RS62933B1 - Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenil jedinjenja - Google Patents

Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenil jedinjenja

Info

Publication number
RS62933B1
RS62933B1 RS20220154A RSP20220154A RS62933B1 RS 62933 B1 RS62933 B1 RS 62933B1 RS 20220154 A RS20220154 A RS 20220154A RS P20220154 A RSP20220154 A RS P20220154A RS 62933 B1 RS62933 B1 RS 62933B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
amino
methyl
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Application number
RS20220154A
Other languages
English (en)
Inventor
Marta Maria Cifuentes-Garcia
Maria Cristina Garcia-Paredes
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RS62933B1 publication Critical patent/RS62933B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metilfenil jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, na postupke upotrebe jedinjenja za lečenje fizioloških poremećaja, kao i na intermedijere i procese koji su korisni u sintezi jedinjenja.
[0002] Predmetni pronalazak je u oblasti lečenje kancera i drugih bolesti i poremećaja koji uključuju kinazu endoplazmatskog retikuluma sličnu protein kinazi R (PKR) (PERK). PERK, eIF2 kinaza uključena u odgovor na nesavijene proteine (UPR) reguliše sintezu proteina, pomaže ćelijama da ublaže uticaj stresa endoplazmatskog retikuluma i povezan je sa nastankom tumora i preživljavanjem ćelija raka.
[0003] Tumorske ćelije opstaju u antagonističkom okruženju koje je uglavnom uzrokovano ograničenošću nutrijenata i kiseonika, visokim metaboličkim potrebama i oksidativnim stresom. Poznato je da ovi stresovi remete kapacitet za savijanje proteina endoplazmatskog retikuluma (ER) što inicira odgovor saniranja ćelija koji je poznat kao odgovor na nesavijeni protein (UPR). ER stres doprinosi većem tumorigenom potencijalu ćelija raka, metastazama tumora, otpornosti tumora na lekove i sposobnosti ćelija raka da izbegnu efikasne imunološke odgovore.
[0004] Postoje tri glavna ER transmembranska senzora za UPR: 1) enzim koji zahteva inozitol (IRE1α/IRE1β, koga kodiraju ERN1 i ERN2, redom); 2) PKR-slična ER kinaza (PERK, poznata i kao PEK, koju kodira EIF2AK3); i 3) aktivirajući transkripcioni faktor 6α (koga kodira ATF6). Svaki od ova tri senzora se slično reguliše putem vezivanja ER luminalnog šaperonskog proteina GRP78 ili BiP (koga kodira HSPA5). Kada potebe ER za savijanjem proteina premaše kapacitet, smanjeno vezivanje BiP rezultira aktivacijom ER senzornih proteina što dovodi do indukcije koordinisanih signalnih puteva u cilju povećanja kapaciteta ER za savijanje i ublažavanja uzročnog stresa. Efikasni odgovori dovode do adaptacije i preživljavanja ćelija, dok nepopravljivi ER stres inicira ćelijsku smrt i apoptozu.
[0005] PERK je transmembranska serin/treonin kinaza tipa I i član porodice kinaza koje fosforilišu eukariotski faktor inicijacije translacije 2α (eIF2-α) i regulišu inicijaciju translacije. Ostali članovi porodice uključuju HRI (EIF2AK1), PKR (EIF2AK2) i GCN2 (EIF2AK4). Svaka eIF2 kinaza reaguje na različite signale ćelijskog stresa da bi regulisala nespecifičnu translaciju, kao i kontrolu translacije specifičnih gena. Fosforilacija eIF2 dovodi do smanjene inicijacije nespecifične translacije usled smanjenja aktivnosti faktora razmene eIF2B, koje smanjuje količinu proteina koji ulazi u ER (a samim tim i opterećenje savijanja proteina) kao i potrebe translacije za ATP molekulima. Fosforilacija eIF2 takođe povećava translaciju nekih mRNK na genski specifičan način uključujući transkripcioni faktor ATF4. Ciljni molekuli ATF4 transkripcije uključuju brojne gene uključene u adaptaciju i preživljavanje ćelija, uključujući nekoliko gena koji su uključeni u savijanje proteina, preuzimanje nutrijenata, metabolizam amino kiselina, redoks homeostazu i autofagiju (4). Očekuje se da selektivna inhibicija PERK kraka UPR odgovora značajno utiče na rast i preživljavanje tumorskih ćelija. U tom smislu, veruje se da su jedinjenja koja inhibiraju PERK korisna u lečenju raka.
[0006] S obzirom na trenutno stanje medicinskog lečenja, pacijenti koji razvijaju rak pankreasa često imaju lošu prognozu čak i ako se bolest rano otkrije. U tom smislu, ostaje značajna potreba za novim i efikasnim terapijama za lečenje raka pankreasa. Jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori PERK kinaze, i veruje se da su korisna u lečenju raka, posebno raka pankreasa.
[0007] WO 2015/136463 prikazuje izvesne derivate pirolidinona koji poseduju PERK inhibitornu aktivnost, i dalje prikazuje jedinjenja kao korisna u lečenju kancera i bolesti povezanih sa aktiviranim odgovorom na nesavijene proteine, uključujući rak pankreasa. WO 2007/026920 takođe prikazuje derivate amida korisne za lečenje kancera.
[0008] U skladu sa tim, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:
pri čemu
R je odabran iz grupe koja se sastoji od
X je CH ili N;
R<1>je vodonik ili fluoro; i
R<2>je C1do C3alkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0009] Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule Ia:
pri čemu
R je odabran iz grupe koja se sastoji od
X je CH ili N;
R<1>je vodonik ili fluoro; i
R<2>je C1do C3alkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0010] Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I ili Ia: pri čemu, R je
[0011] Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I ili Ia: pri čemu, X je CH ili N; R<1>je vodonik ili fluoro; i R<2>je metil ili izopropil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0012] Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I ili Ia: pri čemu, R je
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0013] Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje 3-amino-6-[4-[[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksiacetil]amino]-2-metil-fenil]-N-metil-pirazin-2-karboksamid, koje je predstavljeno formulom
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0014] Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje 2-amino-5-[4-[[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksiacetil]amino]-2-metil-fenil]-N-izopropil-piridin-3-karboksamid, koje je predstavljeno formulom
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0015] Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje (2R)-N-[4-(4-amino-7-metilpirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenil]-2-(3-fluorofenil)-2-hidroksi-acetamid, koje je predstavljeno formulom
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je potreban takav tretman, a koji sadrži primenu kod pacijenta efikasne količine jedinjenja formule I ili Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za inhibiranje PERK aktivnosti koji dovodi do antitumorske aktivnosti kod pacijenta kome je potreban takav tretman, a koji sadrži primenu kod pacijenta efikasne količine jedinjenja formule I ili Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0017] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje kancera pankreasa kod pacijenta kome je potreban takav tretman, a koji sadrži primenu kod pacijenta efikasne količine jedinjenja formule I ili Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0018] Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I ili Ia, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji, naročito za lečenje kancera pankreasa. Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I ili Ia, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje kancera. U dodatnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za proizvodnju medikamenta za lečenje kancera pankreasa.
[0019] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. U dodatnom primeru izvođenja, kompozicija dalje sadrži jedno ili više terapeutskih sredstava. Pronalazak dodatno obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije, koji obuhvata mešanje jedinjenja formule I ili Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. Ovaj pronalazak takođe obuhvata nove intermedijere i postupke za sintezu jedinjenja formule I i Ia.
[0020] Kako se ovde koristi, izrazi "lečenje" ili "lečiti" uključuju ograničavanje, usporavanje, zaustavljanje ili reverziju progresije ili težine postojećeg simptoma ili poremećaja.
[0021] Kako se ovde koristi, izraz "efikasna količina" se odnosi na količinu ili dozu jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja, nakon primene jedne ili više doza kod pacijenta, obezbeđuje željeni efekat kod pacijenta pod dijagnozom ili lečenjem.
[0022] Stručnjak u oblasti može lako da odredi efikasnu količinu upotrebom poznatih tehnika i posmatranjem rezultata dobijenih u analognim okolnostima. Pri određivanju efikasne količine za pacijenta, uzimaju se u obzir brojni faktori, uključujući, ali ne i ograničeno na: vrstu pacijenta; njegovu veličinu, starost i opšte stanje zdravlja; specifičnu bolest ili poremećaj koji je u pitanju; stepen ili uključenost ili ozbiljnost bolesti ili poremećaja; odgovor pojedinačnog datog pacijenta; konkretno jedinjenje koje se primenjuje; način primene; karakteristike biološke raspoloživosti primenjenog preparata; odabrani dozni režim; istovremenu upotrebu drugih lekova; i druge relevantne okolnosti.
[0023] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su u principu efikasna u širokom opsegu doza. Na primer, dnevne doze normalno padaju u opseg od oko 0.1 do oko 50 mg/kg telesne težine. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice gore pomenutog opsega mogu da budu više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima mogu da se koriste i veće doze sa prihvatljivim neželjenim efektima, i stoga nije predviđeno da prethodno navedeni opseg doza na bilo koji način ograničava obim pronalaska. Podrazumeva se da će količinu jedinjenja koja se zapravo primenjuje odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, odabranu rutu primene, realno jedinjenje ili jedinjenja koja se primenjuju, starost, težinu, odgovor pojedinačnog datog pacijenta i ozbiljnost simptoma pacijenta.
[0024] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su poželjno formulisana kao farmaceutske kompozicije koje se primenjuju bilo kojom rutom koja jedinjenje čini biološki raspoloživim, uključujući oralnu, intravensku i transdermalnu rutu. Najpoželjnije, ove kompozicije su formulisane za oralnu primenu. Ove farmaceutske kompozicije i postupci za njihovu pripremu su dobro poznati u stanju tehnike (Videti npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012).
[0025] Podrazumeva se da jedinjenja formule I mogu da postoje kao stereoizomeri. Primeri izvođenja predmetnog pronalaska uključuju sve enantiomere, dijastereizomere i njihove smeše. Konkretni enantiomer jedinjenja formule I predstavljen je jedinjenjem formule Ia
gde su R i R<1>kao što su definisani prethodno u tekstu.
[0026] Stručnjaku u oblasti će biti jasno da Kan-Ingold-Prelogovo (R) ili (S) obeležavanje za sve hiralne centre varira u zavisnosti od obrazaca supstitucije za konkretno jedinjenja. Pojedinačni enantiomeri ili dijasteroizomeri mogu da se pripremaju polazeći od hiralnih reagenasa ili stereoselektivnim ili stereospecifičnim tehnikama sinteze. Alternativno, pojedinačni enantiomeri ili dijasteroizomeri mogu da se izoluju iz smeša putem standardnih tehnika hiralne hromatografije ili kristalizacije u bilo kom pogodnom trenutku tokom sinteze jedinjenja prema pronalasku. Videti na primer, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, i E.L. Eliel i S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994. Pojedinačni enantiomeri jedinjenja prema pronalasku su poželjni primeri izvođenja pronalaska.
[0027] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku mogu da se obrazuju, na primer, reakcijom pogodne slobodne baze jedinjenja prema pronalasku i pogodne farmaceutski prihvatljive kiseline u pogodnom rastvaraču, u standardnim uslovima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Obrazovanje ovih soli je dobro poznato i priznato u stanju tehnike. Videti, npr., Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33:201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427 435 (2000); i Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977).
In vitro inhibicija enzimske aktivnosti PERK kinaze (izolovane)
[0028] Nabavljeni su katalitički domen rekombinantne EIF2AK2 (PKR) čoveka (amino kiseline 252-551), katalitički domen EIF2AK3 (PERK) (amino kiseline 536 - 1116), GFP-eIF2α supstrat, i fosfo-eIF2α antitelo obeleženo terbijumom (Invitrogen, Carlsbad, CA). Katalitički domen HIS-SUMO-GCN2 (amino kiseline 584 - 1019) je eksprimiran i prečišćen iz E. coli. TR-FRET testovi za kinaze se izvode u odsustvu ili prisustvu inhibitora u reakcionom puferu koji se sastoji od 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1.0 mM EGTA, i 0.01% Brij-35, i 100 - 200 nM GFP-eIF2α supstrata. PKR testovi sadrže 14 ng/mL enzima i 2.5 µM ATP (Km,pribl.~2.5 µM), PERK testovi sadrže 62.5 ng/mL enzima i 1.5 µM ATP (Km,pribl.~1.5 uM), i GCN2 testovi sadrže 3 nM enzima i 90 µM ATP (Km,pribl.~200 uM). Dodaje se testirano jedinjenja, reakcija se inicira dodavanjem enzima i inkubira se 45 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaustavlja dodavanjem EDTA do finalne koncentracije od 10 mM , dodaje se fosfo-eIF2α antitelo obeleženo terbijumom u finalnoj koncentraciji od 2 nM, i inkubira se 90 minuta. Nastala fluorescencija se prati u čitaču EnVison® Multilabel reader (PerkinElmer, Waltham, MA). Određuju se TR-FRET odnosi, kao i dobijene IC50vrednosti, pomoću četvoroparameterske nelinearne logističke jednačine koja je prikazana kao: Y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) pri čemu, Y = % specifične inhibicije, A = najniža tačka krive, B = najviša tačka krive, C = apsolutna IC50(koncentracija koja dovodi do inhibicije od 50%), i D = nagib krive.
[0029] Jedinjenja iz Primera 1, 5 i 9 su testirana u osnovi onako kako je opisano prethodno u tekstu i pokazala su IC50vrednosti prikazane u Tabeli 1. Ovi podaci pokazuju da jedinjenja iz Primera 1, 5 i 9 inhibiraju enzimsku aktivnost izolovane PERK kinaze in vitro.
Tabela 1
In vitro inhibicija enzimske aktivnosti PERK kinaze (u celim ćelijama)
[0030] Ćelije GripTite™ 293 (Invitrogen, Carlsbad, CA) koje eksprimiraju GFP-eIF2α, zasejavaju se u gustini od 10,000 ćelija po bunarčiću, u pločama sa 384 bunarčića i ostavljaju se preko noći da se zalepe za podlogu. Ćelije se pripremno tretiraju ispitivanim jedinjenjima tokom 1 sata. Dodaje se tunikamicin (1 µM) kako bi se indukovala PERK aktivnost i ploče se inkubiraju 2 sata na 37 °C. Medijum za kulturu se uklanja i ćelije se liziraju u puferu koji se sastoji od 20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1% NP-40, 5 mM NaF, inhibitora proteaza (Sigma, St. Louis, MO), inhibitora fosfataza (Sigma, St. Louis, MO), i 2 nM anti-fosfo-eIF2 antitela obeleženog terbijumom (Invitrogen, Carlsbad, CA). Lizati ćelija se inkubiraju 2 sata, u tami, na sobnoj temperaturi, i fluorescencija se prati u čitaču EnVison® Multilabel reader (PerkinElmer, Waltham, MA). TR-FRET odnosi se određuju, kao i IC50vrednosti dobijene iz fitovanih krivih inhibicije upotrebom neindukovanih (100% inhibicije) bunarčića i indukovanih (0% inhibicije) bunarčića kao kontrole.
[0031] Jedinjenja iz Primera 1, 5 i 9 ispitana su u osnovi onako kao što je opisano prethodno u tekstu, i pokazala su IC50vrednosti prikazane u Tabeli 2. Ovi podaci pokazuju da jedinjenja iz Primera 1, 5 i 9 inhibiraju enzimsku aktivnost PERK kinaze u celim ćelijama in vitro.
Tabela 2
In vivo inhibicija kancera pankreasa (mišiji model ksenografta)
[0032] Ženkama imunokompromitovanih miševa bez timusa (Harlan Laboratories) se potkožno, u desni bok, implantira 5×10<6>BxPC-3 ćelija koje sadrže matrigel i rast tumora se prati pomoću kalipera. Doziranje jedinjenja se inicira kada tumori dostignu ~250 mm<3>i miševi se doziraju dva puta dnevno oralnom gavažom (8 životinja po grupi) tokom 28 dana. Jedinjenja se formulišu u 10% akacije koja sadrži 0.05% sredstva protiv stvaranja pene ili 20% Captisola u 25 mM NaPO4pufera na pH 2 za 30 jedinjenja iz Primera 5 i 9, redom. Kontrolne životinje se tretiraju samo akacija vehikulumom. Zapremine tumora se procenjuju pomoću formule l × w<2>× (π/6), gde je l veći izmereni prečnik, a w je manji perpendikularni prečnik. Delta T/C u procentima se izračunava pomoću formule 100 × [(T-T0)/(C-C0)], a procenat regresije pomoću formule 100 × [(T-T0)/T0], gde su T i C srednje zapremine tumora u tretiranoj i kontrolnoj grupi, redom. T0i C0su odgovarajuće osnovne srednje vrednosti zapremine tumora. Delta T/C u procentima se konvertuje u delta inhibicije tumorskog rasta (TGI) u procentima pomoću jednačine 100 - delta T/C u procentima. U cilju statističke analize, podaci o zapremini tumora se transformišu u log10skalu kako bi se izjednačila varijansa za različita vremena i različite tretmane. log10podaci o zapremini se analiziraju pomoću dvosmerne analize varijanse ponovljenih merenja (model korelacije prostornog stepena) za vreme i za tretman, pomoću MIXED procedura u softverskom paketu SAS (Verzija 9.3). Tretirane grupe se porede sa kontrolnom grupom za svaku vremensku tačku.
[0033] Jedinjenja iz Primera 5 i 9 su testirana u osnovi onako kao što je opisano prethodno u tekstu i pokazala su vrednosti za inhibiciju rasta tumora koje su prikazane u Tabeli 3 i 4, redom. Ovi podaci pokazuju da jedinjenja iz Primera 5 i 9 inhibiraju rast tumora pankresa in vivo.
Tabela 3
1
Tabela 4
[0034] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove soli mogu da se pripremaju putem niza različitih postupaka koji su poznati prosečnom stručnjaku u oblasti, a od kojih su neki ilustrovani na šemama, u preparacijama i primerima koji slede. Prosečnom stručnjaku u oblasti je jasno da specifični koraci sinteze za svaku od opisanih ruta mogu da se kombinuju na različite načine, ili zajedno sa koracima iz različitih šema, kako bi se pripremila jedinjenja prema pronalasku, ili njihove soli. Proizvodi svakog od koraka u šemama koje slede mogu da se izdvoje konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati u oblasti, uključujući ekstrakciju, uparavanje, precipitaciju, hromatografiju, filtraciju, trituraciju i kristalizaciju. Na šemama koje slede, svi supstituenti su, osim ako je drugačije naznačeno, kao što su prethodno definisani. Reagensi i polazni materijali lako su dostupni stručnjaku u oblasti. Bez ograničavanja obima pronalaska, sledeće šeme, preparacije, i primeri su obezbeđeni kako bi pronalazak bio dodatno ilustrovan. Osim toga, stručnjak u oblasti zna da se jedinjenja formule Ia mogu pripremati kada se koristi polazni materijal sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom koji može da pripremi stručnjak u oblasti. Na primer, u Šemama koje slede u tekstu koriste se polazni materijali sa konfiguracijom koja konačno odgovara formuli Ia.
[0035] U principu, jedinjenje formule I može da se pripremi od jedinjenja formule III (Šema 1). Specifičnije, jedinjenje formule III reaguje sa jedinjenjem formule II i pogodnim reagensom za kuplovanje kao što je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) u prisustvu pogodne aminske baze kao što je N,N-diizopropiletilamin ili trimetilamin. Jedinjenje formule I može da se razdvoji na svoje izomere hiralnom hromatografijom.
[0036] Shodno tome, jedinjenje formule Ia može da se pripremi od jedinjenja formule IIa. Specifičnije, jedinjenje formule III reaguje sa jedinjenjem formule IIa i pogodnim kuplujućim reagensom kao što je HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3 triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) u prisustvu pogodne aminske baze kao što je N,N-diizopropiletilamin ili trimetilamin. Jedinjenje formule IIa može da se pripremi od jedinjenja formule II pomoću lipolitičkog enzima kao što je Lipase PS Amano SD. Dodatne informacije u vezi sa ovom tehnikom optičke rezolucije mogu da se nađu u Mendiola, J. et al, Org. Process Res. Dev.2012, 16, 1312-1316.
Šema 1
[0037] U principu, jedinjenje formule III može da se pripremi od jedinjenja formule IV. Jedinjenje formule III može da se dobije kada se jedinjenje formule R-Br tretira 3 metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinom u prisustvu baze kao što je K2CO3i paladijumskog katalizatora kao što je Pd(dppf)2Cl2.
Šema 2
[0038] Jedinjenje formule R-Br, predstavljeno jedinjenjem formule VI ili VII, može da se pripremi postupcima koji su poznati u oblasti hemije kao i postupcima koji su opisani u odeljku Preparacije i primeri, koji sledi.
1
Preparacija 1
Sinteza 4-hloro-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidina.
[0039]
[0040] Dodati CS2CO3(845 g, 2.60 mol) na 15 °C u rastvor 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (200 g, 1.29 mol) u N-metil-2-pirolidonu (1.20 L). Zagrejati do 23 °C, dodavati MeI (202 g, 1.43 mol) u kapima tokom 30 min, i mešati tokom 4 h. Nakon ovog vremena, sipati na smešu leda i vode (2.00 L) i mešati tokom 30 min. Filtrirati, a zatim suspendovati materijal u H2O (1.00 L). Filtrirati i osušiti kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 g, 81%). ES/MS m/z (<35>Cl) 168.0 (M+H).
Preparacija 2
Sinteza 5-bromo-4-hloro-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidina.
[0041]
[0042] Dodavati N-bromosukcinimid (418 g, 2.35 mol) u porcijama, tokom 20 min, na 15 °C, u rastvor 4-hloro-7-metilpirolo[2,3-d]pirimidina (355 g, 2.12 mol) u dihlorometanu (3.19 L), i mešati na 23 °C tokom 3 h. Nakon ovog vremena, filtrirati, oprati sa H2O (5.32 L), i osušiti kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (448 g, 86%) u vidu čvrste supstance bele boje. ES/MS m/z (<35>Cl,<79>Br) 245.9 (M+H).
Preparacija 3
Sinteza 5-bromo-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
[0043]
[0044] Mešati suspenziju 5-bromo-4-hloro-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidina (454 g 1.84 mol) u amonijaku (30% u H2O, 3.63 L) na 120 °C u sudu pod pritiskom, Hastelloy™, tokom 18 h. Ohladiti do 20 °C, filtrirati, oprati sa H2O (1.80 L) i metanolom (900 mL), i osušiti kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (351 g, 82%) u vidu čvrste supstance bele boje. ES/MS m/z (<79>Br) 227.2 (M+H).
Preparacija 4
Sinteza 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline.
[0045]
[0046] Dodati 3-aminopirazin-2-karboksilnu kiselinu (50.0 g, 369.4 mmol) u rastvor N-bromosukcinimida (61.2 g, 377.3 mmol) i dimetilformamida (236.3 g, 3.2 mola) na 0 °C. Nakon 1 sata na sobnoj temperaturi obrazuje se čvrsta supstanca narandžaste boje. Čvrsti ostatak isprati etil acetatom (500 mL) i odbaciti. Osuštiti organski fazu natrijum sulfatom, filtrirati i koncentrovati pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance bele boje (32.0 g, 146.7 mmol, 41%). ES/MS m/z (<79>Br/<81>Br) 217.1/219.0 (M+H).
Preparacija 5
Sinteza 3-amino-6-bromo-N-metil-pirazin-2-karboksamida.
[0047]
[0048] Tretirati rastvor 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (214 g, 983 mmol) u dimetilformamidu (1.07 L) sa metilamin hidrohloridom (79.7 g, 1.18 mol) i N,N-diizopropiletilaminom (445 g, 3.44 mol) na 23 °C. U dobijenu suspenziju dodavati 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (449 g, 1.18 mol) tokom 30 min. Nakon 30 min, dodavati H2O (4.29 L) tokom 2 h. Mešati na 23 °C tokom 30 min, a zatim 1 h na 10 °C. Filtrirati, oprati čvrstu supstancu sa H2O (23 428 mL), i osušiti kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (227 g, 82 %). ES/MS m/z (<79>Br)
1
231.0 (M+H).
Preparacija 6
Sinteza 2-amino-5-bromo-N-izopropil-piridin-3-karboksamida.
[0049]
[0050] Dodati propan-2-amin (42.5 g, 0.719 mol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (127 g, 0.664 mol) i hidroksibenzotriazol (89.7 g, 0.660 mol) u suspenziju 2-amino-5-bromopiridin-3-karboksilne kiseline (120 g, 0.553 mol) u tetrahidrofuranu (1.2 L) na 12 °C. Mešati smešu na 23 °C preko noći. Dodati etil acetat (250 mL) i vodeni zasićeni NaHCO3(250 mL), razdvojiti faze, i ekstrahovati vodeni sloj etil acetatom (2 × 150 mL). Oprati kombinovane organske faze sa H2O (300 mL) i zasićenim vodenim NaCl (300 mL) i koncentrovati pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (125 g, 88%). ES/MS m/z (<79>Br) 258.0 (M+H).
Preparacija 7
Izolacija (2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-sirćetne kiseline.
[0051]
[0052] Pre upotrebe vezati lipazu PS Amano za podlogu (videti Mendiola, J. et al, Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1312-1316) u vidu dijatomejske zemlje, mešanjem 200 g dijatomejske zemlje i 200 g lipaze PS Amano SD. Dodati H2O tako da se čvrsta supstanca pokrije i mešati smešu. Ukloniti H2O u pećnici na 4 mbara i 40 °C tokom 16 h. Proveriti da li je H2O ispod 1% Karl Fišerovom titracijom za određivanje vode.
[0053] Dodati lipazu PS amano SD (250 g) vezanu za podlogu i vinil acetat (312 mL; 3.36 mol u suspenziju racemske 2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksisirćetne kiseline (125 g, 664 mmol) u metil terc-butil etru (2.50 L), i mešati smešu na 26 °C tokom 72 h. Nakon ovog vremena, filtrirati,
1
isprati čvrstu supstancu metil terc-butil etrom (1.50 L), i koncentrovati kombinovane filtrate pod sniženim pritiskom. Suspendovati ostatak u dihlorometanu (160 mL) na 23 °C tokom 4 h. Filtrirati, oprati čvrstu supstancu petrolej etrom (150 mL), i osušiti kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47.0 g, 36%).<1>H NMR (d6-DMSO) δ 5.11 (s, 1H), 6.20 (bs, 1H), 7.11-7.21(m, 3H), 12.8 (bs, 1H). Apsolutna konfiguracija se određuje vibracionim cirkularnim dihroizmom (videti Freedman T.B et al, Chirality, 2003 Nov., 15(9), 743-758). Hiralna HPLC: Rt = 7.39 min (UV); Kolona: Chiralpak® AD 4.6 × 150mm 5µm; 5% EtOH u n-heksanu (0.05% TFA) izokratski; Brzina protoka: 1.5 mL/min, ee >98%.
Preparacija 8
Izolacija (2R)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroksi-sirćetne kiseline.
[0054]
[0055] Pre upotrebe vezati lipazu PS Amano SD za podlogu (videti Mendiola, J. et al, Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1312-1316) u vidu dijatomejske zemlje, mešanjem 100 g dijatomejske zemlje i 100 g lipaze PS Amano SD. Dodati H2O tako da se čvrsta supstanca pokrije, i mešati smešu. Ukloniti H2O u pećnici na 4 mbara i 40 °C tokom 16 h. Proveriti da li je H2O ispod 1% Karl Fišerovom titracijom za određivanje vode.
[0056] Dodati lipazu PS amano SD (200 g) vezanu za podlogu i vinil acetat (269 mL; 2.90 mol u suspenziju racemske 2-(3-fluorofenil)-2-hidroksisirćetne kiseline (96 g, 560 mmol) u metil tercbutil etru (2.00 L) i mešati smešu na 26°C tokom 90 h. Nakon ovog vremena, filtrirati, isprati čvrstu supstancu metil terc-butil etrom (1.50 L) i koncentrovati kombinovane filtrate pod sniženim pritiskom. Suspendovati ostatak u dihlorometanu (160 mL) na 23 °C tokom 4 h. Filtrirati, oprati čvrstu supstancu petrolej etrom (150 mL), i osušiti kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31.0 g, 32%).<1>H NMR (d6-DMSO) δ 5.07 (s, 1H), 6.17 (bs, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 12.8 (bs, 1H). [α]D<20>= -119° (C = 2.83, aceton). Hiralna HPLC: Rt = 10.22 min (UV); Kolona: Chiralpak® AD 4.6 × 150 mm 5 µm; 5% EtOH u n-heksanu (0.05% TFA) izokratski; Brzina protoka: 1.5 mL/min, ee >98%.
1
Preparacija 9
Sinteza 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina.
[0057]
[0058] Zagrejati suspenziju tricikloheksilfosfina (59.85 g, 213 mmol) u 1,4-dioksanu (2.98 L) na 95 °C tokom 10 min, dok se ne dobije rastvor. Zatim dodati 4-bromo-3-metilanilin (752 g, 2.67 mol), bis(pinakolato)diboron (745.17 g, 2.93 mol), kalijum acetat (524 g, 5.34 mol) i paladijum(II) acetat (23.96 g, 107 mmol), i nastaviti sa zagrevanjem smeše na 95 °C tokom 4 h. Nakon ovog vremena, ohladiti do 23 °C, razblažiti metil terc-butil etrom (2.5 L), filtrirati kroz dijatomejsku zemlju i isprati čvrstu supstancu metil terc-butil etrom (1 L). Kombinovati filtrate, oprati sa H2O (1.5 L) i zasićenim vodenim NaCl (1.2 L), i koncentrovati pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (593 g, 95%). Da bi se dobio analitički uzorak, suspendovati sa heksanom (1.6 mL/g) na 40 °C tokom 2 h, zatim ohladiti do 23 °C, filtrirati i oprati čvrstu supstancu heksanom (23 0.5 mL/g). ES/MS m/z 234.1 (M+H).
Preparacija 10
Sinteza 2-amino-5-(4-amino-2-metil-fenil)-N-izopropil-piridin-3-karboksamida.
[0059]
[0060] Dodati 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (93.6 g, 0.401 mol), K2CO3(119g, 0.860 mol), i Pd(dppf)2Cl2(10.6 g, 140 mmol) u rastvor 2-amino-5-bromo-N-izopropil-piridin-3-karboksamida (74.0 g, 0.287 mol) u dioksanu (888 mL) i H2O (296 mL), i zagrevati smešu na 55 °C preko noći. Ohladiti do 23 °C, dodati etil acetat (150 mL), filtrirati dobijenu suspenziju kroz dijatomejsku zemlju, i isprati čvrstu supstancu etil acetatom (50 mL). Oprati kombinovane filtrate sa H2O (30 mL) i zasićenim vodenim NaCl (300 mL), i koncentrovati pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78.0 g, 96%). ES/MS m/z 285.1 (M+H).
1
Preparacija 11
Sinteza 3-amino-6-(4-amino-2-metilfenil)-N-metilpirazin-2-karboksamida.
[0061]
[0062] Dodati 3-amino-6-bromo-N-metilpirazin-2-karboksamid (99.1 g, 429 mmol), Na2CO3, (2 M u H2O, 500 mL, 1.00 mol), i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum(II) hlorid (19 g, 22.8 mmol) u rastvor 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (122 g, 450 mmol) u 1,4-dioksanu (3.00 L), i zagrevati smešu do 85 °C tokom 32 h. Ohladiti do 30 °C, dodati etil acetat (4.00 L), filtrirati kroz sloj silika gela, i isprati čvrstu supstancu etil acetatom (3 × 1.00 L). Oprati kombinovane filtrate sa H2O (2 × 1.50 L), i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Prečistiti ostatak hromatografijom (eluent: petrolej etar / etil acetat 5:1 do 1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 g, 72%) u vidu čvrste supstance žute boje. ES/MS m/z 258.1 (M+H).
Preparacija 12
Sinteza 5-(4-amino-2-metil-fenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
[0063]
[0064] Dodati Pd(II) acetat (635 mg, 2.83 mmol), cataCXium A™ (2.03 g, 5.65 mmol), i vodeni zasićeni NaHCO3(186 mL, 188 mmol) u suspenziju 5-bromo-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (21.4 g, 94.3 mmol) i 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (28.6 g, 123 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (214 mL) na 23 °C, i mešati smešu u hermetički zatvorenoj epruveti na 100 °C tokom 3 h. Ohladiti do 23 °C, filtrirati kroz sloj dijatomejske zemlje, i isprati čvrstu supstancu sa H2O (50 mL) i etil acetatom (100 mL). Odvojiti organski sloj i oprati vodenim zasićenim NaCl (50 mL), i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Prečistiti
1
ostatak hromatografijom (eluent: heksan / aceton 0-100%) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.1 g, 51%) u vidu čvrste supstance žute boje. ES/MS m/z 254.1 (M+H).
Primer 1
Sinteza 2-amino-5-[4-[[(2R)-2-(3,5 -difluorofenil)-2-hidroksi-acetil] amino] -2-metil-fenil]-N-izopropil-piridin-3-karboksamida.
[0065]
[0066] Tretirati smešu (2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksisirćetne kiseline (29.0 g, 0.154 mol), 2-amino-5-(4-amino-2-metil-fenil)-N-izopropil-piridin-3-karboksamida (43.83 g, 0.154 mol), i N,N-diizopropiletilamina (39.8 g, 0.308 mol) u tetrahidrofuranu (960 mL), (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksidheksafluorofosfatom) (87.9 g, 0.231mol) na 0 °C tokom 30 min, a zatim zagrevati do 20 °C i mešati tokom 2 h. Dodati etil acetat (50 mL) i filtrirati smešu. Koncentrovati filtrate pod sniženim pritiskom, i prečistiti ostatak hromatografijom (eluent: 2:1 petrolej etar / etil acetat) i zatim superkritičnom fluidnom hromatografijom, SFC (Kolona: Chiralpak® IC 30 × 250 mm 5 µm (Daicel); MeOH / CO2= 30:70 izokratski; Brzina protoka: 80 g/min; Povratni pritisak: 100 bara; Temperatura kolone: 40°C), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.5 g, 39%) u vidu čvrste supstance bele boje. ES/MS m/z 455.2 (M+H).
Primer 2
Sinteza 2-amino-5-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino] -2-metilfenil]-N-izopropilpiridin-3-karboksamida.
[0067]
2
[0068] Dodati 2-amino-5-(4-amino-2-metil-fenil)-N-izopropil-piridin-3-karboksamid (1000.5 mg, 3.5 mmol) u rastvor 2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-sirćetne kiseline (793 mg, 4.2 mmol), (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) (1.7 g, 4.6 mmol), N,N-diizopropiletilamina (909.5 mg, 7.0 mmol) u tetrahidrofuranu (7.9 g, 93.6 mol). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi dodati 3 mL etil acetata i mešati reakciju tokom 10 minuta. Otfiltrirati čvrstu supstancu i redukovati organsku fazu pod sniženim pritiskom. Oprati ostatak zasićenim vodenim NaHCO3(10 mL) i ekstrahovati pomoću DCM (2 × 10 mL). Osušiti organsku fazu natrijum sulfatom, filtrirati i koncentrovati pod sniženim pritiskom.
[0069] Prečistiti ostatak pomoću HPLC, Rt (vreme zadržavanja) = 2.036 minuta (UV), LC kolona: XTerra MS C18 (2.1 X 50 mm, 3.5 um; H2O:acetonitril; gradijent 0.25 min na 5%B; od 5%B do 100%B za 3 min; ostaje 0.25 min na 100%B; Temp. kolone: 50°C; Brzina protoka 1.1 mL/min, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu smeše izomera 1 i izomera 2 u obliku čvrste supstance bele boje (0.97 g, 60%). ES/MS (m/z): 455.4 (M+H).
Primer 3 i 4
[0070] Razdvajanje 2-amino-5-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metilfenil]-N-izopropil-piridin-3-karboksamida na izomer 1 i izomer 2.
[0071] Smeša izomera 1 i izomera 2 se razdvaja pomoću Chiralcel® OD-H (4.6 × 100mm, 5um), 20% MeOH-DMEA (0.2%) u CO2), 2.5 mL/min, 100 bara izlazni pritisak, 35 °C temperatura, kako bi se dobili pojedinačni izomer 1 i izomer 2 u vidu čvrste supstance bele boje.
[0072] Primer 3: 2-amino-5-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metil-fenil]-N-izopropil-piridin-3-karboksamid izomer 1. Rt (vreme zadržavanja) = 1.131 minuta (430 mg, ee > 98%), ES/MS m/z 455.4 (M+H).
[0073] Primer 4: 2-amino-5-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metil-fenil]-N-izopropil-piridin-3-karboksamid izomer 2. Rt (vreme zadržavanja) = 1.823 minuta (404 mg, ee > 98%), ES/MS m/z 455.4 (M+H).
Primer 5
Sinteza 3 -amino-6- [4-[[(2R)-2-(3,5 -difluorofenil)-2-hidroksi-acetil] amino]-2-metil-fenil]-N-metil-pirazin-2-karboksamida.
[0074]
[0075] Dodati N,N- (15.3 mL 87.5 mmol) i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (33.2 g, 87.5 mmol) u rastvor 3-amino-6-(4-amino-2-metilfenil)-N-metilpirazin-2-karboksamida (18.0 g, 70.0 mmol) i (2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-sirćetne kiseline (13.2 g, 70.0 mmol) u tetrahidrofuranu (90.0 mL), i mešati smešu na 23 °C tokom 5 h. Nakon ovog vremena, koncentrovati smešu pod sniženim pritiskom, suspendovati ostatak u etil acetatu (100 mL) tokom 15 min, filtrirati i isprati čvrstu supstancu etil acetatom (2 × 25 mL). Koncentrovati kombinovane filtrate pod sniženim pritiskom, i prečistiti ostatak hromatografijom (eluent: heksan / aceton 2:1, zatim heksan / etanol 4:1). Rastvoriti materijal u metanolu (115 mL), dodati silika-tiolnu smolu (0.4 g/g), i mešati dobijenu suspenziju na 23 °C tokom 8 h. Nakon ovog vremena, filtrirati, i oprati čvrstu supstancu metanolom (2 × 12 mL). Koncentrovati kombinovane filtrate pod sniženim pritiskom. Prečistiti SFC hromatografijom (Kolona: Chiralpak® IC 4.6 × 100 mm 5 µm; 35% metanol (0.2% N,N-dimetiletilamin) u CO2izokratski; Brzina protoka: 2.5 mL/min; Povratni pritisak: 100 bara; Temperatura kolone: 40°C) kako bi bilo obezbeđeno jedinjenje iz naslova (19.7 g, 62%). ES/MS m/z 428.1 (M+H).
Primer 6
Sinteza 3-amino-6-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metilfenil]-N-metilpirazin-2-karboksamida.
[0076]
[0077] Dodati 3-amino-6-(4-amino-2-metil-fenil)-N-metil-pirazin-2-karboksamid (800.0 mg, 3.2 mmol) u rastvor 2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-sirćetne kiseline (701.9 mg, 3.4 mmol), (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata) (1.7 g, 4.6 mmol), N,N-diizopropiletilamina (803.2 mg, 6.3 mmol) u tetrahidrofuranu (7.9 g, 93.6 mol). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi dodati 3 mL etil acetata i mešati reakciju tokom 10 minuta. Otfiltrirati čvrstu supstancu i redukovati organsku fazu pod pritiskom. Oprati ostatak zasićenim vodenim NaHCO3(10 mL) i ekstrahovati dihlorometanom (2 × 10 mL). Osušiti organsku fazu natrijum sulfatom, filtrirati i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Prečistiti ostatak fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluciju etil acetat:heksanom (30:70), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu smeše izomera 1 i izomera 2 u obliku smeđe čvrste supstance (0.72 g, 1.6 mmol). ES/MS (m/z): 428.3 (M+H).
Primeri 7 i 8
[0078] Razdvajanje 3-amino-6-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metil-fenil]-N-metil-pirazin-2-karboksamida na izomer 1 i izomer 2.
[0079] Smeša izomera 1 i izomera 2 se razdvaja pomoću kolone Chiralpak® OD (4.6 × 50 mm, 5um), 20% MeOH-DMEA (0.2%) u CO2), 5 mL/min, 100 bara izlazni pritisak, 35 °C temperatura, kako bi se dobili pojedinačni izomer 1 i izomer 2.
[0080] Primer 7. 3-amino-6-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metil-fenil]-N-metil-pirazin-2-karboksamid izomer 1. Rt (vreme zadržavanja) = 1.610 minuta (258 mg, ee > 98%), ES/MS m/z 428.3 (M+H).
[0081] Primer 8. 3-amino-6-[4-[[2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metil-fenil]-N-metil-pirazin-2-karboksamid izomer 2. Rt (vreme zadržavanja) = 2.410 minuta (278 mg, ee > 98%), ES/MS m/z 428.3 (M+H).
Primer 9
Sinteza (2R)-N-[4-(4-amino-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metilfenil]-2-(3-fluorofenil)-2-hidroksi-acetamida.
[0082]
[0083] Tretirati rastvor 5-(4-amino-2-metil-fenil)-7-metil-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (15.5 g, 44.1 mmol) i (2R)-2-(3-fluorofenil)-2-hidroksi-sirćetne kiseline (8.25 g, 48.5 mmol) u tetrahidrofuranu (56 mL) sa N,N-diizopropiletilaminom (9.22 mL, 52.9 mmol) i 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfatom (20.1 g, 52.9 mmol) na 23 °C tokom 3.5 h. Nakon ovog vremena, koncentrovati smešu pod
2
sniženim pritiskom i suspendovati u etil acetatu (100 mL) tokom 15 min. Filtrirati, isprati čvrstu supstancu etil acetatom (2 × 15 mL), i koncentrovati kombinovane filtrate pod sniženim pritiskom. Prečistiti ostatak hromatografijom (eluent: dihlorometan/metanol 0-10%), a zatim SFC hromatografijom (Veličina kolone: 5um, 2 × 25 cm; tip stacionarne faze: 2-etilpiridin; tip mobilne faze: CO2(A) / metanol-N,N-dimetiletilamin (0.2%) (B); sastav mobilne faze (tj. A/B odnos): izokratski 72/25 A/B; brzina protoka: 65 mL/min; nanošenje: 70 mg / 4.35 min) kako bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (11.7 g, 65%). ES/MS m/z 406.1 (M+H).

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    naznačeno time što R je odabran iz grupe koja se sastoji od
    X je CH ili N; R<1>je vodonik ili fluoro; i R<2>je C1do C3alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, formule
    naznačeno time što R je odabran iz grupe koja se sastoji od
    X je CH ili N; R<1>je vodonik ili fluoro; i R<2>je C1do C3alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 naznačeno time što, R je 2
  4. 4. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 naznačeno time što, X je CH ili N; R<1>is vodonik ili fluoro; i R<2>je metil ili izopropil.
  5. 5. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 naznačeno time što, R je
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 koje je 3-amino-6-[4-[[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metil-fenil]-N-metilpirazin-2-karboksamid, koji je predstavljen formulom
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 koje je 2-amino-5-[4-[[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-acetil]amino]-2-metil-fenil]-N-izopropil-piridin-3-karboksamid, koji je predstavljen formulom
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2 koje je (2R)-N-[4-(4-amino-7-metilpirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenil]-2-(3-fluorofenil)-2-hidroksi-acetamid, koji je predstavljen formulom
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, za upotrebu u terapiji.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, za upotrebu u lečenju kancera pankreasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20220154A 2017-04-18 2018-04-11 Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenil jedinjenja RS62933B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17382207 2017-04-18
EP18718570.7A EP3612519B1 (en) 2017-04-18 2018-04-11 Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
PCT/US2018/027005 WO2018194885A1 (en) 2017-04-18 2018-04-11 Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62933B1 true RS62933B1 (sr) 2022-03-31

Family

ID=58606227

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240950A RS65914B1 (sr) 2017-04-18 2018-04-11 Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenil jedinjenja
RS20220154A RS62933B1 (sr) 2017-04-18 2018-04-11 Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenil jedinjenja

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240950A RS65914B1 (sr) 2017-04-18 2018-04-11 Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenil jedinjenja

Country Status (29)

Country Link
US (2) US11655214B2 (sr)
EP (2) EP3612519B1 (sr)
JP (2) JP7110232B2 (sr)
KR (2) KR102575246B1 (sr)
CN (2) CN117510405A (sr)
AU (2) AU2018255191B2 (sr)
BR (1) BR112019021867A2 (sr)
CO (1) CO2019012767A2 (sr)
CR (1) CR20190519A (sr)
CY (1) CY1125150T1 (sr)
DK (2) DK3612519T3 (sr)
ES (2) ES2906847T3 (sr)
FI (1) FI4039675T3 (sr)
HR (2) HRP20241188T1 (sr)
HU (2) HUE068023T2 (sr)
IL (2) IL270005B (sr)
LT (2) LT3612519T (sr)
MX (2) MX389724B (sr)
MY (1) MY199442A (sr)
PH (1) PH12019502363B1 (sr)
PL (2) PL3612519T3 (sr)
PT (2) PT3612519T (sr)
RS (2) RS65914B1 (sr)
SA (1) SA519410320B1 (sr)
SG (1) SG11201909680UA (sr)
SI (2) SI3612519T1 (sr)
SM (2) SMT202400357T1 (sr)
WO (1) WO2018194885A1 (sr)
ZA (1) ZA201906811B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3612519T1 (sl) * 2017-04-18 2022-04-29 Eli Lilly And Company Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenilne spojine
KR102897382B1 (ko) 2018-03-26 2025-12-08 이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이 미세 잔존 암을 치료하는 방법
WO2021041970A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Hibercell, Inc. Perk inhibiting imidazolopyrazine compounds
WO2021041973A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Hibercell, Inc. Perk inhibiting compounds
WO2021041976A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Hibercell, Inc. Perk inhibiting indolinyl compounds
KR20220066290A (ko) * 2019-08-29 2022-05-24 히버셀, 인크. Perk 억제 피롤로피리미딘 화합물
PH12022551081A1 (en) 2019-11-06 2024-06-19 Remedy Plan Inc Cancer treatments targeting cancer stem cells
WO2021231788A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Hibercell, Inc. Perk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds to treat viral infections
WO2021231782A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Hibercell, Inc. Perk inhibitors for treating viral infections
CN113234029B (zh) * 2021-05-25 2022-03-22 白银康寓信生物科技有限公司 一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法
JP2026513203A (ja) * 2023-03-30 2026-04-23 ハイバーセル，インコーポレイテッド （ｒ）－２－アミノ－５－（４－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド）－２－メチルフェニル）－ｎ－イソプロピルニコチンアミドの結晶形態及びその使用方法
GB202407386D0 (en) 2024-05-24 2024-07-10 Apollo Ap45 Ltd 1H-pyrazolo(4,3-D)pyrimidine derivatives

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
BR9808281A (pt) 1997-03-19 2000-05-16 Basf Ag Compostos, composições farmacêuticas, processo para tratar doenças proliferativas e/ou distúrbios do sistema imune e para preparar um composto, e, uso de um composto
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2003234464B2 (en) 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
PL1663978T3 (pl) * 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
WO2005030933A2 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Genera Doo Bone morphogenetic protein (bmp)-7 based diagnosis and treatment of cancer
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
CN101253152A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 安斯泰来制药株式会社 作为rock抑制剂的酰胺衍生物
ES2553390T3 (es) 2008-02-25 2015-12-09 Nestec S.A. Método para la detección de receptores truncados intracelulares
WO2010080992A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulators of the interferon-alpha receptor 1 (ifnar1) chain of the interferon receptor
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
KR20150044952A (ko) * 2012-08-23 2015-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 신규한 페닐-피리딘/피라진 아미드
WO2014170706A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Università Degli Studi Di Bari Galloyl benzamide-based compounds as jnk modulators
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
EP3067356B1 (en) 2013-11-08 2018-07-04 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo pyrimidine derivative
JP2017507967A (ja) 2014-03-11 2017-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤として作用する化合物
WO2016004254A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Combined modulation of ire1
EP3218378B1 (en) 2014-11-14 2020-01-08 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
GB201508747D0 (en) 2015-05-21 2015-07-01 Univ Edinburgh Compounds
BR112018001190A2 (pt) * 2015-07-24 2018-09-11 Blueprint Medicines Corp composições úteis para tratar distúrbios relacionados a kit e pdfgr
EP3481831B1 (en) 2016-07-07 2023-09-06 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinylazabicyclo derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
CN109789135A (zh) 2016-07-20 2019-05-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为perk抑制剂的异喹啉衍生物
CN106748989B (zh) 2016-11-14 2020-03-17 西安交通大学 一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用
WO2018138358A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
SI3612519T1 (sl) 2017-04-18 2022-04-29 Eli Lilly And Company Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenilne spojine
KR102740831B1 (ko) 2017-11-14 2024-12-11 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 신규 이미다조피리미딘 화합물 및 그의 용도
EP3492454A1 (en) 2017-11-30 2019-06-05 Step Pharma S.A.S. Compounds
KR102897382B1 (ko) 2018-03-26 2025-12-08 이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이 미세 잔존 암을 치료하는 방법
AU2019297428C1 (en) 2018-07-06 2023-03-23 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses

Also Published As

Publication number Publication date
CO2019012767A2 (es) 2020-04-01
LT3612519T (lt) 2022-03-25
SMT202200100T1 (it) 2022-03-21
US20230373922A1 (en) 2023-11-23
US11655214B2 (en) 2023-05-23
LT4039675T (lt) 2024-10-10
CN117510405A (zh) 2024-02-06
PT3612519T (pt) 2022-02-22
AU2018255191A1 (en) 2019-11-07
JP2022141835A (ja) 2022-09-29
MX2019012428A (es) 2022-01-28
RU2019136694A (ru) 2021-05-18
SI3612519T1 (sl) 2022-04-29
KR20190140966A (ko) 2019-12-20
CN110831927A (zh) 2020-02-21
DK3612519T3 (da) 2022-03-07
HRP20241188T1 (hr) 2024-12-06
SA519410320B1 (ar) 2022-05-08
MX2022001310A (es) 2022-03-02
WO2018194885A1 (en) 2018-10-25
IL288822A (en) 2022-02-01
CY1125150T1 (el) 2023-06-09
NZ758291A (en) 2025-11-28
PL3612519T3 (pl) 2022-05-02
ZA201906811B (en) 2021-01-27
JP7110232B2 (ja) 2022-08-01
HRP20220263T1 (hr) 2022-04-29
BR112019021867A2 (pt) 2020-05-26
AU2018255191B2 (en) 2022-04-21
AU2022206702B2 (en) 2024-04-11
PL4039675T3 (pl) 2025-01-07
PT4039675T (pt) 2024-09-16
EP4039675A1 (en) 2022-08-10
MX389724B (es) 2025-03-20
AU2022206702A1 (en) 2022-08-11
PH12019502363A1 (en) 2020-12-07
CN110831927B (zh) 2023-07-14
SI4039675T1 (sl) 2024-10-30
CR20190519A (es) 2020-03-06
RU2019136694A3 (sr) 2021-05-19
CA3060564A1 (en) 2018-10-25
EP3612519B1 (en) 2021-12-01
JP2021517555A (ja) 2021-07-26
SMT202400357T1 (it) 2024-11-15
US12590064B2 (en) 2026-03-31
ES2988739T3 (es) 2024-11-21
ES2906847T3 (es) 2022-04-20
SG11201909680UA (en) 2019-11-28
FI4039675T3 (fi) 2024-09-10
KR20230129627A (ko) 2023-09-08
EP4039675B1 (en) 2024-06-12
JP7331212B2 (ja) 2023-08-22
MY199442A (en) 2023-10-28
HUE068023T2 (hu) 2024-12-28
IL270005B (en) 2022-01-01
US20210114985A1 (en) 2021-04-22
DK4039675T3 (da) 2024-09-02
PH12019502363B1 (en) 2023-11-15
IL288822B2 (en) 2023-06-01
KR102575246B1 (ko) 2023-09-06
RS65914B1 (sr) 2024-10-31
EP3612519A1 (en) 2020-02-26
HUE057745T2 (hu) 2022-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7331212B2 (ja) フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物
CN111868058A (zh) 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
EP4584254A1 (en) Isoquinolones as pi3k inhibitors
CN118871432A (zh) 作为prmt5的mta协同抑制剂的4-(氨基甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-1(2h)-酮衍生物
CN105732615A (zh) Cdk激酶抑制剂
CN108530464A (zh) 一种多靶点激酶抑制剂
CN111039941B (zh) 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
CA3060564C (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
RU2804280C2 (ru) Фенил-2-гидрокси-ацетиламино-2-метил-фениловые соединения
HK40079392A (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
HK40079392B (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
CN115703799B (zh) 氮杂芳基化合物、其制备方法及应用
HK40024453B (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
HK40024453A (en) Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
KR20250041906A (ko) Hpk1 및 mlk3 저해 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이를 함유하는 항암용 조성물
WO2020200154A1 (zh) 一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途
CN103664903A (zh) 苯氮卓类化合物及其制备方法和用途
CN119403802A (zh) 二并环类mat2a抑制剂及其用途
HK1223620A1 (zh) 磷脂酰肌醇3-激酶-γ的選擇性抑制劑