RS63033B1 - Konjugati stanozolola i hijaluronske kiseline - Google Patents
Konjugati stanozolola i hijaluronske kiselineInfo
- Publication number
- RS63033B1 RS63033B1 RS20220225A RSP20220225A RS63033B1 RS 63033 B1 RS63033 B1 RS 63033B1 RS 20220225 A RS20220225 A RS 20220225A RS P20220225 A RSP20220225 A RS P20220225A RS 63033 B1 RS63033 B1 RS 63033B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- stanozolol
- group
- salt
- lesions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/43—Hormones, e.g. dexamethasone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na konjugate između stanozolola i hijaluronske kiseline ili soli hijaluronske kiseline, naznačene time što je stanozolol konjugovan sa karboksilnom grupom hijaluronske kiseline ili solju hijaluronske kiseline preko odstojnika koji formira estarsku vezu sa hidroksilnom grupom stanozolola i estarsku ili amidnu vezu sa karboksilnom grupom hijaluronske kiseline ili solju hijaluronske kiseline.
Prethodno stanje tehnike
[0002] Hijaluronska kiselina je glavna komponenta sinovijalne tečnosti. Intra-artikularna primena hijaluronske kiseline, poznata kao viskosuplementacija, je dobila je široku podršku za lečenje blagog i umerenog osteoartritisa kolena i drugih zglobova (Henrotin Y, et al., Semin Arthritis Rheum.2015 Oct;45(2):140-9. doi: 10.1016/j.semarthrit. 2015.04.011) jer je bezbedna, smanjuje bol i poboljšava pokretljivost zglobova. Hijaluronska kiselina visoke molekularne težine ima antiinflamatorna svojstva, jer indukuje fenotip makrofaga koji stimuliše obnovu tkiva eksprimiranjem gena kao što su arg1, IL-10 i mrc1 (Rayahin JE, et al., ACS Biomater Sci Eng. 2015 Jul 13;1(7):481-493)), i ispoljava hondroprotektivne efekte (Bauer C, et al., J Inflamm (Lond).2016 Sep 13;13(1):31. doi: 10.11861s12950-016-0139-y).
[0003] Hijaluronska kiselina se koristi u proizvodnji medicinskih naprava i zaštićenih medicinskh proizvoda za intraartikularnu i intravensku upotrebu, i takođe se koristi za pripremu kapi za oči, gelova i veštačkih suza za oftalmičku upotrebu u svrhu hidratacije i podmazivanja rožnjače i sluzokože konjunktive.
[0004] Stanozolol je sintetički steroid koji se zbog svojih anaboličkih i oreksigenih efekata dugo koristi u veterinarskoj medicini kod kahektičnih stanja životinja. Nažalost, stanozolol je uglavnom nerastvorljiv u vodi, i samo malo rastvorljiv u acetonu. Činjenica je da je rastvorljiv samo u rastvaračima koja se loše podnose ili iritiraju, ako nije stvarno toksičan za tkiva i organizme, ograničila je mogućnosti terapijske eksploatacije stanozolola, tako da su one ograničene na poremećaje koji se mogu lečiti vodenim rastvorom suspenzija i tableta. Nažalost, suspenzije i tablete ne iskorišćavaju u potpunosti terapijski potencijal koji bi stanozolol mogao imati kada bi se učinio rastvorljivim u vodi tako da bi mogao biti primenjivan ili korišćen u drugim farmaceutskim oblicima, medicinskim napravama, skelama i medijimu za kulturu.
[0005] Nedavno su istaknuta neka važna svojstva koja jasno razlikuju stanozolol od drugih androgenih anaboličkih steroida (AAS). Za razliku od prirodnih androgena i drugih AAS-a, stanozolol stupa u interakciju sa glukokortikoidnim receptorima (GRa) i receptorom progesterona putem veze visokog afiniteta. Sa kliničkog stanovišta, dejsvo stanozolola se zbog stoga može definisati kao ne samo anaboličko-miotrofično, već pre svega anti-distrofično. In vitro studije fibroblastnih ćelijskih kultura su pokazale da stanozolol povećava sintezu kolagena sa dinamikom zavisnom od doze tako što proizvodi transformišući faktor rasta B1 (TGF-betal), čime promoviše rast i obnovu tkiva (V Falanga, et at, J Invest Dermatol, 111 (1998), pp. 1193-1197). Stanozolol se već koristio oralno u lečenju trahealnog kolapsa kod pasa, pri čemu je dokazana njegova efikasnost i sigurnost (Adamama-Moraitou, K. K., et al. (2011). International Journal of Immunopathology and Pharmacology 24(1): 111-118). Rezultati in vivo studije dobijeni intra-artikularnom primenom pokazuju specifično regenerativno delovanje za hrskavično tkivo, što podstiče hiperplaziju sinoviocita i pojavu proliferirajućih grupa hondroblasta (Spadari A, et al., Res vet Sci 2013;94:379-87); štaviše, kada se daje intraartikularnom primenom, smanjuje hromost kod konja sa osteoartritisom (Spadari A, et al., J Equine Vet Sci 2015;35:105-10). Međutim, intra-artikularna injekcija stanozolola u obliku suspenzije (stanozolol kristali ili mikrokristali suspendovani u nosaču) ima sledeće nedostatke:
- ispoljava nepoželjan abrazivni efekat na meka tkiva zgloba i zglobne hrskavice;
- privlači makrofage (naročito neutrofile) iz krvotoka u zglobnu šupljinu, što dovodi do ozbiljne inflamatorne reakcije;
- visok klirens dovodi do brzog, masivnog izlaska stanozolola iz zglobne šupljine;
- iznenadno kretanje stanozolola iz zgloba u krvotok ograničava njegove direktne efekte na ciljna tkiva zgloba, čime se slabi njegov potencijal regeneracije zglobnog tkiva;
- brzi nestanak stanozolola iz zglobne šupljine zahteva česte injekcije (najmanje jedna injekcija nedeljno je potrebna za održavanje adekvatne koncentracije u sinovijalnoj tečnosti), uključujući očigledne nedostatke u pogledu usklađenosti i rizika od nepoželjnih sistemskih nuspojava (hormonsko delovanje na ne-ciljane organe).
[0006] Svojstva stanozolola za zarastanje rana i re-epitelizaciju ne mogu se u potpunosti iskoristiti u oftalmološkoj oblasti, jer bi ukapanje njegovih suspenzija u konjunktivalnu kesicu uključivalo rizik od abrazije rožnjače i konjunktive.
[0007] Zbog toga postoji potreba za hidrofilnim derivatom stanozolola koji se može zadržati u zglobnoj šupljini, očnoj šupljini ili matriksu skele, i može učiniti steroid postepepno biodostupnim za okolna tkiva kao što su hrskavica, kost, sinovijalna, ligamentna i tkiva rožnjače, maksimizirajući svoje lokalne efekte.
Opis pronalaska
[0008] Sada je pronađeno da nedostaci o kojima je bilo reči iznad mogu biti eliminisani konjugacijom stanozolola sa hijaluronskom kiselinom preko odstojnika koji formira estarsku vezu sa hidroksilnom grupom stanozolola i esterskom ili amidnom vezom sa karboksilnom grupom hijaluronske kiseline ili solju hijaluronske kiseline.
[0009] Poželjni konjugati prema pronalasku su predstavljeni formulom (I)
pri čemu:
n= 1-12;
X je dvovalentna grupa izabrana od -O- i -NH-;
M<+>predstavlja proton ili katjon alkalnog metala; grupa
predstavlja ponavljajuću jedinicu hijaluronske kiseline ili njene soli sa alkalnim metalom, pri čemu simbol ∗ označava atom ugljenika navedene ponavljajuće jedinice vezane za X grupu.
X je poželjno -O-, i n je poželjno 2, 3, 4 ili 5.
[0010] Hijaluronska kiselina korišćena u predmetnom pronalasku ima molekularnu težinu u rasponu od 1,000 do 10,000,000 Da, poželjno 5,000 do 8,000.000 Da, najpoželjnije 30,000 do 1,000,000 Da.
[0011] Hijaluronska kiselina može biti dobijena procesima ekstrakcije, fermentacije ili biosinteze.
[0012] U konjugatima prema pronalasku, stanozolol i hijaluronska kiselina nisu direktno vezani jedno za drugo, već preko odstojnika koji formira kovalentnu estarsku vezu sa hidroksilnom grupom stanozolola i estarsku ili amidnu vezu sa karboksilnom grupom D-glukuronske kiseline ponavljajuće jedinice hijaluronske kiseline.
[0013] Kovalentna veza između odstojnika i karboksilne grupe D-glukuronske kiseline ponavljajuće jedinice hijaluronske kiseline uključuje procenat od 1% do 90% (stepen supstitucije) prisutnih karboksilnih grupa. Stepen supstitucije je poželjno između 1-50% na molarnoj osnovi, najpoželjnije između 5 i 30%, opet na molarnoj osnovi.
[0014] Konjugat između stanozolola i hijaluronske kiseline ili soli hijaluronske kiseline prema pronalasku je dobijen postupkom koji uključuje sledeće korake:
a) konvertovanje hijaluronske kiseline ili njene alkalne soli u odgovarajuću tetraalkilamonijum so; natrijumova so hijaluronske kiseline se poželjno koristi kao početni proizvod i konvertuje se u tetraalkilamonijum so, poželjno u tetrabutilamonijum so, da bi se povećala njena rastvorljivost u organskim rastvaračima; navedena konverzija se može pogodno izvesti sa jonoizmenjivačkom smolom u kiselom obliku, kao što je amberlit, prethodno konvertovan u svoj tetrabutilamonijum oblik tretmanom sa tetrabutilamonijum hidroksidom;
b) zaštita NH grupe pirazol prstena stanozolola sa amino-zaštitnom grupom, da se dobije jedinjenje formule (II)
pri čemu PG predstavlja amino zaštitnu grupu kao što je fluorenilmetoksikarbonil grupa, koja može biti neselektivno pozicionirana na atom azota na poziciji 1 ili poziciji 2 pirazol prstena, kao što je predstavljeno formulama (IIa) i (IIb) ispod;
c) reagovanje jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III)
A-CO-(CH2)n-Y (III)
pri čemu A je halogen, n je kao što je definisano u jedinjenjima formule (I), i Y je halogen, poželjno brom, ili NH-PG' grupa, pri čemu je PG' primarna amino-zaštitna grupa koja može biti ista ili različita od PG, da se dobije jedinjenje formule (IV)
pri čemu su PG, n i Y kao što je definisano iznad. Reakcija se generalno izvodi na sobnoj temperaturi reagovanjem smeše regioizomera (IIa) i (IIb) sa acil halidom od ω-halogen-karboksilne kiseline, u rastvaraču kao što je hloroform ili metilen hlorid, u prisustvu organskih baza kao što su piridin i 4-dimetilaminopiridin;
d) reagovanje jedinjenja formule (IV), pri čemu Y je halogen, sa tetraalkilamonijum soli hijaluronske kiseline dobijenom u koraku a), pri čemu je stehiometrijski odnos između jedinjenja formule (IV) i navedene tetraalkilamonijum soli takav da se dobije željeni stepen supstitucije za konjugat stanozolol-hijaluronske kiseline formule (I), uz istovremeno uklanjanje PG grupe, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), pri čemu X je -O- kao tetraalkilamonijum so, imajući željeni stepen supstitucije; konjugacija i uklanjanje zaštitne grupe se izvode u jednom koraku, delujući na sobnoj temperaturi u rastvaraču izabranom od dimetilsulfoksida, dimetilformamida i N-metilpirolidinona; ili
d’) uklanjanje PG’ grupe iz jedinjenja formule (IV), pri čemu Y je NH-PG’ grupa dobijena u koraku c), da se dobije odgovarajući proizvod sa deprotektovanom primarnom amino grupom formule (IVa)
koji opciono može biti izolovan, praćen reagovanjem jedinjenja formule (IVa) sa karboksilnom grupom hijaluronske kiseline i agensom za kondenzaciju, korišćenjem stehiometrijskog odnosa između jedinjenja formule (IVa) (ili jedinjenja formule IV pri čemu Y je NH-PG' ako jedinjenje (IVa) nije izolovano) i hijaluronske kiseline, tako da se dobije željeni stepen supstitucije za konjugat stanozolol-hijaluronska kiselina; pod reakcijskim uslovima, PG grupa je uklanjena in situ da bi se dobilo jedinjenje formule (I), pri čemu X je -NH-kao kiselina, imajući željeni stepen supstitucije;
e) konvertovanje proizvoda dobijenog u koraku d) ili koraku d') u odgovarajuće jedinjenje formule (I) u obliku kiseline ili soli imajući željeni stepen supstitucije.
[0015] Upotreba bifunkcionalnog odstojnika za konjugaciju stanozolola acilacijom njegove hidroksilne grupe rešava problem niske reaktivnosti OH grupe u poziciji 17 β stanozolola, tercijarne grupe koja je naročito sterički otežana i nestabilna u kiselom medijumu, sa posledičnim mogućim reakcijama transpozicije koje dovode do strukturnih varijacija na C i D prstenovima steroida. Stanozolol takođe poseduje pirazolni azot koji je nukleofilniji nego hidroksil, koji mora biti pogodno zaštićen pre sledeće faze O-acilacije. Selekcija zaštitne grupe je zbog toga važan faktor za naknadnu konjugaciju sa hijaluronskom kiselinom i za dobijanje konačnog proizvoda.
[0016] Konjugati prema pronalasku poseduju modulabilnu rastvorljivost u vodi pogodnu za proizvodnju lekova, medicinskih naprava i skela. Zasićenjem samo dela mesta gde je hijaluronska kiselina konjugovana sa stanozololom, dobijaju se visoko rastvorljivi u vodi hidrogelovi, naznačeni sa različitim stepenima viskoelastičnosti, koji se zauzvrat mogu koristiti za pripremu medijuma za kulturu, medicinskih naprava i biodostupnih farmaceutskih pripravaka, postojanih na mestu primene ili upotrebe, i naznačenih sporim, konstantnim oslobađanjem malih doza stanozolola rastvorljivog u vodi u nekristalnom molekularnom stanju.
[0017] Drugi predmet pronalaska su kompozicije koji sadrže navedene konjugate kao aktivne sastojke.
[0018] Kompozicije prema pronaslasku su lišene abrazivnih svojstava, dobro se tolerišu na lokalnim i sistemskim nivoima, i garantuju dugotrajno delovanje i visok nivo kliničke efikasnosti.
[0019] Takođe je nađeno da zbog konjugacije, doze stanozolola mogu biti smanjene kao rezultat sinergijskih efekata između sastojaka konjugata prema pronalasku. Navedeni sinergijski efekat je veći od onog koji se primećuje kada se primenjuje smeša stanozolola i hijaluronske kiseline.
[0020] Štaviše, jednostavna fizička smeša stanozolola i natrijum hijaluronata u vodenom rastvoru (suspenziji) nije stabilna, jer se sastojci brzo odvajaju, što dovodi do stvaranja naslaga stanozolola koje je teško resuspendovati, izmeriti i primeniti.
[0021] Konjugati prema pronalasku mogu biti povoljno upotrebljeni za pripremu:
- skela i veštačkih tkiva koja se sastoje od organskih ili neorganskih, poroznih ili neporoznih matrica, koje su impregnirane, obložene ili pomešane sa konjugatima prema pronalasku na različitim stepenima viskoelastičnosti, čvrstoće i postojanosti, za stomatološku, ortopedsku, oftalmološku ili neurološku upotrebu ili za rekonstrukciju tkiva u plastičnoj hirurgiji;
-lekova dugog delovanja u vodenom rastvoru za intra-artikularno sporo oslobađanje stanozolola, naznačenih niskim klirensom zgloba, dugotrajnim lokalnim efektom, visokom podnošljivošću i odsustvom abrazivnog dejstva;
- medikamenata u vodenom rastvoru ili u obliku emulzija za oftalmološku upotrebu koji polako oslobađaju stanozolol u nekristalnom obliku, sa dugotrajnim efektom, bez abrazivnog ili iritativnog dejstva na tkiva;
- medijuma za kulturu pogodnog za redovnu, dugotrajnu hormonsku stimulaciju somatskih ćelija ili matičnih ćelija u oblasti veštačke proizvodnje ćelija, tkiva i organa;
- medijuma za kulturu sposobnog da usmeri i odredi, uz pomoć spore, redovne, konstantne hormonske stimulacije, diferencijaciju matičnih ćelija prema željenim ćelijskim linijama, intenzivirajući njihovu proliferaciju (npr. proizvodnju tkiva hrskavice iz matičnih ćelja).
[0022] Konjugati prema pronalasku, pogodno formulisani, koriste se sa više prednosti za lokalno lečenje osteohondralnih defekata i lezija, lokalno lečenje lezija tetiva i ligamenata, lokalno (intra-artikularno) lečenje degenerativnih procesa zglobnog tkiva (regenerativna viskosuplementacija), lokalno lečenje rana i čireva, i lokalno lečenje lezija oka (npr. lečenje lezija rožnjače i postoperativno lečenje transplantata rožnjače). Ostale oblasti upotrebe konjugata prema pronalasku uključuju stomatologiju, hiruršku ortopediju, dermatologiju i plastičnu hirurgiju za korekciju defekata mekog tkiva (fizičke i hemijske opekotine, traumatske lezije, angioedem ili Kvinkeov edem, kožni vaskulitis i tromboflebitis).
[0023] Za navedene prijave, konjugati će biti formulisani u obliku skela prožetih sa visoko-viskoznim hidrogelovima, hidrogelovima za injekcije, hidrogelovima za spoljnu upotrebu, krema, losiona i pena na bazi hidrogelova i medijuma za kulturu za kultivaciju veštačkih tkiva.
[0024] U lečenju zglobnih lezija, konjugati prema pronalasku, u obliku hidrogela, ispoljavaju aktivnost podmazivanja na zglobnim tkivima, zaštitni efekat od mehaničkih oštećenja uzrokovanih fizičkim vežbama na kostiima glave i postupno, konstantno, kontrolisano lokalno oslobađanje rastvorljivog, bioraspoloživog stanozolola, sa posledičnom anaboličkom stimulacijom tkiva, usporavanjem i smanjenjem sinovijalnog klirensa stanozolola, i eliminaciju ili značajno smanjenje neželjenih sistemskih efekata stanozolola.
[0025] Navedena eliminacija/smanjenje se takođe može dogoditi u slučaju varijacija u klirensu zglobova koje su sekundarne zbog inflamatornog stanja sinovijalne kapsule.
[0026] Sporo oslobađanje stanozolola iz hidrogela i njegova prevlađujuća metabolizacija u tkivima zgloba (sinovijalna kapsula, zglobna hrskavica i subhondralno koštano tkivo), minimizira njegove štetne efekte na lokalnim i sistemskim nivoima.
[0027] Intra-artikularna injekcija formulacija prema pronalasku dovodi do dugo-delujućih terapijskih koncentracija stanozolola u sinovijalnoj tečnosti i omogućava da se stanozolol redovno, tokom dužeg vremenskog perioda prenosi u citoplazmu ćelija koje čine zglob tkiva (naročito hondroblasta) uz pomoć "nanonosača" koji se sastoje od micela hijaluronske kiseline.
[0028] Micele nanonosača potiču od razgradnje veze hijaluronske kiseline na prisutne CD44 receptore na površini ćelije hondroblasta. Pokazalo se da se CD44 receptori internalizuju u ćelijskoj citoplazmi micele hijaluronske kiseline konjugovane sa bioaktivnim molekulama kao što su antiblastični lekovi (Qiu, L., et al., RSC Advances 6(46): 39896-39902). Konkretno, razlaganje stanozolol hijaluronata u sinovijalnoj tečnosti, uz pomoć hijaluronidaze, daje micele hijaluronske kiseline konjugovane sa stanozololom. Navedene micele nanonosača internalizuju stanozolol u hondroblastima. Hondroblasti i sinoviociti normalno ne proizvode hijaluronidazu, ali povećana ekspresija hijaluronidaze je dokumentovana u sinovijalnoj tečnosti pacijenata koji boluju od osteoartritisa i reumatoidnog artritisa (Yoshida M, et al., Arthritis Research & Therapy. 2004;6(6):R514-R520. doi:10.1186/ar1223.). Pod takvim uslovima stanozolol hijaluronat formiran od hijaluronske kiseline visoke molekularne težine razgrađuje se aktivnošću hijaluronidaze-2 u fragmente micelarnih dimenzija (micele nanonosača) koji se mogu vezati za CD44 receptor i internalizuju se u ciljnim ćelijama. Aktivnost citoplazmatskih esteraza tada određuje oslobađanje stanozolola u hondroblaste.
[0029] Prevlađujuće oslobađanje stanozolola u ćelijsku citoplazmu, izborno mesto delovanja, određeno je različitim koncentracijama esteraze u ekstracelularnom i intracelularnom okruženju.
[0030] Za razliku od situacije u plazmi, gde je relevantna aktivnost esteraze (kod miša: 89.5 nM/ml/sec; kod kunića: 14.9 nM/ml/sec; kod svinja: 7.0 nM/ml/sec) veruje se da oslobađa veći deo stanozolola konjugovanog sa hijaluronskom kiselinom, u odsustvu septičkog artritisa aktivnost esteraze u sinovijalnoj tečnosti je smanjena, tako da samo zanemarljiva količina stanozolola konjugovanog sa hijaluronskom kiselinom može biti oslobođena u sinovijalnu tečnost i ući u krvotok, čime se smanjuje rizik od sistemskih neželjenih efekata.
[0031] Pronalazak eliminiše glavne nedostatke konvencionalnih naprava jer: (i) koristi resorbirajući organski matriks koji se može resorbovati kao vektor leka sa hondroregenerativnom aktivnošću, i (ii) čini lek lokalno dostupnim u optimalnoj koncentraciji potrebnoj za podsticanje regeneracije tkiva, smanjujući sistemske neželjene efekte gotovo do nule.
[0032] Koncentracija konjugata prema pronalasku u formulacijama može varirati u širokim granicama, u zavisnosti od primene i potrebne doze stanozolola. Na primer, koncentracija bi se mogla kretati između 0.1 i 15% po težini ukupnog hidrogela. Dodavanje 1% konjugata iz primera u fiziološki rastvor povećava njegov viskozitet hiljadama puta, što ga čini pogodnim za intra-artikularnu primenu; ako je koncentracija povećana na 8-12%, rastvor postaje visoko viskoelastično polučvrsto ili čvrsto telo.
[0033] Pronalazak je detaljno ilustrovan u primerima ispod.
Primer 1 Sinteza N-Fmoc-stanozolola (Fmoc-Stano)
[0034]
[0035] Stanozolol (100 mg, 0.305 mmola) je suspendovan u smeši tetrahidrofurana (2 mL), vode (1 mL) i NaHCO3(30 mg). U navedenu smešu je dodat Fmoc hlorid (158 mg, 0.61 mmola) i reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Tetrahidrofuran je zatim eliminisan, i preostala suspenzija je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL). Organski sloj je ispran sa 5% vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 20 mL) i osušen, i nakon uklanjanja rastvarača, sirovi produkt je prečišćen kolonskom hromatografijom ili kristalizacijom (petroleum etar/EtOAc). N-Fmoc-zaštićeni stanozolol je dobijen kao smeša dva regioizomera (150 mg, 90%): (N-(fluorenilmetiloksikarbonil)-17a-metilpirazol [4',5':2,3]-5a-androstan-17b-ol i N(fluorenilmetiloksikarbonil)-17ametilpirazol[3',4':3,2]-5a-androstan-17b-ol.
<1>H-NMR rezonance izabrane za smešu dva regioizomera (300 MHz, CDCl3): izabrane<1>H-NMR rezonance (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H, 19-H jedan izomer), 0.78 (s, 3H, 19-H drugi izomer), 2.38 (dd, J = 12.3, 17.1 Hz, 1H, 4-H drugi izomer), 2.50 (d, J = 15.7Hz, 1H, 1-H jedan izomer), 2.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 1-H drugi isomer), 7.52 (s, 1H, 2’-H jedan izomer), 7.77 (s, 1H, 2’H drugi izomer).
(N-(Fluorenilmetiloksikarbonil)-17a-metilpirazol[4’,5’:2,3]-5a-androstan-17b-ol(2-Fmocizomer):
2-Fmoc izomer, izabranih<1>H-NMR rezonanci (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (s, 3H,19-H), 0.88 (s, 3H,18-H), 1.23 (s, 3H, 20-H), 2.12 (d, J = 15.5 Hz, 1 H,1-H), 2.38 (dd, J = 12.3, 17.1 Hz, 1H, 4-H), 2.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 1-H), 2.77 (dd, J = 5.1, 17.1 Hz, 1H, 4-H), 4.44 (t, J = xx Hz, 1H, Fmoc), 4.66 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.32 (t, J = xx Hz,2H, Fmoc), 7.43 (t, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.66 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.77(s, 1H, 2’H), 7.80 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc)
N-(Fluorenilmetiloksikarbonil)-17á-metilpirazol[3’,4’:3,2]-5á-androstan-17β-ol (1-Fmoc izomer):
[0036]
1-Fmoc izomer, izabranih<1>H-NMR rezonanci (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H, 19-H), 0.87 (s, 3H, 18-H), 1.24 (s, 3H, 20-H), 2.50 (d, J = 15.7Hz, 1H, 1-H). 2.65 (dd, J = 5.0, 17.8 Hz, 1H, 4-H), 4.42 (t, J = xx Hz, 1H, Fmoc), 4.75 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.33 (m, 2H, Fmoc), 7.41 (t, J = xx Hz, 2H, Fmoc), 7.52 (s, 1H, 2’-H), 7.69 (m, 2H, Fmoc), 7.78 (d, J = xx Hz, 2H, Fmoc).
Primer 2 Sinteza bromo-buternog derivata od N-Fmoc-stanozolola (Fmoc-Stano-Br)
4-bromobutiril hlorid (0.350 mg, 3.04 mmola) i katalitička količina DMAP-a su dodati u rastvor Fmoc-Stano (smeša regioizomera) (480 mg, 0.87 mmola) u CHCl3ili CH2Cl2(7 mL) i piridina (0.245 mL, 3.04 mmola), i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim isprana sa 5% vodenom HCl (5 mL) i 5% NaHCO3(3 x 10 mL) i osušena, i rastvarač je uklonjen u vakumu dabi se dobio estar Fmoc-Stano-Br kao smeša regioizomera (578 mg, 95%).
[0038] ESI-MS (CH3CN/MeOH): m/z 723.27 (45%) (M+Na)<+>, 1421 (100%) (2M+Na)<+>Izabrane<1>H-NMR rezonance (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (s, 3H, 19-H, izomer 1), 0.78 (s, 3H,19-H, izomer 2), 0.86 (s, 3H,18-H, izomer 1), 0.87 (s, 3H,18-H, izomer 2), 1.43 (s, 3H, 20-H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2CO), 2.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H, 1-H, izomer 1), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2Br), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Fmoc, izomer 2), 4.76 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 2H, Fmoc, izomer 1), 7.51 (s, 1H, 2’-H, izomer 1), 7.77 (s, 1H, 2’-H, izomer 2).
Primer 3 Sinteza tetrabutilamonijumove soli hijaluronske kiseline (HA-TBA)
[0039] Natrijum hijaluronan je konvertovan u tetrabutilamonijumovu so da bi se povećala njena rastvorljivost u organskim rastvaračima: amberlitna smola IR-120 u kiselom obliku (Sigma-Aldrich) prethodno je konvertovana u tetrabutilamonijum (TBA) oblik tretmanom na 40°C sa dvostrukim viškom od 40% w/w vodenog rastvora TBA hidroksida (u poređenju sa kapacitetom smola). Smola u TBA obliku je zatim isprana sa destilovanom vodom da se pH vrednost smanji ispod 8. Smola (1.1 mmola) je zatim prebačena u 1-2% (w/w) vodeni rastvor HA-Na (0.2 mmola, tj. mola ponavljajuće jedinice dimera) pod mešanjem tokom 40 h na sobnoj temperaturi. Smola je uklonjena filtracijom, i rastvor je osušen zamrzavanjem da se dobije HA-TBA kao bela čvrsta supstanca za skladištenje na hladnom mestu.
Primer 4 Sinteza konjugata hijaluronske kiseline - stanozolola (HA-Stano)
[0041] Derivat Fmoc-Stano-Br (22 mg) je dodat u rastvor od 100 mg HA-TBA u 2 mL DMF (ili NMP ili DMSO) da bi se dobio stepen derivatizacije HA-TBA od 20% mola<-1>(mol stanozolola po molu ponavljanja HA dimer jedinice). Reakciona smeša je držana uz magnetsko mešanje tokom 48h na 40°C. Proizvod HIALUSTAN je bio dobijen kao bela čvrsta supstanca dodavanjem acetona, praćen Na/TBA izmenom na tzv." Dowex smoli" (oblik Na<+>). HA-Stano konjugat je naznačen sa<1>H-NMR spektrom (400 MHz) u DMSO-d6/D2O i IR.
Claims (8)
- Patentni zahtevi 1. Konjugat između stanozolola i hijaluronske kiseline ili soli hijaluronske kiseline, pri čemu je stanozolol konjugovan sa karboksilnom grupom hijaluronske kiseline ili solju hijaluronske kiseline preko odstojnika koji formira estarsku vezu sa hidroksilnom grupom stanozolola i vezom estra ili amida sa karboksilnom grupom hijaluronske kiseline ili solju hijaluronske kiseline.
- 2. Konjugat prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se stepen konjugacije hijaluronske kiseline kreće između 1 i 90% mol/mol u odnosu na broj ponavljajućih dimernih jedinica hijaluronske kiseline ili njene soli.
- 3. Konjugat prema patentnim zahtevima 1-2, formule (I)pri čemu: n = 1-12; X je dvovalentna grupa izabrana od -O- i -NH-; M<+>je proton ili katjon alkalnog metala; grupa∗ je ponavljajuća jedinica hijaluronske kiseline ili njene soli alkalnog metala, pri čemu simbol označava atom ugljenika navedene ponavljajuće jedinice vezane za X grupu.
- 4. Konjugat prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je X grupa -O-.
- 5. Farmaceutske i veterinarske kompozicije koje sadrže konjugate prema patentnim zahtevima 1-3 u smeši sa najmanje jednim nosačem ili ekscipijensom.
- 6. Kompozicje prema patentnom zahtevu 5 u obliku hidrogelova, hidrogelova za injekcije, hidrogelova za spoljnu upotrebu, kremova, losiona, pena, vodenih rastvora za intra-artikularnu primenu, emulzija za oftalmičku upotrebu ili kapi za oči.
- 7. Skele, veštačka tkiva i medijum za kulturu koji sadrže konjugate prema patentnim zahtevima 1-3.
- 8. Konjugati prema patentnim zahtevima 1-3 za upotrebu u topikalnom lečenju osteohondralnih defekata i lezija, tetiva i lezija ligamenata, degenerativnih procesa zglobnih tkiva, rana, čireva, očnih lezija, fizičkih i hemijskih opekotina, traumatskih lezija, angioedema ili Kvinkeovog edema, kožnog vaskulitisa i tromboflebitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102018000003841A IT201800003841A1 (it) | 2018-03-21 | 2018-03-21 | Coniugati di stanozololo e acido ialuronico |
| PCT/IB2019/052034 WO2019180548A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-03-13 | Conjugates of stanozolol and hyaluronic acid |
| EP19721024.8A EP3768729B1 (en) | 2018-03-21 | 2019-03-13 | Conjugates of stanozolol and hyaluronic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS63033B1 true RS63033B1 (sr) | 2022-04-29 |
Family
ID=62597894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20220225A RS63033B1 (sr) | 2018-03-21 | 2019-03-13 | Konjugati stanozolola i hijaluronske kiseline |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11013813B2 (sr) |
| EP (1) | EP3768729B1 (sr) |
| JP (1) | JP7301392B2 (sr) |
| KR (1) | KR102709660B1 (sr) |
| CN (1) | CN111868097B (sr) |
| AU (1) | AU2019240175B2 (sr) |
| CY (1) | CY1124939T1 (sr) |
| DK (1) | DK3768729T3 (sr) |
| ES (1) | ES2908887T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20220166T1 (sr) |
| HU (1) | HUE058230T2 (sr) |
| IL (1) | IL277319B2 (sr) |
| IT (1) | IT201800003841A1 (sr) |
| LT (1) | LT3768729T (sr) |
| MX (1) | MX2020009680A (sr) |
| PL (1) | PL3768729T3 (sr) |
| PT (1) | PT3768729T (sr) |
| RS (1) | RS63033B1 (sr) |
| SI (1) | SI3768729T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202200164T1 (sr) |
| WO (1) | WO2019180548A1 (sr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12257711B2 (en) | 2015-08-18 | 2025-03-25 | Mbl Limited | Robotic kitchen systems and methods in an instrumented environment with electronic cooking libraries |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107289A (en) * | 1992-04-21 | 2000-08-22 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Ocular therapy in keratoconjunctivitis sicca using topically applied androgens or TGF-β |
| TWI359665B (en) * | 2004-03-05 | 2012-03-11 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Hyaluronic acid/methotrexate compound |
| ITMI20061609A1 (it) * | 2006-08-10 | 2008-02-11 | Acme Drugs Srl | Formulazioni intrasinoviali di stanozololo |
| US20090202645A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Acme Drugs S.R.L. | Intrasynovial formulations of stanozolol |
| KR102130864B1 (ko) * | 2012-09-05 | 2020-07-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 아미노산 및 스테릴기가 도입된 히알루론산 유도체 |
-
2018
- 2018-03-21 IT IT102018000003841A patent/IT201800003841A1/it unknown
-
2019
- 2019-03-13 PL PL19721024T patent/PL3768729T3/pl unknown
- 2019-03-13 ES ES19721024T patent/ES2908887T3/es active Active
- 2019-03-13 RS RS20220225A patent/RS63033B1/sr unknown
- 2019-03-13 CN CN201980020203.8A patent/CN111868097B/zh active Active
- 2019-03-13 AU AU2019240175A patent/AU2019240175B2/en active Active
- 2019-03-13 WO PCT/IB2019/052034 patent/WO2019180548A1/en not_active Ceased
- 2019-03-13 EP EP19721024.8A patent/EP3768729B1/en active Active
- 2019-03-13 HU HUE19721024A patent/HUE058230T2/hu unknown
- 2019-03-13 DK DK19721024.8T patent/DK3768729T3/da active
- 2019-03-13 SM SM20220164T patent/SMT202200164T1/it unknown
- 2019-03-13 LT LTEPPCT/IB2019/052034T patent/LT3768729T/lt unknown
- 2019-03-13 HR HRP20220166TT patent/HRP20220166T1/hr unknown
- 2019-03-13 US US16/981,810 patent/US11013813B2/en active Active
- 2019-03-13 MX MX2020009680A patent/MX2020009680A/es unknown
- 2019-03-13 SI SI201930172T patent/SI3768729T1/sl unknown
- 2019-03-13 JP JP2020550101A patent/JP7301392B2/ja active Active
- 2019-03-13 IL IL277319A patent/IL277319B2/en unknown
- 2019-03-13 KR KR1020207030033A patent/KR102709660B1/ko active Active
- 2019-03-13 PT PT197210248T patent/PT3768729T/pt unknown
-
2022
- 2022-02-03 CY CY20221100093T patent/CY1124939T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SMT202200164T1 (it) | 2022-05-12 |
| DK3768729T3 (da) | 2022-02-07 |
| AU2019240175B2 (en) | 2024-05-02 |
| JP2021518378A (ja) | 2021-08-02 |
| CN111868097B (zh) | 2023-06-06 |
| CA3094277A1 (en) | 2019-09-26 |
| ES2908887T3 (es) | 2022-05-04 |
| KR20200135824A (ko) | 2020-12-03 |
| HRP20220166T1 (hr) | 2022-04-29 |
| WO2019180548A1 (en) | 2019-09-26 |
| CN111868097A (zh) | 2020-10-30 |
| MX2020009680A (es) | 2020-10-12 |
| JP7301392B2 (ja) | 2023-07-03 |
| CY1124939T1 (el) | 2023-01-05 |
| HUE058230T2 (hu) | 2022-07-28 |
| PL3768729T3 (pl) | 2022-05-02 |
| US11013813B2 (en) | 2021-05-25 |
| AU2019240175A1 (en) | 2020-11-12 |
| KR102709660B1 (ko) | 2024-09-26 |
| IL277319B2 (en) | 2024-02-01 |
| IT201800003841A1 (it) | 2019-09-21 |
| EP3768729A1 (en) | 2021-01-27 |
| PT3768729T (pt) | 2022-03-11 |
| LT3768729T (lt) | 2022-05-25 |
| EP3768729B1 (en) | 2022-01-26 |
| SI3768729T1 (sl) | 2022-04-29 |
| IL277319A (en) | 2020-10-29 |
| IL277319B1 (en) | 2023-10-01 |
| US20210038735A1 (en) | 2021-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94766C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten hyaluronihapon täydellisten ja osittaisten esterien sekä näiden suolojen valmistamiseksi | |
| KR101142583B1 (ko) | 히알루론산 유도체 및 그것을 포함하는 약제 | |
| DE68903852T2 (de) | Hochmolekulare prodrogenderivate von entzuendungshemmenden arzneimitteln. | |
| US11642357B2 (en) | Hyaluronan conjugates with pharmaceutically active substances, methods and compositions | |
| EP1385492B1 (de) | Verwendung von hyaluronsäure-derivaten zur hemmung von entzündlichen arthritiden | |
| TW202033222A (zh) | 作為新穎藥物遞送平台之基於大分子前藥之熱敏性可注射凝膠 | |
| CN100551932C (zh) | 透明质酸与大黄酸的酯,它们的制备方法及含有它们的组合物 | |
| JP2025129198A (ja) | グルコン酸亜鉛およびヒアルロン酸エステルをベースとするヒドロゲル | |
| EP3768729B1 (en) | Conjugates of stanozolol and hyaluronic acid | |
| ES2906599T3 (es) | Acido hialurónico funcionalizado o un derivado del mismo en el tratamiento de estados inflamatorios | |
| US8367636B2 (en) | Composition based on salts of hyaluronic acid for treating epithelial lesions | |
| CA3094277C (en) | Conjugates of stanozolol and hyaluronic acid | |
| US10744209B2 (en) | Biodegradable polymeric nanoparticle conjugates and use thereof | |
| HK40038937A (en) | Conjugates of stanozolol and hyaluronic acid | |
| HK40038937B (en) | Conjugates of stanozolol and hyaluronic acid | |
| ES2935415T3 (es) | Conjugados de ácido hialurónico y aminobisfosfonatos y uso terapéutico de los mismos | |
| FR2949115A1 (fr) | OLIGOSACCHARIDES N-SULFATES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |