RS63476B1 - Aklidinijum za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od hronične opstruktivne bolesti pluća - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Pronalazak se odnosi na novu upotrebu aklidinijuma, koji se povoljno može upotrebiti da poveća fizičku aktivnost u dnevnom životu kod respiratornih pacijenata.

Stanje tehnike

[0002] Respiratorne bolesti, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), značajan su globalni zdravstveni problem, sa sve većom učestalošću širom sveta. Obično ih karakteriše zapaljenska disfunkcija disajnih puteva koja dovodi do bronhokonstrikcije.

[0003] Kod astme zapaljenje je pokrenuto izlaganjem različitim okidačima, uključujući alergene i viruse, koji aktiviraju komponente kako urođenih tako i stečenih imunskih odgovora. Kod COPD se zapaljenje pojavljuje prvenstveno zbog izlaganja štetnim česticama i gasovima, posebno dimu cigareta. Umesto jednog patološkog stanja, COPD je termin koji obuhvata nekoliko poremećaja, kao što su hronični bronhitis ili emfizem.

[0004] Prema naučnoj izjavi Američke asocijacije za bolesti srca (Thompson, PD et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: e42-e49), fizička aktivnost se definiše kao „bilo koje telesno kretanje proizvedeno skeletnim mišićima čiji je rezultat potrošnja energije veća od potrošnje prilikom mirovanja“. Ta definicija fizičke aktivnosti uključuje aktivnosti kao što su aktivnosti dnevnog života, sporta, i aktivnosti za lično ispunjenje (Gimeno-Santos et al, Health and Quality of Life Outcomes, 2011; 9: 86).

[0005] U izvesnim grupama respiratornih pacijenata, na primer onih sa ozbiljnijim stepenom bolesti, fizička aktivnost je značajno redukovana. To redukovanje fizičke aktivnosti može doprineti daljem pogoršanju zdravstvenog stanja pacijenata i rezultovati u pogoršanju respiratornih simptoma i/ili pojavi komorbiditeta, kao što su kardiovaskularne ili metaboličke bolesti uz gubitak kondicije i mišićnu slabost.

[0006] Fizička aktivnost se može meriti u pogledu distance pređene hodanjem i/ili trčanjem (koraci ili metri), vremenom hodanja i/ili trčanja (min), vremenom stajanja (min), vremenom sedenja (min), vremenom ležanja (min), intenzitetom kretanja tokom hodanja i/ili trčanja (metri/s2), utrošenim kalorijama ili metaboličkim ekvivalentima, temperaturom kože, toplotnim fluksom (količinom toplote otpuštene od tela), galvanskim odgovorom kože (električna provodljivost kože, koja se menja kao odgovor na znoj ili emocionalne stimuluse), između ostalih.

[0007] Monitori fizičke aktivnosti često se koriste za procenu nivoa dnevne fizičke aktivnosti i za ispitivanje mogućeg odnosa između nivoa fizičke aktivnosti i kliničkog ishoda. Ti uređaji upotrebljavaju plezoelektrične akcelerometre, koji mere ubrzanje tela, u jednoj, dve ili tri ose. Signal se može transformisati u procenu potrošnje energije upotrebom jednog od različitih algoritama, ili se može sumirati kao broj aktivnosti ili jedinice vektorske magnitude (koje odražavaju ubrzanje). Na osnovu informacija dobijenih u vertikalnoj ravni ili preko prepoznavanja obrazaca, mogu se takođe izvesti koraci i vreme hodanja.

[0008] Primer uobičajeno upotrebljavanog akcelerometra je multisenzorni uređaj u obliku trake za ruku SenseWear™ Pro Armband (BodyMedia, Inc., Pittsburg, PA, USA) (Watz H et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262-272; Troosters T et al, The Open Respiratory Medicine Journal, 2011, 5, 1-9; O’Donnell D E et al, Respiratory Medicine, 2011, 105, 1030-1036; Waschki B et al, Respiratory Medicine, 2012, 106, 522-530).

[0009] Parametri fizičke aktivnosti tokom vremena kako su određeni akcelerometrom, uključuju: 1) prosečan broj koraka po danu; 2) prosečno vreme (minuti) provedeno po danu u barem umerenoj aktivnosti (definisanoj kao bilo koja fizička aktivnost > 3 metabolička ekvivalenta); 3) prosečna aktivna potrošnja energije (Kcal utrošena u barem umerenim aktivnostima); ili 4) nivo fizičke aktivnosti (PAL).

[0010] Van Gestel Arnoldus J R et al, PLOS ONE 2012, 2012, vol.7, no.11, e48081 razmatra da li je moguće predvideti dnevnu fizičku aktivnost kod pacijenata sa COPD.

[0011] Tiotropijum je prvi antiholinergijski bronhodilatator dugog dejstva indikovan kao lečenje za održavanje čiji je cilj olakšavanje simptoma pacijenata sa COPD. Mada se za tiotropijum pokazalo da proizvodi produženo poboljšanje plućne funkcije kod pacijenata sa umerenim do teškim COPD, tiotropijum nema statistički demonstrirana poboljšanja u fizičkoj aktivnosti pacijenata sa COPD u odnosu na placebo (Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589).

[0012] Sada je iznenađujuće ustanovljeno da aklidinijum značajno povećava fizičku aktivnost u dnevnom životu respiratornih bolesnika, povećavajući tako sveukupan kvalitet života.

[0013] Aklidinijum ima hemijsko ime 3(R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktan i prvi put je prikazan u WO 01/04118. On je antagonist muskarinskih receptora dugog dejstva nedavno odobren od strane Američke uprave za hranu i lekove (FDA) i Evropske agencije za lekove (EMA) za svrhe lečenja za održavanje čiji je cilj olakšavanje respiratornih simptoma kod pacijenata sa COPD. Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju aklidinijum opisane su u EP2100598A1 i u EP2100599A1. H. Chrystyn et al, International Journal Of Clinical Practice, 2012, vol.66, no.3, 309 -317 pominje upotrebu inhalatora Genuair® i Franois Maltais et al, Respiratory Medicine, vol.105, no.4, 580 -587 pominje upotrebu aklidinijuma za poboljšavanje tolerancije na vežbanje kod pacijenata sa umerenim do teškim COPD. Međutim, do sada, nije prikazano da aklidinijum značajno povećava fizičku aktivnost u dnevnom životu respiratornih pacijenata. Njegovo dejstvo u poboljšavanju fizičke aktivnosti je neočekivano otkriće ovog pronalaska uzimajući u obzir nedostatak značajne aktivnosti tiotropijuma, referentnog antimuskarinskog leka dugog dejstva koji je trenutno na tržištu.

Suština pronalaska

[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje aklidinijum ili bilo koji od stereoizomera ili smešu stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat navedenog, za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od hronične opstruktivne bolesti pluća.

[0015] Poželjno, aklidinijum je u obliku soli sa anjonom X. Najpoželjnije, anjon X je bromid.

[0016] U drugom izvođenju, aklidinijum se daje kao farmaceutska kompozicija pogodna za inhalaciju, poželjno u obliku suvog praha. Kompozicija se može davati posredstvom bilo kog uređaja za inhalaciju, poželjnije je to uređaj Genuair®.

[0017] Tipično, formulacija suvog praha obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač odabran od mono-, di- ili polisaharida i šećernih alkohola. Poželjno, nosač je laktoza, još poželjnije laktoza monohidrat, još poželjnije alfa-laktoza monohidrat.

[0018] Aklidinijum se daje barem jednom dnevno, poželjno ujutru ili uveče. Poželjnije je da se aklidinijum daje dvaput dnevno, tj. dve oralne inhalacije na dan. U najpoželjnijim izvođenjima aklidinijum se daje dvaput dnevno, jednom ujutru a drugi put uveče. U poželjnom izvođenju, aklidinijum se daje barem tokom 3 sedmice, poželjno barem tokom više od 52 sedmice.

[0019] Delotvorna doza aklidinijuma koju treba upotrebiti inhalacijom ekvivalentna je izmerenoj nominalnoj dozi od 100 do 1000 mikrograma aklidinijum bromida po inahalaciji u suvom prahu za inhalaciju, još poželjnije 200 do 400 mikrograma aklidinijum bromida po inahalaciji. U najpoželjnijem izvođenju delotvorna doza aklidinijuma ekvivalentna je izmerenoj nominalnoj dozi od 400 mikrograma aklidinijum bromida po inhalaciji.

[0020] U posebnom izvođenju, delotvorna doza aklidinijuma koju treba upotrebiti po inhalaciji ekvivalentna je izmerenoj nominalnoj dozi od 400 mikrograma aklidinijum bromida po inhalaciji i/ili izmerenoj nominalnoj dozi od 343 mikrograma aklidinijuma po inhalaciji.

[0021] U drugom posebnom izvođenju, delotvorna doza aklidinijuma koju treba upotrebiti po inahalaciji ekvivalentna je isporučenoj dozi (dozi koja napušta usnik uređaja za inhalaciju) od 375 mikrograma aklidinijum bromida po inahalaciji i/ili isporučenoj dozi od 322 mikrograma aklidinijuma po inhalaciji. Isporučena doza može se izmeriti upotrebom standardnih tehnika poznatih stručnim licima.

[0022] U drugom poželjnom izvođenju, aklidinijum se daje zajedno sa dodatnim lekom pogodnom za lečenje respiratornih bolesti, odabranog na primer od jednog ili više slededećih: kortikosteroida, betaadrenergičkih agonista, inhibitora PDE4, antihistaminika, anti-IgE antitela, inhibitora leukotriena D4, inhibitora egfr-kinaze, inhibitora p38 kinaze i/ili antagonista NK1 receptora. Dodatni lekovi mogu biti prisutni u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao aklidinijum ili u odvojenoj farmaceutskoj kompoziciji. Poželjno, dodatni lekovi se biraju od kortkosteroida, beta-adrenergičkih agonista i/ili inhibitora PDE4.

[0023] Povećanje aklidinijumom fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenata koji pate od hronične opstruktivne bolesti pluća može se meriti posmatranjem poboljšanja jednog ili više od sledećeg:

a) prosečnog broja koraka po danu;

b) minuta umerene aktivnosti po danu;

c) prosečne aktivne potrošnje energije (izražene u Kcal); ili

d) nivoa fizičke aktivnosti (PAL).

[0024] Nivo fizičke aktivnosti (PAL) može se postići deljenjem ukupne dnevne potrošnje energije potrošnjom energije tokom celonoćnog sna. Nivo fizičke aktivnosti ≥ 1,70 definiše aktivnu osobu, 1,40-1,69 definiše osobu koja pretežno sedi, i < 1, 40 definiše veoma neaktivnu osobu. Osoba sa nivoom fizičke aktivnosti od 1,2 obično je vezana za stolicu ili krevet.

[0025] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata aklidinijum, kako je definisano ovde, za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenata koji pate od hronične opstruktivne bolesti pluća.

[0026] Pronalazak dalje obezbeđuje aklidinijum za upotrebu kako je prethodno definisana, gde pacijent pokazuje redukovanu fizičku aktivnost. Poželjno, redukovana fizička aktivnost uključuje jedno ili više od sledećeg:

a) redukovan prosečan broj koraka po danu;

b) redukovane minute umerene aktivnosti po danu;

c) redukovanu prosečnu aktivnu potrošnju energije; ili

d) redukovan nivo fizičke aktivnosti (PAL).

Detaljan opis pronalaska

[0027] Tipično, aklidinijum se daje u obliku soli sa anjonom X, gde je X farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline. Tipičnije, X je anjon izveden od neorganske kiseline, kao što je hlorovodična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, ili organske kiseline kao što je metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina ili maleinska kiselina. Najpoželjnije, aklidinijum je u obliku aklidinijum bromida.

[0028] Aklidinijum bromid je beli prah sa molekularnom formulom C26H30NO4S2Br i molekularnom masom od 564,56. Veoma je slabo rastvorljiv u vodi i etanolu i umereno rastvorljiv u metanolu.

[0029] Jedinjenje upotrebljeno u pronalasku može postojati kako u nesolvatnom tako i u solvatnom obliku. Termin solvat upotrebljava se ovde da bi se opisao molekularni kompleks koji obuhvata jedinjenje upotrebljeno u pronalasku i količinu od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača. Termin hidrat upotrebljava se kada je rečeni rastvarač voda. Primeri solvatnih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja pronalaska povezana sa vodom, acetonom, dihlorometanom, 2-propanolom, etanolom, metanolom, dimetil sulfoksidom (DMSO), etil acetatom, sirćetnom kiselinom, etanolaminom, ili smešom navedenog. Specifično se predviđa da u predmetnom pronalasku jedan molekul rastvarača može biti povezan sa jednim molekulom jedinjenja upotrebljenih u predmetnom pronalasku, kao što je hidrat.

[0030] Reči „lečenje“ i „lečiti“ treba razumeti tako da one obuhvataju poboljšanje simptoma bolesti ili stanja i/ili eliminisanje ili redukovanje uzoka bolesti ili stanja i/ili prevenciju pojave bolesti ili njenih simptoma.

[0031] Termin „terapijski delotvorna količina“ odnosi se na količinu dovoljnu da dovede do lečenja kad se daje pacijentu kome je potrebno lečenje.

[0032] Aklidinijum se takođe može upotrebiti u kombinaciji sa drugim lekovima poznatim kao delotvornim u lečenju bolesti ili poremećaja na koje je prethodno ukazano. Na primer, aklidinijum se može kombinovati sa kortikosteroidima ili glukokortikoidima, beta-adrenergičkim agonistima, inhibitorima PDE4, antihistaminicima, anti-IGE antitelima, antagonistima leukotriena D4, inhibitorima egfr-kinaze, inhibitorima p38 kinaze i/ili agonistima receptora NK-1.

[0033] Kortikosteroidi koji se mogu kombinovati sa aklidinijumom u predmetnom pronalasku posebno uključuju one pogodne za davanje inhalacijom u lečenju respiratornih bolesti ili stanja, npr. prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklesonid, deprodon propionat, flutikazon propionat, flutikazon furoat, halobetasol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunisolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat. Budesonid, flutikazon propionat i mometazon furoat posebno su poželjni.

[0034] Beta-adrenergički agonisti koji se mogu kombinovati sa aklidinijumom u predmetnom pronalasku posebno uključuju β2 adrenergičke agoniste koriste za lečenje respiratornih bolesti ili stanja, na primer, izabrane iz grupe koja se sastoji od arformoterola, bambuterola, bitolterola, broksaterola, karbuterola, klenbuterola, dopeksamina, fenoterola, formoterola, heksoprenalina, ibuterola, izoprenalina, mabuterola, meluadrin, nolomirola, orciprenalina, pributerola, prokaterola, reproterola, ritodrina, rimoterola, salbutamol, salmeterola, sibenadeta, sulfonterola, terbutalina, tulobuterola, vilanterola, olodaterola, KUL-1248, abediterola, karmoterola i indakaterola, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno, β2 adrenergički agonist je β2 adrenergički agonist dugog dejstva, npr. odabran iz grupe koja se sastoji od formoterola, salmeterola, karmoterola, vilanterola, olodaterola, abditerola i indakaterola u slobodnom obliku ili u obliku faremaceutski prihvatilje soli.

[0035] Inhibitori PDE4 koji se mogu kombinovati sa aklidinijumom u predmetnom pronalasku uključuju denbufilin, rolipram, cipamfilin, arofilin, flaminast, piklamilast, mezopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4-dietoksifenil)tiazol-4-il]piridin-2-karboksilnu kiselinu, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hydroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid, 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid, N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid, 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid, 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin-2(1H)-on, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-diflurorometoksifenil)cikloheksan1-on, cis [4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl.45): Abst 2557) i jedinjenja prema patentnim zahtevima u brojevima PCT patentnih prijava WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123692, WO 2005/123693 i WO 2010/069504.

[0036] Aklidinijum za upotrebu u predmetnom pronalasku može se davati bilo kojim odgovarajućim putem da bi obezbedilo lokalno antimuskarinsko dejstvo. Poželjno je da se daje inhalacijom, npr., kao prah, sprej, ili aerosol, poželjno kao suvi prah. Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju aklidinijum mogu da se pripreme upotrebom konvencionalnih razblaživača ili ekscipijenata i tehnika poznatih u oblasti farmaceutske tehnologije.

[0037] Lekovi za davanje u suvom prahu za inhalaciju poželjno imaju kontrolisanu veličinu čestica. Optimalna veličina čestica za inhalaciju u bronhijalni sistem obično je 1-10 μm, poželjno 2-5 μm. Čestice koje imaju veličinu preko 20 μm generalno su prevelike da bi nakon što su udahnute dospele do malih disajnih puteva. Da bi se postigle te veličine čestica, veličina čestica aktivnog sastojka može biti tokom proizvodnje redukovana konvencionalnim sredstvima, npr., mikronizacijom ili tehnikama superkritičnih fluida. Željena frakcija se može izdvojiti vazdušnom klasifikacijom ili prosejavanjem. Poželjno, čestice će biti kristalne.

[0038] Postizanje visoke reproducibilnosti doze mikronizovanim prahovima teško je zbog njihove slabe protočnosti i ekstremne tendencije za aglomeraciju. Da bi se poboljšala delotvornost kompozicija suvog praha, čestice bi trebalo da budu velike dok su u inhalatoru, ali male kad su oslobođene u respiratorni trakt. Stoga se generalno primenjuje ekscipijent, na primer mono-, di- ili polisaharid ili šećerni alkohol, kao što je laktoza, manitol ili glukoza. Veličina čestica ekscipijenta će obično biti mnogo veća nego udahnuti lek u predmetnom pronalasku. Kada je ekscipijent laktoza, tipično će biti prisutan kao čestice laktoze, poželjno kristalni alfa laktoza monohidrat, npr., koji ima prosečnu veličinu čestica u opsegu od 20-1000 μm, poželjno u opsegu od 90-150 μm. U jednom izvođenju, čestice laktoze za upotrebu u formulacijama pronalaska imaju d10 u opsegu od 90-160 μm, d50 u opsegu od 170-270 μm, i d90 u opsegu od 290-400 μm.

[0039] Pogodni laktozni materijali za upotrebu u predmetnom pronalasku su komercijalno dostupni, npr., od DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH); i Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300, i Lactohale 100-300).

[0040] Razmera između čestica laktoze i aklidinijuma po masi zavisiće od korišćenog uređaja za inhaliranje, ali je tipično, npr., 5:1 do 200:1, poželjno 25:1 do 150:1, još poželjnije 30:1 do 70:1.

[0041] U poželjnom izvođenju, aklidinijum se daje u obliku formulacije aklidinijum bromida u suvom prahu u smeši sa laktozom, u razmeri po masi aklidinijuma prema laktozi od 1:50 do 1:150, pogodnoj za davanje putem inhalatora suvog praha, gde čestice aklidinijuma imaju prosečnu veličinu čestica od 2 do 5 μm u prečniku, npr., manje od 3 μm u prečniku, a čestice laktoze imaju d10 od 90-160 μm, d50 od 170-270 μm, i d90 od 290-400 μm.

[0042] Kompozicije suvog praha za lokalnu isporuku u pluća pomoću inhalacije mogu, na primer, biti predstavljene u kapsulama i ulošcima od na primer želatina ili blisterima od na primer laminirane aluminijumske folije, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru. Svaka kapsula ili uložak može generalno sadržati između 0,001-200 mg, poželjnije 0,01-100 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentnu količinu farmaceutski prihvatljive soli navedenog. Alternativno, aktivni sastojak (s) može biti predstavljen bez ekscipijenta.

[0043] Pakovanje formulacije može biti pogodno za jediničnu dozu ili višedoznu isporuku. U slučaju višedozne isporuke, formulacija može biti prethodno izmerena ili merena tokom upotrebe. Inhalatori suvog praha se tako klasifikuju u tri grupe: (a) jednodozni, (b) višestruko jednodozni i (c) višedozni uređaji.

[0044] Aklidinijum se poželjno daje višedoznim ihalatorom, poželjnije uređajem Genuair® (ranije poznatim kao Novolizer SD2FL), koji se opisuje u brojevima PCT patentnih aplikacija WO 97/000703, WO 03/000325 i WO 2006/008027 i u Chrystyn H et al, Int J Clin Pract, March 2012, 66, 3, 309-317 (prvi put objavljeno na internetu 16. februara 2012).

Primer 1

[0045] U Fazi III randomizovanog, dvostruko slepog, placebo kontolisanog, unakrsnog ispitivanja u 2 perioda, pacijenti sa umerenim do teškim COPD primali su dozu aklidinijuma ekvivalentnu izmerenoj nominalnoj dozi od 400 mikrograma aklidinijum bromida po inahalaciji dvaput dnevno (u 9 ujutru, i u 9 uveče) i placebo u dva perioda od 3 sedmice, sa periodom ispiranja od 2 sedmice između perioda lečenja.

[0046] Pacijenti su nasumično odabrani da prime ili dozu aklidinijuma ekvivalentnu izmerenoj nominalnoj dozi od 400 mikrograma aklidinijum bromida po inhalaciji dvaput dnevno u prvom periodu za kojim je usledio placebo u drugom periodu, ili da prime placebo u prvom periodu za kojim je usledio aklidinijum bromid 400 mikrograma dvaput dnevno u drugom periodu. Kako aklidinijum bromid tako i placebo davani su pomoću višedoznog uređaja Genuair® sa suvim prahom.

[0047] Fizička aktivnost (kao minuti barem umerene aktivnosti po danu i kao prosečna aktivna potrošnja energije u Kcal) merena je u poslednjoj sedmici lečenja pomoću aklidinijuma i placeba upotrebom multisenzorne trake za ruku (SenseWear™ Pro Armband; BodyMedia, Pittsburg, PA, USA), koja je nošena na gornjoj desnoj ruci preko mišića tricepsa, prema postupku opisanom kod Watz B et al, Eur Respir J, 2009; 33: 262-272. Multisenzorna traka za ruku uključuje dvoosovinski akcelerometar koji beleži korake po danu i fiziološke senzore za potrošnju energije.

[0048] Validan period merenja definisan je kao 5 dana merenja sa pacijentima koji nose akcelerometar barem 22 sata dnevno.

[0049] Pacijenti predviđeni za lečenje (eng.Intention-to-Treat (ITT)) populacija uključivala je 109 pacijenata.

[0050] Rezultati su izloženi u Tabeli 1.

Tabela 1. Promena od osnovne vrednosti u parametrima fizičke aktivnosti

[0051] Kako se može uočiti u Tabeli 1, nakon 3 sedmice lečenja, 400 mikrograma aklidinijum bromida po inhalaciji dvaput dnevno pokazalo je statistički značajna povećanja u prilagođenoj srednjoj vrednosti promene od osnovne vrednosti u poređenju sa placebom u trajanju barem umerene aktivnosti (10 minuta; p <0,05 u odnosu na placebo). Umerena aktivnost je definisana kao bilo koja fizička aktivnost > 3 metabolička ekvivalenta.

[0052] Aklidinijum bromid je takođe pokazao statistički značajna povećanja u prilagođenoj srednjoj vrednosti promene od osnovne vrednosti u poređenju sa placebom u aktivnosti dnevne aktivne potrošnje energije (55 Kcal; p < 0,05 u odnosu na placebo).

[0053] Ti rezultati iz faze III pokazuju izuzetno poboljšanje u fizičkoj aktivnosti koju je proizveo aklidinijum, što nije uočeno sa tiotropijumom, referentnim standardom kod lečenja COPD, u prethodnim ispitivanjima (Sciurba F C et al, Am J Respir Crit Care Med 183, 2011, A1589).

Claims (12)

Patentni zahtevi

1. Aklidinijum ili bilo koji od njegovih stereoizomera ili smeša stereoizomera, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog, za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od hronične opstruktivne bolesti pluća.

2. Aklidinijum za upotrebu prema patentom zahtevu 1, gde je aklidinijum u obliku aklidinijum bromida.

3. Aklidinijum za upotrebu prema patentom zahtevu 1 ili 2, gde je aklidinijum u obliku formulacije suvog praha pogodne za inhalaciju.

4. Aklidinijum za upotrebu u formulaciji suvog praha prema patentnom zahtevu 3, obezbeđujući izmerenu nominalnu dozu aklidinijuma ekvivalentnu od 100 do 1000 mikrograma aklidinijum bromida po inhalaciji, poželjno 200 do 400 mikrograma aklidinijum bromida.

5. Aklidinijum za upotrebu u formulaciji suvog praha prema patentnom zahtevu 3, koji obezbeđuje izmerenu nominalnu dozu aklidinijuma ekvivalentnu 400 mikrograma aklidinijum bromida po inhalaciji i/ili izmerenu nominalnu dozu od 343 mikrograma aklidinijuma po inhalaciji.

6. Aklidinijum za upotrebu u formulaciji suvog praha prema patentnom zahtevu 3, koji obezbeđuje isporučenu dozu aklidinijuma ekvivalentnu 375 mikrograma aklidinijum bromida po inhalaciji i/ili isporučenu dozu od 322 mikrograma aklidinijuma po inhalaciji.

7. Aklidinijum za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, gde se aklidinijum daje jednom ili više puta na dan, poželjno gde se aklidinijum daje dvaput dnevno.

8. Aklidinijum za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, gde se aklidinijum daje zajedno sa terapijski delotvornom količinom kortikosteroida, beta-adrenergičkog agonista i/ili ihibitora PDE4.

9. Aklidinijum za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se fizička aktivnost u dnevnom životu povećava povećavanjem jednog ili više od sledećeg:

a) prosečnog broja koraka po danu;

b) minuta umerene aktivnosti po danu;

c) prosečne aktivne potrošnje energije; ili

d) nivoa fizičke aktivnosti.

10. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata aklidinijum, kako je definisano u bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, za upotrebu u povećanju fizičke aktivnosti u dnevnom životu kod pacijenta koji pati od hronične opsturktivne bolesti pluća.

11. Aklidinijum za upotrebu kako je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2 gde pacijent pokazuje redukovanu fizičku aktivnost.

12. Aklidinijum za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, gde redukovana fizička aktivnost uključuje jedno ili više od sledećeg:

a) redukovan prosečan broj koraka po danu;

b) redukovane minute umerene aktivnosti po danu;

c) redukovanu prosečnu aktivnu potrošnju energije, ili

d) redukovan nivo fizičke aktivnosti (PAL).

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5