RS63304B1 - Oftalmološka vodena kompozicija - Google Patents

Oftalmološka vodena kompozicija

Info

Publication number
RS63304B1
RS63304B1 RS20220571A RSP20220571A RS63304B1 RS 63304 B1 RS63304 B1 RS 63304B1 RS 20220571 A RS20220571 A RS 20220571A RS P20220571 A RSP20220571 A RS P20220571A RS 63304 B1 RS63304 B1 RS 63304B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
aqueous composition
ophthalmic aqueous
acid
composition according
ophthalmic
Prior art date
Application number
RS20220571A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoko Endo
Kyohei Takahashi
Shinya UMEZAKI
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd, Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS63304B1 publication Critical patent/RS63304B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na oftalmološku vodenu kompoziciju koja sadrži levofloksacin, njegovu so, ili njegov solvat; fosfatni estar deksametazona, ili so fosfatnog estra deksametazona; jedan ili bar dva izotonična sredstva; i benzalkonijum hlorid, pri čemu oftalmološka vodena kompozicija ima sadržaj natrijum hlorida od 0.5% (mas/v) ili niži, i pri čemu oftalmološka vodena kompozicija ima pH od 6.5 do 8.8.
[0002] Levofloksacin je poznato da inhibira bakterijsku DNK girazu i topoizomerazu IV da bi inhibirao DNK sintezu, ispoljavajući antibakterijsku aktivnost. Levofloksacin ispoljava široki antibakterijski spektar i jako antibakterijsko dejstvo, i već se široko koristi u obliku 0.5% (mas./v) oftalmološkog rastvora levofloksacina (Cravit (registrovan žig) oftalmološki rastvor 0.5%) . Ovaj oftalmološki rastvor sadrži levofloksacin kao aktivni sastojak, kao i natrijum hlorid i podešavač pH kao aditive. Oftalmološki rastvor je podešen da ima pH od 6.2 do 6.8 i odnos osmotskog pritiska 1.0 do 1.1. Rastvor je bistar.
[0003] U međuvremenu, deksametazon je sintetički kortikosteroid koji ima jako antiinflamatorno dejstvo. Među njegovim vodorastvornim estarskim derivatima, naročito deksametazon natrijum fosfat je široko korišćen u obliku 0.1% (mas/v) oftalmološkog rastvora deksametazon natrijum fosfata (Orgadrone(registrovan žig) oftalmološki rastvor 0.1%). Ovaj oftalmološki rastvor sadrži deksametazon natrijum fosfat kao aktivan sastojak, kao i benzalkonijum hlorid, natrijum edetat hidrat, bornu kiselinu, boraks, i izotonično sredstvo kao aditive. Oftalmološki rastvor je podešen da ima pH od 7.4 do 8.4 i da je izoosmotski. Rastvor je bistar.
[0004] Generalno, u pripremanju leka u obliku ofalmološke vodene kompozicije kao što je oftalmološki rastvor, postoji mnog problema koje treba rešiti, uključujući stabilnost, migraciju leka, i tako dalje.
[0005] Japanski patent br.4758893 navodi da je levofloksacin u koncentraciji od 1.0 do 3.0% (mas/v) sa glicerinom u takvoj koncentraciji (2 do 2.5% (v/v)) da čini komopziciju u suštini izoosmotskom pospešuje efikanost antimikrobnog održavanja.
[0006] Dalje, SK 500882014 U1 opisuje očne kapi koje sadrže široki spektar antibiotika i lokalnog glukokortikoida.
[0007] Međutim, ne postoji poznata oftalmološka vodena kompozicija koja sadži levofloksacin, nejgovu so, ili njegov solvat i deksametazon, njegov estar, ili njegovu so, sa rešenim problemima stabilnosti leka, migracije leka i tako dalje.
[0008] Cilj prikazanog pronalaska je da se obezbedi oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevima koja sadrži levofloksacin, njegovu so, ili njegov solvat; i fosfatni estar deksametazona, ili so fosfatnog estra deksametazona, ofalmološka vodena kompozicija ima odličnu stabilnost leka i/ili migraciju leka i bistra je.
[0009] Navedeni pronalazači su ozbiljno proučavali formulacije oftalmoloških vodenih kompozicija koje sadrže levofloksacin, njegovu so, ili njegov solvat; i fosfatni estar deksametazona, ili so fosfatnog estra deksametazona.
[0010] Kao rezultat, pronalazači su ustanovili da ugrađivanje jednog ili bar dva izotonična sredstva ali u suštini bez natrijum hlorida daje bistru kompoziciju oftalmološkog rastvora odlične stabilnosti sa suzbijenim obrazovanjem nerastvornih naslaga tokom čuvanja.
[0011] Dalje, pronalazači su ustanovili da podešavanje odnosa osmotskog pritiska takve kompozicije na nizak osmotski pritisak, tj. od 0.8 ili manji, pospešuje migraciju leka deksametazona. Ova saznanja su dovela do ovog pronalaska.
[0012] Određenije, prikazani pronalazak se odnosi na izvođenja karakterisana u priloženim patentnim zahtevima. Bilo koji predmet koji spada van obima patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe.
[0013] Kako je ovde opisano, oftalmološka vodena kompozicija sadrži levofloksacin, njegovu so, ili njegov solvat; fosfatni estar deksametazona, ili so fosfatnog estra deksametazona; jedan ili bar dva izotonična sredstva, i benzalkonijum hlorid, ali oftalmološka vodena kompozicija je u suštini bez natrijum hlorida. Ovo omogućava obezbeđivanje bistre oftalmološke vodene kompozicije odlične stabilnosti sa suzbijenim obrazovanjem nerastvornih naslaga pri čuvanju.
[0014] Povrh toga, moguće je obezbedutu bistru oftalmološku vodenu kompoziciju sa poboljšanom migracijom deksametazona pošto je napravljen odnos osmotskog pritiska kompozicije 0.8 ili niži.
[0015] Dalje, kompozicija je korisna protiv inflamatornih bolesti spoljašnjeg dela oka ili prednjeg segmenta ili bakterijskih infekcija spoljašnjeg dela oka ili prednjeg segmenta, kao što je blefaritis, dakriocistitis, čmičak, konjuktivitis, alergijski konjuktivitis, flektenularni konjuktivitis, prolećni katar, tarzadenitis, keratitis, blefarokeratokonjunktivitis, superiorni limbini keratokonjunktivitis, filamentozni keratitis, epidemijski keratokonjunktivitis, čir rožnjače, skleritis, episkleritis, iritis, iridociklitis, prednji uveitis, i postoperativna zapaljenja.
[0016] Levofloksacin je jedinjenje prikazano sledećom hemijskom formulom (I).
[0017] So levofloksacina nije posebno organičena, dokle god je farmaceutski prihvatljiva so. Njeni primeri uključuju soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina; soli sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, adipinska kiselina, glukonska kiselina, glukoheptonska kiselina, glukuronska kiselina, tereftalna kiselina, metansulfonska kiselina, mlečna kiselina, hipurna kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, izetionska kiselina, laktobionska kiselina, oleinska kiselina, pamoinska kiselina, poligalakturonska kiselina, stearinska kiselina, tanska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sumporna kiselina lauril estar, metil sulfat, naftalensulfonska kiselina, ili sulfosalicilna kiselina; kvaterarne amonijum soli sa metil bromidom, metil jodidom, ili slično; soli sa jonom halogena kao što je jon broma jon hlora, ili jon joda; soli sa alkalnim metalom kao što je litijum, natrijum ili kalijum; soli sa zemnoalkalnim metalom kao što je kalcijum ili magnezijum; soli sa metalom kao što je gvođže ili cink; soli sa amonijakom; soli sa organskim aminom kao što su trietilendiamin, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-deoksi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol, prokain, ili N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamin; i slično.
[0018] U slučaju kada levofloksacin, njegova so, ili njegov solvat podlegnu protonskoj tautomerizaciji, ovde su takođe uključeni tautomeri.
[0019] Solvat levofloksacin ili njegova so nije naročito ograničen, sve dok je farmaceutski prihvatljiv solvat. Primeri toga uključuju hidrate (kao što je hemihidrati, monohidrati, dihidrati), organski solvati, i slično. Poželjni su hidrati (hemihidrati, monohidrati, ili dihidrati), a poželjniji su hemihidrati.
[0020] U slučaju kada levofloksacin, njegova so, ili njegov solvat pokazuje polimorfizam i postoji polimorfna grupa (polimorfni sistem), ovde su takođe obuhvaćeni polimorfi i polimorfna grupa (polimorfni sistem). Ovde, polimorfna grupa (polimorfni sistem) označava kristalni oblik u svakom stanju kada se kristalni oblik menja u odnosu na uslove dobijanja, kristalizacije, čuvanja i slično od kristala i od stanja (primetite da ovo stanje takođe uključuje stanje pripremljenosti u farmaceutskom preparatu), kao i čitavi postupak.
[0021] Levofloksacin, njegova so, ili njegov solvat mogu biti dobijeni postupcima opisanim u ispitanoj japanskoj patentnoj prijavi objavljenoj pod br. Hei 3-27534 i Hei 7-47592. Dodatno, može takođe biti koriščen komercijalno dostupan levofloksacin hidrohlorid (npr., proizvedeni Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; kod distributera: 121-05943) .
[0022] Sadržaj levofloksacina, njegova so, ili njegov solvat nije naročito organičen, dokle god je sadržaj dovoljan da pokaže željenu aktivnost. Sadržaj može biti prilagođen kada je pogodno u zavisnosti od: bolesti koja se leči i simptoma; godina i telesne mase pacijenta; sadržaja fosfatnog estra deksametazona, ili soli fosfatnog estra deksametazona, koji je aktivni sastojak ovde opisane oftalmološke vodene kompozicije; sadžaj drugih aditiva; osmotski pritisak (odnos osmotskog pritiska) oftalmološke vodene kompozicije; i tako dalje. Sadržaj levofloksacina, njegova so, ili njegov solvat je na primer 0.3 do 5% (mas/v), poželjno 0.3 do 3% (mas/v), poželjnije 0.3 do 1.5% (mas/v), i naročito poželjno 0.5 do 1.5% (mas/v).
[0023] Deksametazon je jedinjenje prikazano sledećeom hemijskom strukturnom formulom (IIa).
[0024] Primeri estara deksametazona uključuju deksametazon acetat, deksametazon propionat, deksametazon valerat, deksametazon palmitat, deksametazon metasulfobenzoat, deksametazon cipecilat, deksametazon fosfat, i slično. Oftalmološka vodena kompozicija prema pronalasku sadrži fosfatni ester deksametazona ili so fosfatnog estra deksametazona.
[0025] Primeri soli deksametazona, ili soli estra deksametazona, uključuju soli sa neorganskom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodenična kiselina, jodovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, ili fosforna kiselina; soli sa organskom kiselinom kao što je sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, tartarna kiselina, adipinska kiselina, glukonska kiselina, glukoheptonska kiselina, glukuronska kiselina, tereftalna kiselina, metansulfonska kiselina, mlečna kiselina, hipurna kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, izetionska kiselina, laktobionska kiselina, oleinska kiselina, pamoinska kiselina, poligalakturonska kiselina, stearinska kiselina, tanska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, lauril estar sumporne kiseline, metil sulfat, naftalensulfonska kiselina, ili sulfosalicilna kiselina; kvaterarne amonijum soli sa metil bromidom, metil jodidom, ili slično; soli sa halogenim jonom kao što su jon broma, jon hlora, ili jon joda; soli sa alkalnim metalom kao što je litijum, natrijum ili kalijum ; soli sa zemnoalkalnim metalom kao što su kalcijum ili magnezijum ; soli sa metalom kao što je gvožđe ili cink; soli sa amonijakom; soli sa organskim aminom kao što su trietilendiamin, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-deoksi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propanediol, prokain, ili N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamin; i slično .
[0026] Oftalmološka vodena kompozicija prema pronalasku sadrži fosfatni estar deksametazona ili so fosfatnog estra deksametazona. Poželjne soli su sa alkalnim metalom, i poželjnije je so sa natrijumom. Deksametazon natrijum fosfat je jedinjenje prikazano sledećom strukturnom formulom (IIb) .
[0027] U slučaju kada fosfatni estar deksametazona ili so fosfatnog estra deksametazona podleže protonskoj tautomerizaciji, ovde su takođe uključeni tautomeri .
[0028] U slučaju kada postoji solvat fosfatnog estra deksametazona ili soli fosfatnog estra deksametazona, takođe su ovde obuhvaćeni takvi solvati. Solvat fosfatnog estra deksametazona ili soli fosfatnog estra deksametazona nisu naročito ograničene, dokle god je u pitanju farmaceutski prihvatljiv solvat. Njihovi primeri uključuju hidrate (kao što su hemihidrati, monohidrati, dihidrati), organski solvati, i slično.
[0029] U slučaju kada fosfatni estar deksametazona ili so fosfatnog estra deksametazona pokazuje polimorfizam i postoji polimorfna grupa (polimorfni sistem) , takođe su ovde obuhvaćeni polimorfi i polimorfna grupa (polimorfni sistem) . Ovde, polimorfna grupa (polimorfni sistem) označava kristalni oblik u svakom stanju u slučaju kada se kristali oblik menja u odnosu na uslove u proizvodnji, kristalizacije, čuvanje i slično od kristala i do stanja (primetiti da ovo stanje takođe uključuje stanje pripremljenosti u farmaceutskom preparatu ), kao i čitav postupak.
[0030] Fosfatni estar deksametazona ili so fosfatnog estra deksametazona mogu biti proizvedeni normalnim postupkom u oblasti sintetske organske hemije. Pored toga, komercijalno dostupni proizvodi mogu takođe biti korišćeni. Na primer, deksametazon natrijum fosfat dobijen od Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (distributor code: 554-74381) može takođe biti korišćen.
[0031] Dalje, sadržaj fosfatnog estra deksametazona ili soli fosfatnog estra deksametazona nije naročito ograničen, dokle god je sadržaj dovoljan da pokazuje željenu efkasnost. Sadržaj može biti prilagođen prema potrebi u zavisnosti od : bolesti koja se leči i simptoma; godina i telesne mase pacijenta; sadržaja levofloksacina, njegove soli, ili njegovog solvata, koji je jedan aktivan sastojak ovde opisane oftalmološke vodene kompozicije; sadržaj drugih aditiva; osmotski pritisak (odnos osmotskog pritiska) oftalmološke vodene kompozicije; i tako dalje. Sadržaj fosfatnog estra deksametazona ili soli fosfatnog estra deksametazona je na primer 0.01 do 0.3% (mas/v), poželjno 0.025 do 0.2%, poželjnije 0.05 do 0.12% (mas/v), i naročito poželjno 0.10 do 0.12% (mas/v).
[0032] Kako je ovde opisano, izotonično sredtvo nije naročito ograničeno, dokle god je farmaceutski prihvatljivo izotonično sredstvo. Njeni primeri takođe uključuju jonska izotonična sredstva, nejonska izotonična sredstva i slično .
[0033] Primeri jonskih izotoničnih sredstva uključuju neorganske soli i organske soli .
[0034] Primeri neogranskih soli uključuju dinatrijum fosfat, natrijum dihidrogen fosfat, kalijum dihidrogen fosfat, natrijum hidrogen sulfit, natrijum sulfit, natrijum tiosulfat, magnezijum sulfat, natrijum hlorid, kalijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, bornu kiselinu, boraks, i slično.
[0035] Primeri organskih soli uključuju kalijum acetat, natrijum acetat, natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonate, i slično.
[0036] Primeri nejonskih izotoničnih sredstava uključuju šećerne alkohole koji imaju dve ili više alkoholnih hidroksilnih grupa u pojedinačnim molekulima, i slično .
[0037] Specifični primeri šećernih alkohola uključuju na primer, glicerin, propilen glikol, polietilen glikol, glukozu, trehalozu, saharozu, ksilitol, sorbitol, i slično. Među ovim izotoničnim sredstvima, nejonska izotonična sredstva su poželjno šećerni alkoholi kao što je glicerin, propilen glikol i polietilen glikol; jonska izotonična sredsta su poželjno neorganske soli kao što su borna kiselina i boraks; poželjnije su glicerin i boraks; naročito poželjno je glicerin.
[0038] Pored toga, jedno od ovde opisanih izotoničnih sredstava može biti korišćeno samo, ili dva ili više njih može biti korišćeno u kombinaciji .
[0039] Dalje, koncentracija ovde opisanog izotoničnog sredstva može biti podešena prema potrebi u odnosu na: uticaj na lek i/ili druge aditive; i podešavanje osmotskog pritiska (odnos osmotskog pritiska) oftalmološke vodene kompozicije do određenog opsega. U slučaju kada je ovde opisano izotonično sredstvo nejonsko izotonično sredstvo, koncentracija je na primer 10 do 1000 mmol/L, poželjno 20 do 500 mmol/L, poželjnije 20 do 300 mmol/L, i naročito poželjno 20 do 200 mmol/L. U slučaju jonskog izotoničnog sredstva, koncentracija svih jona koja uključuje katjone i anjone ali ne i one leka je 10 do 1000 (mmol/L), poželjno 20 do 500 (mmol/L), poželjnije 20 do 300 (mmol/L), i naročito poželjno 20 do 200 (mmol/L).
[0040] Pored toga, u slučaju kada je ovde opisano izotonično sredstvo nejonsko izotonično sredstvo ili šećerni alkohol, naročito glicerin, sadržaj može biti prilagođen prema potrebi u odnosu na uticaj na lek, druge aditive, i/ili osmotski pritisak (odnos osmotskog pritiska) oftalmološke vodene kompozicije. Sadržaj nejonskog izotoničnog sredstva ili šećernog alkohola, naročito glicerina (molekulske mase: 92.09), je na primer 0.01 do 10% (mas/v), poželjno 0.05 do 5% (mas/v), poželjnije 0.1 do 3.0% (mas/v), dalje poželjnije 0.3 do 3.0% (mas/v), i naročito poželjno 0.3 do 1.9% (mas/v).
[0041] Ovde opisana oftalmološka vodena kompozicije je u suštini bez natrijum hlorida. Ovde, fraza "suštinski bez" označava da sadržaj ne utiče nepovoljno na stabilnost, na primer, fizičku stabilnost, oftalmološke vodene kompozicije. Određenije, sadržaj natrijum hlorida je 0.5% (mas/v) ili manji, 0.4% (mas/v) ili manji, ili 0.3% (mas/v) ili manji, poželjnije 0.27% (mas/v) ili manji, dalje poželjnije 0.2% (mas/v) ili manje, još poželjnije 0.18% (mas/v) ili manje, i naročito poželjno 0.14% (mas/v) ili manje.
[0042] pH ovde opisane oftalmološke vodene kompozicije je 6.5 do 8.8.
[0043] Ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija može biti pomešana kada je neophodno sa bazom. Baza nije naročito ograničena, dokle god je farmaceutski prihvatljiva baza. Njihovi primeri mogu uključiti natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamol, meglumin, i slično.
[0044] Pored toga, ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija može takođe biti pomešana prema potrebi sa kiselinom kao što je organska kiselina ili neogranksa kiselina.
[0045] Pored toga, jedan od ovih podešavača pH može biti korišćen sam, ili dva ili više njih mogu biti korišćeni u bilo kojoj kombinaciji.
[0046] Odnos osmotskog pritiska ovde opisane oftalmološke vodene kompozicije označava odnos osmotskog pritiska kompozicije prema fiziološkom rastvoru. Primetiti da vrednost može biti merena uobičajenim postupkom. Na primer, merenje je moguće prema opisanom postupku u odeljku postupka za merenje osmotskog pritiska (Određivanje osmolarnosti) u japanskoj Pharmacopoeia, Fifteenth Edition.
[0047] Pored toga, odnos osmotskog pritiska ovde opisane oftalmološke vodene kompozicije nije naročito ograničen, dokle god je u opsegu prihvatljivog za živi organizam. Odnos osmotskog pritiska je na primer 0.01 do 3.5, poželjno 0.01 do 2.0, poželjnije 0.1 do 1.5, još poželjnije 0.3 do 1.2, i naročito poželjno 0.3 do 0.8.
[0048] Generalno, odnos osmotskog pritiska vodene kompozicije je pod velikim uticajem u određenoj meri leka i aditiva koji se nalaze u vodenoj kompoziciji. Kako je ovde opisano, odnos osmotskog pritiska može biti podešen na gore navedene opsege podešavanja odgovarajućeg sadržaja svake supstance koja može uticati na osmotski pritisak.
[0049] Dalje, ovde opisani osmotski pritisak oftalmološke vodne kompozicije nije naročito ograničen, dokle god je u okviru opsega prihvatljivog za živi organizam. Osmotski pritisak je na primer 10 do 1000 mOsm, poželjno 30 do 500 mOsm, poželjnije 60 do 340 mOsm, dalje poželjno 60 do 260 mOsm, i naročito poželjno 60 do 230 mOsm.
[0050] Ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija može biti dalje mešana sa jednim ili bar dva sredstva za zgušnjavanja bez određenog ograničenja, dokle god sredstva za zgušnjavanje su farmaceutski prihvatljiva.
[0051] Primeri ovde opisanih sredstava za zgušnjavanje uključuju celulozne polimere (kao što su metil celuloza, etil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza), vinil polimeri (kao što je polivinilpirolidon), šećeri (mukopolisaharidi kao što je hijaluronska kiselina i njene soli; polisaharidi kao što je gelan guma, natrijum alginat, dekstran, ciklodekstrin), oksialkilen polimeri (polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimeri), i slično.
[0052] Molekulska masa ovde opisanog sredstva za zgušnjavanje može biti izabrana, na primer, iz opsega od približno 0.5 x 10<4>do 100 x 10<4>kao broja srednje vrednosti molekulske mase.
[0053] Pored toga, sadržaj ovde opisanog sredstva za zgušnjavanje može biti podešen prema potrebi u odnosu na uticaj na lek, druge aditive, i/ili osmotski pritisak (odnos osmotskog pritiska). Sadržaj ovde opisanog sredstva za zgušnjavanje je na primer 0.001 do 10% (mas/v), poželjno 0.01 do 5% (mas/v), poželjnije 0.03 do 3% (mas/v), pored toga poželjno 0.05 do 2.5% (mas/v), i naročito poželjno 0.1 do 2.0% (mas/v).
[0054] Ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija može biti mešna kako je neophodno sa nejonskim površinski aktivnim sredstvom. Nejonsko površinski aktivno sredstvo nije naročito ograničeno, dokle god je u okviru farmaceutsko prihvatljivog opsega. Njegovi primeri uključuju estre polioksietilen masnih kiselina, estre polioksietilen sorbitan masnih kiselina, derivate polioksietilen ricinusovog ulja, polioksietilen polioksipropilen glikole, estre saharnoznih masnih kiselina, i slično. Estri polioksietilen masnih kiselina uključuju polioksil 40 stearat, i slično. Estri polioksietilen sorbitan masnih kiselina uključuju polisorbat 80, polisorbat 60, polisorbat 40, polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan trioleate, polisorbat 65, i slično. Derivati polioksietilen ricinusovog ulja uključuju polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje 10, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje 40, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje 50, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje 60, polioksil 5 ricinusovo ulje, polioksil 9 ricinusovo ulje, polioksil 15 ricinusovo ulje, polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 ricinusovo ulje, i slično. Polioksietilen polioksipropilen glikoli uključuju polioksietilen (160) polioksipropilen (30) glikol, polioksietilen (42) polioksipropilen (67) glikol, polioksietilen (54) polioksipropilen (39) glikol, polioksietilen (196) polioksipropilen (67) glikol, polioksietilen (20) polioksipropilen (20) glikol, i slično.
[0055] Pored toga, jedan od ovih nejonskih površinski aktivnih sredstava može biti korišćen sam, ili dva ili više njih mogu biti korišćeni u kombinaciji.
[0056] Ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija može biti pomešana kada je neophodno sa puferom. Pufer nije posebno ograničen, dokle god je u okviru farmaceutski prihvatljivog opsega. Njegovi primeri uključuju fosfornu kiselinu ili njene soli, bornu kiselinu ili njene soli, limunsku kiselinu ili njene soli, sirćetnu kiselinu ili njene soli, ugljenu kiselinu ili njene soli, vinsku kiselinu ili njene soli, εaminokapronsku kiselinu, trometamol, i slično. Soli fosforne kiseline uključuju natrijum fosfat, natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum fosfat, kalijum fosfat, kalijum di-hidrogen fosfat, dikalijum hidrogen fosfat, i slično. Soli borne kiseline uključuju boraks, natrijum borat, kalijum borat, i slično. Soli limunske kiseline uključuju natrijum citrat, dinatrijum citrat, i slično. Soli sirćetne kiseline uključuju natrijum acetat, kalijum acetat, i slično. Soli ugljene kiseline uključuju natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, i slično. Soli vinske kiseline uključuju natrijum tartrat, kalijum tartrat, i slično.
[0057] Pored toga, jedan od ovih pufera može biti korišćen sam ili dva ili više njih mogu biti korišćeni u kombinaciji.
[0058] Ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija može biti pomešana kada je potrebno sa stabilizatorom. Stabilizator nije naročito ograničen, dokle god je u farmaceutski prihvatljivom opsegu. Njegovi primeri uključuju etilendiamintetrasirćetnu kiselinu, natrijum edetat, i slično.
[0059] Pored toga, jedan od ovih stabilizatora može biti korišćen sam ili dva ili više njih mogu biti korišćeni u bilo kojoj kombinaciji.
[0060] Oftalmološka vodena kompozicija prema pronalasku sadrži benzalkonijum hlorid kao sredstvo za održavanje.
[0061] Primeri drugih sredstava za održavanje uključuju sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, benzetonijum hlorid, metil paraoksibenzoat, propil paraoksibenzoat, hlorobutanol, bornu kiselinu, boraks, i slično.
[0062] Benzalkonijum hlorid može biti korišćen sam ili u kombinaciji sa jednim ili više gore pomenutih sredstava za odražavanje.
[0063] Dalje, sadržaj ovde opisanih sredstava za održavanje može biti prilagođen prema potrebi uzimajući u obzor uticaj leka, drugih aditiva, i/ili osmotskog pritiska (odnosa osmotskog pritiska). Sadžaj ovde opisanih sredstava za održavanje je na primer 0.001 do 0.02% (mas/v), poželjno 0.001 do 0.01% (mas/v), i poželjnije 0.001 do 0.005% (mas/v) .
[0064] Ovde, izraz "vodena kompozicija" označava kompoziciju koja ima vodu kao osnovu.
[0065] Ovde, izraz "oftalmološka vodena kompozicija" označava vodenu kompoziciju korišćenu za oftalmološko lokalno davanje. U "oftalmološkohj vodenoj kompoziciji", više od 80% (mas/v) kompozicije je voda, i poželjno više od 90% (mas/v) kompozicije je voda.
[0066] Primeri doznog oblika ovde opisane oftalmološke vodene kompozicije mogu obuhvatati oftalmološku injekciju i kapi za oči, i dozni oblik je poželjno kapi za oči.
[0067] Ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija ima dovljnu stabilnost za upotrebu u farmaceutskom leku.
[0068] Bolest protiv koje se ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija primenjuje nije posebno ograničena. Njeni primeri mogu obuhvatati inflamatorne bolesti spoljašnjeg dela oka ili prednjeg segmenta ili bakterijske infekcije spoljenjeg dela oka ili prednjeg segmenta, kao što su blefaritis, dakriocistitis, čičak, konjunktivitis, alergijski konjunktivitis, flektenularni konjuktivitis, prolećni katar, tarzadenitis, keratitis, blefarokeratokonjunktivitis, superiorni limbični keratokonjunktivitis, filamentozni keratitis, epidemijski keratokonjunctivitis, čir rožnjače, skleritis, episkleritis, iritis, iridociklitis, prednji uveitis, i postoperativna zapaljenja i.
[0069] Broj davanja ovde opisane oftalmološke vodene kompozicije nije naročito ograničen, dokle god je dovoljan da pokaže željenu efikasnost. Broj može biti izabran pogodno u zavisnosti od: bolesti koja se leči i simptoma; i godina i telesne mase pacijenta. Na primer, instalacija je moguća u dozi od 1 do nekoliko kapi (na primer, 1 do 3 kapi, poželjno 1 kap) jednom do nekoliko puta (na primer, 1 do 6 puta) po danu.
[0070] Kao postupak za dobijanje ovde opisane oftalmološke vodene kompozicija, kompozicija može biti dobijena opštim korišćenim postupcima.
[0071] Ovde, izraz "bistar" označava da ciljana kompozicija je transparentna kada se stakleni sud (kao što je staklena fiola, staklena ampula) napuni sa kompozicijom i vizualno proveri.
[Primeri]
[0072] Nadalje, rezultati testiranih primera će biti opisani. Međutim, ovi primeri su za bolje razumevanje prikazanog pronalaska, ai ne ograničavaju obim prikazanog pronalaska. Primeri 1 do 8, i 10 do 16 nisu u okviru opsega prokazanog pronalaska i uključeni su samo iz komparativnih razloga. Uporeni primeri 1-3 i referenti primer 1 takođe nisu prema pronalasku.
[Test primer 1] Test fizičke stabilnosti
[0073] Da li se izgled ovde opisane oftalmološke vodene kompozicije promenio ili nije u toku čuvanja je vizualno proveravano da se proceni fizička stabilnost.
(Pripremanje uzorka)
Primer 1:
[0074] Prema formulaciji prikazanoj u tabeli 1, pripremljen je oftalmološki rastvor iz primera 1. Posebno, 0 . 5 g levofloksacin hemihidrata, 0.1 g deksametazon natrijum fosfata, i 2.5 g glicerina je rastvoreno u prečišćenoj vodi. Rastvor natrijum hidroksida je dodat u njega da se podesi pH na 7.0. Cela napravljena količina je iznosila 100 mL.
Primeri 2 do 9, uporedni primeri 1 do 3, i referenti primer 1:
[0075] Prema formulacijama prikazanim u tabeli 1, oftalmološki rastvori primera 2 do 9, uporedni primeri 1 do 3, i referentni primer 1 su dobijeni na isti način kao u primeru 1.
(Postupak testiranja)
[0076] Bezbojni, transparentni plastični sud (5 mL) je napunjen sa jednim od oftalmoloških rastvora iz primera 1 do 9, uporednih primera 1 do 3, i referentnog primera 1. Da li je izgled promenjen ili nije je vizualno provereno neposredno posle dobijanja ili posle čuvanja na sobnoj temperaturi ili 60°C u toku 7 dana, da bi se procenila fizička stabilnost. O ukazuje na slučaj kada nisu primećene nerastvorne naslage , što je dovelo do bistrog rastvora. X ukazuje na slučaj kada je primećena nerastvorana naslaga, što dovodi do rastvora koji nije bistar.
(Rezultat testiranja)
[0077] Tabela 1 pokazuje rezultate testiranja.
Tabela 1
1
(Jedinica: g/100 ml)
(nastavak)
*<1>: glicerin ima molekulsku masu od 92.09. ;;*<2>: polipropilen glikol ima molekulsku masu od 76.09.
q.s. označava odgovajuću količinu
[0078] Rezultat u primeru testiranja 1 je pokazao da oftalmološke vodene kompozicije su bistri rastvori sa potisnutim obrazovanjem nerastvornih naslaga, svaka oftalmološka vodna kompozicija sadrži: levofloksacin, njegovu so, ili njegov solvat; fosfatni estar deksametazona, ili so fosfatnog estra deksametazona; izotonično sredstvo; i u suštini je bez natrijum hlorida.
[Primer testiranja 2] Test termičke stabilnosti
[0079] Ispitivana je termička stabilnost levofloksacin hemihidrata i deksametazon natrijum fosfata u ovde opisanim oftalmološkom vodenim kompozicijama.
(Pripremanje uzoraka)
Primer 4:
[0080] Prema formulaciji prikazanoj u tabeli 1, oftalmološki rastvor primera 4 je dobijen na isti način kao u primeru testiranja 1.
(Postupak testiranja)
[0081] Oftalmološki rastvor primera 4 je čuvan na 40°C u toku dve nedelje i jedan mesec ili na 25°C u toku jednog meseca. Zatim, sadržaj levofloksacina i deksametazon natrijum fosfata u oftalmološkom rastvoru je kvantifikovan pomoću visokoefikasne tečne hromatografije (HPLC) da bi se izračunali preostali odnosi.
Tabela 2
[0083] Kako je očigledno iz tabele 2, oftalmološki rastvor iz primera 4 je pokazao stabilan rezultat posle dve nedelje i jednog meseca na 40°C ili posle jednog meseca na 25°C. Primetiti da, pre i posle testa, nisu primećene nerastvorne naslage, i oftalmološki rastvor je bio bistar rastvor.
[Primer testiranaj 3] Test migracije leka
[0084] Migracija deksametazona u očnu vodicu je ispitivana pomoću ovde opisanih oftalmoloških vodenih kompozicija.
(Dobijanje uzorka)
Primeri 4, 9 do 16:
[0085] Prema formulacijama prikazanim u tabeli 3, oftalmološki rastvori iz primera 4, 9 do 16 su dobijeni na isti način kao u primeru testiranja 1.
(Postupak testiranja)
[0086] Koncentracija deksametazona u očnoj vodici je merena pomoću LC-MS/MS postupka kada oftalmološki rastvori iz primera 4, 9 do 16 su svaki jednom uliveni u oči JW muških belih zečeva.
(Postupak davanja i postupak merenja)
[0087]
1) Sa MICROMAN-om, 50 μL jednog oftalmološkog rastvora je uliveno u rožnjače.
2) Dok je svaki zec stavljeni u držač u napred određeni period bez anestezije, preparat pentobarbitala (naziv proizvoda: Somnopentyl injekcija) je injektovan u ušnu venu za eutanaziju.
3) Pošto su očene jabučice isprane sa fiziološkim rastvorom, sakupljena je očna vodica.
4) Prethodni tretman je izveden sa 50 μL sakupljene očne vodice po oku, i koncentracija deksametazona u očnoj vodici je zatim merena pomoću LC-MS/MS postupka.
(Rezultat testiranja)
[0088] Tabela 3 pokazuje koncentracije deksametazona (Cmax, srednje vrednosti četiri ili šest očiju) u očnoj vodici.
1
Tabela 3
(nastavak)
[0089] Kako je prikazano u Tabeli 3, oftalmološki rastvori iz primera 4, 9 do 16 su pokazali visoku mobilnost deksametazona u očnoj vodici.
0090] Ovde opisana oftalmološka vodena kompozicija je bistar rastvor odlične stabilnosti i migracije leka. Pored toga, kompozicija je korisna naspram inflamatornih bolesti spoljašnjeg dela oka ili prednjeg segmenta ili bakterijskih infekcija spoljašnjeg dela oka ili prednjeg segmenta.
1

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Oftalmološka vodena kompozicija koja sadrži levofloksacin, njegovu so, ili njegov solvat; fosfatni estar deksametazona, ili so fosfatnog estra deksametazona; jedno ili bar dva izotonična sredstva; i benzalkonijum hlorid, gde oftalmološka vodena kompozicija ima sadržaj natrijum hlorida od 0.5% (mas/v) ili manji, i gde oftalmološka vodena kompozicija ima pH od 6.5 do 8.8.
2. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 1, gde oftalmološka vodena kompozicija dalje sadrži pufer i/ili podešavač pH.
3. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, gde oftalmološka vodena kompozicija ima odnos osmotskog pritiska kompozicije prema fiziološkom rastvoru od 1.2 ili niži.
4. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, koja sadrži izotonična sredstva u takvoj koncentraciji da se podesi osmotski pritisak oftalmološke vodene kompozicije u opseg 60 do 340 mOsm.
5. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 1, što su izotonična sredstva nejonska izotonična sredstva ili jonska izotonična sredstva.
6. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 5, što je nejonsko izotonično srestvo šećerni alkohol.
7. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 6, što je šećerni alkohol jedan ili bar dva izabrana iz grupe koju čine glicerin, propilen glikol, i polietilen glikol.
8. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 5, što je jonsko izotonično sredstvo izabrano iz grupe koju čine neorganske soli i organske soli.
9. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 5, što je jonsko izotonično sredstvo neorganska so.
10. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 9, što je neorganska so borna kiselina ili boraks.
11. Oftalmološka vodena kompozicija prema zahtevu 1, što je koncentracija levofloksacina, njegove soli, ili njegovog solvata 0.5% do 1.5% (mas/v); koncentracija fosfatnog estra deksametazona, ili so fosfatnog estra deksametazona je 0.025% do 0.2% (mas/v); koncentracija benzalkonijum hlorida je 0.001% do 0.02% (mas/v); i oftalmološka vodena kompozicija ima odnos osmotskog pritiska kompozicije prema fiziološkom rastvoru od 0.3 do 1.2.
12. Oftalmološka vodena kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 11, koja je u obliku kapi za oči.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220571A 2014-11-07 2015-11-05 Oftalmološka vodena kompozicija RS63304B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014227039 2014-11-07
PCT/JP2015/081121 WO2016072440A1 (ja) 2014-11-07 2015-11-05 眼科用水性組成物
EP15857116.6A EP3216451B1 (en) 2014-11-07 2015-11-05 Ophthalmic aqueous composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63304B1 true RS63304B1 (sr) 2022-07-29

Family

ID=55909164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220571A RS63304B1 (sr) 2014-11-07 2015-11-05 Oftalmološka vodena kompozicija

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10758554B2 (sr)
EP (2) EP3216451B1 (sr)
JP (1) JP6683622B2 (sr)
KR (1) KR20170080666A (sr)
CN (2) CN107073008A (sr)
DK (1) DK3216451T3 (sr)
ES (1) ES2912327T3 (sr)
HR (1) HRP20220793T1 (sr)
HU (1) HUE059052T2 (sr)
LT (1) LT3216451T (sr)
PL (1) PL3216451T3 (sr)
RS (1) RS63304B1 (sr)
SI (1) SI3216451T1 (sr)
SM (1) SMT202200179T1 (sr)
WO (1) WO2016072440A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE059052T2 (hu) * 2014-11-07 2022-10-28 Santen Pharmaceutical Co Ltd Vizes szemészeti készítmény
JP2020075918A (ja) * 2018-11-02 2020-05-21 千寿製薬株式会社 角膜上皮創傷治癒促進用の眼科用組成物
CN109316445A (zh) * 2018-11-15 2019-02-12 塔里木大学 一种用于牛、羊眼部疾病的喷剂
IT201900003529A1 (it) * 2019-03-11 2020-09-11 Ntc S R L Riduzione della posologia antibiotica in composizioni antibiotico/antinfiammatorio in associazione tra loro per uso oftalmico
IT201900005280A1 (it) * 2019-04-05 2020-10-05 Ntc S R L Composizione otologica
IT202000026690A1 (it) * 2020-11-09 2022-05-09 Ntc S R L Composizione oftalmica contenente levofloxacina e ketorolac, metodo di preparazione e suo utilizzo
CN112649531A (zh) * 2020-12-18 2021-04-13 西安国康瑞金制药有限公司 地塞米松磷酸钠生产过程中酯化阶段反应液中地塞米松的检测方法
CN118892446A (zh) * 2023-04-27 2024-11-05 维眸生物科技(浙江)有限公司 一种含vvn001的眼科组合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA864518B (en) 1985-06-20 1987-03-25 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
JPH0747592B2 (ja) 1985-06-20 1995-05-24 第一製薬株式会社 ピリドベンゾオキサジン誘導体
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
US20010049366A1 (en) * 2000-02-09 2001-12-06 Alcon Universal Ltd. Topical solution formulations containing an antibiotic and a corticosteroid
US20050009836A1 (en) 2003-06-26 2005-01-13 Laskar Paul A. Ophthalmic composition containing quinolones and method of use
CN101199855A (zh) * 2006-12-13 2008-06-18 天津药业研究院有限公司 皮质激素包合物水溶液及其应用
JP5624281B2 (ja) * 2009-04-21 2014-11-12 東亜薬品株式会社 光安定性に優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤
SK7084Y1 (sk) * 2014-06-30 2015-04-01 Unimed Pharma Spol Sro Oftalmologický prípravok na báze širokospektrálneho antibiotika a glukokortikoidu
HUE059052T2 (hu) * 2014-11-07 2022-10-28 Santen Pharmaceutical Co Ltd Vizes szemészeti készítmény

Also Published As

Publication number Publication date
SI3216451T1 (sl) 2022-08-31
HUE059052T2 (hu) 2022-10-28
CN115381840A (zh) 2022-11-25
WO2016072440A1 (ja) 2016-05-12
US20200352964A1 (en) 2020-11-12
EP4026537A1 (en) 2022-07-13
JP6683622B2 (ja) 2020-04-22
EP3216451A4 (en) 2018-06-13
EP3216451B1 (en) 2022-04-13
US10758554B2 (en) 2020-09-01
JPWO2016072440A1 (ja) 2017-09-28
CN107073008A (zh) 2017-08-18
ES2912327T3 (es) 2022-05-25
SMT202200179T1 (it) 2022-07-21
HRP20220793T1 (hr) 2022-09-16
US20170340644A1 (en) 2017-11-30
US11439652B2 (en) 2022-09-13
DK3216451T3 (da) 2022-05-23
KR20170080666A (ko) 2017-07-10
LT3216451T (lt) 2022-06-27
PL3216451T3 (pl) 2022-08-08
EP3216451A1 (en) 2017-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11439652B2 (en) Ophthalmic aqueous composition
BRPI9906735B1 (pt) &#39;composição farmacêutica líquida aquosa e método para prevenção de precipitações de cristais e para prevenção da coloração de gatifloxacina.&#39;
TWI848171B (zh) 含有迪夸弗索(diquafosol)或其鹽、及聚乙烯吡咯烷酮之水性眼科用組合物
KR101052705B1 (ko) 아미노글리코시드계 항생물질 및 브롬페낙을 함유하는수용액 제제
JP2008024700A (ja) ベルベリン含有水性組成物
WO2004022063A1 (ja) ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液
WO2016143708A1 (ja) 眼科用組成物
JP2025072614A (ja) アジスロマイシンを含む製剤の品質管理
DE69819900T2 (de) Wässrige flüssige pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein benzopyranderivat als hauptbestandteil
EP2684560A1 (en) Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
CN103379904A (zh) 具有保存效能的溴芬酸水性液剂组合物
JP2021523924A (ja) Ｋｏｒ受容体アゴニストの医薬組成物
WO2012108489A1 (ja) 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物
HK1235711A1 (en) Ophthalmic aqueous composition
HK1235711B (en) Ophthalmic aqueous composition
EP3689349A1 (en) Drug containing pyridylaminoacetic acid compound
HK1238174A1 (en) Ophthalmic aqueous composition
JP5460996B2 (ja) 眼科用剤
JP2008001660A (ja) ジフェンヒドラミン含有水性組成物
EP3582615A1 (en) Triazole-containing macrolides and ophthalmic uses therefor
US20210137961A1 (en) Compositions and Methods for Treating Dry Eye Diseases
WO2005079809A1 (ja) 澄明なラタノプロスト点眼液