre (tj. oni kod kojih se javilo oštećenje funkcije nezavisno od trenutnih efekata toksičnosti paracetamola). Takva oštećena funkcije jetre mogu biti posledica loše ishrane ili gladovanja, hroničnog stanja (kao što je virusna infekcija, npr. infekcije hepatitisa , ili oštećenja jetre izazvanog hroničnim alkoholizmom) ili akutnog stanja (kao što je oštećenja funkcija jetre izazvana efektima lekova, tj. lekova drugačijih od paracetamola, ili prekomernog konzumiranja alkohola).

[0040] U svakom slučaju, stručnjak će znati da prevencija toksičnosti paracetamola može biti izvedena kod pacijenata za koje je se zna da su (ili, u okolnostima kada je potreban pažljivi prilaz, subjekti za koje se smatra da su) primili (npr. putem guranja) bilo koju veću količinu od terapeutske doze paracetamola, u odnosu na standardnu terapeutsku dozu za bilo kog datog pacijenata kao što je poznato stručnjaku iz ove oblasti (na primer, doza kod odraslih zdrave telesne težeine je 1 g svaka 4 sata sa maksimumom od 4 g u periodu od 24 sata).

[0041] Stručnjak će znati da se predoziranje paracetamolom može javiti kao rezultat davanja samog paracetamola (npr. u obliku tableta paracetamola, kao što su one tipično formulisane za oralno davanje, ili preko intravenske infuzije) ili u obliku farmacetuske formulacije koja sadrži paracetamol zajedno sa drugim aktivnim sastojcima (kao što su formulacije napravljene za ublažavanje simptoma prehlade i gripa).

[0042] Stručnjak će znati da ovde opisanu prevenciju toksičnosti paracetamola treba idealno izvesti (tj. treba je započeti) što je pre moguće posle predoziranja paracetamola, kao što je u toku 72 sata (ili, posebno, u okviru 24 sata, kao što je u toku 12 sati ili, određenije, u okviru 8 sati) od javljanja predoziranja. Međutim, lečenje sa jedinjenjima prema pronalasku može takođe biti efikasno kod pacijenata koji nisu bili lečeni (od predoziranja paracetamola) u toku početnog perioda (npr. početna 24 sata ili, određenije, početnih 12 sati, kao što je u toku početnih 8 sati) posle prekomernog doziranja, u kojim sučajevima lečenje može biti izvedeno u periodu između 168 sati i 12 sati (npr. između 72 sata i 12 sati, kao što je između 72 sata i 24 sata) posle predoziranja paracetamolom. Na primer, lečenje sa jedinjenjima prema pronalasku može biti izvedeno kod pacijenata koji nisu bili lečeni (od predoziranja paracetamola) u toku početnih 8 sati posle predoziranja.

[0043] Kako je ovde opisano, toksičnost paracetamola može biti karakterisana akutnim otkazivanjem jetre. Prema tome, kako je ovde opisano prevencija toksičnosti paracetamola može biti izvedena kod pacijenata koji imaju ili su u riziku od razvijanja (npr. pacijenti u riziku od razvijanja) akutnog otkazivanja jetre.

[0044] Dalje, prema drugom aspektu pronalaska obezbeđeno je jedinjenje N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid (NBMI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola.

[0045] U alternativnom aspektu pronalaska obezbeđena je upotreba jedinjenja, N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za prevenciju akutnog otkazivanje jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola.

[0046] U drugom alternativnom aspektu pronalaska obezbeđena je upotreba NBMI u postupku prevencije akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola, a postupak obuhvata davanje efikasne količine N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu kome je to potrebno (tj. takva prevencija).

[0047] Da bi se izbegla sumnja, sva izvođenja i određene karakteristike u vezi sa prvim aspektom pronalaska (i njegovim kombinacijama) će se takođe primenjivati na drugi aspekt pronalaska.

[0048] Kako je ovde korišćeno, reference za "akutno otkazivanje jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola" će se razumeti da se odnose na akutno otkazivanje jetre koji je izazvano (ili uzrokovano) toksičnošću paracetamola, što se može nazivati akutno otkazivanje jetre koje je rezultat toksičnosti paracetamola.

[0049] Stručnjak će znati da akutno otkazivanje jetre može biti definisano kao brz razvoj hepatocelularne disfunkcije, karakterisano razvojem koagulopatije (tipično sa međunarodnim normalizovanim odnosom (eng. international normalized ratio -INR) većim od 1.5) i encefalopatijom (tipično karakterisanom promenama mentalnog stanja) kod pacijenta bez ranije bolesti jetre (npr. bez poznate ranije bolesti jetre). Dalje, generalno se razume da oštećenje jetre koje vodi akutnom otkazivanju može uključivati gubitak funkcije u oko 80% do oko 90% ćelija jetre.

[0050] Stručnjak iz ove oblasti će razumeti da oštećena (i slično, smanjena ili abnormalna) funkcija jetre se odnosi na problematičnu suboptimalnu funkciju jetre kako je određeno od strane kliničara pomoću tehnika poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Na primer, uobičajeni testovi za oštećenu funkciju jetre (koji se uobičajeno nazivaiju testovi funkcije jetre (eng. liver function tests - LFTs)) uključuju one koji mere nivoe alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), alkalinih fosfataza (ALP), gama glutamil-transferaza (GGT), bilirubina ili albumina prisutnog u pacijentovoj krvi. Slično, suboptimalna funkcija jetre može biti identifikovana preko ispitivanja zgrušavanja (kao što je procenivanje protrombinskog vremena (PT) ili međunarodnog normalizovanog odnosa (INR)). Relevantni rezultati ovih testova koji su indikativni za oštećenu ili abnormalnu funkciju jetre su dobro poznati medicinskim radnicima (ili drugim stručnjacima iz ove obalasti).

[0051] Stručnjak će razumeti da prevencija toksičnosti paracetamola ili akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola može biti kombinovana sa (tj. a davana kao deo iste medicinske intervancije kao) drugim tretmanima (tj. lekovima i/ili terapeutskim postupcima) korišćenim za takve svrhe.

[0052] Na primer, u slučajevima predoziranja koji su posledica oralnog uzimanja paracetamola, prevencija toksičnosti paracetamola ili akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola može biti kombinovana sa oralanim davanjem aktivnog uglja ili sličnim preparatima.

[0053] Dalje, takva prevencija može biti kombinovana sa davanjem (npr. istovremenim ili uzastopnim davanjem) jednog ili više terapeutskih sredstava korisnih u lečenju ili prevenciji toksičnosti paracetamola ili akurnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola poznatih stručnjaku iz ove oblasti, kao što su ona ovde dole opisana.

[0054] Kako je ovde korišćeno, pozivanje na "uzastopno davanje" može se odnositi na odvojeno davanje terapeutskih sredstava kao deo iste medicinske intervencije (npr. u okviru četiri sata, kao što je između dva sata ili parcijalno u toku jednog sata, jedan iza drugog).

[0055] Kako je ovde opisano, jedinjenja prema pronalasku mogu biti naročito efikasna u prevenciji toksičnosti paracetamola ili akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksićnošću paracetamola.

[0056] Prema tome, prevencija toksičnosti paracetamola ili akutnog otkazivanje jetre u vezi sa tokičnošću paracetamola (kao što je opisano u prvom i drugom aspektu pronalaska, respektivno) može biti kombinovana sa lečenjem sa paracetamolom (npr. lečenjem blagog do umerenog bola, groznice ili drugog sličnog stanja, kao što su ona davanjem terapeutski efikasne količine paracetamola pacijentu kome je to potrebno, a tretman može biti izveden na način poznat stručnjaku iz ove oblasti), ili obratno.

[0057] Takve kombinacije (tj. sa paracetamolom) mogu biti naročito korisne kada se daju pacijentima sa većom osetljivošću na toksičnost paracetamola, kao što su oni ove opisani, i/ili kod pacijenta koji primaju ili zahtevaju lečenje sa većim dozama paracetamola od onih normalno korišćenih (npr. dozama većim od 1 g svaka 4 sata sa maksimulom 4 g u toku perioda od 24 sata).

Farmaceutske kompozicije i doze

[0058] Stručnjak će znati da, kada su korišćena u ovde opisanim upotrebama i postupcima, jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana na način koji dozvolja sistemsku apsorpciju, a apsorpcija se može javiti via brojnim mogućim putevima; na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana oralno, intravenski, intramuskularno, kutanozno, subkutanozno, transmukozno (npr. sublingualno ili bukalno), rektalno, transdermalno, nazalno, pulmonarno (npr. inhalacijom, trahealno ili bronhialno), ili sa bilo kojim drugim parenteranolnim putem, u obliku farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje u farmaceutski prihvatljivom doznom obliku. Posebno jedinjenja mogu biti davana oralno, rektalno ili intravenski (npr. intravenskom infuzijom).

[0059] Jedinjenja prema pronalasku će generalno biti davana u obliku jednog ili više farmaceutskih formulacijama u smeši sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, koji može biti izabran uzimajući u obzir nameravani način primene i standardnu farmaceutsku praksu. Takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti hemijski inertni prema aktivnim jedinjenjima i ne mogu imati štetne neželjene efekte ili toksičnosti u uslovima upotrebe. Takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijetni mogu takođe doprineti trenutnom (npr. brzom), ili modifikovanom (npr. odloženom), oslobađanju jedinjenja prema pronalasku.

[0060] Pogodne farmaceutske formulacije mogu biti komercijalno dostupne ili na su na drugi način opisane u literaturi (videti, na primer, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995) i Martindale -The Complete Drug Reference (35th Edition), i dokumenta koja se na to odnose). Inače, dobijanje pogodnih formulacija može se postići neinventivno od strane stručnjaka iz ove oblesti pomoću rutinskih tehnika. Pogodne farmaceutske formulacije za upotrebu sa jedinjenima prema pronalasku su takođe opisane u US patentnoj prijavi 2010/0227812.

[0061] Prema tome, u trećem aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijentata, za upotrebu u:

(a) prevenciji toksičnosti paracetamola (kako je ovde opisano); ili

(b) prevenciji akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošći paracetamola (kako je ovde opisano).

[0062] U alternativnom trećem aspektu prema pronalasku, obezbeđena je upotreba NBMI u postupku za:

(a) prevenciju toksičnosti paracetamola (kako je ovde opisano); ili

(b) prevenciju akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošći paracetamola (kako je ovde opisano),

a postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, pacijentu kome je to potrebno.

[0063] Da bi se izbegla svaka sumnja, sva izvođenja i određene karakteristike opisane u vezi sa prvim i drugim aspektom pronalaska (i njihove kombinacije) će takođe se primeniti na treći aspekat pronalasaka.

[0064] Stručnjak će znati da ovde pozivanja na farmaceutski prihvatljive ekscipijente uključuju reference za farmaceutski prihavatljiv adjuvant, razblaživač i/ili nosač, a adjuvanti, razblaživači i nosači će biti poznati stručnjacima iz ove oblasti (kao je ovde opisano).

[0065] Kako je ovde opisano, farmaceutske formulacije mogu biti dobijene na način pogodan za željeni način davanja, pomoću poznatih tehnika i materijala poznatih stručnjaku iz ove oblasti tehnike. Posebno, farmaceutske formulacije mogu imati oblik za oralne formulacije ili intravenske formulacije (ili formulacije, npr. koncentrovane formulacije, pogodne za upotrebu u dobijanju intravenskih formulacija).

[0066] Na primer, kada su namenjene za oralno davanje, farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđene u obliku tablete, ili oralnog praha ili rastvora, pri čemu svaka opciono sadrži pogodne ekscipijente, i mogu biti dobijene pomoću tehnika poznatih stručnjacima iz ove oblasti tehnike. Slično, kada su namenjene za intravensko (I.V.) davanje, farmaceutske formulacije sadrže jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđene u obliku rastvora pogodnog za I.V. davanje, ili kao rastvori pogodni za dobijanje rastvora pogodnih za I.V. davanje, i mogu biti dobijene pomoću poznatih tehnika stručnjacima iz ove oblasti. Slično, kada su namenjene za rektalno davanje, farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđene u obliku tablete (npr. supozitorije), ili praha ili rastvora, svaka opciono sadrži pogodne ekscipijente, i mogu biti dobijene pomoću tehnika poznatih stručnjacima iz ove oblasti tehnike.

[0067] U zavisnosti od pacijenta koji se leči, načina davanja i ozbiljnost stanja (npr. nivo predoziranja paracetamola i ozbiljnosti njegovih efekata), jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana u različitim terapeutski efikasnim dozama (odgovarajućim pacijentima kojima je to potrebno). Pogodne doze mogu biti određene od strane stručnjaka pomoću rutinskih tehnika, kao što su ispitivanja rutinske doze titracije i slično.

[0068] Slično, količina jedinjenja prema pronalasku uključena u odgovarajuće farmaceutske formulacije može biti određena na osnovu željene doze jedinjenja prema pronalasku, lakoće formulisanja i načina davanja (koji mogu zauzvrat odrediti dostupnost jedinjenje prema pronalasku za sistemsku apsorpciju).

1

[0069] Pogodne doze jedinjenja prema pronalasku mogu uključivati doze (npr. za I.V. davanje) u opsegu od oko 0.05 do 300 mg/kg, kao što je od oko 0.5 do oko 200 mg/kg (npr. oko 1 do oko 100 mg/kg, kao što je oko 5 mg/kg ili oko 50 mg/kg).

[0070] Posebno, takve doze mogu biti davane I.V. davanjem, oralno ili rektalno (npr. sa I.V davanjem), u toku vremenskog perioda, kao što je oko 15 minuta, jedan sat ili nekoliko sati (npr. jedan sat). Povrh svega, takve doze mogu biti ponovljene kad je neophodno, kao što je u obliku periodičnih, sekvencionalnih infuzija, a infuzije mogu biti smanjenje doze. Za izbegavanje bilo koje sumnje, gde god je reč "oko" ovde korišćena, na primer u kontekstu količina (npr. doza aktivnih sastojaka), biće cenjeno da su takve promenjive približne i kao takve mogu da variraju za ± 10%, na primer ± 5% i poželjno ± 2% (npr. ± 1%) za ovde navedene brojeve.

[0071] Da bi se izbegla bilo kakva sumnja, stručnjak će znati da data doza jedinjenja prema pronalasku (npr. čoveku) treba da bude dovoljna da se postigne željeni terapijski odgovor ili preventivni efekat u okviru (i u toku) razumnog vremenskog perioda. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti dobijena u obliku pogodnom za brzo (tj. brzo ili trenutno) oslobađanje aktivnih jedinjanja, kada su u obliku tablete koja se brzo raspada, a tablete mogu biti formulisane pomoću tehnika i materijala poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.

[0072] U bilo kom slučaju, stručnjak će biti u stanju da odredi rutinski stvarnu dozu koja može biti najpogodnija za pojedinačnog pacijenta. Dok su gore pomenute doze primeri prosečne doze, naravno mogu postojati pojedinačni slučajevi u kojima su potrebni veći ili niži rasponi doza, i takvi su u okviru obima pronalaska.

[0073] Davanja jedinjenja prema pronalasku mogu biti kontinualna (npr. kontinualnom I.V. infuzijom) ili prekidna (npr. bolus injekcijom ili periodičnim davanjem tablete ili rastvora, oralno ili rektalno, kao što je bolus injekcija ili periodičnim davanjem tablete ili rastvora), ili mogu biti obezbeđena u obliku pojedinačne doze (npr. injekcijom ili davanjem tablete ili rastvora). Dozni oblik može takođe biti određen vremenom i učestalošću davanja i obratno.

Kombinacije i kitovi u delovima

[0074] U ovde opisanim upotrebama i postupcima, jedinjenja prema pronalasku mogu biti kombinovana sa jednim ili više aktivnih sastojaka koji su potencijalno korisni, ili su namenjeni za upotrebu u prevenciji poremećaja jetre.

[0075] Prema tome, u četvrtom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži:

(a) N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

(b) jedno ili više drugih terapeutskih sredstava koji su korisni u prevenciji toksičnosti paracetamola,

i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

[0076] Dalje, u petom aspektu prema pronalasku, obezbeđen je kit iz delova koji obuhvata komponente:

(A) farmaceutsku formulaciju koja sadrži N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i (B) farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedno ili više drugih terapeutskih sredstva koja su korisna u lečenju ili prevenciju toksičnosti paracetamola, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,

gde su svaka od komponenti (A) i (B) obezbeđene u obliku koji je pogodan za davanje zajedno sa drugim.

[0077] Da bi se izbegla svaka sumnja, sva izvođenja i posebene karakteristike opisane u vezi sa prvim do trećeg aspekta pronalaska (i njihove kombinacije) će takođe biti primenjene na četvrti i peti aspekt pronalaska.

[0078] Stučnjak će razumeti da ovde opisani kitovi iz delova mogu sadržati više od jedne formulacije koja uključuje odgovarajuću količinu/dozu jedinjenja prema pronalasku, i/ili više od jedne formulacije koja uključujuče odgovarajuču količinu/dozu jednog ili više drugih terapeutskih sredstava sposobnih za lečenje ili prevenciju toksičnosti paracetamola, u cilju obezbeđivanja ponavljenog doziranja. Ukoliko je prisutno više od jedne formulacije (koja sadrži bilo koje aktivno jedinjenje), takve formulacije mogu biti iste, ili mogu biti različite u smislu doze bilo kog jedinjenja, hemijske kompozicije(a) i/ili fizičkog(ih) oblika.

[0079] U odnosu na kitove iz delova kako je ovde opisano, pod "davanjem zajedno sa" (i slično "dato zajedno sa") mi uključujemo da odgovarajuče formulacije sadrže jedinjenja prema pronalasku, i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava u stanju da leče ili spreče toksičnost paracetamola, davane, sekvencionalno, odvojeno ili simultano, kao deo iste medicinske intervencije.

[0080] Prema tome, u vezi sa prikazanim pronalaskom, izraz "davanje zajedno sa" (i slično "dato zajedno sa") uključuje da dva aktivna sastojka (tj. jedinjenje prema pronalasku, i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava u stanju da leče ili spreče toksičnost paracetamola) su davana (opciono ponavljajuće) ili zajedno, ili vremenski dovoljno blizu, da bi se omogućilo blagotvorno dejstvo za pacijenta, koje je veće, u toku lečenja relevantnog stanja, nego ukoliko bi bilo koja formulacija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili formulacija koja sadrži jedan ili više terapeutskih sredstva u stanju za lečenje ili prevenciju toksičnosti paracetamola, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, bile same davane (opciono ponavljajuće), bez drugih komponenti, u toku istog toka lečenja. Određivanje da li kombinacija obezbeđuje veći korisni efekat u odnosu na, i u toku, prevencije relevantnog stanja može se postiči rutinski od strane stručnjaka.

[0081] Dalje, u kontekstu prikazanog pronalaska, izraz "zajedno sa" uključuje da jedna ili dve formulacije mogu biti davane (opciono ponavljajuće) pre, posle, i/ili u isto vreme kao, davanje druge komponente. Kada je korišćeno u kontekstu, izraz "simultano davanje" i "davanje u isto vreme kao " uključuje da pojedinalne doze jedinjenja prema pronalasku i jednog ili više drugih terapeutskih sredstava u stanju da leči ili spreči toksičnost paracetamola su davane u toku 24 sata (npr. u toku 12 sati, 6 sati, 3 sata, 2 sata, 1 sat, 45 minuta, 30 minuta, 20 minuta ili 10 minuta) jedan od drugog.

[0082] Prema tome, u vezi sa petim aspektom pronalaska, obezbeđen je takođe kit iz delova koji sadrži:

(I) jednu od komponenti (A) ili (B) kako je opisano u petom aspektu pronalaska; i

(II) uputstvo za upotrebu te komponente u kombinaciji sa druge dve komponente.

[0083] Pogodna terapeutska sredstva korisna u lečenju ili prevenciji toksičnosti paracetamola (npr. za upotrebu u komponente (b) četvrtog aspekta pronalaska i komponente (B) petog aspekta pronalaska, ili za upotrebu u kombinaciji sa opisanom prevencijom u prvom aspektu pronalaska) uključuje antioksidanse i sredstva za helatiranje, kao što je vitamin-E, vitamin-D, cistein, cistin, glutation, lipoinska kiselina glutation (GSH), dihidrolipoinska kiselina (DLPA), lipoinska kiselina (LPA), N-acetilcistein (NAC), dimerkaptopropan sulfonat (DMPS), dimerkaptosukcinska kiselina (DMSA), etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA), deferoksamin (DFO), deferasiroks, deferipron, trientin, D-penicilamin, amonijum tetratiomolibdat, holin tetratiomolibdat, i njihove kombinacije.

[0084] Posebno takva terapeutska sredsta koja mogu biti korišena uključujući N-acetilcistein (NAC).

[0085] U posebnim izvođenjima četrvrtog i petog aspekta pronalaska, farmaceutska formulacija ili kit iz delova, kada je pogodno može biti za upotrebu u:

(a) prevenciji toksičnosti paracetamola (kako je ovde definisano); ili

(b) prevenciji akturnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola (kako je ovde definisano).

[0086] U drugim izvođenjima četvrtog i petog aspeka pronalaska, farmaceutske formulacije ili kitovi iz delovima, kada je pogodno, mogu biti korišćeni u postupku za:

(a) preveciju toksičnosti paracetamola (kako je ovde definisano); ili

(b) prevenciju aktutnog otkazivanja jetre u vezi sa tokisčnošću paracetamola (kako je ovde definisano),

gde takvi postupci mogu obuhvatati davanje terapeutski efikasne količine NBMI, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu kome je to potrebno (npr. kao farmaceutske formulacije ili kita iz delova, kada je pogodno, koji sadrži relevantnu terapeutski efikasnu količinu).

[0087] Kako je ovde opisano, jedinjenja prema pronalasku mogu biti posebno efikasna u prevenciji toksičnosti paracetamola ili akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola, i mogu prema tome biti korisna u davanju u kombinaciji sa paracetamolom (npr. gde je taj paracetamol korišćen u lečenju blagog do umernog bola ili groznice, takođe poznate stručnjaku iz ove oblasti), naročito kod pacijenata sa većom osetljivošću na toksičnost paracetamola (kako je ovde opisano) i/ili onih koji primaju ili zahtevaju lečenje sa većim dozama paracetamola nego što su normalno korišćene (npr. doze od 1 g svaka 4 sata sa maksimumom od 4 g u toku perioda od 24 sata).

[0088] Prema tome, u šestom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži:

(a) N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

(b) paracetamol,

i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

[0089] Dalje, u sedmom aspektu pronalaska, obezbeđen je kit iz delova koji sadrži komponente:

(A) farmaceutsku formulaciju koja sadrži N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i

1

(B) farmaceutsku formulaciju koja sadrži paracetamol, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,

gde su svaka od komponenti (A) i (B) obezbeđene u obliku koji je pogodan za davanje zajedno sa onom drugom.

[0090] Da bi se izbegla svaka sumnja, izvođenja i određene karakteristike opisane u vezi sa prvim do petog aspekta pronalaska (i njihove kombinacije) će se takođe primeniti na šest do sedam aspekata pronalaska.

[0091] U vezi sa sedmim aspektom pronalaska, takođe je obezbeđen kit iz delova koji sadrži:

(I) jednu od komponenti (A) ili (B) kako je opisano u sedmom aspektu pronalaska; i

(II) instrukcije za upotrebu te komponente u kombinaciji sa drugom od te dve komponente.

[0092] Posebno, farmaceutska formulacija koja je opisana u šestom aspektu pronalaska i kitu iz delova kao što je opisano u sedmom aspektu pronalaska mogu biti za upotrebu u (ili mogu biti korišćeni u postupku za) prevenciji:

• blagog do umerenog bola ili groznice, naročito kod pacijenata sa većom osetljivošću na toksičnost paracetamola (kako je ovde opisano), i/ili

• ozbiljnijeg bola ili groznice, i/ili pacijenata koji iz drugog razloga primaju ili zahtevaju lečenje sa većim dozama paracetamola od onih normalno korišćenih (npr. dozama većim od oko 1 g svaka 4 sata sa maksimumom od oko 4 g u periodu od 24 sata; na primer, do oko 8 g, kao što je do 16 g, i čak do oko 24 g ili do oko 32 g u bilo kom periodu od oko 24 sata).

[0093] Pogodne doze drugih terapeutskih sredstava na koje se ovde poziva (kao što je NAC) će biti poznate stručnjaku iz ove oblasti i uključuju one navedene za lekove u pitanju u relevantnoj literaturi, kao što su Martindale -The Complete Drug Reference (35th Edition) i dokumenta na koja se ovde poziva.

Dobijanje jedinjenja i formulacija

[0094] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti dobijena komercijalno ili mogu biti dobijena pomoću tehnika poznatih stručnjacima iz ove oblasti, kao što su one opisane u opisu pronalaska. Na primer, NBMI može biti dobijen prema postupku opsanom u US patentnu broj US 6,586,600 B2.

[0095] Kako je ovde opisano, farmaceutske formulacije (uključujući one koje sadrže više od jednog aktivnog sredstva koje su opisane u četvrtom apsektu pronalaska) mogu biti dobijene pomoću tehnika poznatih stručnjaku iz ove oblasti. Slično, kit iz delova (kako je opisan u petom aspektu pronalaska) može biti dobijen pomoću tehnika poznatih stručnjaku iz ove oblasti tehnike.

[0096] Prema drugim aspektima pronalaska, obezbeđena je:

- upotreba NBMI u postupku dobijanja farmaceutske formulacije kao što je opisano u četvrom i šestom aspektu pronalaska koji obuhvata dobijanje smeše (tj. u istoj formulaciji) komponenti (a) i (b) kao što je opisano u četvrtom i šestom aspektu pronalaska, opciono zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i

- upotreba NBMI u postupku dobijanja kita iz delova koji je opisan u petom i sedmom aspektu pronalaska koji obuhvata dovođenje u asocijaciju komponenti (A) i (B) kako je opisano u petom i sedmom aspektu pronalaska.

[0097] Da bi se izbegla svaka sumnja, dovođenjem komponenti "u asocijaciju" jedne sa drugom, mi obuhvatamo da komponente (A) i ( B) kita iz delova kako je opisano u petom i sedmom aspektu pronalaska može biti:

-obezbeđeno kao odvojene formulacije (tj. nezavisne jedna od druge), koji se naknadno dovode u vezu za upotrebu zajedno jedna sa drugom u kombinovanoj terapiji; ili

-pakovanje i prikazivanje kao odvojenih komponeneti "kombinovanog pakovanja" za upotrebu zajedno jedna sa drugom u kombinovanoj terapiji.

[0098] Kada su korišćena pri ovde opisanim upotrebama i postupcima, jedinjenja prema pronalasku mogu imati prednost da, u prevenciji toksičnosti paracetamola ili akunog otkazivanja jetre u vezi sa toksilnošću paracetamola, mogu biti pogodnija za lekara i/ili pacijenta, biti efikasna , biti manje toksična , imati širi spektar dejstva , biti jača , imati manje neželjenog dejstva , ili mogu imati druga korisna farmakološka dejstva u odnosu na slične tretmane ili preventivne mere poznate u prethodnom stanju tehnike.

[0099] Bez želje da se ograniči teorijom, veruje se da iznenađujuća aktivnost jedinjenja prema pronalasku u vezivanju toksičnog metabolita paracetamola (NAPQI) u odnosu 1:2, in vitro i, još važnije, in vivo daje neočekivana efikasna sredsta za blokiranje njegovih štetnih efekata na jetru, prema tome suzbijane toksičnosti paracetamola obezbeđivanjem efikasnih sredstava za njihovu prevenciju.

[0100] Posebno, veruje se da NBMI ima sposobnost da se efikasno veže za NAPQI in vivo, tako obezbeđujući efikasna sredstva za direktno blokiranje in vivo efekata toksičnosti paracetamola (pre nego delovanja kao prekursora glutationa, kao što je slučaj sa sredstvima kao što je NAC).

Opis slika nacrta

[0101]

Slika 1 prikazuje rezultate in vitro ispitivanja, u kojima je pokazano da je aktivacija kalcijumovih jonskih kanala TRPA 1 sa NAPQI inhibirana prisustvom NBMI.

Sliek 2a i 2b prikazuju rezultate kliničkog dokaza koncepta ispitivanja, koji ukazuju da će se NBMI verovatno vezati za NAPQI in vivo.

Slika 3 prikazuje efekat NBMI na toksičnost paracetamola u ispitivanju sa miševima gde je paracetamol doziran oralno.

Slika 4 prikazuje efekat NBMI na toksičnost paracetamola u ALT testu u kom je paracetamol doziran intraperitonealnom injekcijom.

Slika 5 prikazuje efekat NBMI na toksičnost paracetamola u AST testu u kome je paracetamol doziran intraperitonealnom injekcijom.

Slika 6 prikazuje nivoe enzima ALT i AST jetre (jedinice/L) kod miševa 24 sata posle davanja 200 mg/kg paracetamola i.p. sa sinhronizovanim oralnim davanjem ili NBMI 680 mg/kg ili nosača. * i * oznake ukazuje na veliki stepen statističke značajnosti.

1

Primeri

[0102] Pronalazak je dalje prikazan, bez ograničenja, sledećim primerima.

Primer 1 -In vitro ispitivanje koje pokazuje da NBMI se veže za NAPQI

[0103] Kalcijumov jonski kanal TRPA 1 je aktiviran sa NAPQI. Ova aktivacija može biti određena raciometrijskim snimanjem kalcijuma.

[0104] HEK 293 ćelije koje eksprimuju humani TRPA1 su prethodno inkubrirane sa 7 μM NAPQI i kalcijum fluoroforom FURA II. Jedan eksperiment je izveden u prisustvu 4 μM NBMI, a drugi je izveden u prisustvu 4 μM NAC.

[0105] Bez prisustva NBMI ili NAC, NAPQI je izazvao oko 55% aktivacije receptora. Kao što je prikazano na slici 1, prisustvo 4 μM NBMI gotovo potpuno inhibira aktivaciju receptora, dok prisustvo 4 μM NAC daje samo delimičnu inhibiciju.

[0106] Ovo takođe ukazuje da se svaki molekul NBMI veže za dva NAPQI u odnosu 1:2, dok NAC vezuje jedan NAPQI u odnosu 1:1.

Primer 2 -Klinički dokaz koncepta ispitivanja

[0107] Pilot kliničko ispitivanje je izvedeno u Lund Hospital Clinical Trial Unit, u tri prilike. U svakoj prilici, standardna netoksična terapeutska doza 1 g paracetamola je sakupljena u T=0 h sa ili bez prethodnog doziranja NBMI, i vađena je venska krv tokom osam sati. Rezultati ovog eksperimenta su ukratno prikazani na slici 2a i 2b. Tri prvobitno više linije levno na slici 2a prikazuju koncentraciju (preuzimanje) paracetamola, sa krivama koje su gotovo identične (kako treba da bude). Posle šest sati, nema zaostalog paracetamola, sav je razložen.

[0108] Nekih 5-10% paracetamola je razloženo do toksičnog metabolita NAPQI u jetri. Radi detoksifikacije, glutation se vezuje obrazujući metabolit glutationil-paracetamol, koji se zatim pretvara u netoksični metabolit cisteinil-paracetamol (Cys-paracetamol), koji može biti meren u krvi, koji je prikazan linijom obeleženom kao "nosač" na slici 2b.

[0109] Dve linije obeležene sa NBMI koncentracijama na slici 2b pokazuju da je koncentracija cysparacetamola niža kada se uzme NBMI pre davanja paracetamola, pokazujući da 600 mg NBMI uzeto jedan sat pre davanja paracetamola smanjuje površinu ispod krive (eng. area under the curve - AUC) za 23%, i da 1,200 mg NBMI uzeto dva sata pre davanja paracetamola smanjuje za 73%.

[0110] Ovi rezultati ukazuju da se NBMI veže za NAPQI u prisustvu glutationa in vivo.

Opšta informacija -Primeri 3 do 5

[0111] Kod normalnih miševa, nivo enzima jetre alanin transaminaze (ALT) je oko 36-40 jedinice/L i nivo enzima jetre aspartat transaminaze (AST) je oko 90 jedinica/L. U toksičnim dozama paracetamola, povećani nivoi toksičnog metabolita NAPQI troše glutation u jetri, što dovodi do oksidativnog stresa i do povećanja nivoa ALT i/ili AST iznad oko 1,000 jedinice/L, koja se kod ljudi smatra toksičnim. Odnos AST:ALT može takođe biti relevantan kod ljudi; vrednost na ili ispod 1 se smatra da ukazuje na trovanje.

1

Primer 3 -Ispitivanje trovanja paracetamolom kod miševa (oralno davanje paracetamola)

Plan ispitivanja

[0112] Šest (6) miševa, izgladnjivano preko noći, od kojih je svaki primio toksičnu dozu 700 mg/kg paracetamola (acetaminofena) per os.20 minuta kasnije, polovini miševa (3) je dat samo nosač (0.5 % (mas/v) karboksimetilceluloza 300-600 centipoaza u vodi), polovina miševa (3) je primila NBMI 100 mg/kg per os (NBMI rastvoren u CMC kako je dole opisano). Svi miševi su žrtvovani pomoću anestezije posle 48 sati ili ranije ako je potrebno.

Rezultati

[0113] Bilo je potrebno žrtvovati miševe u 17. satu jer otrovani (tj. otrovani paracetamolom) kontrolni miševi su bilu u lošem stanju. Rezultati su ukratko prikazani na slici 3, koja pokazuje nivoe enzima jetre ALT miševa kao jedinice/L

[0114] Srednja vrednost nivoa ALT kod kontrolnih miševa je 13,680 jedinica/L, približno 380 puta veća od normalnih nivoa (36 jedinica /L), i 13 puta toksični nivo kod ljudi (1,000 jedinica/L).

[0115] Srednja vrednost ALT nivoa u grupi tretiranoj sa NBMI je 624 jedinica/L, prema tome oko 95% niža od srednje vrednosti otrovanih životinja i ispod toksičnog nivoa ljudi.

Primer 4 -Ispitivanje trovanja patacetamolom miševa (i.p. davanje paracetamola)

Plan ispitivanja

[0116] Šest (6) miševa je primilo toksičnu dozu od 300 mg/kg paracetamola (acetaminofena; APAP) intraperitonealno (I.P.).30 minuta kasnije, dva miša (2) su dobila samo nosač, dva (2) su primila NAC 1200 mg/kg per os, dva (2) su primila NBMI 200 mg/kg per os. Miševi su žrtvovani posle 24 sata.

Resulti ALT

[0117] Rezultati u ALT ispitivanju su prikazani na slici 4. Zatim se može videti da otrovani miševi imaju nivoe ALT približno 8,000 jedinica/L. Davanje NAC održava ALT na prosečnom nivou od 55. Davanje NBMI od 200 mg/kg održava ALT na srednjem nivou 984, koji je ispod nivoa trovanja od 1,000.

Resulti AST

[0118] Rezultati AST testa su prikazanu na slici 5. Otrovani miševi su imali nivoe AST približno 6,000 jedinica/L. Davanje NAC održalo je AST na 180. Davanje NBMI od 200 mg/kg održalo je nivo ALT na 600.

Primer 5 -Efekat davanja NMBI u poređenju sa kontrolom (samo nosačem) kod miševa otrovanih paracetamolom (i.p. davanje paracetamola)

[0119] Miševima koji su izgladnjivani je i.p. injektovano 200mg/kg paracetamola i sinhrono sa ili oralnom dozom ili (i) 680 mg/kg NBMI u CMC nosaču (natrijumove soli karboksimetilceluloze srednje gustine), ili (ii) samo CMC nosač; dozne zapremine 5 μL/gramu telesne mase. NBMI doza je izabrana jer je u 28- dnevnom ispitivanju toksičnosti pokazano da obezbeđuje slično izlaganje kao 4.5-9 mg/kg doza kod ljudi, doza koja ne pokazuje nikakve neželjene efekte u vezi sa lekom u kliničkim ispitivanjima. Miševi su žrtvovani 24 sata posle davanja, nakon čega su mereni nivoi enzima jetre AST i ALT.

1

[0120] U grupi tretiranoj sa NBMI, tretirano je jedanaest (11) miševa. Jedan rezultat je odbačen jer odstupa (na osnovu Grubbs-ovog testa za odstupanja, i usled hemolize koja je primećena). Srednja vrednost dobijenih rezultata iz preostalih miševa je pokazala:

AST (jedinice/L) -753 (P-vrednost = 0.00204, kako je izračunato Excel-om)

ALT (jedinice/L) -952 (P-vrednost = 0.00006, kako je izračunato Excel-om)

AST/ALT odnos -2.1 (P-vrednost = 0.00068, kako je izračunato Excel-om)

[0121] U grupi samo sa nosačem, tretirano je trinaest miševa. Prikazana je srednja vrednost dobijenih rezultata:

AST (jedinice/L) -8507

ALT (jedinice/L) -14511

AST/ALT odnos - 0.5

[0122] Rezultati su ukratko prikazani na slici 6.

1

Claims (4)

Patentni zahtevi

1. N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid (NBMI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji toksičnosti paracetamola.

2. N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid (NBMI), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji akutnog otkazivanja jetre u vezi sa toksičnošću paracetamola.

3. Farmaceutska formulacija koja sadrži:

(a) N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid (NBMI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

(b) paracetamol,

i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

4. Kit iz delova koji sadrži komponente:

(A) farmaceutsku formulaciju koja sadrži N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamid (NBMI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i

(B) farmaceutsku formulaciju koja sadrži paracetamol, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,

gde su svaka od komponenti (A) i (B) obezbeđene u obliku koji je pogodan za davanje zajedno jedne sa drugom.