RS63156B1 - Novi derivati heteroaril amida kao selektivni inhibitori histon deacetilaza 1 i 2 (hdac1-2) - Google Patents

Novi derivati heteroaril amida kao selektivni inhibitori histon deacetilaza 1 i 2 (hdac1-2)

Info

Publication number
RS63156B1
RS63156B1 RS20220320A RSP20220320A RS63156B1 RS 63156 B1 RS63156 B1 RS 63156B1 RS 20220320 A RS20220320 A RS 20220320A RS P20220320 A RSP20220320 A RS P20220320A RS 63156 B1 RS63156 B1 RS 63156B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
amino
pyridin
fluorophenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20220320A
Other languages
English (en)
Inventor
Palomino Laria Julio Castro
Gómez Juan Camacho
Iglesias Rodolfo Rodríguez
Original Assignee
Medibiofarma S L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medibiofarma S L filed Critical Medibiofarma S L
Publication of RS63156B1 publication Critical patent/RS63156B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate heteroaril amida kao selektivne inhibitore najmanje jednog enzima histon deacetilaze klase I izabranog između HDAC1 i HDAC2.
[0002] Drugi ciljevi ovog pronalaska su da obezbedi postupak za pripremu ovih jedinjenja; farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu ovih jedinjenja; jedinjenja za upotrebu u lečenju patoloških stanja, poremeć aja ili bolesti koje mogu poboljšati inhibicijom aktivnost najmanje jednog enzima histon deacetilaze klase I, odabranog od HDAC1 i HDAC2, kao što su rak, neurodegenerativne bolesti, infektivne bolesti, inflamatorne bolesti, srčana insuficijencija i hipertrofija srca, dijabetes, policisti čna bolest bubrega, srp bolestć elija i bolest talasemije.
Stanje tehnike
[0003] Histon deacetilaze (HDAC) katalizuju uklanjanje acetil grupa iz histona, proteina koji organizuju i moduliraju strukturu hromatina u nukleozomima. HDAC posredovana deacetilacija histona vezanih za hromatin reguliše ekspresiju različitih gena u celom genomu. Važno je da su HDAC-ovi povezani sa rakom, kao i sa drugim zdravstvenim stanjima.
[0004] Postoji najmanje 18 podtipova HDAC-a i oni su podeljeni u tri porodice HDAC-a: klasa I (HDAC-ovi 1, 2, 3 i 8) i klasa II (HDAC-ovi 4, 5, 6, 7, 9 i 10) HDAC-ovi su cink-zavisne amidohidrolaze sa očuvanim katalitičkim jezgrom, ali se razlikuju po veličini, strukturi domena, obrascu ekspresije tkiva i ć elijskoj lokalizaciji (Johnstone, Ricky W. Histon-deacetilaza inhibitori: novi lekovi za le čenje raka. Nature Reviews Drug discovery, 2002, vol. 1, br. 4, str. 287-299}. Drugi HDAC, HDAC11, leži na granici između dve klase. HDAC klase III (Sirtuini 1-7) su zavisni od NAD+ i nisu povezani u nizu sa klasama I i II {HOLBERT, Marc A.; MARMORSTEIN, Ronen. Struktura i aktivnost enzima koji uklanjaju modifikacije histona. Aktuelno mi šljenje u strukturnoj biologiji, 2005, vol. 15, br.6, str. 673-680).
[0005] Kao regulator uobičajene posttranslacione modifikacije acetilacije proteina, cink-zavisne histonske deacetilaze (klasa I i II HDAC) igraju ključnu ulogu u različitim ć elijskim procesima. Porodica histonskih deacetilaza zavisnih od cinka je različito implicirana u različitim bolesnim stanjima. HDAC-ovi zavisni od cinka su dobili veliku pažnju kao antikancerogeni ciljane droge. Inhibitori ovih enzima pokazuju izuzetnu sposobnost da indukuju terminalnu diferencijaciju transformisanih ć elija, verovatno promenom obrazaca ekspresije gena kroz uticaj na stanje acetilacije odabranih histonskih lizinskih ostataka (MARX, Paul A., et al. inhibitori histon deacetilaze. Napredak u raku istraživanje, 2004, tom 91, str.137-168).
[0006] Međutim, poznato je da HDAC formiraju multiproteinske komplekse sa mnogim regulatornim proteinima unutar ć elije. Svaki izozim stupa u interakciju sa određenim nizom regulatornih proteina i faktora transkripcije i ima specifičan skup supstrata, i stoga svaki reguliše specifičnu seriju gena i proteina (WITT, Olaf, et al. HDAC porodica: Koje su mete relevantne za rak? Zapisi raka, 2009, tom 277, broj 1, str.8-21}.
HDAC1/HDAC2 i rak
[0007] Za razliku od drugih enzima klase I, HDAC1 i HDAC2 su nove terapeutske mete za lečenje raka i drugih bolesti. (HUANG, Lily. Ciljanje histonskih deacetilaza za lečenje raka i inflamatornih bolesti. Časopis za ć elijsku fiziologiju, 2006, vol. 209, br. 3, str. 611-616). Obaranje HDAC1 ekspresije posredovano RNK i inhibira proliferaciju i, što je važno, indukuje apoptozu u nekoliko tumorskih ć elijskih linija in vitro (GLASER, Keith B., et al. Uloga histonskih deacetilaza klase I i klase II u ć elijama karcinoma koriste ć i siRNK. Biochemical and biophisical research communications, 2003, vol. 310, broj 2, str 529-536).
[0008] Slično, pokazalo se da u odsustvu HDACl ć elije mogu da se zaustave ili u G1 fazi ć elijskog ciklusa ili na G2/M tranziciji, što rezultira gubitkom mitotičkih ć elija, ć elija inhibicija rasta, i pove ć anje procenta apoptotičkih ć elija. (SENESE, Silvia, et al. Uloga histon deacetilaze 1 u proliferaciji humanih tumorskih ć elija. Molekularna i ć elijska biologija, 2007, vol. 27, br. 13, str. 4784-4795).
[0009] Pored toga, takođe je poznato da su u ć elijama raka debelog creva HDAC1 i HDAC2 prekomerno eksprimirani, u ovom slučaju interakcije između transkripcionih faktora i epigenetskih modulatora orkestriraju aktivaciju HDAC1 i HDAC2 promotorske aktivnosti u navedenim ć elijama. (YANG, Hui, et al. Prekomerna ekspresija histonskih deacetilaza u ć elijama raka je kontrolisana interakcijom transkripcionih faktora i epigenetskih modulatora. The FASEB Journal, 2014, vol. 28, br.10, str. 4265-4279).
[0010] Pokazalo se da je selektivna inhibicija HDAC1/HDAC2 upotrebom jedinjenja ili interferencije RNK izazvala diferencijaciju i smanjenu održivost u ć elijskim linijama neuroblastoma. (FRUMM, Stacei M., et al. Selektivni inhibitori HDAC1/HDAC2 izazivaju neuroblastom diferencijacija. Hemija i biologija, 2013, knj. 20, br.5, str. 713-725).
[0011] Nedavno su studije otkrile da inhibicija ili opadanje histon deacetilaze 2 (HDAC2) obnavlja formiranje primarnih cilija u ć elijama duktalnog adenokarcinoma pankreasa (PDAC). Gubitak primarnih ćelija se često primeć uje u ć elijama tumora, uključuju ć i ć elije PDAC, što sugeriše da odsustvo ove organele može da podstakne tumorigenezu kroz aberantnu transdukciju signala i nemoguć nost izlaska iz ć elijskog ciklusa. Inaktivacija HDAC2 dovodi do smanjene ekspresije Aurore A, što promoviše rastavljanje primarnih cilija. Prema ovim studijama HDAC2, kontroliše ciliogenezu nezavisno od Krasa, što olakšava ekspresiju Aurore A, što sugeriše da je HDAC2 novi regulator primarne formacije cilijuma u ć elijama PDAC. (KOBAYASHI, Tetsuo, et al. HDAC2 promoviše gubitak primarnih cilija kod duktalnog adenokarcinoma pankreasa. EMBO izveštaji, 2016, str. e201541922).
[0012] S druge strane, pokazano je da su inhibitori HDAC1/HDAC2 potencijalna terapijska opcija za akutnu limfoblastnu leukemiju B-ć elija (B-ALL), i da bi specifični inhibitor mogao biti terapeutski koristan za pacijente sa B-ALL. (STUBBS, Matthew C., et al. Selektivna inhibicija HDAC1 i HDAC2 kao potencijalna terapijska opcija za 8-ALL. Klinički rak, Istraživanje, 2015, knj.21, br.10, str. 2348-2358).
[0013] Što se tiče tumora centralnog nervnog sistema (CNS), posebno tumora mozga i kičmene moždine, poznato je da je penetracija krvno-moždane barijere (BBB) jedno od glavnih problema koje ometa uspe šno terapijsko ciljanje glioblastoma (GBM), jer više od 98 % lekova ne uspevaju da pređu BBB. U tom smislu, prijavljen je inhibitor HDAC klase I, posebno HDAC1/HDAC2 inhibitora koji je pre šao BBB. Ovaj inhibitor je pokazao citotoksičnost in vitro na panelu ć elijskih linija koje iniciraju tumor mozga (BTIC linije) i produženo preživljavanje u kombinaciji sa alkilirajuć im agensom temozolomidom (TMZ) u ortotopskom BTIC modelu in vivo. (GRINSHTEIN, Natalie, et al. Epigenetski ekran malih molekula identifikuje nove inhibitore EZH2 i HDAC koji ciljaju ć elije koje iniciraju tumor mozga glioblastoma. Oncotarget, 2016, vol.
7, br. 37, str. 59360-59376).
[0014] Druge studije su istakle da selektivni inhibitori histon deacetilaze klase I prevazilaze otpornost na temozolomid i smanjuju ekspresiju NF-KB-regulisanih gena za preživljavanje u ć elijskoj liniji glioblastoma otporne na temozolomid. (Zang-yang Li, et al, Histon Deacetilase Inhibitor RGFP109 prevazilazi otpornost na temozolomid blokiranjem NF KB-zavisne transkripcije u ć elijskim linijama glioblastoma, Neurochem Res, septembar 2016, DOI 10.1007/s11064-016-2043-5).
[0015] Postoje studije koje pokazuju da je inhibicija HDAC1 i HDAC2 neophodna da bi se smanjila ekspresija BRCA1, CHK1 i RAD51, pojačala citarabin ili daunorubicin indukcija, ošteć enje DNK i apoptoza, i ukidanje aktivacije kontrolne tačke ć elijskog ciklusa izazvane citarabinom ili daunorubicinom u ć elijama akutne mijeloične leukemije (AML). (ZHAO, J., et al. Histon deacetilaze 1 i 2 sarađuju u regulisanju ekspresije BRCA1, CHK1 i RAD51 uć elijama akutne mijeloične leukemije. Oncotarget, 2016).
[0016] Histon deacetilaza 2 (HDAC2) je ključna za embrionalni razvoj, utiče na signalizaciju citokina relevantnu za imune odgovore i često je značajno prekomerno izražena u solidnim tumorima. Konkretno, kod raka pluć a dokazana je aberantna ekspresija HDAC2, a njegova inaktivacija je rezultirala regresijom rasta tumorskih ć elija i aktivacijom ć elijske apoptoze preko p53 i Bak aktivacije i supresije Bcl2. (JUNG, Kwang Hva, et al. Prekomerna ekspresija HDAC2 daje onkogeni potencijal ljudskim ć elijama raka plu ć a deregulacijom ekspresije apoptoze i proteina ć elijskog ciklusa. Časopis za ć elijsku biohemiju, 2012, vol.
113, br. 6, str.2167-2177).
[0017] S druge strane, studije su pokazale poveć anu ekspresiju HDAC1/HDAC2 kod cervikalne displazije i karcinoma grlić a materice u odnosu na normalan epitel grli ć a materice. U navedenim studijama bortezomib i HDAC inhibitor su kombinovani i pokazali su sinergističko ubijanje HPV-pozitivne, ali ne HPV-negativne, ć elijske linije raka grli ć a materice. Slično tome, tretman Hela ksenografta kombinacijom bortezomiba i HDAC1/HDAC2 inhibitora je značajno efikasnije usporio rast tumora nego bilo koji bortezomib sam, što sugeriše da kombinovano lečenje HDAC inhibitora sa bortezomibom, zahteva istraživanje za lečenje raka grlić a materice. (LIN, Zhenhua, et al. Kombinacija proteazoma i HDAC 20 inhibitora za lečenje raka grlić a materice. Kliničko istraživanje raka, 2009, vol. 15, br. 2, str.570-577.)
[0018] Druge studije su povezale ekspresije HDAC 1 i HDAC2 u hepatocelularnom karcinomu (HCC) i njihovu korelaciju sa kliničkim podacima i preživljavanjem pacijenata. Navedene studije su pokazale da su HDAC1 i HDAC2 eksprimirani značajno više u ć elijama raka u poređenju sa normalnim tkivima. Konkretno, visoka ekspresija HDAC2 bila je povezana sa lošim preživljavanjem kod tumora niskog stepena i ranog stadijuma (p < 0,05) što sugeriše da ekspresija HDAC2 utiče na preživljavanje pacijenata. (KUINT, Karl, et al. Klinički značaj histonskih deacetilaza 1, 2, 3 i 7: HDAC2 je nezavisni prediktor preživljavanja u HCC. Virchows Archiv, 2011, vol. 459, br. 2, str. 129-139) . Pored toga, otkriveno je da niska ekspresija fruktoza-1,6-bisfosfataze (FBPl) u korelaciji sa visokim nivoima HDACl i HDAC2 proteina u tkivima pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC). Tretman HCC ć elija inhibitorima HDAC ili obaranje HDACl i/ili HDAC2 obnovio je ekspresiju FBPl i inhibirao rast HCC ć elija. (Iang J, et al. Inhibicija histon deacetilaze potiskuje metabolizam glukoze i rast hepatocelularnog karcinoma obnavljanjem ekspresije FBP1. Naučna rep. 2017.
6. mart; 7:43864).
[0019] Prekomerna ekspresija HDAC2 je u korelaciji sa metastazama, progresijom i poveć anom ekspresijom proteina otpornosti na više lekova kod raka dojke, što sugeriše da bi HDAC2 mogao biti prognostički faktor pacijenata sa karcinomom dojke, posebno pacijenata koji su primali terapiju antraciklinima (ZHAO, Haishan, et al. Prekomerna ekspresija HDAC2 je lo š prognostički faktor pacijenata sa rakom dojke sa poveć anom ekspresijom proteina povezanom sa više lekova koji su primali terapiju antraciklinima. Japanski časopis za kliničku onkologija, 2016).
[0020] Istovremeno, ekspresija HDAC1 je bila značajno povezana sa molekularnim podtipovima tumora, pri čemu je najveć a ekspresija uočena u luminalnim tumorima kod invazivnih duktalnih karcinoma dojke (SEO, Jinvon, et al. Ekspresija histonskih deacetilaza HDAC1, HDAC2, HDAC3 i HDAC6 u invazivnim duktalnim karcinomima dojke. Journal of breast rak, 2014, tom 17, broj 4, str. 323-331).
[0021] Nekoliko dokaza o učešć u HDACl i HDAC2 u raku sugeriše da inhibitori selektivni za ove podtipove mogu pokazati poboljšani terapeutski indeks kroz poboljšanu kliničku efikasnost i/ili bolju podnošljivost u poređenju sa pan HDAC inhibitorima.
HDAC1/HDAC2 i neurodegenerativne bolesti
[0022] Značajna količina podataka implicira HDAC u različite biološke procese. U skladu sa ovim, studije su pokazale da HDAC klase I igra suštinsku ulogu u razvoju nervnog sistema.
[0023] U vezi sa gore navedenim, pokazalo se da tretman sa inhibitorima HDAC ublažava kognitivne deficite u genetskim modelima neurodegenerativnih bolesti (FISCHER, Andre, et al. Oporavak u čenja i pamć enja je povezan sa remodeliranjem hromatina. Nature, 2007, vol. 447, br. 7141, str. 178-182.), a takođe su korišć eni za lečenje kognitivnih deficita povezanih sa ranim stadijumom Alchajmerove bolesti (AD) (KILGORE, Mark, et al. Inhibitori histona klase 1 deacetilaze poni štavaju deficite kontekstualne memorije u mišjem modelu Alchajmerove bolesti. Neuropsichopharmacology, 2010, vol. 35, br. 4, str. 870-880). Ove studije sugerišu da modulacija pamć enja preko HDAC inhibicije ima značajan terapeutski potencijal za mnoge poremeć aje pam ć enja i kognitivnih funkcija.
[0024] Nova literatura sada pozicionira klasu I HDACS, posebno HDAC1 i HDAC2, kao važne kontrolne tačke u razvoju mozga. Visoko homologni HDAC1 i HDAC2 se detektuju u različitim fazama neuronske posveć enosti i diferencijacije tokom evolucije centralnog nervnog sistema zavisne od starosti. Ovo implicira njihov doprinos regulaciji razvojno specifične ekspresije gena i održavanje centralnog nervnog sistema CNS. Čini se da su ovi procesi posebno osetljivi na poremeć aj epigenetske regulacije gena, što između ostalog dovodi do sindroma povezanih sa mentalnom retardacijom, kao i složenih psihijatrijskih poremeć aja. Ekspresija HDAC1 i HDAC2 tokom razvoja mozga i učeš ć e HDAC1 i HDAC2 u neurogenezi su opsežno demonstrirani kroz sprovedene studije. (ZIEMKA-NALECZ, Malgorzata; JAWORSKA, Joanna; ZALEVSKA, Tereza. Histon deacetilaze 1 i 2 su potrebne za razvoj mozga. Međunarodni časopis za razvojnu biologiju, 2015, vol. 59, br. 4-5-6, str. 171-177; i reference u njima).
[0025] Slično, druge studije su pokazale da je selektivna farmakološka inhibicija HDAC2 izvodljiva i da inhibicija katalitičke aktivnosti ovog enzima može poslužiti kao terapeutski pristup za poboljšanje procesa učenja i pamć enja koji su pogođeni mnogim neurološkim i psihijatrijskim poreme ć ajima (WAGNER, FF, et al Kinetički selektivni inhibitori histon deacetilaze 2 (HDAC2) kao pojačivači kognicije. Hemijska nauka, 2015, knj. 6, br. 1, str. 804-8159).Dakle, pokazalo se da HDAC2 reguliše procese pamć enja i kao takvi predstavljaju interesantnu metu za poboljšanje ili izumiranje pamć enja u uslovima koji utiču na pam ć enje kao što su, ali ne ograničavajuć i se na Alchajmerovu bolest, posttraumatski stresni poreme ć aj ili zavisnost od droga. (XU, Ke, et al. Ciljanje HDACs: obeć avaju ć a terapija za Alchajmerovu bolest. Oksidativna medicina i ć elijska dugovečnost, 2011, vol. 2011).
[0026] Osim toga, druge studije su otkrile učešć e HDAC1 u poliglutaminskim poreme ć ajima, uključuju ć i Hantingtonovu bolest, i upotrebu HDAC1-selektivnih inhibitora kao terapijske intervencije za ove poremeć aje (THO MAS, Elizabeth A. Učeš ć e HDAC1 i HDAC3 u Patologija poliglutaminskih poreme ć aja: terapeutske implikacije selektivnih inhibitora HDAC1/HDAC3. Pharmaceuticals, 2014, vol. 7, br.6, str. 634-661).
[0027] Slično, identifikovan je HDAC1-2 inhibitor specifičan za izoformu sa zaštitnim efektima protiv MPP+/MPTP-indukovane neuronske smrti i u in vitro i in vivo modelu Parkinsonove bolesti (PD), što sugeriše da selektivna inhibicija HDAC1 i 2 može utrti put novim strategijama za lečenje PD (CHOONG, Chi-Jing, et al. Histon deacetilaze 1 i 2 izoform-specifični inhibitor ublažava eksperimentalnu Parkinsonovu bolest Neurobiology of aging, 2016, vol. 37, str. 103-116).
HDAC1/HDAC2 i inflamatorne bolesti
[0028] Studije su pokazale novu liniju dokaza koji pokazuju učešć e epigenetske regulacije strukture hromatina hipoacetilacijom histona posredovanom HDAC1/2 u perzistentnoj spontanoj nocicepciji (PSN) izazvanoj pčelinjim otrovom (BV) i toplotnom preosetljivošć u i pokazuju korisne efekte ove HDACi klase I u prevenciji pojave perifernog inflamatornog bola. (YANG, F., et al. Selektivni inhibitori histon deacetilaze klase I suzbijaju upornu spontanu nocicepciju i termičku preosetljivost u modelu inflamatornog bola izazvanog pčelinjim otrovom kod pacova, Acta phisiologica Sinica, 2015, vol.67, br. 5, str.447 -454).
[0029] S druge strane, studije su pokazale ekspresiju viših nivoa HDAC1 i HDAC2 u levoj komori (LV) pacova kod srčane insuficijencije (HF). Ova studija sugeriše da HDAC inhibicija može poboljšati srčanu funkciju i ublažiti efekte srčane insuficijencije (HF) na srčani metabolizam i upalu (LKHAGVA, Baigalmaa, et al. Novi inhibitor histon deacetilaze modulira receptore aktivirane proliferatorom peroksizoma srca i inflamatornu insuficijenciju srca). Farmakologija, 2015, tom 96, broj 3-4, str. 184-191).
[0030] Acetilacija proteina je suštinski mehanizam u regulisanju transkripcionih i inflamatornih događaja. Studije su pokazale da neselektivni inhibitori histon deacetilaze mogu za štititi mrežnjaču od ishemijske povrede kod pacova. Ova studija je pokazala da supresija ekspresije HDAC2 može efikasno smanjiti ishemijsku povredu mrežnjače, što sugeriše da razvoj selektivnih inhibitora HDAC2 može obezbediti efikasan tretman za ishemijsku povredu mrežnjače. (FAN, Jie, et al. Inhibicija HDAC2 štiti mrežnjaču od ishemijskih povreda. Istraživačka oftalmologija i vizuelna nauka, 2013, vol. 54, br. 6, str. 4072-4080).
HDAC1/HDAC2 i srčana insuficijencija
[0031] HDAC2 je identifikovan kao važna molekularna meta u srcu, a zglob sa Gsk3beta se smatra kompontom regulatornog puta koji obezbeđuju atraktivan terapeutski cilj za lečenje srčane hipertrofije i srčane insuficijencije (TRIVEDI, Chinmai M., et al. Hdac2 reguli še srčani hipertrofični odgovor modulacijom aktivnosti Gsk36. Medicina prirode, 2007, vol. 13, broj 3, str 324-331).
[0032] Indukcija Hsp70 kao odgovor na različite hipertrofične stresove i posledična aktivacija HDAC2 izazivaju hipertrofiju srca, naglašavajuć i HSP70/HDAC2 kao novi mehanizam koji reguliše hipertrofiju (MCKINSEY, Timothy A. Ciljanje inflamacije kod srčane insuficijencije inhibitorima histon deacetilaze. Molekularna medicina, 2011, vol. 17, br. 5, str.434).
[0033] In vivo tretman životinja kongestivne srčane insuficijencije (CHF) Mocetinostatom smanjio je zavisnu od CHF regulaciju HDAC1 i HDAC2 u CHF miokardu, poboljšala srčanu funkciju i smanjila veličinu ožiljka i ukupnu količinu kolagena, demonstrirajuć i in vivo regulaciju srčanih fibroblasta preko HDAC1 -2 inhibicija (NURAL-GUVENER, Hikmet, et. Antifibrotični efekti inhibitora HDAC klase I, mocetinostata je povezan sa signalizacijom IL-6/Stat3 kod ishemijske srčane insuficijencije. Međunarodni časopis za molekularne nauke, 2015, vol. 16, br.5, str. 11482-11499).
HDAC1/HDAC2 kod drugih bolesti
[0034] Nedavni izveštaji ukazuju na to da je prijavljeno da se HDAC2 vezuje za IRS-1 u ć elijama jetre kod dijabetesa db/db miša. Ovi miševi su rutinski korišć eni za skrining različitih insulinskih mimetika kao i insulinskih senzibilizatora (BAILEI, Jeppe Seamus; PEDERSEN, Thomas Holm; NIELSEN, Ole Brekgaard. Disfunkcija skeletnih mišić a u db/db mišjem modelu dijabetesa tipa 2. Miši ć i i nervi , 2016, tom 54, broj 3, str 460-468). Ovo vezivanje HDAC2 sa IRS-1 dovodi do smanjene acetilacije i smanjene fosforilacije tirozina IRS-1 posredovane insulinskim receptorom. Inhibitor HDAC trihostatina A (TSA) ili uti šavanje gena HDAC2 pojačavaju acetilaciju IRS-1 i delimično ublažavaju insulinsku rezistenciju (C. Kaiser, SR James, Acetilacija supstrata insulinskog receptora-1 je dozvoljena za fosforilaciju tirozina, BMC Biol 2 (2004) 23).
[0035] S druge strane, selektivni inhibitori histon deacetilaze (HDAC) su se pojavili kao potencijalna terapija protiv latencije za perzistentno infekciju virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1). (BARTON, Kirston M., et al. Selektivna HDAC inhibicija za prekid latentne HIV-1 infekcije. PloS jedan, 2014, knj. 9, br. 8, str. e102684). Konkretno, entinostatni inhibitor HDAC, selektivan za inhibiciju HDAC klase I, indukovao je ekspresiju virusa u latentno inficiranim primarnim CD4+ T ć elijama, što je činilo ovo jedinjenje atraktivnom novom opcijom za buduć a klinička ispitivanja. (WIGHTMAN, Fiona, et al. Entinostat je inhibitor histon deacetilaze selektivan za histon deacetilaze klase 1 i aktivira proizvodnju HIV-a iz latentno inficiranih primarnih T ć elija. SIDA (London, Engleska), 2013, vol.27, br. 18, str. 2853 ).
[0036] Druge studije otkrivaju kritičnu ulogu HDAC1 u patogenezi policistične bolesti bubrega (PKD) i ukazuju na inhibitore HDAC kao kandidate za lekove za lečenje PKD. Navedene studije su pokazale da inhibicija HDAC klase I, uništavanjem HDAC1, potiskuje formiranje cista bubrega i zakrivljenost tela uzrokovanu nedostatkom PKD2. (CAO, Ying, et al. Ekran hemijskih modifikatora identifikuje inhibitore HDAC kao supresore PKD modela, Postupci Nacionalne akademije nauka, 2009, vol. 106, br. 51, str. 21819
[0037] Poznato je da hemijska inhibicija HDAC1/HDAC2 indukuje fetalni hemoglobin (HBF) kroz aktivaciju GATA2. Terapijska intervencija usmerena na reaktivaciju proteina fetalnog hemoglobina (HbF) je obeć avaju ć i pristup za poboljšanje difuzije srpastih ć elija (SCD) i 13-talasemije. Studije su pokazale da je genetsko uništavanje histon deacetilaze 1 ili 2 dovoljno da izazove HbF. (SHEARSTONE, Jeffrey R., et al. Hemijska inhibicija histonskih deacetilaza 1 i 2 indukuje fetalni hemoglobin kroz aktivaciju GATA2. PloS jedan, 2016, vol. 11, br. 4, str. e0153767).
[0038] Konačno, pokazano je da inhibitori HDAC klase I poveć avaju ekspresiju PD-L1 i, u manjoj meri, PD-L2 u melanomima. Tretman HDAC inhibitorom je rezultirao brzom regulacijom acetilacije histona gena PDL1 što je dovelo do poboljšane i trajne ekspresije gena. Navedeno poveć anje regulacije PD-L1 bilo je ograničeno na inhibiciju HDAC klase I, posebno HDAC1 i HDAC2. Efikasnost kombinovanja inhibicije HDAC sa blokadom PD-1 za lečenje melanoma je istraženo na mišjem B16F10 modelu. Rezultati ističu sposobnost epigenetskih modifikatora da pojačaju imunoterapije, dajuć i obrazloženje za kombinovanje HDAC inhibitora sa PD-1 blokadom (WOODS, David M., et al. HDAC inhibicija poveć ava regulaciju PD-1 liganda u melanomu i poveć ava imunoterapiju sa PD-1 blokada Imunološka istraživanja raka, 2015, tom 3, broj 12, str.1375-1385).
HDAC INHIBITORI
[0039] Nekoliko inhibitora histon deacetilaze je razvijeno i odobreno za le čenje ljudskih bolesti, posebno kao agensi protiv raka, kao što su: vorinostat (kožni T ć elijski limfom i multipli mijelom), romidepsin (periferni T-ć elijski limfom) i belinostat (periferni T- ć elijski limfom) (TAN, Jiahuay, et al. Novi inhibitori histon deacetilaze u kliničkim ispitivanjima kao agensi protiv raka, Časopis za hematologiju i onkologiju, 2010, vol. 3 , br. 1, str. 5). Iako su ovi inhibitori odobreni za kožni i/ili periferni T-ć elijski limfom, ovi lekovi se još uvek proučavaju u kliničkim ispitivanjima za druge vrste karcinoma, bilo kao pojedinačni agensi ili u kombinaciji sa drugim lekovima, a drugi inhibitori HDAC su u različitim faze kliničkih ispitivanja za različite hematološke i čvrste tumore.
[0040] Pored obeć avaju ć ih efekata na antikancerogene aktivnosti, upotreba HDAC inhibitora u drugim bolestima, kao što su fibroza creva, autoimune, inflamatorne bolesti, metabolički poremeć aji i mnoge druge, takođe raste.
[0041] Međutim, HDAC inhibitori su takođe povezani sa toksičnošć u. Najčeš ć i neželjeni događaji stepena 3 i 4 primeć eni pri upotrebi inhibitora HDAC bili su trombocitopenija, neutropenija, anemija, umor i dijareja (MOT TAMAL, Madhusoodanan, et al. Inhibitori histon deacetilaze u klini čkim studijama kao šabloni za nove agense protiv rakam Molekuli, 2015, knj. 20, br. 3, str. 3898-39419).
[0042] WO2016/057779 A2 i WO2017/004522 A1 otkrivaju inhibitore HDAC. Poznati inhibitori HDAC ne pokazuju istaknutu HDAC izozimsku selektivnost. Ova činjenica može biti uzrok ozbiljnih problema u kliničkom okruženju, posebno u lečenju bolesti i stanja kod kojih je potrebna produžena primena leka. Stoga, dizajn selektivnih inhibitora HDAC dozvoljava preferencijalnu inhibiciju samo izozima(a) relevantnih za određenu bolest ili stanje čime se smanjuje verovatnoć a kontraproduktivnih i/ili neželjenih efekata i minimiziraju citotoksični efekti kod pacijenata, koji su rezultat neželjene inhibicije drugih HDAC izozima. Zbog toga je poželjno razviti nove inhibitore HDAC selektivne izoforme koji nude već u efikasnost i manju toksičnost kod pacijenata.
[0043] Ostaje potreba za obezbeđivanjem inhibitora HDAC, posebno potentnih i/ili selektivnih inhibitora određenih klasa HDAC.
[0044] Prema tome, problem koji treba rešiti ovim pronalaskom je obezbeđivanje novih jedinjenja kao inhibitora histon deacetilaze klase I, a tačnije kao selektivnih inhibitora histon deacetilaze selektivne iz HDAC1 i HDAC2.
[0045] Autori ovog pronalaska su razvili nove derivate N-(3-aminopiridin-2-il) nikotinamida koji su pogodno supstituisani kao snažni i selektivni inhibitori HDAC1 i/ili HDAC2.
SUŠTINA PRONALASKA
[0046] U jednom od svojih aspekata (aspekt 1), ovaj pronalazak se odnosi na derivate heteroaril amida formule (I):
pri čemu
X1i X2predstavljaju nezavisno grupu izabranu od -CH i N;
R<1>predstavlja:
a) fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, linearne ili razgranate C1-C4haloalkil grupe i linearne ili razgranate C1-C4alkoksi grupe,
b) peto ili šestočlani heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili vi še supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, linearni ili razgranati C1-C4alkoksi, cijano grupa, linearni ili razgranati C1-C4aloalkil, linearni ili razgranati C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkoksi i C5-C6heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;
R<2>predstavlja grupu izabranu od:
a) - N(R<3>)(R<4>) grupe, pri čemu:
1-R<3>i R<4>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni ciklus koji opciono sadrži dodatni heteroatom kao deo ciklusa izabran od N i 0, koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom ili -N(R<5>)(R<6>) grupom, pri čemu R<5>i R<6>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni ciklus koji opciono sadrži dodatni heteroatom kao deo ciklusa izabran između N i 0, koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom, ili
2-R<3>i R<4>predstavljaju nezavisnu grupu izabranu od atoma vodonika, C3-C6cikloalkil grupe i linearnog ili razgranatog C1-C3alkila, koji je opciono supstituisan sa peto ili šestočlanim heterocikličnim ciklusom jednog ili dva heteroatoma izabrana od N i O kao deo ciklusa, koji je opciono supstituisana linearnom ili razgranatom C1-C3alkil grupom.
b) fenil prstena opciono supstituisanog sa jednim ili vi še supstituenata izabranih od atoma halogena i cijano grupe,
c) C3-C6cikloalkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata izabranih od linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i hidroksi grupe,
d) C5-C6heteroarila opciono supstituisanog grupom izabranom od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i linearnog ili razgranatog C1-C3alkoksi i -N(R<5>)(R<6>) grupe pri čemu R<5>i R<6>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni ciklus koji opciono sadrži dodatni heteroatom izabran od N i O kao dela ciklusa i koji je opciono supstituisan C1-C3alkil grupom,
e) atoma vodonika,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0047] Drugi aspekti ovog pronalaska su:
Aspekt 2) procesi za pripremu jedinjenja iz aspekta 1.
Aspekt 3) farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja iz aspekta 1.
Aspekt 4) farmaceutske kompozicije prema aspektu 3 koje dalje sadrže terapeutski efikasnu količinu od jednog ili više terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine hemoterapeutska sredstva, antiinflamatorna sredstva, steroidi, imunosupresivi, terapeutska antitela i antagoniste adenozina.
Aspekt 5) Jedinjenja kao što su definisana u aspektu 1 za upotrebu u lečenju bolesti ili patoloških stanja koja se mogu poboljšati inhibicijom histon deacetilaze klase I, posebno HDAC1 i HDAC2.
Aspekt 6) Jedinjenja kao što su definisana u aspektu 1 za upotrebu u metodama za lečenje bolesti koje se mogu poboljšati inhibicijom histon deacetilaze klase I, odabranih od HDAC1 i HDAC2 primenom jedinjenja iz aspekta 1 ili farmaceutskih kompozicija iz aspekta 3 ili 4 subjektu kome je potreban navedeni tretman, pri čemu se navedene bolesti mogu izabrati između raka koji se bira između raka debelog creva, pluć a, dojke, centralnog nervnog sistema (CNS), raka grli ć a materice, adenokarcinoma pankreasa, hepatocelularnog karcinoma, karcinoma želuca, karcinoma tkiva i maligniteta T-ć elija, odabranih od akutne mijeloične leukemije, akutne limfoblastne leukemije, kožnog limfoma T-ć elija, perifernih T- ć elijskih T- ć elija, višestrukih B ć elija mijeloma; neurodegenerativne bolesti odabrane od Alchajmerove bolesti, posttraumatskog stresnog poremeć aja, zavisnosti od droga, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, Amiloid- β(Aβ) toksičnosti, Fridrajhove ataksije, miotonične distrofije, spinalne mišić ne atrofije, krhkog X sindroma, spinocerebelarne ataksije, Kenedijeve bolesti, amiotrofi čne lateralne skleroze, Niman Pik, Pit Hopkins, spinalne i bulbarne mišić ne atrofije, infektivne bolesti, inflamatorne bolesti odabrane od alergije, astme, autoimunih bolesti, celijakije, glomerulonefritisa, glomerulonefritisa, i odbacivanje transplatanata, srčane insuficijencije i srčane hipertrofije, dijabetesa, policistične bolesti bubrega i bolesti srpastih ć elija (SCD) i bolesti talasemije, rak centralnog nervnog sistema (CNS) je izabran od meningioma, neuroblastoma, glioblastoma, medulo blastoma, glioma, astrocitoma, oligodendroglioma, ependimoma, gangliog lioma, neurilemoma (Schvannomas) i crainhargiomaniopa.
Aspekt 7) kombinovani proizvodi jedinjenja iz aspekta 1 sa još jednim terapeutskim agensom izabranim iz grupe koju čine hemoterapeutici, antiinflamatorni agensi, steroidi, imunosupresivi, terapeutska antitela i antagonisti adenozina, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima ove prijave za lečenje bolesti, poremeć aja ili stanja povezanih sa HDAC. Jedan ili vi še dodatnih farmaceutskih agenasa mogu se davati pacijentu istovremeno ili uzastopno.
[0048] Primeri hemoterapeutika obuhvataju inhibitore proteozoma (npr. bortezomib), hemoterapeutske agense za lečenje karcinoma CNS uključujuć i temozolomid, karboplatin, karmustin (CCNU), cisplatin, ciklofosfamid, etopo stranu, irinotekan, irinotekan, virbalotekan, i druge hemoterapijske agense kao što su talidomid, revlimid i agensi koji ošteć uju DNK kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin i slično.
[0049] Primeri antiinflamatornih jedinjenja obuhvataju aspirin, holin salicilat, celekoksib, diklofenak kalijum, diklofenak natrijum, diklofenak natrijum sa misoprostolom, diflunisal, etodolak, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, nabuprofen, ketoprofen, mektoprofen, mektoprofen, natrijum naproksen natrijum, oksaprozin, piroksikan, rofekoksib, salsalat, natrijum salicilat, sulindak, tolmetin natrijum, valdekoksib i slično.
[0050] Primeri steroida uključuju kortikosteroide kao što su kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, prednizon i slično.
[0051] Primeri imunosupresiva uključuju azatioprin, hlorambucil, ciklofosfamid, ciklosporin, daclizmab, infliksimab, metotreksat, takrolimus i slično.
[0052] Primeri terapeutskih antitela za upotrebu u kombinovanoj terapiji uklju čuju, ali nisu ograničeni na trastuzumab (npr. anti-HER2), ranibizumab (npr. anti-VEGF-A), bevacizumab (npr. anti-VEGF), panitumumab (npr. anti-EGFR), cetuksimab (npr. anti-EGFR), rituksan (anti-CD20) i antitela upuć en na c-MET.
[0053] Primeri agensa antagonista adenozina za upotrebu u kombinovanoj terapiji uklju čuju, ali nisu ograničeni na CPI-444; P8F-509 ; i AZD4635 (HTL-1071).
[0054] U još jednom aspektu (aspekt 8) ovaj pronalazak se odnosi na kombinovani proizvod koji sadr ži jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedan ili vi še imunoterapeutskih agenasa korisnih u lečenju kancera, poželjnije raka debelog creva, pluć a, dojke, centralnog nervnog sistema odabranih od meningioma, neuroblastoma, glioblastoma, medulo blastoma, glioma, astrocitomi, oligodendrogliomi, ependimomi, gangliogliomi, neurilemomi (švanomi) i kraniofaringiomi, raka grlić a materice, adenokarcinoma pankreasa, hepatocelularnog karcinoma, karcinoma T-ć elija, malignog karcinoma tkiva želuca, na primer, akutna mijeloična leukemija, akutna limfoblastna leukemija, kožni T-ć elijski limfom, periferni T- ć elijski limfom, B- ć elijski limfom i multipli mijelom.
[0055] U poželjnoj varijanti, kombinovani proizvod sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, i jedan ili više imunoterapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine antitela anti-CTLA4, kao što je lpilimumab i Tremelimumab, antitela anti-PD1 kao što je MDX-1106 (nivolumab), MK3475 (pembrolizumab), CT-011 (pidilizumab) i AMP-224 i antitela anti-POLI kao što su MPDL3280A, MEDI4736 i MDX-1105. Komponente kombinovanog proizvoda su u istoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama.
[0056] U drugom poželjnom izvođenju, kombinovani proizvod sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili kokristal, i jedan ili više hemoterapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine karboplatin, karmustin (CCNU), cisplatin, ciklofosfamid, etopozid, lrinotekan, lomustin (CCNU), metotreksat, prokarbazin, temozolomid, vinkristin.
[0057] Prema tome, derivati ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i I ili njihove soli, mogu se koristiti u postupku le čenja patoloških stanja ili bolesti ljudskog tela koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno lečenje, efikasne količine derivata heteroaril amida iz pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0058] Kao što je ranije rečeno, derivati heteroaril amida iz pronalaska su korisni u lečenju ili prevenciji poznatih bolesti izabranih od Alchajmerove bolesti, posttraumatskog stresnog poremeć aja, zavisnosti od droga, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, amiloidne-β (Aβ) toksičnosti, Fridrajhove ataksije, miotonične distrofije, spinalne mišić ne atrofije, krhkog X sindroma, spinokiotropne erebelarne bolesti, kenelateralne sklerozna bolesti, Niemann Pick, Pitt Hopkins, spinalne i bulbarne mi šić ne atrofije; infektivne bolesti, inflamatorne bolesti odabrane od alergija, astme, autoimune bolesti, celijakije, glomerulonefritisa, hepatitisa, inflamatorne bolesti creva, reperfuzione povrede i odbacivanja transplantata; srčane insuficijencije i hipertrofije srca; dijabetesa, policisti čne bolesti bubrega i bolesti srpastihć elija (SCD) i bolesti talasemije.
[0059] Kako se ovde koristi, termin atom halogena obuhvata atome hlora, fluora, broma ili joda, po željno atome fluora, hlora ili broma. Termin oreol kada se koristi kao prefiks ima isto značenje.
[0060] Kako se ovde koristi, termin haloalkil se koristi da označi C1-C4alkil supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, poželjno jednim, dva ili tri atoma halogena. Poželjno, atomi halogena su izabrani iz grupe koju čine atomi fluora ili hlora. U poželjnoj varijanti, haloalkil grupe su C1-C4alkil supstituisan jednim, dva ili tri atoma fluora ili hlora.
[0061] Kako se ovde koristi termin alkil grupa se koristi da označi linearne ili razgranate ugljovodonične radikale (CnH2n+ 1) koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, nbutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 1-metil-butil, 2-metil-butil, izopentil, 1-etilpropil, 1, 1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, n-heksil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-metilpentil i 3-metilpentil radikali. U po željnom izvođenju navedene alkil grupe imaju od 1 do 3 atoma ugljenika (C1-C3alkil).
[0062] Kako se ovde koristi, termin cikloalkil obuhvata ugljovodonične ciklične grupe koje imaju od 3 do 12 atoma ugljenika. Navedena cikloalkil grupa može imati jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih prstenova. Takve cikloalkil grupe uključuju, na primer, strukture sa jednim prstenom kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično, ili višestruke strukture prstena kao što su adamantanil, biciklo[2.2.1]heptan,1,3,3trimetilbiciklo[2.2 .1]hept-2-il, (2,3,3-trimetilbiciklo (2.2.1)hept-2-il). U poželjnom izvođenju pomenute cikloalkil grupe obuhvataju ugljovodonične ciklične grupe sa od 3 do 6 atoma ugljenika.
[0063] Kako se ovde koristi, termin C1-C4alkoksi se koristi za označavanje radikala koji sadrže linearnu ili razgranatu C1-C4alkil grupu povezanu sa atomom kiseonika (CnH2n+1-0-). Poželjni alkoksi radikali uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, odnosno propoksi, n-butoksi, sek-butoksi, t-butoksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, hidroksimetoksi, 2-hidroksietoksi ili 2-hidroksipropoksi.
[0064] Kako se ovde koristi termin cikloalkoksi se koristi za označavanje radikala koji sadrže C3-C6cikloalkil grupe povezane na atom kiseonika.
[0065] Kako se ovde koristi, termini peto- ili šestočlani heteroaril prsten i C5-C6heteroarilni prsten se koriste nedistinktivno za označavanje heteroaromatičnih prstenova koji sadrže ugljenik, vodonik i jedan ili više heteroatoma izabranih između N, 0 i S kao deo prstena. Poželjne grupe su opciono supstituisani piridil, pirimidinil, tienil. Kada heteroarilni radikal nosi 2 ili vi še supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0066] Kako se ovde koristi, termin C5-C6heterociklični prsten i peto- ili šestočlani zasić eni heterocikl se koristi da označi zasić eni heterociklični prsten koji sadrži ugljenik, vodonik i jedan ili više heteroatoma odabranih od N i Oas kao deo prstena. Navedene grupe mogu opciono biti supstituisane sa jednim ili vi še supstituenata. Poželjni radikali su opciono supstituisani piperidinil, piperazinil i morfolinil. Kada heterociklični radikal nosi 2 ili više supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0067] Kako se ovde koristi, neki od atoma, radikala, lanaca ili ciklusa prisutnih u op štim strukturama pronalaska su "opciono supstituisani". To znači da ovi atomi, radikali, lanci ili ciklusi mogu biti ili nesupstituisani ili supstituisani na bilo kojoj poziciji sa jednim ili vi še, na primer 1, 2, 3 ili 4, supstituenata, pri čemu su atomi vodonika vezani za nesupstituisane atome, radikale, lance ili su ciklusi supstituisani hemijski prihvatljivim atomima, radikalima, lancima ili ciklusima. Kada su prisutna dva ili više supstituenta, svaki supstituent može biti isti ili različit.
[0068] Kako se ovde koristi, termin farmaceutski prihvatljiva so se koristi za označavanje soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive kiseline obuhvataju i neorganske kiseline, na primer hlorovodoničnu, sumpornu, fosfornu, difosfornu, bromovodonično, jodovodoničnu i azotnu kiselinu i organske kiseline, na primer limunsku, fumarnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, askorbinsku, oksalnu, jantarnu, vinsku, benzojevu, sirć etnu, metansulfonsku, etansulfonsku, benzensulfonsku ili p-toluensulfonsku kiselinu. Farmaceutski prihvatljive baze uključuju alkalne metale (npr. natrijum ili potazijum), hidrokside zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum ili magnezijum) i organske baze, na primer alkil amine, arilalkil amine i heterociklične amine.
[0069] Druge poželjne soli prema pronalasku su jedinjenja kvaternarnog amonijuma u kojima je ekvivalent anjona (X<-n>) povezan sa pozitivnim nabojem N atoma. X<-n>može biti anjon različitih mineralnih kiselina kao što su, na primer, hlorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, ili anjon organske kiseline kao što je, na primer, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartarat, malat, mandelat, trifluoroacetat, metansulfonat i p-toluensulfonat. X<-n>je poželjno anjon izabran između hlorida, bromida, jodida, sulfata, nitrata, acetata, maleata, oksalata, sukcinata ili trifluoracetata. Po željnije, X<-n>je hlorid, bromid, trifluoroacetat ili metansulfonat.
[0070] Kako se ovde koristi, termin "inhibitor" se odnosi na molekul kao što je jedinjenje, lek, enzim ili hormon koji blokira ili na drugi način ometa određenu biološku aktivnost. Termin "inhibitor" je sinonim za termin antagonist.
[0071] Termin "HDAC1/2 selektivan" znači da se jedinjenje vezuje za HDAC1 i HDAC2 na znatno već em stepenu, kao što je 5X, 10X, 15X, 20X već i ili ve ć i, nego bilo koji drugi tip HDAC enzima, kao što su HDAC3 ili HDAC6. To jest, jedinjenje je selektivno za HDAC1 i/ili HDAC2 u odnosu na bilo koji drugi tip HDAC enzima.
[0072] Prema jednom aspektu ovog pronalaska, X1je -CH grupa. U poželjnijoj varijanti, X1i X2su -CH grupe.
[0073] Prema jednom aspektu ovog pronalaska R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine atomi halogena, C1-C4haloalkil i C1-C4alkoksi. U poželjnijoj varijanti R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili vi še supstituenata izabranih od atoma halogena.
[0074] U drugom aspektu ovog pronalaska R<1>predstavlja peto ili šestočlani heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano grupa, atom halogena i C1-C4haloalkil. U poželjnijoj varijanti R<1>predstavlja piridil ili tienil prsten.
[0075] Prema jednom aspektu ovog pronalaska R<2>predstavlja-N(R<3>)(R<4>) grupu, pri čemu R<3>i R<4>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani 5 ili 6-člani zasić eni heterocikl koji opciono sadrži heteroatom izabran od N i O kao deo ciklusa, koji heterocikl je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom ili -N(R<5>)(R<6>) grupom, pri čemu R<5>i R<6>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni ciklus koji opciono sadrži dodatni heteroatom izabran između N i O kao deo ciklusa, koji ciklus je opciono supstituisan C1-C3alkil grupom. U poželjnijoj varijanti R<2>predstavljaju piperazinil, piperidinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan C1-C3alkil grupom ili -N(R<5>)(R<6>) grupom.
[0076] Prema jednom aspektu ovog pronalaska R<2>predstavljaju -N(R<3>)(R<4>) grupu, pri čemu R<3>i R<4>predstavljaju nezavisno grupu izabranu od atoma vodonika, C3-C6cikloalkil grupe i C1-C3alkila linearnog ili razgranatog, koji je opciono supstituisan sa 5 ili 6-članim heterociklom koji sadrži jedan ili dva N atoma kao deo ciklusa, pri čemu je ciklus opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom. U poželjnijoj varijanti R<2>predstavljaj -N(R<3>)(R<4>) grupu, pri čemu R<3>predstavlja C1-C3alkil linearno supstituisan sa 5 ili 6-članim zasić enim heterociklom koji sadrži jedan ili dva N atoma, koji heterocikl je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom; i R<4>je atom vodonika.
[0077] Prema jednom aspektu ovog pronalaska R<2>predstavlja fenil prsten opciono supstituisan jednim ili
1
više supstituenata izabranih od atoma halogena i cijano grupe. U po željnom izvođenju, fenil prsten je supstituisan sa jednim atomom halogena ili jednom cijano grupom.
[0078] Prema drugoj realizaciji ovog pronalaska R<2>predstavljaju C3-C6cikloalkil. U poželjnijem izvođenju R<2>predstavlja ciklopropil ili ciklopentilni prsten.
[0079] Prema drugoj realizaciji ovog pronalaska R<2>predstavlja C5-C6heteroaril opciono supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih od atoma halogena i cijano grupe. U po željnom izvođenju C5-C6heteroaril je supstituisan sa jednim atomom halogena ili jednom cijano grupom. U po željnijoj varijanti R<2>predstavlja piridil ili pirimidinil prsten opciono supstituisan sa jednim ili vi še supstituenata izabranih između atoma halogena i cijano grupe, poželjno supstituisanih sa jednim atomom halogena ili jednom cijano grupom.
[0080] U daljem poželjnom ostvarenju ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), X1i X2predstavljaju -CH grupe, R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili vi še atoma halogena, a R<2>predstavlja -N(R<3>)(R<4>) grupu u kojoj R<3>i R<4>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani 6-člani zasić eni heterocikl koji opciono sadrži heteroatom izabran između N i 0, koji je opciono supstituisan C1-C3alkil grupom ili -N(R<5>)(R<6>) grupom, pri čemu R<5>i R<6>formiraju zajedno sa atomom azota na koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni ciklus koji opciono sadrži dodatni heteroatom izabran između N i 0, koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom. U poželjnijoj varijanti R<2>predstavlja piperazinilni prsten opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
[0081] Posebna pojedinačna jedinjenja ovog pronalaska uključuju:
N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-6-morfolinonikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-morfolinonikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-(4-metoksifenil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il) nikotinamid
N-(5-amino-[2,4'-bipiridin)-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-(3,4-difluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid
N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)pirimidin-5-karboksamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)pirimidin-5-karboksamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-morfolinopirimidin-5-karboksamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid
N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-karboksamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-karboksamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il )-6-fenilnikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-fluorofenil)nikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il) -[2,4'-bipiridin]-5-karboksamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-[2,3'-bipiridin)-5-karboksamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(3-cijanofenil)nikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)- 6-ciklopropilnikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-ciklopentilnikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid
N-(5-amino-2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-aminopiperidin-1-il)nikotinamid
N-(5-amino-2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-6-(4-aminopiperidin-1-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-(tiofen-2-il)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)nikotinamid
N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-((2-(piridin-3-il)etil)amino)nikotinamid
[0082] Sinteza jedinjenja formule (I) je prikazana na sledeć im šemama.
[0083] U Šemi 1 je opisana sinteza intermedijarnog jedinjenja formule (IV).
Reagensi i uslovi: a) NH3, EtOH, 0°C-RT, 3-6h; b) R<1>-B(OH)2, Pd2(dba)3, SPhos, K3PO4, toluen/H2O, refluksovani preko noć i.
[0084] Komercijalno dostupni reagensi formule (II) reaguju sa amonijakom u etanolu na 0°da se dobiju derivati formule (III). Kuplovanje tipa Suzuki sa boronskom kiselinom ili derivatima boronata koristeć i paladijumski katalizator kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) u prisustvu SPhos (dicikloheksil(2',6'-dimetoksi-[1,1'-bifenil]- 2-il)fosfin) i vodeni rastvor baze kao što je kalijum fosfat tribazni monohidrat na 1100° tokom 12 h daju jedinjenja formule (IV), prema Šemi 1.
Šema 2
[0085] U Šemi 2 je opisana sinteza intermedijarnog jedinjenja formule (VI).
[0086] Reagensi i uslovi: c) etil hloro format, TEA, NaHMDS, THF, -35°C-sobna temperatura.
[0087] Za dobijanje amida formule (VI) karboksilna kiselina formule (V) se aktivira u obliku me šanog anhidrida. Ovaj anhidrid se stvara reakcijom odgovarajuć e kiseline sa etil hloro formatom u prisustvu trietil amina. Sinteza amida formule (VI) se vrši reakcijom heteroaril amina formule (IV) sa odgovarajuć im mešanim anhidridom karboksilne kiseline u prisustvu baze, na primer natrijum bis(trimetilsilil)amida (NaHMDS) na temperaturama između -35°C do sobne temperature.
Šema 3
[0087] U Šemi 3 je opisana sinteza jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku gde je R<2>fenil ili heteroarilni prsten.
[0089] Reagensi i uslovi: d) R<2>-B(OH)2, Pd2(dba)3, SPhos, K3PO4, toluen/H2O, refluksovani preko noć i/ primarni ili sekundarni amin, DIPEA, DMSO, 110°C; e) H2,(Pd/C).
[0090] Jedinjenja opšte formule (I) se pripremaju u dva koraka od intermedijara formule (VI). Kada je R<2>predstavlja opciono supstituisani cikloalkil, fenil ili heteroarilnu grupu, prema ovom pronalasku, grupa R<2>se uvodi kuplovanjem tipa Suzuki sa odgovarajuć im boronskim kiselinama ili derivatima bora, koriste ć i standardne procedure za reakciju katalizovanu paladijumom da bi se dobila jedinjenja formule (VII).
Šema 4
[0091] U Šemi 4 sinteza jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku pri čemu je R<2>opisani -N(R<3>)(R<4>).
[0092] Reagensi i uslovi: f) R<2>-B(OHb, Pd2(dba)3, SPhos, K3PO4,toluen/H2O, refluksovani preko noć i /-N(R<3>) (R<4>), DIPEA, DMSO, 110°C; g) H2, (Pd/C).
[0093] U slučajevima gde R<2>predstavlja -NR<3>R<4>grupu, prema definiciji ovog pronalaska, reakcija intermedijera (VI) sa primarnim ili sekundarnim aminima u prisustvu N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) u DMSO na 110°C dovodi do jedinjenja formule (Vila).
[0094] Naknadna redukcija nitro grupe jedinjenja formule (Vila) se odvija sa gasovitim vodonikom u prisustvu paladijumskog katalizatora (Pd/C) kao što je opisano u Šemi 3 dajuć i jedinjenja formule (I), koja su predmet ovog pronalaska.
[0095] Alternativno, jedinjenja formule (I) ovog pronalaska se takođe mogu pripremiti korišć enjem istih reakcija kao što je gore opisano, ali korišć enjem sekvence predstavljene u Šemi 5.
1
Šema 5
[0096] Reagensi i uslovi: h) R<2>-B(OHb, Pd2(dba)3, SPhos, K3PO4,toluen/H2O, refluksovani preko noć i/ primarni ili sekundarni amin, DIPEA, DMSO, 110°C; i) etil hloroformat, TEA, NaHMDS , THF, -35°C-sobne temperature j) H2, (Pd/C).
Farmakološka aktivnost
Analiza histon deacetilaze
[0097] Inhibitorne aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska su određene korišć enjem biohemijskih HDAC testova (Reaction Biology Corp. usluge biohemijskih testova). Jedinjenje sa nazna čenim dozama je testirano u biohemijskim testovima enzima HOAG 1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HOAG 8, HDAC9, HDAC10 i HDAC11.
[0098] Jedinjenja su testirana u pojedinačnom režimu IC50sa 10 doza sa trostrukim serijskim razblaženjem počevši od 10 µM.
[0099] Podloga za HDAC1,2,3,6,10: Fluorogeni peptid iz p53 ostataka 379-382 (RHKK(Ac)AMC). Podloga za HDAC4,5,7,9 i 11: Fluorogeni HOAG Class2a supstrat (trifluoroacetil lizin). Podloga za HOAG 8: Fluorogeni peptid iz p53 ostataka 379-382 (RHK(Ac)K(Ac)AMC).
Opšta procedura reakcije: (standardno određivanje IC50)
[0100]
a. 2X enzima je dodato u bazenčić e reakcione ploče osim u kontrolne bunarčiće bez enzima (bez En). Dodajte pufer u En bunare.
b. Jedinjenja koja se testiraju u 100 % DMSO dodata su u smešu enzima pomoć u Acoustic tehnologije (Echo550; opseg nanolitara). Smeša je centrifugirana i prethodno inkubirana.
c. 2X mešavina supstrata (fluorogeni HOAG podloga i kofaktor (500 µM nikotinamid adenin dinukleotida (NAO<+>) u svim Sirt testovima) su dodati u sve reakcione bunar čić e da bi se pokrenula reakcija. Ploče su okretane i protresane.
d. Ploče su inkubirane 1-2 sata. na 30°C sa zaptivačem.
e. Dodat je razvijač sa trihostatinom A (ili TMP269 ili NAO<+>) da bi se zaustavila reakcija i stvorila fluorescentna boja.
f. Fluorescencija je očitana (ekscitatorno, 360; emisija, 460) pomoć u EnVision Multilabel Plate Reader-a (Perkin Elmer)
g. Očitavanje krajnje tačke je uzeto za analizu nakon što razvoj dostigne plato.
[0101] Analiza podataka: Procenti aktivnosti enzima (u odnosu na DMSO kontrole) i vrednosti IC50su izračunate korišć enjem programa GraphPad Prism 4 na osnovu sigmoidalne jednačine doza-odgovor. Prazan (DMSO) vrednost je bila uneta kao 1.00E-12 koncentracije za uklapanje krive.
Rezultati
[0102] Rezultati za odabrana jedinjenja pronalaska u testu inhibicije aktivnosti HDAC prikazani su u tabeli 1. (IC50Opsezi: A<0,2µM; 0,2µM< B <1µM; 1µM<= C <50µM m, 0>=50µM).
Tabela 1
[0103] Kao što se može videti iz rezultata opisanih u Tabeli 1, jedinjenja ovog pronalaska su moć ni inhibitori histonskih deacetilaza 1 i/ili 2 (HDAC1 i/ili HDAC2).
1
[0104] U nekim realizacijama, kao što se može videti iz rezultata opisanih u Tabeli 1, jedinjenja pronalaska su snažni i selektivni inhibitori HDAC1 i HDAC2 u odnosu na druge podtipove histon deacetilaze.
[0105] Shodno tome, derivati pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i/ili njihove soli, mogu se koristiti u postupku lečenja poremeć aja ljudskog tela koji obuhvata davanje subjektu koji zahteva takav tretman efektivne koli čine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0106] Jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju ili prevenciji bolesti za koje je poznato da su podložne poboljšanju inhibicijom histon deacetilaze klase I, posebno histon deacetilaze 1 i 2 (HDAC1, HDAC2). Takve bolesti se biraju od raka; neurodegenerativne bolesti; zarazne bolesti; inflamatorne bolesti; sr čane insuficijencije i hipertrofije srca; dijabetesa; policisti čne bolesti bubrega, bolesti srpastih ć elija (SCD) i bolesti β-talasemije.
[0107] Ovde je otkrivena jedna terapijska upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za le čenje proliferativnih bolesti ili poremeć aja kao što je rak. Rak obuhvata rak debelog creva, plu ć a, dojke, kancer centralnog nervnog sistema (CNS), kancer grlić a materice, adenokarcinom pankreasa, hepatocelularni karcinom, rak želuca, kancer tkiva i maligne T-ć elije odabrane od akutne mijeloi čne leukemije, akutne limfoblastne leukemije T-ć elija, limfoma, perifernog T- ć elijskog limfoma, B- ć elijskog limfoma i multipla mijeloma. Rak centralnog nervnog sistema (CNS) uključuje meningiom, roblastom, glioblastom, medulo blastom, gliom, astrocitom, oligodendrogliom, ependimom, gangliogliom, neurilemom (Švanom) i kraniofaringiom.
[0108] Ovde je takođe otkrivena još jedna terapeutska upotreba jedinjenja ovog pronalaska za lečenje neuroidnih generativnih bolesti odabranih od Alchajmerove bolesti, posttraumatskog stresnog poremeć aja ili zavisnosti od droga, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, Amiloidne-β (Aβ) toksičnosti, Fridrajhove ataksije, miotonične distrofije, spinalne mišić ne atrofije, krhkog X sindroma, spinocerebelarne ataksije, Kenedijeve bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, Niman Pik, Pit Hopkins, spinalne i bulbarne mišić ne atrofije.
[0109] Ovde je takođe otkrivena još jedna terapeutska upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje bolesti ili poremeć aja virusnih infekcija. kao što je HIV.
[0110] Ovde je takođe otkrivena još jedna terapeutska upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje inflamatornih bolesti odabranih od alergija, astme, autoimunih bolesti, celijakije, glomerulonefritisa, hepatitisa, inflamatorne bolesti creva, reperfuzionih povreda i odbacivanja transplantata.
[0111] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, u najmanjem derivate heteroaril amida formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima i farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom kao što je nosač ili razblaživač. Aktivni sastojak može sadržati od 0,001 % do 99 % po težini, poželjno od 0,01 % do 90 % po težini kompozicije u zavisnosti od prirode formulacije i da li je treba dodatno razbla žiti pre primene. Poželjno, kompozicije su napravljene u obliku pogodnom za oralnu, lokalnu, nazalnu, rektalnu, perkutanu ili injekcionu primenu.
[0112] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, koji se mešaju sa aktivnim jedinjenjem ili solima takvog jedinjenja, da bi se formirale kompozicije ovog pronalaska, su dobro poznate same po sebi i stvarni ekscipijenti koji se koriste zavise između ostalog od nameravanog metoda davanja kompozicije leka.
[0113] Kompozicije ovog pronalaska su poželjno prilagođene za injektabilnu i per os primenu. U ovom slučaju, kompozicije za oralnu primenu mogu biti u obliku tableta, retard tableta, sublingvalnih tableta, kapsula, inhalacija, aerosola, rastvora za inhalaciju, inhalacije suvog praha ili te čnih preparata, kao što su mešavine, eliksiri, sirupi ili suspenzije koje sadrže jedinjenje pronalaska; takvi preparati se mogu napraviti metodama dobro poznatim u tehnici.
[0114] Razblaživači, koji se mogu koristiti u pripremi kompozicija, uključuju one tečne i čvrste razblaživače, koji su kompatibilni sa aktivnim sastojkom, zajedno sa agensima za bojenje ili arome, ako se želi. Tablete ili kapsule mogu pogodno da sadrže između 2 i 500 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentnu količinu njegove soli.
[0115] Tečna kompozicija prilagođena za oralnu upotrebu može biti u obliku rastvora ili suspenzija. Rastvori mogu biti vodeni rastvori rastvorljive soli ili drugi derivati aktivnog jedinjenja u kombinaciji sa, na primer, saharozom da bi se formirao sirup. Suspenzije mogu da sadrže nerastvorljivo aktivno jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa vodom, zajedno sa agensom za suspendovanje ili aromom.
[0116] Kompozicije za parenteralnu injekciju mogu se pripremiti od rastvorljivih soli, koje mogu ili ne moraju biti zamrznute, osušene i koje se mogu rastvoriti u vodenom medijumu bez pirogena ili drugoj odgovaraju ć oj tečnosti za parenteralno ubrizgavanje.
[0117] Efikasne doze su normalno u opsegu od 2-2000 mg aktivnog sastojka dnevno. Dnevna doza se može primeniti u jednom ili više tretmana, poželjno od 1 do 4 tretmana, dnevno.
[0118] Ovaj pronalazak ć e biti dalje ilustrovan slede ć im primerima. Slede ć e je dato kao ilustracija i ni na
1
koji način ne ograničava obim pronalaska. Sinteza jedinjenja pronalaska je ilustrovana sledeć im primerima uključujuć i dobijanje intermedijera, koji ni na koji način ne ograničavaju obim pronalaska.
Skrać enice
[0119] U ovoj prijavi se koriste slede ć e skra ć enice, sa odgovaraju ć im definicijama:
RT: sobna temperatura
Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum
SPhos: dicikloheksil(2',6'-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin
TEA: Trietilamin
NaHMDS: Natrijum bis(trimetilsilil)amid
THF: Tetrahidrofuran
DMSO: Dimetil sulfoksid
PRIMERI
[0120] Opšte. Reagensi, rastvarači i polazni proizvodi su nabavljeni iz komercijalnih izvora. Termin "koncentracija" se odnosi na vakuumsko isparavanje korišć enjem B üchi rotacionog isparivača. Kada je indikovano, proizvodi reakcije su prečišć eni "flash" hromatografijom na silika gelu (40-63 µm) sa naznačenim sistemom rastvarača. Spektroskopski podaci su mereni u Varian Mercury 400 spektrometru. Tačke topljenja su merene u instrumentu Büchi 535. HPLC-MS je izvedena na Gilson instrumentu opremljenom sa klipnom pumpom Gilson 321, vakuumskim degazerom Gilson 864, modulom za ubrizgavanje Gilson 189, Gilson spliterom 1/1000, pumpom Gilson 307, Gilson 170 detektorom i Thermokuest Fennigan aQa detektorom.
Šema 6: Sinteza iz Primera 1
[0121]
1
Korak 1: Sinteza 6-hloro-3-nitropiridin-2-amina (Intermedijer 2)
[0122] Rastvor jedinjenja I (5 g, 0,026 mol) u etanolu (50 ml) na 0°C je pročišć en gasovitim amonijakom tokom 3 h, a zatim ostavljen da se meša preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom, a formirani talog je filtriran i ispran vodom, a zatim heksanom i osušen da bi se dobio Intermedijer 2 (3,65 g, 81,2 % prinos).
Korak 2: Sinteza 3-nitro-6-fenilpiridin-2-amina (Intermedijer 3)
[0123] Intermedijer 2 (8,62 g, 0,05 mol), fenilborna kiselina (5,05 g), dicikloheksil(2',6'-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin (0,567 g), kalijum fosfat trobazni monohidrat (23,85 g), 30 ml toluena i 3 ml vode dodati su u balon sa okruglim dnom od 100 ml sa 3 grla. Azot je pušten direktno u smešu tokom 20 minuta. Dodat je Pd2(dba)3(0,316 g) i smeša je refluksovana preko noć i pod azotom. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je pre čišć en hromatografijom na koloni eluiranjem sa 20 % etil acetat/heksana na početku i dodat je etil acetat da bi se proizvod isprao. Proizvod je ispran heksanom da bi se dobio intermedijer 3 (8.02 g, 75 % prinos).
Korak 4: Sinteza 6-hloro-N-(3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)nikotinamida (Intermedijer 4)
[0124] Dodat je rastvor 6-hloro-3-nikotonske kiseline (1 g) u THF (10 ml), TEA (1,5 ml) i etil hloro formatu (1,45 ml) i ostavljen da se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom, a nastali talog je filtriran i osušen da bi se dobio anhidrid. Polako je dodat rastvor Intermedijera 3 (1 g) u THF (50 ml), NaHMDS (10 ml) na -35°C i ostavljen da se meša 1 h na istoj temperaturi. U ovaj rastvor, anhidrid (1,2 g) u THF (55 ml) je odmah dodat i ostavljeno je da se reakciona sme ša zagreje do sobne temperature. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer 4 (0,96 g, 78 % prinos).
Korak 5: Sinteza 6-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(3-nitro-6-fenilpiridin-2-il) nikotinamida (Intermedijer 5)
[0125] U rastvor N-metil-piperazin (226 mg) u DMSO (10v) je dodat DIPEA (437 mg) i Intermedijer 4 (400 mg) je zagrevan u zatvorenoj cevi na 110°C preko noć i. Nakon završetka reakcije pra ć ene TLC, reakcija je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer 5 kao bledo žuta čvrsta supstanca (310 mg, 67 % prinos).
Korak 6: Sinteza N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamida. Primer 1
[0126] Rastvoru Intermedijera 5 (310 mg) u etanolu (20 ml) i etil acetatu (35 ml) dodat je Pd/C (10 %) (46 mg, 15 % (tež/tež)) i reakcija je mešana preko noć i pod gasovitim vodonikom. Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka. Ostatak je prečiš ć en pomo ć u HPLC da bi se dobio proizvod iz Primer 1 kao sivobela čvrsta supstanca (20 mg, 10 % prinos).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,25 (br,s, 1H), 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,955 (d , J = 7,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,14 (br, s, 2H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 11,120 m/z 389,6 (MH+).
[0127] Sledeć i primeri su sintetizovani koriš ć enjem procedure opisane u Šemi 6 počevši od odgovaraju ć ih derivata piridin-2-amina i nikotinske kiseline.
1
Primer 2: N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)nikotinamid
[0128]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,60 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, H), 7,31 (m , 2H), 5,29 (br s, 2H).
HPLC-MS: Rt 9,891 m/z 291,0 (MH+).
Primer 3: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)nikotinamid
[0129]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10,59 (s, 1H), 9,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,58 (m, IH), 7,26 (m, 3H), 5,29 (br, s, 2H).
HPLC-MS: Rt 10,590 m/z 309,0 (MH+).
Primer 4: N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-6-morfolinonikotinamid
[0130]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,27 (br,s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,15 (br, s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,60 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt 9,828 m/z 376,3 (MH+).
Primer 5: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-morfolinonikotinamid
[0131]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,27 (br, s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,15 (br, s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,61 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt 10,855 m/z 394,4 (MH+).
Primer 6: N-(3-am ino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid
[0132]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,24 (s, 1H), 8,79 (br,s, 1H), 8,15 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,14 (br,s, 2H), 3,65 (br,s, 4H), 2,55 ( br, s, 4H), 2,22 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 11,906 m/z 407,4 (MH+).
Primer 7: N-(3-amino-6-(4-metoksifenil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid
[0133]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,21 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 7,89 (d , J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,97 (m, 3H), 5,01 (br,s, 2H), 3,78 (s , 3H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 8,759 m/z 419,2 (MH+).
1
Primer 8: N-(5-amino-[2,4'-bipiridin]-6-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid.
[0134]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,22 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 ( d,J = 9,2 Hz, IH), 5,43 (br, s, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,743 m/z 390,2 (MH+).
Primer 9: N-(3-amino-6-(3,4-difluorofenil I)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid.
[0135]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,09 (s, 1H), 8,75 (br,s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,75 (br, s, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,15 (br, s, 2H), 3,61 (br, s, 4H), 2,38 (br, s, 4H), 2,2 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 10,548 m/z 425,2 (MH+).
ŠEMA 7: Sinteze iz Primera 10
2
Korak 3: Sinteza 2-hloro-N-(3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)pirimidin-5-karboksamida (Intermedijer 6)
[0136] Dodat je rastvor 2-hloropirimidin-5-karboksilne kiseline (1 g) u THF (50 ml), TEA (2,73 g) u etil hloro formatu (1,7 g) i ostavljen da se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml), a nastali talog je filtriran i osušen da bi se dobio anhidrid. Rastvor Intermedijera 3 (1 g) u THF (50 ml), NaHMDS (12,7 ml) je polako dodat na -35°C i ostavljeno je da se meša 1 h na istoj temperaturi. Ovom rastvoru je odmah dodat anhidrid u THF (5 ml) i ostavljen je da se reakciona sme ša zagreje do sobne temperature. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osu šen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer 6 (200 mg, 14 % prinos).
Korak 7: Sinteza 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)pirimidin-5-karboksamida (Intermedijer 7)
[0137] U rastvor, N-metil-piperazin (141 mg) u DMF (4 ml) je dodat DIPEA (272 mg) i Intermedijer 4 (250 mg) je zagrevan u zaptivenoj cevi na 80°C preko noć i. Po završetku reakcije pra ć ene TLC, reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Sirovi proizvod je trituriran sa n-pentanom da bi se dobio Intermedijer 7 kao bledo braon čvrsta supstanca (200 mg, prinos 69 %).
Korak-8: Sinteza N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamida. Primer 10.
[0138] Rastvoru Intermedijera 7 (200 mg) u etanolu (10 ml) i etil acetatu (25 ml) dodat je Pd/C (10 %) (30 mg, 15 % (tež/tež)) i reakcija je mešana preko noć i pod gasovitim vodonikom. Nakon završetka reakcije ista je praćena pomoć u TLC, i reakciona smeša je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod iz Primera 10 kao sivobela čvrsta supstanca (70 mg, 18 % prinos).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,33 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,99 (m, 2H), 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t , J= 7.6 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 5,20 (br, s, 2H), 3,85 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 6,673 m/z 390,5 (MH+).
[0139] Sledeć i primeri su sintetizovani koriš ć enjem procedure opisane u Šemi 7 počevši od odgovaraju ć eg derivata piridin-2-amina i pirimidin-5-karboksilne kiseline.
Primer 11: N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)pirimidin-5-karboksamid.
[0140]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,73 (s, 1H), 9,36 (m, 3H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 5,39 (br, s, 2H).
HPLC-MS: Rt 8,382 m/z 292,2 (MH+).
Primer 12: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)pirimidin-5-karboksamid.
[0141]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,72 (s, 1H), 9,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,31 (s, 2H), 7,98 (dd, J = 14,4, 6,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 5,39 (br, s, 2H).
HPLC-MS: Rt 11,104 m/z 310,3 (MH+).
Primer 13: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-morfolinopirimidin-5-karboksamid.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,34 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 7,99 (m, 2H), 7,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d , J= 8.4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,21 (br, s, 2H), 3,85 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,69 (t, J = 4,4 Hz, 4H). HPLC-MS: Rt 12,456 m/z 395,6 (MH+).
Primer 14: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid.
[0143]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ = 10,32 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,99 (m, 2H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 5,21 (br, s, 2H), 3,86 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 7,205 m/z 408,3 (MH+).
Šema 8: Sinteze iz Primera 15
amino1: Sinteza 2-(ciklopropilamino)-N-(3-nitro-6-fenilpiridin-2-il)pirimidin-5-karboksamida (Intermedijer 8)
[0144] U rastvor ciklopropilamina (96,5 mg) u DMF (3 ml) je dodat DIPEA (327 mg) i Intermedijer 6 (300 mg) je zagrevan u zaptivenoj cevi na 110°C preko noć i. Nakon završetka reakcije pra ć ene TLC, reakciona smeša je razblažena vodom. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio traženi Intermedijer 8 kao bledo žuta čvrsta supstanca (300 mg, 93 % prinos).
Korak 2: Sinteza N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-karboksamida. Primer 16.
[0145] Rastvoru Intermedijera 8 (300 mg) u etanolu (10 ml) i etil acetatu (50 ml) je dodat Pd/C (10 %) (60 5 mg, 15 % (tež/tež)) i ostavljena reakcija da se meša preko noć i pod vodoničnim gasom (balon atm). Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka. Ostatak je prečišć en prep-HPLC da bi se dobio proizvod iz Primera 15 kao bledo žuta čvrsta supstanca (130 mg, 26 % prinos).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,26 (s, 1H), 8,89 (br, s, 2H), 8,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,66 (d, 10 J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 5,18 (br, s, 2H), 2,84 (m, 1H), 0,75 (m, 2H) 0,55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 11,419 m/z 347,1 (MH+).
[0146] Sledeć i primeri su sintetizovani koriš ć enjem procedure opisane u Šemi 8 počevši od odgovaraju ć ih derivata 2-hloro-N-(3-nitropiridin-2-il)pirimidin-5-karboksamida i amina.
Primer 16: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-karboksamid.
[0147]
<1>H-NMR: NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,26 (s, 1H), 8,89 (br, s, 2H), 8,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 5,18 (br, s, 2H), 2,86 (m, 1H), 0,75 (m, 2H), 0,54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 12,233 m/z 365,1 (MH+).
Šema 9: Sinteze iz Primera 17
Korak 1: Sinteza metil 6-fenilnikotinata (Intermedijer 10)
[0148] Intermedijer 9 (500 mg), fenil borna kiselina (499 mg), Cs2CO3 (1,52 g), 8 ml 1,4-dioksana i 0,5 ml vode je dodato u balon sa okruglim dnom sa 3 grla od 100 ml. Azot je pušten direktno u smešu tokom 20 minuta. Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(238 mg, 0.1 ekv.) je dodat i smeša je refluksovana na 110 °C tokom 2 h pod azotom. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je bio prečišć en hromatografijom na koloni i izolovan Intermedijer 10 kao prljavo bela čvrsta supstanca (606 mg; 94 % prinos).
Korak 2: Sinteza 6-fenilnikotinske kiseline (Intermedijer 11)
[0149] Rastvoru Intermedijera 10 (606 mg) u metanolu (30 ml) dodato je 10 % rastvora NaOH (2,5 ml) i reakcija je ostavljena da se refluktira na 70 °C tokom 3 h. Po završetku reakcije prać ene TLC-om, reakciona smeša je uparena i zakiseljena 2N HCl da bi se dobila čvrsta supstanca koja je filtrirana i osušena da bi se dobio međuproizvod 11 kao sivobela čvrsta supstanca (460 mg, 75 % prinos).
Korak 3: Sinteza 6-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina (Intermedijer 12)
[0150] Intermedijer 2 (700 mg), 4-fluoro fenil borna kiselina (788 mg), Cs2CO3(2,1 g), 50 ml 1,4-dioksana i 3 ml vode dodati su u balon sa okruglim dnom sa 3 grla od 100 ml. Azot je pušten direktno u smešu tokom 20 minuta. Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(328 mg, 0.1 ekv.) je dodat i smeša je refluksovana na 110 °C tokom 2 h pod azotom. Reakcija je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni i izolovan je Intermedijer 12 kao bledo žuta čvrsta supstanca (725 mg, 67 % prinos).
2
Korak 4: Sinteza N-(6-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)-6-fenilnikotinamida (Intermedijer 13)
[0151] Dodat je rastvor Intermedijera 11 (250 mg) u THF (30 ml), TEA (380,6 mg) i etil hloro formatu (339 mg) i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom, a nastali talog je filtriran i osušen da bi se dobio anhidrid. Rastvor Intermedijera 12 (234 mg) u THF (30 ml), NaHMDS (1,0 M u THF) (3,2 ml) je polako dodat na -35°C i ostavljen da se meša na istoj temperaturi. Za ovaj rastvor, anhidrid je odmah dodat u THF (5 ml) i ostavljeno je da se reakciona sme ša zagreje do sobne temperature. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer kao bledo žuta čvrsta supstanca (230 mg, 58 % prinos).
Korak 5: Sinteza N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-fenilnikotinamida. Primer 17.
[0152] U rastvor Intermedijera 13 (230 mg) u etanolu (12 ml) i etil acetatu (30 ml) dodat je Pd/C (10 %) (35 mg, 15 % (tež/tež) i reakcija je mešana preko noć i pod vodoničnim gasom (balon atm). Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobilo željeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (103 mg, 35 % prinos).
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10 u. 60 (s, IH), 9,26 (s, IH), 8,47 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8. 16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 5,28 (s, 2H ).
HPLC-MS: Rt 16,154 m/z 385,2 (MH+).
[0153] Sledeć i primeri su sintetizovani koriš ć enjem procedure opisane u Šemi 9 počevši od odgovaraju ć ih derivata piridin-2-amina i nikotinske kiseline.
Primer 18: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-fluorofenil)nikotinamid.
[0154]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10,60 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 5,28 (s, 2H ).
HPLC-MS: Rt 15,831 m/z 403,2 (MH+).
Primer 19: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-[2,4'-bipiridin]-5-karboksamid
[0155]
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10.66 (s, 1H), 9,31 (s, IH), 8,76 (d, J = 4,4, 2H), 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 5,31 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 11,682 m/z 386,1 (MH+).
Primer 20: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid
[0156]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,63 (s, 1H), 9,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 106,4, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,51 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,59 (m, IH), 7,28 (m, 3H), 5,30 (br, s, 2H).
HPLC-MS: Rt 12,080 m/z 385,8 (MH+).
Primer 21: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(3-cijanofenil)nikotinamid.
[0157]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,68 (s, 1H), 9,29 (br,s, 1H), 8,65 (br,s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 5,33 (br, s, 2H).
HPLC-MS: Rt 14,559 m/z 410,2 (MH+).
Šema 10: Sinteze iz Primera 22
Korak 1: Sinteza 6-ciklopropil-N-(6-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)nikotinamida (Intermedijer 15) [0158] Dodat je rastvor Intermedijera 14 (412 mg) u THF (35 ml), TEA (770,5 mg) i etil hloro formatu (686,6 mg) i ostavljen da se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom, a nastali talog je filtriran i osušen da bi se dobio anhidrid. Rastvor Intermedijera 12 (297 mg) u THF (35 ml), NaHMDS (1,0 M u THF) (5 ml) je polako dodat na -35°C i ostavljen da se meša na istoj temperaturi. Ovom rastvoru je odmah dodat anhidrid u THF (5 ml) i ostavljeno je da se reakciona sme ša zagreje do sobne temperature. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer kao bledo žuta čvrsta supstanca (190 mg, 32 % prinos).
Korak 2: Sinteza N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-ciklopropilnikotinamida (Primer 22)
[0159] U rastvor Intermedijera 15 (190 mg) u etanolu (12 ml) i dodat je etil acetat (30 ml) Pd/C (10 %) (28,5 mg, 15 % (tež/tež)) i ostavljeno je da se reakcija meša preko noć i pod vodoničnim gasom (balon atm). Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (38 mg, 21 % prinos).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,45 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 7,98 ( m, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,05 ( m, 4H).
HPLC-MS: Rt 13,997 m/z 349,1 (MH+).
[0160] Sledeć i primer je sintetizovan koriš ć enjem procedure opisane u Šemi 10 počevši od odgovaraju ć eg derivata piridin-2-amina i 6-ciklopentilnikotinske kiseline.
Primer 23: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-ciklopentilnikotinamid
2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 10,51 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 5,25 (s, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,04 ( m, 3H), 1,80 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt 15,746 m/z 424,2 (MH+).
Šema 11: Sinteze iz Primera 24
Korak 1: Sinteza 6-hloro-N-(6-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)nikotinamida (Intermedijer 16)
[0162] Dodat je rastvor 6-hloro-3-nikotonske kiseline (430 mg) u THF (30 ml), TEA (830 mg) i etil hloro format (739 mg) i ostavljen da se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom, a nastali talog je filtriran i osušen da bi se dobio anhidrid. Rastvor Intermedijera 12 (510 mg) u THF (30 ml), NaHMDS (6,8 ml) je polako dodat na -35°C i ostavljen da se meša 1 h na istoj temperaturi. U ovaj rastvor anhidrida odmah je dodat THF (5 ml) i ostavljeno je da se reakciona sme ša zagreje do sobne temperature. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer 16 (665 mg, 78 % prinos).
Korak 2: Sinteza N-(6-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)-6-(piperazin-1-il)nikotinamida (Intermedijer 17)
[0163] Rastvoru piperazina (207,5 mg) u DMSO (4ml) je dodat DIPEA (622,5 mg) i Intermedijer 16 (300 mg) je zagrevan u zaptivenoj cevi na 110°C preko noć i. Nakon završetka reakcije pra ć ene TLC, reakcija smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer 17 kao bledo braon polu čvrsta supstanca (142 mg, 28 % prinos).
Korak 3: Sinteza N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(piperazin-1-il)nikotinamida (Primer 24)
[0164] Rastvoru Intermedijera 17 (142 mg) u etanolu (12 ml) i etil acetatu (24 ml) dodat je Pd/C (10 %) (22,0 mg, 15 % (tež/tež)) i reakcija je ostavljena da se meša preko noć i pod gasom vodonika (balon atm). Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka.
2
Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobilo traženo jedinjenje kao braon čvrsta supstanca (26 mg, 20 % prinos).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,20 (br,s, 1H), 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,1 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,11 (br,s, 2H), 3,54 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 1,95 (s, IH).
HPLC-MS: Rt 8,070 m/z 393,2 (MH+).
[0165] Sledeć i primer je sintetizovan koriš ć enjem procedure opisane u Šemi 11 počevši od odgovaraju ć ih derivata pirimidin-2-amina i nikotinske kiseline.
Primer 25: N-(5-amino-2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid
[0166]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,56 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,13 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,29 (br,s, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,79 (m, 4H). (-NH nedostaje).
HPLC-MS: Rt 8,120 m/z 394,2 (MH+).
Šema 12: Sinteze iz Primera 26
Korak 1: Sinteza terc-butil (1-(5-((6-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)karbamoil) piridin-2-il)piperidin-4- il)karbamat (srednji proizvod 18)
[0167] Rastvoru terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (469 mg) u DMSO (5 ml) je dodat DIPEA (726,2 mg) i međuproizvod 16 (350 mg) je zagrevan u zatvorenoj cevi na 110°C preko noć i. Po završetku reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je bio ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer 18 kao bledo braon polučvrsta supstanca (400 mg, prinos 64 %).
Korak 2: Sinteza 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)nikotinamida (Intermedijer 19)
[0168] Rastvoru Intermedijera 18 (390 mg) u DCM (12 ml) dodata je TFA (3 ml) na 0 °C i reakcija je
2
ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 3 h pod azotom. Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je bazifikovana (pH ~ 8) sa natrijum hidrogen karbonatom i uparena do ostatka da bi se dobio traženi Intermedijer 19 kao braon čvrsta supstanca (390 mg, 98 % prinos).
Korak 3: Sinteza N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-aminopiperidin-1-il) nikotinamida (Primer 26)
[0169] Rastvoru Intermedijera 19 (319 mg) u etanolu (12 ml) i etil acetatu (25 ml) dodat je Pd/C (10 %) (47,8 mg, 15 % (tež/tež)) i reakcija je ostavljena da se meša preko noć i pod gasom vodonika (balon atm). Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da se dobije traženo jedinjenje kao bledo braon čvrsta supstanca (140 mg, 46 % prinos).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10 u. 33 (s, IH), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 8,09 (br, s, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,21 (br, s, 2H), 4,57 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,2 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 7,974 m/z 407,2 (MH+).
[0170] Sledeć i primer je sintetizovan koriš ć enjem procedure opisane u Šemi 12 počevši od odgovaraju ć ih derivata pirimidin-2-amina i nikotinske kiseline.
Primer 27: N-(5-amino-2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-6-(4-aminopiperidin-1-il)nikotinamid [0171]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,08 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,25 (br, s, 2H), 4,31 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,89 (m, 1 H), 1,82 (m, 2H), 1,19 (m, 2H). (-NH i -NH2nedostaju).
HPLC-MS: Rt 8,144 m/z 408,2 (MH+).
Šema 13: Sinteze iz Primera 28
Korak 1: Sinteza 3-nitro-6-(tiofen-2-il)piridin-2-amina (Intermedijer 20)
[0172] Intermedijer 2 (600 mg), tiofen-2-borna kiselina (533 mg), Cs2CO3 (1,8 g), 10 ml 1,4-dioksana i 2 ml vode dodati su u balon sa okruglim dnom od 100 ml sa 3 grla. Azot je pušten direktno u smešu tokom 20
2
minuta. Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(140 mg) je dodat i smeša je refluksovana na 110 °C tokom 3 h pod azotom. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni i izolovan je Intermedijer 20 kao čvrsta supstanca bele boje (300 mg, prinos 78 %).
Korak 2: Sinteza 6-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(3-nitro-6-(tiofen-2-il)piridin-2-il)nikotinamida (Intermedijer 22)
[0173] Dodat je rastvor Intermedijera 21 (597 mg) u DMF (30 ml), DIPEA (435 mg) i TBTU (953 mg) i ostavljen da se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i formirani talog je bio filtriran i osušen da bi se dobio anhidrid. Rastvor Intermedijera 20 (300 mg) u THF (50 ml), NaHMDS (2,7 ml) je polako dodat polako na -35°C i ostavljen da se meša 1 h na istoj temperaturi. Ovom rastvoru je odmah dodat anhidrid u THF (5 ml) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom/vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en pomo ć u kolone hromatografije da se dobije potreban Intermedijer 22 kao žuta čvrsta supstanca (400 mg, 72 % prinos).
Korak 3: Sinteza N-(3-amino-6-(tiofen-2-il)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamida. Primer 28.
[0174] U rastvor Intermedijera 22 (200 mg) u metanolu/etanolu (20/3 ml) i THF/etil acetatu (9/9 ml) dodat je Pd/C (10 %) (40 mg, 20 % (tež/tež) i reakcija je ostavljena da se meša preko noć i pod vodoničnim gasom (balon atm). Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bledo narandžasta čvrsta supstanca (25 mg, 13 % prinos).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,23 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 7,61 ( d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 ( m, 1H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,13 (br,s, 2H), 3,65 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H ).
HPLC-MS: Rt 8,778 m/z 395,1 (MH+).
Šema 14: Sinteze iz Primera 29
Korak 1: Sinteza N-(6-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)-6-((2-(4-metilpiperazin-1-il) etil) amino) nikotinamida (Intermedijer 23 )
[0175] U rastvor intermedijara 16 (500 mg) u DMSO (20 ml) i DIPEA (1,44 ml, 6 ekv.) dodat je 2-(4-metil-5 piperazin-1-il)-etil-diazen (400 mg), a zatim je reakcija ostavljena da se zagreva na 110°C tokom 16 h.
2
Posle ovog vremena, reakciona smeša je razblažena vodom i dodat je etil acetat. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i uparen do ostatka. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni da bi se dobio potreban Intermedijer 23 (250 mg, 42 % prinos).
Korak 2: Sinteza N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-((2-(4-metilpiperazin-1-il) etil) amino) nikotinamida ( Primer 29)
[0176] Rastvoru Intermedijera 23 (240 mg) u etanolu (7,5 ml) i vodi (2,5 ml) dodat je Fe (112 mg) i NH4Cl (215 mg), reakcija je ostavljena da se zagreva na 90°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije prać ene TLC, reakcija je filtrirana kroz celit i uparena do ostatka. Ostatak je pre čišć en preparativnom HPLC da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (21 mg, 10 % prinos).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,12 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,26 (m, 3H), 7,05 (br, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,11 (br, s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,67 (m, 3H), 2,33 (m, 5H), 2,18 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 8,684 m/z 450,2 (MH+).
[0177] Sledeć i primer je sintetizovan koriš ć enjem procedure opisane u Šemi 14 počevši od odgovaraju ć eg 2-hloro-N-(3-nitropiridin-2-il)pirimidin-5-karboksamid i derivata amina.
Primer 30: N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-((2-(piridin-3-il)etil)amino) nikotinamid [0178]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,13 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (br, s, 1H), 8,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,12 (br, s, 2H), 3,61 (m, 4H), 2.91 (br, s, 2H).
HPLC-MS: Rt 9,725 m/z 429,1 (MH+).

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    pri čemu: X<1>i X<2>predstavljaju nezavisnu grupu izabranu od -CH i N; R<1>predstavlja: a) fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, linearna ili razgranata C1-C4haloalkil grupa i linearni ili razgranati alkoksi, b) peto ili šestočlani heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili vi še supstituenata izabranih iz grupe koju čine atom halogena, linearni ili razgranati C1-C4alkoksi, cijano grupa, linearni ili razgranati C1-C4haloalkil, linearni ili razgranati C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkoksi i C5-C6heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više) atoma halogena; R<2>predstavlja grupu izabranu između: a) -N(R<3>)(R<4>) grupe, pri čemu: 1- R<3>i R<4>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni heterocikl koji opciono sadrži dodatni heteroatom kao deo ciklusa izabran od N i 0, koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom ili -N(R<5>)(R<6>) grupom, pri čemu R<5>i R<6>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni heterocikl koji opciono sadrži dodatni heteroatom kao deo ciklusa izabran od N i 0, koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom, ili 2- R<3>i R<4>predstavljaju nezavisnu grupu izabranu od atoma vodonika, C3-C6cikloalkil grupu i linearni ili razgranati C1-C3alkil, koji je opciono supstituisan sa peto ili šestočlanim heterociklom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma kao deo ciklusa izabrana od N i 0, opciono supstituisanih sa linearnom ili razgranatom C1-C3alkil grupom, b) fenil prstena opciono supstituisanog sa jednim ili vi še supstituenata izabranih od atoma halogena i cijano grupe, c) C3-C6cikloalkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata izabranih od linearne ili razgranate C1-C3alkil i hidroksi grupe, d) C5-C6heteroarila opciono supstituisanog grupom izabranom od atoma halogena, linearnog ili razgranatog C1-C3alkila i linearnog ili razgranatog C1-C4alkoksi i -N(R<5>)(R<6>) grupe, pri čemu R<5>i R<6>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni prsten koji opciono sadrži dodatni heteroatom izabran od N i O kao deo ciklusa, koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom, e) atom vodonika, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su X<1>i X<2>-CH grupe.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, pri čemu R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, pri čemu R<2>predstavlja -N(R<3>)(R<4>) grupu pri čemu R<3>i R<4>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani peto ili šestočlani zasić eni heterocikl koji opciono sadrži dodatni heteroatom izabran od N i 0 kao deo ciklusa, koji je heterocikl opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom ili - N(R<5>)(R<6>) grupom.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu R<2>predstavlja piperazinilni, piperidinilni ili morfolinilni prsten opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom ili -N(R<5>)(R<6>) grupom.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 2, 4 i 5, pri čemu R<1>predstavlja peto ili šestočlani heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili vi še supstituenata izabranih iz grupe koju čine cijano grupa, atom halogena i linearni ili razgranati C1-C4haloalkil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3 pri čemu R<2>predstavlja -N(R<3>)(R<4>) grupu, pri čemu R<3>i R<4>predstavljaju nezavisnu grupu odabranu od atoma vodonika, C3-C6cikloalkil grupe i linearnog ili razgranatog C1-C3alkila, koji je opciono supstituisan sa 5 ili 6-članim zasić enim heterociklom koji sadrži jedan ili dva N atoma, koji je heterocikl opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom, naročito pri čemu R<2>predstavlja -N(R<3>)(R<4>) grupu, pri čemu R<3>predstavlja linearni C1-C3alkil supstituisan sa 5 ili 6-članim zasić enim heterociklom koji sadrži jedan ili dva N atoma, koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom; i R<4>je atom vodonika.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3 pri čemu R<2>predstavlja fenilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od atoma halogena i cijano grupe.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu R<2>predstavlja C5-C6heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od atoma halogena i cijano grupe.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu su X<1>i X<2>-CH grupe, R<1>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena, i R<2>predstavlja -N(R<3>)(R<4>) grupu pri čemu R<3>i R<4>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani 6-člani heterocikl koji opciono sadrži heteroatom izabran od N i 0, koji je opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom ili -N(R5)(R<6>) grupom.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, pri čemu R<2>predstavlja piperazinilni prsten opciono supstituisan sa C1-C3alkil grupom.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je jedno od: N-(3-amino-6-fenil piridin-2-il)-6-(4-metil piperazin-1-il)nikotinamid N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)nikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)nikotinamid N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-6-morfolinonikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-morfolinonikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid N-(3-amino-6-(4-metoksifenil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid N-(5-amino-[2,4'-bipiridin]-6 -il)-6-(4-metil piperazin-1-il)nikotinamid N-(3-amino-6-(3,4-difluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il) -2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)pirimidin-5-karboksamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)pirimidin-5-karboksamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-morfolinopirimidin-5-karboksamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-karboksamid N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-karboksamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-karboksamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il )-6-fenilnikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-fluorofenil)nikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)- [2,4'-bipiridin]-5-karboksamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2 -il)-6-(3-cijanofenil)nikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-ciklopropilnikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-ciklopentilnikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid N-(5-amino-2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-6-(piperazin-1-il)nikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-(4-aminopiperidin-1-il)nikotinamid N-(5-amino-2-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-6-(4-aminopiperidin-1-il)nikotinamid N-(3-amino-6-(tiofen-2-il)piridin -2-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-((2-(4-metil piperazin-1-il)etil)amino)nikotinamid N-(3-amino-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-6-((2-(piridin-3-il)etil)amino)nikotinamid
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12 za upotrebu u le čenju bolesti ili patološkog stanja pri čemu je bolest ili patološko stanje izabrano iz grupe koju čine karcinom, naročito izabran iz grupe koju čine debelo crevo, pluć a, dojka, karcinom centralnog nervnog sistema kao što su meningiom, neuroblastom, glioblastom, blastom medule, gliom, astrocitomi, oligodendrogliomi, ependimomi, gangliogliomi, neurilemomi (Švanomi) i kraniofaringiomi, karcinom grlić a materice, pankreasa, adenokarcinom, hepatocelularni karcinom, karcinom želuca, karcinom tkiva i maligni tumori T-ć elija odabrani od akutne mijeloidne leukemije, akutne limfoblastne leukemije, ko žnog T- ć elijskog limfoma, perifernog T- ć elijskog limfoma, β-ć elijskog limfoma i multiplog mijeloma neurodegenerativne bolesti, naročito odabrane od Alchajmerove bolesti, posttraumatskog stresnog poremeć aja ili narkomanije, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, amiloidiozne- β(Aβ) toksičnosti, Fridrajhove ataksije, miotonične distrofije, spinalne mišić ne atrofije, fragilnog X sindroma, spinocerebralne ataksije, Kenedijeve bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, Niemann Pick, Pitt Hopkins, spinalne i bulbarne mišić ne atrofije; infektivnih bolesti; inflamatorne bolesti; srčane insuficijencije i hipertrofije srca; dijabetesa; policistične bolesti bubrega, bolesti srpastih ć elija i bolest β-talasemije.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12, farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač i opciono terapeutski efikasna količina jednog ili više drugih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine hemoterapeutska sredstva, antiinflamatorna sredstva, agensi, steroidi, imunosupresivi i terapeutska antitela.
  15. 15. Kombinovani proizvod koji sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12 i u najmanjem terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koju čine hemoterapeutska sredstva, antiinflamatorna sredstva, steroidi, imunosupresivi, imunoterapeutska sredstva, terapeutska antitela i antelonisti adenozina naročito oni izabrani iz grupe koju čine antitela anti-CTLA4, izabrana od lpilimumaba i tremelimumaba, antitela anti-PD1 kao što su MDX-1106 (nivolumab), MK3475 (pembrolizumab), CT-011 (pidilizumab) i AMP-224, antitela anti-PDL1 izabrana od MPDL3280A, MEDI4736 i MDX-1105; karboplatina, karmustina (BCNU), cisplatina, ciklofosfamida, etopozida, irinotekana, lomustina (CCNU), metotreksata, prokarbazina, temozolomida, vinkristina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220320A 2017-07-10 2018-07-09 Novi derivati heteroaril amida kao selektivni inhibitori histon deacetilaza 1 i 2 (hdac1-2) RS63156B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17382447 2017-07-10
PCT/ES2018/070491 WO2019012172A1 (es) 2017-07-10 2018-07-09 Nuevos derivados heteroaryl amida como inhibidores selectivos de histona deacetilasa 1 y 2 (hdac1/2)
EP18789777.2A EP3653620B9 (en) 2017-07-10 2018-07-09 New heteroaryl amide derivatives as selective inhibitors of histone deacetylases 1 and 2 (hdac1-2)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63156B1 true RS63156B1 (sr) 2022-05-31

Family

ID=59315557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220320A RS63156B1 (sr) 2017-07-10 2018-07-09 Novi derivati heteroaril amida kao selektivni inhibitori histon deacetilaza 1 i 2 (hdac1-2)

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11241428B2 (sr)
EP (1) EP3653620B9 (sr)
JP (1) JP7026787B2 (sr)
KR (1) KR102574135B1 (sr)
CN (1) CN111051300B (sr)
AU (1) AU2018300123B2 (sr)
CY (1) CY1125343T1 (sr)
DK (1) DK3653620T3 (sr)
EA (1) EA039144B1 (sr)
ES (1) ES2911040T3 (sr)
HR (1) HRP20220472T1 (sr)
HU (1) HUE058353T2 (sr)
LT (1) LT3653620T (sr)
MX (1) MX393982B (sr)
PL (1) PL3653620T3 (sr)
PT (1) PT3653620T (sr)
RS (1) RS63156B1 (sr)
SI (1) SI3653620T1 (sr)
SM (1) SMT202200165T1 (sr)
WO (1) WO2019012172A1 (sr)
ZA (1) ZA202000727B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7736678B2 (ja) 2019-10-16 2025-09-09 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の処置のためのヘテロアリール－ビフェニルアミド
WO2021117759A1 (ja) * 2019-12-10 2021-06-17 塩野義製薬株式会社 含窒素芳香族複素環式基を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CN114380751B (zh) * 2020-03-30 2025-03-07 上海辉启生物医药科技有限公司 二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途
CA3240229A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Tango Therapeutics, Inc. Novel hdac inhibitors and therapeutic use thereof
CN114524799B (zh) * 2022-03-11 2023-05-26 沈阳药科大学 一种hdac抑制剂及其制备方法和用途
EP4306106A1 (en) * 2022-07-14 2024-01-17 Universidade de Aveiro Nitro-containing compounds, compositions and uses thereof
CN115463215A (zh) * 2022-07-26 2022-12-13 苏州大学 Hdac9及其抑制剂的新用途
CA3263654A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Tango Therapeutics, Inc. HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH ALTERED STK11 ACTIVITY OR EXPRESSION
CN115304513A (zh) * 2022-08-25 2022-11-08 湖北科技学院 具有抗炎活性的查尔酮类衍生物及其合成方法和应用
CN115368277B (zh) * 2022-09-15 2024-03-29 华侨大学 一种含异羟肟酸结构的联苯类化合物及其应用
CN116199636A (zh) * 2023-02-21 2023-06-02 杭州医学院 靶向肿瘤免疫激酶的2,4-二取代嘧啶衍生物、制备方法及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007055942A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Substituted nicotinamide compounds
CA2649861A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Disubstituted aniline compounds
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20120031170A (ko) * 2009-06-08 2012-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물
US20160137630A1 (en) * 2014-10-08 2016-05-19 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Induction of gata2 by hdac1 and hdac2 inhibitors
KR20180022840A (ko) * 2015-07-02 2018-03-06 바이오마린 파머수티컬 인크. 히스톤 데아세틸라제 저해제
US9603950B1 (en) 2015-10-25 2017-03-28 Institute Of Nuclear Energy Research Compounds of imaging agent with HDAC inhibitor for treatment of Alzheimer syndrome and method of synthesis thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3653620B9 (en) 2022-03-23
JP2020527173A (ja) 2020-09-03
AU2018300123A1 (en) 2020-02-13
CY1125343T1 (el) 2024-12-13
LT3653620T (lt) 2022-05-10
EP3653620B1 (en) 2022-02-02
US20200138808A1 (en) 2020-05-07
ZA202000727B (en) 2022-07-27
AU2018300123B2 (en) 2022-03-17
PL3653620T3 (pl) 2022-06-20
MX2020000349A (es) 2020-08-17
US11241428B2 (en) 2022-02-08
KR102574135B1 (ko) 2023-09-01
CN111051300A (zh) 2020-04-21
EP3653620A1 (en) 2020-05-20
WO2019012172A1 (es) 2019-01-17
ES2911040T3 (es) 2022-05-17
HRP20220472T1 (hr) 2022-05-27
HUE058353T2 (hu) 2022-07-28
SMT202200165T1 (it) 2022-05-12
DK3653620T3 (da) 2022-03-28
PT3653620T (pt) 2022-04-22
KR20200038473A (ko) 2020-04-13
MX393982B (es) 2025-03-24
JP7026787B2 (ja) 2022-02-28
EA202090259A1 (ru) 2020-05-25
BR112020000564A2 (pt) 2020-07-21
CN111051300B (zh) 2022-12-23
CA3069273A1 (en) 2019-01-17
SI3653620T1 (sl) 2022-05-31
EA039144B1 (ru) 2021-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63156B1 (sr) Novi derivati heteroaril amida kao selektivni inhibitori histon deacetilaza 1 i 2 (hdac1-2)
CA2684037C (en) Compounds with anti-cancer activity
ES3060188T3 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
TWI676620B (zh) 離胺酸特異性去甲基酶-１之抑制劑
KR20130129244A (ko) 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도
CZ20002349A3 (en) Inhibition of RAF-kinase by means of aryl- and heteroaryl-substituted heterocyclic ureas
TW201011009A (en) Novel pyrrolidin-2-ones
JP6918378B2 (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
EP2509974A1 (en) Pyrazoles derivatives modulators of calcium release -activated calcium channel and methods for treatment of non- small cell lung cancer
JP2015533778A (ja) がんの治療のための新規フェニル−ピリジン／ピラジンアミド
SG11202110545TA (en) Inhibitors of notch signalling pathway and use thereof in treatment of cancers
CN112313207A (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN1918148B (zh) 取代的苯并咪唑和它们诱导细胞凋亡的用途
CA2929563C (en) Fluorophenyl pyrazol compounds
WO2016140501A1 (en) Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA3178647A1 (en) Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same
CA3069273C (en) Heteroaryl amide derivatives as selective inhibitors of histone deacetylases 1 and/or 2 (hdac1-2)
CN117820236A (zh) 组蛋白乙酰转移酶小分子抑制剂及其制备方法和用途
JP2024516194A (ja) Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１阻害剤としての化合物及びその方法
WO2022166990A1 (zh) 用于抗肿瘤的药物组合
SG11202110547YA (en) Compounds for the treatment of oncovirus induced cancer and methods of use thereof
BR112020000564B1 (pt) Composto de heteroarilamida como inibidor seletivo das histonas desacetilases 1 e/ou 2 (hdac1-2), composição farmacêutica, uso e combinação do mesmo
CN116284043B (zh) 三环类化合物及其医药用途
WO2026013620A1 (en) Irf4 inhibitors and their use for treating cancer and autoimmune disease
CN117551078A (zh) 芳香单环类衍生物及其制备方法和用途