RS62960B1 - Jedinjenja 1,2,4-oksadiazola i tiadiazola kao imunomodulatori - Google Patents

Jedinjenja 1,2,4-oksadiazola i tiadiazola kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS62960B1
RS62960B1 RS20220194A RSP20220194A RS62960B1 RS 62960 B1 RS62960 B1 RS 62960B1 RS 20220194 A RS20220194 A RS 20220194A RS P20220194 A RSP20220194 A RS P20220194A RS 62960 B1 RS62960 B1 RS 62960B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
alkyl
compounds
cycloalkyl
mmol
Prior art date
Application number
RS20220194A
Other languages
English (en)
Inventor
Pottayil Govindan Nair Sasikumar
Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of RS62960B1 publication Critical patent/RS62960B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava zahteva prvenstvo indijske privremene prijave pod brojem 1180/CHE/2015, podnete 10 marta, 2015 i indijske privremene prijave pod brojem 1178/CHE/2015, podnete 10 marta, 2015.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja 1,2,4-oksadiazola i tiadiazola i njihove derivate koja su korisna kao imunomodulatori. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja 1,2,4-oksadiazola i tiadiazola i njihove derivate.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0003] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1) je član superfamilije CD28 koja dostavlja negativne signale posle interakcije sa svoja dva liganda, PD-L1 ili PD-L2. PD-1 i njegovi ligandi koji su široko eksprimovani i ispoljavaju široki spektar imunoregulatornih uloga u aktivaciji T ćelija i toleranci u poređenju sa drugim CD28 članovima. PD-1 i njegovi ligandi su uključeni u slabljenje infektivnog imuniteta i imuniteta tumora i olakšavanje hroničnih infekcija i napredovanja tumora. Biološki značaj PD-1 i njegovih liganada sugeriše terapeutski potencijal manipulacije PD-1 puta naspram različitih humanih bolesti (Hyun-Tak Jin, et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
[0004] Aktivacija i disfunkcija T-ćelija se oslanja na direktne i modulisane receptore. Na osnovu njihovog funkcionalnog ishoda, zajednički signalni molekuli mogu biti podeljeni na zajedničke stimulatore i zajednilke inhibitore koji pozitivno i negativno kontrolišu početak, rast, diferencijaciju i funkcionalno zrenje odgovora T-ćelija (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
[0005] Terapeutska antitela koja blokiraju put imuno kontrolne tačke proteina -1 programirane ćelijske smrti (PD-1) sprečavaju smanjenu regulaciju T-ćelija i pospešuju imune odgovore protiv kancera. Nekoliko inhibitora PD-1 puta je pokazalo snažnu aktivnost u različitim fazama kliničkih ispitivanja (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 962, 214-223).
[0006] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1) je ko-receptor koji je eksprimovan pretežno od strane T ćelija. Vezivanje PD-1 za njegove ligande, PD-L1 ili PD-L2, je od vitalnog znčaja za fiziološku regulaciju imunog sistema. Glavna funkcionalna uloga PD-1 signalnog puta je inhibicija samoreaktivnih T ćelija, koje služe kao zaštita protiv autoimunih bolesti. Eliminacija PD-1 puta može prema tome dovesti do sloma imunološke tolerance koji na kraju može dovesti do razvoja patogene autoimunosti. Suprotno, ćelije tumora ponekad mogu zajedno izabrati- PD-1 put da pobegnu od mehanizama imuno nadzora. Prema tome, blokada PD-1 puta je postala atraktivna meta u lečenju kancera. Trenutni prilazi uključuju šest sredstava koji su ili PD-1 i PD-L1 ciljajuća neutrališuća antitala ili fuzioni proteini. Više od četrdesetak kliničkih ispitivanja je u toku kako bi se bolje definisala uloga PD-1 blokade u različitim vrstama tumora (Ariel Pedoeem et al., Clinical Immunology (2014), 153(1), 145-152).
[0007] Međunarodne prijave WO2002086083, WO2004004771, WO2004056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897 i WO2014100079 izveštavaju o PD-1, PD-L1 inhibitornim antitelima i/ili postupcima identifikovanja takvih antitela. Dalje, US patenti kao što su US8735553 i US8168757 izveštavaju o PD-1 ili PD-L1 inhibitornim antitelima i/ili fuzionim proteinima.
[0008] Pored toga, međunarodne prijave, WO2011161699, WO2012168944, WO2013144704 i WO2013132317 izveštavaju o peptidima ili petidomimetičkim jedinjenjima koja su u stanju da suzbijaju i/ili inhibiraju signalni put programirane ćelijske smrti 1 (PD1).
[0009] Još uvek postoji potreba za jačim, boljim i/ili selektivnim imunomodulatorima PD-1 puta. SUŠTINA PRONALASKA
[0010] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano između
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0011] U drugom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže gore opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov stereoizomer.
[0012] Ova jedinjenja mogu biti korišćena za lečenje jedne ili više bolesti karakterisanih nenormalnom ili neželjenom aktivnošću PD1 signalnog puta.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0013] Obim pronalaska je definisan patetnim zahtevima.
[0014] Ovde opisana jedinjenja 1,2,4-oksadiazola i tiadiazola i njihovi derivati su korisni kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja pomoću imunopotencijacije koja obuhvata inhibiciju imunosupresivnog signala koji je indukovan usled PD-1, PD-L1 ili PD-L2 i terapija koje ih koriste.
[0015] Opisana su jedinjenja formule (I):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov stereoizomer; gde,
----- je opciona dvostruka veza;
X je O ili S;
R1i R2su nezavisno bočni lanac aminokiseline ili vodonik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili cikloalkil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil i cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, estra karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, arilalkil, heterociklil, (heterociklil)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, gvanidino, -SH i -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil i opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
R3je vodonik, -CO-[Aaa1]m, [Aaa1]m, [Aaa1]m-CO-[Aaa1]m, -S(O)p-[Aaa1]m, -CONR7R8, -CORc, -SO2Rc, (C1-C6)alkil,(C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil,(C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, -COO-alkil, karboksilne kiseline, karboksilata, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil, (heteroaril)alkil, gvanidino, -SH i -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil, opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
R4i R5nezavisno su vodonik ili nisu prisutni;
R6je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, aralkil, aril, heteroaralkil, heteroaril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, amino, aminoalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, acil, [Aaa2]n, -CO-[Aaa2]n, [Aaa2]n-CO-[Aaa2]nili -S(O)p-[Aaa2]n; R7i R8su nezvaisno vodonik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, aril ili heterociklil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil, aril i heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogen,hidroksil, amino, nitro, cijano, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, aril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil; opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
alternativno R7i R8zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisani 3-7-člani prsten koji sadrži 0-2 dodatnih heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, O i S u bilo kojoj stabilnoj kombinaciji; gde opciono supstituent pri svakom javljanju je izabran između hidroksil, -COOH, -COO-alkil, amida, halo, amino, nitro i cijano;
[Aaa1] i [Aaa2], nezavisno u svakom javljanju, predstavlja aminokiselinski ostatak; gde C-terminalna karboksilna grupa aminokiselinskog ostatka je slobodna C-terminalna karboksilna grupa (-COOH) ili modifikovana C-terminalna karboksilna grupa i N-terminalna amino grupa aminokisleinskog ostatka je slobodan N-terminus (-NH2) ili modifikovana N-terminalna amino grupa;
Raje vodonik ili alkil, alkenil, alkinil, acil, aralkil, aril, heteroaralkil, heteroaril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aminoalkil, hidroksialkil ili alkoksialkil;
Rbje vodonik ili alkil, alkenil, alkinil, acil, aralkil, aril, heteroaralkil, heteroaril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aminoalkil, hidroksialkil ili alkoksialkil; ili Rbi R2, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu obrazovati pirolidin ili piperidin opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između hidroksil, halo, amino, cijano i alkil;
Rcje (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; gde pomenuti (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilne kiseline, hidroksil, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, acilamino, karboksilnog estra, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil ili (heteroaril)alkil;
m i n nezavisno su celi brojevi izabrani između 1 do 3;
p je celi broj izabran između 1 do 2;
uz uslov da R1nije bočni lanac Ser ili Thr, kada R2je bočni lanac Asp, Asn, Glu ili Gln, R3je vodonik, -CO-Ser ili -CO-Thr, R6je vodonik, alkil ili acil i Rai Rbsu vodonik.
[0016] Opisana su jedinjenja formule (I): ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; gde, ----- je opciona dvostruka veza;
X je O ili S;
R1i R2nezavisno su bočni lanac aminokiseline ili vodonik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili cikloalkil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil i cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, heterociklil, heteroaril, gvanidino, -SH i -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil;
R3je vodonik, -CO-[Aaa1]m, [Aaa1]m, [Aaa1]m-CO-[Aaa1]m, -S(O)p-[Aaa1]m, -CONR7R8, -CORc, -SO2Rc, (C1-C6)alkil,(C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil,(C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinilsu opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, gvanidino, -SH i -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil;
R4i R5nezavisno su vodonik ili nisu prisutni;
R6je vodonik, alkil, acil, [Aaa2]n, -CO-[Aaa2]n, [Aaa2]n-CO-[Aaa2]nili -S(O)p-[Aaa1]n;
R7i R8nezavisno su vodonik, (C1-C8)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, aril ili heterociklil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil, aril i heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogen,hidroksil, amino, nitro, cijano, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, aril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil; opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
alternativno R7i R8zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisani 3-7-člani prsten koji sadrži 0-2 dodatnih heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, O i S u bilo kojoj stabilnoj kombinaciji; gde opciono supstituent pri svakom javljanju je izabran između hidroksil, -COOH, -COO-alkil, amida, halo, amino, nitro i cijano;
svaki od [Aaal] i [Aaa2] je nezavisno izaban od aminokiselinskih ostataka; gde C-terminalna karboksilna grupa aminokiselinskog ostatka je slobodna C-terminalna karboksilna grupa (-COOH) ili modifikovana C-terminalna karboksilna grupa i N-terminalna amino grupa aminokiselinskog ostatka je slobodan N-terminus (-NH2) ili modifikovana N-terminalna amino grupa;
Raje vodonik ili alkil;
Rbje vodonik ili alkil; ili Rbi R2, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu obrazovati pirolidin ili piperidin opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između hidroksil, halo, amino, cijano i alkil;
Rcje (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; gde pomenuti (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilne kiseline, hidroksil, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, acilamino, karboksilnog estra, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil ili (heteroaril)alkil;
m i n nezavisno su celi brojevi izabrani između 1 do 3;
p je celi broj izabran između 1 do 2;
uz uslov da R1nije bočni lanac Ser ili Thr, kada R2je bočni lanac Asp, Asn, Glu ili Gln, R3je vodonik, -CO-Ser ili -CO-Thr, R6je vodonik, alkil ili acil i Rai Rbsu vodonik.
[0017] Opisana su jedinjenja prikazana formulom (I),
gde,
X je O ili S;
svaka isprekidana linija [----] nezavisno predstavlja opciono dvostruku vezu;
Rai Rbsu svaki nezavisno vodonik ili supstituent, kao što je alkil, alkenil, alkinil, acil, aralkil, aril, heteroaralkil, heteroaril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aminoalkil, hidroksialkil ili alkoksialkil;
R1je (C1-C6)alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil, gde bil koji heterociklil ili heteroaril sadrži bar jedan azotov atom i R1obuhvata bazni azotov atom čija konjugovana kiselina ima pKa iznad 3, poželjno iznad 5 i opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
R2je (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilata, karboksilne kiseline, estra karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tio kiseline, amido, amino i heterociklil, opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
R3je vodonik ili -CO-Aaa;
Aaa predstavlja aminokiselinski ostatak, gde aminokiselinski ostatak sadrži bočni lanak koji obuhvata -OH, -O-acil, -SH, -NH2ili NH(alkil) ostatak;
svaki R4i R5nezavisno je vodonik ili nije prisutan; i R6predstavlja vodonik, alkil, alkenil, alkinil, aralkil, aril, heteroaralkil, heteroaril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, amino, aminoalkil, hidroksialkil, alkoksialkil ili acil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0018] Opisana su jedinjenja formule (I):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; gde,
----- je opciona dvostruka veza;
X je O ili S;
R1i R2nezavisno su bočni lanac aminokiseline ili (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil su supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, -COO-alkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil; opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
R3je vodonik -CO-[Aaa], -CONR7R8, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil su supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, -COO-alkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil; opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
R4i R5nezavisno su vodonik ili nisu prisutni;
R6je vodonik, alkil ili acil;
R7i R8nezavisno su vodonik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil su supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, hidroksil, amino, nitro, cijano, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil; opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
alternativno R7i R8zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazuju opciono supstituisani 3-7-člani prsten koji sadrži 0-2 dodatnih heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, O i S u bilo kojoj stabilnoj kombinaciji; gde opciono supstituent pri svakom javljanju je izabran između hidroksil, -COOH, -COO-alkil, amide, halo, amino, nitro ili cijano;
[Aaa] je aminokiselinski ostatak;
Raje vodonik ili alkil;
Rbje vodonik ili alkil;
ili Rbi R2, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu obrazovati pirolidin ili piperidin opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između hidroksil, halo, amino, cijano i alkil; iuz uslov da R1nije bočni lanac of Ser, Thr, Lys, Arg ili His, kada R2je bočni lanac Asp, Asn, Glu ili Gln, R3je vodonik, -CO-Ser ili -CO-Thr i Rai Rbsu vodonik.
[0019] Opisana su jedinjenja formule (I), gde X je O. U izvesnim jedinjenjima, prsten koji sadrži X je prsten oksadiazola.
[0020] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R1ili R2predstavljaju bočni lanac aminokiseline. Alternativno, R1ili R2mogu predstavljati vodonik.
[0021] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R1i R2mogu nezavisno predstavljati (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili cikloalkil gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil i cikloalkil su supstituisani sa karboksilnom kiselinom, karboksilatom, estrom karboksilne kiseline, tiokarboksilatom, tiokiselinom, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil i aril. U izvesnim jedinjenjima, R1i R2mogu nezavisno predstavljati (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa estrom karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tiokiseline ili cikloalkil.
[0022] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R1je bočni lanac aminokiseline ili vodonik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili cikloalkil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil i cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, estra karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, heterociklil, (heterociklil)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, gvanidino, -SH i -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil i opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkila, (C2-C6)alkenila ili (C2-C6)alkinila obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
[0023] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R1je (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, gvanidino, -SH i -S(alkil).
[0024] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R1je (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, heterociklil, heteroaril i gvanidino i opciono je dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što je alkil, alkoksi, aralkil ili aril.
[0025] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R1je (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil je supstiuisan sa amino, alkilamino, acilamino, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (heterociklil)alkil; gde (heteroaril)alkil, heterociklil ili heteroaril sadrži bar jedan bazni azotov atom. Bazni azotov atom odnosi se na azot koji je protonovan i pozitivno naelektrisan na pH vrednosti ispod njegove pKa vrednosti. Na primer, pKakonjugovane kiseline jedinjenja koje sadrži azot je >5, poželjno >7. U izvesnim jedinjenjima, R1je opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata, kao što su alkil, alkoksi, aralkil ili aril.
[0026] U nekim opisanim jedinjenjima, R1predstavlja (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilata, karboksilne kiseline, estra karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tio kiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, aril, gvanidino, -SH i -S(alkil). U nekim takvim opisanim jedinjenjima, R1predstavlja (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između estra karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tio kiseline ili cikloalkil.
[0027] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim opisanim jedinjenjima, R1je (C1-C4)alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, heteroaril ili gvanidino. U izvesnim jedinjenjima, R1je -(CH2)imidazolil, -(CH2)3NHC(=N)-NH2ili -(CH2)4NH2.
[0028] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R2je bočni lanac aminokiseline ili vodonik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili cikloalkil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil i cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, estra karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, heterociklil, (heterociklil)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, gvanidino, -SH i -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil i opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
[0029] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R2je (C1-C6)alkil, ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil, i (C2-C6)alkinil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, aril, heterociklil, (heterociklil)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, gvanidino, -SH i -S(alkil). ). U nekim takvim jedinjenjima, R2predstavlja (C1-C6)alkil, ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između alkilamino, acilamino, cikloalkil i (heterociklil)alkil.
[0030] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R2je (C1-C6)alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilata, karboksilne kiseline, estra karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tio kiseline, amido, amino i heterociklil i opciono dalje supstituisanim sa jednim ili više supstituenata kao što su alkil, alkoksi, aralkil ili aril. U izvesnim jedinjenjima, R2dalje opciono sadrži jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza. U izvesnim opisanim jedinjenjima, R2je (C3-C8)cikloalkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilata, karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tio kiselina, amido, ester, amino i heterociklil i dodatno opciono supstituisan sa jednim ili više drugih supstituenata kao što je alkil, alkoksi, aralkil ili aril.
[0031] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim opisanim jedinjenjima, R2je (C1-C4)alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilata, karboksilne kiseline i amido. U izvesnim jedinjenjima, R2je -(CH2)COOH, - (CH2)2COOH, -(CH2)CONH2ili -(CH2)2CONH2. U takvim izvesnim jedinjenjima, R2je - (CH2)2C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH(alkil) ili -CH2C(O)NH(alkil).
[0032] U nekim opisanim jedinjenjima, R2predstavlja (C1-C6)alkil, ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, hidroksi, cikloalkil, aril, (heterociklil)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, gvanidino, -SH i -S(alkil). U nekim takvim jedinjenjima, R2predstavlja (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između alkilamino, acilamino, cikloalkil i (heterociklil)alkil.
[0033] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R3je vodonik, -CO-[Aaa1]m, [Aaa1]m, [Aaa1]m-CO-[Aaa1]mili -S(O)p-[Aaa1]m.
[0034] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R3je -CO-Aaa1 i bočni lanac Aaal sadrži (C1-C4)alkil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, gvanidino, -SH, -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil.
[0035] Alternativno, R3može predstavljati -CO-[Aaa1]m, gde m je veći od 1. U drugim opisanim jedinjenjima , R3može predstavljati [Aaa1]m, [Aaa1]m-CO-[Aaa1]mili -S(O)p-[Aaa1]m, gde m je ceo broj od 1 do 3.
[0036] U drugim opisanim jedinjenjima, boćni lanac Aaal sadrži (C1-C4)alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, acilamino, karboksilne kiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, aril, heteroaril, gvanidino, -SH i -S(alkil); gde R7i R8nezavisno su vodonik, alkil, aril ili heterociklil.
[0037] U drugim alternativno opisanim jedinjenjima, R3može predstavljati (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil, supstituisan sa karboksilnom kiselinom, karboksilatom, tiokarboksilatom, tiokiselinom, -CONR7R8, hidroksi, -SH i -S(alkil). Naročito, R3je CONR7R8; gde R7i R8nezavisno su vodonik, (C1-C6)alkil, ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil, i (C2-C6)alkinil su supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, hidroksila, amino, nitro, cijano, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil.
[0038] U drugim alternativno opisanim jedinjenjima, R3može predstavljati -CONR7R8; gde R7i R8nezavisno su vodonik, (C1-C6)alkil, ili (C2-C6)alkinil; gde (C1-C6)alkil, i (C2-C6)alkinil; opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana);
[0039] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R3je -CORcili -SO2Rcgde Rcje (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; gde pomenuti (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilne kiseline, hidroksil, alkil, alkoksi, amino, alkilamino, acilamino, karboksilnog estra, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil ili (heteroaril)alkil.
[0040] Alternativno, R3može predstavljati -CORcili -SO2Rcgde Rcje (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril; gde pomenuti (C1-C6)alkil, aril, heterociklil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između karboksilne kiseline, hidroksil, alkil, amino ili acilamino.
[0041] U drugim alternativno opisanim jedinjenjima, R3može predstavljati (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil, supstituisan sa karboksilnom kiselinom, karboksilatom, tiokarboksilatom, tiokiselinom, -CONR7R8, hidroksi, -SH i -S(alkil).
[0042] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R6je vodonik, alkil, [Aaa2]nili -CO-[Aaa2]n.R6može biti -CO-[Aaa2]n. Alternativno, R6može biti H.
1
[0043] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R6je -CO-Aaa2 i bočni lanac Aaa2 sadrži (C1-C4)alkil grupu opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, gvanidino, -SH, -S(alkil); opciono gde cikloalkil, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil.
[0044] U drugim opisanim jedinjenjima, bočni lanac Aaa2 sadrži (C1-C4)alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, acilamino, karboksilne kiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, aril, heteroaril, gvanidino, -SH i -S(alkil); gde R7i R8nezavisno su vodonik ili alkil.
[0045] U izvesnim opisanim jedinjenjima, Aaal ili Aaa2 predstavlja aminokiselinski ostatak, gde aminokiselinski ostatak čini bočni lanac koju obuhvata -OH, -O-acil, -SH, -NH2ili NH(alkil) ostatak.
[0046] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R7je (C1-C6)alkil, ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, hidroksil, amino, nitro, cijano, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil.
[0047] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R8je (C1-C6)alkil, ili (C2-C6)alkinil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogen, hidroksil, amino, nitro, cijano, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil.
[0048] U izvesnim opisanim jedinjenjima, Raje alkenil, alkinil, acil, aralkil, aril, heteroaralkil, heteroaril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aminoalkil, hidroksialkil ili alkoksialkil.
[0049] U izvesnim opisanim jedinjenjima, R1je bočni lanac aminokiseline ili vodonik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili cikloalkil; gde (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil i cikloalkil su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između amino, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, estra karboksilne kiseline, tiokarboksilata, tiokiseline, -CONR7R8, hidroksi, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, heterociklil, (heterociklil)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, gvanidino, -SH i -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil, i opciono gde dva ili tri ugljenikova atoma iz (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, ili (C2-C6)alkinil obrazuju deo 3-7-članog karbocikličnog ili heterocikličnog prstena (kao što je prsten ciklobutila ili oksirana); i
[0050] Raje vodonik ili alkil, alkenil, alkinil, acil, aralkil, aril, heteroaralkil, heteroaril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aminoalkil, hidroksialkil, ili alkoksialkil.
[0051] U izvesnim opisanim jedinjenjima, Rbje alkenil, alkinil, acil, aralkil, aril, heteroaralkil, heteroaril, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aminoalkil, hidroksialkil ili alkoksialkil. Alternativno, u izvesnim opisanim jedinjenjima, Rbi R2, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju prsten pirolidina ili piperidina opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između hidroksil, halo, amino, cijano i alkil.
[0052] Opisana su jedinjenja formule (IA):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer;
gde, R1, R2, R3, R6, Rai Rbsu isti kao što je definisano u formuli (I).
[0053] Opisana su jedinjenja formule (I) ili formule (IA), gde Rbje H.
[0054] Opisana su jedinjenja formule (I) ili formulw (IA), gde R3je -CO-[Aaa1]m.
[0055] Na primer, sada opisana jedinjenja mogu imati strukturu formule (IB):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer;
gde, R1, R2, R6, Ra, [Aaal] i m su isti kao što je definisano u formuli (I).
[0056] Opisana su jedinjenja formule (IC):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer;
gde, R1, R2, [Aaal] i m su isti kao što je definisano u formuli (I).
[0057] Opisana su jedinjenja formule (ID):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer;
gde, R1, R2, R3, Ra, Rb, [Aaa2] i n su isti kao što je definisano u formuli (I).
[0058] Opisana su jedinjenja formule (IE):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer;
gde, R1, R2, Ra, Rb, [Aaa2] i n su isti kao što je definisano u formuli (I).
[0059] Aminokiselinski ostatak se podrazumeva u stanju tehnike da označava karboksilnu kiselinu, supstituisanu na alfa, beta ili gama ugljeniku sa (-NH2) grupom. U grupi -CO-Aaa, aminokiselinski ostatak Aaa je povezan sa karbonilnom grupom CO preko kovalentne veze između karbonilnog ugljenika i amino grupe aminokiselinskog ostatka. U poželjnim jedinjenjima, aminokiselina je alfaaminokiselina i aminokiselinski ostatak Aaa je povezan za krabonilnu grupu CO preko kovalentne veze između karbonilnog ugljenika i alfa amino aminokiselinskog ostataka.
[0060] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim jedinjenjima, X je O.
[0061] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja formule (I), (IA) ili (ID), gde R3je vodonik.
[0062] U skladu prema jednom od gore navedenih opisa, opisana su jedinjenja formule (I), (IA) ili (ID), R3je -CO-Aaa.
[0063] U skladu prema bilo kom od gore navedenih opisa, opisana su jedinjenja formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ili (IE), gde R1je alkil supstituisan sa amino ili heteroaril. Poželjno, R1je -(CH2)4NH2.
[0064] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R1je bočni lanac aminokiseline.
[0065] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R2je bočni lanac aminokiseline.
[0066] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R1je bočni lanac Lys, Tyr, Gln, Ser, Ala, Glu, Leu, Asp ili His.
1
[0067] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R1je bočni lanac Lys, Tyr ili Gln.
[0068] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R1je bočni lanac Tyr.
[0069] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R1je bočni lanac Lys.
[0070] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R1je bočni lanac Gln.
[0071] Takođe opisana su jedinjenja gde R1ne predstavlja bočni lanac Ser ili Thr; tj., R1nije -CH2OH ili -CH(CH3)OH. Dalje opisana su jedinjenja gde R1nije bočni lanac Ser ili Thr koji je alkilovan ili acilovan. Na primer, opisana su jedinjenja gde R1nije -CH2OCH3, -CH2OAc, -CH(CH3)OCH3ili -CH(CH3)OAc. Dalje opisana su jedinjenja gde R1ne predstavlja bočni lanac Ser ili Thr koji je opciono alkilovan ili acilovan, tj., R1nije -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2OCH3, -CH2OAc, -CH(CH3)OCH3ili -CH(CH3)OAc.
[0072] Prema bilo kom od gore navedenih opisa, opisana su jedinjenja formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID) ili (IE), gde R2je alkil supstituisan sa amido. U izvesnim jedinjenjima, R2je -(CH2)2C(O)NH2ili -CH2C(O)NH2. Poželjno, R2je - CH2C(O)NH2.
[0073] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R2je bočni lanac Gly, Gln, Glu, Ser, Asn, Asp, Ala ili Ile.
[0074] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R2je bočni lanac Gln, Glu, Asn, Asp ili Ile.
[0075] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R2je bočni lanac Ile.
[0076] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R2je bočni lanac Ala.
[0077] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde R2je bočni lanac Asn.
[0078] Alternativno, R2ne predstavlja bočni lanac Asn, Asp, Gln, ili Glu; tj., R2nije -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)NH2ili -CH2CH2C(O)OH.
[0079] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde Rbi R2, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu obrazovati pirolidin opciono supstituisani sa hidroksil.
[0080] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde m je 1.
[0081] Prema bilo kom od gore navedenih opisa, opisana su jedinjenja gde [Aaal] sadrži bočni lanac koji uključuje -OH ostatak.
[0082] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde [Aaal] je Ala, Thr, Ile, Glu, Lys, Asp, Tyr, Gln, Ser ili Phe.
[0083] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde [Aaal] je Ser, Thr, Tyr, Glu, Ala ili Ile.
[0084] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde [Aaal] je Tyr.
[0085] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde [Aaal] je Glu.
[0086] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde [Aaal] je Ala.
[0087] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde [Aaal] je Thr.
[0088] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, opisana su jedinjenja gde [Aaal] je Ile.
[0089] Takođe opisana su jedinjenja gde R3je -CO-[Aaa1], i Aaal ne predstavlja aminokiselinski ostatak Thr ili Ser.
[0090] U drugim jedinjenjima, R3nije H ili -CO-[Aaa1].
[0091] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim jedinjenjima, n je 1.
[0092] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim jedinjenjima, [Aaa2] je Ala, Thr, Ile, Glu, Lys, Asp, Tyr, Gln, Ser ili Phe.
[0093] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim jedinjenjima, [Aaa2] je Ser, Thr, Tyr, Glu, Ala ili Ile.
[0094] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim jedinjenjima, p je 2.
[0095] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim jedinjenjima, jedan, više ili svi aminokiselinski ostaci su ostaci D aminokiseline.
[0096] U skladu sa bilo kojim od prethodnih opisa, u izvesnim jedinjenjima, jedan, više od jednog ili svi aminokiselinski ostatci su ostaci L aminokiselina.
[0097] Opisano je jedinjenje ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, izabrano između:
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri.
[0098] Opisani su prolekovi jedinjenja formule (I), npr., gde je hidroksil u osnovnom jedinjenju prikazan kao estar ili karbonat ili je karboksilna kiselina prisutna u osnovnom jedinjenju prikazana kao estar. Prolek može biti metaboliziran do aktivnog osnovnog jedinjenja in vivo (npr., estar je hidrolizovan do odgovarajućeg hidroksila ili karboksilne kiseline).
[0099] U određenim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da sadrže neprirodne odnose atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene varijante prema ovom pronalasku koje su identične onima ovde navedenim, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja preovlađujućeg atoma koji se obično nalazi u prirodi. Svi izotopi bilo kog određenog atoma ili elementa kako su navedeni su uzeti u obzir i obuhvaćeni obimom jedinjenja pronalaska i njihovim upotrebama. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H ("D"),<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku se generalno mogu pripremiti sledećim postupcima analognim onima opisanim u šemama i/ili u primerima u nastavku, zamenom neizotopski obeleženog reagensa sa izotopski obeleženim reagensom.
Farmaceutske kompozicije
[0100] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kako je definisano u priloženim zahtevima, opciono pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0101] Opisani su postupci za formulisanje opisanih jedinjenja za farmaceutsku primenu.
[0102] Kompozicije ovog pronalaska se mogu koristiti za lečenje pojedinca kome je to potrebno. U određenim izvođenjima, pojedinac je sisar kao što je čovek ili sisar koji nije čovek. Kada se daje životinji, kao što je čovek, kompozicija ili jedinjenje poželjno se daje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u tehnici i obuhvataju, na primer, vodene rastvore kao što su voda ili fiziološki puferovani slani rastvor ili druge rastvarače ili nosače kao što su glikoli, glicerol, ulja kao što je maslinovo ulje ili organski estri za injekcije. Poželjno, kada su takve farmaceutske kompozicije za primenu kod ljudi, posebno za invazivne puteve primene (tj. putevi, kao što su injekcija ili implantacija, koji zaobilaze transport ili difuziju kroz epitelnu barijeru), vodeni rastvor je bez pirogena ili je u suštini „pirogen-fee“. Ekscipijenti se mogu izabrati, na primer, da utiču na odloženo oslobađanje sredstva ili da selektivno ciljaju jednu ili više ćelija, tkiva ili organa. Farmaceutska kompozicija može biti u obliku
1
jedinične doze kao što je tableta, kapsula (uključujući kapsulu koja se raspada (eng- sprinkle capsule) i želatinsku kapsulu), granule, liofil za rekonstituciju, prah, rastvor, sirup, supozitorije, injekcije ili slično. Kompozicija takođe može biti prisutna u transdermalnom sistemu za davanje, npr., flaster za kožu. Kompozicija takođe može biti prisutna u rastvoru pogodnom za lokalnu primenu, kao što su kapi za oči.
[0103] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da sadrži fiziološki prihvatljiva sredstva koja deluju, na primer, da stabilizuju, povećaju rastvorljivost ili da povećaju apsorpciju jedinjenja kao što je jedinjenje prema pronalasku. Takva fiziološki prihvatljiva sredstva uključuju, na primer, ugljene hidrate, kao što su glukoza, saharoza ili dekstrani, antioksidanse, kao što su askorbinska kiselina ili glutation, helatne agense, proteine niske molekulske mase ili druge stabilizatore ili ekscipijente. Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača, uključujući fiziološki prihvatljiva sredstva, zavisi, na primer, od načina primene kompozicije. Priprema farmaceutske kompozicije može biti samo-emulgujući sistem za davanje leka ili samo-mikroemulgujući sistem za davanje leka. Farmaceutska kompozicija (preparat) takođe može biti lipozom ili drugi polimerni matriks, koji može imati ugrađeno u sebe, na primer, jedinjenje prema pronalasku. Lipozomi, na primer, koji sadrže fosfolipide ili druge lipide, su netoksični, fiziološki prihvatljivi i metabolizabilni nosači koji se relativno jednostavno prave i primenjuju.
[0104] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerna toksičnost, iritacija, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.
[0105] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" kako se ovde koristi označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač, kao što je tečni ili čvrsti punilac, razblaživač, ekscipijent, rastvarač ili materijal za inkapsuliranje. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije i da nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju:
(1) šećeri kao što je laktoza glukoza ili saharoza; (2) skrobovi, kao što su kukuruzn iskrob i krompirov skrob; (3) celuloza i njeni derivati, kao što je natrijum karboksimetilceluloza, etilceluloza i celulozni acetat; (4) sprašeni tragakant; (5) malt; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijenti, kao što je kakao buter i voskovi za supezitorije; (9) ulja, kao što je kikirikijevo ulje, ulje smene pamuka, ulje semena šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, kao što supropilen glikoli; (11) polioli, kao što je glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estri, kao što su etileoleat i etil laurat; (13) agar; (14) sredstva za puferovanje, kao što je magenezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični rastvor soli; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvori fosfatnih pufera; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance korišćene u farmaceutskim formulacijama.
[0106] Farmaceutska kompozicija (preparat) se može davati subjektu na bilo koji od brojnih načina davanja uključujući, na primer, oralno (na primer, vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije, tablete, kapsule (uključujući kapsule koje se raspadaju i želatinske kapsule), bolusi, praškovi, granule, paste za nanošenje na jezik); apsorpcijom kroz oralnu sluzokožu (npr. sublingvalno); analno, rektalno ili vaginalno (na primer, kao pesar, krema ili pena); parenteralno (uključujući intramuskularno, intravenozno, subkutano ili intratekalno kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija); nazalno; intraperitonealno; subkutano; transdermalno (na primer kao flaster koji se nanosi na kožu); i lokalno (na primer, kao krema, mast ili sprej koji se nanosi na kožu ili kao kapi za oči). Jedinjenje se takođe može formulisati za inhalaciju. U određenim izvođenjima, jedinjenje se može jednostavno rastvoriti ili suspendovati u sterilnoj vodi. Detalji odgovarajućih načina primene i kompozicija pogodnih za iste mogu se naći u, na primer, U.S. br.6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 i 4,172,896, kao i u patentima koji su tamo citirani.
2
[0107] Formulacije mogu pogodno biti prikazane u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim postupcima dobro poznatim u oblasti farmacije. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosača da bi se dobio jedan oblik doze variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči, posebnog načina primene. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosača da bi se dobio jedinični dozni oblik generalno će biti ona količina jedinjenja koja proizvodi terapeutski efekat. Generalno, od sto posto, ova količina će se kretati od oko 1 posto do oko devedeset devet posto aktivnog sastojka, poželjno od oko 5 posto do oko 70 posto, najpoželjnije od oko 10 posto do oko 30 posto.
[0108] Postupci za dobijanje ovih formulacija ili kompozicija uključuju korak dovođenja u vezu aktivnog jedinjenja, kao što je jedinjenje pronalaska, sa nosačem i, opciono, jednim ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, formulacije se pripremaju ujednačenim i intimnim dovođenjem u vezu jedinjenja prema pronalasku sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda.
[0109] Formulacije pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula (uključujući kapsule koje se raspadaju i želatinske kapsule), kapsule, pilule, tablete, pastile (koristeći aromatizovanu osnovu, obično saharozu i akaciju ili tragakant), liofila, praha, granula ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti ili kao tečna emulzija ulja u vodi ili vode u ulju ili kao eliksir ili sirup ili kao pastile (koristeći inertnu bazu, kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija) i/ili kao vodice za ispiranje usta i slično, od kojih svaki sadrži unapred određenu količinu jedinjenja prema pronalasku kao aktivnog sastojka. Kompozicije ili jedinjenja se takođe mogu davati kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0110] Da bi se pripremili čvrsti dozni oblici za oralnu primenu (kapsule (uključujući kapsule koje se raspadaju i želatinske kapsule), tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično), aktivni sastojak se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili bilo šta od sledećeg: (1) punioci ili ekstenderi, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumova kiselina; (2) vezivna sredstva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili bagrem; (3) humektanti, kao što je glicerol; (4) sredstva za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov skrob ili skrob tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstva za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) akceleratori apsorpcije, kao što su jedinjenja kvaternarnog amonijuma; (7) sredstva za vlaženje, kao što je, na primer, cetilalkohol i glicerolmonostearat; (8) apsorbente, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) lubrikansi, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; (10) sredstva za stvaranje kompleksa, kao što su modifikovani i nemodifikovani ciklodekstrini; i (11) sredstva za bojenje. U slučaju kapsula (uključujući kapsule koje se raspadaju i želatinske kapsule), tableta i pilula, farmaceutske kompozicije mogu takođe sadržati sredstva za puferovanje. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli visoke molekularne težine i slično.
[0111] Tableta se može napraviti kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti korišćenjem veziva (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), lubrikansa, inertnog razblaživača, konzervansa, dezintegranta (na primer, natrijum skrob glikolata ili umrežene natrijum karboksimetil celuloze), površinski aktivnog ili disperzionog sredstva. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem.
[0112] Tablete i drugi čvrsti oblici za doziranje farmaceutskih kompozicija, kao što su dražeje, kapsule (uključujući kapsule koje se raspadaju i želatinske kapsule), pilule i granule, mogu se opciono dobiti ili pripremiti sa oblogama i omotačem, kao što su entero obloge i druge dobro poznate obloge u oblasti farmaceutskog formulisanje. Oni takođe mogu biti formulisani tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka korišćenjem u njima, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u različitim odnosima da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja, drugih polimernih matrica, lipozoma i/ili mikrosfera. Mogu se sterilisati, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom medijumu za injekcije neposredno pre upotrebe. Ove kompozicije mogu takođe opciono da sadrže sredstva za zamućivanje i mogu biti sastava takvog da oslobađaju aktivni sastojak(e) samo ili preferencijalno, u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri sastava za ugradnju koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može biti u mikroinkapsuliranom obliku, ako je prikladno, sa jednim ili više od gore opisanih ekscipijenata.
[0113] Tečni dozni oblici korisni za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, liofile za rekonstituciju, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u ovoj oblasti, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, ciklodekstrini i njihovi derivati, sredstva za rastvaranje i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (naročito, ulja pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovog, ricinusovog i susamovog ulja), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše.
[0114] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu uključiti pomoćne supstance kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, zaslađivači, arome, boje, mirisi i konzervansi.
[0115] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant i njihove smeše.
[0116] Formulacije farmaceutskih kompozicija za rektalnu, vaginalnu ili uretralnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorije, koje se mogu pripremiti mešanjem jednog ili više aktivnih jedinjenja sa jednim ili više odgovarajućih neiritirajućih ekscipijenata ili nosača koji sadrže, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat i koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperaturi i stoga će se istopiti u rektumu ili vaginalnoj šupljini i osloboditi aktivno jedinjenje.
[0117] Formulacije farmaceutskih kompozicija za davanje u usta mogu biti predstavljene kao vodica za ispiranje usta ili oralni sprej ili oralna mast.
[0118] Alternativno ili dodatno, kompozicije se mogu formulisati za davanje putem katetera, stenta, žice ili drugog intraluminalnog uređaja. Davanje putem takvih uređaja može biti posebno korisna za davanje u bešiku, uretru, ureter, rektum ili creva
[0119] Formulacije koje su pogodne za vaginalno davanje takođe uključuju pesarije, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili sprejeve formulacija koje sadrže takve nosače koji su poznati kao pogodni u ovoj oblasti tehnike.
[0120] Dozni oblici za lokalnu ili transdermalnu primenu uključuju prahove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje se može mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni.
4
[0121] Masti, paste, kreme i gelovi mogu sadržati, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijente, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cink oksid ili njihove smeše.
[0122] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijente kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prah ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelante, kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
[0123] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisanog dostavljanja jedinjenja prema ovog pronalaska u telo. Takvi dozni oblici se mogu napraviti rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu koristiti za povećanje prodiranja jedinjenja preko kože. Brzina takvog prodiranja se može kontrolisati bilo obezbeđivanjem membrane za kontrolu brzine ili dispergovanjem jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.
[0124] Oftalmološke formulacije, masti za oči, praškovi, rastvori i slično, takođe se smatra da su u okviru ovog pronalaska. Primeri oftalmoloških formulacija opisani su u US objavama br.2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 i 2005/004074 i U.S. br. 6,583, 24. Ukoliko je poželjno, tečne oftalmološke formulacije imaju osobine slične onoj tečnosti suza, očne vodice ili staklastog tela ili su kompatibilne sa takvim tečnostima. Poželjan način primene je lokalna primena (npr. lokalna primena, kao što su kapi za oči ili primena pomoću implantata)
[0125] Izrazi "parenteralna primena" i "primenjeni parenteralno" kako se ovde koriste označavaju načine primene koji su drugačiji od enteralnog i lokalnog, obično injekcijom i uključuju, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, subkutanu, subkutikularnu, intraartikularnu, subkapsularnu, subarahnoidalnu, intraspinalnu i intrasternalnu injekciju i infuziju.
[0126] Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu sadrže jedno ili više aktivnih jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija ili sterilnih prahova koji se mogu rekonstituisati u sterilne rastvore za injekcije ili disperzije pre upotrebe, koje mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike, rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca ili sredstva za suspendovanje ili zgušnjavanje.
[0127] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično) i njihove pogodne smeše, biljna ulja, kao npr. maslinovo ulje i organske estre za injekcije, kao što je etil oleat. Odgovarajuća tečnost se može održati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom površinski aktivnih supstanci.
[0128] Ove kompozicije mogu takođe da sadrže pomoćne supstance kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i disperziona sredstva. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se obezbediti uključivanjem različitih antibakterijskih i antigljivičnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Takođe može biti poželjno da se u kompozicije uključe izotonična sredstva, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Pored toga, produžena apsorpcija injekcionog farmaceutskog oblika može biti izazvana uključivanjem sredstava koji odlažu apsorpciju kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0129] U nekim slučajevima, da bi se produžio efekat leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji ima slabu rastvorljivost u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine njegovog rastvaranja, što zauzvrat može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom nosaču.
[0130] Injekcioni depo oblici se prave obrazovanjem mikroinkapsuliranih matrica predmetnih jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirode određenog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja leka se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije za injektiranje se takođe pripremaju ugrađivanjem leka u lipozome ili mikroemulzije koji su kompatibilni sa telesnim tkivom.
[0131] Za upotrebu u terapiji, aktivna jedinjenja se mogu davati sama po sebi ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0,1 do 99,5% (poželjnije, 0,5 do 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0132] Uvođenje se takođe može obezbediti pomoću uređaja koji se mogu ponovo puniti ili su biorazgradiv. Različiti polimerni uređaji sa sporim oslobađanjem su razvijeni i testirani in vivo poslednjih godina za kontrolisano davanje lekova, uključujući proteinske biofarmaceutike. Različiti biokompatibilni polimeri (uključujući hidrogelove), uključujući i biorazgradive i nerazgradive polimere, mogu se koristiti za obrazovanje implantata za produženo oslobađanje jedinjenja na određenom ciljnom mestu.
[0133] Stvarni nivoi doze aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama mogu da variraju tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za određenog pacijenta, sastav i način primene, a da nije toksična za pacijenta..
[0134] Odabrani nivo doze zavisi će od niza faktora uključujući aktivnost određenog jedinjenja ili kombinaciju upotrebljenih jedinjenja ili njegovog estra, soli ili amida, način primene, vreme primene, brzinu izlučivanja određenog(ih) jedinjenja koje(a) se koristi(e), trajanje lečenja, druge lekove, jedinjenja i/ili materijali koji se koriste u kombinaciji sa određenim jedinjenjem(ima) kojase koriste, starosti, pola, težine, stanja, opšteg zdravlja i prethodne medicinske istorije lečenih pacijenta i sličnih faktora dobro poznatih u oblasti medicine
[0135] Lekar ili veterinar koji ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može lako da odredi i prepiše terapeutski efikasnu količinu potrebne farmaceutske kompozicije. Na primer, lekar ili veterinar bi mogli da počnu sa dozama farmaceutske kompozicije ili jedinjenja sa nivoima nižim od potrebnih da bi se postigao željeni terapeutski efekat i postepeno povećavala doza dok se ne postigne željeni efekat. Pod "terapeutski efikasnom količinom" se podrazumeva koncentracija jedinjenja koja je dovoljna da izazove željeni terapeutski efekat. Generalno se podrazumeva da će efikasna količina jedinjenja varirati u zavisnosti od težine, pola, starosti i medicinske istorije subjekta. Drugi faktori koji utiču na efikasnu količinu mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, ozbiljnost stanja pacijenta, poremećaj koji se leči, stabilnost jedinjenja i, ako se želi, drugi tip terapeutskog sredstva koji se primenjuje sa jedinjenjem prema pronalasku. Veća ukupna doza se može dati višestrukim davanjima sredstva. Postupci za određivanje efikasnosti i doze su poznate stručnjacima (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882.
[0136] Generalno, pogodna dnevna doza aktivnog jedinjenja koja se koristi u kompozicijama prema pronalasku biće ona količina jedinjenja koja je najniža doza koja je efikasna da proizvede terapeutski efekat. Takva efikasna doza će generalno zavisiti od gore opisanih faktora.
[0137] Ako se želi, efikasna dnevna doza aktivnog jedinjenja se može primeniti kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više poddoza koje se primenjuju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim doznim oblicima. U određenim izvođenjima ovog pronalaska, aktivno jedinjenje se može primenjivati dva ili tri puta dnevno. Poželjno, aktivno jedinjenje će se primenjivati jednom dnevno.
[0138] Pacijent koji prima ovaj tretman je svaka životinja kojoj je to potrebno, uključujući primate, posebno ljude i druge sisare kao što su kopitari, goveda, svinje i ovce; i uopšte živina i kućni ljubimci.
[0139] Sredstva za vlaženje, emulgatori i maziva, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisi, konzervansi i antioksidanti takođe mogu biti prisutni u kompozicijama.
[0140] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa uključuju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidansi rastvorljivi u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) sredstva za helatiranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.
Postupci lečenja
[0141] Put proteina 1 programirane ćelijske smrti (PD-1) je uključen u brojne bolesti i stanja i poznato je da put reguliše različite imune odgovore. Brojna ispitivanja su nastojale da aktiviraju imuni odgovor ciljanjem PD-1 puta, čime se obezbeđuje terapija za određena stanja, kao što je rak. U stvari, ispitivanja pokazuju da blokada PD-1 puta, na primer inhibicijom imunosupresivnog signala izazvanog PD-1, PD-LI ili PD-L2, dovodi do antitumorske aktivnosti kod različitih karcinoma, uključujući pluća, dojke, debelog creva, bubrega, bešike, štitne žlezde, prostate, osteosarkoma i Hodžkinovog limfoma.
[0142] Pored toga, aktivnost PD-1 je takođe povezana sa autoimunim stanjima, kao što su eritematozni lupus, juvenilni idiopatski artritis i alergijski encefalomijelitis.
[0143] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u pripremi leka, npr., za lečenje raka.
[0144] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju raka, gde se terapeutski efikasna količina jedinjenja prema pronalasku daje subjektu kome je to potrebno.
[0145] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u inhibiciji rasta tumorskih ćelija i/ili metastaza gde se terapeutski efikasna količina jedinjenja prema pronalasku daje subjektu kome je to potrebno.
[0146] Reprezentativne ćelije tumora uključuju ćelije raka kao što su, ali nisu ograničene na, melanom, rak bubrega, rak prostate, rak dojke, rak debelog creva i kancer pluća, rak kostiju, kancer pankreasa, rak kože, kancer glave ili vrata, kože ili intraokularni maligni melanom, rak materice, rak jajnika, rak rektuma, rak analnog regiona, rak želuca, rak testisa, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve , Hočkinovu bolest, ne-Hočkinov limfom, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, karcinom štitne žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, solidne tumore u detinjstvu, limfocitni limfom, kancer mokraćne bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), karcinom nemalih ćelija pluća (NSCLC), primarni CNS limfom, angiogenezu tumora, tumor kičmene moždine, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kapošijev sarkom, epidermoidni kancer, kancer skvamoznih ćelija, T-ćelijski limfom, kanceri izazvani životnom sredinom, uključujući one izazvane azbestom i kombinacije navedenih karcinoma.
[0147] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju kancera, gde je kancer izabran između raka pluća, raka dojke, raka debelog creva, raka bubrega, raka mokraćne bešike, raka štitne žlezde, raka prostate, osteosarkoma i Hodžkinovog limfoma.
[0148] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju bakterijske, virusne ili gljivične infekcije ili imunološkog stanja, gde je terapeutski efikasna količina jedinjenja prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i se daje subjektu kome je to potrebno.
[0149] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u pripremi leka za lečenje bakterijske, virusne i gljivične infekcije, kao i jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju bakterijske infekcije, virusne ili gljivične infekcija gde se terapeutski efikasna količina pomenutog jedinjenja daje subjektu.
[0150] Još jedno izvođenje ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju infekcije blokadom PD-1 puta, na primer inhibiranjem imunosupresivnog signala indukovanog PD-1, PD-L1 ili PD-L2 , gde se terapeutski efikasna količina jedinjenja prema pronalasku daje subjektu kome je to potrebno.
[0151] U određenim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u inhibiciji puta PD-1 (npr. PD-1, PD-L1 ili PD-L2).
[0152] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u lečenju infektivnih bolesti kod subjekta gde se terapeutski efikasna količina jedinjenja prema pronalasku daje subjektu.
[0153] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so i njegov stereoizomer za upotrebu kao lek.
[0154] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i njegov stereoizomer za upotrebu u lečenju kancera.
[0155] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i njegov stereoizomer za upotrebu u lečenju raka pluća, raka dojke, raka debelog creva, raka bubrega, raka mokraćne bešike, raka štitne žlezde, raka prostate, osteosarkoma i Hodžkinov limfoma.
[0156] U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i njegov stereoizomer za upotrebu u lečenju bakterijske, virusne ili gljivične infekcije ili imunološkog stanja.
[0157] Reprezentativne infektivne bolesti uključuju ali bez ograničenja samo na njih HIV, grip, herpes, Giardia, malariju, lešmaniju, patogene infekcije virusa hepatitisa (A, B, & C), virus herpesa (npr., VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II i CMV, Epstein Barov virus), adenovirus, virus gripa, flavivirusi, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, comovirus, respiratorni sincitijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus morbila, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, denga virus, papilomavirus, virus moluska, poliovirus, virus besnila, JC virus i abrovirusni encefalitis, patogene infekcije bakterijom klamidijom, bakterijom rikecijom, mikobakterijom, stafilokokom, streptokokom, pneumokokom, meningokokom i konokokom, klebsielom, proteusom, seratiom, pseudomonasom, E. coli, legionelom, difterijom, salmonelom, bacilima, kolerom, tetanusom, botulizmom, antraksom, kugom, leptospirozom i bakterijom Lajmske bolesti, patogenom infekcijom gljive Kandide (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum i patogene infekcije parazitima Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
[0158] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku se mogu koristiti kao pojedinačni lekovi (monoterapija) ili zajedno sa jednim ili više drugih sredstava (zajednička terapija). Jedinjenja se mogu koristiti sama ili, poželjno, u farmaceutskoj kompoziciji u kojoj je jedinjenje pomešano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih materijala.
[0159] Farmaceutska kompozicija se može primeniti oralnim ili inhalacionim putevima ili putem parenteralne primene. Na primer, kompozicije se mogu davati oralno, intravenskom infuzijom, lokalno, intraperitonealno, intravezikalno ili intratekalno. Primeri parenteralne primene obuhvataju, ali nisu ograničeni na intraartikularne (u zglobovima), intravenske, intramuskularne, intradermalne, intraperitonealne i subkutane puteve. Pogodne tečne kompozicije mogu biti vodeni ili nevodeni, izotonični sterilni rastvori za injekcije i mogu sadržati antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže agense za suspendovanje, solubilizatore, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Oralna primena, parenteralna primena, subkutana primena i intravenska primena su poželjni postupci primene.
[0160] Doziranje jedinjenja prema pronalasku varira u zavisnosti od starosti pacijenta, težine ili simptoma, kao i od jačine ili terapeutske efikasnosti jedinjenja, režima doziranja i/ili vremena lečenja. Generalno, pogodni načini davanja mogu, na primer, da obuhvataju oralnu, za ukapavanje u oči, rektalnu, transmukoznu, lokalnu ili intestinalnu primenu; parenteralno davanje, uključujući intramuskularne, subkutane, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenske, intraperitonealne, intranazalne ili intraokularne injekcije. Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati u količini od 0,5 mg ili 1 mg do 500 mg, 1 g ili 2 g po režimu doziranja. Doza se može davati jednom nedeljno, jednom u tri dana, jednom u dva dana, jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili češće. U alternativnim izvođenjima, kod određenih odraslih osoba, jedinjenje se može kontinuirano primenjivati intravenskom primenom tokom vremenskog perioda koji odredi lekar. Pošto na dozu utiču različiti uslovi, u određenim slučajevima može se primeniti količina manja ili veća od razmatranih opsega doziranja. Lekar može lako odrediti odgovarajuću dozu za pacijenta koji je podvrgnut terapijskom lečenju.
[0161] Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (1) da dopune i/ili poboljšaju efekat jedinjenja prema pronalasku, (2) da se moduliše farmakodinamika, poboljša apsorpcija ili smanji doza jedinjenja ovog pronalaska i/ili (3) za smanjenje ili poboljšanje neželjenih efekata jedinjenja prema pronalasku. Kako se ovde koristi, izraz "zajednička primena" odnosi se na bilo koji oblik primene dva ili više različitih terapijskih jedinjenja tako da se drugo jedinjenje primenjuje dok je prethodno primenjeno terapeutsko jedinjenje još uvek efikasno u telu (npr., dva jedinjenja su istovremeno efikasana kod pacijenata, što može uključivati sinergističke efekte dva jedinjenja). Na primer, različita terapeutska jedinjenja mogu se davati ili u istoj formulaciji ili u posebnoj formulaciji, bilo istovremeno ili uzastopno. U određenim izvođenjima, različita terapeutska jedinjenja mogu da se primenjuju u roku od jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata ili jedne nedelje. Dakle, pojedinac koji prima takav tretman može imati koristi od kombinovanog efekta različitih terapeutskih jedinjenja. Odgovarajuća jedinjenja se mogu davati istim ili različitim putem i istim ili različitim postupkom.
[0162] Doza drugog leka može biti doza koja je klinički korišćena ili može biti smanjena doza koja je efikasna kada se primenjuje u kombinaciji sa jedinjenjem prema pronalasku. Odnos jedinjenja prema pronalasku i drugog leka može da varira u zavisnosti od starosti i težine subjekta koji će biti primenjen, postupka primene, vremena primene, poremećaja koji se leči, simptoma i njihove kombinacije. Na primer, drugi lek se može koristiti u količini od 0,01 do 100 delova po masi, na osnovu 1 dela mase jedinjenja prema pronalasku.
[0163] Može biti korišćena zajednička terapija za lečenje bilo koje bolesti o kojoj se ovde govori. Na primer, kada su jedinjenja prema pronalasku korišćena za lečenje kancera, jedinjenje prema pronalasku može biti korišćeno sa postojećim hemoterapeuticima zajedno u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili kombinaciji različitih farmaceutskih kompozicija. Primeri hemoterapeutika obuhvataju alkilaciono sredstvo, nitrozourea sredstvo, antimetabolit, antikarcerogene antibiotike, alkaloid biljnog porekla, inhibitor topoizomeraze, hormonski lek, hormonski antagonist, inhibitor aromataze, inhibitor P-glikoproteina, derivat kompleksa platine, drugi imunoterapeutski lekovi i drugi antikancerogeni lekovi. Dalje, jedinjenje prema pronalasku može biti zajedno davano kao dodatak lečenju raka, kao što je lek za lečenje leukopenije (neutropenije), lek za lečenje trombocitopenije, antiemetik lek za intervenciju protiv bolova kod raka, istovremeno ili u obliku smeše. Hemoterapeutska sredstva koja mogu biti zajedno davana sa jedinjenjima prema pronalasku uključuju: aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, asparaginazu, beg, bikalutamid, bleomicin, bortezomib, buserelin, busulfan, kampotecin, kapecitabin, karboplatin, karfilzomib, karmustin, hlorambucil, hlorohin, cisplatin, kladribin, klodronat, kolcihin, ciklofosfamid, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, demetoksiviridin, deksametazon, dihloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaksel, doksorubicin, epirubicin, estradiol, estramustin, etoposid, everolimus, eksemestan, filgrastim, fludarabin, fludrokortizon, fluorouracil, fluoksimesteron, flutamid, gemcitabin, genistein, goserelin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, interferon, irinotekan, ironotekan, lenalidomid, letrozol, leucovorin, leuprolid, levamisol, lomustin, lonidamin, mehloretamin, medroksiprogesteron, megestrol, melfalan, merkaptopurin, mesna, metformin, metotreksat, mitomicin, mitotan, mitoksantron, nilutamid, nokodazol, oktreotid, oksaliplatin, paclitaksel, pamidronat, pentostatin, perifosin, plicamicin, pomalidomid, porfimer, prokarbazi, raltitreksed, rituksimab, sorafenib, streptozocin, sunitinib, suramin, tamoksifen, temozolomid, temsirolimus, teniposid, testosteron, talidomid, tiogvanin, tiotepa, titanocen dihlorid, topotekan, trastuzumab, tretinoin, vinblastin, vinkristin, vindesin i vinorelbin.
[0164] Jedinjenje prema pronalasku može se davati zajedno sa nehemijskim postupcimaa lečenja raka. U sledećem izvođenju, jedinjenje pronalaska se može primeniti zajedno sa terapijom zračenjem. Jedinjenje pronalaska može se istovremeno primenjivati sa operacijom, sa termoablacijom, sa fokusiranom ultrazvučnom terapijom, sa krioterapijom ili sa bilo kojom njihovom kombinacijom.
[0165] Različita jedinjenja pronalaska mogu se davati zajedno sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska. Štaviše, takve kombinacije se mogu davati zajedno sa drugim terapeutskim sredstvima, kao što su druga sredstva pogodna za lečenje kancera, imunoloških ili neuroloških bolesti, kao što su gore identifikovana sredstva. Zajednička primena jednog ili više dodatnih hemoterapeutskih agenasa sa jedinjenjem prema pronalasku može da obezbedi sinergistički efekat. Zajednička primena jednog ili više dodatnih hemoterapeutskih agenasa može da obezbedi aditivni efekat.
[0166] Jedinjenje prema ovom pronalasku mogu se koristiti zajedno sa jednim ili više drugih imunomodulatora i/ili potencirajućih sredstava pomoću jedne farmaceutske kompozicije ili
4
kombinaciju različitih farmaceutskih kompozicija. Pogodni imunomodulatori uključuju različite citokine, vakcine i adjuvante. Primeri citokina, vakcina i adjuvansa koji stimulišu imune odgovore uključuju GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon-a, β ili γ, IL-1, IL-2, IL-3, IL12, Poly(I:C) i CpG.
[0167] U određenim izvođenjima, sredstva za potenciranje uključuju ciklofosfamid i analoge ciklofosfamida, anti-TGFb i Imatinib (Gleevec), inhibitor mitoze, kao što je paklitaksel, sunitinib (Sutent) ili druga antiangiogena sredstva, inhibitor aromataze, kao što je letrozol, antagonist receptora adenozina (A2AR), inhibitor angiogeneze, antracikline, oksaliplatin, doksorubicin, TLR4 antagoniste i IL-18 antagoniste.
Definicije i skraćenice:
[0168] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značanjena i značanje takvih izraza je nazavisno od svakog njihovog javljanja i ima ubičajeno značenje za stučnjaka iz odgovarajuće oblasti tehnike predmetnog pronalaska. Bez obzira na to i osim ako je drugačije navedeno, sledeće definicije se primenjuju u celom opisu i zahtevima. Hemijska imena, uobičajeni nazivi i hemijske strukture mogu se koristiti naizmenično za opisivanje iste strukture. Ako se hemijsko jedinjenje pominje uz hemijsku strukturu i postoji dvosmislenost između strukture i imena, struktura preovlađuje. Ove definicije se primenjuju bez obzira da li se termin koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, osim ako nije drugačije naznačeno. Dakle, definicija "alkil" se odnosi na "alkil" kao i na "alkil" delove "hidroksialkila", "haloalkila", "--O-alkila" itd.
[0169] Izraz "jedinjenja prema prikazanom pronalasku" obuhvataju jedinjenja zahteva 1, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njegove stereoizomere.
[0170] Izraz "acil" je poznat u oblasti tehnike i odnosi se na grupu predstavljenu opštom formulom hidrokarbilC(O)-, poželjno alkil-C(O)—.
[0171] Izraz "acilamino" odnosi se na amino grupu susptituisanu sa acil.
[0172] Izraz "alkoksi" odnosi se na alkil grupu, poželjno nižu alkil grupu, koja ima vezan kiseonik. Reprezentativne alkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, propoksi, terc-butoksi i slično.
[0173] Izraz "alkenil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži bar jednu dvostruku vezu i ima nameru da obuhvati oba "nesupstituisane alkenile" i "supstituisane alkenile", poslednji se odnosi na alkenil radikale koji imaju supstituente koje zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkenil grupe. Takvi supstituenti se mogu javiti na jednom ili više ugljenika koji su uključeni ili nisu uključenu u jednu ili više dvostrukih veza. Pored toga, takvi supstituenti uključuju sve one predviđene za alkil grupe, kao što je dole diskutovano, osim kada stabilnost to ograničava. Na primer, razmatrana je supstitucija alkenil grupa sa jednom ili više alkil, karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril grupa.
[0174] "Alkil" grupa ili "alkan" je ugljovodonik pravog lanca ili razgranati nearomatičan koji je potpuno zasićen. Tipično, alkil grupa pravog lanca ili razgranata ima od 1 do oko 20 ugljenikovih atoma, poželjno od 1 do oko 10 osim ako nije drugačije definisano. Primeri alkil grupa sa pravim lancom i razgranatim uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, pentil i oktil. C1-C6alkil grupa pravog lanca ili razgranatog se takođe naziva "niža alkil" grupa. Alkil grupa može biti opciono supstituisana na jednom ili više položaja kada to dozvoljava valenca. Takvi opcioni supstituenti uključuju, na primer, halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatične ili heteroaromatične ostatke, -CF3, -CN ili slično.
[0175] Izraz "alkilamino", kako je ovde korišćen, odnosi se na amino grupu supstituisanu sa bar jednom alkil grupom.
[0176] Izraz"alkiltio", kako je ovde korišćen, odnosi se na tiol grupu supstituisanu sa alkil grupom i može biti prikazan opštom formulom alkilS-.
[0177] Izraz "alkinil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži bar jednu trostruku vezi i namerava da uključi oba "nesupstituisane alkinile" i "supstituisane alkinile", poslednji koji se odnosi na alkinil ostatke koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika alkinil grupe. Takvi supstitueni se mogu javiti na jednom ili više ugljenika koji su obuhvaćeni ili nisu obuhvaćeni jednom ili više trostukih veza. Pored toga, takvi supstituenti uključuju sve one razmatrane za alkil grupe, kako je gore diskutovano, osim kad stabilnost to ograničava. Na primer, razmatrana je supstitucija alkinil grupa sa jednom ili više alkil, karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril grupa.
[0178] Izraz "amid" ili "amido" kako je ovde korišćeno, odnosi se na grupu
gde svaki R<x>bilo R<y>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu ili oba R<x>bilo R<y>su uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da obrazuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0179] Izrazi "amin" i "amino" su poznati u oblasti tehnike i odnose se na oba nesupstituisane i supstituisane amine i njihove soli, npr. ostatke koji mogu biti predstavljeni kao
gde svaki R<x>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu ili dva R<x>uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.
[0180] Izraz "aminoalkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa amino grupom.
[0181] Izraz "aralkil" ili "arilalkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa aril grupom.
[0182] Izraz "aril" kako je ovde korišćen obuhvata supstituisane ili nesupstituisani aromatične grupe sa jednim prstenom u kome svaki atom prstena je ugljenik. Poželjno prsten je 5-do 7-člani prsten, poželjnije 6-člani prsten. Izraz "aril" takođe uključuje policiklični sistem prstenova koji ima dva ili više cikličnih prstena u kojima dva ili više ugljenika je zajedničko za dva susedna prstena gde bar je jedan od prstena aromatičan, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Aril grupe uključuju benzen, naftalen, fenantren, fenol, anilin i slično.
[0183] "Cikloalkil" grupa je ciklični ugljovodonik koji je potpuno zasičen. "Cikloalkil" obuhvata monociklične i biciklične prstenove. Tipično, monociklična cikloalkil grupa ima od 3 do oko 10 ugljenikovih atoma, tipičnije 3 do 8 ugljenikovih atoma osim ako nije drugačije definisano. Drugi prsten bicikličnog cikloalkila može biti izabran između zasičenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Cikloalkil uključuje biciklične molekule u kome jedan, dva ili tri ili više atoma se deli između dva prstena. Izraz "spojeni cikloalkil" odnosi se na biciklični cikloalkil u kome svaki od prstena deli dva susedna atoma sa drugim prstenom. Drugi prsten spojenog bicikličnog cikloalkila može biti izabran između zasičenih, nezasičenih i aromatičnih prstenova . "Cikloalkenil" grupa je ciklični ugljovodonik koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza. Cikloalkil grupa može biti supstituisana na jednom ili više položaja , kada valenca dozvoljava, sa bilo kojim ovde opisanim opcionim supstituentima. Cikloalkil grupe uključuju ali bez ograničenja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0184] Kako je ovde korišćen, izraz "cijano" odnosi se na -CN grupu.
[0185] Izraz "karboksi" ili "karboksilna kiselina", kako je ovde korišćeno, odnosi se na grupu prikazanu formulom -CO2H.
[0186] Izraz "karboksilat" odnosi se na grupu predstavljenu formulom -(CO2)-.
[0187] Izraz "estar", kako je ovde korišćen, odnosi se na grupu -C(O)OR<x>gde R<x>predstavlja hidrokarbil grupu.
[0188] Kako je ovde korišćen, izraz "gvanidino" odnosi se na -NH-C(=NH)-NH2grupu.
[0189] Izrazi "halo" i "halogen" kako je ovde korišćeno označava halogen i obuhvata hloro, fluoro, bromo i jodo.
[0190] Izraz "haloalkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa halogen grupom.
[0191] Kako je ovde korišćeno, izraz "karbocikl", "karbociklični" ili "karbociklil" ima nameru da označi bilo koji stabilan 3-, 4-, 5-, 6-ili 7-ciklični monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-ili 13-člani biciklični ili triciklični ugljovodonični prsten, od kojih svaki može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri karbocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan, [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil i tetrahidronaftil (tetralin). Kako je gore prikazano, premošćeni prstenovi su takođe obuhvaćeni definicijom karbocikla (npr., [2.2.2]biciklooktana). Poželjni karbocikli, osim ako nije drugačije navedeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenill i indanil. Kada je korišćen izraz "karbocikl" ili "karbociklil", namera je da obuhvata "aril". Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više ugljenikovih atoma povezuje dva nesusedna ugljenikova atoma. Poželjni most su jedan ili dva ugljenikovih atoma. Treba primetiti da most uvek pretvara monocikličan prsten u tricikličan prsten. Kada je prsten premošćen, navedeni supstituenti za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
[0192] Izrazi "hetaralkil" i "heteroaralkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa hetaril grupom.
[0193] Izraz "heteroalkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na zasićeni i nezasićeni lanac ugljenikovih atoma i bar jedan heteroatom, gde nema dva susedna heteroatoma.
[0194] Izrazi "heteroaril" i "hetaril" obuhvataju supstituisane ili nesupstituisani aromatične pojedinačne prstenaste strukture, poželjno 5-do 7-člane prstenove, poželjnije 5-do 6-člane prstenove, čija prstenaste strukture uključuju bar jedan heteroatom, poželjno jedan do četiri heteroatoma, poželjnije jedan ili dva heteroatoma. Izrazi "heteroaril" i "hetaril" takođe uključuju policiklične
4
prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima dva ili više ugljenika je zajedničko sa dva susedna prstena gde bar jedan od prstena je heteroaromatičan, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Heteroaril grupe obuhvataju, na primer, pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin, indol, 1,3,4-oksadiazol, pirimidin i slično. Heteroaril grupa može biti supstituisana na jednom ili više položaja, kada je to dozvoljeno valencom, sa bilo kojm ovde opisanim opcionim supstituentima.
[0195] Izraz "heteroatom" kako je ovde korišćen označava atom bilo kog elementa koji je drugačiji od ugljenika ili vodonika. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik i sumpor.
[0196] Izrazi "heterociklil", "heterocikl" i "heterociklični" odnose se na supstituisane ili nesupstituisane nearomatične prstenaste strukture, poželjno 3-do 10-člane prstenove, poželjnije 3-do 7-člane prstenove, čije prstenaste strukture uključuju bar jedan heteroatom, poželjno jedan do četiri heteroatoma, moželjnije jedan ili dva heteroatoma. Izrazi "heterociklil" i "heterociklični" takođe uključuju policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima dva ili više ugljenika je zajedničkno dva susedna prstena gde bar jedan od prstena je heterocikličan, npr., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Heterociklil grupe uključuju, na primer, piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin, laktone, laktame i slično. Heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane kada dozvoljava valenca.
[0197] Izraz "heterociklilalkil" ili "(heterociklil)alkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa heterocikličnom grupom.
[0198] Izraz "hidroksialkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa hidroksi grupom.
[0199] Kako je ovde korišćen, izraz "hidroksi" ili "hidroksil" odnosi se na -OH grupu.
[0200] Kako je ovde korišćen, izraz "nitro" odnosi se na -NO2grupu.
[0201] Izraz "niži" kada je korišćen zajedno sa hemijskim ostatkom, kao što su, acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi ima nameru da obuhvata grupe u kojima ima deset ili manje atoma u supstituentima, poželjno šest ili manje. "Niži alkil", na primer, odnosi se na alkil grupu koja sadrži deset ili manje ugljenikovih atoma, poželjno šest ili manje. U izvesnim jedinjenjima, ovde definisa acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi supstituenti ni su odgovarajući niži acil, niži aciloksi, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil ili niži alkoksi, bilo da se javljaju sami ili u kombinaciji sa drugim supstituentima, kao što su u ponovo navedenim hidroksialkil i aralkil (u kom slučaju, na primer, atomi u okviru aril grupe se ne broje kada se broje ugljenikovi atomi u alkil supstituentu).
[0202] Izraz "supstituisane" odnosi se na ostatke koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika osnovne strukture . Razume se da "supstitucija" ili "supstituisan sa" obuhvata implicitnu odredbu da takva supstitucija je u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija dovodi do stabilnog jedinjenja, npr., koje spontano ne podleže transformaciji kao što je premeštanje, ciklizacija, eliminacija itd. Kako je ovde korišćeno, izraz "supstituisane" se smatra da obuhvata sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgrante, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više i isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja ovde opisanih koja zadovoljavaju valance heteroatoma. Supstituenti mogu uključivati bilo koje ovde opisane supstituente, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što je karboksil, alkoksikarbonil, formil ili acil), tiokarbonil (kao što su tioestar, tioacetat ili tioformijat), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonat, pfosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil ili aromatični ili heteroaromatični ostatak. Stručnjak iz ove oblasti će znati da sami supstituenti mogu biti supstituisani, kada je to moguće. Osim ako nije specifično navedeno "nesupstituisani," odnosi se ovde na hemijske ostatke koji uključuju supstituisane varijante. Na primer, pozivanje na "aril" grupu ili ostatak implicitno obuhvata supstituisane i nesupstituisani varijante.
[0203] Izraz "tioalkil", kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa tiol grupom.
[0204] Izraz "tioestar", kako je ovde korišćeno, odnosi se na grupu -C(O)SR<x>ili — SC(O)R<X>gde R<x>predstavlja hidrokarbil.
[0205] Izraz "tiokiseline", "tiokarboksi" ili "tiokarboksilne kiseline", kako je ovde korišćeno, odnosi se na grupu prikazanu formulom -C(O)SH.
[0206] Izraz "tiokarboksilat" odnosi se na grupu prikazanu formulom -(C(O)S)-.
[0207] Kako je ovde korišćeno, terapeutik koji "sprečava" poremećaj ili stanje odnosi se na jedinjenje koje, u statističkom uzorku, smanjuje javljanje poremećaja ili stanja u lečenom uzorku u odnosu na nelečeni kontrolni uzorka ili odlaže početak ili smanjuje ozbiljnost jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja u odnosu na netretirani kontrolni uzorak.
[0208] Izraz "lečenje" uključuje profilaktičke i/ili terapeutske tretmane. Izraz "profilaktički ili terapeutski" treatman je poznat u oblasti tehnike i uključuje davanje domaćinu jedne ili više predmetinih kompozicija. Ako je davana pre kliničke manifestacije neželjenog stanja (npr., bolesti ili drugog neželjenog stanja životinje domaćina) tada je lečenje profilaktičko (tj., štiti domaćina od razvijanja neželjenog stanja), pri čemu ako se daje posle manifestacije neželjnog stanja, tretman je terapeutski, (tj., namenjen je da umanji, ublaži ili stabilizuje postojeće neželjno stanje ili njegova neželjena dejstva).
[0209] Izraz "prolek" je namenjen da obuhvati jedinjenja koja, pod fiziološkim uslovima, su pretvorena u terapeutski aktivna sredstva prikazanog opisa (npr., jedinjenje formule (I)). Uobičajeni postupak za dobijanje proleka je da obuhvata jedan ili više izabranih ostataka koji se hidrolizuju pod fiziološkim uslovima da se dobije željeni molekul. Alternativno, prolek se pretvara enzimskim dejstvom životinje domaćina. Na primer, estri ili karbonati (npr., estri ili karbonati alkohola ili karboksilne kiseline) su poželjni prolekovi prema prikazanom opisu. Neka ili sva jedinjenja formule (I) u gore prikazanoj formulaciji mogu biti zamenjena s odgovarajučim pogodnim lekovima, npr., gde je hidroksil u osnovnom jedinjenju prisutan kao estar ili karbonat ili karboksilna kiselina prisutna u osnovnom jedinjenju je prisutna kao estar.
[0210] Kako je ovde korišćen, izraz "čini" ili "sadrži" je generalno korišćen u smislu da uključi, to jest da dozvoli prisustvo jednog ili više dodatnih (nespecifičnih) karakteristika ili komponenti.
[0211] Kako je ovde korišćen, izraz "uključujući" kao i drugi oblici, kao što su "uključuju", "uključuje," i "uključeno," nije ograničavajući.
[0212] Kako je ovde korišćen, izraz "aminokiselina" označava molekul koji sadrži obe amino grupu i karboksilnu grupu i uključuje njene soli, estre, kombinacije njihovih različitih soli, estara, kombinacije njihovih različitih soli, kao i tautomernih oblika. U rastvoru, na neutralnom pH, amino i kiselinske grupe aminokiseline mogu izmeniti proton da obrazuju dvostruko jonizovani, skroz sveukupno neutralan, entitet naveden kao cviterjon. U nekim jedinjenjima, aminokiseline su α-, β-, γ-ili δ-amino kiseline,
4
uključujući njihove stereoizomere i racemate. Kako je ovde korišćen, izraz "L-amino kiselina" označava α-amino kiselinu koja ima levogiru konfiguraciji oko α-ugljenika, to jest, karboksilna kiselina opšte formule CH(COOH)(NH2)-(bočni lanac), koji ima L-konfiguraciju. Izraz "D-amino kiselina" slično označava karboksilnu kiselinu opšte formule CH(COOH)(NH2)-(bočni lanac), koja ima desnogirukonfiguraciju oko α-ugljenika. Bočni lanci L-amino kiselina mogu uključivati ostatke koji se javljaju u prirodi i koji se ne javljaju u prirodi. Aminokiselinski bočni lanci koji se ne javljaju u prirodi (tj., neprirodni) su ostaci koji se koriste na mestu bočnih lanaca aminokiselina koji se javljaju u prirodu, na primer u aminokiselinskim analozima.
[0213] "Aminokiselinski ostatak" kako je ovde korišćen, označava ostatak koji deli strukturnu sličnost sa osnovnom aminokiselinom. Aminokiselinski ostatak može biti kovalentno vezan za drugi hemijski ostatak preko amino grupe ostataka ili karboksilne grupe ostataka (tj., atoma vodonika -NH2ili -OH je zamenjen vezom sa drugim hemijskim ostatakom).
[0214] Kako je ovde korišćeno, fraza "bočni lanac aminokiseline" označava ostatak koji je kovalentno vezan za D ili L-aminokiselinsku strukturu i može biti predstavljen kao CH(COOH)(NH2)-R. Na primer, u slučaju alanina CH(COOH)(NH2)(CH3), bočni lanac aminokiseline (R) je -CH3. Primeri "bočnog lanca aminokiseline " uključuju, ali nisu ograničeni na, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil. Bočni lanac aminokiseline može biti supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od, ali bez ograničenja samo na njih, amino, amido, alkilamino, acilamino, karboksilne kiseline, karboksilata, tiokarboksilata, tiokiseline, - hidroksi, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, heterociklil, heteroaril, gvanidino, -SH, -S(alkil); opciono gde cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril su dalje supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što je hidroksi, alkoksi, halo, amino, nitro, cijano ili alkil.
[0215] Aminokiseline uključuju dvadeset standarnih aminokiselina korišćenih od strane većine bioloških organizama u proteinskoj sintezi. Neprirodni aminokiselinski ostaci mogu biti izabrani između, ali bez ograničenja samo na njih, alfa i alfa-disupstituisanih amino kiselina, N-alkil aminokiselina i prirodnih aminokiselina supstituisanih sa nižim alkil, aralkil, hidroksil, aril, ariloksi, haloalkil ili acil.
[0216] Na primer, lizin može biti supstituisan da obrazuje neprirodnu aminokiselinu, npr., na ugljenikovom atomu njegovog bočnog lanca ili alternativno mono- ili dialkilacijom njegove terminalne NH2grupe (npr., gde amino grupa lizinskog bočnog lanca uzeta zajedno sa njegovim supstituentima obrazuje heterociklični prsten kao što je piperidin ili pirolidin). U drugim primerima, terminalna amino grupa lizinskog bočnog lanca može obrazovati prsten sa aminokiselinskom osnovnom strukturom, kao u kapreomicidinu. Drugi neprirodni derivati lizina uključuju homolizin i norlizin. Bočni lanci lizina mogu alternativno biti supstituisani drugom amino grupom. U još jednom primeru, alkil deo lizinskog bočnog lanca može biti ugrađen u karbocikličnu prstenastu strukturu da obrazuje polukruti analog, kao što je, npr., cikloheksil ili ciklopentil.
[0217] Kroz ovaj opis i patentne zahteve, ’L-treoninski ostatak’ i/ili bočni ostatak L-treonina’ pomenut u jedinjenjeu formule (I), i/ili njegovom dobijanju može biti prikazan bilo kojom od sledećih formula .
L-treoninL-treonin<L-treonin L-treonin>
4
[0218] U izvesnim primerima, neprirodne aminokiseline mogu biti derivati prirodnih aminokiselina koje imaju jednu ili više dvostrukih veza.
[0219] U drugim primerima, u treoninu, beta-metil grupa može biti zamenjena sa etil, fenil ili drugim višim alkil grupama. U histidinu, imidazolni ostatak može biti supstituisan ili alternativno, alkilenska osnovna struktura bočna lanca može biti supstituisana.
[0220] Dalji primeri neprirodnih aminokiselina uključuju homoserin i homologe prirodnih aminokiselina.
[0221] U drugim izvođenjima, neprirodne aminokiseline mogu biti alkilovane (npr., metilovane) u alfa položaju.
[0222] Drugi primeri neprirodnih aminokiselina uključuju alfa, beta -i beta, gama-dehidroamino aminokiselinske analoge.
[0223] Drugi primeri aminokiselina uključuju penicilamine i betametoksivalin.
[0224] Drugi primeri neprirodnim aminokiselina uključuju aminokiseline gde bočni lanac sadrži amino, alkilamino, acilamino, -COO-alkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, gvanidino, (cikloalkil)alkil, (heterociklil)alkil i (heteroaril)alkil.
[0225] "Modifikovana N-terminalna amino grupa" i "modifikovana C-terminalna karboksilna grupa" označava da je amino grupa ili karboksilna grupa izmenjena.
[0226] Modifikacija N-terminalne amino grupe je poželjno sa opštom formulom -NRxRy; gde Rxje vodonik ili alkil i Ryje alkil, alkenil, -C(=NH)NH2, alkinil, acil, cikloalkil, aril ili heterociklil.
[0227] Primeri N-terminalnih modifikacija uključuju, ali nisu gograničene na, acetilovani, formilovani ili gvanilovani N-terminale.
[0228] Modifikacija C-terminalne karboksilne grupe je poželjno sa opštom formulom CORz(Rzzamenjuje hidroksilnu grupu poslednje aminokiseline); gde Rzje -NR7R8, alkoksi, amino ili imid. C-terminalna karboksilna grupa može takođe biti transformisana u heterociklični prsten (kao što su prsten 1,2,4-oksadiaksola ili 1,3,4-oksadiaksola) opciono supstituisan sa hidroksi, alkil, hidroksialkil, alkoksialkil ili cikloalkil.
[0229] Ovaj pronalazak uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku i njihovu upotrebu u kompozicijama i jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju. U izvesnim izvođenjima, razmatrane soli prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, alkil, dialkil, trialkil ili tetra-alkil amonijum soli. U izvesnim izvođenjima, razmatrane soli prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, L-arginin, benentamin, benzatin, betain, kalcijum hidroksid, holin, deanol, dietanolamin, dietilamin, 2-(dietilamino)etanol, etanolamine, etilenediamin, N-metilglukamin, hidrabamin, 1H-imidazol, litijum, L-lizin, magnezijum, 4-(2-hidroksietil)morfolin, piperazin, kalijum, 1-(2-hidroksietil)pirolidin, natrijum, trietanolamin, trometamin i cinkove soli. U izvesnim izvođenjima, razmatrane soli prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničene na, Na, Ca, K, Mg, Zn ili druge metalne soli.
[0230] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu takođe postojati kao različiti solvati, kao što su sa vodom, metanolom, etanolom, dimetilformamidom i slično. Smeše takvih solvata mogu takođe biti dobijene. Izvor takvog solvata može biti iz rastvarača za kristalizaciju, svojstvene rastvaraču u kome su pripremane ili kristalizovane ili slučajnom rastvaraču.
4
[0231] "Farmaceutski prihvatljiv" označava onog koji je koristan u dobijanju farmaceutske kompozicije koja je generalno sigurna, netoksična i niti biološki niti na drugi način nepoželjna i obuhvata one koji su prihvatljivi za veterinarsku kao i humanu upotrebu.
[0232] Izraz "stereoizomeri" odnosi se na bilo koje enantiomere, diastereoizomere ili geometrijske izomere, jedinjenja prema pronalasku. Kada su jedinjenja prema pronalasku hiralna, ona mogu postojati u racemskom ili u optički aktivnom obliku. S obzirom da farmaceutska aktivnost racemata ili stereoizomera jedinjenja prema pronalasku može biti različita, može biti poželjno korišćenje jedinjenja koja su obogaćena jednim od enantiomera. U ovim slučajevima, krajni proizvod ili čak intermedijeri mogu biti odvojeni u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizilčkim merama poznatim stručnjaku iz ove oblasti ili čak korišćenjem kao takvih u sintezi . U slučaju racemskih amina, diastereomeri su obrazovani iz smeše reakcijom sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje. Primeri pogodnih sredstava za razdvajanje su optički aktivna jedinjenja kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, pogodne N-zaštićene aminokiseline (na primer N-benzoilprolina ili N-benzensulfonilprolin) ili različite optički aktivne kamfor sulfonske kiseline. Takođe su pogodna hromatografska razdvajanja enantiomera pomoću optički aktivnog sredstva za razdvajanje (na primer dinitrobenzoilfenilglicina, celuloza triacetata ili drugih derivata ugljenih hidrata ili hiralnino derivatizovanih metakrilatnih polimera imobilizovanih na silikagelu).
[0233] U izvesnim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku mogu biti racemska. U izvesnim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obogaćena u jednom izomeru. Na primer, jedinjenje prema pronalasku može biti veće od 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee ili čak 95% ili veće ee. U izvesnim izvođenjima, jedinjenja prema pronalaku mogu imati više od jednog stereocentra. U izvesnim izvođenjima, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obogaćena sa jednim ili više diastereoizomera. Na primer, jedinjenje prema pronalasku mogu imati više od 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de ili čak 95% ili više de.
[0234] Izraz "subjekat" uključuje sisara (naročito ljude) i druge životinje, kao što su domaće životinje (npr., kućni ljubimci koji obuhvataju mačke i pse) i nedomaće životinje (kao što su divlje).
[0235] Aminokiseline koje se javljaju u prirodi su identifikovane u opisu i zahtevima konvencionalnim skraćenicama sa tri slova navedenim u donjoj tabeli.
Tabela (aminokiselinski kodovi)
4
[0236] Skraćenice korišćene u celom opisu mogu biti ukratko ovde dole date sa njihovim određenim značenjem.
[0237] °C (stepeni Celzijusa); % (procenti); rastvor soli (rastvor NaCl); CH2Cl2/DCM (dihlorometan); Boc (Terc-butiloksikarbonil); Bzl (Benziloksi-karbonil); Cs2CO3(cezijum karbonat); DIC: N,N’-Diizopropilkarbodiimid; DIPEA (N,N-Diizopropiletilamin); DMF (Dimetil formamid); EtOH (Etanol); Et2NH (Dietilamin); Fmoc (9-Fluorenilmetiloksikarbonil); g ili gr (gram); HOBt (1-Hidroksi benzotriazol); h ili hr (sati); HPLC (visokoefeikasna tečna hromatografija); K2CO3(kalijum karbonat); LCMS (Tečna hromatografija- masena spektroskopija); teč.NH3(tečni amonijak); mmol (Millimoli); M (Molarno); μl (Mikrolita); μL (Millilitar); mg (Milligram); MS (ES) (masena spetroskopija u elektro spreju); min (Minuti); Na (natrijum); NaHCO3(natrijum bikarbonat); NH2NH2.H2O (Hidrazin hidrat); NMM (N-Metilmorfolin); Na2SO4(Snatrijum sulfat); NH2OH.HCl (Hidroksilamin hidrohlorid); PD1/PD-1 (programirana ćelijska sprt 1); PD-L1 (ligand 1 programirane ćelijske smrti); PD-L2 (ligand 2 programirane ćelijske smrti 1); prep-HPLC/preparativna HPLC (preparativna visokoefikasna tečna hromatografija); TEA/Et3N (Trietilamin); TFAA: Tifluorosirćetni anhidrid; TLC (hromatografija na tankom sloju); THF (Tetrahidrofuran); TIPS (Triizopropilsilan); TFA (Trifluorosirćetna kiseline); tR(retenciono vreme); Trt (Tritil ili Trifenilmetil), itd.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0238] Prikazani su postupci za dobijanje jedinjenja formule (I) u skladu sa postupcima iz sledećih referentnih primera, korišćenjem odgovarajućih materijala. Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da poznate varijacije uslova i postupaka iz sledećih preparativnih postupaka mogu da se koriste za dobijanje ovih jedinjenja. Osim toga, pozivanjem na postupke koji su detaljno opisani, prosečnom stručnjaku iz oblasti tehnike biće jasno kako se može dobiti jedinjenje iz predmetnog pronalaska.
[0239] Intermedijeri polaznih materijala koji su potrebni za sintezu su dostupni komercijalno (komercijalni izvori kao što su Sigma-Aldrich, USA ili Germany; Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China i Spectrochem, India) ili alternativno, ovi intermedijeri ili polazni materijali se mogu dobiti korišćenjem postupaka koji su poznati u literaturi. Pronalazak se detaljnije može razumeti pomoću referentnih primera i specifičnih primera.
Prečišćavanje i karakterizacija jedinjenja
Analitički HPLC postupak:
[0240] Analitička HPLC je izvedena na ZIC HILIC 200 A° koloni (4.6 mm X 250 mm, 5 µm), Brzina protoka: 1.0 mL / min. Uslovi elucije su bili: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat, Pufer B: Acetonitril, Ekvilibracija kolone sa 90 % puferom B i elucija sa gradijentom 90 % do 40 % pufera B tokom 30 min.
Preparativni HPLC postupak:
[0241] Preparativna HPLC je izvedena na SeQuant ZIC HILIC 200 A° koloni (10 mm X 250 mm, 5 µm), Brzina protoka: 5.0 mL/min. Uslovi elucije su bili: Pufer A: 5 mmol amonijum acetat (prilagođen do pH-4 sa sirćetnom kiselinom), Pufer B: Acetonitril, Ekvilibracija kolone sa 90 % puferom B i elucija sa gradijentom 90 % do 40 % pufera B tokom 20 min.
[0242] LCMS je sprovedena na API 2000 LC/MS/MS triple quad (Applied biosystems) sa Agilent 1100 serijama HPLC sa G1315 B DAD, korišćenjem Mercury MS kolone ili korišćenjem Agilent LC/MSD VL single quad sa Agilent 1100 serijama HPLC sa G1315 B DAD, korišćenjem Mercury MS kolone ili korišćenjem Shimadzu LCMS 2020 single quad sa Prominence UFLC sistemom sa SPD-20 A DAD.
4
Primeri
[0243] U primerima koji slede, jedinjenja iz pronalaska su označena kao Jedinjenje 29 i Jedinjenje 60. Sva druga opisana jedinjenja su referentna jedinjenja.
Referentni primer 1: Sinteza jedinjenja 1
Korak 1a
[0244]
[0245] Etilhloroformijat (3.4 g, 31.3 mmol) i Et3N (7.0 mL, 52.8 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 1a (5.0 g, 26.4 mmol) u THF-u (20 mL) i mešani su na -20 °C tokom 20 min. Nakon 20 minuta 25% vodeni rastvor amonijaka (10 mL, 132.0 mmol) je dodat u aktivni mešani anhidrid i mešani su na 0-5 °C tokom 30 min. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Isparljive supstance su uparene pod redukovanim pritiskom i podeljene između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom NaHCO3zatim sa rastvorom limunske kiseline i rastvorom soli. Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije 4.0 g jedinjenja 1b. LCMS: 89.3 (M-Boc+H)<+>.
Korak 1b
[0246]
[0247] Trifluroacetinski anhidrid (8.4 g, 39.9 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja 1b (5 g, 26.6 mmol) u piridinu (21.0 mL, 26.6 mmol) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Isparljive supstance su uparene pod redukovanim pritiskom i podeljene između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom NaHCO3zatim sa rastvorom limunske kiseline i rastvorom soli. Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije 3.5 g jedinjenja 1c, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
Korak 1c:
[0248]
[0249] Hidroksilamin hidrohlorid (0.92 g, 13.2 mmol), voda (0.5 mL) i kalijum karbonat (1.8 g, 13.2 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 1c (1.5 g, 8.8 mmol) u EtOH (20 mL) i mešani su na 86 °C tokom 4 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Isparljive supstance su uparene pod redukovanim pritiskom i podeljene između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko Na2SO4zatim proceđen i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije 0.9 g jedinjenja 1d. LCMS: 104.3 (M-Boc+H)<+>.
Korak 1d:
[0250]
[0251] Deokso-Fluor (3.7 g, 16.1 mmol) je dodat u rastvor Fmoc-Ala-OH (5.0 g, 15.0 mmol) u CH2Cl2(50 mL) i mešan je na 0 °C tokom 1 h. Nakon toga, CH2Cl2je uparen i trituriran sa heksanom. Natrijum acetat (0.2 g, 2.4 mmol) i jedinjenje 1d (0.5 g, 2.4 mmol) u sirćetnoj kiselini su dodati u balon sa okruglim vratom i mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. U ovu smešu, dodat je Fmoc-Ala-COF (0.996 g, 3.1 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Isparljive supstance su uparene pod redukovanim pritiskom i podeljene su između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom NaHCO3zatim sa rastvorom limunske kiseline i rastvorom soli. Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: 0-5% etil acetat u heksanu) da se dobije 0.3 g jedinjenja 1e. LCMS: 379.0 (M-Boc+H)<+>, 501.3 (M+Na)<+>.
Korak 1e:
[0252]
[0253] Dietilamin (1.0 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 1e (0.35 g, 0.73 mmol) u CH2Cl2(10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i nakon toga dobijeni rastvor je koncentrovan pod atmosferom koja sadrži azot i ispran je sa dietil etrom i centrifugiran je da bi se dobilo 0.18 g jedinjenja If, koje je direktno korišćeno za sledeći korak.
Korak 1f:
[0255] Povezivanje sa ureom je izvedeno pomoću spajanja jedinjenja 1f (0.18 g, 0.71 mmol) u DMF-u (5.0 mL) sa jedinjenjem 1h (0.24 g, 0.77 mmol) na sobnoj temperaturi. Spajanje je inicirano dodavanjem TEA (0.2 mL g, 1.4 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Po završetku od 3 h, reakciona masa je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa vodom zatim
1
sa rastvorom soli i osušen je preko Na2SO4. Odvojeni organski sloj je proceđen i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije 0.2 g jedinjenja 1g. LCMS: 450.1 (M+Na)<+>.
Korak 1g:
[0257] U rastvor jedinjenja 1g (0.15 g, 0.35 mmol) u CH2Cl2(1 mL) dodati su trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije 0.10 g sirovog jedinjenja. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen kao prep HPLC postupkom opisanim pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 272.2 (M+H)<+>; HPLC (tR): 6.2 min.
Sinteza jedinjenja 1h:
[0258]
[0259] Piridin (12.0 g, 25.2 mmol) je dodat u rastvor H-Ala-OtBu (2.3 g, 12.6 mmol) u CH2Cl2(20 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5-10 min. Rastvor 4-Nitrofenilhloroformijata (2.8 g, 13.8 mmol) u CH2Cl2(20 mL) je dodat u gore navedenu reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Nakon završetka reakcije razblažena je sa CH2Cl2(50 mL) i isprana je sa 1.0 M rastvorom natrijum bisulfata (50 mL X 2) zatim sa 1.0 M rastvorom natrijum karbonata (50 mL X 2). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: 0-20% etil acetat u heksanu) da se dobije 2.0 g jedinjenja 1h.
[0260] Jedinjenja u tekstu ispod su dobijena korišćenjem postupka koji je sličan onom koji je opisan za Referentni primer 1 (jedinjenje 1) sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima i aminokiselinama, rastvaračima, količinama reagenasa i reakcionim uslovima. Analitički podaci jedinjenja ovde su sažeto prikazani u tabeli u tekstu ispod.
2
Referentni primer 2: Sinteza jedinjenja 7
[0261]
Jedinjenje 7
Korak -2a:
[0262]
[0263] Jedinjenje 2a je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazano u Koraku 1a do 1c Referentog primera 1 (Jedinjenje 1) korišćenjem Boc-Tyr(tBu)-OH umesto Boc-Ala-OH sa se dobije 9 g jedinjenja 2a.
Korak -2b:
[0264]
[0265] HOBt (3.45 g, 30.8 mmol) i DIC (4.5 mL, 30.8 mmol) dodati su u rastvor Fmoc-Pro-OH (8.6 g, 25.6 mmol) u DMF-u (250 mL) na 0 °C i mešani su u trajanju od 30 minuta. Jedinjenje 2a (9 g, 25.6 mmol) je dalje dodato u gore navedenu reakcionu smešu na istoj temperaturi i mešanje je nastavljeno u trajanju od 2 h na 0 °C praćeno sa 2h na sobnoj temperaturi. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je zaustavljena sa ledenom vodom, istaložena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom (1 L) i osušena pod visokim pod sniženim redukovanim pritiskom. Čvrsta supstanca je mešana sa dietil etrom (500 mL) tokom 15 min, proceđena i osušena je da se dobije 14 g jedinjenja 2b. LCMS: 671.3 (M+H)<+>, 693.3 (M+Na)<+>.
Korak 2c:
[0266]
[0267] U rastvor jedinjenja 2b (13 g, 19.4 mmol) u acetonitrilu (130 ml), dodata je sirćetna kiselina (10.0 mL) na sobnoj temperaturi refluksovana na 85 °C tokom 12 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Isparljive supstance su uparene pod redukovanim pritiskom da se dobije sirova polu čvrsta supstanca koja je razblažena sa vodom i etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom NaHCO3zatim sa rastvorom limunske kiseline rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije sirova čvrsta supstanca koja je razblažena sa 10% acetonitrilom u heksanu (500 ml) i mešana je tokom 2 h da se dobije bela čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca je proceđena i isprana je sa n-pentanom (500 L) i osušena je da se dobije 13g jedinjenja 2c. LCMS: 653.4 (M+H)<+>, 675.6 (M+Na)<+>.
Korak 2d:
[0268]
[0269] Jedinjenje 2c (13g, 19.9 mmol) je dodato u rastvor 20% piperidina u DCM-u (150 mL) na 0 °C i mešano je na 0 °C tokom 1 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i razblažena sa heksanom, mešana i proceđena. Proceđena
4
čvrsta supstanca je razblažena u EtOAc i isprana je sa zas. rastvorom NaHCO3, rastvorom soli, osušena preko Na2SO4proceđena i uparena da se dobije belo jedinjenje 2d. LCMS 431.1 (M+H)<+>; 453.4 (M+Na)<+>.
Korak 2e:
[0270]
[0271] DIPEA je dodat u rastvor jedinjenja 2e (5 g, 11.6 mmol) i jedinjenja 2d (5.3 g, 11.6 mmol) u suvom THF-u (50 mL) na 0 °C i mešanje je nastavljeno u trajanju od 2 h. Reakcionoj smeši je omogućeno mešanje na sobnoj temperaturi dodatnih 4 h. Isparljive supstance su uparene i podeljene su između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO310% limunskom kiselinom, rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni preko neutralnog aluminijum oksida korišćenjem 25% etil acetata u heksanu da se dobije jedinjenje 2f. LCMS: 772.5 (M+Na)<+>.
Korak 2f:
[0272]
[0273] Rastvor jedinjenja 2f (6.5 g, 8.7 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (16 mL) u DCM (16 mL) je mešan na 0 °C u trajanju od jednog sata. Dobijena reakciona smeša je uparena pod redukovanim pritiskom, razblažena je sa dietil etrom i proceđena je da se dobije 4g sirovog jedinjenja. Sirov čvrsti materijal je prečišćen sa postupkom preparativne HPLC koji je opisan pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 482.3 (M+H)<+>; HPLC: tR= 12.92 min.
Sinteza jedinjenja 2e:
[0274]
[0275] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazan za Jedinjenje 1h u Referentom primeru 1, korišćenjem H-Tyr(tBu)-OtBu umesto H-Ala-OtBu.
[0276] Jedinjenja u tekstu ispod, uključujući jedinjenja iz pronalaska (Jedinjenja 29 i 60) i referentna Jedinjenja 8-28, 30-59 i 61-74), dobijena su postupkom koji je sličan sa onim koji je opisan za Referentni primer 2 (Jedinjenje 7) sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima ili aminokiselinama, rastvaračima, količinama reagenasa i reakcionim uslovima. Analitički podaci jedinjenja ovde su sažeto prikazani u tabeli u tekstu ispod.
(nastavak)
(nastavak)
1
2
Referentni primer 3: Sinteza jedinjenja 75
[0277]
Jedinjenje 75
[0278] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je opisano za Referentni Primer 2 korišćenjem jedinjenja 3b (dobijeno u skladu sa postukom koji je prikazan u tekstu ispod) umesto Fmoc-Pro-OH. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC koja je opisana pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 417.5 (M+H)<+>, HPLC: tR= 12.2 min.
Sinteza jedinjenja 3b:
Korak 3a:
[0279]
[0280] Propilamin (2.9 mL, 35.25 mmol), HATU (14.8 g, 38.8 mmol) i DIPEA (12.3 mL, 70.5 mmol) su dodati u rastvor Fmoc-Glu-OtBu (15.0 g, 35.3 mmol) u DMF-u (50 mL) na 0 °C i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Završetak reakcije je potvrđen sa TLC analizom. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom, dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa dietil etrom, osušena je pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje 3a (19.0 g) i korišćeno je za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 489.4 (M+Na+H)<+>.
Korak 3b:
[0281]
[0282] U rastvor jedinjenja 3a (19.0 g, 40.72 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (19.0 mL) katalitička količina triizopropilsilana je dodata i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Dobijeni rastvor je uparen pod azotom, ispran sa dietil etrom da se dobije 13.3 g sirovog jedinjenja koje je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 417.5 (M+H)<+>.
[0283] Referentna jedinjenja u tekstu ispod su dobijena korišćenjem postupka koji je sličan onom koji je opisan u Referentnom primeru 3 sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima li aminokiselinama, rastvaračima, količinama reagenasa i reakcionim uslovoma. Analitički podaci jedinjenja ovde su sažeto prikazani u tabeli u tekstu ispod.
4
Referentni primer 4: Sinteza jedinjenja 79
[0284]
Jedinjenje 79
[0285] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazan u Referentnom primeru 2 korišćenjem Jedinjenja 4f (prema postupku koji je prikazan u tekstu ispod) umesto H-Tyr(tBu)-OtBu. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC koja je opisana pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 415.0 (M+H)<+>, HPLC: tR= 13.1 min.
Sinteza jedinjenja 4f:
Korak 4a:
[0286]
[0287] Metil jodid (4.9 g, 34 mmol) i kalijum karbonat (6.0 g, 44 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4a (7.1 g, 22 mmol) u DMF-u (70 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je podeljena između ledene vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije 6.4 g jedinjenja 4b. LCMS: 324.0 (M+H)<+>.
Korak 4b:
[0288]
[0289] Hidrazin hidrat (6.4 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 4b (6.4 g) u metanolu (64 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je podeljena između ledene vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i uparen je pod redukovanim pritiskom da se dobije 5.5 g jedinjenja 4c. LCMS: 324.2 (M+H)<+>].
Korak 4c:
[0290]
[0291] 2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina (1.16 g, 8.8 mmol), HOBT (1.3 g, 9.6 mmol), EDC.HCl (1.83 g, 9.6 mmol), DIPEA (2.5 g, 21 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4c (2.6 g, 8.8 mmol) u DMF-u (50 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je podeljena između ledene vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, rastvorom soli limunske kiseline, osušen je preko Na2SO4i uparen je pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovo Jedinjenje 6, koje je dalje prečišćeno sa hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: 0-50% etil acetat u Heksanu) da se dobije 3 g proizvoda 4d. LCMS: 438.2 (M+H)<+>.
Korak 4d:
[0292]
[0293] Trifenil fosfin (6.5 g, 24 mmol), jodin (6.2 g, 24 mmol), TEA (3.5 g, 35 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4d (3.1 g, 7.0 mmol) u THF-u (50 mL) i DMF-u (10 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je podeljena između natrijum tiosulfatnog rastvora i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen je preko Na2SO4i uparen je pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje 4e, koje je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: 0-50% etil acetat u Heksanu) da se dobije 2.4 g proizvoda 4e. LCMS: 420.2 (M+H)<+>.
Korak 4e:
[0294]
[0295] Paladijum hidroksid (0.5 g) je dodat u rastvor jedinjenja 4e (2.3 g) u metanolu (30 mL) i mešan je u prisustvu gasa H2na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je proceđena na ulošku od celita i ostatak nakon ceđenja je uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije 1.2 g proizvoda 4f. LCMS: 286.1 (M+H)<+>.
Korak 4f:
[0296]
[0297] 4-Nitro fenil hloro formijat (0.85 g, 4.2 mmol), piridin (0.36 g, 4.6 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 4f (1.2 g, 4.2 mmol) u CH2CL2(40 mL) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je podeljena između ledene vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli limunske kiseline, osušen je preko Na2SO4i uparen je pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje 4g, koje je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: 0-40% etil acetat u Heksanu) da se dobije 1.8 g proizvoda 4g.
Referentni primer 5: Sinteza jedinjenja 80
[0298]
Jedinjenje 80
[0299] Ovo jedinjenje je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazan u Referentnom primeru 2 korišćenjem Jedinjenja 5b (koje je dobijeno prema postupku koji je prikazan u tekstu ispod) umesto H-Tyr(tBu)-OtBu. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC koja je opisana pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 431.5 (M+H)<+>, HPLC: tR= 12.6 min.
Sinteza jedinjenja 5b:
Korak 5a:
[0300]
[0301] U rastvor Fmoc-Thr(tBu)-OH (5.5 g, 13.8 mmol) u DMF-u (25.0 mL) K2CO3(2.9 g, 20.8 mmol) je dodat na 0 °C i mešan je u trajanju od 30 minuta nakon čega je dodat jodopentan (2.1 mL, 16.6 mmol) na 0 °C. Gore navedena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Završetak reakcije je potvrđen sa TLC analizom. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, rastvorom soli, osušen preko Na2SO4i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje 5a (6.86 g) i korišćeno je za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 246.4 (M-Fmoc+H)<+>.
Korak 5b:
[0302] 20% Piperidin u
[0303] U jedinjenje 5a (6.86 g, 14.67 mmol) 20% piperidin u CH2Cl2(34.3 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod azotom i podeljena je između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, rastvorom soli, osušen je preko Na2SO4i uparen pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje 5b je prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela (Eluent: 0-40% etil acetat u heksanu da se dobije 2.5 g 5b. LCMS: 246.1 (M+H)<+>.
Referentni primer 6: Sinteza jedinjenja 81
[0304]
Jedinjenje 81
[0305] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazan u Referentnom primeru 2 korišćenjem jedinjenja 6b (koje je dobijeno prema postupku koji je prikazan u tekstu ispod) umesto H-Tyr(tBu)-OtBu. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC koja je opisana pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 443.8 (M+H)<+>, HPLC: tR= 8.8 min.
Sinteza jedinjenja 6b:
Korak 6a:
[0306]
[0307] U rastvor Fmoc-Gln(Trt)-OH (5.0 g, 8.2 mmol) u DMF-u (25.0 mL) HATU (3.4 g, 9.0 mmol), H-Thr(Ot-Bu)-OtBu (1.9 g, 8.2 mmol) i DIPEA (2.9 mL, 16.4 mmol) su dodati na 0 °C i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Završetak reakcije je potvrđen sa TLC analizom. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom, dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa heksanom i osušena je da se dobije 7.4 g jedinjenja 6a. LCMS: 824.1 (M+H)<+>.
Korak 6b
[0308]
[0309] U jedinjenje 6a (7.4 g, 8.9 mmol) 20% piperidin u CH2Cl2(37.0 mL) je dodat, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod azotom i podeljena je između vode i DCM. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, rastvorom soli, osušen je preko Na2SO4i uparen je pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je isprano sa heksanom i osušeno je pod redukovanim pritiskom da se dobije 3.7 g jedinjenja 6b. LCMS: 601.8 (M+H)<+>.
Referentni primer 7: Sinteza jedinjenja 82
[0310]
Jedinjenje 82
[0311] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazan u Referentnom primeru 2 korišćenjem jedinjenja 7c (koje je dobijeno prema postupku koji je prikazan u tekstu ispod) umesto jedinjenja 2d. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativnom HPLC koja je opisana pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 443.8 (M+H)<+>, HPLC: tR= 8.8 min.
Sinteza jedinjenja 7c: Korak 7a:
[0312]
[0313] EDC.HCl (2.9 g, 14.97 mmol), HOBt (2.3 g, 14.97 mmol), Fmoc-Gly-OH (2.97 g, 9.98 mmol) i NMM (2.7 mL, 24.95 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 7a (5.83 g, 9.98 mmol, jedinjenje 7a je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazan za jedinjenje 2d u referentnom primeru 2) u DMF-u (30.0 mL) na 0 °C i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetate. Organski sloj je ispran sa limunskom kiselinom, NaHCO3, rastvorom soli, osušen je preko Na2SO4i uparen je pod redukovanim pritiskom, koji je dalje prečišćen sa hromatografijom na koloni od silika gela (Eluent: 10% etil acetat u heksanu-100% etil acetat) da se dobije 6.0 g jedinjenja 7b. LCMS: 885.4 (M+Na+H)<+>.
Korak 7b:
[0314]
[0315] Dietil amin (24.0 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 7b (6.0 g, 6.95 mmol) u CH2Cl2(24.0 mL). Reakcija je mešana tokom 6 h na sobnoj temperaturi i dobijeni rastvor je koncentrovan u atmosferi koja sadrži azot da se dobije jedinjenje 7c koje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela (Eluent: 0-10% etil acetat u heksanu zatim 2% metanol u DCM) da se dobije 4.5 g. jedinjenja 7c. LCMS: 641.2 (M+H)<+>.
Referentni primer 8: Sinteza jedinjenja 83
[0316]
Jedinjenje 83
[0317] Korak 8a:
[0318] Etilhloro formijat (2.35 mL, 25.05 mmol) i N-Metilmorfolin (2.75 mL, 25.05 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 8a (5.0 g, 8.35 mmol) u THF-u (50 mL) i mešani su na -20 °C. Nakon 20 min. vodeni rastvor amonijaka (3.0 mL) je dodat u aktivni mešani anhidrid koji je obrazovan in-situ i mešani su na 0-5 °C tokom 1 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je sipana u vodu i heksan, dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana je sa heksanom i osušea je da se dobije 4.2 g jedinjenja 8b. LCMS: 596.3 (M+H)<+>.
Korak 8b:
[0319]
1
[0320] Trietil amin (3.5 mL, 24.7 mmol) i trifluroacetatni anhidrid (1.5 mL, 10.6 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 8b (4.2 g, 7.1 mmol) u THF (70 mL) i mešani su na 0°C tokom 1 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakcina smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, rastvorom soli, osušen je preko Na2SO4i uparen je pod redukovanim pritiskom da se dobije 4 g sirovog jedinjenja 8c koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 578.2 (M+H)<+>, 600.2 (M+Na)<+>.
Korak 8c:
[0321]
[0322] U jedinjenje 8c (1.5 g, 2.59 mmol) 20% piperidin u CH2Cl2(20.0 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je uparena u prisustvu azota i podeljena je između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, rastvorom soli, osušen pod Na2SO4i uparen pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je isprano sa heksanom i 20% dietil etar u heksanu da se dobije 0.8 g jedinjenja 8d koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 378.4 (M+Na)<+>.
Korak 8d:
[0323]
[0324] Trietil amin je dodat u rastvor jedinjenja 8d (0.8 g, 2.3 mmol) u DMF-u (15.0 mL) na 0°C tokom perioda od 2 minuta. Ovo je praćeno sa dodavanjem jedinjenja 8i (1.0 g, 27.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je sipana u vodu i dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa heksanom i 20% dietil etrom u heksanu da se dobije 1.2 g jedinjenje 8e. LCMS 613.6 (M+H)<+>.
Korak 8e:
[0325]
2
[0326] Hidroksilamin hidrohlorid (0.204 g, 29.37 mmol), voda (10.0 mL) i kalijum karbonat (0.4 g, 29.37 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 8e (1.2 g, 19.58 mmol) u EtOH (26.0 mL) i mešani su na 85 °C tokom 2 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je sipana u vodu pod redukovanim pritiskom i zaustavljena je sa vodom, dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom i osušena da se dobije 1.0 g jedinjenja 8f. LCMS: 646.9 (M+H)<+>.
Korak 8f:
[0327]
[0328] DIC (0.29 mL, 18.58 mmol) i HOBt (0.25 g, 18.58 mmol) su dodati u rastvor Boc-Ser(tBu)-OH (0.4 g, 15.48 mmol) u DMF-u (20.0 mL) na 0 °C i mešani su tokom 30 minuta zatim je dodato jedinjenje 8f (1.0 g, 15.48 mmol) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 1.5h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom, dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa dietil etrom, osušena pod redukovanim pritikom da se dobije 1.4 g jedinjenja 8g, koje je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 889.4 (M+H)<+>.
Korak 8g:
[0329]
[0330] Sirćetna kiselina (1.2 mL) je dodata u rastvor jedinjenja 8g (1.2 g, 13.49 mmol) u 2-metil THF-u (30.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 84 °C tokom 12 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa NaHCO3, rastvorom soli, osušen je preko Na2SO4i uparen je pod redukovanim pritiskom. Sirovo jedinjenje je isprano sa heksanom i 5% dietil etar u heksanu da se dobije 0.45 g jedinjenja 8h koje je korišeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: 871.4 (M+H)<+>.
Korak 8h:
[0331]
[0332] U rastvor jedinjenja 8h (0.4 g, 4.55 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (9.5 mL), triizopropilsilan (0.25 mL) i voda (0.25 mL) su dodati i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dobijeni rastvor je uparen pod azotom da se dobije 0.1 g sirovog jedinjenja 83. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem postupka preparativne-HPLC koji je opisan u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 361.1 (M+H)<+>; HPLC: tR= 13.9 min.
Sinteza jedinjenja 8i:
[0333]
[0334] U rastvor HCl.H-Thr(<t>Bu)-O<t>Bu (8 g, 29.9 mmol) u CH2Cl2(80 mL), dodat je piridin (5.9 g, 74.0 mmol) i rastvor je mešan u trajanju od 5-10 min na sobnoj temperaturi. Na ovo, rastvor 4-nitrofenil hloro formijata (7.2 g, 35.0 mmol) u CH2Cl2je dodat i dobijena smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je potvrđen sa TLC analizom. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2i isprana je sa vodom i 5.0 M rastvorom limunske kiseline. Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen i uparen pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje, koje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni od silika gela (eluent: 0-20% etil acetat u heksanu) da se dobije 9 g jedinjenja 8i. LCMS: 397.3 (M+H)<+>.
Referentni primer 9: Sinteza jedinjenja 84
[0335]
Jedinjenje 84
Korak 9a:
[0336]
4
[0337] U mešani rastvor jedinjenja 9a (1.00 g) u DCM-u (40.0 mL) dodat je piridin (0.33 mL) zatim je dodat ciklopropan sulfonil hlorid (0.33 mL) i dobijena smeša je mešana na ambijentalnim uslovima u trajanju od 16 h, kada je TLC-analiza pokazala završetak reakcije. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM i organski sloj je ispran sa raz. HCl (1.0 N). Organska faza je nakon toga osušena preko Na2SO4i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom da se da bi se dobio sirovi sulfonamid, koji je dalje prečišćen sa hromatografijom na koloni (neutralni aluminijum oksid, eluent Heksan-EtOAc (2:3)) da bi se dobilo željeno jedinjenje 9b (1.10 g). LCMS: 735.4 (M+H+H2O)<+>.
Korak 9b:
[0338]
[0339] Jedinjenje 84 je dobijeno iz jedinjenja 9b u skladu sa postupkom koji je opisan u koraku 1g iz Referentnog primera 1 sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa, rastvaračima i reakcionim uslovima. LCMS (M+H)<+>: 319.9
[0340] Referentna jedinjenja u tekstu ispod su dobijena korišćenjem postupka koji je sličan sa onim koji se opisuje za Referentni primer 9 (Jedinjenje 84) sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima ili aminokiselinama, rastvaračima, količinama reagenasa i reakcionim uslovima. Analitički podaci jedinjenja ovde su sažeto prikazani u tabeli u tekstu ispod.
Referentni Primer 10: Sinteza jedinjenja 91
[0341]
Jedinjenje 91
Korak 10a:
[0342
[0343] DIPEA (0.11 g, 0.89 mmol) je dodat pod inertnom atmosferom u mešani rastvor koji sadrži jedinjenje 10a (0.25 g, 0.4 mmol), karboksilnu kiselinu 10c (74 mg, 0.44 mmol) i HATU (0.23 g, 0.61 mmol) u suvom DMF-u (3.0 mL). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnim uslovima u trajanju od 16 h i dobijena reakciona smeša je podeljena između vode (50 mL) i EtOAc (25 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL x 3). Kombinovane organske faze su isprane jednom sa hladnom vodom, osušene preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 10b (0.12 g). LCMS: 779.0 (M+H+H2O)<+>.
Korak 10b:
[0344]
e n en e
[0345] Jedinjenje 90 je dobijeno iz jedinjenja 10b u skladu sa postupkom koji je opisan u koraku 1g iz referentnog primera 1 sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa, rastvaračima i reakcionim uslovima. LCMS (M+H)<+>: 363.9
[0346] Referentna jedinjenja u tekstu ispod su dobijena korišćenjem postupka koji je sličan sa onim koji je opisan za referentni primer 10 (Jedinjenje 91) sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima ili aminokiselinama, rastvaračima, količinama reagenasa i reakcionim uslovima. Analitički podaci jedinjenja ovde su sažeto prikazani u tabeli u tekstu ispod.
Referentni primer 11: Sinteza jedinjenja 94
[0347]
e n en e
Korak 11a:
[0348]
[0349] U mešani rastvor 11a (2.00 g) u DCM-u (40.0 mL) dodat je piridin (0.53 mL) praćeno sa 4-nitrofenil hloro formijatom (0.65 g) i dobijena smeša je mešana na ambijentalnim uslovima tokom 16 h. Reakciona smeša je dalje podeljena između vode i DCM i organski sloj je ispran sa zas. HCl (1.0 N). Organska faza je nakon toga osušena preko Na2SO4i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom da bi se dobio sirovi sulfonamid, koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni (neutralni aluminijum oksid, eluent Heksan-EtOAc (2:3)) da bi se dobio željeni karbamat 11b (2.66 g). LCMS: 801.4 (M+H+Na)<+>.
Korak 11b:
[0350]
[0351] Amin 11e (0.55 g, 4.09 mmol) je dodat u mešani rastvor jedinjenja 11b (2.66 g, 3.41 mmol) u etanolu (30.0 mL) i dobijena smeša je refluksovana na 75 °C tokom 16 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod redukovanim pritiskom, razblažena sa etil acetatom (75 mL) i sekvencijalno je isprana sa vodom (80 mL) zatim sa zas. rastvorom K2CO3(50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Nakon sušena organskih slojeva preko Na2SO4, rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 11c (1.0 g). LCMS: 775.3 (M+H) .
Korak 11c:
[0352]
[0353] Jedinjenje 91 je dobijeno iz jedinjenja 11c u skladu sa postupkom koji je opisan u koraku 1g iz referentnog primera 1 sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa, rastvaračima i reakcionim uslovima. LCMS (M+H)<+>: 377.2
Referentni primer 12: Sinteza jedinjenja 95
[0354]
Jedinjenje 95
Korak 12a:
[0355]
[0356] Sirćetna kiselina (0.2 mL) je dodata u mešani rastvor jedinjenja 12a (500 mg) i jedinjenja 12d (134 mg) u suvom DCE-u (20.0 mL) i dobijena smeša je mešana na ST tokom 12 h. Natrijum borhidrid (77.0 mg) je dodat u gore navedenoj smeši i dobijena smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h.. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (25 mL) i ekstrahovana je sa DCM (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa rastvorom soli i vodom, osušena je preko Na2SO4i rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 12b, koje je preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja (200 mg). LCMS: 708.0 (M+H)<+>.
Korak 12b:
[0357]
[0358] Jedinjenje 92 je dobijeno iz 12b u skladu sa postupkom koji je opisan u koraku 1g iz referentnog primera 1 sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa, rastvaračima i reakcionim uslovima. LCMS (M+H)<+>: 310.2
Referentni primer 13: Sinteza jedinjenja 96
[0359]
Jedinjenje 96
Korak 13a:
[0360]
[0361] Jedinjenje 13d (77.0 mg) je dodato u mešani rastvor jedinjenja 13a (0.3 g) u Toluenu (10.0 mL) pod inertnom atmosferom i dobijena smeša je zagrejana na 60 °C tokom 16 h., Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, sirovi proizvod je više puta ispran sa pentanom (2 x 10 mL) i dietil etrom (2 x 10 mL) i osušen je pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 13b (200.0 mg). LCMS: 702.0 (M+H-<t>Bu) .
Korak 2:
[0362]
Jedinjenje 96
[0363] Jedinjenje 96 je dobijeno iz 13b u skladu sa postupkom koji je opisan u koraku 1g iz referentnog primera 1 sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima, količinama reagenasa, rastvaračima i reakcionim uslovima. LCMS (M+H)<+>: 360.0
Referentni primer 14: Sinteza jedinjenja 97
[0364]
Jedinjenje 97
Korak 14a:
[0365]
,
[0366] Rastvor 4-nitrofenola (1.3 g, 9.99 mmol) i piridina (0.8 mL, 9.99 mmol) u Et2O (20 mL) su dodati u kapima u rastvor SO2Cl2(0.8 mL, 9.99 mmol) u Et2O (20 mL) na -78°C u prisustvu argona. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature, mešano u trajanju od 4 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Isparljive supstance su uparene pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni od silika gela (Eluent: 0-3% etil acetat u heksanu) i rezultovalo je dobijanju 1.2 g jedinjenja 14a.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39-8.36 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H).
Korak 14b:
[0367]
[0368] Smeša jedinjenja 14b (0.6 g, 2.59 mmol), molekulskih sita (1.0 g), 4-nitrofenola (0.72 g, 5.18 mmol) i Et3N (1.1 mL, 7.77 mmol) u suvom CH2Cl2(25.0 mL), je dodata u kapima u rastvor jedinjenja 14a (1.2 g, 5.18 mmol) u suvom CH2Cl2(5.0 mL) na -78°C u atmosferi koja sadrži argon. Nakon mešanja od 30 minuta. reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa hromatografijom na koloni od silika gela (Eluent: 0-7% etil acetat u heksanu) i dobijeno je 0.7 g jedinjenja 14c.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30-8.27 (m 2H), 7.52-7.49(m 2H), 5.70-5.67 (1H d, J 9.6), 4.17-3.90 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.28-1.23 (3H, m), 1.15 (9H, s).
Korak 14c:
[0369]
1
[0370] Jedinjenje 14c (0.69 g, 1.59 mmol) u THF-u (5.0 mL) je dodato u mešani rastvor jedinjenja 14d (0.7 g, 1.14 mmol) i Et3N (0.5 mL, 3.42 mmol) u suvom THF-u (10.0mL) i dobijena reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 3 h. Kompletnost reakcije je potvrđena sa TLC analizom. Isparljive supstance su uparene pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silika gela (Eluent: 0-33% etil acetat u heksanu) i dobijeno je 0.55 g Jedinjenja 14e. LCMS: 907.4 (M+H)<+>.
Korak 14d:
[0371]
[0372] U rastvor jedinjenja 14e (0.55 g, 0.55 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (9.5 mL), triizopropilsilan (0.25 mL) i voda (0.25 mL) su dodati i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dobijeni rastvor je uparen u prisustvu azota da se dobije 0.3 g sirovog jedinjenja 97. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem postupka preparativne-HPLC koji je opisan pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 397.0 (M+H)<+>; HPLC: tR= 10.547 min.
[0373] Referentna jedinjenja u tekstu su dobijena postupkom koji je sličan onome koji se opisuje za Referentni Primer 14 (Jedinjenje 97) sa odgovarajućim varijacijama u reaktantima ili aminokiselinama, rastvaračima, količinama reagenasa i reakcionim uslovima. Analitički podaci jedinjenja ovde su sažeto prikazani u tabeli u tekstu ispod.
2
[0374] Sledeća referentna jedinjenja mogu se dobiti prema sličnim postupkom kao što je opisano gore u tekstu sa pogodnom modifikacijom koja je poznata stručnjaku iz oblasti tehnike:
4
Referentni primer 15: Spasavanje proliferacije mišjih splenocita u prisustvu rekombinantnog PD-L1
[0375] Rekombinantni mišji PD-L1 (rm-PDL-1, kat br: 1019-B7-100; R&D Systems) su korišćeni kao izvor PD-L1.
Zahtevi:
[0376] Mišji splenociti su sakupljeni iz 6-8 nedelja starih C57 BL6 miševa; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); DMEM sa visokom glukozom (GIBCO, Cat # D6429); serum iz fetusa govečeta [Hyclone, Cat# SH30071.03]; Penicilin (10000 jedinica/mL)-Streptomicin(10,000(µg/mL) Tečnost (GIBCO, Cat # 15140-122); MEM rastvor natrijum piruvata 100mM (100x), Tečnost (GIBCO, Cat # 11360); Nesencijalna aminokiselina (GIBCO, Cat # 11140); L-Glutamin (GIBCO, Cat # 25030); Anti-CD3 antitelo (eBiosciences - 16-0032); Anti-CD28 antitelo (eBiosciences - 16-0281); ACK pufer za lizu (1mL) (GIBCO, Cat # -A10492); Histopaque (gustina-1.083 gm/mL) (SIGMA 10831); Tripan plavo rastvor (SIGMAT8154); 2 mL Norm Ject Luer Lock špric-(Sigma 2014-12); 40µm najlonsko cedilo za ćelije (BD FALCON 35230); Hemacitometar (Bright line-SIGMA Z359629); FACS Pufer (PBS/0.1% BSA): Fosfatni puferski rastvor soli (PBS) pH 7.2 (HiMedia TS1006) sa 0.1% albuminom iz seruma govečeta (BSA) (SIGMA A7050) i natrijum azid (SIGMA 08591); 5 mM štok rastvor CFSE: CFSE štok rastvor je dobijen razblaživanjem liofilizovanog CFSE sa 180 µL Dimetil sulfoksida (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) i alikvotiran je u epruvete za dalju upotrebu. Radne koncentracije su tirtirane od 10 µM do 1 µM. (eBioscience-650850-85); 0.05% Tripsin i 0.02% EDTA (SIGMA 59417C); ELISA ploče format sa 96-bunarića (Coming CLS3390); BD FACS kaliber (E6016); Rekombinantni mišji B7-H1/PDL1 Fc Chimera, (rm-PD-L1 kat br: 1019-B7-100).
Protokol
Dobijanje splenocita i kultivacija:
[0377] Splenociti su sakupljeni u (falkon) epruvetu za centrifugu zapremine 50 mL gnječenjem slezine miša u 40 µm cediljku za ćelije koje su dalje tretirane sa 1 mL ACK puferom za lizu tokom 5 min na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja sa 9 mL RPMI potpunim medijumom, ćelije su resuspendovane u 3 mL 1xPBS u epruvetu zapremine 15 mL. 3 mL Histopaque je dodato pažljivo na dno epruvete bez narušavanja preklapajuće suspenzije splenocita. Nakon centrifugiranja na 800xg tokom 20 min na sobnoj temperaturi, neprozirni sloj splenocita je pažljivo sakupljen bez narušavanja / mešanja slojeva. Splenociti su dva puta isprani sa hladnim 1xPBS nakon čega sledi brojanje ukupnog broja ćelija korišćenjem Tripan plavo postupka za ekskluziju i dalje su korišćene za testove koji su zasnovani na ćelijama.
[0378] Splenociti su kultivisani u RPMI kompletnom medijumu (RPMI 10% serum iz fetusa govečeta ImM natrijum piruvat 10,000 jedinica/mL penicilina i 10,000 µg/mL streptomicina) i održavane su u CO2inkubatoru sa 5% CO2na 37 °C.
CFSE test proliferacije:
[0379] CFSE je boja koja pasivno difunduje u ćelije i vezuje se za unutarćelijske proteine. 1X10<6>ćelija/mL sakupljenih splenocita su tretirani sa 5 µM CFSE u prethodno zagrejanom 1xPBS/0.1% rastvoru BSA za 10 min na 37 °C. Višak CFSE je zaustavljen korišćenjem 5 zapremina ledeno hladnog medijuma kulture na ćelije i inkubirane su na ledu tokom 5 min. Splenociti koji su obeleženi sa CFSE su dalje tri puta isprani sa ledeno hladnim kompletnim RPMI medijumom. CFSE obeleženi 1X10<5>splenociti dodati su u bunariće koje sadrže ili MDA-MB231 ćelije (1X10<5>ćelije koje su kultivisane u DMEM medijumu sa visokim sadržajem glukoze) ili rekombinantnim humanim PDL-1 (100 ng/mL) i ispitivanim jedinjenjima. Splenociti su stimulisani sa anti-mišjim CD3 i anti-mišjim CD28 antitelom (1µg/mL svaki) i kultura je dalje inkubirana u trajanju od 72 h na 37 °C sa 5% CO2. Ćelije su sakupljene i isprane tri puta sa ledeno hladnim FACS puferom i % proliferacije je analiziran sa protočnom citometrijom sa 488 nm ekscitacijom i 521 nm emisionim filterima.
Kompilacija podataka, obrada i zaključivanje:
[0380] Procenat proliferacije splenocita je analiziran korišćenjem “cell quest” FACS programa i procenat spasavanja proliferacije splenocita od strane jedinjenja je procenjen nakon oduzimanja % vrednosti pozadinske proliferacije i normalizivan je sa % proliferacije stimulisanih splenocita (pozitivna kontrola) kao 100%. Rezultati su prikazani u Tabeli I.
Stimulisani splenociti: Splenociti anti-CD3/CD28 stimulacija
Pozadinska proliferacija: Splenociti anti-CD3/CD28 PD-L1
Proliferacija jedinjenja: Splenociti anti-CD3/CD28 PD-L1 Jedinjenje
Efekat jedinjenja je ispitan dodavanjem željene konc. jedinjenja anti-CD3/CD28 stimulisanim splenocitima u prisustvu liganda (PDL-1).
Tabela I: Podaci o procentu spasavanja proliferacije splenocita jedinjenja 29 iz pronalaska i referentnih jedinjenja
(nastavak)

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje izabrano od
    i
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
  5. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u lečenju kancera.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu je kancer izabran iz kancera pluća, kancera dojke, kancera debelog creva, kancera bubrega, kancera bešike, kancera tiroidee, kancera prostate, osteosarkoma i Hočkinovog limfoma.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u terapiji. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220194A 2015-03-10 2016-03-07 Jedinjenja 1,2,4-oksadiazola i tiadiazola kao imunomodulatori RS62960B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1180CH2015 2015-03-10
IN1178CH2015 2015-03-10
EP16761169.8A EP3267984B1 (en) 2015-03-10 2016-03-07 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
PCT/IB2016/051266 WO2016142833A1 (en) 2015-03-10 2016-03-07 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62960B1 true RS62960B1 (sr) 2022-03-31

Family

ID=56879282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220194A RS62960B1 (sr) 2015-03-10 2016-03-07 Jedinjenja 1,2,4-oksadiazola i tiadiazola kao imunomodulatori

Country Status (27)

Country Link
US (4) US10781189B2 (sr)
EP (2) EP3267984B1 (sr)
JP (5) JP6815686B2 (sr)
KR (3) KR102894264B1 (sr)
CN (4) CN114213356A (sr)
AU (3) AU2016230793B2 (sr)
CA (2) CA2979137C (sr)
CU (1) CU24509B1 (sr)
CY (1) CY1125161T1 (sr)
DK (1) DK3267984T3 (sr)
EA (1) EA034708B1 (sr)
ES (1) ES2907988T3 (sr)
HR (1) HRP20220258T1 (sr)
HU (1) HUE058274T2 (sr)
IL (3) IL305546A (sr)
LT (1) LT3267984T (sr)
MX (2) MX384444B (sr)
MY (1) MY196130A (sr)
NZ (1) NZ734650A (sr)
PH (1) PH12017501454A1 (sr)
PL (1) PL3267984T4 (sr)
PT (1) PT3267984T (sr)
RS (1) RS62960B1 (sr)
SG (2) SG10202108921VA (sr)
SI (1) SI3267984T1 (sr)
SM (1) SMT202200163T1 (sr)
WO (1) WO2016142833A1 (sr)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013355054B2 (en) 2012-12-07 2017-08-24 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
HRP20181052T1 (hr) 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
NZ734650A (en) * 2015-03-10 2023-07-28 Aurigene Oncology Ltd 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN109310677A (zh) 2016-04-07 2019-02-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 通过联合施用ccr1拮抗剂与pd-1抑制剂或pd-l1拮抗剂降低肿瘤负荷
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
WO2018051254A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
MY205585A (en) * 2016-10-20 2024-10-28 Aurigene Oncology Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
WO2018124766A2 (ko) 2016-12-28 2018-07-05 주식회사 녹십자랩셀 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 자연 살해 세포
CN108395443B (zh) * 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
TW201841896A (zh) * 2017-04-26 2018-12-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物
CN109096219B (zh) * 2017-06-20 2023-03-21 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
IL273896B2 (en) 2017-10-11 2025-08-01 Aurigene Oncology Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
AU2018360386B2 (en) * 2017-11-03 2023-11-09 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
CN111386128A (zh) * 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法
CA3079844A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
US12116417B2 (en) 2017-11-14 2024-10-15 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3737401A4 (en) * 2018-01-12 2021-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE CD47 SIGNAL PATH
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
WO2019175799A2 (en) * 2018-03-14 2019-09-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Method of modulating tigit and pd-1 signalling pathways using 1,2,4-oxadiazole compounds
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN108586549A (zh) * 2018-05-31 2018-09-28 成都市科隆化学品有限公司 一种Fmoc-Thr(tBu)-OH的制备方法
EP3810109B1 (en) 2018-05-31 2024-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for inhibiting cd73
CN112533629A (zh) 2018-06-19 2021-03-19 阿尔莫生物科技股份有限公司 结合使用il-10药剂与嵌合抗原受体细胞疗法的组合物和方法
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN111057069B (zh) * 2018-10-16 2024-01-26 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 一种环状化合物、其应用及组合物
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
JP7623279B2 (ja) * 2018-11-08 2025-01-28 オーリジーン オンコロジー リミテッド 小分子ｃｄ－４７阻害剤の他の抗癌剤との組み合わせ
NL2024544B1 (en) 2018-12-21 2021-03-15 Aim Immunotech Inc Compositions And Methods For Cancer Therapy
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN111909108B (zh) * 2019-09-02 2023-05-02 中国药科大学 联苯类化合物及其制备方法和医药用途
CN119770638A (zh) 2019-09-30 2025-04-08 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
US12410418B2 (en) 2019-12-06 2025-09-09 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
EP4090674A4 (en) 2020-01-14 2024-01-24 Synthekine, Inc. Biased il2 muteins methods and compositions
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
US12577621B2 (en) 2020-09-08 2026-03-17 Duke University LRRK2 mutations as biomarkers for the prediction of immune checkpoint response in cancer
WO2022150788A2 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Synthekine, Inc. Compositions and methods related to receptor pairing
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
JP7673255B2 (ja) 2021-06-11 2025-05-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
TWI910028B (zh) 2021-06-11 2025-12-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3226163A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Synthekine, Inc. Methods and compositions for use in cell therapy of neoplastic disease
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1557852A (en) * 1922-08-15 1925-10-20 Lauerman Clarence Haines Galvanized-iron ventilator
US3227725A (en) 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
TW201311B (sr) 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
AU1739099A (en) * 1994-03-08 1999-05-20 American Home Products Corporation Effector proteins of rapamycin
CA2143246C (en) * 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
DK0999825T3 (da) 1997-07-29 2004-02-09 Alcon Lab Inc Oftalmiske sammensætninger indeholdende galactomannanpolymerer og borater
US6110973A (en) 1998-01-29 2000-08-29 Sepracor Methods for treating obesity and weight gain using optically pure (-)-bupropion
EP1210428B1 (en) 1999-08-23 2015-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
EP2388590A1 (en) 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
EP1501829B1 (en) * 2002-05-06 2010-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
ES2350687T3 (es) 2002-07-03 2011-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones de inmunopotenciación.
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
CA2534484A1 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using same
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US7569578B2 (en) * 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
JP5065908B2 (ja) 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬
RU2494107C2 (ru) 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
EP1888512A2 (en) 2005-06-06 2008-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20090042926A1 (en) 2005-12-20 2009-02-12 Jason Imbriglio Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
NZ575795A (en) 2006-09-25 2012-03-30 Ptc Therapeutics Inc Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid
HRP20131167T1 (hr) 2007-06-18 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
WO2009006555A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Yu, Ming Methods, composition, targets for combinational cancer treatments
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CA2714700C (en) 2008-02-22 2013-07-30 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2349266A4 (en) * 2008-10-30 2012-06-06 Elixir Pharmaceuticals Inc Sulphonamide-containing compounds and their uses
AU2009333580B2 (en) 2008-12-09 2016-07-07 Genentech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and their use to enhance T-cell function
NZ628923A (en) 2009-11-24 2016-02-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011137587A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Hutchison Medipharma Limited Cytokine inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012129564A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs
CN103732238A (zh) * 2011-06-08 2014-04-16 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的治疗性化合物
KR20140069235A (ko) 2011-09-27 2014-06-09 노파르티스 아게 돌연변이체 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
MX2014005289A (es) * 2011-11-03 2014-05-30 Hoffmann La Roche Compuestos de piperazina alquilados.
RU2628616C2 (ru) * 2011-11-03 2017-08-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения пиперазина
WO2013067264A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Genentech, Inc. 8-fluorophthalazin-1 (2h) - one compounds as inhibitors of btk activity
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
AU2013239366A1 (en) 2012-03-29 2014-10-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating cyclic compounds from the BC loop of human PD1
CA2886433C (en) 2012-10-04 2022-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
EP2906684B8 (en) 2012-10-10 2020-09-02 Sangamo Therapeutics, Inc. T cell modifying compounds and uses thereof
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
CA2896244C (en) 2013-01-09 2017-07-04 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
EP2970240B1 (en) 2013-03-14 2018-01-10 Novartis AG 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
HRP20181052T1 (hr) 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
SI3041828T1 (sl) 2013-09-06 2018-10-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji
EA034666B1 (ru) 2013-09-13 2020-03-04 Бейджин Свитзерланд Гмбх Антитело против pd-1 и его применение для лечения рака или вирусной инфекции и фрагмент антитела
WO2016073470A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 The University Of Kansas Lkb1-ampk activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
NZ734650A (en) 2015-03-10 2023-07-28 Aurigene Oncology Ltd 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
EP3267985A4 (en) 2015-03-10 2018-07-25 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
BR112017019306A2 (pt) 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,3,4-oxadiazol e tiadiazol como imunomoduladores
WO2018047143A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators
MY205585A (en) 2016-10-20 2024-10-28 Aurigene Oncology Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
IL273896B2 (en) 2017-10-11 2025-08-01 Aurigene Oncology Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
AU2018360386B2 (en) 2017-11-03 2023-11-09 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
CN111386128A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102894264B1 (ko) 2025-12-02
KR102708045B1 (ko) 2024-09-23
MY196130A (en) 2023-03-16
AU2021204220A1 (en) 2021-07-15
EP3267984A1 (en) 2018-01-17
JP6815686B2 (ja) 2021-01-20
PT3267984T (pt) 2022-03-03
AU2016230793A1 (en) 2017-09-07
JP6937090B2 (ja) 2021-09-22
JP2025114536A (ja) 2025-08-05
SG11201706908PA (en) 2017-09-28
IL305546A (en) 2023-10-01
KR20260005405A (ko) 2026-01-09
US11465976B2 (en) 2022-10-11
DK3267984T3 (da) 2022-03-07
US10781189B2 (en) 2020-09-22
KR20240142589A (ko) 2024-09-30
HUE058274T2 (hu) 2022-07-28
JP7325483B2 (ja) 2023-08-14
BR112017019303A2 (en) 2018-05-08
US20180044303A1 (en) 2018-02-15
CA2979137A1 (en) 2016-09-15
EA034708B1 (ru) 2020-03-10
CY1125161T1 (el) 2023-06-09
WO2016142833A1 (en) 2016-09-15
AU2024200257B2 (en) 2026-02-19
EA201791626A1 (ru) 2018-08-31
AU2021204220B2 (en) 2023-10-19
NZ734650A (en) 2023-07-28
LT3267984T (lt) 2022-03-25
EP3267984B1 (en) 2021-11-24
CN114159430A (zh) 2022-03-11
IL254040A0 (en) 2017-10-31
MX384444B (es) 2025-03-14
HK1247814A1 (zh) 2018-10-05
EP3267984A4 (en) 2019-03-13
NZ773453A (en) 2024-08-30
PH12017501454A1 (en) 2018-01-15
JP2020196720A (ja) 2020-12-10
IL254040B2 (en) 2024-02-01
PL3267984T3 (pl) 2022-05-02
US20260022102A1 (en) 2026-01-22
MX389392B (es) 2025-03-20
CA3220902A1 (en) 2016-09-15
CU20170119A7 (es) 2018-07-05
JP7659015B2 (ja) 2025-04-08
CN114213356A (zh) 2022-03-22
ES2907988T3 (es) 2022-04-27
CN114159430B (zh) 2024-10-25
CU24509B1 (es) 2021-05-12
US20200361880A1 (en) 2020-11-19
IL323188A (en) 2025-11-01
KR20170123640A (ko) 2017-11-08
CN107427477B (zh) 2021-11-26
JP7325483B6 (ja) 2023-08-28
JP2018507890A (ja) 2018-03-22
SG10202108921VA (en) 2021-09-29
AU2024200257A1 (en) 2024-02-01
CA2979137C (en) 2023-12-19
CN107427477A (zh) 2017-12-01
PL3267984T4 (pl) 2022-05-02
MX2017011618A (es) 2018-03-23
AU2016230793B2 (en) 2021-03-25
CN114044760A (zh) 2022-02-15
SI3267984T1 (sl) 2022-04-29
JP2023178515A (ja) 2023-12-15
US20230110077A1 (en) 2023-04-13
MX2020003735A (es) 2022-01-14
EP4023645A1 (en) 2022-07-06
HRP20220258T1 (hr) 2022-04-29
SMT202200163T1 (it) 2022-05-12
JP2021193100A (ja) 2021-12-23
IL254040B1 (en) 2023-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7325483B6 (ja) 免疫調節剤としての１，２，４－オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物
CA2979163A1 (en) 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
AU2016230812A1 (en) 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CA2979161A1 (en) 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
AU2016230795A1 (en) Therapeutic cyclic compounds as immunomodulators
HK1247814B (zh) 作为免疫调节剂的1，2，4-恶二唑和噻二唑化合物
BR112017019303B1 (pt) Compostos de 1,2,4-oxadiazol e tiadiazol como imunomoduladores