RS63344B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže safinamid - Google Patents

Description

Opis

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže safinamid, i, određenije, na čestice maskiranog ukusa koje sadrže aktivni sastojak ili njegove faramceutski prihvatljive soli, oralne dozne oblike koji uključuju pomenute čestice i postupak za njihovo dobijanje .

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Safinamid (2S)-2-[[4-[(3-fluorofenil)metoksi]fenil]metilamino]propanamid, formule

je visoko selektivan i reverzibilan inhibitor MAO-B koji izaziva porast intracelularnih nivoa dopamina u striatumu. Safinamid je povezan sa inhibicijom zavisnom od stanja natrijumovih kanala zavisnih od napona (Na+) i modulacijom stimulisanog oslobađanja glutamata.

[0003] Safinamid metansulfonat je aktivni sastojak leka odobrenog od strane EMA (Xadago<®>) koji se daje u u obliku oralnih tableta.

[0004] Xadago<®>je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa idiopatskom Parkinsonovom bolešću kao dodatna terapija sa samo stabilnom dozom levodopa (L-dopa) ili u kombinaciji sa drugim lekovima za Parkinsonovu bolest kod pacijenata sa fluktuirajućim srednjim do kasnim stadijumuma; safinamid deluje mehanizmom koji je i dopaminergični i nedopaminergični .

[0005] Oralne tablete safinamid metansulfonatnim obložene filmom za gutanje, u dozi od 50 i 100 mg, su trenutno na tržištu .

[0006] Ove tablete su karakterisane trenutnim profilom oslobađanja.

[0007] S obzirom da su ove tablete za gutanje, potrebo je da pacijenti na terapiji budu u stanju da pravilno progutaju tabletu.

[0008] Međutim, gutanje može biti teško za neke kategorije pacijenta, na primer, starije pacijente ili za pacijente koji jedva sarađuju sa bolničkim osobljem, posebno zbog napredovanja onesposobljavajućih patologija kao što je Parkinsonova bolest.

[0009] U ovim kliničkim situacijama pacijent ima poteškoće u koordiniranju pokreta neophodnih za gutanje, disfagija, koji zahteva zatvaranje glotisa i simultanu kontrakciju mišića larinksa, koji moraju da potisnu celu tabletu u jednjak .

[0010] U ovim slučajevima bi bilo pogodno da se zamene tablete koje se gutaju sa vodom sa drugim oralnim doznim formulacijama kojima je gutanje olakšano.

[0011] Patent EP1613296 (Newron Pharmaceuticals S.p.A.) opisuje nove kompozicije i postupke za lečenje Parkinsonove bolesti i naročito postupke za lečenje Parkinsonove bolesti davanjem safinamida u kombinaciji sa levodopa.

[0012] Ovaj patent opisuje generičke farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak, između ostalog, formulacije za oralno davanje kao što su tablete, kapsule, eliksire, sirupe i oralne suspenzije .

[0013] Međunarodna patentna prijava WO 2011/098456 (Merck Serono SA) odnosi se na lečenje i profilaksu diskinezije , poželjno, diskineziju u vezi sa dopaminergičnom terapijom . Opisuje kompoziciju tablete koja ima jezgro koje sadrži safinamid, vezivno sredstvo i druge ekscipijense i oblogu od HPMC. Prisustvo čestica u jezgru nije eksplicitno opisano.

[0014] Dokument za stavljanje u promet, izdat od EMA, koji se odnosi na Xadago<®>opisuje tabletu obloženu filmom prečnika od 7 mm , okruglu, bikonkavnu, narandžaste boje do bakarne, sa metalnim sjajem, sa utisnutom dozom od "50" mg na jednoj strani (ili 100 mg, sa različitom bojom), čiji je kvantitivan sastav dole dat u tabeli 1:

Tabela 1

(nastavak)

[0015] Proizvodni postupak predviđa suvo sabijanje sastojka pomešanog sa ekscipijensima (unutrašnja faza), mešanje sabijenog materijala sa drugim ekscipijensima (spoljašnja faza), sabijanje krajnje smeše u tablete i oblaganje poslednje sa obojenim polimernim filmom.

[0016] Kineska patentna prijava CN 104546747 (Xiamen Meijisi Pharmaceutical Co., Ltd.) opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži safinamid metan sulfonat sa navodnim zadovoljavajućim profilom rastvaranja dobijenim podešavanjem proporcija ekscipijensa i, uglavnom kontrolisanja veličine čestica aktivnog sastojka, koji je mikronizovan (D90: 5-50 μm); u opštim crtama, pomenuta kompozicija sadrži safinamid mezilat kao i hidrofilni razblaživač, vodorastvorno polimerno vezivno sredstvo, dezintegrant, aromu i lubrikans, u kojoj aktivno sredstvo se nalazi u procentu od oko 20-30 mas.%.

[0017] Posebno, Primer 5 opisuje orodisperzibilnu tabletu koja sadži 50 mg safinamid metansulfonata, kvalitativnu i kvantitativnu kompoziciju koja je data u sledećeoj tabeli 2:

Tabela 2

[0018] Kako je gore opisano, u određenim kliničkim situacijama kao što je Parkinsonova bolest, za koju je Xadago<®>indikovan, bilo bi pogodno zameniti tablete koji treba gutati sa vodom sa drugim oralnim doznim oblikom u kome je gutanje olakšano kao što su oralni disperzibilni dozni oblici (tablete, minitablete, prahovi, itd.).

[0019] Ovi oralni dozni oblici olakšavaju gutanje za pacijente, ali imaju potencijalni tehnički problem u tome što one mogu omogućiti direktan kontakt između molekula aktivnog sastojka i kvržica ukusa pacijentovog jezika i drugih receptora oralne šupljine koji doprinose ukupnom efektu ukusa.

[0020] Iz ovog razloga, oni moraju biti formulisani i dobijeni na takav način da pacijent ne oseti ukus aktivnog sastoja i druge moguće neželjene senzorne efekte, na primer, iritaciju oralne mukoze; neki farmaceutski molekuli su ustvari karakterisani sa veoma neprijatnim ukusom i u najgorem slučaju takođe utiču na iritaciju jezika i nepca.

[0021] Prema saznanju pronalazača, izgleda da problem u vezi sa organoleptičkim karakteristikama aktivnog sastojka safinamida ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli nije otkriven u prethodnom stanju tehnike.

[0022] Naročito, gore pomenuta patentna prijava CN 104546747 daje primere dobijanja orodisperzibilnih tableta, koje se stoga lakše gutaju, postupkom vlažne granulacije praćene komprimovanjem, u kome se ne javlja pokušaj modifikacije organoleptičkih karakteristika aktivne supstance.

[0023] Navedeni pronalazači su primetili da safinamid u obliku slobodne baze i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli, naročito safinamid metansulfonata, je molekul koji je karakterisan sa veoma neprijatnim ukusom, sa gorkom komponentom koja je jasno veoma intenzivna, steže i povrh svega sa izraženom tendencijom da iritira mukozu prvog odeljka orofaringsa.

[0024] U cilju izbegavanja da pacijent primi terapiju sa safinamidom, ključno je da se potpuno maskira ukus aktivnog sastojka u toku davanja. Formulisane tablete sa brzim raspadanjem u oralnoj šupljini bez maskiranja ukusa i osećaja u ustima safinamida bi vodilo do potpune percepcije neželjenih senzornih oseća aktivnog sastojka od strane pacijenta uz gubitak prihvatanja doznog oblika i pridržavanja lečenja, sa posledicom pogoršavanja kliničkog obrasca.

[0025] Pored poznatih poteškoća tehnološke prirode, nepogone organoleptičke karakteristike nekih aktivnih farmaceutskih sastojaka čine jedan od glavnih problema koji se susreću pri pokušaju formulacije oralnih doznih oblika koji su lakši za gutanje.

[0026] Tehnike koje se generalno koriste u pokušaju da se garantuje efikasnost maskiranja ukusa uključuju različite postupke hemijske i fizičke prirode, koji nužno moraju uzeti u obzir karakteristike specifičnog aktivnog sastojka kao i osobenosti usvojenog doznog oblika.

[0027] Naime, osoba iz struke je svesna organičenja u oblasti formulacije koja su diktirana unutašnjim organoleptičkim osobinama, dimenzijama, oblikom, rasporedom veličine čestica i rastvorljivošću aktivnog sastojka koji će biti ugrađen u odabrani dozni oblik.

[0028] U cilju suočavanja sa ovim nepovoljnim organoleptičkim osobinama, uobičajena formulaciona praksa, poznata od strane eksperta u ovoj oblasti, predviđa uključivanje aroma i zaslađivača u formulaciju kako bi se maskirale neprijatne note aktivnih sastojaka.

[0029] Pored toga, poznato je u stanju tehnika da je moguće smanjiti ili čak potpuno eliminisati iritantni efekat nekih aktivnih sastojaka pogodnim variranjem pH farmaceutskog preparata.

[0030] Patent EP 2594266 u ime istog prijavioca opisuje kako je pogodna modifikacija pH u stanju da eliminiše iritantni efekat ibuprofena ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0031] U specifičnom slučaju safinamid metansulfonata, praksa korišćenja zaslađivača i aroma, čak pogodno kombinovanih, ne obezbeđuje efikasno maskiranje njegovih senzornih karakteristika; pored toga, pokušaji modifikovanja pH farmaceutskog preparata ne vode do smanjenja iritantnog efekta oralne šupljine.

[0032] Ovaj rezulat nije pogodan za pacijente kada je safinamid metanesulfonat uključen u oralne dozne oblike za lakše gutanje, jer se pacijent primorava da oseti neprijatan ukus i irtantno dejstvo aktivnog sastojaka u usnoj duplji.

[0033] Ova teškoća maskiranja ukusa safinamid metansulfonata je usled, prvo činjenice da safinamid ima gorku komponentu koja je odlučno veoma intenzivno kombinovana sa jednako intenzivnom astringencom i tendencijom da iritira jezik i nepce; pored toga, s obzorom da je safinamid metanesulfonat rastvorljiv u pljuvački, pacijentova percepcija ukusa je trenutna.

[0034] Često farmaceutski molekuli koji su veoma gorki ustvari imaju nisku rastvorljivost i percepcija nije trenutna kao u slučaju safinamida.

[0035] Alternativno tehnike maskiranja ukusa se susreću sa upotrebom fizičkih barijera između aktivne supstance i oralane mukoze (koloidnog sistema visoke viskoznosti), redukcije njihove rastvorljivosti modifikovanjem, na primer, pH farmaceutskog preparata ili preko inkapuslacionih tehnika (granulacije, oblaganja, mikroinkapsulacije, itd.); pored toga, osoba iz struke zna druge načine maskiranja ukusa koji se zasnivaju na hemijskoj interakciji aktivnog principa sa molekulima koji su u stanju da jako reaguju sa njim, nazvanim jonoizmenjivačke smole, ili nastanka reverzibilnih kompleksa između molekula aktivnih principa i molekula sa karakterom cikličnih poliola (ciklodekstrina).

[0036] Međutim, mogi gore pomenutih prilazi uključuje više ili manje značajne hemijske i/ili fizičke modifikacije farmaceutski prihvatljivog sastojka koje će uticati na stabilnost, dozni oblik i pre svega, njegov početak dejstva i biodostupnost .

SVRHA PRONALASKA

[0037] Mada su poznate različite tehnike za dobijanje doznih oblika za lakše gutanje, postaje neophodno ispitivanje inovativnih postupaka koji omogućavaju formulisanje farmaceutskih kompozicija koje sadrže sulfonamid ili njegovu farmaceutskih prihvatljivu so koja se brzo raspada u oralnoj šupljini sa odličnim organoleptičkim osobinama i koja su u stanju da oslobode aktivan sastojak u gastrointestinalnom traktu sa kinetičkim ekvivalentom doznom obliku koji je trenutno na tržištu .

SUŠTINA PRONALASKA

[0038] Navedeni pronalazači su neočekivano ustanovili, da pretvaranje safinamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naročito safinamid metansulfonata, u mnoštvo čvrstih čestica preko postupka aglomeracije i primenom polimernih kompozicija za oblaganje na svaku česticu, nedostatci u vezi sa veoma nepogodnim organolepričkim osobinama aktivnog sastojka su prevaziđeni. U toku davanja oralnog farmaceutskog preparata za lakše gutanje, pomenute čestice koje su predmet prikazanog pronalaska su u stanju da prođu kroz pacijentovu oralnu šupljinu i izbegnu osećaj pomenutih neprijatnih organoleptičkih karakteristika safinamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i , zahvaljuči ovom važnom rezultatu, omogućavaju pacijentima sa poteškoćama u gutanju da imaju potpuno korist od tretmana lekom.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0039] Prema tome, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije i postupke dobijanja u kojima safinamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, poželjno safinamid metansulfonat, je ugrađen u oralne dozne oblike za lakše gutanje kao što su , na primer, tablete koje se brzo dezintegrišu u oralnoj šupljini, orodisperzibilne filmove, tablete za žvakanje, orodisperzibilne mikrotablete, orodisperzibilne prahovi i slično, u ovim preparatima, safinamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan u takvom obliku da garantuje potpuno maskiranje veoma neprijatnih organoleptičkih karakteristika aktivnog sastojka bez uticaja na profil kinetičkog oslobađanja u gastrointestinalnim traktu .

[0040] Prema tome, prikazani pronalazak se odnosi na mnoštovo čestica od kojih svaka uključuje :

a. jezgo koje sadrži safinamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i vezivno sredstvo; b. polimernu kompoziciju koja obrazuje oblogu na pomenutom jezgu.

[0041] Veličina čestica prema prikazanom pronalasku se sastoji suštinski od jezgra koji sadrži aktivnu supstancu na kome je polimerna kompozicija u stanju da maskira organoleptičke karakteristike poslednjeg kada je pogodno naneta .

[0042] Generalno pomenute čestice imaju umerene dimenzije i nisu veće od 500 μm, radi izbegavanja nepoželjne čulne percepcije jednom kada se unese u oralnu šupljinu kao takvu ili kao deo odabranog farmaceutskog doznog oblika .

[0043] Jezgro prema pronalasku sadrži safinamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, vezivno sredstvo i opcion jedan ili više farmaceutskih ekscipijenasa i dobijeno je, u opštim crtama, uobičajenim tehnikama aglomeracije za dobijanje granula, zrnca, perlica, sfernih čestica, peleta i slično .

[0044] Pomenuto jezgro se generalno sastoji od aglomerata sa dimenzijama u opsegu 150-500 μm, poželjno nije polidisperzno; poželjno, prema pronalasku pomenuti aglomerati imaju veličinu čestica u opsegu 200-450 μm.

[0045] Safinamid je poželjno korišćen u kristalnom čvrstom obliku koji ima srednju vrenost veličine čestica u opsegu 5-50 μm.

[0046] Farmaceutski prihvatljive soli safinamida prema prikazanom pronalasku uključuju adicione soli sa neorganskim kiselinama na primer azotnom, hlorovodoničnom, sumpornom, perhlornom i fosfornom kiselinom ili sa organskim kiselinama , na primer sirćetnom, propionskom, glikolnom, mlečnom, oksalnom, malonskom, jabučnom, vinskom, limunskom, benzojevom, cimetnom, bademovom, metansulfonskom i salicilnom kiselinom, pri čemu je safinamid metansulfonat poželjna so.

[0047] Poželjno, čestice formulisane i dobijene prema pronalasku sadrže od 10 do 80 mas.% baze safinamida, poželjnije od 20 do 60 mas% safinamida ili ekvivalentne doze njegove soli.

[0048] Poželjno, dozni oblici koji sadrže čestice formulisane prema pronalasku mogu uključivati dozu baze safinamida od 50 ili 100 mg ili ekvivalentne doze njegove soli .

[0049] Izraz vezivno sredstvo prema pronalsku označava farmaceutski ekscipijens kao što je, na primer, hidroksipropilceluloza (HPC), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), mikrokristalna celuloza, polietilen glikol (PEG), metilceluloza (MC), povidon (PVP), polietilen oksid (PEO), polivinil alkohol (PVA), modifikovani skrobovi i drugi, sami ili u kombinaciji.

[0050] Poželjna vezivna sredstva prema pronalasku su izabrana između povidona (PVP), polietilen glikola (PEG), preželatiniziranog skroba, hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) i mikrokristalne celuloze.

[0051] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji mogu biti opciono prisutni u jezgru čestica prema prikazanom pronalasku sadrže: razblaživače, na primer mikrokristalnu celulozu (MCC), laktozu, anhidrovanu ili monohidrat, preželatinizirani skrob, manitol, izomalt, sorbitol i slične ugljenehidrate, dikalcijum fosfat, anhidrovan ili dihidrat, maltodekstrine i druge; dezintegrante, na primer: krospovidon, natrijum kroskarmelozu, natrijum skrob glikolat, delimično preželatinizirani skrob i slično; i glidante, na primer: koloidni silicijum dioksid, talk i ostalo.

[0052] Ovi opcioni ekscipijensi čestica prema prikazanom pronalasku su uključeni u jezgro u procenu poželjno u opsegu 0-10 mas %; čak poželjnije u opsegu 0-5 mas. %.

[0053] U poželjnom aspektu, jezgro čestica prema prikazanom pronalasku sadrži jedan ili više vezivnih sredstava i jedan ili više glidanata .

[0054] Jezgro čestica prema prikazanom pronalasku poželjno sadrži samo vezivno sredstvo ili u smeši u procentu u opsegu od 0.5-60 mas%; poželjnije u opsegu 2.0-50 mas.%; čak poželjnije u opsegu 2.0-30 mas.%. U još jednom poželjnom aspektu, jezgro čestica prema prikazanom pronalasku je karakterisano nasipnom gustinom u opsegu od 0.15-0.70 g/ml, okruglog oblika sa glatkom površinom; čak poželjnije sa nasipnom gustinom u ospegu od 0.20-0.50 g/ml.

[0055] Polimerna kompozicija koja obrazuje oblogu na pomenutom jezgru prema pronalasku može sadržati vodorastvorni polimer, vodonerastvorni polimer ili njihovu smešu .

[0056] Pogodni polimeri, prema pronalasku su polimeri sa pH-zavisnom rastvorljivišću u vodi i vororastvone i vodonerastvorane celuloze, kao što su na primer, na primer, bazni polimetakrilat butilat, etilceluloza sami ili pomešani sa hidroksipropilmetilcelulozom i etilcelulozom pomešanom sa baznim polimetakrilat butilatom.

[0057] Pomenuta polimerna kompozicija može biti korišćena direkno kao prahovi, kao vodene disperzije ili u obliku rastvora u pogodnim organskim rastvaračima .

[0058] Neke komercijalno dostupne kompozicije koje mogu biti cilj prikazanog pronalska uključuju kompolimere metakrilne kiseline i celuloze dostupne pod trgovačkim nazivom Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L30D, Eudragit E100, Eudragit EPO (Evonik), Kollicoat Smartseal 30 D, Kollicoat IR, Kollicoat MAE 30D, Aquacoat ECD, Aquacoat ARC, Aquacoat CPD (FMC), Surelease (Colorcon) i slično.

[0059] Pomenute kompozicije polimera za oblaganje mogu pored toga uključivati jedan ili više funkcionalnih ekscipijenasa za oblaganje izabranih između plastifikatora, glidanata, sredstava protiv agregacije i regulatora oslobađanja (sredstva za obrazovanje pora).

[0060] Sadržaj kompozicije polimera za oblaganje je generalno u opsegu 10-70 mas% i poželjno u opsegu 20-40 mas.%.

[0061] U poželjnom aspektu pronalaska čestice prema pronalasku imaju kvalitativnu i kvantitativnu kompoziciju koja je dole data u tabeli 3:

Tabela 3

[0062] U još jednom poželjnom aspektu, čestice prema prikazanom pronalasku su karakterisane nasipnom gustinom u opsegu 0.30-0.70 g/ml; čak poželjnije nasipnom gustinom u opsegu 0.40-0.60 g/ml.

[0063] Čestice prema prikazanom pronalasku su dobijene postupkom koji se sastoji od :

a. aglomeracije aktivnog farmaceutskog sastojka i vezivnog sredstva da bi se dobilo jezgro; b. oblaganja pomenutog jezgra sa polimernom kompozicijom .

[0064] Pomenute čestice su dobijene korišćenjem poznatih postupaka aglomeracije i oblaganja, čija se primena na specifični aktivni sastojak pokazala, zahvaljujući njihovim fizičko-hemijskim karakteristikama, kao suštinska koja prevazilazi rutisko korišćenje stručnjaka iz ove oblasti.

[0065] Pomenute čestice su, poželjno, pripremljene mešanjem aktivnog principa sa vezivnim sredstvom i opciono jednim ili više gore definisanih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

[0066] Pomenuta smeša je aglomerisana vlažnim ili suvim postupkom pomoću tehnologija kao što su granulacija u fluidizovanom sloju, granulacija visokim smicanjem, ekstruzija, sabijanje valjkom itd. da bi se dobilo jezgro, poželjno u obliku mikropeleta; pomenuto jezgro je osušeno u slučaju vlažnog postupka ili ohlađeno u slučaju postupka u rastopu i opciono samleveno i/ili prosejano.

[0067] Pronalazači su primenili oblogu na bazi polimera na jezgro prema prikazanom pronalasku da bi se postiglo maskiranje ukusa aktivnog sastojka .

[0068] Polimera kompozicija može biti naneta na jezgro prema pronalasku uobičajenim tehnikama prevlačenja korišćenim u farmaceutskoj industriji, između ostalog, oblaganjem u fluidizovanom sloju, oblaganjem u sudu i oblaganjem raspršivanjem.

[0069] Za nanošenje polimera za oblaganje, pronalazači poželjno koriste tehnologiju fluidizovanog sloja koja je dobro poznata osobama iz stuke ; zahvaljujući ogromoj količini eksperimentalno izvedenog rada, pronalazači su jasno identifikovali kvantitatine i kvalitativne sastave polimerne kompozicije za oblaganje za nanošenje na jezgra safinamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli da bi se dobilo adekvatno maskiranje njegovih organoleptičkih osobina .

[0070] Primena polimerne kompozicije na jezgro koje sadrži aktivni sastojak je tehnika koja je poznata stručnjaku iz ove oblasti .

[0071] Važno je primetiti da u slučaju safinamid metansulfonata, oralni dozni oblici za poboljšano gutanje će pogodno imati profil rastvaranja koji je ekvivalentan onim tabletama koje se gutaju koje su već prisutne na tržištu; ovaj profil rastvaranja je brz i prema tome je neophodno da se nanese tip obloge u obliku filma koja traje samo nekoliko minuta tako da ona ispoljava svoje dejstvo u toku prolaza leka i sredstava za dezintegraciju neposredno posle gutanja da se obezbedi dobra ekivalenca sa profilom oslobađanja u odnosu na tablete koje treba progutati .

[0072] U jednom aspektu pronalaska, mešanje prahova uljučenih u jezgro i njihova aglomeracija kao i oblaganje sa polimernom kompozicijom se odvija u istoj opremi, poželjno u fluidizovanom sloju .

[0073] U ovom slučaju, prvi od svih inicijalnih smeša prahova je fluidizovan pre aglomerizacije raspršivanjem u obliku spreja sa bar tečnim vezivnim sredstvom; ova dobijeno jezgro je ispražnjeno, prosejano da bi se povratila granulometrijska frakcija od interesa i ponovo napunila na fluidizovan sloj; jezgro je obloženo raspršivanjem u obliku smera polimerne kompozicije, što je praćeno korakom sušenja .

[0074] Ove čestice su poželjno pogodne za uključivanje u sve oralne oblike u kojima nije predviđena njihova kompresija; čestice ovog tipa su lako dobije i karakterisane pseudosfernim oblikom i odličnom tečljivošću .

[0075] U poželjnom aspektu pronalaska, korak aglomeracije i korak oblaganja sa polimernom kompozicijom je izveden u različitim delovima opreme.

[0076] U ovom slučaju, inicijalana smeša prahova je aglomerisana sa smešom ekscipijenasa koja sadrži bar jedno vezivno sredstvo, na primer pomoću granulatora sa visokim smicanjem, ekstrudera ili sabijanjem valjkom; ovako dobijeno jezgro se oslobodi, kalibriše prema veličiničestica, unese u fluidizovani sloj i zatim obloži raspršivanjem u obliku spreja polimerne kompozicije i na kraju osuši.

[0077] Pomenute čestice su poželjno pogodne za uključvanje u sve oralne dozne oblike u kojima je predviđena njihova naknadna kompresija.

[0078] U stvari bilo bi poželjno za čestice ovoga tipa da poseduju određene fizičke karakteristike tako da se u toku postupka sabijanja ne deformišu i/ili fragmentišu, tako da ne gube dragocenu zaštitu obloge u obliku filma; povrh toga, da bi se dobilo efikasno oblaganje čestica sa sistemima polimera koji maskiraju ukus bi takođe bilo poželjno koristiti tehnike aglomeracije koje su u stanju da stvore jezgra sa naročito glatkim površinama i sa sfernom geometrijom.

[0079] Navedeni pronalazači su dobili, izneneđujuće, ovaj optimalan tip čestica nanošenjem na safinamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, aglomeracionim tehnikama koje su u stanju da daju visoku gustinu jezgara, karakterisanu dodatno pogodnim oblikom zbog njihovog neophodnog oblaganja sa polimernom kompozicijom za maskiranje ukusa .

[0080] Prema tome prikazani pronalazak se dalje odnosi na mnoštvo čestica od kojih svaka uključuje :

a. jezgro koje sadrži safinamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i vezivno sredstvo;

b. polimernu kompoziciju koja obrazuje oblogu na pomenutom jezgru ;

gde je pomenuto jezgro dobijeno aglomeracijom rastopa.

[0081] Prema prikazanom pronalasku, "aglomeracija rastopa" označava suvi postupak, u kome smeša prahova koji sadrže safinamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, bar jedno vezivno sredstvo i opciono druge aditive kako je gore pomenuto, je zagrejana uz mešanje do dostizanja tačke topljenja vezivnog sredstva ili smeše vezivnog sredstva; i zatim ohlađena na sobnu temperaturu, uz mešanje, da bi se dobilo jezro čestica prema prikazanom pronalasku.

[0082] Ovaj postupak aglomeracije rastopa može biti izveden pomoću komercijalno dostupne opreme kao što je, na primer, rotacioni granulator velike brzine (mikser sa visokim smicanjem) napravljen od kompanije Zanchetta, model Rotojunior 10 ili slična oprema kao što je Glatt, Collette, Diosna ili ekstruderi za topljenje kao što su Pharma 11 od Thermo.

[0083] Vezivna sredstva pogodna za postupak aglomeracije rastopa prema pronalasku su glicerol monostearat, glicerol distearat, karnauba vosak, stearinska kiselina, hidrogenizovano ricinusovo ulje, polivinilpirolidon (PVP), polimlečna-ko-glikolna kiselina (PLGA), polivinil alkohol, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), polimetakrilati, poloksameri, polivinil kaprolaktam-polivinil

1

acetat-polietilen glikol graft kopolimer (dostupan kao Soluplus<®>), polietilen glikol (PEG), polietilen oksid (PEO) i slično.

[0084] Vezivna sredstva koja su naročito pogodna, kao i poželjna, za postupak aglomeracije rastopa prema pronalasku su PEG (polietilen glikol), PEO (polietilen oksidi, PVP (polivinilpirolidon), polivinil kaprolaktam-polivinil acetat-polietilen glikol graft kopolimer (dostupan kod Soluplus<®>) i PVA (polivinil alkohol) korišćen sam ili u smeši .

[0085] Čak poželjniji je PEG koji je uobičajeno korišćen u farmaceutskoj oblasti; opciono, je moguće koristiti smeše PEGs sa različitim molekulskim masama tako da je tačka topljenja smeše poželjno između 40 i 80°C. PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000 i PEG 8000, sama ili u smeši, su naročito poželjne.

[0086] U poželjnom aspektu, jezgra čestica prema prikazanom pronalasku su dobijena sa vezivnim sredstvom, samim ili u smeši, u procentu u opsegu 10-60 mas.%; čak poželjnije u opsegu 20-40 mas.%.

[0087] Čak u poželjnijem aspektu, jezgra čestica prema pronalasku imaju kompoziciju koja je dole data u tabeli 4:

Tabela 4

[0088] Praktično izvođenje predviđeno da pogodna oprema, poželjno rotacioni granulator sa visokim smicanjem je napunjen sa smešom prahova koji sadrže safinamid ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so, vezivno sredstvo, poželjno PEG i opciono druge aditive , poželjno samo glidant; prahovi su pomešani unutar pomenute opreme u toku nekoliko minuta na sobnoj temperaturi ; smeša je zatim zagrejana mešanjem do tačke topljenja vezivnog sredstva, poželjno oko 40-80°C; smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, uz mešanje, pražljenjem ovako dobijenih jezgara i nastavljanjem do odabira veličine čestice, poželjno u opsegu 200-450 μm, prosejavanjem.

[0089] Iz tehnološke tačke viđenja, gore pomenuti postupak aglomeracije rastopa garantuje obrazovanje jezgara sa visokom gustinom i pravilnim oblikom koji su naročito pogodni za sledeće korake oblaganja i opciono sabijanja. Povrh toga, gore pomenuti postupak aglomeracije rastopa se pokazao kao iznenađujuće koristan u održavanju kristalne strukture i stabilnosti aktivnog sastojka safinamid metansulfonata naspram komponenata polimerne kompozicije za oblaganje.

[0090] Važno je primetiti da gore pomenute karakteristike čestica prema prikazanom pronalasku, tj. kompaktno jezgro i pogodno formulisano efikasno maskiranje ukusa, je pokazano da je perfektno kompatibilno sa željenim ponašenjem rastvaranja.

[0091] Kako je gore opisano, čestice prema prikazanom pronalasku mogu zatim biti korišćene kao takve u farmaceutskim doznim oblicima za lakše gutanje kao što su, na primer, orodisperzibilne ili vododisperzibilne kesice.

[0092] Poželjno, čestice prema prikazanom pronalasku su ugrađene kao takve ili opciono u prisustvu pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u doznim oblicima za lakše gutanje kao što su orodiperzibilne kesice .

[0093] Alternativno, čestice prema prikazanom pronalasku mogu biti ugrađene u u kompleksnije dozne oblike za lakše gutanje sa brzim raspadanjem, na primer tablete koje se brzo raspadaju u oralnoj šupljini (ODTs), tablete koje se žvaću, orodisperzibilne mikrotablete , vododisperzibilne efeverscentne tablete i orodisperzibilni filmovi.

[0094] Prema tome prikazani pronalazak se dalje odnosi na upotrebu mnoštva čestica kako je ovde opisano u dobijanju oralnog doznog oblika.

[0095] Poželjni dozni oblici prema prikazanom pronalasku su oralne tablete za dezintegraciju .

[0096] Prema tome, u praktičnom izvođenju pronalaska safinamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je aglomerisan sa bar jednim rastvorom vezivnog sredstva vlažnim postupkom ili poželjnom suvim postupkom topljenja; ovako dobijeno jezgro je zatim obloženo sa pogodnom polimernom kompozicijom; i čestice prema prikazanom pronalasku su zatim pomešane sa pogodnim ekscipijensima i pretvorene u tablete koje se brzo dezintegrišu koje imaju osobine da im je maskiran ukus čak i posle produženog vremena čuvanja.

[0097] Prema tome prikazani postupak se dalje odnosi na upotrebu čestica čiji je ukus maskiran kako je gore opisano u dobijanju tableta koje se brzo dezintegrišu.

[0098] Pomenute čestice imaju dobre osobine otpornosti na sabijanje i tečljivost i mogu biti korišćene direktno u dobijanju oralnih doznih oblika, opciono posle mešanja sa pogodnim farmaceutskih ekscipijensima .

[0099] Ekstrapartikularni ekscipijensi koji mogu biti sadržani u doznim oblicima prema pronalasku su razblaživači, na primer manitol, laktoza, izomalt, sorbitol, ksilitol i slično; opciono vezivna sredstva, na primer mikrokristalna celuloza, etilceluloza, hidroksipropilceluloza, polivinilpirrolidon, polietilen glikol, laktoza, dikalcijum fosfat i njihove kombinacije; opciono dezintegranti, na primer krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmeloza i slično; opciono lubrikanti, na primer magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, polietilen glikol, natrijum benzoat i slično.

[0100] U poželjnom aspektu pronalaska razblaživači su izabrani između manitola, izomalta, sorbitola, kislitola i maltodekstrina; vezivna sredstva su izabrana između mikrokristalne celuloze, laktoze, polivinilporolidona i polietilen glikola; sredstva za raspradanje su izabrana između krospovdna, natrijum skrob glikolata i kroskarameloze; lubrikasi su izabrani između magnezijum stearata, natrijum stearil fumarata i poletilen glikola .

[0101] U poželjnom aspektu prema prikazanom pronalasku tablete koje se brzo raspadaju prema pronalasku imaju kvalitativni i kvantitativni sastav koji je dat dole u tabeli 5:

Tabela 5

[0102] Kako je gore opisano, u određenim kliničkim situacijama kao što je Parkinsonova bolest za koju je indikovan Xadago, bilo bi pogodno zameniti tablete koje se gutaju sa vodom sa drugim oralnim doznim oblicima u kojima je gutanje olakšano .

[0103] Prema saznanju pronalazača, izgleda da je problem koji je u vezi sa organoleptičkim karakterisitkama aktivnog sastojka safinamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nije ranije bio identifikovan u stanju tehnke, mada gore citirana patentna prijava CN 104546747 opisuje dobijanje orodisperzabilnih tableta .

[0104] Prikazani pronalazak omogućava dobijanje čestica koje sadrže safinamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i formulisanje farmaceutskih kompozicija koje su u stanju da se brzo raspadnu u oralnoj šupljini sa odličnim organoleptičkim osobinama i koje su u stanju sa oslobode aktivni sastojak u gastrointestinalnom traktu sa kinetičkim ekvivalentom takozvanom trenutnom oslobađanju.

[0105] Postoji mnogo nedostataka sa kojima se susreću osobe iz struke kada formulišu orodosperzibilne dozne oblike, naročito kada pomenuti oblici uključuju aktivne farmacetuske sastojke koji poseduju nepogodne fizikohemijske i/ili organoleptičke osobine .

[0106] Do danas, ne postoji univerzalna pogodna tehnologija u stanju tehnike koja se može primeniti na bilo koji aktivni sastojak .

[0107] Naročito, odabrane tehnike koje maskiraju ukus moraju zadovoljiti brojne kriterijume koji su u vezi sa postupkom dobijanja i , uglavnom sa odgovarajućim proizvodom; stabilnost aktivnog sastojka, veličina čestica i oblik, mehaničke i fizičke karakteristike kao i kvalitativne i kvantitativne kompozicije polimernih sistema za oblaganje su neke od bezbrojnih promenjivih koje treba uzeti u obzir i kontrolisati u pristupu formulisanju .

[0108] Korišćenjem mnoštva čvrstih čestica opisanih u prikazanom pronalasku, moguće je dobiti oralne dozne oblike za lakše gutanje, koji kada pacijent uzima lek, garantuju ukupno maskiranje neprijatnog osećaja safinamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno safinamid metansulfonata, bez menjanja njegovog poželjnog profila rastvaranja .

1

[0109] Prema tome jasno je da je kompozicija prema prikazanom pronalasku korisna u odnosu na one već opisane u literaturi.

[0110] Za ovu svrhu, tablete prema prikazanom pronalasku imaju fizičke karakteristike koje zadovoljavaju zahteve zvaničnih farmakopeja.

[0111] Na primer, tvrdoća tableta je između 2.0 i 5.0 kP, lomljivost je ispod 1% i vreme raspadanja je manje od 1 minute.

[0112] Pored toga, tablete za koje je zatražena zaštita u dokumentu imaju karakteristike rastvaranja in vitro koje su uporedive sa onim tableta sa trenutnim oslobađanjem koje su trenutno na tržištu .

[0113] Kinetičke osobine trenutnog oslobađanja u stomaku čestica prema prikazanom pronalasku i tableta koje se brzo raspadaju koje sadže pomenute čestice su procenjivane određivanjem procenta oslobađanja aktivnog sastojka kada se testira na rastvaranje doznog oblika u simuliranoj želudačnoj tečnosti ili 0.1N hlorovodoničnoj kiselini; oslobađanje prevazilazi 80% doze u oko 30 minuta treba smatrati zadovoljavajućim .

[0114] Na kraju, osobine maskiranja ukusa čestica prema prikazanom pronalasku i tableta koje se brzo raspadaju koje sadrže pomenute čestice su procenjivane određivanjem procenta oslobađanja aktivne supstance kada se testira rastvaranje doznog oblike u simuliranoj pljuvačci na pH oko 6.8; oslobađanje ne više od 10% doze u 1 minuti se smatra zadovoljavajućim .

[0115] Radi boljeg ilustrovanja prikazanog pronalaska, dati su sledeći primeri .

Primer 1

Dobijanje jezgara: vlažnom aglomeracijom

a fluidizovani sloj (vršni umetak za raspršivanje):

[0116] Safinamid metansulfonat i silicijum dioksid su pomešani u Cyclops lab (Zanchetta) mikseru sa rotirajućim telom u toku 20 minuta. Posebno je pripremljen rastvor vezivnog sredstva koji se sastojao od demineralizovane vode i rastvorenog ili dispergovanog vezivnog sredstva. Smeša praha je zatim uneta u Ghibli Lab (IMA) fluidizovani sloj i fluidizovana je na brzini protoka vazduha od 60-80 m<3>/h na temperaturi od 60-70°C. Zatim, rastvor vezivnog sredstva je raspršen na sloj fluidizovanog praha pri brzini protoka 20-30 g/min, vodeći računa da se tempreratura proizvoda održi na 28-30°C. Po završetku koraka granulacije, granule su zatim osušene, održavajući fluidizovan prah na temperaturi od oko 40°C. Po završetku koraka sušenja, proizvod je oslobođen i prosejan, vodeći računa da se regeneriše frakcija u opsegu 200-450 μm.

[0117] Korišćenjem gore opisanog postupka, dobijena su jezgra koja imaju sledeći sastav:

Jezgro 1

Safinamid metansulfonat 93.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PVP K30 5.0%

Jezgro 2

Safinamid metansulfonat 91.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

Preželatinizirani skrob RX 1500 7.0%

Jezgro 3

Safinamid metansulfonat 90.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PEG 6000 7.0%

b rotacioni granulator:

[0118] Safinamid metansulfonat i silicijum dioksid su pomešani u Cyclops lab (Zanchetta) mikseru sa rotirajućim telom u toku 20 minuta; rastvor za granulisanje je dobijen u isto vreme rastvaranjem ili dispergovanjem vezivnog sredstva u demineralizovanoj vodi. Pomešani prah je zatim stavljen u Roto Junior 10 (Zanchetta) rotacioni granulator pri brzni lopatica od oko 300 oum. Zatim je raspršivač rastvora vezivnog sredstva uključen na protok od 40 ml/min. Na kraju koraka raspršivanja, brzina lopatica je smanjena na oko 20 oum i započeo je korak sušenja, podizanjem temperature proizvoda na oko 27°C. Na kraju koraka sušenja, proizvod je oslobađen i prosejan regenerišući granulometrijsku frakciju u opsegu 200-450 μm.

[0119] Pomoću gore opisanog postupka, dobijena su jezgra koja imaju sledeći sastav:

Jezgro 4

Safinamid metansulfonat 94.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PVP K90 4.0%

Jezgro 5

Safinamid metansulfonat 93.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

Hidroksipropilmetilceluloza 5.0%

1

Jezgro 6

Safinamid metansulfonat 90.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PEG 6000 5.0%

c ekstruzija:

[0120] Safinamid metansulfonat i silicijum dioksid su pomešani u Cyclops lab (Zanchetta) mikeseru sa rotacionim telom u toku 20 minuta; pripremljen je rastvor za granulaciju u isto vreme rastvaranjem ili dispergovanjem vezivnog sredstva u demineralizovanoj vodi. Dobijeni prah je premešten i pomešan u Roto Junior 10 (Zanchetta) rotacionom granulatoru pri brzni lopatica od oko 120 oum. Zatim raspršivač rastvora vezivnog sredstva je uključen na brzinu protoka od 180 g/min. Na kraju koraka raspršivanja, vlažna masa je napunjena u ekstruder, Ekstruder 20 (Caleva) i ekstrudirana pri brzini od 500 g/h. Ekstrudirana masa je zatim napunjena u sferonizator, Spheronizer MBS 250 (Caleva) i obrađena pri brzni od oko 1500 oum do dobijanja željene granulometrijske frakcije. Na kraju obrade, dobijena masa je osušena u peći na oko 40°C i zatim prosejana, regenerišući granulometrijsku frakciju u opsegu 200-450 μm.

[0121] Pomoću gore opisanog postupka, pripremljena su jezgra koja imaju sledeći sastav:

Jezgro 7

Safinamid metansulfonat 91.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

Mikrokristalna celuloza 7.0%

Jezgro 8

Safinamid metansulfonat 93.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PVP K30 5.0%

Jezgro 9

Safinamid metansulfonat 90.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

Preželatinicirani skrob 8.0%

Dobijanje jezgara: suva aglomeracija

a fluidizovani sloj (rotor):

[0122] Safinamid metansulfonat i silicijum dioksid su pomešani u Cyclops lab (Zanchetta) mikseru sa rotacionim telom u toku 20 minuta; zatim su stavljeni u fluidizirani sloj, GPCG 1.1 (Glatt), snabdeven sa rotacionim umetkom. Dodato je aglomeraciono sredstvo u masu i rotacioni umetak je uključen na

1

350 oum u struju vazduha od 50 m<3>/h. Kada je temperatura proizvoda dostigla oko 55°C, započeo je korak aglomeracije praha. Posle aglomeracije, masa praha je ohlađena na oko 27°C pomoću rotacije na 125 oum i fluidzacije na brzini protoka vazduha od 30 m<3>/h. Po završetku postupka aglomeracije, proizvod je oslobođen i prosejan, regenerišući granulometrijsku frakciju u opsegu 200-450 μm.

[0123] Pomoću gore opisanog postupka, dobijena su jezgra koja imaju sledeći sastav:

Jezgro 10

Safinamid metansulfonat 90.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PEG 6000 8.0%

Jezgro 11

Safinamid metansulfonat 90.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

Poloksamer 237 6.0%

Jezgro 12

Safinamid metansulfonat 90.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PEG 4000/PEG 8000 8.0%

b granulator:

[0124] Safinamid metansulfonat i silicijum dioksid su pomešani u Cyclops lab (Zanchetta) mikseru sa rotacionim telom u toku 20 minuta; pomešani prah je stavljen na rotacioni granulator, Rotocube 60 (IMA), u koji je dodato granulaciono sredstvo u obliku praha. Nova masa je pomešana, pri čemu su lopatice radile 100 oum u toku 20 minuta i zatim je temperatura proizvoda podignuta na oko 55°C. Po dostizanju ove temperature, korak obrazovanja mase je započet i brzina lopatica je povećana na 200 oum i održavana u toku 30 minuta. Na kraju koraka obrazovanja mase, započet je korak hlađena, koji je predviđao smanjenje brzine lopatica na 80 oum i temperaturu proizvoda na 25°C. Na kraju koraka hlađenja, dobijeni prah je prosejan, sakupljajući granulometrijsku frakciju u opsegu od 200-450 μm.

[0125] Pomoću gore opisanog postupka, dobijena su jezgra koja imaju sledeći sastav:

Jezgro 13

Safinamid metansulfonat 73.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PEG 6000 25.0%

Jezgro 14

Safinamid metansulfonat 68.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

Poloksamer 30.0%

1

Jezgro 15

Safinamid metansulfonat 70.5%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PEG 6000 27.5%

c ekstruder:

[0126] Safinamid metansulfonat, vezivna sredstva i plastifikatori su stavljeni u ekstruder, Pharma 11 (ThermoFisher) i ekstrudirani pri brznini od oko 800 g/h u temperaturnom opsegu od 50-200°C, poželjno 100-200°C (u zavisnosti od vezivnog sredstva). Ekstrudirana masa je ohlađena na 30°C i zatim stavljena na fluidizirani sloj, GPCG 1.1 snabdeven sa rotacionim umetkom sa ravnim glodanjem i sfeneronizovani na 1300 oum. Dobijena masa praha je zatim prosejana, regenerisanjem granulometrijske frakcije između 200 i 450 mm.

[0127] Pomoću gore opisanog postupka, dobijena su jezgra koja imaju sledeći sastav:

Jezgro 16

Safinamid metansulfonat 75.0%

PVA 20.0%

PEG 4000 5.0%

Jezgro 17

Safinamid metansulfonat 68.0%

PEG 400 5.0%

PEG 6000 27.0%

Jezgro 17a

Safinamid metansulfonat 50.0%

PEG 6000 50.0%

Jezgro 17b

Safinamid metansulfonat 70.0%

Soloplus 30.0%

Jezgro 18

Safinamid metansulfonat 71.0%

HPMC 25.0%

PEG 4000 4.0%

d valjkasti kompaktor:

[0128] Safinamid metansulfonat i silicijum dioksid su pomešani u Cyclops lab (Zanchetta) mikseru sa rotacionim telom u toku 20 minuta; zatim je prah napunjen u valjkasti kompaktor, 120 W Pharma

1

(Alexanderwerk) i sabijan pri brzini i pritisku između valjkova jednakim 3 oum i 200 bar, respektivno. Vafer dobiven sabijanjem je samleven unutar kompaktora i proguran kroz mrežu jednaku 500 μm. Dobijene granule su oslobođene iz kompaktora i prosejane u cilju regeneracije granulometrijske frakcije u opsegu 200-450 μm.

[0129] Pomoću gore opisanog postupka, dobijena su jezgra koja imaju sledeći sastav:

Jezgro 19

Safinamid metansulfonat 83.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

Mikrokristalna celuloza 15.0%

Jezgro 20

Safinamid metansulfonat 86%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

Hidroksipropilceluloza 12.0%

Jezgro 21

Safinamid metansulfonat 88.0%

Hidratisani precipitirani silicijum dioksid 2.0%

PEG 8000 10.0%

Primer 3

Oblaganje jezgara

a polimerna kompozicija za oblaganje: pH-zavisna

[0130] Aglomerati safinamid metansulfonata dobijeni prema onome iznetom u primerima 1 i 2 su uneti u sistem fluidiziranog sloja (Ghibli Lab; IMA) i obloženi sa supsenzijom Eudragit EPO i funkcionalnim ekscipijensima. U toku koraka oblaganja, temperatura aglomerata je održavana na oko 30-35°C sa brzinom raspršivanja od 4-5 ml/min i pritiskom atomizacije od 2.0 bar. Na kraju koraka nanošenja, aglomerati su osušeni u toku oko 1 sata unutar fluidiziranog sloja na 40°C.

Tabela 6a: Sastav jezgara obloženih sa Eudragit EPO

(nastavak)

1

b polimerna kompozicija za oblaganje: celuloze

[0131] Aglomerati safinamid metansulfonata dobiveni prema iznetom u primerima 1 i 2 su uneti u sistem sa fluidizovanim slojem (Ghibli Lab; IMA) i obloženi sa suspenzijom etilceluloza/sredstvo za obrazovanje pora (Surelease Clear/Methocel E5). U toku koraka oblaganja temperatura aglomerata je održavana na oko 44-48°C sa brzinom raspršivanja spreja od 5-7 ml/min i pritiskom atomizacije od 2.0 bara. Na kraju koraka nanošenja, aglomerati su osušeni na oko 1 sat unutar fluidizovanog sloja na 40°C.

Tabela 6b: sastav jezgara obloženih sa etilcelulozom

Primer 4

[0132] Pomoću postupaka opisanog u primeru 3, dobijene su čestice prema prikazanom pronalasku koje imaju sledeći sastav

Čestice 1

Jezgro 1 46.2%

Eudragit EPO 30.6%

Natrijum lauril sulfat 3.1%

Stearinska kiselina 4.8%

Talk 15.3%

Čestice 2

Jezgro 7 65.0%

Eudragit EPO 20.0%

Natrijum lauril sulfat 2.0%

Stearinska kiselina 4.0%

Talk 9.0%

Čestice 3

Jezgro 10 70.5%

Sukraloza čista 26.3%

Methocel E5 3.2%

2

Čestica 4

Jezgro 13 68.8%

Eudragit EPO 17.8%

Natrijum lauril sulfat 1.8%

Stearinska kiselina 2.7%

Talk 8.9%

Čestica 5

Jezgro 15 71.8%

Sukraloza čista 24.2%

Methocel E5 4.0 %

Primer 5

Dobijanje tableta za oralnu dezintegraciju (orally disintegrating tablets - ODT) koje sadrže mnošto čestica prema pronalasku

[0133] Čestice koje sadrže safinamid metansulfonat dobijen prema navedenom u primerima 3-4 i pogodnim ekstraparikularnim ekscipijensima su pomešani u mikseru sa rotacionim telom (Cyclops Lab; IMA) u toku 20 minuta; zatim, lubrikans je unet u kontejner miksera i tako dobijena smeša je mešana u toku još 3 minuta. Pomenuta smeša je zatim stavljena u automatsku rotacionu mašinu za tabletiranje, EA8 (Ronchi), da bi se dobile bikonveksne okrugle tabele. Kompresiona sila je podešena na 10 kN i rotaciona brzina na 45 oum.

Tabela 7: kompozicija ODT koje sadrže safinamid metansulfonat

Primer 6

[0134] Pomoću postupka opisanog u primeru 5, dobijene su tablete koje se brzo dezintegrišu koje imaju sledeći sastav

Tablete 1

Čestice 1 51.0%

Manitol 28.0%

Mikrokristalna celuloza 8.5%

Krospovidon 10.0%

Magnezijum stearat 2.5%

Tablete 2

Čestice 4 54.0%

Manitol 26.2%

Mikrokristalna celuloza 6.2%

Krospovidon 11.1%

Magnezijum stearat 2.5%

Tablete 3

Čestice 5 52.1%

Manitol 27.6%

Mikrokristalna celuloza 7.8%

Krospovidon 10.0%

Magnezijum stearat 2.5%

Primer 7

Dobijanje orodisperzibilnih prahova koji sadrže mnoštvo čestica prema pronalasku

[0135] Čestice dobijene prema postupku opisanom u primerima 3 i 4 su korišćene za punjenje kesica, dajući oralno rastvorne dozne oblike safinamid metansulfonata. Prahovi su napunjeni u mikser sa rotacionim telom, Cyclops Lab (IMA), pomešani sa pogodnim ekstraparikulatnim ekscipijentima u toku 15 minuta i zatim raspoređeni u vrećice sa neto težinom praha jednakom 1.0 gram.

Tabela 8: Kompozcija orodisperzibilnih prahova koji sadže čestice safinamida

Primer 8

[0136] Pomoću postupka opisanog u primeru 7, dobijene su kesice koje imaju sledeći sastav: Orosolubilni prah 1

Čestice 1 30.0%

Manitol 42.0%

Kalcijum karbonat 28.0%

Orosolubilan prah 2

Čestice 4 28.3%

Manitol 43.0%

Kalcijum karbonat 28.7%

Orosolubilan prah 3

Čestice 5 25.0%

Manitol 45.0%

Kalcijum karbonat 30.0%

Primer 9

Čulna procena aktivnog sastojka safinamida

[0137] U cilju potvrde neprijatnog ukusa i osećaja iritacije aktivnog farmaceutskog sastojka, izveden je test in vivo pomoću količine safinamid metanesulfonata jednake 100 mg baze safinamida.

[0138] Čulna procena je izvedena angažovanjem 2 subjekta, od kojih je traženo da stave pomenutu količinu u usta i da izbegavaju da je progutaju.

[0139] To je kod oba subjekta koji su učestvovali u testiranju dovelo do osećaja karakterisanog trenutnom gorčinom koja se pretvorila u ekstrmnu gorčinu kao i veoma intenzivnu iritaciju za nekoliko sekundi.

[0140] Na kraju testiranja, učesnici su zamoljeni da isperu usta sa velikom količinom vode za piće; pet minuta kasnije njihov jezik i nepce su još uvek bili bolni. Test čulne procene je potvrdio nepogodne organoleptičke karakteristike aktivnog sastojka.

Primer 10

Čulna procena orordisperzibilnih tableta koje sadrže čestice safinamida

[0141] U cilju potvrde efekta maskiranja ukusa aktivnog faramceutskog sastojka, safinamid metansulfonata, test je izveden in vivo sa orodisperzibilnim tabletama dobijenim prema onome iznetom u primeru 6. Čulna procenaje izvedena angažovanjem 5 subjekata, od kojih je traženo da stave tabletu u usta, i da je zadrže u ustima do pojave bilo kakvog ukusa, ali ne duže od jednog minuta i da zabeže osećaj na osnovu sledeće skale:

1 = bez neprijatnog ukusa i bez osećaja iritacije;

2 = gorka nota i jedva primetna iritacija;

3 = gorak ukus i jasno primetna iritacija;

2

4 = gorak ukus i veoma intenzivana iritacija;

5 = ekstremno gorak ukus i nepodnošljiva iritacija.

[0142] Posle držanja tablete u usnoj duplji u toku jednog minuta, od testiranih učesnika je zahtevano da operu usta sa puno pijaće vode, izbegavajući gutanje mase koje potiče od tablete.

[0143] Svaka procena osećaja je izvedena u okolini u kojoj subjekat nije pod uticajem prisustva drugih testiranih osoba.

[0144] Rezultati testa procene orodisperzibilnih tableta koje sadrže čestice safinamid metansulfonata prema pronalasku su date u tabeli 9.

Tabela 9: Procena osećaja ODT tableta koje sadrže safinamid

[0145] Test procene osećaja je potvrdio da nepoželjne organoleptičke karakteristike aktivnog sastojaka su efikasno maskirane, dozvoljavajući davanje aktivnog farmaceutskog sastojka u obliku orodisperzibilnihg tableta.

Primer 11

Čulna procena orodisperzibilnih prahova koji sadrže čestice safmamida metansulfonata

[0146] U cilju potvrde efekta maskiranja ukusa aktivnog faramceutskog sastojka, safinamid metansulfonata, test je izveden in vivo pomoću orodisperzibilnih prahova dobijenih prema onome iznetom u primeru 8. Čulna procena je izvedena angažovanjem 5 subjekata, kojima je rečeno da stave 1 gram orodisperzibilnog praha u usta, zadrže ga u toku 20 sekundi (vreme potrebno za obrazovanje polučvrste mase koja se može progutati) i zabeleže osećaj na osnovu sledeće skale:

1 = bez neprijatnog ukusa i bez osećaja iritacije;

2 = gorka nota i jedva primetna iritacija;

3 = gorak ukus i jasno primetna iritacija;

4 = gorak ukus i veoma intenzivana iritacija;

5 = ekstremno gorak ukus i nepodnošljiva iritacija.

[0147] Posle držanja orodisperzibilnog praha u usnoj šupljini u toku 20 sekundi, testirani učesnici su zamoljeni da isperu usta sa velikom količinom pijaće vode, izbegavajući gutanje mase koja potiče od praha.

[0148] Svaka čulna procena je izvedena u okolini u kojoj subjekat nije bio pod uticajem prisustva drugih testiranih subjekata.

[0149] Rezultati testa procene orodisperzibilnih prahova koji sadrže čestice safinamid metansulfonata prema pronalasku su dati u tabeli 10:

[0150] Čulna procena potvrđuje da su nepogodne organaoleptičke osobine aktivnog sastojka efikasno maskirane, omogućavajući davanje aktivnog farmaceutskog sastojka u obliku orodisperzibilnog praha.

Primer 12

[0151] Uporednni test: čulna procena oralno disperzibilnih tableta iz primera 5-6 CN104546747.

[0152] Uporedni test je izveden in vivo pomoću oralnodisperzibilnih tableta dobijenih prema onome iznetom u stanju tehnike u primerima 5 i 6 iz kineske patentne prijave CN104546747.

[0153] Čulna procena je izvedena prema gore opisanim primeru 10 prikazanog pronalaska.

[0154] Rezultati uporednog testa su dati dole u tabelama 11 i 12:

Tabela 11: čulna procena oralno disperzabilnih tableta koje sadrže safinamid iz pr.5 iz CN’747

2

[0155] Uporedni test potvrđuje nepogodne organoleptičke karakteristike aktivnog sastojka, safinamid metanesulfonata, kao i činjenicu da pomenuti neželjeni osećaj nije potpuno maskiran u oralnoj disperzibilnoj kompoziciji prema stanju tehnike.

Primer 13

[0156] Uporedni test: in vitro procena maskiranja ukusa oralnodisperzabilnih tableta iz Primera 5 iz CN104546747

[0157] Osobine oralnog maskiranja oralno disperzibilnih tableta dobijenih prema onome iznetom u stanju tehnike u primeru 5 kineske patentne prijave CN104546747, je procenjeno određivanjem procentnog oslobađanja aktivnog sastojka kada se testira rastvaranje pomenutog doznog oblika u simulaciji pljuvačke na pH od oko 6.8; oslobađanje koje nije veće od 10% doze u 1 minuti treba smatrati zadovoljavajućim.

[0158] Rezultati rastvaranja su dati dole u tabelama 13 gde su poređeni sa odgovarajućim procentom orodisperzibilnih tableta oslobađanja safinamida pripremljenih prema onome iznetom u primeru 6 prikazanog pronalaska.

Tabela 13 : rastvaranje oralno disperzibilnih tableta koje sadrže safinamid mezilat

2

[0159] Gornji uporedni testovi potvrđuju da problem nepogodnih organoleptičkih osobina aktivnog sastojka niti je identifikovan niti rešavan u stanju tehnike; pomenuti testovi obezbeđuju dokaz da, bez efikasnog maskiranja ukusa safinamida, oralnodisperzabilne tablete prema stanju tehnike bi dovele do potpunog osećaja ukusa aktivnog sastojka od strane pacijenta sa gubitkom prihvatanja doznog oblika i pridržavanju lečenju što bi dovelo do posledičnog pogoršanja kliničkog stanja.

2

Claims (20)

Patentni zahtevi

1. Mnoštvo čestica od kojih svaka sadrži:

a. jezgro koje sadrži safinamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i vezivno sredstvo; b. polimernu kompoziciju koja obrazuje oblogu na pomenutom jezgru.

2. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1, gde pomenuto jezgro ima veličinu čestica koja je između 200-450 μm.

3. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1, gde pomenuto jezgro sadrži količnu baze safinamida koja čini između 20-60% masenih ili njegove ekvalentne soli.

4. Mnoštvo čestica prema bilo kom od prethodnih zahteva u kome pomenuto jezgro sadrži safinamid metansulfonat.

5. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1, gde je pomenuto vezivno sredstvo izabrano između povidona (PVP), polietilen glikola (PEG), preželatiniziranog skroba, hidroksipropil metilceluloze (HPMC) i mikrokristalne celuloze ili njihove smeše.

6. Mnoštvo čestica prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde pomenuto jezgro sadrži količinu samog vezivnog sredstva ili smeše koja čini između 2-30% masenih.

7. Mnoštvo čestica prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde pomenuto jezgro dalje sadrži farmaceutski prihvatljive ekscipijense izabrane između razblaživača, sredstava za raspadanje i glidanta.

8. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1, gde je pomenuto jezgro naznačeno sa nasipnom gustinom koja se nalazi između 0.20-0.50 g/ml.

9. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1, gde je pomenuto jezgro dobijeno aglomeracijom rastopa.

10. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1, gde pomenuta polimerna kompozicija sadrži polimer sa pH-zavisnom rastvorljivošću u vodi, vodorastvoran ili nerastvorni celulozni polimer i njihove smeše.

11. Mnoštvo čestica prema zahtevu 10, gde je pomenuti polimer izabran između baznih butilovanih polimetakrilata, same etil celuloze ili u smeši sa hidroksipropilmetil celulozom i etil celuloze u smeši sa baznim butilovanim poli-metakrilatom.

12. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1, gde je pomenuta polimerna kompozicija prisutna u količini koja čini između 20-40% masenih.

13. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1, gde je pomenuta polimerna kompozicija čini funkcionalne ekscipijense izabrane između plastifikatora, glidanata, sredstava protiv aglomeracije i sredstava koji obrazuju pore.

2

14. Mnoštvo čestica prema zahtevu 1 naznačeno sa nasipnom gustinom koja je između 0.40-0.60 g/ml.

15. Postupak za dobijanje mnoštva čestica prema zahtevu 1, koji obuhvata:

a. aglomeraciju aktivnog farmaceutskog sastojka i vezivnog sredstva da bi se dobilo jezgro; b. oblaganje pomenutog jezgra polimernom kompozicijom.

16. Postupak prema zahtevu 15, gde je pomenuto jezgro dobijeno aglomeracijom rastopa.

17. Postupak prema zahtevima 15 ili 16, gde je pomenuto vezivno sredstvo polietilen glikol (PEG).

18. Tableta za oralnu dezintegraciju koja sadrži mnoštvo čestica prema zahtevu 1.

19. Upotreba mnoštva čestica prema zahtevu 1, u dobijanju oralnog doznog oblika.

20. Upotreba prema zahtevu 19, gde pomenuti oralni dozni oblik sadrži količinu baze safinamida od 50 ili 100 mg ili njene ekvivalentne soli.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5