RS63446B1 - Kompozicije za lečenje amiloidoze - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj prikaz se odnosi na tehničke oblasti imunologije i medicine.

STANJE TEHNIKE

[0002] AL amiloidoza ili primarna amiloidoza, uključuje hematološki poremećaj izazvan klonskim ćelijama plazme koje proizvode pogrešno presavijene lake lance imunoglobulina. Kada ćelije plazme preterano proizvode pogrešno presavijene lake lance, to dovodi do naslaga nenormalnog AL proteina (amiloida) u tkivima i organima osoba sa AL amiloidozom. Kliničke karakteristike AL amiloidoze uključuju konstelaciju simptoma i disfunkciju organa koja može da uključuje disfunkciju srca, bubrega i jetre, učešće gastrointestinalnog trakta, neuropatije i makroglosiju. Mehanizmi kojima amiloidogeni laki lanci imunoglobulina dovode do disfunkcije organa nisu dovoljno okarakterisani, međutim, pretpostavlja se da i amiloidne naslage i prefibrilarni agregati mogu da doprinesu citotoksičnim dejstvima na organe posmatrane kod pacijenata sa AL amiloidozom. AL amiloidoza je zaseban entitet bolesti, mada AL amiloidoza može da se pojavi istovremeno u malim podgrupama (do 15%) pacijenata sa mulitiplim mijelomom.

[0003] AL amiloidoza je redak poremećaj sa procenjenom učestalošću od 8 u 1.000.000 ljudi. Samo 1200 do 3200 novih slučajeva AL amiloidoze se prijavljuje svake godine u Sjedinjenim Državama. Dve trećine pacijenata sa AL amiloidozom su muškarci, a manje od 5% pacijenata je starosti ispod 40 godina. Kako uzroci tako i poreklo AL amiloidoze i dalje su slabo shvaćeni.

[0004] Trenutno lečenje pacijenata sa AL amiloidozom ima za cilj da umanji ili eliminiše poremećaj koštane srži, tj. ćelije plazme koje su odgovorne za proizvodnju lakih lanaca, čime se ograničava ili zaustavlja proizvodnja amiloida. Najagresivnije opcije lečenja uključuju transplantaciju matičnih ćelija i visoke doze hemoterapije za one pacijente koji to mogu da podnesu. Drugi režimi lečenja uključuju kombinaciju lekova koji se često koriste za lečenje hematoloških maligniteta, kao što su melfalan, prednizon, deksametazon i inhibitori proteozoma kao što je bortezomib, u pokušaju da se umanji proizvodnja lakih lanaca. Ne postoje trenutno odobrena lečenja za AL amiloidozu koja direktno ciljaju na potencijalno toksične oblike amiloidogenskih proteina. Dok neke opcije lečenja mogu donekle da smanje stopu smrtnosti povezane sa AL amiloidozom, ni za jednu se nije pokazalo da poboljšava perefernu neuropatiju, obnavlja neuralnu funkciju, ili konzistentno postižu stope srčanog ili bubrežnog odgovora veće od 40%.

[0005] Drugačiji oblik sistemske amiloidoze, AA amiloidoza ili sekundarna amiloidoza, javlja se „sekundarno“ kao rezultat drugih bolesti, kao što su hronične zapaljenske bolesti (na primer, reumatoidni artritis i ankilozirajući spondilitis) ili hronične infekcije (na primer, tuberkuloza ili osteomijelitis). Kod sekundarne amiloidoze, u naslagama amiloidnog proteina je protein amiloida A, koji potiče od proteina akutne faze serumskog amiloida A. Lečenje sekundarne amiloidoze usmereno je na lečenje osnovnih bolesti.

[0006] Prema tome, postoji potreba za terapijama koje ne samo da usporavaju progresiju bolesti nego uz to poboljšavaju srčanu, bubrežnu i/ili neuralnu funkciju kod pacijenata sa AL amiloidozom ili AA amiloidozom. Ovaj prikaz se odnosi na lečenje takvih pacijenata farmaceutskim formulacijama antitela 2A4 i 7D8, i njihovim himernim i humanizovanim verzijama, koje pokazuju visoko afinitetno vezivanje za AL amiloide usled zajedničkog imunogenskog epitopa patoloških oblika tih proteina.

[0007] JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol.34, no.10, april 2016, stranice 1097–1103 je studija faze I/II koja se odnosi na upotrebu NEOD001 kod pacijenata sa amiloidozom i primarno je usmerena na utvrđivanje optimalnog doziranja.

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] Pronalazak na koji se odnosi predmetni pronalazak izložen je u patentnim zahtevima priloženim uz ovaj prikaz.

[0009] Detaljan tehnički prikaz izložen u nastavku može u nekim pogledima da premaši prikaz pronalaska per se, i može takođe da obezbedi opis stanja tehnike za povezana tehnička unapređenja. Podrazumeva se da dodatno stanje tehnike nije predviđeno da definiše pronalazak (koji je definisan isključivo priloženim patentnim zahtevima), već pre da ga smesti u širi tehnički kontekst. U skladu s stim, podrazumeva se da termin „izvođenja“ odražava specifične detalje prikaza i da „elementi dodatnog stanja tehnike“ nisu predviđeni da kao deo pronalaska definišu aspekte koji ne spadaju u obim priloženih patentnih zahteva.

[0010] Predmetni prikaz se odnosi na postupke poboljšavanja srčane, bubrežne i/ili neuralne funkcije kod pacijenata koji imaju AL amiloidozu. U jednom aspektu, prikaz se odnosi na postupak lečenja pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom, koji obuhvata davanje delotvorne doze farmaceutske formulacije koja obuhvata antitelo koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662), čime se poboljšava neuropatija kod pacijenta.

[0011] U nekim aspektima predmetnog prikaza, kod takvih pacijenata poboljšana je ili preokrenuta periferna neuropatija. U nekim aspektima, kod takvih pacijenata vraćena je neuralna funkcija. U nekim aspektima, u populaciji pacijenata s dijagnostifikovanom AL amiloidozom, postignuta je stopa srčanog i/ili bubrežnog odgovora veća od 30%. U nekim aspektima, moguće je da je pacijent prethodno primio jedno ili više lečenja za AL amiloidozu. Takav pacijent je možda, ili možda nije, osetio srčano i/ili bubrežno poboljšanje kao rezultat takvog lečenja. Takvom pacijetnu se može dati antitelo kako je ovde opisano kako bi se lečilo, usporilo, zaustavilo ili preokrenulo progresiju periferne neuropatije povezane sa AL amiloidozom kod pacijenta. Režim lečenja u skladu sa ovde izloženim podukama mogu u povoljnim slučajevima da zahtevaju manje antitela koja se daju pacijentu nego što bi se zahtevalo da se uoči poboljšanje kod srčane i/ili bubrežne funkcije (ako bilo koje).

[0012] Predmetni prikaz se tako odnosi na antitelo za upotrebu u postupcima poboljšavanja srčane, bubrežne i/ili neuralne funkcije kod pacijenata koji imaju AL amiloidozu. U jednom aspektu, prikaz se odnosi na antitelo koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom.

[0013] Predmetni prikaz se takođe odnosi na upotrebu antitela u postupku poboljšanja srčane, bubrežne i/ili neuralne funkcije kod pacijenata koji imaju AL amiloidozu. U jednom aspektu, prikaz se odnosi na upotrebu antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u postupku lečenja pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidazom.

[0014] Predmetni prikaz se takođe odnosi na upotrebu antitela u proizvodnji leka za poboljšanje srčane, bubrežne i/ili neuralne funkcije kod pacijenata koji imaju AL amiloidozu. U jednom aspektu, prikaz se odnosi na upotrebu antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u proizvodnji leka za lečenje pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom.

[0015] Predmetni prikaz se takođe odnosi na postupak nezavisnog lečenja periferne neuropatije kod pacijenta sa AL amiloidozom, koje obuhvata davanje antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662), gde (a) pacijent pokazuje simptome periferne neuropatije; (b)pacijent nije pokazao nikakav bubrežni odgovor na takvu dozu kad je prethodno data; (d) pacijent je prethodno primio lečenje različitim sredstvom koje nije delovalo na pacijentovu perifernu neuropatiju; i/ili (e) pacijent prima lečenje drugačijim sredstvom koje ne deluje na pacijentovu perifernu neruopatiju.

[0016] Predmetni prikaz se takođe odnosi na antitelo koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u postupku nezavisnog lečenja periferne neuropatije kod pacijenta sa AL amiloidozom, gde pacijent ima jedan ili više prethodno opisanih (a) – (e).

[0017] Predmetni prikaz se takođe odnosi na upotrebu antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u proizvodnji leka za nezavisno lečenje pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom, gde pacijent ima jedan ili više prethodno opisanih (a) – (e).

[0018] Predmetni prikaz se takođe odnosi na upotrebu antitela koje se nalazi u kompeticiji za vezivanje za humani amiloidni A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u proizvodnji leka za nezavisno lečenje pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom, gde pacijent ima jedan ili više prethodno opisanih (a) – (e).

[0019] U nekim aspektima predmetnog prikaza, neka antitela se mogu specifično vezivati za epitop koji obuhvata AEDS (SEQ ID NO: 18). Neka antitela obuhvataju tri CDR-a varijabilnog regiona lakog lanca i/ii tri CDR-a varijabilnog regiona teškog lanca antitela 2A4 ili 7D8. Na primer, antitelo koje obuhvata varijabilni region lakog lanca i/ili varijabilni region teškog lanca antitela 2A4 ili 7D8 ili je antitelo himerna ili humanizovana verzija antitela 2A4 ili 7D8 ili njihov fragment koji se vezuje za antigen.

[0020] U nekim aspektima predmetnog prikaza, antitelo je formulisano kao i/ili se daje kao farmaceutska formulacija koja ne samo da obuhvata antitelo, već takođe obuhvata histidinski pufer, trehalozu, polisorbat 20 i može biti formulisano u okviru određenog pH opsega. U nekim apektima prikaza, farmaceutska formulacija se pacijentu daje intravenozno ili supkutano u određenim vremenskim intervalima i dozama. Takvi vremenski intervali i doziranje mogu biti perthodno određeni i/ili mogu biti prilagođeni na osnovu merljivih poboljšanja u neuralnoj funkciji ili drugim indicijama periferne neuropatije (npr., NIS-LL).

SAŽET OPIS CRTEŽA

[0021]

Slike 1A–1B pokazuju odgovor biomarkera srčane funkcije kod pacijenata sa AL amiloidozom koji su lečeni pomoću NEOD001.

Slike 2A–2B pokazuju odgovor biomarkera bubrežne funkcije kod pacijenata sa AL amiloidozom koji su lečeni pomoću NEOD001.

Slika 3 pokazuje progresiju periferne neuropatije kod pacijenata sa ATTR amiloidozom lečenih Tafamidisom ili Diflunisalom.

Slike 4A–4B pokazuju promenu poena i promenu procenta, redom, u NIS-LL pacijenata lečenih pomoću NEOD001.

Slika 5 pokazuje odgovor u perifernoj neuropatiji kod pacijenata sa AL amiloidozom koji su lečeni pomoću NEOD001.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0022] Predmetni prikaz se odnosi na poboljšanje srčane, bubrežne i/ili neuralne funkcije kod pacijenata koji imaju AL amiloidozu. Neki takvi aspekti prikaza odnose se na poboljšanje periferne neuropatije kod takvih pacijenata. Neki aspekti prikaza odnose se na preokretanje progresije periferne neuropatije, a neki aspekti prikaza se odnose na vraćanje do neke mere neuralne funkcije kod takvih pacijenata. Neki aspekti prikaza odnose se na postizanje stope srčanog i/ili bubrežnog odgovora veće od 30% u populaciji pacijenata sa dijagnozom AL amiloidoze. Neki pacijenti nisu pokazali neuropatski odgovor, ali su pokazali srčani i/ili bubrežni odgovor veći od 30%, na primer veći od 40%.

[0023] Neki aspekti prikaza odnose se na postupak lečenja pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom, koji obuhvata davanje antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662), čime se poboljšava neuropatija kod pacijenta.

[0024] Neki aspekti prikaza odnose se na antitelo koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) ili antitelo 7D8 (ATCC Pristupni broj PTA-9468) za upotrebu u postupcima za poboljšanje srčane, bubrežne i/ili neuralne funkcije kod pacijenata koji imaju AL amiloidozu.

Neki aspekti prikaza odnose se na upotrebu antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u postupku lečenja pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom.

[0025] Neki aspekti prikaza odnose se na upotrebu antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u proizvodnji leka za lečenje pacijenta sa perifernom neruopatijom povezanom sa AL amiloidozom.

[0026] Neki aspekti prikaza odnose se na postupak nezavisnog lečenja periferne neuropatije kod pacijenta sa AL amiloidoze, koji obuhvata davanje antitela koje se nalazi u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662), gde (a) pacijent pokazuje simptime periferne neuropatije; (b) pacijent nije pokazao bilo kakav srčani odgovor na takvu dozu kad je prethodno data; (c) pacijent nije pokazao nikakav bubrežni odgovor na takvu dozu kada je prethodno data; (d) pacijent je prethodno primio lečenje drugačijim sredstvom koje nije delovalo na pacijentovu perifernu neruopatiju; i/ili (e) pacijent prima lečenje drugačijim sredstvom koje ne deluje na pacijentovu perifernu neuropatiju.

[0027] Neki aspekti prikaza odnose se na antitelo koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u postupku nezavisnog lečenja periferne neuropatije kod pacijenta sa AL amiloidozom, gde pacijent ima jedan ili više prethodno opisanih (a) – (e).

[0028] Neki aspekti prikaza odnose se na upotrebu antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u postupku nezavisnog lečenja pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom, gde pacijent ima jedan ili više prethodno opisanih (a) – (e).

[0029] Neki aspekti prikaza odnose se na upotrebu antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662) u proizvodnji leka za nezavisno lečenje pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom, gde pacijent ima jedan ili više prethodno opisanih (a) – (e).

[0030] Neki aspekti prikaza odnose se na određena antitela ili njihove fragmente koji se vezuju za antigen. U nekim aspektima, antitelo je humanizovana verzija 2A4. U nekim aspektima, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata tri regiona koji određuju komplementarnost data kao SEQ ID NO: 6, 7 i 8, i varijabilni region teškog lanca koji obuhvata tri regiona koji određuju komplementarnost data kao SEQ ID NO: 9, 10 i 11. U nekim aspektima, varijabilni region lakog lanca obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 4. U nekim aspektima, varijabilni region teškog lanca obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 5. U nekim aspektima, varijabilni region lakog lanca obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 4, a varijabilni region teškog lanca obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 5. U nekim aspektima, antitelo je Fab, Fab’, F(ab’)₂, F(ab)c, Dab, nanotelo ili Fv.

[0031] Neki aspekti prikaza odnose se na farmaceutske formulacije, npr. farmaceutske formulacije koje obuhvataju a) antitelo u koncentraciji u okviru opsega od oko 1mg/mL; b) histidinski pufer u koncentraciji u okviru od oko 20MmM do oko 30 mM; c) trehalozu u koncentraciji u okviru opsega od oko 210 mM do oko 250 mM; i d) polisorbat 20 u koncentraciji u okviru opsega od oko 0,005% do oko 0,05% po masi; i formulacija je okarakterisana pH vrednošću u okviru opsega od oko 6 do oko 7. U nekim aspektima, a) antitelo je prisutno u koncentraciji od oko 50 mg/mL; b) histidinski pufer je prisutan u koncentraciji od oko 25 mM; c) trehaloza je prisutna u koncentraciji od oko 230 mM; d) polisorbat 20 je prisutan u koncentraciji od oko 0,2 g/L; i pH vrednost je oko 6,5.

[0032] Neki aspekti ovog prikaza odnose se na doziranje i režime lečenja. U nekim aspektima, doziranje je od oko 0,5 mg/kg do oko 30 mg/kg i antitelo se daje intravenozno ili supkutano u frekvenciji od oko sedmično do kvartalno. U nekim aspektima, doziranje je oko 24 mg/kg i antitelo se daje intravenozno svakih 28 dana. U nekim aspektima, trajanje lečenja je barem 9 meseci. U nekim aspektima, trajanje lečenja je barem 12 meseci. U nekim aspektima, trajanje lečenja je delotvorno za postizanje ili održi povećanje manje od 2 poena na skali NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim aspektima, trajanje lečenja je delotvorno za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 10% u NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim aspektima, trajanje lečenja je delotvorno za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 23% u NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim aspektima, trajanje lečenja je delotvorno za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 35% u NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim aspektima, trajanje lečenja je delotvorno za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 50% u NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim aspektima, trajanje lečenja je delotvorno za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 75% u NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim aspektima, trajanje lečenja je delotvorno za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 30% i 300 pg/mL u NT-proBNP.

[0033] U nekim aspektiva ovog prikaza, pacijent je prethodno primio lečenje drugačijim sredstvom, npr. melfalanom, prednizonom, deksametazonom, bortezomibom, ciklofosfamidom, lenalidomidom, doksorubicinom ili kombinacijom navedenog. U nekim aspektima, pacijent je prethodno primio lečenje CRD-om, PomDex-om, CyBorD-om, BMDex-om, MDex-om, LDex-om, CLD-om ili bortezomibom. U nekim aspektima, pacijent je primio lečenje autolognim transplantom. U nekim aspektima, pacijent je pokazivao simptome drugačije od periferne neuropatije. U nekim aspektima, pacijent je pokazivao simptome periferne neuropatije. U nekim aspektima, pacijent nije pokazao nikakav srčani ili bubrežni odgovor na takvo doziranje kad je prethodno davano.

I. Definicije

[0034] Termin „antitelo“ uključuje intaktna antitela i njihove fragmente koji vezuju antigene. Tipično, fragmenti su u kompeticiji sa celim antitelima od kojih su nastali za specifično vezivanje za metu uključujući odvojene teške lance, lake lance Fab, Fab’, F(ab’)₂, F(ab)c, Dab-ove, nanotela, i Fv. Fragmenti mogu da se proizvedu tehnikama rekombinantne DNK, ili enzimskom i hemijskom separacijom intaktnih imunoglobulina. Termin „antitelo“ takođe uključuje bispecifično antitelo i/ili humanizovano antitelo. Bispecifično ili bifunkcionalno antitelo je artificijelno hibridno antitelo koje ima dva različita para teških/lakih lanaca i dva različita mesta vezivanja (videti, npr., Songsivilai and Lachmann, Clin. Exp. Immunol., 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol., 148:1547-53 (1992)).

[0035] Termin „humanizovani imunoglobulin“ ili „humanizovano antitelo“ odnosi se na imunoglobulin ili antitelo koje uključuje barem jedan humanizovani lanac imunoglobulina ili antitela (tj., barem jedan humanizovani laki ili teški lanac). Termin „humanizovani imunoglobulinski lanac“ ili „humanizovani lanac antitela“ („humanizovani imunoglobulinski laki lanac“ ili „humanizovani imunoglobulinski teški lanac“) odnosi se na lanac imunoglobulina ili antitela (tj., laki ili teški lanac, redom) koji imaju varijabilni region koji uključuje varijabilni region okvira u suštini od humanog imunoglobulina ili antitela i regione koji određuju komplementarnost (CDRs) (npr., barem jedan CDR, poželjno dva CDR-a, poželjnije tri CDR-a) u suštini od ne-humanog imunoglobulina ili antitela, i dalje uključuje konstantne regione (npr., barem jedan konstantan region ili njegovu porciju, u slučaju lakog lanca, poželjno tri konstantna regiona u slučaju teškog lanca). Termin „humanizovani varijabilni region“ (npr., „humanizovani varijabilni region lakog lanca“ ili „humanizovani varijabilni region teškog lanca“) odnosi se na varijabilni region koji uključuje varijabilni region okvira u suštini od humanog imunoglobulina ili antitela i regione koji određuju komplementarnost (CDRs) u suštini od ne-humanog imunoglobulina ili antitela.

[0036] Fraza „u suštini od humanog imunoglobulina ili antitela“ ili „u suštini humani“ znači da, kada se za svrhe poređenja poravna sa amino sekvencom humanog imunoglobulina ili antitela, region deli barem 80-90%, poželjno 90-95%, poželjnije 95-99% identičnosti (tj., identičnosti lokalne sekvence) sa sekvencom humanog okvirnog ili konstantnog regiona, uzimajući u obzir, na primer, konzervativne supstitucije, supstitucije konsenzusnih sekvenci, germinativne supstitucije, povratne mutacije, i slično. Uvođenje konzervativnih supstitucija, supstitucija konseznusnih sekvenci, germinativnih suspstitucija, povratnih mutacija, i sličnog, često se naziva „optimizacijom“ humanizovanog antitela ili lanca. Fraza „u suštini od ne-humanog imunoglobulina ili antitela“ ili „u suštini ne-humani“ znači da se ima sekvenca imunoglobulina ili antitela koja je barem 80-95%, poželjno 90-95%, još poželjnije 96%, 97%, 98%, ili 99% identična sekvenci ne-humanog organizma, npr. ne-humanog sisara.

[0037] U skladu s tim, svi regioni ili ostaci humanizovanog imunoglobulina ili antitela, ili humanizovanog lanca imunoglobulina ili antitela, izuzev moguće CDR-ova, u suštini su identični odgovarajućim regionima ili ostacima jednog ili više urođenih humanih imunoglobulinskih sekvenci. Termin „odgovarajući region“ ili „odgovarajući ostatak“ naziva se region ili ostatak na drugoj sekvenci amino-kiseline ili nukleotida koji zauzima istu (tj. ekvivalentnu) poziciju kao region ili ostatak na prvoj sekvenci amino-kiseline ili nukleotida, kada su prva i druga sekvenca optimalno poravnate za svrhe poređenja.

II. Postupci lečenja i podložni subjekti

[0038] Ovde se obezbeđuju postupci lečenja humanog pacijenta koji pokazuje simptome ili ima dijagnozu AL ili AA amiloidoze, što obuhvata davanje pacijentu režima bilo koje od ovde opisanih formulacija koje su delotvorne za postizanje stope srčanog i/ili bubrežnog odgovora veće od 40% i/ili poboljšanja u perifernoj neuropatiji (za razliku od umanjene progresije).

[0039] Subjekti ili pacijenti podložni lečenju koje upotrebljava prikazane formulacije antitela uključuju pacijente koji trenutno pokazuju simptome amiloidne bolesti. Na primer, trenutni postupci su posebno korisni za pojedince koji imaju AL amiloidozu okarakterisanu prisustvom proteinskih fibrila tipa amiloidnog lakog lanca. Neki pacijenti imaju sistemsku organsku disfunkciju koja se pripisuje AL amiloidozi, uključujući disfunkciju srca, bubrega, jetre, perifernog nervnog sistema, gastrointentestinalnog sistema, autonomnog nervnog sistema, pluća i/ili mekog tkiva ili limfnog sistema. Za pacijente za AL amiloidozom koji imaju perifernu neuropatiju, formulacije mogu da se daju kako bi poboljšale neuralnu funkciju. Kod nekih takvih pacijenata lečenje ne deluje na njihovu srčanu ili bubrežnu funkciju.

[0040] Neki pacijenti kod kojih je prisutna periferna neuropatija (Rajkumar et al., Am J Med.1998; 104(3): 232-237). Pre postupaka i upotreba opisanih ovde, neuropatija kod pacijenata sa primarnom sistemskom amiloidozom nije se suštinski poboljšavala terapijom, ako i uopšte. Ovde su obezbeđeni postupci za lečenje takvih pacijenata, i ti postupci obuhvataju davanje antitela koje je u kompeticiji za vezivanje za humani amiloid A peptid (SEQ ID NO: 2) sa antitelom 2A4 (ATCC Pristupni broj 9662), ili antitelom 7D8 (ATCC Pristupni broj PTA-9468), ili antitela koje vezuje iste etiotope imunoglobulinskog lakog lanca kao antitelo 2A4 ili 7D8, kao što je bilo koje od antitela specifično prikazanih ovde. Neki pacijenatu su pokazivali simptome drugačije od periferne neuropatije, prethodno su lečeni antitelima opisanim ovde, i moguće je, ili ne, da su pokazali neki srčani ili bubrežni odgovor na takvo lečenje. Neki pacijenti su pokazali neuropatski odgovor i srčani ili bubrežni odgovor, neki pacijenti su pokazali neuropatski odgovor i srčani odgovor, ali ne i bubrežni odgovor, a neki pacijenti su pokazali neuropatski odgovor i bubrežni odgovor, ali ne i srčani odgovor. Neki pacijenti su prethodno primili jedno ili više lečenja za AL amiloidozu koje upotrebljava terapeutsko sredstvo (npr. melfalan, prednizon, deksametazon, bortezomid, ciklofosfamid, lenalidomid, doksorubicin), kombinovani režim (npr., CRD, PomDex, CyBorD, BMDex, MDex, LDex, CLD), autologni transplant, ili kombinaciju navedenog. Takav pacijent je možda, ili možda nije, osetio srčano i/ili bubrežno poboljšanje kao rezultat takvog lečenja. Za neke pacijente, lečenje pacijenta koji ima AL amiloidozu jednim ili više odobrenih terapeutskih sredstava, autolognim transplantom antitela, ili kombinacijom navedenog može biti kontraindikovano. Na primer, kliničar bi mogao očekivati da će štetna dejstva određenog lečenja ili režima doziranja zahtevanih za poboljšanje srčane i/ili bubrežne funkcije kod pacijenta prevagnuti nad bilo kojim očekivanim benefitom. Pacijentu se može davati antitelo opisano ovde i/ili specifično prikazano dole (npr. humanizovani 2A4) kako bi se kod pacijenta lečilo, usporilo, zaustavilo ili preokrenulo progresiju periferne neuropatije povezane sa AL amiloidozom. Neki režimi za lečenje, usporavanje, zaustavljanje ili preokretanje progresije periferne neuropatije mogu pogodno zahtevati da se pacijentu daje manje antitela (npr. humanizovanog 2A4) nego što bi bilo zahtevano za izazivanje poboljšanja u srčanoj i/ili bubrežnoj funkciji (ako u bilo kojoj).

[0041] Pacijenti podložni lečenju takođe uključuju pacijente koji su primili, trenutno primaju, ili će kasnije primiti naizmeničnu terapiju za lečenje amiloidne bolesti ili povezanog stanja, kao što su zapaljenske bolesti, hronične mikrobne infekcije, maligne neoplazme, nasledne zapaljenske bolesti, i limfoproliferativne poremećaje. Na primer, pacijenti mogu takođe primiti ili su primali jedno ili više terapeutskih sredstava identifikovanih ovde uzimajući u obzir i kombinovane terapije. Kao primer, pacijenti koji pate od AL amiloidozom mogu takođe primiti ili su primali bortezomib, melfalan, lenalidomid, deksametazon, ciklofosfamid, pomalidomid, karfilzomib, doksorubicin, autologni transplant ili kombinaciju navedenog. Za one pacijente koji su prethodno primili naizmeničnu terapiju za lečenje amiloidne bolesti, takve terapije mogu ili ne moraju biti uspešne po relevantnim kliničkim merilima, i verovatno nisu poboljšale neuropatiju. Dodatni primeri takvih terapija uključuju (1) CyBorD, koji je kombinovana terapija koja obuhvata ciklofosfamid, bortezomib i deksametazon, (2) BMDex, koji je kombinacija bortezomiba, melfalana i deksametazona, (3) MDex, koji je kombinacija melfalana i deksametazona, (4) LDex, koji je kombinacija lenalidomida i deksametazona, (5) CLD, koji je kombinacija ciklofosfamida, lenalidomida i deksametazona, i (6) PomDex, koji je kombinacija pomalidomida i deksametazona. Neki pacijenti mogu biti odabrani za lečenje ovde navedenim formulacijama samo ako su prethodno lečeni naizmeničnom terapijom.

[0042] Odgovarajuća antitela, formulacije i režimi lečenja za ovde prikazane postupke i upotrebe razmatraju se detaljnije u nastavku.

III. Farmaceutske formulacije i proizvodi

[0043] Ovde su obezbeđene farmaceutske formulacije koje obuhvataju himernu ili humanizovanu verziju antitela 2A4 (ATCC Pristupni broj PTA-9662) ili antitela 7D8 (ATCC Pristupni broj PTA-9468) koja je u kompeticiji za vezivanje za antigena (tj., humani AA ili AL protein) sa 2A4 ili 7D8, redom, i/ili koja se specifično vezuje za isti etiotop kao 2A4 ili 7D8, i/ili koja se specifično vezuje za etiotop koji obuhvata AEDS (SEQ ID NO: 18). Takođe se obezbeđuju farmaceutske formulacije koje obuhvataju mišje antitelo 2A4 ili mišje antitelo 7D8, ili fragmente navedenog koji se vezuju za antigen. Antitelo je prisutno u koncentraciji u okviru opsega od oko 1mg/mL do oko 100 mg/mL. Formulaciju karakteriše pH u okviru opsega od oko 6 do oko 7 i obuhvata histidinski pufer u koncentraciji u okviru opsega od oko 20 mM do oko 30 mM, trehalozu u koncentraciji u okviru opsega od oko 210 mM do oko 250 mM; i polisorbat 20 u koncentraciji u okviru opsega od oko 0,005% do oko 0,05% po masi. Primer antitela za upotrebu u postupku prikazanom ovde obuhvata tri CDR-a varijabilnog regiona lakog lanca i/ili tri CDR-a varijabilnog regiona teškog lanca antitela 2A4 ili 7D8. Na primer, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca i/ili varijabilni region teškog lanca antitela 2A4 ili 7D8, ili himernu ili humanizovanu verziju antitela 2A4 ili 7D8.

[0044] Humanizovano 2A4 je IgG1, kapa izotip verzija mišjeg 2A4. Tokom karakterizacije specifičnosti humanizovanog 2A4, pronađeno je da antitelo takođe reaguje sa visokim afinitetom i na konformacionozavisan način sa lakim lancem u amiloidnim fibrilima lakog lanca, ali ne sa slobodnim lakim lancem u cirkulaciji. Tako 2A4 antitela specifično vezuju patološke amiloidne forme AL i SAA, ali ne vezuju prvobitne molekule od kojih te patološke forme potiču (npr., SAA, urođeni imunoglobulinski laki lanac [LC], intaktni imunoglobulin [Ig]).

[0045] U nekim postupcima prikazanim ovde, antitelo može da se daje kao farmaceutska formulacija, na primer, koja obuhvata kao dodatak antitelu, histidinski pufer, trehalozu i polisorbat 20. U nekim takvim formulacijama upotrebljenim u postupcima opisanim ovde, antitelo je prisutno u koncentraciji u okviru opsega od oko 1 mg/mL do oko 100 mg/mL; histidinski pufer je prisutan u koncentraciji u okviru opsega od oko 20 mM do oko 30 mM; trehaloza je prisutna u koncentraciji u okviru opsega od oko 210 mM do oko 250 mM; polisorbat 20 je prisutan u koncentraciji u okviru opsega od oko 0,005% do oko 0,05% po masi; a pH je u okviru opsega od oko 6 do 7. Neke pogodne formulacije za postupak prikazan ovde opisane su detaljnije u nastavku.

[0046] U nekim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao bilo koje od SEQ ID NO: 1, 2, ili 4. U nekim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilni region teškog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 3 ili 5. U nekim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 1, 2 ili 4 i varijabilni region teškog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 3 ili 5. U nekim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 1 i varijabilni region teškog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 3. U nekim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 4 i varijabilni region teškog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 5. U nekim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 2 i varijabilni region teškog lanca koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 3.

[0047] U nekim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata tri regiona koji određuju komplementarnost data kao SEQ ID NO: 6, 7 i 8, i varijabilni region teškog lanca koji obuhvata tri komplementarna regiona data kao SEQ ID NO: 9, 10 i 11. U drugim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata tri regiona koji određuju komplementarnost data kao SEQ ID NO: 12, 7 i 8 i varijabilni region teškog lanca koji obuhvata tri komplementarna regiona data kao SEQ ID NO: 9, 10 i 11.

[0048] U drugim formulacijama, antitelo obuhvata varijabilne regione lakog lanca i teškog lanca mišjeg, himernog ili humanizovanog 2A4 antitela, ili mišjeg, himernog, ili humanizovanog 7D8 antitela, kako je opisano u U.S. Patent No. 7,928,203 i PCT International Publication No. WO 2009/086539, i sekvence varijabilnog regiona lakog lanca i teškog lanca opisane u navedenom patentu i publikaciji specifično ovde obuhvaćene su referencom . Neke formulacije za postupke prikazane ovde opisane su u U.S. Patent No.

9, 089, 529 i PCT International Publication No. WO 2013/063284.

[0049] U nekim formulacijama, antitelo obuhvata laki lanac koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 13 ili 21 i teški lanac koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao bilo koja od SEQ ID NO: 14–16 i 24. Antitelo može da uključuje, ili ne uključuje, vodeće (eng. leader) sekvence gore navedenog lakog lanca i sekvence amino-kiseline teškog lanca.

[0050] U drugim formulacijama, antitelo je fragment antitela 2A4 ili 7D8, uključujući himerne i humanizovane verzije navedenih, kao što su fragment Fab, fragment Fab’, fragment F(ab’)₂, fragment Fv ili fragment ScFv.

[0051] Neka antitela se specifično vezuju za agregirani protein amiloida bez specifičnog vezivanja za monomerni protein amiloida (npr., barem 10-struki, a obično barem 100-struki niži specifični afinitet za vezivanje za monomerne oblike proteina amiloida).

[0052] U nekim formulacijama, antitelo je prisutno u koncentraciji u okviru opsega od oko 5 mg/mL do oko 100 mg/mL. U nekim formulacijama, antitelo je prisutno u koncentraciji u okviru opsega od oko 5 mg/mL do oko 15 mg/mL. U nekim formulacijama, antitelo je prisutno u koncentraciji u okviru opsega od oko 25 mg/mL do oko 75 mg/mL. Na primer, antitelo može biti prisutno u koncentraciji od oko 10 mg/mL, ili prisutno u koncentraciji od oko 50 mg/mL. Antitelo može biti prisutno u obliku sterilne tečne doze od oko 50 mg po bočici do oko 500 mg po bočici, ili većoj. Na primer, antitelo može biti prisutno u obliku sterilne tečne doze od oko 100 mg po bočici.

[0053] Antitela koja se upotrebljavaju u prikazanim formulacijama mogu se spojiti sa terapijskim delom, kao što je citotoksično sredstvo, radioterapijsko sredstvo, imunomodulator, drugo antitelo (npr., da oformi heterokonjugat antitela), ili bilo koje drugo biološki aktivno sredstvo koje olakšava ili pojačava aktivnost himernog ili humanizovanog 2A4 ili himernog ili humanizovanog 7D8 antitela. Reprezentativne terapijske polovine uključuju sredstva poznata kao korisna za lečenje, upravljanje ili poboljšanje amiloidne bolesti ili simptoma amiloidne bolesti.

[0054] Terapijski delovi i/ili detektabilne supstance mogu se spojiti ili konjugirati direktno sa mišjim, himernim ili humanizovanim 2A4 antitelom ili mišjim, himernim ili humanizovanim 7D8 antitelom, ili indirektno, preko posrednika (npr., linker) korišćenjem tehnika poznatih u oblasti tehnike. Videti npr., Arnon et al., „Monoclonal Antibodies for Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy“, u Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), str.243-56 (Alan R. Liss, Inc.1985); Hellstrom et al., „Antibodies For Drug Delivery“, u Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), stra.623-53 (Marcel Dekker, Inc.1987); Thorpe, „Antibody Cerriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review“, u Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), str.475-506 (1985); „Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy“, u Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), stra.303-16 (Academic Press 1985), i Thorpe et al., Immunol. Rev., 1982, 62:119-58.

[0055] Antitela koja se upotrebljavaju u prikazanim formulacijama takođe uključuju modifikovane oblike mišjih, himernih ili humanizovanih 2A4 antitela, ili mišja, himerna ili humanizovana 7D8 antitela, koja su povećala in vivo poluživote u odnosu na odgovarajuća nemodifikovana antitela. Takvi modifikovani oblici mogu biti pripremljeni pomoću, na primer, glikozilacije, acetilacije, pegilacije, fosforilacije, amidacije, derivacije pomoću poznatih grupa za zaštitu/blokiranje, proteolitskim isecanjem, povezivanjem sa ćelijskim ligandom ili drugim proteinom, itd. Kao jedan primer, reprezentativni postupci za produžavanje poluživota antitela opisani su u PCT International Publication No. WO 02/060919.

[0056] Histidinski pufer može biti prisutan u nekim formulacijama u koncentraciji od oko 25 mM. U nekim formulacijama, histidinski pufer obuhvata L-histidin i L-histidin HCl monohidrat. Na primer, u nekim formulacijama, L-histidin je prisutan u koncentraciji u okviru opsega od oko 16mM do oko 22 mM i L-histidin HCl monohidrat je prisutan u koncentraciji u okviru opsega od oko 4 mM do oko 8 mM.

[0057] U nekim formulacijama, trehaloza je prisutna u koncentraciji od oko 210 mM do oko 250 mM, na primer oko 230 mM. U nekim formulacijama, upotrebljava se drugačiji neredukujući šećer, kao što su saharoza, manitol, ili sorbitol.

[0058] U nekim formulacijama, polisorbat 20 je prisutan u koncentraciji u okviru opsega od oko 0,005% do oko 0,05% po masi, na primer, 0,005%, 0,01%, 0,015%.0,02%, 0,025%.0,03%, 0,035%, 0,04%.0,045%, ili 0,05%. Alternativno, u nekim formulacijama, polisorbat 20 je prisutan u koncentraciji u okviru opsega od oko 0,05 g/L, 0,1 g/L, 0,15 g/L, 0,2 g/L, 0,25 g/L, 0,3 g/L, 0,35 g/L, 0,4 g/L, 0,45 g/L, ili 0,5 g/L. Neke formulacije uključuju polisorbat 20 u koncentraciji od 0,2 g/L.

[0059] Neke formulacije su okarakterisane pH vrednošću u okviru opsega od oko 6-7, na primer pH od 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,7, 6,8, 6,9, ili 7,0. Neke formulacije imaju pH od oko 6,5. Neke formulacije su okarakterisane osmolalnošću od oko 300 mOsm/kg. Sredstvo za povećanje zapremine može biti uključeno u neke formulacije.

[0060] Tipično, formulacije su sterilne, na primer, postignute sterilnom filtracijom upotrebom filtera od 0,2 μm ili 0,22 μm. Formulacije prikazane ovde su takođe generalno stabilne po zamrzavanju i odmrzavanju.

[0061] Opciono, formulacije prikazane ovde mogu dalje da obuhvataju druge ekscipijense, kao što su saharidi, polioli i amino-kiseline (npr., arginin, lizin i metionin). Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje formulacije u suštini slobodne od surfaktanata, neorganskih soli, dodatnih šećera i/ili drugih ekscipijenasa, tj. manje od oko 0,0005%, manje od 0,0003%, ili manje od 0,0001% takvih jedinjenja.

[0062] Primer formulacije obuhvata antitelo koje obuhvata laki lanac koji obuhvata sekvencu aminokiseline datu kao SEQ ID NO: 13 i teški lanac koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao bilo koju od SEQ ID NO: 14, 15, ili 16, koje je prisutno u koncentraciji od oko 50 mg/mL, histidinski pufer prisutan u koncentraciji od oko 25 mM, trehalozu prisutnu u koncentraciji od oko 230 mM, polisorbat 20 prisutan u koncentraciji od oko 0,2 g/L, i pH od oko 6,5.

[0063] Postupci prikazani ovde uključuju farmaceutske proizvode koji obuhvataju supstancu leka sa liofilizovanim antitelom i uputstva za rekonstituciju i uptrebu. Na primer, reprezentativni farmaceutski proizvod može da obuhvata: (a) bočicu koja obuhvata oko 100 mg antitela u obliku praška; (b) uputstvo za rekonstituciju antitela; i (c) uputstvo za pripremu rekonstituisanog antitela za infuziju, gde (i) antitelo obuhvata laki lanac koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao SEQ ID NO: 13 i teški lanac koji obuhvata sekvencu amino-kiseline datu kao bilo koju od SEQ ID NO: 14-16; i (ii) uputstva za rekonstituciju zahtevaju rekonstituciju vodom za ubrizgavanje do ekstraktabilne zapremine od 10 mL.

IV. Režimi lečenja

[0064] Upotrebljeni ovde, termini „lečiti“ i „lečenje“ odnose se na olakšavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma ili dejstava povezanih s bolešću, prevencijom, inhibicijom ili odlaganjem pojavljivanja jednog ili više simptoma ili dejstava bolesti, smanjujući težinu ili učestalost jednog ili više simptoma ili dejstava bolesti, i/ili povećavajući ili težeći ka željenim ishodima kako je opisano ovde.

[0065] Željeni ishodi lečenja prikazanog ovde variraju u skladu sa amiloidnom bolešću i profilom pacijenta i spremno ih određuju stručnjaci u tehničkoj oblasti. Generalno, željeni ishodi uključuju merljive indicije kao što su redukovanje ili uklanjanje patoloških amiloidnih fibrila, smanjenih ili inhibiranih amiloidnih agregacija i/ili depozita amiloidnih fibrila, i povećan imunski odgovor na patološke i/ili nagomilane amiloidne fibrile. Željeni ishodi takođe uključuju poboljšanje simptoma specifičnih za amiloidnu bolest. Na primer, željeni ishodi za lečenje AL amiloidoze uključuju smanjenje u učestalosti ili težini poznatih simptoma, uključujući disfunkciju organa, perifernu i autonomnu neuropatiju, sindrom karpalnog tunela, makroglosiju, restriktivnu kardiomiopatiju, artopatiju velikih zglobova, imunske diskrazije, mijelome, kao i okultne diskrazije. Željeni ishodi prikazanih terapija generalno su merljive vrednosti koje se porede sa kontrolnim ili početnim merenjima. Kako se upotrebljavaju ovde, relativni termini kao što su „poboljšati“, „povećati“ ili „smanjiti“ ukazuju na vrednosti koje se tiču kontrolnih, kao što su merenja kod istog pojedinca pre početka lečenja opisanog ovde, ili merenja kod kontrolnog pojedinca ili grupe. Kontrolni pojedinac je pojedinac pogođen istom amiloidom bolešću kao pojedinac koji se leči, koji je otprilike istih godina kao pojedinac koji se leči (da bi se osiguralo da se stadijumi bolesti kod lečenog pojedinca i kod kontrolnog pojedinca mogu porediti), ali koji nije primio lečenje koje upotrebljava prikazane formulacije antitela. U tom slučaju, efikasnost prikazanih formulacija antitela procenjuje se pomakom ili trendom od merljivih indicija kod nelečenog kontrolnog pacijenta. Alternativno, kontrolni pojedinac je zdrav pojedinac, koji je otprilike istih godina kao pojedinac koji se leči. U tom slučaju, efikasnost prikazanih formulacija antitela procenjuje se pomakom ili trendom od merljivih indicija kod zdravog kontrolnog pojedinca. Promene ili poboljšanja u odgovoru na terapiju generalno su statistički značajni i oni opisani pvrednošću koja je manja od ili jednaka 0,1, manja od 0,05, manja od 0,01, manja od 0,005, ili manja od 0,001 mogu se smatrati značajnim.

[0066] Podjednako kod asimptomatskih i simptomatskih pacijenata, lečenje prema prikazanom postupku može početi bilo kada pre ili nakon dijagnoze osnovne AL amilodine bolesti. Lečenje tipično uključuje višestruke doze tokom nekog vremenskog perioda. Lečenje se može nadgledati ispitivanjem antitela, ili primenom SAP scintigrafije s radioaktivnim obeležavanjem tokom vremena. Ako odgovor padne, može biti indikovana buster doza. Odgovor pacijenata sa AL amiloidozom na lečenje može se pratiti procenom srčanih markera, kao što su NT-proBNP i/ili troponin, kreatin u serumu, i/ili alkalna fosfataza; izvođenjem ispitivanja lakih lanaca bez seruma (SFLC), kvantitativnim ispitivanjem imunoglobulina, biopsijama, elektroforezama proteina u serumu (SPEP), elektroforezama proteina u urinu (UPEP), elektroforezama imunofiksacije u serumu i urinu (IFE), i/ili tehnikama snimanja organa. Primer kompletnog odgovora (CR) može se odrediti na osnovu kriterijuma za odgovor koji uključuju negativnu IFE seruma i urina, normalno sledovanje κ/λ i/ili <5% ćelija plazme u koštanoj srži. Primer vrlo dobrog delimičnog odgovora (VGPR) može se odrediti na osnovu dFLC od < 40 mg/L. Primer delimičnog odgovora (PR) može se odrediti na osnovu smanjenja dFLC ≥ 50%. Kod bubrega, odgovor na lečenje može se odrediti, na primer na osnovu umanjenja ≥ 50% (npr., > 0,5 g/24 sata) u izlučivanju proteina u urinu tokom 24 sata u odsustvu bilo umanjenja u eGFR ≥ 25% ili povećanja kreatina u serumu ≥ 0,5 mg/dL. Kod jetre, odgovor na lečenje može se odrediti, na primer, na osnovu umanjenja ≥ 50% u početno povišenoj alkalnoj fosfatazi ili umanjenja ≥ 2 cm u veličini jetre na CT skeneru ili MRI. Kod srca, odgovor na lečenje može se odrediti, na primer, na osnovu umanjenja > 30% i > 300 ng/L u NT-proBNP kod pacijenata sa osnovnom vrednošću od NT-proBNP od > 650 ng/L. Kod bubrega, odgovor na lečenje može se odrediti, na primer, na osnovu smanjenja > 30% u proteinuriji ili smanjenja < 0,5 g/24 sata u proteinuriji u odsustvu bubrežne progresije. Pacijenti sa neuropatskim odgovorom generalno se karakterišu povećanjem < 2 poena na skali NIS-LL od osnovne vrednosti. Poboljšanje kod neuropatije (npr., poboljšana nervna funkcija) određuje se na osnovu smanjenja u NIS-LL od osnovne vrednosti.

[0067] Olakšanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma ili dejstava povezanih sa amiloidozom mogu se tretirati nezavisno jedno od drugog. Termin „nezavisno“ znači da antitelo ili formulacija antitela mogu da se daju u dozi koja je dovoljna za lečenje jednog ili više simptoma ili dejstava (npr., periferna neuropatija) bez lečenja svih simptoma ili dejstava, ili posebnih simptoma ili dejstava (npr., srčana funkcija, bubrežna funkcja).

[0068] Formulacija antitela može da se daje intravenozno u opsezima doze od oko 10 mg do oko 5000 mg za pacijenta o kome se radi, kao što je, na primer, oko 10 mg, oko 30 mg, oko 100 mg, oko 300 mg, oko 1000 mg, oko 2000 mg, ili oko 2500 mg. Formulacija antitela može se takođe davati intravenozno u opsezima doze od oko 0,1 mg/kg do oko 50 mg/kg, ili od oko 0,5 mg/kg do oko 30 mg/kg, od mase tela primaoca. Na primer, doze mogu biti oko 0,5 mg/kg telesne mase, oko 1,0 mg/kg, oko 1,5 mg/kg, oko 2,0 mg/kg, oko 4,0 mg/kg, oko 5,0 mg/kg, oko 8,0 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 15 mg/kg, oko 16 mg/kg, oko 20 mg/kg, oko 24 mg/kg, oko 25 mg/kg, ili oko 30 mg/kg telesne mase. Do eskalacije za pojedinačnog pacijenta može da dođe po nahođenju onoga ko prepisuje u odsustvu bilo kakve klinički značajne pojave za koju bi onaj ko prepisuje mogao s razlogom da veruje da bi mogla da predstavlja bilo kakav preteran rizik za bezbednost pacijenta, kao što su, na primer, stepen nehematološke toksičnosti ≥ 3, stepen mučnine ≥ 3, povraćanja ili dijareje koje ne kontroliše maksimalna antiemetička/antidijarealna terapija, 4. stepen neutropenije koja traje > 7 dana u odsustvu podrške faktora rasta, 3. ili 4. stepen neutropenije u bilo kom trajanju koju prati temperatura ≥ 38,5⁰C i/ili sistemska infekcija, ili neki drugi stepen hematološke toksičnosti ≥ 4.

[0069] Antitelo se obično daje u više prilika. Primer režima lečenja uključuje davanje jednom na svake dve sedmice, jednom mesečno, ili jednom na svakih 3 do 6 meseci. Na primer, pacijenti mogu da prime formulaciju antitela jednom na svake četiri sedmice kao ciklus, na primer svakih dvadeset osam dana. Učestalost doze može da se prilagodi zavisno od farmakokinetičkog profila formulacije antitela kod pacijenta. Na primer, poluživot antitela može da garantuje dvonedeljnu učestalost doze. U nekim postupcima, dva ili više monoklonalnih antitela sa različitim vezivnim specifičnostima daju se simultano, u kom slučaju doziranje svakog antitela koje se daje pada u okvir navedenog opsega. Intervali između pojedinačnih doza mogu biti sedmični, mesečni ili godišnji. Intervali takođe mogu biti nepravilni na osnovu toga šta pokazuje merenje nivoa antitela u krvi na amiloidni protein (npr., AA) kod pacijenta. Kod nekih postupaka, doza se podešava za postizanje koncentracije plazma antitela od oko 1-1000 μg/mL ili oko 25-300 μg/mL. Alternativno, antitelo može da se daje kao formulacija sa produženim oslobađanjem, u kom slučaju se zahteva manje često davanje.

[0070] Doza i učestalost variraju zavisno od poluživota antitela kod pacijenta. Generalno, ljudska antitela pokazuju najduži poluživot, prate ih humanizovana antitela, himerna antitela, i ne-humana antitela. Doziranje i učestalost davanja mogu da variraju zavisno od toga da li je lečenje profilaktično ili terapijsko. Kod profilaktične primene, relativno niska doza daje se u relativno neredovnim intervalima tokom dugog vremenskog perioda. Neki pacijenti nastavljaju da primaju lečenje do kraja svog života. U terapijskim primenama, ponekad se zahteva relativno visoka doza u relativno kratkim intervalima dok se progresija bolesti ne umanji ili ne prekine, dok se ne postigne delimičan ili kompletan odgovor, i/ili dok pacijent ne pokaže smanjenje ili poboljšanje simptoma bolesti. Nakon toga, pacijentu se može davati profilaktični režim.

[0071] Formulacije prikazane ovde mogu se obezbediti u obliku doze koja je pogodna za parenteralno (npr. intravenozno, intramuskularno, supkutano) davanje. Kao pogodna za posebnu primenu, formulacija može biti naizmenično obezbeđena u dozi pogodnoj za rektalno, transdermalno, nazalno, vaginalno, inhalatorno, okularno i druga davanja. Farmaceutske formulacije tipično se pripremaju prema konvencionalnim farmaceutskim praksama. Videti npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (19th ed.) ed. A. R. Gennaro, 1995, Mack Publishing Company, Easton, Pa. And Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, N.Y.

[0072] U nekim postupcima, farmaceutska formulacija daje se pacijentu intravenozno ili supkutano u učestalosti od oko sedmično do oko kvartalno, sa dozom antitela u opsegu od oko 0,5 mg/kg do oko 30 mg/kg. Na primer, farmaceutska formulacija se daje pacijentu intravenozno svakih 28 dana sa dozom antitela od oko 24 mg/kg.

[0073] U nekim postupcima prikazanim ovde, antitelo se daje pacijentu barem 9 meseci, barem 12 meseci, ili tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, farmaceutska formulacija se daje pacijentu u trajanju delotvornom za postizanje ili održavanje povećanja manjeg od 2 poena na skali NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim postupcima, farmaceutska formulacija se daje pacijentu u trajanju delotvornom za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 10%, barem 23%, barem 35%, barem 50%, ili barem 75% u NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim postupcima prikazanim ovde, farmaceutska formulacija se daje pacijentu u trajanju delotvornom za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 30% i 300 pg/mL u NT-proBNP, koje može biti kraće ili duže od trajanja delotvornog za postizanje prethodno opisanih promena NIS-LL.

[0074] U postupcima obezbeđenim ovde, lečenje se nastavlja tokom vremenskog perioda delotvornog za postizanje ili održavanje povećanja od barem 2 poena na skali NIS-LL od osnovne vrednosti, na primer, 9 ili 12 meseci. U nekim postupcima, lečenje se nastavlja tokom vremenskog perioda delotvornog za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 10% u NIS-LL od osnovne vrednosti, na primer, 23%, 35%, 50% ili 75% smanjenja u NIS-LL od osnovne vrednosti. U nekim postupcima, trajanje lečenja je delotvorno za postizanje ili održavanje smanjenja od barem 30% i 300 pg/mL u NT-proBNP. U nekim postupcima, intravenozno davanje se ne nastavlja nakon postizanja smanjenja u NIS-LL od osnovne vrednosti, na primer, 23%, 35%, 50% ili 75%. Neki takvi pacijenti mogu nakon toga da prime supkutano davanje antitela u režimu delotvornom da održi željene nivoe NIS-LL. U nekim postupcima opisanim gore, pacijent je prethodno primio lečenje CRD-om, PomDex-om, CyBorD-om, BMDex-om, MDex-om, LDex-om, CLD-om ili bortezomibom.

[0075] Takođe prikazane ovde su kombinovane terapije za lečenje ili profilaksu amiloidne bolesti, posebno AA amiloidoze i AL amiloidoze. Takve kombinovane terapije izvode se davanjem formulacije antitela prikazane ovde u konjunkciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava, kao što je druga terapija za lečenje ili delovanje na profilaksu AA amiloidoze ili AL amiloidoze, zavisno od slučaja. Kombinovane terapije kako su prikazane ovde mogu se takođe izvoditi u konjunkciji sa drugom terapijom koja se upotrebljava za lečenje ili delovanje na profilaksu bolesti ili stanja povezanog sa amiloidnom bolešću, kao što je zapaljenska bolest, hronična mikrobna infekcija, neoplazma (uključujući maligne neoplazme), nasledna zapaljenska bolest, i/ili limfoproliferativni poremećaj. Brojna lečenja su dostupna u komercijalnoj upotrebi, u kliničkoj evaluaciji, i u pre-kliničkom razvoju, bilo koje bi moglo biti odabrano za upotrebu u kombinaciji sa prikazanim formulacijama antitela. Takva lečenja mogu biti jedno ili više jedinjenja ili lečenja odabrana od ali ne i ograničena na nekoligo glavnih kategorija, naime, (i) nesteroidni antizapaljenski lekovi (NSAID-i; npr., detoprofen, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, meklofenameat, mefenaminska kiselina, meloksikam, nabumeon, natrijum naproksen, oksaprozin, piroksikam, sulindak, tolmetin, celekoksib, rofekoksib, aspirin, holin salicilat, salsalat, i natrijum i magnezijum salicilat); (ii) steroidi (npr., kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, prednizon, triamcinolon); (iii) DMARD-i, tj., antireumatski lekovi za modifikovanje bolesti (npr., ciklosporin, azatioprin, metotreksat, leflunomid, ciklofosfamid, hidroksihlorohin, sulfasalazin, D-penicilamin, minociklin, i zlato); (iv) rekombinantni proteini (npr., ENBREL® (etanercept, rastvorljivi TNF receptor) i REMICADE® (infliksimab) himerno monoklonsko anti-TNF antitelo); (v) transplantacija matičnih ćelija; i/ili (vi) hemoterapija. Pacijenti sa AL amiloidozom mogu takođe primiti režime lečenja koji uključuju lekove ili kombinacije lekova koji se često upotrebljavaju za lečenje hematoloških maligniteta, kao što su melfalan, prednizon, deksametazon, lenalidomid (REVL1M1D®) i proteozomski inhibitori kao što su bortezomib (VELCADE®), i karfilzomib (KYPROLIS®), u dozama u opsegu standarda medicinske nege.

[0076] Trajanje kombinovane terapije zavisi od tipa amiloidne bolesti koja se leči, bilo koje osnovne bolesti povezane sa amilodinom bolešću, godina i stanja pacijenta, stadijuma i tipa pacijentove bolesti, kako pacijent reaguje na lečenje, itd. Lekar može da pažljivo prati dejstva terapije i izvrši bilo kakvo prilagođavanje po potrebi.

[0077] Prilikom izvođenja kombinovane terapije, dve ili više supstanci leka daju se simultano ili u nizu po bilo kom redosledu, tj. formulacija prikazana ovde daje se pre davanja druge supstance leka, istovremeno sa drugom supstancom leka, ili nakon davanja druge supstance leka. Na primer, kombinovana terapija može se izvoditi davanjem prve terapije pre (npr., 1 minut, 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4, sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 sedmica, 2 sedmice, 3 sedmice, 4 sedmice, 5 sedmica, 6 sedmica, 8 sedmica, ili 12 sedmica pre), propratno, ili nakon (npr.1 minut, 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 sedmica, 2 sedmice, 3 sedmice, 4 sedmice, 5 sedmica, 6 sedmica, 8 sedmica ili 12 sedmica nakon) davanja drugog sredstva/terapije.

[0078] Doza, učestalost i način davanja svake komponente kombinacije može se kontrolisati nezavisno. Na primer, jedno terapijsko sredstvo/terapija može se davati oralno tri puta dnevno, dok se drugo terapeutsko sredstvo/terapija može davati intramuskularno jednom dnevno. Kombinovana terapija može se davati u ciklusima s prekidima koji uključuju periode odmora. Jedinjenja mogu takođe biti u smeši sa dodatnim sastojcima ili drugačije formulisana zajedno tako da jedno davanje isporučuje oba jedinjenja. U tom slučaju, svako terapijsko sredstvo je generalno prisutno u količini od 1-95% po masi od ukupne mase kompozicije. Alternativno, formulacija antitela prikazana ovde i drugo terapijsko sredstvo mogu biti formulisani odvojeno i u pojedinčanim doznim količinama. Kombinacija lekova za lečenje može biti obezbeđena kao komponente farmaceutskog pakovanja.

[0079] Poželjno, prikazane kombinovane terapije pokreću sinergijsko terapijsko dejstvo, tj. dejstvo veće od zbira njihovih pojedinačnih dejstava ili terapijskih ishoda. Merljivi terapijski ishodi opisani su ovde. Na primer, sinergijsko terapijsko dejstvo može biti dejstvo barem oko dvostruko veće nego zbir terapijskih dejstava pokrenutih pojedinačnim sredstvima date kombinacije, ili barem oko petostruko veće, ili barem oko desetostruko veće, ili barem oko dvadesetostruko veće, ili barem oko pedesetostruko veće, ili barem oko stostruko veće. Sinergijsko terapijsko dejstvo može se takođe posmatrati kao povećanje u terapijskom dejstvu od barem 10% u poređenju sa zbirom terapijskih dejstava pokrenutih pojedinačnim sredstvima date kombinacije, ili barem 20%, ili barem 30%, ili barem 40%, ili barem 50%, ili barem 60%, ili barem 70%, ili barem 80%, ili barem 90%, ili barem 100%, ili više. Sinergijsko dejstvo je takođe dejstvo koje dozvoljava umanjeno doziranje terapijskih sredstava kada se koriste u kombinaciji.

PRIMERI

[0080] Sledeći primeri su uključeni da bi ilustrovali načine prikazane ovde. Izvesni aspekti sledećih primera opisuju se u smilu tehnike i procedura koje su otkrili ili razmatrali predmetni ko-pronalazači da bi dobro radili u praksi prikazanoj ovde. U svetlu predmetnog prikaza i opšteg nivoa stanja tehnike, stručnjaci podrazumevaju da su sledeći primeri namenjeni da služe samo kao primeri i da se brojne promene, modifikacije i alteracije mogu primeniti bez odstupanja od obima prikaza.

Primer 1. Klinička procena humanizovanog 2A4 (NEOD001)

[0081] Kliničko ispitivanje Faze 1/2 dizajnirano je da utvrdi maksimalnu tolerisanu dozu (MTD) i/ili preporučenu dozu u Fazi 2 (P2RD) humanizovanog 2A4 (NEOD001) kod subjekata sa AL amiloidozom. Doziranje je počelo od 0,5 mg/kg i eskaliralo do vrednosti od 24 mg/kg sa maksimalnom dozom od 2500 mg. Inicijalno, NEOD001 je davano intravenozno kao jedinstveno sredstvo svakih 28 dana do progresije u funkciji organa ili do neprihvatljive toksičnosti povezane s lečenjem ili do povlačenja saglasnosti.

[0082] U fazi eskalacije doze u studiji koja prati standardni 3 3 dizajn, 27 pacijenata sa AL amiloidozom lečeno je pomoću NEOD001. Sedam kohorti faze eskalacije doze bile su 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg, 16 mg/kg i 24 mg/kg (ili maksimalna doza od 2500 mg). Dodatna 42 pacijenta sa AL amiloidozom i očekivanim učešćem definisanog organa uključena su u ekspanzijske kohorte, do ukupnog broja od 69 pacijenata u studiji. Srčana kohorta uključila je 15 pacijenata i srčano učešće je definisano povišenim NT-proBNT od ≥ 650 pg/mL u kada nije došlo do otkazivanja bubrega . Pacijenti sa NT-proBNP nivoom > 7.000 pg/mL bili su isključeni. Krajnja tačka istraživanja bila je najbolji odgovor NT-proBNP. Bubrežna kohorta je uključila 16 pacijenata i bubrežno učešće je definisano proteinurijom > 0,5 g/danu u sakupljenom uzorku urina od 24 sata. Krajnja tačka istraživanja bila je najbolji odgovor proteinurije. Kohorta periferne neuropatije uključila je 11 pacijenata sa pozitivnom biopsijom suralnog nerva ili dokazom za tipičnu senzomotornu perifernu neuropatiju usled AL amiloidoze. Krajnja tačka istraživanja bila je skor neuropatskog oštećenja – donji ekstremiteti (NIS-LL), osnovna vrednost do 10. meseca. NIS-LL je rezultat različitih osobina funkcija perifernog nervnog sistema, uključujući senzacije, mišićnu snagu i reflekse tetiva (Bril, Eur. Neorol., 1999; 41 Suppl 1:8-13, Coelho et al, Neurology, 2012; 799(8):785-92).

[0083] Tabela 1 daje karakteristike pacijenata.

Tabela 1

[0084] Proizvod leka je bio bezbedan i pacijenti su ga dobro podnosili bez ikakvih toksičnosti koje bi ograničile dozu, bez detektovanja antitela protiv leka i bez ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih s lečenjem.

Primer 2. Srčani odgovor na NEOD001

[0085] U okviru srčane ekspanzijske kohorte (N=15), bilo je 7 pacijenata sa odgovorom (47%) i 8 stabilnih pacijenata (53%) kako je pokazano na Sl. 1A. Asterisk ukazuje na opadanje od 30%, umanjenje od 453 pg/mL od osnovne vrednosti za jednog od pacijenata sa odgovorom. Srčani pacijenti koji su mogli biti evaluirani uključuju pacijente u okviru srčane kohorte, koja je bila očekivano definisana kohorta srčanih pacijenata, kao i pacijente iz drugih kohorti koji bi mogli biti evaluirani na srčani odgovor. U okviru ukupnog broja srčanih pacijenata koji su mogli biti evaluirani (N=36), bilo je 19 pacijenata sa odgovorom (53%) i 17 stabilnih pacijenata (47%) kako je pokazano na Sl.1B. Pacijenti koji su mogli biti evaluirani imali su osnovnu vrednost NT-proBNP ≥ 650 pg/mL bez progresivne bubrežne disfunkcije. Odgovor je definisan kao > 30% i smanjenje > 300 pg/mL u NT-proBNP. Progresija je definisana kao povećanje > 30% i > 300 pg/mL u NT-proBNP. Stabilna bolest je definisana kao niti odgovor niti progresija. Comezo et al, Leukemia (2012) 26, 2317-2325, Palladini et al., J. Clin. Oncology (2012) 30 (36), 4541-4549.

[0086] Kao što je pokazano u Tabeli 2, stopa srčanog odgovora kod pacijenata sa organskim relapsom/refraktornih pacijenata sa NEOD001 je 53%, u poređenju sa stopom od 0-15% uočenom kod takvih pacijenata lečenih sa ciklofosfamidom (CRD) ili pomalidomidom/deksametazonom (PomDex) (Palladini et al., Haematologica 2013 i Dispezieri et al., Blood, 2012) ili stopom srčanog odgovora od 17-27% kod novodijagnostifikovanih pacijenata lečenih ciklofosfamidom, bortezomibom i deksametazonom (CyBorD), bortezomibom, melfalanom i deksametazonom (BMDex), melfalanom i deksametazonom (MDex) ili drugim lečenjima (Palladini et al, Blood (2015) 126(5), 612-615 i Comenzo et al).

Tabela 2

Primer 3. Bubrežni odgovor na NEOD001

[0087] U okviru bubrežne ekspanzijske kohorte (N=16), bilo je 10 pacijenata sa odgovorom (63%) i 6 stabilnih pacijenata (37%) kako je pokazano na Sl. 2A. Bubrežni pacijenti koji su mogli biti evaluirani uključuju pacijente u okviru bubrežne kohorte, koja je bila očekivano definisana kohorta bubrežnih pacijenata, kao i pacijente iz drugih kohorti koji su mogli biti evaluirani na bubrežni odgovor. U okviru ukupnog broja bubrežnih pacijenata koji su mogli biti evaluirani, bilo je 22 pacijenta sa odgovorom (63%) i 13 stabilnih pacijenata (37%) kako je pokazano na Sl. 2B. Pacijenti koji su mogli biti evaluirani imali su osnovnu vrednost proteinurije do ≥ 0,5 g/24 sata. Odgovor je definisan kao > 30% opadanja u proteinuriji ili opadanje u proteinuriji do < 0,5 g/24 sata u odstustvu bubrežne progresije. Progresija je definisana kao > 25% pogoršanja u eGFR. Stabilna bolest je definisana kao niti odgovor niti progresija. Palladini et al.

[0088] Kao što je pokazano u Tabeli 3, stopa bubrežnog odgovora pacijenata sa organskim relapsom/refraktornih pacijenata lečenih pomoću NEOD001 je veća od 63%, u poređenju sa stopom od 17-29% uočenom kod takvih pacijenata lečenih lenalidomidom i deksametazonom (LDex), ciklofosfamidom, lenalidomidom i deksametazonom (CLD), PomDex-om ili bortezomibom (Bor) (Mahmood et al, Br. J. Haematology, 2014; 166:842-848, Palladini et al., Haematologica, 2013;98:433-436, Dispezieri et al, Blood, 2012; 119:4397-4404, Reece et al., Blood, 2011; 118:865-873) ili stopom odgovora od 21-29% novodijagnostifikovanih pacijenata lečenih sa CyBorD, BMDex ili MDex (Palladini et al., Blood, 2015; 126(23) abstract 190, Palladini et al., Blood, 2015; 126:612-615).

Primer 4. Periferno neuropatski odgovor na NEOD001

[0089] Nije bilo prijavljenih slučajeva poboljšanja u perifernoj neuropatiji koja je usledila nakon lečenja AL amiloidoze ili drugih amiloidoza kao što je ATTR amiloidoza. U najboljem slučaju, takva lečenja mogu da umanje stopu progresije. Na primer, kao što je pokazano na Sl. 3, stopa progresije kod ATTR pacijenata lečenih Tafamidisom bila je snižena do 39% u poređenju sa 45% kod nelečenih pacijenata, a stopa progresije kod ATTR pacijenata lečenih Diflunisalom bila je snižena na 21% u poređenju sa 30% kod nelečenih pacijenata (Coelho et al., Neurology, 2012, Coelho et al, J. Neurol., 2013, Berk et al, JAMA, 2013). Međutim, u oštom kontrastu sa rezultatima uočenim sa drugim lečenjima, trenutni pronalazači su iznenađujuće otkrili da je lečenje pomoću NEOD001 zapravo poboljšalo perifernu neuropatiju. Kao što je pokazano na Sl. 4A i Sl. 4B, u okviru neuropatske ekspanzijske kohorte (N=11), bilo je 9 pacijenata sa odgovorom (82%) i 2 pacijenta s napredovanjem (18%). Jedan pacijent sa odgovorom nije imao nikakvu promenu od osnovne vrednosti. Pacijenti sa neuropatskim odgovorom definisani su kao povećanje od < 2 poena na skali NIS-LL od osnovne vrednosti. Ti kriterijumi za odgovor uspostavljeni su kod pacijenata sa dijabetskom neuropatijom i trenutno su u upotrebi u kliničkim ispitivanjima za dijabetsku neuropatiju i TTR polineuropatiju. Stoga, kao što je naznačeno na Sl.5, prosečno poboljšanje u perifernoj neuropatiji u 10. mesecu (koje je usledilo nakon 9 meseci lečenja) iznosi -35%, a srednje poboljšanje je -23%. To je prvi put da je poboljšanje u perifernoj neuropatiji evidentirano kod pacijenata sa AL amiloidozom.

Primer 5. Srčani, bubrežni i neuropatski odgovor u zavisnosti od pacijenta

[0090] Od 11 pacijenata u kohorti sa perifernom neuropatijom, 3 su srčani pacijenti koji su mogli biti evaluirani i jedan je srčani i bubrežni pacijent koji je mogao biti evaluiran. Od 3 srčana pacijenta koja su mogla biti evaluirana, dva pacijenta su imala i srčano i neuropatsko poboljšanje, jedan je imao neuropatsko poboljšanje ali ne i srčano poboljšanje. Srčani i bubrežni pacijenti koji su mogli biti evaluirani imali su bubrežno poboljšanje, ali ne srčano ili neuropatsko poboljšanje. Tako, dok NEOD001 može da poboljša funkciju preko barem 3 sistema organa u populaciji pacijenata sa AL amiloidozom, dejstva lečenja mogu da variraju za pojedinačnog pacijenta. NEOD001 može da poboljša funkciju kod jednog ili više sistema organa nezavisno od drugih sistema organa, na primer, vraćanje neuralne funkcije kod pacijenata kod kojih izostaje srčani odgovor.

[0091] Dok je ovaj pronalazak prikazan u odnosu na specifična izvođenja, druga izvođenja i varijacije ovog pronalaska mogu da osmisle drugi stručnjaci iz tehničke oblasti bez odstupanja od obima pronalaska. Priloženi patentni zahtevi uključuju sva takva izvođenja i ekvivalentne varijacije.

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Antitelo koje obuhvata varijabilni region lakog lanca koji obuhvata tri regiona koji određuju komplementarnost data kao SEQ ID NO: 6, 7 i 8, i varijabilni region teškog lanca koji obuhvata tri regiona koji određuju komplementarnost data kao SEQ ID NO: 9, 10 i 11 za upotrebu u postupku:

(A) lečenja periferne neuropatije kod pacijenta sa perifernom neuropatijom povezanom sa AL amiloidozom; ili

(B) nezavisnog lečenja periferne neuropatije kod pacijenta sa AL amiloidozom, gde:

(a) pacijent pokazuje simptome periferne neuropatije;

(b) pacijent nije pokazao nikakav srčani odgovor na delotvornu dozu antitela kada je prethodno davana;

(c) pacijent nije pokazao nikakav bubrežni odgovor na delotvornu dozu antitela kada je prethodno davna;

(d) pacijent je prethodno primio lečenje drugačijim sredstvom koje nije uticalo na pacijentovu perifernu neuropatiju; i/ili

(e) pacijent prima lečenje drugačijim sredstvom koje ne deluje na pacijentovu perifernu neuropatiju;

i još gde SEQ ID NO: 6, 7, 8, 9, 10 i 11 imaju sledeće sekvence (upotrebljavajući jednoslovne kodove za aminokiseline): RSSQSLVHSTGNTYLH, KVSNRFS, GFTFNTYAMY, RIRSKSNNYAIYYADSVKD i PYSDSFAY, redom.

2. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1(A), gde je:

(i) progresija periferne neuropatije preokrenuta; ili

(ii) trajanje lečenja je delotvorno da se postigne ili održi povećanje od manje od 2 poena na skali NIS-LL od osnovne vrednosti.

3. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1(A), gde je antitelo humanizovano.

4. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde varijabilni region lakog lanca obuhvata sekvencu aminokiseline date kao SEQ ID NO: 4 i varijabilni region teškog lanca obuhvata sekvencu aminokiseline date kao SEQ ID NO: 5; i dalje gde SEQ ID NO: 4 i 5 imaju sledeće sekvence (upotrebljavajući jednoslovne kodove za aminokiseline):

DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSTGNTYLHWYLQKPGQSP QLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPFTFG GGTKVEIK i EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTYAMYWIRQAPGKGLEW

VARIRSKSNNYAIYYADSVKDRFTISRDDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARP YSDSFAYWGQGTLVTVSS, redom.

5. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, gde je pacijent prethodno primio lečenje melfalanom, prednizonom, deksametazonom, bortezomibom, ciklofosfamidom, lanlidomidom, doksorubicinom, autolognim transplantom ili kombinacijom navedenog.

6. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1(B), gde:

(i) drugačije sredstvo je melfalan, prednizon, deksametazon, bortezomib, cikloforfamid, lenalidomid ili kombinacija navedenog, ili

(ii) pacijent pokazuje simptom drugačiji od periferne neuropatije; i/ili

(iii) pacijent pokazuje simptome periferne neuropatije; i/ili

(iv) pacijent nije pokazao nikakav srčani ili bubrežni odgovor na prethodno davanje antitela.

7. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, formulisano kao farmaceutska formulacija koja obuhvata:

(a) antitelo u koncentraciji u okviru opsega od oko 1mg/mL do oko 100 mg/mL;

(b) histidinski pufer u koncentraciji u okviru opsega od oko 20mM do oko 30 mM;

(c) trehalozu u koncentraciji u okviru opsega od oko 210 mM do oko 250 mM; i

(d) polisorbat 20 u koncentraciji u okviru opsega od oko 0,005% do oko 0,05% po masi; i gde je farmaceutska formulacija karakterisana pH vrednošću u okvriu opsega od oko 6 do oko 7.

8. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, koje obuhvata dozu od oko 0,5 mg/kg do oko 30 mg/kg i gde se antitelo daje intravenozno ili supkutano u učestalosti od oko sedmično do oko kvartalno.

9. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, gde:

a) antitelo je prisutno u koncentraciji od oko 50 mg/mL;

b) histidinski pufer je prisutan u koncentraciji od oko 25 mM;

c) trehaloza je prisutna u koncentraciji od oko 230 mM;

d) polisorbat 20 je prisutan u koncentraciji od oko 0,2 g/L; i

gde je pH oko 6,5. F

10. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, gde je doziranje oko 24 mg/kg i antitelo se daje intravenozno svakih 28 dana.

11. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, gde:

(i) trajanje lečenja je barem 9 meseci; ili

(ii) trajanje lečenja je barem 12 meseci; ili

(iii) trajanje lečenja je delotvorno da se postigne ili održi povećanje manje od 2 poena na skali NIS-LL od osnovne vrednosti; ili

(iv) trajanje je delotvorno da se postigne ili održi umanjenje od barem 10% u NIS-LL od osnovne vrednosti; ili

(v) trajanje je delotvorno da se postigne ili održi umanjenje od barem 23% u NIS-LL od osnovne vrednosti; ili

(vi) trajanje je delotvorno da se postigne ili održi umanjenje od barem 35% u NIS-LL od osnovne vrednosti; ili

(vii) trajanje je delotvorno da se postigne ili održi umanjenje od barem 50% u NIS-LL od osnovne vrednosti; ili

(vii) trajanje je delotvorno da se postigne ili održi umanjenje od barem 70% u NIS-LL od osnovne vrednosti; ili

(viii) trajanje je delotvorno da se postigne ili održi umanjenje od barem 75% u NIS-LL od osnovne vrednosti; ili

(ix) trajanje je delotvorno da se postigne ili održi umanjenje od barem 75% u NIS-LL od osnovne vrednosti i trajanje je delotvorno da se postigne ili održi umanjenje od barem 30% i 300 pg/mL u NT-proBNP.

12. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, 6(i) ili 10, gde je pacijent prethodno primio lečenje CRD-om, PomDex-om, CyBorD-om, BMDex-om, MDex-om, LDex-om, CLD-om ili bortezomibom.

13. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je antitelo Fab, Fab’, F(ab’)₂, F(ab)c, ili Fv.