RS63204A - Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina - Google Patents

Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina

Info

Publication number
RS63204A
RS63204A YU63204A YUP63204A RS63204A RS 63204 A RS63204 A RS 63204A YU 63204 A YU63204 A YU 63204A YU P63204 A YUP63204 A YU P63204A RS 63204 A RS63204 A RS 63204A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyridin
amine
quinazolin
phenyl
Prior art date
Application number
YU63204A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajagopal Bakthavatchalam
Charles A. Blum
Harry Brielmann
Timothy M. Caldwell
Stephane De Lombaert
Kevin J. Hodgetts
Taeyoung Yoon
Xiaozhang Zheng
Original Assignee
Neurogen Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation filed Critical Neurogen Corporation
Publication of RS63204A publication Critical patent/RS63204A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se generalno odnosi na supstituisane analoge hinazolin-4-ilamina koji su modulatori receptora kapsaicina, kao i na primenu takvih jedinjenja za lečenje stanja povezanih sa aktivacijom receptora kapsaicina. Pronalazak se dalje odnosi na primenu takvih jedinjenja kao proba za detekciju i lokalizaciju receptora kapsaicina.

Description

SUPSTITUISANIANALOZI HINAZOLIN - 4 - ILAMINA KAO MODULATORI
KAPSAICINA
OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se generalno odnosi na supstituisane analoge hinazolin - 4 - ilamina koji su modulatori receptora kapsaicina, kao i na primenu takvih jedinjenja za lečenje stanja povezanih sa aktivacijom receptora kapsaicina. Pronalazak se dalje odnosi na primenu takvih jedinjenja kao proba za detekciju i lokalizaciju receptora kapsaicina.
STANJE TEHNIKE
Percepcija bola, odnosno dolocepcija se vrši posredstvom perifernih završetaka grupe specijalizovanih senzornih neurona koji se nazivaju "doloceptori". Kod sisara veliki broj različitih fizičkih i hemijskih stimulansa indukuje aktivaciju takvih neurona dovodeći do prepoznavanja potencijalno štetnih stimulansa. Međutim, neadekvatna ili prekomerna aktivacija doloceptora može rezultovati onesposobljavajućim akutnim ili hroničnim bolom.
Neuropatski bol povlači sa sobom prenos signala bola u odsustvu stimulansa i smatra se da se takav bol javlja zbog oštećenja nervnog sistema. Smatra se da se u najvećem broju slučajeva takav bol javlja zbog senzitivizacije perifernog i centralnog nervnog sistema koja sledi nakon inicijalnog oštećenja perifernog sistema (npr. usled direktne povrede ili sistemske bolesti). Neuropatski bolje po svom intenzitetu obično pekući, probadajući i ne smanjuje se, a ponekad može više iznurivati pacijenta od inicijalne povrede ili bolesti koji su ga indukovali.
Postojeći tretmani za neuropatski bol su u velikoj meri neefikasni. Opijati, kao što je morfijum, predstavljajući jake analgetike, ali je njihova primenljivost ograničena zbog nepovoljnih neželjenih efekata, kao što su fizička zavisnost i svojstvo slabljenja dejstva, kao i respiratorna depresija, promena raspoloženja i smanjeni intestinalni motilitet sa pratećom konstipacijom, nauzeja, povraćanje i promene u endokrinom i autonomnom nervnom sistemu. Osim toga neuropatski bol često ne reaguje na konvencionalne analgetičke tretmane sa opijatima ili reaguje na njih samo parcijalno. Tretmani u kojima se primenjuje N - metil - D - aspartat antagonist ketamina ili alfa (2) - adrenergički agonist klonidina mogu redukovati akutni ili hronični bol i omogućiti smanjenje potrošnje opijata, ali pacijenti ove agense često loše podnose zbog neželjenih efekata.
Lokalno lečenje sa kapsaicinom se koristilo za lečenje hroničnih i akutnih bolova, uključujući i neuropatske bolove. Kapsaicin je ljuta supstanca koja se dobija iz biljaka iz porodice Solanaceae (koja obuhvata i ljute čili papričice) i koja po svemu sudeći selektivno deluje na aferentna (dovodna) nervna vlakna malog prečnika (A - delta i C vlakna) za koja se smatra da prenose bol. Reakcija na kapsaicin je karakterisana dugotrajnom aktivacijom doloceptora u perifernim tkivima, koja je eventualno praćena desenzibilizacijom perifernih doloceptora prema jednom ili više stimulansa. Na osnovu studija na životinjama izgleda da kapsaicin pokreće depolarizaciju membrana C vlakana selektivnim otvaranjem kationskih kanala za kalcijum i natrijum. Kod izolovanih senzornih neurona reakcija na kapsaicin pokazuje zavisnost od doze.
Takve reakcije se takođe pobuđuju strukturnim analozima kapsaicina koji imaju isti vaniloidni radikal. Jedan takav analog je reziniferatoksin (RTX), prirodni proizvod izEuphorbiabiljaka. Izraz vaniloidni receptor (VR) je skovan sa ciljem da se opiše mesto prepoznavanja kapsaicina i takvih sličnih iritantnih jedinjenja na membrani neurona. Na sličan način reakcija na kapsaicin se inhibira (i na taj način antagonizuje) i sa drugim analogom kapsaicina, kapsazepinom, a takođe se inhibira i sa neselektivnim kationskim blokatorom kanala rutenijum crvenim. Ovi antagonisti se vezuju za VR sa umerenim afinitetom (tipično sa Kjvrednostima koje nisu manje od 140 uM).
Nedavno su klonirani pacovski i humani receptori kapsaicina iz ćelija donjeg dorzalnog gangliona. Takvi receptori se takođe označavaju sa VR1;a izrazi "VRj" i "receptor kapsaicina" se ovde koriste jedan umesto drugog za označavanje pacovskih i/ili humanih receptora ovog tipa, kao i sisarskih homologa. Uloga VRju senzaciji bola je potvrđena kod miševa kojima je nedostajao ovaj receptor, koji nisu ispoljavali ponašanje na bol pobuđeno vaniloidima, ni pogoršane reakcije na toplotu i inflamaciju (zapaljenje). Receptor kapsaicina je neselektivni kationski kanal čiji prag aktivacije (otvaranja) se spušta kao reakcija na povišene temperature, nizak pH i agoniste receptora kapsaicina. Na primer, ovaj kanal se obično otvara na temperaturama koje su više od oko 45°C. Otvaranje kanala receptora kapsaicina generalno je praćeno oslobađanjem upalnih peptida iz neurona koji izražavaju receptor i drugih susednih neurona povećavajući tako reakciju na bol. Posle inicijalne aktivacije kapsaicinom, receptor kapsaicina prolazi kroz brzu desenzibilizaciju fosforilacijom sa protein kinazom zavisnom od cAMP.
Zbog svog svojstva da na takav način desenzibilizuju doloceptore u perifernim tkivima, vaniloidna jedinjenja agonistiYRlse upotrebljavaju kao lokalni anestetici. Međutim, sama aplikacija agonista može izazvati pekući bol, što ograničava ovakvu njihovu terapeutsku primenu.
Shodno tome jedinjenja koja reaguju sa VR^ ali ne pobuđuju inicijalnu bolnu senzaciju vaniloidnih jedinjenja agonista VR1( su podesna za tretiranje hroničnog i akutnog bola, uključujući tu i neuropatski bol. Antagonisti ovog receptora su posebno podesni za tretiranje bola, kao i stanja kao što su izlaganje suzavcu, svrab i urinarna inkontinencija. Predmetni pronalazak zadovoljava ove potrebe i pruža druge relevantne prednosti.
SUŠTINA PRONALASKA
Predmetnim pronalaskom su realizovani modulatori receptora kapsaicina koji modulišu aktivaciju receptora kapsaicina, a prvenstveno je inhibiraju. U okviru izvesnih aspekata pronalaska, ovde su realizovana jedinjenja karakterisana formulom:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U Formuli IV i X su svaki nezavisno N ili CR1(uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U je N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2. W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRi. Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil)amino.
R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) C2- Cgalkoksikarbonil, Ci - C8alkanoil, C2- Cgalkanon, Ci - Cgalkanoiloksi, Ci- Cgkarbonat ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rt,; ili (iii) grupa formule - Rc- M - A - Ry, pri čemu: Rcje C0- C3alkil; M je veza, N(iy, 0, S, S02, - C(=0)pN(Rz), N(Rz)C(=0)p, S02N(Rz), ili N(iy S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rt,; i Ry i Rg su nezavisno (a) vodonik, Ci - Cgalkil, C2- C8alkenil, C2- Cgalkinil, C6- CioarilCi- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, C2 - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rj, nezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između R^ ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb.
Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, okso, Ci - Cgalkila, Ci- Cgalkoksi, Ci - C8alkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil(Ci- Cgalkil), mono - i di- (C2 - C6alkil)amino, (S02)Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila).
Arii Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa. L je uvek nezavisno izabran između
veze, - 0 -, - C(=0) -, - 0C(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 - C(=0)0 -, - S(0)m, - NRX,
- C(=0)NHRx-, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m, - S(0)mNRx- i - N[S(0)mRx]S(0)m-;<p>ri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0,1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila. Ra je uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) C2 - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članog heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil)amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - C6alkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb. U izvesnim jedinjenjima Formule I Ar2je 5 - do 7 - člani aromatični heterocikl, eventualno supstituisan kao što je gore opisano. U okviru sledećih aspekata ovde su realizovana jedinjenja karakterisana formulom:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U Formuli II, U, V, W, X, Y i Z su isti kao što je gore opisano. Svaki Ari 1 Ar2lzFormule II je nezavisno izabran između fenila i 5 - i 6 - članih aromatičnih heterocikla, eventualno supstituisanih sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa, kao što je gore opisano. R7iz Formule II je Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- C8alkinil, mono - ili di - (Ci - Cgalkil) amino ili 3 - do 10 - člani heterocikl, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih između hidroksi, halogena, Ci - C6alkila, Ci - Cgalkoksi, C2- Cgalkil etra, haloCi- Cgalkila i haloCi- Cgalkoksi.
U okviru još nekih aspekata ovde su realizovana jedinjenja koja su supstituisani analozi 2 - aminoalkil - hinazolin - 4ilamina sa formulom III:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prodrazi, pri čemu:
V, X, W, Y i Z su isti kao što je gore opisano;
Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 5 - do 7 - članih aromatičnih heterocikla,
od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa, kao što je gore opisano;
R3 i R4 su:
(i) svaki nezavisno izabran između:
(a) vodonika; (b) Ci - Cgalkila, C2- C8alkenila, C2- Cgalkinila, Cx - Cgalkoksi, C3- C8alkanona, C2
- Cgalkanoila, C2- Cgalkil etra, C6- C10arilC0- Cgalkila, 5 - do 10 - članog heterociklaCo- Cgalkila i - (SO^Ct - Cgalkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i
(c) grupa koje su povezane sa R5ili Rq tako da obrazuju 4 - do 10 - članu
heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(ii) povezani tako da sa N za koji su vezani obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb, Ci - Cgalkanoila, 4 - do 7 - članog
heterocikloalkilaCo- C4alkila, i mono - i di - ( Ci - C6alkil)aminoC!- C6alkila; R5iRqsu uvek nezavisno:
(i) svaki nezavisno izabran između:
(a) vodonika ili hidroksi; (b) Ci - Cgalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta
nezavisno izabrana između Rb; i
(c) grupa koje su povezane sa R3ili R4tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb;
(ii) zajedno obrazuju keto grupu; ili
(iii) povezani tako da obrazuju 3 - do 7 - člani karbociklični ili heterociklični prsten, koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između
Rb!
Rbje isto kao što je gore opisano; i
nje 1,2 ili 3.
U okviru izvesnih dodatnih aspekata ovde su realizovana jedinjenja koja su supstituisani analozi 2 - hidroksialkil - hinazolin - 4ilamina sa formulom IV:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prodrazi, pri čemu: V, X, W, Y i Z su isti kao što je gore opisano;
Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 5 - do 7 - članih aromatičnih heterocikla,
od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno
izabrana između grupa formule LRa, kao što je gore opisano;
R3je izabran između:
(i) vodonika; (ii)Ci -Cgalkila, C2- Cgalkenila, Cj - C8alkinila, C2- Cgalkil etra, C6- Ci0arilC0 -
Cgalkila, i 5 - do 10 - članog heterociklaC0- Cgalkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i
(iii) grupa koje su povezane sa R5ili Rg tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6
supstituenata nezavisno izabranih između Rb;
R5i Rg su uvek nezavisno:
(i) svaki nezavisno izabran između:
(a) vodonika ili hidroksi; (b) Ci - Cgalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta
nezavisno izabrana između Rb; i
(c) grupa koje su povezane sa R3tako da obrazuju 5 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(ii) povezani tako da obrazuju 3 - do 7 - člani karbociklični ili heterociklični prsten, koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između
Rb!
Rbje isto kao što je gore opisano; i
nje 1,2 ili 3.
U okviru izvesnih aspekata ovde su opisana jedinjenja koja ispoljavaju Kj koji nije veći od 1 mikromola, 100 nanomola, 10 nanomola ili 1 nanomola u testu vezivanja za receptore kapsaicina i/ili imaju IC50vrednost koja nije veća od 1 mikromola, 100 nanomola, 10 nanomola ili 1 nanomola u testu određivanja antagonističke aktivnosti za receptore kapsaicina. Poželjna jedinjenja generalno obuhvataju ona sa većom potencijom (tj. sa nižim Kjili nižim IC50).
U okviru izvesnih aspekata ovde su opisana jedinjenja koja su obeležena sa markerom koji se može detektovati (npr. obeležena radioaktivnošću ili konjugovana sa fluoresceinom).
Predmetnim pronalaskom u okviru drugih aspekata su dalje realizovane, farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje ili so koji su ovde opisani u kombinaciji sa fiziološki prihvatljivim nosačem ili inertnom materijom.
U okviru sledećih aspekata su realizovani postupci za smanjenje provodnosti kalcijuma za ćelijske receptore kapsaicina, koji sadrže dovođenje u kontakt ćelija (npr. nervnih) koje izražavaju receptore kapsaicina sa delotvornom količinom najmanje jednog jedinjenja ili soli koji su ovde opisani. Takav kontakt se može izvršitiin vivo ili in
vitro.
U okviru sledećih aspekata dalje su realizovani postupci za inhibiciju vezivanja
vaniloidnog liganda za receptore kapsaicina. U okviru izvesnih takvih aspekata, inhibicija se može odvijatiin vitro.Takvi postupci sadrže dovođenje u kontakt receptora kapsaicina sa najmanje jednim jedinjenjem ili soli koji su gore opisani, pod uslovima i u količini koja je dovoljna da se detektabilno inhibira vezivanje vaniloidnog liganda za receptore
kapsaicina. U okviru drugih takvih aspekata inhibicija se odvijain vitro.Takvi postupci sadrže dovođenje u kontakt ćelija koje izražavaju receptore kapsaicina kod pacijenta sa najmanje jednim jedinjenjem ili soli koji su ovde opisani u količini koja je dovoljna da detektabilno inhibira vezivanje vaniloidnog liganda za ćelije koje izražavaju klonirane receptore kapsaicinain vitroi na taj način se inhibira vezivanje vaniloidnog liganda za receptore kapsaicina kod pacijenta.
U okviru sledećih aspekata predmetnim pronalaskom su realizovani postupci za lečenje stanja koje reaguje na modulaciju receptora kapsaicina kod pacijenta, koji sadrže davanje pacijentu količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina najmanje jednog jedinjenja ili soli koje su ovde opisani i na taj način se poboljšava stanje pacijenta.
U okviru drugih aspekata realizovani su postupci za lečenje bola kod pacijenta koji se sadrže davanje pacijentu koji pati od bola količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina najmanje jednog jedinjenja ili soli koji su ovde opisani, i na taj način se ublažavaju bolovi kod pacijenta.
U okviru drugih aspekata dalje su realizovani postupci za lečenje svraba, urinarne inkontinencije, kašlja i/ili štucanja kod pacijenta, koji sadrže davanje pacijentu koji pati od jednog ili više napred navedenih stanja količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina najmanje jednog jedinjenja ili soli koji su ovde opisani, i na taj način se ublažavaju bolovi kod pacijenta.
Predmetnim pronalaskom se dalje realizovani postupci za podsticanje smanjenja težine kod gojaznog pacijenta koji sadrži davanje gojaznom pacijentu količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina najmanje jednog jedinjenja ili soli koji su ovde opisani, i na taj način se podstiče smanjenje težine kod pacijenta.
U okviru sledećih aspekata predmetnim pronalaskom su realizovani postupci za određivanje prisustva ili odsustva receptora kapsaicina u uzorku, koji sadrže korake: (a) dovođenja uzorka u kontakt sa jedinjenjem koje je ovde opisano pod uslovima koji dozvoljavaju vezivanje jedinjenja za receptore kapsaicina; i (b) detektovanje nivoa jedinjenja vezanog za receptore kapsaicina.
Predmetnim pronalaskom je dalje realizovan zapakovani farmaceutski preparat koji sadrži: (a) farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana u pakovanju; i (b) uputstvo za upotrebu kompozicije za lečenje jednog ili više stanja koja reaguju na modulaciju receptora kapsaicina, kao što su bol, svrab, urinarna inkontinencija, kašalj, štucanje i/ili gojaznost.
Prema još jednom aspektu predmetnim pronalaskom su realizovani postupci za dobijanje ovde opisanih jedinjenja, uključujući i njihove intermedijere.
Ovi i drugi aspekti predmetnog pronalaska će biti opisani na osnovu sledećeg detaljnog opisa pronalaska.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Kao što je napred navedeno predmetnim pronalaskom su realizovani modulatori receptora kapsaicina koji sadrže supstituisane analoge hinazolin - 4 - ilamina. Takvi modulatori se mogu koristitiin vitro ili in vivo zamodulaciju (prvenstveno za inhibiranje) aktivnosti receptora kapsaicina u mnoštvu različitih konteksta.
Izvesna jedinjenja Formule I obuhvataju ona u kojima:
V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CR1(uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U je N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rjje uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, amino, Ci - Cgalkila, haloCt- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(iii) grupa formule - Rc- M - A - Ry, pri čemu:
RJe C0-C3alkil;
M je veza, N(RZ), 0, S, S02, (C=0)pN(Ey, N0^(0=0^, S02N(Rz), ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1;
A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta
nezavisno izabrana između Rb; i
Ry i Rzsu, ako su prisutni:
(a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cgalkinil, C6-
CioarilCi- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Ci - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i R^nezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno
izabranih između Rb;
Ar2je 5 - do 7 - člani aromatični heterocikl, eventualno supstituisan sa od 1 do 3
supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa;
Arije 5 - do 10 - člani aromatični karbocikl ili heterocikl, eventualno supstituisan sa od 1
do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa;
L je uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - 0 - C(=0) - 0 -,
-S(0)m-, - NRX -, -C(=0)NHRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)mNRx-i
- N[S(0)mRx]S(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0,1 i 2; i Rx je
uvek nezavisno izabran između vodonika i Cx - alkila;
Raje uvek nezavisno izabran između:
(i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i
(ii) Ci - Cgalkila, C2- C8alkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - Cgalkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata
nezavisno izabranih između Rb; i
Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido,
cijano, nitro, Cx - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksi - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil(Ci - Cgalkila), mono - i di - (C2- C6alkil)amino, (S02)Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila).
Takva jedinjenja se ovde nazivaju jedinjenjima Formule lb.
U okviru izvesnih jedinjenja Formule lb, Ar2je izabran između piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirolila, imidazolila, pirazolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila i tiadiazolila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, cijano, Ci - C6alkila, haloC2- C6alkila, hidroksiCi- C6alkila, Ci- C6alkil etra, Ci - C6alkanoila, amino, mono - i di - (Ci - C6alkil)amino. U izvesnim primerima izvođenja, Ar2je piridil, izoksazolil, tiadiazolil ili pirazolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa halogenom, Ci- C4alkilom ili haloCo- C4alkilom.
U izvesnim primerima izvođenja AriJe feml ili piridil, eventualno supstituisan sa halogenom, Cx - C6alkilom, haloCj- C6alkilom, Ci- Cgalkoksi ili haloCi- Cgalkoksi.
U okviru izvesnih jedinjenja Formule lb, U je CR2. U izvesnim primerima izvođenja R2je:
(i) vodonik ili halogen; ili
(ii) Ci - Cgalkil, - (CH2)nNH2, - (CH2)nNH(Ci - C8alkil), - (CH2)nN(Cx - C8alkil)2, - (CH2)n(5 - do 8 - člani heterocikloalkil), - (CH2)nOH ili - (CH2)nO(Ci - C8alkil), od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, cijano, hidroksi, amino, mono - i di - (Ci - Cgalkil)amino, Ci - C6alkila, i haloCi- Cgalkila.
Prema sledećem aspektu pronalaskom su realizovana jedinjenja Formule Ilb, tj.
jedinjenja Formule II, pri čemu
V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CR1(uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U je N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2;
Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, amino, Ci - C8alkila,
haloCi- C8alkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- C8alkoksi i mono - i di - (Ci - alkil) amino; R2je:
(i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - C8alkanoil, C2- C8alkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(iii) grupa formule - Rc- M - A - Ry, pri čemu:
RJe C0-C3alkil;
M je veza, N(Rz), 0, S, S02, (C=0)pN(Rz), N(Rz)(C=0)p, SC^NO^, ili
N (RJSC^, pri čemu p jeste 0 ili 1;
A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta
nezavisno izabrana između Rb; i
Ry i Rz su:
(a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- C8alkenil, C2- Cgalkinil, C6-
Ci0arilCi- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Cx - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i R^nezavisno
nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata
nezavisno izabranih između Rb;
Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 5 - i 6 - članih aromatičnih heterocikla,
eventualno supstituisanih sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa
formule LRa;
Lje uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 -
C(=0)0-, -S(0)m-, - NRX -, -C(=0)NHRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-,
- S(0)NRx- i - N[S(0)mRx]S (0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rx je uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci- alkila;
Ra je uvek nezavisno izabran između:
(i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i
(ii) Ci - Cgalkila, C2- C8alkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil)amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - C6alkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata
nezavisno izabranih između Rb;
Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido,
cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksi - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil(Ci - Cgalkila), mono - i di - (Q - Cgalkil)amino, (S02)Ci - alkil, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci -
Cgalkila); i
R7 je Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cgalkinil, mono - ili di(Ci - Cgalkil)amino ili 3 - do 10 -
člani heterocikl, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih između hidroksi, halogena, Ci - Cgalkila, Ci- Cgalkoksi, C2- Cgalkil etra, haloCi- Cgalkila i haloCi- Cgalkoksi.
U izvesnim jedinjenjima Formule Ilb, Ar2je fenil ili piridil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, cijano, Ci- Cgalkila i haloCi" Cgalkila. U izvesnim jedinjenjima Ar2je fenil, eventualno supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloCi- C4alkilom.
U izvesnim jedinjenjima Formule Ilb Ari je fenil ili piridil, eventualno supstituisan sa halogenom, Ci - Cgalkilom, haloCi- C6alkilom, Ci - Cgalkoksi ili haloCi- Cgalkoksi.
U izvesnim primerima izvođenja svaki Ari 1 Ar2je piridil, supstituisan sa 1 supstituentom nezavisno izabranim između halogena, Ci - C4alkila, Ci - C4haloalkila, i Ci - C4alkoksi.
U izvesnim jedinjenjima Formule Ilb U je CR2. U izvesnim primerima izvođenja R2je:
(i) vodonik ili halogen; ili
(ii) d - C6alkil, - (CH2)nNH2, - (CH2)nNH(C! - Cgalkil), - (CH2)nN(Ci - C8alkil)2, - (CH2)n(5 - to 8 - člani heterocikloalkil), - (CH2)nOH ili - (CH2)nO(Ci - Cgalkil), od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, cijano, hidroksi, amino, mono - i di - (Ci- Cgalkil) amino, Ci - C6alkila i haloCi- C6alkila. U izvesnim primerima izvođenja svaki X i Vje N.
U izvesnim jedinjenjima Formule Ilb, R7sadrži atom azota direktno vezan za S02. U izvesnim primerima izvođenja R7 je amino, mono - ili di(Ci- C6alkil)amino, morfolinil, piperidinil, piperazinil ili pirolidinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, a Ci - Cgalkila i haloCi- Cgalkila. U drugim jedinjenjima Formule Ilb, R7 je Ci - Cgalkil, haloCi- Cgalkil, morfolinil, piperidinil, piperazinil ili pirolidinil, eventualno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih između Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci- Cgalkil etra, haloCo- Cgalkila i haloCi- Cgalkoksi.
Prema narednom aspektu pronalaskom su realizovana jedinjenja Formule Illb, ti. jedinjenja u kojima: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRi, uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci -
Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci- Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci-
Cgalkil) amino;
Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 5 - do 7 - članih aromatičnih heterocikla,
od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno
izabrana između grupa formule LRa;
L je uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 -
C(=0)0-, -S(0)m-, -N<R>X-, -C(=0)NHRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-,
- S(0)mNRx - i - N[S(0)mRx]S(0)m -; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - alkila;
Ra je uvek nezavisno izabran između:
(i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i
(ii) Ci- Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članog heterocikla, i (3 - do 10 - članog heterocikla) Cq - Cgalkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između R^;
R3i R4su:
(i) svaki nezavisno izabran između:
(a) vodonika; (b)Ci- Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- C8alkinila, Ci - Cgalkoksi, C3- Cgalkanona, C2
- Cgalkanoila, C2- Cgalkil etra, C6- C10arilC0- Cgalkila, 5 - do 10 - članog heterociklaC0- Cgalkila i - (S02)Ci - Cgalkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i
(c) grupa koje su povezane sa R5ili Rg tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(ii) povezani tako da sa N za koji su vezani obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb, Ci - Cgalkanoila, 4 - do 7 - članog
heterocikloalkilCo- C4alkila, i mono - i di - ( Ci - CgalkiOaminoCi - C6alkil;
R5i Rg su uvek nezavisno:
(i) svaki nezavisno izabran između:
(a) vodonika ili hidroksi; (b) Ci - Cgalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta
nezavisno izabrana između Rb; i
(c) grupa koje su povezane sa R3ili R4tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb;
(ii) zajedno obrazuju keto grupu; ili
(iii) povezani tako da obrazuju 3 - do 7 - člani karbociklični ili heterociklični prsten, koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između
Rb!
Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido,
cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - C8alkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksi - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci- Cgalkil) amino, (S02)Ci - alkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci-
Cgalkila);
i
nje 1,2 ili 3.
U izvesnim jedinjenjima Formule Illb, Ari 1 ^2su nezavisno izabrani između fenila i 6 - članih aromatičnih heterocikla, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta. U izvesnim primerima izvođenja (i) Arije fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, hidroksi, cijano, amino, nitro, mono - i di - (Ci - C6alkil)amino, Ci - C6alkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi i haloCi- Cgalkoksi; i (ii) Ar2je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, hidroksi, cijano, amino, mono - i di - (Cj - Cgalkil)amino,Ci -Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCx- Cgalkoksi, C2- Cgalkil etra, Ci - Cgalkanoila, - (S02)R2, - NRxS(0)m-, 1 - N(S (Om)2; pri čemu m je 1 ili 2, Rxje vodonik ili Ci - Cgalkil, i R2je Ci - Cgalkil, haloCi
- Cgalkil, amino, mono - ili di - (Ci - Cgalkil)amino ili 5 - do 10 - člana, preko N vezana heterociklična grupa, pri čemu je svaki R2eventualno supstituisan sa Rb. Na primer, u nekim primerima izvođenja (i) AriJe piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloC0- C4alkilom; i (ii) Ar2je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa halogenom, cijano, Cx - C4alkilom, haloCi- C4alkilom, C2- C4alkil etrom, Ci - C4alkanoilom ili - (S02)Ra, pri čemu Ra jeste Ci - alkil ili haloCi- C4alkil. Izvesna takva jedinjenja su ona u kojima (i) AriJe piridin - 2 - il, 3 - metil - piridin - 2 - il, 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il ili 3 - halo - piridin - 2 - il; i (ii) Ar2je fenil, 2 - piridil ili
3 - piridil, od kojih je svaki na poziciji 4 supstituisan sa trifluorometansulfonilom, propansulfonilom, propan - 2 - sulfonilom,t-butilom, trifluorometilom ili 2, 2,2 - trifluoro
-1 - metil - etilom.
U izvesnim jedinjenjima Formule Illb, svaki R3i R4 je nezavisno: (i) vodonik; ili (ii) Ci - C8alkil, C2- Cgalkenil, fenilCo- C4alkil, indanilCo- C4alkil, 5 - do 6 - člani heteroarilCo- C4alkil, ili 4 - do 7 - člani heterocikloalkilCo- C4alkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi i haloCi- Cgalkoksi. U izvesnim primerima izvođenja, svaki R3i Rjje nezavisno (i) vodonik; ili (ii) Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, 5 - do 7 - člani heterocikloCo- C4alkil, C2- Cgalkil etar, indanil, benzil, 1 - fenil - etil, 1 - fenil - propil i 2 - fenil - etil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena i Ci- C4alkila. Na primer, jedan od R3i R4može biti piridilC0- C4alkil, pirimidilC0- C4alkil, imidazolilCo- C4alkil ili tetrazolilC0- C4alkil, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta.
U izvesnim jedinjenjima Formule Illb, R3i R4su povezani tako da obrazuju 5 do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je supstituisana sa od 0 do 4 supstituenta. U izvesnim primerima izvođenja, heterociklična grupa je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim između hidroksi, halogena, Ci- C4alkila, haloCi- C4alkila, Cx- C4alkoksi, haloCi- C4alkoksi, Ci - C4alkanoila, i aminokarbonila. U izvesnim primerima izvođenja, heterociklična grupa sadrži aromatični prsten. Jedna heterociklična grupa je 3, 4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - il, supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta. U drugim primerima izvođenja, heterociklična grupa je 5 - do 10 - člani heterocikloalkil, supstituisan sa od 0 do 4 supstituenta. Na primer, heterocikloalkil može biti piperadinil, piperazinil, pirolidinil, azepanil, azocinil, dekahidrohinolinil ili 1,4 - dioksa - 8 - aza - spiro[4.5]dec - 8 - il, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, hidroksi, Ci - C4alkila, Ci - C4alkoksi, haloCi- C4alkila, haloC0- C4alkoksi, Ci- C4alkanoila i Ci - C4alkoksikarbonila. Još neke heterociklične grupe obuhvataju morfolin, tiomorfolin ili 1,1 - diokso - tiomorfolin - 4 - il, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, hidroksi, Ci - C4alkila, Q - C4alkoksi, haloCi- C4alkila, haloCi- C4alkoksi, Ci - C4alkanoila i Cx - C4alkoksikarbonila. U izvesnim jedinjenjima heterociklična grupa je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između metila i etila.
U izvesnim jedinjenjima Formule Illb, R5i Rg su nezavisno izabrani između vodonika i CiC6alkila. U nekim primerima izvođenja R5i Rg su vodonik.
U izvesnim jedinjenjima Formule Illb n je 1.
Izvesna reprezentativna jedinjenja Formule Illb su ona jedinjenja kod kojih: (i) ViXsu N; (ii) Arije piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloCi- C4alkilom; (iii) Ar2 je fenil ili piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci - C4alkilom, haloCi- C4alkilom ili grupom formule - (S02)R2, pri čemu R2 jeste Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil; (iv) R3i Risu svaki nezavisno izabrani između Ci - C6alkila, C2- C6alkenila, C2- C6alkil etra, 5 - do 10 - članog heteroarilC0- C4alkila, fenilC0- C4alkila i indanila, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, Ci - C4alkila ili haloCi- C4alkila; i
(v) nje 1.
Još neka druga jedinjenja Formule Illb su ona u kojima:
(i) ViXsu N; (ii) Arije piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, Ci- C4alkilom ili haloCi- C4alkilom; (iii) Ar2je fenil ili piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci - C4alkilom, haloCi- C4alkilom ili grupom formule - (S02)R2, pri čemu R2 jeste Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil; (iv) R3i R4su povezani tako da obrazuju 5 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 3 supstituenta; i
(v) nje 1.
Prema još jednom drugom aspektu pronalaskom su realizovana jedinjenja Formule rVb, tj. jedinjenja Formule PV, u kojoj: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CR1;uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci-
C8alkila, haloCi- C8alkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci -
C6alkil) amino;
Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 5 - do 7 - članih aromatičnih heterocikla,
od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno
izabrana između grupa formule LRa;
L je uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 -
C(=0)0-, -S(0)m-, - NRX -, -C(=0)NHRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-,
- S(0)NR, - i - N[S(0)mRx]S(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0,1
i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila;
Ra je uvek nezavisno izabran između:
(i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i
(ii) Ci - C8alkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - C6alkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9
supstituenata nezavisno izabranih između Rt,;
R3 je izabran između:
(i) vodonika; (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkanona, C2- Cgalkil etra, C6- CioarilCo- Cgalkila, i 5 - do .10 - članog heterociklaCo- Cgalkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i (iii) grupa koje su povezane sa R5ili Rg tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisan sa od 1 do 6
supstituenata nezavisno izabranih između Rb;
R5i Rg su uvek nezavisno:
(i) svaki nezavisno izabran između:
(a) vodonika ili hidroksi; (b) Ci - Cgalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između Rb; i (c) grupa koje su povezane sa R3tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (ii) povezani tako da obrazuju 3 - do 7 - člani karbociklični ili heterociklični prsten,
koji je nesupstituisan ili supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između Rb; Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido,
cijano, nitro, Cx - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - C8alkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCj- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - C6alkil) amino, (S02)Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci -
Cgalkila); i
nje 1,2 ili 3.
U izvesnim jedinjenjima Formule IVb, Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 6 - članih aromatičnih heterocikla, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta. U izvesnim primerima izvođenja, (i) AriJe fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, hidroksi, cijano, amino, nitro, mono - i di - (Q - Cgalkil)amino, Ci - C6alkila, haloCi- C6alkila, Ci - Cgalkoksi i haloCi- Cgalkoksi; i (ii) Ar2 je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, hidroksi, cijano, amino, nitro, mono - i di - (Ci - Cgalkil)amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci- Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi, C2- Cgalkil etra, Ci - Cgalkanoila, - (S02)R2, - NRxS(0)m-, i - N(S(Om)2; pri čemu m jeste 1 ili 2, Rx je vodonik ili Ci - Cgalkil, i R2je Ci
- Cgalkil, haloC0- Cgalkil, amino, mono - ili di - (Ci- Cgalkil) amino ili 5 - do 10 - člana, preko N povezana heterociklična grupa, pri čemu je svaki R2eventualno supstituisan sa Rb. U izvesnim takvim jedinjenjima, (i) Ari je piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloC0- C4alkilom; i (ii) Ar2je fenil ili piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci - C4alkilom, haloCo- C4alkilom ili grupom formule -
(S02)R2, pri čemu R2jeste Cx- alkil ili haloCi- C4alkil. U nekim takvim jedinjenjima, (i) Arije piridin - 2 - il, 3 - metil - piridin - 2 - il, 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il ili 3 - halo - piridin - 2 - il; i (ii) Ar2je fenil, 2 - piridil ili 3 - piridil, od kojih je svaki na poziciji 4 supstituisan sa trifluorometansulfonilom, propansulfonilom, propan - 2 - sulfonilom,t-butilom, trifluorometilom ili 2,2, 2 - trifluoro -1 - metil - etilom.
U izvesnim jedinjenjima Formule IVb, R3je: (i) vodonik; ili (ii) Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, fenilC0- C4alkil, 5 - do 6 - člani heteroarilC0- C4alkil, ili 4 - do 7 - člani heterocikloalkilC0- C4alkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi i haloCi- Cgalkoksi. U izvesnim primerima izvođenja, R3je: (i) vodonik; ili (ii) Ci - Cgalkil ili benzil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena i Ci - C4alkila.
U izvesnim jedinjenjima Formule IVb, svaki R5i Rg je nezavisno izabran između vodonika i Cx- Cgalkila. U izvesnim primerima izvođenja R5i Rg su vodonik.
U izvesnim jedinjenjima Formule IVb n jeste 1.
Izvesna reprezentativna jedinjenja Formule IVb su ona u kojima:
(i) ViXsu N; (ii) AriJe piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, Ci- C4alkilom ili haloCi- C4alkilom; (iii) Ar2je fenil ili piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci - C4alkilom, haloCi- C4alkilom ili grupom formule - (S02)R2, pri čemu R2jeste Ci - alkil ili haloCi- C4alkil; (iv) R3je izabran između: (a) vodonika; i (b) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila i fenilCo - C4alkila, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, Ci - alkila i haloCi- C4alkila; i
(v) nje 1.
Poželjna jedinjenja Formula lb, Ilb, Illb i IVb imaju IC5ovrednost od 100 nanomola ili manju, 10 nanomola ili manju ili 1 nanomola ili manju u testu mobilizacije kalcijuma za receptore kapsaicina.
Prema jednom drugom aspektu, pronalaskom su realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje ili so Formule lb, Ilb, Illb, ili IVb, u kombinaciji sa fiziološki prihvatljivim nosačem ili inertnom materijom.
U okviru svakog od metoda koji su ovde opisani modulator, odnosno modulatori VRimogu zadovoljavati jednu ili više sledećih formula: I, II, III, IV, Ia, Ha, lila, IVa, lb, Ilb, Illb ili IVb. Izvesni takvi modulatori zadovoljavaju Formulu I u kojoj: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRi, uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U jeste N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(iii) grupa formule - Rc- M - A - Ry, pri čemu:
Rc je Cq - C3alkil;
M je veza, NCR,), 0, S, S02, - N(Rz) -, (C=0)pN(Rz), NOg - (C=0)p, SOaNCR,), ili
N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1;
A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta
nezavisno izabrana između Rt,; i
Ry i Rz su:
(a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cgalkinil, C6- Ci0arilCi-
Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Cx - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa R(. tako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rznezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili
(b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između
Rb!
Arii Ar2je nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta
nezavisno izabrana između grupa formule LRa;
Lje uvek nezavisno izabran između veze, - O -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - O -
C(=0)0-,-S(0)m-, - NRX -, -C(=0)NHRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, S(0)mNRx - i - N[S(0)mRx]S(0)m -; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - alkila;
Ra je uvek nezavisno izabran između:
(i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i
(ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Q - C6alkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata
nezavisno izabranih između Rb; i
Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido,
cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkil), mono - i di - (C0- Cgalkil) amino, (S02) Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila).
TERMINOLOGIJA
Jedinjenja su ovde generalno opisana korišćenjem standardne nomenklature. Kod jedinjenja koja imaju asimetrične centre se podrazumeva da su (osim ako nije drugačije navedeno) obuhvaćeni svi njihovi izomeri i smeše. Osim toga, jedinjenja sa dvostrukim vezama ugljenik - ugljenik mogu se pojavljivati i u Z -, i u E - oblicima, pri čemu su predmetnim pronalaskom obuhvaćeni svi izomerni oblici jedinjenja, osim ako nije drugačije navedeno. Ako jedinjenje postoji u različitim tautomernim oblicima, onda pomenuto jedinjenje nije ograničeno ni na jedan specifični tautomer, već prevashodno obuhvata sve tautomerne oblike. Izvesna jedinjenja su ovde opisana korišćenjem opšte formule koja sadrži promenljive (npr. R1;n, Ari). Osim ako nije drugačije navedeno, svaka promenljiva u okviru takve formule je definisana nezavisno od bilo koje druge promenljive, a bilo koja promenljiva koja se pojavljuje više od jednog puta u formuli je uvek nezavisno definisana.
Kada se ovde koristi, izraz "analog hinazolin - 4 - ilamina", obuhvata sva jedinjenja koja zadovoljavaju jednu ili više navedenih Formula I - IV, kao i farmaceutski prihvatljive soli i hidrate takvih jedinjenja. Takva jedinjenja obuhvataju analoge u kojima je hinazolinsko jezgro modifikovano po broju i/ili rasporedu atoma azota u prstenu, kao i analoge kod kojih variraju supstituenti koji su pričvršćeni za takvu strukturu jezgra, kao što je detaljnije opisano u nastavku. Drugim rečima, jedinjenja koja su pirido[2, 3 - d] pirimidin - 4 - ilamini, pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - ilamini, izohinolin -1 - ilamini i ftalazin - 1 - ilamini spadaju u analoge hinazolin - 4ilamina.
Kada se ovde koristi, izraz "alkil" se odnosi na ugljovodonik sa linearnim (pravim) lancem, razgranatim lancem ili ciklični zasićeni alifatični ugljovodonik. Alkil grupa može biti vezana za neki atom u molekulu koji je od interesa preko bilo kog hemijski podesnog dela. Alkil grupe obuhvataju grupe koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika (Ci - Cgalkil), od 1 do 6 atoma ugljenika (Ci- C6alkil) i od 1 do 4 atoma ugljenika (Ci- C4alkil), kao što su metil, etil, propil, izopropil, n - butil,sek.butil,terc.butil, pentil, 2 - pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2 - heksil, 3 - heksil, 3 - metilpentil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopentil, ciklopenitlmetil, cikloheksil, cikloheptil i norbornil. "C0- C4alkil" se odnosi na vezu ili Cx- C4alkil grupu ; "C0- Cgalkil" se odnosi na vezu ili Ci - Cgalkil grupu.
Slično tome, izraz "alkenil" se odnosi na alken grupe sa linearnim ili razgranatim lancem ili cikloalken grupe. U alkenil grupi je prisutna jedna ili više nezasićenih dvostrukih veza ugljenik - ugljenik. Alkenil grupe obuhvataju C2- Cgalkenil, C2 - C6alkenil i C2- C4alkenil grupe, koje imaju od 2 do 8, od 2 do 6 ili od 2 do 4 atoma ugljenika, respektivno, kao što su etenil, alil ili izopropenil. "Alkinil" se odnosi na alkin grupe sa linearnim ili razgranatim lancem, koje imaju jednu ili više nezasićenih veza ugljenik - ugljenik, od kojih najmanje jedna jeste trostruka veza. Alkinil grupe obuhvataju C2- C8alkinil, C2- C6alkinil i C2- C4alkinil grupe koje imaju od 2 do 8, od 2 do 6 ili od 2 do 4 atoma ugljenika, respektivno.
Kada se ovde koristi, "alkoksi" označava alkil, alkenil ili alkinil grupu, kao što su one gore opisane, vezanu preko kiseoničnog mosta. Alkoksi grupe obuhvataju Cj- Cgalkoksi, Cx - C6alkoksi iCi -C4alkoksi grupe koje imaju od 1 do 8, od 1 do 6 ili od 1 do 4 atoma ugljenika, respektivno. Alkoksi grupe obuhvataju, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n - butoksi,sek.butoksi,terc.butoksi, n - pentoksi, 2 - pentoksi, 3 - pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi, 2 - heksoksi, 3 - heksoksi, i 3 - metilpentoksi.
Izraz "alkanoil" se odnosi na acil grupu u linearnom, razgranatom ili cikličnom rasporedu (npr. - (C=0) - alkil). Alkanoil grupe obuhvataju C2- Cgalkanoil, C2 - Cgalkanoil i C2- C4alkanoil grupe, koje imaju od 2 do 8, od 2 do 6 ili od 2 do 4 atoma ugljenika, respektivno. "Alkanoil" se odnosi na - (C=0) - H, koji je obuhvaćen izrazom "Ci - Cgalkanoil."
"Alkanon" je keton grupa u kojoj se atomi ugljenika nalaze u linearnom, razgranatom ili cikličnom alkil rasporedu. "C3- Cgalkanon", "C3- C6alkanon" i "C3 - C4alkanon" se odnose na alkanon koji ima od 3 do 8, 6 ili 4 atoma ugljenika, respektivno. Na primer, C3alkanon grupa ima strukturu - CH2- (C=0) - CH3.
Slično tome, "alkil etar" se odnosi na linearni ili razgranati etarski supstituent vezan preko veze ugljenik - ugljenik. Alkil etar grupe obuhvataju C2- Cgalkil etar, C2 - C6alkil etar i C2- Cgalkil etar grupe, koje imaju od 2 do 8, 6 ili 4 atoma ugljenika, respektivno. Na primer, C2alkil etar grupa ima strukturu - CH2- 0 - CH3.
Izraz "alkoksikarbonil" se odnosi na alkoksi grupu vezanu preko karbonila (ti. grupu koja ima opštu strukturu - C(=0) - 0 - alkil). Alkoksikarbonil grupe obuhvataju C2
- Cg, C2- Cg i C2- C4alkoksikarbonil grupe, koje imaju od 2 do 8, 6 ili 4 atoma ugljenika, respektivno. "^alkoksikarbonil" se odnosi na - C(=0) - OH, koji je obuhvaćen izrazom "Ci - Cgalkoksikarbonil."
Kada se ovde koristi, "alkanoiloksi" se odnosi na alkanoil grupu koja je vezana preko kiseoničnog mosta (ti. grupu koja ima opštu strukturu - 0 - C(=0) - alkil). Alkanoiloksi grupe obuhvataju C2- Cg, C2- C6i C2- C4alkanoiloksi grupe koje imaju od 2 do 8,6 ili 4 atoma ugljenika, respektivno. "Cialkanoiloksi" se odnosi na 0 - C(=0) - H, koji je obuhvaćen izrazom "Ci - Cgalkanoiloksi."
Izraz "Ci - Cgkarbonat" se odnosi na alkoksikarbonil grupu koja je vezana preko kiseoničnog mosta. Drugim rečima, karbonat grupa ima opštu strukturu - 0 - C(=0) - 0 - alkil. Generalno su poželjne Ci - Cgkarbonat grupe, dok su Ci - C4karbonat grupe posebno poželjne.
Kada se ovde koristi izraz "Ci - Cgkarbamat" se odnosi na grupu koja ima opštu strukturu - N - C(=0) - 0 - alkil. Generalno su poželjne Cx - C6karbamat grupe, dok su Cx
- C4karbamat grupe posebno poželjne.
Alkilamino se odnosi na sekundarni ili tercijarni amin koji ima opštu strukturu - NH - alkil ili - N (alkil) (alkil), pri čemu svaki alkil može biti isti ili različit. Takve grupe obuhvataju, na primer, mono - i di - (Ci - C8alkil)amino grupe, u kojima svaki alkil može biti isti ili različit i može sadržati od 1 do 8 atoma ugljenika, kao i mono - i di - (Ci - C6alkil) amino grupe i mono - i di - (Ci- C4alkil) amino grupe. Alkilaminoalkil se odnosi
na alkilamino grupu koja je vezana preko alkil grupe (ti. grupe koja ima opštu strukturu - alkil - NH - alkil ili - alkil - N(alkil) (alkil)). Takve grupe obuhvataju, na primer, mono - i di
- (Ci - Cgalkil) aminoCi - Cgalkil, mono - i di - (Ci - C6alkil)aminoCi- C6alkil i mono - i di -
(Ci - C4alkil)aminoCi- C4alkil, u kojima svaki alkil može biti isti ili različit.
Izraz "aminokarbonil" se odnosi na amidnu grupu (ti. - (C=0)NH2).
Izraz "halogen" obuhvata fluor, hlor, brom i jod. "Haloalkil" je alkil grupa sa razgranatim lancem, linearnim lancem ili ciklična alkil grupa, supstituisana sa 1 ili više atoma halogena (npr. "haloCi- Cgalkil" grupe imaju od 1 do 8 atoma ugljenika; "haloCi- C6alkil" grupe imaju od 1 do 6 atoma ugljenika). Primeri haloalkil grupa obuhvataju, mono -, di - ili tri - fluorometil; mono -, di - ili tri - hlorometil; mono -, di -, tri -, tetra - ili penta - fluoroetil; i mono -, di -, tri -, tetra - ili penta - hloroetil, ali nisu ograničeni na njih. Tipične haloalkil grupe su trifluorometil i difluorometil. U izvesnim jedinjenjima koja su ovde realizovana, nije prisutno više od 5 ili 3 haloalkil grupa. Izraz "haloalkoksi" se odnosi na haloalkil grupu kao što je ona napred definisana koja je pričvršćena preko kiseoničnog mosta. "HaloCi- Cgalkoksi" grupe imaju od 1 do 8 atoma ugljenika.
Crtica (" -") koja se ne nalazi između dva slova ili simbola se koristi za ukazivanje na mesto pričvršćivanja supstituenta. Na primer, - CONH2je pričvršćen preko atoma ugljenika.
Kada se ovde koristi, "heteroatom" se odnosi na kiseonik, sumpor ili azot.
"Karbocikl" ili "karbociklična grupa" obuhvata najmanje jedan prsten koji kompletno obrazuju veze ugljenik - ugljenik (ovde se naziva karbocikličnim prstenom), i ne sadrži heterociklični prsten. Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki karbociklični prsten u karbociklu može biti zasićen, delimično zasićen ili aromatičan. Karbocikl generalno ima od 1 do 3 kondenzovana, viseća ili spiro prstena, dok karbocikli u izvesnim primerima izvođenja imaju jedan prsten ili dva kondenzovana prstena. Obično svaki prsten sadrži od 3 do 8 članova prstena (tj. C3- Cg); C5- C7prstenovi se navode u izvesnim primerima izvođenja. Karbocikli koji sadrže kondenzovane, viseće ili spiro prstenove obično sadrže od 9 do 14 članova prstena. Izvesni reprezentativni karbocikli su cikloalkil grupe (tj. grupe koje sadrže zasićene i/ili delimično zasićene prstenove,
kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil, dekahidro - naftalenil, oktahidro - indenil, i delimično zasićene varijante bilo kog od napred navedenih, kao što je cikloheksenil), kao i aromatične grupe (tj. grupe koje sadrže najmanje jedan aromatični karbociklični prsten, kao što su fenil, benzil, naftil, fenil, benzoksil, feniletanonil, fluorenil, indanil i 1, 2, 3, 4 - tetrahidro - naftil. Atomi ugljenika koji se nalaze u karbocikličnom prstenu naravno mogu biti dalje vezani za nula, jedan ili dva atoma vodonika i/ili bilo koji od različitih supstuituenata prstena, kao što su hidroksi, halogen, cijano, nitro, Cx - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Calkinil, Ci - Cgalkoksi, C2- Cgalkil etar, C3- C8alkanon, Ci- Cgalkiltio, amino, mono - ili di - ( Ci - Cgalkil) amino, C3- C7cikloalkilC0 - C4alkil, haloCi- Cgalkil, haloCi- Cgalkoksi, aminoCi- Cgalkil, hidroksiCi- Cgalkil, Ci - Cgalkanoil, Ci - Cgalkoksikarbonil, - COOH, - C(=0)NH2, mono - ili di - (Ci - Cgalkil) karboksamido, - S(02)NH2, i/ili mono - ili di - (C0
- Cgalkil) sulfonamido.
Izvesni karbocikli koji se ovde navode sadrže C6- CioarilCo- Cgalkil grupe (tj. grupe u kojima je karbociklična grupa koja sadrži najmanje jedan aromatični prsten vezana preko direktne veze ili Ci - Cgalkil grupe). Takve grupe obuhvataju, na primer, fenil i indanil, kao i druge u kojima je bilo koji od napred navedenih vezan preko Ci- Cgalkila, a poželjno preko Ci - C4alkila. Fenil grupe vezane preko direktne veze ili alkil grupa mogu biti označene kao fenilCo- Cgalkil (npr. benzil, 1 - fenil - etil, 1 - fenil - propil i 2-fenil-etil).
"Heterocikl" ili "heterociklična grupa" ima od 1 do 3 kondenzovana, viseća ili spiro prstena, od kojih je najmanje jedan heterociklični prsten (tj. jedan ili više atoma u prstenu su heteroatomi, dok su preostali atomi u prstenu ugljenik). Heterociklični prsten obično sadrži 1 - 4 heteroatoma; u izvesnim primerima izvođenja svaki heterociklični prsten ima 1 ili 2 heteroatoma u prstenu. Svaki heterociklični prsten generalno sadrži od 3 do 8 člana prstena (u izvesnim primerima izvođenja su navedeni prstenovi koji imaju od 5 do 7 članova prstena), i heterocikli koji sadrže kondenzovane, viseće ili spiro prstenove obično imaju od 9 do 14 članova prstena. Heterocikli mogu biti eventualno supstituisani na atomu azota i/ili atomu ugljenika sa različitim supstituentima, kao što su oni koji su napred navedeni za karbocikle. Ukoliko nije drugačije navedeno, heterocikl može biti heterocikloalkil grupa (tj. svaki prstenje zasićen ili delimično zasićen) ili heteroaril grupa (tj. najmanje jedan prsten u grupi je aromatičan). Heterociklična grupa generalno može biti vezana preko bilo kog atoma u prstenu ili supstituenta, uz uslov da to rezultuje stabilnim jedinjenjem. Preko N vezane heterociklične grupe su vezane preko atoma azota komponente. "HeterociklCo- Cgalkil" je heterociklična grupa vezana preko direktne veze ili Ci - C6alkil grupe. (3 - do 10 - člani heterocikl) Ci - Cgalkil je heterociklična grupa koja ima od 3 do 10 članova prstena vezanih preko
Ci - C6alkil grupe.
Heterocikllične grupe obuhvataju, na primer, akridinil, azepanil, azocinil, benzimidazolil, benzimidazolinil, benzizotiazolil, benzisoksazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolilkarbazolil, benztetrazolil, NH - karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, dihidrofuro[2, 3 - bjtetrahidrofuran, dihidroizohinolinil, dihidrotetrahidrofuranil, 1,4 - dioksa - 8 - aza - spiro[4.5]dec - 8 - il, ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolil, indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izotiazolil, izoksazolil, izohinolinil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, fenanthridinil, fenanthrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksathiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidinil, piperidonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridoimidazolil, piridooksazolil, piridotiazolil, piridil, pirimidil, pirolidinil, pirolidonil, pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, hinoksalinil, quinuclidinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, tiadiazinil, tiadiazolil, tianthrenil, tiazolil, tienotluazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tienil, tiofenil, tiomorfolinil i njihove varijante u kojima je atom sumpora oksidisan, triazinil, ksantonil i bilo koji od napred navedenih koji je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta kao što je gore opisano.
Izvesne heterociklične grupe su 3 - do 10 - čiane ili 5 - do 10 - člane grupe koje sadrže 1 heterociklični prsten ili 2 kondenzovana ili spiro prstena, eventualno supstituisana kao što je gore opisano. (C3- Cio)heterocikloalkili obuhvataju, na primer, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, azepanil, 1,4 - dioksa - 8 - aza - spiro[4.5]dec - 8 - il, morfolin, tiomorfolin, i 1,1 - diokso - tiomorfolin - 4 - il, kao i grupe u kojima je svaki od napred navedenih supstituisan sa od 1 do 6 (prvenstveno od 1 do 4) supstituenata nezavisno izabranih između halogena, hidroksi, Ci - C4alkila, Ci- C4alkoksi, haloCi- C4alkila, haloCi- C4alkoksi, Ci - C4alkilkarbonila i Ci - C4alkoksikarbonila. U izvesnim primerima izvođenja, heterocikloalkil može biti 4 - do 7 - člana heterocikloalkilCo- C4alkil grupa. Takve grupe sadrže 4 - do 7 - članu heterocikloalkil grupu kao što je gore opisana vezanu preko direktne veze ili Ci - C4alkil grupe.
Izvesni aromatični heterocikli obuhvataju 5 - do 10 - člane heteroarilCo- Cgalkil grupe (tj. grupe u kojima je heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan aromatični prsten vezana preko direktne veze ili Ci - Cgalkil grupe). Takve grupe obuhvataju, na primer, napred navedene heteroaril grupe, kao i grupe u kojima je bilo koji od napred navedenih vezan preko Ci - Cgalkila, Ci - C6alkila ili Ci - C4alkila. Reprezentativni aromatični heterocikli su azocinil, piridil, pirimidil, imidazolil, tetrazolil i 3, 4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - il, kao i grupe u kojima je svaki od navedenih vezan preko Ci- C4alkila.
Kada se ovde koristi "supstituent" se odnosi na molekulski radikal koji je kovalentno vezan za atom u molekulu koji je u pitanju. Na primer, "supstituent prstena" može biti radikal kao što je halogen, alkil grupa, haloalkil grupa ili neka druga grupa o kojoj je ovde bilo reči i koja je kovalentno vezana za atom (prvenstveno atom ugljenika ili azota) koji je član prstena. Izraz "supstitucija" se odnosi na zamenu atoma vodonika u molekulskoj strukturi sa supstituentom koji je je gore opisan, tako da valenca na naznačenom atomu nije prekoračena i tako da rezultat supstitucije bude hemijski stabilno jedinjenje (tj. jedinjenje koje se može izolovati, karakterisati i testirati u pogledu biološke aktivnosti).
Grupe koje su "eventualno supstituisane" su nesupstituisane ili su supstituisane sa nečim drugim osim vodonika na jednoj ili više raspoloživih pozicija, a obično na pozicijama 1, 2, 3, 4 ili 5 sa jednom ili više podesnih grupa (koje mogu biti iste ili različite). Takvi eventualni supstituenti obuhvataju, na primer, hidroksi, halogen, cijano, nitro, Cj - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cgalkinil, Ci - Cgalkoksi, C2- Cgalkil etar, Ci - Cgalkanon, Ci - Cgalkiltio, amino, mono - ili di - (C0- Cgalkil) amino, haloCi- Cgalkil, haloCi- Cgalkoksi, Ci - Cgalkanoil, Ci - Cgalkanoiloksi, Ci - Cgalkoksikarbonil, - COOH, - CONH2, mono - ili di - (Ci - Cgalkil) karboksamido - S02NH2, i/ili mono ili di(Ci- Cgalkil) sulfonamido, kao i karbociklične i heterociklične grupe. Izvesne eventualno supstituisane grupe su supstituisane sa od 0 do 3 nezavisno izabrana supstituenta.
Izrazi "VRI", "vaniloidni receptor tipa 1" i "receptor kapsaicina" se ovde uporedo koriste. Ukoliko nije drugačije specifikovano, ovi izrazi obuhvataju pacovske i humane receptore VRI (npr. GenBank Accession Numbers AF327067, AJ277028 i NM_018727; sekvence izvesnih humanih VRI kDNK su date u SEQ ID NO: 1 - 3 i kodirane aminokiselinske sekvence su prikazane u SEQ ID NO: 4 i 5 u US patentu br. 6,482,611), kao i njihove homologe koji se nalaze kod drugih vrsta.
"Modulator VRI" koji se ovde takođe naziva "modulator" je jedinjenje koje moduliše aktivaciju VRI i/ili transdukciju signala posredstvom VRI. Modulator VRI može biti agonist ili antagonist VRI, mada za izvesne svrhe koje su ovde opisane modulator VRI prvenstveno inhibira aktivaciju VRI kao rezultat vezivanja agonista vaniloidnog liganda (npr. kapsaicina ili analoga kapsaicina, kao što su olvanil ili reziniferatoksin) za VRI. Modulator se vezuje sa "visokim afinitetom" ako je Kjza VRI manji od 1 mikromola, a prvenstveno manji od 100 nanomola, 10 nanomola ili 1 nanomola. Reprezentativni test za određivanje Kjza VRI ovde je dat u Primeru 5. Smatra se da je modulator antagonist ako detektabilno inhibira vezivanje vaniloidnog liganda za
VRI i/ili transdukciju signala posredstvom VRI (upotrebom, na primer, reprezentativnog testa koji je dat u Primeru 6); generalno, takav antagonist inhibira aktivaciju VRlsa IC50vrednošću koja je manja od 1 mikromola, a prvenstveno je manja od 100 nanomola, i najpoželjnije je manja od 10 nanomola ili 1 nanomola u testu koji je dat u Primeru 6. Antagonisti VRiobuhvataju i neutralne antagoniste i inverzne agoniste. Prvenstveni modulatori ne inhibiraju suštinski aktivnost humanog faktora epidermalnog rasta (epidermal growth factor, skr. EGF) receptora tirozin kinaze (tj. IC5q u testu za EGF receptore je veći od 1 mikromola, a prvenstveno je veći od 100 mikromola ili 10 mikromola). Još poželjnije, modulator ne inhibira primetno aktivnost EGF receptora. Testovi za detektovanje inhibitornog dejstva za EGF receptore su dobro poznati iz stanja tehnike i obuhvataju one koje su opisali Carpenter et al.(1979) J. Biol. Chem.254: 4884, kao i u US patentima br. 5,654,307 i 6,169,091.
"Inverzni agonist" V^ je jedinjenje koje inhibira aktivnost vaniloidnog liganda za VRii smanjuje aktivnostVRiispod nivoa njegove bazalne (osnovne) aktivnosti u odsustvu dodatog vaniloidnog liganda. Inverzni agonisti VRitakođe mogu inhibirati vezivanje vaniloidnog liganda za VR^ Sposobnost jedinjenja da inhibira vezivanje vaniloidnog liganda za VRjmože se meriti pomoću testa vezivanja, kao što je test vezivanja koji je dat u Primeru 5. Bazalna aktivnost VR1;kao i redukcija aktivnosti VRizbog prisustva antagonista VRimogu se odrediti pomoću testa mobilizacije kalcijuma, kao što je test dat u Primeru 6.
"Neutralni antagonist" VRXje jedinjenje koje inhibira aktivnost vaniloidnog liganda za VRj, ali ne menja značajno bazalnu aktivnost receptora (ti. u testu mobilizacije kalcijuma kao što je opisano u Primeru 6 koji je izveden u odsustvu vaniloidnog liganda, aktivnost VRjje smanjena ne više od 10%, 5% ili 2%; a prvenstveno se ne uočava smanjenje aktivnosti. Neutralni antagonisti VRXmogu inhibirati vezivanje vaniloidnog liganda za VRj.
Kada se ovde koristi izraz "agonist" VR^ onda je to jedinjenje koje povećava aktivnost receptora iznad nivoa bazalne aktivnosti receptora.
"Vaniloidni ligand" je kapsaicin ili bilo koji analog kapsaicina koji ima fenil prsten sa dva atoma kiseonika vezana sa susedne atome ugljenika u prstenu i koji se vezuje za YRisa K; (određenim kao što je ovde opisano) koje nije veće od 10 um. Agonisti vaniloidnog liganda obuhvataju kapsaicin, olvanil, N - arahidonoil - dopamin i reziniferatoksin (RTX). Antagonisti vaniloidnog liganda obuhvataju kapsazepin i jodo - reziniferatoksin.
"Prodrag" je jedinjenje koje ne mora u potpunosti da zadovoljava zahteve u pogledu strukture jedinjenja koji su ovde navedeni, ali se modifikujein vivo,posle davanja pacijentu, tako da stvara analog hinazolin - 4 - ilamina. Na primer, prodrag može biti acilovani derivat jedinjenja koja su ovde navedena. Prodrazi obuhvataju jedinjenja u kojima su hidroksi, amin ili sulfhidril grupe vezane za bilo koju grupu, koja se kada se
daju sisarima razlazu tako da se obrazuje slobodna hidroksil, amino, ili sulfhidril grupa, respektivno. Primeri prodraga obuhvataju acetatne, formatne i benzoatne derivate alkohola i amin funkcionalne grupe u jedinjenjima koja su ovde navedena, ali nisu ograničeni na njih.
"Pacijent" je bilo koja jedinka koja se tretira sa modulatoromVR^koji je ovde naveden. Pacijenti obuhvataju ljude, kao i druge životinje, kao što su kućni ljubimci (npr. psi i mačke) i stoka. Pacijenti mogi ispoljavati jedan ili više simptoma stanja koje reaguje na modulaciju receptora kapsaicina (npr. bol, izlaganje vaniloidnom ligandu, svrab, urinarnu inkontinenciju, respiratorne bolesti, kašalj i/ili štucanje) ili ne moraju ispoljavati takav simptom, odnosno simptome (ti. tretman može biti profilaktički).
MODULATORI VR1
Kao što je napred navedeno, predmetnim pronalaskom su realizovani modulatori VRi(tj. jedinjenja koja modulišu transdukciju signala posredstvom VR^ a prvenstveno jedinjenja koja se i detektabilno vezuju zaVR{).Modulatori VRXse mogu koristiti za modulisanje aktivnosti VRiu mnoštvu različitih konteksta, uključujući tu i lečenje: (i) bola (npr. neuropatskog bola ili bola koji se prenosi posredstvom perifernih nerava), (ii) zbog izlaganja kapsaicinu, (iii) zbog izlaganja kiselinama, toploti, svetlosti, suzavcu, zagađivačima vazduha, kijavcu ili sličnim agensima, (iv) respiratornih stanja, kao što su astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, (v) svraba, (vi) urinarne inkontinencije, (vii) kašlja ili štucanja i/ili (viii) gojaznosti. Modulatori VR1se takođe mogu koristi u različitim testovimain vitro(npr. testovima za aktivnost receptora), i kao probe za detekciju i lokalizaciju VR1;te kao standardi u testovima vezivanja liganda i transdukcije signala posredstvom VRI.
Ovde dati modulatori VRisu supstituisani analozi hinazolin - 4 - ilamina koji detektabilno modulišu vezivanje kapsaicina zaVRiu nanomolskim (tj. submikromolskim) koncentracijama, a prvenstveno u subnanomolskim koncentracijama, još poželjnije u koncentracijama ispod 100 pikomola, ili čak ispod 20 pikomola. Takvi modulatori prvenstveno nisu analozi kapsaicina (tj. ne sadrže fenil prsten sa dva atoma kiseonika vezana sa susedne atome ugljenika u prstenu). Prvenstveni modulatori su antagonisti VRXi oni nemaju detektabilnu agonističku aktivnost u testu opisanom u Primeru 6. U izvesnim primerima izvođenja takvi modulatori se dalje vezuju sa visokim afinitetom za VR1;i ne inhibiraju bitno aktivnost humanog EGF receptora tirozin kinaze.
Predmetni pronalazak je delimično baziran na otkriću da mali molekuli koji imaju opštu Formulu I (kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i prodrazi) modulišu aktivnost VR^ U izvesnim primerima izvođenja najviše 2 od W, Y i Z jesu N. Reprezentativni analozi hinazolin - 4 - ilamina obuhvataju, jedinjenja u kojima su U, V, W, X, Y i Z onakvi kao što je dato u primerima izvođenja navedenim u Tabeli I, ali nisu ograničeni na njih.
U Formulama I - IV, Rxje prvenstveno vodonik, Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil, pri čemu je vodonik posebno poželjan. Na primer, i V i X mogu biti N. U izvesnim takvim primerima izvođenja, jedan od W, Y ili Z jeste N, a ostali su CH, ili sva tri W, Y i Z jesu
CH.
U izvesnim primerima izvođenja, ukoliko je prisutan u Formulama I i II, R2je vodonik, amino, hidroksi, halogen, ili eventualno supstituisani - (CH2)nNH2, - (CH2)nNH (d - Cgalkil), - (CH2)nN(C! - Cgalkil)2, - (CH2)n(5 - do 8 - člani heterocikloalkil), -
(CH2)nOH, - (CH2)nO ( Ci - Cgalkil). Eventualno supstituisane grupe obuhvataju, na primer, nesupstituisane grupe i grupe supstituisane sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, cijano, hidroksi, amino, mono - i di - ( Ci - C6alkil)amino,Ci -Cealkila, i haloCi- Cealkila. Heterocikloalkil grupe obuhvataju one u kojima heterocikloalkil sadrži atom azota ili kiseonika direktno vezan za - (CH2)n.
U izvesnim primerima izvođenja Arii Ar2u jedinjenjima Formula I - IV su nezavisno izabrani između 5 - do 7 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, koji su eventualno supstituisani. Na primer, Arii Ar2mogu biti nezavisno izabrani između fenila 1 6 - članih aromatičnih heterocikla, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta. U izvesnim primerima izvođenja, Ari je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta kao što je gore opisano; ukoliko su prisutni takvi poželjni supstituenti, oni su nezavisno izabrani između halogena, hidroksi, cijano, amino, nitro, mono - i di - ( Ci - C6alkil) amino, Cx- C6alkila, haloCi" C6alkila, Ci - C6alkoksi i haloCi- C6alkoksi. Na primer, Arxmože sadržati jedan supstituent izabran između halogena, Ci- C6alkila, Cx - C6alkoksi, haloCi- C6alkila i haloCi- C6alkoksi. Ukoliko je prisutan jedan ili više Arisupstituenata, onda je najmanje jedan takav supstituent
prvenstveno smešten na orto poziciji (npr. Arirnože biti fenil supstituisan na poziciji 2 ili 2 - piridil supstituisan na poziciji 3). Arxgrupe obuhvataju, piridin - 2 - il, 3 - metil - piridin
- 2 - il, 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il i 3 - halo - piridin - 2 - il, ali nisu ograničene na njih. Ar2je u izvesnim primerima izvođenja fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta kao što je gore opisano. U izvesnim primerima izvođenja, jedan takav supstituent je smešten na para poziciji 6 - članog Ar2; u Formuli II - S02- R7je prvenstveno na para poziciji, a u Formulama I, III i IV jedan od opcionih supstituenata je prvenstveno smešten na toj poziciji. Opcioni Ar2supstituenti su isti kao što je gore opisano i obuhvataju, na primer, grupe u kojima je Rauvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila i 3 - do 10 - članih heterocikla, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između hidroksi, halogena, Ci - Cgalkila i haloCi- Cgalkila. Raradikali prvenstveno obuhvataju halogen, hidroksi, cijano, amino, mono - i di - (Ci - Cgalkil)amino, Ci- Cgalkil, haloCi- Cgalkil, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi, C2- Cgalkil etar, Ci- Cgalkanoil, - (S02)Ra, - NRxS(0)m, i - N(S(0)m)2,' pri čemu m jeste 1 ili 2, Rxje vodonik ili Ci - Cgalkil, i Raje Ci - Cgalkil, haloCi- Cgalkil, ili 5 - do 10 - člana, preko N vezana heterociklična grupa, pri čemu je svaki Raeventualno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između Rb. Ar2supstituenti prvenstveno obuhvataju Cx - C4alkil, haloCi- C4alkil i grupu formule - (S02)Ra, pri čemu Ra jeste Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil. Ar2grupe obuhvataju fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil i tiadiazolil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, cijano, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi, - S02- Rai - S02NRx- Ra. Ar2grupe su prvenstveno fenil, piridil, izoksazolil, tiadiazolil i pirazolil, eventualno supstituisan sa halogenom, Ci- alkilom ili haloCi- C4alkilom. U izvesnim primerima izvođenja Ar2je fenil ili piridil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, cijano, Ci - C4alkila, haloCi- C4alkila, C2- C4alkil etra, Ci - C4alkanoila i grupa
formule - (S02)Ra, pri čemu Ra jeste Ci - alkil ili haloC0- C6alkil. Ar2grupe obuhvataju, fenil, 2 - piridil i 3 - piridil, od kojih je svaki supstituisan na poziciji 4 sa halogenom, cijano, metilom, etilom, propilom, izopropilom,t-butilom, trifluorometilom, 2, 2,2 - trifluoroetilom, 2, 2, 2 - trifluoro -1 - metil - etilom, metansulfonilom, etansulfonilom, propansulfonilom, propan - 2 - sulfonilom, trifluorometansulfonilom ili 2,2, 2 - trifluoroetansulfonilom, ali nisu ograničene na njih.
U izvesnim primerima izvođenja jedinjenja Formule II, Ar2je fenil ili piridil, eventualno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, cijano, Ci - C6alkila, i haloC0- C6alkila; i Ari je fenil ili piridil, eventualno supstituisan sa halogenom, Q - C6alkilom, haloCi- C6alkilom, Ci - C6alkoksi ili haloC0- C6alkoksi. U Formuli II atom ugljenika iz Ar2koji je vezan za S02je prvenstveno razdvojen od atoma ugljenika vezanog za N sa najmanje jednim, a prvenstveno sa dva atoma u prstenu. Drugim rečima, u primerima izvođenja u kojima Ar2jeste fenil, S02je prvenstveno smešten naparapoziciji, odnosno poziciji (4). U izvesnim primerima izvođenja, R7je Ci - C6alkil, haloCi- C6alkil, amino, mono ili di(C0- Cgalkil)amino ili nearomatični heterocikl (npr. morfolinil, piperidinil, piperazinil ili pirolidinil), eventualno supstituisan kao što je gore opisano.
U izvesnim primerima izvođenja, svaki R3i R4iz Formule III je nezavisno izabran između (i) vodonika ili (ii) Ci- Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C3- Cgalkanona, Ci - Cgalkanoila, C2- Cgalkil etra, C6- Ci0arilCo- Cgalkila, 5 - do 10 - članog heterociklaC0
- Cgalkila i - (S02)Cq - Cgalkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb. U drugim primerima izvođenja svaki R3i R4 je nezavisno izabran između (i) vodonika i (ii)Ci- Cgalkila, C2- Cgalkenila, fenilCo - C4alkila, indanilCo- C4alkila, 5 - do 6 - članog heteroarilaC0- C4alkila i 4 - do 7 - članog heterocikloalkilaCo- C4alkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, amino, Ci - C6alkila, haloCi- C6alkila, Ci - C6alkoksi i haloCi- C6alkoksi. Reprezentativne R3i R4grupe obuhvataju Ci- C6alkil, C2- Cgalkenil, 5 - do 7 - člani heterocikloC0- C4alkil, C2- Cgalkil etar, indanil, benzil, 1 - fenil - etil, 1 - fenil - propil i 2 - fenil - etil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena i Ci- C4alkila. Na primer, najmanje jedan od R3i R4može biti piridilC0- C4alkil, pirimidilC0 - C4alkil, imidazolilCo- C4alkil ili tetrazolilCo- C4alkil, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta. Alternativno, R3i/ili R4mogu biti vezani za R5ili Rg grupu (zajedno sa N za koji su R3i R4vezani i bilo kojim atomom ugljenika između N i R5ili Rg) tako da obrazuju eventualno supstituisani heterocikl, kao što je 5 - do 10 - člana mono - ili bi - ciklična grupa.
U drugim primerima izvođenja, R3i/ili R4iz Formule III mogu obrazovati eventualno supstituisani heterocikl. Na primer, R3i R4mogu biti povezani tako da sa N za koji su vezani obrazuju eventualno supstituisani heterocikl; ili R3ili R4mogu biti povezani sa R5ili Rg radikalom tako da obrazuju eventualno supstituisani heterocikl. U bilo kom slučaju, rezultujući heterocikl može biti, na primer, 4 - ili 5 - do 10 - člana, mono- ili bi - ciklična grupa supstituisana sa od 0 do 4 supstituenta (npr. od 1 đo 4 supstituenta ili 0,1 ili 2 supstituenta). U izvesnim primerima izvođenja, svaki supstituent nezavisno je izabran između hidroksi, halogena, Ci - Cgalkila, haloCi- C4alkila, Ci- C4alkoksi, haloCi- C4alkoksi, Ci - C4alkanoila, Ci - C4alkoksikarbonila, aminokarbonila, heterociklaCo- Cgalkila heterociklaCi- Cgalkoksikarbonil. U izvesnim primerima izvođenja, takvi supstituenti su niže alkil grupe kao što su metil i/ili etil.
Heterociklična grupa koja sadrži R3i/ili R4može biti heteroaril grupa koja sadrži aromatični prsten (npr. eventualno supstituisani akridinil, benzimidazolinil, benzimidazolil, benzotriazolil, karbazolil, kinolinil, indazolil, indolinil, indolil, izohinolinil, hinoksalinil, naftiridinil, fenantiridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, hinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, tetrahidroizohinolinil ili tetrahidrohinolinil). Jedan takav heteroaril je 3, 4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - il. Alternativno, heterocikl može biti eventualno supstituisana heterocikloalkil grupa, kao što je azepanil, azocinil, dekahidrohinolinil, 1,4 - dioksa - 8 - aza - spiro[4.5]dec - 8 - il, imidazolidinil, imidazolinil, morfolin, piperadinil, piperazinil, piridazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirolidinil, pirolinil, tiomorfolin ili 1,1 - diokso - tiomorfolin - 4 - il. Reprezentativni heterocikli koje mogu obrazovati R3i R4obuhvataju eventualno supstituisani azepan, azokan, dihidroizohinolin, imidazol, morfolin, oktahidrohinolin, piperazin, piperidin i pirolidin, ali nisu ograničeni na njih. Reprezentativni heterocikli koje mogu obrazovati R3ili R4u kombinaciji sa R5ili Rg obuhvataju eventualno supstituisani piperidin i pirolidin (ali nisu ograničeni na njih).
R5i Rg iz Formule III, u izvesnim primerima izvođenja su nezavisno (uvek) vodonik ili eventualno supstituisani Ci- Cgalkil; pored toga ili alternativno, ma koji R5ili Rg može biti vezan za bilo koji drugi R5ili Rg tako da obrazuju eventualno supstituisani 5 - do 7 - člani cikloalkil, ili su (kao što je napred objašnjeno) vezani za R3ili R4tako da obrazuju eventualno supstituisani heterocikl.
U Formuli IV R3može biti (u izvesnim primerima izvođenja) (i) vodonik ili (ii) Cx
- Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- C8alkinilnC3- Cgalkanon, Ci - Cgalkil etar, C6- Ci0arilCo- Cgalkil, ili 5 - do 10 - člani heterociklCo- Cgalkil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rt,. U drugim primerima
izvođenja R3iz Formule IV je (i) vodonik ili (ii) Ci - C6alkil, C2- C6alkil etar, fenilC0 - C4alkil, 5 - do 6 - člani heteroarilC0- C4alkil, ili 4 - do 7 - člani heterocikloalkilC0- C4alkil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi i haloCi- Cgalkoksi. Reprezentativne R3grupe obuhvataju vodonik, Ci - C4alkil, Ci - C4alkil etar i benzil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena i C2- C4alkila. Alternativno, R3može biti vezan za R5ili Rg grupu (zajedno sa 0 za koji je R3vezan i bilo kojim atomom ugljenika između 0 i R5ili Rg) tako da obrazuju eventualno supstituisani heterocikl kao što je 5 - do 10 - člana mono - ili bi - ciklična grupa. Rezultujući heterocikl može biti, na primer, supstituisan sa od 0 do 4 (npr. 0,1 ili 2) supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, Ci - C4alkila, haloCi- Qalkila, Ci - C4alkoksi, haloCi- C4alkoksi, Ci - C4alkanoila, Ci - C4alkoksikarbonila, aminokarbonila, heterociklaCo- Cgalkila i heterociklaCi- Cgalkoksikarbonila.
R5i Rg su u izvesnim primerima izvođenja Formule IV nezavisno (uvek) vodonik ili eventualno supstituisani C2 - Cgalkil; pored toga ili alternativno, bilo koji R5ili Rg može biti vezan za bilo koji drugi R5ili Rg tako da obrazuju eventualno supstituisani 5 - do 7 - člani cikloalkil, ili (kao što je gore objašnjeno) mogu biti vezani za R3tako da obrazuju eventualno supstituisani heterocikl.
U izvesnim takvim primerima izvođenja, svaki R5i Rg je vodonik. n može biti 1, 2 ili 3, pri čemu je 1 prvenstveno u izvesnim primerima izvođenja.
Izvesna prvenstvena jedinjenja zadovoljavaju najmanje jednu od Formula Ia, Ha, lila ili IVa, u kojima su promenljive definisane isto kao i za Formule I, II, III i IV, respektivno:
Reprezentativna jedinjenja Formula I - IV obuhvataju, ona koja su specifikovana u Primerima 1 - 3, ali nisu ograničena na njih. Jasno je da su specifična jedinjenja koja su navedena samo reprezentativna, a da njihovo navođenje nema namenu da se ograniči obim predmetnog pronalaska.
Dalje kao što je napred navedeno, sva jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti prisutna u vidu hidrata, slobodne baze ili farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
Supstituisani analozi hinazolin - 4 - ilamina koji su ovde realizovani detektabilno menjaju (modulišu) aktivnost VRiindukovanu vaniloidnim ligandom, što se određuje korišćenjem standardnogin vitrotesta vezivanja liganda za VRii/ili funkcionalnim testom kao što je test mobilizacije kalcijuma, test donjeg dorzalnog gangliona, ili test ublažavanja bolovain vivo.Ovde navođenje "testa vezivanja liganda za VRj" služi kao poziv na standardirniin vitrotest vezivanja receptora, kao što je onaj opisan u Primeru 5, kao i na "test mobilizacije kalcijuma" (ovde se takođe naziva i "test transdukcije signala") koji se može izvesti primenom metoda iz Primera 6. Ukratko, da bi se ocenilo vezivanje VRj, mora se izvršiti uporedni test u kome se preparat VRiinkubira sa obeleženim (npr. sa<125>I) agonistom VRji sa neobeleženim testiranim jedinjenjem. U testovima koji su ovde dati, VRikoji je korišćen je bio prvenstveno sisarski VR1;a još poželjnije humani ili pacovski VR^ Receptor može biti rekombinantno izražen ili prirodno izražen. Preparat VRjmože biti, na primer, preparat membrana HEK293 ili CHO ćelija koje rekombinantno izražavaju humaniVRi(kao što je VRtsekvenca data u US patentu br. 6,482,611).
Inkubacija sa jedinjenjem koje detektabilno moduliše vezivanje vaniloidnog liganda za VRirezultovaće smanjenjem ili povećanjem nivoa markera vezanog za preparat VR^u odnosu na količinu markera vezanog u odsustvu jedinjenja. Takvo jedinjenje prvenstveno ispoljava Kjza VRimanji od 1 mikromola, još poželjnije manji od 500 nM, 100 nM, 20 nM, 10 nM ili lnMu testu vezivanja liganda za VRxkoji se izvodi kao što je opisano u Primeru 5. Generalno, poželjna su ona jedinjenja koja smanjuju količinu markera vezanog za preparat VR!u takvom testu.
Kao što je napred navedeno, jedinjenja koja su antagonisti VRisu prvenstvena u izvesnim primerima izvođenja. Takva jedinjenja iskazuju IC5q vrednosti od 1 mikromola ili manju, a prvenstveno od oko 100 nanomola ili manju, 10 nanomola ili manju ili 1 nanomol ili manju u standardnomin vitro testumobilizacije kalcijuma posredstvom VR^ kao što je onaj opisan u Primeru 6. Ukratko, ćelije koje izražavaju receptore kapsaicina se dovode u kontakt sa jedinjenjem koje je od interesa i sa indikatorom unutarćelijske koncentracije kalcijuma (npr. boja koja može prolaziti kroz membranu i reaguje na kalcijum, kao što su Fluo - 3 ili Fura - 2, koje se mogu nabaviti, na primer, od Molecular Probes, Eugene, OR), od kojih svaka stvara fluorescentni signal kada se veže za Ca). Takvo dovođenje u kontakt se prvenstveno vrši putem jedne ili više inkubacija ćelija u puferu ili medijumu za kultivaciju koji sadrži samo jedinjenje ili indikator ili i jedinjenje i indikator u rastvoru. Kontakt se održava u toku vremenskog perioda koji je neophodan da dovoljna količina boje prodre u ćelije (npr. 1 - 2 sata). Ćelije se isperu ili se filtriraju da bi se odstranio višak boje, pa se onda dovode u kontakt sa agonistom vaniloidnog receptora (npr. kapsaicin, RTX ili olvanil), obično u koncentraciji koja je jednaka IC5q koncentraciji, pa se onda meri jačina (emisija) fluorescencije. Kada ćelije dođu u kontakt sa jedinjenjem koje je antagonist VR1i sa agonistom vaniloidnog receptora, jačina fluorescencije se generalno smanjuje za najmanje 20%, a prvenstveno za najmanje 50%, te najpovoljnije za najmanje 80% u poređenju sa ćelijama koje su dovedene u kontakt sa agonistom u odsustvu testiranog jedinjenja. Alternativno ili pored toga, aktivnost jedinjenja se može oceniti korišćenjem testa sa kultivisanim ćelijama donjeg dorzalnog gangliona, kao što je opisano u Primeru 9 i/ili u testu ublažavanja bolain vivo,kao što je opisano u Primeru 10. Jedinjenja koja su ovde opisana prvenstveno imaju statistički značajno dejstvo na aktivnost VRXu jednom ili više takvih funkcionalnih testova.
U izvesnim primerima izvođenja, ovde navedeni modulatori ne modulišu bitno vezivanje liganda za druge receptore na površini ćelija, kao što je EGF receptor tirozin kinaze ili receptor nikotinskog acetilholina. Drugim rečima, takvi modulatori ne inhibiraju bitno aktivnost receptora na površini ćelija, kao što je receptor humanog faktora rasta epiderma (EGF), receptor tirozin kinaze ili receptor nikotinskog acetilholina (npr. IC50ili IC40takvog receptora je prvenstveno veći od 1 mikromola, a najpoželjnije je veći od 10 mikromola). Modulator prvenstveno ne inhibira detektabilno aktivnost receptora EGF ili aktivnost receptora nikotinskog acetilholina u koncentracijama od 0.5 mikromola, 1 mikromola ili još podesnije od 10 mikromola. Testovi za određivanje inhibicije receptora EGF su dobro poznati iz stanja tehnike i obuhvataju one koje su opisali Carpenter et al. (1979)/. Biol. Chem. 254:4884,kao i one u US patentima br. 5,654,307 i 6,169,091 i WO 95/19774. Testovi za određivanje inhibicije receptora nikotinskog acetilholina (npr. kao što je IC4q) su takođe dobro poznati iz stanja tehnike i obuhvataju one koje su opisali Liu i Simon (1997)Neuroscience Letters228: 29.
Prvenstvena jedinjenja prema predmetnom pronalasku su nesedacijska. Drugim rečima, doza takvog jedinjenja koja je dva puta veća od minimalne doze dovoljne da se ostvari analgezija u životinjskom modelu za određivanje ublažavanja bola (kao što je model koji je ovde opisan u Primeru 10) izaziva samo prolaznu sedaciju (tj. koja ne traje duže od 1/2 vremenskog perioda tokom koga se vrši ublažavanje bola) ili prvenstveno sedaciju koja nije statistički značajna u životinjskom modelu testa sedacije (primenom metoda koji su opisali Fitzgerald et al.(1988)ToxicologyA9(2 - 3): 433 - 9). Prvenstveno, doza koja je pet puta veća od minimalne doze dovoljne da se ostvari analgezija ne stvara statistički značajnu sedaciju. Još poželjnije, jedinjenje koje je ovde opisano ne stvara sedaciju za intravenske doze manje od 25 mg/kg (prvenstveno manje od 10 mg/kg) ili za oralne doze manje od 140 mg/kg (prvenstveno manje od 50 mg/kg, te još poželjnije manje od 30 mg/kg).
Ukoliko je potrebno, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti ocenjena u pogledu izvesnih farmakoloških svojstava uključujući tu, oralnu bioraspoloživost (prvenstvena jedinjenja su oralno bioraspoloživa do mere koja dozvoljava da se dostignu terapeutski delotvorne koncentracije jedinjenja sa oralnim dozama manjim od 140 mg/kg, a prvenstveno manjim od 50 mg/kg, još poželjnije manjim od 30 mg/kg, te čak još poželjnije manjim od 10 mg/kg, još nešto poželjnije manjim od 1 mg/kg i najpovoljnije manjim od 0.1 mg/kg), toksičnost (poželjno jedinjenje je netoksično kada se daje subjektu u količini koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina), neželjena dejstva (poželjno jedinjenje uzrokuje neželjene efekte koji se mogu uporediti sa placebom kada se subjektu daje terapeutski delotvorna količina jedinjenja), vezivanje proteina seruma i poluvreme izlučivanjain vitroiin vivo(prvenstveno jedinjenje iskazuje poluvreme izlučivanjain vitrokojeje jednako poluvremenu izlučivanjain vivoomogućavajući na taj način Q. I. D doziranje, a prvenstveno T. I. D. doziranje, još poželjnije B. I. D. doziranje, te najpovoljnije doziranje jednom dnevno) ali ne ograničavajući se na njih. Pored toga diferencijalno prodiranje kroz barijeru za krv u mozgu može biti poželjno za jedinjenja koja se koriste za tretiranje bola modulacijom aktivnosti VRiu CNS tako da ukupne dnevne oralne doze koje su gore opisane omogućavaju takvu modulaciju u terapeutski delotvornim razmerama, dok niski nivoi u mozgu mogu biti podesni za jedinjenja koja se koriste za treatiranje bola koji se prenosi posredstvom perifernih nerava (ti. takve doze ne uzrokuju pojavu nivoa jedinjenja u mozgu (npr. CSF) koji su dovoljni za značajniju modulaciju aktivnosti VRj). Rutinski testovi dobro poznati iz stanja tehnike mogu se koristiti za ocenjivanje ovih svojstava, kao i za identifikaciju jedinjenja superiornih za posebne primene. Na primer, testovi koji se koriste za predviđanje bioraspoloživosti obuhvataju transport kroz monoslojeve humanih intestinalnih ćelija uključujući i monoslojeve Caco - 2 ćelija. Prodiranje datog jedinjenja kroz barijeru za krv u mozgu kod ljudi može se predvideti na osnovu nivoa jedinjenja u mozgu kod laboratorijskih životinja (npr. intravenski). Vezivanje proteina seruma može se predvideti na osnovu testova vezivanja albumina. Poluvreme izlučivanja jedinjenja je obrnuto proporcionalno frekvenciji doziranja jedinjenja.In vitropoluvremena izlučivanja jedinjenja mogu se predvideti na osnovu testova mikrozomskog poluvremena izlučivanja, kao što je ovde opisano u Primeru 7.
Toksičnost i neželjena dejstva mogu se oceniti primenom bilo kog standardnog metoda. Generalno, kada se ovde koristi izraz "netoksičan" treba ga shvatiti u relativnom smislu i on je namenjen za označavanje bilo koje supstance koju je odobrila Uprava za hranu i lekove Sjedinjenih američkih država ("FDA") za davanje sisarima (prvenstveno ljudima) ili, držeći se utvrđenih kriterijuma, koja je podesna za dobijanje odobrenja od strane FDA za davanje sisarima (prvenstveno ljudima). Toksičnost se može takođe oceniti primenom testa za detekciju dejstva na produkciju ATP u ćelijama koji je dat u Primeru 8. Drugi testovi koji se mogu koristiti obuhvataju testove bakterijskih reverznih mutacija, kao što je Ames test, kao i testove standardne teratogenosti i tumorogenosti. Prvenstveno, davanje jedinjenja koja su ovde opisana u određenim dozama (tj. dozama kojima se realizuju terapeutski delotvornein vivo koncentracijeili prvenstveno u dozama od 0.01,0.05. 0.1, 0.5,1, 5,10,40, ili 50 mg/kg koje se daju parenteralno ili oralno) ne rezultuju prolongacijom srčanih QT intervala (tj. kao što je utvrđeno elektrokardiografijom kod zamorčića, patuljastih svinja ili pasa). Kada se daju jednom dnevno tokom pet ili prvenstveno tokom deset dana, takve doze takođe ne uzrokuju uvećanje jetre koje rezultuje povećanjem težine jetre u odnosu na telesnu težinu više od 100%, a prvenstveno ne više od 75% i još poželjnije ne više od 50% u odnosu na odgovarajuće kontrole kod laboratorijskih glodara (npr. miševa ili pacova). Takođe takve doze prvenstveno ne uzrokuju uvećanje jetre koje rezultuje povećanjem jetre u odnosu na telesnu težinu više od 50%, a prvenstveno ne više od 25%, i najpoželjnije ne više od 10% u odnosu na odgovarajuće netretirane kontrole kod pasa ili drugih sisara koji nisu glodari.
Prvenstvena jedinjenja takođe bitno ne podstiču oslobađanje enzima jetre (npr. ALT, LDH, ili AST) iz hepatocitain vivo.Navedene doze prvenstveno ne povećavaju nivo tih enzima u serumu za više od 100%, a prvenstveno ne više od 75% i još podesnije ne više od 50% u odnosu na odgovarajuće netretirane kontrolein wVokodlaboratorijskih glodara. Slično tome, koncentracije (u medijumu za kultivaciju ili drugim takvim rastvorima koji se dovode u kontakt i koji se inkubiraju sa ćelijamain vitro)su ekvivalentne dvostrukoj, a prvenstveno petostrukoj, te najpovoljnije desetostrukoj minimalnoj terapeutskoj koncentracijiin wVokojane uzrokuje uočljivo oslobađanje pomenutih enzima jetre iz hepatocitain vitrou medijum za kultivisanje iznad bazalnih nivoa koji se uočavaju u medijumu netretiranih ćelija.
Prednosna jedinjenja dalje ne pokazuju značajnu aktivnost kao blokatori natrijumovih jonskih kanala, iskazujući inhibiciju manju od 15 procenata, a poželjnije inhibiciju vezivanja liganda specifičnog za natrijumove kanale manju od 10 procenata (npr. batrakotoksin, tetrodotoksin ili saksitoksin) kada je prisutno u koncentraciji od 4 uM ili manjoj. Testovi za vezivanje liganda specifičnog za natrijumove kanale su dobro poznati iz stanja tehnike. Pored toga prvenstvena jedinjenja ne iskazuju značajnu aktivnost kao antagonisti androgena (npr.in vivo,u Heršbergerovom testu, iliin vitro,u testu kao što je onaj koji su opisali Nellemann et al. (2001)ToxicoIogy 163( 1) :29 - 38). Prvenstvena jedinjenja iskazuju inhibiciju manju od 15%, a podesnije inhibiciju manju od 10%, te najpovoljnije inhibiciju aktivacije receptora androgena manju od 5% u testuin vitrokada su prisutna u koncentracijama od 4 uM ili manjim. Pod značajnom aktivnosti se podrazumevaju rezultati koji odstupaju od kontrole sa nivoom značajnosti p < 0.1 ili podesnije sa nivoom značajnosti od p < 0.05, mereno primenom standarnog parametarskog testa statističke značajnosti, kao što je studentov T test.
Za svrhe detekcije, kao što je detalnije opisano u nastavku, predmetna jedinjenja mogu biti obeležena sa izotopima ili radioaktivnošću. Shodno tome jedinjenja data u Formuli I mogu imati jedan ili više atoma zamenjenih sa atomom istog elementa koji ima atomsku masu ili maseni broj koji je drugačiji od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti prisutni u ovde navedenim jedinjenjima obuhvataju vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, fosfor, fluor i hlor, kao što su 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 15N, 180,170, 31P,<3>2P,35S,1<8>Fi 3<6>C1. Pored toga supstituicija sa teškim izotopima kao što je deuterijum (tj.<2>H) može imati izvesne terapeutske prednosti koje rezultuju usled veće metaboličke stabilnosti, na primer zbog povećanog poluvremena izlučivanjain vivoili smanjenih potreba za doziranjem, i zato može biti poželjna u izvesnim slučajevima.
D OBIJANJE MODULATORA VRX
Supstituisani analozi hinazolin - 4 - ilamina generalno se mogu dobiti primenom standardnih metoda sinteze. Generalno, polazni materijali se mogu komercijalno nabaviti od dobavljača kao što je Sigma - Aldrich Corp. (St. Louis, MO), ili se mogu sintetisati iz komercijano raspoloživih prekursora primenom utvrđenih protokola. Kao primer, procedure sinteze slične onima koje su prikazane na bilo kojoj od šema 1 - 23 mogu se koristiti zajedno sa metodama sinteze koje su poznate iz stanja tehnike u oblasti sintetičke organske hernije ili njihovim varijacijama koje su očigledne za stručnjaka iz odgovarajuće oblasti. U sledećim šemama "R" se odnosi na bilo koju grupu koja je konzistentna sa opisom jedinjenja prema pronalasku.
Na šemama koje slede izraz "katalizator" se odnosi na podesni prelazni katalitički metal kao što su, tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) ili paladijum (II)acetat ali nije ograničen na njih. Pored toga katalitički sistemi mogu obuhvatati Ugande kao što su, 2 -
(dicikloheksilfosfino)bifenil i tri -terc.butilfosfin, a mogu takođe obuhvatati bazu kao što je K3PO4, Na2C03ili natrijum ili kalijumterc.butoksid ali nisu ograničeni na njih. Reakcije katalizovane prelaznim metalima mogu se izvoditi na sobnim ili povišenim temperaturama uz upotrebu različitih inertnih rastvarača uključujući, toluol, dioksan, DMF, N - metilpirolidinon, etilenglikol dimetil etar, diglim i acetonitril ali nisu ograničeni na njih. Kada se zajedno sa podesnim metalo - aril reagensima primene reakcije kuplovanja (hetero)arila - arila katalizovane prelaznim metalima mogu se dobiti jedinjenja koja su generalno obuhvaćena strukturama 1C, 2A i 2F, 3C, 5A i 5H, 14C, 15A, 16D, 18D, 19C, 20C i 22C. Parovi reagens/katalizator koji se obično koriste obuhvataju aril bornu kiselinu/paladijum (0) (Suzukijeva reakcija; Mivaura i Suzuki (1995)ChemicalReviews 95:2457)i ariltrialkilstanan/palađijum(0) (Stilova reakcija; T. N. Mitchell,Synthesis(1992) 803), arilcink/paladijum(0) i arilGrignard/nikl(II).
Izraz "redukovati" se odnosi na proces redukcije nitro funkcionalnosti u amino funkcionalnost. Ova transformacija se može izvršiti na više načina koji su poznati stručnjacima iz oblasti organske sinteze uključujući katalitičko hidrogenovanje, redukciju sa SnClz i redukciju sa titanijum trihloridom, ali nisu ograničeni na njih. Za pregled metoda redukcije vidi: Hudlickv, M. (1996)Reductionsin Organic Chemistry,ACS Monograph 188.
Izraz "aktivacija" se odnosi na sintetičku transformaciju u kojoj se karbonil iz amid radikala konvertuje u podesnu odvojivu grupu (L). Takva transformacija se može primeniti za dobijanje jedinjenja opšte strukture 1F, 2E, 2G, 5F, 11A, 141,15G, 16L, 17H, 191,201,21C i 23H. Reagensi koji su podesni za izvođenje ove transformacije su dobro poznati stručnjacima iz oblasti organske sisteze i obuhvataju SOCI2, POCl3i triflični anhidrid (anhidrid trifluorometansulfonske kiseline), ali nisu ograničeni na njih.
Izraz "oksidacija" se odnosi na sintetičku transformaciju kojom se metil grupa konvertuje u funkcionalnost karboksilne kiseline. Takva transformacija se može koristiti na primer, za dobijanje jedinjenja kao što su 10E, 11C, 14E, 19E i 22D. Različiti reagensi koji su poznati stručnjacima iz oblasti organske sinteze se mogu koristiti za izvođenje ove transformacije uključujući tu KMn04u baznom medijumu (npr. NaOH rastvoru ili vodenom rastvoru piridina) i K2Cr207u kiselom medijumu (npr. H2SO4), ali nisu ograničeni na njih.
Izraz "ciklizovati" se odnosi na sintetičku transformaciju u kojoj se orto - amino - benzojeve kiseline, orto - amino - benzojevi estri, i orto - amino - benzonitrili konvertuju u odgovarajuće3H-hinazolin - 4 - one. Metode za realizovanje ciklizacije orto - amino - benzonitrila obuhvataju reakciju sa refluksovanjem mravlje kiseline koja sadrži natrijum acetat, ali nisu ograničene na nju. Metode za realizovanje ciklizacije orto - amino - benzojeve kiseline obuhvataju reakciju sa formamidom na povišenim temperaturama ili reakciju sa formamidin acetatom u inertnom rastvaraču, takođe na povišenim temperaturama, ali nisu ograničene na njih. Metode za realizovanje ciklizacije orto - amino - benzojevih estara obuhvataju reakciju sa formamidin acetatom na povišenim temperaturama u inertnom rastvaraču, ali nisu ograničene na nju.
Na šemi 8 "H2N - Prot" se odnosi na zaštićenu amino funkcionalnost, kao što je 4 - metoksibenzilamin, a "deprotektovati" se odnosi na hemijski metod kojim se takva zaštitna grupa može ukloniti. Za pregled metoda protekcije i deprotekcije koje koriste stručnjaci iz oblasti organske sinteze vidi: Greene, T. i Wuts, P.Protective Grupsin Organic Synthesis,3rd ed., John Wiley i Sons, 1999.
Na šemi 9 se izraz "nuklofil" odnosi na primarni ili sekundarni amin ili alkoksid.
Na šemi 19 se izraz "deprotekcija" odnosi na proces raskidanja C - 0 veze u benzilskom etru da bi se dobio "deprotektovani" alkohol primenom različitih metoda koje su očigledne stručnjaku iz oblasti organske sinteze. Ovo je dato u vidu primera na šemi 19 na kojoj jedinjenja opšte strukture 191 mogu da se konvertuju u deprotektovane alkohole opšte strukture 19J. Metode za postizanje ove transformacije obuhvataju hidrogenolizu primenom gasovitog vodonika i odgovarajućeg katalitičkog sistema kao što je paladijum na ugljeniku ili Rejni nikl. Za pregled metoda protekcije i deprotekcije koje su očigledne stručnjacima iz oblasti organske sinteze vidi: Greene, T. i Wuts, P.Protective Grups in Organic Synthesis,3rd ed., John Wiley i Sons, 1999.
Izraz "demetilacija" se odnosi na raskidanje Me - 0 veze u metil etarskoj funkcionalnosti, kao što je ono dato u primeru konverzije od 16D do 16E. Ova transformacija se može izvršiti na više načina koji su očigledni stručnjaku iz oblasti organske sinteze uključujući tu i tretiranje sa HBr, treatiranje sa Lewisovom kiselinom/kombinacijama nukleofila, trimetilsilil jodidom, itd., ali nije ograničena na njih.
U izvesnim primerima izvođenja modulator VRimože sadržati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, tako da to jedinjenje može postojati u različitim stereoizomernim oblicima. Takvi oblici mogu biti, na primer, racemati ili optički aktivni oblici. Kao što je napred navedeno, svi stereoizomeri su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. Međutim, može biti podesno da se dobiju pojedinačni enantiomeri (tj. optički aktivni oblici). Standardni metodi za dobijanje pojedinačnih enantiomera obuhvataju asimetričnu sintezu i razdvajanje racemata. Razdvajanje racemata se može izvršiti na primer, uobičajenim metodama kao što je kristalizacija u prisustvu agensa za razdvajanje ili hromatografijom, na primer, primenom hiralnog HPLC stuba.
Kao što je napred navedeno, predmetni pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana. Kada se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" je kisela ili bazna so za koju se u stanju tehnike generalno smatra daje podesna za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića ili životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskih reakcija ili drugih problema ili komplikacija. Takve soli obuhvataju soli neorganskih i organskih kiselina sa baznim ostacima kao što su amini, kao i alkalne ili organske soli kiselinskih ostataka, kao što je karboksilna kiselina, ali nisu ograničene na njih. Specifične farmaceutske soli obuhvataju, soli kiselina kao što su hlorovodonična, fosforna, bromovodonična, maleinska, glikolna, fumarna, sumporna, sulfamino, sulfanilna, mravlja, toluolsulfo, metansulfo, benzolsulfo, etan disulfo, 2 - hidroksieitlsulfo, azotna, benzojeva, 2 - acetoksibenzojeva, limunska, vinska, mlečna, stearinska, salicilna, glutaminska, askorbinska, pamoic, ćilibarna, fumarna, maleinska, propionska, hidroksimaleinska, jodovodonična, fenilsirćetna, alkanoična kao što je sirćetna, HOOC - (CH2)n- COOH, gde n jeste 0 - 4, i slično. Slično tome, farmaceutski prihvatljivi katjoni obuhvataju, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijum ali nisu ograničeni na njih. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti lako će odrediti druge farmaceutski prihvatljive soli za jedinjenja prema pronalasku, uključujući i one koje su navedene uRemington' sPharmaceutical' Sciences,17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, PA, str. 1418 (1985). Shodno tome, predmetni opis ima za cilj da obuhvati sve farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su specifikovana.
Za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli je na raspolaganju veliki broj procedura sinteze. Generalno, farmaceutski prihvatljiva so se može sintetizovati od polaznog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski radikal bilo kojim konvencionalnim hemijskim metodom. Ukratko, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodne kiseline ili baze koje obrazuju ova jedinjenja sa stoihiometrijskim količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču, ili smeši pomenutih; generalno su podesni nevodeni medijumi, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril.
Prodrazi jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti modifikovanjem fukcionalnih grupa koje su prisutne u jedinjenjima tako što se te modifikacije odvajaju od polaznih jedinjenja. Prodrazi obuhvataju jedinjenja u kojima su hidroksi, amin ili sulfhidril grupe vezane za bilo koju grupu koja se kada se daje subjektu koji je sisar odvaja tako da se obrazuje slobodna hidroksil, amino, ili sulfhidril grupa, respektivno. Primeri predraga obuhvataju acetatne, formatne i benzoatne derivate alkohola funkcionalne grupe u jedinjenjima prema pronalasku ali nisu ograničeni na njih. Poželjni prodrazi obuhvataju acilovane derivate. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti lako uočavaju metode sinteze koji se mogu koristiti za dobijanje prodraga jedinjenja prema pronalasku.
Jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena vršenjem njihove sinteze uz
korišćenje prekursora koji sadrže najmanje jedan atom koji je radioizotop. Svaki radioizotop je prvenstveno ugljenik (npr. 14C), vodonik (npr.<3>H), sumpor (npr.<35>S), ili
jod (npr.<125>I). Jedinjenja obeležena tricijumom takođe se mogu dobiti katalitički, putem razmene katalizovane platinom u sirćetnoj kiselini sa tricijumom, razmene katalizovane kiselinom u trifluorosirćetnoj kiselini sa tricijumom, ili heterogeno katalizovane razmene sa gasovitim tricijumom korišćenjem jedinjenja kao supstrata. Pored toga, izvesni prekursori se mogu podvrći razmeni tricijum - halogen sa gasovitim tricijumom, redukciji nezasićenih veza pomoću gasovitog tricijuma ili redukciji korišćenjem natrijum borotritida, ukoliko je potrebno. Dobijanje radioaktivno obeleženih jedinjenja na uobičajen način može izvršiti dobavljač radioizotopa koji je specijalizovan za uobičajene sinteze radioaktivno obeleženih testiranih jedinjenja.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
Predmetnim pronalaskom su takođe realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više modulatora YR1zajedno sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim nosačem ili inertnom materijom. Farmaceutske kompozicije mogu sadržati, na primer, jedan ili više od navedenih sastojaka: vodu, pufere (npr. neutralni puferovani slani rastvor ili fosfatni puferovani slani rastvor), etanol, mineralno ulje, biljno ulje, dimetilsulfoksid, ugljene hidrate (npr. glukozu, manozu, saharozu ili dekstrane), manitol, proteine, adjuvanse, polipeptide ili amino kiseline kao što je glicin, antioksidanse, helatirajuće agense kao što je EDTA ili glutation i/ili konzervanse. Kao što je napred navedeno u navedene farmaceutske kompozicije mogu biti (ali nije nephodno) biti uključeni i drugi aktivni sastojci.
Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane za bilo koji podesan način davanja uključujući, na primer lokalno, oralno, nazalno, rektalno ili parenteralno davanje. Kada se ovde koristi izraz "parenteralno", on obuhvata subkutane, intradermalne, intravaskularne (npr. intravenske), intramuskularne, spinalne, intrakranijalne, intratrahealne i intraperitonealne injekcije, kao i ma koju drugu sličnu tehniku davanja injekcija ili infuzija. U izvesnim primerima izvođenja, podesne su kompozicije čiji oblik je pogodan za oralnu primenu. Takvi oblici obuhvataju, na primer, tablete, troheje, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, rastvorljive praškove ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule ili sirupe ili eliksire. U još nekim drugim primerima izvođenja, kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti formulisane kao liofilizati. Međutim, za izvesna stanja može biti podesan preparat za lokalno davanje (npr. za tretiranje stanja kože kao što su opekotine ili svrab).
Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu dalje sadržati jednu ili više komponenata kao što su zaslađivači, arome, boje i/ili konzervansi sa ciljem da se dobiju preparati koji imaju lep izgled i koji su ukusni. Tablete sadrže aktivnu materiju koja je pomešana fiziiološki prihvatljivim inertnim materijama koje su podesne za izradu tableta. Takve inertne materije obuhvataju, na primer, inertne razređivače (npr. kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktozu, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat), sredstva za granulaciju i dezintegraciju (npr. kukuruzni škrob ili alginsku kiselinu), vezivna sredstva (npr. škrob, želatin ili gumaarabiku) i sredstva za podmazivanje (npr. magnezijum stearat, stearinsku kiselinu ili talk). Tablete mogu biti bez prevlake ili mogu biti prevučene poznatim tehnikama da bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo produženo dejstvo u toku dužeg vremenskog perioda. Na primer, u tu svrhu se može upotrebiti materijal za odlaganje dejstva kao što je gliceril monosterat ili gliceril distearat.
Preparati za oralnu upotrebu mogu takođe biti pripremljeni kao tvrde želatinske kapsule, pri čemu je aktivna materija pomešana sa inertnim čvrstim rastvaračem (npr. kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom), ili kao meke želatinske kapsule, pri čemu je aktivna materija pomešana sa vodom ili uljanim medijumom (npr. uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem).
Vodene suspenzije sadrže aktivnu materiju, odnosno materije pomešane sa inertnim materijama podesnim za dobijanje vodenih suspenzija. Takve inertne materije obuhvataju sredstva za suspendovanje (npr. natrijum karboksimeitlcelulozu, metilcelulozu, hidropropilmetilcelulozu, natrijum alginat, polivinilpirolidon, guma tragantu i guma arabiku); i sredstva za dispergovanje ili ovlaživače (npr. prirodne fosfatide kao što je lecitin, proizvode kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, kao što je polioksietilen stearat, proizvode kondenzacije etilen oksida sa alkoholima sa dugim alifatičnim lancem kao što je heptadekaetilenoksicetanol, proizvode kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvode kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim od masnih kiselina i heksitol anhidrida kao što je polietilen sorbitan monooleat). Vodene suspenzije mogu takođe sadržati jedan ili više konzervansa, na primer etil, ili n - propil p - hidroksibenzoat, jednu ili više boja, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača, kao što su glukoza ili saharoza.
Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnih materija u biljnom ulju (npr. ulju od kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju) ili u mineralnom ulju, kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati zgušnjavače kao što su pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Mogu se dodati zaslađivači koji su već napred navedeni i/ili arome da bi se dobili ukusni oralni preparati. Takve suspenzije mogu se konzervisati dodavanjem antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.
Rastvorljivi praškovi i granule koji su podesni za dobijanje vodene suspenzije dodavanjem vode sadrže aktivnu materiju pomešanu sa sredstvom za dispergovanje ili ovlaživačem, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Podesna sredstva za dispergovanje ili ovlaživači su oni koja su već napred navedeni. Takođe mogu biti prisutne dodatne inertne materije, kao što su zaslađivači, arome i boje.
Farmaceutske kompozicije mogu takođe biti u obliku emulzija ulje - u - vodi. Uljana faza može biti biljno ulje (npr. maslinovo ulje ili ulje od kikirikija), mineralno ulje (npr. tečni parafin) ili njihova smeša. Podesni emulgatori obuhvataju prirodne gume (npr. guma arabiku ili guma tragantu), prirodne fosfatide (npr. soju, lecitin, i estre ili parcijalne estre dobijene od masnih kiselina i heksitola), anhidride (npr. sorbitan monoleat) i proizvode kondenzacije parcijalnih estara dobijenih od masnih kiselina i heksitola sa etilen oksidom (npr. polioksietilen sorbitan monoleat). Emulzija takođe može sadržati jedan ili više zaslađivača ili aroma.
Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, kao što su glicerol, propilen glikol, sorbitol ili glikoza. Takve formulacije takođe mogu sadržati jedan ili više demulscenata, konzervanasa, aroma i/ili boja.
Preparati za lokalno davanje obično sadrže topički nosač pomešan sa aktivnom materijom, odnosno materijama, sa ili bez eventualnih dodatnih komponenata. Podesni topički nosači i dodatne komponente su dobro poznati iz stanja tehnike, i očigledno je da izbor nosača zavisi od konkretnog fizičkog oblika i načina davanja. Topički nosači obuhvataju vodu, organske rastvarače kao što su alkoholi (npr. etanol ili izopropil alkohol) ili glicerin; glikole (npr. butilen, izopren ili propilen glikol); alifatične alkohole (npr. lanolin); smeše vode i organskih rastvarača, te smeše organskih rastvarača i kao što su alkohol i glicerin; materije bazirane na lipidima kao što su masne kiseline, acilglicerole (uključujući ulja, kao što je mineralno ulje, i masti prirodnog i sintetičkog porekla), fosfogliceride, sfingolipide i voskove; materijale bazirane na proteinima kao što su kolagen i želatin; materijale bazirane na silikonu (i isparljive i neisparljive); i materijale bazirane na ugljovodonicima kao što su mikrosunđer i polimerne matrice. Kompozicija dalje može sadržati jednu ili više komponenata prilagođenih za poboljšanje stabilnosti ili delotvornosti primenjenog preparata, kao što su stabilizatori, sredstva za suspendovanje, emulgatori, podešavači viskoznosti, gelirajuća sredstva, konzervansi, antioksidansi, sredstva za poboljšanje prodiranja kroz kožu, ovlaživači i materije za odlaganje dejstva. Primeri takvih komponenti su opisani u Martindale - Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) i Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. Formulacije mogu sadržati mikrokapsule, kao što su mikrokapsule od hidroksimeitlceluloze ili želatina, lipozome, albuminske mikrosfere, mikroemulzije, nanočestice ili nanokapsule.
Topički preparat se može pripremiti u mnoštvu različitih fizičkih oblika uključujući tu na primer, čvrste materije, paste, kreme, pene, losione, gelove, praškove, tečnosti i emulzije. Fizički izgled i viskoznost takvih oblika može se podešavati sadržajem i količinom emulgatora i podešavača viskoznosti prisutnih u preparatu. Čvrste materije su generalno krute i ne mogu se izlivati, a obično su formulisane kao štapići ili prutići, ili u vidu čestica; čvrste materije mogu biti neprozirne ili providne, a eventualno mogu sadržati rastvarače, emulgatore, ovlaživače, emoliente (omekšivače), mirise, boje, pigmente, konzervanse i druge aktivne materije za podešavanje ili pojačanje delotvornosti finalnog proizvoda. Kreme i losioni su često nalik jedni drugima, a uglavnom se razlikuju samo po svojoj viskoznosti; i losioni i kreme mogu biti neprozirne, delimično prozirne ili bistre i često sadrže emulgatore, rastvarače i sredstva za podešavanje viskoznosti, kao i ovlaživače, emoliente, mirise boje/pigmente, konzervanse i druge aktivne materije za povećanje ili pojačanje delotvornosti finalnog proizvoda. Gelovi mogu biti pripremljeni tako da imaju različite viskoznosti, od jake ili velike viskoznosti do slabe ili male viskoznosti. Ovi preparati, kao i losioni i kreme takođe mogu sadržati emulgatore, rastvarače i sredstva za podešavanje viskoznosti, kao i ovlaživače, omekšivače, mirise boje/pigmente, konzervanse i druge aktivne materije za povećanje ili pojačanje delotvornosti finalnog proizvoda. Tečnosti su rede od krema, losiona ili gelova i često ne sadrže emulgatore. Tečni topički proizvodi često sadrže rastvarače i sredstva za podešavanje viskoznosti, kao i ovlaživače, omekšivače, mirise boje/pigmente, konzervanse i druge aktivne materije za povećanje ili pojačanje delotvornosti finalnog proizvoda.
Podesni emulgatori za primenu u topičkim preparatima obuhvataju jonske emulgatore, cetearil alkohol, nejonske emulgatore kao što je polioksietilen oleil etar, PEG - 40 stearat, cetearet -12, cetearet - 20, cetearet - 30, cetearet alkohol, PEG -100 stearat i gliceril stearat, ali nisu ograničeni na njih. Podesna sredstva za podešavanje viskoznosti obuhvataju, zaštitne koloide ili nejonske gume, kao što su hidroksieitlceluloza, ksantan guma, magnezijum aluminijum silikat, silika, mikrokristalni vosak, pčelinji vosak, parafin, i cetil palmitat. Kompozicija gela može biti formirana dodavanjem sredstva za geliranje kao što su kitosan, metil celuloza, etil celuloza, polivinil alkohol, polikvaternijumi, hidroksieitlceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karbomer ili amonizirani glicilrizinat, ali nisu ograničena na njih. Podesni surfaktanti obuhvataju nejonske, amfoterne, jonske i nejonske surfaktante ali nisu ograničeni na njih. Na primer, jedan ili više od navedenih dimetikon kopoliola, polisorbata 20, polisorbata 40, polisorbata 60, polisorbata 80, lauramid DEA, kokamida DEA, i kokamida MEA, oleil betaina, kokamidopropil fosfatidil PG - diamonijum hlorida, i amonijum lauret sulfata mogu se koristiti u topičkim preparatima. Podesni konzervansi obuhvataju antimikrobna sredstva kao što su metilparaben, propilparaben, sorbinska kiselina, benzojeva kiselina, i formalđehid, kao i fizičke stabilizatore i antioksidanse, kao što su vitamin E, natrijum askorbat/askorbinska kiselina i propil galat ali nisu ograničeni na njih. Podesni ovlaživači obuhvataju laktonsku kiselinu i druge hidroksi kiseline i njihove soli, glicerin, propilen glikol, i butilen glikol, ali nisu ograničeni na njih. Podesni emolienti (omekšivači) obuhvataju lanolin alkohol, lanolin, derivate lanolina, holesterol, vazelin, izostearil neopentanoat i mineralna ulja. Podesni mirisi i boje obuhvataju FD & C Red No. 40 i FD & C Yellow No. 5, ali nisu ograničeni na njih. Drugi podesni dodatni sastojci koje topički preparati mogu sadržati su abrazivi, apsorbenti, sredstva protiv zgrudvavanja, sredstva protiv penjenja, antistatička sredstva, astringenti (npr. hamamelis, alkohol i biljne ekstrakte, kao što je ekstrakt kamilice), vezivne materije/inertne materije, pufere, helatirajuća sredstva, sredstva za obrazovanje prevlake, sredstva za kondicioniranje, pogonski gasovi, sredstva za zamućenje, podešavači pH vrednosti i zaštitne materije ali nisu ograničeni na njih.
Kao primer pogodnog topičkog nosača za preparate u vidu gela se navodi: hidroksipropilceluloza (2.1%); 70/30 izopropil alkohol/voda (90.9%); propilen glikol (5.1%); i polisorbat 80 (1.9%). Primer podesnog topičkog nosača za preparat u vidu pene je: cetil alkohol (1.1%); stearil alkohol (0.5%); kvaternijum 52 (1.0%); propilen glikol (2.0%); etanol 95 PGF3 (61.05%); dejonizovana voda (30.05%); P75 ugljovodonični pogonski gas (4.30%). Svi procenti su težinski.
Tipični načini aplikacije topičkih kompozicija obuhvataju nanošenje upotrebom prstiju; nanošenje upotrebom fizičkog aplikatora kao što je tkanina, maramica, tampon, štapić ili četkica; raspršivanjem (uključujući raspršivanje magle, aerosola ili pene); nanošenje nakapavanjem; prskanje; natapanje; ispiranje.
Takođe se mogu koristiti nosači sa kontrolisanim oslobađanjem.
Farmaceutska kompozicija se može pripremiti u vidu sterilno injektibilne vodene ili uljane suspenzije. Modulator se, u zavisnosti od upotrebljenog nosača i koncentracije može se suspendovati ili rastvoriti u nosaču. Takva kompozicija može biti suspendovana ili rastvorena u nosaču. Prema poznatom stanju tehnike takva kompozicija može biti formulisana primenom podesnih sredstava za dispergovanje, vlaženje i/ili suspendovanje, kao što su ona koja su napred navedena. Od prihvatljivih nosača i rastvarača mogu se koristiti voda, 1, 3 - butanediol, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Osim toga mogu se koristiti sterilna, nestarska ulja u vidu rastvarača ili medijuma za suspendovanje. Za te svrhe se mogu koristiti ma koja blaga neestarska ulja, uključujući tu i sintetičke mono - ili digliceride. Pored toga, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, imaju primenu u pripremanju injektibilnih kompozicija, dok pomoćne materije, kao što su lokalni anestetici, konzervansi i/ili sredstva za puferovanje mogu biti rastvoreni u nosaču.
Modulatori se mogu takođe pripremiti u obliku supozitorija (npr. za rektalno davanje). Takve kompozicije mogu se pripremiti mešanjem leka sa podesnom neiritirajućim inertnom materijom koja je čvrsta na uobičajenim temperaturama, ali je tečna na rektalnoj temperaturi, zbog čega se topi u rektumu i oslobađa lek. Podesne pomoćne materije obuhvataju, na primer, kakao puter i polietilen glikole.
Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao preparati sa produženim dejstvom (tj. preparat u vidu kapsule koja omogućava sporo otpuštanje modulatora nakon davanja). Takve formulacije mogu se generalno pripremati primenom dobro poznatih tehnologija i davati, na primer, oralno, rektalno ili subkutanom implantacijom ili implantacijom na željenom ciljnom mestu. Nosači za upotrebu u takvim preparatima su biokompatibilni, a takođe mogu biti biodegradabilni; podesni preparati omogućavaju relativno ujednačen nivo oslobađanja modulatora. Količina modulatora koja je sadržana u preparatu za produženo oslobađanje zavisi, na primer, od mesta implantacije, brzine i očekivanog trajanja oslobađanja i prirode stanja koje treba lečiti ili sprečiti.
Pored napred navedenih načina davanja ili zajedno sa njima, modulator se može na uobičajen način dodati u hranu ili vodu za piće (npr. za davanje životinjama koje nisu ljudska bića, uključujući tu i kućne ljubimce (kao što su psi i mačke) i stoku). Kompozicije hrane životinja i ili vode za piće mogu biti formulisane tako da životinja uzima odgovarajuću količinu kompozicije u svojoj dijeti. Takođe može biti podesno da predmetna kompozicija bide pripremljena u vidu premiksa za dodavanje hrani ili vodi za piće.
Modulatori se generalno daju u količini koja moduliše receptore kapsaicina (tj. količini kojom se u telesnim tečnostima (npr. krvi, plazmi, serumu, CSF, sinovijalnoj tečnosti, limfi, ćelijskom intersticijalnom fluidu, suzama ili urinu) dostiže koncentracija za koju se smatra daje dovoljna da inhibira vezivanje vaniloidnog liganda za VRiin vitro).Doza za koju se smatra da je terapeutski delotvorna kao rezultat ima uočljiv efekat za pacijenta, kao što je ublažavanje bolova, što je ovde opisao. Prvenstvene sistemske doze nisu veće od 50 mg po kilogramu telesne težine dnevno (npr. u opsegu od oko 0.001 mg do oko 50 mg po kilogramu telesne težine dnevno), sa oralnim dozama koje su generalno oko 5 - 20 puta veće od intravenskih doza (npr. u opsegu od 0.01 do 40 mg po kilogramu telesne težine dnevno).
Odgovarajuća količina aktivne materije može da se pomeša sa nosećim materijalima da bi se pripremila pojedinačna doza koja varira u zavisnosti, na primer, od pacijenta koji se leći, a posebno od načina davanja. Pojedinačne doze generalno sadrže od oko 10 mg do oko 500 mg aktivne materije. Optimalne doze mogu se odrediti primenom rutinskog testiranja i procedura koje su dobro poznate iz stanja tehnike.
Farmaceutske kompozicije mogu biti ambalažirane radi tretiranja stanja koja reaguju na modulacijuVRi(npr. lečenje stanja uzrokovanih izlaganjem vaniloidnom Ugandu, bola, svraba, gojaznosti ili urinarne inkontinencije). Ambalažirane farmaceutske kompozicije mogu obuhvatati ambalažu koja sadrži terapeutski delotvornu dozu najmanje jednog od modulatora VR1koji su ovde opisani i uputstvo (npr. oznaku) koje ukazuje da se ambalažirana kompozicija koristi za lečenje stanja koje reaguje na modulaciju VRikod pacijenta.
METODI PRIMENE
Modulatori VRXkoji su ovde predviđeni se mogu koristiti kao agonisti ili (prvenstveno) kao antagonisti receptora kapsaicina u mnoštvu različitih konteksta, iin vitro,iin vivo.U okviru izvesnih aspekata, antagonisti VRise mogu koristiti za inhibiranje vezivanja agonista vanilodnog liganda (kao što je kapsaicin i/ili RTX) za receptore kapsaicinain vitroiliin vivo.Generalno, takve metode obuhvataju korak dovođenja u kontakt jednog ili više analoga hinazolin - 4 - ilamina u prisustvu vaniloidnog liganda u vodenom rastvoru i pod uslovima koji su inače podesni za vezivanje liganda za receptore kapsaicina. Receptori kapsaicina mogu biti prisutni u rastvoru ili suspenziji (npr. u preparatu od izolovanih membrana ili ćelija), ili u kultivisanim ili izolovanim ćelijama. U izvesnim primerima izvođenja, receptore kapsaicina izražavaju nervne ćelije pacijenta, a vodeni rastvor je telesna tečnost. Generalno, količina analoga hinazolin - 4 - ilamina koji se dovodi, odnosno dovode u kontakt sa receptorom bi trebala da u vodenom rastvoru da koncentraciju dovoljnu za inhibiranje vezivanja vaniloidnog liganda za VRtin vitrošto se može izmeriti, na primer, korišćenjem testa koji je opisan u Primeru 5 i/ili testa mobilizacije kalcijuma kao što je opisano u Primeru 6. Prvenstveno se jedan ili više analoga hinazolin - 4 - ilamina daju životinji u količini koja je takva da analog bude prisutan u najmanje jednoj telesnoj tečnosti životinje u terapeutski delotvornoj koncentraciji koja iznosi 100 nanomola ili manjoj, a prvenstveno od 50 nanomola ili manjoj, te 20 nanomola ili manjoj, ili 10 nanomola ili manjoj. Na primer, takva jedinjenja se mogu davati u dozi koja je manja od 20 mg/kg telesne težine, a prvenstveno manjoj od 5 mg/kg i u nekim slučajevima manjoj od 1 mg/kg.
Ovde su takođe realizovane metode za modulisanje, a prvenstveno inhibiranje aktivnosti transdukcije signala receptora kapsaicina. Takvo modulisanje može se realizovati dovođenjem u kontakt receptora kapsaicina (biloin vitroiliin vivo)sa delotvornom količinom jednog ili više modulatora VR1koji su ovde realizovani, pod uslovima koji su podesni za vezivanje modulatora za receptor. Receptor može biti prisutan u rastvoru ili suspenziji, u preparatima od kultivisanih ili izolovanih ćelija ili u pacijentu. Modulacija aktivnosti transdukcije signala može se oceniti detektovanjem dejstva na provodnost jona kalcijuma (što se takođe naziva i mobilizacijom kalcijuma ili fluksom). Generalno, delotvorna količina modulatora VRije količina koja je dovoljna da bi se dobila koncentracija (u vodenom rastvoru koji je u kontaktu sa receptorom) koja je dovoljna za modulisanje aktivnosti transdukcije signala VRiin vitrou testu mobilizacije kalcijuma kao stoje opisano u Primeru 6. Modulator, odnosno modulatori VRikoji su ovde realizovani se prvenstveno daju pacijentu (npr. ljudskom biću) oralno ili lokalno, a prisutni su u najmanje jednoj telesnoj tečnosti životinje tako da modulišu aktivnost VRi na transdukciji signala. Prvenstveni modulatori VRlza primenu u takvim metodama modulišu aktivost VRina transdukciji signalain vitrou koncentraciji od 1 nanomola ili manjoj, a prvenstveno od 100 pikomola ili manjoj, poželjnije od 20 pikomola ili manjoj iin vivou koncentraciji od 100 nanomola ili manjoj u telesnoj tečnosti, kao što je krv.
Predmetnim pronalaskom dalje su realizovane metode za lečenje stanja koja reaguju na modulaciju VRX. U okviru konteksta predmetnog pronalaska izraz "lečenje" obuhvata i lečenje same bolesti i simptomatsko lečenje, bilo daje ono profilaktičko (tj. pre pojave simptoma, sa ciljem da se spreči, odloži ili smanji ispoljavanje simptoma), ili terapeutsko (tj. posle pojave simptoma, sa ciljem da se smanji ispoljavanje i/ili trajanje simptoma). Stanja koja "reaguju na modulaciju VRi" su karakterisana neodgovarajućom aktivnosti receptora kapsaicina, bez obzira na količinu lokalno prisutnog vaniloidnog liganda, i/ili ako modulacija aktivnosti receptora kapsaicina rezultuje ublažavanjem stanja ili njegovih simptoma. Takva stanja obuhvataju, na primer, simptome koji se pojavljuju usled izlaganja stimulansu koji aktivira VR1(bola, respiratornih bolesti, kao što su astma i hronična opstruktuvna bolest pluća, svrab, urinarna inkontinencija, kašalj, štucanje i gojaznost, kao što je dalje detaljnije opisano. Takva stanja mogu se dijagnostikovati i pratiti korišćenjem kriterijuma koji su utvrđeni u stanju tehnike. Pacijenti mogu biti ljudska bića, kućni ljubimci ili stoka, uz primenu doza koje su gore navedene.
Režimi lečenja mogu varirati u zavisnosti od upotrebljenog jedinjenja i pojedinog stanja koje treba tretirati. Međutim za tretiranje većine bolesti, je poželjna frekvencija davanja od 4 puta dnevno ili manje. Generalno, režim doziranja od 2 puta dnevno je još povoljniji, dok je doziranje jednom dnevno izuzetno poželjno. Za lečenje akutnog bola poželjna je jedna jedina doza koja brzo daje delotvorne koncentracije. Međutim, podrazumeva se da specifični nivo doze i režim lečenja za svakog pojedinog pacijenta zavise od mnoštva faktora ukljuujući tu i aktivnost specifičnog jedinjenja koje se primenjuje, uzrast, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, propisani način ishrane, vreme davanja, način davanja i brzinu izlučivanja, kombinovanje lekova i ozbiljnost pojedine bolesti koja se podvrgava terapiji. Generalno je poželjna primena minimalne doze koja je dovoljna da bi se realizovala delotvorna terapija. Terapeutska delotvornost kod pacijenata generalno može biti praćeni primenom medicinskih ili veterinarskih kriterijuma koji su pogodni za stanje koje se leči ili sprečava.
Pacijenti koji osećaju simptome uzrokovane izlaganjem stimulansu koji aktivira receptore kapsaicina predstavljaju pojedince sa opekotinama izazvanim toplotom, svetlošću, suzavcem ili kiselinom, kao i one čije mukozne membrane su izložene (npr. inhalacijom, ingestijom ili kontaktom sa očima) kapsaicinu (npr. iz ljutih papričica ili kijavca) ili odgovarajućim iritantima kao što su kiseline, suzavac ili zagađivači vazduha. Rezultujući simptomi (koji se mogu tretirati primenom jedinjenja koja su ovde opisana) mogu obuhvatati, na primer, bol, bronhokonstrikciju i zapaljenja.
Bol koji se može tretirati primenom jedinjenja prema pronalasku može biti hronični ili akutni i obuhvata bol koji se prenosi perifernim nervima (posebno neuropatski bol), ali nije ograničen na njega. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti, na primer, za lečenje sindroma bola posle mastektomije, bola usled amputacije, fantomskog bola, oralnog neuropatskog bola, zubobolje (dentalnog bola), bola uzrokovanog zubnim protezama, postherpesne neuralgije, dijabetičarske neuropatije, refleksne simpatičke distrofije, trigeminalne neuralgije, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, fibromijalgije, Guillain - Barreovog sindroma, meralgia paresthetica, sindroma pečenja u ustima i/ili bilateralne periferne neuropatije. Dodatna stanja sa neuropatskim bolovima obuhvataju kauzalgiju (refleksna simpatička distrofija - RSD, koja se javlja sekundarno posle povrede perifernog nerva), neuritis (koji obuhvata, na primer, išijasni neuritis, periferni neuritis, polineuritis, optički neuritis, postfebrilni neuritis, migratorni neuritis, segmentalni neuritis i Gombaultov neuritis), neuronitis, neuralgije (npr. one koje su napred navedene, cervikobrahijalnu neuralgiju, kranijalnu neuralgiju, genikulatnu neuralgiju, glosofaringijalnu neuralgiju, migrenoznu neuralgiju, idiopatsku neuralgiju, interkostalnu neuralgiju, neuralgiju dojke, neuralgiju mandibularnog zbloba, Mortonovu neuralgiju, nazocilijarnu neuralgiju, oksipitalnu neuralgiju, crvenu neuralgiju, Sluderovu neuralgiju, splenopalatinsku neuralgiju, supraorbitalnu neuralgiju i vidijansku neuralgiju), bolove uzrokovane hirurškim intervencijama, muskuloskeletalni bol, neuropatiju povezanu sa AIDS - om, neuropatiju povezanu sa MS, i bol uzrokovan povredama kičmene moždine. Glavobolja, uključujući glavobolje koje su povezane sa aktivnošću perifernih nerava, kao što su sinusi, nervni čvorovi (tj. migrenozna neuralgija) i izvesni stresovi i glavobolje i migrena takođe se mogu tretirati kao što je ovde opisano. Na primer, migrenozne glavobolje se mogu sprečiti davanjem ovde opisanih jedinjenja čim pacijent uoči pojavu premigenozne aure. Druga stanja bola koja se mogu tretirati koja se kao što je ovde opisano obuhvataju "sindrom pečenja u ustima", porođajne bolove, Charcotove bolove, bolove zbog gasova u stomaku, menstrualni bol, akutni i hronični bol u leđima, hemoroidalni bol, bol zbog dispepsije, anginu, bol u nervnim čvorovima, homotopički bol i heterotopički bol - uključujući i bol uzrokovan tumorima (npr. kod pacijenata sa rakom kostiju), bol (i zapaljenje) u vezi sa izlaganjem otrovima (npr. zbog ujeda zmije, ujeda pauka ili uboda insekata) i traume povezane sa bolom (npr. bol posle hirurških intervencija, bol zbog posekotina, uboja i slomljenih kostiju i pekući bol). Dodatna stanja bola koja se mogu lečiti kao što je ovde opisano
obuhvataju bol u vezi sa sindromom iritabinog kolona i/ili zapanjenjem kolona.
U okviru izvesnih aspekata, antagonistiVRikoji obuhvataju (ali nisu ograničeni na) one koji su ovde specifikovani, mogu se koristiti za lečenje mehaničkih bolova. Kada se ovde koristi izraz "mehanički bol" se odnosi na bol koji je drugačiji od glavobolje, to jest nije neuropatski ili je rezultat izlaganja toploti, hladnoći ili eksternom hemijskom stimulansu. Mehanički bol obuhvata fizičku traumu (drugačiju od toplotnih ili hemijskih opekotina ili drugih iritirajućih i/ili bolnih izlaganja toksičnim hemikalijama) kao što su bol posle hirurških intervencija i bol od posekotina, uboja ili slomljenih kostiju; zubobolju, bol uzrokovan zubnim protezama; bol u nervnim čvorovima; osteoartiritis; reumatoidni artritis; fibromijalgiju; meralgia parestetika; bol u leđima; bol uzrokovan tumorom; anginu; sindrom karpalnog tunela i bol koji uzrokuje fraktura kosti, porođaj, hemoroidi, gasovi u stomaku, dispepsija i menstruacija. Može se koristiti bilo koji antagonist VR1koji se vezuje za VRisa Kjmanjim od 100 uM i/ili inhibira aktivnost VRXsa EC50manjim ili jednakim 100 uM (određenim kao što je ovde opisano). Antagonist VRikoji se koristi prvenstveno nije analog kapsaicina; posebno su podesni antagonisti VRikoji su ovde opisani.
Stanja sa svrabom koja se mogu tretirati obuhvataju psorijatični pruritus, svrab zbog hemodijalize, akvageni pruritus, i svrab povezan sa vulvarnim vestibulitisom, kontaktni dermatitis, ujede insekata i kožne alergije. Kada se ovde koristi, urinarna inkontinencija obuhvata detruzornu hiperfleksiju poreklom od kičmene moždine i hipersenzitivnost bešike, pri čemu se oba ova stanja mogu tretirati kao što je ovde opisano. Jedinjenja koja su ovde opisana takođe se mogu koristiti kao antitusici (za prevenciju, smanjenje ili zaustavljanje kašlja) i za lečenje štucanja i za podsticanje gubitka težine kod gojaznih pacijenata. Terapeutski delotvorne količine za primenu u takvim metodama generalno su one koje su dovoljne za ostvarivanje detektabilnog poboljšanja stanja koje se leči.
U okviru drugih aspekata, antagonisti VR? koji su ovde opisani mogu se koristiti u okviru kombinovane terapije za stanja koja imaju zapaljenske komponente. Takva stanja obuhvataju, na primer, autoimune bolesti i patološke autoimune reakcije za koje je poznato da imaju zapaljensku komponentu gde spadaju artritis (posebno reumatoidni artritis), psorijaza, Kronova bolest, lupus eritematozus, sindrom iritabilnog kolona, odbacivanje grafta tkiva i hiperakutno odbacivanje transplantiranih organa, ali nisu ograničeni na njih. Druga takva stanja obuhvataju traume (npr. povrede glave ili kičmene moždine), kardio - i cerebrovaskulatne bolesti i izvesne infektivne bolesti.
U okviru takve kombinovane terapije antagnist VRjse pacijentu daje zajedno sa antiinflamatornim agensom. AntagonistVRXi antiinflamatorni agens mogu biti prisutni u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili se mogu davati odvojeno jedan za drugim. Antiinflamatorni agensi obuhvataju, na primer, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID), inhibitore enzima ciklooksigenaze i to nespecifične inhibitore i inhibitore specifične za ciklooksigenazu - 2 (COX - 2), jedinjenja sa zlatom, kortikosteroide, metotreksate, faktor nekroze tumora (TNF) receptore antagonista, anti - TNF alfa antitela, anti - C5 antitela, i antagoniste receptora interleukina -1 (IL -1). Primeri NSAID obuhvataju ibuprofen (npr. ADVIL™, MOTR1N™), flurbiprofen (ANSAID™), naproksen ili naproksen natrijum (npr. NAPROSYN, ANAPROX, ALEVE™), diklofenak (npr. CATAFLAM™, VOLTAREN™), kombinacije diklofenak natrijuma i mizoprostola (npr. ARTHROTEC™), sulindak (CLINORIL™), oksaprozin (DAYPRO™), diflunizal (DOLOBID™), piroksikam (FELDENE™), indometacin (INDOCIN™), etodolak (LODINE™), fenoprofen kalcijum (NALFON™), ketoprofen (npr. ORUDIS™, ORUVAIL™), natrijum nabumeton (RELAFEN™), sulfasalazin (AZULFIDINE™), tolmetin natrijum (TOLECTIN™), i hidroksihlorohin (PLAQUENIL™). Posebna klasa NSAID se sastoji od jedinjenja koja inhibiraju enzime ciklooksigenaze (COX), kao što su celekoksib (CELEBREX™) i rofekoksib (VIOXX™). NSAID dalje obuhvataju salicilate kao što su acetilsalicilna kiselina ili aspirin, natrijum salicilat, holin i magnezijum salicilate (TRILISATE™) i salsalat(DISALCID™), kao i kortikosteroide kao što je kortizon (CORTONE™ acetat), deksametazon (npr. DECADRON™), metilprednizolon (MEDROL™) prednizolon (PRELONE™), prednizolon natrijum fosfat (PEDLAPRED™), i prednizon (npr. PREDNICEN - M™, DELTASONE™, STERAPRED™), ali nisu ograničeni na njih.
Podesne doze antagonista VRju okviru takve kombinovane terapije generalno su onakve kao što je gore opisano. Doziranje i metode davanja antiinflamatornih agenasa mogu se naći, na primer, u uputstvima proizvođača u Phvsician'sDesk Reference.U izvesnim primerima izvođenja, kombinovano davanje antagonistaVR\sa antiinflamatornim agensom rezultuje redukcijom doze antiinflamatornog agensa potrebne za stvaranje terapeutskog efekta. Na taj način doza antiinflamatornog agensa u kombinaciji ili metodi kombinovanog davanja prema pronalasku je manja od maksimalne doze koju preporučuje proizvođač antiinflamatornog agensa bez kombinovanog davanja sa antagonistom VR2. Još podesnije ova doza je manja od 3/4, još povoljnije je manja od 1/2, i izuzetno poželjno je manja od 1/4 maksimalne doze, dok je najpoželjnija doza ona koja je manja od 10% maksimalne doze koju preporučuje proizvođač za davanje antiinflamatornog agensa kada se daje bez kombinacije sa antagonistom VR^ Očigledno je da se na ovu dozu antagonista VR} kao komponente kombinacije koja je potrebna da bi se postiglo željeno dejstvo može slično tome uticati veličinom doze i potencijalom antiinflamatornog agensa kao komponentom kombinacije.
U izvesnim prednosnim primerima izvođenja kombinovano davanje antagonista VRisa antiinflamatornim agensom se realizovano pakovanjem jednog ili više antagonista VRii jednog ili više antiinflamatornih agenasa u isto pakovanje, bilo u odvojenoj ambalaži ili prvenstveno kao smeše jednog ili više antagonista VR1i jednog ili više antiinflamatornog sredstva. Prednosne su smeše formulisane za oralno davanje (npr. kao pilule, kapsule, tablete ili slično). Prvenstveno pakovanje obuhvata oznaku koja ukazuje da su jedan ili više antagonistaVR1stavljeni zajedno sa jednim ili više antiinflamatornih agenasa za lečenje stanja praćenog inflamatornim bolom. Veoma podesna kombinacija je ona u kojoj antiinflamatorni agens sadrži najmanje jedan od COX - 2 inhibitora specifičnih enzima ciklooksigenaze kao što je valdekoksib<B>(EXTRA)<®>, lumirakoksib (PREXIGE™), etorikoksib (ARCOXIA<®>), celekoksib (CELEBREX<®>) i/ili rofekoksib
(VTOXX<®>).
U metodama o kojima je napred bilo reči se koriste modulatori koji su antagonistiVRi,međutim, ovde su takođe realizovane metode u kojima se koriste modulatori koji su agonisti VRj. Takvi modulatori se mogu koristiti, na primer, za kontrolu masa (kao zamena za suzavac) ili ličnu zaštitu (npr. u formulacijama za sprejove) ili kao farmaceutska sredstva za tretiranje bola, svraba ili urinarne inkontencije putem deseniziitvizacije receptora kapsaicina. Generalno, jedinjenja za primenu za kontrolu masa ili ličnu zaštitu su formulisana i koriste se isto kao konvencionalni suzavac ili kijavac.
U okviru pojedinih aspekata, predmetnim pronalaskom je realizovano mnoštvo nefarmaceutskih primena jedinjenja koja su ovde opisanain vitroiin vivo.Na primer, takva jedinjenja mogu se obeležiti i koristiti kao probe za detekciju i lokalizaciju receptora kapsaicina (u uzorcima kao što su preparati ćelija ili isečci, preparati ili frakcije tkiva). Jedinjenja se takođe mogu koristiti kao pozitivne kontrole u testovima aktivnosti receptora, kao standardi za određivanje sposobnosti testiranog jedinjenja da se vezuje za receptore kapsaicina, ili kao radiomarkeri za snimanje pozitronskom emisionom tomografijom (PET) ili za snimanje pojedinačnom fotonskom emisionom kompjuteirzovanom tomografijom (SPECT). Takve metode mogu se koristiti za karakterizaciju receptora kapsaicina u živim subjektima. Na primer, modulator VRi može biti obeležen primenom bilo kojom od mnoštva dobro poznatih tehnika (npr. radioaktivno obeleženi sa radionuklidima kao što je tricijum, što je ovde opisano), i inkubiran kao uzorak tokom potrebnog vremena inkubacije (npr. koje je određeno prvim testiranjem u toku probe vezivanja). Posle inkubacije, nevezano jedinjenje se odstranjuje (npr. ispiranjem), a vezano jedinjenje se detektuje primenom bilo kog metoda koji je podesan za upotrebljeni marker (npr. autoradiografijom ili brojačem scintilacija za radiolativno obeležena jedinjenja; spektroskopske metode se mogu koristiti za detektovanje luminescentnih grupa i fluorescentnih grupa). Kao kontrola, odgovarajući uzorak koji sadrži markirano jedinjenje i veću (npr. 10 - struku veću) količinu neobeleženog jedinjenja može se obraditi na isti način. Veća količina detektabilnog markera u testiranom uzorku nego u kontroli ukazuje na prisustvo receptora kapsaicina u uzorku. Detekcioni testovi, uključujući i autoradiografiju (mapiranje receptora) receptora kapsaicina u kultivisanim ćelijama ili uzorcima tkiva mogu se vršiti kao što je opisao Kuhar u poglavljima 8.1.1 do 8.1.9 iz Current Protocols in Pharmacologv (1998), John Wiley & Sons, New York.
Modulatori koji su ovde realizovani takođe se mogu koristiti u mnoštvu različitih metoda za razdvajanje ćelija. Na primer, modulatori se mogu vezivati za unutrašnju površinu kulture tkiva u šolji ili na drugom nosaču, za primenu kao afinitetni liganti za imobilizaciju, a na taj način i izolovanje receptora kapsaicima (npr. izolovanje ćelija koje izražavaju receptor)in vitro.U jednom podesnom primeru izvođenja, modulator koji je vezan za fluorescentni marker, kao što je fluorescein, se dovodi u kontakt sa ćelijama koje se onda analiziraju (ili izoluju) izdvajanjem ćelija aktiviranih fluorescencijom
(FACS).
Sledeći primeri su prikazani radi ilustracije pronalaska, a ne radi njegovog ograničavanja. Osim ako nije drugačije navedeno, svi reagensi i rastvarači su standarni komercijalni i koriste se bez daljeg prečišćavanja.
PRIMERI
PRIMER 1
Pobijanje reprezentativnih jedinjenja
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativnih supstituisanih analoga hinazolin - 4 - ilamina. Podaci dobijeni masenom spektroskopijom koji su navedeni u ovom, kao i narednim primerima su dobijeni elektroraspršujućom (elektrosprej) MS, u pozitivnom jonskom modu sa vršnim naponom od 15 V, korišćenjem Micromass Time - of - Flight LCT opremljenog sa pumpom Waters 600, Waters 996 detektorom sa fotodiodom, Gilson 215 autosemplerom, i Gilson 841 mikroinjektorom. Za prikupljanje podataka i analizu je korišćena MassLynx (Advanced Chemistrv Development, Ine; Toronto, Canada) verzija 3.5 softvera. Uzorak zapremine od 1 mikrolitra je ubrizgan u 50 x 4.6 mm Chromolith SpeedROD C18 stub i eluiran korišćenjem 2 - faznog linearnog gradijenta sa protokom od 6 ml/min. Uzorak je meren pomoću merača ukupne apsorpcije u opsegu od 220 - 340 nm UV spektra. Uslovi za eluiranje su bili: mobilna faza A - 95/5/0.1 voda/metanol/TFA; mobilna faza B - 5/95/0.05 voda/metanol/TFA.
Ukupan vremenski period između dva ubrizgavanja je iznosio 2 minuta.
A. ( 4 - trifluorometil - fenil) - \ 7 -( 2- trifluorometil - fenil) - hinazolin - 4 - il] - amin ( ied. 1)
1.Metil estar 3 - nitro - 2'- trifluorometil - bi fenil - 4 - karboksilne kiseline
Rastvoru 2 - (trifluorometil) - fenilborne kiseline (4.4 g, 0.0232 mol), 2 - (dicikloheksilfosfino)bifenila (111 mg, 0.318 mmol) i kalijum fosfata (6.52 g, 0.031 mmol) u toluolu, dodaje se paladijum (II) acetat (36 mg, 0.160 mmol). Reakciona smeša se prečišćava 10 minuta sa suvim azotom, pa se onda dodaje metil estar 4 - hloro - 2 - nitrobenzojeve kiseline. Reakciona smeša se uz mešanje zagreva preko noći na 80°C, pa se ohladi i filtrira kroz celit korišćenjem etil acetata. Izvrši se koncentrovanje pod smanjenim pritiskom, umeša se u svezi etil acetat, pa se ispere rastvorom NaHCC>3 (zasićenim vodenim). Rastvor se osuši (Na2S04), koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se onda filtrira kroz sloj silika gela korišćenjem etil acetata kao eluenta. Odstranjivanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom dobija se čisti metil estar 3 - nitro - 2' - trifluorometil - bifenil - 4 - karboksilne kiseline u vidu ulja.2. Metil estar 3- amino - 2'- trifluorometil - bi fenil - 4 - karboksilne kiseline
U Parovoj aparaturi se hidrogenuje etanolski rastvor metil estra 3 - nitro - 2<*>- trifluorometil - bifenil - 4 - karboksilne kiseline (5.54 g, 0.0169 mol) pod pritiskom od 55 psi vodonika uz upotrebu tetrakis(trifenilfosrin)paladijuma (0) (300 mg). Posle 18 sati smeša se filtrira kroz celit, pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio metil estar 3 - amino ;- 2' - trifluorometil - bifenil - 4 - karboksilne kiseline u vidu čvrste materije. ;3.7- ( 2- trifluorometil - fenil) - 3H - hinazolin - 4- on; ;Rastvor metil estra 3 - amino - 2' - trifluorometil - bifenil - 4 - karboksilne kiseline (5.0 g, 0.0169 mol) i formamidin acetata (2.8 g, 0.0203 mol) u 2 - metoksietanolu se refluksuje 8 sati. Smeša se ohladi, pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak se rastvori u 10% NaOH, pa se vodeni rastvor ispere sa etrom (3X). pH vodenog sloja se podesi na~4 korišćenjem 12N HC1 čime se dobija rastvor mlečne boje. Rastvor se ekstrahuje sa EtOAc, zatim se EtOAc ispere sa slanim rastvorom, pa se osuši (Na2S04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 7 - (2 - trifluorometil - fenil) -3H-hinazolin - 4 - on u vidu bež čvrste materije. ;4. 4- hloro - 7- ( 2- trifluorometil - fenil) - hinazolin; ;Rastvor 7 - (2 - trifluorometil - fenil) -3H-hinazolin - 4 - ona (1.12 g, 0.0039 mol) u POCl3se refluksuje 16 sati. Smeša se ohladi, pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se raspodeli između zasićenog vodenog rastvora NaHCOsi EtOAc. Sloj EtOAc se jednom ispere sa dodatnom količinom NaHCOs, osuši se (I^SCi), pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod u vidu čvrste materije. Ostatak se isfiltrira kroz sloj silika gela od 2 inča (50% EtOAc/heksani), pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinazolin u vidu svetle žuto-smeđe čvrste materije. ;5.( 4- trifluorometil - fenil) -[ 7- ( 2- trifluorometil - fenil) - hinazolin - 4- ilJ - amin; ;Rastvor 4 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinazolina (258 mg, 0.836 mmol) i 4 - ;(trifluorometil) - anilina (269 mg, 1.67 mmol) u izopropil alkoholu se refluksuje 8 sati. Rastvor se ohladi, talog se skupi filtriranjem, pa se ispere sa suvim etrom (3x) da bi se dobio čisti (4 - trifluorometil - fenil) - [7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinazolin - 4 - il] - amin kao mono - HC1 so. Mas. spekt. 433.1. ;B. ( 4 -terc .butil - fenil) - [ 7 - ( 2 - trifluorometil - fenil) - hinolin - 4 - il] - amin ( ied, 2) ;1.7- ( 2- trifluorometil - fenil) - hinazolin - 4- ol; ;Pomešaju se 7 - hlorohinolin - 4 - ol (1000 mg, 5.55 mmol), 2 - (trifluorometil)fenilborna kiselina (1583 mg, 8.33 mmol) i toluol (50 mL), pa se kroz rastvor barbotira azot 10 minuta. Doda se paladijum acetat (25 mg, 0.11 mmol), 2 - (dicikloheksilfosfino)bifenil (78 mg, 0.22 mmol), i K3PO4(2353 mg, 11.1 mmol), pa se zagreva 16 sati na 90°C. Pusti se da se ohladi, doda se voda (25 mL) i EtOAc (50 mL), pa se nerastvorljivi materijal odstrani filtriranjem. Odvoji se EtOAc sloj, pa se vodeni sloj ekstrahuje dva puta sa EtOAc (po 25 mL). Pomešaju se EtOAc ekstrakti, osuše se (Na2S04) i upare. Prečiste se hromatografijom na silika gelu (94% CH2Cl2/5% MeOH/1% NH4OH) da bi se dobilo 110 mg 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinolin - 4 - ola u vidu bele čvrste materije. ;2. 4 -hloro - 7- ( 2- trifluorometil - fenil) - hinolin; ;Smeša 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinolin - 4 - ola (50 mg, 0.17 mmol) u POCl3(10 mL) se zagreva 16 sati na 90°C. POCI3se upari, pa se doda led (100 g), posle čega se pažljivo doda zasićeni rastvor NaHC03. Ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se (Na2S04), pa se upari da bi se dobio 4 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinolin u vidu tamne čvrste materije. ;3.( 4- terc. butil - fenil) - [ 7 - ( 2 - trifluorometil - fenil) - hinolin - 4 - il] - amin; ;Smeša 4 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinolina (42 mg, 0.14 mmol) i 4 -{ terc.;butil) anilina (41 mg, 0.29 mmol) u 2 - propanolu (10 mL) se zagreva uz refluks 3 sata. Smeša se upari, doda se IM NaOH (10 mL), ekstrahuje se dva puta sa EtOAc (10 mL svaki put), osuši se (Na2S04>, pa se upari da bi se dobio sirovi proizvod. Prečisti se hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 75% heksana - EtOAc da bi se dobio (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinolin - 4 - il] - amin u vidu bele čvrste materije. Mas. spekt. 420.2. C. ( 4 -terc .butil - fenil) - [ 7 - ( 2 - trifluorometil - fenil - pirido[ 3. 2 - d] pirimidin - 4 - il] - amin ( ied. ;31 ;1.5- bromo - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitril; ;Rastvor 2, 5 - dibromo - 3 - nitropiridina (1.77 g, 6.3 mmol; Malinowski (1988)Buli. Soc. Chim. Belg. 97:51; vidi takođe US 5,801,183) i kupro cijanida (0.60 g, 6.69 mmol) u N, N - dimetilacetamidu (25 mL) se zagreva 72 sata na 100°C. Posle hlađenja smeša se razblaži sa vodom (25 mL), ekstrahuje dva puta sa EtOAc (po 25 mL), pa se onda ispere dva puta sa vodom (po 25 mL). Pomešani EtOAc ekstrakti se osuše (Na2S04), upare se, pa se prečiste fleš hromatografijom (50% EtOAc - heksan) da bi se dobio 5 - bromo - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitril u vidu blede čvrste materije. ;2. 3- amino - 5 - bromopiridin - 2 - karbonitril; 5 - bromo - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitril (1.5 g, 5.3 mmol) i SnCl2- dihidrat (5.00 g, 26.3 mmol) se pomeša u koncentrovanoj HC1, pa se preko noći vrši mešanje na sobnoj temperaturi. Ovo se preradi dodavanjem leda i pažljivim dodavanjem 10 M NaOH sve dok ne postane bazno. Ekstrahuje se dva puta sa Et20 (200 mL), osuši se (Na2S04) i upari. Prečisti se hromatografijom na silika gelu (75% heksan - EtOAc) da bi se dobio 3 - amino - 5 - bromopiridin - 2 - karbonitril u vidu blede čvrste materije. ;3.7- bromopirido[ 3, 2- djpirimidin - 4- ol; ;Smeša 3 - amino - 5 - bromopiridin - 2 - karbonitrila (504 mg, 2.00 mmol) i natrijum acetata (312 mg, 3.81 mmol) u mravljoj kiselini (20 mL) se refluksuje 16 sati. Onda se uparavanjem preradi u čvrstu belu materiju, pa se doda 3N NaOH (50 mL). Nerastvoreni materijal se isfiltrira, pa se onda ponovo obrazuje slobodni pirimidinol dodavanjem koncentrovane HC1 sve dok se pH ne podesi na 3. Sakupi se 7 - bromopirido[3, 2 - c(]pirimidin - 4 ;- ol, pa se pusti da se osuši preko noći. ;4. Bromo - 4 - hloropirido[ 3- 2- dJpirimidin; ;Smeša 7 - bromopirido[3, 2 -d]pirimidin - 4 - ola (35 mg, 0.15 mmol) i POCL3(10 mL) se zagreva 16 sati na 90°C. POCI3se upari, pa se doda led (100 g), posle čega se pažljivo doda zasićeni rastvor NaHCOs. Ekstrahuje se dva puta sa EtOAc, osuši se (Na2S04) i upari da bi se dobio bromo - 4 - hloropiridof3, 2 - o^pirimidin u vidu čvrste bele materije. ;5.( 7- bromo - pirido[ 3, 2 - d] pirimidin - 4- il) - 4- terc. butil - fenil) - amin; ;Smeša bromo - 4 - hloropirido[3,2 -G^pirimidina (35 mg, 0.14 mmol) i 4 -( terc.butil) anilina (43 mg, 0.29 mmol) u 2 - propanolu (10 mL) se zagreva uz refluks 3 sata. Smeša se upari, doda se IM NaOH (10 mL), ekstrahuje se dva puta sa EtOAc (po 10 mL), osuši se (Na2S04), pa se upari da bi se dobio sirovi proizvod. Prečisti se hromatografijom na silika gelu, eluira se sa 75% heksana - EtOAc da bi se dobio (7 - bromo - pirido[3, 2 -d]pirimidin - 4- il) - 4 -terc.butil - fenil) - amin u vidu bele čvrste materije. ;6.( 4- terc. butil- fenil) - [ 7- ( 2- trifluorometil- fenil) - pirido[ 3, 2- djpirimidin- 4-;ilf - amin; ;(7 - bromo - pirido[3, 2 -^pirimidin - 4 - il) - 4 -terc.butil - fenil) - amin (36 mg, 0.1 mmol), 2 - (trifluorometil)fenil - borna kiselina (29 mg, 0.15 mmol) se pomešaju u 1, 2 - dimetoksietanu (10 mL), pa se kroz smešu barbotira azot 10 minuta. Dodaju se tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(O) (12 mg, 0.01 mmol) i 2M Na2C03(1 mL), pa se sve zagreva 48 sati na 80°C. Pusti se da se smeša ohladi na sobnu temperaturu, razblaži se sa vodom (10 mL), pa se ekstrahuje dva puta sa EtOAc (po 10 mL). Osuši se (Na2S04), upari se, pa se prečisti na ;ploči za preparativnu silika gel hromatografiju (2000 mikrona) eluiranjem sa 75% heksana - EtOAc da bi se dobio (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[3, 2 - cflpirimidin ;-4-il] - amin u vidu svetio žute čvrste materije. Mas. spekt. 422.2. ;D. ( 4 -terc .butil - fenil) - [ 6 -( 2- trifluorometil - fenil) - ftalazin - 1 - il] - amin ( ied. 4) ;1.4- bromo - 2 - dibromometil - benzonitril; ;Refluksuje se smeša 4 - bromo - 2 - metil - benzonitrila (19.6 g, 0.1 mol) i bromina (39.0 g, 0.22 mol) u ugljenik tetrahloridu (500 mL) upotrebom kvarcne lampe od 500 vati u toku 16 sati. Pusti se da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se sukcinimid isfiltrira. Proizvod se potpuno upari da bi se dobio 4 - bromo - 2 - dibromometil - benzonitril u vidu žutog praha. ;2.5- bromo - 3 - hidroksi - 2, 3- dihidro - izoindol - 1- on; 4 - bromo - 2 - dibromometil - benzonitril (7.0 g, 19.8 mmol) i acetonitril (150 mL) se pomešaju. Ukapaju se u smešu srebro nitrata (7.0 g, 41.2 mmol) u vodi (40 mL), pa se rezultujuća poluprozirna žuta tečnost refluksuje 72 sata. Smeša se upari, pa se doda IM NaOH (100 mL). Ekstrahuje se dva puta sa EtOAc (po 100 mL). Rastvor se osuši (Na2S04), upari se, pa se prečisti hromatografijom na silika gelu (80% heksani - EtOAc) da bi se dobilo 600 mg 4 - bromo - 2 - formil - benzonitrila i 1250 mg 5 - bromo - 3 - hidroksi - 2, 3 - dihidro - izoindol -1 - ona u vidu čvrste bele materije. ;3.6- bromo - ftalazin - l- ol; 5 - bromo - 3 - hidroksi - 2, 3 - dihidro - izoindol -1 - on (1.0 g, 4.39 mmol) i hidrazin hidrat (10 mL) se pomešaju. pa se suspenzija meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Dobija se 6 - bromo - ftalazin -1 - ol u vidu bele čvrste materije. ;4. 6 - bromo - 1 - hloro • ftalazin; ;Smeša 6 - bromo - ftalazin -1 - ola (300 mg, 1.33 mmol) u POCl3(10 mL) se zagreva 2 sata na 90°C. POCl3se upari, pa se doda led (100 g), posle čega se pažljivo doda zasićeni rastvor ;NaHC03. Ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se (Na2S04) pa se upari da bi se dobio 4 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinolin u vidu bele čvrste materije. ;5.( 6- bromo - ftalazin - 1- il) - ( 4- terc. butil - fenil) - amin; ;Smeša 6 - bromo -1 - hloro - ftalazina (500 mg, 2.05 mmol) i 4 -{ terc.butil) anilina (611 mg, 4.10 mmol) u 2 - propanolu (10 mL) se zagreva uz refluks 3 sata. Smeša se upari, pa se doda IM NaOH (10 mL), zatim se ekstrahuje dva puta sa EtOAc (po 10 mL), osuši se (Na2S04), pa se upari da bi se dobio sirovi proizvod. Prečisti se hromatografijom na silika gelu, eluira se sa dihlorometanom, pa sa 95% CH2C12- MeOH da bi se dobio (6 - bromo - ftalazin -1 - il) - (4 -terc.butil - fenil) - amin u vidu bele čvrste materije. ;6.( 4- terc. butil - fenil) -[ 6- ( 2- trifluorometil - fenil) - ftalazin - 1- il] - amin; ;(6 - bromo - ftalazin -1 - il) - (4 -terc.butil - fenil) - amin (60 mg, 0.19 mmol) i 2 - ;(trifluorometil) fenil - borna kiselina (50 mg, 0.26 mmol) se pomešaju u 1,2 - dimetoksietana (10 mL), pa se kroz smešu barbotira azot 10 minuta. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (12 mg, 0.01 mmol) i 2M Na2C03(1 mL), pa se 48 sati zagreva na 80°C. Pusti se smeša da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži se sa vodom (10 mL), pa se ekstrahuje dva puta sa EtOAc (po 10 mL). Osuši se (Na2S04), upari se i prečisti na ploči za preparativnu hromatografiju na silika gelu (2000 mikrona) eluiranjem sa 75% heksana - EtOAc da bi se dobio (4 -terc.butil - fenil) - [6 - (2 - trifluorometil - fenil) - ftalazin -1-il] - amin u vidu čvrste materije boje slame. Mas. spekt. 421.2. ;E. ( 4-terc .butil - fenil) - [ 7 - ( 2 - trifluorometil - fenil) - pirido[ 2, 3 - d] pirimidin- 4- il] - amin ;( ied. 5 i 6) ;1.Okso - 3 - fenil - propionaldehid; ;Smeša toluola i natrijum etoksida (40 mL 21% etanolskog rastvora) se zagreva na 50°C. Doda se 2 - trifluorometilacetofenona (20.0 g, 0.11 mol) i etil formata (11.8 g, 0.16 mol), pa se meša 12 sati na 65°C. Pusti se da se smeša ohladi na sobnu temperaturu, pa se doda 300 mL dietil etra. Sakupi se talog da bi se dobila natrijumova so 3 - okso - 3 - fenil - propionaldehida. ;2. 7- ( 2- trifluorometil - fenil) - IH - pirido[ 2, 3 - djpirimidin - 2, 4- dion; ;Fino se raspodeli natrijumova so 3 - okso - 3 - fenil - propionaldehida (10.0 g, 0.043 mol), pa se doda 50 mL 90% fosforne kiseline. Meša se sve dok se u potpunosti ne rastvori. Na sličan način odvojeno se rastvori IH - pirimidin - 2,4 - dion (5.7 g, 0.043 mol) u 50 mL 90% fosforne kiseline. 2 rastvora se pomešaju, pa se mešaju 12 sati na 100°C. Pusti se da se rastvor ohladi na sobnu temperaturu, doda se 300 mL vode, pa se dobije proizvod u vidu lepljive čvrste materije. Rastrlja se sa etrom da bi se dobio 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - IH - pirido[2, 3 - c/|pirimidin - 2, 4 ;- dion u vidu čvrste materije. ;3. 2, 4- dihloro - 7- ( 2- trifluorometil - fenil) - pirido[ 2, 3 - djpirimidin; ;Smeša 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - IH - pirido[2, 3 - djpirimidin - 2,4 - diona (5.0 g, 0.016 mol) i POCl3(100 mL) se zagreva 36 sati na 90°C. POCI3se upari, pa se doda led (400 g), a posle toga se doda zasićeni rastvor NaHC03. Ekstrahuje se dva puta sa EtOAc, osuši se (Na2S04), pa se upari da bi se dobio 2, 4 - dihloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[2, 3 - djpirimidin. ;4. ( 4 - terc. butil - fenil) - [ 2 - hloro - 7-( 2- trifluorometil - fenil) - pirido[ 2, 3 -;djpirimidin - 4- ilJ- amin ( jed. 5); ;Smeši diizopropiletilamina (260 mg, 2.0 mmol) u acetonitrilu (5 mL), doda set-butilanilin (124 mg, 1.0 mmol), pa zatim (4 -terc.butil - fenil) - [2 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - amin (310 mg, 1.0 mmol). Smeša se zagreva šest sati na 80°C. Rastvarač se upari, pa se smeša raspodeli između IM NaOH i EtOAc. Rastvarač se osuši ;(Na2SC>4), pa se upari. Prečisti se hromatografijom na silika gelu (1:1 heksani/EtOAc) da bi se dobio monoanilin (4 -terc.butil - fenil) - [2 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amin u vidu žute čvrste materije. ;5.( 4- terc. butil- fenil) -[ 7- ( 2- trifluorometil - fenil) - piridof2, 3- đ] pirimidin - 4 -;il] - amin ( jed. 6); 2- hloro supstituent u (4 -terc.butil - fenil) - [2 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - aminu može se odstraniti upotrebom više različitih redukcionih uslova koji su poznati stručnjacima iz oblasti organske sinteze, npr. hidrogenolizom ili tretiranjem sa aluminijum hidridnim redukcionim sredstvima (vidi, npr., Hudlickv, M.Reductions in Organic Chemistry,ACS Monograph 188:1996). ;F. [ 7 - ( 3 - fluoro - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - ( 5 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - amin ( jed. 7) ;1.7- bromo - 4 - hloro - hinazolin; ;Rastvor 7 - bromo -3H-hinazolin - 4 - ona (1.24 g, 0.0055 mol) u POCI3se refluksuje 3.5 h. Višak POCI3se odstrani pod smanjenim pritiskom, pa se ostatak raspodeli između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Osuši se EtOAc sloj, pa se rastvarač odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 7 - bromo - 4 - hloro - hinazolin u vidu čvrste materije. ;2.( 7- bromo - hinazolin - 4- il) ■ ( 5- trifluorometil - piridin - 2- il) - amin; ;Smeša 7 - bromo - 4 - hloro - hinazolina (200 mg, 0.821 mmol) i 2 - amino - 5 - trifluorometil - piridina (239 mg, 1.48 mmol) se zagreva 2 minuta na 230°C. Ohladi se, pa se čvrsti ostatak raspodeli između EtOAc i 10% NaOH. Osuši se EtOAc sloj (Na2S04), odstrani se rastvarač pod smanjenim pritiskom, pa se prečisti fleš hromatografijom da bi se dobio (7 - bromo ;- hinazolin - 4 - il) - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amin u vidu žute čvrste materije. ;3.3- fluoro - 2 - tribuitlstananil - piridin; ;Rastvor 2 - bromo - 3 - fluoro - piridina (542 mg, 3.08 mmol) u suvom THF se ohladi do ;- 78°C upotrebom acetonskog kupatila sa suvim ledom, n - butil - litijum (1.6 M u THF, 2.0 mL) se dodaje reakcionoj smeši ukapavanjem pomoću pipete tokom perioda od 20 minuta. Posle 1.5 sati mešanja na - 78°C, pomoću pipete se polako doda tributilkalaj hlorid, pa se ukloni ledeno kupatilo. Posle 2 sata reakciona smeša se raspodeli između EtOAc i slanog rastvora, osuši se EtOAc sloj (Na2S04), pa se rastvarači odstrane pod smanjenim pritiskom. Fleš hromatografijom (etar/heksani) se dobija 3 - fluoro - 2 - tributilstananil - piridin u vidu bezbojnog ulja. 4.[ 7- ( 3 - fluoro - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il]-( 5 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - amin ;Korišćenjem procedura koje su analogne napred navedenim dobija se [7 - (3 - fluoro - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amin kuplovanjem (7 - bromo - hinazolin - 4 - il) - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina sa 3 - fluoro - 2 - tributilstananil - piridinom. Mas. spekt. 385.1. ;G. ( 4 -terc .butil - fenil) - ( 7 - piridin - 2- il - hinazolin - 4- il) - amin ( ied. 8) ;1.4- bromo - 2 - nitro - benzonitril; ;Smeša 1,4 - dibromo - 2 - nitro - benzola (3.56 mmol) i CuCN (3.74 mmol) u DMA (4 ml) se meša 5 sati na 100°C. Ohladi se na sobnu temperaturu, razblaži se sa EtOAc, zatim se isfiltrira kroz celit, organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši se preko Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (4 :1 heksani/EtOAc) da bi se dobio 4 ;- bromo - 2 - nitro - benzonitril. ;2.2- amino - 4 - bromo - benzonitril; ;Suspenziji 4 - bromo - 2 - nitro - benzonitrila (2.60 g, 0.0115 mol) u 12N HC1 na 0°C se doda SnCl2- 2H20 dozu po dozu. Dok se reakciona smeša energično meša, obrazuje se beli talog. Posle lh u reakcioni sud se doda led, a posle toga 10N NaOH sve dok rastvor ne postane bazan. Vodena smeša se ekstrahuje sa etrom (2x) i EtOAc (lx), pa se pomešani organski slojevi isperu sa slanim rastvorom. Rastvor se osuši (Na2S04), pa se odstrane rastvarači pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2 - amino - 4 - bromo - benzonitril u vidu bež čvrste materije. ;3.7- bromo - 3H - hinazolin - 4- on; ;Rastvoru 2 - amino - 4 - bromo - benzonitrila (550 mg, 2.79 mmol) u mravljoj kiselini doda se izjedna natrijum acetat (435 mg, 5.30 mmol). Reakciona smeša se refluksuje 16h, pa se onda odstrani mravlja kiselina pod smanjenim pritiskom da bi se dobila čvrsta materija. Doda se 20% vodeni rastvor NaOH, pa se meša 1 sat. Nerastvorene čvrste materije se odstrane filtriranjem, pa se filtrat zakiseli sa 12N HC1 da bi se dobila bela čvrsta materija. Čvrsta materija se skupi filtriranjem, pa se ispere sa vodom (5x) i etrom (lx) da bi se dobio 7 - bromo -3H-hinazolin - 4 - on u vidu bele čvrste materije. ;4.7- piridin - 2- il- 3H - hinazolin - 4- on; ;Rastvoru 7 - bromo - 3H - hinazolin - 4 - ona (100 mg, 0.444 mmol) u toluolu/dioksanu (3 : 1) doda se 2 - tributilstananil - piridin (162 mg, 0.444 mmol), pa zatim tetrakis - (trifenilfosfin) - paladijum(O) (26 mg, 0.022 mmol). Kroz rastvor se barbotira suvi azot 10 minuta, pa se onda rastvor uz mešanje zagreje na 115°C pod atmosferom azota. Posle nekoliko minuta reakciona smeša postaje homogena. Posle 16 sati reakcioni sud se ohladi, pa se talog skupi filtriranjem. Čvrsta materija se ispere sa 25% EtOAc/heksana, pa zatim sa heksanima da bi se dobio 7 - piridin ;-2-il -3H-hinazolin - 4 - on u vidu bež čvrste materije. ;5.( 4- terc. butil - fenil) - ( 7- piridin - 2- il- hinazolin - 4- il)- amin; ;Korišćenjem procedura koje su analogne napred navedenim dobija se (4 -terc.butil - fenil) - (7- piridin -2-il - hinazolin - 4- il) - amin od 4- hloro - 7 - piridin -2-il- hinazolinai 4 -terc.butilanilina. Mas. spekt. 354.2. ;H. ( 4 -terc .butil - fenil) - [ 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amin hidrohlorid ;fied. 9) ;1.2- ( 4- bromo - fenil) - 3 - ( trifluorometil) - piridin; ;Degaziranoj smeši 2 - bromo - 3 - (trifluorometil) - piridina (2.26 mmol), 4 - bromo - fenilborne kiseline (2.49 mmol) i 2M Na2C03(5.65 mmol) u DME (10 mL) pod atmosferom azota doda se Pd (PPli3)4 (0.09 mmol). Smeša se meša na 80°C preko noći, koncentruje se, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Osuši se preko Na2S04, koncentruje pod vakuumom, pa se prečisti fleš hromatografijom (4 :1 heksani/EtOAc) da bi se dobio 2 - (4 - bromo - fenil) - 3 - (trifluorometil) - piridin. ;2.2- ( 4- bromo - 3 - nitro - fenil) - 3 - ( trifluorometil) - piridin; ;Rastvoru 2 - (4 - bromofenil) - 3 - (trifluorometil) - piridina (0.93 mmol) u H2SO4(4 mL) se pažljivo doda pušljiva HNO3(2 ml). Smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se onda izlije na led - vodu (20 mL), pa se talog skupi. Talog se rastvori u EtOAc, pa se neutralizuje sa zasićenim rastvorom NaHC03, osuši se preko Na2S04, te se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2 - (4 - bromo - 3 - nitro - fenil) - 3 - (trifluorometil) - piridin. ;3.2- nitro - 4- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzonitril; ;Rastvoru 2 - (4 - bromo - 3 - nitro - fenil) - 3 - (trifluorometil) - piridina (0.55 mmol) u DMA (4 mL) se doda CuCN (0.60 mmol). Smeša se meša 4 sata na 110°C. Ohladi se na sobnu temperaturu, razblaži se sa 20 ml EtOAc, pa se isfiltrira kroz sloj celita. Filtrat se ispere sa slanim rastvorom, osuši se preko Na2S04, koncentruje pod vakuumom, pa se prečisti fleš hromatografijom (1:1 heksani/EtOAc) da bi se dobio 2 - nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - benzonitril. ;4.2- amino - 4 - ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzo - nitril; ;Ledeno hladnom rastvoru 2 - nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzonitrila (0.44 mmol) u konc. HC1 (6 mL) doda se SnCl2(1.457 mmol). Smeša se meša 2h na sobnoj temperaturi. Neutralizuje se sa NaOH, ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se preko Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (4 :1 heksani/EtOAc) da bi se dobio 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzo - nitril. ;5. 7- ( 3- trifluorometil- piridin - 2- il) - hinazolin - 4- oJ; 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzo - nitril (0.41 mmol) i NaOAc (1.23 mmol) se refluksuju 16 h u HCOOH (10 mL). Rastvarač se upari u vakuumu, ostatak se suspenduje u 20 ml 20% NaOH, pa se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Filtrira se, ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se preko Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ol. ;6.4- hloro - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il)- hinazolin ; 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ol (0. 38 mmol) u POCI3(5 mL) se refluksuje 18 sati. Rastvarač se upari u vakuumu, pa se onda pažljivo neutralizuje sa zasićenim rastvorom NaHC03, a zatim se ekstrahuje sa EtOAc. Osuši se preko Na2S04, i koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin. 7.( 4- terc. butil - fenil) -[ 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il];hidrohlorid; 4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin (0.16 mmol) i 4 -terc.butil - anilin (0.32 mmol) se mešaju u IPA (4 mL) 6 sati na 80°C. Smeša se ohladi, pa se skupi talog da bi se dobio (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] hidrohlorid. Mas. spekt. 422.2. ;I. ( 4 -terc .butil - fenil) - [ 2 - metil - 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - ;aminhidrohlorid ( ied. 10) ;1.2- amino - 4- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid; ;Smeša 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzo - nitrila (0.50 mmol) u 70% H2SO4(10 ml) se meša 1 sat na 110°C. Ohladi se na sobnu temperaturu, neutralizuje sa NaOH, ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se preko Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom (3 : 2 heksani/EtOAc) da bi se dobio 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid. ;2.2 - acetilamino - 4- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid; ;Rastvoru 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamida (0.5 mmol) i piridina (0.55 mmol) u THF (5 ml) doda se acetil hlorid (0.55 mmol). Smeša se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Koncentruje se pod vakuumom, ekstrahuje se sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom, osuši se preko Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom. Rastrlja se sa etrom da bi se dobio 2 - acetilamino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid. ;3.2- metil - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- ol; 2 - acetilamino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid se suspenduje u 20 ml 20% NaOH , pa se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Filtrira se, zakiseli se na pH = 6, ekstrahuje se sa EtOAc, i koncentruje se pod vakuumom da bi se dobio 2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ol. ;4.4 - hloro - 2 - metil - 7- ( 3- trifluoromeitl - piridin - 2- il) - hinazolin; Korišćenjem procedura koje su analogne napred navedenim dobija se 4 - hloro - 2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin od 2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ola. 5.( 4- terc. butil- fenil)-[ 2- metil- 7- ( 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] -;amin; Korišćenjem procedura koje su analogne napred navedenim dobija se (4 -terc.butil - fenil) - [2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amin kondenzovanjem 4 - hloro - 2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolina sa 4 -terc.butilanilinom. Mas. spekt. 436.2. ;I. [ 7 - ( 3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - ( 4 - trifluorometil - fenil) - amin ( jed. 11) ;1.7- lB( OH) £ - 3H- hinazolin - 4- on; ;Smeša 3 - amino - 4 - karboetoksi - fenilborne kiseline (1.46 g, 0.007 mol), dobijena po proceduri Torssell-a et. al. (1957)ArkivKemi 10:497i formamidin acetata (1.17 g, 0.008 mol) u metoksietanolu se refluksuje 7 sati. Doda se dodatni ekvivalent formamidin acetata, pa se nastavi sa refluksovanjem još 16 sati. Tamni rastvor se ohladi, pa se odstrani rastvarač pod smanjenim pritiskom. Doda se~100 mL vode, meša se 10 minuta, pa se skupi svetio siva čvrsta materija na sinterovanom staklenom levku. Čvrsta materija se ispere sa vodom (3x), osuši se, pa se rekristalizuje iz metanola da bi se dobio 7 - [B(OH)2]-3H-hinazolin - 4 - on u vidu bele čvrste materije. ;2.7- ( 3 - metil - piridin - 2 - il) - 3H - hinazolin - 4 - on; ;Rastvor 7 - [B(OH)2]-3H-hinazolin - 4 - ona (115 mg, 0.605 mmol), 2 - bromo - 3 - metil - piridina (103 mg, 0.605 mmol), Na2C03(0.757 mL, 1.51 mmol, 2M vodeni rastvor), i DMF (4 mL) se barbotira azotom 10 minuta. Doda se katalitička količina tetrakis - (trifenilfosfin) - paladijuma(O) (35 mg, 0.03 mmol) i zagreva se 16 sati na 95°C. Reakciona smeša se ohladi, razblaži se sa vodom, pa se ekstrahuje sa etil acetatom. Pomešani organski slojevi se osuše (Na2S04), koncentruju se pod smanjenim pritiskom, pa se sirovi proizvod prečisti hromatografijom na silika gelu (MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) -3H-hinazolin - 4 - on. ;3.[ 7- ( 3- metil- piridin - 2- il)- hinazolin - 4- il] - ( 4- trifluorometil - fenil) - amin; ;Korišćenjem procedura koje su analogne napred navedenim (vidi, na primer, šeme 1 i 2) dobija se [7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin od 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) -3H-hinazolin - 4 - ona u dva koraka. Mas. spekt. 380.1. ;K. ( 4 -terc .butil - fenil) - [ 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amin hidrohlorid ;(j ed. 9) ;1.2- p- to lil - 3 - trifluorometil - piridin; ;Degaziranoj smeši 2 - hloro - 3 - (trifluorometil) - piridina (70.1 mmol),p-tolilbornekiseline (70.6 mmol) i 2M Na2C03(175.0 mmol) u DME (200 mL) pod azotom dodaje se Pd(PPh3)4(2.8 mmol). Smeša se meša preko noći na 80°C, koncentruje se, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Osuši se preko Na2S04, koncentruje se pod vakuumom, propusti se kroz sloj silika gela da bi se dobio2- p-tolil - 3 - trifluorometil - piridin. ;2.2- ( 4- metil - 3 - nitro - fenil) - 3 - ( trifluorometil) - piridin; ;Rastvoru2- p-tolil - 3 - trifluorometil - piridina (8.4 mmol) u LL2SO4 (6 mL) pažljivo se doda pušljiva HNO3(2 ml). Smeša se meša 60 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim izlije na led - vodu (30 mL), ekstrahuje se sa EtOAc, neutralizuje sa IN NaOH, osuši se preko Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2 - (4 - metil - 3 - nitro - fenil) - 3 - ;(trifluorometil) - piridin. ;3.2- nitro - 4 - ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzojeva kiselina; ;Rastvoru 2 - (4 - metil - 3 - nitro - fenil) - 3 - (trifluorometil) - piridina (7.1 mmol) u smeši piridina (10 mL) i vode (5 ml) doda se KMn04(25.3 mmol) dozu po dozu. Smeša se meša 4 sata na 110°C, pa se onda doda sledećih 25.3 mmol KMn04sa 10 ml vode. Smeša se meša na 110°C preko noći. Ohladi se na sobnu temperaturu, isfiltrira se kroz sloj celita. Filtrat se koncentruje pod vakuumom, razblaži se sa vodom, pa se ispere vodenim rastvorom EtOAc. Vodeni rastvor se neutralizuje sa 2N HC1, pa se skupi talog da bi se dobila 2 - nitro - 4 (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - benzojeva kiselina. ;4.2- amino - 4 - ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzojeva kiselina; ;Hidrogenuje se rastvor 2 - nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzojeve kiseline (3.84 mmol) u 95% EtOH (100 mL) sa 10% Pd - C (150 mg) preko noći. Isfiltrira se kroz sloj celita, pa se filtrat koncentruje da bi se dobila 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzojeva kiselina. ;5.7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- ol; ;Smeša 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzojeve kiseline (1.95 mmol) u HCONH2(10 mL) se meša 4 sata na 145°C. Ohladi se na sobnu temperaturu, razblaži se sa 20 ml vode, pa se skupi talog da bi se dobio 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ol. ;6.( 4- terc. butil- fenil) -[ 7- ( 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] -;amin hidrohlorid; ;Korišćenjem procedura koje su analogne napred navedenim (vidi, na primer, šeme 1 i 2) dobija se (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amid hidrohlorid od 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ola u dva koraka. Mas. spekt. 422.2. ;L. [ 6 - ( propan - 2 - sulfonil) - piridin - 3 - il] - [ 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] ;- amin hidrohlorid ( ied. 12) ;1.2- izopropilsulfanil - 5 - nitro - piridin; ;Smeša 2 - merkapto - 5 - nitropiridina (10.0 mmol) i NaH (14.0 mmol) u DMA (10 ml) se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se 2 - jodopropan (11.0 mmol), pa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Razblaži se sa H2O, ekstrahuje se sa EtOAc, ispere sa slanim rastvorom, osuši se preko Na^SO^ i koncentruje pođ vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom (9 :1 heksani/EtOAc) da bi se dobio 2 - izopropil - sulfanil - 5 - nitro - piridin. ;2. 5- nitro - 2 - ( propan - 2 - sulfonil) - piridin; ;Smeša 2 - izopropil - sulfanil - 5 - nitro - piridina (3.5 mmol) i KMn04(14.1 mmol) u HOAc (15 ml) se zagreva na 110°C preko noći. Filtrira se, filtrat se koncentruje, pa se neutralizuje sa NaHCOs. Ekstrahuje se sa EtOAc, ispere se sa slanim rastvorom, osuši se preko Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2 - (propil - 2 - sulfonil) - 5 - nitro - piridin. ;3.6- ( propan - 2 - sulfonil) - piridin - 3 - damin; ;Suspenduje se 2 - (propil - 2 - sulfonil) - 5 - nitro - piridin (0.44 mmol) u 10 ml konc. HC1, doda se SnCl2dihidrat (1.43 mmol), pa se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Neutralizuje se sa NaOH. Ekstrahuje se sa EtOAc, ispere se sa slanim rastvorom, osuši se preko Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 6 - (propan - 2 - sulfonil) - piridin - 3 - ilamin. ;4.[ 6- ( propan - 2 - sulfonil) - piridin ■ 3 - il] - [ 7 - ( 3 - trifluoromeitl - piridin - 2- il) -;hinazolin - 4- il] - amin hidrohlorid; ;Korišćenjem metoda opisanog u Primeru 1 H.7 dobija se [6 - (propan - 2 - sulfonil) - piridin - 3 - il] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amin hidrohlorid. Mas. spekt. 473.1. ;M. Dodatni reprezentativni supstituisani analozi hinazolin - 4 - ilamina ;Korišćenjem rutinskih modifikacija mogu se menjati polazni materijali i koristiti dodatni koraci da bi se dobila druga jedinjenja obuhvaćena predmetnim pronalaskom. Jedinjenja koja su navedena u Tabeli II dobijena su korišćenjem napred navedenih metoda, uz lako uočljive modifikacije. ; ;Ostala dobijena jedinjenja su navedena u Tabeb' III. Ovde su korišćene skraćenice: Ph = fenil; Py = piridin; Me = metil; Et = etil; tBu =terc.butil; thia = (1,3, 4)tiadiazol; pyraz =1H-pirazol; izopr = izopropil; MeO = metoksi; EtO = etoksi; PrO = propiloksi; MeA = metilamino; EtA = etilamino; PrA = propilamino; BuA = butilamino; DMA = dimetilamino, DEA = dietilamino. Promenljive pozicije navedene u Tabeli III se nalaze na sledećoj strukturi: ; ;Ostala dobijena jedinjenja su navedena u Tabeli IV. Ovde su korišćene iste skraćenice kao za Tabelu III. Promenljive pozicije se nalaze na sledećoj strukturi: ;Dodatna dobijena jedinjenja su navedena u Tabeli V. Ovde su korišćene iste skraćenice kao za Tabelu III. Promenljive pozicije se nalaze na sledećoj strukturi: ; Tabele za Ar2- matricu, Het - matricu i Ar2- matricu date u nastavku sadrže više reprezentativnih jedinjenja koja se mogu dobiti metodama koje su analogne onima koje su gore prikazane. Jedinjenja se mogu obrazovati kombinovanjem bilo kog elementa iz Het - matrice sa bilo kojim elementom iz Arii Ar2matrica. Na primer, kombinacija elementa 111 iz Ari- matrice sa elementom 202 iz Het- matrice daje radikal 111202. Ovaj radikal se onda kombinuje sa elementom 312 iz Ar2- matrice da bi se dobilo jedinjenje 111202312 koje predstavlja (7 - piridin - 2-il - hinazolin - 4 - il) - (4 - trifluorometil - fenil) - amin. ;PRIMER 2 ;Pobijanje reprezentativnih iedinienia ;Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativnih supstituisanih analoga 2 - aminoalkil - hinazolin - 4 - ilamina. ;A. [ 2 - pirolidin - 1 - ilmetil - 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - ( 4 - trifluoro ;metil - fenil) - amin ( ied. 308) ;1.2- p- tolil - 3 - trifluorometil - piridin; ;Degaziranoj smeši 2 - hloro - 3 - (trifluorometil) - piridina (70.1 mmol),p-tolilbornekiseline (70.6 mmol) i 2M Na2C03(175.0 mmol) u dimetil etru (DME; 200 mL) pod azotom doda se Pd(PPh3)4(2.8 mmol). Smeša se meša preko noći na 80°C, koncentruje se, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Osuši se preko Na2S04, koncentruje se pod vakuumom, pa se propusti kroz sloj silika gela da bi se dobio2- p-tolil - 3 - trifluorometil - piridin. ;2.2- ( 4- metil - 3 - nitro - fenil) - 3 - ( trifluorometil) - piridin; ;Rastvoru2- p-tolil - 3 - trifluorometil - piridina (8.4 mmol) u H2S04(6 mL) pažljivo se doda pušljiva HN03(2 ml). Smeša se meša 60 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim izlije na led - vodu (30 mL), ekstrahuje se sa EtOAc, neutralizuje sa IN NaOH, osuši se preko Na2S04, i koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2 - (4 - metil - 3 - nitro - fenil) - 3 - ;(trifluorometil) - piridin. ;3.2 - nitro - 4- ( 3- trifluoromeitl - piridin - 2- il) - benzojeva kiselina; ;Rastvoru 2 - (4 - metil - 3 - nitro - fenil) - 3 - (trifluorometil) - piridina (7.1 mmol) u smeši piridina (10 mL) i vode (5 ml) doda se KMn04(25.3 mmol) dozu po dozu. Smeša se meša 4 sata na 110°C, pa se onda doda sledećih 25.3 mmol KMn04sa 10 ml vode. Smeša se meša preko noći na 110°C. Ohladi se na sobnu temperaturu, pa se isfiltrira kroz sloj celita. Filtrat se koncentruje pod vakuumom, razblaži se sa vodom, pa se vodeni rastvor ispere sa EtOAc. Vodeni rastvor se neutralizuje sa 2N HC1, pa se skupi talog da bi se dobila 2 - nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 ;- il) - benzojeva kiselina. ;4. 2 - nitro - 4 - ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid; ;Smeša 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzojeve kiseline (25 g) sa SOCI2(50 ml) se refluksuje 4 sata, pa se zatim koncentruje. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (DCM), ohladi se kupatilom sa ledom i vodom, zatim se NH3gas propušta kroz rastvor 30 minuta, pa se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Koncentruje se, pa se ispere sa vodom da bi se dobio 2 - nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid. ;5.2- amino - 4 - ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid; 2 - nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid (1-0 g, 0.0032 mol) se hidrogenuje sa 50 psi H2i 100 mg 10% Pd/C u etanolu. Posle 16 sati smeša se isfiltrira kroz celit i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - benzamid u vidu čvrste materije. ;6.2- hlorometil - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - 3H - hinazolin - 4- on; ;Rastvor 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamida (100 mg, 0.356 mmol) u 2 - hloro -1,1,1 - trimetoksietanu (tk. 138°C) se zagreva 4 sata na 130°C. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - 3H - hinazolin - 4 - on u vidu ulja koje kristalizuje tokom stajanja. ;7. 4- hloro - 2 - hlorometil - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin; ;Smeša 2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) -3H-hinazolin - 4 - ona (dobijena napred navedenom reakcijom) i POCI3se refluksuje 16 sati. Smeša se ohladi, pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se raspodeli između EtOAc i zasićenog rastvora NaHCOs. EtOAc se ispere sa dodatnom količinom NaHCOs,Pa se onda osuši (Na2S04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Smeđi ostatak se isfiltrira kroz 2 inča silika gela (eluent 1:1 EtOAc/heksani), pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4 - hloro - 2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin. ;8.[ 2- hlorometil - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - ( 4-( rifluoro metil - fenil) - amin; ;Smeša 4 - hloro - 2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolina (42 mg, 0.117 mmol) i 4 - trifluorometil - anilina (19 mg, 0.117 mmol) u izopropil alkoholu (1 mL) se zagreva 4 sata na 75°C. Smeša se ohladi, talog se ispere sa izopropil alkoholom, pa sa etrom da bi se dobio [2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil ;- fenil) - amin kao mono - HC1 so. ;9.12- pirolidin - 1 - ilmetil - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - ( 4;- trifluorometil - fenil) - amin; ;HC1 rastvor [2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (30 mg, 0.058 mmol) u pirolidinu (1 mL) se zagreva 1 sat na 100°C. Višak pirolidina se odstrani pod smanjenim pritiskom, pa se ostatak raspodeli između EtOAc i 10% NaOH rastvora. EtOAc sloj se osuši (Na2S04), pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio [2 - pirolidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin u vidu pene. Mas. spekt. 517.2. ;B. [ 2 - ( 2. 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - ( 2 - trifluorometil - fenil) - pirido[ 4. 3 - d] pirimidin - ;4 - il] - ( 4 - trifluorometil - fenil) - amin ( cis) ( ied. 309) ;1. Etil estar 4 - hidroksi - 6 - ( 2- trifluorometil - fenil) - nikotinske kiseline; ;Litijum bis(trimetilsilil)amid(LiHMDS) (34 g, 0.20 mol) se rastvori u suvom THF (150 mL), pa se ohladi na - 70°C pod N2atm. 4 - dimetilamino - 3 - etoksi - but - 3 - en - 2 - on (15 g, 0.081 mol;vidij. Heterocyclic Chem.(1987) 24:1669) i 2 - (trifluorometil)benzoil hlorid (20.0 g, 0.097 mol) u THF (50 mL) se dodaju rastvoru 10 minuta. Ukloni se rashladno kupatilo, pa se meša 10minuta. Reakcionoj smeši se dodaju amonijum acetat (10 g) i sirćetna kiselina (200 mL), pa se THF izdestiluje pod smanjenim pritiskom. Smeša se zagreva 18 sati na 60 - 65°C, ohladi se, pa se doda voda (250 mL) i CH2CI2(250 mL). Odvoji se sloj CH2C12, pa se vodeni sloj ekstrahuje dva puta sa CH2CI2(po 2 x 250 mL). Ekstrakti CH2CI2se pomešaju, osuše se (MgSO^, pa se upare. Prečiste se hromatografijom na silika gelu da bi se dobio etil estar 4 - hidroksi - 6 - (2 - trifluorometil - fenil) - nikotinske kiseline u vidu žute čvrste materije. ;2. Etil estar 4- hloro - 6- ( 2- trifluorometil - fenil) - nikotinske kiseline; ;Smeša etil estra 4 - hidroksi - 6 - (2 - trifluorometil - fenil) - nikotinske kiseline (9.0 g, 0.029 mol) u POCI3(22 g) se zagreva 2 sata na 110°C. POCI3se upari, pa se doda led (100 g), a zatim se pažljivo doda zasićeni rastvor NaHCOs. Ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se (MgS04), i upari se da bi se dobio etil estar 4 - hloro - 6 - (2 - trifluorometil - fenil) - nikotinske kiseline u vidu smeđeg ulja. ;3.4- amino - 6- ( 2- trifluorometil - fenil) - nikotinamid; ;Smeša etil estra 4 - hloro - 6 - (2 - trifluorometil - fenil) - nikotinske kiseline (5.2 g) i 28 % aq. NH4OH (100 mL) u sudu pod pritiskom od 350 ml u kome se pritisak može smanjiti se zagreva 60 sati. Ohladi se, ekstrahuje se sa EtOAc (po 3 x 100 mL), osuši se (MgS04), pa se upari da bi se dobio sirovi proizvod. Prečisti se hromatografijom na silika gelu da bi se dobio 4 - amino - 6 - (2 - trifluorometil - fenil) - nikotinamid u vidu čvrste materije. ;4.2- ( 2, 6- dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7- ( 2- trifluorometil - fenil) - pirido[ 4, 3 -;djpirimidin - 4- ol; ;Rastvor 4 - amino - 6 - (2 - trifluorometil - fenil) - nikotinamida (1 g, 3.5 mmol), etil estra (2, 6 - dimetil - morfolin - 4- il) - sirćetne kiseline (2.85 g, 14 mmol) i NaOEt (5.0 eq.) u EtOH ;(10 mL) se zagreva 20 sati. Posle hlađenja, reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se smeša razblaži sa vodom (25 mL) i ekstrahuje se sa EtOAc (po 3 x 25 mL), onda se dva puta ispere sa vodom (po 25 mL) i osuši se sa MgS04. Upari se, pa se prečisti fleš hromatografijom da bi se dobio 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[4, 3 - d] - pirimidin - 4 - ol. ;5.4- hloro- 2- ( 2, 6- dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7- ( 2 - trifluorometil - fenil) -;pirido[ 4, 3 - djpirimidin; ;Smeša 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[4, 3 - d] - pirimidin - 4 - ola (0.6 g), 2, 6 - lutidina (0.62 g), i POCl3(l. 1 g) u CHC13(15 mL) se refluksuje 20 sati. Smeša se ohladi, pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se raspodeli između EtOAc i zasićenog NaHC03rastvora. EtOAc se ispere sa dodatnom količinom NaHC03, pa se onda osuši (Na2S04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Smeđi ostatak se isfiltrira kroz 2 inča silika gela (eluent 1:1 EtOAc/heksani) i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4 - hloro - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[4, 3 - d]pirimidin. ;6.[ 2- ( 2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - ( 2 - trifluorometil - fenil) - pirido[ 4, 3-d] pirimidin - 4- il] - ( 4- trifluorometil - fenil) - amin ( cis); ;Smeša 4 - hloro - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[4,3 - djpirimidina (43.7 mg, 0.1 mmol) i 4 - trifluorometil - anilina (16.1 mg, 0.1 mmol) u AcCN (1 mL) se zagreva 24 sata na 80°C. Smeša se ohladi, pa se talog ispere etrom da bi se dobio 4 - hloro - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[4,3 - d]pirimidin u vidu mono - HC1 soli. Mas. spekt. 561.2. ;C. [ 2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - piridof3. 2 - dloirimidin - 4 - il] - ;( 4 - trifluorometil - fenil) - amin ( ied. 310) ;1.6'- metoksi - 3 - trifluorometil - 12, 3'] bipiridinil; ;Smeša 2 - hloro - 3 - trifluorometilpiridina (37 g, 0.2 mol), 2 - metoksipiridin - 5 - borne kiseline (32 g, 0.21 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (9 g, 7 mmol) i 2M kalijum karbonata (150 mL) u toluolu (500 mL) se zagreva pod atmosferom azota, 8 sati na 90°C. Reakciona smeša se ohladi, pa se slojevi odvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 250 mL), pa se pomešane organske faze isperu sa 4M natrijum hidroksida (250 mL), vodom (250 mL), i slanim rastvorom (250 mL). Osuši se (MgSO^ i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ulje se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (50% etar/50% heksan) da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (48.2 g, 95%) u vidu bezbojnog ulja. ;2. 3 - trifluoromeitl - l' H-[ 2, 3] bipiridinil - 6'- on; ;6' - metoksi - 3 - trifluorometil - [2, 3']bipiridinil (41 g, 0.16 mol) u 30% HBr/AcOH (100 mL) se zagreva uz refluks 1 sat. Smeša se ohladi, pa se filtrira, i talog se ispere sa etrom (100 mL). Talog se prenese u 10M natrijum hidroksida (500mL), pa se meša 1 sat, i rastvor se onda tretira sa hlorovodoničnom kiselinom sve dok pH rastvora ne bude 7. Bela čvrsta materija se skupi filtriranjem, pa se osuši na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (36 g, 93%) u vidu čvrste materije. ;3.5'- nitro- 3- trifluorometil- l' H-[ 2, 31 bipiridinil- 6'- on; Rastvoru 3 - trifluorometil - l'H - [2, 3'] bipiridinil - 6' - ona (25 g, 0.1 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (100 mL) na 0°C se doda ukapavanjem rastvor pušljive azotne kiseline (35 mL) i koncentrovane sumporne kiseline (10 mL). Reakciona smeša se zagreva 1 sat na 70°C, ohladi se i izlije na led (500 mL). Smeša se isfiltrira, pa se filtrat tretira sa 10M natrijum hidroksida sve dok rastvor ne dobije pH 4 - 5. Talog se skupi filtriranjem, pa se osuši na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (26.2 g, 92%) u vidu bele čvrste materije. 4.6'- hloro - 5'- nitro - 3 - trifluorometil'-[ 2, 3] bipiridinil ;Rastvor 5' - nitro - 3 - trifluorometil - l'H - [2, 3']bipiridinil - 6' - ona (25 g, 0.088 mol), tionil hlorida (300 mL) i DMF (3 mL) se zagreva uz refluks 4 sata. Isparljive materije se odstrane na rotacionom uparivaču, pa se ostatak raspodeli između etil acetata (350mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (250 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (250 mL), pa se pomešani organski slojevi isperu sa slanim rastvorom (250 mL). Osuše se (MgSO^ i koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (25 g, 93%) u vidu žutog ulja. ;5.6'- hloro - 3 - trifluorometil - [ 2, 3] bipiridinil - 5'- ilamin; ;Rastvoru 6' - hloro - 5' - nitro - 3 - trifluorometil - [2, 3']bipiridinila (25 g, 0.082 mol) i kalcijum hlorida (11 g, 0.1 mol) u etanolu (300 mL) i vodi (50 mL) doda se gvozdeni prah (45 g, 0.82 mol). Rastvor se zagreva uz refluks 1.5 sat, ohladi se, pa se isfiltrira kroz celit. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ponovo rastvori u etil acetatu (300 mL) i ispere se sa slanim rastvorom (200 mL). Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (50% etar/50% heksan) da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (19 g, 85%) u vidu bledožute čvrste materije. ;6.3 - amino - 5 -[ 3- ( trifluorometil) ( 2-piridil)] piridin - 2 - karboksamid; ;Rastvor 6' - hloro - 3 - trifluorometil - [2,3']bipiridinil - 5' - ilamina (25 g, 0.091 mol), cink cijanida (6.75 g, 0.058 mol), tris[dibenzilidinaceton]di - paladijuma (koji se takođe označava sa "pd2(dba)3"; 2.63 g, 2.86 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferocena (koji se takođe označava sa "DPPF"; 3.16 g, 5.72 mmol) u DMF (250 mL) i vodi (2.5 mL) se zagreva pod atmosferom azota, 1 sat na 120°C. Doda se voda (30 mL), pa se rastvor zagreva na 120°C tokom naredna 4 sata da bi se okončala hidroliza. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se doda rastvor zasićenog amonijum hlorida (200 ml), vode (200 mL) i koncentrovanog amonijum hidroksida (50 mL). Posle mešanja od 1 sat na 0°C, žuti talog se isfiltrira, i ispere se sa vodom (200 mL) i 1:1 smešom etra - heksana (200 mL). Čvrsta materija se osuši na vazduhu, pa onda u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (23 g, 90%). ;7.2- ( hlorometil) - 7-[ 3-( trilfuorometil) ( 2 - piridil)] - 3 - hidropiridino[ 3, 2-d] pirimidin - 4- on; ;Rastvor 3 - amino - 5 - [3 - (trifluorometil) (2 - piridil)]piridin - 2 - karboksamida (23 g, 81.5 mmol) i 2 - hloro -1,1,1 - trimetoksietana (250 mL) se zagreva 1 satna 130°C. Isparljive materije se odstrane uparavanjem, pa se čvrsta materija rastrlja (50% etar/50% heksan) da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu svetio smeđe čvrste materije (21 g, 76%). ;8.2- ( morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - [ 3 - ( trifluorometil) ( 2 - piridil)] - 3 - hidropiridino[ 3, 2;- d] pirimidil- 4 - on; ;Rastvor 2 - (hlorometil) - 7 - [3 - (trifluorometil) (2 - piridil)] - 3 - hidropiridino [3, 2 - d]pirimidin - 4 - ona (20 g, 0.058 mol), morfolina (15.66 g, 0.18 mol) u acetonitrilu (500 mL) se zagreva 12 sati na 80 °C. Rastvor se upari, pa se ostatak raspodeli između etil acetata (500 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (500 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (250 mL), pa se pomešani organski slojevi isperu sa slanim rastvorom (500 mL). Osuši se (MgSO^ i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (18.8 g, 83%) u vidu smeđe čvrste materije. ;9.4-({ 4- hloro - 7-[ 3- ( trifluorometil) ( 2 - piridil)] piridinof3, 2 - d] pirimidin - 2-;il} metil) - metilmorfolin; ;Rastvor 2 - (morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - [3 - (trifluorometil) (2 - piridil)] - 3 - hidropiridino[3, 2 - d]pirimidin - 4- ona (11.73 g, 0.03 mol), POCl3(13.8 g, 0.09 mol) i 2, 6- lutidina (9.63 g, 0.09 ;mol) u hloroformu (500 mL) se zagreva 12 sati na 60°C. Rastvor se upari, pa se ostatak raspodeli između etil acetata (500 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (500 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (250 mL), pa se pomešani organski slojevi isperu sa slanim rastvorom (500 mL). Osuši se (MgSO^ i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (11.5 g, 94%) u vidu smeđe čvrste materije. ;10.[ 2- morfolin - 4 - ilmetil - 7( 3 - trifluoromeitl - piridin - 2- il) - piridof3, 2 -;djpirimidin - 4- il] - ( 4- trifluorometil - fenil) - amin; ;Rastvor 4 - ({4 - hloro - 7 - [3 - (trifluorometil)(2 - piridil)]piridino[3, 2- djpirimidin - 2- il} metil) - metilmorfolina (12.2 g, 0.03 mol), 4 - (trifluorometil)anilina (4.8 g, 0.03 mol) u acetonitrilu (500 mL) se zagreva 12 sati na 80°C. Rastvor se upari, pa se ostatak raspodeli između etil acetata (500 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (500 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (2 x 250 mL), pa se pomešane organske faze isperu sa slanim rastvorom (500 mL). Osuše se (MgSO^ i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (90% etar/10% heksan, pa onda 100% etar) da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (12.5 g, 78%). Mas. spekt. 534.2. ;D.\ 2- ( 2 - pirolidin - 1- il - etil) - 7 - ( 3 - trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin - 4 - ili - ( 4 - ;trifluorometil - fenil) - amin ( ied. 311) ;1.3- benziloksi - propionska kiselina; ;Natrijum hidrid (2.22 g, 60% disperzija u mineralnom ulju, 55.4 mmol) se doda hladnom (0°C) rastvoru benzil alkohola (4.0 g, 37 mmol) u toluolu (100 mL) u malim dozama. U smešu se ukapavanjem doda etil 3 - bromopropionat (8.0 g, 44 mmol), pusti se da se rezultujući rastvor zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 1 sat. Reakcija se prekida dodavanjem vode sve dok svi mehurići ne nestanu. Smeša se razblaži sa etil acetatom (100 mL), pa se ekstrahuje sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj se osuši preko Na2S04, pa se rastvarač odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi estar u vidu bistrog ulja. Ulje se rastvori u metanolu (20 mL) i 6N NaOH (20 mL), pa se meša 1 sat. Smeša se koncentruje (približno 20 mL), pa se razblaži sa vodom (20 mL). Vodena smeša se jednom ekstrahuje sa CH2CI2(40 mL). Vodena faza se zakiseli sa konc. HC1 i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 mL). Pomešani EtOAc ekstrakti se osuše preko Na2S04. Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bistrog ulja (2.28 g, 34.0 %) koje očvrsne tokom stajanja. ;2.2- ( 2- benziloksi - etil) - 7-( 3- trifluorometil - piridini - 2- il)- 3H- hinazolin - 4 -;on; ;Rastvor 3 - benziloksi - propionske kiseline (1.66 g, 9.19 mmol) u heksanima (40 mL) se ohladi na 0°C, pa se ukapavanjem doda oksalil hlorid (3.50 g, 27.6 mmol). Pošto se dodavanje okonča, doda se DMF (2 kapi), pa se rezultujuća smeša meša tokom 1 sata. Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom, pa se hlorid sirove kiseline rastvori u suvomTHF (20 mL). U posebnom balonu se rastvori 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid (2.35 g, 8.37 mmol) u suvom THF (40 mL) i piridinu (0.727 g, 9.19 mmol), pa se ohladi na 0°C. Rastvor koji sadrži hlorid sirove kiseline se doda ukapavanjem drugom rastvoru. Pusti se da se smeša zagreje do sobne temperature, pa se meša 1 sat. Smeši se doda rastvor 10% NaOH(aq) (20 mL), pa se rastvor meša 1 sat. Smeša se koncentruje (~20 mL), razblaži se sa vodom (20 mL), i zakiseli sa konc. HC1. Rezultujući rastvor se ekstrahuje sa EtOAC (3 x 50 mL). Pomešani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, pa se osuše preko Na2SC>4. Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bele čvrste materije (3.24 g, 82.9 %). ;3.2- ( 2- benziloksi - etil) - 4 - hloro - 7- ( 3- trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin; ;2 - (2 - benziloksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) -3H-hinazolin - 4 - on (3.24 g, 7.62 mmol) se rastvori u CHCI3(40 mL) i 2, 6 - lutidinu (2.45 g, 22.9 mmol). Ukapavanjem se doda fosforni oksihlorid (1.77 mL, 19.0 mmol), pa se rezultujući rastvor zagreva uz refluks 18 sati. Rastvor se ohladi, pa se rastvarač odstrani pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak se ;raspodeli između EtOAc (200 mL) i zasićenog rastvora NaHCOs(aq) (200 mL). Organska faza se odstrani, pa se vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (200 mL). Dva organska ekstrakta se pomešaju, isperu se sa slanim rastvorom (200 mL), i osuše se preko Na2S04. Rastvarač se odstrani da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu svetio smeđe čvrste materije (2.47 g, 73.1 %). ;4.12- ( 2- benziloksi - etil) - 7- ( 3- trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin - 4- il] -;( 4 - trifluoromeitl - fenil) - amin; 2 - (2 - benziloksi - etil) - 4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin (2.47 g, 5.57 mmol) se rastvori u rastvoru acetonitrila (50 mL) i 4 - trifluorometil - anilina (0.986 g, 6.12 mmol). Smeša se zagreva 2 sata na 80°C, tako da se obrazuje beli talog. Rastvor se ohladi u ledenom kupatilu, pa se doda dietil etar (25 mL). Beli talog se isfiltrira, pa se osuši u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu kao mono - hidrohloridna so (2.96 g, 87.8 %). 5.2-[ 4- ( 4 - trifluorometil - fenilamino) - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2 - 11) -;hinazolin - 2- il] - etanol; [2 - (2 - benziloksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin hidrohlorid (2.96 g, 4.89 mmol) se rastvori u MeOH (150 mL), pa se doda 10% Pd/C (200 mg). Smeša se hidrogenuje sa 50 psi. 8 sati na 60° C. Smeša se brzo isfiltrira kroz celit, pa se celitni filterski kolač ispere sa vrelim MeOH (200 mL). Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobila mono - hidrohloridna so jedinjenja navedenog u naslovu u vidu bele čvrste materije (1.75 g, 69.5 %). 6.[ 2- ( 2- hloro - etil) - 7-( 3- trifluorometil - piridini - 2- il)- hinazolin - 4- il]-( 4-trifluorometil - fenil) - amin 2 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - etanol hidrohlorid (1.54 g, 2.99 mmol) se rastvori u tionil hloridu (20 mL), pa se zagreva 1 sat na 60°C. Višak tionil hlorida se odstrani pod smanjenim pritiskom, pa se ostatak rastrlja sa dietil etrom da bi se dobila mono - hidrohloridna so jedinjenja navedenog u naslovu u vidu svetio smeđe čvrste materije (1.48 g, 92.8 %). 7.[ 2- ( 2- pirolidin - 1- il- etil) - 7- ( 3- trifluoromeitl - piridini - 2- il) - hinazolin - 4 -;il] - ( 4- uifluorometil - fenil) - amin; ;[2 - (2 - hloro - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin hidrohlorid (20 mg, 0.0375 mmol) se rastvori u CH3CN/10% diizopropiletilaminu (0.187 mL), pa se doda 0.2 N rastvor pirolidina u acetonitrilu (0.281 mL). Smeša se zagreva 18 sati na 70°C. Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom, pa se sirova reakciona smeša raspodeli između EtOAc (1 mL) i IN (NaOH). Odstrani se organski ekstrakt, pa se vođena faza ponovo ekstrahuje sa EtOAc (1 mL). Hromatografisanjem pomešanih organskih ekstrakata kroz tanki sloj silika gela i eluiranjem sa acetonom dobija se jedinjenje navedeno u naslovu u vidu svetio smeđe čvrste materije (18 mg, 90 %). ;E. [ 2 - ( 3 - morfolin - 4- il - propil) 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - C4 - ;trifluorometil - fenil) - amin hidrohlorid ( ied. 313) ;1.Etil estar 3- 14- hidroksi - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] -;propionske kiseline; ;Rastvoru 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamida (0.5 mmol) i piridina (0.55 mmol) u THF (5 ml) se doda hlorid etil estra 3 - hlorokarbonil - propionske kiseline (0.55 mmol). Smeša se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi, doda se 20 ml 21% NaOEt u EtOH, pa se meša 30 minuta na 50°C. Koncentruje se, doda se voda, filtrira se, zakiseli se na pH 6, pa se skupi talog da bi se dobio etil estar 3 - [4 - hidroksi - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propionske kiseline. ;2. Etil estar 3-[ 4- hloro - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] -;propionske kiseline; ;Korišćenjem procedura koje su analogne napred navedenim dobija se etil estar 3 - [4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propionske kiseline od etil estra 3 - ;[4 - hidroksi - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propionske kiseline. ;3. Etil estar 3-[ 4- ( 4- trifluorometil - fenilamino) - 7- ( 3- trifluoromeitl- piridin - 2-;il) - hinazolin - 2- lij - propionske kiseline; Korišćenjem procedura koje su analogne napred navedenim dobija se etil estar 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propionske kiseline od etil estra 3 - [4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - propionske kiseline. ;4. 3-[ 4- ( 4- trifluorometil - fenilamino) - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) -;hinazolin - 2- il] - propionskakiselina; ;Smeši etil estra 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluoro - metil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 2- il] - propionske kiseline (0.5 mmol) u THF (20 ml) i H20 (20 ml) se doda LiOH (1.5 mmol). Smeša se meša 2 sata na 60°C. Koncentruje se, doda se voda, zatim se ekstrahuje sa etrom, vodeni sloj se zakiseli na pH 4 - 5, ekstrahuje se sa EtOAc, pa se koncentruje da bi se dobila 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluoro - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - propionska kiselina. ;5.1 - morfolin - 4- il- 3-[ 4 - ( 4- trifluorometil - fenilamino) - 7- ( 3- trifluorometil-;piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il]- propan - 1- on ( jed. 312); ;Rastvoru 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluoro - metil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 2- il] - propionske kiseline (0.5 mmol) i trietilamina (0.5 mmol) u DMF (10 ml), doda se benzotriazol - oksi - tris(dimenlamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP; 0.5 mmol). Smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi, razblaži se sa vodom, ekstrahuje se sa EtOAc i ispere sa slanim rastvorom. Koncentruje se da bi se dobio 1 - morfolin - 4 - il - 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propan -1 - on. Mas. spekt. 575.2. ;6.[ 2- ( 3- morfolin - 4- il- propil) - 7- ( 3- t<r>ifluorometil- piridin - 2- il)- hinazolin - 4;- 11] - ( 4- trifluorometil - fenil) - amin hidrohlorid ( jed. 313); ;Rastvoru 1 - morfolin - 4 - il - 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propan -1 - ona (0.14 mmol) u THF (20 ml), doda se LAH (0.67 mmol). Smeša se meša 6 sati na sobnoj temperaturi, reakcija se prekine sa 10% NaOH, ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se preko Na2S04, pa se doda HC1 - EtOAc. Talog se skupi da bi se dobio 2 - (3 - morfolin -4-il - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin hidrohlorid. Mas. spekt. 561.2. ;F. 4 - trifluorometilfenil - [ 2 - ( 2. 6 - dimetilmorfonil - 4 - ilmetil) - 7 - ( 2 - trifluorometilfenil) - ;hinazolin - 4- il - amin ( ied. 314) ;1.7- bromo - 2 - hlorometil - 3H - hinazolin - 4- on; ;Rastvor 2 - amino - 4 - bromobenzamida (27 g, 0.13 mol; vidi Joshi and Chaudhari, (1987)Indian J. Chem., Sect B,26B(6): 602 - 4) se refluksuje u 2 - hloro -1,1,1 - trimetoksietanu (50 mL) 30 minuta, a tokom ovog perioda se formira mnogo taloga. Smeša se kompletno upari, pa se rastrlja sa etrom da bi se skupilo 28 gr 7 - bromo - 2 - hlorometil -3H-hinazolin - 4 - ona u vidu bele čvrste materije. ;2.7- bromo - 4 - hloro - 2- hlorometilhinazolin; Smeša 7 - bromo - 2 - hlorometil -3H-hinazolin - 4 - ona (5 g, 18.2 mmol) ,2,6- lutidina (5 g) i fosfor oksihlorida (5 mL) u 1, 2 - dimetoksietanu (500 mL) se zagreva 16 sati na80°C.Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa se kompletno upari, zatim se razblaži sa etrom i ispere sa vodom. Rastvarač se osuši (Na2SC>4), pa se upari etar da bi se dobio 7 - bromo - 4 - hloro - 2 - hlorometilhinazolin (3.5 g) u vidu žute čvrste materije. 3.7- bromo - 2 - hlorometilhinazolin - 4- il) - ( 4- trifluorometilfenil) - amin Smeša 7 - bromo - 4 - hloro - 2 - hlorometilhinazolina (1168 mg, 4.0 mmol) i 4 - (trifluorometil) anilina (644 mg, 4.0 mmol) u hloroformu (50 mL) se zagreva 16 sati na 60°C. Ohladi se, pa se skupi istaloženi proizvod 7 - bromo - 2 - hlorometilhinazolin - 4 - il) - (4 - trifluorometilfenil) - amin (1021 mg) u vidu HC1 soli. 4.[ 7- bromo - 2 - ( cis - 2, 6- dimetilmorfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - 4- ( trifluorometil<f>enil) - amin ;Smeša 7 - bromo - 2 - hlorometilhinazolin - 4 - il) - (4 - trifluorometilfenil) - amina (416 mg, 1.0 mmol),cis-2, 6-dimetilmorfolina (150 mg, 1.3 mmol) i trietilamina (202 mg, 2.0 mmol) u N, N - dimetilacetamidu (7 mL) se zagreva 1 sat. Ohladi se na sobnu temperaturu, razblaži se sa EtOAc (50 mL), i ispere četiri puta sa vodom (po 25 mL). Osuši se (Na2S04), pa se upari. Rastrlja se sa etrom da bi se dobio [7 - bromo - 2 -( cis-2, 6 - dimetilmorfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - 4 - (trifluorometilfenil) - amin (430 mg) u vidu žute čvrste materije. ;5.[ 2- ( cis- 2, 6- dimetilmorfolin - 4 - iloksimetil) - 7- ( 2- trifluorometilfenil) -;hinazolin - 4- il] - ( 4- trifluoroemetilfenil) - amin; ;Pod azotom se zagreva smeša [7 - bromo - 2 - (cis - 2,6 - dimetilmorfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - 4 - (trifluorometilfenil) - amina (75 mg, 0.15 mmol), 2 - (trifluorometilfenil) borne kiseline (45 mg, 0.23 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (21 mg, 0.018 mmol) i 2M Na2C03u vodi (1 mL), i 1, 2 - dimetoksietanu (5 mL) 16 sati na 60°C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži se sa EtOAc, i ispere dva puta sa vodom (po 10 mL). Organski sloj se osuši (NagSO^, pa se upari. Prečisti se preparativnom TLC (9 :1 CH2CI2: MeOH) da bi se dobio [2 -( cis-2, 6 - dimetilmorfolin - 4 - iloksimetil) - 7 - (2 - trifluoro - metilfenil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometilfenil) - amin (112 mg) u vidu žute čvrste materije. Mas. spekt. 560.2. ;G. [ 7 - ( 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin - 1 - ilmetil - pirido[ 3. 2 - dl<p>irimidin - 4 - il] - ( 4 - ;trifluorometilfenil) - amin ( ied. 315) ;1.5- bromo - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitril; Rastvor 2 - amino - 5 - bromo - 3 - nitropiridina (2.18 g, 10 mmol), kupro cijanida (1.33 g, 15 mmol) iterc.butilnitrita (2.0 mL, 15 mmol) u acetonitrilu (50 mL) se zagreva 2 sata na 60°C. Rastvor se ohladi i raspodeli između etil acetata (lOOmL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCOs(100 mL). Vodeni rastvor etil acetata se ekstrahuje (2 x 50 mL), ispere sa vodom (100 mL), pa sa slanim rastvorom (100 mL), osuši se (MgS04) i upari. Čvrste materije se prečiste fleš hromatografijom na silika gelu (25% etar/75% heksan) da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bledožute čvrste materije (934 mg, 41%). ;2.5- ( 3- metil ( 2 - piridil)) - 3- nitropiridin - 2 - karbonitril; ;Rastvor 5 - bromo - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitrila (228 mg, 1.0 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma(O) (15 mg), 3 - metil - 2 - piridilcink bromida (0.5 M u THF, 3 mL, 1.5 mmol) u THF (5 mL) se zagreva 2 sata na 60°C. Rastvor se ohladi, pa se raspodeli između etil acetata (10 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCOs(10 mL) • Vodeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 15 mL), ispere se sa vodom (10 mL), pa sa slanim rastvorom (10 mL), osuši se (MgS04) i upari se da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bledo žute čvrste materije (211 mg, 88%). ;3.3- amino - 5 - ( 3- metil( 2 - piridil)) piridin - 2 - karboksamid; ;Rastvor 5 - (3 - metil (2 - piridil)) - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitril (1 g, 4.1 mmol), gvožđa (2.3 g, 40 mmol) i kalcijum hlorida (560 mg, 5 mmol) u etanolu (15mL) i vodi (4 mL) se zagreva uz refluks 1 sat. Smeša se ohladi, isfiltrira se kroz celit i ispere sa etil acetatom. Filtrat se upari, pa se ostatak ponovo rastvori u etil acetatu, ispere se sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom, osuši se (MgS04) i upari se da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bledo žute čvrste materije (880 mg, 94%). ;4.[ 7- ( 3- metil - piridin - 2- il)- 2- pirolidin - 1 - ilmetil - piridof3, 2 - djpirimidin - 4 -;ilj - ( 4- trifluorometil - fenil) - amin; ;Jedinjenje navedeno u naslovu se dobija od 3 - amino - 5 - (3 - metil (2 - piridii))piridin - 2 - karboksamida na način analogan onom koji se koristi za dobijanje [2 - pirolidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (Primer 2. A, koraci 6 do 9). ;H. Dodatni supstituisani analozi 2 - aminoalkil - hinazolin - 4 - ilamina ;Stručnjacima iz odgovarajuće oblasti je jasno da se polazni materijali mogu menjati, kao i da se mogu koristiti dodatni koraci za dobijanje drugih jedinjenja obuhvaćenih predmetnim pronalaskom. Jedinjenja koja su navedena u Tabeli VI dobijaju se primenom napred navedenih metoda, uz modifikacije koje su lako uočljive. ; ;PRIMER 3 ;Pobijanje reprezentativnih iedinienia ;Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativnih supstituisanih analoga 2 - hidroksialkil - hinazolin - 4 - ilamina. ;A. Estar [ 2 - izopropoksimetil - 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - ;trifluorometil - fenil) - amina ( jedinjenje 701) ;4. 2- p- tolil - 3 - trifluorometil - piridin; ;Degaziranoj smeši 2 - hloro - 3 - (trifluorometil) - piridina (70.1 mol),p-tolilborne kiseline (70.6 mmol) i 2M Na2C03(175.0 mmol) u dimetil etru (DME; 200 mL) pod atmosferom azota doda se Pd(PPh3)4(2.8 mmol). Smeša se meša na 80°C preko noći, koncentruje se, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Osuši se preko Na2S04, koncentruje se pod vakuumom, pa se propusti kroz sloj silika gela da bi se dobio2- p-tolil - 3 - trifluorometil - piridin. ;5.2- ( 4- metil ■ 3 - nitro - fenil) - 3 - ( trifluorometil)-piridin; ;Rastvoru2- p-tolil - 3 - trifluorometil - piridina (8.4 mmol) u H2S04(6 mL) pažljivo se doda pušljiva HN03(2 mL). Smeša se meša 60 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se izlije na led - vodu (30 mL), ekstrahuje se sa EtOAc, neutralizuje se sa IN Na2S04, pa se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2 - (4 - metil - 3 - nitro - fenil) - 3 - (trifluorometil) - piridin. ;6.2 - nitro - 4 - ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzojeva kiselina; ;Rastvoru 2 - (4 - metil - 3 - nitro - fenil) - 3 - (trifluorometil) - piridina (7.1 mmol) u smeši piridina (10 mL) i vode (5 mL) doda se ukapavanjem KMn04(25.3 mmol). Smeša se meša 4 sata na 110°C, pa se onda doda sledećih 25.3 mmol KMn03sa 10 ml vode. Smeša se meša na 110°C preko noći. Ohladi se na sobnu temperaturu, pa se filtrira kroz sloj celita. Filtrat se koncentruje pod vakuumom, razblaži se sa vodom, pa se vodeni rastvor ispere sa EtOAc. Vodeni rastvor se neutralizuje sa 2N HC1, pa se skupi talog da bi se dobila 2 - nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 ;- il) - benzojeva kiselina. ;4.2- nitro - 4 - ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid; ;Smeša 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzojeve kiseline (25 g) sa SOCI2(50 ml) se refluksuje 4 sata, pa se koncentruje. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (DCM), ohladi u kupatilu sa ledenom vodom, NH3gas se propušta kroz rastvor 30 minuta, pa se vrši mešanje 15 minuta na sobnoj temperaturi. Koncentruje se, pa se ispere sa vodom da bi se dobio 2 - nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid. ;5.2 - amino - 4 - ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid; 2- nitro - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid (1.0 g, 0.0032 mol) se hidrogenuje sa 50 psi H2i 100 mg 10% Pd/C u etanolu. Posle 16 sati smeša se isfiltrira kroz celit, pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid u vidu čvrste materije.6. 2 - hlorometil - 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 3H - hinazolin - 4 - on ;Rastvor 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamida (100 mg, 0.356 mmol) u 2 - hloro -1,1,1- trimetoksietanu (tk. 138°C) se zagreva 4 sata na 130°C. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) -37/hinazolin - 4 - on u vidu ulja koje kristalizuje prilikom stajanja. ;7.4- hloro - 2 - hlorometil - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin; ;Smeša 2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluoroemetil - piridin - 2- il) - 3/7- hinazolin - 4 - ona (dobijenog napred navedenom reakcijom) i POCI3se refluksuje 16 sati. Smeša se ohladi, pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se raspodeli između EtOAc i zasićenog rastvora NaHC03. EtOAc se ispere sa dodatnom količinom NaHC03, pa se onda osuši (Na2S04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Smeđi ostatak se isfiltrira kroz 2 inča silika gela ;(eluent 1:1 EtOAc/heksani), pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4 - hloro - 2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin. ;8.[ 2- hlorometil - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - ( 4-trifluorometil - fenil) - amin; ;Smeša 4 - hloro - 2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolina (42 mg, 0.117 mmol) i 4 - trifluorometil - anilina (19 mg, 0.117 mmol) u izopropil alkoholu (1 mL) se zagreva 4 sata na 75°C. Smeša se ohladi, pa se talog ispere sa izopropil alkoholom, a zatim sa etrom da bi se dobio [2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4-il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin u vidu mono - HC1 soli. ;9.[ 2- izopropoksimetil - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - ( 4-trifluorometil - fenil) - amin; ;Suspenziji [2 - hlorometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin hidrohlorida (1.9 g, 0.0037 mol) u suvom izopropanolu (100 mL), doda se 20 ekvivalenata NaO - i - Pr (dobijenog od Na i izopropanola). Bledo žuta smeša se meša 5 sati na 60°C, ohladi se, pa se rastvarač upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se raspodeli između etil acetata i vode, pa se organski sloj ispere vodom (lx). Organski sloj se osuši (Na2S04) i koncentruje da bi se dobio [2 - izopropoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin u vidu pene. ;B. 2 - [ 4 - ( 4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - ;etanol ( jedinjenje 702) ;1.3- benziloksi - propionska kiselina; ;Natrijum hidrid (2.22 g,60%disperzija u mineralnom ulju, 55.4 mmol) se doda u malim dozama hladnom rastvoru (0°C) benzil alkohola (4.0 g, 37 mmol) u toluolu (100 mL). Smeši se ukapavanjem doda etil 3 - bromopropionat (8.0 g, 44 mmol), pa se pusti da se rezultujući rastvor zagreje na sobnu temperaturu, a zatim se meša 1 sat. Reakcija se prekine dodavanjem vode sve dok svi mehurići ne nestanu. Smeša se razblaži sa etil acetatom (100 mL), pa se ekstrahuje sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Organski ekstrakt se osuši preko Na2S04, pa se rastvarač odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi estar u vidu bistrog ulja. Ulje se rastvori u metanolu (20 mL) i 6N NaOH (20 mL), meša se 1 sat, smeša se koncentruje (~ 20 mL) i razblaži se sa vodom (20 mL). Vodena smeša se jednom ekstrahuje sa CH2CI2(40 mL). Vodena faza se zakiseli sa konc. HC1, ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 mL) i pomešani EtOAc ekstrakti se osuše preko Na2S04. Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bistrog ulja (2.28 g, 34.0 %) koje prilikom stajanja očvrsne. ;2.2- ( 2- benziloksi - etil) - 7- ( 3- trifluorometil - piridini - 2- il) - 3H- hinazolin - 4 -;on; ;Rastvor 3 - benziloksi - propionske kiseline (1.66 g, 9.19 mmol) u heksanima (40 mL) se ohladi do 0°C, pa se ukapavanjem doda oksalil hlorid (3.50 g, 27.6 mmol). Pošto se završi sa ovim dodavanjem, onda se doda DMF (2 kapi), pa se rezultujuća smeša meša 1 sat. Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom, pa se sirovi kiseli hlorid rastvori u suvom THF (20 mL). U posebnom balonu se rastvori 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamid (2.35 g, 8.37 mmol) u suvom THF (40 mL) i piridinu (0.727 g, 9.19 mmol), pa se ohladi do 0°C. Rastvor koji sadrži sirovi kiseli hlorid se doda ukapavanjem drugom rastvoru. Pusti se da se smeša zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 1 sat. Smeši se doda rastvor 10% NaOH (aq) (20 mL), pa se rastvor meša 1 sat. Smeša se koncentnije (~20 mL), razblaži se sa vodom (20 mL) i zakiseli se sa konc. HC1. Rezultujući rastvor se ekstrahuje sa EtOAC (3 x 50 mL). Pomešani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, pa se osuše preko Na2S04. Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bele čvrste materije (3.24 g, 82.9 %). ;3.2- ( 2- benziloksi - etil) 4 - hloro - 7- ( 3- trifluorometil - piridini - 2- il)- hinazolin; 2 - (2 - benziloksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) -3H-hinazolin - 4 - on (3.24 g, 7.62 mmol) se rastvori u CHC13(40 mL) i 2, 6 - lutidinu (2.45 g, 22.9 mmol). Ukapavanjem se doda fosfor oksihlorid (1.77 mL, 19.0 mmol), pa se rezultujući rastvor zagreva uz refluks 18 sati. ;Rastvor se ohladi, pa se rastvarač odstrani pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak se raspodeli između EtOAc (200 mL) i zasićenog NaHCOs(aq) (200 mL). Organska faza se odstrani, pa se vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (200 mL). Dva organska ekstrakta se pomešaju, isperu se sa slanim rastvorom (200 mL), pa se osuše preko Na2S04. Rastvarač se odstrani da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu svetio smeđe čvrste materije (2.47 g, 73.1 %). ;4.[ 2- ( 2- benziloksi - etil) - 7- ( 3- trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin - 4- ilJ-( 4 - trifluorometil - fenil) - amin; 2 - (2 - benziloksi - etil) - 4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin (2.47 g, 5.57 mmol) se rastvori u rastvoru acetonitrila (50 mL) i 4 - trifluorometil - anilina (0.986 g, 6.12 mmol). Smeša se zagreva 2 sata na 80°C. Obrazuje se beli talog. Rastvor se ohladi u ledenom kupatilu, pa se doda dietil etar (25 mL). Beli talog se isfiltrira, pa se osuši u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu mono - hidrohloridne soli (2.96 g, 87.8 %). 5.2- [ 4- ( 4- trifluorometil - fenilamino) - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) -;hinazolin - 2- il] - etanol; ;[ 2- (2 - benziloksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - ;trifluorometil - fenil) - amin hidrohlorid (2.96 g, 4.89 mmol) se rastvori u MeOH (150 mL), pa se doda 10% Pd/C (200 mg). Smeša se hidrogenuje na 50 psi 8 sati na 60°C. Smeša se brzo isfiltrira kroz celit, pa se celitni filterski kolač ispere sa vrelim MeOH (200 mL). Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo mono - hidrohloridna so jedinjenja navedenog u naslovu u vidu bele čvrste materije (1.75 g, 69.5 %). Mas. spekt. 478.1. ;C. \ 2 - ( 2 - metoksi - etil) - 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - ( 4 - ;trifluorometil - fenil) - amin ( jedinjenje 703) ;1.2- ( 2- metoksi - etil)- 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- ol; ;Rastvoru 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamida (3.56 mmol) i piridina (3.91 mmol) u THF (20 ml), doda se 4 - metoksi - butiril hlorid (3.91 mmol). Smeša se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi, doda se 20 ml 20% NaOH, pa se meša 60 minuta na 50°C. Koncentruje se, doda se voda, filtrira se, zakiseli do pH = 6, pa se skupi talog da bi se dobio 2 - (3 ;- benziloksi - propil) 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ol. ;2.2- ( 2- metoksi - etil) - 4 - hloro - 7- ( 3- tr<i>fluorometil - piridin - 2- il)- hinazolin; ;Primenom procedura analognih napred navedenim dobija se 2 - (2 - metoksi - etil) - 4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin od 2 - (2 - metoksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ola. ;3.[ 2- ( 2 - metoksi - etil) - 7- ( 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - ( 4-trifluoroemetil - fenil) - amin; Primenom procedura analognih napred navedenim dobija se [2 - (2 - metoksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin od 2 - (2 - metoksi - etil) - 4 - hloro - 7 - (3 - trifluoro - metil - piridin - 2- il) - hinazolina. Mas. spekt. 492.1. ;D. 3 - [ 4 - ( 4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - ;pro<p>an - 1 - ol ( jedinjenje 704) ;1.2- ( 3- benziloksi - propil) - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- ol; ;Rastvoru 2 - amino - 4 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - benzamida (3.56 mmol) i piridina (3.91 mmol) u THF (20 ml) doda se 4 - benziloksi - butiril hlorid (3.91 mmol). Smeša se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi, pa se doda 20 ml 20% NaOH, a zatim se meša 60 minuta na 50°C. Koncentruje se, doda se voda, filtrira se, zakiseli na pH = 6, pa se skupi talog da bi se dobio 2 - (3 - benziloksi - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ol. ;2.2- ( 3 - benziloksi - propil) - 4- hloro - 7- ( 3 - trifluorometil - piridin- 2- il)-hinazolin; ;Primenom procedura analognih napred navedenim dobija se2-(3 - benziloksi - propil) - 4 - hloro -7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin od 2 - (3 - benziloksi - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ola. ;3.[ 2- ( 3- benziloksi - propil) - 7- ( 3- trifluorometil- piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il};- ( 4 - trifluorometil - fenil) - amin; ;Primenom procedura analognih napred navedenim dobija se [2 - (3 - benziloksi - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin od 2 - (3 - benziloksi - propil) - 4 - hloro -7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolina. ;4.3-[ 4- ( 4- trifluorometil - fenilamino) - 7- ( 3- trifluoro - meitl - piridin - 2- il) -;hinazolin - 2- il] - propan - 1 - ol; ;Hidrogenuje se smeša 2 - (3 - benziloksi - propil) - 4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) -hinazolina (0.5 mmol) i 10% Pd - C u EtOH (100 ml) na 50 psi 30 sati. Filtrira se, koncentruje se, pa se hromatografiše da bi se dobio 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluoro - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propan -1 - ol. Mas. spekt. 492.1. ;E. 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[ 3. 2 - d] pirimidin - 4- il] - ( 4 - ;trifluorometil - fenil) - amin ( jedinjenje 705) ;1.6'- metoksi - 3 - trifluorometil - [ 2, 3]' bipiridinil; ;Smeša 2 - hloro - 3 - trifluorometilpiridina (37 g, 0.2 mol), 2 - metoksipiridin - 5 - borne kiseline (32 g, 0.21 mol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (9 g, 7 mmol) i 2M kalijum karbonata (150 mL) u toluolu (500 mL) se zagreva pod atmosferom azota 8 sati na 90°C. Reakciona smeša se ohladi, pa se slojevi razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 250 mL), pa se pomešani organski slojevi isperu sa 4M natrijum hidroksida (250 mL), vodom (250 mL) i slanim rastvorom (250 mL). Osuši se (MgSO^ i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultujuće ulje se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (50% etar/50% heksan) da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (48.2 g, 95%) u vidu bezbojnog ulja. ;2.3- trifluorometil- l' H-[ 2 3'] bipiridinil - 6'- on; ;6' - metoksi - 3 - trifluorometil - [2, 3']bipiridinil (41 g, 0.16 mol) u 30% HBr/AcOH (lOOmL) se zagreva uz refluks 1 sat. Smeša se ohladi, isfiltrira se, pa se talog ispere sa etrom (100 mL). Talog se prenese u 10M natrijum hidroksida (500 mL), pa se meša 1 sat. Rastvor ;se tretira sa hlorovodoničnom kiselinom sve dok rastvor ne dobije pH 7. Bela čvrsta materija se skupi filtriranjem i osuši se na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (36 g, 93%) u vidu bele čvrste materije. ;3.5'- nitro- 3- trifluorometil- l' H-[ 2, 3] bipiridinil- 6'- on; ;Rastvoru 3 - trifluorometil - l'H - [2, 3'] bipiridinil - 6' - ona (25 g, 0.1 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (100 mL) na 0°C doda se ukapavanjem rastvor pušljive azotne kiseline (35 mL) i koncentrovane sumporne kiseline (10 mL). Reakciona smeša se zagreva 1 sat na 70°C, ohladi se, pa se izlije na led (500 mL). Smeša se isfiltrira, pa se filtrat tretira sa 10 M natrijum hidroksida sve dok rastvor dobije pH 4 - 5. Talog se skupi filtriranjem, pa se osuši na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (26.2 g, 92%) u vidu bele čvrste materije. ;4.6'- hloro - 5'- nitro - 3 - trifluorometil-[ 2, 3] bipiridinil; ;Rastvor 5' - nitro - 3 - trifluorometil - l'H - [2, 3']bipiridinil - 6' - ona (25 g, 0,088 mol), tionil hlorida (300 mL) i DMF (3 mL) se zagreva uz refluks 4 sata. Isparljive materije se odstrane rotacionim uparivačem, pa se ostatak raspodeli između etil acetata (350 mL) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (250 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dodatnom količinom etil acetata (250 mL) i pomešani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (250 mL). Osuše se (MgSO^, pa se koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (25 g, 93%) u vidu žutog ulja. ;5.6' - hloro - 3 - trifluorometil - [ 2, 3f bipiridinil - 5' - ilamin; ;Rastvoru 6' - hloro - 5' - nitro - 3 - trifluorometil - [2, 3']bipiridinila (25 g, 0.082 mol) i kalcijum hlorida (11 g, 0.1 mol) u etanolu (300 mL) i vodi (50 mL) se doda gvozdeni prah (45 g, 0.82 mol). Rastvor se zagreva uz refluks 1.5 sati, ohladi se i isfiltrira kroz celit. Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ponovo se rastvori u etil acetatu (300 mL) i ispere sa slanim rastvorom (200 mL). Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (50% etar/50% heksan) da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (19 g, 85%) u vidu bledo žute čvrste materije. ;6.3 - amino - 5-[ 3- ( trifluorometil) ( 2 - piridil) ] piridin - 2 - karboksamid; ;Rastvor 6' - hloro - 3 - trifluorometil - [2, 3']bipiridinil - 5' - ilamina (25 g, 0.091 mol), cink cijanida (6.75 g, 0.058 mol), tris[dibenzilidinaceton]di - paladijuma (pd2(dba)3; 2.63 g, 2.86 mmol), i 1,1' - bis (difenilfosifno)ferocena (DPPF; 3.16 g, 5.72 mmol) u DMF (250 mL) i vodi (2.5 mL) se zagreva pod atmosferom azota 1 satna 120°C. Doda se voda (30 mL), pa se rastvor zagreva na 120 C° još 4 sata da bi se okončala hidroliza. Reakciona smeša se ohladi na 0°C i doda se zasićeni rastvor amonijum hlorida (200 ml), voda (200 mL) i koncentrovani amonijum hidroksid (50 mL). Posle mešanja od 1 sat na 0°C, isfiltrira se žuti talog, pa se ispere sa vodom (200 mL) i 1:1 smešom etra - heksana (200 mL). Čvrsta materija se suši na vazduhu, a zatim u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu (23 g, 90%). ;7.2 - ( hlorometil) - 7-[ 3- ( trifluorometil) ( 2- piridil)]-3 - hidropiridino[ 3, 2 -;d] pirimidin - 4- on; ;Rastvor 3 - amino - 5 - [3 - (trifluorometil) (2 - piridil)] piridin - 2 - karboksamida (23 g, 81.5 mmol) i 2 - hloro -1,1,1- trimetoksietana (250 mL) se zagreva 1 sat na 130°C. Isparljive materije se odstrane uparavanjem, pa se čvrsta materija rastrlja (50% etar/50% heksan) da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu svetio smeđe čvrste materije (21 g, 76%). ;8.4 - hloro - 2 - hlorometil - 7- ( 3- hloro - piridin - 2- il) - pirido[ 3, 2 - d] pirimidin; ;Rastvor 2 - (hlorometil) - 7 - [3 - (trifluorometil) (2 - piridil)] - 3 - hidropiridino [3,2 - d]pirimidin - 4 - ona (2.49 g, 7.31 mmol), fosfor oksihlorida (10 mL), 2, 6 - lutidina (2.13 mL, 18.3 mmol) i toluola se zagreva uz refluks 8 sati. Rastvarač se odstrani, pa se sirovi ostatak raspodeli između EtOAc (150 mL) i H2O (150 mL). Organska faza se odstrani, pa se vodena faza ekstrahuje sa EtOAc (150 mL). Organski ekstrakti se pomešaju, pa se isperu sa zasićenim rastvorom NaHCOs(aq) (150 mL) i slanim rastvorom (150 mL), a zatim osuše preko Na2S04. Rastvarač se odstrani da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu svetio smeđe čvrste materije (2.30 g, 87.6%). ;9.[ 2-( 2- hlorometil) - 7-( 3- trifluorometil - piridini - 2- il)- hinazolin - 4- il] -( 4-trifluorometil - fenil) - amin; 4 - hloro - 2 - hloro - metil - 7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin (2.30 g, 6.40 mmol) se rastvori u rastvoru acetonitrila (20 mL) i 4 - trifluorometil anilina (1.13 g, 7.04 mmol). Smeša se zagreva 18 sati na 80°C. Smeša se ohladi na 0°C, pa se razblaži sa dietil etrom (20 mL). Mono - hidrohloridna so jedinjenja navedenog u naslovu obrazuje svedo smeđi talog (2.85 g 85.6%), koji se izdvaja filtriranjem, pa se suši u vakuumskoj peći. 10.7- ( 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pir<i>do[<3>, 2- djpirimidin - 4;- il] - ( 4- trifluorometil - fenil) - amin; ;[2 - (2 - hlorometil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin se tretira sa NaOMe kao što je opisano napred u primeru 1. A - 9. Tako se dobija 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin u vidu čvrste materije. Mas. spekt. 479.1. ;F. 7 - ( 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[ 3. 2 - djpirimidin - 4- il] - ( 4 - ;trifluorometil - fenil) - amin ( jedinjenje 706) ;1. 5- bromo - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitril; Rastvor 2 - amino - 5 - bromo - 3 - nitropiridina (2.18 g, 10 mmol), kupro cijanida (1.33 g, 15 mmol) iterc.butilnitrita (2.0 mL, 15 mmol) u acetonitrilu (50 mL) se zagreva 2 sata na 60°C. Rastvor se ohladi, pa se raspodeli između etil acetata (lOOmL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCOs(100 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 mL), ispere se sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osuši se (MgSO.}) i upari. Prečišćavanjem čvrste materije fleš hromatografijom na silika gelu (25% etar/75% heksan) dobija se jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bledo žute čvrste materije (934 mg, 41%). ;4.5- ( 3- metil( 2 - piridil)) - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitril; ;Rastvor 5 - bromino - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitrila (228 mg, 1.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (15 mg), 3 - metil - 2 - piridilcink bromida (0.5 M u THF, 3 mL, 1.5 mmol) u THF (5 mL) se zagreva 2 sata na 60°C. Rastvor se ohladi, pa se raspodeli između etil acetata (10 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCOs(10 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 15 mL), ispere se sa vodom (lOmL) i slanim rastvorom (10 mL), osuši se (MgS04) i upari da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bledo žute čvrste materije (211 mg, 88%). ;5. 3- amino - 5- ( 3- metil( 2 - piridil)) piridin - 2 - karboksamid; ;Rastvor 5 - (3 - metil(2 - piridil)) - 3 - nitropiridin - 2 - karbonitrila (1 g, 4.1 mmol), gvožđa (2.3 g, 40 mmol) i kalcijum hlorida (560 mg, 5 mmol) u etanolu (15 mL) i vodi (4 mL) se zagreva uz refluks 1 sat. Smeša se ohladi, isfiltrira se kroz celit i ispere sa etil acetatom. Filtrat se upari, pa se ostatak ponovo rastvori u etil acetatu. Ispere se sa vodom i slanim rastvorom, osuši se (MgS04), pa se upari da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu blede žute čvrste materije (880 mg, 94%). ;4.7- ( 3- metil - piridin - 2- il) - 2- metoksimetil - piridol[ 3, 2- d] piirmidin - 4- il]-( 4;- trifluorometil - fenil) - amin; ;Jedinjenje navedeno u naslovu se dobija od amida 5' - amino - 3 - metil - [2, 3']bipiridinil - 6' - karboksilne kiseline korišćenjem procedura analognih onima koje su opisane u primerima A, B, D, E, G i H. ;G. 7 - ( 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[ 3. 2 - dj<p>irimidin - 4- il] - ( 4 - ;trifluorometil - fenil) - amin ( jedinjenje 707) ;1.7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - 2- metoksimetil - 3H - pirido[ 3, 2 -;djpirimidin - 4- on; ;Rastvor 3 - amino - 5 - [3 - (hloro - piridin - 2 - il)]piridin - 2 - karboksamida (340 mg, 1.21 mmol) u THF (5 mL) i piridinu (0.11 mL) se tretira sa metoksi - acetil hloridom (0,11 mL, 144 mg, 1.33 mmol). Smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 5N NaOH (10 mL), pa se rastvor meša još 18 sati. Rastvor se koncentruje (~5 mL), pa se zakiseli sa konc. HC1. Vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 25 mL), pa se pomešani organski ekstrakti osuše preko Na2S04. Rastvarač se odstrani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu bele čvrste materije. ;2.4- hloro - 7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - 2- metoksimeitl - pirido[ 3, 2 -;djpirimidin; 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil -377-pirido[3, 2 - d] pirimidin - 4 - on (276 mg, 0.822 mmol) se rastvori u CHC13(25mL) i 2, 6 - lutidinu (294 mg, 2.74 mmol). Ukapavanjem se doda fosfor oksihlorid (0.255 mL, 2.74 mmol), pa se rezultujući rastvor zagreva uz refluks 24 sata. Rastvor se ohladi, pa se rastvarač odstrani pod smanjenim pritiskom. Sirovi ostatak se raspodeli između EtOAc (50 mL) i zasićenog NaHC03(aq) (50 mL). Odstrani se organska faza, pa se vodena faza ekstrahuje sa dodatnim EtOAc (50 mL). Dva organska ekstrakta se pomešaju, pa se isperu sa slanim rastvorom (100 mL) i osuše se preko Na2S04. Rastvarač se odstrani da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu u vidu svetio smeđe čvrste materije. 3.7- ( 3- trifluorometil - piridin - 2- il) - 2- metoksimetil - piridof3, 2- dJpirimidin - 4;■ ii] - ( 4- trifluorometil - fenil) - amin; 4 - hloro - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[3, 2 - d]pirimidin (30 mg, 0.0934 mmol) se rastvori u rastvoru acetonitrila (3 mL) i 4 - trifluorometil - anilina (18.0 mg, 0.112 mmol). Smeša se zagreva 16 sati na 80°C. Reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu, pa se doda dietil etar (3 mL). Beli talog se isfiltrira, pa se osuši u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje navedeno u naslovu kao mono - hidrohloridna so. Mas. spekt. 479.1. ;H. [ 7 - ( 3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[ 2. 3 - djpirimidin - 4- il] - ( 4 - ;trifluorometil - fenil) - amin ( jedinjenje 708) ;1.2- acetil - 3 - hloropiridin;I ; 3 - hloro - 2 - cijanopiridin (10.0 g, 0.072 mol,Chem. Pharm. Buli.(1985) 33: 565 - 571) se rastvori u anhidrovanom THF (200 mL) pod N2atmosferom, pa se ohladi u ledenom kupatilu. Reakcionoj smeši se doda ukapavanjem 3.0 M MeMgl u dietil etru (48 ml, 0.14 mol), pa se meša u ledenom kupatilu 2 sata. Reakciona smeša se izlije preko leda - vode, pa se smeša zakiseli sa 2.0 N aq. HC1 do pH 2 do 3. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 mL) i osuši se preko anhidrovanog MgS04. Filtrira se, koncentruje se pod vakuumom, pa se onda isfiltrira kroz sloj silika gela upotrebom 20% etil acetata/heksana kao eluenta. Odstranjivanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom dobija se čisti 2 - acetil - 3 - hloropiridin u vidu ulja. ;2.1 - ( 3 - hloro - piridin - 2- il) - 3- dimetilaminopropenon; 2 - acetil - 3 - hloropiridin (0.77 g, 5.0 mmol) se zagreva sa N, N - dimetilformamid dimetilacetatom (3.0 g) 20 sati na 105°C. Koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ;1 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 3 - dimetilaminopropenon u vidu ulja. ;3.2- amino - 4- ( 3- hloro - piridin - 2- il)- benzonitril; ;Rastvor 1 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 3 - dimetilaminopropenona (1.05 g, 5 mmol), 3 - amino - 3 - metoksi - akrilonitril hidrohlorida (1.35 g, 10 mmol) i amonijum acetata (2.2 g, 15.0 mmol) u etanolu (25 mL) se zagreva uz refluks 20 sati. Smeša se ohladi, pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak se rastvori u EtOAc/vodi (100 mL). Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc, EtOAc se ispere sa slanim rastvorom, osuši se (MgS04), pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 2 - amino - 4 - (3 - hloro - piridin - 2- il) ;- benzonitril u vidu smeđe čvrste materije. ;4. Amid 6 - amino - 3' - hloro - [ 2, 2j bipiridinil - 5 - karboksilne kiseline; ;Koncentrovana sumporna kiselina (10 mL) se ohladi u ledenom kupatilu pod atmosferom azota. 2 - amino - 4 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - benzonitril (1.0 g, 4.3 mmol) se dodaje u dozama tokom 15 minuta. Meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se izlije preko leda, podesi se pH na 10 primenom ION aq. NaOH, čvrsta materija se isfiltrira, zatim se čvrsta materija ispere sa vodom, pa se osuši pod vakuumom da bi se dobio amid 6 - amino - 3' - hloro - [2, 2']bipiridinil - 5 - karboksilne kiseline u vidu žute čvrste materije. ;5.7- ( 3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - 3H - pirido[ 2, 3 - d] pirimidin - 4 - on; ;Amid 6 - amino - 3' - hloro - [2, 2']bipiridinil - 5 - karboksilne kiseline (0.5 g, 2.02 mmol) se rastvori u anhidrovanom THF (10 mL) pod N2aUnosferom. Ukapavanjem se dodaju reakcionoj smeši piridin (0.36 g, 4.04 mmol) i metoksiacetil hlorid (0.48 g, 4.04 mmol), pa se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se 10 % aq. NaOH (10 mL) i refluksuje se 4 sata. Koncentruje se u vakuumu, podesi se pH na 6.0 upotrebom AcOH, čvrsta materija se skupi filtriranjem i osuši se pod vakuumom da bi se dobio 7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil -3H-pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - on u vidu bele čvrste materije. ;6.4- hloro - 7- ( 3- hloro - piridin - 2- il) - 2- metoksimetil - piridof2, 3- d] pirimidin; ;Smeša 7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil -3H-pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - ona (0.25 g), 2, 6- lutidina (0.44 g) i POCl3(0.51 g) u CHC13(5 mL) se refluksuje 20 sati. Smeša se ohladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se raspodeli između EtOAc i zasićenog rastvora NaHC03. EtOAc se ispere sa dodatnom količinom NaHC03, a zatim se osuši (Na2S04), pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Smeđi ostatak se isfiltrira kroz 2 inča silika gela (eluent 1:1 EtOAc/heksani), pa se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4 - hloro - 7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin. ;7.[ 7- ( 3- hloro - piridin - 2- il)- 2- metoksimetil - piridof2, 3 - djpirimidin - 4- il] -( 4;- trifluorometil - fenil) - amin; ;Smeša 4 - hloro - 7 - (3 - hloro - piridin - 2- il)- 2- metoksimetil - pirido[2,3 - djpirimidina (0.1 mmol) i 4 - trifluorometil - anilina (16.1 mg, 0.1 mmol) u AcCN(l mL) se zagreva 24 sata na 80°C. Smeša se ohladi, pa se talog ispere sa etrom da bi se dobio [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin kao mono - HC1 so. Mas. spekt. 445.1. ;I. [ 2 - metoksimetil - 7 - ( 3 - metilpiridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il) - ( 4 - trifluorometilfenil) - amin ;fiedinienie 709) ;1.7- bromo - 2 - metoksimeitlhinazolin - 4- il) - ( 4- trifluorometilfenil) - amin; ;Smeša 7 - bromo - 2 - hlorometilhinazolin - 4 - il) - (4 - trifluorometilfenil) - amina (iz primera C, 200 mg, 0.48 mmol), 4.4M natrijum metoksida u metanolu (2.4 mL) i metanola (1 mL) se zagreva 4 sata na 60°C. Ohladi se do sobne temperature, pa se smeša upari. Razblaži se sa EtOAc (10 mL) i ispere 2X sa vodom (po 10 mL). Organski sloj se osuši (I^SOi) i upari. Prečisti se preparativnom TLC (3 :1 heksani: EtOAc) da bi se dobio 2 - metoksimetil - 7 - piridin ;-4-il - hinazolin - 4 - il) - (4 - trifluorometilfenil) - amin (225 mg) u vidu žute čvrste materije. ;2.[ 2- metoksimetil - 7- ( 3- metilpiridin - 2- il)-hinazolin - 4- il) - ( 4-trifluorometilfenil) - amin; ;Smeša 2 - metoksimetil - 7 - piridin -4-il - hinazolin - 4 - il) - (4 - trifluorometilfenil) - amina (100 mg, 0.243 mmol), 3 - metil - 2 - piridilcink bromida(l mL 0.5M THF rastvora), tetrakis(trifenilfosfinpaladijuma(0) (50 mg, 0.043 mmol) u 1, 2 - dimetoksimetanu (5 mL) se zagreva 3 sata na 80°C pod azotom. Ohladi se do sobne temperature, pa se razblaži sa EtOAc (10 mL). Ispere se sa vodom (2 x 10 mL), pa se organski sloj osuši (Na2S04) i upari. Prečisti se preparativnom TLC da bi se dobio [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metilpiridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il) - ;(4 - trifluorometilfenil) - amin (38 mg) u vidu bele čvrste materije. ;I. Dodatni reprezentativni supstituisani analozi 2 - hidroksialkil - hinazolin - 4 - ilamina ;Jedinjenja navedena u Tabeli VII se dobijaju primenom napred navedenih metoda, uz lako odredive modifikacije. ; ;PRIMER 4 ;Pobijanje preparata od ćelija i membrana transfektovanih sa VRI ;Ovaj primer ilustruje dobijanje preparata od ćelija i membrana transfektovanih sa VRjnamenjenih za primenu u testovima vezivanja kapsaicina (Primer 5). ;kDNK koja kodira celu dužinu humanog receptora kapsaicina (SEQ ID NO: 1,2 ili 3 iz US patenta br. 6,482,611) je klonirana u plazmidu pBK - CMV (Stratagene, La Jolla, CA) radi rekombinantne ekspresije u ćelijama sisara. ;Bubrežne ćelije humanog embriona (HEK293) su transfektovane sa konstruktom (strukturom) za izražavanje pBK - CMV koji kodira celu dužinu humanog receptora kapsaicina primenom standardnih metoda. Transfektovane ćelije su selekcionisane dve nedelje u medijumu koji je sadržao G418 (400 ug/ml) da bi se dobio skup stabilno transfektovanih ćelija. Iz ovog skupa su ograničenim razblaživanjem izolovani nezavisni klonovi da bi se dobile klonske stabilne ćelijske linije koje su upotrebljavane u narednim eksperimentima. ;Za eksperimente vezivanja radioaktivnog liganda, ćelije su zasejane u balone za ćelijske kulture T175 u medijumu bez antibiotika, pa su gajene do konfluencije od približno 90%. Baloni su onda isprani sa PBS, pa je njihov sadržaj zasejan u PBS koji je sadržao 5 mM EDTA. Ćelije su peletirane blagim centrifugiranjem, pa su čuvane na - 80°C do izvođenja testa. ;Uz pomoć homogenizatora tkiva prethodno zamrznute ćelije su iskidane u ledeno hladnom HEPES puferu za homogenizaciju (5 mM KC15, 5.8 mM NaCl, 0.75 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 320 mM saharoze, i 10 mM HEPES pH 7.4). Homogenati tkiva su prvo centrifugirani 10 minuta na 1000 x g (4°C) da bi se odstranili ostaci jezgra, kao i drugi ostaci, pa je supernatant (izbistrena tečnost) iz prvog centrifugiranja dalje centrifugiran još 30 minuta na 35,000 x g (4°C) da bi se dobila delimično prečišćena frakcija membrana. Membrane su pre testa ponovo suspendovane u HEPES puferu za homogenizaciju. Deo ovog homogenata membrana je upotrebljen za određivanje koncentracije proteina Bradfordovim metodom (BIO - RAD Protein Assay Kit, #500 - 0001, BIO - RAD, Hercules, CA). ;PRIMER 5 ;Test vezivanja za receptore kapsaicina ;Ovaj primer ilustruje reprezentativni test vezivanja receptora kapsaicina koji se može koristiti za određivanje afiniteta vezivanja jedinjenja za receptor kapsaicina (VR^. ;Studije vezivanja sa [<3>H] reziniferatoksinom (RTX) su vršene u suštini kao što su opisali Szallasi i Blumberg (1992)J. Pharfmacol. Exp. Ter. 262:883- 888. U ovom protokolu, nespecifično vezivanje RTX je redukovano dodavanjem goveđeg alfa!kiselog glikoproteina (100 g po epruveti) pošto se reakcija vezivanja okonča. ;[<3>H] RTX (37 Ci/mmol) je sintetizovao i isporučivao Chemical Svnthesis and Anah/sis Laboratorv, National Cancer Institute - Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, MD. [<3>H] RTX se takođe može nabaviti i od komercijalnih isporučilaca (npr. Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ). ;Homogenat membrana iz primera 4 je centrifugiran kao i pre, pa je ponovo suspendovan do koncentracije proteina od 333 (il/ml u puferu za homogenizaciju. Smeše za test vezivanja su stavljene na led, a sadržale su [<3>H] RTX (specifična aktivnost 2200 mCi/ml, 2 ul neradioaktivnog testiranog jedinjenja), 0.25 mg/ml albumina iz goveđeg seruma (Cohn fraction V) i 5 x IO<4>-1 x IO<5>ćelija transfektovanih sa VR^ Finalna zapremina je dopunjena do 500 ul (za uporedne testove vezivanja) ili 1,000 ul (za testove zasićenja vezivanja) sa ledeno hladnim rastvorom HEPES pufera za homogenizaciju (pH 7.4) kao što je napred opisano. Nespecifično vezivanje je definisano kao ono koje se događa u prisustvu 1 uM neradioaktivnog RTX (Alexis Corp.; San Diego, CA). Za zasićenje vezivanja je dodavan [<3>H] RTX u rasponu koncentracija od 7 -1,000 pM, upotrebom 1 do 2 razblaživanja. Obično je određivano po 11 tačaka koncentracije za određivanje krive zasićenja vezivanja. ;Uporedni testovi vezivanja vršeni su u prisustvu 60 pM [<3>H] RTX i različitih koncentracija testiranog jedinjenja. Reakcije vezivanja su započinjale prenošenjem testirane smeše u vodeno kupatilo temperature od 37°C, i okončavane posle 60 minuta inkubacionog perioda hlađenjem epruveta na ledu. RTX vezan za membrane je odvojen od slobodnog RTX, kao i RTX vezanog za alfaikiseli glikoprotein filtriranjem na VVALLAC filterima od staklenih vlakana (PERKIN - ELMER, Gaithersburg, MD) koji su bili prethodno umočeni u 1.0% PEI (polietilenimin) 2 sata pre upotrebe. Pušteno je da se filteri osuše tokom noći, pa su onda mereni sa WALLAC 1205 BETA PLATE meračem posle dodavanja WALLAC BETA SCINT fluida za scintilaciju. ;Ravnotežna vrednost parametera vezivanja je određivana fitovanjem (podešavanjem) alosterne Hill - ove jednačine sa izmerenim vrednostima uz pomoć kompjuterskog programa FIT P (Biosoft, Ferguson, MO) kao što su opisali Szallasi, et al. ;(1993)J;Pharmacol. Exp. Sher.266: 678 - 683. Jedinjenja koja su ovde realizovana generalno su ispoljavala Ki vrednosti za receptore kapsaicina manje od 4 pJVI, a prvenstveno manje od 1 mM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM ili 1 nM u ovom testu. ;PRIMER 6 ;Test mobilizacije kalcijuma ;Ovaj primer ilustruje reprezentativni test mobilizacije kalcijuma koji se koristi za praćenje reakcije ćelija koje izražavaju receptore kapsaicina na kapsaicin i druge vaniloidne ligande receptora kapsaicina, kao i za ocenu agonističke i antagonističke aktivnosti testiranih jedinjenja. ;Transfektovane ćelije sa ekspresijom plazmida (kao što je opisano u primeru 4), a koje zato izražavaju i humane receptore kapsaicina su zasejane i rasle su do konfluencije od 70 - 90% u FALCON pločama sa 96 udubljenja sa crnim zidovima i providnim dnom (#3904, BECTON - DICKINSON, Franklin Lakes, NJ). Medijum za gajenje je izliven iz ploča sa 96 udubljenja, pa je onda dodata boja FLUO - 3 AM koja reaguje na kalcijum (Molecular Probes, Eugene, OR) u svako od udubljenja (rastvor boje: 1 mg FLUO - 3 AM, 440 uL DMSO i 440 ul 20% pluronske kiseline u DMSO, razblažena u odnosu 1: 250 u Krebs - Ringerovom HEPES (KRH) puferu (25 mM HEPES, 5 mM KC1, 0.96 mM NaH2P04,1 mM MgS04,2 mM CaCl2, 5 mM glukoze, 1 mM probenecida, pH 7.4), 50 ul razblaženog rastvora po udubljenju). Ploče su pokrivene sa aluminijumskom folijom, pa su inkubirane na 37°C 1 - 2 sata u okruženju koje je sadržalo 5% C02. Posle inkubacije boja je izlivena iz ploča, pa su ćelije jednom isprane sa KRH puferom i ponovo suspendovane u KRH puferu. ;Agonistom (npr. olvanil, kapsaicin ili RTX) indukovana mobilizacija kalcijuma je praćena ili primenom FLUOROSKAN ASCENT (Labsystems, Franklin, MA) ili FLIPR ;(Fluorometric imaging plate reader system, Molecular Devices, Sunnvvale, CA) ;instrumenata. Različite koncentracije antagonista rutenijum crvenog ili kapsazepina (RBI; Natick, MA) su dodavane ćelijama istovremeno sa agonistom (npr. 25 - 50 nM kapsaicina). Za reakcije na kalcijum indukovane agonistom su korišćeni podaci dobijeni 30 i 60 sekundi posle aplikacije agonista radi generisanja IC50vrednosti. KALEIDAGRAPH softver (Synergy Softivare, Reading, PA) je korišćen za fitovanje (podešavanje) podataka u jednačini: ;y=a* (l/(l+(b/x)c))
da bi se odredio IC5q reakcije. U ovoj jednačini y je maksimalni signal fluorescencije, x je koncentracija agonista ili antagonista, a je Emax, b odgovara IC50vrednosti i c je Hill - ov koeficijent.
Da bi se izmerila sposobnost testiranog jedinjenja da antagonizuje (inhibira)
reakciju ćelija koje izražavaju receptore kapsaicina na kapsaicin ili neki drugi vaniloidni agonist, prvo se određuje IC5q kapsaicina. Dodatnih 20\ x\KRH pufera i 10 ul DMSO su dodati u svako udubljenje sa ćelijama, koje su bile pripremljene kao što je gore opisano. Po 100 ul kapsaicina u KRH puferu automatski je preneto pomoću FLIPR instrumenta u svako od udubljenja. Kriva reakcije u zavisnosti od konentracije sa 8 tačaka, sa finalnom koncentracijama kapsaicina od 1 yiM do 3 uM je korišćena za određivanje IC5o
kapsaicina.
Testirana jedinjenja su rastvorena u DMSO, razblažena u 20 ul KRH pufera tako daje finalna koncentracija testiranog jedinjenja u testu bila između 1 uM i 5 uM, pa su dodate ćelije koje su bile pripremljene kao što je gore opisano. Ploče sa 96 udubljenja koje su sadržale pripremljene ćelije i testirana jedinjenja su inkubirane u mraku, na sobnoj temperaturi 0.5 do 6 sati. Važno je da inkubacija nije trajala duže od 6 sati. Neposredno pre određivanja jačine fluorescencije, 100 ul kapsaicina u KRH puferu sa dvostrukom IC5q koncentracijom određenom na osnovu krive reakcije u zavisnosti od koncentracije automatski je dodato pomoću FLIPR instrumenta u svako od udubljenja u ploči sa 96 udubljenja do dostuzanja finalne zapremine uzorka od 200 ul i finalne koncentracije kapsaicina jednake EC50. Finalna koncentracija testiranog jedinjenja u udubljenjima u testu je iznosila između 1 uM i 5 uM. Obično su ćelije izložene jednom IC50kapsaicina ispoljavale jačinu fluorescencije od oko 10,000 relativnih jedinica fluorescencije. Antagonisti receptora kapsaicina smanjili su ovu reakciju za najmanje oko 20%, a prvenstveno za najmanje oko 50%, te najpovoljnije za najmanje oko 80% u poređenju sa jedinjenjima koja su predstavljala kontrolu. Koncentracija antagonista potrebna da se dobije smanjenje od 50% je IC50za antagonist, a prvenstveno iznosi manje od 1 mikromola, 100 nanomola, 10 nanomola ili 1 nanomola.
Sposobnost jedinjenja da deluje kao agonist receptora kapsaicina je određena merenjem jačine fluorescencije ćelija koje izražavaju receptore kapsaicina, primenom metoda koje su napred opisane, a u otsustvu kapsaicina, RTX, ili nekog drugog poznatog agonista receptora kapsaicina. Jedinjenja koja uzrokuju da ćelije ispoljavaju fluorescenciju iznad osnovne vrednosti su agonisti receptora kapsaicina. Izvesna poželjna jedinjenja prema predmetnom pronalasku su antagonisti, to jest u suštini ne ispoljavaju agonističku aktivnost, što je demonstrirano odsustvom detektabilne agonističke aktivnosti, kao što se pokazalo u testu sa koncentracijama jedinjenja manjim od 4 ftiVl, a podesnije sa koncentracijama manjim od 10 uM, te najpodesnije sa koncentracijama koje su manje ili jednake 100 jaM.
PRIMER 7
Mikrozomsko poluvreme izlučivanjain vitro
Ovaj primer ilustruje procenu vrednosti poluvremena izlučivanja jedinjenja O4/2 vrednosti) korišćenjem reprezentativnog testa poluvremena izlučivanja iz mikrozoma jetre.
Sakupljeni mikrozomi humane jetre su nabavljeni od XenoTech LLC, 3800 Cambridge St., Kansas City, Kansas 66103 (kataloški br. H0610). Takvi mikrozomi jetre mogu se takođe nabaviti i od Vitro Technologies (Baltimore, MD) ili Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ). Pripremljeno je šest testiranih reakcija, od kojih je svaka sadržala 25 ul mikrozoma, te 5 ul od 100 uM rastvora testiranog jedinjenja i 399 ul 0,1 M fosfatnog pufera (19 mL 0.1 MNaH2P04, 81 mL 0.1 MNa2HP04, pH podešen na 7.4 sa H3PO4). Sedma reakcija je pripremljena kao pozitivna kontrola koja je sadržala 25 ul mikrozoma, 399 ul 0.1 M fosfatnog pufera i 5 ul 100 uM rastvora jedinjenja poznatih metaboličkih svojstava (npr. DIAZEPAM ili KLOZAPIN). Reakcije su inkubirane 10 minuta na 39°C.
Kofaktorska smeša je pripremljena razblaživanjem 16.2 mg NADP i 45.4 mg glukoza - 6 - fosfata u 4 mL 100 mM MgCl2. Rastvor glukoza - 6 - fosfat dehidrogenaze je pripremljen razblaživanjem 214.3 ul suspenzije glukoza - 6 - fosfat dehidrogenaze (Boehringer - Manheim catalog no. 0737224, distribuira je Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) u 1285.7 jal destilovane vode. 71 ul polazne reakcione smeše (3 mL kofaktorske smeše; 1.2 mL rastvora glukoza - 6 - fosfat dehidrogenaze) je dodato u 5 od 6 testiranih reakcija i pozitivnoj kontroli. 71 ul 100 mM MgCl2 je dodato šestoj testiranoj reakciji, koja je korišćena u vidu negativne kontrole. U svakom odgovarajućem vremenskom trenutku (0,1,3, 5 i 10 minuta), po 75 /il svake reakcione smeše je pipetirano u udubljenja ploče sa 96 dubokih udubljenja koja su sadržala po 75 ul ledeno hladnog acetonitrila. Uzorci su vrtloženi i centrifugirani 10 minuta na 3500 o/min (Sorval T 6000D centrifuga, H1000B rotor). Po 75 ul izbistrene tečnosti iz svake reakcije je preneto u ploču sa 96 udubljenja koja je u svakom udubljenju sadržala po 150 ul 0.5 u.M rastvora jedinjenja sa poznatim LCMS profilom (interni standard). Izvršena je LCMS analiza svakog uzorka, pa je količina nemetabolisanog testiranog jedinjenja izmerena kao AUC, odnosno koncentracija jedinjenja prikazana u zavisnsti od vremena, posle čega je ekstrapolacijom određena tj/2 vrednost testiranog jedinjenja.
Prvenstvena jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazujuin vitro ti/ 2vrednosti veće od 10 minuta i manje od 4 sata, a prvenstveno između 30 minuta i 1 sat u mikrozomima humane jetre.
PRIMER 8
MDCK test toksičnosti
Ovaj primer ilustruje ocenjivanje toksičnosti jedinjenja korišćenjem testa citotoksičnosti na Madin Darby psećim bubrežnim (MDCK) ćelijama.
Po 1 ul testiranog jedinjenja je dodato u svako udubljenje ploče sa 96 udubljenja sa prozirnim dnom (PACKARD, Meriden, CT) da bi se dobila finalna koncentracija jedinjenja u testu od 10 mikromola, 100 mikromola ili 200 mikromola. U kontrolna udubljenja je dodat rastvarač bez testiranog jedinjenja.
MDCK ćelije, ATCC no. CCL- 34 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) su održavane u sterilnim uslovima prema instrukcijama iz ATCC prospekta sa informacijama o produktu. Konfluentne MDCK ćelije su tripsinizirane, sakupljene i razblažene do koncentracije od 0.1 x IO<6>ćelija/ml sa toplim (37°C) medijumom (VITACELL Minimum Essential Medium Eagle, ATCC catalog # 30 - 2003). Po 100 uL razblaženih ćelija je dodato u svako udubljenje, osim u pet kontrolnih udubljenja za standardnu kontrolnu krivu koja su sadržala po 100 ul toplog medijuma bez ćelija. Ploča je onda inkubirana na 37°C pod 95% O2, 5% C02u toku 2 sata uz konstantno mućkanje. Posle inkubacije dodato je po 50 uL rastvora lize sisarskih ćelija u svako udubljenje, zatim su udubljenja pokrivena sa PACKARD TOPSEAL nalepnicama, pa su ploče trešene sa približno 7000/min na podesnom tresaču 2 minuta.
Jedinjenja koja izazivaju toksičnost smanjiće produkciju ATP u poređenju sa netretiranim ćelijama. Za merenje produkcije ATP u tretiranim i netretiranim MDCK ćelijama generalno je korišćen PACKARD, (Meriden, CT) ATP - LITE - M Luminescent ATP komplet za detekciju, product no. 6016941, prema instrukcijama proizvođača. Pušteno je da se temperatura PACKARD ATP LITE - M reagensa izjednači sa sobnom temperaturom. Kada se jednom izjednači, liofilizirani supstratni rastvor se rekonstituiše u 5.5 ml supstratnog puferskog rastvora (iz kompleta). Liofilizirani ATP standardni rastvor se rekonstituiše u dejonizovanoj vodi da bi se dobila količina od 10 mM. Za pet kontrolnih udubljenja, po 10 uL serijski razblaženih PACKARD standarda je dodato u svako od kontrolnih udubljenja za određivanje standardne krive da bi se u svakom narednom udubljenju dobila finalna koncentracija od 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM i 12.5 nM. PACKARD supstratni rastvor (50 uL) je dodat u sva udubljenja, koja su zatim pokrivena, pa su ploče trešene približno na 700 o/min na podesnom tresaču 2 minuta. Na dno svake ploče je pričvršćena bela PACKARD nalepnica, a uzorci su zamračeni obavijanjem folije i stavljanjem na tamno mesto u toku 10 minuta. Onda je merena luminiscencija na 22°C sa meračem luminiscencije (npr. PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Luminiscence Counter ili TEČAN SPECTRAFLUOR PLUS), pa su izračunati nivoi ATP na osnovu standardne krive. Nivoi ATP u ćelijama koje su tretirane sa testiranim jedinjenjem, odnosno jedinjenjima su upoređeni sa nivoima koji su određeni za netretirane ćelije. Ćelije koje su tretirane sa 10 pM prvenstvenog testiranog jedinjenja pokazivale su nivoe ATP koji su iznosili najmanje 80%, a prvenstveno najmanje 90% od vrednosti za netretirane ćelije. Kada je korišćena koncentracija testiranog jedinjenja od 100 u.M, ćelije tretirane sa prvenstvenim testiranim jedinjenjem su iskazivale nivoe ATP koji su iznosili najmanje 50%, a prvenstveno najmanje 80% nivoa ATP koji je detektovan u netretiranim ćelijama.
PRIMER 9
Test sa ćelijama donjeg dorzalnog gangliona
Ovaj primer ilustruje reprezentativni test sa ćelijama donjeg dorzalnog gangliona za ocenjivanje VRjantagonističke aktivnosti jedinjenja.
DRG su disektovane iz neonatalnih pacova, disocirane i kultivisane primenom standardnih metoda (Aguayo i White (1992)Brain Research570: 61 - 67). Posle 48 sati inkubacije, ćelije su jednom isprane, pa su inkubirane 30 - 60 minuta sa bojom koja reaguje na kalcijum Fluo 4 AM (2.5 -10 ug/ml; TefLabs, Austin, TX). Onda su ćelije jednom isprane, pa su tim ćelijama dodate različite koncentracije testiranog jedinjenja. Dodavanje kapsaicina ćelijama rezultovalo je povećanjem intracelularnog nivoa kalcijuma u zavisnosti od VR1;što je praćeno putem promene fluorescencije Fluo - 4 sa fluorometrom. Podaci su prikupljani tokom 60 -180 sekundi da bi se odredio maksimum signala fluorescencije. Fluorescentni signal je onda nacrtan kao funkcija koncentracije jedinjenja da bi se identifikovala koncentracija koja je potrebna za dostizanje 50% inhibicije reakcije uzrokovane kapsaicinom, ili IC5q. Antagonisti receptora kapsaicina prvenstveno imaju IC50manji od 1 mikromola, 100 nanomola, 10 nanomola ili 1 nanomola.
PRIMER 10
Životinjski modeli za određivanje ublažavanja bola
Ovaj primer ilustruje reprezentativne metode za ocenjivanje stepena ublažavanja bola koje uzrokuje jedinjenje.
A. Testiranje ublažavanja bola
Sledeći metodi mogu se koristiti za ocenu ublažavanja bola.
MEHANIČKA ALODINHA
Mehanička alodinija (abnormalna reakcija na neškodljivi stimulans) je ocenjivana u suštini onako kako su opisali Chaplan et al. (1994)/ Neurosci. Methods53:55 - 63 i Tal i Eliav(1998)Pain 64(3): 511 - 518. Niz Fon Frajovih filamenata različitih krutosti (obično 8 -14 filamenata u nizu) pritiskani su na površinu tabana zadnje šape silom koja je bila dovoljno jaka da se filament savije. Filamenti su držani u ovom položaju ne duže od tri sekunde ili sve dok se kod pacova nije pojavila alodinijska reakcija. Pozitivna alodinijska reakcija se sastojala u podizanju šape na koju je vršeno dejstvo, što je bilo neposredno praćeno lizanjem ili trešenjem šape. Redosled i frekvencija kojom su indivudualni filamenti pritiskani određivani su Diksonovim metodom gore - dole. Testiranje je započinjalo sa srednjim elementom u nizu, dok su naredni pritiskani filamenti po svojim osobinama bili rastući ili opadajući, u zavisnosti od negativne ili pozitivne reakcije, respektivno, u zavisnosti od reakcije dobijene sa polaznim filamentom.
Jedinjenja su delotvorna u pogledu promene ili sprečavanja simptoma sličnih mehaničkoj alodiniji ako pacovi koji su tretirani sa takvim jedinjenjima zahtevaju simulaciju sa Fon Frajovim filamentom veće krutosti da bi se provocirala alodinijska reakcija u poređenju sa kontrolnim netretiranim pacovima ili pacovima tretiranim inertnom materijom. Alternativno ili dodatno, testiranje životinja sa hroničnim bolovima može se vršiti pre ili posle davanja jedinjenja. U takvom testu, delotvornost jedinjenja rezultuje povećanjem krutosti filamenta potrebnog za indukovanje reakcije posle tretmana u poređenju sa filamentom koji indukuje reakciju pre tretmana ili kod životinje koja takođe oseća hronični bol, ali nije tretirana ili je tretirana sa placebom. Testirana jedinjenja su davana pre ili posle pojave bola. Kada su testirana jedinjenja davana posle pojave bola testiranje je vršeno od 10 minuta do tri sata posle davanja.
MEHANIČKA HIPERALGEZIJA
Mehanički hiperalgezija (prekomerna reakcija na bolni stimulans) je testirana u suštini onako kako su opisali Koch et al. (1996)Analgesial(3): 157 -164. Pacovi su smeštani u pojedinačne pregrade kaveza sa zagrejanim, izbušenim metalnim podom. Trajanje povlačenja zadnje šape (tj. vremenski period u toku koga je životinja držala šapu gore pre nego što je spuštala nazad na pod) je mereno posle blagog ubadanja površine tabana jedne od zadnjih šapa.
Jedinjenja su izazivala smanjenje mehaničke hiperalgezije ako je postojalo statistički značajno povećanje vremenskog perioda do povlačenja zadnje šape. Testirano jedinjenje se moglo davati pre ili posle pojave bola. Za jedinjenja koja su davana posle pojave bola, testiranje je vršeno 10 minuta do tri sata posle davanja.
TERMIČKA HIPERALGEZIJA
Termička hiperalgezija (prekomerna reakcija na štetni toplotni stimulans je merena u suštini onako kako su opisali Hargreaves et al. (1988)Pain.32(1): 77 - 88. Ukratko, konstantni izvor toplote je delovao na površinu tabana jedne od zadnjih šapa životinje. Vreme do povlačenja (tj. vremenski period zagrevanja primenjen pre nego što životinja pomeri svoju šapu), koji se drugačije naziva toplotni prag ili latentnost, određuje osetljivost zadnje šape životinje na toplotu.
Jedinjenja izazivaju smanjenje toplotne hiperalgezije ako postoji statistički značajno povečanje vremena do povlačenja zadnje šape (tj. toplotni prag do reakcije ili latencija je povećana). Testirano jedinjenje moglo se davati pre ili posle pojave bola. Za jedinjenja davana posle pojave bola, testiranje je vršeno 10 minuta do tri sata posle davanja.
B. Modeli bola
Da bi se omogućilo testiranje analgetičke delotvornosti jedinjenja može se indukovati bol primenom bilo kog od narednih metoda. Jedinjenja prema pronalasku generalno izazivaju statistički značajno smanjenje bola kao što je utvrđeno sa najmanje jednim od napred opisanih metoda testiranja korišćenjem muških SD pacova i najmanje jednog od sledećih modela.
MODEL AKUTNOG INFLAMATORNOG BOLA
Akutni inflamatorni bolje indukovan primenom karagenanskog modela onako kako su to u suštini opisali Field et al. (1997)Br. J. Pharmacol. 121(8): 1513 -1522.100 - 200 jal 1 - 2% rastvora karagenana je ubrizgano u zadnju šapu pacova. Tri do četiri sata posle toga osetljivost životinje na toplotne i mehaničke stimulanse je testirana korišćenjem metoda koje su napred opisane. Životinji je davano testirano jedinjenje (0.01 do 50 mg/kg) pre testiranja ili pre injekcije karagenana. Jedinjenje se može davati oralno ili parenteralno ili lokalno na šapu. Jedinjenja koja smanjuju bol u ovom modelu izazivaju statistički značajno smanjenje mehaničke alodinije i/ili toplotne hiperalgezije.
MODEL HRONIČNOG INFLAMATORNOG BOLA
Hronični inflamatorni bolje indukovan primenom jednog od sledećih protokola: 1. U suštini onako kao što su opisali Bertorelli et al.(1999) Br. J. Pharmacol.128 (6): 1252 - 1258, i Stein et al. (1998)Pharmacol. Biochem. Behav.31 (2): 455 - 51, 200 jal Complete Freund's Adjuvant (0.1 mg toplotom ubijenih i osušenihM. Tuberculosis)je injektirano u zadnju šapu pacova: po 100 ul u dorzalnu površinu i po 100 ul u površinu tabana. 2. Pacovima je injektirano po 150 ul CFA (1.5 mg) u libio - tarzalni zglob u suštini kao što su opisali Abbadie et al. (1994)JNeurosci.14 (10): 5865 - 5871.
Pre injekcije CFA u oba protokola, određena je indivudualna bazalna osetljivost na mehaničku i toplotnu stimulaciju zadnje šape za svaku eksperimentalnu životinju.
Posle injekcije CFA, pacovi su testirani na toplotnu hiperalgeziju, mehaničku alodiniju i mehaničku hiperalgeziju kao što je gore opisano. Da bi se verifikovao razvoj simptoma, pacovi su testirani 5, 6, i 7 dana posle injekcije CFA. 7 - og dana su životinje tretirane sa testiranim jedinjenjem, morfijumom ili placebom. Oralna doza morfijuma od 1 - 5 mg/kg je primenjena kao pozitivna kontrola. Obično su korišćene doze od 0.01 - 50 mg/kg testiranog jedinjenja. Jedinjenja se mogu davati u vidu pojedinačnog bolusa pre testiranja, jednom ili dva puta ili tri puta dnevno, nekoliko dana pre testiranja. Lekovi su davani oralno ili parenteralno ili su nanošeni na životinju lokalno.
Rezultati su izraženi kao procenti maksimalne potencijalne delotvornosti (engl. Percent Maximum Potential Efficacv, skr. MPE). 0% MPE je definisan kao analgetičko dejstvo placeba, a 100% MPE je definisano kao vraćanje životinje na bazalnu osetljivost pre davanja CFA. Jedinjenja koja smanjuju bol u ovom modelu imala MPE od najmanje 30%.
MODEL HRONIČNOG NEUROPATSKOG BOLA
Model hroninog neuropatskog bola je indukovan korišćenjem hronične konstiktivne povrede (CCI) nerva išijatikusa pacova u suštini onako kako su opisali Bennett i Xie (1988)Pain33: 87 -107. Pacovi su anestezirani (npr. sa intraperitonealnom dozom od 50 - 65 mg/kg pentobarbitala, i dodatnim dozama koje su davane ukoliko je to bilo potrebno). Bočni deo svakog zadnjeg udaje obrijan i dezinfikovan. Upotrebom aseptičnih postupaka, napravljena je povreda na bočnoj strani zadnjeg uda na nivou sredine butine. Biceps femoris je otvoren disekcijom, pa je izložen nerv išijatikus. Na jednom zadnjem udu svake životinje su napravljene četiri labavo vezane ligature oko nerva išijatikusa približno na rastojanju od 1 - 2 mm. Sa druge strane nerv išijatikus nije ligatiran i njime nije manipulisano. Mišić je zatvoren kontinualnim šavom i koža je zatvorena sa kopčama za rane ili suturama. Pacovi su ocenjivani na mehaničku alodiniju, mehaničku hiperalgeziju i toplotnu hiperalgeziju kao što je gore opisano.
Jedinjenja koja ublažavaju bol u ovom modeluizazivatesu statistički značajno
smanjenje mehaničke alodinije, mehaničke hiperalgezije i/ili toplotne hiperalgezije kada su davana (0.01 - 50 mg/kg, oralno, parenteralno ili lokalno) neposredno pre testiranja u vidu pojedinačnog bolusa, ili u toku nekoliko dana, jednom ili dva puta ili tri puta dnevno pre testiranja.

Claims (120)

1. Jedinjenje formule: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CR1;uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U je N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, amino,Ci -Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Q - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Cx - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) C2 - Cgalkanoil, C2- C8alkanon, ili C1 - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (iii) grupa formule - Rc- M - A - Ry, pri čemu: Rcje C0- C3alkil; M je veza, Ntjg, 0, S, S02, (C-CttpNflg, N(R7)(C=0)p, SOzNCRJ, ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između R^; i Ry i Rz, ukoliko su prisutni, su: (a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cgalkinil, C6- C^arilC! - Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Ci - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa R<. tako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rznezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između R^,; Ar2je 5 - do 7 - člani aromatični heterocikl, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Arije 5 - do 10 - člani aromatični karbocikl ili heterocikl, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; L je uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 -C(=0)0 -, - S(0)m-, - NRX-,- C(=0)NHRx-, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m-, - S(0)mNRx- i - N[S(0)mRx]S(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Ra je uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - ( Ci - Cgalkil)amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - Cealkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između R^; i Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Cj - Cgalkila, Q - Cgalkoksi, C2 - Cgalkiltio, Cj- Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, feniKCi - Cgalkila), mono - i di - ( Ci - C6alkil)amino, (S02) Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila).
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Vješte N.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu X jeste N.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu Vješte N.
5. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu U jeste N.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je svaki W, Y i Z nezavisno N ili CH.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu svaki W i Y jeste CH i Z je N, ili pri čemu svaki W i Z jeste CH i Y je N.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je Ar2izabran između piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirolila, imidazolila, pirazolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila i tiadiazolila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, cijano, Cj - C6alkila, haloCi- Cgalkila, hidroksiCi- C6alkila, Cx - C6alkil etra, Ci - C6alkanoila, amino, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Ar2jeste piridil, izoksazolil, tiadiazolil ili pirazolil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloCi- C4alkilom.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu Arijeste fenil ili piridil, eventualno supstituisan sa halogenom, Ci - C6alkilom, haloCi- Cgalkilom, Ci - Cgalkoksi ili haloCi- Cgalkoksi.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu U jeste CR2.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, pri čemu R2jeste: (i) vodonik ili halogen; ili (ii) Ci - Cgalkil, - (CH2)nNH2, - (CH2)nNH(Ci - Cgalkil), - (CH2)nN(Ci - C8alkil)2, - (CH2)n(5 - do 8 - člani heterocikloalkil), - (CH2)nOH ili - (CH2)nO(Ci - Cgalkil), od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, cijano, hidroksi, amino, mono - i di - ( Ci - Cgalkil) amino, Cj - Cgalkila, i haloCi- Cgalkila.
13. Jedinjenje prema zahtevu 12, pri čemu svaki X i Vješte N.
14. Jedinjenje prema zahtevu 13, pri čemu svaki Ar4i Ar2jeste piridil, supstituisan sa 1 supstituentom nezavisno izabranim između halogena, Cx- C4alkila,Ci -C4haloalkila, i Ci - C4alkoksi.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano između: [7 - (3 - fluoro - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [6 - (propan - 2 - sulfonil) - piridin - 3 - il] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amin hidrohlorida; (5 -terc.butil - izoksazol - 3 - il) - (7 - piridin -2-il - hinazolin - 4 - il) - amina; (5 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (6 - hloro - piridin - 3 - il) - [7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinazolin - 4 - il] - amina; (6 - izobutil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - metil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - o]pirimidin - 4- il] - amina; (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (7 - piridin -2-il - hinazolin - 4 - il) - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - hloro - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il]amina (cis); (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - (3, 3, 5 - trimetil - azepan -1 - ilmetil) - hinazolin - 4-il] - amina; (R, R) - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetilmorfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; (R, R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; (R, R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (6 - izopropoksi - piridin - 3 - il) - amina; (S, S) - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (S, S) - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4-il] - amina; (S, S) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) -7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; (S, S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (1,1 - 1A6 - tiomorfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (1, 4 - dioksa- 8- aza- spiro[4.5]dec- 8 - ilmetil) - 7- (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (1 - metil - 3,4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina (cis); [2 - (2 - etil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (2 - metil - piperidin - 1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3, 3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3, 4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin -2-il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (4 - metil - piperazin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (benzilamino - metil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - (benzilamino - metil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (oktahidro - hinolin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(2 - metoksi - benzilamino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(4 - metoksi - benzilamino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [ (alil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(benzil - ciklopropil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(benzil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(benzil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(butil - etil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(butil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(cikloheksil - etil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(cikloheksil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(ciklopropilmetil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(ciklopropilmetil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - ti) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(etil - izopropil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(heksil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(indan -1-il - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(izopropil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(metil - fenetil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(metil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(tetrahidro - tiopiran - 4 - ilamino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [3 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4- il) - propil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[(2 - fluoro - benzil) - metil - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[(3 - fluoro - benzil) - metil - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[(piridin - 2 - ilmetil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[etil - (2 - metil - alil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[metil - (1 - fenil - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[metil - (1 - fenil - propil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[metil - (2 - metil - benzil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - azepan -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - azokan -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dialilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dibutilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dietilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - diheksilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dimetilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dipentilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dipropilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dipropilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - imidazol - 1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin -2-il) - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (2, 2,2 - trifluoro - 1 - metil - etil) - fenil] - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - piperidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - pirolidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - tiomorfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina (cis); {1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4- il} - metanola; {1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 3 - il} - metanola; 1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4 - ola; 1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 3 - ola; amida 1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4 - karboksilne kiseline; 1 - {4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperazin -1-il} - etanona; 2 - {1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4- il} - etanola; 2 - {4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperazin -1-il} - etanola; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - (2 - metoksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 -1) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - hinazolin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2,3 - d]pirimidin - 4 - il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - hinazolin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4-il] - amina; [2 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (2 - dietilamino - etoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (2 - piperidin -1-il - etoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3 - benziloksi - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3 - benziloksi - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (piridin - 4 - ilmetoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - izopropoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2- il] - metanola; i 3 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - il] - propan -1 - ola.
16. Jedinjenje formule: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CR^ uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U je N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- C8alkila, Cx - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci- Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 đo 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (iii) grupa formule - Rc- M - A -Ry,pri čemu: RcjeCo-C3alkil; M je veza, N(RZ), 0, S, S02(C=0)PN(RJ, N(RJ (C=0)p, SC^NtRJ, ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ci- Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rb; i Ry i Rz su: (a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cgalkinil, Cg - CioarilCi- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Ci - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i R^nezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 5 - i 6 - članih aromatičnih heterocikla, eventualno supstituisanih sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 - C(=0)0 -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx-, - NHRx(C=0) -, - NRxS(0)m -, - S(0)mNRx- i - N[S(0)mmRx]S(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0,1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - alkila; Ra je uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - ( Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - C6alkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenil, fenil(Cj - Cgalkila), mono - i di - ( Ci - Cgalkil)amino, (S02)Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članih heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila); i R7 je Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cgalkinil, mono - ili di(Ci- Cgalkil) amino ili 3 - do 10 - člani heterocikl, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih između hidroksi, halogena, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, C2- Cgalkil etra, haloCi- Cgalkila i haloCi- Cgalkoksi.
17. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu Vješte N.
18. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu X jeste N.
19. Jedinjenje prema zahtevu 18, pri čemu Vješte N.
20. Jedinjenje prema zahtevu 18, pri čemu U jeste N.
21. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu je svaki W, Y i Z nezavisno N ili CH.
22. Jedinjenje prema zahtevu 21, pri čemu svaki W i Y jeste CH i Z je N, ili pri čemu svaki W i Z jeste CH i Y je N.
23. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu Ar2jeste fenil ili piridil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, cijano, Ci - Cgalkila i haloCi- Cgalkila.
24. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu Ar2jeste fenil, eventualno supstituisan sa halogenom, Cy - C4alkilom ili haloCj- C4alkilom.
25. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu Arxjeste fenil ili piridil, eventualno supstituisan sa halogenom, Ci - C6alkilom, haloCi- C6alkilom,Ci -CGalkoksi ili haloCi- Cgalkoksi.
26. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu U jeste CR2.
27. Jedinjenje prema zahtevu 26, pri čemu R2jeste: (i) vodonik ili halogen; ili (ii) Ci- C6alkil, - (CH2)nNH2, - (CH2)nNH(Ci - Cgalkil), - (CH2)nN(Ci - Cgalkil)2, - (CH2)n(5 - do 8 - člani heterocikloalkil), - (CH2)nOH ili - (CH2)nO(Ci - Cgalkil), od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, cijano, hidroksi, amino, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino, Ci - Cgalkila i haloCi- Cgalkila.
28. Jedinjenje prema zahtevu 27, pri čemu svaki X i Vješte N.
29. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu R7sadrži atom azota direktno vezan za S02.
30. Jedinjenje prema zahtevu 29, pri čemu R7 jeste amino, mono - ili di (Ci - Cgalkil) amino, morfolinil, piperidinil, piperazinil ili pirolidinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, Ci - Cgalkila i haloCi- Cgalkila.
31. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu R7jeste Ci- Cgalkil, haloCi- Cgalkil, morfolinil, piperidinil, piperazinil ili pirolidinil, eventualno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih između Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkil etra, haloCi- Cgalkila i haloCi- Cgalkoksi.
32. Jedinjenje prema zahtevu 31, pri čemu svaki Ari1 ^2jeste piridil, supstituisan sa 1 supstituentom nezavisno izabranim između halogena, Ci- C4alkila,Ci -C4haloalkila, i Cx- C4alkoksi.
33. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu je jedinjenje izabrano između: [6 - (propan - 2 - sulfonil) - piridin - 3 - il] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amin hidrohlorida; (1 - {4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonil} - pirolidin - 2- il) - metanola (hiralnog); (1 - {4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonil} - pirolidin - 2 - il) - metanola (hiralnog); (4 - metansulfonil - fenil) - [2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (4 - metansulfonil - fenil) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - 3 - vinil - fenil) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - amina; (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - amina; [2 - metil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [4 - (2, 5 - dimetil - pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; [4 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - amina; [4 - (2, 6 - dimetil - piperidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina (hiralnog): [4 - (2 - metoksimetil - pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina (hiralnog); [4 - (2 - metoksimetil - pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina (hiralnog); [4 - (2 - metil - piperidin - 1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; [4 - (2 - metil - pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; [4 - (3 - dimetilamino - pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; [4 - (3 - dimetilamino - pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; [4 - (4 - fluoro - piperidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; [4 - (4 - metil - piperazin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - amina; [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - amina; [4 - (piperidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; [4 - (propan -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; [4 - (pirolidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - amina; 1 - {4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonil} - pirolidin - 3 - ola (hiralnog); 4[4 - (azetidin -1 - sulfonil) - fenil] - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; N - (2 - hidroksi -1,1-dimetil - etil) - 4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida; N - (3 - hloro - propil) - 4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida; N, N - bis - (2 - metoksi - etil) - 4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida; N, N - diizopropil - 4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida; N, N - dimetil - 4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida; N - izopropil - 4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida; N -terc.butil - 4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida; N -terc.butil - N - metil - 4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida; (R, R) - [2 -( 2, 6-dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (R, R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (S, S) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (S, S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilj - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - metansulfonil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - ilj - [4 - (propan -1 - sulfonil) - fenilj - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - ilj - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina (cis); [2 - [ (etil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - [(izopropil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - [(metil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - dimetilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; (4 - metansulfonil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - metansulfonil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - metansulfonil - fenil) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (1 - metansulfonil - 2, 3 - dihidro - IH - indol - 5 - il) - amina; [2 - ciklopentiloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - ciklopropilmetoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - metansulfonil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - metansulfonil - fenil) - amina; [2 - izopropoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - [2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - amina; [4 - [4 - (piperidin -1 - sulfonil) - fenilamino] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - metanola; [4 - [4 - (piperidin -1 - sulfonil) - fenilamino] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - djpirimidin - 2 - il] - metanola; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil)fenil] - amina; 4 - [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - N -terc.butil - benzolsulfonamida; N -terc.butil - 4 - [2 - hidroksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - N - metil - benzolsulfonamida; N -terc.butil - 4 - [2 - hidroksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - ilamino] - N - metil - benzolsulfonamida; i N -terc.butil - 4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida.
34. Jedinjenje formule: pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CR1(uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; R-! je uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - ( Ci - C6alkil) amino;Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 5 - do 7 - članih aromatičnih heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; L je uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 - C(=0)0 -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx -, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m -, - S(0)mNRX - i - N[S(0)mRx]S(0)m -; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0,1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Raje uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, i (3 - do 10 - članog heterocikla) C0 - C6alkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; R3i R4su: (i) svaki nezavisno izabran između: (a) vodonika; (b) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, Ci - Cgalkoksi, C3- Cgalkanona, C2- Cgalkanoila, C2- Cgalkil etra, C6- Ci0arilC0- Cgalkila, 5 - do 10 - članog heterociklaC0- Cgalkila i - (S02)Ci - Cgalkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i (c) grupa koje su povezane sa R5ili Rg tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (ii) povezani tako da sa N za koji su vezani obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb, Ci- Cgalkanoila, 4 - do 7 - članog heterocikloalkilCrj - C4alkila, i mono - i di - (Cq - Cgalkil) aminoCi - Cgalkila; R5i Rg su uvek nezavisno: (i) svaki nezavisno izabran između: (a) vodonika ili hidroksi; (b) Ci - Cgalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između Rb; i (c) grupa koje su povezane sa R3ili R4tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; (ii) zajedno obrazuju keto grupu; ili (iii) povezani tako da obrazuju 3 - do 7 - člani karbociklični ili heterociklični prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između Rb; Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - C8alkiltio, Cx - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - ( Ci - C6alkil) amino, (S02)Ci - alkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila); i nje 1,2 ili 3.
35. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu i V i X jesu N.
36. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu W jeste N, a Y i Z su CH.
37. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu Y jeste N, a W i Z su CH.
38. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu Z jeste N, a W i Y su CH.
39. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu svaki W, Y i Z jeste CH.
40. Jedinjenje ih' so prema zahtevu 34, pri čemu su Ari 1 ^2nezavisno izabrani između fenila i 6 - članih aromatičnih heterocikla, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta.
41. Jedinjenje ili so prema zahtevu 40, pri čemu : (i) Ar!je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, hidroksi, cijano, amino, nitro, mono - i di - (Ci - C6alkil)amino, Cx - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi i haloCi- Cgalkoksi; i (ii) Ar2je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, hidroksi, cijano, amino, mono - i di - (Ci - Cgalkil)amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi, C2 - Cgalkil etra, Cj- Cgalkanoila, - (S02)R2, - NRxS(0)m-, i - N(S(Om)2; P" čemu m jeste 1 ili 2, Rx je vodonik ili Ci - Cgalkil, i R2 je Ci - Cgalkil, haloCi- Cgalkil, amino, mono - ili di - (Ci- Cgalkil)amino ili 5 - do 10 - člana, preko N vezana heterociklična grupa, pri čemu je svaki R2eventualno supstituisan sa Rb-
42. Jedinjenje ili so prema zahtevu 41, pri čemu: (i)AriJe piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom,Ci -C4alkilom ili haloCi- C4alkilom; i (ii) Ar2je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa halogenom, cijano, Ci - C4alkilom, haloCi- C4alkilom, C2- C4alkil etrom, Ci - C4alkanoil ili - (S02)Ra, pri čemu Ra jeste Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil.
43. Jedinjenje ili so prema zahtevu 42, pri čemu: (i) Arije piridin - 2 - il, 3 - metil - piridin - 2 - il, 3 - trifluorometil - piridin - 2 - il ili 3 - halo - piridin - 2 - il; i (ii) Ar2je fenil, 2 - piridil ili 3 - piridil, od kojih je svaki supstituisan na poziciji 4 sa trifluorometansulfonilom, propansulfonilom, propan - 2 - sulfonilom,t-butilom, trifluorometilom ili 2, 2, 2 - trifluoro -1 - metil - etilom.
44. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu je svaki R3i R4nezavisno: (i) vodonik; ili (ii) Ci- Cgalkil, C2- Cgalkenil, fenilC0- C4alkil, indani!C0- C4alkil, 5 - do 6 - člani heteroarilCo- C4alkil, ili 4 - do 7 - člani heterocikloalkilCo- C4alkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi i haloCi- Cgalkoksi.
45. Jedinjenje ili so prema zahtevu 44, pri čemu je svaki R3i Rjnezavisno (i) vodonik; ili (ii) Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, 5 - do 7 - člani heterocikloC0- C4alkil, C2- Cgalkil etar, indanil, benzil, 1 - fenil - etil, 1 - fenil - propil i 2 - fenil - etil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena i Ci - C4alkila.
46. Jedinjenje ili so prema zahtevu 44, pri čemu jedan od R3i R4jeste piridilC0- C4alkil, pirimidilC0- C4alkil, imidazolilC0- C4alkil ili tetrazolilC0- C4alkil, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta.
47. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu su R3i R4povezani tako da obrazuju 5 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je supstituisana sa od 0 do 4 supstituenta.
48. Jedinjenje ili so prema zahtevu 47, pri čemu je heterociklična grupa supstituisana sa bar jednim supstituentom izabranim između hidroksi, halogena, Ci- C4alkila, haloC!- C4alkila, Ci - C4alkoksi, haloCi- C4alkoksi, Ci - C4alkanoila i aminokarbonila.
49. Jedinjenje ili so prema zahtevu 47, pri čemu heterociklična grupa sadrži aromatični prsten.
50. Jedinjenje ili so prema zahtevu 49, pri čemu je heterociklična grupa 3,4 - dihidro - IH - izohinolin - 2- il, supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta.
51. Jedinjenje ili so prema zahtevu 47, pri čemu je heterociklična grupa 5 - do 10 - člani heterocikloalkil, supstituisan sa od 0 do 4 supstituenta.
52. Jedinjenje ili so prema zahtevu 51, pri čemu je heterocikloalkil piperadinil, piperazinil, pirolidinil, azepanil, azocinil, dekahidrohinolinil ili 1, 4 - dioksa - 8 - aza - spiro[4.5]dec - 8 - il, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, hidroksi, Ci - C4alkila, Ci - C4alkoksi, haloCi- C4alkila, haloCi- C4alkoksi, Ci - C4alkanoila i Ci - C4alkoksikarbonila.
53. Jedinjenje ili so prema zahtevu 51, pri čemu je heterociklična grupa morfolin, tiomorfolin ili 1,1 - diokso - tiomorfolin - 4- il, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između halogena, hidroksi, Ci - C4alkila, Ci - C4alkoksi, haloCi- C4alkila, haloCi- C4alkoksi, Ci - C4alkanoila i Ci - C4alkoksikarbonila.
54. Jedinjenje ili so prema zahtevima 52 ili 53, pri čemu je heterociklična grupa supstituisana sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između metila i etila.
55. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu je svaki R5i Rg nezavisno izabran između vodonika i Ci - C6alkila.
56. Jedinjenje ili so prema zahtevu 55, pri čemu svaki R5i Rg jeste vodonik.
57. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu n jeste 1.
58. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu: (i) ViXjesu N; (ii)AriJe piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloCi- C4alkilom; (iii) Ar2 je fenil ili piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci - C4alkilom, haloCi" C4alkilom ili grupom formule - (S02)R2, pri čemu R2jeste Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil; (iv) R3i R4su svaki nezavisno izabrani između Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkil etra, 5 - do 10 - članog heteroarilC0- C4alkila, fenilC0- C4alkila i indanila, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, Ci - C4alkila i haloCi- C4alkila; i (v) nje 1.
59. Jedinjenje ili so prema zahtevu 34, pri čemu: (i) ViXjesuN; (ii) AriJe piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloCi- C4alkilom; (iii) Ar2je fenil ili piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci - C4alkilom, haloCi- C4alkilom ili grupom formule - (S02)R2, pri čemu R2jeste Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil; (iv) R3i Rjsu povezani da obrazuju 5 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 3 supstituenta; i (v) nje 1.
60. Jedinjenje prema zahtevu 34, pri čemu je jedinjenje izabrano između: [2 - pirolidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[4, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - a]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2 - pirolidin -1-il - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridini - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; 1 - morfolin - 4 - il - 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 2- il] - propan -1 - ona, [2 - (3 - morfolin -4-il - propil)- 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amin hidrohlorida; 4 - trifluorometilfenil - [2 - (2, 6 - dimetilmorfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - hinazolin - 4- il] - amina; [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin - 1 - ilmetil - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (1 - {3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - propil} - piperidin - 4- il) - metanola; (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - metanona (cis); (4 - ciklopropil - fenil) - [2 - (2, 2 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - ciklopropil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina (cis); (4 - izopropil - fenil) - [2 - [(metil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - morfolin - 4 - ilinetil - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - tiomorfolin - 4 - ilmetil - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -sek.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (1,1 - diokso- IX6-izotiazolidin - 2 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - trifluorometil - fenil) - pirido[4, 3 - djpirimidin - 4-il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - djpirimidin - 4- il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilnetil) - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (6 - metil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) -7 - piridin -2-il - hinazolin - 4- il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - piridin -4-il - hinazolin - 4- il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - piridin - 3 - il - hinazolin - 4 - il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - pirimidin - 5 - il - hinazolin - 4- il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [2 - piperidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - pirolidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (2, 4 - dimetoksi - pirimidin - 5 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina (cis); (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - amina (cis); (4 - trifluorometil - fenil) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - (3, 3, 5 - trimetil - azepan -1 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - trifluorometil - fenil) - {7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - [2 - (3, 3, 5 - trimetil - azepan -1-il) - etil] - hinazolin - 4 - il} - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - amina (cis); (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 2 - (3, 3, 5 - trimetil - azepan -1 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (R) - (4 - izopropil - fenil) - [2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (R) - (4 -terc. butil - fenil) - [2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (R) - (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (R) - [2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; (R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (R, R) - (4 - hloro - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - (4 - hloro - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - (4 - etil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - (4 - fluoro - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - (4 - izopropil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - amina; (R, R) - (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (R, R) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (R, R) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; (R, R) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; (R, R) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - etil - fenil) - amina; (R, R) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7- (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (R, R) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (R, R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (R, R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; (R, R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (6 - izopropoksi - piridin - 3 - il) - amina; (R, R) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (R, R) -1 - {4 - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - ilamino] - fenil} - etanona; (R, R) - 4 - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzonitrila; (S) - (4 - izopropil - fenil) - [2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (S) - (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (S) - (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (S) - [2 - (1 - propil - pirolidin - 2- il) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (S) - [2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (S) - [2 - pirolidin - 2 - il - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; (S, S) - (4 - hloro - fenil) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (S, S) - (4 - hloro - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (S, S) - (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (S, S) - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (S, S) - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - amina; (S, S) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (S, S) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; (S, S) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; (S, S) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - etil - fenil) - amina; (S, S) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (S, S) - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (S, S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; (S, S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; (S, S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina; (S, S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; (S, S) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - (4 - etil - fenil) - amina; [2 -(1,1- diokso - IX6 - [1, 2]tiazinan - 2 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (1, 1 - diokso -1^6 - tiomorfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (1,4 - dioksa - 8- aza- spiro[4.5]dec - 8 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (1,4 - dioksa - 8 - aza - spiro[4.5]dec - 8 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (1 - etil - piperidin - 4 - il) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4- il) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (1 - metil - 3, 4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (1 - metil - 3,4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (1 - propil - piperidin - 4- il) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (1 - piridin - 4 - ilmetil - piperidin - 4 - il) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2, 2 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2,2 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (2 - metoksi - fenil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (2, 2,2 - trifluoro -1 - metil - etil) - fenil] - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4- ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2- djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - metansulfonil - fenil) - amina (cis); [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina (cis); [2 -( 2, 6-dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - ilj - [4 - (propan -1 - sulfonil) - fenil] - amina (cis); [2 - (2,6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (propan - 2 - sulfonil) - fenil] - amina (cis); [2 - (2,6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4- il] - (4 - izopropil - fenil) - amina (cis); [2 - (2,6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina (cis); [2 - (2,6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - (2,6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - piridin -2-il - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - (2 - etil - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2 - etil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2 - etil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (2 - metil - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3, 3 - dimetil - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3,3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - (3,3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3, 3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 3 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 4 - dihidro - IH - izohinolin - 2 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3 - hidroksi - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3 - metoksi - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3 - metil - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3 - pirolidin -1-il - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - ciklopentil - piperazin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - etoksi - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - etil - piperazin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - hidroksi - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - izopropil - piperazin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - metoksi - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - metil - [1,4]diazepan -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - metil - piperazin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - (4 - metil - piperazin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (2, 2, 2 - trifluoro -1 - metil - etil) - fenil] - amina; [2 - (4 - metil - piperazin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - metil - piperidin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 -trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 -( 5, 6-dihidro - 4H - pirimidin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (5H - tetrazol - 5 - il) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (6 - metoksi - piridin - 3 - il) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (6 - pirolidin -1-il - piridin - 3 - il) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (benzilamino - metil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2-il) - amina; [2 - (benzilamino - metil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (izobutilamino - metil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (izopropilamino - metil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (oktahidro - hinolin -1 - iletil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (oktahidro - hinolin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (oktahidro - hinolin -1 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 -( terc. butilamino - metil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(2 - metoksi - benzilamino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; 2 - [(2 - metoksi - etilamino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(3 - metil - butilamino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(4 - metoksi - benzilamino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(alil - metil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(alil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(alil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(alil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(benzil - ciklopropil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(benzil - ciklopropil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(benzil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(benzil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin -2-11) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(benzil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(bis - etoksimetil - amino) - metil] - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(butil - etil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(butil - etil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(butil - etil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(butil - metil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(butil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(butil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(cikloheksil - etil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(cikloheksil - etil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(cikloheksil - etil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(cikloheksil - metil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(cikloheksil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(cikloheksil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(ciklopropilmetil - propil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(ciklopropilmetil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(ciklopropilmetil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(ciklopropilmetil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(ciklopropilmetil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(ciklopropilmetil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(etil - izopropil - amino) - metil] - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - [(etil - izopropil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(etil - izopropil - amino) metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(etil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - [(etil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - [(heksil - metil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(heksil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(heksil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(indan -1-il - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(indan -1 - il - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(izopropil - etil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(izopropil - metil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(izopropil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - [(izopropil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(izopropil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - [(izopropil - metil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(metil - fenetil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(metil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(metil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - [(metil - propil - amino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [(propil - metil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [(tetrahidro - tiopiran - 4 - ilamino) - metil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [1 - (1 - metil -IH- imidazol - 2 - ilmetil) - piperidin - 4 - il] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 - (1, 4 - dioksa - 8 - aza - spiro[4.5]dec - 8 - il) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 -(1 - metil - 3,4 - dihidro - IH - izohinolin - 2- il) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 - (3, 4 - dihidro - IH - izohinolin - 2- il) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 - (benzil - ciklopropil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 - (benzil - metil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 - (indan -1-il - metil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [2 - (metil - fenetil - amino) - etil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [3 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4- il) - propil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - [3 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4- il) - propil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [3 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4- il) - propil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [2 - [3 - (3 - metil - piperidin -1-il) - propil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [3 - (4 - metil - piperazin -1-il) - propil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [4 - (2 - dietilamino - etil) - piperazin -1 - ilmetil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [4 - (2 - dimetilamino - etil) - piperazin -1 - ilmetil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [4 - (2 - metoksi - etil) - piperazin -1 - ilmetil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [4 - (2 - morfolin -4-il - etil) - piperazin -1 - ilmetil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etil) - piperazin -1 - ilmetil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - [4 - (3 - dimetilamino - propil) - piperazin -1 - ilmetil] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[(2 - fluoro - benzil) - metil - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[(2 - fluoro - benzil) - metil - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[(3 - fluoro - benzil) - metil - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[(3 - fluoro - benzil) - metil - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[(piridin - 2 - ilmetil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (2, 2, 2 - trifluoro -1 - metil - etil) - fenil] - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - pirido[3,2 - d]pirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[etil - (2 - metil - alil) - anino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[etil - (2 - metil - alil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpiriinidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[etil - (2 - metil - alil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[metil - (1 - fenil - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[metil - (1 - fenil - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] -(6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[metil - (1 - fenil - propil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[metil - (1 - fenil - propil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[metil - (2 - metil - benzil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {[metil - (2 - metil - benzil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - {[metil - (2 - fenil - etil) - amino] - metil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {2 - [(2 - fluoro - benzil) - metil - amino] - etil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {2 - [(3 - fluoro - benzil) - metil - amino] - etil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {2 - [bis - (2 - metoksi - etil) - amino] - etil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {2 - [etil - (2 - metil - alil) - amino] - etil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {2 - [metil - (1 - fenil - etil) - amino] - etil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {2 - [metil - (1 - fenil - propil) - amino] - etil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - {2 - [metil - (2 - metil - benzil) - amino] - etil} - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - azepan -1 - iletil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - azepan -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - azepan -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4-trifluorometil - fenil) - amina; [2 - azepan -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - azetidin - 3 - il - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - azokan -1 - iletil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - azokan -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - azokan -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - cikloheksilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dialilaminoetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dialilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dialilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dialilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dibutilaminoetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dibutilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dibutilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dibutilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dietilaminoetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dietilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dietilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - diheksilaminoetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - diheksilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - diheksilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dimetilaminoetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dimetilaminometil - 7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - dimetilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dimetilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - dimetilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dipentilaminoetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dipentilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dipentilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dipropilaminoetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dipropilaminometil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dipropilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dipropilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - dipropilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - dipropilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - etilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - heksilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - imidazol -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometilo - piridin - 2 - il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - imidazol -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - imidazol -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - metilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - morfolin - 4 - iletil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 2-il) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (2, 2, 2 - trifluoro -1 - metil - etil) - fenil] - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - morfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - oktilaminometil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - piperidin -1 - iletil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - piperidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (2,2,2 - trifluoro -1 - metil - etil) - fenil] - amina; [2 - piperidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - piperidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - piperidin - 4 - il - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - piridin - 3 - il - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - piridin - 4 - il - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - pirolidin -1 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - tiomorfolin - 4 - iletil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - tiomorfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - C4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - tiomorfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - tiomorfolin - 4 - ilmetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2,2 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina (cis); [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (3, 5 - dimetil - piperazin -1 - ilmetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - imidazol -1 - ilmetil - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; {1 - [4 - (4 -terc.butil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - pirolidin - 2- il} - metanola; {1 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7- (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4- il} - metanola; {1 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 2- il} - metanola; {1 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 3 - il} - metanola; {1 - [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - pirolidin - 3 - il} - metanola (hiralnog); {1 - [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - pirolidin - 3 - il} - metanola (hiralnog); {1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4- il} - metanola; {1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 3 - il} - metanola; 1 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4 - ola; 1 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 3 - ola; amida 1 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4 - karboksilne kiseline; 1 - [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - pirolidin - 3 - ola (hiralnog); 1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4 - ola; 1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 3 - ola; amida 1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4 - karboksilne kiseline; 1 - {2 - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - hinazolin - 7 - il] - fenil} - etanona (cis); amida 1 - {2 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - etil} - piperidin - 4 - karboksilne kiseline; 1 - {3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propil - piperidin - 4 - ola; 1 - {3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - propiljpiperidin - 3 - ola; 1 - {4 - [2 - (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - ilmetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - etanona (cis); 1. {4. [4 - (4. trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - piperidin -1-il} - etanona; 1 - {4 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - piperidin -1-il} - propan -1 - ona; 1 - {4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperazin -1-il} - etanona; 1 - pirolidin -1 - il - 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - propan -1 - ona; 2 - (1 - {3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propil} - piperidin - 4- il) - etanol; 2 - {[4 - (4 -terc.butil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - propil - amino} - etanola; 2 - {[4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - amino} - etanola; 2 - {1 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4- il} - etanola; 2 - {1 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperidin - 4- il} - etanola; 2 - {4 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperazin -1-il} - etanola; 2 - {4 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - ilmetil] - piperazin -1-il} - etanola; 2 - metil - 2 - {[4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - amino} - propan -1 - ola; dimetilamida 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 2 - karboksilne kiseline; metilamida 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - karboksilne kiseline; (2 - dimetilamino - etil) - amida 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin -2-il) - hinazolin - 2 - karboksilne kiseline; (2 - morfolin -4-il - etil) - amida 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - karboksilne kiseline; 4 - (2 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2-il] - etil} - piperazin -1 - karbaldehida; N, N, N' - trimetil - N' - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - propan -1,3-diamina; i N - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 2 - ilmetil] - metansulfonamida.
61. Jedinjenje formule ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRi, uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; Arii Ar2su nezavisno izabrani između fenila i 5 - do 7 - članih aromatičnih heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 - C(=0)0 -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx-, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m-, S(0)NRx - i - N[S(0)mRx]S(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0,1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Ra je uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - Cgalkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenta nezavisno izabranih između Rb; R3 je izabran između: (i) vodonika; (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgakinila, C2- Cgalkanona, C2- Cgalkil etra, Cg - Ci0arilCo- Cgalkila, i 5 - do 10 - članog heterociklaCo- Cgalkila, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa od 1 do 9 supstituenta nezavisno izabranih između Rb; i (iii) grupa koje su povezane za R5ili Rg tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; R5i Rg su uvek nezavisno: (i) svaki nezavisno izabran između: (a) vodonika ili hidroksi; (b) Cj - Cgalkila, nesupstituisanog ili supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između R^; i (c) grupa koje su povezane sa R3tako da obrazuju 4 - do 10 - članu heterocikličnu grupu koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa od 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih između Rb,- ili (ii) povezani tako da obrazuju 3 - do 7 - člani karbociklični ili heterociklični prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta izabrana između Rb; Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - C6alkil) amino, (SC^C! - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila); i nje 1,2 ili 3.
62. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu i V i X jesu N.
63. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu W jeste N, a Y i Z su CH.
64. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu Y jeste N, a W i Z su CH.
65. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu Z jeste N, a W i Y su CH.
66. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu svaki W, Y i Z jeste CH.
67. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu su Arii Ar2nezavisno izabrani između fenila i 6 - članih aromatičnih heterocikla, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta.
68. Jedinjenje ili so prema zahtevu 67, pri čemu: (i)Arije fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, hidroksi, cijano, amino, nitro, mono - i di - ( Ci - C6alkil) amino, Cj - C6alkila, haloCi" C6alkila, Cx - Cgalkoksi i haloCi- C6alkoksi; i (ii) Ar2je fenil ili piridil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između halogena, hidroksi, cijano, amino, nitro, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi, C2- Cgalkil etra, Cx - Cgalkanoila, - (S02)R2, - NRxS(0)m-, i - N(S(Om)2; pri čemu m jeste 1 ili 2, Rxje vodonik ili Q - Cgalkil, i R2je Ci - Cgalkil, haloCi- Cgalkil, amino, mono - ili di - (Ci - Cgalkil) amino ili 5 - do 10 - člana preko N vezana heterociklična grupa, pri čemu je svaki R2eventualno supstituisan sa Rb-
69. Jedinjenje ili so prema zahtevu 68, pri čemu: (i) Arije piridil, nesupstituisan ili je supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloCi- C4alkilom; i (ii) Ar2je fenil ili piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci - C4alkilom, haloCi- C4alkilom ili grupom formule - (S02)R2, pri čemu R2jeste Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil.
70. Jedinjenje ili so prema zahtevu 69, pri čemu: (i) AriJe piridin - 2 - il, 3 - metil - piridin - 2 - il, 3 - trifluorometil - piridin -2-il ili 3 - halo - piridin - 2 - il; i (ii) Ar2je fenil, 2 - piridil ili 3 - piridil, od kojih je svaki na poziciji 4 supstituisan sa trifluorometansulfonilom, propansulfonilom, propan - 2 - sulfonilom,t-butilom, trifluorometilom ili 2, 2, 2 - trifluoro -1 - metil - etilom.
71. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu R3jeste: (i) vodonik; ili (ii) Ci - C8alkil, C2- C8alkenil, fenilC0- C4alkil, 5 - do 6 - člani heteroarilC0- C4alkil, ili 4 - do 7 - člani heterocikloalkilC0- C4alkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, amino, C2- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Cj- Cgalkoksi i haloCi- Cgalkoksi.
72. Jedinjenje ili so prema zahtevu 71, pri čemu R3jeste: (i) vodonik; ili (ii) Ci - C6alkil ili benzil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena iCi -C4alkila.
73. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu je svaki R5i Rg nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila.
74. Jedinjenje ili so prema zahtevu 73, pri čemu svaki R5i Rg jeste vodonik.
75. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu n jeste 1.
76. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu: (i) ViXjesuN; (ii)Arije piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa halogenom, Ci - C4alkilom ili haloCi- C4alkilom; (iii) Ar2je fenil ili piridil, nesupstituisan ili supstituisan sa Ci - C4alkilom, haloCi- C4alkilom ili grupom formule - (S02)R2, pri čemu R2je Ci - C4alkil ili haloCi- C4alkil; (iv) R3je izabran između (a) vodonika; i (b) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila i fenilCo- C4alkila, od kojih je svaki supstituisan sa 0,1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksi, halogena, Ci - C4alkila i haloCi- C4alkila; i (v) njel.
77. Jedinjenje ili so prema zahtevu 61, pri čemu je jedinjenje izabrano između: (1 - metansulfonil - 2, 3 - dihidro - IH - indol - 5 - il) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (2, 6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - (1 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - ciklobutil) - metanon; (4 - cikloheksil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 - ciklopentil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - amina; (4 - ciklopropil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (4 - etil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [2 - (2 - metoksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 - izopropil - fenil) - [7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - 2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - metansulfonil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 - metansulfonil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (4 -sek.butil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2-il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 -sek.- butil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (4 -sek.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metoksi - etoksimetil) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 -sek.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (2 - metoksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (3 - dietilamino -1 - metil - propoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (3 - dietilamino -1 - metil - propoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (3 - dietilamino - propoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (3 - dimetilamino - propoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (3 - morfolin -4-il - propoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (4 - dimetilamino - butoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - (4 - morfolin -4-il - butoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - amin; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - d]pirimidin - 4- il] - amin; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - amin; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metoksi - etoksimetil) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 -terc.butilfenil) - [7 - (hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - hinazolin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2,3 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (4 -terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - amina; (4-terc.butil - fenil) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - hinazolin - 4 - il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - (2 - metoksi - etil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - d]pirimidin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - hinazolin - 4- il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - hinazolin - 4 - il] - amina; (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - amina; [2 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (2 - dietilamino - etoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilj - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (2 - dimetilamino - etoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (2 - piperidin -1-il - etoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3 - benziloksi - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3 - benziloksi - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3 - benziloksi - propil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 -terc.butil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (3 - dietilamino - propoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin -2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3 - dimetilamino - 2, 2 - dimetil - propoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (3 - dimetilamino - propoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (piridin - 3 - ilmetoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (piridin - 4 - ilmetoksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (2,2, 2 - trifluoro -1 - metil - etil) - fenil] - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometoksi - fenil) - amina; [2 - (3 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - metansulfonil - fenil) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (2 - metoksi - 1,1- dimetil - etil) - fenil] - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (4 -terc.butil - fenil) - amina; [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (1 - metansulfonil - 2, 3 - dihidro - IH - indol - 5 - il) - amina; [2 - ciklopentiloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - ciklopropilmetoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilj - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - etoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (3 - metil - 4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometoksi - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (2 - metoksi -1,1 - dimetil - etil) - fenil] - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - metansulfonil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilj - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (3 - metil - 4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - ilj - (4 - trifluorometoksi - fenil) - amina; [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - (4 - metansulfonil - fenil) - amina; [2 - izopropoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - izopropoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [2 - izopropoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - izopropoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometoksi - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - (3 - metil - 4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (2, 2, 2 - trifluoro -1 - metil - etil) - fenil] - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - il] - (3 - metil - 4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometoksi - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - ilj - (4 - morfolin -4-il - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4- il] - (5 - trifluorometil - piridin - 2- il) - amina; [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [4 - (2 - dietilamino -1,1 - dimetil - etil) - fenil] - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - amina; [4 - (2 - metoksi -1,1-dimetil - etil) - fenil] - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4-il] - amina; [4 - (2 - metoksi -1,1 - dimetil - etil) - fenil] - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4- il] - amina; [4 - (4 - izopropil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - metanola; [4 - (4 -terc.butil - fenilamino) - 7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - metanola; [4 - (4 -terc.butil - fenilamino) - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3d]pirimidin - 2 - il] - metanola; [4 - (4 -terc.butil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 2- il] - metanola; [4 - (4 -terc.butil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 2- il] - metanola; [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - metanola; [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 2 - il] - metanola; [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 2 - il] - metanola; [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - [2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - il] - amina; [4 - [4 - (piperidin -1 - sulfonil) - fenilamino] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 2- il] - metanola; [4 - [4 - (piperidin -1 - sulfonil) - fenilamino] - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 2- il] - metanola; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metoksi - etoksimetil) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metoksi - etoksimetil) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metoksi - etil) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - hinazolin - 4- il] - (4-trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilj - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (2,2, 2 - trifluoro -1 - metil - etil) - fenil] - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4- il] - (4 - ciklopentil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (3 - metil - 4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - hinazolin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - il) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2,3 - djpirimidin - 4- il] - (3 - metil - 4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - ilj - (4 - trifluorometoksi - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometansulfonil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilj - (4 - metansulfonil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (2 - metoksi -1,1 - dimetil - etil) - fenil] - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2- il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometoksi - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - il] - (3 - metil - 4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4- il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - il] - [4 - (morfolin - 4 - sulfonil) - fenil] - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - hinazolin - 4 - il] - (4 - izopropil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 4 - (4 - izopropil - fenilamino) - hinazolin - 2- il] - metanola; [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 2- il] - metanola; [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - (tetrahidro - furan - 3 - il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4- il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - (tetrahidro - piran - 4 - iloksimetil) - hinazolin - 4 - il] - (4 - trifluorometil - fenil) - amina; [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 2- il] - metanola; [7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2 - il] - metanola; 1 - {4 - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - ciklobutankarbonitrila; 1 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - ciklobutankarbonitrila; 1 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - etanona; 1 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - butan -1 - ona; 1 - {4 - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - etoksimetil - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - ciklobutankarbonitrila; 1 - dimetilamino - 3 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - ilmetoksi] - propan - 2 - ola; 2 - [4 - (4 -terc.butil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2 - il] - 2 - metil - propan -1 - ola; 2 - {4 - [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2 - il) - hinazolin - 4 - ilamino] - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - {4 - [2 - etoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - {4 - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - ilaminoj - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - {4 - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilaminoj - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - {4 - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - (2 - metoksi - etoksimetil) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - {4 - [7 -(3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - {4 - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 2 - metil - propionitrila; 2 - metil - 2 - [4 - (4 - trifluorometil - fenilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propan -1 - ola; 2 - metil - 2 - {4 - [7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - (tetrahidro - furan - 3 - il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - propionitrila; 3 - [4 - (6 -terc.butil - piridin - 3 - ilamino) - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 2- il] - propan -1 - ola; 3 - [7 - (3 - trifluorometil - piridin -2-il) - 4 - (6 - trifluorometil - piridin - 3 - ilamino) - hinazolin - 2- il] - propan -1 - ola; 3 - {4 - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 3 - metil - butan - 2 - ona; 3 - {4 - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 3 - metil - butan - 2 - ona; 3 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2- il) - pirido[2,3 - d]pirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 3 - metil - butan - 2 - ona; 3 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 3 - metil - butan - 2 - ona; 3 - {4 - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - izobutoksimetil - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 3 - metil - butan - 2 - ona; 3 - {4 - [7 - (3 - hloro - piridin - 2 - il) - 2 - metoksimetil - pirido[2,3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - 3 - metil - butan - 2 - ona; 4 - [2 - benziloksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - N -terc.butil - benzolsulfonamida; 4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3,2 - djpirimidin - 4 - ilamino] - benzonitril; N, N - dietil - 2 - {4 - [2 - izobutoksimetil - 7 - (3 - metil - piridin - 2 - il) - pirido[2, 3 - d]pirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - izobutiramida; N, N - dietil - 2 - {4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[2, 3 - djpirimidin - 4 - ilamino] - fenil} - izobutiramida; N -terc.butil - 4 - [2 - hidroksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2-il) - hinazolin - 4 - ilamino] - N - metil - benzolsulfonamida; N -terc.butil - 4 - [2 - hidroksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - pirido[3, 2 - djpirimidin - 4 - ilaminoj - N - metil - benzolsulfonamida; i N -terc.butil - 4 - [2 - metoksimetil - 7 - (3 - trifluorometil - piridin - 2- il) - hinazolin - 4 - ilamino] - benzolsulfonamida.
78. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1,16, 34, ili 61, pri čemu jedinjenje ima IC50vrednost od 100 nanomola ili manju u testu mobilizacije kalcijuma za receptore kapsaicina.
79. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1,16, 34, ili 61, pri čemu jedinjenje ima IC50vrednost od 10 nanomola ili manju u testu mobilizacije kalcijuma za receptore kapsaicina.
80. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1,16, 34, ili 61, pri čemu jedinjenje ima IC5nvrednost od 1 nanomola ili manju u testu mobilizacije kalcijuma za receptore kapsaicina.
81. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži najmanje jedno jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1,16,34, ili 61 u kombinaciji sa fiziološki prihvatljivim nosačem ili inertnom materijom.
82. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 81, pri čemu je kompozicija formulisana kao tečnost za injekcije, aerosol, krema, gel, pilula, kapsula, sirup ili transdermalni flaster.
83. Postupak za smanjenje provodnosti kalcijuma za ćelijske receptore kapsaicina, koji sadrži dovođenje u kontakt ćelija koje izražavaju receptore kapsaicina sa najmanje jednim jedinjenjem ili soli formule: pri cemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRi, uz uslov da je najmanje jedan od V i X jeste N; U jeste N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (iii) grupa formule - R? - M - A - Ry, pri čemu: RJe C0- C3alkil; IVI je veza, N(iy, 0, S, S02, - N(R^ -, (C=0)pN(Rz), N(RJ (C=0)p, S02N(Rz), ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Q - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između R^; i Ry i Rz su: (a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cg alkinil, C6- C10arilCi- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Ci - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i R^nezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između R^; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rt,; Arii Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veze, - O -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - O - C(=0)0 -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx -, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m -, - S(0)mNRx - i - N[S(0)mRx]S(0)m -; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0,1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Ra je uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil)amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - C6alkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između R^; i Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Cx - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil(Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - C6alkil)amino, (SOJCj - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (C0- Cgalkila); i na taj način smanjuje provodnost kalcijuma za receptore kapsaicina.
84. Postupak prema zahtevu 83, pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1,16,34, ili 61.
85. Postupak prema zahtevu 83, pri čemu ćelija koja se dovodi u kontakt u životinjiin vivo jestenervna ćelija.
86. Postupak prema zahtevu 85, pri čemu je tokom dovođenja u kontakt jedinjenje prisutno u telesnim tečnostima životinje.
87. Postupak prema zahtevu 86, pri čemu je jedinjenje prisutno u krvi životinje u koncentraciji od 100 nanomola ili manjoj.
88. Postupak prema zahtevu 85, pri čemu je životinja ljudsko biće.
89. Postupak prema zahtevu 85, pri čemu se jedinjenje daje oralno.
90. Postupak za inhibiranje vezivanja vaniloidnih liganda za receptore kapsaicinain vitro,koji postupak sadrži dovođenje u kontakt receptora kapsaicina sa jedinjenjem ili soli formule: pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CR1;uz uslov da je najmanje jedan od V i X jeste N; U jeste N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Q - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - Cgalkanoil, C2- C8alkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabrana između Rb; ili (iii) grupa formule - Rc- M - A - Ry, pri čemu: Rcje Co - Cgalkil; M je veza, N(RZ), 0, S, S02, - N(RZ) -, (C=0)pN(Rz), N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz), ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rt,; i Ry i Rz su: (a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cg alkinil, C6- Ci0arilCi- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Ci - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rznezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rt,; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; Arii Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veze, - O -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - O - C(=0)0 -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx-, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m -, - S(0)mNRx- i - N[S(0)mRx]S(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci- Cgalkil; Ra je uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Cx - Cgalkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Cj- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci- Cgalkiltio, Cx - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Cx - C6alkil) amino, (S02)C! - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) ( Ci - Cgalkila); pod uslovima i u količini dovoljnoj da detektabilno inhibira vezivanje vanilloidnog liganda za receptor kapsaicina.
91. Postupak prema zahtevu 90, pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1,16, 34, ili 61.
92. Postupak za inhibiranje vezivanja vaniloidnog liganda za receptore kapsaicina kod pacijenta, koji sadrži dovođenje ćelija koje izražavaju receptor kapsaicina u kontakt sa jedinjenjem ili soli formule: pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRb uz uslov da je najmanje jedan od V i X jeste N; U jeste N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rjje uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (iii) grupa formule - Rc- M - A - Ry, pri čemu: Rc je C0 - C3alkil; M je veza, N(RZ), 0, S, S02, - N(RJ -, (C=0)pN(Rz), NO^ (C=0)p, S02N(Rz) ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Cx - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rb,' i Ry i R, su: (a) nezavisno vodonik, Cx - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cg alkinil, C6 - CioarilC]- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, C]- Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Rvi R^nezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; Arii Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veze, - O -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - O - C(=0)0 -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx-, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m -, - S(0)mNRx- i - N[S(0)mRxJS(0)m-; pri čemu m je uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rx je uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Ra je uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci- Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članog heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - Cgalkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između R^; i Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Cx - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - C6alkil)amino, (S02)Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - člani heterocikl) (Ci - Cgalkila); u količini dovoljnoj da inhibira vezivanje vaniloidnog liganda za ćelije koje izražavaju klonirani receptor kapsaicinain vitro,i na taj način inhibira vezivanje vaniloidnog liganda za receptore kapsaicina kod pacijenta.
93. Postupak prema zahtevu 92, pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1,16, 34 ili 61.
94. Postupak prema zahtevu 92, pri čemu je pacijent ljudsko biće.
95. Postupak prema zahtevu 92, pri čemu je jedinjenje prisutno u krvi pacijenta u koncentraciji od 100 nanomola ili manjoj.
96. Postupak za lečenje stanja koje reaguje na modulaciju receptora kapsaicina kod pacijenta, koji postupak sadrži davanje pacijentu količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina najmanje jednog jedinjenja ili soli formule: pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CR1;uz uslov daje najmanje jedan od V i X jeste N; U jeste N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci- Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci- Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (iii) grupa formule - R,, - M - A - Ry, pri čemu: Rc je C0- C3alk.il; M je veza, N(RJ, 0, S, S02, - N(RJ -, (C=0)pN(Rz), NCRJ (C-0)p, S02N(Rz), ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rb; iRy i Rz su:(a) nezavisno vodonik, Cj - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cg alkinil, Cg - C^arilC!- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Cx - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rznezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb;Arii Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veze, - O -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - O - C(=0)0 -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx -, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m -, - S(0)mNRX - i - N[S(0)mRx]S(0)m -; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Ra je uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - Cgalkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Cx - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - C6alkil)amino, (S02)C1 - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) ( Ci - Cgalkila); i na taj način se poboljšava stanje pacijenta.
97. Postupak prema zahtevu 96, pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1,16, 34 ili 61.
98. Postupak prema zahtevu 96, pri čemu pacijent pati od (i) izlaganja kapsaicinu, (ii) opekotina ili iritacije usled izlaganja toploti, (iii) opekotina ili iritacije usled izlaganja svetlosti, (iv) opekotina, bronhokonstrikcije ili iritacije zbog izlaganja suzavcu, zagađivačima vazduha ili kijavcu, ili (v) opekotina ili iritacije usled izlaganja kiselini.
99. Postupak prema zahtevu 96, pri čemu je jedinjenje prisutno u krvi životinje u koncentraciji od 100 nanomola ili manjoj.
100. Postupak prema zahtevu 96, pri čemu je stanje koje se leči astma ili hronična opstruktivna bolest pluća.
101. Postupak za lečenje bola kod pacijenta, koji postupak sadrži davanje pacijentu koji oseća bol količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina najmanje jednog jedinjenja ili soli formule: pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRb uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U jeste N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Cx - Cgalkil) amino; R2 je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rt,; ili (iii) grupa formule - Rj. - M - A - Ry, pri čemu: Rc je C0 - C3alkil; M je veza, N(RZ), 0, S, S02, - N(RZ) -, (C=0)pN(Rz), N(RJ (C=0)p, S02N(Rz), ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rb; i Ry i Rz su: (a) nezavisno vodonik, Ci- Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cg alkinil, C6- C]0arilCi- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Ci - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rc tako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rznezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; Arii Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veza, - O -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - O - C(=0)0 -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx-, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m -, - S(0)mNRx- i - N[S(0)mRx]S(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Raje uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci- Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članog heterocikla, mono - i di - (Ci - C6alkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - C6alkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, C: - C8alkila, Ci - Cgalkoksi, Cx - C8alkiltio, Cx - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - C6alkil) amino, (S02) Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila); i na taj način se pacijentu ublažava bol.
102. Postupak prema zahtevu 101, pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1,16,34 ili 61.
103. Postupak prema zahtevu 101, pri čemu je jedinjenje prisutno u krvi životinje u koncentraciji od 100 nanomola ili manjoj.
104. Postupak prema zahtevu 101, pri čemu pacijent pati od neuropatskog bola.
105. Postupak prema zahtevu 101, pri čemu je bol povezan sa stanjem izabranim između: sindroma bola posle mastektomije, bola zbog amputacije, bola fantomskog uda, oralnog neuropatskog bola, zubobolje, postherpesne neuralgije, dijabetičarske neuropatije, refleksa simpatičke distrofije, trigeminalne neuralgije, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, fibromijalgije, Guillain - Barre sindroma, meralgia paresthetica, sindroma pečenja u ustima, bilateralne periferne neuropatije, causalgia, neuritisa, neuronitisa, neuralgije, neuropatije uzrokovane AIDS - om, neuropatije uzrokovane MS - om, bola uzrokovanog povredama kičmene moždine, bola uzrokovanog operativnim zahvatima, muskuloskeletalnog bola, bola u leđima, glavobolje, migrene, angine, porođaja, hemoroida, dispepsije, Charcot- ovih bolova, intestinalnih gasova, menstruacije, tumora, izloženosti otrovu, sindroma iritabilnog kolona, zapaljenja kolona, i/ili traume.
106. Postupak prema zahtevu 101, pri čemu je pacijent ljudsko biće.
107. Postupak za tretiranje svraba kod pacijenta, koji postupak sadrži davanje pacijentu količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina jedinjenja ili soli formule: pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRj, uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U jeste N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Cj - Cgalkoksi, haloCj- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii)Ci- Cgalkanoil, C2- C8alkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rt,; ili (iii) grupa formule - Rc - M - A - Ry, pri čemu: Rcje C0- C3alkil; M je veza, N(RZ), 0, S, S02, - N(RJ -, (C=0)pN(Rz), N(RJ (C=0)p, S02N(Rz), ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rb; i Ry i Rzsu: (a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cg alkinil, Cg - Ci0arilCi- Cgalkil, Ci - Cgalkil etar, Ci - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rznezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; Arii Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; L je uvek nezavisno izabran između veze, - 0 -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - 0 - C(=0)0 -, - S(0)m -,- NRX-, - C(=0)NHRx -, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m -, - S(0)mNRx - i - N[S(0)mRxJS(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Raje uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - Cgalkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino, (S02)Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila); i na taj način se ublažava svrab kod pacijenta.
108. Postupak prema zahtevu 107, pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1,16,34 ili 61.
109. Postupak za lečenje kašlja ili štucanja kod pacijenta, koji postupak sadrži davanje pacijentu količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina jedinjenja ili soli formule: pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRi, uz uslov da najmanje jedan od V i X jeste N; U je N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rtje uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Cx - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - ( Ci - Cgalkil) amino; R2 je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rt,; ili (iii) grupa formule - R,, - M - A - Ry, pri čemu: Rcje C0- C3alkil; M je veza, NOU 0, S, S02, - N(IQ -, (C=0)pN(Rz), N(RJ(C=0)p, S02N(Rz), ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ct - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rb; i Ry i Rz su: (a) nezavisno vodonik, Ct - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cgalkinil, Cg - CtoarilCj- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Ct - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rznezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; Arti Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veze, - O -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - O - C(=0)0 -, - S(0)m, - NRX-, - C(=O)NHRx0, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m-, - S(0)mNRx- i - N[S(0)mRx]S(0)m-; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ct - Cgalkila; Raje uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - C8alkila, C2- C8alkenila, C2- C8alkinila, C2- C8alkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di -( Ci -Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ct - C6alkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i Rb je uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - C8alkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloC!- Cgalkila, fenila, fenil (Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino, (S02)Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (Ci - Cgalkila); i na taj način se ublažava kašalj ili štucanje kod pacijenta.
110. Postupak prema zahtevu 109, pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1,16,34 ili 61.
111. Postupak stimulisanja gubljenja telesne težine kod gojaznog pacijenta, koji postupak sadrži davanje gojaznom pacijentu količine koja deluje modulišuće na receptore kapsaicina jedinjenja ili soli formule: pri čemu: V, X, W, Y i Z su svaki nezavisno N ili CRi, uz uslov daje najmanje jedan od V i X jeste N; U jeste N ili CR2, uz uslov da ako V i X jesu N, onda U jeste CR2; Rije uvek nezavisno izabran između vodonika, halogena, hidroksi, cijano, amino, Ci - Cgalkila, haloCi- Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, haloCi- Cgalkoksi i mono - i di - (Ci - Cgalkil) amino; R2je: (i) vodonik, halogen, cijano ili - COOH; (ii) Ci - Cgalkanoil, C2- Cgalkanon, ili Ci - Cgkarbamat, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (iii) grupa formule - Rv. - M - A - Ry, pri čemu: Rcje C0- C3alk.il; M je veza, N(RZ), 0, S, S02, - N(RJ -, (C=0)pN(Rz), N(RJ (C=0)p, S02N(Rz), ili N(Rz)S02, pri čemu p jeste 0 ili 1; A je veza ili Ci - Cgalkil, eventualno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između Rb; i Ry i Rz su: (a) nezavisno vodonik, Ci - Cgalkil, C2- Cgalkenil, C2- Cg alkinil, C$- Ci0arilCi- Cgalkil, C2- Cgalkil etar, Ci - Cgalkoksi, 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, ili su povezani sa Rctako da obrazuju 4 - do 10 - člani karbocikl ili heterocikl, pri čemu je svaki Ry i Rznezavisno nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; ili (b) povezani tako da obrazuju 4 - do 10 - člani heterocikl koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; Arii Ar2su nezavisno izabrani između 5 - do 10 - članih aromatičnih karbocikla i heterocikla, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana između grupa formule LRa; Lje uvek nezavisno izabran između veze, - O -, - C(=0) -, - OC(=0) -, - C(=0)0 -, - O - C(=0) - O -, - S(0)m -, - NRX -, - C(=0)NHRx -, - NHRxC(=0) -, - NRxS(0)m -, -S(0)mNRx-i-N[S(0)mRxjS(0) m -; pri čemu je m uvek nezavisno izabran između 0, 1 i 2; i Rxje uvek nezavisno izabran između vodonika i Ci - Cgalkila; Raje uvek nezavisno izabran između: (i) vodonika, halogena, cijano i nitro; i (ii) Ci - Cgalkila, C2- Cgalkenila, C2- Cgalkinila, C2- Cgalkil etra, 3 - do 10 - članih heterocikla, mono - i di-(Ci - Cgalkil) amino i (3 - do 10 - članog heterocikla) Ci - Cgalkila, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa od 1 do 9 supstituenata nezavisno izabranih između Rb; i Rbje uvek nezavisno izabran između hidroksi, halogena, amino, aminokarbonila, amido, cijano, nitro, Ci - Cgalkila, Ci - Cgalkoksi, Ci - Cgalkiltio, Ci - Cgalkil etra, hidroksiCi- Cgalkila, haloCi- Cgalkila, fenila, fenil(Ci - Cgalkila), mono - i di - (Ci - C6alkil)amino, (S02) Ci - Cgalkila, 5 - do 7 - članog heterocikla i (5 - do 7 - članog heterocikla) (C0- Cgalkila); i na taj način se stimuliše gubitak težine kod pacijenta.
112. Postupak prema zahtevu 111, pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1,16, 34 ili 61.
113. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1,16, 34 ili 61, pri čemu je jedinjenje ili so radioaktivno obeleženo.
114. Postupak za određivanje prisustva ili odsustva receptora kapsaicina u uzorku koji sadrži korake: (a) dovođenje uzorka u kontakt sa jedinjenjem ili soli prema bilo kom od zahteva 1, 16, 34 ili 61 pod uslovima koji dozvoljavaju vezivanje jedinjenja za receptore kapsaicina; i (b) detektovanje nivoa jedinjenja vezanog za receptore kapsaicina i na taj način određivanje prisustva ili odsustva receptora kapsaicina u uzorku.
115. Postupak prema zahtevu 114, pri čemu jedinjenje jeste radioaktivno obeleženo jedinjenje prema zahtevu 113, i pri čemu korak detektovanja sadrži korake: (i) odvajanje nevezanog jedinjenja od vezanog jedinjenja; i (ii) detektovanje prisustva ili odsustva vezanog jedinjenja u uzorku.
116. Zapakovana farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 81 u ambalaži; i (b) uputstvo za upotrebu kompozicije za lečenje bola.
117. Zapakovana farmaceutska kompozicija, koja sadrži: (a) farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 81 u ambalaži; i (b) uputstvo za upotrebu kompozije za lečenje kašlja ili štucanja.
118. Zapakovana farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 81 u ambalaži; i (b) uputstvo za upotrebu kompozicije za lečenje gojaznosti.
119. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1,16, 34 ili 61 za proizvodnju leka za lečenje stanja koje reaguje na modulaciju receptora kapsaicina kod pacijenta.
120. Primena prema zahtevu 119, pri čemu je stanje izabrano između opekotina, bola, svraba, kašlja, štucanja ili bronhokonstrukcije.
YU63204A 2002-01-17 2003-01-17 Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina RS63204A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34992002P 2002-01-17 2002-01-17
US35052702P 2002-01-22 2002-01-22
PCT/US2003/001563 WO2003062209A2 (en) 2002-01-17 2003-01-17 Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63204A true RS63204A (sr) 2006-10-27

Family

ID=27616757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU63204A RS63204A (sr) 2002-01-17 2003-01-17 Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7074799B2 (sr)
EP (1) EP1471910A2 (sr)
JP (1) JP2005526714A (sr)
KR (1) KR20040085151A (sr)
CN (1) CN1627944A (sr)
BR (1) BR0306982A (sr)
CA (1) CA2473796A1 (sr)
EA (1) EA200400816A1 (sr)
HU (1) HUP0500200A2 (sr)
MX (1) MXPA04006882A (sr)
NO (1) NO20043411L (sr)
PL (1) PL371587A1 (sr)
RS (1) RS63204A (sr)
TW (1) TW200406390A (sr)
WO (1) WO2003062209A2 (sr)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8066701A (en) * 2000-07-20 2002-02-05 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
EP2033951A3 (en) 2002-02-01 2009-12-23 Euro-Celtique S.A. 2-Piperazine-pyridines useful for treating pain
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
US6984647B2 (en) 2002-05-17 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
JP2006506401A (ja) * 2002-05-23 2006-02-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害薬
IL165862A0 (en) 2002-06-28 2006-01-15 Euro Celtique Sa Therapeutic piperazine derivatives useful for tre ating pain
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040142958A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-22 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
AR042461A1 (es) 2002-12-13 2005-06-22 Neurogen Corp Analogos 2-sustituidos de quinazolin-4-il - amina. composiciones farmaceuticas
GB0229808D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
AU2004218456A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists.
US20050085652A1 (en) * 2003-04-08 2005-04-21 Algorx Pharmaceuticals, Inc. Preparation and purification of synthetic capsaicin
GB0310726D0 (en) * 2003-05-09 2003-06-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531515A1 (en) * 2003-07-10 2005-02-03 Neurogen Corporation Aryl-substituted benzo[d]isothiazol-3-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
AU2004270740A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Neurogen Corporation 4 - heterobicyclyamino - substituted quinazolines and analogues therof as capsaicin - antagonists
WO2005042498A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Neurogen Corporation 4-amino (aza) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
EP1687002A4 (en) 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CA2553969A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0403819D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Merck Sharp & Dohme New compounds
JP2007526323A (ja) * 2004-03-04 2007-09-13 ニューロジェン・コーポレーション アリールアルキルアミノ置換キナゾリン類縁体
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
EP1732560A4 (en) * 2004-04-08 2010-08-18 Neurogen Corp SUBSTITUTED CINNOLINE-4-YLAMINE
JP2008508190A (ja) * 2004-07-19 2008-03-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満または肥満に関連する疾患および障害の治療におけるカプサイシン受容体の活性の阻害
TW200624431A (en) * 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2594998A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Neurogen Corporation Substituted pyridazinyl-and pyrimidinyl-quinolin-4-ylamine analogues
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
JP2008531709A (ja) 2005-03-01 2008-08-14 ワイス シンノリン化合物および肝臓ｘ受容体調節物質としてのそれらの使用
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
JP2008543888A (ja) 2005-06-24 2008-12-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、およびＣ型肝炎を治療するのに有用な医薬組成物
ATE449097T1 (de) * 2005-07-21 2009-12-15 Hoffmann La Roche Pyridoä2,3-düpyrimidin-2,4-diamin-verbindungen als ptpib-hemmer
US7872009B2 (en) * 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
US7745484B2 (en) * 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
JP5274258B2 (ja) 2005-11-21 2013-08-28 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節物質及び使用方法
US7838676B2 (en) 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
RU2441869C2 (ru) * 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
US8338435B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
WO2008024963A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
JP2010505811A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
WO2008057300A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Redpoint Bio Corporation Trpvi antagonists and uses thereof
WO2008066664A2 (en) * 2006-11-06 2008-06-05 Neurogen Corporation Cis-cyclohexyl substituted pyrimidinone derivatives
CA2672737A1 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077650A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077649A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infectons
WO2008137954A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Environmental Packaging Technologies Limited Universal shipping container
EP2152743A2 (en) * 2007-05-23 2010-02-17 Allergan, Inc. Cross-linked collagen and uses thereof
JP2010528035A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネル調節物質およびその使用
WO2008147547A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2167471B1 (en) * 2007-05-25 2013-10-16 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
DK2166855T3 (en) 2007-06-07 2018-06-14 Bayer Animal Health Gmbh COMBATING Ectoparasites
KR20100087185A (ko) * 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
MX2010005671A (es) * 2007-11-28 2010-06-25 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moleculas pequeñas contra bcr-abl y metodos de uso.
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
US8362012B2 (en) 2008-04-18 2013-01-29 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
KR101449785B1 (ko) 2008-04-21 2014-10-14 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
US8536187B2 (en) 2008-07-03 2013-09-17 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
EP2306975A4 (en) 2008-07-21 2012-10-31 Otonomy Inc COMPOSITIONS WITH A TAXED RELEASE FOR MODULATING THE EARM STRUCTURE AND THE BORN IMMUNE SYSTEM, AND METHODS OF TREATING EAR OR DISEASE
US8426447B2 (en) * 2008-09-11 2013-04-23 Amgen Inc. Spiro-tricyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2010042646A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
US8497269B2 (en) 2008-10-10 2013-07-30 Amgen Inc. Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
PL2401267T3 (pl) 2009-02-27 2014-06-30 Ambit Biosciences Corp Pochodne chinazoliny modulujące kinazę JAK i ich zastosowanie w metodach
EP2504330A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2504315A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
AR079814A1 (es) * 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
CA2788363A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2792878C (en) * 2010-03-12 2019-10-22 Government Of The Usa, As Represented By The Sec., Dept. Of Health And Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
JP5584352B2 (ja) 2010-03-15 2014-09-03 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節剤としてのアミノ−ジヒドロオキサジン系およびアミノ−ジヒドロチアジン系スピロ化合物ならびにそれらの医学的用途
US8883782B2 (en) 2010-03-15 2014-11-11 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN103298805A (zh) 2010-09-01 2013-09-11 埃姆比特生物科学公司 喹唑啉化合物及其使用方法
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US9346827B2 (en) 2011-02-07 2016-05-24 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use
JP6121658B2 (ja) * 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
JP2014526560A (ja) 2011-09-21 2014-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド β‐セクレターゼ調節因子としてのアミノオキサジン化合物およびアミノジヒドロチアジン化合物および使用方法
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN106083742A (zh) * 2016-05-31 2016-11-09 广东工业大学 一种2,4‑二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
JP7033789B2 (ja) 2016-06-29 2022-03-11 オトノミー，インク． トリグリセリド耳用製剤とその使用
CA3137608A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Quinazoline compound and pharmaceutical application thereof
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
KR20230057341A (ko) 2020-07-02 2023-04-28 인사이트 코포레이션 Jak2 v617f 억제제로서 삼환계 우레아 화합물
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
CN114149423B (zh) * 2020-09-08 2023-12-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022077034A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Napa Therapeutics Ltd. Heteroaryl amide inhibitors of cd38
CN114456163B (zh) * 2020-11-09 2023-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202237119A (zh) * 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN116546986A (zh) * 2020-12-10 2023-08-04 住友制药肿瘤公司 Alk-5抑制剂及其用途
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen
PE20251706A1 (es) 2022-03-17 2025-07-02 Incyte Corp Compuestos de urea triciclica como inhibidores de v617f de jak2
WO2023246777A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2025012643A1 (en) * 2023-07-11 2025-01-16 Tay Therapeutics Limited Compounds comprising a naphthyridine or pyridopyrimidine core as ptc read-through agents
WO2026027562A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Syngenta Crop Protection Ag Synthesis of 5-(1-cyanocyclopropyl)-3-ethylsulfanyl-pyridine-2-carbonitrile

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424205A (en) 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
US4681897A (en) 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
IL88507A (en) 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4939149A (en) 1988-10-24 1990-07-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization
GB8910722D0 (en) 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5021450A (en) 1989-05-30 1991-06-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services New class of compounds having a variable spectrum of activities for capsaicin-like responses, compositions and uses thereof
GB8928281D0 (en) 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sr) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US5840720A (en) * 1995-10-23 1998-11-24 Tong-Ho Lin 4-O and 5-aminomethylation of synthetic capsaicin derivatives, a new discovery of capsaicin antagonist
US6248788B1 (en) 1996-11-06 2001-06-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic method with capsaicin and capasicin analogs
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
CN1237177A (zh) 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
JP4713698B2 (ja) 1997-03-05 2011-06-29 スージェン， インク． 疎水性薬剤の処方
DE69841907D1 (de) 1997-03-13 2010-11-04 James N Campbell Zusammensetzungen enthaltend Capsaicin oder Capsaicin Analoge und ein Anästhetikum
IL131618A0 (en) 1997-04-16 2001-01-28 Abbott Lab 5,7-Disubstituted aminopyrido [2,3-D] pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors
GB9713484D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Smithkline Beecham Plc Neuroprotective vanilloid compounds
US5939421A (en) * 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6030969A (en) 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2000050387A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Pacific Corporation Vanilloid analogues containing resiniferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ20021010A3 (cs) 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1391562A (zh) 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作药物的喹唑啉衍生物
US6482611B1 (en) * 1999-09-23 2002-11-19 Neurogen Corporation Human capsaicin receptor and uses thereof
WO2001025218A1 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Japan Energy Corporation Novel quinazoline derivatives
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
AU2001269375A1 (en) 2000-05-08 2001-11-20 Forskarpatent I Syd Ab Anandamide and structurally related lipids as vanilloid receptor modulators
AU8066701A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
KR100564902B1 (ko) 2000-08-21 2006-03-30 주식회사 태평양 신규 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP2004506714A (ja) 2000-08-21 2004-03-04 パシフィック　コーポレーション 新規チオ尿素化合物及びこれを含有する薬学的組成物
KR100453080B1 (ko) 2000-08-21 2004-10-15 주식회사 태평양 신규 티오카르밤산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
DK1318997T3 (da) 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUP0303623A2 (hu) 2001-03-26 2004-03-01 Novartis Ag. Kondenzált piridinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények vanilloid receptor antagonistaként fájdalom kezelésére
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
WO2003014064A1 (en) 2001-07-31 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
US6737415B2 (en) 2001-08-24 2004-05-18 Quorex Pharmaceuticals, Inc. Anti-bacterial agents based upon oxoanion binding

Also Published As

Publication number Publication date
US20080015183A1 (en) 2008-01-17
US20040106616A1 (en) 2004-06-03
EP1471910A2 (en) 2004-11-03
HUP0500200A2 (hu) 2005-07-28
MXPA04006882A (es) 2004-12-06
NO20043411L (no) 2004-09-24
WO2003062209A3 (en) 2003-09-04
CN1627944A (zh) 2005-06-15
KR20040085151A (ko) 2004-10-07
PL371587A1 (en) 2005-06-27
US20060173003A1 (en) 2006-08-03
US7074799B2 (en) 2006-07-11
JP2005526714A (ja) 2005-09-08
WO2003062209A2 (en) 2003-07-31
CA2473796A1 (en) 2003-07-31
EA200400816A1 (ru) 2005-02-24
BR0306982A (pt) 2004-10-26
TW200406390A (en) 2004-05-01
US7304059B2 (en) 2007-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63204A (sr) Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
US20040156869A1 (en) 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues
JP2007523867A (ja) 置換複素環式ジアリールアミン類縁体
JP2007534624A (ja) ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
JP2011137018A (ja) 置換キノリン−４−イルアミン類縁体
JP2008528506A (ja) ヘテロアリール置換ピペラジニル−ピリジン類縁体
JP4955554B2 (ja) 置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
AU2004285052A1 (en) 4-amino (AZA) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
ES2803028T3 (es) Partículas de n-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2h)-carboxamida
JP2007520444A (ja) 置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体
JP2008526997A (ja) ヘテロアリール置換キノリン−４−イルアミン類縁体
JP2008528613A (ja) 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−４−イルアミン類縁体
JP2007532570A (ja) 置換シンノリン−４−イルアミン類
JP2008515988A (ja) 置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体
WO2005087227A1 (en) Arylalkylamino-substituted quinazoline analogues
JP2008523152A (ja) ピペラジニル−ピリジン類縁体
JP2008523156A (ja) 置換ビアリール類縁体
JP2007528419A (ja) 置換５，１２−ジアザ−ベンゾアントラセン類縁体
AU2003205217A1 (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
ZA200405641B (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin.
OA17319A (en) Novel 3,5-Disubstituted - 3H - Imidazo [4,5B] Pyridine and 3,5- Disubstituted -3H [1,2,3]Triazolo [4,5-B] Pyridine compounds as modulators of C-Met protein Kinases.