RS62946B1

RS62946B1 - Kristalni oblici

Info

Publication number: RS62946B1
Application number: RS20220163A
Authority: RS
Inventors: Daniel Leuenberger; Stefan Reber; Raumer Markus Von
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2016-09-22
Filing date: 2017-09-21
Publication date: 2022-03-31
Also published as: US20210009614A1; LT3515924T; JP7097369B2; US20250163086A1; UA124073C2; IL265445B2; JP2019529553A; PH12019500567A1; IL265445B1; TWI752086B; US20220275011A1; MA46266B1; DK3515924T3; MA46266A; US10730896B2; CN109715639A; KR102552795B1; CA3037794A1; SI3515924T1; PH12019500567B1

Description

Pronalazak se odnosi na nove kristalne oblike hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (ovde takođe nazvano kao “JEDINJENJE·HCl”), postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju pomenute kristalne oblike, farmaceutske kompozicije koje sadrže butil estar 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (ovde takođe nazvano kao “JEDINJENJE”) gde je JEDINJENJE dobijeno iz pomenutih kristalnih oblika JEDINJENJA·HCl, farmaceutske kompozicije koje su dobijene iz takvih kristalnih oblika JEDINJENJA·HCl, upotreba kristalnih oblika JEDINJENJA·HCl kao antagonista receptora P2Y12u lečenju različitih bolesti koje su posredovane sa receptorom P2Y12i upotreba JEDINJENJA kao antagonista receptora P2Y12u lečenju različitih bolesti koje su posredovane sa receptorom P2Y12i poremećaja pri čemu je JEDINJENJE dobijeno iz pomenutih kristalnih oblika JEDINJENJA·HCl.

Stanje tehnike pronalaska:

Cirkulacija krvi od i ka organima garantuje dopremanje kiseonika, nutrijenata, kao i uklanjanje kataboličkih produkata. Prema tome, integritret krvnih sudova je u svakom trenutku od suštinske važosti. Kada je narušen vaskularni integritet, visoko efikasni mehanizam popravke se aktivira na mestu povrede pri čemu dolazi do obrazovanja čepa za popravku da bi se sprečilo dalje gubljenje krvi. Ovaj fundametalni biološki proces se definiše kao hemostaza. Tromboza je rezultat patološke devijacije jedne ili više komponenti koje su uključene u hemostazu koje dovode do nekontrolisanog nastajanja tromba uzrokovanog krvnim pločicama i okluzijom sudova. Opisano je da pločice doprinose hemostazi i trombozi od kad su otkrivene (Coller BS, Historical perspective and future directions in platelet research. J Thromb Haemost.

2011;9 Suppl 1:374-395). Nedavno, aterosklerotične lezije u kombinaciji sa okluzivnim trombovima krvnih pločica su pronađene kod pacijenata koji su umrli od ishemije srca (Davies MJ et al., Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death. Circulation.1986;73:418-427).

Inhibicija nakupljanja pločica je prepoznata kao efikasna strategija za sprečavanje tromboze kod pacijenata koji imaju aterosklerotsku bolest u koronarnom (Jneid H et al., 2012 accf/aha focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-stelevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol.2012;60:645-681; O'Gara PT et al., 2013 accf/aha guideline for the management of st-elevation myocardial infarction: A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. Circulation. 2013;127:e362-425), perifernom (Jagroop IA et al., The effect of clopidogrel, aspirin and both antiplatelet drugs on platelet function in patients with peripheral arterial disease. Platelets.2004;15:117-125; Matsagas M et al., The effect of a loading dose (300 mg) of clopidogrel on platelet function in patients with peripheral arterial disease. Clin Appl Thromb Hemost. 2003;9:115-120), i cerebrovaskularnom krvotoku (Liu F et al., P2Y12receptor inhibitors for secondary prevention of ischemic stroke. Expert Opin Pharmacother.

2015;16:1149-1165). Inhibicija P2Y12kao antitrombocitni pristup je validirana u brojnim kliničkim ispitivanjima. Pokazano je da nekoliko antagonista P2Y12efikasno smanjuje rizik od neželjenih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata koji imaju akutne koronarne sindrome (ACS) i pacijenata koji prolaze kroz perkutanoznu koronarnu intervenciju (PCI) (Cattaneo M, The platelet P2Y12receptor for adenosine diphosphate: Congenital and drug-induced defects. Blood. 2011;117:2102-2112; Thomas MR et al., The future of P2Y12receptor antagonists. Platelets.2015;26:392-398; Wiviott SD et al., Clinical evidence for oral antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Lancet. 2015;386:292-302; Wallentin L, P2Y12inhibitors: Differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use. Eur Heart J. 2009;30:1964-1977). U aktuelno zastupljenim vodičima za lečenje, antagonisti P2Y12definišu osnovu terapije za pacijente sa ACS (Jneid H et al., 2012 accf/aha focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-stelevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol.2012;60:645-681; O’Gara PT et al., 2013 accf/aha guideline for the management of stelevation myocardial infarction: A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. Circulation.2013;127:e362-425).

Na tržištu su prisutna tri indirektna antagonista P2Y12familije tienopiridina, koji blokiraju aktivaciju i nakupljanje pločica indukovanu sa ADP: oralno aktivni tiklopidin, klopidogrel i prasugrel. Dodatno, dva direktna antagonista P2Y12, koja je zahtevaju metaboličku aktivaciju i prema tome ispoljavaju brže “on”- i “offset” dejstvo, poseduju dozvolu za stavljanje leka u promet: nukleotidni analozi tikagrelor i kangrelor.

butil estar 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline je potentni, reverzibilni, i selektivni inhibitor receptora P2Y12(Caroff E et al., J. Med. Chem. 2015;58:9133-9153; WO 2009/069100). Njegova hidrohloridna so je korišćena u praškastom obliku u prvom kliničkom ispitivanju kod čoveka (Baldoni et al., Clinical Drug Investigation 2014;34:807-818).

Uprkos činjenici da mnogi pokušaji nisu uspeli da kristalizuju JEDINJENJE·HCl iz nekoliko rastvarača u mono-faznom sistemu rastvarača, iznenađujuće je pronađeno da je kristalizacija odvijala u određenim sistemima heterogenih rastvarača. Dobijeni kristalni oblici JEDINJENJA·HCl mogu imati korisna svojstva u pogledu potencijalne upotrebe JEDINJENJA HCl ili JEDINJENJA kao aktivnog farmaceutskog sastojka. Takve prednosti mogu uključiti veći stepen čistoće; bolju stabilnost prilikom skladištenja; bolja protočna svojstva; manju higroskopnost; bolju reproducibilnost u proizvodnji (na primer bolji parameter ceđenja, bolju reproducibilnost prilikom nastajanja, i/ili bolje taloženje); i/ili definisanu morfologiju. Takvi kristalni oblici JEDINJENJA·HCl mogu posebno biti pogodni u postupku dobijanja određenih farmaceutskih kompozicija.

Opis slika nacrta

Sl. 1 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu JEDINJENJA·HCl u kristalnom obliku 1, pri čemu je dijagram difrakcije X-zraka na prahu ispoljen protiv Cu K α zračenja. Dijagram difrakcije X-zraka na prahu pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet u poređenju sa najintenzivnijim signalom u dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati su u zagradi) u navedenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-30° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od jednakim sa 10% su prijavljeni): 4.0° (100%), 5.0 (60%), 5.9° (23%), 11.7° (10%), 15.3° (13%), 19.3° (15%), 19.7° (11%), i 20.7° (10%).

Sl. 2 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu JEDINJENJA HCl u kristalnom obliku 2, pri čemu je dijagram difrakcije X-zraka na prahu ispoljen protiv Cu K α zračenja. Dijagram difrakcije X-zraka na prahu pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom u dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) u navedenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-30° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od ili jednakim sa 10% su prijavljeni): 5.2° (100%), 6.8° (26%), 8.0° (14%), 10.3° (66%), 10.8° (66%), 12.7° (10%), 15.4° (18%), 16.2° (13%), 20.3° (40%), 20.5° (28%), i 21.7° (13%).

Sl. 3 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu JEDINJENJA·HCl u kristalnom obliku 3, pri čemu je dijagram difrakcije X-zraka na prahu ispoljen protiv Cu K α zračenja. Dijagram difrakcije X-zraka na prahu pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom u dijagramu, prema sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) u navedenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 8-30° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od ili jednakim sa 10% su prijavljeni): 5.5° (100%), 7.2 (43%), 11.0° (51%), 11.5° (45%), 13.0° (10%), 14.4° (15%), 16.6° (51%), 18.1° (39%), 18.5° (27%), 21.1° (32%), 22.0° (37%), 23.1° (17%), 24.3° (16%) i 26.1° (10%).

U dijagramima difrakcije X-zraka prema Sl.1 do Sl.3 ugao refrakcije 2teta (2 Θ) je prikazan na horizontalnoj osi i jedinice na vertikalnoj osi.

Radi izbegavanja bilo koje sumnje, gore navedeni signali opisuju eksperimentalne rezultate difrakcije X-zraka na prahu koji su prikazani na Slikama 1 do 3. Razume se da, za razliku od signala na gornjoj listi, neophodan je odabir samo karakterističnih signala da bi se u potpunosti i nedvosmisleno karakterisalo JEDINJENJE·HCl u odgovarajućem kristalnom obliku iz predmetnog pronalaska.

Sl. 4 prikazuje gravimetrijsko ponašanje sorpcije vodene pare u opsegu od 20 do 75% RH relativne vlažnosti, (eng. Relative Humidity) na 25°C (dolazeći od niske %RH i idući ka visokoj %RH, tj., ciklus sorpcije) JEDINJENJE·HCl u kristalnom obliku 1 kao što je dobijeno iz Primera 1A.

Sl. 5 prikazuje gravimetrijsko ponašanje sorpcije vodene pare u opsegu od 20 do 75% RH na 25°C (dolazeći od visoke %RH i idući prema niskoj %RH, tj., ciklus desorpcije) JEDINJENJE·HCl u kristalnom obliku 2 kao što je dobijeno iz Primera 2.

Sl. 6 prikazuje gravimetrijsko ponašanje sorpcije vodene pare u opsegu od 20 do 75% RH na 25°C (dolazeći od niske %RH i idući ka visokoj %RH, tj., ciklus sorpcije) JEDINJENJE·HCl u kristalnom obliku 3 kao što je dobijeno iz Primera 3A.

U dijagramima gravimetrijske sorpcije vodene pare Sl-a.4, 5, i 6 relativna vlažnost (% RH) je prikazana na horizontalnoj osi i promena u masi (% dm, suva osnova) na vertikalnoj osi.

Detaljni opis pronalaska

1) Prvo izvođenje iz pronalaska odnosi se na kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (JEDINJENJE·HCl), koje je karakterisano prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu u sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, i 15.3° (oblik 1).

Razume se da, kristalni oblici prema izvođenju 1) sadrže JEDINJENJE·HCl u obliku soli hlorovodnične kiseline (hidrohlorid). Osim toga, pomenuti kristalni oblik može sadržati nekoordinacioni rastvarač i / ili koordinacioni rastvarač (posebno ne-koordinacionu i / ili koordinacionu vodu). Koordinacioni rastvarač (posebno koordinaciona voda) je ovde korišćen kao tretman za kristalni rastvor (posebno kristalni hidrat). Radi izbegavanja sumnje, u ovoj prijavi termin "kristalni hidrat" obuhvata ne-stehiometrijski hidrat. Slično time, ne-koordinacioni rastvarač je ovde korišćen kao termin za fiziosorbovani ili fizički zarobljeni rastvarač (definicije prema Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Dalje je jasno, da kristalni oblik može sadržati različite količine koordinacione vode kao funkcije relativne vlažnosti i dijagrama difrakcije X-zraka na prahu i može, prema tome varirati u relativnoj vlažnosti. Kristalni oblik 1 posebno obuhvata oko 0 do 3% koordinacionu i/ili ne-koordinacionu vodu. Kristalni oblik 2 posebno sadrži oko 5 do 10% koordinacione i/ili ne-koordinacione vode. Kristalni oblik 3 posebno obuhvata oko 2.5 do 8% koordinacione i/ili ne-koordinacione vode.

2) Drugo izvođenje se odnosi na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, 11.7°, 15.3°, i 19.3°.

3) Drugo izvođenje se odnosi na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, 5.9°, 11.7°, 15.3°, 16.9°, 19.3°, 19.7°, i 20.7°.

4) Drugo izvođenje se odnosi na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje u suštini pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu kao što je predstavljeno u Sl.1.

5) Ovde je prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koji se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.2°, 6.8°, i 10.3°.

6) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.2°, 6.8°, 10.3°, 10.8°, i 15.4°.

7) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.2°, 6.8°, 8.0°, 10.3°, 10.8°, 12.7°, 15.4°, 16.2°, 20.3°, i 21.7°.

8) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje u suštini pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu kao što je predstavljeno u Sl.2.

9) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.5°, 11.0°, i 16.6°.

10) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.5°, 7.2°, 11.0°, 11.5°, i 16.6°.

11) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 1), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.5°, 7.2°, 11.0°, 11.5°, 14.4°, 16.6°, 18.1°, 21.1°, i 22.0°.

12) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA·HCl prema izvođenju 1), koje u suštini pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu kao što je predstavljeno u Sl.3.

13) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik, kao što je u suštini čist kristalni oblik, hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (JEDINJENJE·HCl) koje se dobija:

a. dodavanjem vod.33% HCl (5.1 vol.) u rastvor butil 4-((R)-3-(dietoksifosforil)-2-(6-((S)-3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksamido)propanoil)piperazin-1-karboksilata u smešu DCM i THF (5.5 vol.);

b. mešanjem u trajanju od 4 do 12h na temperaturi od 20 do 30°C;

c. dodavanjem vode (8.2 vol.) i DCM (8.2 vol.) na temperaturi od 20 do 30°C;

d. razdvajanjem slojeva i ekstrakcijom sa DCM (8.2 vol.);

e. uklanjanjem rastvarača destilacijom na Ti= 50°C, dodavanjem acetona (8.7 vol.) i dalje uklanjanjem rastvarača destilacijom na Ti= 50°C do finalne količine od 7.0 vol. ostataka;

f. dodavanjem acetona (18.5 vol.) na Ti= 50°C;

g. dodavanjem vode (0.5 vol.) na Ti= 50°C tokom 30 min i mešanjem na Ti= 56°C tokom 3.5h;

h. hlađenjem do 20 do 30°C tokom 2h i mešanjem na 20 do 30°C tokom 1.5h; i i. izolovanjem dobijenog čvrstog ostatka.

14) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 13), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, i 15.3°.

15) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 13), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, 11.7°, 15.3°, i 19.3°.

16) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 13), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, 5.9°, 11.7°, 15.3°, 16.9°, 19.3°, 19.7°, i 20.7°.

17) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 13), koje esencijalno pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu kao što je predstavljeno u Sl.1. 18) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), koji su dobijeni postupkom iz izvođenja 13).

19) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik, kao što je u suštini čist kristalni oblik, hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (JEDINJENJA HCl) koje se dobija:

a) ekvilibracijom JEDINJENJA HCl u kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) na RH > 90% i na oko RT; i

b) ekvilibracijom dobijenog uzorka na oko RH = 40% i na oko RT.

Naročito, prvi korak ekvilibracije zahteva oko 3 dana i drugi korak ekvilibracije zahteva oko 1 dan.

20) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 19), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.2°, 6.8°, i 10.3°.

21) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 19), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.2°, 6.8°, 10.3°, 10.8°, i 15.4°.

22) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 19), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.2°, 6.8°, 8.0°, 10.3°, 10.8°, 12.7°, 15.4°, 16.2°, 20.3°, i 21.7°.

23) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 19), koje esencijalno pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu kao što je predstavljeno u Sl.2. 24) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 5) do 8), koje se dobija postupcima iz izvođenja 19).

25) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik, kao što je u suštini čist kristalni oblik, hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (JEDINJENJA HCl) koji se dobija:

a) ekvilibracijom uzorka JEDINJENJE·HCl u kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 5) do 8) u protoku suvog gasa azota na oko RT; i

b) ekvilibracijom dobijenog uzorka na oko RH = 40% i na oko RT.

Posebno, prvi korak ekvilibracije zahteva oko 1 dan za uzorak 100 mg na protoku gasa od 400 mL/min i drugi korak ekvilibracije zahteva oko 1 dan.

26) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 25), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.5°, 11.0°, i 16.6°.

27) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 25), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.5°, 7.2°, 11.0°, 11.5°, i 16.6°.

28) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 25), koje se karakteriše prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 5.5°, 7.2°, 11.0°, 11.5°, 14.4°, 16.6°, 18.1°, 21.1°, i 22.0°.

29) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema izvođenju 25), koje esencijalno pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu kao što je predstavljeno u Sl.3. 30) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 9) do 12), koji se može dobiti postupcima iz izvođenja 25).

31) Drugo izvođenje se odnosi na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), koje esencijalno pokazuje gravimetrijski profil sorpcije vlage (sorpcioni ciklus) kao što je prikazano na Sl.4, pri čemu gravimetrijski profil sorpcije vlage je izmeren na 25°C.

Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 13) do 18), koji esencijalno pokazuje gravimetrijski profil sorpcije vlage (sorpcioni ciklus) kao što je prikazano na Sl.4, pri čemu gravimetrijski profil sorpcije vlage je izmeren na 25°C.

32) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 5) do 8) ili 19) do 24), koji esencijalno pokazuje gravimetrijski profil sorpcije vlage (ciklus desorpcije) kao što je prikazano na Sl.5, pri čemu je gravimetrijski profil sorpcije vlage izmeren na 25°C.

33) Ovde je takođe prikazan kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 9) do 12) ili 25) do 30), koji esencijalno pokazuje gravimetrijski profil sorpcije vlage (sorpcioni ciklus) kao što je prikazano na Sl.6, pri čemu je gravimetrijski profil sorpcije vlage izmeren na 25°C.

34) Postupak za dobijanje JEDINJENJA HCl u kristalnom obliku prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), pri čemu postupak obuhvata sledeće korake:

a. dodavanje acetona (10 do 30 vol.) u rastvor koji sadrži JEDINJENJE HCl i ne-polarni rastvarač (0.5 do 3.0 vol.; 0.5 do 3.0 L po kg JEDINJENJA HCl) na 45 do 60°C, pri čemu ne-polarni rastvarač je izabran od (C1-2)hloroalkana;

b. dodavanje vode (0.3 do 0.7 vol.) na 45 do 60°C;

c. mešanje smeše uz hlađenje sa temperature 45 do 60°C do temperature koja je na ili ispod 30°C najmanje 1h; i

d. izolovanje dobijenog kristalnog materijala.

35) Postupak prema izvođenju 34), gde količina dodatog acetona u koraku a. je oko 20 vol.

36) Postupak prema bilo kom od izvođenja 34) ili 35), gde količina ne-polarnog rastvarača u koraku a. je 1.0 do 2.0 vol. i gde ne-polarni rastvarač je dihlorometan.

37) Postupak prema bilo kom od izvođenja 34) do 36), gde količina dodate vode u koraku b. je 0.4 do 0.6 vol. (i posebno 0.5 vol.).

38) Postupak prema bilo kom od izvođenja 34) do 37), gde je smeša mešana u koraku c. između 1 i 4h na temperaturi od 45 do 60°C i nakon toga je ohlađena do temperature između 20 i 30°C (posebno 25°C) tokom 1 do 2h.

39) Postupak prema bilo kom od izvođenja 34) do 38), gde izolovanje u koraku d. je izvedeno pomoću ceđenja.

40) Postupak prema bilo kom od izvođenja 34) do 39), gde rastvor koji sadrži JEDINJENJE HCl i ne-polarni rastvarač korišćeno u koraku a. dobijeno je postupkom koji se sastoji iz koraka:

a. spajanja (S)-6-(3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksilne kiseline, ili njene soli (posebno njene natrijumove soli), sa butil (R)-4-(2-amino-3-(dietoksifosforil)propanoil)piperazin-1-karboksilatom u prisustvu amidnog sredstva za spajanje;

b. ekstrakcije sa smešom rastvarača koja se sastoji iz

(C1-2)hloroalkana (posebno dihlorometana); i

vode ili vodenog rastvora neorganske soli (posebno vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata)

c. dodavanje hlorovodonične kiseline u vodi i mešanje smeše;

d. ekstrakcija sa smešom rastvarača koja se sastoji iz

(C1-2)hloroalkana (posebno dihlorometana); i

vode ili vodenog rastvora neorganske soli (posebno vode); i

e. uklanjanje rastvarača dok količina (C1-2)hloroalkana ne bude jednaka 0.5 do 3.0 L po kg (posebno 1.0 do 2.0 L po kg) JEDINJENJA HCl.

Na osnovu zavisnosti od različitih izvođenja 1) do 40) kao što je ovde gore u tekstu opisano, moguća su, prema tome i namenjena, sledeća izvođenja i ovde su posebno prikazana u posebnom obliku:

1, 2+1, 3+1, 4+1, 31+1, 31+2+1, 31+3+1, 31+4+1, 34, 35+34, 36+34, 36+35+34, 37+34, 37+35+34, 37+36+34, 37+36+35+34, 38+34, 38+35+34, 38+36+34, 38+36+35+34, 38+37+34, 38+37+35+34, 38+37+36+34, 38+37+36+35+34, 39+34, 39+35+34, 39+36+34, 39+36+35+34, 39+37+34, 39+37+35+34, 39+37+36+34, 39+37+36+35+34, 39+38+34, 39+38+35+34, 39+38+36+34, 39+38+36+35+34, 39+38+37+34, 39+38+37+35+34, 39+38+37+36+34, 39+38+37+36+35+34, 40+34, 40+35+34, 40+36+34, 40+36+35+34, 40+37+34, 40+37+35+34, 40+37+36+34, 40+37+36+35+34, 40+38+34, 40+38+35+34, 40+38+36+34, 40+38+36+35+34, 40+38+37+34, 40+38+37+35+34, 40+38+37+36+34,

1

40+38+37+36+35+34, 40+39+34, 40+39+35+34, 40+39+36+34, 40+39+36+35+34, 40+39+37+34, 40+39+37+35+34, 40+39+37+36+34, 40+39+37+36+35+34, 40+39+38+34, 40+39+38+35+34, 40+39+38+36+34, 40+39+38+36+35+34, 40+39+38+37+34, 40+39+38+37+35+34, 40+39+38+37+36+34, 40+39+38+37+36+35+34;

u gore navedenoj listi brojevi se odnose na izvođenja prema njihovom obeležavanju koji su ovde gore u tekstu opisani pri čemu “+” označava zavisnost od drugog izvođenja. Različita individualizovana izvođenja su odvojena sa zarezima. Drugim rečima, “36+35+34” na primer se odnosi na izvođenje 36) koje zavisi od izvođenja 35), koje zavisi od izvođenja 34), tj. izvođenje “36+35+34” odgovara izvođenju 34) koje se dalje karakteriše osobinama iz izvođenja 35) i 36).

Radi izbegavanja bilo koje sumnje, kad god se jedno ili više izvođenje odnosi na "signale u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ", pomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu je dobijen korišćenjem kombinovanog Cu K α1 i K α2 zračenja, bez K α2 skidanja (eng.“stripping”); i treba razumeti da tačnost 2 Θ vrednosti kao što su ovde obezbeđene je u opsegu /- 0.1-0.2°. Primetno, kada se navedeni ugao refrakcije 2teta (2 Θ) za signal u izvođenjima iz pronalaska i u zahtevima, datu 2 Θ vrednost treba razumeti kao interval iz pomenute vrednosti minus 0.2° do pomenute vrednosti plus 0.2° (2 Θ /- 0.2°); i poželjno iz pomenute vrednosti minus 0.1° do pomenute vrednosti plus 0.1° (2 Θ /- 0.1°).

Gde je oblik množine korišćen za jedinjenja, čvrste supstance, farmaceutske kompozicije, bolesti i slično, ovo je takođe namenjeno da označi jedno jedinjenje, čvrstu supstancu, farmaceutsku kompoziciju, bolest ili slično.

Ovde obezbeđene definicije su namenjene da se ravnomerno primene na predmetni subjekt kao što je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 40), i, mutatis mutandis, kroz opis zahteva osim ukoliko nije drugačije izraženo definicija obuhvata širu ili užu definiciju. Jasno je da definicija ili poželjna definicija termina ili izraza definiše i može zameniti odgovarajući termin ili izraz nezavisno od (i u kombinaciji sa) bilo kojom definicijom ili poželjnom definicijom bilo kog ili svih drugih termina ili izraza kao što je ovde definisano.

Termin "(C1-2)hloroalkan" odnosi se na alkalnu grupu koja sadrži jedan ili dva ugljenikova atoma u kojoj jedan ili više (i moguće svi) vodonikovi atomi su zamenjeni sa hlorom. Na primer (C1-2)hloroalkan grupa sadrži jedan ili dva atoma ugljenika u kojoj jedan do šest (posebno dva) atoma vodonika su zamenjena sa hlorom. Poželjni primeri (C1-2)hloroalkan grupa su dihlorometan i 1,2-dihloroetan (i posebno dihlorometan).

Termin "amidno sredstvo za spajanje" odnosi se na jedinjenja koja promovišu obrazovanje hemijske veze (amidna veza) između -COOH grupe karboksilne kiseline i -NH2grupe amina. Reprezentativni primeri sredstava za spajanje amida su karbodiimidi (kao što su dicikloheksilkarbodiimid, diizopropilkarbodiimid ili 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)karbodiimid) u prisustvu ili odsustvu dodatnog sredstva 1-hidroksi-benzotriazol, 1-hidroksi-7-aza-1H-benzotriazol ili N-hidroksisukcinimid; fosfonijum reagensi (kao što su benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluoro-fosfat ili benzotriazol-1-iloksi-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat); aminijum reagensi (kao što su 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilaminijum tetra-fluoroborat, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilaminijum heksafluorofosfat ili 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilaminijum heksafluorofosfat); i anhidrid 2-propanfosforaste kiseline anhidrid; poželjan je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid u prisustvu 1-hidroksi-benzotriazola.

Termin “enantiomerno obogaćen” se razme u kontekstu predmetnog pronalaska da posebno označi najmanje 90, poželjno najmanje 95, i najpoželjnije najmanje 99 procenata u odnosu na težinu JEDINJENJA (ili JEDINJENJA HCl) se nalaze u obliku jednog enantiomera JEDINJENJA (ili JEDINJENJA HCl). Razume se da bilo koja referenca na "JEDINJENJA " (ili na " JEDINJENJA HCl") se odnosi na 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilnu kiselinu (ili na njegovu HCl so) u enantiomerno obogaćenom ili u čistom obliku.

Termin “esencijalno čist” se razume tako da u kontekstu predmetnog pronalaska posebno znači da najmanje 90, poželjno najmanje 95, i najpoželjnije najmanje 99 procenata u odnosu na težinu kristala JEDINJENJA HCl se nalaze u kristalnom obliku u skladu sa predmetnim pronalaskom.

Kada se definiše prisustvo signala u npr. dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, zajednički pristup je da se ovo uradi u terminima odnosa S/N (S = signal, N = buka). Prema ovoj definiciji, kada se navodi da je signal prisutan u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, razume se da signal u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu je definisan time što ima S/N odnos (S = signal, N = buka) veći od x (x je brojčana vrednost veća od 1), obično veća od 2, posebno veća od 3.

U kontekstu u kome se navodi da kristalni oblik u suštini pokazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu kao što je predstavljeno u Sl.1, 2, ili 3, redom, termin "esencijalno" označava da bar veliki signali iz dijagrama koji su predstavljeni u pomenutim Slikama, tj. oni koji imaju relativni intenzitet veći od 20%, posebno veći od 10%, u poređenju sa najintenzivnijim signalom u dijagramu, moraju biti prisutni. Međutim, stručnjak iz oblasti tehnike difrakcije X-zraka na prahu će prepoznati da relativni intenziteti u dijagramima difrakcije X-zraka na prahu mogu biti izloženi snažnim varijacijama u intenzitetu zbog poželjnih efekata orijentacije.

Termin "ekvilibracija", kao što je korišćen u kontekstu "ekvilibracija uzorka JEDINJENJA HCl", odnosi se na korak u postupku držanja uzorka za vreme ekvilibracije pod specifičnim uslovima, kao što je specifično data relativna vlažnost, specifično dat protok gasa i/ili specifično data temperatura, pri čemu termin "vreme ekvilibracije” se odnosi na vreme koje je neophodno da se dobije u suštini nepromenjen sadržaj vode u uzorku. Sadržaj vode je u “suštini nepromenjen" ukoliko je promena u sadržaju vode manja od 5% ukoliko se uzorak održava na 24 h pod datim specifičnim uslovima.

Osim ukoliko se ne koristi u vezi sa temperaturama, termin “oko” je postavljen pre brojčane vrednosti “X” se u trenutnoj prijavi odnosi na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, i poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X; najpoželjniji je X. U posebnom slučaju temperatura, termin “oko” postavljen pre temperature “Y” odnosi se u trenutnoj prijavi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10ºC do Y plus 10ºC, poželjno na interval koji se proteže od Y minus 3ºC do Y plus 3ºC; najpoželjnije je Y. Sobna temperatura označava temperature od oko 25ºC.

Gde god je reč “između” ili do" korišćena da se opiše numerički opseg, treba razumeti da krajnje tačke navedenog opsega su eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko je temperaturni opseg opisan da bude između 40ºC i 80ºC (ili 40ºC do 80ºC), ovo označava da su krajnje tačke 40ºC i 80ºC uključene u opseg; ili ukoliko je promenjiva definisana kao deo celog broja između 1 i 4 (ili 1 do 4), ovo označava da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.

Razume se da hidrohlorid butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (ili JEDINJENJE HCl) se odnosi na hidrohloridnu so JEDINJENJA gde pomenuta so sadrži oko 1 molarni ekvivalent HCl po molarnom ekvivalentu JEDINJENJA, posebno 0.98 do 1.02 molarni ekvivalent HCl po molarnom ekvivalentu JEDINJENJA i primetno 1.00 molarni ekvivalent HCl po molarnom ekvivalentu JEDINJENJA.

Izraz % mas/mas odnosi se na procenat u odnosu na težinu u poređenju sa ukupnom težinom razmatrane kompozicije. Slično tome, izraz v/v odnosi se na odnos po zapremini dve razmatrane komponente.

Kristalni oblici, posebno esencijalno čisti kristalni oblici, JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 36) mogu se koristiti kao lekovi, npr. u obliku farmaceutskih kompozicija za enteralno (kao što je posebno oralno) ili parenteralno davanje (uključujući lokalno davanje ili inhalaciju).

41) Drugo izvođenje se prema tome odnosi na kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31) za upotrebu kao lek.

1

42) Drugo izvođenje se odnosi na JEDINJENJE, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao lek, pri čemu JEDINJENJE, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je dobijeno iz kristalnog oblika JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31).

Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so koja zadržava željenu biološku aktivnost predmetnog JEDINJENJA i ispoljava minimalne neželjene toksikološke efekte. Takve soli uključuju neorganske ili organske kiseline i/ili bazne adicione soli u zavisnosti od prisustva baznih i/ili kiselinskih grupa u predmetnom JEDINJENJU. Za reference videti na primer, ‘Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008, i ‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.

Kristalna čvrsta supstanca, posebno esencijalno čista kristalna supstanca, JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31) može se koristiti kao jedna komponenta ili kao smeša sa drugim kristalnim oblicima ili amorfnim oblikom JEDINJENJA HCl.

Proizvodnja farmaceutskih kompozicija može se postići na način koji će biti poznat bilo kojoj individui koja je stručna iz oblasti tehnike (videti na primer, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [objavljeno od strane Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem kristalnog oblika iz predmetnog pronalaska, opciono u kombinaciju sa drugim terapreutski značajnim supstancama, u galenski oblik za davanje zajedno sa pogodnim, ne-toksičnim, inertnim, farmaceutski prihvatljivim čvrstim ili tečnim materijalima nosača i, ukoliko je poželjno, uobičajenim farmaceutskim adjuvansima.

43) Dalje izvođenje iz pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivni sastojak kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31), i bar jedan materijal farmaceutski prihvatljivog nosača.

44) Dalje izvođenje iz pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivni sastojak JEDINJENJE, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan materijal farmaceutski prihvatljivog nosača, pri čemu JEDINJENJE, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je dobijeno iz kristalnog oblika JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31).

45) Dalje izvođenje iz pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31), za upotrebu u dobijanju farmaceutske kompozicije, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivni sastojak JEDINJENJA·HCl, i bar jedan materijal farmaceutski prihvatljivog nosača.

46) Dalje izvođenje iz pronalaska se odnosi na JEDINJENJE, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u dobijanju farmaceutske kompozicije, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivni sastojak JEDINJENJE, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan materijal farmaceutski prihvatljivog nosača, pri čemu JEDINJENJE je dobijeno iz kristalnog oblika JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31).

47) Dalje izvođenje iz pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31), za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji iz akutne arterijske tromboze.

48) Poželjno izvođenje iz pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31), za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji iz akutnih koronarnih sindroma, periferne ishemije, amauroze, ishemijskog moždanog udara i prolaznog ishemijskog napada.

49) Najpoželjnije izvođenje iz pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31), za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju akutnih koronarnih sindroma.

50) Dalje izvođenje iz pronalaska se odnosi na JEDINJENJE, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti koja je izabrana iz bolesti prema bilo kom od izvođenja 47) do 49), pri čemu JEDINJENJE, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je dobijeno iz kristalnog oblika JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31).

51) Dalje izvođenje iz pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31), za upotrebu u dobijanju farmaceutske kompozicije za prevenciju/profilaksu ili lečenje bolesti koje su izabrane koja se sastoji iz akutne arterijske tromboze.

52) Poželjno izvođenje iz pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31), za upotrebu u dobijanju farmaceutske kompozicije za prevenciju/profilaksu ili lečenje bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji iz akutnih koronarnih sindroma, periferne ishemije, amauroze, ishemijskog moždanog udara i prolaznog ishemijskog napada.

53) Najpoželjnije izvođenje iz pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31), za upotrebu u dobijanju farmaceutske kompozicije za prevenciju/profilaksu ili lečenje akutnih koronarnih sindroma.

54) Dalje izvođenje iz pronalaska se odnosi na JEDINJENJE, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u dobijanju farmaceutske kompozicije za prevenciju/profilaksu ili lečenje bolesti izabrane iz bolesti prema bilo kom od izvođenja 51) do 53), pri čemu je

1

JEDINJENJE, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, dobijeno iz kristalnog oblika JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 4) ili 31).

55) Dalje izvođenje iz pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije prema izvođenju 43), za upotrebu u prevenciji/profilaksi ili lečenju bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji iz akutne aterijske tromboze.

56) Poželjno izvođenje iz pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije prema izvođenju 43), za upotrebu u prevenciji /profilaksi ili lečenju bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji iz akutnih koronarnih sindroma, periferne ishemije, amauroze, ishemijskog moždanog udara i prolaznog ishemijskog napada.

57) Najpoželjnije izvođenje iz pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije prema izvođenju 43), za upotrebu u prevenciji /profilaksi ili lečenju akutnih koronarnih sindroma.

58) Dalje izvođenje iz pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije prema izvođenju 44), za upotrebu u prevenciji /profilaksi ili lečenju bolesti koje su izabrane iz bolesti prema bilo kom od izvođenja 55) do 57).

Predmetni prikaz se odnosi na postupak za prevenciju/profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja koja se ovde pominju, koji obuhvata davanje subjektu farmaceutski aktivne količine kristalnog oblika JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 33), ili farmaceutske kompozicije prema izvođenju 43).

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za prevenciju/profilaksu ili lečenje bolesti ili poremećaja koji se ovde pominju, koji obuhvata davanje subjektu farmaceutski aktivne količine JEDINJENJA, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu JEDINJENJE, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je dobijeno iz kristalnog oblika JEDINJENJA HCl prema bilo kom od izvođenja 1) do 36), ili farmaceutske kompozicije prema izvođenju 47).

1

EKSPERIMENTALNI POSTUPCI:

Skraćenice (kao što je ovde korišćeno ranije ili dalje u tekstu):

AP Vodeni sloj

vod. Vodeni

Bu Butil kao što je u n-Bu = n-butil

Konc. Koncentrovani

DCM Dihlorometan

EDCl 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid

ek Ekvivalent(i)

Et Etil

EtOAc Etil acetat

EtOH Etanol

Sl Slika

h Sat(i)

<1>H-NMR Nuklearna magnetna rezonancija protona HOBt 1-Hidroksi-benzotriazol mono hidrat

HPLC Tečna hromatografija visokih performansi

IPC Kontrola u procesu

LC-MS Tečna hromatografija – Masena Spektrometrija Me Metil

MeCN Acetonitril

MeOH Metanol

mW milli-Vat

min Minut(i)

MS Masena spektrometrija

N Normalitet

NMR Nuklearna magnetna rezonancija

prep. Preparativna

RH relativna vlažnost

RS Sobna temperatura

zas. Zasićeni

sec Sekund(i)

TeSpoljna temperatura

TiUnutrašnja temperatura

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF Tetrahidrofuran

1

tRVreme zadržavanja

UPLC Tečna hromatografija visokih perfomansi

UV Ultra ljubičasto

vol. L rastvarač po kg početnog materijala

XRPD difrakcija X-zraka na prahu

Svi rastvarači i reagensi su korišćeni kao što su dobijeni iz komercijalnih izvora osim ukoliko nije drugačije navedeno.

Temperature su navedene u stepenima Celzijusa (°C). Osim ukoliko nije drugačije navedeno, reakcije se dešavaju na sobnoj temperaturi (ST).

U smešama, odnosi delova rastvarača ili eluenata ili smeša reagenasa u tečnom obliku su dati kao zapreminski odnosi (v/v), osim ukoliko nije drugačije navedeno.

Jedinjenja koja su opisana u pronalasku karakterisana su sa UPLC i hiralnom HPLC (vreme zadržavanja tRje dato u min korićenjem uslova koji su nađeni u tekstu ispod).

Uslovi analitičke UPLC kao što su korićeni u Primerima u tekstu ispod:

UPLC analize su sprovedene korišćenjem sledećih uslova elucije:

Analitička UPLC na YMC Triart ExRS (Deo. Bo. TAR08S03-1003PTH) kolona (100mm x 3.0 mm, 3 μm); Gradijent 20mM Amonijum acetata 10 mM NH4PF6pufer / Acetonitril 95/5 (A) i Acetonitril / Amonijum acetat 10 mM (B) od 8% do 100% B tokom 19 min; brzina protoka 0.5 ml/min, detekcija na 210 nm.

Analitička HPLC preko hiralne stacionarne faze su sprovedene na Chiralpak AD-H (4.6 X 250 mm, 5 μm) koloni. Uobičajeni uslovi hiralne HPLC su izokratska smeša Heksan/Etanol/TFA (80:20:0.1 v/v/v), na brzini protoka od 0.8 mL/min., na 40 °C; detekcija na 247 nm.

Analiza difrakcije X-zraka na prahu (XRPD)

Obrasci difrakcije X-zraka na prahu su sakupljeni na Bruker D8 Advance difraktometru X-zračenja opremljenim sa Lynxeye detektorom koji radi sa CuK α-zračenjem u režimu refleksije (spojeno dva Teta/Teta). Obično, epruveta sa X-zračenjem je pokrenuta na 40kV/40mA. Veličina koraka od 0.02° (2θ) i vreme koraka od 76.8 sec u opsegu skeniranja od 3 - 50° u 2θ su primenjeni. Prorezi za divergenciju bili su fiksni na 0.3°. Praškovi su blago pritisnuti u silicijumski monokristalni držač uzorka dubine od 0.5 mm i uzorci su rotirani tokom merenja u njihovoj sopstvenoj ravni. Podaci difrakcije su prijavljeni bez primene skidanja K α2. Tačnost 2 Θ vrednosti kao što su ovde obezbeđene je u opsegu od /- 0.1-0.2° kao što je generalno slučaj za konvencionalno zabeležene obrasce difrakcije X-zraka na prahu.

1

Gravimetrijska analiza sorpcije vodene pare (GVS)

Merenja su sprovedena na IGASORP Modelu HAS-036-080 intrumenta sorpcije vodene pare (Hiden Isochema, Warrington, UK) koji radi u režimu koraka na 25°C. Uzorak je ostavljen da se izjednači na početnoj relativnoj vlažnosti (RH) pre nego što se započne unapred definisani program vlažnosti u koracima od 5% ΔRH i sa maksimalnim vremenom ekvilibracije od 24 h po koraku. Korišćeno je oko 20 do 30 mg od svakog uzorka.

I-Hemija

(S)-6-(3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksilna kiselina, butil (R)-4-(2-amino-3-(dietoksifosforil)propanoil)piperazin-1-karboksilat i butil estar 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (JEDINJENJE) mogu se dobiti u skladu sa postupcima koji su navedeni u WO 2009/069100 (primer 2) ili Caroff E et al., J. Med. Chem.2015;58:9133-9153.

(S)-6-(3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksilna kiselina može se preneti u natrijum (S)-6-(3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksilat u prisustvu vodenog natrijum hidroksida.

II. Dobijanje kristalnog oblika JEDINJENJA HCl

Primer 1A: Dobijanje i karakterizacija JEDINJENJA ·HCl u kristalnom obliku 1

Reaktor zapremine 15 L je napunjen sa (S)-6-(3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksilatom (584 g, 1.82 mol) i 1-hidroksi-benzotriazol mono hidratom (HOBt) (274 g, 1.1 ek.). Voda (1305 mL, 2.0 vol.) je dodata. pH suspenzije je bila 5-6. Butil (R)-4-(2-amino-3-(dietoksifosforil)propanoil)piperazin-1-karboksilat (665.7 g, 1.0 ek.) je razblažen u tetrahidrofuranu (THF) (1960 ml, 3.0 vol.). Rastvor je dodat u reakciju na 20 do 30 °C tokom 5 do 10 min. Rastvor 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDCl) (389 g, 1.2 ek.) u vodi (1305 ml, 2.0 vol.) je dodat u reakciju na 20 do 30 °C tokom 15 do 30 min. pH reakcija je ostala između 6-7. Reakcija je mešana tokom 4 h na 20 do 30 °C. IPC je pokazala 93% konverziju. Reakcija je razblažena sa dihlorometanom (DCM) (3265 ml, 5.0 vol.) i 1⁄2 zas. vod. rastvor natrijum hidrogenkarbonata (3265 ml, 5.0 vol.). Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ponovo ispran sa 1⁄2 zas. vod. rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (3265 ml, 5.0 vol.). Slojevi su razdvojeni. IPC je pokazala potpuno uklanjanje HOBt. Organski sloj je ispran sa vod. 10% limunskom kiselinom (3265 ml, 5.0 vol.). Ukupno 3.75 L rastvarača je uklonjeno destilacijom na minimalnom 800 mbar i Te= 75 do 80 °C tokom 40 min. Preostali rastvor je ohlađen na 20 do 30 °C. Vod.32% HCl (3 L, 19 ek.) je dodata tokom 5 do 10 min na 20 do 30 °C. IPC nakon 4 h mešanja pokazala je potpunu hidrolizu. Voda je (5.2 L, 8 vol.) je dodata na 20 do 30 °C. Reakcija je razblažena sa DCM (5.2 L, 8 vol.). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ponovo

1

ekstrahovan 2 x sa DCM (2x 5.2 L, 8 vol.). Svi DCM slojevi su kombinovani i proceđeni kroz polycap 75 HD filter. Ukupno 14 L rastvarača je uklonjeno ceđenjem tokom 2 h na atmosferskom pritisku i Te= 75 do 80 °C. Aceton (21.6 L, 33 vol.) je dodat u refluks reakcionu smešu na Te= 70 do 75 °C. U finu suspenziju koja je na refluksu (325 mL, 0.5 vol.) dodata je voda. Fina, bleda suspenzija je mešana na refluksu tokom 1.5 h i dobijena je gusta bela suspenzija. Suspenzija je ohlađena do Ti= 25 °C tokom 1 h (rampa). Čvrsti proizvod je izolovan ceđenjem. Kolač nakon ceđenja je ispran sa acetonom (4.5 L, 7 vol.) i osušen je duvanjem azota kroz njega da se dobije 750 g (69%) od hidrohlorid butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline kao bela čvrsta supstanca.

Tabela 1: Podaci karakterizacije za JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 1

Primer 1B: Dobijanje i karakterizacija JEDINJENJA HCl u kristalnom obliku 1

Emajlirani reaktor je napunjen sa vodom (10.5 L; 1.6 vol.), natrijum (S)-6-(3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksilatom (6.06 kg; 18.87 mol, 1.12 eq) i 1-hidroksi-benzotriazol mono hidratom (HOBt) (2.71 kg; 17.70 mol; 1.08 ek.). Dobijena bela suspenzija je mešana tokom 60 min na 21 °C. Žuti rastvor butil (R)-4-(2-amino-3-(dietoksifosforil)propanoil)piperazin-1-karboksilata (6.47 kg, 16.45 mol, 1.0 ek.) u THF (41 kg, 46.6 L, 7.2 vol.) je prebačen u rezervoar za mešanje preko ugrađenog filtera. Nakon dodavanja ovog rastvora u reaktor tokom 12 min na 20 °C rastvor 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDCl) (4.00 kg; 20.8 mol; 1.26 ek.) u vodi (13.5 L; 2.1 vol.) dodat je sa 13 min na 20 °C. Reakcija je mešana tokom 64 h na 20 °C. Na 20 °C vod.3.7% NaHCO3(32 L; 5.0 vol.) je dodat u reaktor nakon čega je dodat dihlorometan (DCM) (32 L; 5.0 vol.). Smeša je mešana tokom 10 min na 20 °C. Nakon razdvajanja slojeva na pH vodeni sloj (AP) je 8-9. AP je ponovo ekstahovan sa DCM (16 L; 2.5 vol.). Kombinovani organski slojevi su dodati u reaktor (ukupna zapremina = 94 L) i isprani su sa vod.3.7% NaHCO3(32 L; 5.0 vol.). Nakon razdvajanja sloja pH je bila 10. Dobijeni organski sloj je ispran sa vod. 10% limunskom kiselinom (32 L; 5.0 vol.). Žuti rastvor je

2

koncentrovan do konačne zapremine od 5.5 vol. butil 4-((R)-3-(dietoksifosforil)-2-(6-((S)-3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksamido)propanoil)piperazin-1-karboksilata na 55 °C i ne ispod pritiska od 585 mbar.52 L rastvarača je uklonjeno tokom 5 h.

Koncentrovani organski rastvor je tretiran sa vod.33% HCl (33 L; 5.1 vol.). Reakciona smeša je mešana tokom 12 h na 20 do 30 °C. IPC je pokazala potpunu konverziju u slobodni fosfonat. Na 20 do 30 °C voda (53 L; 8.2 vol.) je dodata u reaktor nakon čega se dodaje DCM (53 L; 8.2 vol.). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan 2 x sa DCM (53 L; 8.2 vol.). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani na Ti= 50 °C i pritisak nije bio ispod 900 mbar. 76 L rastvarača je uklonjeno. Aceton (56 L; 8.7 vol.) je dodat bez prekidanja destilacije. Destilacija je nastavljena na Ti= 50 °C do finalne količine 7 vol. koja je preostala. Pritisak nije bio ispod 500 mbar. Koncentrovani rastvor je razblažen sa acetonom (120 L; 18.5 vol.). Koncentrovani rastvor je mešan na Ti= 50 °C. Obrazovana je bela suspenzija. Tokom 30 minuta bela suspenzija je razblažena sa vodom (3.4 L; 0.5 vol.) i mešana je tokom 3.5 h na Ti= 56 °C. Suspenzija je ohlađena do 20 do 30 °C tokom 2 h i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h. Gusta, bela suspenzija je uklonjena ceđenjem. Kolač nakon ceđenja je ispran dva puta sa acetonom (2x 24 L; 3.7 vol.) i osušen je na filter da se dobije 7.67 kg hidrohlorid ((R)-3-(4-(butoksikarbonil)piperazin-1-il)-2-(6-((S)-3-metoksipirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karboksamido)-3-oksopropil)fosforaste kiseline.

Tabela 2: Podaci karakterizacije za JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 1

Primer 2: Dobijanje i karakterizacija JEDINJENJA HCl u kristalnom obliku 2 JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 1 (100mg), kao što je dobijeno postupkom koji je opisan u Primeru 1A, je ostavljeno da se izjednači (ekvilibriše) na relativnoj vlažnosti od >90% i sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Uzorku je nakon toga omogućeno da se ekvilibriše na 40% RH i sobnoj temperaturi tokom 1 dana da se dobije JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 2.

Tabela 3: Podaci karakterizacije za JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 2

Primer 3A: Dobijanje i karakterizacija JEDINJENJA HCl u kristalnom obliku 3 JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 2 (100mg), kao što je dobijeno postupkom koji je opisan u Primeru 2, je ostavljeno da se ekvilibriše na protoku gasa suvog azota (400mL/min) na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. Uzorku je nakon toga omogućeno da se ekvilibriše na 40% RH i na sobnoj temperaturi tokom 1 dana da se dobije JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 3.

Tabela 4: Podaci karakterizacije za JEDINJENJE ·HCl u kristalnom obliku 3

Primer 3B: Dobijanje i karakterizacija JEDINJENJA HCl u kristalnom obliku 3 sa rekristalizacijom

Emajlirani reaktor je ispran sa acetonom (20 L). Hidrohlorid butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (1.70 kg), voda (1.28 L, 0.75 vol.) i aceton (8.5 L, 5 vol.) su dodati i smeša je zagrejana do Ti= 40 °C tokom 34 min. Dodatni aceton (17 L, 10 vol.) je dodavan tokom 47 min. Smeša je dalje mešana u trajanju od 37 min na Ti= 40 °C i ohlađena je do Ti= 20 °C tokom 67 min. Nakon 2 h na Ti= 20 °C suspenzija je polako proceđena tokom 2h i kristalna čvrsta supstanca je isprana dva puta sa acetonom (2x 10 L, 5.9 vol.). Produženo sušenje na na usisnom filteru za JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 3.

Tabela 5: Podaci karakterizacije za JEDINJENJE HCl u kristalnom obliku 3

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline, naznačen prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, i 15.3°.

2. Kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema zahtevu 1, naznačen prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, 11.7°, 15.3°, i 19.3°.

3. Kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema zahtevu 1, naznačen prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Θ: 4.0°, 5.0°, 5.9°, 11.7°, 15.3°, 16.9°, 19.3°, 19.7°, i 20.7°.

4. Postupak za dobijanje hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline u kristalnom obliku prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu postupak obuhvata sledeće korake:

a. dodavanje acetona (10 do 30 vol.) u rastvor koji sadrži hidrohlorid butil estar 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline i ne-polarni rastvarač (0.5 do 3.0 vol.) na 45 do 60°C, pri čemu je ne-polarni rastvrač izabran od (C1-2)hloroalkana;

b. dodavanje vode (0.3 do 0.7 vol.) na 45 do 60°C;

c. mešanje smeše uz hlađenje od temperature od 45 do 60°C do temperature na ili ispod 30°C najmanje 1h; i

d. izolovanje dobijenog kristalnog materijala.

5. Postupak prema zahtevu 4, pri čemu količina ne-polarnog rastvarača u koraku a. je 1.0 do 2.0 vol. i pri čemu ne-polarni rastvarač je dihlorometan.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 4 ili 5, pri čemu je smeša mešana u koraku c. između 1 i 4h na temperaturi od 45 do 60°C i zatim je ohlađena do temperature između 20 i 30°C tokom 1 do 2h.

7. Kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 3, za upotrebu kao lek.

8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 3, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

9. Kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 3, za upotrebu u dobijanju farmaceutske kompozicije, pri čemu pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivni sastojak hidrohlorid butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline, i bar jedan materijal farmaceutski prihvatljivog nosača.

10. Kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 3, za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti koja je izabrana iz grupe koja se sastoji iz akutnih koronarnih sindroma, periferne ishemije, amauroze, ishemijskog moždanog udara i prolaznog ishemijskog napada.

11. Butil estar 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti koja je izabrana iz grupe koja se sastoji iz akutnih koronarnih sindroma, periferne ishemije, amauroze, ishemijskog moždanog udara i prolaznog ishemijskog napada, pri čemu butil estar 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je dobijena iz kristalnog oblika hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenil-pirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 3.

12. Kristalni oblik hidrohlorida butil estra 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metoksi-pirolidin-1-il)-2-fenilpirimidin-4-karbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 3, za upotrebu u dobijanju farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji iz akutnih koronarnih sindroma, periferne ishemije, amauroze, ishemijskog moždanog udara i prolaznog ishemijskog napada.

2