RS63068B1 - Amidna jedinjena i njihova upotreba - Google Patents

Amidna jedinjena i njihova upotreba

Info

Publication number
RS63068B1
RS63068B1 RS20220300A RSP20220300A RS63068B1 RS 63068 B1 RS63068 B1 RS 63068B1 RS 20220300 A RS20220300 A RS 20220300A RS P20220300 A RSP20220300 A RS P20220300A RS 63068 B1 RS63068 B1 RS 63068B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
benzamido
amino
oxadiazol
methyl
Prior art date
Application number
RS20220300A
Other languages
English (en)
Inventor
Cheng-Ho Chung
Shi-Liang Tseng
Yung-Ning Yang
Yen-Fu Chen
Original Assignee
Alphala Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alphala Co Ltd filed Critical Alphala Co Ltd
Publication of RS63068B1 publication Critical patent/RS63068B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/92—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with at least one carbon atom of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/90—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva sa datumom podnošenja U.S. privremene prijave sa serijskim brojem 62/449,620, podnete 24. januara, 2017, koja je ovde obuhvaćena kao referenca.
OBLAST TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja koja deluju kao antagonisti ili inverzni agonisti receptora glukagona, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, i upotrebe jedinjenja ili kompozicija.
STANJE TEHNIKE
[0003] Dijabetes je glavni problem javnog zdravlja koji utiče na milione ljudi u svetu. Dva glavna hormona, insulin i glukagon, koji regulišu homeostazu šećera u krvi, igraju važne uloge u dijabetesu. Glukagon luče alfa ćelije pankreasa i mogu stimulisati glikogenolizu i glukoneogenezu. Pored toga, signalizacija glukagona može takođe uticati na lipidni metabolizam, unos hrane, kardiovaskularni sistem i masu adipoznog tkiva. Antagonizam signalizacije glukagona je dugo proučavan kao potencijalna terapija za dijabetes. Mnogo njih je obavljeno preko ometanja vezivanja receptor-ligand. Receptor glukagona je klasa B receptora vezanih za G proteine i uglavnom se eksprimuje u jetri i manje u drugim tkivima. Antagonizam glukagonskog receptora malim molekulima smanjuje nishodne sekundarne mesindžere uključujući cAMP i jon kalcijuma koji vode do glukoneogenske genske ekspresije i naknadnog povećanja šećera u krvi. Receptor glukagona -/-miša pokazuje otpornost na ishranom izazvanu gojaznost i streptozotocinom izazvan dijabetes. Trenutno nekoliko malih molekula antagonista receptora glukagona je ušlo u klinička ispitivanja i pokazalo je značajno smanjenje nivoa šećera u krvi naspram placeba. Antagonizam receptora glukagona može takođe imati koristi na kardiovaskularne bolesti preko zaštite kardiomiocita. Na modelu inaktiviranog receptora glukagona kod miša, životinje su pokazače viši odnos preživljavanja i niži zastoj srca posle infarkta miokarda.
[0004] Postoji potreba za razvojem novih modulatora receptora glukagona za terapeutsku upotrebu koji imaju ređa ili manje štetna neželjena dejstva.
[0005] Prikazani pronalazak se odnosi na izvesna amidna jedinjenja kao modulatore receptora glukagona za upotrebu u lečenju poremećaja u vezi sa glukagonom. Neočekivano, ova jedinjenja, koja deluju kao antagonisti ili inverzni agonisti receptora glukagona, izazivaju veću efikasnost pri modulaciji receptora glukagona za smanjivanje glikemijskog nivoa, u poređenju sa poznatim terapeutskim sredstvima.
[0006] Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja donje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli:
[0007] U ovoj formuli, R1je
ili R2je -CH2CH2CO2R5ili -CH2CH2SO3H; L je -X-CH(R6)- ili -CH(R6)-X-, X je NH ili O; i Z je C ili N, gde je R3C1-6alkil, aril, ili heteroaril, C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim do tri halo ostatka i svaki od aril i heteroaril koji je opciono supstituisan sa jednim do tri ostataka izabranih iz grupe koju čine C1-6alkil, C3-10cikloalkil, aril, halogenom supstituisani C1-6alkil, C1-6alkoksi, i halo; R4predstavlja jedan do tri ostatka izabranih između H, halo, hidroksil, cijano, amino, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenom supstituisani C1-6alkil, i C3-10cikloalkil; R5je H, C1-6alkil, , C3-10cikloalkil ili halogenom supstituisani C1-6alkil; i R6 je C1-6alkil, C3-10cikloalkil, ili C1-10heterocikloalkil, C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim do tri ostataka izabranih između halo, hidroksil, C1-6alkoksi, i aril, i svaki od C3-10cikloalkil i C1-10heterocikloalkil je opciono supstituisan sa jednim do dva ostataka izabranih iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkoksi, i halo.
[0008] Izraz "alkil" ovde se odnosi na pravu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu, koja sadrži 1-20 (npr., 1-10 i 1-6) ugljenikovih atoma. Primeri uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, i t-butil.
[0009] Izraz "cikloalkil" odnosi se na zasičeni i parcijalno nezasićene monociklične, biciklične, triciklične ili tetraciklične ugljovodonične grupe koje imaju 3-12 (npr., 3-10 i 3-8) ugljenikovih atoma. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, i ciklooktil.
[0010] Izraz "heterocikloalkil" odnosi se na nearomatični 5-8 člani monociklični, 8-12 člani biciklični, ili 11-14 člani triciklični sistem prstenova koji ima jedan ili više heteroatoma (npr., O, N, P, i S). Primeri uključuju piperazinil, imidazolidinil, azepanil, pirolidinil, dihidrotiadiazolil, dioksanil, morfolinil, tetrahidropuranil, i tetrahidrofuranil.
[0011] Izraz "alkoksi" odnosi se na -O-alkil grupu. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, i izopropoksi.
[0012] Izraz "halo" odnosi se na fluoro, hloro, bromo, ili jodo radikal. Izraz "amino" odnosi se na radikal koji je izveden iz amina, koji je nesupstituisan ili mono-/di-supstituisan sa alkil, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril.
[0013] Izraz "aril" odnosi se na monociklični od 6-ugljenika, biciklični od 10-ugljenika, trciklični sa 14-ugljenika aromatični sistem prstenova. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil i antracenil.
[0014] Izraz "heteroaril" odnosi se na aromatične 5-8 člane monociklični, 8-12 člani biciklični, ili 11-14 ćlani triciklični sistem prstenova koji ima jedan ili više heteroatoma (npr., O, N, P, i S). Primeri uključuju triazolil, oksazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirazolil, piridil, furil, imidazolil, benzimidazolil, pirimidinil, tienil, hinolinil, indolil, tiazolil, i benzotiazolil.
[0015] Alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril, i heteroaril ovde pomenuti uključuju obe supstituisane i nesupstituisane ostatke. Mogući supstituenti na cikloalkilu, heterocikloalkilu, alkoksi, arilu, i heteroarilu uključuju, ali nisu ograničeni na, C1-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, C3-C20cikloalkil, C3-C20cikloalkenil, C1-C20heterocikloalkil, C1-C20heterocikloalkenil, C10-C10alkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, amino, C1-C10alkilamino, C1-C20dialkilamino, arilamino, diarilamino, C1-C10alkilsulfonamino, arilsulfonamino, C1-C10alkilimino, arilimino, C1-C10alkilsulfonimino, arilsulfonimino, hidroksil, halo, tio, C1-C10alkiltio, ariltio, C1-C10alkilsulfonil, arilsulfonil, acilamino, aminoacil, aminotioacil, amido, amidino, gvanidin, ureido, tioureido, cijano, nitro, nitrozo, azido, acil, tioacil, aciloksi, karboksil, i karboksilni estar. Sa druge strane, mogući supstituenti na alkilu uključuju sve gore navedene supstituente osim C1-C10alkil. Cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril mogu takođe biti spojedni jedni sa drugim.
[0016] Pored jedinjenja gore opisane formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, kada je primenjivo su obuhvaćeni ovim pronalaskom. So može biti obrazovana između anjona i pozitivno naelektrisane grupe (npr., amino) na jedinjenju. Primeri pogodnih anjona uključuju hlorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, citrat, metansulfonat, trifluoroacetat, acetat, malat, tozilat, tartrat, fumurat, glutamat, glukuronat, laktat, glutarat, i maleat. So može takođe biti obrazovana između katjona i negativno naelektrisane grupe. Primeri pogodnog katjona uključuju natrijumov jon, kalijumov jon, magnezijumov jon, kalcijumov jon, i amonijum katjon kao tetrametilamonijum jon. So dalje uključuje one koji sadže kvaterarne azotove atome. Solvat se odnosi na kompleks obrazovan između aktivnog jedinjenja i farmaceutski prihavatljivog rastvarača. Primeri farmaceutski prihvatljivog rastvarača uključuju vodu, etanol, izopropanol, etilacetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin.
[0017] Još jedan aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju poremećaja u vezi sa glukagonom, kao što je metabolički poremećaj u vezi sa glukagonom (npr., dijabetes tipa I, dijabetes tipa II).
[0018] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno od gore opisanih jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0019] Ovaj pronalazak takođe pokriva upotrebu takve kompozicije za proizvodnju leka za lečenje poremećaja (na primer, metaboličkog poremećaja) u vezi sa glukagonom.
[0020] Kompozicija za oralno davanje može biti bilo koji oralno prihvatljivi dozni oblik koji obuhvata kapsule, tablete, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore. U slučaju tableta, uobičajeno korišćeni nosači uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikansi, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralno davanje u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada se vodene suspenzije ili emulzije daju oralno, aktivni sastojak može biti suspendovan ili rastvoren u uljanoj fazi kombinovanoj sa emulgujućim ili suspendujućim sredstvom. Ukoliko je pogodno, izvesni zaslaživači, ukusi ili boje mogu biti dodati . Oralni čvrstu dozni oblici mogu biti dobijeni tehnikom sušenja raspršivanjem; strategijom ekstruzije iz vrelog rastopa , mikronizacijom, i tehnologijama nano mlevenja.
[0021] Nazalni aerosol ili inhalaciona kompozicija mogu biti dobijeni pomoću tehnika dobro poznatih u stanju tehnike farmaceutskog formulisanja. Na primer, takva kompozicija može biti dobijena kao rastvor u rastvoru soli, korišćenjem benzil akohola ili drugi pogodnih sredstava za održavanje, apsorpcionih pospešivača, fluorougljenika i/ili drugih sredstava za rastvaranje ili dispergovanje poznatih u stanju tehnike. Kompozicija koja ima aktivno jedinjenje može takođe biti davana u obliku supozitorija za rektalno davanje .
[0022] Nosač u farmaceutskoj kompoziciji mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa aktivnim sastojkom kompozicije (i poželjno, u stanju da stabilizuje aktivno sredstvo) i nije štetan za subjekta koji se leči. Jedno ili više sredstava za rastvaranje mogu biti korišćeno kao farmaceutski ekscipijenti za davnje aktivnog jedinjenja. Primeri drugih nosača uključuju koloidni silicijum oksid, magnezijum stearat, celulozu, natrijum lauril sulfat, i D&C Yellow #10.
[0023] Još uvek u okviru obima prikazanog pronalaska je jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja poremećaja (na primer, metaboličkog poremećaja) u vezi sa glukagonom.
[0024] Postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0025] Gore opisana jedinjenja ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više njih može biti davana subjektu oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, lokalno, rektalno, nazalno, bukalno ili pomoću impalntiranog rezervoara. Izraz "parenteralan" kako je ovde korišćeno obuhvata subkutanozni, intrakutanozni, intravenski, intramuskularni, intratrikularni, intraarterijski, intrasinovijalni, intrasternal, intratekalni, intralezionalni, i intrakranijal injekcijom ili infuzionim tehnikama.
[0026] Izraz "lečenje" odnosi se na primenu ili davanje jedinjenja subjektu sa svrhom lečenja, ublažavanja, olakšanja, menjanja, izlečenja, poboljšanja, ili uticaja na bolest, simptome, ili predispoziciju. "Efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja koja je potrebna da pokaže željeni efekat na subjekta . Efikasne količine variraju, kao što će stručnjaci iz ove oblasti znati, u zavisnosti od puta davanja, korišćenih ekscipijenata i mogućnosti zajedničkog davanja sa drugim terapeutskim tretmanima kao što je upotreba drugih aktivnih supstanci.
[0027] Detalji jednog ili više izvođenja pronalaska su prikazani dole u opisu. Druge karakteristike, predmeti i prednosti pronalaska će biti očigledni iz opisa i iz patentnih zahteva .
DETALJNI OPIS
[0028] Prikazana su dole do detalja jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
u kojima svaka od promenjivih R1, R2, L, i Z je kako je opisanu u odeljku KRATAK PRIKAZ .
[0029] U jednom izvođenju, svako jedinjenja formule (I) ima R1koji je
Tipično, R2je -CH2CH2CO2R5; L je -X-CH(R6)-ili -CH(R6)-X-, X je NH; i Z je C. Na primer, R1je
; Lis-CH(R6)-X-, X je NH ili O; i Z je C. L može takođe biti -X-CH(R6)-, X je NH ili O. Primetiti da u ovom izvođenju , R3može biti C1-6alkil, opciono supstituisan fenilom ili piridinilom; i R6tipično je C1-6alkil.
[0030] Primer jedinjenja formule (I) ima R1koji je
ili
; R2je -CH2CH2CO2R5; L je -X-CH(R6)-ili -CH(R6)-X-; i Z je C, u kojoj je R3C1-6alkil, opciono supstituisan fenil ili piridinil, R5je H ili C1-6alkil, R6je C1-6alkil, i X je NH.
[0031] U još jednom izvođenju, svako jedinjenje formule (I) ima R1koji je
ili
R4je tipično H. Ponovo, R2može biti-CH2CH2CO2R5; L može biti -X-CH(R6)-ili -CH(R6)-X-, X je NH i R6je C1-6alkil; i Z može biti C ili N. U ovom izvođenju, primer jedinjenja formule (I) ima R1koji je
R2je -CH2CH2CO2R5; L je -X-CH(R6)-ili -CH(R6)-X-; i Z je C, u kome R4je H, R5je H ili C1-6alkil, R6je C1-6alkil, i X je NH. U ovom izvođenju, drugi primer jedinjenja (I) ima R1koji je
; R2je -CH2CH2CO2R5; L je -X-CH(R6)-ili -CH(R6)-X-; i Z je N, u kome R4je H, R5je H ili C1-6alkil, R6je C1-6alkil, i X je NH.
[0032] U prethodno pomenutim izvođenjima, R3može biti C1-6alkil, aril, ili 6-člani heteroaril, C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim do tri halo ostatka i svaki aril i 6-člani heteroaril koji je opciono supstituisan sa jednim do tri ostataka izabranih iz grupe koja se sastoji od metil, trifluorometil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, F i Cl.
[0033] U gore pomenutim izvođenjima, R6može biti C1-6alkil ili C3-10cikloalkil, C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim do tri ostataka izabranih iz grupe koju čine fluoro, hidroksil, metoksi, i fenil.
[0034] Pozivanjem na promenjivu L u formuli (I), ugljenik vezan za oba X i R6može imati stereoizomernu konfiguraciju R ili S, i takva jedinjenja mogu imati enentiomerni višak od 90% ili viši (npr., ≥ 95% i ≥ 99%).
[0035] Takođe u okviru ovog opisa je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju poremećaja u vezi sa glukagonom, kao što je metabolički poremećaj koji je u vezi sa glukagonom (npr., dijabetes tipa I, i dijabetes tipa II), kompozicija koja sadrži jedno od jedinjenja gore datih formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0036] Dalje ovim pronalaskom je obuhvaćeno jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja u vezi sa glukagonom, postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebo efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0037] U prikazanom pronalasku, gore pomenuti subjekt može biti sisar, na primer čovek.
[0038] U prikazanom pronalasku, bolesti, stanje ili poremećaji u vezi sa glukagonom mogu biti, na primer, hiperglikemija, dijabetes tipa II, metabolički sindrom, poremećena toleranca glukoze, glukozurija, dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, hiperinsulinemija, sindrom rezistencije na insulin, katarakte, gojaznost, dislidemija, hipertenzija i infarkt miokarda. Međutim, prikazani pronalazak nije ograničen na pomenuto, i jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli prema prikazanom pronalasku mogu biti primenjeni na druge bolesti, stanja ili poremećaje u vezi sa putem signalizacije glukagona. U jednom aspektu prikazanog pronalaska, bolesti, stanja ili poremećaja u vezi sa glukagonom je hiperglikemija, dijabetes tipa II, poremećena toleranca glukoze, sindrom rezistentnosti na insulin i gojaznost. U još jednom aspetku prikazanog pronalaska, bolest, stanje ili poremećaj u vezi sa glukagonom je dijabetes tipa II.
[0039] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, jedinjenje može biti bilo koje izabrano iz grupe koju čine jedinjenja 1-1 do 1-62, jedinjenja 2-1 do 2-48, jedinjenja 3-1 do 3-15, jedinjenja 4-1 do 4-30, jedinjenja 5-1 do 5-8, jedinjenja 6-1 so 6-2, i jedinjenja 7-1 do 7-4 izlistana u sledećim tabelama 1 do 7. U jednom aspektu prikazanog pronalaska, jedinjenje prema prikazanom pronalsku može biti bilo koje izabrano iz grupe koju čine jedinjenja 1-2, jedinjenje 1-38, jedinjenje 1-39, jedinjenje 1-41, jedinjenje 1-43, jedinjenje 1-45, jedinjenje 1-47, jedinjenje 1-49, jedinjenje 2-18, jedinjenje 2-19, jedinjenje 2-27, jedinjenje 2-28, i jedinjenja 4-27 do 4-30.
[0040] Postupci za sintezu jedinjenja formule (I) su dobro poznata u stanju tehnike. Videti, na primer, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd Ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed., John Wiley and Sons 2007); L.
Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); L. Pvod.uette, ed., Enciklopedia of Reagents for Organic Synthesis (2nd ed., John Wiley and Sons 2009); P. Roszkowski, J.K. Maurin, Z. Czarnocki "Enantioselective synthesis of (R)-(-)-praziquantel (PZQ)" Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 1415-1419; and L. Hu, S. Magesh, L. Chen, T. Lewis, B. Munoz, L. Wang "Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators," WO2013/067036.
[0041] Tako dobijena jedinjenja formula (I) mogu biti inicijalno odabirana korišćenjem in vitro testova, npr., testa inhibicije cAMP glukagona i testa vezivanja 1<125>-glukagona oba opisana dole u PRIMERU 6, na njihovu jačinu vezivanja za glukagonski receptor i inhibiranju nishodnog cAMP. Ona mogu biti zatim procenjena pomoću in vivo testova poznatih u ovoj oblasti. Izabrana jedinjenja mogu biti dalje testirana da se potvrdi njihova efikasnost na modelima efikasnosti u vezi sa bolestima i neželjenim dejstvima. Na osnovu rezultata, mogu biti određeni odgovarajući dozni opseg i način davanja.
[0042] Bez daljeg elaboriranja, veruje se da osoba iz stuke može, na osnovu gornjeg opisa, koristiti prikazani pronalazak u njegovom punom obimu. Sledeći specifični primeri, tj, PRIMERI 1-7, su prema tome konstruisani kao samo ilustrativni, i nisu ograničavajuči za preostali opis na bilo koji način.
[0043] Među specifičnim primerima, dati su PRIMERI 1-5 i postupci za dobijanje izvesnih intermedijera i 172 jedinjenja kao primera formule (I), kao i analitički podaci za tako dobijena jedinjenja; i dati su PRIMERI 6 i 7 za protokle za testiranje ovih jedinjenja.
[0044] Dole su opisani postupci korišćeni za sintezu gore opisanih 172 jedinjenja datih kao primera.
[0045] Osim ako nije drugačije navedeno, svi korišćeni polazni materijali su komercijalno dostupni i korišćeni su kako su isporučeni. Reakcije koje zahtevaju anhidrovane uslove su izvedene u staklenom posuđu osušenom plamenom i ohlađenom u atmosferi argona ili azota. Osim ako nije drugačije navedeno, reakcije su izvedene pod argonom i azotom i praćene analitičkom tankoslojnom hromatografijom izvedenom na staklenim pločama (5cm_10cm) prethodno obloženim silikagelom 60 F254 kako su isporučene od Merck. Vizuelizacija dobijenih hromatograma je urađena posmatranjem pod ultraljubičastom lampom (λ=254 nm), praćeno umakanjem u rastvor n nBuOH ninhidrina (0.3% mas/v) koji sadrži sirćetnu kiselinu (3% v/v) ili etanolni rastvor fosfomolibdenske kiseline (2.5% mas/v) i ugljenisane toplotnim pištoljem. Rastvarači za reakciju su osušeni u atmosferi argona ili azota pre upotreba kao što sledi: THF, Toluen, i DCM su osušeni na koloni osušenih molekulskih sita 5A (LC technology solution Inc). i DMF iz kalcijum hidrida ili komercijalno dostupnim anhidrovanim sredstvom. Fleš hromatografija je korišćena rutinski za prečišćavenje i odvajanje smeša proizvoda pomoću RediSep Rf fleš kolone od silikagela za jednokratnu upotrebu, Gold<®>20-40 / 40-60 mikrona silikagela i Reusable RediSep Rf Gold<®>C18 kolona sa reverznom fazom, 20-40 mikrona dobijenih od RediSep. Sistemi eluenata su dati u koncentracijama zapremina/zapremini.13C i 1H NMR spektri su snimani na Bruker AVIII(400 MHz). Hloroform-d ili dimetil sulfoksid-d6 i CD3OD su korišćeni kao rastvarač i TMS (δ 0.00 ppm) kao unutrašnji standard. Vrednosti hemijskih pomaka su zabeležene u ppm u odnosu na TMS u delta (δ) jedinicama. Multipliciteti su zabeleženi kao s (singlet), br s (široki singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvadirplet), dd (dublet dubleta), dt (dublet tripleta), m (multiplet). Konstante kuplovanja (J) su izražene u Hz. Maseni spektar u elektrospreju (ESMS) su zabeleženi pomoću Thermo LTQ XL masenog spektrometra. Spektralni podaci su zabeleženi kao m/z vrednosti.
PRIMER 1: Sinteza jedinjenja prikazanih u sledećoj tabeli 1
[0046] Sledeća šema je korišćena za sintezu jedinjenja 1-1 do 1-62.
Šema I
Korak I: Grinjarova reakcija
[0047]
[0048] Rastvor metil 4-formilbenzoata (9.84 g, 60.0 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) je ohlađen na -78 °C. U ovaj rastvor je dodat 2M / butilmagnezijum hlorid (30 mL) u kapima u toku 20 minuta. Reakcija je mešana na -78 °C u toku 2 h. Reakcija je zaustavljana dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu je dalo metil 4-(1-hidroksipentil)benzoat I-1. Bezbojno ulje, prinos (4.80 g, 36%).
Korak II: Obrazovanje hidrazina
[0049]
[0050] U rastvor metil 4-(1-hidroksipentil)benzoata (4.80 g, 21.59 mmol) u apsolutnom EtOH (30 mL) dodat je hidrazin monohidrat (2.50 g, 50 mmol) na sobnoj temepraturi. Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u toku noći, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u 60 mL H2O, proceđen, ispran sa H2O (2350 mL) i EtOH (2340 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje 1-2 kao beličasta čvrsta supstanca (3.83 g, 80%).
Korak III: amidacija
[0051]
[0052] U rastvor I-2, benzojeve kiseline (0.67g, 5.5mmol), EDCI(1.44g, 7.5mmol) i HOBt (1.15g, 7.5mmole) u 20ml DMF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Dodata je voda u ostatak i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Dalje je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio beli čvrsti proizvod 1-3 (1.04 g, 64 %).
Korak IV: Obrazovanje prstena
[0053]
[0054] Jedinjenja 1-3 (1.04 g, 3.2 mmol), TsCl (0.91 g, 4.8 mmol), i TEA (1.5 mL, 9.6 mmol) su pomešani u ACN (20 mL) mešani na sobnoj temepraturi u toku 1 h.U ovaj reakcioni rastvor, koncentrovan da se ukloni metanol i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Proceđen je, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog uljanog ostataka hromatografijom na koloni (EA: Heks= 30: 100) dobijen je beli čvrsti proizvod I-4 (0.80 g, 81%).
Korak V: oksidacija
[0055]
[0056] Sirovi proizvod je rastvoren u DCM (20 mL) i dodat je piridinijum hlorohromat (0.30 g, 1.4 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Rastvor je proceđen na celitu i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (EA : Heaksan= 10:100). Proizvod kao bela čvrsta supstanca jedinjenje I-5 (0.30g, 100%).
1
Korak VI: reduktivna aminacija
[0057]
[0058] U rastvor I-5 (0.17 g, 0.58 mmol) u metanolu (5 mL) je dodat etil 4-aminobenzoat (0.09 g, 0.53 mmol), i dekaboran (0.04 g, 0.32 mmol) i mešan je u toku noći. Reakcija je praćena sa TLC. Kada je iskorišćen polazni materijal, ekstrahovana je sa EtOAc i H2O, osušena sa Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silkagelu, eluiranjem sa EA : Heaksan = 20 : 100 da bi se dobilo 0.36 g bele čvrste supstance 1-6.
Korak VII: hidroliza
[0059]
[0060] Jedinjenje 1-6 (0.45 g, 1.0mmol) je rastvoreno u dioksanu (20 mL) nakon čega je usledelo dodavanje 2M / LiOH(vod.) 20mL. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku 1 h. Reakcija je praćena pomoću TLC. Po završetku reakcije, rastvarač je uklonjen rotacionim uparavanjem i dodat je HCl (vod.) do pH4∼5. Smeša jed. je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim MgSO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio čvrst ostatak 1-7 (0.42 g, 100 %).
Korak VIII: amidacija
[0061]
[0062] U rastvor jedinjenja 1-7 (426mg, 1mmole), β-alanin etil estarhidrohlorida (230mg, 1.5 mmol), EDCI (288mg, 1.5mmol), Et3N(304mg, 3mmol) i HOBt (229mg, 1.5mmol) u suvom THF(20ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Dodata je voda u ostatak i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Dalje je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio ostatak. Prečišćavanjem sirovog uljanog ostatka hromatografijom na koloni (EA: Heks = 60: 100) dobijen je proizvod kao bezbojno ulje 1-8.
Korak IX: hidroliza
[0063]
[0064] Jedinjenje 1-8 (0.52 g, 1mmol) je rastvoreno u THF (20 mL) praćeno dodavanjem 20 mL 2M LiOH(vod.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2h. Reakcija je praćena TLC. Pošto je završena reakcija, rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču i dodat je HCl(vod.) na pH4∼5. Smeša jed. je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim MgSO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio braon uljani proizvod 1-9 (0.21g, 43%, prinos u dva koraka).
Jedinjenje 1-1
3-(4-((2-Metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0065]
[0066]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (br. s., 1H), 8.04-8.13 (m, 4H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H).MS(M+1):485.
Jedinjenje 1-2.
Metil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat
[0067]
[0068]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.09-8.16 (m, 4H), 7.52-7.57 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.48-4.65 (m, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 3.64-3.71 (m, 5H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08-2.21 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).; MS(M+1):499.
Jedinjenje 1-3.
Etil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat
[0069]
[0070]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.09-8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.68 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.09-1.19 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):513. HPLC: 99.6%
Jedinjenje 1-4. 3-(4-((2-Metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanska kiselina
[0071]
[0072]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.95 -8.04 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 -6.77 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 3.30 (br. s., 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1):477.
Jedinjenje 1-5. 3-(4-((3-Metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0073]
1
[0074]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.95-8.16 (m, 5H), 7.56-7.70 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.64 (m, 1H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.63-1.88 (m, 2H), 1.36-1.59 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H).MS(M+1):499.
Jedinjenje 1-6. Etil 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)ammo)benzamido) propanoat [0075]
[0076]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95-8.03 (m, 1H), 7.62 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 1.64-1.87 (m, 2H), 1.28-1.50 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
Jedinjenje 1-7.
3-(4-((1-(4-(5-Fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0077]
[0078]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63 -1.88 (m, 2H), 1.28-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Jedinjenje 1-8. 3-(4-((1-(4-(5-(Trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0079]
[0080]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.96-8.04 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50-4.58 (m, 1H), 3.21-3.46 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.22-1.54 (m, 2H), 0.83-1.01 (m, 3H).MS(M+1): 477.
Jedinjenje 1-9.
3-(4-((3-Metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanska kiselina
[0081]
[0082]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.96-8.05 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 3.22-3.47 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.34-1.56 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 491.
Jedinjenje 1-10.
Etil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat
[0083]
[0084]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08-8.13 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 5H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 6.52 -6.60 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 1H), 1.45-1.71 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 3H), 0.83-0.97 (m, 6H).; MS(M+1): 527.
Jedinjenje 1-11. 3-(4-((2-Metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0085]
1
[0086]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.08-8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 5H), 7.48-7.51 (m, 2H), 6.51-6.74 (m, 3H), 4.33-4.45 (m, 1H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.22-1.44 (m, 1H), 1.07-1.19 (m, 1H), 0.71-1.00 (m, 6H).MS(M+1):499. Jedinjenje 1-12.
3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0087]
[0088]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.88-1.00 (m, 6H).MS(M+1): 479.
Jedinjenje 1-13 2-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)etan-1-sulfonska kiselina
[0089]
[0090]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.02 -8.13 (m, 5H), 7.59 -7.66 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 -4.59 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 -1.92 (m, 1H), 1.59 -1.76 (m, 1H), 1.22 -1.46 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1): 535. Jedinjenje 1-14 3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0091]
1
[0092]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (br. s., 1H), 7.87 -8.11 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 -6.87 (m, 3H), 4.42 -4.63 (m, 1H), 3.35 -3.49 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 -1.94 (m, 2H), 1.16 -1.54 (m, 4H), 0.74 -0.98 (m, 3H). MS(M+1): 491.
Jedinjenje 1-15. Etil 3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat
[0093]
[0094]<1>H NMR (400MHz, Acetone-d6): δ 8.77-8.83 (m, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 8.03-8.13 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 -3.63 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80-1.99 (m, 2H), 1.30-1.62 (m, 4H), 1.14-1.24 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1): 528. Čistoća: 98.3 %
Jedinjenje 1-16. 3-(4-((1-(4-(5-(Piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0095]
[0096]<1>H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 8.79-8.82 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-8.09 (m, 4H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.23-3.43 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.22-1.47 (m, 4H), 0.82-0.91 (m, 3H). ; MS(M+1): 500.
Jedinjenje 1-17. Etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil) amino)benzamido)propanoat
[0097]
1
[0098]<1>H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 8.13-8.23 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.48 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.51-6.62 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):531.
Jedinjenje 1-18. 3-(4-((1-(4-(5-(4-Fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido)propanska kiselina
[0099]
[0100]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 -8.23 (m, 2H), 8.06 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 2.34 -2.43 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503. HPLC: 100.0% Jedinjenje 1-19.
Etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoat [0101]
[0102]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39-4.56 (m, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 1.62-1.89 (m, 2H), 1.22-1.45 (s, 10H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1):507.
Jedinjenje 1-20. 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0103]
1
[0104]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.40 (m, 10H), 1.21-1.35 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(M+1):479.
Jedinjenje 1-21. Etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino) benzamido)propanoat
[0105]
[0106]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.95-8.03 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.45-6.69 (m, 3H), 4.26 -4.46 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 5H), 0.67-1.02 (m, 6H). MS(M+1):507.
Jedinjenje 1-22.
3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0107]
[0108]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (br. s., 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.50-6.70 (m, 3H), 4.25-4.45 (m, 1H), 3.22-3.42 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (m, 2H), 0.65-1.01 (m, 6H). MS(M+1):479.
Jedinjenje 1-23. etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido)propanoat
[0109]
1
[0110]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7..99 (t, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66(d, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25(t, 1H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96-2.09 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 493.
Jedinjenje 1-24. 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0111]
[0112]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 8H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 465.
Jedinjenje 1-25. etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil) amino)benzamido)propanoat
[0113]
[0114]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 7H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.64-6.74 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.21-4.35 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.34-3.42 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.98-2.12 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 4H). MS(M+1): 543.
Jedinjenje 1-26. 3-(4-((1-(4-(5-(4-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina.
[0115]
2
[0116]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.01-8.08 (m, 7H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.12-7.22 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 515.
Jedinjenje 1-27.
etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil) amino)benzamido)propanoat
[0117]
[0118]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.24 (m, 2H), 7.95-8.06 (m, 3H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 6.70-6.83 (m, 1H), 6.48-6.61 (m, 2H), 4.48-4.66 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 2.46-2.51 (m, 2H), 1.59-1.86 (m, 2H), 1.39-1.59 (m, 1H), 1.11-1.29 (m, 3H), 0.83-0.99 (m, 6H). MS(M+1): 545.
Jedinjenje 1-28.
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina.
[0119]
[0120]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ12.14 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 2H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.99 (br. s., 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39-7.56 (m, 4H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.48-4.68 (m, 1H), 3.33 (br. s., 2H), 2.42 (br. s., 2H), 1.62-1.84 (m, 2H), 1.42-1.61 (m, 1H), 0.84-1.06 (m, 6H). MS(M+1): 517.
Jedinjenje 1-29. etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil) amino)benzamido)propanoat.
[0122]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.14-8.20 (m, 2H), 7.97-8.07 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 4H), 6.55-6.71 (m, 3H), 4.29-4.49 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.46-2.51 (m, 2H), 1.59-1.95 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.08-1.19 (m, 3H), 0.75-1.00 (m, 6H). MS(M+1): 545. Jedinjenje 1-30.
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina.
[0123]
[0124]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (br. s., 1H), 8.14-8.20 (m, 2H), 7.95-8.07 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.44-7.52 (m, 4H), 6.47-6.81 (m, 3H), 4.24-4.50 (m, 1H), 3.24-3.43 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.24-1.43 (m, 1H), 1.03-1.20 (m, 1H), 0.72-1.01 (m, 6H). MS(M+1): 517. Jedinjenje 1-31. etil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil) amino)benzamido)propanoat
[0125]
[0126]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.56-7.42 (m, 4H), 6.60 (br. s., 1H), 6.49-6.37 (m, 2H), 4.62-4.45 (m, 1H), 4.45-4.28 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.49 (td, J = 7.0, 13.8 Hz, 1H), 1.32-1.16 (m, 4H), 0.98-0.83 (m, 6H). MS(M+1): 519.
Jedinjenje 1-32. 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanska kiselina
[0127]
[0128]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.04-7.97 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 1 H), 6.45-6.36 (m, 2H), 4.42-4.24 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 1H), 1.29-1.12 (m, 1H), 0.96-0.80 (m, 6H). MS(M+1): 591.
Jedinjenje 1-33.
etil 3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat
[0129]
[0130]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.96-8.07 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52 (q, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.64-1.91 (m, 2H), 1.21-1.50 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, 3H). MS(M+1): 519.
Jedinjenje 1-34.
etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil) butil)amino)benzamido)propanoat
[0131]
[0132]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.97-8.04 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 6.53-6.72 (m, 3H), 4.29-4.52 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 1.21-1.92 (m, 3H), 1.08-1.19 (m, 3H), 0.64-1.01 (m, 6H). MS(M+1): 518.
Jedinjenje 1-35. etil 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil) butil)amino)benzamido)propanoat
[0133]
2
[0134]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.93-8.08 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.47-6.76 (m, 3H), 4.31-4.49 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 2.46-2.48 (m, 2H), 1.21-1.90 (m, 3H), 1.14 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79-1.02 (m, 6H). MS(M+1): 518.
Jedinjenje 1-36.
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0135]
[0136]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.90-8.08 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.64-6.71 (m, 3H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 2H), 1.04-1.91 (m, 3H), 0.80-0.99 (m, 6H). MS(M+1): 491.
Jedinjenje 1-37.
3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0137]
[0138]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.90-8.08 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.48-6.64 (m, 3H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 1.11-1.93 (m, 3H), 0.62-1.04 (m, 6H). MS(M+1): 491.
Jedinjenje 1-38. metil 3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat
[0139]
[0140]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.78-8.86 (dt, 1H), 8.23-8.28 (d, 1H), 8.06 (m, J = 8.3 Hz, 4H), 7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.54(d, 2H), 4.53 (q, 1H), 3.38 (q, 2H), 1.66-1.90 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (t, 3H). MS(M+1):514.
Jedinjenje 1-39. (S)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino) benzamido)propanoat
[0141]
[0142]<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.08-8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.67 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53-6.73 (m, 3H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.10-1.17 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):513.
Jedinjenje 1-40. (R)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino) benzamido)propanoat
[0143]
[0144]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.09-8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (m, 3H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.40-2.53 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
Jedinjenje 1-41. (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanska kiselina
[0145]
2
[0146]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.09-8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48-6.75 (m, 3H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.27-3.42 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.14 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75-0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
Jedinjenje 1-42.
(R)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanska kiselina [0147]
[0148]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.08-8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46-6.76 (m, 3H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485. Jedinjenje 1-43.
etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat [0149]
[0150]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.79-8.82 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.99-8.09 (m, 4H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44-4.59 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 1.62-1.92 (m, 2H), 1.23-1.46 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81-0.89 (m, 3H). MS(M+1): 528.
Jedinjenje 1-44. etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat
[0151]
2
[0152]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.91 (m, 1H), 8.17-8.34 (m, 1H), 7.92-8.13 (m, 4H), 7.58-7.75 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42-6.84 (m, 3H), 4.42-4.64 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37-2.60 (m, 2H), 1.24-1.93 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79-0.94 (m, 3H). MS(M+1): 528.
Jedinjenje 1-45 (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0153]
[0154]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (dt, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 8.18-8.32 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 3H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 3H), 7.42-7.56 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43-6.62 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43-4.61 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 3H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 1H), 1.19-1.39 (m, 3H), 0.78-0.96 (m, 3H).
Jedinjenje 1-46.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina [0155]
[0156]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.82 (m, 1H), 8.19-8.32 (m, 1H), 8.02-8.13 (m, 3H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.70 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44-6.87 (m, 3H), 4.42-4.60 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19-1.92 (m, 6H), 0.78-0.94 (m, 3H). MS(M+1): 500.
Jedinjenje 1-47. etil3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat
[0157]
2
[0158]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.14-8.08 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.57-7.48 (m, 5 H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2 H), 6.62-6.53 (m, 1 H), 6.51-6.42 (m, 2 H), 4.54-4.27 (m, 2 H), 4.14-4.05 (m, 2 H), 3.67-3.58 (m, 2 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 1.86 (dt, J = 4.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.64-1.44 (m, 3 H), 1.30-1.17 (m, 4 H), 0.98-0.86 (m, 6 H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 1-48.
etil 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat
[0159]
[0160]<1>H NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.12-8.09 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.53-7.47 (m, 5 H), 7.43 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 2 H), 6.56 (br. s., 1 H), 6.49-6.41 (m, 2 H), 4.50-4.29 (m, 2 H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.66-3.59 (m, 2 H), 2.58-2.52 (m, 2 H), 1.85 (dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 1 H), 1.60-1.44 (m, 1 H), 1.35-1.18 (m, 4 H), 0.98-0.88 (m, 6 H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 1-49.
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0161]
[0162]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.09 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 6H). MS(M+1): 499.
Jedinjenje 1-50. 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0163]
2
[0164]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11-8.06 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 2H), 6.72 (br. s., 1H), 6.42 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2 H), 4.41-4.25 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.89-1.78 (m, 1 H), 1.63-1.42 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.96-0.83 (m, 6H). MS(M+1): 499.
Jedinjenje 1-51.
etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat
[0165]
[0166]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07-8.00 (m, 2 H), 7.54-7.44 (m, 4 H), 6.59 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.48-6.37 (m, 2 H), 4.52-4.36 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.66-3.56 (m, 2 H), 2.59-2.51 (m, 2 H), 1.81 (dt, J = 2.7, 6.0 Hz, 2 H), 1.46-1.27 (m, 4 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.92-0.84 (m, 3 H). MS(M+1): 519.
Jedinjenje 1-52.
etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat
[0167]
[0168]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.09-7.97 (m, 2 H), 7.54-7.44 (m, 4 H), 6.59 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.47-6.38 (m, 2 H), 4.50-4.36 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.67-3.55 (m, 2 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.87-1.72 (m, 2 H), 1.44-1.27 (m, 4 H), 1.26-1.17 (m, 3 H), 0.91-0.81 (m, 3 H). MS(M+1): 519.
Jedinjenje 1-53. (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0169]
2
[0170]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08-7.97 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 4H), 6.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47-6.37 (m, 2H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66-3.50 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.46-1.27 (m, 4H), 0.91-0.80 (m, 3H), MS(M+1): 491.
Jedinjenje 1-54.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0171]
[0172]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08-7.93 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 4H), 6.82-6.64 (m, 1 H), 6.44-6.37 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.57 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 4H), 0.86 (dt, J = 1.7, 7.0 Hz, 3H). MS(M+1): 491.
Jedinjenje 1-55. etil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil) propil)amino)benzamido)propanoat
[0173]
[0174]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.05-7.99 (m, 3H), 7.62 (d, J = 6Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6Hz,2H), 6.69(d, J = 6Hz, 1H), 6.56(d, J = 6Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1):505.
Jedinjenje 1-56. etil (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil) propil)amino)benzamido)propanoat
[0175]
[0176]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.94-8.07 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 3H), 1.14 (s, 4H), 1.00-1.06 (m, 3H), 0.77-0.86 (m, 3H). MS(M+1):505.
Jedinjenje 1-57. (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0177]
[0178]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):477.
Jedinjenje 1-58.
(R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0179]
[0180]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.00-8.07 (m, 2H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 2H), 6.64-6.72 (m, 1H), 6.51-6.58 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.00-1.08 (m, 3H), 0.76-0.84 (m, 2H). MS(M+1):477.
Jedinjenje 1-59. etil (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat
[0181]
1
[0182]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.14-8.03 (m, 4H), 7.56-7.40 (m, 7H), 6.60 (s, 1H), 6.49-6.42 (m, 2 H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.79-1.56 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 3H), 0.97 (dd, J = 6.1, 18.3 Hz, 6H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 1-60. etil (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat
[0183]
[0184]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.15-8.00 (m, 4H), 7.55-7.42 (m, 7H), 6.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.51-6.42 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 3H), 0.96 (dd, J = 5.9, 18.1 Hz, 6H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 1-61.
(S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina [0185]
[0186]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.13-7.97 (m, 4H), 7.55-7.38 (m, 7H), 6.83 (dd, J = 5.4, 14.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.76-1.51 (m, 3H), 0.98-0.88 (m, 6H). MS(M+1): 499.
Jedinjenje 1-62. (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0187]
2
[0188]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (dddd, J = 1.7, 3.9, 6.0, 19.7 Hz, 4H), 7.55-7.40 (m, 7H), 6.77 (dt, J = 5.6, 11.4 Hz, 1H), 6.50-6.38 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.80-1.53 (m, 3H), 0.99-0.89 (m, 6H). MS(M+1): 499.
Jedinjenje 1-63. metil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoat
[0189]
[0190] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.09 -8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29-3.45 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):499.
Jedinjenje 1-64.
(S)-2-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)etan-1-sulfonska kiselina
[0191]
[0192] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.09 -8.14 (m, 2H), 8.00-8.08 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):521.
PRIMER 2: Sinteza jedinjenja prikazanih u sledećoj tabeli 2
[0193] Sledeća šema je korišćena za sintezu jedinjenja 2-1 do 2-48.
Šema II
4
[0194] U rastvor 4-formilbenzonitrila (7.27 g, 55.5 mmol), (S)-(+)-terc-butansulfinamid (8.06 g, 66.5 mmol), i Cs2CO3(21.68 g, 66.5 mmol) su pomešani u DCM (200 mL) i zagrevani u toku 1 h. U ovaj reakcioni rastvor, koncentrovan da se ukloni metanol i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Proceđen je, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobi beli čvrsti proizvod II-1 (13.6 g, 100%).
[0195] U rastvor jedinjenja II-1 (6.80 g, 29.0 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) je ohlađen na -78 °C. U ovaj rastvor je dodat 1.2M / sek-butilmagnezijum hlorid (25 mL) u kapima u toku 20 minuta. Reakcija je mešana na -78 °C u toku 2 h. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem vodenog amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu je dalo jedinjenje II-2. Bezbojna čvrsta supstanca, prinos (7.2 g, 85%).
[0196] Jedinjenje II-2 (2.00 g, 6.84 mmol) je suspendovano u 2M / HCl u MeOH (30mL) na sobnoj temepraturi u toku 1 h. Posle uparavanja, višak HCl je neutralisan dodavanjem u kapima NaHCO3(vod.)do pH = 10. Zatim je ekstrahovana sa EA i voda. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim MgSO4i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silikagelu da bi se dobio sirovi proizvod II-3.
[0197] Anhidrid trifluorosirćetne kiselline (1.0 mL, 6.84 mmol) je dodat u kapima u rastvor anilina (1.30 g, 6.84 mmol), trietilamina (1.0 mL, 6.84 mmol) u CH2Cl2. Reakcija je omogućeno da se zagreje na sobnu temepraturu u toku perioda od 30 minuta. Posle uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijena smeša je isprana sa vodom i EA, osušen organski sloj preko MgSO4. Dobijen je sirovi proizvod II-4.
[0198] Hidroksilamin hidrohlorid (1.66 g, 23.94 mmol) i natrijum karbonat (1.50g, 13.68 mmol) su dodati u rastvor II-4 (1.94g, 6.84 mmol) u etanolu (20 ml) refluktovani su u toku 1 sata. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana u vakuumu. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata da bi se dobio sirovi proizvod II-5 (bezbojno ulje) koji je sakupljen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0199] U rastvor benzojeve kiseline (0.84 g, 6.84 mmol), HOBt (1.26 g, 8.21 mmol) i EDCI (1.44 g, 7.53 mmol) u DMF na sobnoj temepraturi u toku 30 min. Dodati rastvor benzamidina (300 mg, 2.20 mmol, 1.00 equiv) u DMF (abs, 2 mL) u reakcionu smešu u toku 10min na sobnoj temepraturi, a zatim refluktovati 3h. Kada je polazni materijal istrošen, dodata je voda u ostatak i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Dalje je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio ostatak. Prečišćavanjem sirovog uljanog ostatka hromatografijom na koloni (EA: Heks = 10: 90) dobijen je beo čvrst proizvod II-6 (1.8g, 65%).Yield = 1.80 / 2.7593 = 65%
[0200] II-6 (1.80 g, 4.46 mmol) je rastvoren u dioksanu (30 mL) praćeno dodavanjem 6M HCl (vod.) 30 mL. Reakciona smeša je mešana na 100°C u toku noći. Reakcija je praćena sa TLC. Pošto je reakcija završena, rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču. Smeša jed. je ekstrahovana sa EtOAc i vodom. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim MgSO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod (žuto ulje) II-7 (1.4 g, 100%).
[0201] Pd(OAc)2(0.11 g, 0.5 mmol), BINAP (0.62 g, 1 mmol), cezijum karbonat (2.91 g, 8.92 mmol), etil 4-(trifluorometilsulfoniloksi)benzoat (1.60 g, 5.35 mmol), i R-ANU-NH2(1.40 g, 4.46 mmol) u 30 mL toulena su prečišćeni sa azotom u toku 30 min. Smeša je mešana na uljanom kupatilu na 80 °C u toku noći. Ohladiti smešu do temperature okoline, razblažiti sa EtOAc, procediti kroz Celite ispiranjem sa EtOAc. Smeša je isprana sa vodom i rastvorom soli, osušen je organski sloj preko MgSO4, i koncentrovan da bi se dobila sirova smeša. Prečišćavanjem sirovog uljanog ostatka hromatografijom na koloni (EA: Hex= 8: 92) dobijen je beli čvrsti proizvod II-8 (1.1 g, 54 %).
[0202] II-8 (0.5 g, 1.09 mmol) je rastvoren u dioksanu (20 mL) praćeno dodavanjem 2M LiOH(vod) 20 mL. Reakciona smeša je mešana na 60°C u toku 3h. Reakcija je praćena pomoću TLC. Po završetku reakcije, rastvarač je uklonjen u rotacionom uparivaču i dodat je HCl(vod.) do pH4∼5. Smeša jed. je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim MgSO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod II-9 (0.43g, 89%).
[0203] U rastvor II-9 (1.0 g, 2.34 mmole), beta-alanin etil estra HCl (0.54 g, 3.51 mmole), EDCI (0.67 g, 3.51 mmol), Et3N (0.71g, 7.02 mmol) i HOBt (0.54g, 3.51 mmol) u 30ml ssuvogl THF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturu u toku noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Dodata je voda u ostatak i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Dalje je koncentrovan u vakuumu da se dobije ostatak. Prečišćavanje sirovog uljanog ostatka hromatografijom na koloni (EA: Heks = 30: 70) dalo je beli čvrsti proizvod II-10 (0.9 g, 73%).
[0204] Jedinjenje II-10 (0.6 g, 1.14 mmol) je rastvoreno u THF (20 mL) praćeno dodavanjem 2M / LiOH(vod) 20 mL. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 3h. Reakcija je praćena pomoću TLC. Pošto je reakcija završena, rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču i zatim je dodat HCl(vod.) do pH4∼5. Smeša jed. je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski sloj je osušen anhidrovanim MgSO4i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog uljanog ostatka hromatografijom na koloni (EA: Heks = 45: 50) dalo je beli čvrsti proizvod II-11(0.3g, 53%).
[0205] Rastvor II-11 (1.9 g, 10 mmol), BINAP (3.1 g, 5 mmol), benzil 4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoat (4.36 g, 12 mmol) i Cs2CO3(6.57 g, 20 mmol) u 70 ml Tol je prečišćeno sa azotom u toku 30 min. Pd(OAc)2(0.57 g, 2.5 mmol) je dodat u smešu. Smeša je mešana na uljanom kupatilu na 80 °C u toku noći. Ohladiti smešu na temperaturu okoline, razblažiti sa EtOAc, procediti kroz Celit isprati sa EtOAc. Organska smeša je isprana sa vodom i rastvorom soli, organski sloj osušen preko MgSO4, i koncentrovan da bi se dobila sirova smeša. Prečišćavanje sirovog uljanog ostataka hromatografijom na koloni od 40g sa 10% EA u heksanu da bi se dobilo 11-12 (2.6g, 65%).
[0206] 11-12 (2.6 g, 6.5 mmol) je rastvoren u 50 mL MeOH, praćeno dodavanjem Pd/C. Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 1h. Reakcija je praćena pomoću TLC. Uklonjen je katalizator celitom i i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod 11-13 (2g, 99%).
[0207] U rastvor 11-13 (2.0g, 6.5mmole), terc-butil 3-aminopropanoat hidrohlorida (1.76g, 10 mmol), EDCI (2.5g, 13mmole), DIPEA (2.5g, 13 mmol) i HOBt (2.0g, 13mmol) u suvom THF (30ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Voda je dodata u ostatak i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Dalje je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod II-14 (1.97g, 70%).
[0208] Hidroksilamin hidrohlorid (1.1 g, 15.8 mmol) i natrijum karbonat (0.96 g, 9 mmol) su dodati u rastvor 11-14 (1.97 g, 4.5 mmol) u etanolu (20 ml) refluksovani u toku 1 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata da bi se dobio sirovi proizvod II-15 (bezbojno ulje) koji je sakupljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0209] U rastvor II-15 (1.94 g, 4.5 mmol) u suvom THF 20ml dodat je u kapima TFAA (1.03g, 4.9mmol). Svetlo žuti rastvor je mešana na ST u inertnoj atmosferi u toku 2h. Reakciona smeša je kondenzovana u vakuumu. Sirova supstanca je isprana sa EtOAc (100 ml) da bi se dobio 11-16 (1.68g, 2 koraka 68%).
[0210] U rastvor 11-16 (1.1 g, 2 mmol) u DCM (10 mL), dodat je TFA (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2h. Smeša je razdeljena između DCM i H2O. Sušena (MgSO4) i koncentrovana da bi se dobio proizvod 11-17 (0.6 g, 61%).
[0211] 11-17 (0.5 g, 1 mmol) je rastvoren u 10 ml EtOH i dodat je SOCl2(1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 15min. Smeša je razdeljena između EA i H2O. Sušena (MgSO4) i koncentrovana da bi se dobio proizvod 11-18 (0.45g, 87%).
Jedinjenje 2-1
etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido)propanoat
[0212]
4
[0213] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.2 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 493.
Jedinjenje 2-2 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0214]
[0215] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 465.
Jedinjenje 2-3.
etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat [0216]
[0217] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 507.
Jedinjenje 2-4. 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0218]
[0219] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 479.
Jedinjenje 2-5.
etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-3-metilbutil)amino) benzamido)propanoat [0220]
[0221] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.45-4.37 (m, 2H), 4.11 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 507.
Jedinjenje 2-6.
3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0222]
[0223] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 479.
Jedinjenje 2-7.
etil 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat
[0224]
[0225] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 4H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 527
Jedinjenje 2-8.
3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0226]
[0227] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 4H),0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 499.
Jedinjenje 2-9. etil 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoat
[0228]
[0229] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 2-10. 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0230]
4
[0231] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.75-7.58 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 1H), 0.96 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 499
Jedinjenje 2-11.
etil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoat
[0232]
[0233] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 519.
Jedinjenje 2-12.
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0234]
[0235] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.06 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 491
Jedinjenje 2-13. 3-(4-((1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0237] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.06 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.6 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 3H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H). MS(M+1): 505.
Jedinjenje 2-14.
3-(4-((3-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0238]
[0239] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.10-8.08 (m, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 4.9, 3.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 505
Jedinjenje 2-15. 3-(4-((ciklopentil(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0240]
[0241] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01-7.98 (m, 3H), 7.73-7.59 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.64-1.41 (m, 5H), 1.26-1.21 (m, 2H). MS(M+1): 511.
Jedinjenje 2-16. etil 3-(4-((cikloheksil(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanoat
[0242]
4
[0243] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63-7.49 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.27-1.06 (m, 8H). MS(M+1): 553
Jedinjenje 2-17.
3-(4-((cikloheksil(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanska kiselina [0244]
[0245] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02-7.95 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01-2.00 (brs, 1H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.37-1.34 (m, 1H), 1.22-0.97 (m, 5H). MS(M+1): 525.
Jedinjenje 2-18.
etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoat [0246]
[0247]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.13-8.23 (m, 2H), 7.94-8.09 (m, 3H), 7.62-7.79 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.58-6.72 (m, 3H), 4.27-4.45 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 1H), 1.04 -1.73 (m, 5H), 0.76-0.97 (m, 6H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 2-19. 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0248]
4
[0249]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.89-8.10 (m, 3H), 7.61-7.80 (m, 3H), 7.40-7.61 (m, 4H), 6.58-6.68 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.95 (m, 1H), 1.12-1.66 (m, 2H), 0.75-1.03 (m, 6H). MS(M+1):499.
Jedinjenje 2-20.
etil3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoat
[0250]
[0251]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.12-8.22 (m, 2H), 7.92-8.08 (m, 3H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.56-6.70 (m, 3H), 4.26-4.49 (m, 1H), 3.94-4.13 (m, 2H), 3.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.53 (m, 2H), 1.57 -1.89 (m, 1H), 1.06-1.49 (m, 2H), 0.75-0.97 (m, 6H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 2-21. 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0252]
[0253]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.09-8.24 (m, 2H), 7.92-8.07 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.51-6.68 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 1H), 1.05-1.47 (m, 2H), 0.76-1.01 (m, 6H). MS(M+1):499.
Jedinjenje 2-22. etil (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat
[0254]
4
[0255]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.12-8.24 (m, 2H), 7.93-8.07 (m, 3H), 7.60-7.79 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 6.51-6.68 (m, 3H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 2.39-2.55 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1):513.
Jedinjenje 2-23.
(R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0256]
[0257]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.26 (m, 2H), 7.90-8.07 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47-6.67 (m, 3H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96-2.12 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):485.
Jedinjenje 2-24. etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil) amino)benzamido)propanoat
[0258]
[0259] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.19 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 531
Jedinjenje 2-25. 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0260]
4
[0261] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.43 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.241 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.75-2.71 (m, 2H), 1.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503
Jedinjenje 2-26.
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina [0262]
[0263] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02-7.96 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
Jedinjenje 2-27. etil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat
[0264]
[0265]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.13-8.22 (m, 2H), 7.93-8.07 (m, 3H), 7.62-7.78 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56-6.69 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.10-1.19 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
Jedinjenje 2-28. (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0266]
4
[0267]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.15-8.21 (m, 2H), 7.93-8.05 (m, 3H), 7.61-7.76 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56-6.68 (m, 3H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.24-3.42 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
Jedinjenje 2-29.
etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil) amino)benzamido)propanoat
[0268]
[0269]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.43-7.60 (m, 4H), 6.49-6.64 (m, 2H), 4.24-4.47 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 2H), 3.55 (td, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 2.58 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 1.14-1.99 (m, 6H), 0.75-1.09 (m, 6H). MS(M+1): 519.
Jedinjenje 2-30
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0270]
[0271]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.94-8.11 (m, 2H), 7.36-7.60 (m, 4H), 6.46-6.66 (m, 2H), 4.23-4.49 (m, 1H), 3.54 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 2.57 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 1.10-2.01 (m, 3H), 0.71-1.06 (m, 6H). MS(M+1): 491.
Jedinjenje 2-31 metil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat
[0272]
[0273] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J =5.8 Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 499.
Jedinjenje 2-32
metil 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat
[0274]
[0275] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46-4.40 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
Jedinjenje 2-33 etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)ammo)benzamido) propanoat
[0276]
[0277]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 2.49-2.46 (m, 2 H), 1.89-1.78 (m, 1 H), 1.76-1.66 (m, 1 H), 1.49-1.22 (m, 4 H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3 H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 2-34 (S)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0278]
1
[0279]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 499.
Jedinjenje 2-35
etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat [0280]
[0281]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1 H), 1.47-1.23 (m, 4 H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 2-36
(R)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanska kiselina [0282]
[0283]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 2 H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 1 H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.47-1.26 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 499. Jedinjenje 2-37. etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) enzamido)propanoat
[0284]
2
[0285]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.69 (ddd, J = 1.0, 4.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.46-1.24 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 528.
Jedinjenje 2-38
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0286]
[0287]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 4 H), 0.86 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 500.
Jedinjenje 2-39.
etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat
[0288]
[0289]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.70 (ddd, J = 1.0, 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 528.
Jedinjenje 2-40. (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0290]
[0291]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 500.
Jedinjenje 2-41.
etil (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat [0292]
[0293]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12-8.23 (m, 2H), 7.96-8.07 (m, 3H), 7.72 (d,J = 6.8Hz,1H), 7.62-7.68 (m,2H), 7.59 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.3Hz,2H), 6.75 (d, J=7.8Hz,1H), 6.56 (d, J=8.3Hz,2H), 4.50-4.60 (m,1H), 4.02 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.36-3.45 (m,2H), 2.44-2.49 (m,2H), 1.66-1.82 (m,2H), 1.46-1.56 (m,1H), 1.14 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4Hz, 3H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 2-42.
etil (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat [0294]
[0295]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12-8.21 (m, 2H), 7.96-8.07 (m, 3H), 7.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.8Hz,1H), 6.56 (d, J=8.3Hz,2H), 4.50-4.60 (m,1H), 4.02 (q, J=7.3Hz,2H), 3.36-3.44 (m, 2H),
[0296] 2.44-2.49 (m, 2H), 1.62-1.83 (m, 2H), 1.43-1.57 (m,1H), 1.14 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4Hz, 3H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 2-43. (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanska kiselina
[0297]
4
[0298]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11-8.22 (m, 2H), 7.95-8.08 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.57(d, J=8.8Hz, 2H), 4.50-4.58 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.43 (t, J=7.1Hz,2H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4Hz, 3H). MS(M+1):499.
Jedinjenje 2-44.
(R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina [0299]
[0300]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12-8.21 (m, 2H), 7.94-8.07 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.60(d, J=8.3Hz,2H), 7.51(d, J=8.8Hz, 2H), 6.74(d, J=7.3Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.51-4.60 (m, 1H), 3.34-3.41 (m,2H), 2.43 (t, J=7.1Hz, 2H),1.65-1.82 (m,2H), 1.45-1.55(m, 1H), 0.94-0.99 (m, 3H), 0.91(d, J=6.4Hz,3H). MS(M+1):499.
Jedinjenje 2-45.
etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat [0301]
[0302]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.93-8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44 -4.55 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.22-1.46 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(M+1): 519. Jedinjenje 2-46. etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat
[0303]
[0304]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.93-8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44-4.55 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.22-1.45 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 519.
Jedinjenje 2-47.
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0305]
[0306]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 -4.56 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.23-1.46 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 491. Jedinjenje 2-48. (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0307]
[0308]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.43-4.56 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.60-1.74 (m, 1H), 1.22-1.45 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 491. Jedinjenje 2-49 metil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoat
[0309]
[0310] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.14-8.19 (m, 2H), 7.97-8.03 (m, 3H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.55-3.56 (m, 3H), 2.68 (s, 8H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 3H), 0.79-0.84 (m, 3H) MS(M+1): 499.
PRIMER 3: Sinteza jedinjenja prikazanih u sledećoj tabeli 3
[0311] Sledeća šema je korišćena za sintezu jedinjenja 3-1 do 3-15.
Šema III
Korak I: Grinjarova reakcija
[0312]
[0313] Rastvor metil 4-formilbenzoata (9.84 g, 60.0 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) je ohlađen na -78 °C. U ovaj rastvor je dodat 2M / butilmagnezijum hlorid (30 mL) u kapima u toku 20 minuta. Reakcija je mešana na -78 °C u toku 2 h. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu je dalo metil 4-(1-hidroksipentil)benzoat III-1. Bezbojno ulje, prinos (4.80 g, 36%).
Korak II: Oksidaciona reakcija.
[0314]
[0315] U rastvor metil 4-(1-hidroksipentil)benzoata III-1 (4.45 g, 20.0 mmol) u apsolutnom DCM (100 mL) dodat je PCC (6.04 g, 28.0 mmol) na sobnoj temepraturi u toku noći. Smeša je proceđena celitom da se ukloni zaostali PCC. Zatim je ekstahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom na silikagelu (EA : Heks = 10 : 90) dalo je jedinjenje III-2, belu čvrstu supstancu, prinos (4.10 g, 93 %).
Korak III: Reakcija reduktivne aminacije.
[0316]
[0317] U rastvor jedinjenja III-2 (1.10 g, 5 mmol), benzil 4-aminobenzoat (1.05 g, 4.6 mmol) i dekaborana (0.34 g, 2.75 mmol) u 20mL metanola. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Voda je dodata u ostatak i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Prečišćavanjem sirovog uljanog ostataka hromatografijomna koloni (EA: Heks= 35 : 65) dobijen je bezbojan uljani proizvod III-3 (1.90 g, 88 %).
Korak IV: Reakcija skidanja zaštite.
[0319] Jedinjenje III-3 (1.90 g, 4.40 mmol) je rastvoreno u metanolu (100 mL) praćeno dodavanjem Pd/C i H2balona. Reakcija je je još mešana u toku noći. Reakcija je praćena pomoću TLC. Pošto je reakcija završena, rastvaračm je uklonjen rotacionim uparivačem. Ekstrahovana je sa EtOAc. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim Mg2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio beli čvrsti proizvod III-4 (0.8 g, 53 %).
Korak V: Reakcija amidacije.
[0320]
[0321] Rastvor III-4 (2.34g, 6.85 mmol), benzohidrazid (7.7 g, 7.53mmol), EDCI (2.0g, 10.28mmol) i HOBt (1.58 g, 10.28mmol) je pripremljen u 30mL DMF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zatim koncentrovana u vakuumu. Dodata je voda u ostatak i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Dalje je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio beli čvrsti proizvod III-5 (1.0 g, 93 %).
Korak VI: Reakcija obrzaovanja prstena.
[0322]
[0323] Jedinjenja III-5 (1.0 g, 2.2 mmol), TsCl (0.62 g, 3.3 mmol), i TEA (1.0 mL, 6.51 mmol) su pomešana u ACN (30 mL) koji je mešan na sobnoj temepraturi u toku 1 h. U ovaj reakcioni rastvor, koncentrovan da bi se uklono metanol i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Proceđen je, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sirovog uljanog ostatka hromatografijom na koloni (EA: Heks= 40: 60) dobijen je bezbojni uljani proizvod III-6 (0.70 g, 73%).
Korak VII: Reakcija hidrolize.
[0324]
[0325] Jedinjenje III-6 (0.70 g, 1.58 mmol) je rastvoreno u dioksanu (20 mL) praćeno je dodavanjem 2M LiOH(vod.) 20 mL. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C u toku noći. Reakcija je prećena pomoću TLC. Pošto je reakcija završena, rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču i dodat je HCl(vod.)do pH4~5. Smeša jed. je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim MgSO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila (bela čvrsta supstanca) sirovog III-7 (0.74 g, 108%).
Korak VIII: Reakcija amidacije.
[0326]
[0327] U rastvor jedinjenja III-7 (0.36 g, 0.84 mmol), β-alanin etil estar hidrohlorid (0.19 g, 1.27 mmol), EDCI(0.24 g, 1.27mmol), Et3N (0.26 g, 2.54mmol) i HOBt (0.19 g, 1.27 mmol) u suvom 30 mL THF. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći zatim koncentrovan u vakuumu. Dodata je voda u ostatak i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Dalje je koncentrovan u vakuumu da se dobije ostatak. Prečišćavenjem sirovog uljanog ostatka hromatografijom na koloni (EA: Heks= 60: 40) dobijen je beli čvrsti proizvod III-8 (0.30 g, 68 %).
Korak IX: reakcija hidrolize.
[0328]
[0329] Jedinjenje III-8 (0.20 g, 0.38 mmol) je rastvoreno u THF (20 mL) praćeno dodavanjem 2M LiOH(vod) 20 mL. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2h. Reakcija je praćena pomoću TLC. Pošto je reakcija zaustavljena, rastvarač je uklonjen rotacionim uparivačem i dodat je HCl(vod.)do pH4~5. Smeša jed. je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim MgSO4i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem sirovog uljanog ostatka hromatografijomna koloni (EA: Heks= 90: 10) dobijen je beli čvrsti proizvod III-9 (0.17g, 89%).
Jedinjenje 3-1.
3-(4-(1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)pentil)benzamido)propanska kiselina
[0330]
[0331]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46-4.53 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 1.65-1.91 (m, 2H), 1.20-1.48 (m, 4H), 0.82-0.90 (m, 3H). MS(M+1): 499.
Jedinjenje 3-2.
3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanska kiselina [0332]
[0333]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 4H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.40-3.45 (m, 2H), 1.99 -2.10 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
Jedinjenje 3-3.
etil 3-(4-(1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)pentil)benzamido) propanoat
[0334]
[0335]<1>H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.37-8.51 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 4H), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98-7.12 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41-4.59 (m, 1H), 4.04
1
(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76-1.93 (m, 1H), 1.59-1.76 (m, 1H), 1.20-1.47 (m, 4H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 527.
Jedinjenje 3-4.
etil 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)propil) benzamido)propanoat
[0336]
[0337]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.36-8.52 (m, 1H), 7.99-8.11 (m, 2H), 7.67-7.83 (m, 4H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.35-7.49 (m, 2H),6.89-7.02 (m, 1H), 6.64-6.80 (m, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H),3.99-4.13 (m, 2H), 3.43-3.48 (m,3H), 2.51-2.56 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.01-1.06 (m, 3H), 0.78-0.82 (m, 3H). MS(M+1):513.
Jedinjenje 3-5. etil 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)butil) benzamido)propanoat
[0338]
[0339]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.70-7.77 (m, 4H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 6.83-7.04 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H), 4.26-4.52 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-1.92 (m, 1H), 1.03-1.46 (m, 5H), 0.65-0.99 (m, 6H). MS(M+1):527.
Jedinjenje 3-6. 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)butil)benzamido)propanska kiselina
[0340]
[0341]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (br. s., 1H), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 6.84-7.02 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.47 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 1.02-1.93 (m, 3H), 0.66-1.00 (m, 6H). MS(M+1):499.
2
Jedinjenje 3-7.
etil 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilbutil)benzamido)propanoat
[0342]
[0343]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 4H), 7.41-7.47 (m, 4H), 6.82-7.04 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 4.26-4.48 (m, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.02-1.45 (m, 5H), 0.66-1.00 (m, 6H). MS(M+1):545.
Jedinjenje 3-8. 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilbutil)benzamido)propanska kiselina
[0344]
[0345]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (br. s., 1H), 8.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.67-7.81 (m, 4H), 7.37-7.50 (m, 4H), 6.84-7.02 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 4.29-4.44 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 1H), 1.21-1.41 (m, 1H), 1.03-1.21 (m, 1H), 0.64-1.00 (m, 6H). MS(M+1): 517.
Jedinjenje 3-9.
etil 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilpropil) benzamido)propanoat
[0346]
[0347]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.38-8.50 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 4H), 7.38-7.50 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95-2.12 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 531.
Jedinjenje 3-10.
3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilpropil)benzamido)propanska kiselina
[0348]
[0349]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.78-12.54 (m, 1H), 8.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 -8.16 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 4H), 7.39-7.50 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):503.
Jedinjenje 3-11. 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanska kiselina
[0350]
[0351] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76-7.61 (m, 7H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.45-3.43(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
Jedinjenje 3-12.
(S)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenilamino)propil) benzamido)propanoat [0352]
[0353]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.40-8.50 (m, 1H), 7.97-8.12 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 4H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71-6.98 (m, 3H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.11 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 513.
4
Jedinjenje 3-13.
(R)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenilammo)propil) benzamido)propanoat [0354]
[0355]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.99-8.10 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 4H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-7.03 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.12 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):513.
Jedinjenje 3-14.
(S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanska kiselina [0356]
[0357]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 4H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-7.04 (m, 3H), 4.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.38-3.51 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 1.97-2.13 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
Jedinjenje 3-15.
(R)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanska kiselina [0358]
[0359]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 4H), 7.53-7.66 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-7.02 (m, 3H), 4.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 485.
PRIMER 4: Sinteza jedinjenja prikazanih u sledećim tabelama 4 i 5
[0360] Sledeća šema je korišćena za sintezu jedinjenja 4-1 do 4-30 i 5-1 do 5-8.
Šema IV
Tipičan postupak sinteze aminoamidnog jedinjenja
[0361]
[0362] U rastvor 4-bromobenzaldehida (37.0 g, 200.0 mmol), (S)-(+)-terc-butansulfinamida (29.0 g, 240.0 mmol), i CS2CO3(78.1 g, 240 mmol) u 370 mL THF na sobnoj temepraturi preko noći. U ovaj reakcioni rastvor, koncentrovan da se ukloni metanol i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Proceđen je, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio (S,E)-N-(4-bromobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid kao bela čvrsta supstanca.(54.72 g, 95%)
[0363] Rastvor (S,E)-N-(4-bromobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (28.8 g, 100 mmol) u tetrahidrofuranu (300 mL) je ohlađen na -78 °C. U ovaj rastvor je dodat n-butilmagnezijum hlorid (65 mL, 2M u THF) i dimetil cink (12.5ml, 1.2M in tol) u kapima u toku 30 minuta. Reakcija je mešana na -78 °C u toku 2 h. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem zasićenog amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatogradijom na silikagalu sa 20% EA u heksanu je dobijen (S)-N-((S)-1-(4-bromofenil)pentil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (23.8 g, 69 %).
[0364] Reakciona smeša benzo[d]oksazola (2.0g, 16.5 mmol), (S)-N-((S)-1-(4-bromofenil)pentil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4.77g, 13.7 mmol), Pd(OAc)2(0.31g, 1.37 mmol), Cu(OAc)2(0.51g, 2.75 mmol), i K2CO3(27.5 mmol) u toluenu (50 mL) je refluktovana u toku noći. Zatim, je smeša proceđena i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa 15% EA u heksanu da bi se dobio (S)-N-((S)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3.84g, 72%).
[0365] (S)-N-((S)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3.84g, 10mmol) je suspendovan u 2M / HCl u MeOH (30mL) na sobnoj temepraturi u toku 1 h. Posle uparavanja, višak HCl je neutralisan dodavanjem u kapima NaHCO3(vod.)do pH = 10. Zatim je ekstrahovan sa EA i vodom. Spojeni organski sloj je osušen sa anhidrovanim MgSO4i koncentrovan da bi se dobio (S)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentan-1-amin (2.74 g, 98%)
[0366] Rastvor (S)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentan-1-amina (2.74 g, 9.8 mmol), etil 4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)benzoata (3.5 g, 11.7 mmol), BINAP (3 g, 4.9 mmol) i Cs2CO3(6.37 g, 19.5 mmol) u 100 ml toluena je prečišćen sa azotom u toku 30 min. Pd(OAc)2(0.55 g, 2.4 mmol) je dodat u smešu. Smeša je zagrejana na 90 °C u toku noći. Ekstrakcija sa etil acetatom i organska faza su isprane sa vodom, osušene i uparene u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela sa 15% EA u heksanima da bi se dobio etil (S)-4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzoat (3g, 72%).
[0367] Posle opšteg postupaka reakcije hidrolize da bi se dobila kisela jedinjenja, a zatim amidacijom sa beta-alanin etil estrom da bi se dobila jedinjenja etil estra dalje hidrolizovana do kiseline kao SAR analogna jedinjenja.
Jedinjenje 4-1. etil 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido) propanoat
[0368]
[0369] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 486.
Jedinjenje 4-2. etil 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoat
[0370]
[0371] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 4H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 500.
Jedinjenje 4-3.
3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0372]
[0373] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12 (brs, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 458.
Jedinjenje 4-4.3-(4-((1-(4-(benzo[d]okaazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0374]
[0375] Bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.78-6.71 (m, 4H), 6.62-6.56 (m, 2H), 5.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 -0.99 (m, 2H), 0.71-0.54 (m, 4H), 0.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503.
Jedinjenje 4-5.
etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido) propanoat
[0376]
[0377]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-8.04 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 6.52-6.73 (m, 3H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44-2.50 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 486.
Jedinjenje 4-6. etil (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido)propanoat
[0378]
[0379]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.53-6.73 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44-2.49 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 486.
Jedinjenje 4-7. (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0380]
[0381]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.53-6.73 (m, 3H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 458.
Jedinjenje 4-8.
(R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina [0382]
[0383]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71-7.84 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.52-6.73 (m, 3H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 -2.13 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 458.
Jedinjenje 4-9. etil (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoat [0384]
[0385]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-8.03 (m, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 4.41-4.57 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43-2.56 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 -0.93 (m, 3H).
[0386] MS(M+1): 500.
Jedinjenje 4-10. (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina [0387]
[0388]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 6.50-6.80 (m, 3H), 4.41-4.58 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20-1.93 (m, 6H), 0.81-0.91 (m, 3H). MS(M+1): 472.
Jedinjenje 4-11. etil (R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(ciklopentil)metil)amino) benzamido)propanoat
[0389]
1
[0390]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93-8.02 (m, 1H), 7.71-7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.23-4.37 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 1H), 1.87-2.04 (m, 1H), 1.35-1.72 (m, 5H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 3H). MS(M+1): 512.
Jedinjenje 4-12.
(R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(ciklopentil)metil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0391]
[0392]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 6.50-6.83 (m, 3H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33-3.45 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.87-2.03 (m, 1H), 1.36-1.73 (m, 5H), 1.16-1.35 (m, 2H). MS(M+1): 484.
Jedinjenje 4-13.
etil (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido) propanoat
[0393]
[0394]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-8.03 (m, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.49-4.64 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 1.39-1.84 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 500.
Jedinjenje 4-14. (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0395]
2
[0396]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 6.51-6.80 (m, 3H), 4.48-4.65 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1.86 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 472.
Jedinjenje 4-15. etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)ammo)benzamido) propanoat
[0397]
[0398]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45-4.56 (m, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 500. HPLC 95%.
Jedinjenje 4-16.
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0399]
[0400]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97-8.04 (m, 1H), 7.68-7.83 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44-4.54 (m, 1H), 3.38 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.22-1.46 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 472. HPLC 96%.
Jedinjenje 4-17. etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido) propanoat
[0401]
[0402]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.52-4.64 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 500. HPLC 95%.
Jedinjenje 4-18.
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina.
[0403]
[0404]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51-4.62 (m, 1H), 3.36 -3.42 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 1H), 0.96 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS(M+1): 472. HPLC 96%.
Jedinjenje 4-19.
Etil3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoat
[0405]
4
[0406]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 7.97-8.05 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.49-6.73 (m, 3H), 4.26-4.50 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 1.77-1.91 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.22-1.44 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.70-0.99 (m, 6H). MS(M+1): 500. HPLC 94%.
Jedinjenje 4-20.
3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina [0407]
[0408]<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.93-8.01 (m, 1H), 7.73-7.83 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 2H), 6.53-6.70 (m, 3H), 4.30-4.47 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.66 (br. s., 1H), 1.24-1.45 (m, 1H), 0.71-0.99 (m, 6H). MS(M+1): 472. HPLC 94%
Jedinjenje 4-21. etil3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoat
[0409]
[0410]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.97-8.03 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.54-6.73 (m, 3H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 1H), 1.24-1.45 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73-0.98 (m, 6H). MS(M+1): 500. HPLC 95%.
Jedinjenje 4-22.
3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0411]
[0412]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.93-8.01 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 2H), 6.50-6.72 (m, 3H), 4.28-4.47 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.22-1.46 (m, 1H), 0.71-0.99 (m, 6H). MS(M+1): 472. HPLC 99%.
Jedinjenje 4-23.
etil (S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(ciklopentil)metil)amino)benzamido)propanoat [0413]
[0414]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.37-1.68 (m, 5H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.11-1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS(M+1): 512. HPLC 96%.
Jedinjenje 4-24.
(S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(ciklopentil)metil)amino)benzamido)propanska kiselina [0415]
[0416]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.36-1.68 (m, 5H), 1.16-1.33 (m, 2H). MS(M+1): 484. HPLC 99%.
Jedinjenje 4-25.
etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido) propanoat
[0417]
[0418]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95-8.06 (m, 4H), 7.47-7.56 (m, 5H), 7.41-7.47 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 502. HPLC 98%.
Jedinjenje 4-26.
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina [0419]
[0420]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.1 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93-8.07 (m, 4H), 7.39-7.60 (m, 6H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.28-3.37 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 474. HPLC 99%.
Jedinjenje 4-27.
etil (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nikotinamido) propanoat
[0421]
[0422]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08-8.18 (m, 2H), 7.99-8.06 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.40-7.47 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.90 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.12-1.16 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503. HPLC 98%.
Jedinjenje 4-28. (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nikotinamido)propanska kiselina
[0423]
[0424]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (br. s., 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.16 (m, 2H), 7.98-8.07 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.40-7.48 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1):
475. HPLC 99%. Jedinjenje 4-29. etil (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nikotinamido) propanoat
[0425]
[0426]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.07-8.20 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.33-7.45 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.41 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.042.15 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 487. HPLC 98%.
Jedinjenje 4-30. (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanska kiselina
[0427]
[0428]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.69-7.83 (m, 3H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05-2.16 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 459. HPLC 97%. Jedinjenje 5-1. etil (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat
[0429]
[0430]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.04 -8.16 (m, 4H), 8.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.46-7.54 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55-4.62 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS(M+1): 527. HPLC 98%. Jedinjenje 5-2. (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina
[0431]
[0432]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS(M+1): 499. HPLC95%.
Jedinjenje 5-3. etil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat
[0433]
[0434]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05-8.09 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 513. HPLC 99%.
Jedinjenje 5-4.
(S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina [0435]
[0436]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 485. HPLC 99%.
Jedinjenje 5-5.
etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat
[0437]
[0438]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.96-8.15 (m, 5H), 7.46-7.68 (m, 7H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54-6.76 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 2.41 -2.50 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.55-1.73 (m, 1H), 1.22-1.48 (m, 1H), 1.09-1.17 (m, 3H), 0.70 -0.98 (m, 6H). MS(M+1): 527. HPLC95%.
Jedinjenje 5-6.
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanska kiselina
[0439]
[0440]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.96-8.17 (m, 5H), 7.41-7.68 (m, 7H), 6.49-6.74 (m, 3H), 4.29-4.50 (m, 1H), 3.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 1H), 1.06-1.44 (m, 2H), 0.72-0.98 (m, 6H). MS(M+1): 499.HPLC 97%.
Jedinjenje 5-7. etil (S)-3-(4-((1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat
[0441]
[0442]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.97-8.18 (m, 5H), 7.45-7.69 (m, 7H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.23-1.47 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 527.HPLC96%.
Jedinjenje 5-8. (S)-3-(4-((1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanska kiselina
[0443]
1
[0444]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.94-8.18 (m, 5H), 7.43-7.69 (m, 7H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45-6.59 (m, 2H), 4.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.29-3.39 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63-1.90 (m, 2H), 1.20-1.48 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(M+1): 499. HPLC 97%.
PRIMER 5: Sinteza jedinjenja prikazanim u sledećim tabelama 6 i 7
[0445] Sledeća šema je korišćena za sintezu jedinjenja 6-1, 6-2, i 7-1 do 7-4.
Šema V
4
[0446] Reakciona smeša benzoazola (16.5 mmol), 4-bromobenzaldehida (13.7 mmol), Pd(OAc)2(1.37 mmol), Cu(OAc)2(2.75 mmol), i K2CO3(27.5 mmol) u toluenu (50 mL) je refluktovana u toku noći . Zatim, je smeša proceđena i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijen je 4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzaldehid (2.50g, 85%).
[0447] Rastvor 4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzaldehida (2.50 g, 14 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je ohlađen na -78 °C. U ovaj rastvor je dodat izopropilmagnezijum hlorid (2M u THF, 10 mL) i dimetil cink (4.2mmol) u kapima u toku 30 minuta. Reakcija je mešana na -78 °C u toku 2 h. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Prečišćavanje
2
hromatografijom na silikagelu je dalo 1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol (2.58g, 69 %).
[0448] U balon sa okruglim dnom je dodat etil 4-hidroksibenzoat (1.66 g, 10mmol), 1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol (2.40g, 9 mmol), trin-butilfosfin (2.02 g, 10 mmol) i THF (10 mL). ADDP(2.52, 10mmol) je dodat u kapima u reakcionu smešu u toku 3 min na sobnoj temepraturi. Celokupna, reakciona smeša je mešana u toku 3h. Reakciona smeša je osušena u vakuumu i zatim prečišćena fleš hromatografijom (silikagel, 15% EtOAc u heksanima) da bi se dobio etil 4-(1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metil propoksi)benzoat (2.24g , 60%).
[0449] U rastvor etil 4-(1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi) benzoata (2.10g, 5 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je 2.5 M vod. LiOH (10 mL). Smeša je zagrejana na 80 °C, mešana u toku 5 h, i ohlađena na st. Posle dodavanja 1 M vod. HCl, smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen, i koncentrovan zatim je dobijena kiselina kao beli kristal (1.78g, 92%).
[0450] 4-(1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi)benzoeva kiselina (1.78 g, 4.6 mmol) je rastvorena u THF (50 mL), i dodati su HOBt (1.40 g, 9.2 mmol), EDCI (1.76 g, 9.2 mmol), etil 3-aminopropanoat hidrohlorid (1.41 g, 9.2 mmol) i DIPEA (1.92g, 9.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Ekstrahovana sa etil acetatom, rastvorom soli i osušena, proceđena i uparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silikagelu sa 15% EtOAc u heksanima da bi se dobio etil 3-(4-(1-(4-(benzo [d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi)benzamido) propanoat (1.43 g, 64%)
[0451] Etil 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi)benzamido) propanoat (1.43 g, 2.94mmol) je rastvoren u THF (20 mL) praćeno dodavanjem LiOH 0.24 g u 10 mL H2O. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakcija je praćena pomoću TLC. Pošto je reakcija završena, rastvarač je uklonjen rotacionim uparavanjem. Posle dodavanja 2 M vod. HC1, smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom . Spojeni organski sloj je osušen, proceđen, i uparen u vakuumu da bi se dobio 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi)benzamido)propanska kiselina (1.21g, 90%).
Jedinjenje 6-1. Etil 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi)benzamido)propanoat
[0452]
[0453]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 3H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.42 -7.48 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.16 (dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503. HPLC 98%.
Jedinjenje 6-2.3-(4-(1-(4-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi)benzamido)propanska kiselina
[0455]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01-8.08 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.39 -3.43 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 475. HPLC 98%.
Šema VI
[0456] U balon je dodat 4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenol(2.27 g,10mmol), metil4-(1-hidroksi-2-metilpropil)benzoat (2.08 g, 10 mmol), tri-nbutilfosfin (2.02 g, 10 mmol) i THF (10 mL). ADDP(2.52, 10mmol) je dodat u kapima u rekcionu smešu u toku 3 min na sobnoj temepraturi. Celokupna, reakciona smeša je mešana u toku 3h. Reakciona smeša je osušena u vakuumu zatim prečišćena fleš hromatografijom sa 15% EtOAc u heksanima da bi se dobio metil 4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzoat (2.34g , 56%).
[0457] U rastvor metil 4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil) benzoata (2.34g, 5.6 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je 2.5 M vod. LiOH (10 mL). Smeša je zagrejana na 80 °C, mešana u toku 5 h, i ohlađena na st . Posle dodavanja 1 M vod. HCl, smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen, i koncentrovan da bi se dobila kiselina kao beli kristal (2.03g, 90%).
[0458] 4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzojeva kiselina (2.03 g, 5.04 mmol) je rastvorena u THF (50 mL), i dodati su HOBt (1.40 g, 9.2 mmol), EDCI (1.76 g, 9.2 mmol), etil 3-aminopropanoat hidrohlorid (1.41 g, 9.2 mmol) i DIPEA (1.92g, 9.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Ekstrakhovana sa etil acetatom, rastvorom soli i osušena, proceđena i uparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silikagelu sa 15%
4
EtOAc u heksanima da bi se dobio etil 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanoat (1.72 g, 68%).
[0459] Etil ester (1.72 g, 3.42 mmol) je rastvoren u THF (20 mL) a zatim je dodat LiOH 0.24 g u 10 mL H2O. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. Reakcija je praćena pomoću TLC. Pošto je reakcija završena, rastvarač je uklonjen rotacionim uparavanjem . Posle dodavanja 2 M vod.. HCl, smaša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom . Spojeni organski sloj je osušen, proceđen, i uparen u vakuumu da bi se dobila 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanska kiselina (1.40g, 87%).
Jedinjenje 7-1.
Etil 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanoat
[0460]
[0461]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 7.98-8.08 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 487. HPLC 96%.
Jedinjenje 7-2.
3-(4-(1-(4-(Benzo[d]oksazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanska kiselina
[0462]
[0463]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98-8.08 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 5.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41-3.48 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.07-2.22 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 459. HPLC 94%.
Jedinjenje 7-3.
Etil 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanoat
[0465]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35-7.56 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(M+1): 503. HPLC 99%.
Jedinjenje 7-4.3-(4-(1-(4-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanska kiselina
[0466]
[0467]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (br. s., 1H), 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84-0.89 (m, 3H). MS(M+1): 475. HPLC 97%.
[0468] U PRIMERIMA 1-5, detaljni postupci sinteze nekih jedinjenja nisu ponovljeni ukoliko su njihovi sintetski postupci slični onim prethodno navedenih jedinjenja .
PRIMER 6: Procena jedinjenja formule (I) u in vitro testovima
[0469] Jedinjenja dobijena u PRIMERIMA 1-5 su testirana u dva dole opisana in vitro testa . Rezultati su prikazani dole datim tabelama 1-7.
Test inhibicije glukagon cAMP
[0470] Nishodni sekundarni mesindžer cAMP indukovan glukagonom je detektovan Cisbio cAMP Dynamic 2 kitom. Svako testirano jedinjenje je dobijeno kao rastvor u dimetil sulfoksidu (DMSO) u koncentraciji od 10 mM. Da bi se procenila jačina jedinjenja u inhibiciji proizvodnje cAMP, CHO-K1 ćelije koje prekomerno eksprimuju receptor glukagona (GCGR) ili humane primarne hepatocite su tretirane sa jedinjenjima u serijskom razblaženju. Ćelije su resuspendovane u Hankovom uravnoteženom rastvoru soli (HBSS) koji sadrži 0.1 % (mas/v) albumina goveđeg seruma i 800 nM 3-izobutil-1-metilksantina (IBMX) i zasejane u beloj ploči sa 384 bunarčića male zapremine. Razblažena jedinjenja su zatim dodata na ploču u toku 30 minuta pre inkubacije gde je krajnja koncentracija DMSO bila 1 %. Ćelije su stimulisane sa glukagonom u koncentraciji jednakoj EC50 (indikator koncentracije leka koja daje polovinu maksimalnog odgovora) u toku 30 minuta na sobnoj temepraturi. Posle inkubacije, dodati su pufer za lizu koji je sadržao cAMP antitela i akceptor fluorescence u svaki bunarčić u toku dodatnih 60 minuta inkubacije. Rezultati su zabeleženj sa Molecular Devices SpectraMax Paradigm sa HTRF kartridžima za detekciju i IC50vrednost svakog jedinjenja u inhibiciji proizvodnje cAMP je izračunata sa nelinearnom regresijom na osnovu količine proizvodnje cAMP.
Test vezivanja I<125>-glukagona
[0471] Jačina vezivanja svakog jedinjenja je procenjena testom kompeticije sa I<125>-glukagonom. GCGR membranske frakcije su dobijene iz CHO-K1 ćelija koje prekomerno eksprimuju GCGR kao štok koncentracije 1 mg/ml. Da bi se procenila IC50vezivanja jedinjenja za GCGR, GCGR membranske frakcije su tretirane sa jedinjenjima u serijskim razblaženjima. Membranske frakcije su razblažene do 7.5 mikrograma po bunarčiću u 70 mikrolitara pufera za testiranje koji je sadržao 50 mM Tris pH 7.4 i 0.5 % (w/v) albumina goveđeg seruma i dodate su na ploču sa 96 bunarčića. Membranske frakcije su zatim pomešane sa 10 mikrolitara razblaženih jedinjenja. Posle 5 minuta pre-inkubacije, 20 mikrolitera I<125>obeleženog glukagona (Perkin Elmer) je dodato u svaki bunarčić u krajnjoj koncentraciji od 0.0625 nM. Testirane smeše su inkubirane na 25°C u toku 30 minuta i zatim premeštene u Millipore MultiScreen GF/B Ploče obložene sa 0.5 % (mas/v) polietilenimina. Ploča filtera je isprana sa puferom koji je sadržao 50 mM Tris pH 7.42 puta, 300 mikrolitara svaki put. Zaostali izotop je detektovan pomoću Hidex CHAMELEON V mikro-beta brojača i IC50vrednost svakog vezivanja jedinjenja za GCGR je izračunata sa nelinearnom regresijom.
[0472] Dole u tabelama 1-7 su prikazane strukture i in vitro aktivnosti 172 jedinjenja datih kao primer formule (I). Sva 172 jedinjenja je nađeno da se vezuju za glukagonski receptor i inhibiraju nivo glukagona niskodnog cAMP u različitim stepenima na šta ukazuju njihove IC50vrednosti (IC50je koncentracija inhibitora gde je odgovor ili njegovo vezivanje smanjeno na polovinu) uključene u sledeće tabele.
Tabla 1
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
1
Tabela 5
Tabela 6
2 Tabela 7
PRIMER 7: Upoređivanje jačine jedinjenja formule (I) sa strukturno bliskim jedinjenjem
[0473] Četiri testirana jedinjenja su izabrana da bi se uporedila njihova in vitro jačina sa strukturno bliskim jedinjenjem. Strultura poznatog jedinjenje je prikazana dole u tabeli 8.
[0474] Funkcionalni test sa detekcijom sekundarnog mesindžera cAMP pomoću HTRF postupka pokazuje nishodno signalizaciju na GCGR posle tretiranja sa testiranim jedinjenjima. HTRF cAMP test je izveden praćenjem uputstva proizvođača. Primarni humani hepatociti, preinkubirani sa testiranim jedinjenjima u različitim koncentracijama, su stimulisani sa rekombinantim glukagonom i IC50vrednosti su određene nelinearnom regresijom zasnovanom na količini proizvedenog cAMP.
[0475] Dobijeni rezultati iz ovog ispitivanja su prikazani dole na tabeli.
Tabela 8. Upoređivanje in vitro jačine jedinjenja formule (I) sa poznatim jedinjenjem.
[0476] Ovi rezultati pokazuju da četiri jedinjenja formule (I) pokazuju mnogo veću jačinu inhibicije proizvodnje cAMP kod humanih hepatocita, u porećenju sa strukturno bliskim jedinjenjem poznatim u ovoj oblasti .
DRUGA IZVOĐENJA
[0477] Sve opisane karakteristike u ovom opisu mogu biti kombinovane u bilo kojoj kombinaciji.
4

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1je
    R2je -CH2CH2CO2R5ili -CH2CH2SO3H; L je -X-CH(R6)-ili -CH(R6)-X-, X je NH ili O; i Z je C ili N, u kojoj R3je C1-6alkil, aril, ili heteroaril, C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim do tri halo ostatka i svaki od arila i heteroarila je opciono supstituisan sa jednim do tri ostataka izabranih iz grupe koju čine C1-6alkil, C3-10cikloalkil, aril, halogenom supstituisani C1-6alkil, C1-6alkoksi, i halo; R4predstavlja jedan do tri ostataka izabranih iz grupe koju čine H, halo, hidroksil, cijano, amino, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogenom supstituisani C1-6alkil, i C3-10cikloalkil; R5je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil ili halogenom supstituisani C1-6alkil; i R6je C1-6alkil, C3-10cikloalkil, ili C1-10heterocikloalkil, C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim do tri ostataka izabranih iz grupe koju čine halo, hidroksil, C1-6alkoksi, i aril, i svaki od C3-10cikloalkil i C1-10heterocikloalkil je opciono supstituisan sa jednim do dva ostataka izabrana iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkoksi, i halo.
  2. 2. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde R3je C1-6alkil, aril, ili 6-člani heteroaril, C1-6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim do tri halo ostatka i svaki aril i 6-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim do tri ostataka izabranih iz grupe koju čine metil, trifluorometil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, F i Cl.
  3. 3. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1 ili 2, gde R6je C1-6alkil ili C3-10cikloalkil, C1-6alkil je opciono supstituisan sa jednim do tri ostataka izabranih iz grupe koju čine fluoro, hidroksil, metoksi, i fenil.
  4. 4. Jedinjenje ili so bilo kog od prethodnih zahteva, gde R1je
  5. 5. Jedinjenje ili so prema zahtevu 4, gde L je -CH(R6)-X- ili -X-CH(R6)-, X je NH ili O, gde je R6opciono C1-6alkil .
  6. 6. Jedinjenje ili so prema zahtevu 4 ili 5, gde R3je C1-6alkil, opciono supstituisani fenil ili piridinil.
  7. 7. Jedinjenje ili so prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je R1
    R3je C1-6alkil, opciono supstituisani fenil ili piridinil; L je -X-CH(R6)-ili -CH(R6)-X-, R6je C1-6alkil; i Z je C.
  8. 8. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde R1je
    ili
    gde je R4opciono H.
  9. 9. Jedinjenje ili so prema zahtevu 8, gde L je -CH(R6)-X, gde je X opciono NH i Z je opciono N -; ili L je -X-CH(R6)-i Z je C; gde, R6je opciono C1-6alkil.
  10. 10. Jedinjenje ili so prema zahtevu 8 ili 9, gde R1je
    ili
    R4je H; i L je -X-CH(R6)-ili -CH(R6)-X-, R6je C1-6alkil.
  11. 11. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, koje je bilo koji izabran iz grupe koju čine: 3-(4-((2-Metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido) propanska kiselina; Metil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat; Etil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-((2-Metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanska kiselina; 3-(4-((3-Metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido) propanska kiselina; Etil 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido) propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-Fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-((1-(4-(5-(Trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido) propanska kiselina; 3-(4-((3-Metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanska kiselina; Etil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-((2-Metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido) propanska kiselina; 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido) propanska kiselina; 2-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)etan-1-sulfonska kiselina; 3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; Etil 3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(Piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanska kiselina; Etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil) amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(4-Fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido)propanska kiselina; Etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanska kiselina; Etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil) amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(4-metoksifenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil) amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil) amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil) amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil) butil)amino)benzamido)propanoat; etil 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil) butil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; metil 3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; (S)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino) benzamido)propanoat; (R)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-((1-(4-(5 -(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; etil 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil) propil)amino )benzamido)propanoat; etil (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil) propil)amino)benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; etil (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; metil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoat; (S)-2-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)etan-1-sulfonska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-3-metilbutil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-((1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-((ciklopentil(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((cikloheksil(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((cikloheksil(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; Etil 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat; (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil) amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil) butil) amino)benzamido)propanoat; 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; metil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat; metil 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat; etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat; (R)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) enzamido)propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; etil (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3 -(4-((3 -metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; etil (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; metil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-(1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)pentil)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)pentil)benzamido) propanoat; etil 3-(4-(2-metil-l-((4-(5-fenil-l,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)propil) benzamido)propanoat; etil 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)butil) benzamido)propanoat; 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)butil)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilbutil)benzamido)propanoat; 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilbutil)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilpropil) benzamido)propanoat; 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilpropil)benzamido)propanska kiselina; 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanska kiselina; (S)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenilamino)propil) benzamido)propanoat; (R)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenilamino)propil) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanska kiselina; 1 etil 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido) propanoat; etil 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido) propanska kiselina; 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido) propanoat; etil (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina; (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat; (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(ciklopentil)metil)amino) benzamido)propanoat; (R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(ciklopentil)metil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido) propanoat; (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido) propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido) propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina; Etil 3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina; Etil 3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(ciklopentil)metil)amino)benzamido)propanoat; (S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(ciklopentil)metil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido) propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido) propanoat; (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido) propanoat; (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanska kiselina; Etil 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi)benzamido)propanoat; 3-(4-(1-(4-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoksi)benzamido)propanska kiselina; Etil 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanoat; 3-(4-(1-(4-(Benzo[d]oksazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanska kiselina; Etil 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanoat; i 3-(4-(1-(4-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenoksi)-2-metilpropil)benzamido)propanska kiselina. 1 1
  12. 12. Jedinjenje ili so prema zahtevu 11, koje je bilo koje izabrano iz grupe koju čine: metil 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat; metil 3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; (S)-etil 3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido)propanoat; 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoat; 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino) benzamido)propanoat; (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido) propanoat; (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanska kiselina; etil (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido) propanoat; i (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanska kiselina.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so prema bilo kom od ranijih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1-12 za upotrebu u postupku smanjenja glikemijskog nivoa kod subjekta, a postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine pomenutih jedinjenja ili soli.
  15. 15. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1-12 za upotrebu u postupku lečenja poremećaja u vezi sa glukagonom, postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebo efikane količine pomenutog jedinjenja ili soli. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2
RS20220300A 2017-01-24 2018-01-22 Amidna jedinjena i njihova upotreba RS63068B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762449620P 2017-01-24 2017-01-24
EP18745107.5A EP3573611B1 (en) 2017-01-24 2018-01-22 Amide compounds and use thereof
PCT/US2018/014621 WO2018140338A1 (en) 2017-01-24 2018-01-22 Amide compounds and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63068B1 true RS63068B1 (sr) 2022-04-29

Family

ID=62979478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220300A RS63068B1 (sr) 2017-01-24 2018-01-22 Amidna jedinjena i njihova upotreba

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10882837B2 (sr)
EP (1) EP3573611B1 (sr)
JP (1) JP6937524B2 (sr)
KR (1) KR102378883B1 (sr)
CN (1) CN110234318A (sr)
AU (1) AU2018212473B2 (sr)
CA (1) CA3048911C (sr)
DK (1) DK3573611T3 (sr)
EA (1) EA039455B1 (sr)
ES (1) ES2907746T3 (sr)
HR (1) HRP20220232T1 (sr)
HU (1) HUE058153T2 (sr)
IL (1) IL267937B (sr)
LT (1) LT3573611T (sr)
MX (1) MX390507B (sr)
PH (1) PH12019501566B1 (sr)
PL (1) PL3573611T3 (sr)
PT (1) PT3573611T (sr)
RS (1) RS63068B1 (sr)
SA (1) SA519402283B1 (sr)
SG (1) SG11201905965QA (sr)
SI (1) SI3573611T1 (sr)
TW (2) TWI753995B (sr)
WO (2) WO2018140338A1 (sr)
ZA (1) ZA201904383B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021142186A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Alphala Co., Ltd. Pharmaceutical composition and use thereof
US20210330648A1 (en) * 2020-01-10 2021-10-28 Alphala Co., Ltd & Chung-Chin Chen Pharmaceutical composition and use thereof
KR20220137084A (ko) * 2020-03-06 2022-10-11 알파라 컴퍼니 리미티드 아미드 화합물, 및 이들의 결정질 및 염 형태의 제조 방법
JP7368548B2 (ja) 2021-07-02 2023-10-24 昊運股▲フン▼有限公司 薬学的組成物及びその使用
TW202600131A (zh) * 2024-02-22 2026-01-01 昊運股份有限公司 治療胰島素阻抗、增強胰島素敏感性、提供血糖控制或治療胰島素抗性相關疾病的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524619B2 (en) * 2000-01-27 2003-02-25 Chronorx, Inc. Dosage forms useful for modifying conditions and functions associated with hearing loss and/or tinnitus
US6774111B1 (en) * 2000-03-14 2004-08-10 Abbott Laboratories Carbohydrate system and a method for providing nutrition to a diabetic
AU5884101A (en) * 2000-05-26 2001-12-03 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterocyclic compounds
JP2004530680A (ja) 2001-05-04 2004-10-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ２型糖尿病治療薬製造のためのａｍｐａ受容体増強物質の使用
US7504508B2 (en) * 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7989472B2 (en) * 2006-03-23 2011-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
KR20200123866A (ko) * 2007-02-09 2020-10-30 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
US8309580B2 (en) * 2007-11-01 2012-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
BRPI0912245A2 (pt) * 2008-03-05 2019-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co composto, prodroga, medicamento, métodos de suprimir produção de açúcar em um mamífero e para a profilaxia ou o tratamento de diabetes em um mamífero, e, uso do composto
PT2799428T (pt) * 2008-08-13 2017-02-17 Metabasis Therapeutics Inc Antagonistas de glicagina
WO2012107850A1 (en) * 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20190337915A1 (en) 2019-11-07
SI3573611T1 (sl) 2022-05-31
WO2018140339A1 (en) 2018-08-02
TWI676621B (zh) 2019-11-11
TW201838977A (zh) 2018-11-01
IL267937A (en) 2019-09-26
EP3573611A1 (en) 2019-12-04
JP2020506226A (ja) 2020-02-27
EP3573611A4 (en) 2020-09-09
ES2907746T3 (es) 2022-04-26
MX2019008728A (es) 2019-09-18
CN110234318A (zh) 2019-09-13
US10882837B2 (en) 2021-01-05
JP6937524B2 (ja) 2021-09-22
MX390507B (es) 2025-03-20
NZ755328A (en) 2021-06-25
AU2018212473A1 (en) 2019-07-18
EA201991570A1 (ru) 2019-12-30
PL3573611T3 (pl) 2022-06-13
EA039455B1 (ru) 2022-01-28
EP3573611B1 (en) 2022-01-12
BR112019015191A2 (pt) 2020-03-24
US11384060B2 (en) 2022-07-12
WO2018140338A1 (en) 2018-08-02
PH12019501566A1 (en) 2020-03-09
TW201838967A (zh) 2018-11-01
US20190345118A1 (en) 2019-11-14
ZA201904383B (en) 2020-12-23
PT3573611T (pt) 2022-03-15
CA3048911A1 (en) 2018-08-02
SG11201905965QA (en) 2019-08-27
KR102378883B1 (ko) 2022-03-25
LT3573611T (lt) 2022-03-25
AU2018212473B2 (en) 2020-06-11
HRP20220232T1 (hr) 2022-05-13
SA519402283B1 (ar) 2022-12-25
KR20190099048A (ko) 2019-08-23
IL267937B (en) 2022-09-01
CA3048911C (en) 2021-11-09
TWI753995B (zh) 2022-02-01
DK3573611T3 (da) 2022-04-11
PH12019501566B1 (en) 2024-02-14
HUE058153T2 (hu) 2022-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6697074B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としてのオキサジアゾールアミン誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
EP2349982B1 (en) Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
RS63068B1 (sr) Amidna jedinjena i njihova upotreba
AU2020244605A1 (en) Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
TW202003466A (zh) 人類整合素α４β７拮抗劑
JP2009537525A (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、このような化合物を含む組成物及び使用方法
TW200909400A (en) Novel sulfonyl malonamide derivative and pharmaceutical use thereof
JPH09509654A (ja) サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼおよびｔｎｆ阻害剤としての置換芳香族化合物
JP2008534593A (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法
CN102639487A (zh) 治疗性芳基-酰氨基-芳基化合物以及它们的应用
WO1997017317A1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
EP3215510A1 (en) Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
TW201925154A (zh) 苯並雜環衍生物及包含其的醫藥組合物
AU2006261317A1 (en) Substituted pyrrolidin-2-ones , piperidin-2-ones and isothiazolidine-1, 1-dioxides, their use as Kvl .5 potassium channel blockers and pharmaceutical preparations comprising them
NZ755328B2 (en) Amide compounds and use thereof
BR112019015191B1 (pt) Compostos de amida, composição farmacêutica que compreende os mesmos e usos dos ditos compostos para reduzir o nível glicêmico e tratar distúrbios associados ao glucagon
HK40007074A (en) Amide compounds and use thereof
CN113735788A (zh) 布洛芬三唑硫醇衍生物及其在制备新冠病毒抑制剂中应用
HK1164274B (en) Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
HK1175771A (en) 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them